LV14476B

LV14476B - Bioloģiski aktīvu 4-acilamino-4,5,6,7-tetrahidroindazolu sintēze

Info

Publication number: LV14476B
Application number: LVP-11-167A
Authority: LV
Inventors: Māris TURKS; Inta Strakova; Kirils GOROVOJS; Yury A. Piven; Tatsiana S. Khlebnikava; Fiodor A. Lakhvich; Marina B. GOLUBEVA; Inha A. Kantrouskaya
Original assignee: Rīgas Tehniskā Universitāte
Priority date: 2011-12-07
Filing date: 2011-12-07
Publication date: 2012-05-20
Also published as: LV14476A

Description

Izgudrojuma apraksts

Izgudrojums attiecas uz medicīnas ķīmijas nozari - l-aril-3,6,6-trimetil-, l-hetaril-3,6,6-trimetilun l-aril-6,6-dimetil-4-acilamino-4,5,6,7-tetrahidroindazolu (2) sintēzi un to analgētisko īpašību atklāšanu.

Vairāki tetrahidroindazolu atvasinājumi ir farmakoloģiski pielietojami savienojumi ar pretiekaisuma [Bhatia, R. K.; Raju, P. B.; Jain, U. K.; Kumar, P. P.; Satyavathi, K. Res. J. Pharm. Biol. Chem. Sci. 2011, 2, 118-129; Nagakura, M.; Ota, T.; Shimidzu, N.; Kawamura, K.; Eto, Y.; Wada, Y. J. Med. Chem. 1979, 22, 48-52], analgezējošu [Badawey, E.A.M.; El-Ashmawey, I. M. Eur. J. Med. Chem. 1998, 33, 349-361; El-Hawash, S. Α. M.; Badawey, Ε. Α. M.; El-Ashmawey, I. M. Eur. J. Med. Chem. 2006, 41, 155-165], pretaudzēju [Connolly, P. J.; Wetter, S. K.; Beers, Κ. N.; Hamel, S. C.; HaynesJohnson, D.; Kiddoe, M.; Kraft, P.; Tsann Lai, M.; Campen, C.; Palmer, S.; Phillips, A. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997, 7,2551-2556], antibakteriālu [Lorand, T.; Kocsis, B.; Emody, L.; Sohar, P. Eur. J. Med. Chem. 1999, 34, 1009-1018], pretvīrusu un daudzām citām īpašībām [Cerecetto, H.; Gerpe, A.; Gonzalez, M.; Aran, V. J.; de Ocariz, C. O. Mini-Rev. Med. Chem. 2005,5, 869-878.].

4-Amino-tetrahidroindazoli sintezēti ar labiem iznākumiem 1-piridilatvasinājumu sērijā, reducējot attiecīgos 4-oksīmus, bet pārējiem atvasinājumiem šī pieeja nav izrādījusies veiksmīga. Iegūtajiem savienojumiem patentēta to pretvēža aktivitāte un lietojums Alcheimera slimības ārstēšanā [Pevarello, P.; Villa, M.; Varasi, M.; Isacchi, A. US Pat 6716856 (Bl), 06.04.2004],

Ir zināma Rittera reakcija [Bishop, R.; In Comp.Org.Synth.; Trost, B.M., Fleming, I.; Egs.; Pergamon Press: New York, 1992; Vol. 6, 261.; Krimen, L.I.; Cota, D.I. Org. React., 1969, 17, 213.; Jirgensons, A.; Kauss, V.; Kalvinsh, I; Gold, M.R., Synthesis 2000, 1709.] acilamīnu sintēzei no hidroksisavienojumiem vai olefīniem un nitriliem koncentrētas sērskābes kā katalizatora klātienē. THI rindā šāda reakcija nav zināma.

Piedāvātais izgudrojums attiecas uz jaunas metodes izstrādi 1-aril- un l-heteril-4-acilamino4,5,6,7-tetrahidroindazolu iegūšanai un to pārvēršanu 4-amino-4,5,6,7-tetrahidroindazolos. Izgudrojuma mērķis ir sasniegts, realizējot alkil-, aril- un hetarilnitrilu (R³CN) reakcijas ar 4-hidroksi-4,5,6,7-THI (lac) vienā stadijā skābā vidē 60 - 70 °C temperatūrā, iegūstot mērķsavienojumus 2 ar augstu iznākumu. Kā reakcijas vide lietotas dažādas skābes: ledus etiķskābe, trifluoretiķskābe, konc. sērskābe, konc. fosforskābe, polifosforskābe, konc. perhlorskābe, p-toluolsulfoskābe, kamparsulfoskābe un to maisījumi.

la, 3a: R¹=Ph; R²=H lb, 3b: R¹=Ph; R²=Me skābe

Alternatīvi iespējama 4-hidroksi-4,5,6,7-THI (la-c) parveršana 6,7-dihidroindazola atvasinājumos 3, kuri tālāk skābā vidē reaģē ar nitriliem, dodot mērķa amīdus 2.

Noteikts, ka iegūtā vielu grupa ar vispārējo formulu 2 ir praktiski netoksiska (LD50 > 2000 mg/kg; orāli pelēm). Reprezentatīviem acilatvasinājumiem 2a [A-(6,6-dimetil-l-fenil-4,5,6,7-tetraliīdro-l/iindazol-4-il)-3-metoksi-benzamīdam] un 2b [A-(3,6,6-trimetil-l-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-177-indazol-4-il)acetamīdam] tika noteikta to analgētiskā aktivitāte etiķskābes ierosinātā abdominālā muskuļu spazmu modelī uz pelēm. Šie savienojumi samazina kuņģa spazmas par attiecīgi 18% un 13%.

Piemērs 1.

A-(^5^Dimetil-l-feniM,5,6,7-tetrahidro-l//-indazol-4-il)-acetaniīds l-Fenil-4-hidroksi-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidroindazola (0,96 g, 4 mmol, 1 ekv.) šķīdumam ledus etiķskābē (4 mL), maisot ar magnētisko maisītāju, pievieno koncentrētu sērskābi (1,1 mL, 20 mmol, 5 ekv.), tad piepilina acetonitrilu (0,4 mL, 8 mmol, 2 ekv.). Aiztaisītā kolbā četras stundas 60 °C temperatūrā turpina maisīšanu. Reakcijas šķīdumu pārbauda uz silikagela plānslāņa hromatogrāfijas plāksnītes. Produktu izdala, pakāpeniski izlejot reakcijas šķīdumu 10% nātrija hidroksīda ūdens šķīdumā (55 mL) dzesējot un maisot tā, lai temperatūra nepārsniegtu 40 - 50 °C un pH būtu 10 - 11. Sākumā izdalījies sveķveida produkts pakāpeniski sacietē, to pārkristalizē no etanola un ūdens (1:1).

Iznākums: 1,10 g, (95%).

Balta cieta viela, Rf = 0,06 (T/E = 1/1)

k.p. 198 °C (EtOH/H₂O 1/1)

IS (KBr) : 3265, 3068, 2963, 2905, 1645, 1634, 1601, 1554, 1510, 1455, 1396, 1383, 1371, 1293, 1276, 1178,1141,1130,1066,966.

‘H-KMR (300 MHz, CDClļ) δ (ppm): 7.60 (s, 1H, H-C(3)), 7.50-7.44 (m, 4H, Ph-N(l)), 7.39-7.31 (m,

IH, Ph-N(l)), 5.73 (d, 1H, ³/ = 8.3 Hz, H-N-C(4)), 5.14, (ddd, 1H, ³J = 9.8 Hz, ³J = 8.3 Hz, ³J= 7.2 Hz, H-C(4)), 2.60 (d, 1H, ²J = 16.0 Hz, Ha-C(7)), 2.43 (d, 1H, ²J = 16.0 Hz, Hb-C(7)), 2.03 (s, 3H, H-C(2’)), 2.01 (ddd, 1H, ²J= 13.2 Hz, ³J= 7.2 Hz, V= 1.1 Hz, Hb-C(5)), 1.35 (dd, 1H, ²J = 13.0 Hz, ³J= 9.8 Hz, Ha-C(5)), 1.10 (s, 3H, H₃C-C(5)), 0.96 (s, 3H, H₃C-C(5)).

¹³C-KMR (75 MHz, CDC1₃) δ (ppm): 169.7, 139.5, 139.1, 137.9, 129.1, 127.2, 123.3, 118.1, 43.5, 41.8,

36.9, 32.6, 30.8,25.3,23.5.

Elementāranalīze: aprēķināts C1SH23N3O (279.18): C 72.06, H 7.47, N 14.83; atrasts C 75.85, H 6.96, N

II. 54.

Piemērs 2.

7V-(6,6-DimetiI-l-feniM,5,6,7-tetrahidro-lZZ-indazol-4-il)-benzaniīds l-Fenil-4-hidroksi-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidroindazola (0,96 g, 4 mmol, 1 ekv.) šķīdumam ledus etiķskābē (4 mL), maisot ar magnētisko maisītāju, pievieno koncentrētu sērskābi (1,1 mL, 20 mmol, 5 ekv ), tad piepilina benzonitrilu (1,2 mL, 12 mmol, 3 ekv.). Aiztaisītā kolbā četras stundas 60 °C temperatūrā turpina maisīšanu. Reakcijas šķīdumu pārbauda uz silikagela plānslāņa hromatogrāfijas plāksnītes. Produktu izdala, pakāpeniski izlejot reakcijas šķīdumu 10% nātrija hidroksīda ūdens šķīdumā (55 mL) dzesējot un maisot tā, lai temperatūra nepārsniegtu 40 - 50 °C un pH būtu 10 - 11. Sākumā izdalījies sveķveida produkts pakāpeniski sacietē, to pārkristalizē no etanola un ūdens (1:2).

Iznākums: 1,00 g, (73%).

Balta cieta viela, Rf = 0.60 (T/E = 2/1)

k.p. 160 °C (EtOH/H₂O 1/2)

IS (KBr): 3271,2955,1627, 1600, 1578, 1534, 1505,1490, 1401,1294,1182,1149,1067,968.

*H-KMR (300 MHz, CDC1₃) δ (ppm): 7.81 (dd, 2H, ³J= 7.7 Hz, ⁴J = 0.9 Hz, Ph-C(l’)), 7.66 (s, 1H, HC(3)), 7.54-7.41 (m, 7H, Ph-N(l), Ph-C(l’)), 7.40-7.32 (m, 1H, Ph-N(l)), 6.34 (d, 1H, ³J= 8.5 Hz, H-NC(4)), 5.37 (ddd, 1H, ³J= 9.4 Hz, ³J= 8.5 Hz, ³J= 5.8 Hz, H-C(4)), 2.62 (dd, 1H, ²J = 16.2 Hz, ⁴J= 1.1 Hz, H*-C(7)), 2.48 (d, 1H, ²J = 16.0 Hz, Hb-C(7)), 2.12 (ddd, 1H, ²J= 12.8 Hz, ³J= 5.8 Hz, ⁴J= 1.1 Hz, Ha-C(5)), 1.49 (dd, 1H, ²J = 12.8 Hz, ³J= 9.4 Hz, H_b-C(5)), 1.14 (s, 3H, H₃C-C(5)), 1.02 (s, 3H, H₃CC(5)).

¹³C-KMR (75 MHz, CDC1₃) δ (ppm): 167.1, 139.7, 139.2, 138.2, 134.5, 131.6, 129.2, 128.6, 127.2,

126.9, 123.4,118.0,43.6, 42.4, 37.0, 32.8, 30.8, 25.6.

Elementāranalīze: aprēķināts C₂₂H₂₃N₃O (345.18): C 76.49, H 6.71, N 12.16; atrasts C 76.36, H 6.81, N 11.93.

Piemērs 3.

7V-(6,6-Dimetil-l-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-l/Z-indazoI-4-iI)-trihloracetamīds l-Fenil-4-hidroksi-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidroindazola (0,96 g, 4 mmol, 1 ekv.) šķīdumam ledus etiķskābē (4 mL), maisot ar magnētisko maisītāju, pievieno koncentrētu sērskābi (2,2 mL, 40 mmol, 10 ekv.), tad piepilina trihloracetonitrilu (8,0 mL, 80 mmol, 20 ekv.). Aiztaisītā kolbā 20 stundas 60 °C temperatūrā turpina maisīšanu. Reakcijas šķīdumu pārbauda uz silikagela plānslāņa hromatogrāfijas plāksnītes. Produktu izdala, pakāpeniski izlejot reakcijas šķīdumu 10% nātrija hidroksīda ūdens šķīdumā (55 mL) dzesējot un maisot tā, lai temperatūra nepārsniegtu 40 - 50 °C un pH būtu 10 - 11. Sākumā izdalījies sveķveida produkts pakāpeniski sacietē, to pārkristalizē no etanola un ūdens (1:0,9).

Iznākums: 0,77 g, (50%).

Balta cieta viela, Rf = 0,69 (T/E =1/1)

k.p. 145 °C (EtOH/H₂O 1/0,9)

IS (KBr): 3034, 2958, 2934, 1601,1561, 1507,1424,1387, 896.

'H-KMR (300 MHz, CDC1₃) δ (ppm): 7.64 (s, 1H, H-C(3)), 7.51-7.45 (m, 4H, Ph-N(l)), 7.41-7.34 (m, 1H, Ph-N(l)), 6.79 (d, 1H, \ΐ=Ί.Ί Hz, H-N-C(4)), 5.13 (ddd, 1H, ³J = 9.2 Hz, ³J= 7.7 Hz, ³/= 6.1 Hz, H-C(4)), 2.62 (d, 1H, ²/= 16.4 Hz, Ha-C(7)), 2.49 (d, 1H, ²J= 16.4 Hz, Hb-C(7)), 2.08 (ddd, 1H, ²J= 13.1 Hz, ³J = 6.1 Hz, ⁴./ = 1.0Hz, H«-C(5)), 1.53 (ddd, 1H, ²J= 13.0 Hz,³J= 9.2 Hz, H_b-C(5)), 1.15 (s, 3H, H₃C-C(6)), 1.02 (s, 3H, H₃C-C(6)).

¹³C-KMR (75 MHz, CDC1₃) δ (ppm): 161.6, 139.7, 139.1, 137.5, 129.3, 127.7, 123.6, 116.4, 92.6, 44.2,

42.6, 36.7, 32.6,30.4,25.7.

Elementāranalīze: aprēķināts Ci7HisCl₃N₃O (385.05): C 52.80, H 4.69, N 10.87; atrasts C 52.80, H 4.56, N 10.79.

Piemērs 4.

7V-(6,6-Dimetil-l-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-4-il)-4-nitro-benzamīds l-Fenil-4-hidroksi-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidroindazola (0,96 g, 4 mmol, 1 ekv.) šķīdumam ledus etiķskābē (4 mL), maisot ar magnētisko maisītāju, pievieno koncentrētu sērskābi (1,1 mL, 20 mmol, 5 ekv.), tad piepilina p-nitrobenzonitrilu (0,89 g, 6 mmol, 1,5 ekv.). Aiztaisītā kolbā 9 stundas 60 °C temperatūrā turpina maisīšanu. Reakcijas šķīdumu pārbauda uz silikagela plānslāņa hromatogrāfijas plāksnītes. Produktu izdala, pakāpeniski izlejot reakcijas šķīdumu 10% nātrija hidroksīda ūdens šķīdumā (55 mL) dzesējot un maisot tā, lai temperatūra nepārsniegtu 40 - 50 °C un pH būtu 10 - 11. Sākumā izdalījies sveķveida produkts pakāpeniski sacietē, to pārkristalizē no etanola un ūdens (1:1).

Iznākums: 1.05 g, (65%).

Balta cieta viela, Rf = 0,55 (T/E = 1/1)

k.p. 168 °C (EtOH/H₂O 1/1)

IS (KBr): 3392,2960,2920,2864,1645, 1599,1527,1504,1486,1476,1454,1402,1349,1191,975. ’ll-KMR (300 MHz, CDC1₃) δ (ppm): 8.30 (d, 2H, ³,/= 8.7 Hz, p-NOj-C^-Cil’)), 7.98 (d, 2H, ³J= 8.7 Hz, p-NO2-C6H4-C(l’)), 7.64 (s, 1H, H-C(3)), 7.49-7.45 (m, 4H, Ph-N(l)), 7.40-7.34 (m, 1H, Ph-N(l)), 6.50 (d, 1H, V= 8.1 Hz, H-N-C(4)), 5.36 (ddd, 1H, ³J= 9.6 Hz, ³J= 8.1 Hz, ³J= 5.7 Hz, H-C(4)), 2.62 (d, 1H, ²J= 16.4 Hz, Ha-C(7)), 2.49 (d, 1H, ²J= 16.4 Hz, Hb-C(7)), 2.13 (dd, 1H, ²J= 12.8 Hz, ³J= 5.7 Hz, Ha-C(5)), 1.47 (dd, 1H, ²J= 13.0 Hz, ³J= 9.6 Hz, H<r=C(5)), 1.14 (s, 3H, H3C-C(6)), 1.02 (s, 3H, H₃CC(6)).

¹³C-KMR (75 MHz, CDC1₃) δ (ppm): 165.0, 149.6, 140.0, 139.4, 139.3, 138.0, 129.3, 128.2, 127.4,

123.8,123.2, 117.4,43.3,42.8, 37.0, 32.8, 30.8,25.4.

Elementāranalīze: aprēķināts C₂₃H₂4N4O₃ (404.18): C 67.68, H 5.68, N 14.35; atrasts C 67.80, H 4.56, N 10.79.

Piemērs 5.

/V-(6,6-DimetiI-l-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-l//-indazol-4-il)-3-metoksi-benzamīds l-Fenil-4-hidroksi-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrabidroindazola (0,96 g, 4 mmol, 1 ekv.) šķīdumam ledus etiķskābē (4 mL), maisot ar magnētisko maisītāju, pievieno koncentrētu sērskābi (0,9 mL, 16 mmol, 4 ekv.), tad piepilina m-metoksibenzonitrilu (0,80 g, 6 mmol, 1,5 ekv.). Aiztaisītā kolbā 15 stundas 60 °C temperatūrā turpina maisīšanu. Reakcijas šķīdumu pārbauda uz silikagela plāņslāņa hromatogrāfijas plāksnītes. Produktu izdala, pakāpeniski izlejot reakcijas šķīdumu 10% nātrija hidroksīda ūdens šķīdumā (55 mL) dzesējot un maisot tā, lai temperatūra nepārsniegtu 40 - 50 °C un pH būtu 10 - 11. Sākumā izdalījies sveķveida produkts pakāpeniski sacietē, to pārkristalizē no etanola un ūdens (3:1).

Iznākums: 0,81 g, (54%).

Balta cieta viela, Rf = 0,36 (T/E = 3/1)

k.p. 140 °C (EtOH/H₂O 3/1)

IS (KBr): 3339,2960,1641, 1602, 1581, 1527,1505, 1485,1406, 1295,1236, 1046.

’H-KMR (300 MHz, CDC1₃) 6 (ppm): 7.64 (s, 1H, H-C(3)), 7.48-7.45 (m, 4H, Ph-N(l)), 7.44-7.41 (m,

IH, Ar-C(l’)), 7.39-7.30 (m, 3H, Ph-N(l), Ar-C(l’)), 7.07-7.00 (m, 1H, Ar-C(l’)), 6.44 (d, 1H, ³J= 8.3 Hz, H-N-C(4)), 5.34 (ddd, 1H, ³J= 9.6 Hz, ³/= 8.3 Hz, ³J= 6.0 Hz, H-C(4)), 3.85 (s, 3H, m-CH3-O-ArC(l’)), 2.60 (d, 1H, ²J= 16.2 Hz, Ha-C(7)), 2.46 (d, 1H, ²J= 16.2 Hz, Hb-C(7)), 2.09 (dd, 1H, V= 12.9 Hz, ³J = 6.0 Hz, Ha-C(5)), 1.44 (dd, 1H, ²J= 12.9 Hz,³J= 9.6 Hz, Hb-C(5)), 1.12 (s, 3H, H₃C-C(6)), 1.00 (s, 3H, H₃C-C(6)).

’³C-KMR (75 MHz, CDC1₃) δ (ppm): 166.9, 159.8, 139.5, 139.1, 138.0, 135.9, 129.5, 129.1, 127.2,

123.2, 118.6, 117.9,117.7,112.3,55.4,43.4,42.3, 36.9,32.7, 30.7,25.5.

Elementāranaīīze: aprēķināts C₂₃H₂5N₃O₂ (375.19): C 73.57, H 6.71, N 11.19; atrasts C 73.33, H 6.72, N

II. 07.

Piemērs 6.

A^L(6,6-DimetiI-l-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-l//-indazol-4-il)-akrilamīds l-Fenil-4-hidroksi-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidroindazola (0,96 g, 4 mmol, 1 ekv.) šķīdumam ledus etiķskābē (4 mL), maisot ar magnētisko maisītāju, pievieno koncentrētu sērskābi (1,1 mL, 20 mmol, 5 ekv.), tad piepilina akrilnitrilu (0,5 mL, 8 mmol, 2 ekv.). Aiztaisītā kolbā četras stundas 60 °C temperatūrā turpina maisīšanu. Reakcijas šķīdumu pārbauda uz silikagela plāņslāņa hromatogrāfijas plāksnītes. Produktu izdala, pakāpeniski izlejot reakcijas šķīdumu 10% nātrija hidroksīda ūdens šķīdumā (55 mL) dzesējot un maisot tā, lai temperatūra nepārsniegtu 40 - 50 °C un pH būtu 10 - 11. Sākumā izdalījies sveķveida produkts pakāpeniski sacietē, to pārkristalizē no etanola un ūdens (1:1).

Iznākums: 0,84 g, (71%).

Balta cieta viela, Rf = 0,22 (T/E = 1/1)

k.p. 190 °C (EtOH/H₂O 1/1)

IS (KBr): 3277, 3065, 2962, 2908, 1657, 1623, 1600, 1504, 1453, 1411, 1396, 1383, 1259, 1240, 1067, 990,967,954.

’H-KMR (300 MHz, CDC1₃) δ (ppm): 7.60 (s, 1H, H-C(3)), 7.48-7.44 (m, 4H, Ph-N(l)), 7.39-7.32 (m, 1H, Ph-N(l)), 6.33 (dd, 1H, ³7= 17.0 Hz, ²J= 1.5 Hz, Ha-C(3’)), 6.12 (dd, 1H, ³J= 17.0 Hz, ³J= 10.2 Hz, H-C(2’)), 5.84 (d, 1H, ³J= 7.3 Hz, H-N-C(4)), 5.67 (dd, 1H, ³/ = 10.2 Hz, ²J= 1.5 Hz, Hb-C(3’)), 5.23 (ddd, 1H, V = 9.8 Hz, ³J= 7.3 Hz, ³/= 5.8 Hz, H-C(4)), 2.58 (d, 1H, ²J= 16.2 Hz, Ha-C(7)), 2.45 (d, 1H, ²J= 16.2 Hz, Hb-C(7)), 2.04 (dd, 1H, ²/= 13.0 Hz, ³J = 5.8 Hz, Ha-C(5)), 1.38 (dd, 1H, ²/= 13.0 Hz, ³J= 9.8 Hz, H_b-C(5)), 1.11 (s, 3H, H₃C-C(6)), 0.98 (s, 3H, H₃C-C(6)).

¹³C-KMR (75 MHz, CDC1₃) δ (ppm): 165.1, 139.6, 139.3, 138.1, 130.9, 129.2, 127.2, 126.7, 123.3, 117.9,43.5,41.9,37.0,32.7,30.8,25.4.

Elementāranalīze: aprēķināts Ci₈H₂₁N₃O (295.17): C 73.19, H 7.17, N 14.23; atrasts C 72.91, H 7.24, N 14.17.

Piemērs 7.

jV-(6,6-Dimetil-l-feniM,5,6,7-tetrahidro-l//-indazol-4-iI)-hloracetamīds l-Fenil-4-hidroksi-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidroindazola (0,96 g, 4 mmol, 1 ekv.) šķīdumam ledus etiķskābē (4 mL), maisot ar magnētisko maisītāju, pievieno koncentrētu sērskābi (2,2 mL, 40 mmol, 10 ekv.), tad piepilina hloracetonitrilu (1,0 mL, 16 mmol, 4 ekv.). Aiztaisītā kolbā 25 stundas 60 °C temperatūrā turpina maisīšanu. Reakcijas šķīdumu pārbauda uz silikagela plānslāņa hromatogrāfijas plāksnītes. Produktu izdala, pakāpeniski izlejot reakcijas šķīdumu 10% nātrija hidroksīda ūdens šķīdumā (55 mL) dzesējot un maisot tā, lai temperatūra nepārsniegtu 40 - 50 °C un pH būtu 10 - 11. Sākumā izdalījies sveķveida produkts pakāpeniski sacietē, to pārkristalizē no etilacetāta un heksāna (1:2). Iznākums: 0,87 g, (69%).

Balta cieta viela, R_f = 0,35 (T/E = 1/1) k.p. 173 °C (EtOAc/Hex 1/2)

IS (KBr): 3253, 3076,2961, 1648,1562,1505,1402,1249,1165,968.

’H-KMR (300 MHz, CDC1₃) δ (ppm): 7.62 (s, 1H, H-C(3)), 7.50-7.45 (m, 4H, Ph-N(l)), 7.40-7.33 (m, 1H, Ph-N(l)), 6.75 (d, 1H, ³J= 8.1 Hz, H-N-C(4)), 5.16 (ddd, 1H, V = 9.6 Hz, ³J = 8.1 Hz, ³J = 5.8 Hz, H-C(4)), 4.14 (d, 1H, ²J = 15.3 Hz, Ha-C(2’)), 4.08 (d, 1H, ²J= 15.3 Hz, Hb-C(2’)), 2.61 (d, 1H, ²J = 16.2 Hz, Ha-C(7)), 2.46 (d, 1H, ²J= 16.2 Hz, Hb-C(7)), 2.02 (dd, 1H, ²J= 13.0 Hz, V = 5.8 Hz, Ha-C(5)), 1.46 (dd, 1H, ²J= 13.0 Hz, ³J= 9.6 Hz, Hb-C(5)), 1.13 (s, 3H, H₃C-C(6)), 0.99 (s, 3H, H₃C-C(6)).

¹³C-KMR (75 MHz, CDC1₃) δ (ppm): 165.6, 139.5, 139.3, 137.9, 129.2, 127.4, 123.5, 117.2, 43.3, 42.7, 42.4, 36.9, 32.7, 30.6, 25.6.

Elementāranalīze: aprēķināts Ci7H2oN₃OCl (317.13): C 64.25, H 6.34, N 13.22; atrasts C 64.11, H 6.27, N 13.00.

Piemērs 8.

A-(6,6-DimetiI-l-feniI-4,5,6,7-tetrahidro-l//-indazol-4-iI)-2-fluor-benzamīds l-Fenil-4-hidroksi-3,6,6-trimetil-4,5,6,7-tetrahidroindazola (0,96 g, 4 mmol, 1 ekv.) šķīdumam ledus etiķskābē (4 mL), maisot ar magnētisko maisītāju, pievieno koncentrētu sērskābi (1,1 mL, 20 mmol, 5 ekv.), tad piepilina o-fluorbenzonitrilu (0,9 mL, 8 mmol, 2 ekv.). Aiztaisītā kolbā 25 stundas 60 °C temperatūrā turpina maisīšanu. Reakcijas šķīdumu pārbauda uz silikagela plānslāņa hromatogrāfijas plāksnītes. Produktu izdala, pakāpeniski izlejot reakcijas šķīdumu 10% nātrija hidroksīda ūdens šķīdumā (55 mL) dzesējot un maisot tā, lai temperatūra nepārsniegtu 40 - 50 °C un pH būtu 10 - 11. Sākumā izdalījies sveķveida produkts pakāpeniski sacietē, to pārkristalizē no etanola un ūdens (1:1).

Iznākums: 1,04 g, (69%).

Balta cieta viela, Rf = 0,48 (T/E =1/1)

k. p. 69 °C (EtOH/H₂O 1/1)

IS (KBr): 3388, 3066,2951, 1648, 1616,1501,1396,1320, 1297, 1258,1219,1099, 968, 924.

’H-KMR (300 MHz, CDC1₃) δ (ppm): 8.15 (dt, 1H, J= 7.9 Hz,/= 1.9 Hz, o-F-C₆H4-C(l’)), 7.67 (s, 1H, H-C(3)), 7.52-7.43 (m, 5H, o-F-C₆H4-C(l’), Ph-N(l)), 7.39-7.32 (m, 1H, Ph-N(l)), 7.30 (d, 1H, J = 7.7 Hz, o-F-C6H4-C(l’)), 7.11 (dd, 1H, 7= 12.2 Hz, ³J= 8.3 Hz, o-F-C6H4-C(l’)), 6.91 (dd, 1H, JN.F = 12.2 Hz, ³J= 8.9 Hz, H-N-C(4)), 5.40 (ddd, 1H, V = 9.4 Hz, 7= 8.5 Hz,³J= 5.8 Hz, H-C(4)), 2.63 (d, 1H, ²J= 15.8 Hz, Ha-C(7)), 2.49 (d, 1H, 7 = 15.8 Hz, H_b-C(7)), 2.14 (dd, 1H, ²J= 13.0 Hz, ³J= 5.8 Hz, H.-C(5)),

l. 53 (dd, 1H, ²J= 13.0 Hz, ³J= 9.4 Hz, H_b-C(5)), 1.14 (s, 3H, H₃C-C(6)), 1.03 (s, 3H, H₃C-C(6)).

¹³C-KMR (75 MHz, CDClj) δ (ppm): 163.0 (d, 7_C-f = 3 Hz), 160.7 (d, J_C-f = 247 Hz), 139.7, 139.2,

138.1, 133.4 (d, 7c-f = 9 Hz), 132.1 (d, J_C-f = 2 Hz), 129.2, 127.2, 124.9 (d, J_C-f = 3 Hz), 123.4, 121.1 (d, Jc-f= 12 Hz), 117.8, 116.0 (d, J_C-f = 25 Hz), 43.5, 42.4,37.0, 32.7, 30.6,25.8.

Elementāranalīze: aprēķināts C23H24N3OF (377.19): C 73.19, H 6.41, N 11.13; atrasts C 69.79, H 6.18, N 14.86.

Piemērs 9.

/V-(3,6,6-TrimetiI-l-pirid-2-iI-4,5,6,7-tetrahidro-lZ7-indazol-4-il)-acetamīds l-(Pirid-2-il)-4-hidroksi-3,6,6-trimetil-4,5,6,7-tetrahidroindazola (0,96 g, 4 mmol, 1 ekv.) šķīdumam ledus etiķskābē (4 mL), maisot ar magnētisko maisītāju, pievieno koncentrētu sērskābi (1,1 mL, 20 mmol, 5 ekv.), tad piepilina acetonitrilu (0,4 mL, 8 mmol, 2 ekv.). Aiztaisītā kolbā četras stundas 60 °C temperatūrā turpina maisīšanu. Reakcijas šķīdumu pārbauda uz silikagela plānslāņa hromatogrāfijas plāksnītes. Produktu izdala, pakāpeniski izlejot reakcijas šķīdumu 10% nātrija hidroksīda ūdens šķīdumā (55 mL) dzesējot un maisot tā, lai temperatūra nepārsniegtu 40 - 50 °C un pH būtu 10 - 11. Sākumā izdalījies sveķveida produkts pakāpeniski sacietē, to pārkristalizē no etanola un ūdens (1:1).

Iznākums: 1,04 g, (87%).

Balta cieta viela, Rf = 0,08 (T/E - l/l)

k. p. 160 °C (EtOH/H₂O 1/1)

IS (KBr): 3307, 3279, 2952, 1659, 1639, 1595, 1563,1557,1486, 1471, 1445, 1378, 1090, 1042. ’H-KMR (300 MHz, CDCI3) δ (ppm): 8.39 (ddd, 1H, ³J= 4.9 Hz, ⁴/= 1.9 Hz, V= 0.9 Hz, Py-N(l)), 7.83 (ddd, 1H, ³J = 8.5 Hz, ³J= 7.2 Hz, ⁴J = 0.9 Hz, Py-N(l)), 7.76 (ddd, 1H, ³J= 10.2 Hz, ³J= 7.2 Hz, ⁴J =

l. 9 Hz, Py-N(l)), 7.12 (ddd, 1H, ³J= 7.2 Hz, ³J= 4.9 Hz, ⁴J= 1.3 Hz, Py-N(l)), 5.64 (d, 1H, ³J= 9.2 Hz, H-N-C(4)), 5.16 (ddd, 1H, ³J= 9.2 Hz, ³J= 9.0 Hz, ³J= 6.0 Hz, H-C(4)), 2.95 (d, 1H, ²J= 17.7 Hz, HaC(7)), 2.87 (d, 1H, ²/ = 17.7 Hz, Hb-C(7)), 2.24 (s, 3H, H-C(2’)), 2.03 (s, 3H, H₃C-C(3)), 1.89 (ddd, 1H, ²J= 13.0 Hz, ³J= 6.0 Hz, ⁴J= 0.9 Hz, Ha-C(5)), 1.29 (dd, 1H, ²J= 13.0 Hz, ³J= 9.0 Hz, H_b-C(5)) 1.09 (s, 3H, H₃C-C(6)), 0.95 (s, 3H, H₃C-C(6)).

¹³C-KMR (75 MHz, CDClj) δ (ppm): 169.2,153.0, 148.2,147.5,141.8, 138.3, 120.6,116.3,114.8,43.9, 41.3,38.8, 32.2, 30.6, 25.8,23.4,12.6.

Elementāranalīze: aprēķināts C17H22N4O (298.13): C 68.43, H 7.43, N 18.78; atrasts C 68.44, H 7.49, N 18.74.

Piemērs 10.

7V-(3,6,6-Trimetil-l-pirid-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-4-a)-hloracetamīds l-(Pirid-2-il)-4-hidroksi-3,6,6-trimetil-4,5,6,7-tetrahidroindazola (0,96 g, 4 mmol, 1 ekv.) šķīdumam ledus etiķskābē (4 mL), maisot ar magnētisko maisītāju, pievieno koncentrētu sērskābi (2,2 mL, 40 mmol, 10 ekv.), tad piepilina hloracetonitrilu (1,0 mL, 16 mmol, 4 ekv.). Aiztaisītā kolbā 11 stundas 60 °C temperatūrā turpina maisīšanu. Reakcijas šķīdumu pārbauda uz silikagela plānslāņa hromatogrāfijas plāksnītes. Produktu izdala, pakāpeniski izlejot reakcijas šķīdumu 10% nātrija hidroksīda ūdens šķīdumā (55 mL) dzesējot un maisot tā, lai temperatūra nepārsniegtu 40 - 50 °C un pH būtu 10 11. Sākumā izdalījies sveķveida produkts pakāpeniski sacietē, to pārkristalizē no etilacetāta un heksāna (1:2).

Iznākums: 1,01 g, (76%).

Balta cieta viela, Rf = 0,64 (T/E =1/3)

k.p. 156 °C (EtOAc/Hex 1/2)

IS (KBr): 3246, 3073, 2951, 2899, 2870, 1604, 1583, 1564, 1557, 1538, 1482, 1446, 1430, 1382, 1371, 1252.

‘H-KMR (300 MHz, CDC1₃) δ (ppm): 8.39 (ddd, 1H, ³J= 4,9 Hz, ⁴J= 1.7 Hz, ⁵J= 0.8 Hz, Py-N(l)), 7.85 (dt, 1H, ⁴J= 8.3 Hz, ⁵J= 0.9 Py-N(l)), 7.77 (ddd, 1H, ³J= 8.3 Hz, ³J= 7.2 Hz, ⁴J = 1.9 Hz, Py-N(l)), 7.13 (ddd, 1H, ³J= 7.2 Hz, ³J= 4.9 Hz, ⁴/= 1.1 Hz, Py-N(l)), 6.63 (d, 1H, ³J = 8.9 Hz, H-N-C(4)), 5.19 (ddd, 1H, ³J = 8.9 Hz, ³J = 8.7 Hz, ³J= 6.0 Hz, H-C(4)), 4.11 (s, 2H, H-C(2’)), 3.00 (d, 1H, ²J = 17.7 Hz, H,C(7)), 2.93 (d, 1H, ²J= 17.7 Hz, Hb-C(7)), 2.25 (s, 3H, H-C-C(3)), 1.97 (ddd, 1H, ²J = 13.0 Hz, ³J= 6.0 Hz, ⁴J = 0.8 Hz, Ha-C(5)), 1.47 (dd, 1H, V= 13.2 Hz, ³J= 8.7 Hz, H_b-C(5)), 1.13 (s, 3H, H₃C-C(6)), 1.00 (s, 3H, H₃C-C(6)).

¹³C-KMR (75 MHz, CDC1₃) δ (ppm): 165.1, 153.1, 148.1, 147.5, 142.0, 138.3, 120.7, 115.5, 114.8,43.5,

42.6, 42.0, 38.8, 32.1, 30.3, 26.2, 12.6.

Elementāranalīze: aprēķināts CpHiiNļOCl (332.14): C 61.35, H 6.36, N 16.83; atrasts C 61.39, H 6.33, N 16.83.

Piemērs 11.

A-(3,6,6-Trimetil-l-pirid-2-il-4,5,0,7-tetrahidr(>-l//-indazol-4-il)-trihloracetamīds l-(Pirid-2-il)-4-hidroksi-3,6,6-trimetil-4,5,6,7-tetrahidroindazola (0,96 g, 4 mmol, 1 ekv.) šķīdumam ledus etiķskābē (4 mL), maisot ar magnētisko maisītāju, pievieno koncentrētu sērskābi (1,1 mL, 20 mmol, 5 ekv.), tad piepilina trihloracetonitrilu (4,0 mL, 40 mmol, 10 ekv.). Aiztaisītā kolbā 15 stundas 60 °C temperatūrā turpina maisīšanu. Reakcijas šķīdumu pārbauda uz silikagela plānslāņa hromatogrāfijas plāksnītes. Produktu izdala, pakāpeniski izlejot reakcijas šķīdumu 10% nātrija hidroksīda ūdens šķīdumā (55 mL) dzesējot un maisot tā, lai temperatūra nepārsniegtu 40 - 50 °C un pH būtu 10 11. Sākumā izdalījies sveķveida produkts pakāpeniski sacietē, to pārkristalizē no etanola un ūdens (2:1). Iznākums: 0,99 g, (62%).

Balta cieta viela, Rf = 0,41 (T/E = 3/2)

k.p. 181 °C (EtOH/H₂O 2/1)

IS (KBr): 3302, 2965, 2928, 2356,2343,1704,1681, 1595,1582,1520, 1485, 1471,1445,1430, 1382, 1371,1078,1041.

‘H-KMR (300 MHz, CDC1₃) δ (ppm): 8.40 (d, 1H, ³J= 4.2 Hz, Py-N(l)), 7.85 (d, 1H, ³J = 8.2 Hz, PyN(l)), 7.77 (dd, 1H, ³J= 8.3 Hz, ³J= 7.3 Hz, Py-N(l)), 7.15 (dd, 1H, ³J= 7.2 Hz, ³J= 4.9 Hz, Py-N(l)), 6.74 (d, 1H, ³J= 8.7 Hz, H-N-C(4)), 5.13 (ddd, 1H, ³J= 8.7 Hz,³J= 8.3 Hz,³J= 6.0 Hz, H-C(4)), 2.99 (s, 2H, H-C(7)), 2.29 (s, 3H, H3C-C(3)), 2.02 (dd, 1H, ²J= 13.0 Hz,V= 6.0 Hz, Ha-C(5)), 1.53 (dd, 1H, ²J= 13.1 Hz,³7= 8.3 Hz, H_b-C(5)), 1.14 (s, 3H, H₃C-C(6)), 1.02 (s, 3H, H₃C-C(6)).

¹³C-KMR(75 MHz, CDCi₃) δ (ppm): 161.1, 153.1, 148.2, 147.6, 142.2, 138.4, 120.9, 114.9, 114.8, 92.8,

44.1, 42.9, 38.7, 32.1, 30.1, 26.6, 12.7.

Elementāranalīze: aprēķināts C17H19N4OCI3 (400.06): C 50.83, H 4.77, N 13.95; atrasts C 50.86, H 4.63, N 13.82.

Piemērs 12.

A-(3,6,6-Trimetil-l-pirid-2-iM,5,6,7-tetrahidro-l//-indazol-4-il)-benzamīds l-(Pirid-2-il)-4-hidroksi-3,6,6-trimetil-4,5,6,7-tetrahidroindazola (0,96 g, 4 mmol, 1 ekv.) šķīdumam ledus etiķskābē (4 mL), maisot ar magnētisko maisītāju, pievieno koncentrētu sērskābi (1,1 mL, 20 mmol, 5 ekv.), tad piepilina benzonitrilu (0,8 mL, 8 mmol, 2 ekv.). Aiztaisītā kolbā četras stundas 60 °C temperatūrā turpina maisīšanu. Reakcijas šķīdumu pārbauda uz silikagela plānslāņa hromatogrāfijas plāksnītes. Produktu izdala, pakāpeniski izlejot reakcijas šķīdumu 10% nātrija hidroksīda ūdens šķīdumā (55 mL) dzesējot un maisot tā, lai temperatūra nepārsniegtu 40 - 50 °C un pH būtu 10 - 11. Sākumā izdalījies sveķveida produkts pakāpeniski sacietē, to pārkristalizē no etanola un ūdens (1:1).

Iznākums: 1,22 g, (85%).

Balta cieta viela, Rf = 0,55 (T/E = 1/1)

k.p. 218 °C (EtOH/H₂O 1/1)

IS (KBr): 3291, 3060, 2946, 2927,2914, 1629, 1582, 1530, 1487, 1470,1445, 1429, 1382, 1268, 1319, 1301, 1286, 1178, 1148, 1075,1042.

’H-KMR (300 MHz, CDClļ) δ (ppm): 8.41 (d, 1H, ³,/= 4.9 Hz, H-C(Ar)), 7.85-7.82 (m, 3H, H-C(Ar)), 7.75 (dd, 1H, ³J = 8.3 Hz, ⁴J= 1.9 Hz, H-C(Ar)), 7.53-7.41 (m, 3H, H-C(Ar)), 7.13 (dd, 1H, ³J = 7.2 Hz, ⁴J= 4.9 Hz, H-C(Ar)), 6.39 (d, 1H, ³J= 8.9 Hz, H-N-C(4)), 5.38 (ddd, 1H, V = 9.0 Hz, ³J = 8.9 Hz, ³J = 6.0 Hz, H-C(4)), 2.96 (s, 2H, H-C(7)), 2.24 (s, 3H, H3C-C(3)), 1.99 (dd, 1H, ²J= 13.0 Hz, ³J= 6.0 Hz, HaC(5)), 1.37 (dd, 1H, ²J= 13.0 Hz, ³J= 9.0 Hz, Hb-C(5)), 1.10 (s, 3H, H3C-C(6)), 0.99 (s, 3H, H3C-C(6)). ¹³C-KMR (75 MHz, CDC13) δ (ppm): 166.7, 153.1, 148.3, 147.5, 141.9, 138.3, 134.5, 131.5, 128.6, 126.8, 120.6,116.4,114.8,43.7,41.8,38.8, 32.2, 30.5,26.0,12.7.

Elementāranalīze: aprēķināts C22H24N4O (360.20): C 73.31, H 6.71, N 15.54; atrasts C 73.37, H 6.73, N 15.59.

Piemērs 13.

7V-(3,6,6-Trinietil-l-pirid-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-lji/-indazol-4-il)-akrilainīds l-(Pirid-2-il)-4-hidroksi-3,6,6-trimetil-4,5,6,7-tetrahidroindazola (0,96 g, 4 mmol, 1 ekv.) šķīdumam ledus etiķskābē (4 mL), maisot ar magnētisko maisītāju, pievieno koncentrētu sērskābi (1,1 mL, 20 mmol, 5 ekv.), tad piepilina akrilnitrilu (0,5 mL, 8 mmol, 2 ekv.). Aiztaisītā kolbā četras stundas 60 °C temperatūrā turpina maisīšanu. Reakcijas šķīdumu pārbauda uz silikagela plānslāņa hromatogrāfijas plāksnītes. Produktu izdala, pakāpeniski izlejot reakcijas šķīdumu 10% nātrija hidroksīda ūdens šķīdumā (55 mL) dzesējot un maisot tā, lai temperatūra nepārsniegtu 40 - 50 °C un pH būtu 10 - 11. Sākumā izdalījies sveķveida produkts pakāpeniski sacietē, to pārkristalizē no etanola un ūdens (1:1).

Iznākums: 1,00 g, (81 %).

Balta cieta viela, Rf = 0.24 (T/E =1/1)

k.p. 177 °C (EtOH/H₂O 1/1)

IS (KBr): 3237, 3066,2950, 2932,1651,1621,1593, 1583,1549,1486,1470, 1446,1427, 1382,1366, 1320,1307,1249,1147,1134,1088,1069,1053,1042, 988,971.

³H-KMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm): 8.39 (d, 1H, ³J = 4.7 Hz, Py-N(l)), 7.82 (d, 1H, ³J= 8.3 Hz, PyN(l)), 7.75 (dd, 1H, ³J= 7.1 Hz, ⁴J= 1.9 Hz, Py-N(l)), 7.12 (dd, 1H, ³J= 7.0 Hz, ³J= 4.8 Hz, Py-N(l)), 6.33 (dd, 1H, ³J= 17.0 Hz, ²J = 1.9 Hz, Ha-C(3’)), 6.19 (dd, 1H, ²J = 17.0 Hz, ³J= 10.0 Hz, H-C(2’)), 6.10 (d, 1H, ³J= 9.4 Hz, H-N-C(4)), 5.67 (dd, 1H, ³J= 10.0 Hz, ²J= 1.9 Hz, Hb-C(3’)), 5.18 (ddd, 1H, ³J = 9.4 Hz, ³J= 9.4 Hz, ³J= 6.2 Hz, H-C(4)), 2.89 (s, 2H, 2H-C(7)), 2.19 (s, 3H, H3C-C(3)), 1.83 (dd, 1H, ²J = 13.0 Hz, ³J = 6,2 Hz, Ha-C(5)), 1.11 (dd, 1H, ²J= 13.0 Hz, ³J= 9.4 Hz, H_b-C(5)), 1.03 (s, 3H, H₃CC(6)), 0.91 (s, 3H, H₃C-C(6)).

¹³C-KMR (75 MHz, CDCI3) δ (ppm): 164.9, 153.0, 148.5, 147.6, 142.0, 138.4, 130.9, 126.6, 120.7,

116.2, 114.7,43.5,41.2, 38.8, 32.3, 30.6,25.7,12.7.

Elementāranalīze: aprēķināts CigH₂₂N₄O (310.18): C 69.65, H 7.14, N 18.05; atrasts C 69.77, H 7.15, N 18.15.

Piemērs 14.

7V-(3,6,6-TrimetiI-l-pirid-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-ljH-indazol-4-il)-2-fluor-benzamīds l-(Pirid-2-il)-4-hidroksi-3,6,6-trimetil-4,5,6,7-tetrahidroindazola (0,96 g, 4 mmol, 1 ekv.) šķīdumam ledus etiķskābē (4 mL), maisot ar magnētisko maisītāju, pievieno koncentrēta sērskābi (1,1 mL, 20 mmol, 5 ekv.), tad piepilina o-fluorbenzonitrilu (0,9 mL, 8 mmol, 2 ekv.). Aiztaisītā kolbā 8 stundas 60 °C temperatūrā turpina maisīšanu. Reakcijas šķīdumu pārbauda uz silikagela plānslāņa hromatogrāfijas plāksnītes. Produktu izdala, pakāpeniski izlejot reakcijas šķīdumu 10% nātrija hidroksīda ūdens šķīdumā (55 mL) dzesējot un maisot tā, lai temperatūra nepārsniegtu 40 - 50 °C un pH būtu 10 11. Sākumā izdalījies sveķveida produkts pakāpeniski sacietē, to pārkristalizē no etanola un ūdens (1:1).

Iznākums: 1,13 g, (75%).

Balta cieta viela, Rf = 0,52 (T/E =1/1)

k. p. 174 °C (EtOH/H₂O 1/1)

IS (KBr): 3238, 2949, 1638, 1616,1583, 1552, 1536,1484, 1448, 1382, 1322, 1225.

^XH-KMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm): 8.41 (pīs, 1H, Py-N(l)), 8.14 (td, 1H, J = 7.9 Hz, J= 1.9 Hz, ArC(l’)), 7.89 (d, 1H, J= Ί.Ί Hz, Py-N(l)), 7.78 (t, 1H, J- 8.0 Hz, Py-N(l)), 7.48 (m, 1H, Ar-C(l’)), 7.30 (d, 1H, J = 7.9 Hz, Ar-C(l’)), 7.15 (pls, 1H, Py-N(l)), 7.11 (dd, 1H, J= 12.2 Hz,7= 8.3 Hz, Ar-C(l’)), 6.78 (dd, 1H, JN.F = 12.2 Hz, ³J = 9.0 Hz, H-N-C(4)), 5.45 (ddd, 1H, ³J= 9.0 Hz, 7= 8.7 Hz,³J= 6.0 Hz, H-C(4)), 2.99 (s, 2H, H-C(7)), 2.29 (s, 3H, H3C-C(3)), 2.09 (dd, 1H, ³J= 13.2 Hz, 7 = 6.0 Hz, Η*<(5)),

l. 57 (dd, 1H, ³J= 13.2 Hz,7= 8.7 Hz, Hb-C(5)), 1.15 (s, 3H, H3C-C(6)), 1.05 (s, 3H, H3C-C(6)). ¹³C-KMR (75 MHz, CDCb) δ (ppm): 162.6 (d, JC-f = 3 Hz), 160.5 (d, 7_C-f = 247 Hz), 153.1, 148.2, 147.5, 141.9, 138.1, 133.3 (d, 7_C-f = 9 Hz), 132.1 (d, 7_C-f = 2 Hz), 126.8, 124.9 (d, 7_C._F = 3 Hz), 121.0 (d, 7_C-f = 11 Hz), 120.6,116.0 (d, 7_C-f = 25 Hz), 114.9,43.5,41.7, 38.6,32.0, 30.1, 26.2,12.3.

Elementāranalīze: aprēķināts C₂₂H₂₃N4OF (378.19): C 69.82, H 6.13, N 14.80; atrasts C 69.79, H 6.18, N 14.86.

Piemērs 15.

/V-(3,6,6-Triinetil-l-pirid-2-iI-4,5,6,7-tetrahidro-l//-indazoI-4-iI)-butirainīds l-(Pirid-2-il)A-hidroksi-3,6,6-trimetil-4,5,6,7-tetrahidroindazola (0,96 g, 4 mmol, 1 ekv.) šķīdumam ledus etiķskābē (4 mL), maisot ar magnētisko maisītāju, pievieno koncentrētu sērskābi (2,2 ml., 40 mmol, 10 ekv.), tad piepilina «-butilnitrilu (1,7 mL, 20 mmol, 5 ekv.). Aiztaisītā kolbā 8 stundas 60 °C temperatūrā turpina maisīšanu. Reakcijas šķīdumu pārbauda uz silikagela plānslāņa hromatogrāfijas plāksnītes. Produktu izdala, pakāpeniski izlejot reakcijas šķīdumu 10% nātrija hidroksīda ūdens šķīdumā (55 mL) dzesējot un maisot tā, lai temperatūra nepārsniegtu 40 - 50 °C un pH būtu 10 - 11. Sākumā izdalījies sveķveida produkts pakāpeniski sacietē, to pārkristalizē no etanola un ūdens (1:1).

Iznākums: 0,99 g, (76%).

Balta cieta viela, Rf= 0,18 (T/E = 1/1)

k.p. 165 °C (EtOH/H₂O 1/1)

IS (KBr): 3232,3063,2957, 2927,2871,1639, 1584,1557, 1486,1470,1443,1382,1366,1216, 1058, 1040.

³H-KMR (300 MHz, CDCb) δ (ppm): 8.39 (d, 1H, ³J= 5.7 Hz, Py-N(l)), 7.84 (d, 1H, ³J= 8.7 Hz, PyN(l)), 7.76 (t, 1H, 7 = 7.2 Hz, Py-N(l)), 7.13 (ddd, 1H, ³J = 7.2 Hz, 7 = 4.9 Hz, 7= 1.1 Hz, Py-N(l)), 5.67 (d, 1H, 7= 9.0 Hz, H-N-C(4)), 5.17 (ddd, 1H, 7= 9.0 Hz, 7= 9.0 Hz, 7= 6.0 Hz, H-C(4)), 2.90 (s, 2H, H-C(7)), 2.25 (s, 3H, H₃C-C(3)), 2.21 (dd, 2H, 7= 14.5 Hz, 7= 8.1 Hz, H-C(2’)), 1.90 (dd, 1H, 7= 13.0 Hz,7= 6.0 Hz,H_b-C(5)), 1.70 (hex, 2H, 7= 7.5 Hz, H-C(3’)), 1.29 (dd, 1H, 7= 13.0 Hz,7= 9.0 Hz, H_b-C(5)), 1.08 (s, 3H, H₃C-C(6)), 0.97 (t, 3H, 7= 7.3 Hz, H-C(4’)), 0.95 (s, 3H, H₃C-C(6)).

¹³C-KMR (75 MHz, CDCb) δ (ppm): 172.2,152.9, 148.2, 147.5,141.9, 138.3, 120.7, 116.4, 114.9, 43.9,

41.1,38.8,38.7,32.2,30.5,25.9,19.2,13.8,12.6.

Elementāranalīze: aprēķināts C19H26N4O (326.45): C 69.90, H 8.03, N 17.16; atrasts C 69.89, H 8.08, N 17.24.

Piemērs 16.

/V-(3,6,6-Trimetil-l-pirid-2-il-4,5,6,7-tetraliidro-lfl-indazol-4-iI)-4-nitro-benzamīds l-(Pirid-2-il)-4-hidroksi-3,6,6-trimetil-4,5,6,7-tetrahidroindazola (0,96 g, 4 mmol, 1 ekv.) šķīdumam ledus etiķskābē (4 mL), maisot ar magnētisko maisītāju, pievieno koncentrētu sērskābi (1,1 mL, 20 mmol, 5 ekv.), tad piepilina p-nitrobenzoitrilu (1,18 g, 8 mmol, 2 ekv.). Aiztaisītā kolbā četras stundas 60 °C temperatūra turpina maisīšanu. Reakcijas šķīdumu pārbauda uz silikagela plānslāņa hromatogrāfijas plāksnītes. Produktu izdala, pakāpeniski izlejot reakcijas šķīdumu 10% nātrija hidroksīda ūdens šķīdumā (55 mL) dzesējot un maisot tā, lai temperatūra nepārsniegtu 40 - 50 °C un pH būtu 10 11. Sākumā izdalījies sveķveida produkts pakāpeniski sacietē, to pārkristalizē no etanola un ūdens (1:1). Iznākums: 1,20 g, (74%).

Balta cieta viela, Rf= 0,68 (Ί7Ε = 1/1) k.p. 196 °C (EtOH/H₂O 1/1)

IS(KBr): 3216,2956, 2926, 1633, 1598, 1583, 1529, 1484,1447, 1390,1382, 1368, 1346, 1321,1047. ^I-KMR (300 MHz, CDCl·,) δ (ppm): 8.42 (d, 1H, ³J = 4.7 Hz, Py-N(l)), 8.29 (d, 2H, ³J = 8.7 Hz, pO2N-C6H4-C(1’)), 8.04 (d, 2H, ³J= 4.7 Hz, p-O2N-C₆H4-C(l’)), 7.78 (d, 111,7- 8.1 Hz, Py-N(l)), 7.76 (dd, 1H, ³J= 8.5 Hz, V= 1.7 Hz, Py-N(l)), 7.15 (dd, 1H, 7= 6.6 Hz, ³J= 4.9 Hz, Py-N(l)), 6.68 (d, 1H, ³J= 9.0 Hz, H-N(4)), 5.34 (ddd, 1H, ³J= 9.4 Hz, ³J= 9.0 Hz, 7 = 6.2 Hz, H-C(4)), 2.94 (s, 2H, H-C(7)), 2.19 (s, 3H, H3C-C(3)), 1.95 (dd, 1H, ²J= 13.0 Hz, ³J= 6.2 Hz, Ha-C(5)), 1.26 (dd, 1H, ²J = 13.1 Hz, ³J= 9.4 Hz, H_b-C(5)), 1.09 (s, 3H, H₃C-C(6)), 0.96 (s, 3H, H₃C-C(6)).

¹³C-KMR (75 MHz, CDC1₃) δ (ppm): 164.6, 152.9, 149.6, 148.2, 147.7, 142.2, 140.0, 138.5, 128.2,

123.9, 120.9, 115.8, 114.8,43.5, 42.3, 38.7, 32.3, 30.6,25.8, 12.8.

Elementāranalīze: aprēķināts C₂₂H₂₃N5O₃ (405.18): C 65.17, H 5.72, N 17.27; atrasts C 65.10, H 5.68, N 17.23.

Piemērs 17.

/V-(3,6,6-Trinietil-l-pirid-2-il-4,5,6,7-tetrahidro-lLf-indazol-4-il)-3-metoksi-benzaniīds l-(Pirid-2-il)-4-hidroksi-3,6,6-trimetil-4,5,6,7-tetrahidroindazola (0,96 g, 4 mmol, 1 ekv.) šķīdumam ledus etiķskābē (4 mL), maisot ar magnētisko maisītāju, pievieno koncentrētu sērskābi (1,1 mL, 20 mmol, 5 ekv.), tad piepilina τη-metoksibenzonitrilu (0,80 g, 6 mmol, 1,5 ekv.). Aiztaisītā kolbā četras stundas 60 °C temperatūrā turpina maisīšanu. Reakcijas šķīdumu pārbauda uz silikagela plānslāņa hromatogrāfijas plāksnītes. Produktu izdala, pakāpeniski izlejot reakcijas šķīdumu 10% nātrija hidroksīda ūdens šķīdumā (55 mL) dzesējot un maisot tā, lai temperatūra nepārsniegtu 40 - 50 °C un pH būtu 10 11. Sākumā izdalījies sveķveida produkts pakāpeniski sacietē, to pārkristalizē no etanola un ūdens (1:1). Iznākums: 1.22 g, (78%).

Balta cieta viela, Rf = 0,59 (T/E =1/1)

k.p. 149 °C (EtOH/H₂O 1/1)

IS (KBr): 3278,2959, 2929, 2869, 2835, 1637, 1609, 1583, 1550, 1487, 1445, 1390, 1381, 1369, 1323, 1301,1243, 1142,1133,1088, 1059,1039,989.

^XH-KMR (300 MHz, CDC13) δ (ppm): 8.39 (d, 1H, ³J = 4,9 Hz, Py-N(l)), 7.81 (d, 1H, ³J = 8.1 Hz, HC(Ar)), 7.72 (dd, 1H, ³J= 7.2 Hz, 7= 1.9 Hz, H-C(Ar)), 7.46 (d, 1H, ³J= 2.3 Hz, ³J= 1.5 Hz, H-C(Ar)), 7.39 (dt, 1H, ³J= 7.7 Hz, ³J= 1.1 Hz, H-C(Ar)), 7.31 (t, 1H, ³J= 7.9 Hz, H-C(Ar)), 7.11 (ddd, 1H, ³J = 7.0 Hz, ³J= 4.9 Hz, ⁴J= 0.9 Hz, H-C(Ar)), 7.03 (ddd, 1H, ³J= 7.9 Hz, ^AJ= 2.5 Hz, 7= 0.9 Hz, H-C(Ar)), 6.55 (d, 1H, ³J= 9.0 Hz, H-N-C(4)), 5.33 (ddd, 1H, ³J= 9.2 Hz, ³J= 9.0 Hz, ³J= 6.0 Hz, H-C(4)), 3.84 (s, 3H, m-CH3-O-C₆H4-C(l’)), 2.93 (s, 2H, H-C(7)), 2.21 (s, 3H, H₃C-C(3)), 1.92 (dd, 1H, ²J= 13.0 Hz, ³J= 6.0 Hz, Ha-C(5)), 1.23 (dd, 1H, 7 = 13.0 Hz, ³J= 9.2 Hz, Hb-C(5)), 1.06 (s, 3H, H₃C-C(6)), 0,95 (s, 3H, H₃C-C(6)).

¹³C-KMR (75 MHz, CDC1₃) δ (ppm): 166.5, 159.9, 153.1, 148.5, 147.6, 142.0, 138.4, 136.0, 129.6, 120.6,118.7, 117.7, 116.4,114.7, 112.4,55.5,43.5,41.8, 38.8, 32.3,30.6,25.9, 12.8.

Elementāranalīze: aprēķināts C₂₃H₂6N4Ū₃ (390.21): C 70.75, H 6.71, N 14.35; atrasts C 70.46, H 6.67, N 14.29.

Piemērs 18.

/V-(3,6,6-Trimetil-l-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-l//-indazol-4-il)-acetaniīds l-Fenil-4-hidroksi-3,6,6-trimetil-4,5,6,7-tetrahidroindazola (1,02 g, 4 mmol, 1 ekv.) šķīdumam ledus etiķskābē (4 mL), maisot ar magnētisko maisītāju, pievieno koncentrētu sērskābi (1,1 mL, 20 mmol, ekv.), tad piepilina acetonitrilu (0.6 mL, 12 mmol, 3 ekv.). Aiztaisītā kolbā četras stundas 60 °C temperatūrā turpina maisīšanu. Reakcijas šķīdumu pārbauda uz silikagela plānslāņa hromatogrāfijas plāksnītes. Produktu izdala, pakāpeniski izlejot reakcijas šķīdumu 10% nātrija hidroksīda ūdens šķīdumā (55 mL) dzesējot un maisot tā, lai temperatūra nepārsniegtu 40 - 50 °C un pH būtu 10 - 11. Sākumā izdalījies sveķveida produkts pakāpeniski sacietē, to pāricristalizē no etanola un ūdens (1:1).

Iznākums: 0.85 g, (76%).

Balta kristāliska viela Rf = 0.12 (T/E 1/2) k.p. 196 °C (EtOH/H₂O 1/1)

IS (KBr): 3248,3058,2948, 2369,1636, 1560,1507,1381,1292, 1109,1039,1014.

’H-KMR (300 MHz, CDC1₃) δ (ppm): 7.45-7.39 (m, 4H, Ph-N(l)), 7.33-7.27 (m, 1H, Ph-N(l)), 5.76 (d, 1H, ³J= 8.9 Hz, H-N-C(4)), 5.16 (dt, 1H, ³J= 8.9 Hz, ³J= 6.2 Hz, H-C(4)), 2.54 (d, 1H, ²J= 16.2 Hz, HaC(7)), 2.37 (d, 1H, ²J= 16.2 Hz, Hb-C(7)), 2.23 (s, 3H, H3C-C(3)), 1.99 (s, 3H, H-C(2’)), 1.95 (dd, 1H, ²J = 13.2 Hz, ³J= 6.2 Hz, Ha-C(5)), 1.37 (dd, 1H, ²J = 13.2 Hz, ³J = 8.9 Hz, Hb-C(5)), 1.06 (s, 3H, H₃CC(6)), 0.92 (s, 3H, H₃C-C(6)).

¹³C-KMR (75 MHz, CDC1₃) δ (ppm): 169.3, 147.1, 140.0, 139.4, 129.2, 126.9, 123.1, 115.0, 44.0, 41.5,

37.2, 32.7, 30.4,25.8, 23.4,12.4.

Elementāranalīze: aprēķināts CieH₂₃N₃O (297.18): C 72.70, H 7.80, N 14.13; atrasts C 72.76, H 7.86, N 14.17.

Piemērs 19.

7V-(3,6,6-Trimetil-l-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-l//-indazol-4-iI)-akrilamīds l-Fenil-4-hidroksi-3,6,6-trimetil-4,5,6,7-tetrahidroindazola (1,02 g, 4 mmol, 1 ekv.) šķīdumam ledus etiķskābē (4 mL), maisot ar magnētisko maisītāju, pievieno koncentrētu sērskābi (1,1 mL, 20 mmol, 5 ekv.), tad piepilina akrilnitrilu (0,5 mL, 8 mmol, 2 ekv.). Aiztaisītā kolbā četras stundas 60 °C temperatūrā turpina maisīšanu. Reakcijas šķīdumu pārbauda uz silikagela plānslāņa hromatogrāfijas plāksnītes. Produktu izdala, pakāpeniski izlejot reakcijas šķīdumu 10% nātrija hidroksīda ūdens šķīdumā (55 mL) dzesējot un maisot tā, lai temperatūra nepārsniegtu 40 - 50 °C un pH būtu 10 - 11. Sākumā izdalījies sveķveida produkts pakāpeniski sacietē, to pārkristalizē no etanola un ūdens (1:1).

Iznākums: 0,89 g, (66%).

Viegli iedzeltena cieta viela, Rf = 0.16 (T/E = 2/1)

k.p. 150°C (EtOH/H₂O 1/1)

IS (KBr): 3434, 3050, 2956,2370,2345, 1656,1558,1251.

’H-KMR (300 MHz, CDC1₃) δ (ppm): 7.47-7.41 (m, 4H, Ph-N(l)), 7.34-7.28 (m, 1H, Ph-N(l)), 6.32 (d, 1H, ³J= 16.8 Hz, Ha-C(3’)), 6.11 (dd, 1H, ³J = 16.9 Hz, ³J= 10.2 Hz, H-C(2’)), 5.74 (d, 1H, ³J= 8.9 Hz, H-N-C(4)), 5.67 (d, 1H, ³J= 10.2 Hz, Hb-C(3’)), 5.28 (ddd, 1H, ³J = 8.9 Hz, ³J= 8.7 Hz, ³J= 6.2 Hz, HC(4)), 2.58 (d, 1H, ²J = 16.2 Hz, Ha-C(7)), 2.40 (d, 1H, ²J= 16.2 Hz, Hb-C(7)), 2.23 (s, 3H, H₃C-C(3)), 2.02 (dd, 1H, ²J= 13.3 Hz, ³J= 6.2 Hz, Ha-C(5)), 1.45 (dd, 1H, = 13.2 Hz, ³J= 8.7 Hz, Hb-C(5)), 1.08 (s, 3H, H₃C-C(6)), 0.96 (s, 3H, H₃C-C(6)).

’³C-KMR (75 MHz, CDC1₃) δ (ppm): 164.9, 147.3, 140.1, 139.4, 130.8, 129.2, 126.9, 126.7, 123.2,

114.8,43.9,41.6, 37.2, 32.7, 30.3, 25.9, 12.4.

Elementāranalīze: aprēķināts Cj9H₂₃N₃O1.5 H₂O (336.18): C 67.83, H 7.79, N 12.49; atrasts C 67.58, H 7.71, N 12.59.

Piemērs 20.

7V-(3,6,6-Trimetil-l-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-lJī-indazol-4-il)-propionamīds l-Fenil-4-hidroksi-3,6,6-trimetil-4,5,6,7-tetrahidroindazola (1,02 g, 4 mmol, 1 ekv.) šķīdumam ledus etiķskābē (4 mL), maisot ar magnētisko maisītāju, pievieno koncentrētu sērskābi (1,1 mL, 20 mmol, ekv.), tad piepilina etilnitrilu (1.4 mL, 20 mmol, 5 ekv.). Aiztaisītā kolbā četras stundas 60 °C temperatūrā turpina maisīšanu. Reakcijas šķīdumu pārbauda uz silikagela plānslāņa hromatogrāfījas plāksnītes. Produktu izdala, pakāpeniski izlejot reakcijas šķīdumu 10% nātrija hidroksīda ūdens šķīdumā (55 mL) dzesējot un maisot tā, lai temperatūra nepārsniegtu 40 - 50 °C un pH būtu 10 - 11. Sākumā izdalījies sveķveida produkts pakāpeniski sacietē, to pārkristalizē no etanola un ūdens (1:1).

Iznākums: 1,05 g, (79%).

Viegli iedzeltena cieta viela, Rf = 0.08 (T/E = 2/1)

k. p. 147 °C (EtOH/H₂O 1/1)

IS (KBr): 3463, 3219, 3066,2955, 2931, 1656, 1648,1559, 1507, 1389, 1267,1110,1052.

’H-KMR (300 MHz, CDC1₃) δ (ppm): 7.45-7.40 (m, 4H, Ph-N(l)), 7.34-7.27 (m, 1H, Ph-N(l)), 5.64 (d, 1H, ³J = 8.9 Hz, H-N-C(4)), 5.20 (dt, 1H, ³J= 8.9 Hz, ³J= 6.0 Hz, H-C(4)), 2.55 (d, 1H, ²J = 16.2 Hz, HaC(7)), 2.39 (d, 1H, ²J= 16.2 Hz, Hb-C(7)), 2.24 (s, 3H, H₃C-C(3)), 2.23 (kv, 2H, ³J= 7.5 Hz, H-C(2’)),

l. 97 (dd, 1H, ²J= 13.2 Hz, ³J= 6.0 Hz, Ha-C(5)), 1.40 (dd, 1H, ²J= 13.2 Hz, ³J= 8.9 Hz, Hb-C(5)), 1.18 (t, 3H, ³J= 7.5 Hz, H-C(3’)), 1.07 (s, 3H, H3C-C(6)), 0.94 (s, 3H, H₃C-C(6)).

ⁿC-KMR (75 MHz, CDC1₃) δ (ppm): 173.1, 147.1, 140.1, 139.4, 129.2, 126.9, 123.2, 115.1, 44.1, 41.3,

37.2, 32.7, 30.4, 29.9,25.8,12.4,10.0.

Elementāranalīze: aprēķināts Ci9H₂5N₃O0.2 H₂O (333.70): C 68.34, H 8.30, N 12.58; atrasts C 68.56, H 8.13, N 12.59.

Piemērs 21.

A-(3,6,6-Trimetil-l-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-li/-indazol-4-il)-butiramīds l-Fenil-4-hidroksi-3,6,6-trimetil-4,5,6,7-tetrahidroindazola (1,02 g, 4 mmol, 1 ekv.) šķīdumam ledus etiķskābē (4 mL), maisot ar magnētisko maisītāju, pievieno koncentrētu sērskābi (1,1 mL, 20 mmol, 5 ekv.), tad piepilina n-butilnitrilu (1.0 mL, 12 mmol, 3 ekv.). Aiztaisītā kolbā 5 stundas 60 °C temperatūrā turpina maisīšanu. Reakcijas šķīdumu pārbauda uz silikagela plānslāņa hromatogrāfījas plāksnītes. Produktu izdala, pakāpeniski izlejot reakcijas šķīdumu 10% nātrija hidroksīda ūdens šķīdumā (55 mL) dzesējot un maisot tā, lai temperatūra nepārsniegtu 40 - 50 °C un pH būtu 10 - 11. Sākumā izdalījies sveķveida produkts pakāpeniski sacietē, to pārkristalizē no etanola un ūdens (1:1).

Iznākums: 1.09 g, (83%).

Balta cieta viela, Rf = 0.12 (T/E = 2/1)

k.p. 196 °C (EtOH/H₂O 1/1)

IS (KBr): 3305,2959,2370, 1638,1530, 1507,1383,1047.

’H-KMR (300 MHz, CDC1₃) δ (ppm): 7.47-7.42 (m, 4H, Ph-N(l)), 7.35-7.29 (m, 1H, Ph-N(l)), 5.49 (d, 1H, ³J= 9.2 Hz, H-N-C(4)), 5.22 (ddd, 1H, ³J= 9.2 Hz, ³J= 8.7 Hz, ³J= 6.0 Hz, H-C(4)), 2.57 (d, 1H, ²J = 16.0 Hz, Ha-C(7)), 2.41 (d, 1H, ²J= 16.0 Hz, Hb-C(7)), 2.27 (s, 3H, H3C-C(3)), 2.19 (t, 2H, ³J= 7.9 Hz H-C(2’)), 2.01 (dd, 1H, ²J = 13.1 Hz, ³J= 6.0 Hz, Ha-C(5)), 1.72 (heks, 2H, ³J = 7.5 Hz, H-C(3’)), 1.23 (dd, 1H, ³J= 13.2 Hz, ³J= 8.7 Hz, Hb-C(5)), 1.09 (s, 3H, H3C-C(6)), 0.98 (t, 3H, ³J = 7.3 Hz, H-C(4’)), 0.96 (s, 3H, H3C-C(6)).

¹³C-KMR (75 MHz, CDC1₃) δ (ppm): 172.1, 147.1, 140.2, 139.5, 129.1, 126.8, 123.3, 115.0, 44.1, 41.3,

38.9, 37.2, 32.6, 30.3,25.9, 19.2,13.8, 12.4.

Elementāranalīze: aprēķināts C₂oH₂7N₃0«0.2 H₂O (328.82): C 73.00, H 8.39, N 12.77; atrasts C 73.22, H 8.53, N 12.99.

Piemērs 22.

7V-(3,6,6-Trimetil-l-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-l/Z-indazoI-4-il)-2-fluor-benzamīds l-Fenil-4-hidroksi-3,6,6-trimetil-4,5,6,7-tetrahidroindazola (1,02 g, 4 mmol, 1 ekv.) šķīdumam ledus etiķskābē (4 mL), maisot ar magnētisko maisītāju, pievieno koncentrētu sērskābi (1,1 mL, 20 mmol, 5 ekv.), tad piepilina o-fluorbenzonitrilu (0,9 mL, 8 mmol, 2 ekv.). Aiztaisītā kolbā četras stundas 60 °C temperatūrā turpina maisīšanu. Reakcijas šķīdumu pārbauda uz silikagela plānslāņa hromatogrāfījas plāksnītes. Produktu izdala, pakāpeniski izlejot reakcijas šķīdumu 10% nātrija hidroksīda ūdens šķīdumā (55 mL) dzesējot un maisot tā, lai temperatūra nepārsniegtu 40 - 50 °C un pH būtu 10 - 11. Sākumā izdalījies sveķveida produkts pakāpeniski sacietē, to pārkristalizē no etanola un ūdens (1:1).

Iznākums: L09 g, (71%).

Balta cieta viela, Rf - 0.44 (T/E = 2/1) k.p. 159 °C (EtOH/H₂O 1/1)

IS (KBr): 3247,2957, 2930, 2368, 1648, 1508, 1220,1103, 1069.

’H-KMR (300 MHz, CDC1₃) δ (ppm): 8.16 (dd, 1H, ³J= Ί.Ί Hz, ⁴J= 1.7 Hz, H-C(Ar)), 7.51-7.43 (m, 5H, H-C(Ar)), 7.36-7.29 (m, 2H, H-C(Ar)), 7.12 (dd, 1H, ³J = 12.2 Hz,³J = 8.3 Hz, H-C(Ar)), 6.81 (d, 1H, ³J = 9.0 Hz, H-N-C(4)), 5.45 (ddd, 1H, ³J= 9.2 Hz, ³J= 8.3 Hz, ³J= 6.0 Hz, H-C(4)), 2.62 (d, 1H, ³J = 16.3 Hz, Ha-C(7)), 2.45 (d,lH, ²J= 16.3 Hz, Hb-C(7)), 2.29 (s, 3H, H3C-C(3)), 2.14 (dd, 1H, ²J= 13.2 Hz, ³J= 6.0 Hz, Ha-C(5)), 1.59 (dd, 1H, ³J= 13.2 Hz, ³J = 8.3 Hz, Hb-C(5)), 1.12 (s, 3H, H₃C-C(6)), 1.02 (s, 3H, H₃C-C(6)).

¹³C-KMR (75 MHz, CDC1₃) δ (ppm): 162.6 (d, J_c._f = 3 Hz), 160.5 (d, J_c._f = 247 Hz), 147.3, 140.1,

139.6, 133.3 (d, 7_C-f = 9 Hz), 132.1 (d, J_C-t = 2 Hz), 129.1, 126.8, 124.9 (d, J_c._r = 3 Hz), 123.2, 121.0 (d, Jc-f = 12 Hz), 116.0 (d, J_C-f = 25 Hz), 114.6,43.9,42.2,37.3,32.6, 30.1, 26.2,12.5.

Elementāranalīze: aprēķināts C23H24FN3 0*1/3 H₂O (383.13): C 72.04, H 6.48, N 10.96; atrasts C 72.26, H 6.49, N 10.85.

Piemērs 23.

A-(3,6,6-Trimetil-l-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-l//-indazol-4-iI)-benzamīds l-Fenil-4-hidroksi-3,6,6-trimetil-4,5,6,7-tetrahidroindazola (1,02 g, 4 mmol, 1 ekv.) šķīdumam ledus etiķskābē (4 mL), maisot ar magnētisko maisītāju, pievieno koncentrētu sērskābi (1,1 mL, 20 mmol, 5 ekviv.), tad piepilina benzonitrilu (1.2 mL, 12 mmol, 3 ekv.). Aiztaisītā kolbā četras stundas 60 °C temperatūrā turpina maisīšanu. Reakcijas šķīdumu pārbauda uz silikagela plānslāņa hromatogrāfijas plāksnītes. Produktu izdala, pakāpeniski izlejot reakcijas šķīdumu 10% nātrija hidroksīda ūdens šķīdumā (55 mL) dzesējot un maisot tā, lai temperatūra nepārsniegtu 40 - 50 °C un pH būtu 10 - 11. Sākumā izdalījies sveķveida produkts pakāpeniski sacietē, to pārkristalizē no etanola un ūdens (1:1).

Iznākums: 1,17 g, (80%).

Balta cieta viela, Rf = 0.26 (T/E = 2/1)

k.p. 244 °C (EtOH/H₂O 1/1)

IS (KBr): 3299, 3057,2949, 2926, 1630, 1531,1507,1375, 1291, 1177, 1024,1045, 920.

’H-KMR (300 MHz, CDC1₃) δ (ppm): 7.79 (d, ³J= 7.3 Hz, Ph-C(l’)), 7.54-7.44 (m, 7H, Ph-N(l, 1’)), 7.38-7.32 (m, 1H, Ph-N(l)), 6.24 (d, 1H, ³J= 8.7 Hz, H-N-C(4)), 5.43 (dt, 1H, ³J= 6.2 Hz, ³J= 8.7 Hz, H-C(4)), 2.62 (d, 1H, ²J= 15.8 Hz, Ha-C(7)), 2.45 (d, 1H, ²J= 15.8 Hz, H„-C(7)), 2.29 (s, 3H, H3C-C(3)), 2.11 (dd, 1H, ²J= 13.1 Hz, ³J= 6.2 Hz, Ha-C(5)), 1.56 (dd, 1H, ²J= 13.1 Hz, ³J= 8.7 Hz, Hb-C(5)), 1.12 (s, 3H, H₃C-C(6)), 1.01 (s, 3H, H₃C-C(6)).

’³C-KMR (75 MHz, CDC1₃) δ (ppm): 166.7, 147.2, 140.2, 139.4, 134.5, 131.5, 129.1, 128.7, 126.9,

126.8,123.2, 114.9, 44.0,42.0, 37.2, 32.7, 30.3,26.0,12.5

Elementāranalīze: aprēķināts C₂₃H₂5N₃O*l/3 H₂O (365.14): C 75.59, H 7.08, N 11.50; atrasts C 75.85, H 6.96, N 11.54.

Piemērs 24.

A-(3,6,6-Trimetil-l-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazol-4-il)-trihIoracetamīds l-Fenil-4-hidroksi-3,6,6-trimetil-4,5,6,7-tetrahidroindazola (1,02 g, 4 mmol, 1 ekv.) šķīdumam ledus etiķskābē (4 mL), maisot ar magnētisko maisītāju, pievieno koncentrētu sērskābi (2,2 mL, 40 mmol, 10 ekv.), tad piepilina trihloracetonitrilu (8,0 mL, 80 mmol, 20 ekv.). Aiztaisītā kolbā 12 stundas 60 °C temperatūrā turpina maisīšanu. Reakcijas šķīdumu pārbauda uz silikagela plānslāņa hromatogrāfijas plāksnītes. Produktu izdala, pakāpeniski izlejot reakcijas šķīdumu 10% nātrija hidroksīda ūdens šķīdumā (55 mL) dzesējot un maisot tā, lai temperatūra nepārsniegtu 40 - 50 °C un pH būtu 10 - 11. Sākumā izdalījies sveķveida produkts pakāpeniski sacietē, to pārkristalizē no etanola un ūdens (1:1).

Iznākums: 1.15 g, (72%).

Balta cieta viela, R_f = 0.26 (T/E = 2/1) kp. 146 °C (EtOH/HzO 1/1)

IS (KBr): 3267,2952, 1696,1507, 1078.

’H-KMR (300 MHz, CDC1₃) δ (ppm): 7.48-7.42 (m, 4H, Ph-N(l)), 7.37-7.30 (m, 1H, Ph-N(l», 6.74 (d, 1H, ³J = 8.5 Hz, H-N-C(4)), 5.15 (ddd, 1H, ³J= 5.8 Hz,³./- 8.1 Hz, ³J = 8.5 Hz, H-C(4)), 2.61 (d, 1H, ²J = 16.2 Hz, Ha-C(7)), 2.45 (d, 1H, 16.2 Hz, H_b-C(7)), 2.29 (s, 3H, H₃C-C(3)), 2.07 (dd, 1H, ²./- 13.2

Hz, ³J= 5.8 Hz, Ha-C(5)), 1.56 (dd, 1H, V- 13.1 Hz, ³J= 8.1 Hz, Hb-C(5)), 1.11 (s, 3H, H₃C-C(6)), 1.00 (s, 3H, H₃C-C(6)).

¹³C-KMR (75 MHz, CE>C1₃) δ (ppm): 161.0, 147.1, 140.4, 139.2, 129.2, 127.1, 123.3, 113.3, 92.7, 44.1,

42.9, 37.0, 32.5, 29.8, 26.3,12.4.

Elementāranalīze: aprēķināts CigH₂oCl₃N₃0 (399.07): C 53.95, H 5.03, N 10.49; atrasts C 53.93, H 4.93, N 10.45.

Piemērs 25.

7V-(3,6,6-Trimetil-l-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-l//-indazol-4-iI)-hloracetamīds l-Fenil-4-hidroksi-3,6,6-trimetil-4,5,6,7-tetrahidroindazola (1,02 g, 4 mmol, 1 ekv.) šķīdumam ledus etiķskābē (4 mL), maisot ar magnētisko maisītāju, pievieno koncentrētu sērskābi (1,7 mL, 32 mmol, 8 ekv.), tad piepilina hloracetonitrilu (1,0 mL, 16 mmol, 4 ekv.). Aiztaisītā kolbā 8 stundas 60 °C temperatūrā turpina maisīšanu. Reakcijas šķīdumu pārbauda uz silikagela plānslāņa hromatogrāfijas plāksnītes. Produktu izdala, pakāpeniski izlejot reakcijas šķīdumu 10% nātrija hidroksīda ūdens šķīdumā (55 mL) dzesējot un maisot tā, lai temperatūra nepārsniegtu 40 - 50 °C un pH būtu 10 - 11. Sākumā izdalījies sveķveida produkts pakāpeniski sacietē, to pārkristalizē no etanola un ūdens (1:1).

Iznākums: 1,06 g, (80%).

Balta cieta viela, Rf = 0.60 (T/E = 2/1)

k. p. 164 °C (EtOH/H₂O 1/1)

IS (KBr): 3221, 3066, 2954, 1648, 1560, 1507, 1383, 1253, 1152, 1040.

*H-KMR (300 MHz, CDC1₃) δ (ppm): 7.46-7.40 (m, 4H, Ph-N(l)), 7.34-7.27 (m, 1H, Ph-N(l)), 6.67 (d, 1H, ³J = 8.7 Hz, H-N-C(4)), 5.19 (dt, 1H, ³J= 6.0 Hz, ³J= 8.7 Hz, H-C(4)), 4.09 (s, 2H, H-C(2’), 2.58 (d, 1H, ²J= 16.2 Hz, Ha-C(7)), 2.41 (d, 1H, ²J= 16.2 Hz, Hb-C(7)), 2.24 (s, 3H, H₃C-C(3)), 2.00 (dd, 1H, ²J= 13.0 Hz, ³J= 6.0 Hz, Ha-C(5)), 1.48 (dd, 1H, ²J= 13.1 Hz, ³J= 8.7 Hz, H_b-C(5)), 1.11 (s, 3H, H₃C-C(6)),

l. 00 (s, 3H, H₃C-C(6)).

¹³C-KMR (75 MHz, CDCb) δ (ppm): 165.1, 147.0, 140.1, 139.4, 129.0, 126.8, 123.1, 113.9, 43.5, 42.5, 42.1,37.0, 32.5,30.1,25.9, 12.4.

Elementāranalīze: aprēķināts CigH22ClN₃O*0.5 H₂O (331.15): C 63.43, H 6.80, N 12.33; atrasts C 63.66, H 6.50, N 12.34.

Piemērs 26.

6,6-DimetiI-l-feniI-6,7-dihidro-lH-indazols l-Fenil-4-hidroksi-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-l//-indazola (0,48 g, 2 mmol) šķīdumu acetilhloridā (2 ml) vāra 1,5 h un tad izlej ūdenī. Izkristalizējušos produktu filtrē un pārkristalizē no ethanola/ūdens maisījuma. Iznākums: 0,35 g (79%).

k.p. 80-81 °C (EtOH/H₂O 1/3) ‘H-KMR (300 MHz, CDC1₃) δ (ppm): 7.52 (s, 1H, H-C(3)), 7.49-7.45 (m, 4H, H-C(Ph)), 7.40-7.32 (m, 1H, H-C(Ph)), 6.32, 5.44 (2d, 2H, V= 9.6 Hz, H-C(4,5)), 2.79 (s, 2H, H-C(7)), 1.09 (s, 6H, H₃C-C(6)).

Elementāranalīze: aprēķināts C15H16N2 (224.30): C 80.32, H 7.19, N 12.49; atrasts C 80.11, H 7.32, N

12.54.

Piemērs 27.

3.6.6- Trimetil-l-feniI-6,7-dihidro-l//-indazols l-Fenil-4-hidroksi-3,6,6-trimetil-4,5,6,7-tetrahidro-l//-indazola (0,50 g, 2 mmol) šķīdumu acetilhloridā (2 mi) vāra 1,5 h un tad izlej ūdenī. Izkristalizējušos produktu filtrē un pārkristalizē no ethanola/ūdens maisījuma. Iznākums: 0,42 g (87%).

k.p. 57-59 °C (EtOH/H₂O 1/3) 'H-KMR (300 MHz, CDCb) δ (ppm): 7.48-7.41 (m, 4H, H-C(Ph)), 7.35-7.28 (m, 1H, H-C(Ph)), 6.28, 5.42 (2d, 2H, ³7= 9.6 Hz, H-C(4,5)), 2.75 (s, 2H, H-C(7)), 2.31 (s, 3H, H₃C-C(3)), 1.09 (s, 6H, H₃CC(6)).

¹³C-KMR (75 MHz, CDCI3) δ (ppm): 144.9, 139.5,138.0, 133.2, 129.1,126.7, 123.1, 116.9,115.9, 36.2,

34.4.28.5.11.6.

Elementāranalīze: aprēķināts C₁₆Hi₈N₂ (238.33): C 80.63, H 7.61, N 11.75; atrasts C 80.30, H 7.66, N 11.64.

Piemērs 28.

3.6.6- Trimetil-l-piridīn-2-ii-6,7-diliidro-Lif-indazols

4-Hidroksi-3,6,6-trimetil-l-(piridīn-2-il)-4,5,6,7-tetrahidro-li/-indazola (1.6 g, 6 mmol) šķīdumu acetilhloridā (6 ml) vāra 2 h un tad izlej ūdenī. Izkristalizējušos produktu filtrē un pārkristalizē no ethanola/ūdens maisījuma. Iznākums: 1.1 g (74%).

k.p. 73-74 °C (EtOH) ’H-KMR (300 MHz, CDCb) δ (ppm): 8.40 (ddd, 1H, 7 = 4.9, 1.9, 0.8 Hz, H-C(Py)), 7.87 (dt, 1H, J =

8.3, 0.8 Hz, H-C(Py)), 7.75 (ddd, 1H, 7=8.3, 7.3, 1.9 Hz, H-C(Py)), 7.10(ddd, 1H,7=7.3,4.9, 1.1, Hz, H-C(Py)), 6.22, 5.44 (2d, 2H, ³7= 9.6 Hz, H-C(4,5)), 3.26 (s, 2H, H-C(7)), 2.30 (s, 3H, H₃C-C(3)), 1.17 (s, 6H, H₃C-C(6)).

¹³C-KMR (75 MHz, CDCb) δ (ppm): 153.2, 147.6, 145.9, 139.6, 138.1, 134.1, 120.4, 117.1, 116.1,

114.6, 37.6, 33.9, 28.8,11.7.

Elementāranalīze: aprēķināts C15H17N5 (239.32): C 75.28, H 7.16, N 17.56; atrasts C 75.30, H 7.22, N

17.54.

Piemērs 29.

A-(3,6,6-Trimetil-l-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-17i-indazoI-4-il)-acetamīda sintēze no 3,6,6-trimetiI-lfenil-6,7-dihidro-l/F-indazola

3,6,6-Trimetil-l-fenil-6,7-dihidro-li/-indazola (1.19 g, 5 mmol, 1 ekv.) šķīdumam ledus etiķskābē (5 mL), maisot ar magnētisko maisītāju, pievieno koncentrētu sērskābi (1,4 mL, 25 mmol, 5 ekv.), tad piepilina acetonitrilu (1,25 mL, 25 mmol, 5 ekv.). Aiztaisītā kolbā tris stundas 60 °C temperatūra turpina maisīšanu. Reakcijas šķīdumu pārbauda uz silikagela plānslāņa hromatogrāfijas plāksnītes. Produktu izdala, pakāpeniski izlejot reakcijas šķīdumu 10% nātrija hidroksīda ūdens šķīdumā (70 mL) dzesējot un maisot tā, lai temperatūra nepārsniegtu 40 - 50 °C un pH būtu 10 - 11. Sākumā izdalījies sveķveida produkts pakāpeniski sacietē, to pārkristalizē no etanola un ūdens (1:1).

Iznākums: 1.16 g (78%)

Balta kristāliska viela Rf = 0.12 (T/E 1/2)

k.p. 196 °C (EtOH/H₂O 1/1)

Piemērs 30.

7V-(6,(>-Dimetil-l-fenil-4,5,6,7-tetrahidro-l//-indazol-4-ir>-acetamīda sintēze trifluoretiķskābes šķīdumā l-Fenil-4-hidroksi-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidroindazola (0,96 g, 4 mmol, 1 ekv.) šķīdumam trifluoretiķskābē (5 mL) pievieno acetonitrilu (0,4 mL, 8 mmol, 2 ekv.). Aiztaisītā kolbā četras stundas 60 °C temperatūrā turpina maisīšanu. Reakcijas šķīdumu pārbauda uz silikagela plānslāņa hromatogrāfijas plāksnītes. Produktu izdala, pakāpeniski izlejot reakcijas šķīdumu 10% nātrija hidroksīda ūdens šķīdumā (55 mL) dzesējot un maisot tā, lai temperatūra nepārsniegtu 40 - 50 °C un pH būtu 10 - 11. Sākumā izdalījies sveķveida produkts pakāpeniski sacietē, to pārkristalizē no etanola un ūdens (1:1).

Iznākums: 1,0 g, (86%).

Balta cieta viela, Rf = 0,06 (T/E = 1/1)

k.p. 198 °C (EtOH/H₂O 1/1)

Piemērs 31.

6,6-Dimetil-l-fenil-6,7-dihidro-LH-indazola sintēze šķidrā sēra dioksīdā l-Fenil-4-hidroksi-6,6-dimetil-4,5,6,7-tetrahidro-lH-indazolam (0,48 g, 2 mmol) spiedienreaktorā pievieno atdzesētu šķidru sēra dioksīdu (20 ml). Reaktoru noslēdz un reakcijas maisījumu iztur pie +90 °C 8 h. Sēra dioksīdu attvaicē pie 0 °C. Atlikumu kristalizē no etanola/ūdens maisījuma. Iznākums: 0,25 g (56%).

Claims

Pretenzijas

1. Savienojumi ar vispārējo formulu I, kur aizvietotāji X, R¹ un R² atrodas visās iespējamās kombinācijās, un X ir N vai CH; R¹ ietver, bet nav ierobežots ar: H, alkilaizvietotāju no Ci līdz C& R ietver, bet nav ierobežots ar: H, alkilaizvietotāju no Ci līdz C&, alkenilaizvietotāju no Cj līdz Cķ, -CH_nCl_m grupu, kur n = 0-2 un m = 1-3, -CgHs, aizvietotu fenilciklu, kas satur vienu no sekojošām funkcionālām grupām jebkurā pozīcijā: -NO2, -F, -OCH3.
2. Savienojumu I sintēzes metode, no attiecīgajiem alkil-, halogēnalkil-, alkenilnitriliem vai aizvietotiem un neaizvietotiem arilnitriliem, vai HCN, vai TMSCN un 4-hidroksi-4,5,6,7tetrahidroindazoliem Π, kur X ir N vai CH; R¹ ietver, bet nav ierobežots ar: H un alkilaizvietotāju no Cj līdz C6, skābā vidē, kuru veido, bet tā nav ierobežota ar: ledus etiķskābi, trifluoretiķskābi, konc. sērskābi, konc. fosforskābi, polifosforskābi, konc. perhlorskābi, p-toluolsulfoskabi, kamparsulfoskābi un to maisījumiem dažādās kombinācijās ar vai bez halogēnsaturošu organisko šķīdinātāju piedevas, kuras ietver, bet nav ierobežotas ar: dihlormetānu, hloroformu, 1,2dihloretānu.
3. Savienojumu I sintēzes metode, no attiecīgajiem alkil-, halogēnalkil-, alkenilnitriliem vai aizvietotiem un neaizvietotiem arilnitriliem, vai HCN, vai TMSCN un 6,7-dihidroindazoliem III, kur X ir N yai CH; R¹ ietver, bet nav ierobežots ar: H un alkilaizvietotāju no Q līdz C&, skābā vidē, kuru veido, bet tā nav ierobežota ar: ledus etiķskābi, trifluoretiķskābi, konc. sērskābi, konc. fosforskābi, polifosforskābi, konc. perhlorskābi, />-toluolsulfoskābi, kamparsulfoskābi un to maisījumiem dažādās kombinācijās ar vai bez halogensaturošu organisko šķīdinātāju piedevas, kuras ietver, bet nav ierobežotas ar: dihlormetānu, hloroformu, 1,2-dihloretānu.
4. Savienojumu HI sintēzes metode no savienojumiem Π skābā vidē, kuru veido, bet tā riav ierobežota ar: acetilhloridu, ledus etiķskābi, trifluoretiķskābi, konc. sērskābi, konc. fosforskābi, polifosforskābi, konc. peihlorskābi, konc. sālsskābi, p-toluolsulfosķābi, kamparsulfoskābi, šķidru sēra dioksīdu un to maisījumiem dažādās kombinācijās.
5. Savienojumu I izmantošana tūā veidā vai maisījumā ar citām bioloģiski aktīvām vielām vai palīgvielām par pretsāpju (analgezējošiem) līdzekļiem.