CN101027296A - 噁唑烷酮化合物和组合物以及其有关的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了新的式(I)的唑烷酮，其中R1、R2、R3和R4独立地选自氢、F和Cl；A选自某些任选取代的杂环；X选自O、S、NRs和CR8Rg；Y选自O、S、SO、SO2、NO、NR11和CR11R12；并且n选自0和1。本发明还提供不同的方法制备这些化合物。具有弱单胺氧化酶(MAO)抑制活性的式(I)唑烷酮化合物可有效对抗革兰氏阳性和一些革兰氏阴性人和动物病原体。它们对于细菌感染的治疗是有益的。
Description
技术领域
本发明涉及唑烷酮抗菌化合物，其可有效对抗革兰氏阳性菌和一些革兰氏阴性菌，具有弱的单胺氧化酶(MAO)抑制活性。
发明背景
唑烷酮在现在在变得有效的新革兰氏阳性抗菌剂中是非常突出的。唑烷酮结合于原核核糖体的50S亚单位，防止形成蛋白质合成的起始复合物。这是一种新的作用方式。其它的蛋白质合成抑制剂或者阻断多肽的延长或引起mRNA的误读。利奈唑胺(N-[[(5S)-3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧-5-唑烷基]甲基]乙酰胺)是第-个在美国和其它地区批准临床使用的抗菌唑烷酮。
利奈唑胺
根据测试方式，实验室利奈唑胺的最小抑菌浓度(MICs)有微小变化，显著性是细菌存活的薄雾状混浊的结果，但是所有研究者发现对于链球菌、肠球菌和葡萄球菌，敏感性的分布狭窄并且为单峰，MIC值在0.5和4μg/mL之间。保持了对抗耐受其它抗生素的革兰氏阳性球菌，包括耐受甲氧苯青霉素的葡萄球菌和耐受万古霉素的肠球菌的全部活性。对Moxarella、巴斯德氏菌属和类杆菌属MICs为2-8μg/mL，但是由于内源性排出活性以及革兰氏阴性菌外膜细胞的摄取，其它的革兰氏阴性菌是耐受的。
利奈唑胺用于具有下列感染的成人患者的治疗：
耐受万古霉素的屎肠球菌感染，包括并发的菌血症；
医院性肺炎；
复杂的皮肤和皮肤结构感染；
社会获得性肺炎，包括并发菌血症；
糖尿病足感染；以及
简单的皮肤和和皮肤结构感染。
最初开发唑烷酮作为MAOI以治疗抑郁症和帕金森病。MAO是负责儿茶酚胺分解代谢的主要的酶之一。在人类中，MAO存在两种同工型，MAO-A和MAO-B。MAO-A优先地使5-羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素脱氨；MAO-B优先地使苯乙胺、苄胺和在人类中使多巴胺脱氨。通常MAO-A抑制剂，例如吗氯贝胺或反苯环丙胺已经被用作抗抑郁药，而MAO-B抑制剂，例如司来吉兰已经优选地被用于帕金森病的治疗。US专利3655687公开了具有显著的抗抑郁活性的5-羟甲基-3-取代的-2-唑烷酮衍生物。在该专利中公开的一种化合物托洛沙酮被特别提及。
托洛沙酮
托洛沙酮是一种选择性的，可逆的MAO-A抑制剂，已经将其引入临床实践中。由于这些原因，特别需要注意的问题是在使用利奈唑胺治疗的患者中是否存在与已知通过单胺氧化酶代谢的药物具有不良相互作用的证据。已经在服用某些肾上腺素能药，包括苯丙醇胺和伪麻黄碱的患者中发现了增强的加压反应，并且需要特别注意的是在接受利奈唑胺的患者中这些药物的剂量应该减少。动物研究提示利奈唑胺可适度增强内源性和饮食来源的胺、酪胺和其它拟交感胺的加压效应。利奈唑胺的药品说明书警告不应将其与富含酪胺的食物联合使用并且应意识到其与肾上腺素能药物和5-羟色胺能药物可能的相互作用。因此，需要具有最小MAO抑制活性的新的唑烷酮抗菌化合物以除去与可能的药物间相互作用有关的副作用。
利奈唑胺的制备公开于PCT申请WO9507271。
PCT申请WO 03084534公开了使用唑烷酮，特别是用3-{4-[1-(2，3-二羟基-丙酰)-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基]-3，5-二氟-苯基}-5-(异唑-3-基氧甲基)-唑烷基-2-酮；2，2-二氟-N-({(5S)-3-[3-氟-4-(4-乙醇酰哌嗪-1-基)苯基]-2-氧-1，3-唑烷基-5-基}甲基)乙基硫代酰胺(ethanethioamide)；和利奈唑胺治疗糖尿病足感染的方法。
PCT申请WO 03063862公开了通过施用有效量的唑烷酮和有效量的至少一种选自维生素B2、维生素B6、维生素B12和叶酸的维生素来治疗需要唑烷酮的患者的方法。
专利申请DE 10105989和US 2003/0153610公开了N-((2-氧-3-苯基-1，3-唑烷基-5-基)-甲基)-杂环酰胺的制备以及它们在体外用于抑制血液凝固的用途，尤其是用于保存含有Xa因子的血液或生物样品。公开于US 2003/0153610的杂环酰胺限于噻吩基酰胺，而DE10105989关注于具有含氧-或N-氧化物部分的取代基的N-[[3-[(4-取代的)-苯基]-2-氧-5-唑烷基]甲基]-酰胺。这些文献没有描述抗菌活性和MAOi活性。
发明概述
发明人已经意外地发现在本申请中公开的呋喃基酰胺类化合物是特别有效的抗菌剂，显示出弱的MAO抑制活性的特别有效的抗菌剂。在本申请中公开的结构明显区别于DE 10105989和US 2003/0153610中的化合物。
总的来说，本发明提供了新的N-[[(3-[4-取代的-苯基]-2-氧-5-唑烷基)甲基]-酰胺的呋喃基酰胺是可特别有效对抗革兰氏阳性的人和兽医学的病原体的证据，其具有弱的单胺氧化酶(MAO)抑制活性。
因此，本发明一方面提供了可特别有效对抗革兰氏阳性和某些革兰氏阴性的人和兽医学的病原体的具有弱单胺氧化酶(MAO)抑制活性的新唑烷酮。
本发明的化合物是通式(I)的那些或其药学上可接受的盐；
其中：
-R1、-R2、-R3和-R4是独立地选自氢、F和Cl的基团；
-A是选自以下的基团：
-R5和-R6为独立地选自氢、F、Cl、Br、-NO2、-CN、-COR7、-CSR7、-SO2R7、-OCOR7、烷基(C1-C6)、卤烷基(C1-C6)、环烷基(C3-C6)、烯基(C2-C6)、炔基(C2-C6)、烷氧基(C1-C6)、烷氧基烷基(C1-C6)、-NH-烷基(C1-C6)、-N-二烷基(C1-C6)、任选取代的苯基和任选取代的杂芳基的基团；或-R5和-R6一起形成任选取代的苯并稠环；
-R7为选自氢、烷基(C1-C6)、环烷基(C3-C6)、烯基(C2-C6)、炔基(C2-C6)、烷氧基(C1-C6)、烷氧基烷基(C1-C6)、羟烷基(C1-C6)、-NH-烷基(C1-C6)、-N-二烷基(C1-C6)、任选取代的苯基和任选取代的杂芳基的基团；
X选自O、S、NR8和CR8R9；
-R8和-R9为独立地选自氢、-CN、-COR10、-SO2R10、烷基(C1-C6)、卤烷基(C1-C6)、环烷基(C3-C6)、烯基(C2-C6)、炔基(C2-C6)、烷氧基(C1-C6)、烷氧基烷基(C1-C6)、-NH-烷基(C1-C6)、-N-二烷基(C1-C6)、任选取代的苯基和任选取代的杂芳基的基团；
-R10为选自氢、烷基(C1-C6)、-卤烷基(C1-C6)、环烷基(C3-C6)、烯基(C2-C6)、炔基(C2-C6)、烷氧基烷基(C1-C6)、任选取代的苯基和任选取代的杂芳基的基团；
-Y-为选自O、S、SO、SO2、NO、NR11和CR11R12的双基；
-R11和-R12为独立地选自氢、-(CHR13)nR14、-CN、-COR13、-CSR13、-COOR13、-CSOR13、-CONR13R14、-CSNR13R14、 -CON(R15)N(R14)R13、-SO2R13、-SO2OR13、-SO2NR13R14、烷基(C1-C6)、卤烷基(C1-C6)、环烷基(C3-C6)、烯基(C2-C6)、炔基(C2-C6)、烷氧基烷基(C1-C6)、任选取代的苯基和任选取代的杂芳基的基团；
n选自0和1；
-R13和-R14为独立地选自氢、-COR15、-CSR15、-SO2R15、烷基(C1-C6)、环烷基(C3-C6)、烯基(C2-C6)、炔基(C2-C6)、烷氧基(C1-C6)、烷氧基烷基(C1-C6)、羟烷基(C1-C6)、二羟基烷基(C1-C6)、任选取代的苯基的基团，
-R15为选自氢、烷基(C1-C6)、环烷基(C3-C6)、烯基(C2-C6)、炔基(C2-C6)、烷氧基(C1-C6)、烷氧基烷基(C1-C6)、羟烷基(C1-C6)、任选取代的苯基和任选取代的杂芳基的基团；
-R16和-R17为独立地选自F、Cl、Br、-NO2、-CN、-COR18-CONR18R19、-SO2R18、-SO2NR18R19、烷基(C1-C6)、卤烷基(C1-C6)、环烷基(C3-C6)、烯基(C2-C6)、炔基(C2-C6)、烷氧基(C1-C6)、烷氧基烷基(C1-C6)、任选取代的苯基和任选取代的杂芳基的基团；和
-R18和-R19为独立地选自氢、烷基(C1-C6)、卤烷基(C1-C6)、环烷基(C3-C6)、烯基(C2-C6)、炔基(C2-C6)、烷氧基(C1-C6)、烷氧基烷基(C1-C6)、任选取代的苯基和任选取代的杂芳基的基团。
本发明另一方面涉及制备式(I)化合物的方法，其包括：
(a)通过将通式(II)的氨基甲基中间体：
其中-R1、-R2、-R3、-R4和-Y-如通式(I)定义，与相应酸(III)的活化形式酰化来制备酰胺化合物(I，X＝O)：
其中-A如通式(I)定义；
(b)通过与硫化试剂反应或通过将相应的甲基胺(II)与烷基二硫代酰胺(IIIi)缩合由相应的酰胺化合物(I，X＝O)来制备硫代酰胺化合物(I，X＝S)：
其中-A如通式(I)定义并且-R是烷基(C1-C6)；
(c)根据按所述试剂的性质获得的化合物通过与氧化试剂反应由相应的硫化物化合物(I，Y＝S)制备亚砜(I，Y＝SO)或砜化合物(I，Y＝SO2)；
(d)通过使通式(II)的氨基甲基中间体与通式(V)的适宜烷基氰基亚氨酸酯(cyanoimidate)反应制备氰基脒(cyanoamidine)化合物(I，X＝N-CN)；
其中-A如通式(I)定义并且-R是(C1-C6)烷基。
(e)通过将通式(IIa)的氨基甲基中间体：
其中-R1、-R2、-R3、-R4如上定义，并且Boc是t-丁氧基羰基N-保护基团，与式(III)相应的酸，在3-二甲氨基丙基-3-乙基-碳化二亚胺盐酸化物和4-(二甲氨基)吡啶存在的情况下通过式(Ia)的中间化合物进行酰化来制备酰胺化合物(I，X＝O；Y＝NH)：
其中-A、Boc、-R1、-R2、-R3和-R4如上定义；随后用三氟乙酸将Boc N-保护基团分离。
(f)通过将通式(I)化合物，当X为O且-y-为NH时，与式(VI)相应酸的活化形式反应来制备酰胺化合物(I，X＝O；Y＝NCOR13)：
其中-R13如上定义。
在本发明中羧酸的活化形式代表为酰基卤、咪唑烷类(imidazolides)、P-硝基苯酯和它的2，4，5-三氯苯基酯。羧酸的活化形式可在选自三苯膦、三氯甲溴、二环己基碳二亚胺、2-氯吡啶鎓(2-chloropyridinium)阳离子、3-氯异唑鎓(chloroisoxazolium)阳离子、二苯基磷酰基叠氮化物、N-羟基苯并三唑(HOBt)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、1-(均三甲基苯-2-磺酰基)-3-硝基-1H-1，2，4-三唑(MSNT)、苯并三唑-1-基-氧-三-吡咯烷子基六氟磷酸酯(PyBOP)、1-乙基-3-(3′-二甲氨基丙基)碳二亚胺HCl(WSC.HCl)和2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)等的试剂存在的情况下在原位进行制备。
本发明另一方面涉及含有治疗有效量的如上定义的通式(I)的化合物与适宜量的药学赋形剂或载体的药物组合物。
本发明另一方面涉及通式(I)的化合物用于制备治疗人或动物细菌感染的药物组合物的用途。
本发明的药物组合物可以经口服、肠胃外、吸入、直肠、经皮或局部施用来施用，通式(I)的化合物以0.1至100mg/kg体重/天的量施用，优选1至50mg/kg体重/天。
本发明另一方面涉及治疗患有细菌感染的哺乳动物，包括人的方法。此方法包括给所述患者施用治疗有效量的如上定义的通式(I)的化合物与适宜量的药学可接受的稀释剂或载体。
发明详述
本发明涉及通式(I)的新唑烷酮化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
-R1、-R2、-R3和-R4是独立地选自氢、F和Cl的基团；
-A是独立地选自以下的基团：
-R5和-R6为独立地选自氢、F、Cl、Br、-NO2、-CN、-COR7、-CSR7、-SO2R7、-OCOR7、烷基(C1-C6)、卤烷基(C1-C6)、环烷基(C3-C6)、烯基(C2-C6)、炔基(C2-C6)、烷氧基(C1-C6)、烷氧基烷基(C1-C6)、-NH-烷基(C1-C6)、-N-二烷基(C1-C6)、苯基和杂芳基的基团；或R5和R6一起形成任选取代的苯并稠环；
-R7为选自氢、烷基(C1-C6)、环烷基(C3-C6)、烯基(C2-C6)、炔基(C2-C6)、烷氧基(C1-C6)、烷氧基烷基(C1-C6)、羟烷基(C1-C6)、-NH-烷基(C1-C6)、-N-二烷基(C1-C6)、苯基和杂芳基的基团；
X选自O、S、NR8和CR8R9；
-R8和-R9为独立地选自氢、-CN、-COR10、-SO2R10、烷基(C1-C6)、卤烷基(C1-C6)、环烷基(C3-C6)、烯基(C2-C6)、炔基(C2-C6)、烷氧基(C1-C6)、烷氧基烷基(C1-C6)、-NH-烷基(C1-C6)、-N-二烷基(C1-C6)、苯基和杂芳基的基团；
-R10为选自氢、烷基(C1-C6)、卤烷基(C1-C6)、环烷基(C3-C6)、烯基(C2-C6)、炔基(C2-C6)、烷氧基烷基(C1-C6)、苯基和杂芳基的基团；
-Y-为选自O、S、SO、SO2、NO、NR11和CR11R12的双基；
-R11和-R12为独立地选自氢、-(CHR13)nR14、-CN、-COR13、-CSR13、-COOR13、-CSOR13、-CONR13R14、-CSNR13R14、-CON(R15)N(R14)R13、-SO2R13、-SO2OR13、-SO2NR13R14、烷基(C1-C6)、卤烷基(C1-C6)、环烷基(C3-C6)、烯基(C2-C6)、炔基(C2-C6)、烷氧基烷基(C1-C6)、苯基和杂芳基的基团；
n选自0和1；
-R13和-R14为独立地选自氢、-COR15、-CSR15、-SO2R15、烷基(C1-C6)、环烷基(C3-C6)、烯基(C2-C6)、炔基(C2-C6)、烷氧基(C1-C6)、烷氧基烷基(C1-C6)、羟烷基(C1-C6)、苯基的基团，
-R15为选自氢、烷基(C1-C6)、环烷基(C3-C6)、烯基(C2-C6)、炔基(C2-C6)、烷氧基(C1-C6)、烷氧基烷基(C1-C6)、羟烷基(C1-C6)、苯基和杂芳基的基团；
-R16和-R17为独立地选自F、Cl、Br、-NO2、-CN、-COR18、-CONR18R19、-SO2R18、-SO2NR18R19、烷基(C1-C6)、卤烷基(C1-C6)、环烷基(C3-C8)、烯基(C2-C6)、炔基(C2-C6)、烷氧基(C1-C8)、烷氧基烷基(C1-C6)、苯基和杂芳基的基团；和
-R18和-R19为独立地选自氢、烷基(C1-C8)、卤烷基(C1-C6)、环烷基(C3-C6)、烯基(C2-C6)、炔基(C2-C6)、烷氧基(C1-C6)、烷氧基烷基(C1-C6)、苯基和杂芳基的基团。
优选地，本发明涉及式(I)的新唑烷酮，其中-R2、-R3和-R4是氢并且-R1是F，X选自O、S、N-CN；-A选自以下的组：
-R5和-R6是氢、F、Cl、Br和NO2，-Y-是O、S、SO、SO2和NR11；-R11是氢、甲基、-CN、-COCH3、-COOCH3、-CONHCH3、-SO2CH3、-SO2NHCH3、-CSCH3、-CO-(CH2)2-OH、-CO-CH2-OCH3、-CO-CH＝CH2、-CO-CH2-OH和-CS-CH2-OH。
在这里使用的术语“药学上可接受的盐”包括由有机酸和无机酸形成的任何盐，例如氢溴酸盐、盐酸盐、磷酸盐、硝酸盐、硫酸盐、醋酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、谷氨酸盐、乳酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、1，5-萘二磺酸盐、草酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、p-甲苯磺酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐等。
该化合物是有益的抗菌剂，可有效对抗许多人类和兽医学微生物。本发明的化合物表现出弱的MAO抑制活性，这表明这些化合物具有最小化或消除药物间潜在的相互作用的能力，因为强的单胺氧化酶抑制作用可以导致其它通常通过单胺氧化酶代谢的化合物，包括一些药物的清除率改变。另外，它与避免神经递质胺例如多巴胺、5-羟色胺和去甲肾上腺素的水平增加特别相关。
本发明优选的化合物是：
N-[[(5S)-3-[3-氟-4-吗啉-4-基-苯基]-2-氧-5-唑烷基]甲基]呋喃-2-基-硫代酰胺；
N-[[(5S)-3-[3-氟-4-吗啉-4-基-苯基]-2-氧-5-唑烷基]甲基]呋喃-3-基-硫代酰胺；
N-[[(5S)-3-[3-氟-4-(4′-硫代乙酰-4-哌嗪基)-苯基]-2-氧-5-唑烷基]甲基]呋喃-3-基-硫代酰胺；
N-[[(5S)-3-[3-氟-4-硫代吗啉-4-基-苯基]-2-氧-5-唑烷基]甲基]呋喃-2-基-硫代酰胺；
N-[[(5S)-3-[3-氟-4-硫代吗啉-4-基-苯基]-2-氧-5-唑烷基]甲基]呋喃-3-基-硫代酰胺；
N-[[(5S)-3-[3-氟-4-吗啉-4-基-苯基]-2-氧-5-唑烷基]甲基]苯并呋喃-2-基-酰胺；
N-[[(5S)-3-[3-氟-4-吗啉-4-基-苯基]-2-氧-5-唑烷基]甲基]苯并呋喃-3-基-酰胺；
N-[[(5S)-3-[3-氟-4-吗啉-4-基-苯基]-2-氧-5-唑烷基]甲基]5-硝基-苯并呋喃-2-基-酰胺；
N-[[(5S)-3-[3-氟-4-(4′-甲氧乙酰基-4-哌嗪基)-苯基]-2-氧-5-唑烷基]甲基]呋喃-3-基-酰胺；
N-[[(5S)-3-[3-氟-4-(4′-丙烯酰基-4-哌嗪基)-苯基]-2-氧-5-唑烷基]甲基]呋喃-3-基-酰胺；和
N-[[(5S)-3-[3-氟-4-(4′-羟基乙酰基-4-哌嗪基)-苯基]-2-氧-5-唑烷基]甲基]呋喃-3-基-酰胺。
通式(I)的化合物可以根据功能基团的性质由不同的方法制备：
(a)酰胺化合物的制备(I，X＝O)：
正式地(Formally)，通过酸(III)的活性形式与相应的氨基甲基衍生物(II)缩合制备酰胺。之前可以通过分离或在原位制备将酸转化成反应性酰化试剂。酰基卤、咪唑烷类(imidazolide)、P-硝基苯酯或2，4，5-三氯苯基酯是更常用的由羧酸直接制备的可分离酰化物质。这些活化方法，在亲核试剂下存在的情况下原位产生酰卤，例如回流羧酸、三苯膦、三氯甲溴和该胺。其它的偶合试剂将羧酸转化为与亲核的胺反应的有活性的中间体。可以使用很多这样的试剂，它们中的一些如下：二环己基碳二亚胺、2-氯吡啶鎓(2-chloropyridinium)阳离子、3-氯异唑鎓(chloroisoxazolium)阳离子、二苯基磷酰基叠氮化物、N-羟基苯并三唑(HOBt)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、1-(均三甲基苯-2-磺酰基)-3-硝基-1H-1，2，4-三唑(MSNT)、苯并三唑-1-基-氧-三-吡咯烷子基六氟磷酸酯(PyBOP)、1-乙基-3-(3′-二甲氨基丙基)碳二亚胺HCl(WSC.HCl)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)二环己基碳二亚胺、等。制备本发明酰胺的说明性的适宜的过程在以下的反应流程图中显示，其中1-乙基-3-(3′-二甲胺基丙胺)碳化二亚胺HCl是式(III)酸的活化剂，并且4-(二甲氨基)吡啶作为碱：
(b)硫代酰胺化合物的制备(I，X＝S)：
通过一些硫化试剂，例如以下所示的Lawesson′s试剂(IVi)由相应的酰胺(I)进行硫代酰胺化合物的制备。
其它的硫化试剂的实例是Davy′s(IVii)、Yokoyama′s(CAPLUS1985：166850)，Belleau′s(IViii)、P4S10(IViv)、Na2P4S11(IVv)、Na2P4S10O(IVvi)等。
另外，硫化酰胺化合物可以通过相应的氨基甲基衍生物(II)与由酸(III)衍生的烷基二硫代酰胺(IIIi)缩合而获得
其中A如通式(I)定义且R是(C1-C6)烷基。
(c)亚砜化合物的制备(I，Y＝SO)：
通过一些氧化试剂由相应的硫化物(I，Y＝S)制备亚砜化合物，其中偏过碘酸钠是使用最广泛氧化试剂，如下所示，还有高价碘试剂、在醋酸或吡啶中的铬酸、醋酸高铅、二氧化锰、硝化铊(III)、臭氧等。
(d)砜化合物的制备(I，Y＝SO2)：
通过一些氧化试剂由相应的硫化物(I，Y＝S)制备砜化合物，氧化剂，例如在醋酸中的过量的过氧化氢使用最广泛，如下所示，在N-甲基吗啉N-氧化物存在情况下的催化四氧化锇等。
(e)氰基脒化合物的制备(I，X＝N-CN)：
通过相应的氨基甲基衍生物(II)与适当的烷基N-氰基亚氨酸酯(V)反应合成氰基脒化合物，其中A如通式(I)定义且R是(C1-C6)烷基。
依次地，烷基N-氰基亚氨酸酯可以由相应的腈通过形成亚氨酸酯随后通过氰酰胺取代来获得。
(f)酰胺化合物的制备(I，X＝O；Y＝NH)：
这样的酰胺化合物可通过将通式(IIa)的氨基甲基中间体酰化
其中R1、R2、R3和R4如上定义，并且Boc是t-丁氧基羰基N-保护基团，与式(III)相应的酸在3-二甲氨基丙基-3-乙基-碳二亚胺盐酸化物和4-(二甲氨基)吡啶存在的情况下通过式(Ia)的中间化合物来制备：
其中A、Boc、R1、R2、R3和R4如上定义，随后用三氟乙酸将Boc N-保护基团分离。
(g)酰胺化合物的制备(I，X＝O；Y＝NCOR13)：
这样的酰胺化合物通过将通式(I)化合物，当X为O且Y为NH时，与式(VI)相应酸的活化形式反应来制备：
其中R13如上定义。
在本发明中羧酸的活化形式代表为酰基卤、咪唑烷类、P-硝基苯酯和它的2，4，5-三氯苯基酯。羧酸的活化形式可在选自三苯膦、三氯甲溴、二环己基碳二亚胺、2-氯吡啶鎓阳离子、3-氯异唑鎓阳离子、二苯基磷酰基叠氮化物、N-羟基苯并三唑(HOBt)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、1-(均三甲基苯-2-磺酰基)-3-硝基-1H-1，2，4-三唑(MSNT)、苯并三唑-1-基-氧-三-吡咯烷子基六氟磷酸酯(PyBOP)、1-乙基-3-(3′-二甲氨基丙基)碳二亚胺HCl(WSC.HCl)和2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)等的试剂存在的情况下在原位进行制备。
某些通式(II)的氨基甲基中间体在本领域是已知的，并且可以根据文献中公开的方法制备。如此，PCT申请WO 9507271公开了N-[[(5S)-3-[3-氟-4-(4-吗啉基)-苯基]-2-氧-5-唑烷基]甲基]胺(II，R1＝F，R2＝R3＝R4＝H，Y＝O)的制备，PCT申请WO 9854161公开了N-[[(5S)-3-[3-氟-4-(4-硫代吗啉基)-苯基]-2-氧-5-唑烷基]甲基]胺(II，R1＝F，R2＝R3＝R4＝H，Y＝S)的制备，PCT申请WO 0032599公开了N-[[(5S)-3-[3-氟-4-(4′-乙酰基-4-哌嗪基)-苯基]-2-氧-5-唑烷基]甲基]胺(II，R1＝F，R2＝R3＝R4＝H，Y＝CH3-CON)的制备。PCT申请WO 04/018439公开了(S)-N-[3-[3-氟-4-[N-t-丁氧基羰基哌嗪-1-基]-苯基]-2-氧-唑烷-5-基甲基]叠氮化合物和(S)-[3-[3-氟-4-[N-t-丁氧基羰基哌嗪-1-基]-苯基]-2-氧-唑烷-5-基甲基]乙醇的制备。
本发明的化合物通常可以根据常规药学实践配制成药物组合物。
本发明的药物组合物可以以所需要治疗的疾病状况的常规方式来施用，例如通过口服、肠胃外、吸入、直肠、经皮或局部使用。为了这些目的本发明的化合物可以以本领域已知的方式配制成例如片剂、胶囊、糖浆剂、水性或油性溶液或混悬液、乳剂、可分散粉末、吸入溶液、栓剂、软膏剂、霜剂、滴剂和用于注射的无菌水性或油性溶液或混悬液等。药物组合物可以含有调味剂、甜味剂等等。以适合的固体或液体载体或稀释剂或以适合的无菌介质形成适合静脉、皮下或肌内注射的混悬液或溶液。这些组合物典型地含有以重量计1至40％的活性化合物，优选1至10％，剩余的组合物是药学上可接受的载体、稀释剂、溶剂等等。
式(I)的化合物以0.1至100mg/kg体重/天的量施用，优选1至50mg/kg体重/天。
本发明的化合物可用于治疗病症例如医院性肺炎、社区获得性群体肺炎、包括并发的菌血症，由耐受甲氧苯青霉素金色葡萄球菌(MRSA)引起的万古霉素耐受(VRE)、包括并发菌血症，耐受青霉素的肺炎链球菌、糖尿病部感染以及皮肤和皮肤结构感染。本发明的化合物可有效对抗很多种人或兽医学病原体、临床隔离群包括耐受万古霉素的生物和耐受甲氧苯青霉素的生物。
以下非限制性实施例举例说明本发明的范围。
实施例1：N-[[(5S)-3-[3-氟-4-(4-吗啉基)-苯基]-2-氧-5-唑烷基]甲基]呋喃-2-基-酰胺
在5ml二氯甲烷(DCM)中将57mg(1.5当量)2-furanoic acid、21mg(0.5当量)4-(二甲氨基)吡啶(DMAP)、97mg1-乙基-3-(3′-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸化物(EDCI.HCl，1.5当量)的溶液在氩气下室温搅拌30分钟。然后，在5ml DCM中加入100mg(1当量)的N-[[(5S)-3-[3-氟-4-(4-吗啉基)-苯基]-2-氧-5-唑烷基]甲基]胺，并且当通过TLC观察起始的胺完全转化时，连续搅拌12小时。粗制混合物用5％HOAc溶液、饱和NaHCO3和盐水洗涤。将合并的有机层干燥(MgSO4)并且在真空下浓缩，得到125mg的N-[[(5S)-3-[3-氟-4-(4-吗啉基)-苯基]-2-氧-5-唑烷基]甲基]呋喃-2-基-酰胺(收率＝95％)。
1H NMR(400MHz，δ，ppm，CDCl3)：3.05(4H，m)，3.79(2H，m)，3.86(m，5H)，4.05(1H，t，J＝8.8Hz)，4.84(1H，m)，6.49(1H，dd，J＝4.5Hz)，6.81(1H，t，J＝5Hz)，6.93(1H，t，J＝6.6Hz)，7.06(1H，m)，7.12(1H，dd，J＝3.2，0.8Hz)，7.4(1H，m)，7.44(1H，m)。
HPLC(t，％)：6.99min，99％。
MS(ESI)m/z＝390(M+1)
实施例2：N-[[(5S)-3-[3-氟-4-(4-吗啉基)-苯基]-2-氧-5-唑烷基]甲基]呋喃-2-基-硫代酰胺
将在4ml 1，4-二烷中的87mg N-[[(5S)-3-[3-氟-4-(4-吗啉基)-苯基]-2-氧-5-唑烷基]甲基]呋喃-2-基-酰胺、271.3mg(3当量)Lawesson′s试剂的溶液在65℃下加热3小时，并且在100℃加热1h。在减压下去除溶剂，将粗品通过柱色谱(Merck硅胶，DCM/MeOH99/1)纯化，得到87mg标题产物(收率＝96％)。
HPLC(t，％)：11.3min，96％。
MS(ESI)m/z＝406(M+1)
实施例3：N-[[(5S)-3-[3-氟-4-(4-吗啉基)-苯基]-2-氧-5-唑烷基]甲基]呋喃-3-基-酰胺
按实施例1相同的步骤进行制备，由57mg3-furanoic acid和100mgN-[[(5S)-3-[3-氟-4-(4-吗啉基)-苯基]-2-氧-5-唑烷基]甲基]胺开始。经过类似的检查后，获得相应期望的125mgN-[[(5S)-3-[3-氟-4-(4-吗啉基)-苯基]-2-氧-5-唑烷基]甲基]呋喃-3-基-酰胺(收率＝95％)。
HPLC(t，％)：7.76min，99％。
MS(ESI)m/z＝390(M+1)。
实施例4：N-[[(5S)-3-[3-氟-4-(4-吗啉基)-苯基]-2-氧-5-唑烷基]甲基]呋喃-2-基-硫代酰胺
按实施例2相同的步骤进行制备，由57mg N-[[(5S)-3-[3-氟-4-(4-吗啉基)-苯基]-2-氧-5-唑烷基]甲基]呋喃-3-基-酰胺和168.4mg(4当量)Lawesson′s试剂开始。粗品经柱色谱(硅胶，DCM/MeOH 99/1)纯化，得到53mg标题产物(收率＝95％)。
HPLC：11.7min，99％。
MS(ESI)m/z＝406(M+1)。
实施例5：N-[[(5S)-3-[3-氟-4-(4’-乙酰基-4-哌嗪基)-苯基]-2-氧-5-唑烷基]甲基]呋喃-2-基-酰胺
按实施例1相同的步骤制备，由57mg2-furanoicacid和190mgN-[[(5S)-3-[3-氟-4-(4’-乙酰基-4-哌嗪基)-苯基]-2-氧-5-唑烷基]甲基]胺开始。检查粗品，得到60mg N-[[(5S)-3-[3-氟-4-(4-吗啉基)-苯基]-2-氧-5-唑烷基]甲基]呋喃-3-基-酰胺(收率＝25％)。HPLC(t，％)：6.0min，94％。
MS(ESI)m/z＝417(M+1)。
1H NMR(400MHz，δ，ppm，CDCl3)：2.1(3H，s)，2.98(4H，m)，3.6(2H，m)，3.80(5H，m)，4.04(1H，t，J＝9.2Hz)，4.83(1H，m)，6.48(1H，m)，6.86(1H，t，J＝9.2Hz)，6.96(NH)，7.04(1H，m)，7.11(1H，m)，7.40(1H，m)，7.43(1H，m)。
实施例6：N-[[(5S)-3-[3-氟-4-(4’-乙酰基-4-哌嗪基)-苯基]-2-氧-5-唑烷基]甲基]呋喃-3-基-酰胺
按实施例1相同的步骤制备，由57mg 3-furanoic acid和190mgN-[[(5S)-3-[3-氟-4-(4’-乙酰基-4-哌嗪基)-苯基]-2-氧-5-唑烷基]甲基]胺开始。检查粗品，得到80mg N-[[(5S)-3-[3-氟-4-(4-吗啉基)-苯基]-2-氧-5-唑烷基]甲基]呋喃-3-基-酰胺(收率＝36％)。
1H NMR(400MHz，δ，ppm，CDCl3)：2.90(2H，m)，2.96(2H，m)，3.54(2H，m)，3.65(5H，m)，3.98(1H，t，J＝9.2Hz)，4.78(1H，m)，6.62(1H，m)，6.80(1H，t，J＝9.2Hz)，6.96(2H，m)，7.34(2H，m)，7.91(1H，m)。
HPLC：6.4min。
MS(ESI)m/z＝431(M+1)。
实施例7：N-[[(5S)-3-[3-氟-4-(4’-硫代乙酰基-4-哌嗪基)-苯基]-2-氧-5-唑烷基]甲基]呋喃-3-基-硫代酰胺
按实施例2相同的步骤制备，由22mg N-[[(5S)-3-[3-氟-4-(4’-乙酰基-4-哌嗪基)-苯基]-2-氧-5-唑烷基]甲基]呋喃-3-基-酰胺和60mg(3当量)Lawesson′s试剂开始。粗产物经柱色谱(硅胶，DCM/MeOH 95/5)纯化，得到18mg标题产物(收率＝79％)。
HPLC：12.9min
MS(ESI)m/z＝463(M+1)。
1H NMR(400MHz，δ，ppm，CDCl3)：2.64(3H，s)，3.05(4H，m)，3.81(3H，m)，4.06(2H，m)，4.39(3H，m)，5.00(1H，m)，6.66(1H，s)，6.83(1H，t，J＝9.2Hz)，6.98(1H，m)，7.36(2H，m)，8.00(1H，s)，8.14(1H，NH)。
实施例8：N-[[(5S)-3-[3-氟-4-(4-硫代吗啉基)-苯基]-2-氧-5-唑烷基]甲基]呋喃-2-基-酰胺
按实施例1相同的步骤制备，由130mg 2-furanoic acid和250mg N-[[(5S)-3-[3-氟-4-(4-硫代吗啉基)-苯基]-2-氧-5-唑烷基]甲基]胺开始。后处理粗品得到250mg标题化合物(收率＝77％)。
HPLC：10.6min
MS(ESI)m/z＝406(M+1)。
1H NMR(400MHz，δ，ppm，CDCl3)：2.77(4H，m)，3.25(4H，m)，3.96(3H，m)，4.04(1H，t，J＝9.2Hz)，4.83(1H，m)，6.47(1H，m)，6.89(1H，t，J＝9.6Hz)，6.94(NH)，7.03(1H，m)，7.10(1H，m)，7.38(1H，dd，J＝14.4，2.8Hz)，7.42(1H，m)。
实施例9：N-[[(5S)-3-[3-氟-4-(4-硫代吗啉基)-苯基]-2-氧-5-唑烷基]甲基]呋喃-2-基-硫代酰胺
按实施例2相同的步骤制备，由40mg N-[[(5S)-3-[3-氟-4-(4-硫代吗啉基)-苯基]-2-氧-5-唑烷基]甲基]呋喃-2-基-酰胺和200mg(5当量)Lawesson′s试剂开始。粗产物经柱色谱(硅胶，DCM/MeOH99/1)纯化，得到16mg标题产物(收率＝39％)。
HPLC：13.9min
MS(ESI)m/z＝422(M+1)。
实施例10：N-[[(5S)-3-[3-氟-4-(4-硫代吗啉基)-苯基]-2-氧-5-唑烷基]甲基]呋喃-3-基-酰胺
按实施例1相同的步骤制备，由320mg 3-furanoic acid和600mg N-[[(5S)-3-[3-氟-4-(4-硫代吗啉基)-苯基]-2-氧-5-唑烷基]甲基]胺开始。检查粗品，得到730mg标题化合物(收率＝77％)。
HPLC(t，％)：10.9min，98％。
MS(ESI)m/z＝406(M+1)。
1H NMR(400MHz，δ，ppm，CDCl3)：2.77(4H，m)，3.24(4H，m)，3.77(3H，m)，4.03(1H，t，J＝8.8Hz)，4.84(1H，m)，6.67(1H，m)，6.88(1H，t，J＝9.2Hz)，7.00(1H，m)，7.06(NH)，7.34(1H，m)，7.38(1H，m)，7.96(1H，m)。
实施例11：N-[[(5S)-3-[3-氟-4-(4-硫代吗啉基)-苯基]-2-氧-5-唑烷基]甲基]呋喃-3-基-硫代酰胺
按实施例2相同的步骤制备，由40mg N-[[(5S)-3-[3-氟-4-(4-硫代吗啉基)-苯基]-2-氧-5-唑烷基]甲基]呋喃-3-基-酰胺和160mg(4当量)Lawesson′s试剂开始。粗产物经柱色谱(硅胶，己烷/乙酸乙酯95/5)纯化，得到20mg标题产物(收率＝48％)。
HPLC：14.4min
MS(ESI)m/z＝422(M+1)。
实施例12：N-[[(5S)-3-[3-氟-4-(1-氧硫代吗啉-4-基)-苯基]-2-氧-5-唑烷基]甲基]呋喃-3-基-酰胺
将70mg(1.05当量)的偏过碘酸钠溶解在1mL水中，然后冷却至0℃(冰浴)。接下来加入在3.5mL甲醇中的130mg(1当量)N-[[(5S)-3-[3-氟-4-(4-硫代吗啉基)-苯基]-2-氧-5-唑烷基]甲基]呋喃-3-基-酰胺。加入0.5mL二甲基甲酰胺(DMF)来增加溶解性。在0℃搅拌反应3小时直到TLC显示起始物料完全转化。将粗制混合物过滤以去除白色固体，白色固体进一步用DCM洗涤。将滤液转移至分液漏斗，进行层分离，水层进一步用DCM萃取。合并有机层，经MgSO4干燥，过滤并且在减压下浓缩至得到168mg。将该固体经柱色谱(16g硅胶，DCM/MeOH以增加极性)纯化，得到90mg(收率＝68％)的标题化合物。
HPLC(t，％)：5.04min，99.5％。
MS(ESI)m/z＝422(M+1)。
1H NMR(400MHz，δ，ppm，CDCl3)：2.97(4H，m)，3.23(2H，m)，3.75(5H，m)，4.05(1H，t，J＝9.2Hz)，4.85(1H，m)，6.66(1H，m)，6.85(NH)，7.01(1H，t，J＝18Hz)，7.05(1H，m)，7.42(2H，m)，7.97(1H，m)。
实施例13：N-[[(5S)-3-[3-氟-4-(1，1-二氧硫代-吗啉-4-基)-苯基]-2-氧-5-唑烷基]甲基]呋喃-3-基-酰胺
在7mL(1当量)乙酸中的120mg(1当量)N-[[(5S)-3-[3-氟-4-(4-硫代吗啉基)-苯基]-2-氧-5-唑烷基]甲基]呋喃-3-基-酰胺和130mL(4当量)H2O230％的溶液在回流下搅拌2小时。真空蒸发溶剂得到118mg淡红色固体。粗品经柱色谱(16g硅胶，DCM/MeOH以增加极性)纯化，得到24mg(收率＝19％)的目标化合物。
HPLC(t，％)：7.15min，90.7％。
MS(ESI)m/z＝438(M+1)。
1H NMR(400MHz，δ，ppm，CDCl3)：3.19(4H，m)，3.56(4H，m)，3.8(3H，m)，4.06(1H，t，J＝9.2Hz)，4.85(1H，m)，6.48(NH)，6.63(1H，m)，6.98(1H，t，J＝9.2Hz)，7.07(1H，m)，7.45(2H，m)，7.95(1H，m)。
实施例14：乙基呋喃-2-羧亚氨酸酯(carboximidate)盐酸化物
向在10mL乙醇中的1.3g(14.2mmol)呋喃-2-腈的冷溶液(0℃)中通入氯化氢气体(由NaCl和H2SO4在原位产生)20小时。在真空下蒸发溶剂，产物从乙醚中重结晶以得到2.26g标题产物(收率＝90％)。
HPLC(t，％)：5.8min，97％。
1H NMR(400MHz，δ，ppm，CD3OD)：1.56(3H，t，J＝7.2Hz)，4.59(4H，q，J＝6.8Hz)，6.83(1H，dd，J＝1.6Hz，3.6Hz)，7.65(1H，dd，0.8Hz，3.6Hz)，8.04(1H，J＝0.8Hz，1.6Hz)。
实施例15：呋喃-2-羧氰基亚氨酸乙酯(carboxycyanoimidate)
将在4mL乙醇中的0.5g(2.8mmol)乙基呋喃-2-羧亚氨酸酯盐酸化物和0.59g(14.2mmol)氨腈的溶液在40℃氩气下加热20小时直到TLC显示完全转化。将在反应中形成的氯化铵滤出，将滤液在真空下浓缩至得到0.888g。将这些粗品溶解在乙酸乙酯中并用水和盐水洗涤。将合并的有机层用MgSO4干燥并在真空下浓缩得到0.360g(收率＝77％)相应于标题化合物的结晶固体。
HPLC(t，％)：7.9min，85％。
1H NMR(400MHz，δ，ppm，DMSO)：1.36(3H，t，J＝8Hz)，4.41(2H，q，J＝7.2Hz)，6.86(1H，m)，7.74(1H，m)，8.15(1H，m)。
FTIR(film，v，cm-1)：2200。
实施例16：N-[[(5S)-3-[3-氟-4-(4-吗啉基)-苯基]-2-氧-5-唑烷基]甲基]呋喃-3-基-氰基脒(cyanoamidine)
将在5mL甲醇中的50mg(0.17mmol)N-[[(5S)-3-[3-氟-4-(4-吗啉基)-苯基]-2-氧-5-唑烷基]甲基]胺和83mg(0.5mmol)乙基呋喃-3-羧氰基亚氨酸酯溶液在氩气下回流过夜。过滤含有白色沉淀物的反应混合物。该固体用甲醇洗涤，在真空下干燥至得到51mg(收率＝73％)的预期化合物。
HPLC(t，％)：8.7min，100％。
MS(ESI)m/z＝414(M+1)。
1H NMR(400MHz，δ，ppm，DMSO)：2.89(4H，m)，3.71(2H，m)，3.76(4H，m)，3.85(1H，dd，J＝6.4，9.6Hz)，4.17(1H，t，J＝8.8Hz)，4.94(1H，m)，6.84(1H，m)，7.09(1H，t，J＝9.6Hz)，7.21(1H，m)，7.49(1H，m)，7.71(1H，m).8.07(1H，m).9.45(NH)。
实施例17：N-[[(5S)-3-[3-氟-4-(4’-乙酰基-4-哌嗪基)-苯基]-2-氧-5-唑烷基]甲基]呋喃-3-基-氰基脒
按实施例16相同的步骤制备，由50mg(0.15mmol)N-[[(5S)-3-[3-氟-4-(4’-乙酰基-4-哌嗪基)-苯基]-2-氧-5-唑烷基]甲基]胺和73.2mg(0.44mmol)乙基呋喃-2-羧氰基亚氨酸酯开始。回流整夜后用TLC检查完全转化。粗品在室温下放置一个周末，并获得白色沉淀物。过滤该固体，用甲醇洗涤并在真空下干燥。1H NMR显示通过柱色谱纯化(硅胶，DCM/MeOH，95∶5)的杂质得到44mg预期的产物。
HPLC(t，％)：7.3min，99％。
MS(ESI)m/z＝455(M+1)。
1H NMR(400MHz，δ，ppm，CDCl3)：2.14(3H，s)，3.01(2H，m)，3.085(2H，m)，3.62(2H，m)，3.77(4H，m)，4.03(1H，m)，4.13(1H，t，J＝9.2Hz)，4.91(1H，m)，6.65(1H，dd，J＝2，3.6Hz)，6.82(NH)，6.91(1H，t，J＝8.9Hz)，7.05(1H，m)，7.46(1H，dd，J＝2.4，14Hz)，7.56(1H，m)，8.045(1H，d，J＝4Hz)。
实施例18：N-[[(5S)-3-[3-氟-4-(4-硫代吗啉基)-苯基]-2-氧-5-唑烷基]甲基]呋喃-3-基-氰基脒
按实施例16相同的步骤制备，由50mg(0.16mmol)N-[[(5S)-3-[3-氟-4-(4-硫代吗啉基)-苯基]-2-氧-5-唑烷基]甲基]胺和79.2mg(0.48mmol)乙基呋喃-3-羧氰基亚氨酸酯开始。回流整夜后用TLC检查完全转化。因为产物不是沉淀物，加入0.141g(0.32mmol)三-(2-氨乙基)聚苯乙烯胺并且在回流下保持过夜直到经TLC过量的氰基亚氨酸酯消失。滤出树脂(resin)，滤液在真空下浓缩得到62mg标题产物。
HPLC(t，％)：11.6min，99％。
MS(ESI)m/z＝430(M+1)。
1H NMR(400MHz，δ，ppm，CD3OD)：2.81(4H，m)，3.30(2H，m)，3.85(3H，m)，4.22(1H，t，J＝9.2Hz)，5.01(1H，m)，6.77(1H，m)，7.09(1H，t，J＝8.8Hz)，7.19(1H，m)，7.49(1H，dd，J＝2.4，14Hz)，7.84(2H，m)。
实施例19：N-[[(5S)-3-[3-氟-4-(1-氧硫代吗啉-4-基)-苯基]-2-氧-5-唑烷基]甲基]呋喃-3-基-氰基脒
将31.4mg(1.05当量)的偏过碘酸钠溶解在0.5mL水中，然后冷却至0℃(冰浴)。接下来加入在2mL甲醇中的60mg(1当量)N-[[(5S)-3-[3-氟-4-(4-硫代吗啉基)-苯基]-2-氧-5-唑烷基]甲基]呋喃-3-基-氰基脒，并形成白色沉淀物。在0℃搅拌该反应3小时并在室温过夜直到TLC显示起始物料完全转化。滤过粗品混合物以去除白色固体，该白色固体进一步用DCM洗涤。滤液转移至分液漏斗，进行层分离和水层进一步用DCM萃取。合并有机层，经MgSO4干燥，过滤并且在减压下浓缩至得到62mg。该固体经柱色谱(硅胶，DCM/MeOH以增加极性)纯化，得到56mg(收率＝90％)的目标化合物。
HPLC(t，％)：5.9min，100％。
MS(ESI)m/z＝446(M+1)。
1H NMR(400MHz，δ，ppm，CD3OD)：2.98(4H，m)，3.25(2H，m)，3.76(4H，m)，4.04(1H，m)，4.13(1H，t，J＝9.2Hz)，4.92(1H，m)6.65(1H，m)，6.83(NH)，7.05(2H，m)，7.48(1H，m)，7.56(1H，m)，8.045(1H，d，J＝4Hz)。
按实施例1相同的方法制备以下表1的化合物：
表1
38
实施例38：N-[[(5S)-3-[3-氟-4-(1-氧硫代吗啉-4-基)-苯基]-2-氧-5-唑烷基]甲基]呋喃-3-基-硫代酰胺
在15mL乙酸中的270mg(1当量)N-[[(5S)-3-[3-氟-4-(4-硫代吗啉基)-苯基]-2-氧-5-唑烷基]甲基]呋喃-3-基-硫代酰胺(实施例11)和600μL(8当量)H2O230％的溶液在回流下搅拌2小时。在真空下蒸发溶剂并用NaHCO3饱和溶液洗涤得到360mg粗产物。粗品经柱色谱(10g硅胶，DCM/MeOH增加极性至95/5)纯化，得到104mg(收率＝39％)的标题化合物。
HPLC(t，％)：8.6min，96％。
MS(ESI)m/z＝438(M+1)。
1H NMR(400MHz，δ，ppm，CDCl3)：2.98(4H，m)，3.23(2H，m)，3.7(2H，m)，3.86(1H，m)，4.13(2H，m)，4.4(1H，m)，5.06(1H，m)，6.75(1H，m)，7.02(1H，m)，7.42(2H，m)，8.49(NH)。
实施例39：N-[(5S)-[3-[3-氟-4-(N-t-丁氧基羰基)哌嗪-1-基]-苯基]-2-氧-5-唑烷基]甲基]胺
通过以下两种方法获得该化合物：
方法A：向在EtOAc中的(S)-[3-[3-氟-4-(N-t-丁氧基羰基哌嗪-1-基)-苯基]-2-氧唑烷-5-基甲基]叠氮化合物(27.6mmol)加入10％Pd/C(6.4g)，将该反应在室温在H2气室条件下搅拌。通过TLC该反应完成，混合物通过Celite过滤并在真空下浓缩。粗产物的纯度大于95％但是必须保持在氩气下以避免胺氧化。
方法B：向在DCM(750mL)中的(5S)-[3-[3-氟-4-(N-t-丁氧基羰基哌嗪-1-基)-苯基]-2-氧唑烷-5-基甲基]乙醇(74.1g，0.19mol)和三乙胺(36mL，0.26mol)中慢慢加入3-硝基苯磺酰氯(55.6g，0.25mol)。反应搅拌24小时，然后用水(500ml)洗涤，干燥并蒸发以获得含有一些未反应的3-硝基苯磺酰氯的(5S)-[3-[3-氟-4-(N-t-丁氧基羰基哌嗪-1-基)-苯基]-2-氧唑烷-5-基甲基]nosylate(116g)。向在乙腈(2L)的上述nosylate(115g)溶液中加入浓缩的氨水(d＝0.88，100mL)，反应混合物加热至40℃3小时。加入第二部分氨水(500mL)并且反应混合物保持在40℃过夜。加入第三部分的氨水(500mL)，8小时后加入最后一部分的氨水(500mL)并另外搅拌过夜。冷却的反应混合物分离两部分，每半份用水(1L)稀释并用DCM(2×1L)萃取。将合并的DCM萃取物干燥，并蒸发获得71.4g预期的产物。
1H NMR(400MHz，δ，ppm，CD3OD)：1.48(9H，s)，2.96(6H，m)，3.57(4H，m)，3.81(1H，m)，4.09(1H，t，J＝16Hz)，4.7(1H，m)，7.05(1H，t，J＝8Hz)，7.19(1H，m)，7.51(1H，dd，J＝2.4，14Hz)。
HPLC(t，％)：4.8min，97％。
MS(ESI)m/z＝395(M+1)。
实施例40：N-[[(5S)-3-[3-氟-4-(N-t-丁氧基羰基)哌嗪-1-基]-苯基]-2-氧-5-唑烷基甲基]呋喃-3-基-酰胺
将3-furanoic acid(2.13g，12.72mmol)、EDCI(4.86g，25.5mmol)、DMAP(0.3g，2.5mmol)和DCM(50mL)的混合物搅拌30分钟，然后加入在50mL DCM中的N-[(5S)-[3-[3-氟-4-[(N-t-丁氧基羰基)哌嗪-1-基]-苯基]-2-氧-5-唑烷基甲基]胺(5g，12.7mmol)。搅拌过夜后，混合物用5％醋酸溶液、饱和NaHCO3并且最后用盐水洗涤。在减压下蒸发溶剂，获得5.1g预期的产物(93％收率)。粗品混合物经柱色谱用DCM/MeOH 98/2洗脱以纯化，得到标题化合物，HPLC显示纯度为95％。
1H NMR(400MHz，δ，ppm，DMSO)：1.4(9H，s)，2.89(4H，m)，3.45(4H，m)，3.55(2H，m)，3.78(1H，m)，4.12(1H，t，J＝9Hz)，4.78(1H，m)，6.85(1H，m)，7.06(1H，t，J＝9.2Hz)，7.17(2H，m)，7.47(2H，m)，7.71(1H，m)，8.19(1H，s)，8.55(NH)。
HPLC：6.3min。
MS(ESI)m/z＝489(M+1)。
实施例41：N-[[(5S)-[3-[3-氟-4-(哌嗪-1-基)-苯基]-2-氧-5-唑烷基甲基]呋喃-3-基-酰胺
10分钟内在0℃向在DCM(15mL)中的实施例40的Boc-保护的衍生物(1g)中加入15mL三氟醋酸。15分钟后，将混合物加热至室温并搅拌一小时。在减压下去除溶剂并将残留物溶解在用NaHCO3碱化至pH＝8.9的水中。部分产物从该水溶液中沉淀，并经过滤分离该固体。碱性溶液进一步用DCM萃取。干燥有机萃取物，在减压下去除溶剂以获得更多的白色固体产物。两部分固体均与标题产物相应，通过HPLC显示纯度在99％。
1H NMR(400MHz，δ，ppm，DMSO)：2.83(8H，m)，3.55(2H，t，J＝4Hz)，3.78(1H，m)，4.11(1H，t，J＝9Hz)，4.78(1H，m)，6.85(1H，m)，7.02(1H，t，J＝9.2Hz)，7.15(2H，m)，7.44(2H，m)，7.71(1H，m)，8.19(1H，s)，8.58(NH)。
HPLC：2.6min。
MS(ESI)m/z＝389(M+1)。
实施例42-46：(以下表2)用相同的一般步骤制备。搅拌适当的酸(0.31mmol)、EDCI.HCl(0.5mmol)、DMAP(0.13mmol)和DMF(3mL)30分钟，然后加入实施例41的化合物(100mg，0.26mmol)。在室温下搅拌混合物大约24小时，在60℃搅拌2小时。混合物用5％醋酸溶液(3mL)、NaHCO3(3mL)饱和溶液、最后用盐水(3mL)洗涤。干燥有机相并在减压下蒸发溶剂以获得最终用乙醚洗涤的固体产物。
实施例47-49：(以下表2)用相同的一般步骤制备。搅拌适当的酸(0.31mmol)、EDCI.HCl(0.5mmol)、DMAP(0.13mmol)和DMF(3mL)30分钟，然后加入实施例41的化合物(100mg，0.26mmol)。在室温下搅拌混合物大约24小时，在60℃搅拌2小时。为改善转换率，进一步加入等量的EDCI.HCl并将溶液在60℃保持2小时。粗品混合物用5％醋酸溶液(2mL)、K2CO3(2mL)饱和溶液、最后用盐水(2mL)洗涤。干燥有机相并在减压下蒸发溶剂以获得产物，该产物随后通过使用乙醚研磨纯化。
实施例50-52：(以下表2)用相同的一般步骤制备。搅拌适当的酸(0.39mmol)、EDCI.HCl(0.39mmol)、DMAP(0.13mmol)和DMF(3mL)30分钟，然后加入实施例41的化合物(100mg，0.26mmol)。在室温下搅拌混合物大约64小时。粗品混合物用5％醋酸溶液(2mL)、K2CO3(2mL)饱和溶液、最后用盐水(2mL)洗涤。干燥有机相并在减压下蒸发溶剂以获得产物，该产物随后通过使用乙醚研磨纯化。至于化合物53，只有它经制备HPLC(symmetry C18柱，7μm，19×150mm；流动相：t＝0-12分钟2％乙腈+98％甲酸铵缓冲液(pH＝5.22)；t＝22-5min60％乙腈+40％甲酸铵缓冲液；t＝30min2％乙腈+98％甲酸铵缓冲液)纯化。
表2
实施例53：N-[[(5S)-3-[3-氟-4-(4′-苄氧乙酰基-4-哌嗪基)-苯基]-2-氧-5-唑烷基]甲基]呋喃-3-基-酰胺
在0℃向在10mL DCM中的100mg实施例41的化合物的溶液中逐滴加入56μl苄氧乙酰基氯。2小时后，将混合物加热至室温并过夜搅拌。粗品混合物用水洗涤，水相进一步用DCM萃取。有机萃取相经MgSO4干燥，在减压下去除溶剂获得178mg油状产物。粗品随后通过使用乙醚研磨纯化获得113mg可接受纯度的固体。
1H NMR(400MHz，δ，ppm，DMSO)：2.94(4H，m)，3.55(6H，m)，3.78(1H，m)，4.12(1H，t，J＝9Hz)，4.23(2H，s)，4.53(2H，s)，4.78(1H，m)，6.85(1H，m)，7.04(1H，t，J＝9Hz)，7.15(1H，m)，7.33(5H，m)，7.48(1H，m)，7.71(1H，m)，8.19(1H，m)，8.56(NH)。
HPLC：7.74min。
MS(ESI)m/z＝537(M+1)。
实施例54：N-[[(5S)-3-[3-氟-4-(4′-羟基乙酰基-4-哌嗪基)-苯基]-2-氧-5-唑烷基]甲基]呋喃-3-基-酰胺
在室温氢气下搅拌在10ml DCM/MeOH33％(v/v)中的具有27mgPd/C10％的97mg实施例53的溶液过夜。经Celite过滤粗品并蒸发，进一步通过制备HPLC纯化。
HPLC：6.2min。
MS(ESI)m/z＝447(M+1)。
实施例55：生物数据的测定
(a)抗菌活性
根据国家临床实验室标准化委员会(NCCLS)5th认可标准M7-A5，2001，Wayne，PA，USA.使用标准的微稀释法测定MICs。
测试所有化合物对抗革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌显示有关不同敏感性和耐药性说明。所使用的微生物选自实验室标准菌株(reference bacteria)和临床隔离群。
所测试的浓度在96孔微量滴定板中从0.06μg/mL至128μg/mL进行两倍稀释。
研究使用的微生物是：
需氧革兰氏阳性菌，由金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、粪肠球菌、屎肠球菌和肺炎链球菌组成；以及粘膜炎莫拉菌，与呼吸道感染有关的革兰氏阴性菌；由于它们生长的需要它还被称为苛养菌(fastidiou)。
在厌氧菌株的补充布鲁氏菌的血液培养基和为需养菌的马-欣二氏培养基(阳离子-调整)中测定MICs。
将试验的化合物溶解在DMSO中，并且根据每一组菌株的特殊要求使用不同培养基稀释到2560μg/mL的限度。
将密封的含有细菌的96孔微量滴定板根据微生物的性质在不同的实验室条件下进行培养。如此需氧菌在35℃培养16-24h，所谓的苛养菌，例如M.catarrhalis和S.pneumoniae，在35℃含有5％CO2(Anaerocult C，MERCK)的微需氧微生物大气条件下培养20-24h。
(b)体外的MAO-A和MAO-B酶活性
使用由表达人MAO-A或人MAO-B(Gentes t，BD，USA)的SF9细胞的细胞膜测量MAO-A和MAO-B的酶活性。使用犬尿胺作酶底物在空白96孔微量滴定板中进行测定，并以340nm/465nm的荧光测量4-羟喹的形成。简单来讲，具有MAO-A(0.006mg/mL蛋白质)和MAO-B(0.015mg/mL蛋白质)的膜用犬尿胺30μM，在化合物的存在下以最终容积200μL在37℃培养40分钟。通过加入NaOH2N终止反应，使用TecanUltra计数器通过荧光测定法测定反应产物4-羟喹。
低Ki值说明试验抑制剂对MAO酶具有紧密结合力，因此它是强的MAO抑制剂。
抗菌活性以及MAO-A和MAO-B酶活性分别显示在表3和表4中。
表3
| 体外的抗菌活性，MIC(μg/ml) | ||||||
| 生物 | Ex.2 | Ex.4 | Ex.7 | Ex.9 | Ex.11 | 利奈唑胺 |
| S.aureus ATCC 25923 MS319 | 8.00 | 1.00 | 0.50 | 2.00 | 2.00 | 2.00 |
| S.aureus ATCC 43300 MR214 | 2.00 | 1.00 | 0.50 | 4.00 | 1.00 | 1.00 |
| S.epidermidis ATCC 12228MR11 | 2.00 | 1.00 | 0.50 | 4.00 | 1.00 | 1.00 |
| S.pneumoniae ATCC 49619PR215 | 2.00 | 1.00 | 0.50 | 4.00 | 1.00 | 2.00 |
| E.faecalis ATCC 29212 53 | 2.00 | 1.00 | 0.13 | 2.00 | 1.00 | 0.50 |
| E.faecalis ATCC 51575 MDR311 | 2.00 | 1.00 | 0.06 | 2.00 | 1.00 | 0.50 |
| E.faecium ATCC 51559 MDR312 | 1.00 | 2.00 | 0.50 | 8.00 | 1.00 | 1.00 |
| Moraxella catarrhalis HCI-78259/339 | 2.00 | 1.00 | 0.25 | --- | 4.00 | 2.00 |
| 人MAO抑制活性，Ki(μmol) | |||||||
| Ex.2 | Ex.4 | Ex.7 | Ex.9 | Ex.11 | 利奈唑胺 | 托洛沙酮 | |
| MAO-A | 169.7 | ≥250 | ≥200 | 47.5 | ≥250 | 7.00 | 1.50 |
| MAO-B | 5.3 | 2.4 | 2.8 | 1.0 | 0.6 | 0.48 | 90 |
实施例56：药物组合物
以下举例说明在人或动物抗菌中使用的含有式(I)化合物或其药学上可接受的盐的代表性的药物组合物：
片剂1
mg/片
活性成分........................100
actose...........................179
交联羧甲基纤维素钠...........12
聚乙烯吡咯酮....................6
硬脂酸镁..........................3
片剂2
mg/片
活性成分...........................50
乳糖...............................229
交联羧甲基纤维素钠...........12
聚乙烯吡咯酮....................6
硬脂酸镁..........................3
片剂3
mg/片
活性成分...........................1
乳糖...............................92
交联羧甲基纤维素钠...........4
聚乙烯吡咯酮....................2
硬脂酸镁..........................1
胶囊
mg/胶囊
活性成分...........................10
乳糖...............................389
交联羧甲基纤维素钠...........100
硬脂酸镁..........................1
注射剂
50mg/mL
活性成分........................5.0％w/v
等渗水溶液......................至100％
缓冲液、药学可接受的共溶剂例如聚乙二醇、聚丙二醇、甘油或乙醇，或螯合剂可以用于辅助制剂。
以上制剂可以用药学领域已知的常规方法制备。片剂1-3可以用常规的方式进行肠包衣，例如提供醋酞纤维素邻苯二甲酸酯包衣。
Claims (64)
1、结构式(I)的化合物或其药学上可接受盐，
其中：
-R1、-R2、-R3和-R4是独立地选自氢、F和Cl的基团；
-A是独立地选自以下的基团：
-R5和-R6为独立地选自氢、F、Cl、Br、-NO2、-CN、-COR7、-CSR7、-SO2R7、-OCOR7、烷基(C1-C6)、卤烷基(C1-C6)、环烷基(C3-C6)、烯基(C2-C6)、炔基(C2-C6)、烷氧基(C1-C6)、烷氧基烷基(C1-C6)、-NH-烷基(C1-C6)、-N-二烷基(C1-C6)、任选取代的苯基和任选取代的杂芳基的基团；或-R5和-R6一起形成任选取代的苯并稠环；
-R7为选自氢、烷基(C1-C6)、环烷基(C3-C6)、烯基(C2-C6)、炔基(C2-C6)、烷氧基(C1-C6)、烷氧基烷基(C1-C6)、羟烷基(C1-C6)、-NH-烷基(C1-C6)、-N-二烷基(C1-C6)、任选取代的苯基和任选取代的杂芳基的基团；
X选自O、S、NR8和CR8R9；
-R8和-R9为独立地选自氢、-CN、-COR10、-SO2R10、烷基(C1-C6)、卤烷基(C1-C6)、环烷基(C3-C6)、烯基(C2-C6)、炔基(C2-C6)、烷氧基(C1-C6)、烷氧基烷基(C1-C6)、-NH-烷基(C1-C6)、-N-二烷基(C1-C6)、任选取代的苯基和任选取代的杂芳基的基团；
-R10选为自氢、烷基(C1-C6)、-卤烷基(C1-C6)、环烷基(C3-C6)、烯基(C2-C6)、炔基(C2-C6)、烷氧基烷基(C1-C6)、任选取代的苯基和任选取代的杂芳基的基团；
-Y-为选自O、S、SO、SO2、NO、NR11和CR11R12的双基；
-R11和-R12为独立地选自氢、-(CHR13)nR14、-CN、-COR13、-CSR13、-COOR13、-CSOR13、-CONR13R14、-CSNR13R14、-CON(R15)N(R14)R13、-SO2R13、-SO2OR13、-SO2NR13R14、烷基(C1-C6)、卤烷基(C1-C6)、环烷基(C3-C6)、烯基(C2-C6)、炔基(C2-C6)、烷氧基烷基(C1-C6)、任选取代的苯基和任选取代的杂芳基的基团；
n选自0和1；
-R13和-R14为独立地选自氢、-COR15、-CSR15、-SO2R15、烷基(C1-C6)、环烷基(C3-C6)、烯基(C2-C6)、炔基(C2-C6)、烷氧基(C1-C6)、烷氧基烷基(C1-C6)、羟烷基(C1-C6)、二羟基烷基(C1-C6)、任选取代的苯基的基团，
-R15为选自氢、烷基(C1-C6)、环烷基(C3-C6)、烯基(C2-C6)、炔基(C2-C6)、烷氧基(C1-C6)、烷氧基烷基(C1-C6)、羟烷基(C1-C6)、任选取代的苯基和任选取代的杂芳基的基团；
-R16和-R17为独立地选自F、Cl、Br、-NO2、-CN、-COR18、-CONR18R19、-SO2R18、-SO2NR18R19、烷基(C1-C6)、卤烷基(C1-C6)、环烷基(C3-C6)、烯基(C2-C6)、炔基(C2-C6)、烷氧基(C1-C6)、烷氧基烷基(C1-C6)、任选取代的苯基和任选取代的杂芳基的基团；和
-R18和-R19为独立地选自包括氢、烷基(C1-C6)、卤烷基(C1-C6)、环烷基(C3-C6)、烯基(C2-C6)、炔基(C2-C6)、烷氧基(C1-C6)、烷氧基烷基(C1-C6)、任选取代的苯基和任选取代的杂芳基的基团。
2、结构式(I)的化合物或其药学上可接受盐，
其中：
-R1、-R2、-R3和-R4是独立地选自氢、F和Cl的基团；
-A是独立地选自以下的基团：
-R5和-R6是独立地选自氢、F、Cl、Br、-NO2、-CN、-COR7、-CSR7、-SO2R7、-OCOR7、烷基(C1-C6)、卤烷基(C1-C6)、环烷基(C3-C6)、烯基(C2-C6)、炔基(C2-C6)、烷氧基(C1-C6)、烷氧基烷基(C1-C6)、-NH-烷基(C1-C6)、-N-二烷基(C1-C6)、苯基和杂芳基的基团；或R5和R6-起形成任选取代的苯并稠环；
-R7是选自氢、烷基(C1-C6)、环烷基(C3-C6)、烯基(C2-C6)、炔基(C2-C6)、烷氧基(C1-C6)、烷氧基烷基(C1-C6)、羟烷基(C1-C6)、-NH-烷基(C1-C6)、-N-二烷基(C1-C6)、苯基和杂芳基的基团；
X选自O、S、NR8和CR8R9；
-R8和-R9是独立地选自氢、-CN、-COR10、-SO2R10、烷基(C1-C6)、卤烷基(C1-C6)、环烷基(C3-C6)、烯基(C2-C6)、炔基(C2-C6)、烷氧基(C1-C6)、烷氧基烷基(C1-C6)、-NH-烷基(C1-C6)、-N-二烷基(C1-C6)、苯基和杂芳基的基团；
-R10是选自氢、烷基(C1-C6)、卤烷基(C1-C6)、环烷基(C3-C6)、烯基(C2-C6)、炔基(C2-C6)、烷氧基烷基(C1-C6)、苯基和杂芳基的基团；
-Y-是选自O、S、SO、SO2、NO、NR11和CR11R12的双基；
-R11和-R12是独立地选自氢、-(CHR13)nR14、-CN、-COR13、-CSR13、-COOR13、-CSOR13、-CONR13R14、-CSNR13R14、-CON(R15)N(R14)R13、-SO2R13、-SO2OR13、-SO2NR13R14、烷基(C1-C6)、卤烷基(C1-C6)、环烷基(C3-C6)、烯基(C2-C6)、炔基(C2-C6)、烷氧基烷基(C1-C6)、苯基和杂芳基的基团；
n选自0和1；
-R13和-R14是独立地包括氢、-COR15、-CSR15、-SO2R15、烷基(C1-C6)、环烷基(C3-C6)、烯基(C2-C6)、炔基(C2-C6)、烷氧基(C1-C6)、烷氧基烷基(C1-C6)、羟烷基(C1-C6)、苯基、
的基团
-R15是选自氢、烷基(C1-C6)、环烷基(C3-C6)、烯基(C2-C6)、炔基(C2-C6)、烷氧基(C1-C6)、烷氧基烷基(C1-C6)、羟烷基(C1-C6)、苯基和杂芳基的基团；
-R16和-R17是独立地选自F、Cl、Br、-NO2、-CN、-COR18、-CONR18R19、-SO2R18、-SO2NR18R19、烷基(C1-C6)、卤烷基(C1-C6)、环烷基(C3-C6)、烯基(C2-C6)、炔基(C2-C6)、烷氧基(C1-C6)、烷氧基烷基(C1-C6)、苯基和杂芳基的基团；和
-R18和-R19是独立地选自氢、烷基(C1-C6)、卤烷基(C1-C6)、环烷基(C3-C6)、烯基(C2-C6)、炔基(C2-C6)、烷氧基(C1-C6)、烷氧基烷基(C1-C6)、苯基和杂芳基的基团。
3、根据权利要求1的化合物，其中-R2、-R3和-R4是氢并且-R1是F。
4、根据权利要求3的化合物，其中X是O。
5、根据权利要求3的化合物，其中X是S。
6、根据权利要求3的化合物，其中X是N-CN。
7、根据权利要求3的化合物，其中-A是基团：
8、根据权利要求7的化合物，其中-R5和-R6是氢。
9、根据权利要求7的化合物，其中-R5是氢并且-R6选自F、Cl和Br。
10、根据权利要求3的化合物，其中-A是基团：
11、根据权利要求10的化合物，其中-R5和-R6是氢。
12、根据权利要求10的化合物，其中-R5是氢并且-R6选自F、Cl和Br。
13、根据权利要求3的化合物，其中-A是基团：
14、根据权利要求13的化合物，其中-R5和-R6是氢。
15、根据权利要求13的化合物，其中-R5是氢并且-R6是NO2。
16、根据权利要求3的化合物，其中-A是基团：
17、根据权利要求16的化合物，其中-R5和-R6是氢。
18、根据权利要求16的化合物，其中-R5是氢并且-R6选自NO2、F、Cl和Br。
19、根据权利要求3的化合物，其中-Y-为选自O、S、SO和SO2的双基。
20、根据权利要求3的化合物，其中-Y-是NR11。
21、根据权利要求20的化合物，其中-R11是选自氢、甲基和乙基的基团。
22、根据权利要求20的化合物，其中-R11是选自-CN、-COCH3、-COOCH3、-CONHCH3、-SO2CH3和-SO2NHCH3的基团。
23、根据权利要求20的化合物，其中-R11选自下列基团：
24、根据权利要求20的化合物，其中-R11选自下列基团：
25、根据权利要求20的化合物，其中-R11选自下列基团：
26、根据权利要求20的化合物，其中-R11选自下列基团：
27、根据权利要求20的化合物，其中-R11是基团：
28、根据权利要求20的化合物，其中-R11是基团：
29、根据权利要求20的化合物，其中-R11是基团：
30、根据权利要求20的化合物，其中-R11选自下列基团：
31、根据权利要求20的化合物，其中-R11选自下列基团：
32、根据权利要求20的化合物，其中-R11选自下列基团：
33、权利要求1-32的化合物，其是在唑烷酮环的C-5位上具有S构型的对映异构体。
34、根据权利要求3的化合物，其是N-[[(5S)-3-[3-氟-4-(4′-硫代乙酰基-4-哌嗪基)-苯基]-2-氧-5-唑烷基]甲基]呋喃-3-基-硫代酰胺，分子式为：
35、根据权利要求3的化合物，其是N-[[(5S)-3-[3-氟-4-吗啉-4-基-苯基]-2-氧-5-唑烷基]甲基]呋喃-3-基-硫代酰胺，分子式为：
36、根据权利要求3的化合物，其是N-[[(5S)-3-[3-氟-4-(1-氧-硫代吗啉-4-基-)苯基]-2-氧-5-唑烷基]甲基]呋喃-3-基-硫代酰胺，分子式为：
37、根据权利要求3的化合物，其是N-[[(5S)-3-[3-氟-4-吗啉-4-基-苯基]-2-氧-5-唑烷基]甲基]呋喃-2-基-硫代酰胺，分子式为：
38、根据权利要求3的化合物，其是N-[[(5S)-3-[3-氟-4-(1-氧-硫代吗啉-4-基)苯基]-2-氧-5-唑烷基]甲基]呋喃-2-基-硫代酰胺，分子式为：
39、根据权利要求3的化合物，其是N-[[(5S)-3-[3-氟-4-吗啉-4-基-苯基]-2-氧-5-唑烷基]甲基]苯并呋喃-2-基-酰胺，分子式为：
40、根据权利要求3的化合物，其是N-[[(5S)-3-[3-氟-4-吗啉-4-基-苯基]-2-氧-5-唑烷基]甲基]苯并呋喃-3-基-酰胺，分子式为：
41、根据权利要求3的化合物，其是N-[[(5S)-3-[3-氟-4-吗啉-4-基-苯基]-2-氧-5-唑烷基]甲基]5-硝基-苯并呋喃-2-基-酰胺，分子式为：
42、根据权利要求3的化合物，其是N-[[(5S)-3-[3-氟-4-(4′-甲氧乙酰-4-哌嗪基)-苯基]-2-氧-5-唑烷基]甲基]呋喃-3-基-酰胺，分子式为：
43、根据权利要求3的化合物，其是N-[[(5S)-3-[3-氟-4-(4′-丙烯酰基-4-哌嗪基)-苯基]-2-氧-5-唑烷基]甲基]呋喃-3-基-酰胺，分子式为：
44、根据权利要求3的化合物，其是N-[[(5S)-3-[3-氟-4-(4′-羟基乙酰-4-哌嗪基)-苯基]-2-氧-5-唑烷基]甲基]呋喃-3-基-酰胺，分子式为：
45、用于制备通式(I)化合物的方法，其中-R1、-R2、-R3、-R4和A具有在权利要求1中定义的含义，X是O，并且-Y-选自O、S、SO和SO2，其包括将通式(II)的氨基甲基中间体，
其中-R1、-R2、-R3、-R4和Y如上定义，用式(III)相应酸的活化形式酰化
其中-A如在通式(I)定义。
46、权利要求45的方法，其中酸(III)的活化形式选自酰基卤、咪唑烷类、P-硝基苯酯和2，4，5-三氯苯基酯。
47、权利要求46的方法，其中酸(III)的活化形式在选自三苯膦、三氯甲溴、二环己基碳二亚胺、2-氯吡啶鎓阳离子、3-氯异唑鎓阳离子、二苯基磷酰基叠氮化物、N-羟基苯并三唑(HOBt)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、1-(均三甲基苯-2-磺酰基)-3-硝基-1H-1，2，4-三唑(MSNT)、苯并三唑-1-基-氧--三-吡咯烷子基六氟磷酸酯(PyBOP)、1-乙基-3-(3′-二甲氨基丙基)碳二亚胺HCl(WSC.HCl)和2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)等的试剂存在的情况下在原位进行制备。
48、用于制备通式(I)化合物的方法，其中-R1、-R2、-R3、-R4和-A具有在权利要求1中定义的含义，X是O，并且-Y-是NH，其包括
(a)将通式(IIa)的氨基甲基中间体
其中-R1、-R2、-R3和-R4如上定义，并且Boc是t-丁氧基羰基N-保护基团，与具有式(III)相应的酸酰化，其中-A如上定义，
在3-二甲氨基丙基-3-乙基-碳二亚胺盐酸化物和4-(二甲氨基)吡啶存在的情况下进行，如此获得式(Ia)的中间化合物
其中-A、Boc、-R1、-R2、-R3和-R4如上定义；并且
(b)用三氟乙酸将(Ia)中的Boc N-保护基团分离。
49、用于制备通式(I)化合物的方法，其中-R1、-R2、-R3、-R4和-A具有在权利要求1中定义的含义，X是O，并且-Y-是NCOR13，R13如在权利要求1中的定义，其包括将通式(I)的化合物，其中X是O，Y是NH，与具有式(VI)相应的酸的活化形式反应
其中-R13如上定义。
50、权利要求49的方法，其中活化形式的酸(VI)选自酰基卤、咪唑烷类、P-硝基苯酯和2，4，5-三氯苯基酯。
51、权利要求50的方法，其中酸(VI)的活化形式在选自三苯膦、三氯甲溴、二环己基碳二亚胺、2-氯吡啶鎓阳离子、3-氯异唑鎓阳离子、二苯基磷酰基叠氮化物、N-羟基苯并三唑(HOBt)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、1-(均三甲基苯-2-磺酰基)-3-硝基-1H-1，2，4-三唑(MSNT)、苯并三唑-1-基-氧--三-吡咯烷子基膦六氟磷酸酯(PyBOP)、1-乙基-3-(3′-二甲氨基丙基)碳二亚胺HCl(WSC.HCl)和2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU)等的试剂存在的情况下在原位进行制备。
52、用于制备通式(I)化合物的方法，其中-R1、-R2、-R3、-R4、-Y-和-A具有在权利要求1中定义的含义，X是S，其包括将通式(I)的化合物，其中X是O，与选自以下的硫化试剂反应：
P4S10(IViv)、Na2P4S11(IVv)和Na2P4S10O(IVvi)
53、根据权利要求52的方法，其中硫化试剂是式(IVi)的Lawesson′s试剂：
54、用于制备通式(I)化合物的方法，其中-R1、-R2、-R3、-R4、-Y-和-A具有在权利要求1中定义的含义，X是S，其包括将相应的氨基甲基衍生物(II)
其中-R1、-R2、-R3、-R4和-Y-如上定义，与烷基二硫代酰胺(IIIi)反应：
其中-A如上定义并且-R是(C1-C6)烷基。
55、用于制备通式(I)化合物的方法，其中-R1、-R2、-R3、-R4、-Y-和-A具有在权利要求1中定义的含义，并且Y是SO，其包括用试剂氧化相应的通式(I)化合物，其中-Y-是S，试剂选自偏过碘酸钠、高价碘试剂、在醋酸或吡啶中的铬酸、醋酸高铅、二氧化锰、硝化铊(III)、臭氧。
56、根据权利要求55的方法，其中试剂是偏过碘酸钠。
57、用于制备通式(I)化合物的方法，其中-R1、-R2、-R3、-R4、-Y-和-A具有在权利要求1中定义的含义，并且-Y-是SO2，其包括用试剂氧化相应的通式(I)化合物，其中-Y-是S，试剂选自在醋酸中的过量的过氧化氢以及在N-甲基吗啉N-氧化物存在下的催化四氧化锇。
58、根据权利要求57的方法，其中试剂是在醋酸中的过量的过氧化氢。
59、用于制备通式(I)化合物的方法，其中-R1、-R2、-R3、-R4、-Y-和-A具有在权利要求1中定义的含义，X是N-CN，其中包括将通式(II)的氨基甲基中间体
其中-R1、-R2、-R3、-R4和-Y-如上定义，与具有通式(V)的氰基亚氨酸酯反应：
其中-A如上定义并且-R是(C1-C6)烷基。
60、权利要求1-44任一项化合物用于制备治疗人或动物细菌感染的药物组合物中的用途。
61、根据权利要求60的用途，其中药物组合物通过口服、肠胃外、吸入、直肠、经皮或局部途径施用。
62、根据权利要求60-61任一项的用途，其中化合物以0.1至100mg/kg体重/天的量施用。
63、根据权利要求62的用途，其中化合物以1至50mg/kg体重/天的量施用。
64、一种药物组合物，其包括治疗有效量的如在权利要求1-44任一项中定义的通式(I)化合物与适量的药物赋形剂或载体。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |