CN103483329A - 呋喃酮-芳基-噁唑烷酮型化合物及其制法和用途 - Google Patents
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Abstract
一类呋喃酮-芳基-噁唑烷酮型化合物，其特征是它们具有如下结构通式：
Description
技术领域
本发明涉及一类呋喃酮-芳基-噁唑烷酮型化合物的制法以及它们在制备抗菌药物中的应用。
技术背景
耐药细菌的迅速蔓延，使细菌性感染疾病的治疗越来越难。临床研究表明细菌抗药性对几乎所有抗菌药物都构成了威胁，20世纪80年代后期至90年代，革兰氏阴性杆菌如肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌产生的超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)和诱导性β-内酰胺酶(AmpC酶)可水解包括氧亚氨基类(头抱他啶、头抱曲松、头抱噻肟、氨曲南等)在内的大多数β-内酰胺类抗菌药。多数产ESBLs的菌株为多重耐药株，对氟喹诺酮类药物也具有耐药性。据相关报道氟喹诺酮类药物对肠球菌属、克雷伯氏菌属、大肠埃氏菌、肺炎链球菌等均出现了不同程度的耐药性，同时不同品种间有很高程度的交叉耐药性。
靶点突变是细菌对某种药物产生耐药性的主要途径，单靶点突变的几率是10-7-10-9之间，这一发现表明，若某一药物能作用于多个靶点，那么细菌需用同时在这几个靶点发生突变，才有可能通过靶点突变的途径对这一药物产生耐药性，然而几个靶点同时突变的几率几乎为零，因此多靶点药物是对抗耐药菌有力的武器。基于这一思路，本发明利用骨架迁越原理与计算机辅助药物设计的方法，设计并合成出了能同时作用于酪氨酰t-RNA合成酶（TyrRS）和S30核糖体亚基的呋喃酮-噁唑烷酮型多靶点抗菌药物，它们从不同的途径阻断细菌生命活动中最关键的过程——蛋白质的合成，目前尚无以TyrRS和S30核糖体亚基为靶点的双靶点抗菌化合物出现。实验表明，这些结构新颖的抗菌化合物不仅抗耐药菌效果突出而且安全性好。
发明内容
本发明的技术方案如下：
一类呋喃酮-芳基-噁唑烷酮型化合物，其特征是它们具有如下结构通式：
式I中R1、R2、R3和R4的定义如下：
R3=F、Cl、Br、NH2、NHMe、NHEt、NMe2、NEt2、OH、OMe或OEt，则R4=Me、Et、n-Pr、n-Bu、
一种制备上述呋喃酮-芳基-噁唑烷酮型化合物的方法，它包括下列步骤：
步骤1：将2-R1乙酸钠溶于DMSO中，在室温下加入溴乙酸乙酯，物质的量之比：2-R1乙酸钠:溴乙酸乙酯=1:1-1:3，升温至30-40℃之间反应7-10h，乙酸乙酯稀释，水洗，有机层用饱和食盐水洗至中性，干燥，浓缩，用硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚-AcOEt，石油醚与AcOEt的体积比为20:1-5:1，得到油状2-(2-R1乙酰氧基)乙酸乙酯（II）；
步骤2：在室温下将NaH加入到无水四氢呋喃（THF）中，然后滴入2-(2-R1乙酰氧基)乙酸乙酯（II）的无水四氢呋喃溶液，物质的量之比为：II:NaH=l:l，室温反应2-7h，反应完毕，加入碎冰，用乙醚萃取，水层酸化，析出沉淀，抽滤，得白色到淡黄色固体，用硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚-AcOEt，石油醚与AcOEt的体积比为10:1-2:1，得到4-羟基-3-R1-2(5H)-呋喃酮（III）；
步骤3：将4-羟基-3-R1-2(5H)-呋喃酮（III），1,2-二溴乙烷和三乙胺溶于无水丙酮中，物质量之比：III:1,2-二溴乙烷:三乙胺=1:(10-30):(1-3)，回流4-10h，反应完毕，加水，乙酸乙酯萃取，有机层分别用饱和NaHCO3溶液及饱和食盐水洗涤。无水MgSO4干燥，浓缩，用硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚-AcOEt，石油醚与AcOEt的体积比为8:1-1:4，得产物4-溴乙氧基-3-R1-2(5H)-呋喃酮（IV）；
步骤4：将3-R2-4-R3苯甲酸加入到含三乙胺的甲氧基甲酰氯中，室温下反应1-2h后，加入适量叠氮化钠，继续反应1h，加入(S)-2-叠氮甲基环氧乙烷、溴化锂、三丁基氧磷，物质的量之比：3-R2-4-R3苯甲酸:三乙胺:叠氮化钠:(S)-2-叠氮甲基环氧乙烷:溴化锂:三丁基氧磷=1:(1-2):(4-6):(1-2):(1-2):(0.5-1.5):(1-3)，反应完毕后，用乙酸乙酯萃取，分别用水、稀盐酸、饱和碳酸氢钠、水洗涤，无水MgSO4干燥，浓缩，用硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚-AcOE，石油醚与AcOEt的体积比为14:1-2:1，得到(R)-N-(3-R2-4-R3苯基)-5-叠氮甲基-2-噁唑烷酮（V）；
步骤5：将4-溴乙氧基-3-R1-2(5H)-呋喃酮（IV）、(R)-N-(3-R2-4-R3苯基)-5-叠氮甲基-2-噁唑烷酮（V）、4-N,N-二甲胺基吡啶（DMAP）、KI和溶剂DMSO，70℃反应48-72h，物质量之比：IV:V:4-N,N-二甲胺基吡啶:KI=(2-4):(4-7):(3-6):1，反应完毕后，加入二氧化铂并通入氢气，物质量之比：V:二氧化铂=1:(0.1-0.2)，室温下反应0.5-1h，加入水，析出固体，经柱层析纯化，得产物得到化合物(R)-N-(3-R3-4-R2苯基)-5-胺甲基-2-噁唑烷酮（VI），洗脱剂为氯仿-甲醇，氯仿与甲醇的体积比为15:1-10:1；
步骤6：将(R)-N-(3-R3-4-R2苯基)-5-胺甲基-2-噁唑烷酮（VI）与R4-甲酸溶于5mLDMSO中，搅拌下加入TBTU和三乙胺25-40℃下反应5-10h，物质量比为：VI:R4-甲酸:TBTU:三乙胺=1:(1-2):(1-3):(10-30)，反应完毕后加入水，析出固体，经柱层析纯化，得呋喃酮-芳基-噁唑烷酮型化合物（I），洗脱剂为氯仿-甲醇，氯仿与甲醇的体积比为7:1-15:1；其中所述的R1、R2、R3和R4的定义与上述的定义相同。
本发明所述的呋喃酮-芳基-噁唑烷酮型化合物对多种病菌有较好的抑制和杀灭作用，其中有些比阳性对照青霉素G，片那霉素和酮康唑有更高抑菌活性。因此可以用于制备抗感染药物。
具体实施方式
通过以下实施例进一步详细说明本发明，但应注意本发明的范围并不受这些实施例的任何限制。
实施例1：(S)-3-(4-(4-(3-(3-甲氧基苯基)-2(5H)-呋喃酮-4-基氧乙基)哌嗪-1-基)-3-羟基苯基)-5-苯甲酰胺甲基-2-噁唑烷酮(29)的制备
步骤1：将1.88g（10mmol）3-甲氧基苯乙酸钠溶于15mL DMSO中，在室温下加入1.2mL溴乙酸乙酯，升温至35℃反应8h，反应完毕，乙酸乙酯稀释，水洗，有机层用饱和食盐水洗至中性，干燥，浓缩，用硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚-AcOEt，石油醚与AcOEt的体积比为4:1，得到2.2g油状2-(3-甲氧基苯乙酰氧基)乙酸乙酯；
步骤2：将2-(3-甲氧基苯乙酰氧基)乙酸乙酯2.01g溶解在装有10mL无水THF的恒压漏斗中，将NaH0.19g加入到装有5mL无水THF的烧瓶中，在搅拌下慢慢加入2-(3-甲氧基苯乙酰氧基)乙酸乙酯的THF溶液。在常温下搅拌反应7h，浓缩，加入15mL冰水，用30mL乙醚分两次萃取，浓缩，抽滤，洗涤，干燥。得白色固体4-羟基-3-(3-甲氧基苯基)-2(5H)-呋喃酮1.05g，产率：63.7%；
步骤3：将干燥好的4-羟基-3-(3-甲氧基苯基)-2(5H)-呋喃酮526mg加入到100mL烧瓶中，分别再加入6.6mL1,2-二溴乙烷，20mL新制备的无水丙酮，0.68mL三乙胺，回流7h，并有沉淀析出。浓缩产物，加20mL水，用乙酸乙酯45mL分三次取萃，后用稀HCl调节pH到弱酸性，用NaHCO3和饱和食盐水洗至中性，无水MgSO4干燥浓缩，柱层析纯化，洗脱剂的体积比为：石油醚:AcOEt=1:3，得到4-溴乙氧基-3-(3-甲氧基苯基)-2(5H)-呋喃酮463mg，产率：58.2%。
步骤4：将2.22g（10mmol）3-羟基-4-哌嗪基苯甲酸及1.36g（12mmol）甲氧基甲酰氯加入到7mL（50mmol）三乙胺中，室温下反应1.5h后，加入0.78g（12mmol）叠氮化钠，继续反应1h，加入1.18g（12mmol）叠氮环氧丙烷、0.7g（8mmol）溴化锂、4.36g（20mmol）三丁基氧磷，反应完毕后，用乙酸乙酯萃取，分别用水、稀盐酸、饱和碳酸氢钠、水洗涤，无水MgSO4干燥，浓缩，用硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚-AcOE，石油醚与AcOEt的体积比为4:1，得到1.98mg白色固体(R)-N-(3-羟基-4-(哌嗪-1-基)苯基)-5-叠氮甲基-2-噁唑烷酮，产率为62.2%；
步骤5：将400mg（1.3mmol）3-(3-甲氧基苯基)-4-溴乙氧基-2(5H)-呋喃酮、620mg(1.95mmol）(R)-N-(3-羟基-4-(哌嗪-1-基)苯基)-5-叠氮甲基-2-噁唑烷酮、198mg(1.63mmol）4-N,N-二甲胺基吡啶（DMAP）、54mg（0.35mmol）KI溶于15mLDMSO中，70℃反应60h，反应完毕后，加入78mg（0.35mmol）二氧化铂并通入氢气，室温下1h后，加入20mL水，析出固体，经柱层析纯化，洗脱剂为氯仿-甲醇，氯仿与甲醇的体积比为10:1，得产物得到357mg(S)-3-(4-(4-(3-(3-甲氧基苯基)-2(5H)-呋喃酮-4-基氧乙基)哌嗪-1-基)-3-羟基苯基)-5-胺甲基-2-噁唑烷酮，产率52.4%；
步骤6：将300mg（0.57mmol）(S)-3-(4-(4-(3-(3-甲氧基苯基)-2(5H)-呋喃酮-4-基氧乙基)哌嗪-1-基)-3-羟基苯基)-5-胺甲基-2-噁唑烷酮与83mg（0.68mmol）苯甲酸溶于5mLDMSO中，183mg（0.57mmol）TBTU，1mL三乙胺25℃下反应5h，加入20mL水，析出固体，经柱层析纯化，洗脱剂为氯仿-甲醇，氯仿与甲醇的体积比为13:1得产物得到310mg(S)-3-(4-(4-(3-(3-甲氧基苯基)-2(5H)-呋喃酮-4-基氧乙基)哌嗪-1-基)-3-羟基苯基)-5-苯甲酰胺甲基-2-噁唑烷酮（29），熔点239-242℃，产率86.6%。
按实施例1相似的方法，用不同的取代形式的原料，合成了表1所列的多靶点的呋喃酮-芳基-噁唑烷酮型系列化合物1-72。
表1通式I中呋喃酮-芳基-噁唑烷酮型化合物各R基团
注:初始原料均购于aldrich公司
实施例2：化合物的抗菌活性
将细菌悬浮在MH培养基中，分散浓度大约为105cfu﹒mL-1，将菌液加到96孔板上（每孔加菌液100μL），以培养基为空白对照，以DMSO代替受试物作为阴性对照，革兰氏阳性细菌以青霉素G为阳性对照，革兰氏阴性细菌以卡那霉素为阳性对照，真菌以酮康唑为阳性对照。将受试物溶于DMSO中分别配成1600、800、400、200、100、50μg﹒mL-1溶液（对于MIC50小于5μg﹒mL-1的，进行一步实验时，配制的浓度梯度为100、50、25、12.5、6.25μg﹒mL-1），以每孔11μL的量加入到96孔板上，每个浓度梯度做四个平行实验。将96孔板放入37℃的培养箱中培养24h（真菌在28℃的培养48h），然后每孔加入25μL每mL含4mgMTT的PBS，再在同样条件下培养4h，每孔加入100μL SDS裂解液（95mL三蒸水+10g SDS+5mL异丙醇+0.1mL浓盐酸）后培养12h。用酶标仪于570nm下测定OD值，百分抑制率按下式计算：
活性的高低以半抑制率MIC50来表示，MIC50越小，此化合物的活性越高，结果见表2。
实施例3：核糖体合成蛋白质的活性
取对数生长期的大肠杆菌菌液，离心分离，在3℃下，细胞用5mL缓冲溶液洗涤两次，缓冲溶液的组成如下：0.01M Tris（pH7.8），0.017M醋酸镁和0.06M氯化钾。将所得细胞于-70℃下冻存，解冻后，与两倍于细胞湿重量的氧化铝一起研磨15min，得S30核糖体粗提物。将S30核糖体粗提物溶解于0.25mL0.017M的醋酸镁缓冲液中，加入一定浓度的被测化合物，在室温下共培养15min，然后向该体系中加入引物聚尿苷酸、4×10-9mol的[14C]苯丙氨酸、5×10-9mol的苯丙氨酸和5×10-9mol的其他的必须氨基酸，继续培养15min。在3℃下加入1mL10%的三氯乙酸溶液沉淀所合成的蛋白，过滤，然后用2.5mL5%的三氯乙酸洗涤。所得蛋白质分散于甲苯中，用闪烁计数器测定编入蛋白质中[14C]苯丙氨酸的量，每个样品重复4次。以不加药物的为对照，计算蛋白质合成的抑制率，IC50为抑制核糖体合成蛋白质活性的50%时，对应化合物的浓度（μg/mL），结果见表2。
实施例4：TyrRS的提取以及化合物对TyrRS活性的测定
将金黄色葡萄球菌的TyrRS在大肠杆菌内表达，用葡聚糖凝胶色谱进行纯化。通过氨酰化反应来测定TyrRS的活性。酶反应混合物有如下组分构成：100mM TrisHCl pH7.9，50mM KCl，16mM MgCl2，5mM ATP，3mM二硫苏糖醇，4mg/mL大肠杆菌MRE600tRNA以及10μM[3H]酪氨酸（活度为1.48-2.22TBq/mmol）。将TyrRS（0.2nM）和不同浓度的受试物在室温下混合培养10分钟，然后加入等量的预先加热至37℃上述酶反应混合物，共培养5min后，加入等体积的7%冰三氯乙酸溶液终止反应，用96孔密理博滤膜板过滤，滤液用闪烁计数器进行检测，每个样品重复4次。以没有加入抑制剂的作为对照。化合物的IC50是指酶活性减低50%时受试化合物的浓度，结果见表2。
表2呋喃酮-芳基-噁唑烷酮型化合物抑制核糖体介导的蛋白质合成和TyrRS活性（IC50），
以及抗菌活性（MIC50）
结果表明：化合物4、8、9、19、22、28、37、45、59、64、68对表皮葡萄球菌表现出优良的抗菌活性；化合物1、8、9、19、22、25、37、45、47、56、64、70对肺炎克雷伯菌表现出优良的抗菌活性；化合物3、8、9、19、28、30、37、45、52、64、67、72对新型隐球菌表现出优良的抗菌活性。化合物8、9、19、22、28、37、45、64不仅有较好的抗菌活性而且对核糖体介导的蛋白质合成和TyrRS均起到了有效的抑制作用，证明是多靶点抗菌化合物。
本发明的上述实施例表明：在合成的呋喃酮-芳基-噁唑烷酮型化合物中，一部分的抗菌作用高于阳性对照卡拉霉素、青霉素G和酮康唑，对大鼠的急毒实验表明，化合物8、9、19、37、45、64的剂量达到5g/kg（此剂量为药典规定的无毒剂量）时，没有发现大鼠有中毒迹象，因此在正常剂量下，它们作为药物应用是安全的。
化合物1-72的熔点、质谱及氢谱数据
(S)-3-(4-(4-(3-苯基-2(5H)-呋喃酮-4-基氧乙基)哌嗪-1-基)-3-氟苯基)-5-乙酰胺甲基-2-噁唑烷酮(1)
Mp206-209℃；EIMS m/z：538[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.88（s，3H），3.07（t，2H），3.22（d，1H），3.35（d，1H），3.42（d，2H），3.48（t，8H），4.27（t，2H），4.93（s，2H），5.24（t，1H），6.74（d，1H），6.92（d，1H），7.24-7.31（m，5H），7.60（s，1H），8.04（s，1H）。
(S)-3-(4-((R)-3-(3-苯基-2(5H)-呋喃酮-4-基氧乙胺基)吡咯烷-1-基)-3-氯苯基)-5-乙酰胺甲基-2-噁唑烷酮(2)
Mp263-267℃；EIMS m/z：568[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.06（t，3H），1.60（t，2H），2.02（s，1H），2.53-2.62（m，1H），2.70（t，2H），2.77（q，2H），2.85（d，2H），2.95（t，2H），3.12（d，1H），3.35（d，1H），3.43（d，2H），4.10（t，2H），4.93（s，2H），5.24（t，1H），6.70（d，1H），7.02（d，1H），7.24-7.30（m，5H），7.84（s，1H），8.04（s，1H）。
(S)-3-(4-((R)-2-(3-苯基-2(5H)-呋喃酮-4-基氧乙胺基)吗啉-4-基)-3-溴苯基)-5-丁酰胺甲基-2-噁唑烷酮(3)
Mp222-225℃；EIMS m/z：642[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：0.92（t，3H），1.35-1.45（m，2H），2.02（s，1H），2.36（t，2H），2.80（t，2H），2.85（d，2H），2.95（t，2H），3.12（d，1H），3.35（d，1H），3.43（d，2H），3.85（t，2H），4.10（t，2H），4.82（t，1H），4.93（s，2H），5.24（t，1H），6.66（d，1H），7.10（d，1H），7.20-7.30（m，5H），7.72（s，1H），8.04（s，1H）。
(S)-3-(4-(2-(3-苯基-2(5H)-呋喃酮-4-基氧乙胺基)乙胺基)-3-氨基苯基)-5-正戊酰胺甲基-2-噁唑烷酮(4)
Mp198-201℃；EIMS m/z：551[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：0.92（t，3H），1.22-1.32（m，2H），1.55-1.63（m，2H），2.02（s，1H），2.15（t，2H），2.64（t，2H），2.93（t，2H），3.09（d，1H），3.20（d，1H），3.38（t，2H），3.45（d，2H），4.02（s，1H），4.26（t，2H），4.93（s，2H），5.23（t，1H），6.25（s，2H），6.34（d，1H），6.45（d，1H），6.74（s，1H），7.20-7.29（m，5H），7.88（s，1H）。
(S)-3-(4-(4-(3-(2-甲基苯基)-2(5H)-呋喃酮-4-基氧乙胺基)哌嗪-1-基)-3-甲胺基苯基)-5-苯甲酰胺甲基-2-噁唑烷酮(5)
Mp241-244℃；EIMS m/z：625[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.48（s，3H），3.04（t，2H），3.10（d，1H），3.22（s，3H），3.34（d，1H），3.47（t，8H），3.60（d，2H），4.03（s，1H），4.37（t，2H），4.92（s，2H），5.23（t，1H），6.48（d，2H），6.80（s，1H），6.98-7.07（m，4H），7.92-8.00（m，5H），8.19（s，1H）。
(S)-3-(4-((R)-3-(3-(2-甲基苯基)-2(5H)-呋喃酮-4-基氧乙胺基)吡咯烷-1-基)-3-乙胺苯基)-5-(吡啶-3-基)甲酰胺甲基-2-噁唑烷酮(6)
Mp223-226℃；EIMS m/z：640[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.30（t，3H），1.62（t，2H），2.03（s，1H），2.20（s，3H），2.44-2.52（m，1H），2.72（t，2H），2.81（d，2H），2.94（t，2H），3.13（d，1H），3.23（d，2H），3.36（d，1H），3.50（q，2H），4.02（s，1H），4.11（t，2H），4.95（s，2H），5.26（t，1H），6.46（d，1H），6.55（d，1H），6.78（s，1H），7.03-7.10（m，4H），7.62（q，1H），8.04（s，1H），8.28（dd，1H），8.73（dd，1H）。
(S)-3-(4-((R)-2-(3-(2-甲基苯基)-2(5H)-呋喃酮-4-基氧乙胺基)吗啉-4-基)-3-(N,N-二甲基氨基)苯基)-5-(呋喃-2-基)甲酰胺甲基-2-噁唑烷酮(7)
Mp264-267℃；EIMS m/z：645[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.02（s，1H），2.51（s，3H），2.80（t，2H），2.88（d，2H），2.95（t，2H），3.10（s，6H），3.22（d，3H），3.35（d，1H），3.85（t，2H），4.10（t，2H），4.82（t，1H），4.93（s，2H），5.24（t，1H），6.50（d，1H），6.59（d，1H），6.85-6.92（m，1H），7.04（s，1H），7.16-7.25（m，4H），7.34（d，1H），8.00（s，1H），8.10（d，1H）。
(S)-3-(4-(2-(3-(2-甲基苯基)-2(5H)-呋喃酮-4-基氧乙胺基)乙胺基)-3-(N,N-二乙基氨基)苯基)-5-丙酰胺甲基-2-噁唑烷酮(8)
Mp223-226℃；EIMS m/z：593[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：0.99（t，3H），1.20（t，6H），2.06（s，1H），2.35（q，2H），2.51（s，3H），2.64（t，2H），2.93（t，2H），3.09（d，1H），3.20（q，4H），3.35（d，1H），3.48（t，2H），3.85（d，2H），4.02（s，1H），4.23（t，2H），4.96（s，2H），5.28（t，1H），6.43（d，1H），6.56（d，1H），6.90（s，1H），7.08-7.15（m，4H），7.95（s，1H）。
(S)-3-(4-(4-(3-(2-甲基苯基)-2(5H)-呋喃酮-4-基氧乙基)哌嗪-1-基)-3-羟基苯基)-5-丁酰胺甲基-2-噁唑烷酮(9)
Mp248-251℃；EIMS m/z：578[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：0.96（t，3H），1.38-1.47（m，2H），2.39（t，2H），2.50（s，3H），3.08（t，2H），3.21（d，1H），3.37（d，1H），3.46（t，8H），3.61（d，2H），4.28（t，2H），4.95（s，2H），5.25（t，1H），5.40（s，1H），6.60（d，2H），7.18（s，1H），6.98-7.08（m，4H），8.08（s，1H）。
(S)-3-(4-((R)-3-(3-(2-氯苯基)-2(5H)-呋喃酮-4-基氧乙胺基)吡咯烷-1-基)-3-甲氧基苯基)-5-正戊酰胺甲基-2-噁唑烷酮(10)
Mp182-185℃；EIMS m/z：626[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.00（t，3H），1.15-1.22（m，2H），1.56-1.62（m，2H），1.80（t，2H），2.02（s，1H），2.16（t，2H），2.34-2.44（m，1H），2.73（t，2H），2.80（d，2H），2.95（t，2H），3.12（d，1H），3.35（d，1H），3.53（d，2H），3.88（s，3H），4.10（t，2H），4.94（s，2H），5.24（t，1H），6.68（d，1H），7.02（d，1H），7.22（s，1H），7.30-7.41（m，4H），8.04（s，1H）。
(S)-3-(4-((R)-2-(3-(2-氯苯基)-2(5H)-呋喃酮-4-基氧乙胺基)吗啉-4-基)-3-乙氧基苯基)-5-苯甲酰胺甲基-2-噁唑烷酮(11)
Mp264-267℃；EIMS m/z：676[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.30（t，3H），2.06（s，1H），2.80（t，2H），2.88（d，2H），2.99（t，2H），3.12（d，1H），3.35（d，1H），3.46（d，2H），3.87（t，2H），4.05（q，2H），4.19（t，2H），4.82（t，1H），4.95（s，2H），5.24（t，1H），6.67（d，1H），6.82（d，1H），7.22（s，1H），7.30-7.39（m，4H），7.67-7.75（m，5H），8.22（s，1H）。
(S)-3-(4-(2-(3-(2-氯苯基)-2(5H)-呋喃酮-4-基氧乙胺基)乙胺基)-3-氯苯基)-5-(吡啶-3-基)甲酰胺甲基-2-噁唑烷酮(12)
Mp261-264℃；EIMS m/z：625[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.02（s，1H），2.64（t，2H），2.93（t，2H），3.09（d，1H），3.20（d，2H），3.35（d，1H），3.48（t，2H），4.02（s，1H），4.26（t，2H），4.93（s，2H），5.23（t，1H），6.50（d，1H），6.99（d，1H），7.30-7.40（m，4H），7.52-7.62（m，1H），7.75（s，1H），8.08（s，1H），8.25（dd，1H），8.76（dd，1H），9.00（s，1H）。
(S)-3-(4-(4-(3-(2-羟基苯基)-2(5H)-呋喃酮-4-基氧乙基)哌嗪-1-基)-3-溴苯基)-5-(呋喃-2-基)甲酰胺甲基-2-噁唑烷酮(13)
Mp200-203℃；EIMS m/z：666[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：3.08（t，2H），3.21（d，3H），3.36（d，1H），3.46（t，8H），4.26（t，2H），4.92（s，2H），5.25（t，1H），5.40（s，1H），6.70（d，1H），6.85-6.94（m，5H），7.10（d，1H），7.30（d，1H），7.70（s，1H），8.05（s，1H），8.17（d，1H）。
(S)-3-(4-((R)-3-(3-(2-羟基苯基)-2(5H)-呋喃酮-4-基氧乙胺基)吡咯烷-1-基)-3-氨基苯基)-5-乙酰胺甲基-2-噁唑烷酮(14)
Mp247-250℃；EIMS m/z：551[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.60（t，2H），1.88（s，3H），2.02（s，1H），2.39-2.48（m，1H），2.75（t，2H），2.85（d，2H），2.96（t，2H），3.13（d，1H），3.35（d，1H），3.43（d，2H），4.10（t，2H），4.93（s，2H），5.24（t，1H），5.40（s，1H），6.30（s，2H），6.51（d，1H），6.52（d，1H），6.80（s，1H），7.16-7.25（m，4H），8.04（s，1H）。
(S)-3-(4-((R)-2-(3-(2-羟基苯基)-2(5H)-呋喃酮-4-基氧乙胺基)吗啉-4-基)-3-甲胺基苯基)-5-丁酰胺甲基-2-噁唑烷酮(15)
Mp239-242℃；EIMS m/z：609[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：0.92（t，3H），1.35-1.44（m，2H），2.02（s，1H），2.36（t，2H），2.80（t，2H），2.89（d，2H），2.98（t，2H），3.05（s，3H），3.17（d，1H），3.35（d，1H），3.49（d，2H），3.85（t，2H），3.98（s，1H），4.10（t，2H），4.82（t，1H），4.93（s，2H），5.24（t，1H），5.38（s，1H），6.48（d，1H），6.56（d，1H），6.70（dd，1H），6.78（s，1H），7.00-7.09（m，2H），7.23（dd，1H），8.11（s，1H）。
(S)-3-(4-(2-(3-(2-羟基苯基)-2(5H)-呋喃酮-4-基氧乙胺基)乙胺基)-3-乙胺基苯基)-5-正戊酰胺甲基-2-噁唑烷酮(16)
Mp201-204℃；EIMS m/z：595[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：0.96（t，3H），1.22（t，3H），1.30-1.39（m，2H），1.56-1.63（m，2H），2.00（s，1H），2.17（t，2H），2.64（t，2H），2.96（t，2H），3.12（d，1H），3.30（d，1H），3.39（t，2H），3.47（q，2H），3.55（d，2H），4.02（s，2H），4.26（t，2H），4.93（s，2H），5.32（t，1H），5.46（s，1H），6.40（d，1H），6.49（d，1H），6.73（s，1H），7.04-7.15（m，4H），8.15（s，1H）。
(S)-3-(4-(4-(3-(3-溴苯基)-2(5H)-呋喃酮-4-基氧乙基)哌嗪-1-基)-3-(N,N-二甲基氨基)苯基)-5-苯甲酰胺甲基-2-噁唑烷酮(17)
Mp215-218℃；EIMS m/z：703[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：3.00（s，6H），3.11（t，2H），3.22（d，1H），3.30（d，1H），3.40（d，2H），3.47（t，8H），4.27（t，2H），4.93（s，2H），5.24（t，1H），6.50（d，1H），6.60（d，1H），7.00（s，1H），7.41-7.50（m，3H），7.59（s，1H），7.74-7.82（m，5H），8.22（s，1H）。
(S)-3-(4-((R)-3-(3-(3-溴苯基)-2(5H)-呋喃酮-4-基氧乙胺基)吡咯烷-1-基)-3-N,N-二乙基氨基苯基)-5-(吡啶-3-基)甲酰胺甲基-2-噁唑烷酮(18)
Mp263-266℃；EIMS m/z：732[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.18（t，6H），1.62（t，2H），2.05（s，1H），2.41-2.49（m，1H），2.66（t，2H），2.77（q，2H），2.85（d，2H），2.94（t，2H），3.14（d，1H），3.23（d，2H），3.35（d，1H），3.45（q，4H），4.10（t，2H），4.93（s，2H），5.24（t，1H），6.50（d，1H），6.70（d，1H），6.94（s，1H），7.43-7.50（m，3H），7.62-7.70（m，1H），7.99（s，1H），8.30（dd，2H），9.01（s，1H）。
(S)-3-(4-((R)-2-(3-(3-溴苯基)-2(5H)-呋喃酮-4-基氧乙胺基)吗啉-4-基)-3-羟基苯基)-5-(呋喃-2-基)甲酰胺甲基-2-噁唑烷酮(19)
Mp233-237℃；EIMS m/z：682[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.02（s，1H），2.80（t，2H），2.87（d，2H），2.95（t，2H），3.12（d，1H），3.23（d，2H），3.35（d，1H），3.85（t，2H），4.10（t，2H），4.82（t，1H），4.93（s，2H），5.24（t，1H），5.39（s，1H），6.62（d，1H），6.72（d，1H），6.87-6.95（m，1H），7.10（dd，1H），7.17（s，1H），7.24-7.32（m，1H），7.40（d，1H），7.50（dd，1H），7.57（s，1H），8.04（s，1H），8.12（d，1H）。
(S)-3-(4-(2-(3-(3-溴苯基)-2(5H)-呋喃酮-4-基氧乙胺基)乙胺基)-3-甲氧基苯基)-5-乙酰胺甲基-2-噁唑烷酮(20)
Mp219-222℃；EIMS m/z：602[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.88（s，3H），2.00（s，1H），2.69（t，2H），2.98（t，2H），3.05（d，1H），3.33（d，1H），3.39（t，2H），3.46（d，2H），3.85（s，3H），4.02（s，1H），4.26（t，2H），4.90（s，2H），5.27（t，1H），6.50（d，1H），6.68（d，1H），7.10（dd，1H），7.19（s，1H），7.30-7.38（m，1H），7.45（dd，1H），7.55（s，1H），8.43（s，1H）。
(S)-3-(4-(4-(3-(3-甲基苯基)-2(5H)-呋喃酮-4-基氧乙基)哌嗪-1-基)-3-乙氧基苯基)-5-丙酰胺甲基-2-噁唑烷酮(21)
Mp256-259℃；EIMS m/z：592[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.05（t，3H），1.40（t，3H），2.29（q，2H），2.39（s，3H），3.08（t，2H），3.21（d，1H），3.35（d，1H），3.51（d，2H），3.66（t，8H），4.11（q，2H），4.26（t，2H），4.93（s，2H），5.23（t，1H），6.65（d，1H），6.79（d，1H），7.00-7.11（m，3H），7.20（s，2H），7.70（s，1H）。
(S)-3-(4-((R)-3-(3-(3-甲基苯基)-2(5H)-呋喃酮-4-基氧乙胺基)吡咯烷-1-基)-3-氟苯基)-5-正戊酰胺甲基-2-噁唑烷酮(22)
Mp195-198℃；EIMS m/z：594M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.01（t，3H），1.35-1.44（m，2H），1.55-1.63（m，2H）1.80（t，2H），2.02（s，1H），2.16（t，2H），2.36（s，3H），2.53-2.62（m，1H），2.73（t，2H），2.83（d，2H），2.95（t，2H），3.12（d，1H），3.35（d，1H），3.45（d，2H），4.10（t，2H），4.93（s，2H），5.24（t，1H），6.74（d，1H），6.92（d，1H），7.00-7.11（m，4H），7.60（s，1H），8.09（s，1H）。
(S)-3-(4-((R)-2-(3-(3-甲基苯基)-2(5H)-呋喃酮-4-基氧乙胺基)吗啉-4-基)-3-溴苯基)-5-苯甲酰胺甲基-2-噁唑烷酮(23)
Mp189-192℃；EIMS m/z：690[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.02（s，1H），2.36（s，3H），2.80（t，2H），2.88（d，2H），2.95（t，2H），3.12（d，1H），3.35（d，1H），3.43（d，2H），3.85（t，2H），4.10（t，2H），4.82（t，1H），4.93（s，2H），5.24（t，1H），6.66（d，1H），6.99（dd，1H），7.05（s，1H），7.20（d，1H），7.45（dd，1H），7.59-7.68（m，1H），7.74（s，1H），7.87-7.96（m，5H），8.45（s，1H）。
(S)-3-(4-(2-(3-(3-甲基苯基)-2(5H)-呋喃酮-4-基氧乙胺基)乙胺基)-3-氨基苯基)-5-(吡啶-3-基)甲酰胺甲基-2-噁唑烷酮(24)
Mp230-233℃；EIMS m/z：586[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.88（s，1H），2.37（s，3H），2.64（t，2H），2.94（t，2H），3.08（d，1H），3.20（d，2H），3.35（d，1H），3.49（t，2H），4.05（s，1H），4.25（t，2H），4.93（s，2H），5.30（t，1H），6.25（s，2H），6.34（d，1H），6.46（d，1H），6.74（s，1H），7.02-7.11（m，3H），7.38（s，1H），7.60-7.70（m，1H），8.00（s，1H），8.25（dd，1H），8.75（dd，1H），9.04（s，1H）。
(S)-3-(4-(4-(3-(3-三氟甲基苯基)-2(5H)-呋喃酮-4-基氧乙基)哌嗪-1-基)-3-甲胺基苯基)-5-(呋喃-2-基)甲酰胺甲基-2-噁唑烷酮(25)
Mp260-263℃；EIMS m/z：669[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：3.01（t，2H），3.11（d，1H），3.19（s，3H），3.29（d，2H），3.39（d，1H），3.48（t，8H），4.20（s，1H），4.46（t，2H），4.93（s，2H），5.23（t，1H），6.50（d，1H），6.68（d，1H），6.80（s，1H），6.95（q，1H），7.30（d，1H），7.40-7.50（m，3H），7.82（s，1H），8.04（s，1H），8.12（d，1H）。
(S)-3-(4-((R)-3-(3-(3-三氟甲基苯基)-2(5H)-呋喃酮-4-基氧乙胺基)吡咯烷-1-基)-3-乙胺基苯基)-5-乙酰胺甲基-2-噁唑烷酮(26)
Mp218-221℃；EIMS m/z：631[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.30（t，3H），1.63（t，2H），1.88（s，3H），2.01（s，1H），2.53-2.63（m，1H），2.72（t，2H），2.80（d，2H），2.96（t，2H），3.12（d，1H），3.35（d，1H），3.50（d，4H），4.03（s，1H），4.20（t，2H），4.94（s，2H），5.24（t，1H），6.48（d，1H），6.65（d，1H），7.20（dd，1H），7.34-7.42（m，1H），7.50（s，1H），7.63（dd，1H），6.78（s，1H），8.05（s，1H）。
(S)-3-(4-((R)-2-(3-(3-三氟甲基苯基)-2(5H)-呋喃酮-4-基氧乙胺基)吗啉-4-基)-3-(N,N-二甲基氨基)苯基)-5-丙酰胺甲基-2-噁唑烷酮(27)
Mp193-196℃；EIMS m/z：661[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.06（t，3H），2.05（s，1H），2.30（q，2H），2.61（t，2H），2.88（d，2H），2.95（t，2H），3.08（s，6H），3.22（d，1H），3.32（d，1H），3.40（d，2H），3.85（t，2H），4.15（t，2H），4.82（t，1H），4.96（s，2H），5.24（t，1H），6.42（d，1H），6.60（d，1H），6.95（s，1H），7.20（dd，1H），7.33-7.42（m，1H），7.55（s，1H），7.63（dd，1H），8.18（s，1H）。
(S)-3-(4-(2-(3-(3-三氟甲基苯基)-2(5H)-呋喃酮-4-基氧乙胺基)乙胺基)-3-(N,N-二乙基氨基)苯基)-5-丁酰胺甲基-2-噁唑烷酮(28)
Mp258-261℃；EIMS m/z：661[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：0.95（t，3H），1.20（t，6H），1.31-1.40（m，2H），1.99（s，1H），2.40（t，2H），2.60（t，2H），2.98（t，2H），3.09（d，1H），3.15（d，1H），3.28（t，2H），3.42（q，4H），3.78（d，2H），4.02（s，1H），4.30（t，2H），4.95（s，2H），5.20（t，1H），6.44（d，1H），6.59（d，1H），6.90（s，1H），7.05-7.12（m，1H），7.30（dd，1H），7.42（s，1H），7.55（dd，1H），7.91（s，1H）。
(S)-3-(4-(4-(3-(3-甲氧基苯基)-2(5H)-呋喃酮-4-基氧乙基)哌嗪-1-基)-3-羟基苯基)-5-苯甲酰胺甲基-2-噁唑烷酮(29)
Mp239-242℃；EIMS m/z：628[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：3.10（t，2H），3.23（d，1H），3.35（d，1H），3.45（d，2H），3.68（t，8H），3.90（s，3H），4.27（t，2H），4.93（s，2H），5.25（t，1H），5.40（s，1H），6.60（d，1H），6.70（d，1H），6.90（dd，2H），7.00（s，1H），7.20（s，1H），7.60（q，1H），7.92-8.05（m，5H），8.30（s，1H）。
(S)-3-(4-((R)-3-(3-(3-甲基苯基)-2(5H)-呋喃酮-4-基氧乙胺基)吡咯烷-1-基)-3-甲氧基苯基)-5-3-(吡啶-3-基)甲酰胺甲基-2-噁唑烷酮(30)
Mp229-232℃；EIMS m/z：643[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.63（t，2H），2.04（s，1H），2.52-2.62（m，1H），2.75（t，2H），2.86（d，2H），2.94（t，2H），3.15（d，1H），3.24（d，2H），3.35（d，1H），3.95（s，6H），4.10（t，2H），4.94（s，2H），5.24（t，1H），6.65（d，1H），6.82（d，1H），6.95（s，1H），7.20（s，1H），7.52-7.62（m，2H），7.76（dd，1H），8.05（s，1H），8.26（dd，1H），8.74（dd，1H），9.03（s，1H）。
(S)-3-(4-((R)-2-(3-(3-甲氧基苯基)-2(5H)-呋喃酮-4-基氧乙胺基)吗啉-4-基)-3-乙氧基苯基)-5-(呋喃-2-基)甲酰胺甲基-2-噁唑烷酮(31)
Mp255-258℃；EIMS m/z：662[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.35（t，3H），2.04（s，1H），2.84（t，2H），2.86（d，2H），2.95（t，2H），3.16（d，1H），3.20（d，2H），3.35（d，1H），3.85（t，2H），3.99（s，3H），4.10（q，2H），4.18（t，2H），4.82（t，1H），4.98（s，2H），5.24（t，1H），6.66（d，1H），6.73（d，1H），6.88-6.95（m，4H），7.22（s，1H），7.30（d，1H），7.62-7.71（m，1H），8.00（s，1H），8.12（d，1H）。
(S)-3-(4-(2-(3-(3-甲氧基苯基)-2(5H)-呋喃酮-4-基氧乙胺基)乙胺基)-3-氟苯基)-5-乙酰胺甲基-2-噁唑烷酮(32)
Mp201-204℃；EIMS m/z：542[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.85（s，3H），2.00（s，1H），2.64（t，2H），2.93（t，2H），3.10（d，1H），3.33（d，1H），3.40（t，2H），3.47（d，2H），3.85（s，3H），4.02（s，1H），4.26（t，2H），4.93（s，2H），5.25（t，1H），6.60（d，1H），6.70（dd，1H），6.81（dd，1H），6.88（d，1H），6.95（s，1H），7.51（s，1H），7.62-7.73（m，1H），8.00（s，1H）。
(S)-3-(4-(4-(3-(3-硝基苯基)-2(5H)-呋喃酮-4-基氧乙基)哌嗪-1-基)-3-氯苯基)-5-丙酰胺甲基-2-噁唑烷酮(33)
Mp199-202℃；EIMS m/z：613M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.05（t，3H），2.30（q，2H），3.07（t，2H），3.24（d，1H），3.35（d，1H），3.42（d，2H），3.58（t，8H），4.27（t，2H），4.93（s，2H），5.24（t，1H），6.70（d，1H），7.06（d，1H），7.35（s，1H），7.60-7.69（m，3H），7.95（s，1H），8.24（s，1H）。
(S)-3-(4-((R)-3-(3-(3-硝基苯基)-2(5H)-呋喃酮-4-基氧乙胺基)吡咯烷-1-基)-3-氨基苯基)-5-丁酰胺甲基-2-噁唑烷酮(34)
Mp236-239℃；EIMS m/z：608[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.00（t，3H），1.33-1.42（m，2H），1.60（t，2H），2.02（s，1H），2.36（t，3H），2.53-2.61（m，1H），2.75（t，2H），2.83（d，2H），2.95（t，2H），3.16（d，1H），3.35（d，1H），3.43（d，2H），4.10（t，2H），4.93（s，2H），5.24（t，1H），6.30（s，2H），6.52（d，1H），6.80（s，1H），7.58（dd，1H），7.69-7.76（m，1H），7.95（s，1H），8.08（s，1H）8.17（dd，1H）。
(S)-3-(4-((R)-2-(3-(3-硝基苯基)-2(5H)-呋喃酮-4-基氧乙胺基)吗啉-4-基)-3-甲胺基苯基)-5-正戊酰胺甲基-2-噁唑烷酮(35)
Mp210-213℃；EIMS m/z：652[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：0.94（t，3H），1.11-1.22（m，2H），1.62-1.70（m，2H），2.05（s，1H），2.20（t，2H），2.84（t，2H），2.88（d，2H），2.96（t，2H），3.05（s，3H），3.14（d，1H），3.35（d，1H），3.50（d，2H），3.88（t，2H），4.03（s，1H），4.12（t，2H），4.82（t，1H），4.93（s，2H），5.28（t，1H），6.56（d，1H），6.50（d，1H），6.70（s，1H），7.60（dd，1H），7.70-7.81（m，1H），7.94（s，1H），8.04（s，1H），8.17（dd，1H）。
(S)-3-(4-(2-(3-(3-硝基苯基)-2(5H)-呋喃酮-4-基氧乙胺基)乙胺基)-3-乙胺基苯基)-5-(吡啶-3-基)甲酰胺甲基-2-噁唑烷酮(36)
Mp177-180℃；EIMS m/z：645[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.34（t，3H），2.02（s，1H），2.65（t，2H），2.94（t，2H），3.13（d，1H），3.21（d，2H），3.35（d，1H），3.44（t，2H），3.57（q，2H），4.02（s，2H），4.26（t，2H），4.93（s，2H），5.30（t，1H），6.40（d，1H），6.55（d，1H），6.74（s，1H），7.35（dd，1H），7.61-7.69（m，1H），7.80-7.88（m，1H），7.96（s，1H），8.08（s，1H），8.18（dd，1H），8.26（dd，1H），8.68（dd，1H），9.05（s，1H）。
(S)-3-(4-(4-(3-(4-氨基苯基)-2(5H)-呋喃酮-4-基氧乙基)哌嗪-1-基)-3-(N,N-二甲基氨基)苯基)-5-(呋喃-2-基)甲酰胺甲基-2-噁唑烷酮(37)
Mp230-233℃；EIMS m/z：630[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.98（s，6H），3.11（t，2H），3.25（d，3H），3.35（d，1H），3.46（t，8H），4.27（t，2H），4.93（s，2H），5.24（t，1H），6.20（s，2H），6.35（d，2H），6.52（d，1H），6.61（d，1H），6.83（q，1H），7.00（s，1H），7.17（d，2H），7.30（d，1H），7.82（s，1H），8.13（d，1H）。
(S)-3-(4-((R)-3-(3-(4-氨基苯基)-2(5H)-呋喃酮-4-基氧乙胺基)吡咯烷-1-基)-3-(N,N-二乙基氨基)苯基)-5-乙酰胺甲基-2-噁唑烷酮(38)
Mp254-257℃；EIMS m/z：606[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.20（t，6H），1.60（t，2H），1.90（s，3H），2.04（s，1H），2.51-2.60（m，1H），2.73（t，2H），2.82（d，2H），2.95（t，2H），3.12（d，1H），3.35（d，1H），3.44（q，4H），3.75（d，2H），4.20（t，2H），4.96（s，2H），5.24（t，1H），6.20（s，2H），6.35（d，2H），6.50（d，1H），6.60（d，1H），7.00（s，1H），7.20（s，2H），8.15（s，1H）。
(S)-3-(4-((R)-2-(3-(4-氨基苯基)-2(5H)-呋喃酮-4-基氧乙胺基)吗啉-4-基)-3-羟基苯基)-5-丙酰胺甲基-2-噁唑烷酮(39)
Mp222-225℃；EIMS m/z：581[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.05（t，3H），2.00（s，1H），2.32（q，2H），2.65（t，2H），2.79（d，2H），2.94（t，2H），3.12（d，1H），3.37（d，1H），3.53（d，2H），3.87（t，2H），4.10（t，2H），4.82（t，1H），4.95（s，2H），5.24（t，1H），5.40（s，1H），6.20（s，2H），6.35（d，2H），6.60（d，1H），6.70（d，1H），7.10（d，2H），7.18（s，1H），8.09（s，1H）。
(S)-3-(4-(2-(3-(4-氨基苯基)-2(5H)-呋喃酮-4-基氧乙胺基)乙胺基)-3-甲氧基苯基)-5-丁酰胺甲基-2-噁唑烷酮(40)
Mp246-249℃；EIMS m/z：567[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：0.92（t，3H），1.33-1.41（m，2H），2.05（s，1H），2.38（t，2H），2.69（t，2H），2.91（t，2H），3.09（d，1H），3.30（d，1H），3.38（t，2H），3.55（d，2H），3.87（s，3H），4.02（s，1H），4.26（t，2H），4.93（s，2H），5.31（t，1H），6.35（d，2H），6.50（d，1H），6.68（d，1H），7.01（d，2H），7.17（s，1H），8.00（s，1H）。
(S)-3-(4-(4-(3-(4-氟苯基)-2(5H)-呋喃酮-4-基氧乙基)哌嗪-1-基)-3-乙氧基苯基)-5-正戊酰胺甲基-2-噁唑烷酮(41)
Mp212-215℃；EIMS m/z：624[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.00（t，3H），1.12-1.21（m，2H），1.38（t，3H），1.60-1.69（m，2H），2.20（t，2H），3.09（t，2H），3.22（d，1H），3.45（d，3H），3.67（t，8H），4.12（q，2H），4.26（t，2H），4.93（s，2H），5.25（t，1H），6.70（d，1H），6.67（d，1H），7.10（s，1H），7.20（d，2H），7.40（d，2H）8.16（s，1H）。
(S)-3-(4-((R)-3-(3-(4-氟苯基)-2(5H)-呋喃酮-4-基氧乙胺基)吡咯烷-1-基)-3-乙氧基苯基)-5-苯甲酰胺甲基-2-噁唑烷酮(42)
Mp236-239℃；EIMS m/z：618[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.62（t，2H），2.00（s，1H），2.51-2.60（m，1H），2.75（t，2H），2.84（d，2H），2.97（t，2H），3.12（d，1H），3.35（d，1H），3.50（d，2H），4.10（t，2H），4.93（s，2H），5.24（t，1H），6.74（d，1H），6.92（d，1H），7.21（d，2H），7.40（d，2H），7.60（s，1H），7.96-8.05（m，5H），8.15（s，1H）。
(S)-3-(4-((R)-2-(3-(4-氟苯基)-2(5H)-呋喃酮-4-基氧乙胺基)吗啉-4-基)-3-氯苯基)-5-(吡啶-3-基)甲酰胺甲基-2-噁唑烷酮(43)
Mp254-257℃；EIMS m/z：651[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.02（s，1H），2.71（t，2H），2.83（d，2H），2.94（t，2H），3.11（d，1H），3.19（d，2H），3.35（d，1H），3.85（t，2H），4.15（t，2H），4.82（t，1H），4.98（s，2H），5.24（t，1H），6.70（d，1H），7.10（d，1H），7.20（d，2H），7.40（d，2H），7.52-7.62（m，1H），7.87（s，1H），8.01（s，1H），8.20（d，1H），8.75（d，1H），9.05（s，1H）。
(S)-3-(4-(2-(3-(4-氟苯基)-2(5H)-呋喃酮-4-基氧乙胺基)乙胺基)-3-溴苯基)-5-(呋喃-2-基)甲酰胺甲基-2-噁唑烷酮(44)
Mp243-246℃；EIMS m/z：642[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.96（s，1H），2.60（t，2H），2.98（t，2H），3.11（d，1H），3.19（d，2H），3.35（d，1H），3.38（t，2H），4.02（s，1H），4.26（t，2H），4.93（s，2H），5.30（t，1H），6.50（d，1H），6.80-6.88（m，1H），7.00（d，1H），7.20（d，2H），7.30（dd，1H），7.41（d，2H），7.60（s，1H），7.99（s，1H），8.10（dd，1H）。
(S)-3-(4-(4-(3-(4-氯苯基)-2(5H)-呋喃酮-4-基氧乙基)哌嗪-1-基)-3-氨基苯基)-5-乙酰胺甲基-2-噁唑烷酮(45)
Mp232-235℃；EIMS m/z：569[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.95（s，3H），3.00（t，2H），3.12（d，1H），3.35（d，1H），3.46（d，2H），3.68（t，8H），4.27（t，2H），4.93（s，2H），5.27（t，1H），6.30（s，2H），6.50（d，1H），6.62（d，1H），7.00（s，1H），7.36（d，2H），7.44（d，2H），8.04（s，1H）。
(S)-3-(4-((R)-3-(3-(4-氯苯基)-2(5H)-呋喃酮-4-基氧乙胺基)吡咯烷-1-基)-3-甲胺基苯基)-5-丙酰胺甲基-2-噁唑烷酮(46)
Mp213-216℃；EIMS m/z：597[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.05（t，3H），1.60（t，2H），2.02（s，1H），2.30（q，2H），2.43-2.52（m，1H），2.75（t，2H），2.80（d，2H），2.95（t，2H），3.06（s，3H），3.16（d，1H），3.35（d，1H），3.48（d，2H），3.98（s，1H），4.10（t，2H），4.93（s，2H），5.24（t，1H），6.48（d，1H），6.57（d，1H），6.80（s，1H），7.30（d，2H），7.47（d，2H），7.88（s，1H）。
(S)-3-(4-((R)-2-(3-(4-氯苯基)-2(5H)-呋喃酮-4-基氧乙胺基)吗啉-4-基)-3-乙胺基苯基)-5-丁酰胺甲基-2-噁唑烷酮(47)
Mp229-232℃；EIMS m/z：641[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：0.91（t，3H），1.30（t，3H），1.46-1.55（m，2H），2.00（s，1H），2.36（t，2H），2.73（t，2H），2.77（d，2H），2.90（t，2H），3.10（d，1H），3.35（d，1H），3.48（q，2H），3.73（d，2H），3.87（t，2H），4.02（s，1H），4.21（t，2H），4.84（t，1H），4.93（s，2H），5.24（t，1H），6.48（d，1H），6.56（d，1H），6.80（s，1H），7.30（d，2H），7.48（d，2H），7.99（s，1H）。
(S)-3-(4-(2-(3-(4-氯苯基)-2(5H)-呋喃酮-4-基氧乙胺基)乙胺基)-3-(N,N-二甲基氨基)苯基)-5-正戊酰胺甲基-2-噁唑烷酮(48)
Mp244-247℃；EIMS m/z：613[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：0.95（t，3H），1.34-1.44（m，2H），1.56-1.64（m，2H），2.00（s，1H），2.15（t，2H），2.65（t，2H），2.95（t，2H），3.03（s，6H），3.19（d，1H），3.30（d，1H），3.38（t，2H），3.50（d，2H），4.02（s，1H），4.20（t，2H），4.90（s，2H），5.33（t，1H），6.34（d，1H），6.49（d，1H），6.90（s，1H），7.30（d，2H），7.45（d，2H），8.10（s，1H）。
(S)-3-(4-(4-(3-(4-甲基苯基)-2(5H)-呋喃酮-4-基氧乙基)哌嗪-1-基)-3-(N,N-二乙基氨基)苯基)-5-苯甲酰胺甲基-2-噁唑烷酮(49)
Mp226-228℃；EIMS m/z：667[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.20（t，6H），2.39（s，3H），3.10（t，2H），3.22（d，1H），3.35（d，1H），3.46（q，4H），3.59（t，8H），3.70（d，2H），4.26（t，2H），4.93（s，2H），5.26（t，1H），6.51（d，1H），6.61（d，1H），7.02（s，1H），7.22（d，2H），7.30（d，2H），7.50-7.61（m，2H），7.75-7.84（m，1H），8.36（s，1H），8.69（dd，2H）。
(S)-3-(4-((R)-3-(3-(4-甲基苯基)-2(5H)-呋喃酮-4-基氧乙胺基)吡咯烷-1-基)-3-羟基苯基)-5-(吡啶-3-基)甲酰胺甲基-2-噁唑烷酮(50)
Mp234-237℃；EIMS m/z：613[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.60（t，2H），2.02（s，1H），2.28（s，3H），2.50-2.60（m，1H），2.75（t，2H），2.83（d，2H），2.95（t，2H），3.12（d，1H），3.23（d，2H），3.35（d，1H），4.10（t，2H），4.93（s，2H），5.24（t，1H），5.38（s，1H），6.62（d，1H），7.02（d，1H），7.18（s，1H），7.27（d，2H），7.38（d，2H），7.59-7.68（m，1H），8.04（s，1H），8.26（dd，1H），8.75（dd，1H），9.05（s，1H）。
(S)-3-(4-((R)-2-(3-(4-甲基苯基)-2(5H)-呋喃酮-4-基氧乙胺基)吗啉-4-基)-3-甲氧基苯基)-5-乙酰胺甲基-2-噁唑烷酮(51)
Mp199-202℃；EIMS m/z：580[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.69（s，3H），2.00（s，1H），2.38（s，3H），2.79（t，2H），2.88（d，2H），2.99（t，2H），3.12（d，1H），3.35（d，1H），3.46（d，2H），3.80（s，3H），3.89（t，2H），4.10（t，2H），4.82（t，1H），4.90（s，2H），5.26（t，1H），6.66（d，1H），6.74（d，1H），7.15（d，2H），7.26（s，1H），7.39（d，2H），8.22（s，1H）。
(S)-3-(4-(2-(3-(4-甲基苯基)-2(5H)-呋喃酮-4-基氧乙胺基)乙胺基)-3-乙氧基苯基)-5-丙酰胺甲基-2-噁唑烷酮(52)
Mp228-231℃；EIMS m/z：566[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.05（t，3H），1.35（t，3H），2.06（s，1H），2.30（q，2H），2.38（s，3H），2.65（t，2H），2.93（t，2H），3.15（d，1H），3.35（d，1H），3.44（t，2H），3.51（d，2H），4.05（s，1H），4.16（q，2H），4.26（t，2H），4.93（s，2H），5.10（t，1H），6.50（d，1H），6.60（d，1H），7.17（s，1H），7.25（d，2H），7.39（d，2H），7.95（s，1H）。
(S)-3-(4-(4-(3-(4-苄氧基苯基)-2(5H)-呋喃酮-4-基氧乙基)哌嗪-1-基)-3-氟苯基)-5-丁酰胺甲基-2-噁唑烷酮(53)
Mp191-194℃；EIMS m/z：672[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.00（t，3H），1.43-1.51（m，2H），2.39（t，2H），3.10（t，2H），3.22（d，1H），3.35（d，1H），3.45（d，2H），3.78（t，8H），4.27（t，2H），4.93（s，2H），5.20（s，2H），5.54（t，1H），6.77（d，1H），6.99（d，3H），7.40-7.50（m，5H），7.63（s，1H），7.87（d，2H），8.02（s，1H）。
(S)-3-(4-((R)-3-(3-(4-苄氧基苯基)-2(5H)-呋喃酮-4-基氧乙胺基)吡咯烷-1-基)-3-氯苯基)-5-正戊酰胺甲基-2-噁唑烷酮(54)
Mp262-265℃；EIMS m/z：702[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：0.95（t，3H），1.17-1.25（m，2H），1.35-1.44（m，2H），1.62（t，2H），2.06（s，1H），2.16（t，2H），2.33-2.44（m，1H），2.78（t，2H），2.87（d，2H），2.98（t，2H），3.14（d，1H），3.35（d，1H），3.43（d，2H），4.10（t，2H），4.93（s，2H），5.20（s，2H），5.44（t，1H），6.72（d，1H），6.98（d，2H），7.14（d，1H），7.40-7.50（m，5H），7.59（d，2H），7.84（s，1H），8.55（s，1H）。
(S)-3-(4-((R)-2-(3-(4-苄氧基苯基)-2(5H)-呋喃酮-4-基氧乙胺基)吗啉-4-基)-3-溴苯基)-5-苯甲酰胺甲基-2-噁唑烷酮(55)
Mp241-244℃；EIMS m/z：782[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.02（s，1H），2.80（t，2H），2.88（d，2H），2.95（t，2H），3.12（d，1H），3.35（d，1H），3.43（d，2H），3.85（t，2H），4.10（t，2H），4.82（t，1H），4.93（s，2H），5.20（s，2H），5.28（t，1H），6.67（d，1H），6.96（d，2H），7.10（d，1H），7.41-7.50（m，5H），7.58（d，2H），7.72（s，1H），7.97-8.08（m，5H），8.06（s，1H）。
(S)-3-(4-(2-(3-(4-苄氧基苯基)-2(5H)-呋喃酮-4-基氧乙胺基)乙胺基)-3-氨基苯基)-5-(吡啶-3-基)甲酰胺甲基-2-噁唑烷酮(56)
Mp211-214℃；EIMS m/z：678[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.00（s，1H），2.66（t，2H），2.95（t，2H），3.11（d，1H），3.25（d，2H），3.35（d，1H），3.48（t，2H），4.03（s，1H），4.26（t，2H），4.93（s，2H），5.26（s，2H），5.49（t，1H），6.21（s，2H），6.34（d，1H），6.45（d，1H），6.74（s，1H），6.90（d，2H），7.30-7.37（m，5H），7.50（d，2H），7.60-7.68（m，1H），8.00（s，1H），8.25（dd，1H），8.75（dd，1H），8.99（s，1H）。
(S)-3-(4-(4-(3-(3,4-二羟基苯基)-2(5H)-呋喃酮-4-基氧乙基)哌嗪-1-基)-3-甲胺基苯基)-5-(呋喃-2-基)甲酰胺甲基-2-噁唑烷酮(57)
Mp206-209℃；EIMS m/z：633[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：3.02（t，5H），3.20（d，3H），3.37（d，1H），3.47（t，8H），4.08（s，1H），4.27（t，2H），4.95（s，2H），5.24（t，1H），5.40（s，2H），6.57（d，2H），6.78（s，1H），6.88（q，1H），6.96（d，1H），7.06（d，1H），7.19（s，1H），7.30（d，1H），8.01（s，1H），8.12（d，1H）。
(S)-3-(4-((R)-3-(3-(3,4-二羟基苯基)-2(5H)-呋喃酮-4-基氧乙胺基)吡咯烷-1-基)-3-乙胺基苯基)-5-丙酰胺甲基-2-噁唑烷酮(58)
Mp234-237℃；EIMS m/z：609[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.06（t，3H），1.30（t，3H），1.60（t，2H），2.02（s，1H），2.30（q，2H），2.51-2.60（m，1H），2.72（t，2H），2.84（d，2H），2.95（t，2H），3.12（d，1H），3.35（d，1H），3.49（d，4H），4.02（s，1H），4.16（t，2H），4.93（s，2H），5.24（t，1H），5.38（s，2H），6.55（d，2H），6.77（s，2H），6.96（d，1H），7.06（d，1H），8.04（s，1H）。
(S)-3-(4-((R)-2-(3-(3,4-二羟基苯基)-2(5H)-呋喃酮-4-基氧乙胺基)吗啉-4-基)-3-(N,N-二甲基氨基)苯基)-5-丁酰胺甲基-2-噁唑烷酮(59)
Mp258-261℃；EIMS m/z：639[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：0.84（t，3H），0.99-1.08（m，2H），2.07（s，1H），2.36（t，2H），2.77（t，2H），2.85（d，2H），2.97（t，2H），3.09（s，6H），3.17（d，1H），3.38（d，1H），3.51（d，2H），3.85（t，2H），4.10（t，2H），4.82（t，1H），4.93（s，2H），5.19（t，1H），5.39（s，2H），6.50（d，1H），6.59（d，1H），6.75（s，1H），6.95（d，1H），6.99（s，1H），7.09（d，1H），7.62（s，1H）。
(S)-3-(4-(2-(3-(3,4-二羟基苯基)-2(5H)-呋喃酮-4-基氧乙胺基)乙胺基)-3-(N,N-二乙基氨基)苯基)-5-正戊酰胺甲基-2-噁唑烷酮(60)
Mp211-214℃；EIMS m/z：639[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：0.92（t，3H），1.20（t，6H），1.33-1.41（m，2H），1.55-1.65（m，2H），1.95（s，1H），2.15（t，2H），2.60（t，2H），2.90（t，2H），3.15（d，1H），3.26（d，1H），3.37（t，2H），3.45（d，2H），3.70（q，4H），4.02（s，1H），4.26（t，2H），4.93（s，2H），5.23（t，1H），5.40（s，2H），6.34（d，1H），6.48（d，1H），6.76（s，2H），6.96（d，1H），7.09（d，1H），8.00（s，1H）。
(S)-3-(4-(4-(3-(3,4-二乙氧基苯基)-2(5H)-呋喃酮-4-基氧乙基)哌嗪-1-基)-3-羟基苯基)-5-苯甲酰胺甲基-2-噁唑烷酮(61)
Mp230-233℃；EIMS m/z：686[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.36（t，6H），3.12（t，2H），3.23（d，1H），3.37（d，3H），3.47（t，8H），4.11（q，4H），4.28（t，2H），4.95（s，2H），5.24（t，1H），5.40（s，1H），6.60（d，1H），6.72（d，1H），6.85（s，1H），6.99（d，1H），7.11（d，1H），7.47（s，1H），7.66-7.74（m，5H），8.58（s，1H）。
(S)-3-(4-((R)-3-(3-(3,4-二乙氧基苯基)-2(5H)-呋喃酮-4-基氧乙胺基)吡咯烷-1-基)-3-甲氧基苯基)-5-乙酰胺甲基-2-噁唑烷酮(62)
Mp266-269℃；EIMS m/z：701[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.36（t，6H），1.61（t，2H），2.02（s，1H），2.31-2.41（m，1H），2.62（t，2H），2.80（d，2H），2.95（t，2H），3.12（d，1H），3.21（d，2H），3.35（d，1H），3.86（s，3H），4.10（t，2H），4.36（q，4H），4.93（s，2H），5.24（t，1H），6.68（d，1H），6.85（s，1H），7.02（d，2H），7.11（d，1H），7.22（s，1H），7.62-7.70（m，1H），7.81（s，1H），8.26（dd，1H），8.75（dd，1H），9.06（s，1H）。
(S)-3-(4-((R)-2-(3-(3,4-二乙氧基苯基)-2(5H)-呋喃酮-4-基氧乙胺基)吗啉-4-基)-3-乙氧基苯基)-5-(呋喃-2-基)甲酰胺甲基-2-噁唑烷酮(63)
Mp258-261℃；EIMS m/z：720[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.35（t，9H），1.99（s，1H），2.78（t，2H），2.87（d，2H），2.95（t，2H），3.12（d，1H），3.23（d，2H），3.35（d，1H），3.89（t，2H），4.08（t，2H），4.19（q，6H），4.82（t，1H），4.94（s，2H），5.32（t，1H），6.66（d，2H），6.78（s，1H），6.90-6.99（m，1H），7.12（d，2H），7.23（s，1H），7.60（d，1H），8.22（s，1H），8.41（d，1H）。
(S)-3-(4-(2-(3-(3,4-二乙氧基苯基)-2(5H)-呋喃酮-4-基氧乙胺基)乙胺基)-3-氟苯基)-5-乙酰胺甲基-2-噁唑烷酮(64)
Mp215-218℃；EIMS m/z：600[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.22（t，6H），1.89（s，3H），2.06（s，1H），2.65（t，2H），2.97（t，2H），3.11（d，1H），3.21（d，1H），3.30（t，2H），3.55（d，2H），4.01（s，1H），4.12（q，4H），4.26（t，2H），4.95（s，2H），5.24（t，1H），6.44（s，1H），6.60（d，1H），6.76（s，1H），6.84（d，1H），6.99（d，2H），7.55（s，1H）。
(S)-3-(4-(4-(3-(3,4-二氯苯基)-2(5H)-呋喃酮-4-基氧乙基)哌嗪-1-基)-3-氯苯基)-5-丁酰胺甲基-2-噁唑烷酮(65)
Mp207-210℃；EIMS m/z：650[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.00（t，3H），1.21-1.30（m，2H），2.37（t，2H），3.09（t，2H），3.22（d，1H），3.37（d，1H），3.48（t，8H），3.90（d，2H），4.27（t，2H），4.94（s，2H），5.25（t，1H），6.72（d，1H），7.11（d，2H），7.27（s，1H），7.42（d，1H），7.89（s，1H），8.15（s，1H）。
(S)-3-(4-((R)-3-(3-(3,4-二氯苯基)-2(5H)-呋喃酮-4-基氧乙胺基)吡咯烷-1-基)-3-溴苯基)-5-正戊酰胺甲基-2-噁唑烷酮(66)
Mp245-248℃；EIMS m/z：708[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：0.86（t，3H），1.03-1.12（m，2H），1.34-1.42（m，2H），1.59（t，2H），2.03（s，1H），2.18（t，2H），2.56-2.65（m，1H），2.76（t，2H），2.89（d，2H），2.98（t，2H），3.12（d，1H），3.35（d，1H），3.44（d，2H），4.16（t，2H），4.98（s，2H），5.25（t，1H），6.69（d，1H），7.10（d，1H），7.22（d，1H），7.30（s，1H），7.42（d，2H），7.74（s，1H），8.04（s，1H）。
(S)-3-(4-((R)-2-(3-(3,4-二氯苯基)-2(5H)-呋喃酮-4-基氧乙胺基)吗啉-4-基)-3-氨基苯基)-5-苯甲酰胺甲基-2-噁唑烷酮(67)
Mp222-225℃；EIMS m/z：681[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.02（s，1H），2.70（t，2H），2.84（d，2H），2.96（t，2H），3.12（d，1H），3.35（d，1H），3.46（d，2H），3.85（t，2H），4.10（t，2H），4.82（t，1H），4.98（s，2H），5.26（t，1H），6.25（s，2H），6.42（d，2H），6.79（s，1H），7.18（d，1H），7.26（s，1H），7.40（d，1H），7.94-8.02（m，5H），8.23（s，1H）。
(S)-3-(4-(2-(3-(3,4-二氯苯基)-2(5H)-呋喃酮-4-基氧乙胺基)乙胺基)-3-甲胺基苯基)-5-(吡啶-3-基)甲酰胺甲基-2-噁唑烷酮(68)
Mp239-342℃；EIMS m/z：654[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.06（s，1H），2.66（t，2H），2.95（t，2H），3.16（s，3H），3.29（d，2H），3.38（t，2H），3.45（d，2H），4.06（s，2H），4.26（t，2H），4.93（s，2H），5.33（t，1H），6.38（d，1H），6.47（d，1H），6.74（s，1H），7.15（d，1H），7.25（s，1H），7.39（d，1H），7.63-7.71（m，1H），7.99（s，1H），8.26（dd，1H），8.75（dd，1H），9.06（s，1H）。
(S)-3-(4-(4-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-2(5H)-呋喃酮-4-基氧乙基)哌嗪-1-基)-3-乙胺基苯基)-5-(呋喃-2-基)甲酰胺甲基-2-噁唑烷酮(69)
Mp256-259℃；EIMS m/z：675[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.30（t，3H），3.12（t，3H），3.20（d，3H），3.37（d，1H），3.46（t，8H），3.60（q，2H），3.92（s，6H），4.07（s，1H），4.27（t，2H），4.95（s，2H），5.24（t，1H），6.52（d，1H），6.67（d，1H），6.77（s，1H），6.88（q，1H），6.95（d，1H），7.11（d，1H），7.30（d，1H），7.75（s，1H），8.34（s，1H），8.55（d，1H）。
(S)-3-(4-((R)-3-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-2(5H)-呋喃酮-4-基氧乙胺基)吡咯烷-1-基)-3-(N,N-二甲基氨基)苯基)-5-乙酰胺甲基-2-噁唑烷酮(70)
Mp251-254℃；EIMS m/z：623[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.60（t，2H），1.88（s，3H），2.02（s，1H），2.63-2.72（m，1H），2.80（d，2H），2.94（t，4H），3.13（s，6H），3.35（d，4H），3.43（s，6H），4.10（t，2H），4.93（s，2H），5.24（t，1H），6.50（d，1H），6.61（d，1H），6.82（s，2H），6.98（d，1H），7.12（d，1H），8.44（s，1H）。
(S)-3-(4-((R)-2-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-2(5H)-呋喃酮-4-基氧乙胺基)吗啉-4-基)-3-(N,N-二乙基氨基)苯基)-5-丙酰胺甲基-2-噁唑烷酮(71)
Mp187-191℃；EIMS m/z：568[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.00（t，3H），1.20（t，6H），2.06（s，1H），2.31（q，2H），2.61（t，2H），2.85（d，2H），2.97（t，2H），3.12（d，1H），3.26（d，1H），3.39（q，4H），3.47（d，2H），3.80（s，6H），3.88（t，2H），4.10（t，2H），4.86（t，1H），4.93（s，2H），5.34（t，1H），6.50（d，1H），6.60（d，1H），6.80（s，1H），6.92（s，1H），6.95（d，1H），7.10（d，1H），8.00（s，1H）。
(S)-3-(4-(2-(3-(3,4-二甲氧基苯基)-2(5H)-呋喃酮-4-基氧乙胺基)乙胺基)-3-羟基苯基)-5-乙酰胺甲基-2-噁唑烷酮(72)
Mp213-216℃；EIMS m/z：568[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.88（s，3H），2.00（s，1H），2.69（t，2H），2.97（t，2H），3.09（d，1H），3.39（t，2H），3.49（d，3H），3.85（s，6H），4.00（s，1H），4.26（t，2H），4.93（s，2H），5.32（t，1H），5.40（s，1H），6.44（d，1H），6.68（d，1H），6.85（s，1H），6.99（d，1H），7.12（d，1H），7.35（s，1H），7.96（s，1H）。
Claims (4)
1.一类呋喃酮-芳基-噁唑烷酮型化合物，其特征是它们具有如下结构通式：
式I中R1、R2、R3和R4的定义如下：
R1=
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、、、
、
、、
、
或
，R2=、、
或
，R3=F、Cl、Br、NH2、NHMe、NHEt、NMe2、NEt2、OH、OMe或OEt，则R4=Me、Et、n-Pr、n-Bu、、
或
。
2.一种制备上述呋喃酮-芳基-噁唑烷酮型化合物的方法，其特征是它包括下列步骤：
步骤1：将2-R1乙酸钠溶于DMSO中，在室温下加入溴乙酸乙酯，物质的量之比：2-R1乙酸钠:溴乙酸乙酯=1:1-1:3，升温至30-40 ℃之间反应7-l0h，乙酸乙酯稀释，水洗，有机层用饱和食盐水洗至中性，干燥，浓缩，用硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚-AcOEt，石油醚与AcOEt的体积比为20:1-5:1，得到油状2-(2-R1乙酰氧基)乙酸乙酯（II）；
步骤2：在室温下将NaH加入到无水四氢呋喃（THF）中，然后滴入2-(2-R1乙酰氧基)乙酸乙酯（II）的无水四氢呋喃溶液，物质的量之比为：II:NaH=l:l，室温反应2-7 h，反应完毕，加入碎冰，用乙醚萃取，水层酸化，析出沉淀，抽滤，得白色到淡黄色固体，用硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚-AcOEt，石油醚与AcOEt的体积比为10:1-2:1，得到4-羟基-3-R1-2(5H)-呋喃酮（III）；
步骤3：将4-羟基-3-R1-2(5H)-呋喃酮（III），1,2-二溴乙烷和三乙胺溶于无水丙酮中，物质量之比：III:1,2-二溴乙烷:三乙胺=1:(10-30):(1-3)，回流4-10 h，反应完毕，加水，乙酸乙酯萃取，有机层分别用饱和NaHCO3溶液及饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，浓缩，用硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚-AcOEt，石油醚与AcOEt的体积比为8:1-1:4，得产物4-溴乙氧基-3-R1-2(5H)-呋喃酮（IV）；
步骤4：将3-R2-4-R3苯甲酸加入到含三乙胺的甲氧基甲酰氯中，室温下反应1-2h后，加入适量叠氮化钠，继续反应1h，加入(S)-2-叠氮甲基环氧乙烷、溴化锂、三丁基氧磷，物质的量之比：3-R2-4-R3苯甲酸:三乙胺:叠氮化钠: (S)-2-叠氮甲基环氧乙烷:溴化锂:三丁基氧磷=1:(1-2):(4-6):(1-2):(1-2):(0.5-1.5):(1-3)，反应完毕后，用乙酸乙酯萃取，分别用水、稀盐酸、饱和碳酸氢钠、水洗涤，无水MgSO4干燥，浓缩，用硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚-AcOE，石油醚与AcOEt的体积比为14:1-2:1，得到(R)-N-(3-R2-4-R3苯基)-5-叠氮甲基-2-噁唑烷酮（V）；
步骤5：将4-溴乙氧基-3-R1-2(5H)-呋喃酮（IV）、(R)-N-(3-R2-4-R3苯基)-5-叠氮甲基-2-噁唑烷酮（V）、4-N,N-二甲胺基吡啶（DMAP）、KI和溶剂DMSO，70℃反应48-72h，物质量之比：IV:V:4-N,N-二甲胺基吡啶:KI=(2-4):(4-7):(3-6):1，反应完毕后，加入二氧化铂并通入氢气，物质量之比：V:二氧化铂=1:(0.1-0.2)，室温下反应0.5-1h，加入水，析出固体，经柱层析纯化，得产物得到化合物(R)-N-(3-R3-4-R2苯基)-5-胺甲基-2-噁唑烷酮（VI），洗脱剂为氯仿-甲醇，氯仿与甲醇的体积比为15:1-10:1；
步骤6：将(R)-N-(3-R3-4-R2苯基)-5-胺甲基-2-噁唑烷酮（VI）与R4-甲酸溶于5mLDMSO中，搅拌下加入TBTU和三乙胺25-40 ℃下反应5-10h，物质量比为：VI:R4-甲酸:TBTU:三乙胺=1:( 1-2):(1-3):(10-30)，反应完毕后加入水，析出固体，经柱层析纯化，得呋喃酮-芳基-噁唑烷酮型化合物（I），洗脱剂为氯仿-甲醇，氯仿与甲醇的体积比为7:1-15:1；
其中所述的R1、R2、R3和R4的定义与上述的定义相同。
3.权利要求1所述的一类呋喃酮-芳基-噁唑烷酮型化合物具有多靶点的抗菌作用机制。
4.权利要求1所述的一类呋喃酮-芳基-噁唑烷酮型化合物在抗菌药物中的应用。
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Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006043121A1 (en) * | 2004-10-20 | 2006-04-27 | Ranbaxy Laboratories Limited | Oxazolidinone derivatives as antimicrobials |
| CN101001853A (zh) * | 2004-08-06 | 2007-07-18 | 法玛西雅厄普约翰有限责任公司 | 作为抗细菌剂的含羟吲哚的唑烷酮类 |
| CN101027296A (zh) * | 2004-07-29 | 2007-08-29 | 菲尔诺国际公司 | 噁唑烷酮化合物和组合物以及其有关的方法 |
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-
2013
- 2013-09-07 CN CN201310404192.8A patent/CN103483329B/zh active Active
Patent Citations (6)
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|---|---|---|---|---|
| CN101027296A (zh) * | 2004-07-29 | 2007-08-29 | 菲尔诺国际公司 | 噁唑烷酮化合物和组合物以及其有关的方法 |
| CN101001853A (zh) * | 2004-08-06 | 2007-07-18 | 法玛西雅厄普约翰有限责任公司 | 作为抗细菌剂的含羟吲哚的唑烷酮类 |
| WO2006043121A1 (en) * | 2004-10-20 | 2006-04-27 | Ranbaxy Laboratories Limited | Oxazolidinone derivatives as antimicrobials |
| CN101220002A (zh) * | 2007-12-28 | 2008-07-16 | 天津药物研究院 | 作为抗菌剂的噁唑烷酮类化合物 |
| WO2009157423A1 (ja) * | 2008-06-24 | 2009-12-30 | 財団法人乙卯研究所 | 縮合環を有するオキサゾリジノン誘導体 |
| CN102260252A (zh) * | 2010-05-24 | 2011-11-30 | 盟科医药技术(上海)有限公司 | 可用于治疗细菌感染的新噁唑烷酮 |
Non-Patent Citations (1)
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|---|
| 秦文灵，等: "噁唑烷酮抗菌剂构效关系研究进展", 《中国药学杂志》 * |
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