KR20070048227A - 옥사졸리디논 화합물들과 구성물들 그리고 그 제조방법들 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 구조식(Ⅰ)의
Figure 112007017557332-PCT00101
신규한 옥사졸리디논에 관한 것으로서,
R1, R2, R3, 및 R4가 수소, F 및 Cl로부터 독립적으로 선택되고 ; A는 선택적으로 치환된 소규정 헤테로사이클로부터 선택되고, X는 O,S,NRs 및 CR8Rg로 부터 선택되고, Y는 O,S,SO,SO2,NO,NR11 및 CR11R12로부터 선택되고, 그리고 n은 0 및 1로부터 선택된다. 또한 본 발명은 구조식(Ⅰ)의 옥사졸리디논 화합물이 그람 양성 및 일부 그람 음성인 사람 및 수의학적 병원체에 대항해 활성적이며, 모노아민 산화효소(MAO) 억제력이 약한 화합물에 관한 것이다.
옥사졸리디논, MAO, 제약, 전염, 억제력, 모노아민 산화효소

Description

옥사졸리디논 화합물들과 구성물들 그리고 그 제조방법들{OXAZOLIDINONE COMPOUNDS AND COMPOSITIONS AND METHODS RELATED THERETO}
본 발명은 모노아민 산화효소(MAO) 억제력이 약한 그람 양성 및 일부 그람 음성 박테리아에 대해 활성을 가진 옥사졸리디논(oxazolidinone) 항생 물질에 관한 것이다.
옥사졸리디논들은 현재 시판되는 신규의 그람 양성 항생 제제 중에서 탁월한 것이다. 옥사졸리디논들은 원핵생물의 리보솜의 50S 단위체(subunit)에 부착되어, 단백질 합성을 위한 개시 복합체(initiation complex)의 형성을 막도록 한다. 이것은 새로운 형태의 모드이다. 다른 단백질 합성 억제제들은 폴리펩티드의 신장을 막거나 mRNA 의 오역(misreading)의 원인이 된다. 리네졸리드(Linezolid) (N-[[(5S)-3-[3-플루오로-4-(4-몰포리닐)페닐]-2-옥소-5-옥사조니드닐]메틸]아세트아미드) 는 미국과 그 밖의 곳에서 치료 용도로 승인된 첫 번째 항생 옥사졸리디논이다.
Figure 112007017557332-PCT00001
리네졸리드의 최소한의 억제 농도(MICs)는 테스트 모드, 실험실, 박테리아 생존에 영향을 미치는 요소에 의해 변화한다. 그러나 모든 연구자들은 연쇄상구균(streptococci), 장구균(enterococci), 포도상구균(staphylococci) 에 대해 민감도 분포가 0.5~4㎍/㎖ 사이에서 MICs 값을 갖는 한가지 형태의 좁은 분포를 나타낸다는 것을 발견한다. 최대 활성은 메티실린 저항력이 있는 포도상구균과 반코마이신 저항력이 있는 장구균을 포함하여 다른 항생제에 저항력이 있는 그람 양성 구균에 대해 제한된다. MICs 는 Moxarella, Pasteurella, Bacteroides spp 에 대해 2-8 ㎍/㎖ 이다. 그러나 다른 그람 음성 박테리아는 세포막 밖의 그람 음성 박테리아에 의한 유입(intake)뿐만 아니라 내생의 유출력(endogenous efflux activity)의 결과에 따른 저항력이 있다.
리네졸리드는 동시발생하는 균혈증을 포함하여 반코마이신(Vancomycin) 저항력이 있는 장구균 감염; 병원성 폐렴; 뒤얽힌 피부와 피부 구조 감염들; 동시발생하는 균혈증을 포함하는 풍토적(community acquired) 폐렴; 당뇨발 감염들; 그리고 뒤얽히지 않은 피부와 피부 구조 감염들에 감염된 성인 환자들의 치료를 위해 처방된다.
옥사졸리디논들은 본래 파킨슨 병과 우울증의 치료를 위해 항울제(MAOI)로서 개발되었다. MAO 는 카테콜아민즈(catecholamines)의 분해작용을 위해 반응하는 기초 효소 중의 하나이다. 인간에 있어서 MAO는 두 가지의 이소 형태인 MAO-A와 MAO-B 형태로 나타난다. MAO-A는 우선적으로 세로토닌(serotonin )(5-HT)과 노르에피네프린(norepinephrine)을 탈아민화한다. MAO-B는 우선적으로 페닐에틸아민(phenylethylamine)과 벤질아민(benzylamine) 그리고 남자에 있어서 도파민(dopamine)을 탈아민화한다. 일반적으로 모크로베마이드(moclobemide) 또는 트래닐싸이프로민(tranylcypromine)과 같은 MAO-A 억제제들은 항우울제로서 이용되어왔다. 반면에 셀레질린(selegiline)과 같은 MAO-B 억제제들은 우선적으로 파킨슨병의 치료제로 이용되어왔다. 미국 특허 3655687는 5-하이드록시메틸-3-치환된-2-옥사졸리디논 유도체를 중요한 항우울 활성이 있는 것으로 발표한다. 이 특허에서는 특히, 제시된 화합물 톨록사톤(toloxatone)이 참조된다.
Figure 112007017557332-PCT00002
톨록사톤은 MAO-A의 선택적이고 가역의 억제제이고 치료학적인 업무에서 소개되어왔다. 이러한 이유로 모노아민 산화효소에 의해 신진대사되는 것으로 알려진 약들과의 역 상호작용의 증거가 리네졸리드로 치료된 환자들에게서 발생하는지에 대한 질문에 특별한 주의가 필요하다. 강화된 혈압증진 반응이 페닐프로판올아민(phenylpropanolamine)과 슈도에페드린(pseudoephedrine)을 포함하여 특정 아드레날린 작용성 약물을 투입한 환자들에게서 보여져 왔다. 그래서 특별히 리네졸리 드를 투약한 환자들에 있어 이러한 약들의 복용량은 줄어야 한다는 것이 지적된다. 동물에 대한 연구들은 리네졸리드가 적당히 내생의 식이요법의 아민, 티라민 (tyramine), 그리고 다른 교감신경 흥분 작용 아민(sympathomimetic amines)의 혈압 강화 약효를 증가시킨다는 것을 제시한다. 리네졸리드를 삽입한 패키지는 티라민이 풍부한 음식과의 결합, 아드레날린 작용성 약물과 세로토닌제와의 잠재적인 상호작용을 주의해야한다. 따라서 잠재적인 약과 약의 상호 작용으로부터 발생하는 관련된 부작용을 제거하기 위한 최소한의 MAO 억제력을 가진 새로운 옥사졸리디논 항생물질이 필요하다.
리네졸리드의 제조는 PCT 출원 WO 9507271에 제시되어 있다.
PCT 출원 WO 03084534는 옥사졸리디논, 특히 3-{4-[1-(2,3- 디하이드록시-프로피오닐)-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일]-3,5-디플루오로-페닐}-5- (이속사졸-3-일옥시메틸)-옥사졸리딘-2-원; 2,2-디플루오로-N-({(5S)-3-[3-플루오로- 4-(4-글리콜로일피페라진-1-일)페닐]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일}메틸) 에탄에티오아마이드; 리네졸리드; 로 당뇨발 감염을 치료하기 위한 방법을 제시한다.
PCT 출원 WO 03063862 는 옥사졸리디논의 효과적인 양과 비타민 B2, 비타민B6, 비타민B12과 폴산(folic acid)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 최소 하나의 비타민의 효과적인 양을 투여함으로써, 옥사졸리디논이 필요한 환자를 치료하는 방법을 제시한다.
특허 출원 DE 10105989 와 US 2003/0153610 는 N-((2-옥소-3-페닐-1,3-옥사졸리딘-5-일)-메틸)- 헤테로사이클릭 아마이드들의 제조와 생체 밖에서 특히 보존된 혈액이나 Xa를 포함하는 생물학적 샘플에서 혈액 응고를 억제하기 위한 그들의 용도를 제시한다. US 2003/0153610 에서 제시된 헤테로사이클릭 아마이드는 티에닐 아마이드 (thienyl amides)로 제한된다. 반면에 DE 10105989 는 옥소- 또는 N- 옥사이드 일부분 중 하나를 포함하는 치환체를 가진 N-[[3-[(4-치환된)-페닐]-2-옥소-5- 옥사졸리디닐]메틸]-아마이드에 집중한다. 더욱이 이러한 문서들은 항균성과 MAOi 활성도 제시하지 않는다.
<본원발명의 간단한 설명>
본원 발명의 발명자들은 놀랍게도 본 출원에서 제시된 부류의 푸릴(furyl) 아마이드 화합물이 약한 MAO 억제력을 보이는 특히 활성 있는 항생제라는 것을 발견하였다. 본 출원에서 제시된 구조는 DE 10105989 와 US 2003/0153610 와는 명확한 차이가 있다.
대체로 본 발명은 N-[[(3-[4-치환된-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]-아마인의 새로운 푸릴 아마이드가 그람 양성인 사람과 약한 단일 아민 산화 억제력을 가진 수의학적 병원체에 대항해 특이적으로 활성이 있다는 증거를 제공한다.
따라서 본 발명의 일 실시예는 그람 양성인 사람, 그람 음성인 사람, 약한 단일 아민 산화 억제력을 가진 수의학의 병원체에 대항해 특이적으로 활성이 있는 새로운 옥사졸리디논을 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 구조식 (Ⅰ)의 신규한 옥사졸리디논 화합물 또는 그것의 약학적으로 이용가능한 염에 관한 것이다.
[구조식 Ⅰ]
Figure 112007017557332-PCT00003
여기에서: -R1, -R2, -R3 와 -R4 는 수소, F, Cl로부터 독립적으로 선택된 라디칼이고;
-A는 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택된 라디칼이다.
Figure 112007017557332-PCT00004
-R5 와 -R6 는 수소, F, Cl, Br, -NO2, -CN, -COR7, -CSR7, -SO2R7, -OCOR7, 알킬(C1-C6), 할로알킬(C1-C6), 사이클로알킬(C3-C6), 알케닐(C2-C6), 알키닐(C2-C6), 알콕실(C1-C6), 알콕시알킬(C1-C6), -NH-알킬(C1-C6), -N-디알킬(C1-C6), 페닐, 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 라디칼들이다. 또는 -R5와 -R6 는 함께 선택적으로 치환된 벤조 용해(fused) 링을 형성한다.
-R7는 수소, 알킬(C1-C6), 사이클로 알킬(C3-C6), 알케닐(C2-C6), 알키닐(C2-C6), 알콕실(C1-C6), 알콕시알킬(C1-C6), 하이드록시알킬(C1-C6), -NH-알킬(C1-C6), -N-디알킬(C1-C6), 페닐, 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택된 라디칼이다.
X 는 0, S, NR8 , CR8R9로부터 선택된다.
-R8 과 -R9는 수소, -CN, -COR10, -SO2R10, 알킬(C1-C6), 할로알킬(C1-C6), 사이클로알킬(C3-C6), 알케닐(C2-C6), 알키닐(C2-C6), 알콕실(C1-C6), 알콕시알킬(C1-C6), -NH-알킬(C1-C6), -N-디알킬(C1-C6), 페닐, 헤테로 아릴로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 라디칼들이다.
-R10 은 수소, 알킬(C1-C6), -할로알킬(C1-C6), 사이클로알킬(C3-C6),알케닐(C2-C6), 알키닐(C2-C6), 알콕시알킬(C1-C6), 페닐, 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택된 라디칼이다.
-Y-는 O, S, SO, SO2, NO, NR11, CR11R12 로부터 선택된 이가 라디칼이다.
R11과 R12는 수소, -(CHR13)nR14, -CN, -COR13, -CSR13, -COOR13, -CSOR13, - CONR13R14, -CSNR13R14, -CON(R15)N(R14)R13, -SO2R13, -SO2OR13, -SO2NR13R14, 알킬(C1-C6), 할로알킬(C1-C6), 사이클로알킬(C3-C6),알케닐(C2-C6), 알키닐(C2-C6), 알콕시알킬(C1-C6), 페닐, 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 라디칼이다. 여기서 n은 0,1 로부터 선택된다.
R13과 R14는 수소, -COR15, -CSR15, -SO2R15, 알킬(C1-C6), 사이클로알킬(C3-C6), 알케닐(C2-C6), 알키닐(C2-C6), 알콕실(C1-C6), 알콕시알킬(C1-C6), 하이드록시알킬(C1-C6), 페닐,
Figure 112007017557332-PCT00005
로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 라디칼이다.
R15 는 수소, 알킬(C1-C6), 사이클로알킬(C3-C6), 알케닐(C2-C6), 알키닐(C2-C6), 알콕실(C1-C6), 알콕시알킬(C1-C6), 하이드록시알킬(C1-C6), 페닐, 헤테로아릴 로 구성된 그룹으로부터 선택된 라디칼이다.
R16과 R17은 F, Cl, Br, -NO2, -CN, -COR18, -CONR18R19, -SO2R18, -SO2NR18R19, 알킬(C1-C6), 할로알킬(C1-C6), 사이클로알킬(C3-C6), 알케닐(C2-C6), 알키닐(C2-C6), 알콕실(C1-C6), 알콕시알킬(C1-C6), 페닐, 헤테로 아릴로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 라디칼이다.
R18과 R19는 수소, 알킬(C1-C6), 할로알킬(C1-C6), 사이클로알킬(C3-C6), 알케닐(C2-C6), 알키닐(C2-C6), 알콕실(C1-C6), 알콕시알킬(C1-C6), 페닐, 헤테로 아릴로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 라디칼이다.
본 발명은 또한 다음과 방법들에 의해 제조되는 구조식(Ⅰ) 화합물을 제조하는 방법에 관한 것으로서 ;
(a) -R1, -R2, -R3, -R4, Y가 구조식(Ⅰ)에서 규정된 바와 같은, 하기 구조식(Ⅱ)의 아미노 메틸 중간체를,
[구조식 Ⅱ]
Figure 112007017557332-PCT00006
-A가 하기 구조식(Ⅰ)에 규정된 바와 같은
[구조식 Ⅲ]
Figure 112007017557332-PCT00007
의 상응하는 산의 활성화된 형태(Ⅲ)로 아실화함에 의해 아마이드 화합물(I, X = O)을 제조하는 방법;
(b) 상응하는 메틸 아민(Ⅱ)과,
-A가 구조식(Ⅰ)로 한정되고 -R이 알킬(C1-C6)인 하기 알킬디티오아마이드(Ⅲｉ)를,
[구조식 Ⅲｉ]
Figure 112007017557332-PCT00008
티온화 제제와 반응시키거나, 응축함에 의해 상응하는 아미드(I, X=O)로부터 티오아미드 화합물(I, X=S)을 제조하는 방법;
(c) 상기 제제의 특징에 의해 수득된 화합물에 따라, 산화 제제와 반응함에 의해, 상응하는 설파이드 화합물(I, Y = S)로부터 술폭사이드(I, Y=SO) 또는 술폰 화합물(I, Y=SO2)을 제조하는 방법 ;
(d) -A가 구조식(Ⅰ)로 한정되고, -R이 알킬(C1-C6)인 적절한 알킬 시아노이미데이트(V)와
[구조식 Ⅴ]
Figure 112007017557332-PCT00009
구조식(II)의 아미노 메틸 중간체와 반응함에 의해 시아노아미딘 화합물(I, X = N-CN)을 제조하는 방법:
(e) 하기 구조식(Ⅱa)의 아미노 메틸 중간체를, 하기 구조식(Ⅰa)의 중간 화합물을 거쳐, 3-디메틸아미노프로필-3-에틸-카보디이미드 하이드로클로라이드(3-dimethylaminopropyl-3-ethyl-carbodiimide hydrochloride)와 4-디메틸아미노 피리딘(4-(dimethylamino)pyridine)의 존재하에서 구조식(Ⅲ)의 상응하는 산으로, 아실화함에 의해 아마이드 화합물(I, X = O; Y = NH)을 제조하는 방법 ;
[구조식 Ⅱa]
Figure 112007017557332-PCT00010
여기에서 -R1, -R2, -R3 ,-R4, -A는 위에서 규정된 것과 같고, Boc는 t-부톡시카보닐 N- 보호 그룹(t- butoxycarbonyl N-protecting group)이고,
[구조식 Ⅰa]
Figure 112007017557332-PCT00011
여기에서 -A, Boc, -R1, -R2, -R3 , 및 -R4 는 상술한 바와 같고, 트리플루오로아세트산으로 Boc N-보호 그룹을 연속적으로 분리한다 ;
(f) 구조식 (Ⅰ)의 화합물(이때 X는 O이고 Y는 NH)을, -R13가 상기 규정된 바와 같은 구조식 (Ⅵ)의 대응하는 산의 활성된 형태와 반응시킴에 의해 아마이드 화합물(I, X = O; Y = NCOR13)을 제조하는 방법 ;
[구조식 Ⅵ]
Figure 112007017557332-PCT00012
본 발명에 있어서 카르복실 산의 활성화된 형태로는 산 할로겐화물, 이미다졸라이드, p-니트로페닐 에스테르 및 이들의 2,4,5-트리클로로페닐 에스테르가 대표된다. 카르복실 산의 활성화된 형태는 트리페닐포스핀, 브로모트리클로로메탄, 디사이클로헥실카보디이미드, 2-클로로피리디늄 양이온, 3-클로로이속사졸리윰 양이온, 디페닐포스포릴아지드, N-하이드록시벤조트리아졸 (HOBt), 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU), 1-(메시틸렌-2-술포닐)-3-니트로-1H-1,2,4-트리아졸 (MSNT), 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP), 1-에틸-3-(3`-디메틸아미노프로필)카보디이미드 HCl(WSC.HCl), 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)등으로부터 선택된 제제의 존재하에, 동일계에서 제조된다.
본 발명의 다른 실시예로는 적절한 양의 약학적 첨가제(excipients) 또는 운반체와 함께, 치료학적으로 적절한 양의 상기 규정된 구조식(Ⅰ)의 화합물을 포함하는 약학적 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 실시예는, 사람 또는 동물에 감염되는 박테리아를 처리하는 약학적 화합물을 제조하는 구조식(Ⅰ)의 화합물 용도에 관한 것이다.
본 발명의 약학적 조성물은 경구, 비경구, 들숨(inhalatory), 직장, 경피성 또는 국소 투여에 의해 투여될 수 있고, 구조식 (1)의 화합물은 체중 1㎏ 당 일일 0.1-100㎎, 바람직하게는 체중 1㎏ 당 일일 1-50㎎의 양으로 투여된다.
본 발명의 다른 실시예는 박테리아 감염을 앓고 있는 사람을 포함한 포유동물을 처리하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 약학적으로 수용가능한 희석제 또는 운반체와 함께, 치료학적으로 유효한 양의 상기 규정된 구조식(Ⅰ)의 화합물을 환자에게 투여하는 것에 관한 것이다.
본 발명은 하기 구조식 (Ⅰ)의 신규한 옥사졸리디논 화합물 또는 그것의 약학적으로 이용가능한 염에 관한 것이다;
[구조식 Ⅰ]
Figure 112007017557332-PCT00013
여기에서: -R1, -R2, -R3 와 -R4 는 수소, F, Cl로부터 독립적으로 선택된 라디칼이고;
-A는 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택된 라디칼이다 ;
Figure 112007017557332-PCT00014
-R5 와 -R6 는 수소, F, Cl, Br, -NO2, -CN, -COR7, -CSR7, -SO2R7, -OCOR7, 알킬(C1-C6), 할로알킬(C1-C6), 사이클로알킬(C3-C6), 알케닐(C2-C6), 알키닐(C2-C6), 알콕실(C1-C6), 알콕시알킬(C1-C6), -NH-알킬(C1-C6), -N-디알킬(C1-C6), 페닐, 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 라디칼들이다 ; 또는 -R5와 -R6 는 함께 선택적으로 치환된 벤조 용해(fused) 링을 형성한다 ;
-R7는 수소, 알킬(C1-C6), 사이클로 알킬(C3-C6), 알케닐(C2-C6), 알키닐(C2-C6), 알콕실(C1-C6), 알콕시알킬(C1-C6), 하이드록시알킬(C1-C6), -NH-알킬(C1-C6), -N-디알킬(C1-C6), 페닐, 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택된 라디칼이다 ;
X 는 0, S, NR8 , CR8R9로부터 선택된다 ;
-R8 과 -R9는 수소, -CN, -COR10, -SO2R10, 알킬(C1-C6), 할로알킬(C1-C6), 사이클로알킬(C3-C6), 알케닐(C2-C6), 알키닐(C2-C6), 알콕실(C1-C6), 알콕시알킬(C1-C6), -NH-알킬(C1-C6), -N-디알킬(C1-C6), 페닐, 헤테로 아릴로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 라디칼들이다;
-R10 은 수소, 알킬(C1-C6), -할로알킬(C1-C6), 사이클로알킬(C3-C6),알케닐(C2-C6), 알키닐(C2-C6), 알콕시알킬(C1-C6), 페닐, 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택된 라디칼이다. ;
-Y-는 O, S, SO, SO2, NO, NR11, CR11R12 로부터 선택된 이가 라디칼이다 ;
R11과 R12는 수소, -(CHR13)nR14, -CN, -COR13, -CSR13, -COOR13, -CSOR13, - CONR13R14, -CSNR13R14, -CON(R15)N(R14)R13, -SO2R13, -SO2OR13, -SO2NR13R14, 알킬(C1-C6), 할로알킬(C1-C6), 사이클로알킬(C3-C6),알케닐(C2-C6), 알키닐(C2-C6), 알콕시알킬(C1-C6), 페닐, 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 라디칼이다 ; 여기서 n은 0,1 로부터 선택된다 ;
R13과 R14는 수소, -COR15, -CSR15, -SO2R15, 알킬(C1-C6), 사이클로알킬(C3-C6), 알케닐(C2-C6), 알키닐(C2-C6), 알콕실(C1-C6), 알콕시알킬(C1-C6), 하이드록시알킬(C1-C6), 페닐,
Figure 112007017557332-PCT00015
로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 라디칼이다;
R15 는 수소, 알킬(C1-C6), 사이클로알킬(C3-C6), 알케닐(C2-C6), 알키닐(C2-C6), 알콕실(C1-C6), 알콕시알킬(C1-C6), 하이드록시알킬(C1-C6), 페닐, 헤테로아릴 로 구성된 그룹으로부터 선택된 라디칼이다 ;
R16과 R17은 F, Cl, Br, -NO2, -CN, -COR18, -CONR18R19, -SO2R18, -SO2NR18R19, 알킬(C1-C6), 할로알킬(C1-C6), 사이클로알킬(C3-C6), 알케닐(C2-C6), 알키닐(C2-C6), 알콕실(C1-C6), 알콕시알킬(C1-C6), 페닐, 헤테로 아릴로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 라디칼이다 ;
R18과 R19는 수소, 알킬(C1-C6), 할로알킬(C1-C6), 사이클로알킬(C3-C6), 알케닐(C2-C6), 알키닐(C2-C6), 알콕실(C1-C6), 알콕시알킬(C1-C6), 페닐, 헤테로 아릴로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 라디칼이다.
바람직하게, 본 발명은 구조식 (Ⅰ)의 신규한 옥사졸리디논에 관한 것이다. 여기에서 -R2, -R3 -R4 는 수소이고 -R1은 F이다. ;
X 는 O, S, N-CN로부터 선택되고 ;
-A는 다음으로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
Figure 112007017557332-PCT00016
-R5 와-R6 는 수소, F, Cl, Br, NO2이고 ; -Y- 는 O, S, SO, SO2 , NR11이고 ; -R11 는 수소, 메틸, -CN, -COCH3, -COOCH3, -CONHCH3, -SO2CH3, - SO2NHCH3, -CSCH3, -CO-(CH2)2-OH, -CO-CH2-OCH3, -CO-CH=CH2, -CO-CH2-OH , -CS-CH2-OH 이다.
여기에서 이용된 "약학적으로 수용가능한 염" 이란 용어는 하이드로브로믹, 하이드로클로릭, 포스포릭, 니트릭, 설퓨릭, 아세틱, 아디픽, 아스파틱, 벤젠술포닉, 벤조익, 시트릭, 에탄술포닉, 포르믹, 푸마릭, 글루타믹, 락틱, 말레익, 말릭, 말로닉, 만델릭, 메탄술포닉, 1,5-나프탈렌디술포닉, 옥살릭, 피발릭, 프로피오닉, p-톨루엔술포닉, 숙시닉, 타르타릭 등과 같은 유기, 무기산으로 형성된 어떤 염을 포함한다.
화합물은 유용한 항생제이고, 많은 인간과 수의학의 미생물에 대해 효과적이다. 본 발명의 화합물은 약한 MAO 억제력을 나타낸다. 그리고 그것은 이러한 화합물이 약과 약 상호 간의 잠재적인 상호작용을 제거하거나 최소화하는 능력을 소유함을 나타낸다. 왜냐하면 모노아민 산화의 강한 억제는 몇몇 약제를 포함하여 단일 아민 산화에 의해 물질대사시킨 다른 화합물들을 위해 개조된 정화율을 초래할 수 있기 때문이다. 게다가 도파민, 세로토닌, 노르아드레날린과 같은 신경전달물질 아마인의 수치 증가를 피하는 것과 특별한 관련이 있다.
본 발명의 바람직한 화합물은 다음과 같다.
N-[[(5S)-3-[3-플루오로-4-모르폴린-4-일-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸] 푸란-2-일-티오아마이드;
N-[[(5S)-3-[3-플루오로-4-모르폴린-4-일-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸] 푸란-3-일-티오아마이드
N-[[(5S)-3-[3-플루오로-4-(4'-티오아세틸-4-피페라지닐)-페닐]-2-옥소-5- 옥사졸리디닐] 메틸] 푸란-3-일-티오아마이드;
N-[[(5S)-3-[3-플루오로-4-티오모르폴린-4-일-페닐]-2-옥소-5- 옥사졸리디닐] 메틸] 푸란-2-일-티오아마이드;
N-[[(5S)-3-[3-플루오로-4-티오모르폴린-4-일-페닐]-2-옥소-5- 옥사졸리디닐]메틸] 푸란-3-일-티오아마이드;
N-[[(5S)-3-[3-플루오로-4-모르폴린-4-일-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸] 벤조푸란-2-일-아마이드;
N-[[(5S)-3-[3-플루오로-4-모르폴린-4-일-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸] 벤조푸란-3-일-아마이드;
N-[[(5S)-3-[3-플루오로-4-모르폴린-4-일-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸] 5-니트로-벤조푸란-2-일-아마이드;
N-[[(5S)-3-[3-플루오로-4-(4'-메톡시아세틸-4-피페라지닐)-페닐]-2-옥소- 5-옥사졸리디닐]메틸]푸란-3-일-아마이드;
N-[[(5S)-3-[3-플루오로-4-(4'-아크릴오일-4-피페라지닐)-페닐]-2-옥소-5- 옥사졸리디닐] 메틸] 푸란-3-일-아마이드;
N-[[(5S)-3-[3-플루오로-4-(4'-하이드록시아세틸-4-피페라지닐)-페닐]-2-옥소- 5-옥사졸리디닐] 메틸] 푸란-3-일-아마이드.
구조식 (Ⅰ)의 화합물은 작용기의 본질에 의존하여 몇몇 다른 방법으로 제조될 수도 있다. :
(a) 아마이드 화합물의 제조 (I, X =O) :
정식적으로, 아마이드는 상응하는 아미노 메틸 유도체 (Ⅱ)와 함께 산(Ⅲ)의 활성화된 형태의 농축에 의해 제조된다. 산은 한 용기 내에서 준비 또는 고립을 통해 반응하는 아실화 물질로 변경될 수 있다. 할로겐산, 이미다졸리드와 p-니트로페닐 에스테르 또는 2,4,5-트리클로로페닐 에스테르는 카르복시산으로부터 직접 제조되는 더욱 일반적으로 고립시킬 수 있는 아실화 물질이다. 카르복시산, 트리페닐포스핀, 브로모트리클로로메탄, 아민을 환류하는 것과 같이 친전자체의 존재 하에 한 용기 내에서 산할로젠화물(acyl halides)을 생성하는 활성화 절차가 있다. 다른 커플링 물질은 카르복시산을 친전자성 아민과 반응을 위해 활성화된 중간체로 바꾼다. 그러한 반응 물질은 다양하게 이용될 수 있으며 그들 중 일부는 다음과 같다 :
디사이클로헥실카보디이미드, 2-클로로피리디늄 양이온, 3-클로로이속사졸리움 양이온, 디페닐포스포릴 아지드, N-하이드록시벤조트리아졸 (HOBt), 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU), 1-(메시틸렌-2-술포닐)-3-니트로-1H-1,2,4-트리아졸(MSNT), 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP), 1-에틸-3-(3`-디메틸아미노프로필)카보디이미드 HCL(WSC.HCL), 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU) 등을 들 수 있다. 본 발명의 아마이드의 제조를 위한 설명된 편리한 절차는 다음과 같은 반응 기구(scheme)으로 보여진다. 여기에서 1-에틸-3-(3`-디메틸아미노프로필)카보디이미드 HCL 은 산(Ⅲ)을 위한 활성 물질이고, 4-(디메틸아미노)피리딘은 염기로서 작용한다.
Figure 112007017557332-PCT00017
(b) 티오아마이드 화합물의 제조 (I, X = S):
상응하는 아마이드 유도체(Ⅰ)로부터 티오아마이드 화합물의 제조는 반응식(Ⅱ)에서 보여지는 것과 같이 라우에손(Lawesson)의 반응 물질 (IVi) 과 같은 몇몇 티오화 반응 물질에 의해 수행되어 질 수 있다.
Figure 112007017557332-PCT00018
티오화 반응 물질의 다른 예는 Davy's (IVii), Yokoyama's (CAPLUS 1985:166850), Belleau's (IViii), P4S10 (IViv), Na2P4S11 (IVv), Na2P4S10O(IWi) 등이다.
Figure 112007017557332-PCT00019
다른 방법으로, 티오아마이드 화합물은 산(Ⅲ)으로부터 유도된 알킬디티오아마이드(Ⅲi)와 함께 상응하는 아미노 메틸 유도체(Ⅱ)의 농축에 의해 얻어질 수 있다.
Figure 112007017557332-PCT00020
여기에서 A는 구조식 (Ⅰ)에서 유도되고, R은 알킬(C1-C6) 이다.
(c) 술폭사이드 화합물의 제조 (I, Y = SO):
반응식(Ⅲ)과 같이 상응하는 설파이드(I, Y = S)로부터 술폭사이드 화합물의 제조는 몇몇 산화제에 의해 수행되어 질 수 있다. 이용되는 산화제는 가장 넓게 이용되는 것으로는 아래와 같이 소듐 메타페리오데이트(sodium metaperiodate)이고 이온가가 높은 요오드 물질(hypervalent iodine reagents ) , 아세트산 또는 피리딘 하에 있는 크롬산, 테트라아세트산 납(lead tetraacetate), 이산화 망간(manganese dioxide), 질산 탈륨(thallium (III) nitrate), 오존 등이다.
Figure 112007017557332-PCT00021
(d) 술폰 화합물의 제조 (I, Y = SO2):
반응식 (4)와 같이 상응하는 설파이드 (I, Y = S) 로부터 술폰 화합물의 제조는 몇몇 산화제에 의해 수행되어 질 수 있다. 산화제는 가장 넓게 이용되는 것은 아래와 같이 아세트산 하에 있는 과량의 과산화수소이고 N-메틸모르폴린 N- 옥사이드의 존재하에 있는 촉매작용하는 사산화오스뮴 등이다.
Figure 112007017557332-PCT00022
(e) 시아노아미딘 화합물의 제조 (I, X = N-CN):
반응식(5)와 같이 시아노아미딘 화합물은 상응하는 아미노 메틸 유도체(II) 와 적절한 알킬 N-시아노이미데이트(V)가 반응함으로써 합성된다. 여기에서 A는 구조식(Ⅰ)에서 규정된 것과 같고 R은 알킬(C1-C6)이다.
Figure 112007017557332-PCT00023
반복적으로, 알킬 N- 시아노이미데이트는 시아노아마이드 치환에 의해 따라오는 이미데이트의 형성에 의해 상응하는 니트릴로부터 얻어질 수 있다.
(f)아마이드 화합물의 제조 (I, X = O; Y = NH):
그러한 아마이드 화합물은 구조식(Ⅱa)의 아미노 메틸 중간체를 구조식(Ⅰa)의 중간 화합물을 거쳐 3-디메틸아미노프로필-3-에틸-카보디이미드 하이드로클로라 이드(3-dimethylaminopropyl-3-ethyl-carbodiimide hydrochloride)와 4-디메틸아미노 피리딘(4-(dimethylamino)pyridine) 의 존재하에서 구조식(Ⅲ)의 상응하는 산으로 아실화한 후 트리플루오로아세트 산으로 Boc N-보호 그룹을 분리시킴으로써 제조된다.
[구조식 Ⅱa]
Figure 112007017557332-PCT00024
[구조식 Ⅰa]
Figure 112007017557332-PCT00025
여기에서 -R1, -R2, -R3 ,-R4, -A는 위에서 규정된 것과 같고, Boc는 t-부톡시카보닐 N- 보호 그룹(t- butoxycarbonyl N-protecting group)이다.
(g) 아마이드 화합물의 제조 (I, X = O; Y = NCOR13):
아마이드 화합물은 구조식 (Ⅰ)의 화합물(이때 X는 O이고 Y는 NH)을 구조식 (Ⅵ)의 대응하는 산의 활성화된 형태와 반응시킴으로써 제조된다.
[구조식 Ⅵ]
Figure 112007017557332-PCT00026
여기에서 R13은 위에서 규정된 것과 같다.
본 발명에서 카르복실산의 활성화된 형태는 할로겐산, 이미다졸라이드(imidazolide), p-니트로페닐 에스테르(p-nitrophenyl esters ), 2,4,5-트리클로로페닐 에스테르(2,4,5-trichlorophenyl esters )를 의미한다. 카르복실산의 활성화된 형태는 트리페닐포스핀, 브로모트리클로로메탄, 디사이클로헥실카보디이미드, 2-클로로피리디늄 양이온, 3-클로로이속사졸리움 양이온, 디페닐포스포릴 아지드, N-하이드록시벤조트리아졸 (HOBt), 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄, 헥사플루오로포스페이트 (HBTU), 1-(메시틸렌-2-술포닐)-3-니트로-1H-1,2,4-트리아졸(MSNT), 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP), 1-에틸-3-(3`-디메틸아미노프로필)카보디이미드 HCL(WSC.HCL), 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU), 등과 같은 것으로부터 선택된 반응물질의 존재하에 동일 계에서 내에서 제조된다.
구조식 (Ⅱ)의 특정한 아미노 메틸 중간체는 관련 기술 분야에서 알려져 있 고 문헌에 제시된 방법에 따라 제조될 수 있다. 따라서 PCT 출원 WO 9507271은 N- [[(5S)-3-[3-플루오로-4-(4-모르폴리닐)-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸] 아민(Ⅱ, R1 = F, R2 = R3 = R4 = H, Y = O)의 제조를 , PCT 출원 WO 9854161은 N-[[(5S)-3-[3-플루오로-4-(4-티오모르폴리닐)- 페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아민 (II, R1 = F, R2 = R3 = R4 = H, Y = S)의 제조를, PCT 출원 WO 0032599는 N-[[(5S)-3-[3- 플루오로-4-(4'-아세틸-4-피페라지닐)-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸] 아민(II, R1 = F, R2 = R3 = R4 = H, Y = CH3-CON)의 제조를 제시하고 있다. PCT 출원 WO 04/018439는 (S)-N-[3-[3-플루오로-4-[N-t-부톡시카보닐피페라진-1-일]페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아지드와 (S)-[3-[3-플루오로-4-[N-t-부톡시카보닐피페라진-1-일]페닐]-2-옥소옥사졸리딘- 5-일메틸]알콜의 제조를 제시하고 있다.
본 발명의 화합물은 보통 약학적 화합물로서 표준이 되는 약학적인 작업에 따라 제형화되어질 수 있다.
본 발명의 약학적인 구성물은 질병의 상태에 따라 치료를 위해 바람직한 표준이 되는 방법으로 예를 들어, 경구, 비경구, 들숨, 직장, 경피성 또는 국소 투여에 의해 투여될 수 있다. 이러한 목적을 위해 본 발명의 화합물은 예를 들어, 타블렛, 캡슐, 시럽, 물 또는 오일 용액, 서스펜션, 에멀젼, 분산 가능한 파우더, 들숨 용액(latory solutions), 좌제(Suppositories), 연고제(ointments), 크림, 점적약(點滴藥, drops), 주사를 위해 살균한 물 또는 오일 용액이나 서스펜션 등의 형태로 관련 분야에서 알려진 방식으로 준비 될 수 있다. 약학적 구성물은 정맥주사, 피하 또는 근육 주사를 위해 적절한 용액이나 서스펜션을 형성하기 위해 적절한 무균의 매개체에서 또는 적절한 고체 또는 액체 운반체나 희석액에 감미료 착향료 등을 포함할 수 있다. 이러한 구성물은 전형적으로 활성 화합물의 무게당 1-40%, 바람직하게는 1-10%를 포함할 수 있고 구성물의 나머지는 약학적으로 수용가능한 운반체, 희석액, 용매 등이다.
구조식 (Ⅰ)의 화합물은 체중 1㎏ 당 일일 0.1-100㎎, 바람직하게는 체중 1㎏ 당 일일 1-50㎎의 양으로 투여된다.
본 발명의 화합물은 동시 발생하는 균혈증을 포함하여 병원성 폐렴(nosocomial pneumoniae), 풍토적 폐렴(community acquired pneumoniae), 동시 발생하는 장구균을 포함하여 메티실린 내성 포도상구균(methicillin resistance staphylococcus aureus (MRSA))이 원인이 되는 반코마이신 저항 장구균(vancomycin resistance enterocci(VRE)), 페니실린 항생제 내성 폐렴구균(penicillin resistance streptococcus pneumoniae), 당뇨발 감염(diabetic foot infections)과 피부와 피부 구조 감염과 같은 상태의 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물은 반코마이신 저항 유기체와 메티실린 저항 유기체를 포함하여, 많은 사람이나 동물 병원 체, 임상 분리에 효과적이다.
다음은 발명의 범위를 설명하는 비제한적인 예이다.
실시예 1: N-[[(5S)-3-[3-플루오로-4-(4-모르폴리닐)-페닐]-2-옥소-5- 옥사졸리디닐]메틸]푸란-2-일-아마이드
Figure 112007017557332-PCT00027
5 ml의 디클로로메탄 (DCM)에 57 mg (1.5 eq)의 2-푸라노익 산(2-furanoic acid), 21 mg (0.5 eq)의 4-(디메틸아미노)피리딘 (DMAP) , 97 mg 의 1-에틸-3-(3'- 디메틸아미노프로필)카보디이미드 하이드로클로라이드 (EDCl. HCl, 1.5 eq) 를 넣은 용액을 30분 동안 아르곤 하의 실온에서 저어준다. 그리고 나서, 100 mg 의 N-[[(5S)-3-[3-플루오로-4-(4-모르폴리닐)- 페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐] 메틸]아민을 5 mL의 DCM에 넣고 개시 아민의 완벽한 전환이 TLC에 의해 관찰될 때까지 12시간 동안 계속 저어준다. 정제하기 전의 혼합물은 5% HOAc 용액, 포화된 탄산수소나트륨, 식염수로 씻어준다. 화합된 유기층은 MgSO4로 건조시키고 진공상태에서 농축시켜 N-[[(5S)-3-[3- 플루오로-4-(4-모르폴리닐)-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]푸란-2-일- 아미드 125 mg (수율 = 95%) 을 산출한다.
1H NMR (400 MHz, δ, ppm, CDCl3): 3.05 (4H, m), 3.79 (2H, m), 3.86 (m, 5H), 4.05 (1H, t, J = 8.8 Hz), 4.84 (1H, m), 6.49 (1H, dd, J = 4.5 Hz), 6.81 (1H, t, J = 5 Hz), 6.93 (1H, t, J = 6.6 Hz), 7.06 (1H, m), 7.12 (1H, dd, J = 3.2, 0.8 Hz), 7.4 (1H, m), 7.44 (1H, m).
HPLC (t, %): 6.99 min, 99%.
MS(ESI) m/z = 390 (M+1)
실시예 2 : N-[[(5S)-3-[3-플루오로-4-(4-모르폴리닐)-페닐]-2-옥소-5- 옥사졸리디닐]메틸]푸란-2-일-티오아마이드
Figure 112007017557332-PCT00028
87 mg의 N-[[(5S)-3-[3-플루오로-4-(4-모르폴리닐)-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]푸란-2-일-아마이드와 271.3 mg (3 eq)의 Lawesson의 시약을 4 mL 의 1,4-디옥세인(1,4-dioxane)에 넣은 용액을 65℃에서 3시간동안 가열하고 100℃에서 1시간동안 가열한다. 용매는 감압하에 제거하고 정제 전의 결과물은 칼럼 크로마토그래피(Merck silica gel, DCM/MeOH 99/1) 에 의해 정제하여 제목의 물질 87mg(수율=96%)을 산출한다.
HPLC (t, %): 11.3 min, 96%.
MS(ESI) m/z = 406 (M+1)
실시예 3: N-[[(5S)-3-[3-플루오로-4-(4-모르폴리닐)-페닐]-2-옥소-5- 옥사졸리디닐]메틸]푸란-3-일-아마이드
Figure 112007017557332-PCT00029
57 mg 의 3-푸라노익산 과 100 mg 의 N-[[(5S)-3-[3-플루오로-4- (4-모르폴리닐)-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아민으로 시작하여 실시예 1과 같은 절차로 제조한다. 유사한 작업 후에, N-[[(5S)-3-[3-플루오로-4-(4-모르폴리닐)-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]푸란-3-일-아마이드 125mg (Yield = 95%)이 기대에 상응하게 얻어진다.
HPLC (t, %): 7.76 min, 99 %.
MS(ESI) m/z = 390 (M+1).
실시예 4 : N-[[(5S)-3-[3-플루오로-4-(4-모르폴리닐)-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]푸란-3-일-티오아마이드
Figure 112007017557332-PCT00030
이것은 57 mg의 N-[[(5S)-3-[3-플루오로-4-(4-모르폴리닐)-페닐]-2-옥소- 5-옥사졸리디닐]메틸]푸란-3-일-아마이드와 168.4 mg (4 eq)의 Lawesson의 시약으로부터 시작하여 실시예 2와 같은 절차로 제조된다. 정제 전 결과물은 칼럼 크로마토그래피(silica gel, DCM/MeOH 99/1 )에 의해 정제하여 제목의 물질이 53 mg(수율 = 95%) 산출된다.
HPLC: 11.7 min, 99%.
MS(ESI) m/z = 406 (M+1).
실시예 5: N-[[(5S)-3-[3-플루오로-4-(4'-아세틸-4-피페라지닐)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]푸란-2-일-아마이드
Figure 112007017557332-PCT00031
이것은 57 mg의 2-푸라노익산과 190 mg의 N-[[(5S)-3-[3-플루오로-4-(4'-아세틸-4-피페라지닐)-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸] 아민으로부터 시작하여 실시예 1과 같은 절차에 따라 제조된다. N-[[(5S)-3-[3-플루오로-4-(4-모르폴리닐)- 페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]푸란-3-일-아마이드(수율= 25%)가 60 mg 가 될 때까지 정제 전 물질로 절차를 계속한다.
HPLC (t, %): 6.0 min, 94%.
MS(ESI) m/z = 417 (M+1).
1H NMR (400 MHz,δ, ppm, CDCl3): 2.1 (3H, s), 2.98 (4H, m), 3.6 (2H, m), 3.80 (5H, m), 4.04 (1H, t, J= 9.2 Hz), 4.83 (1H, m), 6.48 (1H, m), 6.86 (1H, t, J = 9.2 Hz), 6.96 (NH), 7.04 (1H, m), 7.11 (1H, m), 7.40 (1H, m), 7.43 (1H, m).
실시예 6: N-[[(5S)-3-[3-플루오로-4-(4'-아세틸-4-피페라지닐)-페닐]-2-옥소- 5-옥사졸리디닐]메틸] 푸란-3-일-아마이드
Figure 112007017557332-PCT00032
이것은 57 mg 의 3-푸라노익산과 190 mg 의 N-[[(5S)-3-[3-플루오로-4-(4'-아세틸-4-피페라지닐)-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아민으로부터 시작하여 실시예 1과 같은 절차에 따라 제조된다. N-[[(5S)-3-[3-플루오로-4-(4-모르폴리닐)- 페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]푸란-3-일-아마이드 (수율 = 36%)가 80 mg 가 될 때까지 정제 전 물질로 절차를 계속한다.
1H NMR (400 MHz, δ, ppm, CDCl3): 2.90 (2H, m), 2.96 (2H, m), 3.54 (2H, m), 3.65 (5H, m), 3.98 (1H, t, J=9.2 Hz), 4.78 (1H, m), 6.62 (1H, m), 6.80(1 H, t, J = 9.2 Hz), 6.96 (2H, m), 7.34 (2H, m), 7.91 (1H, m).
HPLC: 6.4 min.
MS(ESI) m/z = 431 (M+1).
실시예 7: N-[[(5S)-3-[3-플루오로-4-(4'-티오아세틸-4-피페라지닐)-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]푸란-3-일-티오아마이드
Figure 112007017557332-PCT00033
이것은 22 mg의 N-[[(5S)-3-[3-플루오로-4-(4'-아세틸-4-피페라지닐)-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]푸란-3-일-아마이드와 60 mg(3 eq)의 Lawesson의 시약으로부터 시작하여 실시예 2와 같은 절차에 따라 제조된다. 정제 전의 결과물은 칼럼 크로마토그래피(silica gel, DCM/MeOH 95/5)에 의해 정제되어 18mg(수율 = 79%)의 제목의 물질을 산출한다.
HPLC: 12.9 min
MS(ESI) m/z = 463 (M+1).
1H NMR (400 MHz,δ, ppm, CDCl3): 2.64 (3H, s), 3.05 (4H, m), 3.81 (3H, m), 4.06 (2H, m), 4.39 (3H, m), 5.00 (1H, m), 6.66 (1H, s), 6.83 (1H, t, J = 9.2 Hz), 6.98 (1H, m), 7.36 (2H, m), 8.00 (1H, s), 8.14 (1H, NH).
실시예 8: N-[[(5S)-3-[3-플루오로-4-(4-티오모르폴리닐)-페닐]-2-옥소-5- 옥사졸리디닐]메틸]푸란-2-일-아마이드
Figure 112007017557332-PCT00034
이것은 130mg의 2-푸라노익산과 250 mg 의 N-[[(5S)-3-[3-플루오로-4-(4-티오모르폴리닐)-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아민으로부터 시작하여 실시예 1과 같은 절차에 따라 제조된다. 제목의 물질이 250 mg (수율 = 77%)이 될 때까지 정제 전의 결과물로 절차를 계속한다.
HPLC: 10.6 min
MS(ESI) m/z = 406 (M+1).
1H NMR (400 MHz, δ, ppm, CDCl3): 2.77 (4H, m), 3.25 (4H, m), 3.96 (3H, m), 4.04 (1H, t, J = 9.2 Hz), 4.83 (1H, m), 6.47 (1H, m), 6.89 (1H, t, J = 9.6 Hz), 6.94 (NH), 7.03 (1H, m), 7.10 (1H, m), 7.38 (1H, dd, J = 14.4, 2.8 Hz), 7.42 (1 H, m).
실시예 9: N-[[(5S)-3-[3-플루오로-4-(4-티오모르폴리닐)-페닐]-2-옥소-5- 옥사졸리디닐]메틸]푸란-2-일-티오아마이드
Figure 112007017557332-PCT00035
이것은 40mg의 N-[[(5S)-3-[3-플루오로-4-(4-티오모르폴리닐)-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]푸란-2-일-아마이드와 200 mg(5 eq)의 Lawesson의 시약으로부터 시작하여 실시예 2와 같은 절차에 따라 제조된다. 정제 전의 결과물은 칼럼 크로마토그래피(silica gel, DCM/MeOH 99/1)에 의해 정제되어 16 mg의 제목의 물질 (수율 = 39%)을 산출한다.
HPLC: 13.9 min
MS(ESI) m/z = 422 (M+1).
실시예 10: N-[[(5S)-3-[3-플루오로-4-(4-티오모르폴리닐)-페닐]-2-옥소-5- 옥사졸리디닐]메틸]푸란-3-일-아마이드
Figure 112007017557332-PCT00036
이것은 320 mg의 3-푸라노익산과 600 mg의 N-[[(5S)-3-[3-플루오로-4-(4-티오모르폴리닐)-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아민으로부터 시작하여 실시예 1과 같은 절차에 따라 제조된다. 제목의 물질(수율= 77%)이 730 mg이 될 때까지 정제 전의 결과물로 절차를 계속한다.
HPLC (t, %): 10.9 min, 98%.
MS(ESI) m/z = 406 (M+1).
1H NMR (400 MHz, δ, ppm, CDC13):2.77 (4H, m), 3.24 (4H, m), 3.77 (3H, m), 4.03 (1H, t, J = 8.8 Hz), 4.84 (1H, m), 6.67 (1H, m), 6.88 (1H, t, J = 9.2 Hz), 7.00 (1H, m), 7.06 (NH), 7.34 (1H, m), 7.38 (1H, m), 7.96 (1H, m).
실시예 11: N-[[(5S)-3-[3-플루오로-4-(4-티오모르폴리닐)-페닐]-2-옥소- 5-옥사졸리디닐]메틸] 푸란-3-일-티오아마이드
Figure 112007017557332-PCT00037
이것은 40 mg 의 N-[[(5S)-3-[3-플루오로-4-(4-티오모르폴리닐)-페닐]-2- 옥소-5-옥사졸리디닐]메틸] 푸란-3-일-아마이드와 160 mg (4 eq) 의 Lawesson의 시약으로부터 시작하여 실시예 2와 같은 절차에 따라 제조된다. 정제 전의 결과물은 칼럼 크로마토그래피 (silica gel, hexane/ethylacetate 95/5)에 의해 정제되어 20 mg의 제목의 결과물(수율=48%)이 산출된다.
HPLC: 14.4 min
MS(ESI) m/z = 422 (M+1 ).
실시예 12: N-[[(5S)-3-[3-플루오로-4-(1-옥소티오모르폴린-4-일)-페닐]- 2- 옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]푸란-3-일-아마이드
Figure 112007017557332-PCT00038
70 mg (1.05 eq)의 소듐 메타페리오데이트를 1 mL 의 물에 용해시킨다. 그리고나서 0℃(ice bath)로 냉각시킨다. 다음에 3.5 mL 의 메탄올에 130 mg (1 eq) 의 N-[[(5S)-3-[3- 플루오로-4-(4-티오모르폴리닐)-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]푸란-3-일-아마이드를 넣는다. 0.5 mL의 디메틸포름아마이드(dimethylformamide (DMF))를 용해도를 증가시키기 위해 첨가한다. 반응은 TLC가 개시 물질의 완벽한 전환을 보일 때까지 0℃에서 3시간 동안 저어준다. 정제 전의 혼합물은 흰색 고체를 제거하기 위해 거르고 흰색 고체는 나중에 DCM으로 씻는다. 여과액은 독립적인 깔때기로 옮기고 독립된 층과 물층은 나중에 DCM으로 추출한다. 혼합된 유기층은 MgSO4로 건조하고 걸러지고 감압하에 농축되어 168 mg이 산출된다. 이 고체는 칼럼 크로마토그래피(16 g of silica gel, DCM/MeOH in increasing polarity)에 의해 정제되어 90mg 의 제목의 물질(수율=68%)이 산출된다.
HPLC (t, %): 5.04 min, 99.5%.
MS(ESI) m/z = 422 (M+1).
1H NMR (400 MHz, δ, ppm, CDCl3): 2.97 (4H, m), 3.23 (2H, m), 3.75 (5H, m), 4.05 (1H,t, J = 9.2 Hz), 4.85 (1H, m), 6.66(1 H, m), 6.85 (NH), 7.01 (1H, t, J = 18 Hz), 7.05 (1H, m), 7.42 (2H, m), 7.97 (1H, m).
실시예 13: N-[[(5S)-3-[3-플루오로-4-(1,1 -디옥소티오-모르폴린-4-일)-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]푸란-3-일-아마이드
Figure 112007017557332-PCT00039
120 mg (1 eq)의 N-[[(5S)-3-[3-플루오로-4-(4- 티오모르폴리닐)-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]푸란-3-일-아마이드 용액을 7 mL (1 eq)의 아세트산과 130 mL (4 eq) 의 과산화수소 30% 에 넣은 용액을 리플럭스 하에 2시간 동안 저어준다. 용매는 진공상태에서 증발시켜 불그스름한 고체 118 mg을 산출한다. 이 정제 전의 결과물은 칼럼 크로마토그래피(16 g of silica gel, DCM/MeOH in increasing polarity)에 의해 정제되어 제목의 물질 24mg 이 산출된다.
HPLC (t, %): 7.15 min, 90.7%.
MS(ESI) m/z = 438 (M+1).
1H NMR (400 MHz, δ, ppm, CDCl3): 3.19 (4H, m), 3.56 (4H, m), 3.8 (3H, m), 4.06 (1H, t, J = 9.2 Hz), 4.85 (1H, m), 6.48 (NH), 6.63 (1H, m), 6.98 (1H, t, J = 9.2 Hz), 7.07 (1H, m), 7.45 (2H, m), 7.95 (1H, m).
실시예 14: 에틸 푸란-2-카르복시미데이트 하이드로클로라이드
10 mL의 에탄올에 1.3 g (14.2 mmol) 의 푸란-2-카보니트릴을 넣은 0℃로 냉각된 용액에 20시간 동안 염화 수소 가스(generatedin situ from NaCl and H2SO4) 를 통과시킨다. 이 용매는 진공상태에서 증발시키고 결과물은 에테르로부터 재결정화되어 제목의 결과물 2.26 g(수율 = 90%)이 산출된다.
HPLC (t, %): 5.8 min, 97%.
1H NMR (400 MHz, δ, ppm, CD3OD): 1.56 (3H, t, J = 7.2 Hz), 4.59 (4H, q, J = 6.8 Hz), 6.83 (1H, dd, J = 1.6 Hz, 3.6 Hz), 7.65 (1H, dd, 0.8 Hz, 3.6 Hz), 8.04 (1H, J = 0.8 Hz, 1.6 Hz).
실시예 15: 에틸 푸란-2-카복시시아노이미데이트
4 mL의 에탄올에 0.5 g (2.8 mmol) 의 에틸 푸란-2-카복시미데이트 하이드로클로라이드와 0.59 g (14.2 mmol) 의 시아나마이드를 넣은 용액을 TLC 가 완벽한 전환을 보일 때까지 20시간 동안 아르곤하에서 40℃로 가열한다. 반응 동안 형성된 암모늄 클로라이드를 걸러내고 여과액은 진공상태에서 농축시켜 0.888g 을 산출한다. 이 정제 전의 결과물은 에틸 아세테이트에 용해하고 물과 식염수로 씻는다. 혼합 유기층은 MgSO4 로 건조하고 진공상태에서 농축시켜 제목의 화합물에 상응하는 결정화된 고체 0.360 g(수율 = 77 %)을 산출한다.
HPLC (t, %): 7.9 min, 85%.
1H NMR (400 MHz, δ, ppm, DMSO): 1.36 (3H, t, J = 8 Hz), 4.41 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.86 (1H, m), 7.74 (1H, m), 8.15 (1H, m).
FTIR (film, v, cm-1): 2200.
실시예 16: N-[[(5S)-3-[3-플루오로-4-(4-모르폴리닐)-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]푸란-3-일-시아노아미딘
Figure 112007017557332-PCT00040
메탄올 5 mL에 50 mg (0.17 mmol)의 N-[[(5S)-3-[3-플루오로-4-(4- 모르폴리닐)-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아민과 83 mg (0.5 mmol)의 에틸 푸란-3-카복시시아노이미데이트를 넣은 용액을 밤새 아르곤하에 환류시킨다. 희색 침전을 포함하는 반응 혼합물을 거른다. 고체는 메탄올로 씻고 진공상태에서 건조시켜 51 mg (수율 = 73%)의 희망했던 화합물을 산출한다.
HPLC (t, %): 8.7 min, 100%.
MS(ESI) m/z = 414 (M+1).
1H NMR (400 MHz, δ, ppm, DMSO): 2.89 (4H, m), 3.71 (2H, m), 3.76 25 (4H, m), 3.85 (1H, dd, J = 6.4, 9.6 Hz), 4.17 (1H, t, J = 8.8 Hz), 4.94 (1H, m), 6.84 (1H, m), 7.09 (1H, t, J = 9.6 Hz), 7.21 (1H, m), 7.49 (1H, m), 7.71 (1H, m). 8.07 (1H, m). 9.45 (NH).
실시예 17: N-[[(5S)-3-[3-플루오로-4-(4'-아세틸-4-피페라지닐)-페닐]-2- 옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]푸란-3-일-시아노아미딘
Figure 112007017557332-PCT00041
이것은 50 mg (0.15 mmol) 의 N-[[(5S)-3-[3-플루오로-4-(4'-아세틸-4-피페라지닐)-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아민과 73.2 mg (0.44 mmol) 의 에틸 푸란-2-카복시시아노이미데이트 로부터 시작하여 실시예 16과 같은 절차에 따라 제조된다. 밤새 환류한 후에 TLC에 의해 완전한 전환이 관찰된다. 정제 전의 결과물은 주말동안 실온에 놓여진 후 흰색 침전물이 얻어진다. 고체는 거르고 메탄올로 씻은 후 진공상태에서 건조된다. 1H NMR은 칼럼 크로마토그래피(silica gel, DCM/MeOH, 95:5)에 의해 정제된 불순물(impurity)을 보이고 44 mg의 희망했던 결과물이 산출된다.
HPLC (t, %): 7.3 min, 99%.
MS(ESI) m/z = 455 (M+1).
1H NMR (400 MHz, δ, ppm, CDCl3): 2.14 (3H, s), 3.01 (2H, m), 3.085 (2H, m), 3.62 (2H, m), 3.77 (4H, m), 4.03 (1H, m), 4.13 (1H, t, J = 9.2 Hz), 4.91 (1H, m),6.65 (1H, dd, J = 2, 3.6 Hz), 6.82 (NH), 6.91 (1H, t, J = 8.9 Hz), 7.05 (1H, m), 7.46 ( 1H, dd, J = 2.4, 14 Hz), 7.56 (1H, m), 8.045 (1H, d, J = 4 Hz).
실시예 18: N-[[(5S)-3-[3-플루오로-4-(4-티오모르폴리닐)-페닐]-2-옥소-5- 옥사졸리디닐]메틸]푸란-3-일-시아노아미딘
Figure 112007017557332-PCT00042
이것은 50 mg (0.16 mmol)의 N-[[(5S)-3-[3-플루오로-4-(4-티오모르폴리닐)-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아민과 79.2 mg (0.48 mmol)의 에틸 푸란-3-카르복시시아노이미데이트 로부터 시작하여 실시예 16에서와 같은 절차에 따라 제조된다. 밤새 환류한 후에 TLC에 의해 완전한 전환이 관찰된다. 결과물이 침전되지 않았기 때문에, 0.141 g (0.32 mmol)의 트리스-(2 아미노에틸)아민 폴리스티렌을 부가하고 과량의 시아노이미데이트가 TLC에 의해 사라질 때까지 밤새 환류 상태로 유지한다. 잔여물은 거르고 여과액은 진공상태에서 농축하여 제목의 결과물62 mg을 산출한다.
HPLC (t, %): 11.6 min, 99%.
MS(ESI) m/z = 430 (M+1).
1H NMR (400 MHz, δ, ppm, CD3OD): 2.81 (4H, m), 3.30 (2H, m), 3.85 (3H, m), 4.22 (1H, t, J = 9.2 Hz), 5.01 (1H, m), 6.77 (1H, m), 7.09 (1H, t, J = 8.8 Hz), 7.19 (1H, m), 7.49 (1H, dd, J = 2.4, 14 Hz), 7.84 (2H, m).
실시예 19: N-[[(5S)-3-[3-플루오로-4-(1 -옥소티오모르폴린-4-일)-페닐]- 2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]푸란-3-일-시아노아미딘
Figure 112007017557332-PCT00043
31.4 mg (1.05 eq) 의 소듐 메타페리오데이트를 0.5 mL 의 물에 용해시킨 뒤 0℃(ice bath)로 냉각시킨다. 다음에 2 mL의 메탄올에 60 mg (1 eq)의 N-[[(5S)-3-[3-플루오로-4-(4-티오모르폴리닐)-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]푸란-3-일-시아노아미딘을 부가하면 흰색 침전이 형성된다. 반응은 0℃에서 3시간 동안, TLC가 개시 물질의 완벽한 전환을 보일 때까지 실온에서 밤새 저어준다. 정제 전의 혼합물은 흰색 고체를 제거하기 위해 거르고 흰색 고체는 DCM으로 씻는다.여과액은 독립적인 깔때기로 옮기고 분리된 층과 물층은 뒤에 DCM으로 추출한다. 혼합된 유기층은 MgSO4 로 건조하고 거르고 감압하에 농축하여 62 mg을 산출한다. 이 고체는 칼럼 크로마토그래피(silica gel, DCM/MeOH in increasing polarity)에 의해 정제되어 제목의 화합물 56 mg (수율 = 90%)이 산출된다.
HPLC (t, %): 5.9 min, 100 %.
MS(ESI) m/z = 446 (M+1).
1H NMR (400 MHz, δ, ppm, CD3OD): 2.98 (4H, m), 3.25 (2H, m), 3.76 (4H, m), 4.04 (1H, m), 4.13 (1H, t, J = 9.2 Hz), 4.92 (1H, m) 6.65 (1H, m), 6.83 (NH), 7.05 (2H, m), 7.48 (1H, m), 7.56 (1H, m), 8.045 (1H, d, J = 4Hz).
아래 표 1의 화합물은 실시예 1에서와 같은 절차에 따라 제조된다.
Figure 112007017557332-PCT00044
Figure 112007017557332-PCT00045
Figure 112007017557332-PCT00046
실시예 38: N-[[(5S)-3-[3-플루오로-4-(1-옥소티오모르폴린-4-일)-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]푸란-3-일-티오아마이드
Figure 112007017557332-PCT00047
15 mL의 아세트산과 600 ㎕ (8 eq) 의 과산화수소 30%에 270 mg (1 eq)의 N-[[(5S)-3-[3-플루오로-4-(4-티오모르폴리닐)-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]푸란-3-일-티오아마이드 (실시예 11) 를 넣은 용액을 2시간 동안 환류 상태하에 저어준다. 용매는 진공상태에서 증발시키고 포화된 탄산수소나트륨 용액으로 씻어 360 mg의 정제 전 결과물을 얻는다. 이 정제 전의 결과물은 칼럼 크로마토그래피(10 g of silica gel, DCM/MeOH in increasing polarity up to 95/5) 에 의해 정제되어 제목의 화합물 104 mg (수율 = 39%)이 산출된다.
HPLC (t, %): 8.6 min, 96%.
MS(ESI) m/z = 438 (M+1).
1H NMR (400 MHz, δ, ppm, CDCl3): 2.98 (4H, m), 3.23 (2H, m), 3.7 (2H, m), 3.86 (1H, m), 4.13 (2H, m), 4.4 (1H, m), 5.06 (1H, m), 6.75 (1H, m), 7.02 (1H, m), 7.42 (2H, m), 8.49 (NH).
실시예 39: N-[(5S)-[3-[3-플루오로-4-[(N-t-부톡시카보닐)피페라진-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐메틸]아민
Figure 112007017557332-PCT00048
이 화합물은 두 개의 절차에 의해 얻어질 수 있다.:
절차 A: EtOAc 10% Pd/C (6.4 g)에 (S)-[3-[3-플루오로-4-[N-t-부톡시카보닐피페라진-1-일]페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]아지드(27.6 mmol)를 넣고 반응은 수소 풍선 환경하에 대기 온도에서 저어준다. 그 반응은 TLC 에 의해 완성하고 혼합물은 셀라이트(Celite)를 통해 거르고 진공상태에서 농축시킨다. 정제 전의 결과물의 순도는 95% 이상이고 아민 산화를 피하기 위해 아르곤 하에서 유지되어야 한다.
절차 B: DCM (750 mL)에 (5S)-[3-[3-플루오로-4-[N-t-부톡시카보닐피페라진-1- 일]페닐]-2-옥소옥사졸리딘-5-일메틸]알콜(74.1 g, 0.19 mol)과 트리에틸아민(36 mL, 0.26 mol)을 넣고 천천히 3-니트로벤젠술포닐 클로라이드 (55.6 g, 0.25 mol)를 넣는다. 반응은 24시간 동안 저어주고 그리고 나서 500 ml_물로 씻고 건조하고 증발시켜 일부 반응하지 않은 3-니트로- 벤젠술포닐 클로라이드를 포함하는 (5S)-[3-[3-플루오로-4-[N-t-부톡시카보닐피페라진-1-일]페닐]-2-옥소옥사졸리딘- 5-일메틸]노실레이트 (116 g) 를 얻는다. 아세톤니트릴 2L에 이 앞의 노실레이트 115 g을 넣은 용액에 농축 암모니아 (d=0.88, 10OmL)를 넣고 그 반응 혼합물을 3시간 동안 40℃에서 가열한다. 암모니아의 두번째 몫 (50OmL)을 넣고 그 혼합물을 밤새 40℃에서 유지시킨다. 암모니아의 세번째 몫 (500 mL)을 넣고, 8시간 후에 암모니아의 마지막 몫(50OmL)을 넣고 또다시 밤새 젓는다. 냉각된 반응 혼합물을 두 부분으로 나누고 각각의 반은 물 1L로 희석하고 DCM (2x1 L)로 희석한다. 혼합된 DCM 추출물을 건조시키고 증발시켜 71.4 g의 희망하는 결과물을 얻는다.
1H NMR (400 MHz, δ, ppm, CD3OD): 1.48 (9H, s), 2.96 (6H, m), 3.57 (4H, m), 3.81 (1H, m), 4.09 (1H, t, J = 16 Hz), 4.7 (1H, m), 7.05 (1H, t, J = 8 Hz), 7.19 (1H, m), 7.51 (1H, dd, J = 2.4, 14 Hz).
HPLC (t, %): 4.8 min, 97 %.
MS(ESI) m/z = 395 (M+1).
실시예 40: N-[[(5S)-[3-[3-플루오로-4-[(N-t-부톡시카보닐)피페라진-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐메틸]푸란-3-일-아마이드
Figure 112007017557332-PCT00049
3-푸라노익산(2.13 g, 12.72 mmol), EDCI (4.86 g, 25.5 mmol), DMAP (0.3 g, 2.5 mmol) , DCM (50 mL)의 혼합물을 30분 동안 저어준다. 그리고 나서 50 mL DCM에 N-[(5S)-[3-[3-플루오로-4-[(N-t-부톡시카보닐)피페라진-1-일]페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐메틸]아민 (5 g, 12.7 mmol)을 넣는다. 밤새 저어 준 후에 혼합물을 5% 아세트산 용액, 포화 된 탄산수소나트륨, 마지막으로 식염수로 씻는다. 용매는 감압하에 증발시켜 5.1 g(수율=93%)의 희망하는 결과물을 얻는다. 정제 전의 결과물은 DCM/MeOH 98/2로 녹여서 분리한 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 HPLC에 의해 순도 95%인 제목의 결과물을 얻는다.
1H NMR (400 MHz,δ, ppm, DMSO): 1.4 (9H, s), 2.89 (4H, m), 3.45 (4H, m), 3.55 (2H, m), 3.78 (1H, m), 4.12 (1H, t, J = 9 Hz), 4.78 (1H, m), 6.85 (1H, m), 7.06 (1H, t, J = 9.2 Hz), 7.17 (2H, m), 7.47 (2H, m), 7.71 (1H, m), 8.19 (1H, s), 8.55(NH).
HPLC: 6.3 min.
MS(ESI) m/z = 489 (M+1).
실시예 41 : N-[[(5S)-[3-[3-플루오로-4-(피페라진-1-일)페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐메틸]푸란-3-일-아마이드
Figure 112007017557332-PCT00050
DCM (15 mL)에 0℃에서 실시예 40의 Boc-보호 유도체 (1 g)을 넣은 용액에 10분에 걸쳐 15 mL의 트리플루오로아세트산을 넣는다. 15분 후에 그 혼합물을 실온으로 데우고 한 시간 동안 젓는다. 용매는 감압하에 제거하고 그 잔여물은 pH=8.9까지 탄산수소나트륨으로 염기화 한 물에 용해시킨다. 결과물의 부분은 이러한 수화 용액으로부터 침전되고 고체는 여과기에 의해 분리한다. 염기 용액은 나중에 DCM으로 추출한다. 유기 추출물은 건조시키고 용매는 감압하에 제거해 흰색 고체로서 더 많은 결과물을 얻는다. 고체는 둘 다 HPLC에 의해 99% 순도로 제목의 결과물에 상응한다.
1H NMR (400 MHz,δ , ppm, DMSO): 2.83 (8H, m), 3.55 (2H, t, J = 4Hz), 3.78 (1H, m), 4.11 (1H, t, J = 9 Hz), 4.78 (1H, m), 6.85 (1H, m), 7.02 (1H, t, J = 9.2 Hz), 7.15 (2H, m), 7.44 (2H, m), 7.71 (1H, m), 8.19 (1H, s), 8.58 (NH).
HPLC: 2.6 min.
MS(ESI) m/z = 389 (M+1).
실시예 42-46: (아래 표 2)는 다음과 같은 일반적인 절차에 의해 제조된다. 적절한 산(0.31 mmol), EDCl. HCl (0.5 mmol), DMAP (0.13 mmol) , DMF (3 mL) 를 30분 동안 젓는다. 그리고 나서 실시예 41의 화합물(100 mg, 0.26 mmol) 을 넣는다. 그 혼합물은 실온에서 24시간, 60℃에서 2 시간 동안 칼슘으로 젓는다. 그 혼합물을 5% 아세트산 용액 (3 mL), 포화된 탄산수소나트륨 용액(3 mL), 마지막으로 식염수(3 mL)로 씻는다. 유기상(organic phase)은 건조시키고, 용매는 감압하에 증발시켜 고체 결과물을 얻는다. 고체 결과물은 에틸 에테르로 씻는다.
실시예 47-49: (아래 표 2)는 다음과 같은 일반적인 절차에 의해 제조된다. 적절한 산(0.31 mmol), EDCl. HCl (0.5 mmol), DMAP (0.13 mmol) , DMF (3 mL)를 30분 동안 젓는다. 그리고 나서 실시예 41의 화합물 (100 mg, 0.26 mmol)을 넣는다. 그 혼합물은 실온에서 24시간, 60℃에서 2 시간 동안 칼슘으로 젓는다. 전환을 증가시키기 위해 그에 앞서 동등한 양의 EDCI. HCl을 넣고 용액은 60℃에서 2시간 동안 유지한다. 정제되기 전의 결과물의 혼합물을 5% 아세트산 용액 (2 mL), 포화된 탄산칼륨 용액(2mL), 마지막으로 식염수(2 mL)로 씻는다. 유기상(organic phase)은 건조시키고, 용매는 감압하에 증발시켜 결과물을 얻는다. 얻어진 결과물은 결과적으로 에틸 에테르와 함께 분쇄에 의해 정제된다.
실시예 50-52: (아래 표 2)는 다음과 같은 일반적인 절차에 따라 제조된다. 적절한 산 (0.39 mmol), EDCl. HCl (0.39 mmol), DMAP (0.13 mmol) ,DMF (3 mL) 를 30분 동안 젓는다. 그리고 나서 실시예 41의 화합물(100 mg, 0.26 mmol)을 넣는다. 그 혼합물은 실온에서 64시간 동안 칼슘으로 젓는다. 정제 전의 결과물의 혼합물은 5%의 아세트산 용액(2 mL), 포화된 탄산칼륨 용액(2 mL), 마지막으로 식염수(2 ml_)로 씻는다. 유기 상은 건조시키고 용매는 감압하에 증발시켜 결과물을 얻는다.그리고 그 결과물은 결과적으로 에틸 에테르로 분쇄에 의해 정제된다. 화합물 53의 경우에 이것은 오직 예비 HPLC (칼럼 대칭(column symmetry) C18, 7 ㎛, 19 x 150 mm; 이동 상(mobile phase): t= 0-12분 2% 아세토니트릴 + 98% 암모늄 포르메이트 완충용액 (formate buffer) (pH=5.22); t= 22-5분 60% 아세토니트릴 + 40% 암모늄 포르메이트 완충용액; t= 30분 2% 아세토니트릴+ 98% 암모늄 포르메이트 완충용액)에 의해 정제된다.
Figure 112007017557332-PCT00051
Figure 112007017557332-PCT00052
Figure 112007017557332-PCT00053
실시예 53: N-[[(5S)-3-[3-플루오로-4-(4'-벤질옥시아세틸-4-피페라지닐)- 페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]푸란-3-일-아마이드
Figure 112007017557332-PCT00054
10 mL의 DCM에 0℃에서 실시예 41의 화합물 100 mg을 넣은 용액에 56㎕의 벤질옥시아세틸 클로라이드를 한 방울씩 떨어트려 넣는다. 2시간 후에 그 혼합물은 실온으로 데우고 밤새 실온에서 젓는다. 정제 전의 결과물의 혼합물은 물로 씻고 물층(aqueous phase)은 나중에 DCM으로 추출한다. 유기상은 MgSO4로 건조하고 용매는 감압하에 제거해 178 mg의 오일 결과물을 얻는다. 정제 전의 결과물은 에틸 에테르로 분쇄에 의해 정제하여 수용가능한 순도인 113 mg의 고체를 얻는다.
1H NMR (400 MHz, δ, ppm, DMSO): 2.94 (4H, m), 3.55 (6H, m), 3.78 (1H, m), 4.12 (1H, t, J = 9 Hz), 4.23 (2H, s), 4.53 (2H, s), 4.78 (1H, m), 6.85 (1H, m), 7.04 (1H, t, J = 9 Hz), 7.15 (1H, m), 7.33 (5H, m), 7.48 (1H, m), 7.71 (1H, m), 8.19 (1H, m), 8.56 (NH).
HPLC: 7.74 min.
MS(ESI) m/z = 537 (M+1).
실시예 54: N-[[(5S)-3-[3-플루오로-4-(4'-하이드록시아세틸-4-피페라지닐)- 페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]푸란-3-일-아마이드
Figure 112007017557332-PCT00055
10 ml의 DCM/MeOH 33% (v/v)에 97 mg의 실시예 53의 화합물과 27mg의 Pd/C 10%를 넣은 용액을 밤새 수소 하에 실온에서 저어준다. 정제 전의 결과물은 셀라이트로 거르고 증발시킨 뒤 예비 HPLC로 정제한다.
HPLC: 6.2 min.
MS(ESI) m/z = 447 (M+1).
실시예 55: 생물학적인 자료의 결정(Determination of biological data)
(a)항균력 (Antibacterial activity)
MICs는 The National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS), 5th Approved standard M7-A5, 2001, Wayne, PA, USA. 에 따라 표준 미량 희석법을 이용함으로써 결정된다.
모든 화합물은 상대적으로 다른 민감도와 저항 특이성을 보이는 그람 양성, 그람 음성 박테리아에 대해 테스트 된다. 이용된 미생물체는 실험실 관련 박테리아와 임상 분리로부터 선택된다.
테스트된 농도는 96-웰 마이크로타이터판(well microtiter plate)내에서 0.06㎍/mL 에서 128㎍/mL까지 2배 희석액이다.
연구에서 이용된 미생물:
연구에 이용된 미생물은 호기성의 그람 양성 박테리아 (포도상 구균, 피부 포도상 구균, 장구균(Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium), 폐렴구균(Streptococcus pneumoniae); Moraxella catarrhalis를 포함한다.)와 호흡기 질환과 관련 있는 그람 음성 박테리아(; 그것은 또한 성장 필요 조건 때문에 배양 조건이 까다로운 것으로도 불린다.)이다.
MICs는 브루셀라 혈액 보충 매체(Brucella blood medium supplemented )에서는 혐기성 기질로, 뮬러-힌튼 문화 매체(양이온 조절된)(Mueller-Hinton culture medium (cation- adjusted))에서는 호기성 박테리아로 결정된다.
실험된 화합물은 DMSO에서 용해되고, 기질의 각각의 그룹을 위한 특별한 요구에 따라 다른 매체와 함께 2560㎍/mL 까지 희석된다.
박테리아를 포함하는 96-웰 봉인한(sealed) 마이크로타이터판은 미생물의 본성에 따라 다른 실험 환경에서 배양된다. 따라서 호기성 박테리아는 35℃에서 16-24시간 동안 배양되고, M.catarrhalis 와 S.pneumoniaewere 와 같은 소위 배양조건이 까다로운 박테리아는 5% CO2 (Anaerocult C, MERCK)를 포함하는 미생물의 대기의 35℃에서 20-24 시간 동안 배양된다.
(b) 생체 밖에서 MAO-A 와 MAO-B 효소의 활성도
MAO-A 와 MAO-B 효소의 활성도는 인간 MAO-A나 MAO-B 둘 중 하나를 표현하는 SF9 세포로부터 얻어진 막 조직을 이용하여 측정된다(Gentest, BD, USA). 측정은 공백의 96-웰 마이크로타이터판에서, 기질로서 kynuramine을 이용하고 340 nm/465 nm에 있는 형광물질에 의해 4-하이드록시퀴놀린의 형성을 측정하여 행해진다. 요약하여, MAO-A (0.006 mg/mL 단백질)와 MAO-B (0.015 mg/mL 단백질)를 가진 막은 그 화합물의 존재 하에 최종 부피 200㎕로 40분 동안 37℃ 30μM 로 kynuramine과 함께 배양된다. 반응은 2N 의 수산화나트륨을 첨가함으로써 멈춰지고 반응 결과물인 4-하이드록시퀴놀린은 Tecan Ultra reader를 이용한 형광광도법에 의해 결정된다.
낮은 Ki 값은 테스트된 억제제가 MAO 효소에 강한 부착 능력을 소유한다는 것을 나타낸다. 따라서 그것은 강한 MAO 억제제이다.
항균성 활성과 MAO-A, MAO-B 효소의 활성도는 각각 표 3과 4에서 보여진다.
Figure 112007017557332-PCT00056
Figure 112007017557332-PCT00057
실시예 56: 약학적인 구성물
다음은 인간 또는 동물에 항균성 이용을 위한 구조식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 수용가능한 염을 포함하는 대표적인 약학적인 구성물을 나타낸다:
정제 1 mg/정제(tablet)
활성 요소 .............. 100
락토즈 .................179
크로스카멜로스 소듐...... 12
(Croscarmellose sodium)
폴리비닐피롤리돈 ......... 6
(Polyvinylpyrrolidone)
마그네슘 스티어레이트 .....3
(Magnesium stearate)
정제 2 mg/정제(tablet)
활성 요소 ........ 50
락토즈 ........... 229
크로스카멜로스 소듐...... 12
폴리비닐피롤리돈 ......... 6
마그네슘 스티어레이트 .....3
정제 3 mg/정제(tablet)
활성 요소 ........ 1
락토즈 ...........92
크로스카멜로스 소듐...... 4
폴리비닐피롤리돈 .........2
마그네슘 스티어레이트 .....1
캡슐 mg/캡슐(capsule)
활성 요소 .............. 10
락토즈 ................ 389
크로스카멜로스 소듐.... 100
마그네슘스티어레이트 ..... 1
주사 50 mg/ mL
활성 요소 ......... 5.0% w/v
이소토닉 수용액 ..... to 100%
완충 용액, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 글리세롤, 에탄올, 킬레이트 시약과 같은 약학적으로 수용가능한 보조 용매는 공식을 돕기 위해 이용될 수 있다.
위의 공식은 약학분야에서 잘 알려진 전통적인 절차에 의해 제조될 수 있다. 정제 1-3은 전통적인 방법, 예를 들어 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트의 코팅을 제공하기 위해 장(腸) 코팅될 수 있다.
본 발명의 그람 양성 및 일부 그람 음성 박테리아에 대해 활성을 가진옥사졸 리디논(oxazolidinone) 항생 물질을 제공함에 의해, 모노아민 산화효소(MAO) 억제력이 약화시키게 된다.

Claims (64)

  1. 하기 구조식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 수용가능한 염으로서,
    Figure 112007017557332-PCT00058
    -R1, -R2, -R3 와 -R4 는 수소, F, Cl로부터 독립적으로 선택된 라디칼이고;
    -A는 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택된 라디칼이고;
    Figure 112007017557332-PCT00059
    -R5 와 -R6 는 수소, F, Cl, Br, -NO2, -CN, -COR7, -CSR7, -SO2R7, -OCOR7, 알킬(C1-C6), 할로알킬(C1-C6), 사이클로알킬(C3-C6), 알케닐(C2-C6), 알키닐(C2-C6), 알콕실(C1-C6), 알콕시알킬(C1-C6), -NH-알킬(C1-C6), -N-디알킬(C1-C6), 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 라디칼이고; 또는 -R5 와 -R6 는 함께 선택적으로 치환된 벤조 용해 링을 형성하 도록 주어진 것이고;
    -R7는 수소, 알킬(C1- C6), 사이클로 알킬(C3-C6), 알케닐(C2-C6), 알키닐(C2-C6), 알콕실(C1-C6), 알콕시알킬(C1-C6), 하이드록시알킬(C1-C6), -NH-알킬(C1-C6), -N-디알킬(C1-C6), 선택적으로 치환된 페닐, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택된 라디칼이고;
    X 는 0, S, NR8 , CR8R9로부터 선택되고 ;
    -R8 과 -R9는 수소, -CN, -COR10, -SO2R10, 알킬(C1-C6), 할로알킬(C1-C6), 사이클로알킬(C3-C6), 알케닐(C2-C6), 알키닐(C2-C6), 알콕실(C1-C6), 알콕시알킬(C1- C6), -NH-알킬(C1-C6), -N-디알킬(C1-C6), 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 헤테로 아릴로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 라디칼이고;
    -R10 은 수소, 알킬(C1-C6), -할로알킬(C1-C6), 사이클로알킬(C3-C6),알케닐(C2-C6), 알키닐(C2-C6), 알콕시알킬(C1-C6), 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택된 라디칼이고 ;
    -Y-는 O, S, SO, SO2, NO, NR11, CR11R12 로부터 선택된 이가 라디칼이다. ;
    -R11과 -R12는 수소, -(CHR13)nR14, -CN, -COR13, -CSR13, -COOR13, -CSOR13, - CONR13R14, -CSNR13R14, -CON(R15)N(R14)R13, -SO2R13, -SO2OR13, -SO2NR13R14, 알킬(C1-C6), 할로알킬(C1-C6), 사이클로알킬(C3-C6),알케닐(C2-C6), 알키닐(C2-C6), 알콕시알킬(C1-C6), 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 라디칼이고 ;
    n은 0,1 로부터 선택되고 ;
    -R13과 -R14는 수소, -COR15, -CSR15, -SO2R15, 알킬(C1-C6), 사이클로알킬(C3-C6), 알케닐(C2-C6), 알키닐(C2-C6), 알콕실(C1-C6), 알콕시알킬(C1-C6), 하이드록시알킬(C1-C6), 디하이드록시알킬(C1-C6), 선택적으로 치환된 페닐,
    Figure 112007017557332-PCT00060
    로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 라디칼이고;
    -R15 는 수소, 알킬(C1-C6), 사이클로알킬(C3-C6), 알케닐(C2-C6), 알키닐(C2-C6), 알콕실(C1-C6), 알콕시알킬(C1-C6), 하이드록시알킬(C1-C6), 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택된 라디칼이고 ;
    -R16과 -R17은 F, Cl, Br, -NO2, -CN, -COR18, -CONR18R19, -SO2R18, -SO2NR18R19, 알킬(C1-C6), 할로알킬(C1-C6), 사이클로알킬(C3-C6), 알케닐(C2-C6), 알키닐(C2-C6), 알콕실(C1-C6), 알콕시알킬(C1-C6), 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 헤테로 아릴로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 라디칼이고 ;
    -R18과 -R19는 수소, 알킬(C1-C6), 할로알킬(C1-C6), 사이클로알킬(C3-C6), 알케닐(C2-C6), 알키닐(C2-C6), 알콕실(C1-C6), 알콕시알킬(C1-C6), 선택적으로 치환된 페닐, 및 선택적으로 치환된 헤테로 아릴로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 라디칼인 것을 특징으로 하는 구조식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 수용가능한 염.
  2. 하기 구조식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 수용가능한 염으로서,
    Figure 112007017557332-PCT00061
    -R1, -R2, -R3 와 -R4 는 수소, F, Cl로부터 독립적으로 선택된 라디칼이고;
    -A는 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택된 라디칼이고;
    Figure 112007017557332-PCT00062
    -R5 와 -R6 는 수소, F, Cl, Br, -NO2, -CN, -COR7, -CSR7, -SO2R7, -OCOR7, 알킬(C1-C6), 할로알킬(C1-C6), 사이클로알킬(C3-C6), 알케닐(C2-C6), 알키닐(C2-C6), 알콕실(C1-C6), 알콕시알킬(C1-C6), -NH-알킬(C1-C6), -N-디알킬(C1-C6), 페닐, 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 라디칼이고 ; 또는 -R5 와 -R6 는 함께 선택적으로 치환된 벤조 용해 링을 형성하도록 주어진 것이고;
    -R7는 수소, 알킬(C1- C6), 사이클로 알킬(C3-C6), 알케닐(C2-C6), 알키닐(C2-C6), 알콕실(C1-C6), 알콕시알킬(C1-C6), 하이드록시알킬(C1-C6), -NH-알킬(C1-C6), -N-디알킬(C1-C6), 페닐, 및 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택된 라디칼이고;
    X는 0, S, NR8 , CR8R9로부터 선택되고;
    -R8 과 -R9는 수소, -CN, -COR10, -SO2R10, 알킬(C1-C6), 할로알킬(C1-C6), 사이클로알킬(C3-C6), 알케닐(C2-C6), 알키닐(C2-C6), 알콕실(C1-C6), 알콕시알킬(C1-C6), -NH-알킬(C1-C6), -N-디알킬(C1-C6), 페닐, 및 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 라디칼들이고;
    -R10 은 수소, 알킬(C1-C6), 할로알킬(C1-C6), 사이클로알킬(C3-C6),알케닐(C2-C6), 알키닐(C2-C6), 알콕시알킬(C1-C6), 페닐, 및 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택된 라디칼이고 ;
    -Y-는 O, S, SO, SO2, NO, NR11, CR11R12 로부터 선택된 이가 라디칼이고 ;
    -R11과 -R12는 수소, -(CHR13)nR14, -CN, -COR13, -CSR13, -COOR13, -CSOR13, - CONR13R14, -CSNR13R14, -CON(R15)N(R14)R13, -SO2R13, -SO2OR13, -SO2NR13R14, 알킬(C1-C6), 할로알킬(C1-C6), 사이클로알킬(C3-C6),알케닐(C2-C6), 알키닐(C2-C6), 알콕시알킬(C1-C6), 페닐, 및 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 라디칼이고 ;
    여기서 n은 0,1로부터 선택되고;
    R13과 R14는 수소, -COR15, -CSR15, -SO2R15, 알킬(C1-C6), 사이클로알킬(C3-C6), 알케닐(C2-C6), 알키닐(C2-C6), 알콕실(C1-C6), 알콕시알킬(C1-C6), 하이드록시알킬(C1-C6), 페닐,
    Figure 112007017557332-PCT00063
    로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 라디칼이고;
    R15 는 수소, 알킬(C1-C6), 사이클로알킬(C3-C6), 알케닐(C2-C6), 알키닐(C2-C6), 알콕실(C1-C6), 알콕시알킬(C1-C6), 하이드록시알킬(C1-C6), 페닐, 및 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택된 라디칼이고 ;
    R16과 R17은 F, Cl, Br, -NO2, -CN, -COR18, -CONR18R19, -SO2R18, -SO2NR18R19, 알킬(C1-C6), 할로알킬(C1-C6), 사이클로알킬(C3-C6), 알케닐(C2-C6), 알키닐(C2-C6), 알콕실(C1-C6), 알콕시알킬(C1-C6), 페닐, 및 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 독립 적으로 선택된 라디칼이고 ;
    R18과 R19는 수소, 알킬(C1-C6), 할로알킬(C1-C6), 사이클로알킬(C3-C6), 알케닐(C2-C6), 알키닐(C2-C6), 알콕실(C1-C6), 알콕시알킬(C1-C6), 페닐, 헤테로 아릴로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 라디칼인 것을 특징으로 하는 구조식 (Ⅰ)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 수용가능한 염
  3. 제 1 항에 있어서, -R2 , -R3 , -R4 는 수소이고, -R1 은 F인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 3 항에 있어서, X는 O인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제 3 항에 있어서, X는 S인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 3 항에 있어서, X는 N-CN인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제 3 항에 있어서, -A는 하기의 라디칼인 것을 특징으로 하는 화합물.
    Figure 112007017557332-PCT00064
  8. 제 7 항에 있어서, -R5 -R6 은 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 7 항에 있어서, -R5는 수소이고, -R6는 F, Cl, Br로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제 3 항에 있어서, -A는 하기의 라디칼인 것을 특징으로 하는 화합물.
    Figure 112007017557332-PCT00065
  11. 제 1O 항에 있어서 -R5 -R6 는 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제 10 항에 있어서 -R5는 수소이고, -R6는 F, Cl, Br로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제 3 항에 있어서, -A는 하기의 라디칼인 것을 특징으로 하는 화합물.
    Figure 112007017557332-PCT00066
  14. 제 13 항에 있어서 -R5 -R6 는 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제 13 항에 있어서 -R5는 수소이고, -R6는 NO2 인 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제 3 항에 있어서, -A는 하기의 라디칼인 것을 특징으로 하는 화합물.
    Figure 112007017557332-PCT00067
  17. 제 16 항에 있어서, -R5 -R6 는 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제 16 항에 있어서, -R5는 수소이고, -R6는 NO2 , F, Cl, 및 Br로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  19. 제 3 항에 있어서, -Y-는 O, S, SO, 및 SO2 로 구성된 그룹으로부터 선택된 이가 라디칼인 것을 특징으로 하는 화합물.
  20. 제 3 항에 있어서, -Y-는 NR11인 것을 특징으로 하는 화합물.
  21. 제 20 항에 있어서, -R11은 수소, 메틸, 에틸로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  22. 제 20 항에 있어서, -R11은 -CN, -COCH3, -COOCH3, -CONHCH3, -SO2CH3, -SO2NHCH3로 구성된 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  23. 제 20 항에 있어서, -R11은 다음으로부터 선택된 라디칼인 것을 특징으로 하는 화합물.
    Figure 112007017557332-PCT00068
  24. 제 20 항에 있어서, -R11은 다음으로부터 선택된 라디칼인 것을 특징으로 하는 화합물.
    Figure 112007017557332-PCT00069
  25. 제 20 항에 있어서, -R11은 다음으로부터 선택된 라디칼인 것을 특징으로 하 는 화합물.
    Figure 112007017557332-PCT00070
  26. 제 20 항에 있어서, -R11은 다음으로부터 선택된 라디칼인 것을 특징으로 하는 화합물.
    Figure 112007017557332-PCT00071
  27. 제 20 항에 있어서, -R11은 다음의 라디칼인 것을 특징으로 하는 화합물.
    Figure 112007017557332-PCT00072
  28. 제 20 항에 있어서, -R11은 다음의 라디칼인 것을 특징으로 하는 화합물.
    Figure 112007017557332-PCT00073
  29. 제 20 항에 있어서, -R11은 다음의 라디칼인 것을 특징으로 하는 화합물.
    Figure 112007017557332-PCT00074
  30. 제 20 항에 있어서, -R11은 다음으로부터 선택된 라디칼인 것을 특징으로 하는 화합물.
    Figure 112007017557332-PCT00075
  31. 제 20 항에 있어서, -R11은 다음으로부터 선택된 라디칼인 것을 특징으로 하는 화합물.
    Figure 112007017557332-PCT00076
  32. 제 20 항에 있어서, -R11은 다음으로부터 선택된 라디칼인 것을 특징으로 하는 화합물.
    Figure 112007017557332-PCT00077
  33. 제 1 항 내지 제 32 항에 있어서, 옥사졸리디논 고리의 C-5위치에 S-변형을 갖는 이성질체인 것을 특징으로 하는 화합물.
  34. 제 3 항에 있어서, 화합물은 다음 구조식의 N-[[(5S)-3-[3-플루오로-4-(4`-티오아세틸-4-피페라지닐)-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]푸란-3-일-티오아마이드인 것을 특징으로 하는 화합물.
    Figure 112007017557332-PCT00078
  35. 제 3 항에 있어서, 화합물은 다음 구조식의 N-[[(5S)-3-[3-플루오로-4-모르폴린-4-일-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]푸란-3-일-티오아마이드인 것을 특징으로 하는 화합물.
    Figure 112007017557332-PCT00079
  36. 제 3 항에 있어서, 화합물은 다음 구조식의 N-[[(5S)-3-[3-플루오로-4-(1-옥소-티오모르폴린-4-일)-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]푸란-3-일-티오아마이드인 것을 특징으로 하는 화합물.
    Figure 112007017557332-PCT00080
  37. 제 3 항에 있어서, 화합물은 다음 구조식의 N-[[(5S)-3-[3-플루오로-4-모르폴린-4-일-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]푸란-2-일-티오아마이드인 것을 특징으로 하는 화합물.
    Figure 112007017557332-PCT00081
  38. 제 3 항에 있어서, 화합물은 다음 구조식의 N-[[(5S)-3-[3-플루오로-4-(1-옥소-티오모르폴린-4-일)-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]푸란-2-일-티오아마이드인 것을 특징으로 하는 화합물.
    Figure 112007017557332-PCT00082
  39. 제 3 항에 있어서, 화합물은 다음 구조식의 N-[[(5S)-3-[3-플루오로-4-모르폴린-4-일-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]벤조푸란-2-일-아마이드인 것을 특징으로 하는 화합물.
    Figure 112007017557332-PCT00083
  40. 제 3 항에 있어서, 화합물은 다음 구조식의 N-[[(5S)-3-[3-플루오로-4-모르폴린-4-일-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]벤조푸란-3-일-아마이드인 것을 특징으로 하는 화합물.
    Figure 112007017557332-PCT00084
  41. 제 3 항에 있어서, 화합물은 다음 구조식의 N-[[(5S)-3-[3-플루오로-4-모르폴린-4-일-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]5-니트로-벤조푸란-2-일-아마이드인 것을 특징으로 하는 화합물.
    Figure 112007017557332-PCT00085
  42. 제 3 항에 있어서, 화합물은 다음 구조식의 N-[[(5S)-3-[3-플루오로-4-(4`-메톡시아세틸-4-피페라지닐)-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]푸란-3-일-아마이드인 것을 특징으로 하는 화합물.
    Figure 112007017557332-PCT00086
  43. 제 3 항에 있어서, 화합물은 다음 구조식의 N-[[(5S)-3-[3-플루오로-4-(4`-아크릴오일-4-피페라지닐)-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]푸란-3-일-아마이드인 것을 특징으로 하는 화합물.
    Figure 112007017557332-PCT00087
  44. 제 3 항에 있어서, 화합물은 다음 구조식의 N-[[(5S)-3-[3-플루오로-4-(4`-하이드록시아세틸-4-피페라지닐)-페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]푸란-3-일-아마이드인 것을 특징으로 하는 화합물.
    Figure 112007017557332-PCT00088
  45. 하기 구조식 (Ⅰ)의 -R1, -R2, -R3, -R4, A는 제 1 항에서 규정된 것과 같고, X는 O이고, -Y-는 O, S, SO, SO2로부터 선택되는 구조식 (Ⅰ)의 화합물 제조 방법으로서,
    -R1, -R2, -R3, -R4, Y는 상기와 같은 구조식(Ⅱ)의 아미노 메틸 중간체를,
    [구조식 Ⅱ]
    Figure 112007017557332-PCT00089
    -A는 구조식 (Ⅰ)에서 한정된 것과 같은 구조식(Ⅲ)의 상응하는 산
    [구조식 Ⅲ]
    Figure 112007017557332-PCT00090
    의 활성화된 형태로 아실화하는 것을 특징으로 하는 화합물의 제조방법
  46. 제 45 항에 있어서, 산의 활성화된 형태(Ⅲ)는 할로겐산, 이미다졸리드, p-니트로페닐 에스테르, 2,4,5-트리클로로페닐 에스테르로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  47. 제 46 항에 있어서, 산(Ⅲ)의 활성화된 형태는 트리페닐포스핀, 브로모트리클로로메탄, 디사이클로헥실카보디이미드, 2-클로로피리디늄 양이온, 3-클로로이속사졸리윰 양이온, 디페닐포스포릴아지드, N-하이드록시벤조트리아졸 (HOBt), 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU), 1-(메시틸렌-2-술포닐)-3-니트로-1H-1,2,4-트리아졸 (MSNT), 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP), 1-에틸-3-(3`-디메틸아미노프로필)카보디이미드 HCl(WSC.HCl), 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)로부터 선택된 반응물질의 존재하에 한 용기 내에서 제조된 것을 특징으로 제조방법.
  48. 구조식 (Ⅰ)의 화합물의 제조방법에 있어서,
    (a) -R1, -R2, -R3, -R4 는 제 1항에서 규정된 바와 같고, Boc는 t-부톡시카보닐 N-보호 그룹인 구조식(Ⅱa)의 아미오 메틸 중간체를;
    [구조식 Ⅱa]
    Figure 112007017557332-PCT00091
    3-디메틸아미노프로필-3-에틸-카보디이미드 하이드로클로라이드와 4-(디메틸아미노)피리딘의 존재하에 A는 제 1항에서 규정된 바와 같은 구조식(Ⅲ)의 상응하는 산
    [구조식 Ⅲ]
    Figure 112007017557332-PCT00092
    으로 아실화 하여
    [구조식 Ⅰa]
    Figure 112007017557332-PCT00093
    -A, Boc, -R1, -R2, -R3, -R4는 위에서 규정된 바와 같은 구조식(Ⅰa)의 중간 화합물을 수득하는 단계와, 그리고
    (b)트리플루오로아세트산으로 (Ⅰa)에서 Boc N 보호 그룹을 분리하는 단계를 포함하는 -R1, -R2, -R3, -R4 , A는 위에서 규정된 바와 같고 X는 O, Y는 NH인 구조식 (Ⅰ)의 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 구조식 (Ⅰ)의 화합물 제조방법.
  49. X는 O, Y는 NH인 구조식 (Ⅰ)의 화합물과 R13 은 제 1항에서 규정된 바와 같은 구조식(Ⅵ)의
    [구조식 Ⅵ]
    Figure 112007017557332-PCT00094
    상응하는 산의 활성화된 형태의 반응을 포함하는, -R1, -R2, -R3, -R4 , -A는 청구항 1에서 규정된 것과 같고, X는 O이고, -Y-는 NCOR13이고, R13은 제 1항에서 규정된 것과 같은 구조식 (Ⅰ)의 화합물 제조방법.
  50. 제 49 항에 있어서, 산(Ⅵ)의 활성화된 형태는 할로겐산, 이미다졸리드, p-니트로페닐 에스테르, 2,4,5-트리클로로페닐 에스테르로부터 선택된 것을 특징으로 하는 구조식 (Ⅰ)의 화합물 제조방법.
  51. 제 50 항에 있어서,
    산(Ⅵ)의 활성화된 형태는 트리페닐포스핀, 브로모트리클로로메탄, 디사이클로헥실카보디이미드, 2-클로로피리디늄 양이온, 3-클로로이속사졸리윰 양이온, 디페닐포스포릴 아지드, N-하이드록시벤조트리아졸 (HOBt), 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU), 1-(메시틸렌-2-술포닐)-3-니트로-1H-1,2,4-트리아졸 (MSNT), 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP), 1-에틸-3-(3`-디메틸아미노프로필)카보디이미드 HCl(WSC.HCl), 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU)로부터 선택된 반응물질의 존재하에 한 용기 내에서 제조된 것을 특징으로 하는 구조식 (Ⅰ)의 화합물 제조방법.
  52. X는 O인 구조식 (Ⅰ)의 상응하는 화합물과
    Figure 112007017557332-PCT00095
    상기 (Ⅳⅰ) ~(Ⅳⅵ)로부터 선택된 티온화제의 반응을 포함하는, -R1, -R2, -R3, -R4 , -Y-, -A는 제 1항에서 규정된 것과 같고, X는 S인 것을 특징으로 하는 구조식 (Ⅰ)의 화합물 제조방법.
  53. 제 52 항에 있어서, 티온화제가 구조식(Ⅳｉ)의
    [구조식 Ⅳｉ]
    Figure 112007017557332-PCT00096
    라우에손(Lawesson)의 시약인 것을 특징으로 하는 구조식 (Ⅰ)의 화합물 제조방법.
  54. -R1, -R2, -R3, -R4 , -Y-는 제 1항에서 규정한 것과 같은 상응하는 아미노 메 틸 유도체(Ⅱ)와
    [구조식 Ⅱ]
    Figure 112007017557332-PCT00097
    -A는 제 1항에서 규정된 것과 같고 -R은 알킬(C1-C6)인 알킬디티오아마이드(Ⅲｉ)의,
    [구조식 Ⅲｉ]
    Figure 112007017557332-PCT00098
    반응을 포함하는 -R1 , -R2, -R3, -R4 , -Y-, -A는 제 1항에서 규정된 바와 같고 X는 S인 것을 특징으로 하는 구조식(Ⅰ)의 화합물 제조방법.
  55. -Y-는 S인 구조식 (Ⅰ)의 상응하는 화합물을 소듐 메타페리오데이트, 높은 원자가의 요오드제(hypervalent iodine reagent), 아세트산이나 피리딘에 있는 크롬산, 테트라아세트산납, 이산화 망간, 탈륨(Ⅲ) 니트레이트, 오존으로부터 선택된 반응제로 산화시키는 것을 포함하는 -R1 , -R2, -R3, -R4 , -Y-, -A는 제 1 항에서 규정된 것과 같고 Y는 SO인 것을 특징으로 하는 구조식 (Ⅰ)의 화합물 제조방법.
  56. 제 55 항에 있어서, 반응물질은 소듐 메타페리오데이트인 것을 특징으로 하는 구조식 (Ⅰ)의 화합물 제조방법.
  57. -Y-는 S인 구조식 (Ⅰ)의 상응하는 화합물을 N-메틸모르폴린 N-옥사이드의 존재하의 촉매 사산화오스뮴과 아세트산하의 과량의 과산화수소로부터 선택된 반응제로 산화시킨것을 포함하는 -R1 , -R2, -R3, -R4 , -Y-, -A는 제 1항에서 규정된 것과 같고 -Y-는 SO2 인 것을 특징으로 하는 구조식 (Ⅰ)의 화합물 제조방법.
  58. 제 57 항에 있어서, 반응물질은 아세트산하의 과량의 과산화수소인 것을 특징으로 하는 구조식 (Ⅰ)의 화합물 제조방법.
  59. -R1 , -R2, -R3, -R4 , -Y-는 제 1 항에서 규정된 것과 같은 구조식 (Ⅱ)의 아미노 메틸 중간체와,
    [구조식 Ⅱ]
    Figure 112007017557332-PCT00099
    -A는 제 1 항에서 규정된 것과 같고 -R은 알킬(C1-C6)인 구조식(Ⅴ)의 시아 노이미데이트의
    [구조식 Ⅴ]
    Figure 112007017557332-PCT00100
    반응을 포함하는 -R1 , -R2, -R3, -R4 , -Y-, -A는 위에서 규정된 것과 같고 X는 N-CN인 것을 특징으로 하는 구조식 (1)의 화합물 제조방법.
  60. 인간이나 동물 몸에 감염된 박테리아를 치료하기 위해 약학적인 구성물의 제조를 위한 것을 특징으로 하는 제 1 항 내지 제 44 항중 어느 한 항에 의한 구조식 (1)의 화합물 용도.
  61. 제 60 항에 있어서, 약학적인 구성물이 경구, 비경구, 흡입, 직장, 경피성 또는 국소 투여에 의해 투여된 것을 특징으로 하는 구조식 (1)의 화합물 용도.
  62. 제 61 항 내지 제 62 항 중 어느 한 항에 있어서, 구성물이 일일 체중 1㎏당 0.1 ㎎ - 100 ㎎의 양으로 투여되는 것을 특징으로 하는 구조식 (1)의 화합물 용도.
  63. 제 62 항에 있어서, 구성물이 일일 체중 1㎏당 1 ㎎ - 50 ㎎의 양으로 투여 되는 것을 특징으로 하는 구조식 (1)의 화합물 용도.
  64. 약학적 치료제 또는 운반체의 적절한 양과 함께 제 1 항 내지 제 44 항중 하나에서 규정된 것과 같은 구조식 (Ⅰ)의 화합물의 치료학적으로 효과적인 양을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 구성물.
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