KR19980702027A - 헤테로사이클릭 스피로 유도체 - Google Patents

헤테로사이클릭 스피로 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 약제, 동물용 약제, 어류용 약제 또는 항균성 방부제로서 유용한 항균성 화합물 및, 당해 화합물, 보다 특히 퀴놀론 내성이 있는 균주를 포함한 광범위한 박테리아 종류에 대하여 안전성이 우수하고, 활성이 우수한 화합물을 함유하는 항균제 또는 항균성 제제를 제공한다. 7번 위치의 R2에 헤테로사이클릭 스피로 화합물로부터 유도된 그룹을 갖고, N1-위치에는 할로게노사이클로프로필 그룹을 갖는 다음의 화학식 I의 퀴놀론 유도체, 바람직하게는 순수한 이성체의 화합물 및 유도체 화합물을 함유하는 항균제가 제공된다.
화학식 I

Description

헤테로사이클릭 스피로 유도체
1-아미노-5-아자비스피로[2.4]헵틸 그룹을 갖는 퀴놀론 유도체가 유럽 공개 특허 공보 제550,016호 및 제550,025호에 기술되어 있지만, 7번 위치에 1-아미노-5-아자비스피로[2.4]헵틸 그룹 및 1번 위치에 할로게노사이클로프로필 그룹을 갖는, 단일 이성체를 포함하는 본 발명의 퀴놀론 유도체에 대해서는 어떠한 것도 공지되어 있지 않다.
항균 활성 뿐만 아니라, 우수한 생물학적 분포(예: 경구 흡수성, 기관으로의 분포 및 뇨 분비비 등)를 갖는 합성 퀴놀론 항균제가 최근에 발견되었고, 오늘날 수 많은 이러한 화합물은 다양한 전염성 질환에 대해 효과적인 화학치료제로서 임상 분야에 공급되고 있다. 그러나, 이들 약제에 대한 감수성이 낮은 박테리아 균주의 존재가 최근 임상 분야에서 증가되어 오고 있다. 또한, β-락탐 항생제에 대한 감수성이 덜한 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus)(MRSA)의 경우와 마찬가지로, 심지어 합성 퀴놀론 항균제 이외의 다른 약제에 대해 내성이 있는 균주들 중에서, 합성 퀴놀론 항균제에 대한 감수성이 낮은 균주가 증가되고 있다. 결과적으로, 효능이 보다 큰 약제의 개발이 임상 분야에서 요구되고 있다.
본 발명은 약제, 동물용 약제, 어류용 약제 또는 항균성 방부제로서 유용한 항균 화합물 및 이를 함유하는 항균제 또는 항균성 제제에 관한 것이다.
본 발명의 발명자는 7번 및 1번 위치에 치환체 그룹의 구조가 합성 퀴놀론 항균제의 항균 활성, 효능, 및 안전성에 중요한 역할을 한다고 생각하였다. 결과적으로, 본 발명자는 퀴놀론 내성이 있는 균주를 포함한, 광범위한 박테리아에 대한 항균 활성이 큰 화합물을 수득하기 위하여 집중적인 연구를 수행하였고, 그 결과 7번 위치에 헤테로 원자가 질소인 헤테로사이클릭 스피로 화합물로부터 유도된 치환체 그룹을 갖는 퀴놀론 유도체가 그램 양성 및 그램 음성 박테리아, 특히 MRSA를 포함한 퀴놀론 내성이 있는 박테리아에 대해 강한 항균 활성을 나타내고, 항균 활성 뿐만 아니라, 우수한 효능 및 안전성은 1번 위치에서 할로게노사이클로프로필그룹, 특히 플루오로사이클로프로필 그룹에 의해 치환된 퀴놀론 유도체에 의해 수득될 수 있음을 발견하였다.
본 발명의 퀴놀론 유도체에서, 심지어 다른 위치의 치환체에 대한 입체 이성체가 존재하지 않더라도, 단지 1번 위치에서 할로게노사이클로프로판 환 잔기로 인하여 한쌍의 에난티오머가 존재하게 된다. 이는 사이클로프로판 환 상의 피리돈카복실산 잔기와 할로겐 원자 사이의 입체화학적 관계에 기인한다. 이 방법으로 형성된 이성체가 라세미체인 경우에, 이들 유도체는 광학 대칭체의 혼합물이고, 자체가 약제로서 투여될 수 있다.
한편, 할로게노사이클로프로판 환 잔기의 입체 이성체 이외에, 입체 이성체가 다른 위치, 특히 7번 위치의 치환체에 또한 존재하는 경우에는, 당해 퀴놀론 유도체는 4개 이상의 입체 이성체가 존재함을 의미하는, 디아스테레오머를 포함한다. 디아스테레오머의 혼합물은 물리적 특성이 상이한 화합물의 혼합물이므로, 혼합물을 약제로서 투여하기는 어렵다.
본 발명자는 심지어 디아스테레오머를 포함하는 1-(1,2-시스-2-할로게노사이클로프로필) 치환된 퀴놀론 유도체의 경우에도, 단일 입체 이성체로 이루어진 퀴놀론 화합물을 수득하기 위하여 상당한 노력을 기울였다.
그 결과, 본 발명자는 시스-2-플루오로사이클로프로필아민의 에난티오머를 각각 순수한 화합물로서 수득하는데 성공하였다. 본 발명자는 또한 순수한 시스-2-플루오로사이클로프로필아민으로부터, 퀴놀론 유도체의 플루오로사이클로프로판 환 형태에서 유도된 에난티오머를 각각 순수한 이성체의 화합물로서 수득하는데 또한 성공하였다. 본 발명자는 비대칭 탄소 원자 및 헤테로 원자로서 질소를 갖는 헤테로사이클릭 스피로 화합물의 이성체를 각각 순수한 화합물로서 수득하는데 또한 성공하였다.
중간체로서 모두 유용한 퀴놀론 유도체 및 헤테로 원자로서 질소를 갖는 헤테로사이클릭 스피로 화합물을 수득하는데 있어서의 성공으로 단일 디아스테레오머로서 광학 활성 퀴놀론 유도체를 합성할 수 있게 되었다.
그 후에, 본 발명은 7번 위치에 헤테로사이클릭 스피로 화합물로부터 유도된 그룹 및 1번 위치에 할로게노사이클로프로필 그룹을 갖는 본 발명의 신규한 퀴놀론 유도체가 상당히 안전한 화합물이며, 퀴놀론 내성이 있는 균주를 포함한, 광범위한 박테리아 종류에 대하여 우수한 활성을 나타낸다는 발견을 근거로 완성되었다.
따라서, 본 발명은 화학식 I의 N1-(할로게노사이클로프로필) 치환된 피리돈카복실산 유도체 또는 이의 염에 관한 것이다.
[화학식 I]
상기 화확식 I에서,
X1은 할로겐 원자 또는 수소 원자이고,
X2는 할로겐 원자이며,
R1은 수소 원자, 하이드록실 그룹, 티올 그룹, 할로게노메틸 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알콕시 그룹 또는 아미노 그룹이고, 여기서 아미노 그룹은 포밀 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹 및 탄소수 2 내지 5의 아실 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체를 가질 수 있고, 아미노 그룹은 치환체가 서로 동일하거나 상이할 수 있는 알킬그룹인 경우에, 디알킬 치환될 수 있으며,
R2는 헤테로사이클릭 스피로 화합물로부터 유도된 구조를 갖는 화학식 II의 그룹이고,
[화학식 II]
(상기 화학식 II에서, R3및 R4는 독립적으로 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹이고, m은 1 또는 2의 정수이다)
A는 질소 원자 또는 화학식 III의 부분 구조이며,
[화학식 III]
(상기 화학식 III에서, X3은 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 할로게노메틸 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알콕시 그룹, 할로게노메톡시 그룹 또는 아미노 그룹이고, 이들 중 아미노 그룹은 포밀 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹 및 탄소수 2 내지 5의 아실 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체를 가질 수 있고, 아미노 그룹은 치환체가 서로 동일하거나 상이할 수 있는 알킬 그룹인 경우에, 디알킬 치환될 수 있다)
R은 수소 원자, 페닐 그룹, 아세톡시메틸 그룹, 피발로일옥시메틸 그룹, 에톡시카보닐 그룹, 콜린 그룹, 디메틸아미노에틸 그룹, 5-인다닐 그룹, 프탈리디닐그룹, 5-알킬-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일메틸 그룹, 3-아세톡시-2-옥소부틸 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 2 내지 7의 알콕시메틸 그룹 또는, 탄소수 1내지 6의 알킬렌 그룹 및 페닐 그룹으로 구성된 페닐알킬 그룹이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 할로게노사이클로프로필 그룹이 1,2-시스-2-할로게노사이클로프로필 그룹인, 위에서 언급한 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 R2의 입체화학적으로 순수한 치환체인, 위에서 언급한 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 할로게노사이클로프로필 그룹이 입체화학적으로 순순환 치환체인, 위에서 언급한 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다.
본 발명은 또한 할로게노사이클로프로필 그룹이 (1R,2S)-2-할로게노사이클로프로필 그룹인, 위에서 언급한 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다.
본 발명은 또한 X2가 불소 원자인, 위에서 언급한 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 위에서 언급한 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 활성 성분으로서 함유하는 항균제에 관한 것이다.
본 발명의 다른 목적 및 잇점은 기술됨에 따라 분명해질 것이다.
다음은 화학식 I의 본 발명의 화합물의 치환체를 기술한다.
X1, X2및 X3이 각각 할로겐 원자인 경우에, X1및 X2는 가장 바람직하게는 불소 원자이고, X3은 바람직하게는 불소 원자 또는 염소 원자이다.
R1은 수소 원자, 하이드록실 그룹, 티올 그룹, 할로게노메틸 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알콕시 그룹 또는 아미노 그룹이며, 이들 중에서, 아미노 그룹은 포밀 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹 및 탄소수 2 내지 5의 아실 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 가질 수 있고, 아미노 그룹은 치환체가 서로 동일하거나 상이할 수 있는 알킬 그룹인 경우에, 디알킬 치환될 수 있다.
치환체 R1에 있어서, 알킬 그룹은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄형 알킬 그룹, 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필 그룹을 포함한다.
할로게노메틸 그룹의 할로겐 원자인 경우에, 불소 원자가 특히 바람직하며, 원자수는 1 내지 3개일 수 있다. 할로게노메틸 그룹의 바람직한 예로는 플루오로메틸 그룹 및 디플루오로메틸 그룹이 포함된다.
R1이 아미노 그룹, 하이드록실 그룹 또는 티올 그룹인 경우에, 이들 그룹은 통상적인 보호 그룹에 의해 보호될 수 있다.
이러한 보호 그룹의 예로는 알콕시카보닐 그룹(예: 3급 부톡시카보닐 및 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐 등), 아르알킬옥시카보닐 그룹(예: 벤질옥시카보닐, 파라메톡시벤질옥시카보닐 및 파라니트로벤질옥시카보닐 등), 아실 그룹(예: 아세틸, 메톡시아세틸, 트리플루오로아세틸, 클로로아세틸, 피발로일, 포밀 및 벤조일 등), 알킬 또는 아르알킬 그룹(예: 메톡시메틸, 3급 부톡시메틸, 테트라하이드로피라닐 및 2,2,2-트리클로로에톡시메틸 등) 및 실릴 그룹(예: 트리메틸실릴, 이소 프로필디메틸실릴, 3급 부틸디메틸실릴, 트리벤질실릴 및 3급 부틸디페닐실릴 등)이 포함된다.
이들 보호 그룹 중에서, 에테르 및 실릴 그룹이 하이드록실 그룹 및 티올 그룹에 대한 보호 그룹으로서 바람직하게 사용될 수 있으며, 다른 보호 그룹들은 아미노 그룹, 하이드록실 그룹 및 티올 그룹 중의 어느 하나의 보호 그룹으로서 사용될 수 있다.
X3은 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 할로게노메틸 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알콕시 그룹, 할로게노메톡시 그룹 또는 아미노 그룹이고, 이들 중 아미노 그룹은 포밀 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹 및 탄소수 2 내지 5의 아실 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체를 가질 수 있으며, 아미노 그룹은 치환체가 서로 동일하거나 상이할 수 있는 알킬 그룹인 경우에, 디알킬 치환될 수 있다.
치환체 X3인 경우에, 알킬 그룹인 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄형의 알킬 그룹, 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필 그룹을 포함한다.
할로게노메틸 그룹의 할로겐 원자인 경우에, 불소 원자가 특히 바람직하며, 원자수는 1 내지 3개일 수 있다. 할로게노메틸 그룹의 바람직한 예로는 플루오로메틸 그룹 및 디플루오로메틸 그룹이 포함된다.
알콕시 그룹은 1 내지 6개의 탄소 원자를 가질 수 있고, 바람직하게는 메톡시 그룹이다.
할로게노메틸 그룹의 할로겐 원자인 경우에, 불소 원자가 특히 바람직하며, 원자수는 1 내지 3개일 수 있다.
A가 화학식 III의 부분 구조인 경우에, R1및 X3의 바람직한 조합은 R1이 아미노 그룹, 수소 원자, 하이드록실 그룹 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹이고, X3이 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알콕시 그룹, 할로겐 원자, 할로게노메톡시 그룹 또는 수소 원자인 것이다.
보다 바람직한 조합에 있어서, R1은 아미노 그룹, 수소 원자, 하이드록실 그룹 또는 메틸 그룹이고, X3은 메틸 그룹, 메톡시 그룹, 불소 원자, 염소 원자, 디플루오로메톡시 그룹 또는 수소 원자이다.
가장 바람직한 조합에 있어서, R1은 아미노 그룹, 수소 원자, 하이드록실 그룹 또는 메틸 그룹이고, X3은 메틸 그룹 또는 메톡시 그룹이다.
이들 R1및 X3그룹에 대하여, X1및 X2는 바람직하게는 불소 원자이다.
R2는 화학식의 헤테로사이클릭 스피로 화합물로부터 유도된 화학식 II의 그룹이다(피롤리딘 환 질소가 수소 치환된 경우가 본 명세서에 제시되어 있지만, 이는 질소 원자에 대한 보호 그룹과 같은 다른 치환체에 의해 치환될 수 있다). 이 그룹은 메틸렌 쇄의 스피로 환에 대한 치환체로서 아미노 그룹을 갖는다. 이 잔기는 지환족 사이클릭 아민 구조와 유사하므로, 본 발명자는 이 구조가 본 발명의 화합물의 우수한 특성의 발현에 중요한 역할을 한다고 여기게 되었다.
본 명세서에서 사용된 용어 헤테로사이클릭 스피로 화합물(heterocyclicspiro-compound)은 지환족 스피로 화합물의 사이클릭 구조 형성 탄소 원자가 헤테로 원자(예: 질소 원자 등)에 의해 치환됨으로써 형성된 구조를 갖는 화합물을 의미한다.
위의 화학식에서, R3및 R4는 독립적으로 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹을 나타내며, m은 1의 2이 정수이다. 알킬 그룹은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄형일 수 있고, 바람직하게는 메틸 그룹이다.
R3및 R4의 바람직한 조합에 있어서, R3및 R4중의 하나는 수소 원자이고, 다른 하나는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹이다.
보다 바람직한 조합에 있어서, R3및 R4중의 하나는 수소 원자이고, 다른 하나는 메틸 그룹 또는 에틸 그룹이다.
또한, n은 1 또는 2의 정수이다.
퀴놀론 핵의 7번 위치에서 R2와의 결합은 R2의 환 구조 형성 질소 원자 상에서 뿐만 아니라, R2의 환 구조 형성 탄소 원자 상에서 가장 바람직하게 수행할 수 있다.
입체 이성체가 R2에 존재하고, 퀴놀론 핵 화합물이 화합식 2의 치환체의 공급원인 헤테로사이클릭 스피로 화합물의 입체 이성체 혼합물과 반응하는 경우에, 형성된 퀴놀론 유도체는 1번 위치의 1,2-시스-2-할로게노사이클로프로필 그룹으로 인하여, 디아스테레오머의 혼합물이 된다. 따라서, 입체 이성체가 R2에 존재하는 경우에, 헤테로사이클릭 스피로 화합물의 이성체 중의 단지 하나 만이 퀴놀론 핵화합물과 반응하는 것이 바람직하다.
R2가 퀴놀론의 7번 위치로 도입되고, 헤테로사이클릭 스피로 화합물의 R3및 R4중의 하나 이상의 수소 원자인 경우에, R3또는 R4가 수소 원자는 아니지만, 통상적인 보호 그룹인 화합물로서 반응시킬 수 있다.
이러한 보호 그룹의 예로는 알콕시카보닐 그룹(예: 3급 부톡시카보닐 및 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐 등), 아르알킬옥시카보닐 그룹(예: 벤질옥시카보닐, 파라메톡시벤질옥시카보닐 및 파라니트로벤질옥시카보닐 등), 아실 그룹(예: 아세틸, 메톡시아세틸, 트리플루오로아세틸, 클로로아세틸, 피발로일, 포밀 및 벤조일 등), 알킬 또는 아르알킬 그룹(예: 3급 부틸, 벤질, 파라니트로벤질, 파라메톡시벤질 및 트리페닐메틸 등), 알킬설포닐 그룹 또는 할로게노알킬설포닐 그룹(예: 메탄 설포닐 및 트리플루오로메탄설포닐 등) 및 아릴설포닐 그룹(예: 벤젤설포닐 및 톨루엔설포닐 등)이 포함된다.
이어서, N1-위치의 할로게노사이클로프로필 그룹을 기술한다.
치환되는 할로겐 원자의 예로는 불소 원자 및 염소 원자가 포함되며, 이들 중 불소 원자가 특히 바람직하다.
이 잔기의 입체화학적 환경에 있어서, 할로겐 원자 및 피리돈카복실산 잔기는 사이클로프로판 환에 대해 시스 배위를 갖는 것이 특히 바람직하다.
에난티오머 이성체는 다른 위치의 치환체, 특히 7번 위치의 R2의 입체 이성체와는 독립적인 이러한 1번 위치의 시스-2-할로게노사이클로프로필 잔기에 의해서만 형성된다. 강한 항균 활성 및 높은 안전성은 이들 이성체 각각에서 발견되었다.
본 발명의 화학식 I의 화합물이 디아스테레오머가 존재하는 구조를 갖고, 본 발명의 이러한 화합물이 사람 및 동물에 투여되는 경우에, 단일 디아스테레오머를 포함하는 화합물을 투여하는 것이 바람직하다. 용어 단일 디아스테레오머를 포함한다는 것은 다른 디아스테레오머가 전적으로 존재하는 않는 경우 뿐만 아니라, 화학적으로 순수한 등급인 경우를 의미한다. 환언하면, 다른 디아스테로오머는 물리적 상수 및 생리학적 활성에 영향을 주지 않는 정도로 포함될 수 있다.
또한, 용어 입체화학적으로 순수하다는 것은 화합물이 이의 비대칭 탄소 원자로 인하여 다수의 이성체성 그룹을 갖는 경우에, 화합물이 이들 그룹 중의 단지 하나로 구성됨을 의미하는 것이다. 이 경우에, 용어 순수(pure)하다는 것은 위에서 기술한 디아스테레오머의 경우와 동일한 방법으로 또한 고려할 수 있다.
본 발명의 피리돈카복실산 유도체는 이의 유리 형태로서, 또는 산 부가염이나, 카복실 그룹의 염으로서 사용될 수 있다. 산 부가염의 예로는 무기산 염(예: 염산염, 황산염, 질산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염 및 인산염 등) 및 유기산 염(예: 아세테이트, 메탄설포네이트, 벤젤설포네이트, 톨루엔설포네이트, 시트레이트, 말레에이트, 푸마레이트 및 락테이트 등)이 포함된다.
카복실 그룹의 염은 리튬 염, 나트륨 염 및 칼륨 및 등의 알칼리 금속염, 마그네슘 염 및 칼슘 염 등의 알칼리 토 금속염, 암모늄 염, 트리에틸아민 염, N-메틸글루카민 염 및 트리스-(하이드록시메틸)아미노메탄 염 등의 무기 및 유기염 중의 하나 일 수 있다.
또한, 피리돈카복실산 유도체의 이러한 유리 형태, 산 부가염 및 카복실 그룹 염은 수화물로서 존재할 수 있다.
한편, 카복실산 잔기가 에스테르인, 퀴놀론 유도체가 합성 중간체 및 프로드러그(prodrug)로서 유용하다. 예를 들면, 알킬 에스테르, 벤질 에스테르, 알콕시 알킬 에스테르, 페닐알킬 에스테르 및 페닐 에스테르가 합성 중간체로서 유용하다.
프로드러그로서 사용되는 에스테르의 예로는 유리 카복실산을 형성하기 위하여 살아있는 몸체에서 용이하게 가수분해되는 화합물이 있으며, 그 예로는 아세톡시메틸 에스테르, 피발로일옥시메틸 에스테르, 에톡시카보닐 에스테르, 콜린 에스테르, 디메틸아미노에틸 에스텔, 5-인다닐 에스테르, 프탈리디닐 에스테르 및 옥소알킬 에스테르(예: 5-알킬-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일 메틸 에스테르, 3-아세톡시-2-옥소부틸 에스테르 등)가 있다.
화학식 I의 본 발명은 화합물은 다양한 방법으로 제조할 수 있다. 바람직한 예로, 화학식 R2-H의 헤테로사이클릭 스피로 화합물(여기서, R2는 화학식 I과 관련하여 화학식 II로서 앞에서 정의한 바와 같지만, 단 R3및/또는 R4는 질소 원자의 보호 그룹 Rx를 형성할 수 있다) 또는 이의 산 부가염을 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
[화학식 IV]
상기 화학식 IV에서,
X는 이탈 그룹으로서 작용하는 그룹, 예를 들면, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 탄소수 1 내지 3의 알킬설포닐 그룹 또는 아릴설포닐 그룹(예: 벤젤설포닐 그룹 및 툴루엔설포닐 그룹 등)이고,
R은 화학식 I에서 정의한 R과 동일하거나, 화학식 V의 그룹이며,
[화학식 V]
(상기 화학식 V에서, R11및 R12는 각각 불소 원자 또는 저급 알킬카보닐옥시 그룹이다)
X1, X2, R1및 A는 화학식 I에서 정의한 바와 같다.
질소 원자의 보호 그룹 Rx는 일반적으로 이 분야에서 사용되는 그룹이며, 이러한 보호 그룹의 예로는 알콕시카보닐 그룹(예: 3급 부톡시카보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐 등), 아르알킬옥시카보닐 그룹(예: 벤질옥시카보닐, 파라메톡시벤질옥시카보닐 및 파라니트로벤질옥시카보닐 등), 아실 그룹(예: 아세틸, 메톡시아세틸, 트리플루오로아세틸, 클로로아세틸, 피발로일, 포밀 및 벤조일 등), 알킬 또는 아르알킬 그룹(예: 3급 부틸, 벤빌, 파라니트로벤질, 파라메톡시벤질 및 트리페닐메틸 등), 알킬설포닐 또는 할로게노알킬설포닐 그룹(예: 메탄설포닐 및 트리플루오로메탄설포닐 등) 및 아릴설포닐 그룹(예: 벤젠설포닐 및 톨루엔설포닐 등)이 포함된다.
R이 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 2 내지 7의 알콕시메틸 그룹 또는, 탄소수 1 내지 6의 알킬렌 그룹과 페닐 그룹으로 구성된 아르알킬 그룹인 경우에, 화학식 I의 관심있는 화합물은 생성된 카복실산 에스테르를 에스테르의 가수분해에 통상적인 산성 또는 염기성 조건하에서 상응하는 카복실산으로 전환시키고, 경우에 따라, 보호 그룹을 상응하는 적절한 조건하에서 제거함으로써 수득할 수 있다.
화학식 IV의 화합물에서 R이 위에서 언급한 화학식 V의 그룹인 경우에, 상응하는 카복실산으로의 이의 전환은 생성물은 산성 또는 염기성 화합물로 처리함으로써 헤테로사이클릭 스피로 화합물에 의한 치환 반응을 수행한 다음 성취할 수 있다.
헤테로사이클릭 스피로 화합물과 화학식 IV의 화합물과의 치환 반응은 용매의 존재 또는 부재하에 수행할 수 있다. 용매를 사용하는 경우에, 이는 반응 조건하에서 불활성일 수 있다. 적절한 용매의 예로는 디메틸 설폭사이드, 피리딘, 아세토니트릴, 에탄올, 클로로포름, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 테트라하이드로푸란, 물, 3-메톡시부탄올 및 이들의 혼합물이 포함된다.
반응은 일반적으로 실온 내지 200℃, 바람직하게는 25 내지 150℃의 온도에서 수행할 수 있다. 반응 시간은 약 30분 내지 48시간이고, 반응은 일반적으로 약 30분 내지 2시간 내에 완료된다.
반응은 무기 염기(예: 알칼리 금속 또는 알칼리 토 금속의 탄산염 또는 중탄산염) 및 유기 염기 화합물(예: 트리에틸아민 및 피리딘 등)을 포함하는 산 수용체의 존재하에서 수행하는 것이 유용하다.
헤테로 원자가 질소인 헤테로사이클릭 스피로 화합물은, 예를 들면, 다음의 방법으로 제조할 수 있다. 즉, 1-벤질옥시카보닐-3-하이드록시피롤리딘을 옥살릴 클로라이드 및 디메틸 설폭사이드와 반응시켜 1-벤질옥시카보닐-3-피롤리돈을 수득한다. 이 화합물을 아연, 사염화티탄 및 디브로모메탄으로부터 제조한 용액과 반응시켜 1-벤질옥시카보닐-3-메틸렌피롤리딘을 수득한다. 이 화합물은 로듐 촉매의 존재하에 에틸 디아조아세테이트와 반응시켜 5-벤질옥시카보닐-3-에톡시카보닐-5-아자스피로[2.4]헵탄을 수득한다. 이 화합물이 디아스테레오머의 혼합물이지만, 이들 이성체는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 또는 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 서로로부터 분리할 수 있다. 이렇게 수득한 이성체는 각각 통상적인 방법으로 염기와 반응시켜 에스테르 가수분해시킴으로써, 5-벤질옥시카보닐-5-아자스피로[2.4]헵탄-1-카복실산을 수득한다. 이 화합물을 3급 부탄올의 존재하에 커티우스반응(Curtius reaction)시키는 경우에, 즉시 보호된 5-벤질옥시카보닐-1-3급 부톡시카보닐아미노-5-아자스피로[2.4]헵탄으로 전환될 수 있다. 이 반응은 디페닐포스포릴아지드를 사용하는 경우에 용이하게 수행할 수 있지만, 중간체 아지드의 합성은 이로써 제한되는 것은 아니고, 통상적인 합성법을 사용할 수 있다. 이렇게 수득한 화합물은 각각 한 쌍의 디아스테레오머를 포함하는 라세미 화합물이지만, 각각의 화합물의 광학 이성체는 키랄성 칼럼을 사용하는 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 분리할 수 있다. 벤질옥시카보닐 그룹을 통상적인 방법으로 촉매적 수소화에 의해 이렇게 수득한 5-벤질옥시카보닐-1-3급 부톡시카보닐아미노-5-아자스피로[2.4]헵탄의 단일 이성체로부터 제거하는 경우에, 단일 광학 이성체를 포함하는 1-3급 부톡시카보닐아미노-5-아자스피로[2.4]헵탄이 수득된다.
단일 이성체를 포함하는 화학식 I의 화합물의 합성에 적절한, 단일 이성체를 포함하는 시스-2-플루오로사이클로프로필아민은, 예를 들면, JP-A 제2-231475호(본 명세서에서 사용된 용어 JP-A는 미심사된 일본국 공개 특허원을 의미한다)에 기술된 방법에 따라 합성할 수 있다. 단일 이성체를 포함하는 화학식 IV의 화합물은, 예를 들면, JP-A 제2-231475호에 기술된 방법에 따라 상기 수득한 광학 활성 시스-2-플루오로사이클로프로필아민으로부터 합성할 수 있다.
본 발명의 화합물은 강한 항균 작용을 나타내므로, 이는 사람, 동물 및 어류용 약제로서 또는, 농업용 화학약품 및 식품의 방부제로서 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물이 인체용 약제로서 사용되는 경우에, 이의 용량은 성인의 경우, 하루에 50mg 내지 1g, 바람직하게는 100 내지 300mg의 범위일 수 있다.
동물에 사용되는 경우에, 이의 용량은 투여 목적(치료 또는 예방), 치료할 각각의 동물의 종류 및 크기, 감염된 병인성 박테리아의 종류 및 감염 정도에 따라 변하지만, 일반적으로 동물의 체중, 1kg당 1 내지 200mg, 바람직하게는 5 내지 100mg의 범위이다.
하루 용량은 하루에 한 번 또는 하루에 2 내지 4회 용량으로 분할하여 사용할 수 있다. 경우에 따라, 하루 용량은 위에서 언급한 범위를 초과할 수 있다.
본 발명의 화합물은 다양한 형태의 전염성 질환을 유발하는 광범위한 미생물에 대해 활성이므로, 이들 병원성 미생물에 의해 유발되는 질환을 치유, 예방하거나, 완화시킬 수 있다.
본 발명의 화합물에 민감한 박테리아 및 박테리아성 미생물의 예로는 스타필로코쿠스 속(the genus Staphylococcus), 스트렙토코쿠스 파이오겐스(Streptococcus pyogenes), 용혈성 스트렙토코쿠스, 엔테로코쿠스(enterococcus), 뉴모코쿠스(pneumococcus), 펩토스트렙토코쿠스 속(the genus Peptostreptococcus), 고노코쿠스(gonococcus), 에스케리키아 콜라이(Escherichiacoli), 시트로박터 속(the genus Citrobacter), 시겔라 속(the genus Shigella), 프리들란더 바실러스(Friedlander's bacillus), 엔테로박터 속(the genus Enterobacter), 세라티아 속(the genus Serratia), 프로테우스 속(the genus Proteus), 슈도모나스 아에루기노사(Psuedomonas aeruginosa), 헤모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenzae), 악신토박터 속(the genus Acinetobacter), 캄필로박터 속(the genus Campylobacter) 및 클라미디아 트라코마티스(Chlamydia trachomatis) 등이 포함된다.
이들 병원성 미생물에 의해 유발되는 질환의 예로는 소포염, 종기, 종창, 단독(erysipelas), 결합조직염, 림프관염, 표저(felon), 피하 농양, 한선염, 여드름, 전염성 아테롬, 직장 주위 농양, 유선염, 표면의 2차 감염(예: 손상, 화성, 수술의 상처 등), 인후두염, 급성 기관지염, 편도염, 만성 기관지염, 기관지확장증, 확산성 범세기관지염, 만성 호흡기 질환의 2차 감염, 폐렴, 신우신염, 방광염, 전립선염, 부고환염, 임균성 요도염, 비특이성 요도염, 담낭염, 단관염, 세균성 이질, 장염, 자궁 부속기염, 자궁내 감염, 바르톨린선염, 안검염, 맥립종, 누낭염, 검파선염, 각막 궤양, 중이염, 부비동염, 치근막 감염, 치관주위 감염, 턱 감염, 복막염, 심내막염, 패혈증, 뇌막염 및 피부 감염 등이 포함된다.
본 발명의 화합물은 또한 에스케리키아 속, 살모넬라 속, 파스테렐레 속, 헤모필루스 속, 보르데텔라 속, 스타필로코쿠스 속 및 마이코플라스마 속 등에 속하는 미생물과 같은, 동물에서 전염성 질환을 유발하는 다양한 미생물에 대하여 효과적이다. 이러한 질환의 구체적인 예로는 조류의 경우에, 대장균증, 풀로럼 질환(pullorum disease), 병아리의 파라장티푸스 열, 조류의 콜레라, 전염성 비염, 포도상구균성 감염 및 마이코플라스마 감염 등; 돼지의 경우에, 대장균증, 살모넬라증, 파스퇴렐라증, 헤모필루스 감염, 위축성 비염, 삼출성 표피 및 마이코플라스마 감염 등; 소의 경우에, 대장균증, 살모넬라증, 출혈성 패혈증, 마이코플라스마 감염, 소의 흉막폐럼 및 소의 유선염 등; 개의 경우에, 대장성 패혈증, 살모넬라 감염, 출혈성 패혈증, 자궁 농흉 및 방광염 등; 및 고양이의 경우에는, 삼출성 흉막염, 방광염, 만성 비염, 헤모필루스 감염, 고양이 설사 및 마이코플라스마 감염 등이 포함된다.
본 발명의 화합물을 포함하는 항균제는 각각의 투여 방법에 상응하는 적절한 투여 형태를 선택함으로써 통상 사용되는 다양한 약제학적 약제 제조 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 활성 성분으로서 본 발명의 화합물을 함유하는 항균제의 투여 형태의 예로는 정제, 산제, 캅셀제, 액제, 시럽제, 엘릭시르제, 오일성 또는 수성 현탁제 등과 같은, 경구용 제제가 포함된다.
주사제로서 사용되는 경우에, 제제는 안정화제, 방부제 및 가용화제를 함유할 수 있다. 경우에 따라, 이러한 보조 물질을 함유할 수 있는 용액을 용기에 충전시켜, 동결 건조 등의 방법에 의해 이의 사용 전에 다시 용해되는 고체 제제로 만들 수 있다. 또한, 용기는 단일 용량 또는 다중 용량으로 충전시킬 수 있다.
본 발명의 항균제는 또한, 액제, 현탁제, 에멀젼, 연고, 겔, 크림, 로션 및 스프레이 등과 같이, 외용제로 만들 수 있다.
고체 제제는 활성 화합물과 함께 약제학적으로 허용되는 부가제를 함유하며, 예를 들면, 충전제, 중량제, 결합제, 붕해제, 가용화제, 습윤제 및 윤활제 등으로부터 임의의 선택되는 이들 부가제를 혼합함으로써 제조할 수 있다.
액체 제제는 현탁화제 및 유화제 등을 부가제로서 함유할 수 있는, 액체, 현탁제 및 에멀젼 등을 포함한다.
본 발명의 화합물을 동물에 적용시키는 경우에, 이는, 예를 들면, 화합물을 직접 또는, 이를 사료에 가한 후에 경구 투여하는 방법, 화합물을 액체로 만든 다음, 직접 또는 이를 음료수나 사료에 가한 후에 경구 투여하는 다른 방법 또는, 주사에 의해 수행할 수 있다.
본 발명의 화합물을 동물에 투여하는 경우에, 이를 임의로 이 분야에서 통상 사용되는 기술에 따라 산제, 미세한 서브틸리즈(fine subtilaes), 용해성 산제, 시럽 또는 주사제로 만들 수 있다.
약제학적 제제의 제형의 예가 하기에 제시되어 있다.
제조 실시예 1(캅셀제):
실시예 2의 화합물100.0mg
옥수수 전분 23.0mg
CMC 칼슘 22.5mg
하이드록시메틸셀룰로즈 3.0mg
마그네슘 스테아레이트 1.5mg
총150.0mg
제조 실시예 2(액제):
실시예 2의 화합물1 내지 10 g
아세트산 또는 수산화나트륨0.5 내지 2g
에틸 파라옥시벤조에이트 0.1g
정제수 88.9 내지 98.4 g
총100g
제조 실시예 3(사료 혼합용 산제):
실시예 2의 화합물1 내지 10 g
옥수수 전분 98.5 내지 89.5 g
연질 실릭산 무수물0.5 g
총100g
발명을 실시하기 위한 최량의 양태
다음의 실시예 및 참조 실시예는 본 발명을 다시 기술하고자 하는 것이나, 제한하는 것은 아니다. 관심있는 광학 활성 화합물의 항균 활성은 일본국 화학 치료협회(Japan Society of Chemotherapy)가 지정한 표분 방법에 따라 시험한다. 결과가 MIC(㎍/㎖)로서 표 1에 제시되어 있다.
실시예 A:
1-벤질옥시카보닐-3-피롤리돈
디메틸 설폭사이드 16.58㎖(233.6mmol) 중의 디클로로메탄(40㎖) 용액을 -78℃에서 옥살릴 클로라이드 10.19㎖(116.8mmol) 중의 디클로로메탄(200㎖) 용액에 적가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 10분 동안 교반한다. 반응 용액에 -78℃에서 디클로로페탄 200㎖ 중의 문헌에 공지된 1-벤질옥시카보닐-3-하이드록시피롤리딘 23.50g의 용액을 적가한 다음, 동일한 온도에서 60분 동안 교반한다. 이 용액을 -78℃에서 트리에틸아민 74.02㎖(531.0mmol)와 혼합하고, 동일한 온도에서 60분 동안 교반한 다음, 실온에서 60분 동안 교반한다. 반응을 마친 후에, 물 500㎖를 반응 용액을 적가하고, 유기층을 분리한다. 수성 층을 디클로로메탄 100㎖씩으로 2회 세척하고, 합한 유기층은 포화 염수 300㎖씩으로 1회 세척한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨 후에, 용매를 증발시킨다. 생성된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피시키고, n-헥산:에틸 아세테이트(1:1)의 용출물로부터 표제 화합물 20.1g(86%)을 오일성 생성물로서 수득한다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ : 2.58-2.62(2H, m), 3.82-3.87(4H, m), 5.18(2H, s), 7.30-7.37(5H, m).
실시예 B:
1-벤질옥시카보닐-3-메틸렌피롤리딘
사염화티탄 8.44㎖(77mmol)의 분획을 0℃에서 아연 36.6g(600mmol)을 함유하는 테트라하이드로푸란 용액 350㎖에 적가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 60분 동안 교반한다. 0℃로 냉각시킨 반응 용액에 테트라하이드로푸란 100㎖에 용해시킨 디브로모메탄 24.32㎖(350mmol)를 적가한 다음, 실온에서 밤새 교반한다. 반응 용액에 실온에서 1-벤질옥시카보닐-3-피롤리돈 15.35g(70mmol)의 테트라하이드로푸란 용액(100㎖)을 적가하고, 동일한 온도에서 50분 동안 교반한다. 반응을 마친 후에, 반응 용액을 1N 염산 500㎖와 혼합하고, 에틸 아세테이트 500㎖ 씩으로 2회 추출한 다음, 유기층을 포화 염수 300㎖ 씩으로 1회 세척한다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후에, 용매를 증발시킨다. 생성된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피시키고, n-헥산:에틸 아세테이트(2:1)의 용출물로부터 표제 화합물 12.4g(82%)을 오일성 생성물로서 수득한다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ : 2.57(2H, br s), 3.55(2H, dd, J=7.82, 16.12 Hz), 4.01(2H, d, J=5.86 Hz), 4.97(2H, 2s), 5.14(2H, s), 7.29-7.38(5H, m).
실시예 C:
5-벤질옥시카보닐-3-에톡시카보닐-5-아자스피로[2.4]헵탄(a),(b)
1-벤질옥시카보닐-3-메틸렌피롤리딘 8.2g(37.7mmol)의 분획을 사이클로헥산 300㎖에 용해시키고, 로듐 아세테이트 이량체 100mg과 혼합한다. 이렇게 제조한 혼합물에 환류하에 가열하면서, 20시간 동안 0.5mM 에틸 디아조아세테이트의 디클로로메탄 용액을 적가한다. 적가를 마친 후에, 용매를 증발시키고, 생성된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피시켜, n-헥산:에틸 아세테이트(2:1)의 용출물로부터 표제 화합물(a) 4.12g(36%) 및 표제 화합물(b) 4.05g(35%)을 오일성 생성물로서 각각 수득한다. 동시에, 출발 물질 2.3g을 회수한다.
이성체(a)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ : 1.10-1.18(1H, m), 1.26(3H, t, J=7.33 Hz), 1.29-1.33(1H, m), 1.74-1.82(1H, m), 2.00-2.08(2H, m), 3.28-3.58(4H, m), 4.14(2H, dd, J-6.84, 14.16 Hz), 5.13(2H, 2s), 7.31-7.37(5H, m).
이성체 (b)
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ : 1.13-1.18(1H, m), 1.25(3H, t, J=6.84 Hz), 1.29-1.35(1H, m), 1.72-1.79(2H, m), 1.94-1.97(1H, m), 3.52-3.58(4H, m), 4.10-4.16(2H, m), 5.12(2H, 2s), 7.29-7.37(5H, m).
실시예 D:
5-벤질옥시카보닐-5-아자스피로[2.4]헵탄-1-카복실산(a)
5-벤질옥시카보닐-3-에톡시카보닐-5-아자스피로[2.4]헵탄(a)
4.12g(13.6mmol)의 분획을 에탄올 20㎖에 용해시키고, 빙욕에서 냉각시킨 다음, 1N 수산화나트륨 수용액 20.4㎖와 혼합한다. 생성된 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반한다. 반응을 마친 후에, 반응 용액은 10% 시트르산 수용액을 가하여 산성화 시키고, 에탄올을 증발시킨 다음, 생성된 수 층을 에틸 아세테이트 50㎖ 씩으로 4회 추출한다. 유기층을 합하여, 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증발시켜, 표제 화합물 2.86g(76%)을 오일성 생성물로서 수득한다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ : 1.19-1.27(1H, m), 1.35-1.38(1H, m), 1.77-1.85(1H, m), 202-2.16(2H, m), 3.29-3.45(2H, m), 3.56-3.60(2H, m), 5.13(2H, 2s), 7.30-7.35(5H, m).
실시예 E:
5-벤질옥시카보닐-5-아자스피로[2.4]헵탄-1-카복실산(b)
5-벤질옥시카보닐-3-에톡시카보닐-5-아자스피로[2.4]헵탄(b)
4.05(13.3mmol)의 분획을 에탄올 20㎖에 용해시키고, 빙용에서 냉각시킨 다음, 1N 수산화나트륨 수용액 20.0㎖와 혼합한다. 생성된 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반한다. 반응을 마친 후에, 반응 용액은 10% 시트르산 수용액을 가하여 산성화 시키고, 에탄올을 증발시킨 다음, 생성된 수 층을 에틸 아세테이트 50㎖ 씩으로 4회 추출한다. 유기층을 합하여, 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증발시켜, 표제 화합물 3.07g(84%)을 오일성 생성물로서 수득한다.
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ : 1.21-1.27(1H, m), 1.35-1.39(1H, m), 1.79-1.80(1H, m), 1.97-2.04(2H, m), 3.52-3.61(4H, m), 5.14(2H, 2s), 7.30-7.36(5H, m).
실시예 F:
5-벤질옥시카보닐-1-3급 부톡시카보닐아미노-5-아자스피로[2.4]헵탄(a) 및 HPLC 분리(1-a; 2-a)
5-벤질옥시카보닐-5-아자스피로[2.4]헵탄-1-카복실산(a) 2.86g(10.39mmol)의 분획을 3급 부탄올 50㎖에 용해시킨다. 이 용액에 디페닐인산 아지드 4.29g 15.6mmol) 및 트리에틸아민 2.90㎖(20.8mmol)를 실온에서 차례로 적가한 다음, 환류하에 18시간 동안 가열한다. 반응을 마친 후에, 용매를 증발시키고, 생성된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피시켜, n-헥산:에틸 아세테이트(2:1)의 용출물로부터 표제 화합물 2.0g(55%)을 오일성 생성물로서 수득한다.
이 생성물은 키랄성 칼럼 장착된 HPLC에 의해 입체 이성체(1-a) 및 (2-a)로 분리된다.
칼럼: CHIRALPAK AD, 2cm x 25cm
이동상: n-헥산:이소프로판올 = 75:25
유량: 7.0㎖/min
온도: 실온
검출: UV(254nm)
광학 이성체의 체류 시간은 다음과 같다.
화합물 (1-a): 12분
화합물 (2-a): 14 분
이성체 (1-a), 860mg(24%) ;
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ : 0.60(1H, br s), 0.95-1.03(1H, m), 1.43(9H, s), 1.87(2H, br s), 2.59(1H, br s), 3.32(2H, d, J=11.7 Hz), 3.55-3.62(2H, m), 4.64(1H, br s), 5.12(2H, 2s), 7.30-7.37(5H, m).
이성체 (2-a), 1.01g(28%) ;
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ : 0.60(1H, br s), 0.95-1.03(1H, m), 1.43(9H, s), 1.87(2H, br s), 2.59(1H, br s), 3.32(2H, d, J=12.7 Hz), 3.55-3.62(2H, m), 4.64(1H, br s), 5.12(2H, 2s), 7.31-7.37(5H, m).
실시예 G:
5-벤질옥시카보닐-1-3급 부톡시카보닐아미노-5-아자스피로[2.4]헵탄(b) 및 HPLC 분리(1-b; 2-b)
5-벤질옥시카보닐-5-아자스피로[2.4]헵탄-1-카복실산(b) 3.05g(11.08mmol)의 분획을 3급 부탄올 55㎖에 용해시킨다. 이 용액에 디페닐인산 아지드 4.57g(16.6mmol) 및 트리에틸아민 3.09㎖(22.0mmol)를 실온에서 차례로 적가한 다음, 환류하에 18시간 동안 가열한다. 반응을 마친 후에, 용매를 증발시키고, 생성된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피시켜, n-헥산:에틸 아세테이트(2:1)의 용출물로부터 표제 화합물 1.7g(44%)을 오일성 생성물로서 수득한다.
이 생성물은 키랄성 칼럼 장착된 HPLC에 의해 입체 이성체(1-b) 및 (2-b)로 분리된다.
칼럼: CHIRALPAK AD, 2cm x 25cm
이동상: n-헥산:에탄올 = 50:50(v/v)
유량: 5.0㎖/min
온도: 실온
검출: UV(254nm)
광학 이성체의 체류 시간은 다음과 같다.
화합물 (1-b): 19분
화합물 (2-b): 28분
이성체 (1-b), 844mg(22%) ;
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ : 0.63(1H, br s), 0.98(1H, br s), 1.40(9H, s), 1.72(1H, br s), 1.89(1H, br s), 2.51(1H, br s), 3.27-3.39(2H, m), 3.59(2H, br s), 4.93(1H, br s), 5.13(2H, s), 7.30-7.38(5H, m).
이성체 (2-b), 760mg(20%) ;
1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ : 0.63(1H, br s), 0.98(1H, br s), 1.40(9H, s), 1.72(1H, br s), 1.90(1H, br s), 2.51(1H, br s), 3.28-3.40(2H, m), 3.59(2H, br s), 4.82(1H, br s), 5.13(2H, s), 7.29-7.36(5H, m).
실시예 1:
5-아미노-7-[1-아미노-5-아자스피로[2,4]-헵탄-5-일]-6,8-디플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산[이성체 I(1-a)]
5-벤질옥시카보닐-1-3급 부톡시카보닐아미노-5-아자스피로[2.4]헵탄(1-a)346mg(1.00mmol)의 분획을 에탄올 30㎖에 용해시키고, 용액을 10% 필라듐-탄소 350mg과 혼합한 다음, 대기압하에서 4시간 동안 수소화시킨다. 반응을 마친 후에, 10% 팔라듐-탄소를 여과하여 제거하고, 에탄올을 증발시킨다. 이렇게 수득한 잔사를 아세토니트릴 10㎖에 현탁시키고, 현탁액을 5-아미노-6,7,8-트리플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산 210mg(0.67mmol) 및 트리에틸아민 0.93㎖(6.67mmol)와 혼합한 다음, 환류하에 24시간 동안 가열한다. 용매를 증발시킨 후에, 이렇게 수득한 잔사를 클로로포름과 혼합하고, 물, 10% 시트르산 수용액 및 포화 염수로 차례로 세척한 다음, 무수 황 산나트륨으로 건조시켜, 용매를 증발시킨다. 이렇게 수득한 3급 부틸카바메이트 화합물을 진한 염산 3㎖와 혼합하고, 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH 7.4로 조절하고, 클로로포름으로 추출한다. 이어서 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증발시킨 후에, 생성된 잔사를 에탄올로부터 재결정화하여, 표제 화합물 190mg(69%)을 수득한다.
융점: 195 내지 198℃
[α]D 25= +6.86, (c = 0.495, 0.1N 수산화나트륨 수용액)
1H-NMR(400MHz, 0.1N NaOD) δ : 0.48-0.51(1H, m), 0.82-0.85(1H, m), 1.51-1.57(2H, m), 1.83-1.88(1H, m), 2.00-2.07(1H, m), 2.32-2.35(1H, m), 3.39(2H, s), 3.74(3H, br s), 8.21(1H, s).
C19H19N4O3F3·1/4H2O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 55.27; H, 4.76; N, 13.57
실측치: C, 55.46; H, 4.77; N, 13.43
실시예 2:
5-아미노-7-[1-아미노-5-아자스피로[2,4]헵탄-5-일]-6,8-디플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산[이성체 I(2-a)]
5-벤질옥시카보닐-1-3급 부톡시카보닐아미노-5-아자스피로[2.4]헵탄(2-a)346mg(1.00mmol)의 분획을 에탄올 30㎖에 용해시키고, 용액을 10% 팔라듐-탄소 350mg과 혼합한 다음, 대기압하에서 4시간 동안 수소화시킨다. 반응을 마친 후에, 10% 팔라듐-탄소를 여과하여 제거하고, 에탄올을 증발시킨다. 이렇게 수득한 잔사를 아세토니트릴 10㎖에 현탁시키고, 현탁액을 5-아미노-6,7,8-트리플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산 210mg(0.67mmol) 및 트리에틸아민 0.93㎖(6.67mmol)와 혼합한 다음, 환류하에 24시간 동안 가열한다. 용매를 증발시킨 후에, 이렇게 수득한 잔사를 클로로포름과 혼합하고, 물, 10% 시트르산 수용액 및 포화 염수로 차례로 세척한 다음, 무수 황 산나트륨으로 건조시켜, 용매를 증발시킨다. 이렇게 수득한 3급 부틸카바메이트 화합물을 진한 염산 3㎖와 혼합하고, 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH 7.4로 조절하고, 클로로포름으로 추출한다. 이어서 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증발시킨 후에, 생성된 잔사를 에탄올로부터 재결정화하여, 표제 화합물 113mg(41%)을 수득한다.
융점: 216 내지 219℃
[α]D 25= +52.38, (c = 0.399, 0.1N 수산화나트륨 수용액)
1H-NMR(400MHz, 0.1N NaOD) δ : 0.47-0.49(1H, m), 0.79-0.82(1H, m), 1.50-1.58(2H, m), 1.79-1.86(1H, m), 1.98-2.04(1H, m), 2.30-2.33(1H, m), 3.36(2H, s), 3.72(3H, br s), 8.21(1H, s).
C19H19N4O3F3·1/4H2O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 55.27; H, 4.76; N, 13.57
실측치: C, 55.39; H, 4.80; N, 13.37
실시예 3:
5-아미노-7-[1-아미노-5-아자스피로[2,4]헵탄-5-일]-6,8-디플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산[이성체 I(1-b)]
5-벤질옥시카보닐-1-3급 부톡시카보닐아미노-5-아자스피로[2.4]헵탄(1-b)346mg(1.00mmol)의 분획을 에탄올 30㎖에 용해시키고, 용액을 10% 팔라듐-탄소 350mg과 혼합한 다음, 대기압하에서 4시간 동안 수소화시킨다. 반응을 마친 후에, 10% 팔라듐-탄소를 여과하여 제거하고, 에탄올을 증발시킨다. 이렇게 수득한 잔사를 아세토니트릴 10㎖에 현탁시키고, 현탁액을 5-아미노-6,7,8-트리플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산 210mg(0.67mmol) 및 트리에틸아민 0.93㎖(6.67mmol)와 혼합한 다음, 환류하에 18시간 동안 가열한다. 용매를 증발시킨 후에, 이렇게 수득한 잔사를 클로로포름과 혼합하고, 물, 10% 시트르산 수용액 및 포화 염수로 차례로 세척한 다음, 무수 황 산나트륨으로 건조시켜, 용매를 증발시킨다. 이렇게 수득한 3급 부틸카바메이트 화합물을 진한 염산 3㎖와 혼합하고, 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH 7.4로 조절하고, 클로로포름으로 추출한다. 이어서 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증발시킨 후에, 생성된 잔사를 에탄올-에테르로부터 재결정화하여, 표제 화합물 198mg(78%)을 수득한다.
융점: 129 내지 131℃
[α]D 25= +51.76, (c = 0.597, 0.1N 수산화나트륨 수용액)
1H-NMR(400MHz, 0.1N NaOD) δ : 0.47-0.49(1H, m), 0.86-0.89(1H, m), 1.54-1.60(2H, m), 1.74-1.85(2H, m), 2.34-2.36(1H, m), 3.57-3.83(5H, m), 8.23(1H, s).
C19H19N4O3F3·3/4H2O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 54.09; H, 4.90; N, 13.28
실측치: C, 53.84; H, 4.84; N, 13.05
실시예 4:
5-아미노-7-[1-아미노-5-아자스피로[2,4]헵탄-5-일]-6,8-디플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산[이성체 I(2-b)]
5-벤질옥시카보닐-1-3급 부톡시카보닐아미노-5-아자스피로[2.4]헵탄(2-b)346mg(1.00mmol)의 분획을 에탄올 30㎖에 용해시키고, 용액을 10% 필라듐-탄소 350mg과 혼합한 다음, 대기압하에서 4시간 동안 수소화시킨다. 반응을 마친 후에, 10% 팔라듐-탄소를 여과하여 제거하고, 에탄올을 증발시킨다. 이렇게 수득한 잔사를 아세토니트릴 10㎖에 현탁시키고, 현탁액을 5-아미노-6,7,8-트리플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산 210mg(0.67mmol) 및 트리에틸아민 0.93㎖(6.67mmol)와 혼합한 다음, 환류하에 18시간 동안 가열한다. 용매를 증발시킨 후에, 이렇게 수득한 잔사를 클로로포름과 혼합하고, 물, 10% 시트르산 수용액 및 포화 염수로 차례로 세척한 다음, 무수 황 산나트륨으로 건조시켜, 용매를 증발시킨다. 이렇게 수득한 3급 부틸카바메이트 화합물을 진한 염산 5㎖와 혼합하고, 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH 7.4로 조절하고, 클로로포름으로 추출한다. 이어서 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증발시킨 후에, 생성된 잔사를 에탄올-에테르로부터 재결정화하여, 표제 화합물 222mg(81%)을 수득한다.
융점: 180 내지 181℃
[α]D 25= +8.24, (c = 0.46, 0.1N 수산화나트륨 수용액)
1H-NMR(400MHz, 0.1N NaOD) δ : 0.45-0.47(1H, m), 0.84-0.88(1H, m), 1.51-1.59(2H, m), 1.70-1.83(2H, m), 2.32-2.35(1H, m), 3.53-3.79(5H, m), 8.22(1H, s).
C19H19N4O3F3·1H2O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 53.52; H, 4.96; N, 13.14
실측치: C, 53.32; H, 5.00; N, 13.00
실시예 5:
5-아미노-7-[1-아미노-5-아자스피로[2,4]헵탄-5-일]-6,8-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-8-메틸-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산[이성체 II(1-a)]
5-벤질옥시카보닐-1-3급 부톡시카보닐아미노-5-아자스피로[2.4]헵탄(1-a)693mg(2.00mmol)의 분획을 에탄올 60㎖에 용해시키고, 용액을 10% 필라듐-탄소 600mg과 혼합한 다음, 대기압하에서 2시간 동안 수소화시킨다. 반응을 마친 후에, 10% 팔라듐-탄소를 여과하여 제거하고, 에탄올을 증발시킨다. 이렇게 수득한 잔사를 디메틸 설폭사이드 6㎖에 현탁시키고, 현탁액을 5-아미노-6,7-디플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-8-메틸-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산 312mg(1.00mm ol) 및 트리에틸아민 2.00㎖(14.35mmol)와 혼합한 다음, 질소스트림하에서 150 내지 160℃에서 19시간 동안 가열한다. 용매를 증발시킨 후에, 이렇게 수득한 잔사를 클로로포름과 혼합하고, 물, 10% 시트르산 수용액 및 포화 염수로 차례로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 용매를 증발시킨다. 이렇게 수득한 3급 부틸카바메이트 화합물을 진한 염산 5㎖와 혼합하고, 실온에서 20분 동안 교반한 다음, 클로로포름 50㎖ 씩으로 3회 세척하고, 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH 7.4로 조절하고, 클로로포름으로 추출한다. 이어서 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증발시킨 후에, 생성된 잔사를 예비 TLC(클로로포름:메탄올:물(7:3:1)의 하부 층에 의해 전개됨)로 정제하고, 에탄올-에테르로부터 재결정화하여, 표제 화합물 142mg(35%)을 수득한다.
융점: 118 내지 120℃
[α]D 24= -266.46, (c = 0.486, 0.1N 수산화나트륨 수용액)
1H-NMR(400MHz, 0.1N NaOD) δ : 0.46-0.48(1H, m), 0.76-0.79(1H, m), 1.07-1.18(1H, m), 1.42-1.53(1H, m), 1.78-1.84(1H, m), 2.04-2.11(1H, m), 2.28(3H, s), 2.33-2.36(1H, m), 3.01(1H, d, J=9.28 Hz), 3.42(2H, d, J=9.27Hz), 3.73-3.76(1H, m), 3.83-3.94(1H, m), 7.81(1H, s).
C20H22N4O3F3·3/4H2O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 57.48; H, 5.67; N, 13.41
실측치: C, 57.57; H, 5.62; N, 13.29
실시예 6:
7-[1-아미노-5-아자스피로[2,4]헵탄-5-일]-6-디플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카복실산[이성체 III(1-a)]
5-벤질옥시카보닐-1-3급 부톡시카보닐아미노-5-아자스피로[2.4]헵탄(1-a)1.22g(3.52mmol)의 분획을 에탄올 100㎖에 용해시키고, 용액을 10% 필라듐-탄소 1.00g과 혼합한 다음, 대기압하에서 3시간 동안 수소화시킨다. 반응을 마친 후에, 10% 팔라듐-탄소를 여과하여 제거하고, 에탄올을 증발시킨다. 이렇게 수득한 잔사를 설포란 5㎖에 현탁시키고, 현탁액을 6,7-디플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로-1-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카복실산 BF2킬레이트 690mg(2mmol) 및 트리에틸아민 0.86㎖와 혼합한 다음, 질소 스트림하에서 35℃에서 12시간 동안 가열한다. 트리에틸아민을 증발시킨 후에, 이렇게 수득한 잔사를 물 10㎖와 혼합하고, 실온에서 30분 동안 교반한다. 이렇게 형성된 결정을 물로 세척하고, 여과하여 수거한 다음, 메탄올:물(9:1)의 용매 혼합물 25㎖에 용해시키고, 생성된 용액을 트리에틸아민 5㎖와 혼합한 다음, 환류하에 1시간 동안 가열한다. 용매를 증발시킨 후에, 이렇게 수득한 잔사를 진한 염산 5㎖와 혼합하고, 실온에서 10분 동안 교반한 다음, 클로로포름 5㎖씩으로 2회 세척한다. 반응 용액은 20% 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH 7.3으로 조절하고, 클로로포름 30㎖씩으로 3회 추출한다. 이어서 추출물을 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 용매를 증발시킨다. 생성된 잔사를 예비 TLC(클로로포름:메탄올:물(7:3:1)의 하부 층에 의해 전개됨)로 분리하고 정제한 다음, 에탄올-에테르로부터 재결정화하여, 표제 화합물 92mg(12%)을 수득한다.
융점: 103 내지 109℃
[α]D 25= -185.14, (c = 0.350, 0.1N 수산화나트륨 수용액)
1H-NMR(400MHz, 0.1N NaOD) δ : 0.50(1H, s), 0.82(1H, m), 1.19-1.28(1H, m), 1.58-1.6(1H, m), 1.86-1.92(1H, m), 2.10-2.12(1H, m), 2.38(1H, s), 2.52(3H, s), 3.11(1H, d, J=8.2 Hz), 3.42(1H, d, J=8.3 Hz), 3.50(1H, s), 3.75(1H, s), 4.08(1H, s), 7.68(1H, d, J=13.68 Hz), 8.46(1H, s)
C20H21N3O3F2·1/4EtOH에 대한 원소 분석:
계산치: C, 61.42; H, 5.66; N, 10.48
실측치: C, 61.69; H, 5.71; N, 10.19
실시예 7:
7-[1-아미노-5-아자스피로[2,4]헵탄-5-일]-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카복실산[이성체 III(2-b)]
5-벤질옥시카보닐-1-3급 부톡시카보닐아미노-5-아자스피로[2.4]헵탄(2-b)1.34g(3.87mmol)의 분획을 에탄올 50㎖에 용해시키고, 용액을 5% 필라듐-탄소 1.20g과 혼합한 다음, 대기압하에서 2시간 동안 수소화시킨다. 반응을 마친 후에, 5% 팔라듐-탄소를 여과하여 제거하고, 메탄올을 증발시킨다. 이렇게 수득한 잔사를 설포란 7㎖에 현탁시키고, 현탁액을 디플루오로{6,7-디플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카복실레이트-0,0'}붕산 690mg(2. 00mmol) 및 트리에틸아민 0.31㎖(2.20mmol)와 혼합한 다음, 실온에서 질소 스트림하에 19일 동안 교반한다. 반응 용액을 10% 시트로산 수용액과 혼합하고, 이렇게 침전된 고체를 여과하여 수거한다. 물로 세척한 후에, 이를 10% 수성 메탄올 100㎖에 용해시키고, 트리에틸아민 0.5㎖와 혼합한 다음, 환류하에 18시간 동안 가열한다. 용매를 증발시킨 후에, 이렇게 수득한 잔사를 10% 시트르산 수용액과 혼합하고, 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증발시킨다. 이렇게 수득한 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올 = 9:1)시켜 Boc 화합물을 수득한다. 이를 진한 염산 10㎖와 혼합하고, 0℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 수산화나트륨 수용액을 사용하여 pH 12로 조절한 다음, 염산을 사용하여 pH 7.4로 조절한다. 클로로포름으로 추출한 후에, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증발시킨다. 그 후에, 생성된 잔사를 에탈올로부터 재결정화하여, 표제 화합물 319mg(41%)을 수득한다.
1H-NMR(400 MHz, 0.1N NaOD) δ : 8.47(1H, s), 7.70(1H, d, J=14.16 Hz), 5.12-4.83(1H, m), 4.13-4.07(1H, m), 3.78-3.68(1H, m), 3.64(1H, d, J=9.76 Hz), 3.48-3.38(1H, m), 3.34(1H, d, J=9.77 Hz), 2.54(3H, s), 2.38-2.32(1H, m), 2.03-1.93(1H, m), 1.80-1.70(1H, m), 1.70-1.53(1H, m), 1.34-1.18(1H, m), 0.94-0.88(1H, m), 0.53-0.47(1H, m).
융점: 206 내지 208℃
[α]D 25= -213.27, (c = 0.407, 0.1N NaOH)
C20H21F2N3O3에 대한 원소 분석:
계산치: C, 61.69; H, 5.44; N, 10.79
실측치: C, 61.53; H, 5.49; N, 10.73
실시예 8:
5-아미노-7-[1-아미노-1-아자스피로[2.4]헵트-5-일]-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-1,4-다하이드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카복실산 하이드로클로라이드
5-벤질옥시카보닐-1-3급 부톡시카보닐아미노-5-아자스피로[2.4]헵탄(2-b)1.36g(4.0mmol)을 메탄올 50㎖에 용해시키고, 용액을 5% 팔라듐-탄소 1.2g과 혼합한 다음, 수소 대기하에서 2시간 동안 교반한다. 촉매를 셀라이트를 통해 여과하여 제거하고(물로 세척), 여액은 감압하에 농축시켜 용매를 제거한다. 잔사를 DMZ(30㎖)에 용해시킨다. 용액에 5-아미노-6,7-디플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(624mg, 2.0mmol) 및 트리에틸아민(3㎖)을 가한다. 혼합물을 질소 대기하에서 140℃에서 15시간 동안 가열한 다음, 감압하에 농축시켜 용매를 제거한다. 잔사에 10% 시트르산 수용액(50㎖)을 가하고, CHCl350㎖씩으로 2회 추출한다. 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 용매를 제거한다. 잔사에 진한 HCl(5㎖)을 가하고, 1시간 동안 교반한다. 용액을 물(50㎖)을 가하고, CHCl350㎖ 씩으로 2회 세척한다. 수성 층은 1N 수산화나트륨을 가하여 pH 12로 조절한 다음, 클로로포름 50㎖씩으로 2회 세척하고, 1N HCl에 의해 pH 7.4로 중화시킨다. 용액을 클로로포름 300㎖씩으로 5회 추출한 후에, 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 용매를 제거한다. 잔사를 1N HCl(2㎖)에 용해시키고, 용액을 감압하에 농축 건고시킨다. 에탄올로부터 잔사를 재결정화하여, 표제 화합물 29mg(3.2%)을 수득한다.
1H-NMR(400 MHz, D2O) δ : 8.29(1H, s), 5.10-4.84(1H, m), 4.01-3.93(1H, m), 3.83-3.73(1H, m), 3.67(1H, d, J=10.74 Hz), 3.52-3.42(1H, m), 3.33(1H, d, J=9.77 Hz), 2.38(3H, s), 2.38-2.30(1H, m), 2.01-1.91(1H, m), 1.81-1.71(1H, m), 1.58-1.45(1H, m), 1.25-1.12(1H, m), 0.94-0.88(1H, m), 0.53-0.47(1H, m).
C20H22F2N4O3·HCl·3/4H2O에 대한 원소 분석:
계산치: C, 52.87; H, 5.43; N, 12.33
실측치: C, 52.96; H, 5.36; N, 12.02
[표 1]

Claims (7)

  1. 화학식 I의 N1-(할로게노사이클로프로필) 치환된 피리돈카복실산 유도체 또는 이의 염.
    화학식 I
    상기 화확식 I에서,
    X1은 할로겐 원자 또는 수소 원자이고,
    X2는 할로겐 원자이며,
    R1은 수소 원자, 하이드록실 그룹, 티올 그룹, 할로게노메틸 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알콕시 그룹 또는 아미노 그룹이고, 여기서 아미노 그룹은 포밀 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹 및 탄소수 2 내지 5의 아실 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체를 가질 수 있고, 아미노 그룹은 치환체가 서로 동일하거나 상이할 수 있는 그룹인 경우에, 디알킬 치환될 수 있고,
    R2는 화학식 II의 그룹이며,
    화학식 II
    (상기 화학식 II에서, R3및 R4는 독립적으로 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹이고, m은 1 또는 2의 정수이다)
    A는 질소 원자 또는 화학식 III의 부분 구조이며,
    화학식 III
    (상기 화학식 III에서, X3은 수소 원자, 할로겐 원자, 시아노 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 할로게노메틸 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알콕시 그룹, 할로게노메톡시 그룹 또는 아미노 그룹이고, 이들 중 아미노 그룹은 포밀 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹 및 탄소수 2 내지 5의 아실 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체를 가질 수 있는데, 단 아미노 그룹은 치환체가 서로 동일하거나 상이할 수 있는 알킬 그룹인 경우에, 디알킬 치환될 수 있다)
    R은 수소 원자, 페닐 그룹, 아세톡시메틸 그룹, 피발로일옥시메틸 그룹, 에톡시카보닐 그룹, 콜린 그룹, 디메틸아미노에틸 그룹, 5-인다닐 그룹, 프탈리디닐그룹, 5-알킬-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일메틸 그룹, 3-아세톡시-2-옥소부틸 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 2 내지 7의 알콕시메틸 그룹 또는, 탄소수 1내지 6의 알킬렌 그룹 및 페닐 그룹으로 구성된 페닐알킬 그룹이다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 I의 할로게노사이클로프로필 그룹이 1,2-시스-2-할로게노사이클로프로필 그룹인 화합물 또는 이의 염.
  3. 제2항에 있어서, 화학식 I의 R2가 입체화학적으로 단일한 치환체 그룹인 화합물 또는 이의 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 할로게노사이클로프로필 그룹이 입체화학적으로 단일한 치환체 그룹인 화합물 또는 이의 염.
  5. 제4항에 있어서, 할로게노사이클로프로필 그룹이 (1R,2S)-2-할로게노사이클로프로필 그룹인 화합물 또는 이의 염.
  6. 제5항에 있어서, X2가 불소 원자인 화합물 또는 이의 염.
  7. 약제학적으로 허용되는 담체와 함께, 화학식 I의 화합물 또는 이의 염을 활성 성분으로서 포함하는 항균 조성물.
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