CN101016270B - 取代的哌嗪基苯基异噁唑啉衍生物及其用途 - Google Patents

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  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

本发明属于感染相关的药物领域，提供具有通式(I)结构的取代的哌嗪基苯基异噁唑啉衍生物及其药学上可接受的盐：式中R1＝氨基、被C1-C6烷基单或双取代的氨基，
Figure B061D0717320070116A000011
-N＝R7；R2＝氢，C1-C6烷基；R3＝氢，氟，氯；R4＝C1-C6烷基，被卤素单取代或多取代的C1-C6烷基。其中R5，R6＝氢，C1-C6烷基，可被取代的C1-C6烷基，芳基，可被取代的芳基，杂环，可被取代杂环；R7＝C3-C6环烷基，可被取代的C3-C6环烷基，含有硫、氧、氮杂原子的C3-C6杂环基，可被取代的含有硫、氧、氮杂原子的C3-C6杂环基，C3-C6环烷基并芳基，可被取代的C3-C6环烷基并芳基。本发明还提供了此类化合物或其药学上可接受的盐作为药物，特别是作为抗菌药物的用途。

Description

取代的哌嗪基苯基异噁唑啉衍生物及其用途
技术领域
本发明属于感染相关的药物领域，更具体地说，是涉及一类新的具有抗菌活性的取代哌嗪基苯基异噁唑啉类衍生物及其制备方法、含有它们的药物组合物和作为抗菌药物的用途。 
背景技术
近年来，各类抗生素和抗菌剂的耐药菌发展迅速，例如：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐甲氧西林表皮葡萄球菌(MRSE)、耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)、多重耐药性结核杆菌，尤其是耐万古霉素肠球菌(VRE)的出现，给临床治疗造成了巨大的困难。 
噁唑烷酮类抗菌药是一类新型化学全合成抗菌药，该类药物的代表是2000年美国FDA批准上市的利奈唑酮(linezolid)，在治疗多重耐药革兰氏阳性菌和结核杆菌感染方面显示出较好的效果，然而，经过几年的临床使用，已有耐药菌产生的报道，因此，人们还会不断面对细菌的耐药问题，需要研制新的抗菌药物。 
人们已经开始在异噁唑啉类化合物中寻找新的抗菌药物，主要的报道有：WO9941244公开了用作抗菌剂的氨基苯基取代的异噁唑啉类衍生物；US70815838公开了取代的异噁唑啉类和它们作为抗微生物剂的用途；DE19909785A1公开了用作抗菌剂的3-(稠环取代的)苯基-5-羰(或硫代羰)酰氨甲基异噁唑啉衍生物；US3769295公开了用作抗微生物剂的5-硝基呋喃基取代的异噁唑啉衍生物；WO9514680公开了用作抗炎剂的3-芳基-2-异噁唑啉；WO03/008395公开了取代的异噁唑类和它们作为抗微生物剂的用途；WO96/13502公开了苯基噁唑烷酮类抗微生物剂；WO93/09103公开了用作抗微生物剂的取代芳基和杂芳基-苯基噁唑烷酮。 
发明内容
本发明的一个目的是为了克服细菌的耐药问题，研制新结构的抗菌药物，提供了具有通式I结构的新型取代的哌嗪基苯基异噁唑啉类衍生物及其药学上可接受的盐。 
本发明的另一个目的是提供具有通式I结构的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法。 
本发明的再一个目的是提供含有通式I结构的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分，以及含有一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药用组合物，及其在抗菌方面的应用。 
现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。 
本发明的通式I化合物具有下述结构式： 
其中： 
X：NH，S，O。 
R1： 
(a)氨基，被C1-C6烷基单或双取代的氨基(当X＝NH，S时)。 
(b) 
Figure S061D0717320070116D000022
其中，R5，R6同时或分别为： 
氢； 
C1-C6烷基； 
被氟、氯、羟基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷氨基、C1-C6二烷基氨基等基团单或多取代C1-C6烷基； 
C6-C14芳基，含有硫、氧、氮杂原子的C3-C6杂环基； 
被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氟、氯、腈基、氨基、羟基、硝基等基团单或多取代的C6-C14 芳基及含有硫、氧、氮杂原子的C3-C6杂环基。 
(c)-N＝R7；其中，R7为： 
C3-C6环烷基； 
被氟、氯、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基、C1-C6二烷基氨基等基团单或多取代的C3-C6 环烷基； 
含有硫、氧、氮杂原子的C3-C6杂环基； 
被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、氟、氯、腈基、氨基、羟基、硝基、芳基等基团单或多取代的含有硫、氧、氮杂原子的C3-C6杂环基； 
C3-C6环烷基并芳基； 
被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、氟、氯、腈基、氨基、 羟基、硝基、芳基等基团单或多取代的C3-C6环烷基并芳基。 
R2：为氢，单取代或多取代的C1-C6烷基。 
R3：为单取代或多取代的卤素。 
R4：为C1-C6烷基，被卤素单取代或多取代的C1-C6烷基。 
优选以下通式I化合物或其药学上可接受的盐，其中， 
X：NH，S。 
R1： 
(a)氨基，被甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和异丁基等基团单取代或双取代的氨基； 
(b) 
Figure S061D0717320070116D000031
其中，R5，R6同时或分别为： 
氢； 
甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基； 
被氟、氯、羟基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷氨基、C1-C6二烷基氨基等基团单或多取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基； 
苯基、萘基、蒽基、咪唑、吡啶、噁唑、异噁唑、呋喃、噻唑、吡唑、噻吩、吡咯、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌啶； 
被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氟、氯、腈基、氨基、羟基、硝基等基团单或多取代的苯基、萘基、蒽基、咪唑、吡啶、噁唑、异噁唑、呋喃、噻唑、吡唑、噻吩、毗咯、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌啶。 
(c)-N＝R7；其中，R7为： 
环丙基、环丁基、环戊基、环己基； 
被氟、氯、羟基、C1-C6烷氧基、氨基、C1-C6烷氨基、C1-C6二烷基氨基等基团单或多取代环丙基、环丁基、环戊基、环己基； 
环丁基并苯基、环戊基并苯基、环己基并苯基； 
四氢噻吩、四氢呋喃、四氢噻喃、吗啉、哌嗪、哌啶； 
被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C4烷基，卤代C1-C4烷氧基、氟、氯、腈基、氨基、羟基、硝基、芳基等基团单或多取代的环丁基并苯基、环戊基并苯基、环己基并苯基； 
被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C4烷基，卤代C1-C4烷氧基、氟、氯、腈基、氨基、羟基、硝基、芳基等基团单或多取代的四氢噻吩、四氢呋喃、四氢噻喃、吗啉、哌嗪、哌啶。 
R2：为氢，单或多取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基。 
R3：为单取代或多取代的氟、氯。 
R4：为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基，或者被氟、氯单取代或多取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基。 
更优选以下通式I化合物或其药学上可接受的盐，其中， 
I-1：(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(氨基脒基)-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺氢碘酸盐。 
I-2：(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(环己叉基氨基脒基)-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。 
I-3：(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-[(1-异丙基-4-哌啶叉基)氨基脒基]-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。 
I-4：(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-[(2-苯并环己叉基)氨基脒基]-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。 
I-5：(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-[(2-甲基环己叉基)氨基脒基]-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。 
I-6：(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-[[2-(6-氯苯)并环己叉基]氨基脒基]-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。 
I-7：(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-[(4-异丙基-苯甲叉基)氨基脒基]-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。 
I-8：(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-[[(2-甲基-2-苯基)乙叉基]氨基脒基]-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。 
I-9：(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-[(5-甲基-2-噻吩甲叉基)氨基脒基]-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。 
I-10：(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-[(2-呋喃甲叉基)氨基脒基]-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。 
I-11：(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-[(4-羟基-1-苯甲叉基)氨基脒基]-1-哌嗪基] 苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。 
I-12：(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-[(胡椒甲叉基)氨基脒基]-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。 
I-13：(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-[[[5-(4-氯苯)呋喃-2-基]甲叉基]氨基脒基]-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。 
I-14：(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-[[(4-氨基苯基)甲叉基]氨基脒基]-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。 
I-15：(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-[[(二乙基)甲叉基]氨基脒基]-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。 
I-16：(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-[(邻硝基苯甲醛腙基)硫代羰基]-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。 
I-17：(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-[(邻氯苯甲醛腙基)硫代羰基]-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。 
I-18：(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-[(对甲基苯甲醛腙基)硫代羰基]-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。 
I-19：(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-[(对氯苯甲醛腙基)硫代羰基]-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。 
I-20：(±)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[1-(氨基脒基)-4-(2，6-二甲基)哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺氢碘酸盐. 
I-2:(±-N-P[[3,5-二氟-4-[1-(环己叉基氨基脒基)-4-(2，6-二甲基)哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺 
I-22：(±)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[1-[(1-异丙基-4-哌啶叉基)氨基脒基]-4-(2，6-二甲基)哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。 
I-23：(±)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[1-[(2-苯并环己叉基)氨基脒基]-4-(2，6-二甲基)哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。 
I-24：(±)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[1-[(2-甲基环己叉基)氨基脒基]-4-(2，6-二甲基)哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。 
I-25：(±)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[1-[[2-(6-氯苯)并环己叉基]氨基脒基]-4-(2，6-二甲基)哌嗪基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。 
I-26：(±)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[1-[(4-异丙基-苯甲叉基)氨基脒基]-4-(2，6-二甲基)哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。 
I-27：(±)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[1-[[(2-甲基-2-苯基)乙叉基]氨基脒基]-4-(2，6-二甲基)哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。 
I-28：(±)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[1-[(5-甲基-2-噻吩甲叉基)氨基脒基]-4-(2，6-二甲基)哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。 
I-29：(±)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[1-[(2-呋喃甲叉基)氨基脒基]-4-(2，6-二甲基)哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。 
I-30：(±)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[1-[(4-羟基-1-苯甲叉基)氨基脒基]-4-(2，6-二甲基)哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。 
I-31：(±)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[1-[(胡椒甲叉基)氨基脒基]-4-(2，6-二甲基)哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺 
I-32：(±)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[1-[[[5-(4-氯苯)呋喃-2-基]甲叉基]氨基脒基]-4-(2，6-二甲基)哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。 
I-33：(±)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[1-[[(4-氨基苯基)甲叉基]氨基脒基]-4-(2，6-二甲基)哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。 
I-34：(±)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[1-[[(二乙基)甲叉基]氨基脒基]-4-(2，6-二甲基)哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。 
I-35：(±)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[1-[(邻硝基苯甲醛腙基)硫代羰基]-4-(2，6-二甲基)哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。 
I-36：(±)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[1-[(邻氯苯甲醛腙基)硫代羰基]-4-(2，6-二甲基)哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。 
I-37：(±)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[1-[(对甲基苯甲醛腙基)硫代羰基]-4-(2，6-二甲基)哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。 
I-38：(±)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[1-[(对氯苯甲醛腙基)硫代羰基]-4-(2，6-二甲基)哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。 
I-39：(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(环己叉基氨基脒基)-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺盐酸盐。 
I-40：(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-[(4-异丙基-苯甲叉基)氨基脒基]-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺柠檬酸盐。 
I-41：(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-[(4-羟基-1-苯甲叉基)氨基脒基]-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺钾盐。 
本发明所述的通式I化合物通过以下步骤合成： 
Figure S061D0717320070116D000071
其中，X、R1、R2、R3、R4的定义同上文所述。 
参考WO99/41244提供的方法，以卤代苯基甲醛(VIII)为起始原料，制成相应的肟、肟基卤化物，而后加入适当的碱中如三乙胺，得到腈氧化物(VII)。化合物VII与烯丙基酰胺类化合物(VI)环合生成化合物V。化合物V再与化合物IV反应，制备得到化合物III。 
将化合物III溶解在有机溶煤中，如无水乙醇、甲醇、异丙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯等溶媒中与化合物II于5-90℃下，保温反应10-48h；或在季铵盐催化剂的存在 下如MTOAC(1％)，于5-90℃下，保温反应10-48h。将所得的粗品经硅胶柱层析分离，制得通式I化合物。 
本发明中化合物II的制备参考CN1763018提供的方法，这些是熟悉本专业的人士所明了的。 
本发明所述式I化合物的药学上可接受的盐系指：本发明化合物与无机酸、有机酸成盐，特别优选的盐是：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、枸橼酸盐、富马酸盐、牛磺酸盐等等。此外，本发明所述的盐，还可以是化合物与氢氧化钾、氢氧化钠形成的盐。 
本发明所述式I化合物的药学上可接受的盐的制备方法，是将式I化合物溶于有机溶剂中滴加无机酸、有机酸成盐；也可以与氢氧化钾、氢氧化钠形成药学上可接受的盐。具体是将式I化合物溶于无水乙醇，冰水浴冷，滴加盐酸乙醇溶液制成盐酸盐或将式I化合物溶于无水乙醇，加入等摩尔柠檬酸，得其柠檬酸盐。也可将式I化合物溶于无水甲醇，滴加氢氧化钾水溶液，调PH11，制得其钾盐等等。 
本发明化合物的药物组合物制备如下：使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。固体剂型包括片剂、分散颗粒、胶囊、缓释片、缓释微丸等等。固体载体可以是至少一种物质，其可以充当稀释剂、香味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、崩解剂以及包裹剂。惰性固体载体包括磷酸镁、硬脂酸镁、滑粉糖、乳糖、果胶、丙二醇、聚山梨酯80、糊精、淀粉、明胶、纤维素类物质例如甲基纤维素、微晶纤维素、低熔点石蜡、聚乙二醇、甘露醇、可可脂等。液体剂型包括溶剂、悬浮液例如注射剂、粉剂等等。 
药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份(本发明化合物)的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定的加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节，通常，活性化合物的量范围为组合物的0.5％～90％(重量)。另一优选的范围为0.5％-70％。 
下面通过抑菌实验进一步说明本发明化合物对细菌的抑制作用。 
培养基：微生物鉴定培养基PH 7.9±0.1北京三药科技开发公司产品；菌种：标准金黄色葡萄球菌CMCC26003，标准藤黄八叠球菌CMCC28001，标准绿脓假单胞菌CMCC10211，标准肺炎克雷伯杆菌CMCC46117，以上菌种均购于中国药品生物制品检定所。 
(1)抑菌效果的测定(抑菌圈测定) 
样品配制：分别称取约2mg上述各样品，于50ml容量瓶中，用少量的DMF溶解后，用蒸馏水加至刻度，浓度为10μmol/L，过滤除菌，用2ml的离心管分装。 
培养平皿的制备：一定量灭菌后的微生物鉴定培养基I(使培养基厚度为3mm)，冷至48-50℃，分别加入适量的菌液(菌浓度为0.1％)，倒入调好水平的培养平皿中，小心赶走气泡，培养基凝固后，在需要放牛津杯的位置做好标记，备用。 
样品的测定：在培养平皿上间隔2.5-3cm放置牛津杯，注意与标记位置对应，用微量加样器取各样品50μl加样，做2-3个复管，做好加样记录，放置在37℃CO2培养箱中培养16-18h后，用游标卡尺测量抑菌圈直径。 
(2)最小抑菌浓度(MIC)的测定 
采用二倍稀释法。先在已经消毒的96孔板的1孔、12孔中分别加入菌液和肉汤培养基对照，而后在2-11孔中，用微量可调移液器从低浓度到高浓度依次加入用培养基倍比稀释的上述样品溶液0.25μg·mL-1--128μg·mL-1，每孔100μl，然后在每孔中加入稀释菌液100μl，使得各孔中样品浓度分别为0.125、0.25、0.5、1、2、4、8、16、32、64μg·mL-1。置于振荡器上振荡1min，使孔内溶液充分混匀后，微孔板加盖并用胶纸密封以减少孵育过程中的蒸发，于37℃温箱中孵育18h，肉眼观测无细菌生长孔所含最低药物浓度即为最小抑菌浓度。实验重复3次，求其平均值。 
说明书附图 
图1为取代的哌嗪基苯基异噁唑啉衍生物(I)结构式。 
具体实施方式：
下面结合实施例对本发明做进一步的说明，实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围，发明的化合物经高效液相色谱(HPLC)，薄层色谱(TLC)，熔点(m.p.)进行检测，随后还可以采用核磁共振(1HNMR/13CNMR)确证其结构。 
参考实施例1(化合物II的制备) 
Figure S061D0717320070116D000092
等摩尔氨基硫脲与碘甲烷于无水甲醇中回流反应4小时后，冷却。析出白色固体，过滤，无水甲醇洗涤，得S-甲基氨基异硫脲。m.p.133.5-134.4℃。S-甲基氨基异硫脲在甲醇中与等摩尔的酮、醛反应，制得相应的化合物IIa(1-15)。 
Figure S061D0717320070116D000101
等摩尔的水合肼(80％)、二硫化碳、氢氧化钾(溶于4倍量的水中)加入异丙醇中，于5-10℃反应4小时。然后滴加等摩尔的碘甲烷，约30分钟加完，继续保温反应3小时后放置4小时。过滤即得肼基二硫代甲酸甲酯。m.p.82.0-82.4℃。肼基二硫代甲酸甲酯于无水乙醇中在40-50℃分别与等摩尔的醛、酮反应，制得相应的化合物II b(16-19)。 
Figure DEST_PATH_S061D0717320070509D000011
Figure DEST_PATH_S061D0717320070509D000021
参考实施例2(化合物III的制备) 
Figure DEST_PATH_S061D0717320070509D000031
III-1 
以3，4-二氟苯甲醛为起始原料，在强碱性条件下与盐酸羟胺反应生成3，4-二氟苯肟，再与N-氯代丁二酰亚胺反应生成3，4-二氟苯肟的氯化物，然后与烯丙基乙酰胺环合生成(±)-N-5-(乙酰胺甲基)-3-(3，4-二氟苯基)异噁唑啉，最后与无水哌嗪反应生成(±)-N-[[3-[3-氟-4-(1-哌嗪基)苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺(III-1)。m.p.160.2-161.3℃，HPLC99.7％，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ：8.11-8.08(1H，t，NH)，7.377-7.337(2H，m，ArH)，7.057-7.013(1H，t，ArH)，4.722-4.650(1H，m，CH)，3.458-3.349(1H，m)，3.239-3.210(2H，t)，3.089-3.029(1H，m)，2.982-2.959(4H，t)，2.833-2.822(4H，d)，2.494-2.458(1H，t)，1.085(3H，s)。 
Figure DEST_PATH_S061D0717320070509D000032
III-2 
以3，4，5-三氟苯甲醛为起始原料，同参考实施例1的操作步骤，最后与2，6-二甲基哌嗪反应，制得(±)-N-[[3-[3，5-二氟-4-(4-(2，6-二甲基)哌嗪基)苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺(III-2)。m.p.149.5-151.1℃，HPLC99.3％。 
实施例1 
(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(氨基脒基)-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺氢碘酸盐(I-1) 
Figure DEST_PATH_S061D0717320070509D000042
I-1 
在装有冷凝器的50ml三口圆底烧瓶中，加入0.5g(±)-N-[[3-[3-氟-4-(1-哌嗪基)苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺，0.36g S-甲基氨基异硫脲氢碘酸盐和20ml无水乙醇，充氮气保护，并且在冷凝器上端接一只导气管，导气管的末端接一玻璃漏斗，将漏斗悬在装有无水乙醇的烧杯中。于45℃反应2-10h后升温至回流，保温反应5-48h，用TLC监测反应进程或用醋酸铅试纸监测至无甲硫醇放出为反应终点，自然冷却，过滤，得粗品，经硅胶柱层析分离(洗脱剂：8％甲醇/二氯甲烷)，干燥，得浅橘黄色固体(I-1)0.49g，m.p.213.9-215.1℃，Rf＝0.40(展开剂∶二氯甲烷/无水甲醇(v∶v)＝10∶1)，HPLC98.9％。 
实施例2-15 
参照实施例1的操作，区别在于选用了不同结构的IIa化合物替代实施例1中的S-甲基氨基异硫脲氢碘酸盐，与化合物III-1反应得到下述式I化合物。 
III-1+IIa→I 
Figure DEST_PATH_S061D0717320070509D000044
Figure DEST_PATH_S061D0717320070509D000061
Figure DEST_PATH_S061D0717320070509D000071
所制得的通式I化合物的理化常数如下： 
I-2：浅橘黄色固体，收率81.8％。m.p.173.6-175.2℃，Rf＝0.61(展开剂∶二氯甲烷/无水甲醇(v∶v)＝10∶1)，HPLC98.3％。 
I-3：浅黄色固体，收率88.2％。m.p.181.7-183.5℃，Rf＝0.60(展开剂∶二氯甲烷/无水甲醇(v∶v)＝10∶1)，HPLC99.9％。 
I-4：浅灰色固体，收率72.6％。m.p.196.7-198.5℃，Rf＝0.51(展开剂∶二氯甲烷/无水甲醇(v∶v)＝10∶1)，HPLC99.7％。 
I-5：浅黄色固体，收率80.1％。m.p.169.2-170.5℃，Rf＝0.66(展开剂∶二氯甲烷/无水甲醇(v∶v)＝10∶1)，HPLC99.2％。 
I-6：米黄色固体，收率77.3％。m.p.199.8-201.5℃，Rf＝0.55(展开剂∶二氯甲烷/无水甲醇(v∶v)＝10∶1)，HPLC99.0％。 
I-7：浅黄色固体，收率71.1％。m.p.152.2-153.8℃，Rf＝0.57(展开剂∶二氯甲烷/无水甲醇(v∶v)＝10∶1)，HPLC99.6％。 
I-8：土黄色固体，收率74.6％。m.p.111.2-113.1℃，Rf＝0.37(展开剂∶二氯甲烷/无水甲醇(v∶v)＝10∶1)，HPLC99.9％。 
I-9：浅米黄色固体，收率69.3％。m.p.200.1-201.8℃，Rf＝0.55(展开剂∶二氯甲烷/无水甲醇(v∶v)＝10∶1)，HPLC99.3％。 
I-10：黄色固体，收率81.5％。m.p.180.4-182.3℃，Rf＝0.50(展开剂∶二氯甲烷/无水甲醇(v∶v)＝10∶1)，HPLC98.8％。 
I-11：浅黄色固体，收率83.0％。m.p.198.4-200.3℃，Rf＝0.31(展开剂∶二氯甲烷/无水甲醇(v∶v)＝10∶1)，HPLC99.1％。 
I-12：米黄色固体，收率85.3％。m.p.168.4-169.9℃，Rf＝0.68(展开剂∶二氯甲烷/无水甲醇(v∶v)＝10∶1)，HPLC99.5％。 
I-13：浅黄色固体，收率65.6％。m.p.190.1-191.6℃，Rf＝0.65(展开剂∶二氯甲烷/无水甲醇(v∶v)＝10∶1)，HPLC99.9％。 
I-14：浅黄色固体，收率75.3％。m.p.188.1-190.0℃，Rf＝0.62(展开剂∶二氯甲烷/无水甲醇(v∶v)＝10∶1)，HPLC99.8％。 
I-15：浅黄色固体，收率80.1％。m.p.181.5-183.0℃，Rf＝0.52(展开剂∶二氯甲烷/无水甲醇(v∶v)＝10∶1)，HPLC99.9％。 
实施例16-19 
参照实施例1的操作，区别在于：选用了不同结构的IIb化合物替代实施例1中的S-甲基氨基异硫脲氢碘酸盐；反应过程中还加入了季铵盐催化剂如MTOAC(1％)。 
III-1+II b→I 
所制得的通式I化合物的理化常数如下： 
I-16：黄色固体，收率73.3％。m.p.146.2-148.2℃，Rf＝0.63(展开剂∶二氯甲烷/无水甲醇(v∶v)＝10∶1)，HPLC99.5％。 
I-17：黄色固体，收率76.9％。m.p.92.1℃分解，Rf＝0.61(展开剂∶二氯甲烷/无水甲醇(v∶v)＝10∶1)，HPLC99.9％。 
I-18：黄色固体，收率76.9％。m.p.168.9-170.3℃，Rf＝0.59(展开剂∶二氯甲烷/无水甲醇(v∶v)＝10∶1)，HPLC99.6％。 
I-19：黄色固体，收率76.9％。m.p.110℃分解，Rf＝0.58(展开剂∶二氯甲烷/无水甲醇(v∶v)＝10∶1)，HPLC99.9％。 
实施例20-38 
在装有冷凝器的100ml三口圆底烧瓶中，分别加入化合物III-2，适量无水甲醇、无水乙醇、异丙醇、氯仿或乙酸乙酯，化合物II a/II b以及季铵盐催化剂MTOAC(2％)。充氮气保护，并且在冷凝器上端接一只导气管，导气管的末端接一玻璃漏斗，将漏斗悬在装有无水乙醇的烧杯中。升温至回流，保温反应约10-48h，用TLC监测反应进程或用醋酸铅试纸监测至无甲硫醇放出为反应终点，自然冷却，过滤，得粗品，经硅胶柱层析分离(洗脱剂：8％甲醇/二氯甲烷+1％氨水)，干燥，得目标化合物。 
III-2+II a/II b→I 
Figure DEST_PATH_S061D0717320070509D000111
Figure DEST_PATH_S061D0717320070509D000121
Figure DEST_PATH_S061D0717320070509D000131
所制得的通式I化合物的理化常数如下： 
I-20：浅黄色固体，收率51.1％。m.p.218.6-220.1℃，Rf＝0.43(展开剂∶二氯甲烷/无水甲醇(v∶v)＝10∶1)，HPLC98.7％。 
I-21：浅黄色固体，收率32.2％。m.p.159.9-161.6℃，Rf＝0.63(展开剂∶二氯甲烷/无水甲醇(v∶v)＝10∶1)，HPLC98.8％。 
I-22：浅黄色固体，收率38.9％。m.p.182.7-184.5℃，Rf＝0.59(展开剂∶二氯甲烷/无水甲醇(v∶v)＝10∶1)，HPLC98.9％。 
I-23：浅米色固体，收率39.7％。m.p.177.6-179.3℃，Rf＝0.58(展开剂∶二氯甲烷/无水甲醇(v∶v)＝10∶1)，HPLC99.9％。 
1-24：浅黄色固体，收率40.4％。m.p.159.8-161.6℃，Rf＝0.64(展开剂∶二氯甲烷/无水甲醇(v∶v)＝10∶1)，HPLC99.6％。 
I-25：浅黄色固体，收率38.8％。m.p.195.5-197.2℃，Rf＝0.60(展开剂∶二氯甲烷/无水甲醇(v∶v)＝10∶1)，HPLC99.5％。 
I-26：浅黄色固体，收率40.1％。m.p.188.6-189.9℃，Rf＝0.59(展开剂∶二氯甲烷/无水甲醇(v∶v)＝10∶1)，HPLC99.96％。 
I-27：浅黄色固体，收率32.1％。m.p.130.2-132.0℃，Rf＝0.40(展开剂∶二氯甲烷/无水甲醇(v∶v)＝10∶1)，HPLC99.9％。 
I-28：浅黄色固体，收率30.0％。m.p.203.3-205.2℃，Rf＝0.54(展开剂∶二氯甲烷/无水甲醇(v∶v)＝10∶1)，HPLC99.6％。 
I-29：浅黄色固体，收率29.8％。m.p.188.6-189.9℃，Rf＝0.53(展开剂∶二氯甲 烷/无水甲醇(v∶v)＝10∶1)，HPLC99.8％。 
I-30：浅黄色固体，收率30.8％。m.p.178.6-180.1℃，Rf＝0.37(展开剂∶二氯甲烷/无水甲醇(v∶v)＝10∶1)，HPLC99.8％。 
I-31：浅黄色固体，收率28.5％。m.p.170.8-172.5℃，Rf＝0.70(展开剂∶二氯甲烷/无水甲醇(v∶v)＝10∶1)，HPLC99.1％。 
I-32：浅黄色固体，收率33.3％。m.p.184.7-186.6℃，Rf＝0.68(展开剂∶二氯甲烷/无水甲醇(v∶v)＝10∶1)，HPLC99.5％。 
I-33：浅黄色固体，收率26.9％。m.p.177.9-179.9℃，Rf＝0.60(展开剂∶二氯甲烷/无水甲醇(v∶v)＝10∶1)，HPLC98.8％。 
I-34：浅黄色固体，收率32.1％。m.p.185.1-187.0℃，Rf＝0.58(展开剂∶二氯甲烷/无水甲醇(v∶v)＝10∶1)，HPLC98.9％。 
I-35：黄色固体，收率29.3％。m.p.132.1-133.9℃，Rf＝0.67(展开剂∶二氯甲烷/无水甲醇(v∶v)＝10∶1)，HPLC99.3％。 
I-36：黄色固体，收率33.4％。m.p.104.1℃分解，Rf＝0.63(展开剂∶二氯甲烷/无水甲醇(v∶v)＝10∶1)，HPLC99.9％。 
I-37：黄色固体，收率29.1％。m.p.152.1-154.0℃，Rf＝0.63(展开剂∶二氯甲烷/无水甲醇(v∶v)＝10∶1)，HPLC99.3％。 
I-38：黄色固体，收率32.0％。m.p.119℃分解，Rf＝0.59(展开剂∶二氯甲烷/无水甲醇(v∶v)＝10∶1)，HPLC99.4％。 
实施例39 
化合物I-2成盐酸盐：取上述I-2产物1.0g，溶于20ml无水乙醇，冰水浴冷却至5℃左右，滴加23.3％(8.3mol·mL-1)盐酸乙醇溶液，调至PH＝2-3，然后继续搅拌30min。过滤，得白色固体，干燥，得其盐酸盐(I-39)，m.p.216.3-218.1℃。 
实施例40 
化合物I-7成柠檬酸盐：取上述I-7产物1.0g，溶于30ml无水乙醇，加热至回流，加入等摩尔柠檬酸，保温反应45min。降至室温，静置12小时。析出白色固体，过滤，干燥，即得其柠檬酸盐(I-40)，m.p.>220℃。 
实施例41 
化合物I-11成钾盐：取上述I-11产物1g，溶于约80ml无水甲醇中，冰浴冷却至10℃，搅拌下滴加25％的氢氧化钾水溶液，调至PH11。减压蒸尽溶剂，加入30ml无水乙醇/水(6/4，V/V)混合溶液，加热至回流，保温反应10min，趁热过滤，滤液室温静置，析出白色固体，过滤，干燥，即得其钾盐(I-41)，m.p.>220℃。 
为了更充分的解释本发明的实施，提供下述制剂实施例。这些实施例仅仅是解释、而不是限制本发明的范围。制剂可以采用本发明中的任意一个化合物作为活性成分。 
实施例42 
每片含100mg活性成分的片剂制备： 
                           mg/片 
I-7                        100mg 
乳糖                       80mg 
微晶纤维素                 20mg 
淀粉                       50mg 
羟丙甲纤维素               10mg 
羧甲淀粉钠                 内加5mg外加5mg 
硬脂酸镁                   qs 
工艺：将活性成分，乳糖、淀粉、微晶纤维素分别过100目筛，按处方量称取并充分混匀，将2％羟甲纤维素水溶液加入到上述混合物中制粒，过20目筛制软材，制得湿颗粒于45-55℃干燥约2-3小时，将剩余羧甲淀粉钠、硬脂酸镁加入到上述的干燥颗粒中压片。 
实施例43 
胶囊的制备如下： 
处方                         用量/囊 
I-7                          100mg 
微晶纤维素                   20mg 
乳糖                         60mg 
羧甲基淀粉钠                 6mg 
羟丙甲纤维素                 5mg 
微粉硅胶                   5mg 
硬脂酸镁                   qs 
滑石粉                     qs 
总计                       200mg 
工艺：将活性成分辅料分别过100目筛，称取处方量的主药和辅料充分混合，加入羟丙甲纤维素溶液适量制软材，过24目筛，制得湿颗粒于50-60℃烘箱中干燥约2-3小时，将硬脂酸镁和滑石粉与颗粒混合均匀，整粒，测定中间体含量，用2号胶囊灌装。 
实施例44 
注射液的制备 
I-7                             50mg 
磷酸二氢钠                      10mg 
柠檬酸                          20mg 
氯化钠                          90mg 
注射用水                        50ml 
工艺：取注射用水50ml，称取处方量的柠檬酸、磷酸二氢钠、氯化钠搅拌使溶解，加入样品搅拌溶解，用0.1mol/L的盐酸或氢氧化钠调pH值为4.0-7.0，加入0.1％的活性炭吸附20分钟。先用045μm滤膜滤过，再用022μm精滤。按每安剖2毫升灌装，105℃高温灭菌30分钟即得注射液。 
实施例45 
通式I化合物对细菌的体外抗菌活性结果 
 
  样品   金黄色葡萄球菌   藤黄八叠球菌   肺炎克雷伯杆菌   绿脓假单胞菌
         
  I-1：   +   +    
  I-2：   +   +    
  I-3：   +   +    
  I-4：   +   +    
  I-5：   +   +   +  
  I-6：   +   +   +  
  I-7：   +   +   +  
  I-8：   +   +   +  
  I-9：   +   +    
  I-10   +   +   +  
  I-11   +   +    
  I-12   +   +    
  I-16   +   +    
  I-17   +   +    
  I-18   +   +    
  I-19   +   +    
  I-24   +   +   +  
  I-25   +   +   +  
  I-26   +   +   +  
+：MIC≤32μg·mL-1；-：MIC>32μg·mL-1
结果表明：上述具有通式I结构的化合物对标准金黄色葡萄球菌、标准藤黄八叠球菌等有抑菌作用；部分化合物标准肺炎克雷伯杆菌有抑菌作用；对标准绿脓假单胞菌无抑菌作用。提示本类结构的化合物具有抗G+菌的作用，对部分G-菌有抑制作用。 

Claims (6)

1.具有通式I结构的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FSB00000576750300011
其中：
X：NH，S；
R1：
(a)氨基，被C1-C6烷基单或双取代的氨基；
(b)
Figure FSB00000576750300012
其中，R5，R6同时或分别为：
氢；
C1-C6烷基；
C6-C14芳基，含有硫、氧、氮杂原子的C3-C6杂环基；
被C1-C6烷基、氟、氯、氨基、羟基、硝基单或多取代的C6-C14芳基及含有硫、氧、氮杂原子的C3-C6杂环基；
(c)-N＝R7；其中，R7为：
C3-C6环烷基；
含有硫、氧、氮杂原子的C3-C6杂环基；
被C1-C6烷基单或多取代的含有硫、氧、氮杂原子的C3-C6杂环基；
R2：为氢，单取代或多取代的C1-C6烷基；
R3：为单取代或多取代的卤素；
R4：为C1-C6烷基。
2.权利要求1所述的通式I化合物：
其中：
X：NH，S；
R1：
(a)氨基，被甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和异丁基单取代或双取代的氨基；
(b)
Figure FSB00000576750300013
其中，R5，R6同时或分别为：
氢；
甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基；
苯基、萘基、蒽基、咪唑、吡啶、噁唑、异噁唑、呋喃、噻唑、吡唑、噻吩、吡咯、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌啶；
被C1-C6烷基、氟、氯、氨基、羟基、硝基单或多取代的苯基、萘基、蒽基、咪唑、吡啶、噁唑、异噁唑、呋喃、噻唑、吡唑、噻吩、吡咯、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌啶；
(c)-N＝R7；其中，R7为：
环丙基、环丁基、环戊基、环己基；
四氢噻吩、四氢呋喃、四氢噻喃、吗啉、哌嗪、哌啶；
被C1-C6烷基单或多取代的四氢噻吩、四氢呋喃、四氢噻喃、吗啉、哌嗪、哌啶；
R2：为氢，单或多取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基；
R3：为单取代或多取代的氟、氯；
R4：为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基。
3.以下化合物或其药学上可接受的盐：
I-1：(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(氨基脒基)-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺氢碘酸盐；
I-2：(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(环己叉基氨基脒基)-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺；
I-3：(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-[(1-异丙基-4-哌啶叉基)氨基脒基]-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺；
I-4：(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-[(2-苯并环己叉基)氨基脒基]-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺；
I-5：(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-[(2-甲基环己叉基)氨基脒基]-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺；
I-6：(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-[[2-(6-氯苯)并环己叉基]氨基脒基]-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺；
I-7：(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-[(4-异丙基-苯甲叉基)氨基脒基]-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺；
I-8：(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-[[(2-甲基-2-苯基)乙叉基]氨基脒基]-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺；
I-9：(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-[(5-甲基-2-噻吩甲叉基)氨基脒基]-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺；
I-10：(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-[(2-呋喃甲叉基)氨基脒基]-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺；
I-11：(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-[(4-羟基-1-苯甲叉基)氨基脒基]-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺；
I-12：(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-[(胡椒甲叉基)氨基脒基]-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺；
I-13：(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-[[[5-(4-氯苯)呋喃-2-基]甲叉基]氨基脒基]-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺；
I-14：(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-[[(4-氨基苯基)甲叉基]氨基脒基]-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺；
I-15：(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-[[(二乙基)甲叉基]氨基脒基]-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺；
I-16：(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-[(邻硝基苯甲醛腙基)硫代羰基]-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺；
I-17：(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-[(邻氯苯甲醛腙基)硫代羰基]-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺；
I-18：(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-[(对甲基苯甲醛腙基)硫代羰基]-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺；
I-19：(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-[(对氯苯甲醛腙基)硫代羰基]-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺；
I-20：(±)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[1-(氨基脒基)-4-(2，6-二甲基)哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺氢碘酸盐；
I-21：(±)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[1-(环己叉基氨基脒基)-4-(2，6-二甲基)哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺；
I-22：(±)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[1-[(1-异丙基-4-哌啶叉基)氨基脒基]-4-(2，6-二甲基)哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺；
I-23：(±)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[1-[(2-苯并环己叉基)氨基脒基]-4-(2，6-二甲基)哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺；
I-24：(±)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[1-[(2-甲基环己叉基)氨基脒基]-4-(2，6-二甲基)哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺；
I-25：(±)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[1-[[2-(6-氯苯)并环己叉基]氨基脒基]-4-(2，6-二甲基)哌嗪基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺；
I-26：(±)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[1-[(4-异丙基-苯甲叉基)氨基脒基]-4-(2，6-二甲基)哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺；
I-27：(±)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[1-[[(2-甲基-2-苯基)乙叉基]氨基脒基]-4-(2，6-二甲基)哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺；
I-28：(±)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[1-[(5-甲基-2-噻吩甲叉基)氨基脒基]-4-(2，6-二甲基)哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺；
I-29：(±)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[1-[(2-呋喃甲叉基)氨基脒基]-4-(2，6-二甲基)哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺；
I-30：(±)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[1-[(4-羟基-1-苯甲叉基)氨基脒基]-4-(2，6-二甲基)哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺；
I-31：(±)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[1-[(胡椒甲叉基)氨基脒基]-4-(2，6-二甲基)哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺；
I-32：(±)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[1-[[[5-(4-氯苯)呋喃-2-基]甲叉基]氨基脒基]-4-(2，6-二甲基)哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺；
I-33：(±)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[1-[[(4-氨基苯基)甲叉基]氨基脒基]-4-(2，6-二甲基)哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺；
I-34：(±)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[1-[[(二乙基)甲叉基]氨基脒基]-4-(2，6-二甲基)哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺；
I-35：(±)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[1-[(邻硝基苯甲醛腙基)硫代羰基]-4-(2，6-二甲基)哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺；
I-36：(±)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[1-[(邻氯苯甲醛腙基)硫代羰基]-4-(2，6-二甲基)哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺；
I-37：(±)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[1-[(对甲基苯甲醛腙基)硫代羰基]-4-(2，6-二甲基)哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺；
I-38：(±)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[1-[(对氯苯甲醛腙基)硫代羰基]-4-(2，6-二甲基)哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺；
I-39：(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(环己叉基氨基脒基)-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺盐酸盐；
I-40：(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-[(4-异丙基-苯甲叉基)氨基脒基]-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺柠檬酸盐；
I-41：(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-[(4-羟基-1-苯甲叉基)氨基脒基]-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺钾盐。
4.一种药物组合物，所述组合物含有治疗有效量的权利要求1-3中任一项所定义的化合物或其药学上可接受的盐，以及含有一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
5.权利要求1所定义的式I化合物在用于制备抗G+菌药物方面的用途。
6.权利要求3中所定义的化合物I-5、I-6、I-7、I-8、I-10、I-24、I-25、I-26在用于制备抗肺炎克雷伯杆菌药物方面的用途。
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