JP2016509004A - ホモセリンラクトンの誘導体並びにその調製方法及び使用 - Google Patents
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Abstract
Description
(S)−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル)プロパンアミド(化合物1)、
(S)−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル)ブチリルアミド(化合物2)、
(S)−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル)ペンタンアミド(化合物3)、
(S)−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル)ヘキサンアミド(化合物4)、
(S)−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル)ヘプタンアミド(化合物5)、
(S)−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル)オクタンアミド(化合物6)、
(S)−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル)ペラルゴンアミド(化合物7)、
(S)−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル)デカンアミド(化合物8)、
(S)−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル)ベンザミド(化合物9)、
(S)−4−メチル−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル)ベンザミド(化合物10)、
(S)−4−エチル−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル)ベンザミド(化合物11)、
(S)−4−ブロモ−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル)ベンザミド(化合物12)、
(S)−4−プロピル−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル)ベンザミド(化合物13)、
(S)−4−クロロ−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル)ベンザミド(化合物14)、
(S)−4−(クロロメチル)−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル)ベンザミド(化合物15)、
(S)−4−(tert−ブチル)−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル)ベンザミド(化合物16)、
(S)−4−フルオロ−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル)ベンザミド(化合物17)、
(S)−4−シアノ−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル)ベンザミド(化合物18)、
(S)−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル)フェニルアセタミド(化合物19)、
(S)−3−メチル−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル)ベンザミド(化合物20)、
(S)−4−メトキシル−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル)ベンザミド(化合物21)、
(S)−3−クロロ−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル)ベンザミド(化合物22)、
(S)−3−フルオロ−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル)ベンザミド(化合物23)、
(S)−2−フルオロ−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル)ベンザミド(化合物24)、
(S)−2−エチロキシル−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル)ベンザミド(化合物25)、
(S)−4−ニトロ−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル)ベンザミド(化合物26)、
(S)−2−トリフルオロメチル−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル)ベンザミド(化合物27)、
(S)−2−クロロ−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル)ベンザミド(化合物28)、及び
(D)−2−フルオロ−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル)ベンザミド(化合物29)
からなる群より選択される。
(S)−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル)プロパンアミド(化合物1)、
(S)−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル)ブチリルアミド(化合物2)、
(S)−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル)ペンタンアミド(化合物3)、
(S)−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル)ヘキサンアミド(化合物4)、
(S)−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル)ヘプタンアミド(化合物5)、
(S)−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル)オクタンアミド(化合物6)、
(S)−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル)ベンザミド(化合物9)、
(S)−4−ブロモ−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル)ベンザミド(化合物12)、
(S)−4−クロロ−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル)ベンザミド(化合物14)、
(S)−4−(tert−ブチル)−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル)ベンザミド(化合物16)、
(S)−4−フルオロ−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル)ベンザミド(化合物17)、
(S)−3−メチル−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル)ベンザミド(化合物20)、
(S)−3−クロロ−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル)ベンザミド(化合物22)、
(S)−3−フルオロ−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル)ベンザミド(化合物23)、
(S)−2−フルオロ−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル)ベンザミド(化合物24)、
(S)−2−トリフルオロメチル−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル)ベンザミド(化合物27)、及び
(S)−2−クロロ−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル)ベンザミド(化合物28)
からなる群より選択される。
(S)−4−ブロモ−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル)ベンザミド(化合物12)、及び
(S)−4−(クロロメチル)−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル)ベンザミド(化合物15)
からなる群より選択される。
(S)−4−ブロモ−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル)ベンザミド(化合物12)、及び
(S)−4−(クロロメチル)−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル)ベンザミド(化合物15)。
(S)−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル)プロパンアミド(化合物1)、
(S)−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル)ブチリルアミド(化合物2)、
(S)−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル)ペンタンアミド(化合物3)、
(S)−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル)ヘキサンアミド(化合物4)、
(S)−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル)ヘプタンアミド(化合物5)、
(S)−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル)オクタンアミド(化合物6)、
(S)−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル)ベンザミド(化合物9)、
(S)−4−ブロモ−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル)ベンザミド(化合物12)、
(S)−4−クロロ−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル)ベンザミド(化合物14)、
(S)−4−(tert−ブチル)−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル)ベンザミド(化合物16)、
(S)−4−フルオロ−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル)ベンザミド(化合物17)、
(S)−3−メチル−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル)ベンザミド(化合物20)、
(S)−3−クロロ−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル)ベンザミド(化合物22)、
(S)−3−フルオロ−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル)ベンザミド(化合物23)、
(S)−2−フルオロ−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル)ベンザミド(化合物24)、
(S)−2−トリフルオロメチル−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル)ベンザミド(化合物27)、及び
(S)−2−クロロ−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル)ベンザミド(化合物28)。
1)メチオニンを水、2−イソプロパノール、及び氷酢酸からなる混合溶液に加え、充分攪拌し、次にブロモ酢酸を加え、2時間加熱還流し、次に室温まで冷却し、黄色の油性液体に濃縮し、次に2−イソプロパノールとトルエン(1:1v/v)の混合物を加え、充分混合後濃縮して、橙色の油性液体を得る工程であって、ジオキサンと濃塩酸とを前記油性液体に加え、50℃で10分加熱し、加熱後一晩攪拌し、反応系を氷浴中に入れ、黄色の固体を沈殿させ、真空下でろ過し、フィルターケーキを2−イソプロパノールを用いて洗浄して白色にして、中間体Iを得る工程;
本発明は、インビボで細胞の正常な生理学的機能を妨害しない、従って抗菌剤の開発のための新たな方向性とみなされている式Iで表される新たな細菌の菌体密度感知制御剤のクラスを合成し、ここで、前記細菌の菌体密度感知阻害剤は、抗生物質と組み合わせて使用して、グラム陰性細菌[これらに限定されるものではないが、大腸菌(E. coli)、バシラス・プロテウス(Bacillus proteus)、赤痢菌(Bacillus dysenteriae)、肺炎連鎖球菌(Bacillus pneumoniae)、ブルセラ菌(Brucella)、インフルエンザ菌(Haemophilus influenzae)、パラインフルエンザ菌(Haemophilus parainfluenzae)、カタラリス菌(Moraxella catarrhalis)、アシネトバクター菌(Acinetobacter)、エルシニア菌(Yersinia)、レジオネラ・ニューモフィラ(legionella pneumophila)、百日咳菌(Bordetella pertussis)、パラ百日咳菌(Bordetella parapertussis)、赤痢菌属(Shigella spp.)、パスツレラ菌(Pasteurella)、コレラ菌(Vibrio cholerae)、及び腸炎ビブリオ菌(Vibrio Parahemolyticus)が含まれる]により引き起こされる感染又は疾患(これらに限定されるものではないが、腹膜炎、胆嚢炎、膀胱炎、下痢、心内膜炎、胃腸炎、膿胸、敗血症、及び他の種々の疾患が含まれる)を治療することができ、特に現在の抗生物質に対して感受性を示さない薬剤耐性グラム陰性細菌により引き起こされる疾患を治療することができる。
1H-NMR (400MHz, D2O)δppm:4.40 (1H, t, J=12.0Hz, J=12.0Hz), 4.27 (1H, m), 2.60 (1H, m), 2.26 (1H, m); EI-MS (m/z): 102.1[M+H]+; m.p.220-224℃; [α]D 25= -23.4 (c = 0.1, H2O).
1H-NMR (400MHz, DMSO)δppm: 10.33 (1H, s), 8.16 (1H, d, J=8.0Hz), 7.75 (4H, m), 4.34 (1H, m), 4.21 (1H, m), 4.08 (1H, m), 2.08 (4H, m), 1.79 (1H, m); EI-MS (m/z): 299.34[M+H]+; m.p. 174-176℃.
1H-NMR (400MHz, DMSO)δppm: 7.72 (1H, d, J=9.2Hz), 7.45 (2H, d, J=8.4Hz), 6.61 (2H, d, J=8.8Hz), 5.95 (2H, m), 4.22 (2H, m), 4.08 (1H, m), 2.05 (1H, m), 1.78 (1H, m); EI-MS (m/z): 256.4[M+H]+; m.p. 163-165℃.
1H-NMR (400MHz, DMSO)δppm:10.27 (1H, s), 8.16 (1H, d, J=9.2Hz), 7.79 (4H, m), 4.34 (1H, m), 4.21 (1H, m), 4.08 (1H, m), 2.37 (2H, m), 2.10 (1H, m), 1.81 (1H, m), 1.08 (3H, t, J=8.0Hz, J=7.6Hz); EI-MS (m/z): 312.3[M+H]+; m.p.179-181℃; [α]D 25=+15.2 (c=0.1, H2O).
1H-NMR (400MHz, DMSO)δppm: 10.28 (1H, s), 8.17 (1H, d, J=8.0Hz), 7.77 (4H, m), 4.34 (1H, m), 4.21 (1H, m), 4.08 (1H, m), 2.32 (2H, m), 2.10 (1H, m), 1.80 (1H, m), 1.64 (2H, m), 0.91 (3H, t, J=7.3Hz, J=7.6Hz); EI-MS (m/z): 327.4[M+H]+; m.p.180-182℃.
1H-NMR (400MHz, DMSO)δppm:10.28 (1H, s), 8.17 (1H, d, J=9.6Hz), 7.76 (4H, m), 4.34 (1H, m), 4.19 (1H, m), 4.07 (1H, m), 2.35 (2H, m), 2.09 (1H, m), 1.80 (1H, m), 1.57 (1H, m), 1.33 (1H, m), 0.89 (3H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz); EI-MS (m/z):341.4[M+H]+; m.p.174-176℃; [α]D 25=+5.7° (c=0.08, CH3OH).
1H-NMR (400MHz, DMSO)δppm: 10.24 (1H, s), 8.13 (1H, d, J=9.2Hz), 7.76 (4H, m), 4.30 (1H, m), 4.17 (1H, m), 4.05 (1H, m), 2.30 (2H, m), 2.09 (1H, m), 1.76 (1H, m), 1.56 (2H, m), 1.26 (4H, m), 0.83 (3H, m); EI-MS (m/z): 355.4[M+H]+; m.p.142−143℃; [α]D 25=+6.4° (c=0.10, CH3OH).
1H-NMR (400MHz, DMSO)δppm: 10.26 (1H, s), 8.16 (1H, d, J=9.2Hz), 7.76 (4H, m), 4.34 (1H, m), 4.21 (1H, m), 4.07 (1H, m), 2.34 (2H, m), 2.09 (1H, m), 1.80 (1H, m), 1.58 (2H, m), 1.32 (6H, m), 0.88 (3H, m); EI-MS (m/z): 369.5[M+H]+; m.p.143-144℃; [α]D 25=+4.7 (c=0.10, CH3OH).
1H-NMR (400MHz, DMSO)δppm:10.27 (1H, s), 8.17 (1H, d, J=8.0Hz), 7.76 (4H, m), 4.34 (1H, m), 4.19 (1H, m), 4.08 (1H, m), 2.33 (2H, m), 2.10 (1H, m), 1.80 (1H, m), 1.58 (2H, m), 1.28 (8H, m), 0.87 (3H, m); EI-MS (m/z): 383.5[M+H]+; m.p.146-148℃; [α]D 25=+5.6 (c=0.11, CH3OH).
1H-NMR (400MHz, DMSO)δppm: 10.27 (1H, s), 8.16 (1H, d, J=9.0Hz), 7.78 (4H, m), 4.34 (1H, m), 4.21 (1H, m), 4.08 (1H, m), 2.33 (2H, m), 2.10 (1H, m), 1.80 (1H, m), 1.58 (2H, m), 1.28 (10H, m), 0.87 (3H, m); EI-MS (m/z):397.5[M+H]+; m.p.150-152℃, [α]D 25=+4.5 (c=0.12, CH3OH).
1H-NMR (400MHz, DMSO)δppm:10.27 (1H, s), 8.16 (1H, d, J=9.2Hz), 7.75 (4H, m), 4.34 (1H, m), 4.21 (1H, m), 4.07 (1H, m), 2.33 (2H, m), 2.10 (1H, m), 1.80 (1H, m), 1.58 (2H, m), 1.27 (12H, m), 0.87 (3H, t, J=6.8Hz, J=7.8Hz); EI-MS (m/z): 397.5[M+H]+; m.p.154-156℃, [α]D 25=+5.6 (c=0.12, CH3OH).
1H-NMR (400MHz, DMSO)δppm: 10.62 (1H, s), 8.20 (1H, d, J=8.0Hz), 7.79 (4H, m), 7.83 (2H, d, J=8.8Hz), 7.57 (3H, m), 4.38 (1H, m), 4.23 (1H, m), 4.12 (1H, m), 2.14 (1H, m), 1.86 (1H, m); EI-MS (m/z): 361.4[M+H]+; m.p.222−224℃; [α]D 25=+9.1 (c=0.10, CH3OH).
1H-NMR (400MHz, DMSO)δppm: 10.52 (1H, s), 8.20 (1H, d, J=8.0Hz), 7.98 (2H, d, J=7.6 Hz), 7.90 (4H, d, J=8.0Hz), 7.37 (2H, d, J=8.0Hz), 4.37 (1H, m), 4.23 (1H, m), 4.11 (1H, m), 2.39 (3H, s), 2.15 (1H, m), 1.83 (1H, m); EI-MS (m/z):375.2[M+H]+.
1H-NMR (400MHz, DMSO)δppm: 10.54 (1H, s), 8.20 (1H, d, J=8.0Hz), 7.98 (2H, d, J=8.0Hz), 7.90 (2H, d, J=8.0Hz), 7.82 (2H, d, J=9.2Hz), 7.40 (2H, d, J=8.0Hz), 4.38 (1H, m), 4.23 (1H, m), 4.10 (1H, m), 2.20 (2H, m), 2.13 (1H, m), 1.82 (1H, m); EI-MS (m/z):389.3[M+H]+.
1H-NMR (400MHz, DMSO)δppm: 10.68 (1H, s), 8.20 (1H, d, J=8.0Hz), 7.93 (4H, m), 7.94 (4H, m), 7.40 (2H, d, J=8.0Hz), 4.38 (1H, m), 4.23 (1H, m), 4.09 (1H, m), 2.13 (1H, m), 1.83 (1H, m); EI-MS (m/z):439.3[M+H]+; m.p.112−113℃.
1H-NMR (400MHz, DMSO)δppm:10.54 (1H, s), 8.20 (1H, d, J=8.0Hz), 8.00 (2H, d, J=9.2 Hz), 7.90 (2H, d, J=8.0Hz), 7.82 (2H, d, J=9.6Hz), 7.38 (2H, d, J=9.2Hz), 4.38 (1H, m), 4.23 (1H, m), 4.10 (1H, m), 2.66 (2H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz), 2.14 (1H, m), 1.83 (1H, m), 1.63 (2H, m), 0.91 (3H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz); EI-MS (m/z):403.5[M+H]+; m.p.247-249℃.
1H-NMR (400MHz, DMSO)δppm:10.67 (1H, s), 8.20 (1H, d, J=8.0Hz), 7.99 (4H, m), 7.84 (4H, d, J=9.2Hz), 7.65 (2H, d, J=8.4Hz), 4.38 (1H, m), 4.23 (1H, m), 4.10 (1H, m), 2.13 (1H, m), 1.83 (1H, m); EI-MS (m/z):395.2[M+H]+.
1H-NMR (400MHz, DMSO)δppm:10.64 (1H, s), 8.20 (1H, d, J=8.0Hz), 8.00 (4H, m), 7.84 (2H, d, J=8.0Hz), 7.63 (2H, d, J=8.0Hz), 4.86 (2H, s), 4.39 (1H, s), 4.23 (1H, m), 4.10 (1H, m), 2.13 (1H, m), 1.83 (1H, m); EI-MS (m/z):409.2[M+H]+; m.p.251-253℃.
1H-NMR (400MHz, DMSO)δppm:10.59 (1H, s), 8.25 (1H, s), 8.02 (2H, d, J= 8.0Hz), 7.90 (4H, m), 7.58 (2H, d, J=8.0Hz), 4.36 (1H, s), 4.20 (1H, s), 4.10 (1H, m), 2.13 (1H, m), 1.83 (1H, m), 1.32 (9H, s); EI-MS (m/z):417.4[M+H]+; m.p.207-208℃.
1H-NMR (400MHz, DMSO)δppm:10.63 (1H, s), 8.23 (1H, d, J=8.0Hz), 8.05 (4H, m), 7.83 (2H, d, J=8.0Hz), 7.40 (2H, t, J=9.2Hz, J=8.4Hz), 4.38 (1H, m), 4.23 (1H, m), 4.12 (1H, m), 2.13 (1H, m) , 1.83 (1H, m) ; EI-MS (m/z): 379.3[M+H]+; m.p. 236-237℃.
1H-NMR (400MHz, DMSO)δppm:10.84 (1H, s), 8.23 (1H, d, J=8.0Hz), 8.11 (4H, m), 7.98 (2H, d, J=8.0Hz), 7.85 (2H, d, J=8.0Hz), 4.39 (1H, m), 4.23 (1H, m), 4.09 (1H, m), 2.15 (1H, m), 1.84 (1H, m) ; EI-MS (m/z): 386.3[M+H]+; m.p. 230-231℃.
1H-NMR (400MHz, DMSO)δppm:10.57 (1H, s), 8.18 (1H, d, J=8.8Hz), 7.77 (4H, m), 7.33 (5H, m), 4.34 (2H, m), 4.20 (1H, m), 4.07 (1H, m), 3.68 (2H, m), 2.09 (1H, m), 1.79 (1H, m); EI-MS (m/z): 375.3[M+H]+; m.p.157-158℃.
1H-NMR (400MHz, DMSO)δppm:10.59 (1H, s), 8.21 (1H, d, J=8.0Hz), 8.01 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.81 (4H, m), 7.45 (2H, d, J=5.2Hz), 4.39 (1H, m), 4.24 (1H, m), 4.11 (1H, m), 2.41 (3H, s), 2.14 (1H, m), 1.84 (1H, m); EI-MS (m/z): 375.3[M+H]+; m.p. 193-194℃.
1H-NMR (400MHz, DMSO)δppm:10.45 (1H, s), 8.21 (1H, d, J=9.2Hz), 7.97 (4H, m), 7.81 (2H, m), 7.08 (2H, d, J=8.0Hz), 4.38 (1H, m), 4.23 (1H, m), 4.11 (1H, m), 2.13 (1H, m), 1.83 (1H, m); EI-MS (m/z): 391.2[M+H]+.
1H-NMR (400MHz, DMSO)δppm:10.74 (1H, s), 8.25 (1H, d, J=8.8Hz), 8.00 (6H, m), 7.71 (1H, m), 7.60 (1H, m), 4.38 (1H, m), 4.23 (1H, m), 4.11 (1H, m), 2.13 (1H, m), 1.83 (1H, m); EI-MS (m/z): 395.3[M+H]+; m.p. 213-214℃; [α]D 25 = +10.4° (c = 0.10, CH3OH).
1H-NMR (400MHz, DMSO)δppm: 10.67 (1H, s), 8.24 (1H, d, J=8.8Hz), 8.00 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.82 (4H, m), 7.62 (1H, m), 7.50 (1H, m), 4.39 (1H, m), 4.23 (1H, m), 4.11 (1H, m), 2.15 (1H, m), 1.83 (1H, m); EI-MS (m/z): 379.2[M+H]+; m.p.201-203℃; [α]D 25=+9.3° (c=0.11, CH3OH).
1H-NMR (400MHz, DMSO)δppm:10.84 (1H, s), 8.24 (1H, d, J=8.4Hz), 7.93 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.83 (2H, d, J=8.8Hz), 7.69 (1H, m), 7.60 (1H, m), 4.38 (1H, m), 4.23 (1H, m), 4.10 (1H, m), 2.14 (1H, m), 1.83 (1H, m); EI-MS (m/z):379.4[M+H]+; 205-207℃, [α]D 25=+11.7° (c=0.12, CH3OH).
1H-NMR (400MHz, DMSO)δppm:10.45 (1H, s), 8.20 (1H, d, J=8.0Hz), 7.97 (4H, m), 7.82 (2H, d, J=8.0Hz), 7.06 (2H, d, J=8.0Hz), 4.39 (1H, m), 4.24 (1H, m), 4.12 (3H, m), 2.14 (1H, m), 1.84 (1H, m), 1.36 (3H, t, J=8.0Hz, J=8.0Hz) ; EI-MS (m/z): 405.3[M+H]+; m.p. 256-258℃.
1H-NMR (400MHz, DMSO)δppm:10.92 (1H, s), 8.41 (1H, d, J=8.0Hz), 8.21 (3H, m), 7.99 (2H, d, J=8.0Hz), 7.86 (2H, d, J=8.0Hz), 4.39 (1H, m), 4.24 (1H, m), 4.11 (1H, m), 2.16 (1H, m), 1.84 (1H, m) ; EI-MS (m/z): 406.2[M+H]+; m.p. 257-258℃.
1H-NMR (400MHz, DMSO)δppm:10.99 (1H, s), 8.26 (1H, d, J=8.0Hz), 7.88 (6H, m), 7.77 (2H, m), 4.39 (1H, m), 4.24 (1H, m), 4.11 (1H, m), 2.17 (1H, m), 1.85 (1H, m); EI-MS (m/z):429.4[M+H]+; m.p. 186-187℃; [α]D 25 = +11.2° (c = 0.10, CH3OH).
1H-NMR (400MHz, DMSO)δppm:10.93 (1H, s), 8.25 (1H, d, J=8.0Hz), 7.92 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.84 (2H, d, J=8.0Hz), 7.59 (4H, m), 4.38 (1H, m), 4.24 (1H, m), 4.11 (1H, m), 2.15 (1H, m), 1.84 (1H, m) ; EI-MS (m/z): 395.2[M+H]+; m.p. 204-205℃.
1H-NMR (400MHz, DMSO)δppm:10.84 (1H, s), 8.24 (1H, d, J=8.4Hz), 7.93 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.83 (2H, d, J=8.8Hz), 7.69 (1H, m), 7.60 (1H, m), 4.38 (1H, m), 4.23 (1H, m), 4.10 (1H, m), 2.14 (1H, m), 1.83 (1H, m); EI-MS (m/z):379.4[M+H]+; 204-207℃, [α]D 25= -6.7° (c=0.12, CH3OH).
本発明の細菌の菌体密度感知制御剤の活性の評価
本発明の細菌の菌体密度感知制御剤の活性は、以下の方法により測定することができる。
1.1 調製作業:
試験すべき異なる化合物(実施例1〜29で調製された化合物1〜29及び中間体1〜3)を秤量し、次に200μlのDMSO(ジメチルスルホキシド)に溶解して、0.065M濃度の溶液を調製した。5.0mgのインデューサーであるN−ヘキサノイルホモセリンラクトン(C6−HSL,Sigma Companyから購入した)を秤量し、200μlのDMSO(濃度0.125M)に溶解し、化合物とインデューサーを後の使用のために4℃で保存した。LB培地(1%(質量パーセント)トリプトン、0.5%(質量パーセント)酵母エキス、1%(質量パーセント)NaCl、及び水を含むLB培地)中のシー・ビオラセウム(C. violaceum)CV026(Texas State UniversityのMcLean J C教授から寄付された)を、シェーカー中で30℃で200rpmで振盪して、以後の使用のための培地を得た。
400μlのシー・ビオラセウム(C. violaceum)CV026(菌体濃度1×108/ml)を5mlの溶融した半固体LB培地に加え、充分混合した:混合した培地を固体LBプレートに注いだ:混合培地がプレート上で固化した時、その上に格子を作成した:溶解した試験すべき化合物(0.065M濃度の実施例1〜29の化合物1〜29)1μlをプレート上にスポットした:プレート上の化合物が風乾された時、プレートを30℃のオーブンに上下逆さまに入れて、16〜18時間培養した。試験すべき化合物が、LBプレート上のシー・ビオラセウム(C. violaceum)CV026に対してアゴニスト活性を有する場合、LBプレート上に紫色の染みにが誘導されるであろう。化合物のアゴニスト活性は、LBプレート上のシー・ビオラセウム(C. violaceum)CV026について、紫色の染み並びに紫色の深さが誘導されるかどうかに依存して決定される。
インデューサーC6−HSLを、連続2倍希釈により1000倍まで希釈した。15μlの希釈インデューサーと、指数増殖期のシー・ビオラセウム(C. violaceum)CV026(菌体濃度1×108/ml)400μlを充分混合し、次に5mlの溶融した半固体LB培地に加えた:インデューサーであるシー・ビオラセウム(C. violaceum)及び半固体LB培地の混合物を固体LBプレート上に注いだ;混合物がプレート上で固化した時、その上に格子を作成した:溶解した試験すべき化合物(0.065M濃度の実施例1〜29の化合物1〜29及び中間体1〜3)1μlをプレート上にスポットした:プレート上の化合物が風乾された時、プレートを30℃のオーブンに上下逆さまに入れ、16〜18時間培養した。試験すべき化合物が、LBプレート上のシー・ビオラセウム(C. violaceum)CV026に対して阻害作用を有する場合、LBプレート上に白色の円が現れるであろう。化合物の阻害活性は、LBプレート上でシー・ビオラセウム(C. violaceum)CV026が阻害された後に現れる白色の円のサイズに依存して予備的に決定される。
2.1 12ウェルプレートのウェルに、初期濃度として、2、4、8、16、32、64、128、256、DMSO群、及びブランク対照群として、左から右そして上から下へ印を付けた。
Claims (10)
- Rは、C1〜9の直鎖若しくは分岐のアルキル又はフェニルであり、前記アルキル又はフェニルは任意により、一又は二以上の置換基により置換されていてもよく、置換基は、フェニル、C1〜5の直鎖又は分岐のアルキル、ハロゲンにより一置換又は多置換されたC1〜5の直鎖又は分岐のアルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ニトロ、C1〜5のアルコキシル、ハロゲンにより一置換又は多置換されたC1〜5のアルコキシルからなる群より選択され;
好ましくは、式Iで表されるホモセリンラクトンの誘導体、そのラセミ体若しくは光学異性体、医薬的に許容可能な塩、又は溶媒和物若しくは水和物において、Rは、C1〜9の直鎖若しくは分岐のアルキル又はフェニルであり、前記アルキル又はフェニルは任意により、一又は二以上の置換基により置換されていてもよく、置換基は、フェニル、直鎖又は分岐のC1〜4のアルキル、ハロゲンにより一置換又は多置換されたC1〜4の直鎖又は分岐のアルキル、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシル、ニトロ、C1〜4のアルコキシル、ハロゲンにより一置換又は多置換されたC1〜4のアルコキシからなる群より選択され;
更に好ましくは、式Iで表されるホモセリンラクトンの誘導体、そのラセミ体若しくは光学異性体、医薬的に許容可能な塩、又は溶媒和物若しくは水和物において、Rは、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、フェニル、クロロフェニル、ブロモフェニル、フルオロフェニル、ニトロフェニル、シアノフェニル、メチルフェニル、エチルフェニル、ベンジル、トリフルオロメチルフェニル、メトキシフェニル、エトキシフェニル、又はハロゲン化メチルフェニルである、
請求項1に記載の、式Iで表されるホモセリンラクトンの誘導体、そのラセミ体若しくは光学異性体、医薬的に許容可能な塩、又は溶媒和物若しくは水和物。 - (S)−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル)プロパンアミド(化合物1)、
(S)−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル)ブチリルアミド(化合物2)、
(S)−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル)ペンタンアミド(化合物3)、
(S)−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル)ヘキサンアミド(化合物4)、
(S)−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル)ヘプタンアミド(化合物5)、
(S)−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル)オクタンアミド(化合物6)、
(S)−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル)ペラルゴンアミド(化合物7)、
(S)−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル)デカンアミド(化合物8)、
(S)−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル)ベンザミド(化合物9)、
(S)−4−メチル−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル)ベンザミド(化合物10)、
(S)−4−エチル−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル)ベンザミド(化合物11)、
(S)−4−ブロモ−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル)ベンザミド(化合物12)、
(S)−4−プロピル−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル)ベンザミド(化合物13)、
(S)−4−クロロ−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル)ベンザミド(化合物14)、
(S)−4−(クロロメチル)−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル)ベンザミド(化合物15)、
(S)−4−(tert−ブチル)−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル)ベンザミド(化合物16)、
(S)−4−フルオロ−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル)ベンザミド(化合物17)、
(S)−4−シアノ−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル)ベンザミド(化合物18)、
(S)−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル)フェニルアセタミド(化合物19)、
(S)−3−メチル−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル)ベンザミド(化合物20)、
(S)−4−メトキシル−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル)ベンザミド(化合物21)、
(S)−3−クロロ−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル)ベンザミド(化合物22)、
(S)−3−フルオロ−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル)ベンザミド(化合物23)、
(S)−2−フルオロ−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル)ベンザミド(化合物24)、
(S)−2−エチロキシル−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル)ベンザミド(化合物25)、
(S)−4−ニトリル−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル)ベンザミド(化合物26)、
(S)−2−トリフルオロメチル−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル)ベンザミド(化合物27)、
(S)−2−クロロ−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル)ベンザミド(化合物28)、及び、
(D)−2−フルオロ−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル)ベンザミド(化合物29)
からなる群より選択される、請求項1に記載の、式Iで表されるホモセリンラクトンの誘導体、そのラセミ体若しくは光学異性体、医薬的に許容可能な塩、又は溶媒和物若しくは水和物。 - (S)−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル)プロパンアミド(化合物1)、
(S)−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル)ブチリルアミド(化合物2)、
(S)−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル)ペンタンアミド(化合物3)、
(S)−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル)ヘキサンアミド(化合物4)、
(S)−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル)ヘプタンアミド(化合物5)、
(S)−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル)オクタンアミド(化合物6)、
(S)−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル)ベンザミド(化合物9)、
(S)−4−ブロモ−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル)ベンザミド(化合物12)、
(S)−4−クロロ−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル)ベンザミド(化合物14)、
(S)−4−(tert−ブチル)−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル)ベンザミド(化合物16)、
(S)−4−フルオロ−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル)ベンザミド(化合物17)、
(S)−3−メチル−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル)ベンザミド(化合物20)、
(S)−3−クロロ−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル)ベンザミド(化合物22)、
(S)−3−フルオロ−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル)ベンザミド(化合物23)、
(S)−2−フルオロ−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル)ベンザミド(化合物24)、
(S)−2−トリフルオロメチル−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル)ベンザミド(化合物27)、及び
(S)−2−クロロ−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル)ベンザミド(化合物28)
からなる群より選択される、請求項1に記載の、式Iで表されるホモセリンラクトンの誘導体、そのラセミ体若しくは光学異性体、医薬的に許容可能な塩、又は溶媒和物若しくは水和物。 - (S)−4−ブロモ−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル)ベンザミド(化合物12)、及び
(S)−4−(クロロメチル)−N−(4−(N−(2−オキソテトラヒドロフラン−3−イル)スルファモイル)フェニル)ベンザミド(化合物15)
からなる群より選択される、請求項1に記載の、式Iで表されるホモセリンラクトンの誘導体、そのラセミ体若しくは光学異性体、医薬的に許容可能な塩、又は溶媒和物若しくは水和物。 - 請求項1〜5の何れか一項に記載の式Iで表されるホモセリンラクトンの誘導体、そのラセミ体若しくは光学異性体、医薬的に許容可能な塩、又は溶媒和物若しくは水和物を、任意により一又は二以上の医薬的に許容しうる担体又は賦形剤と共に含む医薬組成物であって、好ましくは一又は二以上の抗生物質を更に含む、医薬組成物。
- 細菌の菌体密度感知制御剤としての薬剤の調製における、或いは、細菌感染により生じる疾患の予防及び/又は処置のための薬剤の調製における、或いは、細菌の菌体密度感知調節を試験するためのツール薬としての、請求項7に記載の医薬組成物、或いは、請求項1〜5の何れか一項に記載の式Iで表されるホモセリンラクトンの誘導体、そのラセミ体若しくは光学異性体、医薬的に許容可能な塩、又は溶媒和物若しくは水和物の使用であって、
好ましくは、前記細菌の菌体密度感知制御剤は、細菌の菌体密度感知アゴニスト又は細菌の菌体密度感知阻害剤であり、
好ましくは、前記細菌の菌体密度感知により引き起こされる疾患には、これらに限定されるものではないが、グラム陰性細菌(これらに限定されるものではないが、大腸菌(E. Coli)、バシラス・プロテウス(Bacillus proteus)、赤痢菌(Bacillus dysenteriae)、肺炎連鎖球菌(Bacillus pneumoniae)、ブルセラ菌(Brucella)、インフルエンザ菌(Haemophilus influenzae)、パラインフルエンザ菌(Haemophilus parainfluenzae)、カタラリス菌(Moraxella catarrhalis)、アシネトバクター菌(Acinetobacter)、エルシニア菌(Yersinia)、レジオネラ・ニューモフィラ(legionella pneumophila)、百日咳菌(Bordetella pertussis)、パラ百日咳菌(Bordetella parapertussis)、赤痢菌属(Shigella spp.)、パスツレラ菌(Pasteurella)、コレラ菌(Vibrio cholerae)、及び腸炎ビブリオ菌(Vibrio Parahemolyticus)が含まれる)により引き起こされる感染又は疾患(これらに限定されるものではないが、腹膜炎、胆嚢炎、膀胱炎、下痢、心内膜炎、胃腸炎、膿胸、敗血症、及び他の種々の疾患が含まれる)、特に現在の抗生物質に対して感受性を示さない薬剤耐性グラム陰性細菌により引き起こされる疾患が含まれる、使用。 - 請求項4に記載の式Iで表されるホモセリンラクトンの誘導体、そのラセミ体若しくは光学異性体、医薬的に許容可能な塩、又は溶媒和物若しくは水和物の、細菌の菌体密度感知阻害剤としての薬剤の調製における使用。
- 請求項5に記載の式Iで表されるホモセリンラクトンの誘導体、そのラセミ体若しくは光学異性体、医薬的に許容可能な塩、又は溶媒和物若しくは水和物の、細菌の菌体密度感知アゴニストとしての薬剤の調製における使用。
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