CN101669951B

CN101669951B - 取代的哌嗪基苯基异噁唑啉衍生物在制备抗肿瘤药物的新用途

Info

Publication number: CN101669951B
Application number: CN2008101512798A
Authority: CN
Inventors: 刘巍; 刘默; 刘登科; 徐为人; 刘颖; 任晓文; 王玉丽; 张士俊; 汤立达; 王景阳
Original assignee: Tianjin Institute of Pharmaceutical Research Co Ltd
Current assignee: Tianjin Institute of Pharmaceutical Research Co Ltd
Priority date: 2008-09-10
Filing date: 2008-09-10
Publication date: 2011-12-07
Anticipated expiration: 2028-09-10
Also published as: CN101669951A

Abstract

本发明涉及抗肿瘤相关的药物领域，具体而言，本发明涉及如中国专利申请(CN200610130717)所述的取代哌嗪基苯基异噁唑啉衍生物的药物组合物在制备抗肿瘤药物的新用途。

Description

取代的哌嗪基苯基异噁唑啉衍生物在制备抗肿瘤药物的新用途

技术领域

本发明属于肿瘤相关的药物领域，更具体地说，涉及一种取代的哌嗪基苯基异噁唑啉的衍生物在制备抗肿瘤药物方面的新用途。

背景技术

肿瘤是威胁人类生命的常见疾病，据统计，每年全球肿瘤死亡总数达700万人，我国每年死于肿瘤者100多万人，并逐渐增加，已成为城市人口的第一位死因，传统的化疗药物临床上治疗效果明显，缺点在于：特异性低，选择性差，导致明显的毒副作用，容易产生严重的肿瘤多药耐药现象，限制了临床的应用，寻找安全和有效的抗肿瘤药物一直是医药界的追求目标。

本申请人于2006年12月30日提交的中国专利申请(申请号：200610130717.3)所述的取代的哌嗪基苯基异噁唑啉衍生物，公开了通式化合物、其制备方法、含有它们的药物组合物以及制备抗菌药物的用途，该申请的说明书中未涉及这些物质在制备抗肿瘤药物的新用途。

发明内容

本发明的一个目的是提供了具有通式I结构的取代的哌嗪基苯基异噁唑啉类衍生物及其药学上可接受的盐在制备治疗抗肿瘤药物方面的用途。

本发明的另一个目的是提供含有通式I结构的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分与一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药用组合物。

现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。

本发明的通式I化合物具有下述结构式：

其中：

X：NH，S，O。

R₁：

(a)氨基，被C_i-C₆烷基单或双取代的氨基(当X＝NH，S时)。

(b)；其中，R₅，R₆同时或分别为：

氢；

C₁-C₆烷基；

被氟、氯、羟基、C₁-C₆烷氧基、氨基、C₁-C₆烷氨基、C₁-C₆二烷基氨基等基团单或多取代C₁-C₆烷基；

C₆-C₁₄芳基，含有硫、氧、氮杂原子的C₃-C₆杂环基；

被C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、氟、氯、腈基、氨基、羟基、硝基等基团单或多取代的C₆-C₁₄芳基及含有硫、氧、氮杂原子的C₃-C₆杂环基。

(c)—N＝R₇；其中，R₇为：

C₃-C₆环烷基；

被氟、氯、羟基、C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆烷氨基、C₁-C₆二烷基氨基等基团单或多取代的C₃-C₆环烷基；

含有硫、氧、氮杂原子的C₃-C₆杂环基；

被C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、卤代C₁-C₄烷基、卤代C₁-C₄烷氧基、氟、氯、腈基、氨基、羟基、硝基、芳基等基团单或多取代的含有硫、氧、氮杂原子的C₃-C₆杂环基；

C₃-C₆环烷基并芳基；

被C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、卤代C₁-C₄烷基、卤代C₁-C₄烷氧基、氟、氯、腈基、氨基、羟基、硝基、芳基等基团单或多取代的C₃-C₆环烷基并芳基。

R₂：为氢，单取代或多取代的C₁-C₆烷基。

R₃：为单取代或多取代的卤素。

R₄：为C₁-C₆烷基，被卤素单取代或多取代的C₁-C₆烷基。

优选以下通式I化合物或其药学上可接受的盐，其中：

X：NH，S。

R₁：

(a)氨基，被甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和异丁基等基团单取代或双取代的氨基；

(b)

；其中，R₅，R₆同时或分别为：

氢；

甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基；

被氟、氯、羟基、C₁-C₆烷氧基、氨基、C₁-C₆烷氨基、C₁-C₆二烷基氨基等基团单或多取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基；

苯基、萘基、蒽基、咪唑、吡啶、噁唑、异噁唑、呋喃、噻唑、吡唑、噻吩、吡咯、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌啶；

被C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、氟、氯、腈基、氨基、羟基、硝基等基团单或多取代的苯基、萘基、蒽基、咪唑、吡啶、噁唑、异噁唑、呋喃、噻唑、吡唑、噻吩、吡咯、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌啶。

(c)—N＝R₇；其中，R₇为：

环丙基、环丁基、环戊基、环己基；

被氟、氯、羟基、C₁-C₆烷氧基、氨基、C₁-C₆烷氨基、C₁-C₆二烷基氨基等基团单或多取代环丙基、环丁基、环戊基、环己基；

环丁基并苯基、环戊基并苯基、环己基并苯基；

四氢噻吩、四氢呋喃、四氢噻喃、吗啉、哌嗪、哌啶；

被C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、卤代C₁-C₄烷基，卤代C₁-C₄烷氧基、氟、氯、腈基、氨基、羟基、硝基、芳基等基团单或多取代的环丁基并苯基、环戊基并苯基、环己基并苯基；

被C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、卤代C₁-C₄烷基，卤代C₁-C₄烷氧基、氟、氯、腈基、氨基、羟基、硝基、芳基等基团单或多取代的四氢噻吩、四氢呋喃、四氢噻喃、吗啉、哌嗪、哌啶。

R₂：为氢，单或多取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基。

R₃：为单取代或多取代的氟、氯。

R₄：为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基，或者被氟、氯单取代或多取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基。

更优选以下通式I化合物或其药学上可接受的盐，其中：

I-1：(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(氨基脒基)-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺氢碘酸盐。

I-2：(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(环己叉基氨基脒基)-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。

I-3：(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-[(1-异丙基-4-哌啶叉基)氨基脒基]-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。

I-4：(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-[(2-苯并环己叉基)氨基脒基]-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。

I-5：(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-[(2-甲基环己叉基)氨基脒基]-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。

I-6：(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-[[2-(6-氯苯)并环己叉基]氨基脒基]-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。

I-7：(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-[(4-异丙基-苯甲叉基)氨基脒基]-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。

I-8：(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-[[(2-甲基-2-苯基)乙叉基]氨基脒基]-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。

I-9：(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-[(5-甲基-2-噻吩甲叉基)氨基脒基]-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。

I-10：(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-[(2-呋喃甲叉基)氨基脒基]-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。

I-11：(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-[(4-羟基-1-苯甲叉基)氨基脒基]-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。

I-12：(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-[(胡椒甲叉基)氨基脒基]-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。

I-13：(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-[[[5-(4-氯苯)呋喃-2-基]甲叉基]氨基脒基]-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。

I-14：(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-[[(4-氨基苯基)甲叉基]氨基脒基]-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。

I-15：(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-[[(二乙基)甲叉基]氨基脒基]-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。

I-16：(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-[(邻硝基苯甲醛腙基)硫代羰基]-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。

I-17：(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-[(邻氯苯甲醛腙基)硫代羰基]-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。

I-18：(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-[(对甲基苯甲醛腙基)硫代羰基]-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。

I-19：(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-[(对氯苯甲醛腙基)硫代羰基]-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。

I-20：(±)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[1-(氨基脒基)-4-(2，6-二甲基)哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺氢碘酸盐。

I-21：(±)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[1-(环己叉基氨基脒基)-4-(2，6-二甲基)哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。

I-22：(±)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[1-[(1-异丙基-4-哌啶叉基)氨基脒基]-4-(2，6-二甲基)哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。

I-23：(±)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[1-[(2-苯并环己叉基)氨基脒基]-4-(2，6-二甲基)哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。

I-24：(±)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[1-[(2-甲基环己叉基)氨基脒基]-4-(2，6-二甲基)哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。

I-25：(±)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[1-[[2-(6-氯苯)并环己叉基]氨基脒基]-4-(2，6-二甲基)哌嗪基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。

I-26：(±)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[1-[(4-异丙基-苯甲叉基)氨基脒基]-4-(2，6-二甲基)哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。

I-27：(±)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[1-[[(2-甲基-2-苯基)乙叉基]氨基脒基]-4-(2，6-二甲基)哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。

I-28：(±)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[1-[(5-甲基-2-噻吩甲叉基)氨基脒基]-4-(2，6-二甲基)哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。

I-29：(±)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[1-[(2-呋喃甲叉基)氨基脒基]-4-(2，6-二甲基)哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。

I-30：(±)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[1-[(4-羟基-1-苯甲叉基)氨基脒基]-4-(2，6-二甲基)哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。

I-31：(±)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[1-[(胡椒甲叉基)氨基脒基]-4-(2，6-二甲基)哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。

I-32：(±)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[1-[[[5-(4-氯苯)呋喃-2-基]甲叉基]氨基脒基]-4-(2，6-二甲基)哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。

I-33：(±)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[1-[[(4-氨基苯基)甲叉基]氨基脒基]-4-(2，6-二甲基)哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。

I-34：(±)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[1-[[(二乙基)甲叉基]氨基脒基]-4-(2，6-二甲基)哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。

I-35：(±)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[1-[(邻硝基苯甲醛腙基)硫代羰基]-4-(2，6-二甲基)哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。

I-36：(±)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[1-[(邻氯苯甲醛腙基)硫代羰基]-4-(2，6-二甲基)哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。

I-37：(±)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[1-[(对甲基苯甲醛腙基)硫代羰基]-4-(2，6-二甲基)哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。

I-38：(±)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[1-[(对氯苯甲醛腙基)硫代羰基]-4-(2，6-二甲基)哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺。

I-39：(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(环己叉基氨基脒基)-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺盐酸盐。

I-40：(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-[(4-异丙基-苯甲叉基)氨基脒基]-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺柠檬酸盐。

I-41：(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-[(4-羟基-1-苯甲叉基)氨基脒基]-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺钾盐。

本发明所述通式I化合物的药学上可接受的盐系指：本发明化合物与无机酸、有机酸成盐，特别优选的盐是：盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、枸橼酸盐、富马酸盐、牛磺酸盐等。此外，本发明所述的盐，还可以是化合物与氢氧化钾、氢氧化钠形成的盐。

本发明化合物的药物组合物制备如下：使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。口服剂型包括片剂、分散片、咀嚼片、泡腾片、口崩片、胶囊、颗粒剂、缓释片、缓释微丸、滴丸、软胶囊、口服液、糖浆剂等；注射剂型包括小容量注射剂、大容量注射剂、无菌粉针剂；外用剂包括软膏剂、贴剂、膜剂、气雾剂、粉雾剂等。载体可以是一种物质或多种物质的组合，其可以充当稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、包衣剂、矫味剂、甜味剂、增溶剂、混悬剂、防腐剂以及抑菌剂等。稀释剂包括磷酸氢钙、乳糖、淀粉、甘露醇、葡萄糖、蔗糖、糊精硫酸钙一种或几种组合物；粘合剂包括甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲纤维素钠、聚维酮、聚乙二醇(400-6000)、明胶、果胶、乙基纤维素等一种或几种组合物；崩解剂包括交联聚维酮、交联羧甲纤维素钠、羧甲淀粉钠、低取代甲基纤维素、微晶纤维素、粉状纤维素等一种或几种组合物；润滑剂或助流剂包括硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、二氧化硅、聚乙二醇4000、6000、氢化植物油、聚氧乙烯单硬脂酸酯的一种或几种组合物；包衣剂包括羟丙甲基纤维素、聚维酮、丙烯酸树脂类胃溶及肠溶、缓释材料；矫味剂和甜味剂包括阿司巴甜、甜菊糖、蛋白糖、香精、蔗糖、山梨醇一种或几种组合物；增溶剂包括阴离子或阳离子表面活性剂、柠檬酸、精氨酸、三羟基甲基溴硅烷、十二烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠等；混悬剂包括甲基纤维素、交联羧甲纤维素钠、羟丙甲基纤维素等；防腐剂以及抑菌剂包括丙二醇、聚山梨酯80、苯甲酸钠、尼泊金、乙醇等。

本发明的化合物或其组合物在制备抗肿瘤药物方面的应用。所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节，本发明活性化合物的量范围为组合物的0.5％-98％，优选的范围为3％-50％。药物组合物或含有的活性成份的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定的加以应用，这些情况包括：被治疗者的身体状态、给药途径、年龄、体重、对药物的个体反应，症状的严重程度等。

本发明通过人癌细胞株体外试验表明，具有通式I结构的取代的哌嗪基苯基异噁唑啉衍生物对结肠癌SW-480细胞、白血病HL-60细胞、胃腺癌SGC-7901细胞、乳腺癌MCF-7细胞、口腔癌KB细胞、肺癌A-549细胞、肝癌SMMC-7721细胞等7类人癌细胞具有很强的细胞毒作用。

本发明通过动物瘤株移植瘤模型体内试验表明，具有通式I结构的取代的哌嗪基苯基异噁唑啉衍生物对肉瘤S180、肝癌H22具有较强的抗瘤作用。

具体实施方式：

以下的实施例是对本发明的进一步详细说明，并不意味着对本发明有任何限制。

实施例1

片剂 100片

I-1 10.0g

乳糖 13.0g

预胶化淀粉 3.5g

微晶纤维素 2.5g

羧甲淀粉钠 0.8g

10％聚维酮溶液 QS

硬脂酸镁 QS

滑石粉 QS

制备工艺：将活性成分和辅料预先粉碎过筛100目，称取主药加辅料乳糖、预胶化淀粉羧甲淀粉钠、和微晶纤维素充分混合，过60目筛三次，加入聚维酮溶液，混合，制软材，过20目筛，制湿颗粒，于50-60℃干燥后，加硬脂酸镁和滑石粉预先过筛，然后加入到上述的颗粒中充分混合后，测定中间体颗粒，压片。

实施例2

胶囊剂 100粒

I-3 98.0g

二氧化硅 1.8g

硬脂酸镁 QS

制备工艺：将活性成分粉碎过100目筛，加辅料二氧化硅、硬脂酸镁混合均匀，测定中间体含量，灌装于4号胶囊。

实施例3

分散片 100片

I-4 15.0g

乳糖 20.0g

微晶纤维素 5.0g

交联聚维酮 2.0g

阿斯巴甜 0.1g

橘子香精 0.1g

2％羟丙甲纤维素 QS

二氧化硅 QS

硬脂酸镁 QS

制备工艺：将活性成分加辅料乳糖、部分交联聚维酮、微晶纤维素、阿斯巴甜和橘子香精过筛充分混合均匀，加入2％羟丙甲纤维素溶液，混合，制软材，过24目筛，制湿颗粒，于50-60℃干燥后，20目筛整粒。将剩余交联聚维酮、硬脂酸镁和滑石粉过筛后，加入到上述的颗粒中充分混合后，测定中间体颗粒，压片。

实施例4

口崩片 100片

I-6 0.5g

甘露醇 19.0g

微晶纤维素 19.0g

交联羧甲纤维素钠 1.0g

硬脂酸镁 QS

二氧化硅 QS

制备工艺：将主药与辅料分别过100目筛，充分混合，采用辊压机压饼，再用整粒剂过18目筛整粒，最后加入润滑剂硬脂酸镁，混合均匀压片。

实施例5

泡腾片 100片

I-7 10.0g

乳糖 16.0g

酒石酸 5.0g

碳酸氢钠 6.0g

麦芽糖醇 0.5g

柠檬香精 0.5g

2％甲基纤维素 QS

硬脂酸镁 QS

滑石粉 QS

制备工艺：将活性成分5g加辅料乳糖8g、酒石酸、麦芽糖醇、柠檬香精过筛，充分混合，加入甲基纤维素水溶液，混合，制软材，过筛，制湿颗粒A；再将活性成分5g加辅料乳糖8g、与碳酸氢钠充分混合，加入甲基纤维素水溶液，混合，制软材，过筛，制湿颗粒B。A、B颗粒于50-60℃分别干燥后，18目筛整粒。然后将硬脂酸镁和滑石粉加入到上述的颗粒中充分混合后，测定中间体颗粒，压片。

实施例6

咀嚼片 100片

I-9 20.0g

甘露醇 25.0g

山梨醇 3.0g

5％聚乙二醇6000(50％醇) QS

甜菊甙 0.5g

橙皮酊 0.5g

硬脂酸 QS

制备工艺：将活性成分粉碎过100目筛，加辅料甘露醇、山梨醇、甜菊甙和橙皮酊，充分混合，加入5％聚乙二醇6000溶液，混合，制软材，过18目筛，制湿颗粒，于50-60℃干燥后，18目筛整粒。将硬脂酸镁和滑石粉预先过筛，然后加入到上述的颗粒中充分混合后，测定中间体颗粒，压片。

实施例7

颗粒剂 100袋

I-10 30.0g

乳糖 55.0g

甘露醇 14.0g

阿司巴甜 0.05g

香精 0.05g

2％羟丙甲纤维素(纯水配制) QS

制备工艺：将主药与辅料分别过100目筛，充分混合，然后称取处方量辅料与主药充分混合。再加入粘合剂制软材，14目筛制粒，55℃干燥，12目筛整粒，测定袋重包装。

实施例8

肠溶片 100片

素片处方，

I-12 5.0g

磷酸氢钙 8.0g

预胶化淀粉 2.0g

羟丙纤维素 0.5g

羧甲淀粉钠 1.0g

8％聚维酮 QS

硬脂酸镁 QS

制备工艺同实施例1。

包衣处方：

素片 80.0g

丙烯酸树脂L100-55 10.0g

滑石粉 3.0g

二氧化钛 1.6g

柠檬酸三乙酯 QS

95％乙醇加至145ml

包衣工艺：

a、将处方量的丙烯酸树脂L100-55、二氧化钛、滑石粉、柠檬酸三乙酯溶于95％的乙醇中，充分混匀。

b、将处方量素片置于包衣锅中，开动鼓风，使片温为40℃左右，用喷枪喷入肠溶衣，喷速为5ml/分钟，至肠溶衣喷完，干燥1h，分装即可。

实施例9

肠溶胶囊 100粒

I-14 5.0g

乳糖 15.0g

预胶化淀粉 5.0g

羟丙纤维素 1.0g

羧甲淀粉钠 1.0g

30％乙醇 QS

硬脂酸镁 QS

制备工艺：将活性成分与乳糖、预胶化淀粉、羟丙纤维素、羧甲淀粉钠混合均匀，加粘合剂30％乙醇制软材，过20目筛制粒，55℃干燥，18目筛整粒，测定颗粒含量，装入肠溶胶囊或包肠溶衣后装普通胶囊即可实现。

同实例2取

实施例10

口服溶液混悬剂 100瓶量

I-15 20.0g

甘露醇 15.0g

山梨酸 2.0g

橙味香精 1.0g

甜菊糖 2.0g

尼泊金 QS

蒸馏水 1.0L

制备工艺：取蒸馏水0.7L，称取处方量的山梨酸、甘露醇、橙味香精、甜菊糖、样品搅拌使溶解，加入防腐剂后，加水至全量，灌装于10ml瓶中。

实施例11

胃溶包衣片 200片量

素片处方，

I-16 50.0g

乳糖 180.0g

预胶化淀粉 50.0g

聚维酮 5.0g

交联聚维酮 8.0g

2％羟丙甲纤维素 QS

滑石粉 QS

二氧化硅 QS

制备工艺同实施例1。

包衣处方：

素片 100.0g

羟丙甲纤维素 5.0g

二氧化钛 3.0g

色锭 QS

水加至120ml

包衣工艺同实施例8。

实施例12

缓释片 100片

I-17 5.0g

硬脂酸 25.0g

川蜡 12.0g

羟丙纤维素 1.0g

硬脂酸镁 QS

制备工艺：称取处方量的活性成分加入硬脂酸、川蜡、羟丙纤维素充分混合均匀后，置于80℃水浴上加热搅拌熔融均匀后，取出过20目筛制粒，晾干至室温，加入硬脂酸镁混合后，用异型冲按标示片重压片。

实施例13

肠溶缓释片 100片

I-19 2.0g

乳糖 15.0g

乙基纤维素 15.0g

2％羟丙甲纤维素 QS

硬脂酸镁 QS

滑石粉 QS

制备工艺：称取活性成分加乳糖、乙基纤维素混合均匀，加入2％羟丙甲纤维素制软材，过24目筛，55℃烘箱干燥，干颗粒20目整粒，加入硬脂酸镁混合均匀，压片，制得缓释片。再按照实施例8处方包肠溶衣即得肠溶缓释片。

实施例14

缓释胶囊

含药处方：

I-22 100.0g

乳糖 20.0g

微晶纤维素 50.0g

淀粉 40.0g

聚乙二醇6000 15.0g

二氧化硅 5.0g

硬脂酸镁 5.0g

50％乙醇 QS

制备工艺：将活性成分、乳糖、微晶纤维素、淀粉混合均匀，加入聚乙二醇6000配制的粘合剂，用造粒机(或包衣锅)起母并滚丸至所需的目数15—30目(边滚丸边加入润滑剂和助流剂)，烘干，筛出最佳的18—25目作为含药微丸。

包衣处方：

含药微丸 150.0g

丙烯酸树脂RS100 20.0g

丙烯酸树脂RL100 2.0g

柠檬酸三乙酯 3.0g

滑石粉 12.0g

90％乙醇 250ml

包衣：将含药微丸置于流化床(或包衣锅)中，使微丸的温度保持在35℃-40℃。将丙烯酸树脂溶于乙醇中，再加入柠檬酸三乙酯和滑石粉，搅拌均匀，以5ml/min的流速，喷涂于含药微丸的外层制成缓释微丸。测定含量，根据不同规格灌装不同的胶囊。

实施例15

缓释胶囊

空白丸心处方

微晶纤维素 80.0g

淀粉 60.0g

甲基纤维素 20.0g

滑石粉 20.0g

二氧化硅 20.0g

制备工艺同实施例14含药处方制备方法。

含药处方：

I-25 5.0g

2％羟丙甲纤维素(15cp) 100ml

滑石粉 QS

包药：量取70ml乙醇和30ml水，加入羟丙甲纤维素搅拌均匀并使之溶解，再加入主药搅拌溶解或均匀混悬，备用。将空白微丸置于流化床(或包衣锅)中，使微丸的温度保持在35℃-40℃。将上述含药的溶液以5ml/min的流速，喷涂于含药微丸的外层制成含药微丸。

包缓释薄膜衣：

含药微丸 100.0g

丙烯酸树脂NE30D 25.0g

滑石粉 15.0g

水 150ml

包缓释材料：将含药微丸置于流化床(或包衣锅)中，使微丸的温度保持在25℃。将丙烯酸树脂NE30D水分散体中加入滑石粉，搅拌均匀，以6ml/min的流速，喷涂于含药微丸的外层制成缓释微丸。测定含量，根据不同规格灌装不同的胶囊。

实施例16

缓释胶囊 1000粒

含药处方：

I-27 5.0g

乳糖 100.0g

预胶化淀粉　50.0g

PEG6000 15.0g

50％乙醇 QS

制备工艺同实施例14。

包缓释薄膜衣：

含药微丸 100.0g

乙基纤维素水分散体 15.0g

滑石粉 10.0g

水 100ml

制备工艺同实施粒15。

实施例17

小容量注射液规格1mg/ml

I-30 50.0mg

磷酸二氢钠 10.0mg

柠檬酸 30.0mg

氯化钠 90.0mg

注射用水 50ml

制备工艺：取注射用水50ml，称取处方量的柠檬酸、磷酸二氢钠、氯化钠搅拌使溶解，加入主药搅拌溶解，用0.1mol/L的盐酸或氢氧化钠调pH值为4.0-7.0，加入0.1％的活性炭吸附20分钟。先用0.45μm滤膜滤过，再用0.22μm精滤。按每安瓿1毫升灌装，105℃高温灭菌30分钟即得注射液。

实施例18

冻干剂

I-32 3.0g

泊洛沙姆 1.0g

氢氧化钠 0.2g

枸橼酸 QS

甘露醇 28.0g

乳糖 22.0g

注射用水 100ml

制备工艺：取注射用水80ml，加主药、甘露醇、乳糖、泊洛沙姆搅拌使溶解后，加1mol/L的枸橼酸调节PH至7.0—9.0，补加水至100ml。加0.5g活性炭，在30℃下搅拌20分钟，脱炭，采用微孔滤膜过滤除菌，滤液按每支1ml进行分装，预冻2小时后，冷冻下减压干燥12小时，至样品温度到室温后，再干燥5小时，制得白色疏松块状物，封口即得。

实施例19

小针注射液

I-35 1.0g

焦亚硫酸钠 3.0g

氢氧化钠 0.5g

碳酸氢钠 QS

注射用水 200ml

制备工艺：取注射用水100ml，加主药、焦亚硫酸钠、碳酸氢钠搅拌使溶解后，加适量氢氧化钠调节PH为7.0—9.0，补加注射用水至200ml，加入2g活性炭，搅拌吸附30分钟，除炭、精滤、以每支2ml灌封、灭菌，即得。

实施例20

小输液

I-37 25.0mg

三羟甲基氨基甲烷 20.0g

低分子右旋糖苷 500.0g

EDTA-2Na 15.0g

碳酸氢钠 QS

注射用水 5000ml

制备工艺：取注射用水2000ml，加主药、三羟甲基氨基甲烷、低分子右旋糖苷、EDTA-2Na搅拌使溶解后，用碳酸氢钠调节PH为7.0-9.0，加入10g活性炭，在20-50℃下搅拌吸附30分钟，除炭，补加水至5000ml，精滤、灌封每瓶50ml，灭菌，即得。

实施例21

软膏剂 0.5g/10g

I-39 5.0g

单硬脂酸甘油酯 10.0g

硬脂酸 15.0g

凡士林 20.0g

月桂醇硫酸酯钠 2.0g

甘油 10.0g

加水至 100.0g

制备工艺：取活性成分研细过100目筛，单硬脂酸甘油酯、硬脂酸凡士林混合均匀在80℃水浴加热熔融，得A相；另取月桂醇硫酸酯钠、甘油、水加热至80℃得B相；将B相加入A相中用快速搅拌机使之充分混合均匀成细腻膏体，按10g灌封即得。

实施例22

(1)材料

细胞株：结肠癌SW-480细胞、白血病HL-60细胞、胃腺癌SGC-7901细胞、乳腺癌MCF-7细胞、口腔癌KB细胞、肺癌A-549细胞、肝癌SMMC-7721细胞，均购自中国科学院上海细胞研究所。

试剂：MTT，Amresco公司分装，批号：04M0904；DMEM培养基，Gibco公司，批号：1290007；小牛血清，兰州民海生物，批号：20060509；胰蛋白酶，Amresco公司分装，批号：016B0604；氟尿嘧啶注射液，0.25g/10ml(支)，批号：0512022，天津金耀氨基酸有限公司。

仪器：超净工作台，苏州净化设备厂；CO₂培养箱，Thermo公司，型号：HERA Cell150；倒置显微镜，Carl Zeiss公司，型号：Axiovert200；酶联免疫检测仪，TECAN公司，型号：Sunrise；离心机，Kerdro公司，型号：Heraeus。

(2)方法

细胞培养：肿瘤细胞接种在含10％小牛血清，100IU/ml青霉素G钠盐及100ug/ml硫酸链霉素的DMEM培养液中，置37℃、100％相对湿度、含5％CO2的培养箱中，传代3次后备用。

MTT法测定：取对数生长期的细胞，经0.25％胰蛋白酶消化后(悬浮细胞无须消化)，悬浮于含10％小牛血清的DMEM培养液中，用玻璃滴管轻轻吹打成单细胞悬液，显微镜下用血细胞记数板记数活细胞。96孔培养板每孔接种细胞悬液90μl(细胞浓度调整为6～10×10⁴个/ml)，在37℃、100％相对湿度、含5％CO2、95％空气的培养箱培养24h后，每孔加10μl药液(终浓度设为：40μg/ml、20μg/ml、10μg/ml、5μg/ml和2.5μg/ml五个浓度)。另外，每个浓度设阴性对照(等浓度DMSO)及空白本底(不加细胞)，各组均设6个复孔。再连续培养24h，然后每孔加入10μl5mg/ml的MTT溶液，继续培养4h后，仔细吸去上清液(悬浮细胞，需要先离心，再吸去上清)。每孔加入100μl DMSO，置微量振荡器震荡5min以使结晶完全溶解，酶标仪492nm单波长比色，测定OD值。以下述方法计算细胞生长抑制率作为评价指标。

抑制率(％)＝[1-(实验组OD均值-空白组OD均值)/(对照组OD均值-空白组OD均值)]×100％。根据细胞生长抑制率，以直线回归方法计算IC₅₀值。

(3)结果

表1.对体外培养的肿瘤细胞的IC₅₀(μg/ml)

(4)结论

从上述体外试验结果可以看出，具有通式I结构的取代的哌嗪基苯基异噁唑啉类衍生物对这7种人类癌细胞均具有较强的抑制作用，其中I-9、I-16、I-17、I-25对4种以上细胞的IC₅₀值小于20μg/ml。

实施例23

(1)材料

细胞株：肉瘤S180细胞、肝癌H22细胞，均购自中国科学院上海细胞研究所。

阳性对照药：环磷酰胺，批号：07020121，江苏恒瑞医药股份有限公司。

仪器：PB303-N型千分之一电子天平，梅特勒-托利多公司生产。

动物：昆明种小鼠，SPF级，雌雄各半，体重18～22g，购于中国医学科学院放射医学研究所，合格证号：SCXK(津)2005-0001。

(2)方法：取腹腔接种瘤株9天，肿瘤生长良好，腹部膨隆明显的荷瘤小鼠，无菌操作下吸取腹水，按1：3生理盐水稀释配成癌细胞混悬液，于所有实验小鼠右前肢腋部皮下接种(0.2ml/鼠)，所有操作在30min内完成。次日将接种瘤液小鼠按体重随机分组，即荷瘤对照组，环磷酰胺组(25mg/kg)，I-9组(100mg/kg、50mg/kg、25mg/kg)。各给药组均腹腔注射给药，每日一次，对照组给予同体积生理盐水。小鼠连续给药10天，末次给药24h后，脱颈椎处死，剥离肿瘤，称取瘤重，计算各组小鼠瘤重平均值及抑制率。

抑制率＝[(对照组平均瘤重—实验组平均瘤重)/对照组平均瘤重]*100％

(3)结果

表2.对S180荷瘤小鼠瘤重及抑制率的影响(x±sd)

表3.对H22荷瘤小鼠瘤重及抑制率的影响(x±sd)

(4)结论

从上述动物体内试验结果可以看出，I-9对S180及H22荷瘤小鼠的肿瘤生长具有一定的抑制作用，并呈剂量依赖关系，其中在100mg/kg剂量腹腔注射给药时抑制率均大于40％。

Claims

1.具有通式I的化合物或其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物方面的用途：

通式I：

其中：

X：NH，S，O；

R₁：

(a)当X＝NH，S时，被C₁-C₆烷基单或双取代的氨基；

(b)

其中，R₅，R₆同时或分别为：

氢；

C₁-C₆烷基；

C₆-C₁₄芳基，含有硫、氧、氮杂原子的C₃-C₆杂环基；

被C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、氟、氯、腈基、氨基、羟基、硝基等基团单或多取代的C₆-C₁₄芳基及含有硫、氧、氮杂原子的C₃-C₆杂环基；

(c)-N＝R₇；其中，R₇为：

C₃-C₆环烷基；

含有硫、氧、氮杂原子的C₃-C₆杂环基；

C₃-C₆环烷基并芳基；

被C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、卤代C₁-C₄烷基、卤代C₁-C₄烷氧基、氟、氯、腈基、氨基、羟基、硝基、芳基等基团单或多取代的C₃-C₆环烷基并芳基；

R₂：为氢，单取代或多取代的C₁-C₆烷基。

R₃：为单取代或多取代的卤素；

R₄：为C₁-C₆烷基，被卤素单取代或多取代的C₁-C₆烷基。

2.如权利要求1所述的用途，其特征在于优选的通式I的化合物或其药学上可接受的盐中：

X：NH，S；

R₁：

(b)

其中，R₅，R₆同时或分别为：

氢；

被C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、氟、氯、腈基、氨基、羟基、硝基等基团单或多取代的苯基、萘基、蒽基、咪唑、吡啶、噁唑、异噁唑、呋喃、噻唑、吡唑、噻吩、吡咯、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌啶；

(c)-N＝R₇；其中，R₇为：

环丙基、环丁基、环戊基、环己基；

环丁基并苯基、环戊基并苯基、环己基并苯基；

四氢噻吩、四氢呋喃、四氢噻喃、吗啉、哌嗪、哌啶；

被C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、卤代C₁-C₄烷基，卤代C₁-C₄烷氧基、氟、氯、腈基、氨基、羟基、硝基、芳基等基团单或多取代的四氢噻吩、四氢呋喃、四氢噻喃、吗啉、哌嗪、哌啶；

R₂：为氢，单或多取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基；

R₃：为单取代或多取代的氟、氯；

3.如权利要求2所述的用途，其特征在于通式I的化合物或其药学上可接受的盐优选自：

(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(氨基脒基)-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺氢碘酸盐，

(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(环己叉基氨基脒基)-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺，

(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-[(1-异丙基-4-哌啶叉基)氨基脒基]-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺，

(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-[(2-苯并环己叉基)氨基脒基]-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺，

(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-[(2-甲基环己叉基)氨基脒基]-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺，

(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-[[2-(6-氯苯)并环己叉基]氨基脒基]-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺，

(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-[(4-异丙基-苯甲叉基)氨基脒基]-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺，

(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-[[(2-甲基-2-苯基)乙叉基]氨基脒基]-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺，

(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-[(5-甲基-2-噻吩甲叉基)氨基脒基]-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺，

(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-[(2-呋喃甲叉基)氨基脒基]-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺，

(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-[(4-羟基-1-苯甲叉基)氨基脒基]-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺，

(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-[(胡椒甲叉基)氨基脒基]-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺，

(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-[[[5-(4-氯苯)呋喃-2-基]甲叉基]氨基脒基]-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺，

(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-[[(4-氨基苯基)甲叉基]氨基脒基]-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺，

(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-[[(二乙基)甲叉基]氨基脒基]-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺，

(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-[(邻硝基苯甲醛腙基)硫代羰基]-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺，

(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-[(邻氯苯甲醛腙基)硫代羰基]-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺，

(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-[(对甲基苯甲醛腙基)硫代羰基]-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺，

(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-[(对氯苯甲醛腙基)硫代羰基]-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺，

(±)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[1-(氨基脒基)-4-(2，6-二甲基)哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺氢碘酸盐，

(±)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[1-(环己叉基氨基脒基)-4-(2，6-二甲基)哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺，

(±)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[1-[(1-异丙基-4-哌啶叉基)氨基脒基]-4-(2，6-二甲基)哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺，

(±)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[1-[(2-苯并环己叉基)氨基脒基]-4-(2，6-二甲基)哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺，

(±)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[1-[(2-甲基环己叉基)氨基脒基]-4-(2，6-二甲基)哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺，

(±)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[1-[[2-(6-氯苯)并环己叉基]氨基脒基]-4-(2，6-二甲基)哌嗪基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺，

(±)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[1-[(4-异丙基-苯甲叉基)氨基脒基]-4-(2，6-二甲基)哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺，

(±)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[1-[[(2-甲基-2-苯基)乙叉基]氨基脒基]-4-(2，6-二甲基)哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺，

(±)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[1-[(5-甲基-2-噻吩甲叉基)氨基脒基]-4-(2，6-二甲基)哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺，

(±)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[1-[(2-呋喃甲叉基)氨基脒基]-4-(2，6-二甲基)哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺，

(±)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[1-[(4-羟基-1-苯甲叉基)氨基脒基]-4-(2，6-二甲基)哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺，

(±)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[1-[(胡椒甲叉基)氨基脒基]-4-(2，6-二甲基)哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺，

(±)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[1-[[[5-(4-氯苯)呋喃-2-基]甲叉基]氨基脒基]-4-(2，6-二甲基)哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺，

(±)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[1-[[(4-氨基苯基)甲叉基]氨基脒基]-4-(2，6-二甲基)哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺，

(±)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[1-[[(二乙基)甲叉基]氨基脒基]-4-(2，6-二甲基)哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺，

(±)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[1-[(邻硝基苯甲醛腙基)硫代羰基]-4-(2，6-二甲基)哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺，

(±)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[1-[(邻氯苯甲醛腙基)硫代羰基]-4-(2，6-二甲基)哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺，

(±)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[1-[(对甲基苯甲醛腙基)硫代羰基]-4-(2，6-二甲基)哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺，

(±)-N-[[3-[3，5-二氟-4-[1-[(对氯苯甲醛腙基)硫代羰基]-4-(2，6-二甲基)哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺，

(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(环己叉基氨基脒基)-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺盐酸盐，

(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-[(4-异丙基-苯甲叉基)氨基脒基]-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺柠檬酸盐，

(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-[(4-羟基-1-苯甲叉基)氨基脒基]-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氢-5-异噁唑基]甲基]乙酰胺钾盐。

4.如权利要求1所述的用途，其特征在于活性成份选自所述式I化合物的药学上可接受的盐，是与无机酸、有机酸成盐。

5.如权利要求1所述的用途，其特征在于活性成份选自所述式I化合物的药学上与氢氧化钾、氢氧化钠形成的盐。

6.如权利要求4所述的用途，其特征在于活性成份选自所述式I化合物的药学上可接受的盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、枸橼酸盐、富马酸盐、牛磺酸盐。

7.如权利要求1-6所述的用途，其肿瘤包括结肠癌、白血病、胃腺癌、乳腺癌、口腔癌、肺癌、肝癌。

8.如权利要求1-6之一所述的用途，其特征在于一种活性成份与辅料形成药物组合物，其含量以重量比例计算在0.5％-98％。

9.如权利要求8所述的用途，其特征在于一种活性成份与辅料形成药物组合物，其含量以重量比例计算在3％-50％。

10.如权利要求1-6之一所述的用途，其特征在于药物组合物制备成口服制剂，其形式为下列剂型之一：片剂、胶囊、颗粒剂、糖浆剂、溶液剂。

11.如权利要求10所述的用途，其特征在于所述的片剂选自肠溶片剂、缓释片剂、咀嚼片、泡腾片。

12.如权利要求10所述的用途，其特征在于所述的胶囊选自肠溶胶囊、缓释胶囊。

13.如权利要求1-6之一所述的用途，其特征在于药物组合物制备成注射剂，其形式为下列剂型之一：小针、输液、无菌粉针。

14.如权利要求1-6之一所述的用途，其特征在于药物组合物制备成外用制剂，其形式为下列剂型之一：软膏、贴剂。