CN108349947A - 四氢吲唑及其医药用途 - Google Patents

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Abstract

本文提供一种式I化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗癌症和/或治疗或预防病毒感染，其中A1、A2、L1、R1、R2和n具有如本说明书中所提供的含义。

Description

四氢吲唑及其医药用途
技术领域
本发明涉及新型治疗，以及用于所述治疗的新型化合物和组合物。具体来说，本发明涉及某些四氢吲唑，其可用于治疗癌症和/或治疗或预防病毒感染。
背景技术
本说明书中明显先前公布的文件的列表或讨论不应该必定被视为承认所述文件是现有技术状态的一部分或者是普通常识。
在过去十年中，已经鉴定了许多以不依赖于DNA损伤的方式激活p53肿瘤抑制功能的小分子和肽(参见例如C.J.Brown等,《自然评论：癌症(Nature reviews:Cancer)》,9,862(2009))。这些化合物中的一些削弱了p53与mdm2和/或mdmx(也称为mdm4)(两种重要的p53负调节物)的相互作用(参见Hoe,C.S.等,《自然评论：药物发现(Nat Rev Drug Discov.)》,13,217(2014))。
存在一些化学上不同类别的mdm2/p53结合拮抗剂，并且其中nutlin-3最容易获得并且通常用于保护p53免于降解(参见L.T.Vassilev等,《科学(Science)》.303,844(2004)；I.R.Hardcastle等,《生物有机化学与医药化学通讯(Bioorganic&medicinal chemistryletters)》,15,1515(2005)；K.Ding等,《医药化学杂志(Journal of medicinalchemistry)》,49,3432(2006)；和C.J.Brown等,《ACS化学生物学(ACS chemicalbiology)》,8,506(2013))。nutlin-3的衍生物RG7112(Roche)最近完成了I期临床试验(参见I.Ray-Coquard等,《柳叶刀肿瘤学(The Lancet Oncology)》,13,1133(2012))。
尽管mdm2/p53结合拮抗剂具有细胞毒性作用，但它们也具有可逆的细胞生长抑制作用，这可能会限制其功效。在某种程度上，这种细胞生长抑制作用可能是由于这些化合物对p21(waf1/cip1)的强烈诱导。
在过去的几年中，一系列报道证明，当与其它靶向小分子如ATM激酶抑制剂KU-55933和BRAFV600E抑制剂维罗非尼组合施用时，nutlin-3在肿瘤细胞杀伤中的功效增加(参见K.D.Sullivan等,《自然：化学生物学(Nature Chemical Biology)》,8,646(2012)；Z.Ji等,《临床癌症研究：美国癌症研究协会官方杂志(Clinical cancer research:anofficial journal of the American Association for Cancer Research)》,19,4383(2013)；和M.Lu等,《癌细胞(Cancer Cell)》,23,618(2013))。
先前的公开已利用一系列表型筛选来寻找新型p53激活剂。这些筛选使用鼠类成纤维细胞系(T22RGCΔFos-LacZ细胞)进行，并且导致鉴定出如关于nutlin-3所述在所测试的所有TP53野生型细胞中激活p53的化合物(参见S.Lain等,《癌细胞(Cancer Cell)》,13,454(2008)；G.M.Marshall等,《PLoS遗传学(PLoS genetics)》,7,e1002135(2011)；H.Yuan等,《血液(Blood)》,119,1904(2012)；A.Menssen等,《美国科学院院刊(Proc Natl AcadSci USA)》,109,E187(2012))。
诸如mdm2/p53结合拮抗剂和BCR/ABL酪氨酸激酶抑制剂的靶向治疗剂可以减少癌症生长但很少导致恶性细胞的完全根除。因此，需要鉴定能够增加肿瘤抑制剂的促细胞凋亡功能的化合物，其可能增加癌症患者治愈的机会。
严重急性呼吸综合症(SARS)、中东呼吸综合症(MERS)、西方/东方马脑炎(WEE/EEE)和埃博拉病毒以及大流行性流感(例如H1N1)都是致死的并且可通过旅行者传播。这些疾病的快速传播对全世界范围的公共卫生构成重大威胁，并且将需要广谱抗病毒剂来预防大规模流行病爆发并尽可能留出时间来开发有效疫苗(“Broad-spectrum antiviralagents,”Jun-Da Zhu,WenMeng,Xiao-JiaWang和Hwa-Chain,R.Wang,《微生物学前沿(Frontiers in Microbiology)》,doi:10.3389/fmicb.2015.00517)。
国际专利申请WO 2013/078413公开了用于调节脂质储存和治疗神经退行性病症的杂环化合物。
拉脱维亚专利申请LV 14476描述了某些作为止痛药的4,5,6,7-四氢吲唑。
Lin,D.L.等,《生物有机化学与医药化学通讯(Bioorganic&MedicinalChemistryLetters)》,23(20),5694-5698(2013)描述了通过计算机模拟分子对接鉴定的氨基糖苷6'-N-乙酰转移酶类型的抑制剂。
Turks,M.等,《四面体(Tetrahedron)》,68(31),6131-6140(2012)描述了用于制备6,6-二甲基-4,5,6,7-四氢吲唑的合成程序。但是，未指明这种化合物的用途。
Guo,S.等,《药物化学杂志(Journal of Medicinal Chemistry)》,53(2),649-659(2010)描述了基于四氢吲唑的配体作为可能的抗结核剂的鉴定、合成和药理学评估。
发明内容
现在我们已惊奇地发现能够以细胞背景依赖性方式激活p53的化合物。我们还发现，通过抑制二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)，这些化合物可以用作从头合成嘧啶的有效抑制剂。出乎意料的是，我们发现这种机制可以在DNA损伤发生之前诱导p53合成，并导致癌细胞子集中的细胞死亡，同时对其它细胞类型(包括正常细胞)的作用明显较弱。
此外，认为这些化合物能够削弱病毒复制，这使得它们可用于治疗或预防病毒感染。
用于新型医药用途的化合物
在本发明的第一方面，提供了一种式I化合物
或其药学上可接受的盐，其用于治疗癌症和/或治疗或预防病毒感染，其中：
A1代表任选被一个或多个独立地选自G1的基团取代的芳基或任选被一个或多个独立地选自G2的基团取代的杂芳基；
A2代表任选被一个或多个独立地选自G3的基团取代的芳基或任选被一个或多个独立地选自G4的基团取代的杂芳基；
L1代表-C(O)-、-C(O)N(R3)-、-C(O)O-、-S(O)j-或-S(O)kN(R4)-；
R1代表H或任选被一个或多个卤基取代的C1-3烷基；
R2代表F；
R3和R4各自独立地代表H或任选被一个或多个卤基取代的C1-3烷基；
各G1独立地代表卤基、Ra1、-CN、-Aa1-C(Qa1)Rb1、-Ab1-C(Qb1)N(Rc1)Rd1、-Ac1-C(Qc1)ORe1、-Ad1-S(O)pRf1、-Ae1-S(O)qN(Rg1)Rh1、-Af1-S(O)pORi1、-N3、-N(Rj1)Rk1、-N(H)CN、-NO2、-ONO2、-ORl1或-SRm1；
各Qa1至Qc1独立地代表＝O、＝S、＝NRn1或＝N(ORo1)；
各Aa1至Af1独立地代表单键、-N(Rp1)-或-O-；
各G2独立地代表卤基、Ra2、-CN、-Aa2-C(Qa2)Rb2、-Ab2-C(Qb2)N(Rc2)Rd2、-Ac2-C(Qc2)ORe2、-Ad2-S(O)pRf2、-Ae2-S(O)qN(Rg2)Rh2、-Af1-S(O)pORi2、-N3、-N(Rj2)Rk2、-N(H)CN、-NO2、-ONO2、-ORl2或-SRm2；
各Qa2至Qc2独立地代表＝O、＝S、＝NRn2或＝N(ORo2)；
各Aa2至Af2独立地代表单键、-N(Rp2)-或-O-；
各G3独立地代表卤基、Ra3、-CN、-Aa3-C(Qa3)Rb3、-Ab3-C(Qb3)N(Rc3)Rd3、-Ac3-C(Qc3)ORe3、-Ad3-S(O)pRf3、-Ae3-S(O)qN(Rg3)Rh3、-Af3-S(O)pORi3、-N3、-N(Rj3)Rk3、-N(H)CN、-NO2、-ONO2、-ORl3或-SRm3；
各Qa3至Qc3独立地代表＝O、＝S、＝NRn3或＝N(ORo3)；
各Aa3至Af3独立地代表单键、-N(Rp3)-或-O-；
各G4独立地代表卤基、Ra4、-CN、-Aa4-C(Qa4)Rb4、-Ab4-C(Qb4)N(Rc4)Rd4、-Ac4-C(Qc4)ORe4、-Ad4-S(O)pRf4、-Ae4-S(O)qN(Rg4)Rh4、-Af4-S(O)pORi4、-N3、-N(Rj4)Rk4、-N(H)CN、-NO2、-ONO2、-ORl4或-SRm4；
各Qa4至Qc4独立地代表＝O、＝S、＝NRn4或＝N(ORo4)；
各Aa4至Af4独立地代表单键、-N(Rp4)-或-O-；
各Ra1和Rf1独立地代表任选被一个或多个独立地选自G5a的基团取代的C1-6烷基，任选被一个或多个独立地选自G5b的基团取代的杂环烷基，任选被一个或多个独立地选自G5c的基团取代的芳基，或任选被一个或多个独立地选自G5d的基团取代的杂芳基；
各Rp1独立地代表H或任选被一个或多个卤基取代的C1-6烷基；
各Rb1、Rc1、Rd1、Re1、Rg1、Rh1、Ri1、Rj1、Rk1、Rl1、Rm1、Rn1和Ro1独立地代表H，任选被一个或多个独立地选自G5a的基团取代的C1-6烷基，任选被一个或多个独立地选自G5b的基团取代的杂环烷基，任选被一个或多个独立地选自G5c的基团取代的芳基，或任选被一个或多个独立地选自G5d的基团取代的杂芳基；或者
可选地Rc1和Rd1、Rg1和Rh1和/或Rj1和Rk1中的任一者与其所连接的氮原子连接在一起形成3至6元环，所述环任选含有另一个杂原子并且所述环任选被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自卤基，任选被一个或多个卤基取代的C1-3烷基，和＝O；
各Ra2和Rf2独立地代表任选被一个或多个独立地选自G6a的基团取代的C1-6烷基，任选被一个或多个独立地选自G6b的基团取代的杂环烷基，任选被一个或多个独立地选自G6c的基团取代的芳基，或任选被一个或多个独立地选自G6d的基团取代的杂芳基；
各Rp2独立地代表H或任选被一个或多个F取代的C1-6烷基；
各Rb2、Rc2、Rd2、Re2、Rg2、Rh2、Ri2、Rj2、Rk2、Rl2、Rm2、Rn2和Ro2独立地代表H，任选被一个或多个独立地选自G6a的基团取代的C1-6烷基，任选被一个或多个独立地选自G6b的基团取代的杂环烷基，任选被一个或多个独立地选自G6c的基团取代的芳基，或任选被一个或多个独立地选自G6d的基团取代的杂芳基；或者
可选地Rc2和Rd2、Rg2和Rh2和/或Rj2和Rk2中的任一者与其所连接的氮原子连接在一起形成3至6元环，所述环任选含有另一个杂原子并且所述环任选被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自卤基，任选被一个或多个卤基取代的C1-3烷基，和＝O；
各Ra3和Rf3独立地代表任选被一个或多个独立地选自G7a的基团取代的C1-6烷基，任选被一个或多个独立地选自G7b的基团取代的杂环烷基，任选被一个或多个独立地选自G7c的基团取代的芳基，或任选被一个或多个独立地选自G7d的基团取代的杂芳基；
各Rp3独立地代表H或任选被一个或多个F取代的C1-6烷基；
各Rb3、Rc3、Rd3、Re3、Rg3、Rh3、Ri3、Rj3、Rk3、Rl3、Rm3、Rn3和Ro3独立地代表H，任选被一个或多个独立地选自G7a的基团取代的C1-6烷基，任选被一个或多个独立地选自G7b的基团取代的杂环烷基，任选被一个或多个独立地选自G7c的基团取代的芳基，或任选被一个或多个独立地选自G7d的基团取代的杂芳基；或者
可选地Rc3和Rd3、Rg3和Rh3和/或Rj3和Rk3中的任一者与其所连接的氮原子连接在一起形成3至6元环，所述环任选含有另一个杂原子并且所述环任选被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自卤基，任选被一个或多个卤基取代的C1-3烷基，和＝O；
各Ra4和Rf4独立地代表任选被一个或多个独立地选自G8a的基团取代的C1-6烷基，或任选被一个或多个独立地选自G8b的基团取代的杂环烷基，任选被一个或多个独立地选自G8c的基团取代的芳基，或任选被一个或多个独立地选自G8d的基团取代的杂芳基；
各Rp4独立地代表H或任选被一个或多个F取代的C1-6烷基；
各Rb4、Rc4、Rd4、Re4、Rg4、Rh4、Ri4、Rj4、Rk4、Rl4、Rm4、Rn4和Ro4独立地代表H，任选被一个或多个独立地选自G8a的基团取代的C1-6烷基，或任选被一个或多个独立地选自G8b的基团取代的杂环烷基；或者
可选地Rc4和Rd4、Rg4和Rh4和/或Rj4和Rk4中的任一者与其所连接的氮原子连接在一起形成3至6元环，所述环任选含有另一个杂原子并且所述环任选被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自卤基，任选被一个或多个卤基取代的C1-3烷基，和＝O；
各G5a、G5b、G6a、G6b、G7a、G7b、G8a和G8b独立地代表卤基、-CN、-N(Rb5)Rc5、-ORd5、-SRe5或＝O；
各G5c、G5d、G6c、G6d、G7c、G7d、G8c和G8d独立地代表卤基、Ra5、-CN、-N(Rb5)Rc5、-ORd5、-SRe5或＝O；
各Ra5独立地代表任选被一个或多个F取代的C1-6烷基；
各Rb5、Rc5、Rd5和Re5独立地代表H或任选被一个或多个F取代的C1-6烷基；
或者Rb5和Rc5与其所连接的氮原子连接在一起形成3至6元环，所述环任选含有另一个杂原子并且所述环任选被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自F，任选被一个或多个F取代的C1-3烷基，和＝O；
各j独立地代表0、1或2；
各k、p和q独立地代表1或2；和
n代表0至7，
所述化合物(包括药学上可接受的盐)在本文中可被称为本发明第一方面的化合物。
本领域技术人员应理解，本文中对本发明的特定方面的化合物的提及将包括对所有实施方案及其特定形式的提及，所述实施方案和特定形式可以组合形成其它实施方案。
除非另有说明，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解相同的含义。
药学上可接受的盐包括酸加成盐和碱加成盐。这些盐可以通过常规方法形成，例如通过使本发明化合物的游离酸或游离碱形式与一个或多个当量的适当的酸或碱任选在溶剂中或在盐不溶的介质中反应，随后使用标准技术(例如在真空中，通过冷冻干燥或通过过滤)去除所述溶剂或所述介质。盐也可通过例如使用合适的离子交换树脂将呈盐形式的本发明化合物的抗衡离子与另一抗衡离子交换来制备。
可提及的具体酸加成盐包括羧酸盐(例如甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、异丁酸盐、庚酸盐、癸酸盐(decanoate)、癸酸盐(caprate)、辛酸盐、硬脂酸盐、丙烯酸盐、己酸盐、丙炔酸盐、抗坏血酸盐、柠檬酸盐、葡糖醛酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐、α-羟基丁酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、苯乙酸盐、扁桃酸盐、苯丙酸盐、苯基丁酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、邻乙酰氧基苯甲酸盐、水杨酸盐、烟酸盐、异烟酸盐、肉桂酸盐、草酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、马尿酸盐、邻苯二甲酸盐或对苯二甲酸盐)，卤化物盐(例如氯化物、溴化物或碘化物盐)，磺酸盐(例如苯磺酸盐、甲基苯磺酸盐、溴苯磺酸盐或氯苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、丙磺酸盐、羟基乙磺酸盐、1-或2-萘-磺酸盐或1,5-萘二磺酸盐)或硫酸盐，焦硫酸盐，硫酸氢盐，亚硫酸盐，亚硫酸氢盐，磷酸盐，磷酸一氢盐，磷酸二氢盐，偏磷酸盐，焦磷酸盐或硝酸盐等。
可提及的具体碱加成盐包括与碱金属形成的盐(例如Na盐和K盐)，与碱土金属形成的盐(例如Mg盐和Ca盐)，与有机碱(例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇和赖氨酸)和无机碱(例如氨和氢氧化铝)形成的盐。更具体地说，可提及的碱加成盐包括Mg盐、Ca盐，最特别是K盐和Na盐。
为了避免疑问，本发明第一方面的化合物可以固体形式存在，因此本发明的范围包括其所有无定形、结晶和部分结晶形式，并且也可以油形式存在。当本发明第一方面的化合物以结晶和部分结晶形式存在时，这些形式可包括溶剂化物，其包括在本发明的范围内。本发明第一方面的化合物也可以溶液形式存在。
本发明第一方面的化合物可以含有双键并且因此可以作为关于每个单独双键的E(entgegen)和Z(zusammen)几何异构体形式存在。所有这些异构体及其混合物都包括在本发明的范围内。
本发明第一方面的化合物也可以显示互变异构现象。所有互变异构形式及其混合物都包括在本发明的范围内。
本发明的化合物还可以含有一个或多个不对称碳原子，因此可以表现出光学和/或非对映异构。非对映异构体可以使用常规技术例如色谱法或分步结晶分离。各种立体异构体(即对映异构体)可以通过使用常规的例如分步结晶或HPLC技术进行化合物的外消旋或其它混合物的分离来分离。可选地，所需的光学异构体可以通过如下制得：使适当的光学活性原料在不会引起外消旋化或差向异构化的条件下反应(即‘手性池’方法)，使适当原料与‘手性助剂’反应，所述手性助剂随后可以通过衍生化(即拆分，包括动态拆分)在适宜的阶段除去；例如，与纯手性酸反应，接着通过常规方法如色谱法分离非对映异构衍生物，或通过与适当的手性试剂或手性催化剂都在本领域技术人员已知的条件下进行反应。所有的立体异构体及其混合物都包括在本发明的范围内。
特别地，本发明第一方面的化合物可以在以下式I化合物中用星号(*)标记的碳处表现出立体异构现象，其中本发明第一方面的化合物在所述碳处以R-和S-构型存在(哪种构型可由本领域技术人员确定)。
如本文所用，对卤基和/或卤素基团的提及将各自独立地指氟、氯、溴和碘(例如氟(F)和氯(Cl))。
除非另有说明，否则本文所定义的C1-z烷基基团(其中z是范围的上限)可以是直链的，或者当存在足够数量(即适当时最少两个或三个)的碳原子时，是支链的，和/或环状的(因此形成C3-z环烷基基团)。当有足够数量(即最少四个)的碳原子时，这样的基团也可以是部分环状的。可提及的部分环烷基基团包括环丙基甲基和环己基乙基。当存在足够数量的碳原子时，这些基团也可以是多环的(例如双环或三环)或螺环的。这些烷基基团也可以是饱和的，或者当存在足够数量(即最少两个)碳原子时，是不饱和的(形成例如C2-z烯基或C2-z炔基基团)。
如本文所用，术语芳基包括对C6-14(例如C6-10)芳族基团的提及。这些基团可以是单环或双环的，并且当双环时，可以是完全或部分芳族的。可提及的C6-10芳基基团包括苯基、萘基、1,2,3,4-四氢萘基、茚满基等(例如苯基、萘基等，如苯基)。为了避免疑问，芳基基团上的取代基的连接点可以经由环系统的任何碳原子。
如本文所用，术语杂芳基(或杂芳族)包括提及含有一个或多个选自氧、氮和/或硫的杂原子的5至14元(例如5至10元)杂芳族基团。这些杂芳基基团可以包含一个、两个或三个环，其中至少一个是芳族的(例如杂芳基基团可以包含两个环，其中之一是芳族的)。杂芳基/杂芳族基团上的取代基可以适当地位于包含杂原子的环系统中的任何原子上。杂芳基/杂芳族基团的连接点可以经由环系统中的任何原子，包括(适当时)杂原子。特别地，双环杂芳基/杂芳族基团可以包含与一个或多个另外的芳族或非芳族杂环稠合的苯环，在这种情况下，多环杂芳基/杂芳族基团的连接点可以经由包括苯环或杂芳基/杂芳族或杂环烷基环的任何环。可提及的杂芳基/杂芳族基团的实例包括吡啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、噻二唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、咪唑并嘧啶基、咪唑并噻唑基、噻吩并噻吩基、嘧啶基、呋喃并吡啶基、吲哚基、氮杂吲哚基、吡嗪基、吡唑并嘧啶基、吲唑基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基和嘌呤基。杂芳基/杂芳族基团的氧化物也包括在本发明的范围内(例如N-氧化物)。如上所述，杂芳基包括多环(例如二环)基团，其中一个环是芳族的(并且其它可以是芳族或可以不是芳族的)。因此，可提及的其它杂芳基基团包括例如苯并[1,3]二氧杂环戊烯基、苯并[1,4]二氧杂环己烯基、二氢苯并[d]异噻唑、3,4-二氢苯并[1,4]噁嗪基、二氢苯并噻吩基、吲哚啉基、5H,6H,7H-吡咯并[1,2-b]嘧啶基、四氢-1,2-苯并异噁唑基、1,2,3,4-四氢喹啉基、硫代苯并二氢吡喃基等。
如本文所用，术语杂环烷基可以指非芳族单环和双环杂环烷基基团(所述基团可以进一步桥接)，其中环系中的至少一个(例如一个至四个)原子不是碳(即杂原子)，并且其中环系中的原子总数在3与12之间(例如5与10之间，最优选在3与8之间，例如5或6元杂环烷基基团)。此外，这些杂环烷基基团可以是饱和或不饱和的，其包含一个或多个双键和/或三键，形成例如C2-z(例如C4-z)杂环烯基(其中z是范围的上限)或C7-z杂环炔基基团。可提及的C2-z杂环烷基基团包括7-氮杂双环-[2.2.1]庚烷基，6-氮杂双环[3.1.1]庚烷基，6-氮杂双环[3.2.1]-辛烷基，8-氮杂双环[3.2.1]辛烷基，氮丙啶基，氮杂环丁烷基，2,3-二氢异噻唑基，二氢吡喃基，二氢吡啶基，二氢吡咯基(包括2,5-二氢吡咯基)，二氧杂环戊烷基(包括1,3-二氧杂环戊烷基)，二氧杂环己烷基(包括1,3-二氧杂环己烷基和1,4-二氧杂环己烷基)，二噻烷基(包括1,4-二噻烷基)，二硫杂环戊烷基(包括1,3-二硫杂环戊烷基)，咪唑烷基，咪唑啉基，异噻唑烷基，吗琳基，7-氧杂双环[2.2.1]庚烷基，6-氧杂双环[3.2.1]-辛烷基，氧杂环丁烷基，环氧乙烷基，哌嗪基，哌啶基，吡喃基，吡唑烷基，吡咯烷酮基，吡咯烷基，吡咯啉基，奎宁环基，磺酰基，3-亚磺酰基，四氢吡喃基，四氢呋喃基，四氢吡啶基(例如1,2,3,4-四氢吡啶基和1,2,3,6-四氢吡啶基)，硫杂环丁基，硫杂环丙基，硫杂环戊基，四氢硫代吡喃基，硫代吗啉基，三噻烷基(包括1,3,5-三噻烷基)，托烷基等。杂环烷基基团上的取代基可以适当地位于包含杂原子的环系中的任何原子上。此外，在取代基是另一种环状化合物的情况下，则所述环状化合物可以通过杂环烷基基团上的单个原子连接，形成所谓的“螺”化合物。杂环烷基基团的连接点可以经由环系中的任何原子，包括(适当时)另外的杂原子(例如氮原子)，或任何稠合碳环上的原子，其可以作为环系的一部分存在。杂环烷基基团也可以是N-或S-氧化形式。
在本文中提及的每次出现时，可提及的具体杂环烷基基团包括3至8元杂环烷基基团(例如4至6元杂环烷基基团)。
为了避免疑问，如本文所用，对杂原子的提及将采用其如本领域技术人员所理解的正常含义。可提及的具体杂原子包括磷、硒、碲、硅、硼、氧、氮和硫(例如氧、氮和硫)。
为了避免疑问，对多环(例如双环)基团的提及(例如当用于杂环烷基基团的情况下)将指其中需要多于两次剪切以将所述环转换成直链的环系，其中最小数量的这种剪切对应于限定的环数量(例如，术语双环可以表示将环转换成直链需要最少两次剪切)。为了避免疑问，术语双环(例如，当在杂环烷基基团的上下文中使用时)可以指其中在第一环的两个相邻原子之间形成双环系统的第二环的基团，以及也可以指其中两个非相邻原子通过亚烷基或亚杂烷基链(适当时)连接的基团，后面的基团可以被称为桥接的。
为了避免疑问，当芳基或杂芳基基团经由双键例如＝O被基团取代时，应理解所述芳基或杂芳基基团是部分芳族的，即所述芳基或杂芳基基团由至少两个环组成，其中至少一个环不是芳族的。
本发明还包括同位素标记的本发明化合物，它们与本文所述的那些化合物相同，但是一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界中通常存在(或自然界中存在的丰度最大者)的原子质量或质量数的原子代替。如本文所述的任何特定原子或元素的所有同位素都涵盖在本发明化合物的范围内。因此，本发明化合物还包括氘代化合物，即其中一个或多个氢原子被氢同位素氘代替。
为了避免疑问，在本发明化合物中的两个或更多个取代基的身份可能相同的情况下，相应取代基的实际身份不以任何方式相互依赖。例如，在存在两个或更多个R4基团的情况下，那些R4基团可以相同或不同。类似地，当存在两个或更多个R4基团并且每个表示Ra2时，所讨论的R2a基团可以相同或不同。同样，当存在多于一个Ra1并且其各自独立地代表被一个或多个G1a基团取代的C1-6烷基时，各G1a的身份不以任何方式相互依赖。
为了避免疑问，当在本文中使用诸如“Aa1至Af1”的术语时，本领域技术人员将理解为包含性地表示Aa1、Ab1、Ac1、Ad1、Ae1和Af1。除非另有说明，否则相同的推理将适用于本文使用的其它此类术语。
本领域技术人员应理解，作为本发明主题的本发明化合物包括稳定的那些化合物。也就是说，本发明化合物包括足够稳定以经受例如从反应混合物中分离到有用纯度的那些化合物。
本文提及的本发明的所有实施方案和特定特征都可以独立地或与本文提及的任何其它实施方案和/或特定特征(因此描述如本文所公开的更特定实施方案和特定特征)组合采用而不偏离本发明的公开内容。
在本发明第一方面的特定实施方案中，A1代表任选被一个或多个(例如一个、两个或三个，例如一个或两个)独立地选自G1的基团取代的苯基，或任选被一个或多个(例如一个、两个或三个，例如一个或两个)独立地选自G2的基团取代的杂芳基。
在更特定实施方案中，A1代表任选被一个或多个(例如一个、两个或三个，例如一个或两个)独立地选自G2的基团取代的杂芳基。
在更特定实施方案中，A1代表任选被一个或多个基团(例如一个或两个基团)(即G2基团)取代的单环或双环杂芳基，所述G2基团独立地选自卤基、Ra2、-C(O)ORe2、-ORl2和-SRm2。
在更特定实施方案中，A1代表任选被一个或多个(例如一个或两个)基团(即G2基团)取代的单环或双环杂芳基，所述G2基团独立地选自卤基(例如F)、任选被一个或多个氟取代的C1-3烷基(例如-CF3)、-C(O)OH、-C(O)OC1-3烷基、-OH、-OC1-3烷基、-SH和-SC1-3烷基(例如F、C1-2烷基、-OH和-SCH3)。
在更特定实施方案中，A1代表任选被一个或多个(例如一个或两个)基团(即G2基团)取代的单环或双环杂芳基，所述G2基团独立地选自卤基(例如F)、C1-3烷基、-CF3、-C(O)OH、-C(O)OC1-3烷基、-OH、-OC1-3烷基、-SH和-SC1-3烷基(例如F、C1-2烷基、-OH和-SCH3)。
在更特定实施方案中，A1代表任选被一个或多个(例如一个或两个)基团(即G2基团)取代的单环或双环杂芳基，所述G2基团独立地选自卤基(例如F)、C1-3烷基、-C(O)OH、-C(O)OC1-3烷基、-OH、-OC1-3烷基、-SH和-SC1-3烷基(例如F、C1-2烷基、-OH和-SCH3)。
例如，A1可代表任选被一个或两个独立地选自卤基、Ra2、-C(O)ORe2、-ORl2和-SRm2的基团(即G2基团)(例如一个或两个独立地选自卤基(例如F)、C1-3烷基、-C(O)OH、-C(O)OC1-3烷基、-OH、-OC1-3烷基、-SH和-SC1-3烷基的基团，例如一个或两个独立地选自F、C1-2烷基、-OH和-SCH3的基团(即G2基团))取代的双环杂芳基(例如9元双环杂芳基，如四氢-1,2-苯并异噁唑基，例如四氢-1,2-苯并异噁唑-3-基)。为了避免疑问，这些双环杂芳基(例如9元双环杂芳基，如四氢-1,2-苯并异噁唑基，例如四氢-1,2-苯并异噁唑-3-基)基团可能未被取代。
此外，A1可代表任选被一个或两个独立地选自卤基、Ra2、-C(O)ORe2、-ORl2和-SRm2的基团(即G2基团)(例如一个或两个独立地选自卤基(例如F)、C1-3烷基、-C(O)OH、-C(O)OC1-3烷基、-OH、-OC1-3烷基、-SH和-SC1-3烷基的基团，例如一个或两个选自F、C1-3烷基、-C(O)OH和-C(O)OC1-3烷基的基团，例如一个-C(O)OC1-3烷基或-C(O)OH基团)取代的单环杂芳基(例如，6元单环杂芳基，如吡啶基，例如吡啶-2-基)。为了避免疑问，这些单环杂芳基(例如6元单环杂芳基，如吡啶基，例如吡啶-2-基)基团可能未被取代。
在特定实施方案中，A1代表的单环或双环杂芳基可能是5或6元单环杂芳基或者9或10元双环杂芳基(例如5或6元单环或者9元双环杂芳基)。具体而言，所述单环或双环杂芳基可选自吡啶基(例如吡啶-2-基和吡啶-3-基)、吡嗪基(例如吡嗪-2-基)、苯并呋喃基(例如苯并呋喃-3-基)、噻唑基(例如噻唑-4-基)、噻吩基(例如噻吩-2-基)、异噁唑基(例如异噁唑-3-基)、4,5,6,7-四氢苯并[c]异噁唑基(例如4,5,6,7-四氢苯并[c]异噁唑-3-基)、1,3-苯并噁唑基(例如1,3-苯并噁唑-2-基)和1,2-苯并异噁唑基(例如1,2-苯并异噁唑-3-基)。
在替代实施方案中，A1代表的单环或双环杂芳基可能是5或6元单环杂芳基或者9或10元(例如9元)双环杂芳基。具体来说，所述单环或双环杂芳基可选自四氢-2,1-苯并异噁唑基(例如四氢-2,1-苯并异噁唑-3-基)、苯并噁唑基(例如1,3-苯并异噁唑-3-基或1,2-苯并异噁唑-3-基)、吡嗪基、吲唑基、喹啉基、5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基、咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基、吡啶基(例如吡啶-2-基)、噻唑基(例如噻唑-4-基)、异噁唑基(例如异噁唑-3-基)和四氢-1,2-苯并异噁唑基(例如四氢-1,2-苯并异噁唑-3-基)。更具体来说，所述单环或双环杂芳基可选自吡啶基(例如吡啶-2-基)、噻唑基(例如噻唑-4-基)、异噁唑基(例如异噁唑-3-基)和四氢-1,2-苯并异噁唑基(例如四氢-1,2-苯并异噁唑-3-基)。
在本发明第一方面的特定实施方案中，A2代表任选被一个或多个(优选一个、两个或三个，例如一个或两个)独立地选自G3的基团取代的苯基，或任选被一个或多个(优选一个、两个或三个，例如一个或两个)独立地选自G4的基团取代的5或6元杂芳基。
在本发明第一方面的更特定实施方案中，A2代表任选被一个或多个(优选一个、两个或三个，例如一个或两个)独立地选自G3的基团取代的芳基。
在本发明第一方面的更特定实施方案中，A2代表任选被一个或多个(优选一个、两个或三个，例如一个或两个)独立地选自G3的基团取代的苯基。
在更特定实施方案中，A2代表任选被一个或多个(例如一个或两个)独立地选自卤基、Ra3和-ORl3的基团(即G3基团)取代的苯基。
在其它实施方案中，G3代表选自卤基、-Ac3-C(Qc3)ORe3(例如-C(O)ORe3，例如其中Re3代表C1-3烷基)、Ra3和-ORl3的基团。
在其它实施方案中，G3代表选自卤基、-Aa3-C(Qa3)Rb3(例如-C(O)杂芳基，例如-C(O)-吗啉基，如-C(O)-吗啉-4-基)或-Ac3-C(Qc3)ORe3(例如-C(O)ORe3，例如其中Re3代表C1-3烷基)、Ra3和-ORl3的基团。
在替代实施方案中，G3代表选自卤基、-Ra3和-ORl3的基团。
更具体来说，A2可代表任选被一个或多个(例如一个或两个)基团(即G3基团)取代的苯基，所述G3基团独立地选自卤基(例如F)、-C(O)OC1-3烷基(例如-C(O)OCH2CH3)和C1-4烷基(例如-CH3和-C(CH3)3)。例如，A2可代表任选被一个或两个独立地选自F、-CH3、-C(O)OCH2CH3和-C(CH3)3的基团(即G3基团)取代的苯基，例如被一个或两个F取代的苯基。
可选地，A2可代表任选被一个或多个(例如一个或两个)基团(即G3基团)取代的苯基，所述G3基团独立地选自卤基(例如F)、-C(O)-吗啉基(例如-C(O)-吗啉-4-基)、-C(O)OC1-3烷基(例如-C(O)OCH2CH3)和C1-4烷基(例如-CH3和-C(CH3)3)。
在更特定实施方案中，A2至少在2位未被取代(即相对于基本四氢吲唑的连接点，如式I中所述，其中本领域技术人员应理解所述连接点被称为1位)。
因此，在某些实施方案中，A2代表的基团可被描绘为：
其中G3如本文所定义(即如本发明第一方面的任何实施方案中所定义，或其任何组合，例如其中G3代表独立地选自卤基、Ra3和-ORl3的基团，例如选自F、-CH3和-C(CH3)3的基团(例如F基团))，t代表0至5(例如0至2)，并且由波浪线剖开的键表示与基本四氢吲唑基团的连接点。
更具体来说，A2可以是被存在于3位、4位、5位和/或6位的一个或两个取代基取代的苯基。例如，A2可以是仅在6位被取代(因此在2位、3位、4位和5位未被取代)，仅在4位和6位被取代，或仅在3位和4位被取代的苯基。
在本发明第一方面的特定实施方案中，L1代表-C(O)N(R3)-、-C(O)O-、-S(O)2N(R4)-、-C(O)-或-S(O)2-(例如-C(O)-或-S(O)2-)。
在更特定实施方案中，L1代表-C(O)-。
在本发明第一方面的特定实施方案中，R1代表H或任选被一个或多个F(例如H或-CH3)取代的C1-3烷基(例如C1烷基)。
更具体来说，R1可代表H。
在本发明第一方面的特定实施方案中，R2不存在于-NH-L1-A1基团与四氢吲唑的连接点(即H存在于该位置)，在这种情况下n代表0至6。
在本发明第一方面的更特定实施方案中，n代表0至2，特别是其中，当n代表2时，各R2存在于同一碳原子上。
在本发明第一方面的特定实施方案中，n代表0。
在本发明第一方面的特定实施方案中，R3和R4各自独立地代表H或任选被一个或多个F取代的C1-3烷基。
在更特定实施方案中，R3代表H。在更特定实施方案中，R4代表H。因此，在更特定实施方案中，R3和R4各自代表H。
在本发明第一方面的特定实施方案中：
各G1独立地代表-CN、-Aa1-C(Qa1)Rb1、-Ab1-C(Qb1)N(Rc1)Rd1、-Ac1-C(Qc1)ORe1、-Ad1-S(O)pRf1、-Ae1-S(O)qN(Rg1)Rh1、-Af1-S(O)pORi1、-N3、-N(Rj1)Rk1、-N(H)CN、-NO2、-ONO2、卤基、Ra1、-ORl1或-SRm1(例如卤基、Ra1、-C(O)ORe1、-ORl1和-SRm1)；
各Qa1至Qc1独立地代表＝O、＝S、＝NRn1或＝N(ORo1)(例如＝O)；和/或(例如和)
各Aa1至Af1独立地代表单键、-N(Rp1)-或-O-。
在本发明第一方面的特定实施方案中：
各G2独立地代表-CN、-Aa2-C(Qa2)Rb2、-Ab2-C(Qb2)N(Rc2)Rd2、-Ac2-C(Qc2)ORe2、-Ad2-S(O)pRf2、-Ae2-S(O)qN(Rg2)Rh2、-Af1-S(O)pORi2、-N3、-N(Rj2)Rk2、-N(H)CN、-NO2、-ONO2、卤基、Ra2、-ORl2或-SRm2(例如卤基、Ra2、-C(O)ORe2、-ORl2或-SRm2)；
各Qa2至Qc2独立地代表＝O、＝S、＝NRn2或＝N(ORo2)(例如＝O)；和/或(例如和)
各Aa2至Af2独立地代表单键、-N(Rp2)-或-O-。
在特定实施方案中，各G2独立地代表卤基、Ra2、-C(O)ORe2、-ORl2和-SRm2。
在更特定实施方案中，各G2独立地代表卤基(例如F)、C1-3烷基、-C(O)OH、-C(O)OC1-3烷基、-OH、-OC1-3烷基、-SH和-SC1-3烷基(例如F、C1-2烷基、-OH和-SCH3)。
在本发明第一方面的特定实施方案中：
各G3独立地代表-CN、-Aa3-C(Qa3)Rb3、-Ab3-C(Qb3)N(Rc3)Rd3、-Ac3-C(Qc3)ORe3、-Ad3-S(O)pRf3、-Ae3-S(O)qN(Rg3)Rh3、-Af3-S(O)pORi3、-N3、-N(Rj3)Rk3、-N(H)CN、-NO2、-ONO2、卤基、Ra3、-ORl3或-SRm3(例如卤基、Ra3、-ORl3或-SRm3)；
各Qa3至Qc3独立地代表＝O、＝S、＝NRn3或＝N(ORo3)(例如＝O)；和/或
各Aa3至Af3独立地代表单键、-N(Rp3)-或-O-。
在更特定实施方案中，各G3独立地代表卤基、Ra3或-ORl3。
在更特定实施方案中，各G3独立地代表卤基(例如F)或C1-4烷基，例如F、-CH3或-C(CH3)3。
在更特定实施方案中，各G3独立地代表F或-CH3，例如F。
在本发明第一方面的特定实施方案中：
各G4独立地代表-CN、-Aa4-C(Qa4)Rb4、-Ab4-C(Qb4)N(Rc4)Rd4、-Ac4-C(Qc4)ORe4、-Ad4-S(O)pRf4、-Ae4-S(O)qN(Rg4)Rh4、-Af4-S(O)pORi4、-N3、-N(Rj4)Rk4、-N(H)CN、-NO2、-ONO2、卤基、Ra4、-ORl4或-SRm4(例如卤基、Ra4、-ORl4或-SRm4)；
各Qa4至Qc4独立地代表＝O、＝S、＝NRn4或＝N(ORo4)(例如＝O)；和/或(例如和)
各Aa4至Af4独立地代表单键、-N(Rp4)-或-O-。
在特定实施方案中，p代表2和/或(例如和)q代表2。
在本发明第一方面的一个特定实施方案中，所述式I化合物不是N-(1-(2,4-二氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基)吡啶酰胺。
可提及的本发明第一方面的特定化合物包括本文提供的实施例的化合物，及其药学上可接受的盐。
可提及的本发明第一方面的更特定化合物包括：
N-(1-(2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基)吡啶酰胺；
(S)-N-(1-(2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基)吡啶酰胺；
(R)-N-(1-(2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基)吡啶酰胺；
N-[1-(2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]-1,3-噻唑-4-甲酰胺；
N-(1-(2,4-二氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基)-4,5,6,7-四氢苯并[c]异噁唑-3-甲酰胺；
N-[1-(3,4-二甲基苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]-5-甲基-3-异噁唑甲酰胺；
6-({[1-(2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]氨基}羰基)烟酸甲酯；
N-(1-(2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基)-4,5,6,7-四氢苯并[c]异噁唑-3-甲酰胺；
6-({[1-(3,5-二氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]氨基}羰基)烟酸甲酯；
N-[1-(2,4-二氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]-5-乙基-3-异噁唑甲酰胺；
N-[1-(2,4-二氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]-2-(甲硫基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺；
(R)-N-[1-(2,4-二氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]-4,5,6,7-四氢-1,2-苯并异噁唑-3-甲酰胺；
N-[(4R)-1-(2,4-二氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]-4,5,6,7-四氢-2,1-苯并噁唑-3-甲酰胺；
N-[(4R)-1-(2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]-4,5,6,7-四氢-1,2-苯并噁唑-3-甲酰胺；
N-[(4R)-1-(2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]-4,5,6,7-四氢-2,1-苯并噁唑-3-甲酰胺；
N-[(4R)-1-(2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺；
N-[(4R)-1-(2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]-4,5,6,7-四氢-2,1-苯并噁唑-3-甲酰胺；
N-[(4R)-1-(2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]-1-苯并呋喃-2-甲酰胺；
3-甲基-N-[(4R)-1-(2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]-1-苯并呋喃-2-甲酰胺；
N-[(4R)-1-(2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]吡啶-2-甲酰胺；
3-甲基-N-[(4R)-1-(2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]噻吩-2-甲酰胺；
N-[(4R)-1-(2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]吡啶-2-甲酰胺；
2-羟基-N-[(4R)-1-(2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]吡啶-3-甲酰胺；
N-(1-苯基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1,2-苯并噁唑-3-甲酰胺；
N-(1-苯基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺；
5-甲基-N-[(4R)-1-(2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]吡啶-2-甲酰胺；
4-甲基-N-[(4R)-1-(2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]吡啶-2-甲酰胺；
3-甲基-N-[(4R)-1-(2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]吡啶-2-甲酰胺；
N-(1-苯基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-2,1-苯并噁唑-3-甲酰胺；
N-[(4R)-1-(2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]-1,2-苯并噁唑-3-甲酰胺；
N-[1-(2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]-4,5,6,7-四氢-1,2-苯并噁唑-3-甲酰胺；
N-[1-(3-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]-4,5,6,7-四氢-1,2-苯并噁唑-3-甲酰胺；
N-[1-(2,3-二甲基苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]-4,5,6,7-四氢-1,2-苯并噁唑-3-甲酰胺；
3-[4-(4,5,6,7-四氢-1,2-苯并噁唑-3-酰氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯甲酸乙酯；和
N-[(4R)-1-(2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]-1,3-苯并噁唑-2-甲酰胺，
及其药学上可接受的盐。
可提及的本发明第一方面的更特定化合物包括：
N-(1-(2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基)吡啶酰胺；
(S)-N-(1-(2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基)吡啶酰胺；
(R)-N-(1-(2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基)吡啶酰胺；
N-[1-(2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]-1,3-噻唑-4-甲酰胺；
N-(1-(2,4-二氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基)-4,5,6,7-四氢苯并[c]异噁唑-3-甲酰胺；
N-[1-(3,4-二甲基苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]-5-甲基-3-异噁唑甲酰胺；
6-({[1-(2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]氨基}羰基)烟酸甲酯；
N-(1-(2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基)-4,5,6,7-四氢苯并[c]异噁唑-3-甲酰胺；
6-({[1-(3,5-二氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]氨基}羰基)烟酸甲酯；
N-[1-(2,4-二氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]-5-乙基-3-异噁唑甲酰胺；
N-[1-(2,4-二氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]-2-(甲硫基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺；
N-[(4R)-1-(2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]-4,5,6,7-四氢-1,2-苯并噁唑-3-甲酰胺；
N-[(4R)-1-(2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]-4,5,6,7-四氢-2,1-苯并噁唑-3-甲酰胺；
N-[(4R)-1-(2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺；
N-[(4R)-1-(2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]-4,5,6,7-四氢-2,1-苯并噁唑-3-甲酰胺；
N-[(4R)-1-(2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]-1-苯并呋喃-2-甲酰胺；
3-甲基-N-[(4R)-1-(2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]-1-苯并呋喃-2-甲酰胺；
N-[(4R)-1-(2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]吡啶-2-甲酰胺；
3-甲基-N-[(4R)-1-(2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]噻吩-2-甲酰胺；
N-[(4R)-1-(2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]吡啶-2-甲酰胺；
2-羟基-N-[(4R)-1-(2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]吡啶-3-甲酰胺；
N-(1-苯基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1,2-苯并噁唑-3-甲酰胺；
N-(1-苯基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺；
5-甲基-N-[(4R)-1-(2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]吡啶-2-甲酰胺；
4-甲基-N-[(4R)-1-(2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]吡啶-2-甲酰胺；
3-甲基-N-[(4R)-1-(2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]吡啶-2-甲酰胺；
N-(1-苯基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-2,1-苯并噁唑-3-甲酰胺；
N-[(4R)-1-(2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]-1,2-苯并噁唑-3-甲酰胺；
N-[1-(2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]-4,5,6,7-四氢-1,2-苯并噁唑-3-甲酰胺；
N-[1-(3-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]-4,5,6,7-四氢-1,2-苯并噁唑-3-甲酰胺；
N-[1-(2,3-二甲基苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]-4,5,6,7-四氢-1,2-苯并噁唑-3-甲酰胺；
3-[4-(4,5,6,7-四氢-1,2-苯并噁唑-3-酰氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯甲酸乙酯；和
N-[(4R)-1-(2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]-1,3-苯并噁唑-2-甲酰胺，
及其药学上可接受的盐。
可提及的更特定式I化合物包括：
N-(1-(2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基)吡啶酰胺；
N-(1-(2,4-二氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基)-4,5,6,7-四氢苯并[c]异噁唑-3-甲酰胺；和
N-(1-(2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基)-4,5,6,7-四氢苯并[c]异噁唑-3-甲酰胺，
及其药学上可接受的盐。
可提及的更特定式I化合物包括：
N-(1-(2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基)吡啶酰胺，
及其药学上可接受的盐。
可提及的更特定式I化合物包括：
N-(1-(2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基)-4,5,6,7-四氢苯并[c]异噁唑-3-甲酰胺，
及其药学上可接受的盐。
如其中所述，本发明第一方面的化合物可以立体异构体形式存在。具体来说，本发明第一方面的化合物可以在如上所述的式I中用星号标记的位置处以立体异构体形式存在，本领域技术人员应理解在该位置本发明第一方面的化合物可以R-或S-构型存在。
为了避免疑问，本领域技术人员应理解，当上述式I中用星号标记的碳是式I化合物中唯一的立体中心时，所述式I化合物可以在该立体中心具有不同构型的两种对映异构体形式存在，所述对映异构体可被称为R-和S-对映异构体(表示如本领域技术人员所理解的该位置处的构型)。
特别地，本发明第一方面的化合物可以立体异构体的混合物(例如大约等量的混合物)形式存在，即每种可能的立体异构体的混合物。特别地，当本发明的化合物以R-和S-对映异构体(即如上所述在式I化合物中用星号标记的碳处的R-和S-构型)的形式存在时，本发明第一方面的化合物可以是那些对映异构体的混合物，特别是大约等量的混合物(例如外消旋混合物)。
在其它实施方案中，本发明第一方面的化合物可以标记碳的R-或S-构型(例如R-或S-对映异构体)存在，在这种情况下化合物可以基本上不存在替代构型化合物的情况存在(例如相对于替代构型的纯度大于60％，例如大于70％、大于80％或大于90％(例如大于99％，例如大于或等于99.9％))。
例如，在本发明第一方面的化合物作为如上文所述的R-或S-对映异构体存在的情况下，如本领域技术人员所理解，化合物可具有大于60％，例如大于70％、大于80％或大于90％(例如大于99％，例如大于或等于99.9％)的对映异构过量(e.e.)。
特别地，本发明第一方面的化合物可作为如上文所述的R-对映异构体存在。
因此，在本发明第一方面的一个特定实施方案中，所述式I化合物是式Ia化合物
其中A1、A2、L1、R1、R2和n如本发明的第一方面(包括所有实施方案及其实施方案组合)中所定义。
为了避免疑问，因此在本发明第一方面的一个特定实施方案中提供了式Ia化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗癌症。
特别地，所述式Ia化合物以基本上不存在式I化合物或其药学上可接受的盐的情况提供，在替代构型中，例如式Ib化合物
其中A1、A2、L1、R1、R2和n如本发明的第一方面(包括所有实施方案及其实施方案组合)中所定义，或其药学上可接受的盐。
具体来说，式Ia化合物或其药学上可接受的盐可以相对于Ib化合物或其药学上可接受的盐大于60％，例如大于70％、大于80％或大于90％(例如大于99％，例如大于或等于99.9％)的纯度提供(例如在以大于90％的纯度提供时，式Ia化合物或其药学上可接受的盐将占式Ia和Ib的化合物及其药学上可接受的盐的组合量的大于90％)。
在替代实施方案中，对于R-对映异构体或式Ia化合物的提及可替换为对于S-对映异构体或式Ib化合物的提及，反之亦然。
例如，本发明第一方面的化合物可以相对于Ia化合物或其药学上可接受的盐大于60％，例如大于70％、大于80％或大于90％(例如大于99％，例如大于或等于99.9％)纯度的式Ib化合物或其药学上可接受的盐提供。
在本发明的替代第一方面，提供了一种治疗癌症和/或治疗或预防病毒感染的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的如本发明第一方面(包括所有实施方案及其实施方案组合)中所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐。
在本发明的另一个替代第一方面，提供了如本发明第一方面(包括所有实施方案及其实施方案组合)中所定义的式I化合物或其药学上可接受的盐，其用于制造供治疗癌症和/或治疗或预防病毒感染的药物。
本领域技术人员应理解，提及特定病状的治疗(或类似地，治疗该病状)采用其在医学领域中的正常含义。特别地，这些术语可能指实现与该病状相关的一种或多种临床症状的严重程度的降低。例如，在癌症的情况下，该术语可以指实现存在的癌细胞量的减少(例如在形成实体瘤的癌症的情况下，由肿瘤体积减小指示)。类似地，在病毒感染的情况下，该术语可以指实现病毒载量的降低(即相关患者中给定量的血浆中存在的病毒单位的数量，例如，每毫升血浆中病毒单位的数量)。
本领域技术人员应理解，提及特定病状的预防(以及类似地，预防该病状)采用其在医学领域中的正常含义，并且包括对病状预防的提及(反之亦然)。特别地，该术语可以指实现患者(或健康受试者)患上病状的可能性的降低(例如，至少降低10％，例如至少降低20％、30％或40％，例如至少降低50％)。
如本文所用，对患者的提及将指的是正在治疗的活受试者，包括哺乳动物(例如人类)患者。因此，在本发明第一方面的特定实施方案中，治疗是在哺乳动物(例如人类)中。
如本文所用，术语治疗有效量将指的是赋予治疗患者以治疗效果的化合物量。效果可能是客观的(即可通过某些测试或标志物测量)或主观的(即受试者给出效果指示和/或感觉到效果)。
尽管本发明第一方面的化合物可以具有药理学活性，但是本发明化合物的某些药学上可接受的(例如“受保护的”)衍生物可以存在或被制备成不具有这样的活性，但可以经胃肠外或口服施用并随后在体内代谢以形成本发明的化合物。因此，这些化合物(其可以具有一些药理学活性，条件是这种活性明显低于它们所代谢的活性化合物的活性)可以被描述为本发明化合物的“前药”。
如本文所用，对前药的提及将包括，在肠内或胃肠外施用(例如口服或胃肠外施用)之后，在预定时间内以实验可检测量形成本发明化合物的化合物。本发明第一方面的化合物的所有前药都包括在本发明的范围内。
为了避免疑问，本发明第一方面的化合物是有用的，因为它们具有药理活性，和/或在口服或胃肠外施用后在体内代谢以形成具有药理学活性的化合物。具体而言，如本文所述，本发明第一方面的化合物可用于治疗癌症，该术语将容易被本领域技术人员理解。
在本发明所有方面的一个特定实施方案中，提及治疗癌症和/或治疗或预防病毒感染将特别是指癌症的治疗。
在本发明所有方面的一个替代实施方案中，提及治疗癌症和/或治疗或预防病毒感染将特别是指病毒感染的治疗或预防(更具体来说，治疗)。
在本发明第一方面的特定实施方案中，癌症是选自以下的癌症：
软组织癌，例如肉瘤、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；
肺癌，例如支气管癌、肺泡或细支气管癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨瘤性错构瘤、间皮瘤；
胃肠癌，例如食道癌、胃癌、胰腺癌、小肠癌、大肠癌(例如结肠癌)；
泌尿生殖道癌症，例如肾癌、膀胱癌和尿道癌、前列腺癌、睾丸癌；
肝癌，例如肝细胞瘤、胆管癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤；
骨癌，例如成骨肉瘤、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤因氏肉瘤、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤、骨软骨外生骨疣(osteochronfroma)、良性软骨瘤、成软骨细胞瘤、软骨粘液样纤维瘤(chondromyxofibroma)、骨样骨瘤和巨细胞瘤；
头和/或神经系统的癌症，例如头骨癌、脑膜癌、脑癌、脊髓癌；
妇科癌症，例如子宫癌、子宫颈癌、卵巢癌、外阴癌、阴道癌、输卵管癌；
血液系统癌症，例如血液和骨髓癌症(例如白血病，如急性髓性白血病、慢性髓性白血病)、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤和伯基特淋巴瘤；
皮肤癌，例如恶性黑素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、胎块发育不良痣(moles dysplastic nevi)、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕瘤；神经纤维瘤病和肾上腺癌；以及
神经母细胞瘤。
如本文所用，对癌细胞等的提及将包括对受到任何一种上述病状折磨的细胞的提及。
可提及的更具体的癌症包括对应于本文提供的实施例中使用的细胞系的癌症。例如，可提及的具体癌症包括：
结肠癌；
皮肤癌(例如如本文所定义，如恶性黑素瘤)；
淋巴瘤；
白血病(例如慢性髓性白血病)；和
肉瘤(例如本文所述的那些)。
在更特定实施方案中，癌症选自皮肤癌(例如恶性黑素瘤)和血液系统癌症(例如慢性髓性白血病)。例如，癌症可以是如本领域技术人员已知的皮肤癌，例如本文所述的皮肤癌。
更具体来说，癌症可以是慢性髓性白血病(CML)或恶性黑素瘤。最具体来说，癌症可以是恶性黑素瘤。
在本发明第一方面的特定实施方案中，对病毒感染的提及将是指由一种或多种病毒引起的感染，其选自严重急性呼吸综合症(SARS)、中东呼吸综合症(MERS)、西方/东方马脑炎(WEE/EEE)、埃博拉病毒和流感，如大流行性流感(例如H1N1)。
本领域技术人员应理解，用本发明第一方面的化合物进行治疗可以进一步包括用于同一病状的另外的(即额外/其它的)治疗(即与其组合)。
例如，当用于治疗癌症时，用本发明化合物进行治疗可以与如本领域技术人员已知的用于治疗癌症的其它手段组合，例如可用于治疗癌症的一种或多种其它治疗剂的治疗(包括用基于细胞的疗法如免疫疗法进行治疗)和/或一种或多种用于治疗癌症的物理方法(例如通过手术和/或放疗进行治疗)。
因此，用本发明第一方面的化合物进行治疗可以进一步包括另外的(即额外/其它的)癌症治疗(用于治疗如本文所述的癌症(例如恶性黑素瘤)的另一种药剂的治疗)(即与其组合)。
具体来说，用本发明化合物的治疗可以与一种或多种(例如一种)额外的化合物(即治疗剂)组合进行(例如在也正在接受后者治疗的患者中)，所述治疗剂：
(i)能够降低细胞(例如癌细胞)内核苷和/或核苷酸的水平；和/或
(ii)是p53激活剂(例如MDM2抑制剂)，
这两种都在下文描述。
类似地，当用于治疗或预防病毒感染时，使用本发明化合物的治疗或预防可以与一种或多种如本领域技术人员已知可用于治疗或预防病毒感染的一种或多种其它治疗剂组合进行。
新型化合物和用途
如本文所述，本发明第一方面的化合物可以作为立体异构体存在。此外，本发明化合物的某些立体异构体可能是新颖的。
在本发明的第二方面，提供一种式Ia化合物
或其药学上可接受的盐，其中A1、A2、L1、R1、R2和n如本发明的第一方面(包括所有实施方案及其实施方案组合)中所定义。
在特定实施方案中，所述式Ia化合物或其药学上可接受的盐可以相对于如本文所定义的Ib化合物或其药学上可接受的盐大于60％，例如大于70％、大于80％或大于90％(例如大于99％，例如大于或等于99.9％)的纯度提供(例如在以大于90％的纯度提供时，式Ia化合物或其药学上可接受的盐将占式Ia和Ib的化合物及其药学上可接受的盐的组合量的大于90％)。
在本发明第二方面的一个特定实施方案中，所述式Ia化合物不是(R)-N-(1-(2,4-二氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基)吡啶酰胺。
可提及的本发明第二方面的特定化合物包括：
(S)-N-(1-(2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基)吡啶酰胺；
(R)-N-(1-(2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基)吡啶酰胺；
(R)-N-[1-(2,4-二氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]-4,5,6,7-四氢-1,2-苯并异噁唑-3-甲酰胺；
N-[(4R)-1-(2,4-二氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]-4,5,6,7-四氢-2,1-苯并噁唑-3-甲酰胺；
N-[(4R)-1-(2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]-4,5,6,7-四氢-1,2-苯并噁唑-3-甲酰胺；
N-[(4R)-1-(2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]-4,5,6,7-四氢-2,1-苯并噁唑-3-甲酰胺；
N-[(4R*)-1-(2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺；
N-[(4R)-1-(2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]-4,5,6,7-四氢-2,1-苯并噁唑-3-甲酰胺；
N-[(4R)-1-(2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]-1-苯并呋喃-2-甲酰胺；
3-甲基-N-[(4R)-1-(2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]-1-苯并呋喃-2-甲酰胺；
N-[(4R)-1-(2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]吡啶-2-甲酰胺；
3-甲基-N-[(4R)-1-(2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]噻吩-2-甲酰胺；
N-[(4R)-1-(2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]吡啶-2-甲酰胺；
2-羟基-N-[(4R)-1-(2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]吡啶-3-甲酰胺；
5-甲基-N-[(4R)-1-(2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]吡啶-2-甲酰胺；
4-甲基-N-[(4R)-1-(2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]吡啶-2-甲酰胺；
3-甲基-N-[(4R)-1-(2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]吡啶-2-甲酰胺；
N-[(4R)-1-(2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]-1,2-苯并噁唑-3-甲酰胺；和
N-[(4R)-1-(2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]-1,3-苯并噁唑-2-甲酰胺，
及其药学上可接受的盐。
可提及的本发明第二方面的更特定化合物包括：
(S)-N-(1-(2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基)吡啶酰胺；
(R)-N-(1-(2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基)吡啶酰胺；
N-[(4R)-1-(2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]-4,5,6,7-四氢-1,2-苯并噁唑-3-甲酰胺；
N-[(4R)-1-(2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]-4,5,6,7-四氢-2,1-苯并噁唑-3-甲酰胺；
N-[(4R*)-1-(2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺；
N-[(4R)-1-(2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]-4,5,6,7-四氢-2,1-苯并噁唑-3-甲酰胺；
N-[(4R)-1-(2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]-1-苯并呋喃-2-甲酰胺；
3-甲基-N-[(4R)-1-(2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]-1-苯并呋喃-2-甲酰胺；
N-[(4R)-1-(2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]吡啶-2-甲酰胺；
3-甲基-N-[(4R)-1-(2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]噻吩-2-甲酰胺；
N-[(4R)-1-(2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]吡啶-2-甲酰胺；
2-羟基-N-[(4R)-1-(2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]吡啶-3-甲酰胺；
5-甲基-N-[(4R)-1-(2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]吡啶-2-甲酰胺；
4-甲基-N-[(4R)-1-(2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]吡啶-2-甲酰胺；
3-甲基-N-[(4R)-1-(2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]吡啶-2-甲酰胺；
N-[(4R)-1-(2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]-1,2-苯并噁唑-3-甲酰胺；和
N-[(4R)-1-(2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]-1,3-苯并噁唑-2-甲酰胺，
及其药学上可接受的盐。
可提及的更特定式Ia化合物(关于本发明的第一方面和第二方面，以及其所涉及的本发明的所有方面)包括：
(R)-N-(1-(2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基)吡啶酰胺；
(R)-N-[1-(2,4-二氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]-4,5,6,7-四氢-1,2-苯并异噁唑-3-甲酰胺；
N-[(4R)-1-(2,4-二氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]-4,5,6,7-四氢-2,1-苯并噁唑-3-甲酰胺；和
(R)-N-[1-(2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]-4,5,6,7-四氢-1,2-苯并异噁唑-3-甲酰胺，
及其药学上可接受的盐。
可提及的更特定式Ia化合物(关于本发明的第一方面和第二方面，以及其所涉及的本发明的所有方面)包括：
(R)-N-(1-(2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基)吡啶酰胺，
及其药学上可接受的盐。
可提及的更特定式Ia化合物(关于本发明的第一方面和第二方面，以及其所涉及的本发明的所有方面)包括：
N-[(4R)-1-(2,4-二氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]-4,5,6,7-四氢-2,1-苯并噁唑-3-甲酰胺，
及其药学上可接受的盐。
可提及的本发明第二方面的其它化合物包括：
(R)-N-(1-(2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]异噁唑-3-甲酰胺；
N-[(4R)-1-(2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]-1H-吲哚-2-甲酰胺；
4-氯-N-[(4R)-1-(2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]吡啶-2-甲酰胺；
4-溴-N-[(4R)-1-(2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]吡啶-2-甲酰胺；
(R)-N-(1-(2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基)-4-甲氧基喹啉-2-甲酰胺；
N-[(4R)-1-(2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]-4-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[(4R)-1-(2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[(4R)-1-(2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]-5-甲基吡啶-2-甲酰胺；
(R)-N-(1-(2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基)-4-甲基吡啶酰胺；
N-[(4R)-1-(2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]-4,5-二甲基吡啶-2-甲酰胺；
6-甲基-N-[(4R)-1-(2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]吡啶-2-甲酰胺；
(R)-N-(1-(2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺；
4-氟-N-[(4R)-1-(2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]吡啶-2-甲酰胺；
(R)-N-(1-(2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(1-(2-氟-5-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基)-4,5,6,7-四氢苯并[c]异噁唑-3-甲酰胺；
N-[(4R)-1-(2-氟-5-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]-4-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺；
N-[(4R)-1-(2-氟-5-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]-4-甲基吡啶-2-甲酰胺；
3-[(4R)-4-(4,5,6,7-四氢-1,2-苯并噁唑-3-酰氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯甲酸丙-2-基酯；和
N-[(4R)-1-[3-(吗啉-4-羰基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]-4,5,6,7-四氢-1,2-苯并噁唑-3-甲酰胺，
及其药学上可接受的盐。
在本发明的替代第二方面中，提供一种式Ib化合物
或其药学上可接受的盐，其中A1、A2、L1、R1、R2和n如本发明的第一方面(包括所有实施方案及其实施方案组合)中所定义。
在特定实施方案中，所述式Ib化合物或其药学上可接受的盐可以相对于如本文所定义的Ia化合物或其药学上可接受的盐大于60％，例如大于70％、大于80％或大于90％(例如大于99％，例如大于或等于99.9％)的纯度提供(例如在以大于90％的纯度提供时，式Ib化合物或其药学上可接受的盐将占式Ia和Ib的化合物及其药学上可接受的盐的组合量的大于90％)。
在本发明第二方面的一个特定实施方案中，所述式Ib化合物不是(S)-N-(1-(2,4-二氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基)吡啶酰胺。
可提及的特定式Ib化合物(关于本发明的第一方面和第二方面，以及其所涉及的本发明的所有方面)包括：
(S)-N-(1-(2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基)吡啶酰胺，
及其药学上可接受的盐。
如本文所述，本发明的第一方面和因此第二方面的化合物具治疗活性。
在本发明的第三方面，提供一种如本发明第二方面中所定义的化合物，其用于药物中(其也可以被称为用作药物)。
为了避免疑问，对本发明的第二方面的所有提及包括对本发明的替代第二方面的提及。
因此，在本发明的第三方面，提供一种如本发明第二方面中所定义的式Ia化合物或其药学上可接受的盐，其用于药物中(其也可以被称为用作药物)。
类似地，在本发明的第三方面，提供一种如本发明第二方面中所定义的式Ib化合物或其药学上可接受的盐，其用于药物中(其也可以被称为用作药物)。
药物组合物
如本文所述，本发明的第一方面和因此第二方面的化合物可用作药物。这样的化合物可以单独施用或者可以通过已知的药物组合物/制剂施用。
在本发明的第四方面，提供一种药物组合物，其包含如本发明第二方面中所定义的化合物和任选地一种或多种药学上可接受的佐剂、稀释剂和/或载体。
本领域技术人员应理解，本文中提及用于特定用途的本发明第一方面的化合物(以及类似地与本发明化合物有关的用途和使用方法)也可以适用于包含如本文所述的化合物的药物组合物。
在本发明的第五方面，提供一种药物组合物，其包含如本发明第一方面中所定义的化合物和任选地一种或多种药学上可接受的佐剂、稀释剂和/或载体，其用于治疗癌症和/或治疗或预防病毒感染(如本发明的第一方面中所定义)。
本领域技术人员应理解，本发明的第一(和因此第二)方面的化合物可以系统地和/或局部地(即在特定位点)起作用。
本领域技术人员应理解，如本发明的第一至第五方面中所述的化合物和组合物通常将通过口服、静脉内、皮下、经颊、经直肠、经皮、经鼻、经气管、经支气管、舌下、鼻内、经局部，通过任何其它胃肠外途径或经由吸入，以药学上可接受的剂型施用。如本文所述的药物组合物将包括用于口服施用的片剂、胶囊剂或酏剂形式的组合物，用于直肠施用的栓剂，用于胃肠外或肌肉内施用的无菌溶液剂或混悬液等。可选地，特别是当这些本发明化合物局部起作用时，药物组合物可以配制用于局部施用。
因此，在本发明的第四和第五方面的特定实施方案中，药物制剂以药学上可接受的剂型提供，包括片剂或胶囊剂，口服或通过注射施用的液体形式，栓剂，乳膏剂，凝胶剂，泡沫剂，吸入剂(例如供鼻内应用)，或适用于局部施用的剂型。为了避免疑问，在这样的实施方案中，本发明的化合物可以固体(例如固体分散体)、液体(例如溶液)或其它形式存在，例如以胶束形式存在。
例如，在制备用于口服施用的药物制剂中，所述化合物可以与固体粉末状成分如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、支链淀粉、纤维素衍生物、明胶或另一种合适的成分，以及与崩解剂和润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酰富马酸钠和聚乙二醇蜡混合。然后可将混合物加工成颗粒或压成片剂。
软明胶胶囊剂可以用含有一种或多种活性化合物(例如本发明的第一方面和因此第二方面的化合物，和任选另外的治疗剂)的胶囊以及例如植物油、脂肪或用于软明胶胶囊剂的其它合适的媒介物制备。类似地，硬明胶胶囊剂可以含有所述化合物与固体粉末状成分如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、马铃薯淀粉、玉米淀粉、支链淀粉、纤维素衍生物或明胶。
用于直肠施用的剂量单位可被制成：(i)含有与中性脂肪基质混合的化合物的栓剂形式；(ii)含有活性物质与植物油、石蜡油或用于明胶直肠胶囊的其它合适媒介物的混合物的明胶直肠胶囊形式；(iii)现成的微型灌肠剂形式；或(iv)在即将施用之前在合适溶剂中重新配制的干式微型灌肠剂制剂形式。
用于口服施用的液体制剂可以被制成糖浆或混悬液形式，例如含有所述化合物的溶液或混悬液，并且所述制剂的其余部分由糖或糖醇以及乙醇、水、甘油、丙二醇和聚乙二醇的混合物组成。如果需要，这种液体制剂可以含有着色剂、调味剂、糖精和羧甲基纤维素或其它增稠剂。用于口服施用的液体制剂也可以制成在使用前用合适的溶剂重新配制的干粉形式。
用于胃肠外施用的溶液可以制备成所述化合物于药学上可接受的溶剂中的溶液。这些溶液还可以含有稳定化成分和/或缓冲成分，并且以安瓿或小瓶的形式分配成单位剂量。用于胃肠外施用的溶液也可制备成在使用前临时用合适的溶剂重新配制的干式制剂。
在本发明的第四和第五方面的特定实施方案中，所述药物组合物不包含脂质体。
本领域技术人员应理解，本发明的第一(和因此第二)方面的化合物可以不同的剂量施用(例如，如本发明的第四和第五方面中所述的组合物)，合适的剂量由本领域技术人员容易地确定。口服、肺部和局部剂量(和皮下剂量，但这些剂量可能相对较低)可以在约0.01mg/kg体重/天(mg/kg/天)至约200mg/kg/天，优选约0.01至约10mg/kg/天并且更优选约0.1至约5.0mg/kg/天的范围内。例如，当口服施用时，用这样的化合物和组合物进行治疗可以包括施用通常含有约0.01mg至约2000mg、例如约0.1mg至约500mg、或1mg至约100mg的活性成分的组合物。当静脉内混合时，在恒速输注期间最优选的剂量范围为约0.001至约10mg/kg/小时。有利的是，治疗可以包括以单一日剂量施用这样的化合物和组合物，或者总日剂量可以每日两次、三次或四次(参考本文所述的剂量)的分剂量施用。
在任何情况下，本领域技术人员(例如医生)将能够确定最适合于个体患者的实际剂量，其可能随施用途径，待治疗病状的类型和严重程度，以及待治疗的特定患者的物种、年龄、体重、性别、肾功能、肝功能和反应而变化。上述剂量是平均情况的示例；当然可能有需要更高或更低剂量范围的个别情况，并且这些都在本发明的范围内。
如上文所述，本领域技术人员应理解，用本发明第一方面的化合物进行治疗可进一步包括用于同一病状的另外的(即额外/其它的)治疗(即与其组合)。特别地，用本发明的化合物治疗可以与用于治疗癌症的其它手段(例如用一种或多种可用于治疗癌症的其它治疗剂进行治疗，或用于治疗或预防病毒感染的其它手段)组合。
在本发明的第四和第五方面的特定实施方案中，所述药物组合物还可包含一种或多种另外的(即其它)治疗剂。
在更特定的实施方案中，一种或多种另外的治疗剂是用于治疗癌症的药剂(例如用于治疗如本文所述的癌症(例如恶性黑素瘤)的另外的药剂)。
在其它实施方案中，一种或多种另外的治疗剂是用于治疗或预防病毒感染(例如如本文所述的病毒感染)的药剂。
本领域技术人员应理解，治疗剂的组合也可以被描述为组合产品和/或以套装试剂盒形式提供。
在本发明的第六方面，提供了一种组合产品，其包含：
(A)如本发明的第一方面中所定义的化合物；和
(B)一种或多种另外的治疗剂，
其中组分(A)和(B)各自被配制成任选与一种或多种药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体的混合物。
在本发明的第七方面，提供了一种套装试剂盒，其包含：
(a)如本发明的第一(或第二)方面中所定义的化合物，或如本发明的第四或第五方面中所定义的药物组合物；和
(b)一种或多种其它治疗剂，任选地与一种或多种药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体混合，
所述组分(a)和(b)各自以适合与另一组分联合施用的形式提供。
在本发明的第四至第五方面的特定实施方案中，所述另外的治疗剂是用于治疗癌症的治疗剂(例如用于治疗如本文所述的癌症(例如恶性黑素瘤)的另外的药剂)。
在本发明的第四至第五方面的特定实施方案中，所述另外的治疗剂是用于治疗恶性黑素瘤的药剂。
在本发明的第四至第五方面的特定实施方案中，所述另外的治疗剂是如下的药剂：
(i)能够降低细胞(例如癌细胞，如形成如本文所述癌症的一部分的细胞)内核苷和/或核苷酸的水平；和/或
(ii)p53激活剂(例如MDM2抑制剂)。
为了避免疑问，如下化合物(即治疗剂)
(i)能够降低细胞(例如癌细胞，如形成如本文所述癌症的一部分的细胞)内核苷和/或核苷酸的水平；和/或
(ii)p53激活剂(例如MDM2抑制剂)，
将容易被本领域技术人员鉴定，并且特别包括可商购的这些治疗剂(例如在一个或多个地区具有上市许可，例如欧洲或美国上市许可的药剂)。
本领域技术人员应理解，提及能够降低细胞(例如癌细胞，如形成如本文所述癌症的一部分的细胞)内核苷和/或核苷酸水平的治疗剂可以指当与用相关化合物处理之前的这种细胞中的这种核苷和/或核苷酸的水平相比时，能够使这种细胞内的这种核苷和/或核苷酸的水平(例如尿苷和/或尿苷磷酸酯(例如单磷酸酯、二磷酸酯和三磷酸酯)的水平)降低至少10％(例如至少20％、至少30％或至少40％，例如至少50％、至少60％、至少70％或至少80％，例如至少90％)的化合物。
本领域技术人员还应理解，提及能够降低细胞(例如癌细胞，如形成如本文所述癌症的一部分的细胞)内核苷和/或核苷酸水平的治疗剂可以包括对通过抑制这些细胞对这些核苷和/或核苷酸的摄取来起作用的化合物的提及。例如，如本领域技术人员已知的，这种治疗剂可以包括尿苷摄取抑制剂(例如治疗剂尼洛替尼或双嘧达莫)。
能够降低细胞内核苷和/或核苷酸水平的特定治疗剂包括尼洛替尼、双嘧达莫、伊马替尼、吉非替尼、依鲁替尼、伐利替尼、沃利替尼和维罗非尼(例如尼洛替尼和伊马替尼)。
例如，能够降低细胞内核苷和/或核苷酸水平的治疗剂包括尼洛替尼、双嘧达莫、伊马替尼、依鲁替尼和维罗非尼。
能够降低细胞内核苷和/或核苷酸水平的更特定治疗剂包括尼洛替尼、依鲁替尼和双嘧达莫。
能够降低细胞内核苷和/或核苷酸水平的更特定治疗剂包括伊马替尼。
能够降低细胞内核苷和/或核苷酸水平的更特定治疗剂包括维罗非尼。
例如，能够降低细胞内核苷和/或核苷酸水平的治疗剂包括ASLAN001(伐利替尼)、依鲁替尼、雷帕霉素、维罗非尼、吉非替尼、抗霉素A、BI-2536、VX-680、罗可嘌呤(roscovitine)、奥罗莫星、伊马替尼(STI-571)、AG1879、AG1517、AG1478、AG825、AG18、AG490、长春碱、依托泊苷、染料木黄酮、U0126、Raf-1抑制剂1、H89、KN93、星形孢菌素、ZM336372和靛玉红-3'-单肟。
具体来说，能够降低细胞内核苷和/或核苷酸水平的治疗剂包括ASLAN001(伐利替尼)。
具体来说，能够降低细胞内核苷和/或核苷酸水平的治疗剂包括依鲁替尼。
其它可以降低细胞中的核苷和/或核苷酸水平的化合物包括BIBW2992、AG013736、PF-02341066/PF-2341066、BMS-354825、5-氮杂-2'-脱氧胞苷、LY317615、CP-358774/OSI-774、RAD001/SDZ-RAD/Certican、GW572016/GW2016、AMN-107、GW786034/Armala、AP24534、BAY73-4506、INCB018424、Bay 43-9006/Nexaxar、Sutent/SU-11248、Torisel/CCI-779、托法替尼/CP-690550、GSK1120212、ZD6474、PLX4032/RG7204/RO5185426、SAHA/Zolinza/MK-0683、AT-877/HA-1077和奎扎替尼。
本领域技术人员应理解，对p53激活剂的提及可以指这样的治疗剂，其能够：增加p53合成和/或稳定性(例如通过增加热稳定性或通过抑制降解)；和/或增加细胞(例如癌细胞，如形成如本文所述癌症的一部分的细胞)内的转录因子功能。
特别地，它可以指增加p53合成和/或稳定性，以使得细胞(例如癌细胞，如形成如本文所述癌症的一部分的细胞)内的p53水平当与用相关化合物治疗之前的这种细胞中的p53水平比较时至少增加至少10％(例如至少20％、至少30％或至少40％，例如至少50％、至少60％、至少70％或至少80％，例如至少90％或至少100％)。此外，它可以指细胞(例如癌细胞，如形成如本文所述癌症的一部分的细胞)中的p53转录因子功能当与用相关化合物治疗之前的这种细胞中的p53水平比较时增加至少10％(例如至少20％、至少30％或至少40％，例如至少50％、至少60％、至少70％或至少80％，例如至少90％或至少100％)。
本领域技术人员将进一步理解，对p53激活剂的提及可包括提及通过抑制MDM2起作用的治疗剂(例如治疗剂nutlin-3)。
本领域技术人员应理解，对于通过抑制MDM2起作用的治疗剂的提及可以指当与用相关化合物治疗之前的这种细胞中的这种活性水平相比时能够抑制细胞(例如癌细胞，如形成如本文所述癌症的一部分的细胞)内的MDM2活性至少10％(例如至少20％、至少30％或至少40％，例如至少50％、至少60％、至少70％或至少80％，例如至少90％)的化合物。
能够激活p53(例如通过抑制MDM2)的特定治疗剂包括nutlin-3、RO5045337、idasanutlin、AMG-232、DS3032b、serdemetan、ALRN-6924、SAR-405838、CGM-097、RO-5503781、RO-6839921和HDM-201。
能够激活p53(例如通过抑制MDM2)的更特定治疗剂包括nutlin-3。
能够激活p53(例如通过增加p53水平)的其它治疗剂包括PS-341/MS-341、Ara-C、阿霉素、5-FU、开普拓(Camptosar)和光神霉素A。
在本发明的第四至第五方面的替代实施方案中，所述另外的治疗剂是用于治疗或预防病毒感染(例如如本文所述的病毒感染)的治疗剂。
化合物/组合物的制备
如本文所述的药物组合物/制剂、组合产品和试剂盒可以根据标准和/或可接受的制药实践来制备。
因此，在本发明的另一方面，提供一种用于制备如上文所定义的药物组合物/制剂的方法，所述方法包括将如上文所定义的本发明化合物与一种或多种药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体相结合。
在本发明的其它方面，提供一种用于制备如上文所定义的组合产品或套装试剂盒的方法，所述方法包括使如上文所定义的本发明化合物或其药学上可接受的盐与可用于治疗癌症和/或治疗或预防病毒感染的其它治疗剂和至少一种药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体相结合。
如本文所用，对相结合的提及将意味着使两种组分适合于彼此联合施用。
因此，关于如上文所定义的套装试剂盒的制备方法，通过将两种组分彼此“相结合”，所述试剂盒的两种组分可以是：
(i)作为独立的制剂(即彼此独立地)提供，随后使它们一起彼此联合用于组合疗法中；或
(ii)包装并作为“组合包”的独立组分一起提供，用于在组合疗法中彼此联合使用。
如本发明的第一和第二方面中所定义的化合物可以根据本领域技术人员熟知的技术(例如在下文提供的实施例中所述的技术)制备。
在本发明的第八方面，提供一种用于制备如本发明第二方面中所定义的式Ia化合物或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括：
(i)使式II化合物
其中R1、R2、A2和n如本发明的第二方面中所定义，与式III化合物
LG1-L1-A1 (III)
其中A1和L1如权利要求27中所定义并且LG1代表合适的离去基团，在合适的溶剂存在下和任选地在合适的碱和/或合适的催化剂存在下，在本领域技术人员已知的条件下反应(例如，其中LG1代表-OH，反应可在如本领域技术人员已知适于进行肽偶联反应的试剂存在下进行，例如在HOBt和EDC.HCl或者可选地HATU或HBTU的存在下，并且任选地在合适的碱例如Et3N存在下)；
(ii)其中L1代表-C(O)N(R3)-，其中R3代表H，使式II化合物与式IV化合物
Ar1-N＝C＝O (IV)
其中A1如本发明的第二方面中所定义，在合适的溶剂存在下和任选地在合适的碱和/或合适的催化剂存在下，在本领域技术人员已知的条件下反应；或者
(iii)使式(V)化合物
其中R1、R2、A1、L1和n如本发明的第二方面中所定义，与式VI化合物
LG2-A2 (VI)
其中A2如权利要求27中所定义并且LG2代表合适的离去基团，在合适的溶剂存在下和任选地在合适的碱和/或合适的催化剂存在下，在本领域技术人员已知的条件下反应(例如，在本领域技术人员已知的Buchwald-Hartwig条件下，例如其中LG2代表合适的离去基团如卤基并且在合适的催化剂如合适的Pd催化剂(例如Pd2(dba)3)和合适的碱存在下，或在本领域技术人员已知的Chan-Lam条件下，例如其中LG2代表合适的离去基团如-B(OH)2并且在合适的催化剂如合适的Cu催化剂(例如Cu(OAc)2)和合适的碱存在下)。
式II、III、IV、V和VI的化合物可以商购获得，在文献中已知，或者可通过本文所述方法的类似方法或通过常规合成程序根据标准技术从可用的原料使用适当的试剂和反应条件获得。在这方面，本领域技术人员尤其可以参考B.M.Trost和I.Fleming,“综合有机合成(Comprehensive Organic Synthesis)”,Pergamon Press,1991。可以使用的其它参考文献包括J.A.Joule,K.Mills和G.F.Smith,“杂环化学(Heterocyclic Chemistry)”,第3版,由Chapman&Hall出版；A.R.Katritzky,C.W.Rees和E.F.V.Scriven,“综合杂环化学II(Comprehensive Heterocyclic Chemistry II)”,Pergamon Press,1996；和“合成科学(Science of Synthesis)”,第9-17卷(Hetarenes and Related Ring Systems),GeorgThieme Verlag,2006。
例如，其中n代表0至6的式II化合物可通过以下来制备：使式VII化合物
其中R1、R2和A2如本文中关于式I(和式Ia)化合物所定义并且n代表0至6，与合适的手性酰胺(例如(SS)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺)在本领域技术人员已知的条件下(例如，在合适的催化剂(例如Ti(OEt)4)和合适的还原剂(例如L-selectride)存在下，以及在合适的溶剂存在下)反应，接着在本领域技术人员已知的条件下裂解酰胺(即提供式II化合物的游离胺)。
此外，式VII化合物可通过以下来制备：使式VIII化合物
其中R1、R2和n如本文中关于式VII化合物所定义，与式IX化合物
其中A2如本文中关于式I(和式Ia)化合物所定义，在本领域技术人员已知的条件下反应。
可选地，其中R1代表H的式VII化合物可通过以下来制备：使式X化合物
其中R2和n如本文中关于式VII化合物所定义，与如本文中所定义的式IX化合物在本领域技术人员已知的条件下反应。
本领域技术人员应理解，式III化合物可以商购获得，在文献中已知，或者可以通过式I化合物合成的类似方法制备，但是其中A2代表H或如本领域技术人员已知的合适的保护基团，其中在后一种情况下，制备将需要在本领域技术人员已知的条件下除去保护基团，得到式III化合物。
式VII、VIII、IX和X的化合物可以商购获得，在文献中已知，或者可以通过本文所述方法的类似方法或通过常规合成程序，根据标准技术，从可获得的原料使用适当的试剂和反应条件获得。
本领域技术人员应理解，如本文所定义的式I化合物及其药学上可接受的盐可通过如本发明第八方面中所述的式Ia化合物及其药学上可接受的盐合成的类似方法来制备。具体来说，这些方法可以根据本发明的第八方面进行，但是其中对于式II和V的化合物所指示的立体化学未被定义(例如使用相应对映异构体的混合物，例如外消旋混合物)。
类似地，如本文所定义的式Ib化合物及其药学上可接受的盐可通过如本发明第八方面中所述的式Ia化合物及其药学上可接受的盐合成的类似方法来制备。具体来说，这些方法可以根据本发明的第八方面进行，但是其中对于式II和V的化合物所指示的立体化学是相反的(即使用相反的对映异构体)。
此外，用于合成式Ib化合物及其药学上可接受的盐的化合物可以商购获得，在文献中已知或通过Ia化合物及其药学上可接受的盐制备中所用化合物的制备的类似方法来制备。
例如，其中n代表0至6但是其中所示立体化学相反(即提供相反的对映异构体)的式II化合物可以通过如下来制备：使如本文中所定义的式VII化合物与合适的手性酰胺(例如(SS)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺)在本领域技术人员已知的条件下(例如，在合适的催化剂(例如Ti(OEt)4)和合适的还原剂(例如NaBH4)存在下以及在合适的溶剂存在下)反应，接着在本领域技术人员已知的条件下裂解酰胺(即提供对应于式II化合物的化合物的游离胺)。
如上文所定义的A1、A2、L1、R1和R2基团上的取代基可以在上文所述通过本领域技术人员熟知的方法制备式Ia化合物(和类似地式Ib化合物)的方法之后或期间改变一次或多次。这些方法的实例包括取代、还原、氧化、脱氢、烷基化、脱烷基化、酰化、水解、酯化、醚化、卤化和硝化。前体基团可以在反应过程中的任何时候改变为另一种这类基团或者式I中定义的基团。本领域技术人员还可以参考A.R.Katritzky,O.Meth-Cohn和C.W.Rees,“综合有机官能团转化(Comprehensive Organic Functional Group Transformations)”,Pergamon Press,1995；和/或R.C.Larock,“综合有机转化(Comprehensive OrganicTransformations)”,Wiley-VCH,1999。
这样的化合物可以从其反应混合物中分离出来，并且如果需要的话，使用本领域技术人员已知的常规技术进行纯化。因此，用于制备如本文所述的本发明化合物的方法可以包括本发明化合物的分离和任选纯化(例如式I化合物的分离和任选纯化)作为最后步骤。
本领域技术人员应理解，在上文和下文所述的方法中，中间化合物的官能团可能需要通过保护基团进行保护。官能团的保护和脱保护可以在上述方案的反应之前或之后进行。
可以根据本领域技术人员熟知并且如下文所述的技术施加和去除保护基团。例如，可使用标准脱保护技术将本文所述的受保护的化合物/中间体化学转化为未保护的化合物。所涉及的化学类型将决定保护基团的需要和类型，以及完成合成的顺序。保护基团的使用充分描述于“有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis)”,第3版,T.W.Greene和P.G.M.Wutz,Wiley-Interscience(1999)中。
如本文所述的化合物(具体来说，如本发明的第一和因此第二方面中所定义的化合物)可以具有以下优点：相比于现有技术中已知的化合物，它们可能更有效，毒性更小，作用时间更长，更高效，产生更少副作用，更容易被吸收，和/或具有更好的药物动力学特征(例如更高的口服生物利用度和/或更低的清除率)，和/或具有其它有用的药理学、物理学或化学性质，而无论是否用于上述适应症或其它方面。特别地，这样的化合物可以具有这样的优点，即它们在体内更有效和/或表现出有利的性质。
不希望受理论束缚，如本文所述的化合物被认为是DHODH的有效抑制剂，其导致作为从头嘧啶核苷酸合成抑制剂的活性。已知癌细胞由于其缺陷性细胞周期检查点而对核苷酸水平调节具有更大的易感性。这允许高效且选择性抑制癌细胞生长和促进癌细胞死亡。此外，将如本文所述的化合物与能够降低细胞中的核苷酸和核苷(例如嘧啶核苷酸和核苷)的水平的治疗剂(例如，通过抑制摄取或防止细胞内的滞留；例如治疗剂尼洛替尼)组合被认为提供了有效和协同的组合疗法。
令人惊讶的是，尽管它们在降低这些细胞中的核苷酸和核苷水平方面具有活性，但也发现本文所述的化合物能够增加p53合成，其是已知的肿瘤抑制剂。此外，已经发现将本文所述的化合物与其它p53激活剂(例如MDM2抑制剂，例如nutlin-3)组合也提供了有效和协同的组合疗法。
同样不希望受理论束缚，认为本文所述的DHODH抑制剂与p53降解抑制剂如nutlin-3之间观察到的协同作用是由DHODH抑制剂增加p53合成的能力引起的。p53合成的这种增加以及由nutlin-3(MDM2抑制剂)抑制p53降解导致更强的p53水平增加，其用于诱导p53促凋亡功能。
此外，本文所述的化合物被认为是病毒复制的有效抑制剂，这使得它们特别用于治疗或预防病毒感染。
附图说明
图1示出从生物实施例2获得的结果，其测量不同浓度的实施例8在不存在和存在过量尿苷的情况下对p53转录因子功能激活的影响。
图2示出从生物实施例3获得的结果，其显示实施例8化合物降低ARN8黑素瘤细胞生长和/或活力，并且该作用由于加入过量尿苷而在很大程度上被阻止。
图3示出从生物实施例4获得的结果，其显示实施例1化合物增加p53合成。
图4示出从图5获得的结果，其显示实施例1化合物导致的nutlin-3诱导的p21表达损失也与细胞凋亡增加相关。
图5示出从生物实施例6获得的结果，其测定实施例1化合物和nutlin-3对细胞死亡的影响。
图6示出嘧啶核苷酸从头合成(蓝色)和补救合成(黑色)途径的简化描述。
图7示出从生物实施例7获得的结果，其显示尼洛替尼阻断ARN8细胞中的尿苷摄取。
图8示出从生物实施例8获得的结果，其显示实施例8化合物和尼洛替尼的组合对ARN8细胞生长的影响。
图9示出从生物实施例9获得的结果，其显示实施例8化合物和双嘧达莫的组合对ARN8细胞生长的影响。
图10示出从生物实施例10获得的结果，其显示实施例1化合物对多种癌细胞系的活力和/或生长的影响。
图11示出从生物实施例11获得的结果，其显示实施例16化合物对人类正常真皮成纤维细胞中的绿色荧光蛋白(GFP)标记的塞姆利基森林病毒(Semliki Forest Virus，SFV)活力的影响。
具体实施方式
实施例
除非另有说明，否则化学品和试剂是从商业供应商获得并按原样使用。涉及水分敏感性试剂的所有反应都在烘箱或火焰干燥的玻璃器皿中在氮气正压下进行。四氢呋喃(THF)和二氯甲烷(DCM)由溶剂纯化系统(MBraun,SPS-800)以无水形式获得。
使用涂有硅胶的玻璃板(使用荧光指示剂UV254)进行薄层色谱法。将显色的板空气干燥并在UV灯下或通过KMnO4浸渍染色分析。使用硅胶(40-63μm)进行快速柱色谱法。
使用Electrothermal 9100熔点仪器在开放毛细管中记录熔点。数值被标示为最接近的1℃并且未被校正。
如所述在Perkin Elmer Spectrum GX FT-IR光谱仪上使用KBr盘(KBr)记录红外光谱。以波数(cm-1)报道吸收最大值。
通过电喷雾电离(ESI)、电子碰撞(EI)或化学电离(CI)获得低分辨率(LR)和高分辨率(HR)电喷雾质谱(ES-MS)分析。这些通过EPSRC National MassSpectrometry Service或在圣安德鲁斯大学(University of St Andrews)化学学院内获得。
核磁共振(NMR)谱是在Bruker Avance 300(1H,300.1MHz；13C,75.5MHz)、BrukerAvance II 400(1H,400.1MHz；13C,100.6MHz)、Bruker Avance500(1H,499.9MHz；13C,125.7MHz)、Bruker Avance III 500(1H,500.1MHz,13C,125.7MHz)、Varian Mercury plus、Bruker Ascend 400或Bruker DPX400光谱仪上并且在所述氘化溶剂中获得。使用氘化溶剂作为自动跟踪剂获得所有NMR谱。耦合常数(J)以Hz为单位并记录到最接近的0.1Hz。使用以下缩写词；s，单峰；d，双重峰；dd，双重峰的双重峰；t，三重峰；m，多重峰；q，四重峰；和br，宽峰。根据观测到的值提出信号分配。
在由Gilson 305泵、Gilson 306泵，Gilson 811C动态混合器、Gilson 805测压模块、Gilson 401C稀释器、Gilson 213XL样品注射器组成的GilsonHPLC上获得HPLC分析，并且使用Gilson 118UV/vis检测器进行样品检测。使用Chiralpak AD-H柱实现分离。在钠D线下操作的Perkin ElmerPrecisely/341型旋光仪上用100mm路径池测量旋光度。
在Biotage Isolera或Grace Reveleris X2上使用Grace Reveleris Silca柱进行自动快速色谱法。
使用具有Bruker amaZon SL的HPLC-MS Dionex Ultimate 3000在以下条件下：柱，Kinetex C18(2.6μm，50×3.0mm)；流动相，MeCN/水梯度(0.05％HCOOH)；流速，1.5mL/min；检测，UV(214、254、280nm)和MS(ESI、正、负或交替极性)，或具有电喷雾电离(ESI+)的Agilent/HP 1200系统6110质谱仪，进行分析性RPLC-MS。HPLC-MS方法如下：方法1-WatersXBridge C18 3.5μm柱(3.0mm×50mm)，3.5分钟梯度流动相[CH3CN]/[10mM NH4HCO3/H2O]；方法2-ACE C18 3.5μm柱(3.0mm×50mm)，流动相[0.1％TFA/CH3CN]/[0.1％TFA/H2O]或使用正和负电喷雾电离的Water micro mass ZQ 2000。
使用配备有Zorbax SB-C8(5μm，21.2×150mm)柱的Gilson系统，使用MeCN/H2O(0.05％HCOOH)梯度，在15mL/min的流速下，利用UV(214或254nm)检测，或VP 250/21NUCLEODUR C-18，HTEC，5μm柱，在GILSON 333/334Prep-Scale系统上，在20mL/min流速下，254nm检测和CH3CN/H2O洗脱剂系统，进行制备型RP-LC。使用具有Waters 2998PDA检测器的SFC Waters Investigator系统进行手性分离。柱温设定为45℃。
实施例化合物
通过以下实施例化合物来说明本发明。
如果如图所示化合物的命名和结构之间存在差异，则以后者为准(除非与可能给出的任何实验细节相矛盾和/或除非从上下文清楚可见)。
以下文描述的方式制备下列化合物。
实施例1：N-(1-(2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基)吡啶酰胺
1-(2-氟苯基)-6,7-二氢-1H-吲唑-4(5H)-酮(S2)(1.0g，4.3mmol，1.0当量)于2-丙醇(80mL)中的溶液在剧烈搅拌下用乙酸铵(3.3g，43.4mmol，10.0当量)处理。完全溶解后，加入分子筛(1.5g)和NaBH3CN(1.3g，21.7mmol，5.0当量)并且将反应混合物在70℃下搅拌12小时。在真空中浓缩溶液；残余物用EtOAc(200mL)稀释并用2M NaOH水溶液(20mL)和盐水(20mL)充分洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。未经进一步纯化，粗化合物(S2)被直接用于下一步骤。向2-吡啶甲酸(0.48g，3.9mmol，2.0当量)、HOBt(0.79g，5.8mmol，1.5当量)、EDC.HCl(1.12g，5.8mmol，1.5当量)和Et3N(0.21mL，5.8mmol，1.5当量)于DCM(80mL)中的溶液中加入1-(2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-胺(0.90g，3.9mmol，1.0当量)和DMAP(48mg，0.39mmol，0.1当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。在真空中浓缩溶液；残余物用EtOAc(40mL)稀释并用饱和NaHCO3水溶液(20mL)和盐水(20mL)充分洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。经由Biotage SP4(二氧化硅填充SNAP柱10g；20-50％EtOAc/己烷)纯化，得到呈白色固体状的实施例1(0.92g，经2个步骤为65％)。
产物分析测得：熔点96-98℃；IR(KBr)νmax:3288(NH),2945,1661(C＝O),1516；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.53(ddd,J＝4.8,1.7,0.9Hz,1H,C6'-H),8.34-8.15(m,2H,NH,C3'-H),7.87(td,J＝7.7,1.7Hz,1H,C4'-H),7.69(s,1H,C3-H),7.57-7.35(m,3H,2×ArH,C5'-H),7.34-7.15(m,2H,2×ArH),5.35(dt,J＝8.3,5.6Hz,1H,C4-H),2.73-2.48(m,2H,C7-H 2),2.27-2.09(m,1H,C5-H),2.03-1.85(m,3H,C5-H,C6-H 2)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ163.9(CO),156.5(d,J＝251.5Hz,C),150.1(C2'),148.2(C6'),141.9(C7a),139.5(C3),137.5(C4'),130.1(d,J＝7.8Hz,CH),128.8(CH),127.5(d,J＝11.7Hz,C),126.3(C5'),124.9(d,J＝3.7Hz,CH),122.4(C3'),118.1(C3a),116.8(d,J＝20.0Hz,CH),42.5(C4),30.3(C5),21.7(C7),20.3(C6)；m/z(ES+)358.86([M+Na]+,100％)；HRMS(ES+),C19H17N4OFNa的计算值[M+Na]+:359.1284，实验值359.1283。
实施例2：(S)-N-(1-(2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基)吡啶酰胺
将浓盐酸(0.4mL)逐滴加入到(S)-N-((S)-1-(2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(S3)(136mg，0.41mmol，1.0当量)于甲醇(5mL)中的溶液中，并且将所述溶液在室温下搅拌4小时。将反应物用饱和NaHCO3水溶液(5mL)淬灭，并用DCM(5mL)和水(5mL)稀释。有机层用饱和NaHCO3水溶液(5mL)和盐水(5mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗制游离胺，其分析测得：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(s,1H,C3-H),7.50-7.34(m,2H,2×ArH),7.28-7.17(m,2H,2×ArH),4.05-4.00(m,1H,C4-H),2.63-2.41(m,2H,C7-H2 ),2.13-1.48(m,4H,C5-H2 ,C6-H2 )；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ157.5(C),155.0(C),140.6(C7a),138.2(C3),129.8(d,J＝7.7Hz,CH),128.6(CH),124.6(d,J＝3.8Hz,CH),121.9(C3a),116.6(d,J＝20.3Hz,CH),44.6(C4),34.1(C5),21.6(C7),20.2(C6)；m/z(ES+)232.11([M+H]+,100％)。未经进一步纯化，粗制胺被直接用于下一步骤。向2-吡啶甲酸(100mg，0.81mmol，2.0当量)、HOBt(83mg，0.62mmol，1.5当量)、EDC.HCl(119mg，0.62mmol，1.5当量)和Et3N(0.17mL，1.23mmol，3.0当量)于DCM(7mL)中的溶液中加入(S5)(109mg，0.41mmol，1.0当量)和DMAP(5mg，0.04mmol，0.1当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。在真空中浓缩溶液。残余物用EtOAc(10mL)稀释并用饱和NaHCO3水溶液(5mL)和盐水(5mL)充分洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。经由Biotage SP4(二氧化硅填充SNAP柱10g；20-50％EtOAc/己烷)纯化，得到呈白色固体状的实施例2(110g，经2个步骤为80％)。
产物分析测得：熔点116-118℃；[α]D 20＝-71.8(c 0.1,CHCl3)；手性HPLC分析Chiralpak AD-H(5％IPA/己烷，1mL min-1，254nm，30℃)tR(主要)35.5，tR(次要)31.5，>99％ee；IR(KBr)νmax:3443(NH),3288,2922,1658(C＝O),1530；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.53(ddd,J＝4.8,1.7,1.1Hz,1H,C6'-H),8.26(dt,J＝7.7,1.1Hz,1H,C3'-H),8.24-8.22(m,1H,NH),7.87(td,J＝7.7,1.7Hz,1H,C4'-H),7.69(s,1H,C3-H),7.48(td,J＝7.7,1.7Hz,1H,ArH),7.46-7.36(m,2H,ArH,C5'-H),7.31-7.18(m,2H,2×ArH),5.41-5.25(m,1H,C4-H),2.68-2.43(m,2H,C7-H 2),2.25-2.06(m,1H,C5-H),2.02-1.83(m,3H,C5-H,C6-H 2)；13CNMR(126MHz,CDCl3)δ163.8(CO),156.4(d,J＝251.6Hz,C),150.1(C2'),148.2(C6'),141.9(C7a),139.5(C3),137.5(C4'),130.1(d,J＝7.8Hz,CH),128.7(CH),127.5(d,J＝11.8Hz,C),126.3(C5'),124.9(d,J＝3.8Hz,CH),122.4(C3'),118.1(C3a),116.8(d,J＝20.0Hz,CH),42.5(C4),30.3(C5),21.7(C7),20.3(C6)；m/z(ES+)358.89([M+Na]+,100％)；HRMS(ES+),C19H18N4ONa的计算值[M+Na]+:359.1284，实验值359.1276。
实施例3：(R)-N-(1-(2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基)吡啶酰胺
将浓盐酸(4mL)逐滴加入到S4(1.4g，4.2mmol)于甲醇(40mL)中的溶液中，并且将溶液在室温下搅拌4小时。反应物用饱和NaHCO3水溶液(10mL)淬灭并用DCM(20mL)和水(20mL)稀释。有机层用饱和NaHCO3水溶液(20mL)和盐水(20mL)依次洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到粗制游离胺，其分析测得：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72(s,1H,CH),7.53-7.32(m,2H,2×ArH),7.31-7.09(m,2H,2×ArH),4.11-4.00(m,1H,CH),2.65-2.33(m,2H,CH 2),2.16-1.46(m,4H,2×CH 2)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ157.6(C),155.1(C),140.6(C),138.9(CH),129.8(d,J＝7.8Hz,CH),128.6(CH),124.7(d,J＝3.8Hz,CH),122.0(C),116.6(d,J＝20.1Hz,CH),44.6(CH),34.1(CH2),21.7(CH2),20.2(CH2)；m/z(ES+)231.09([M+H]+,100％)。未经进一步纯化，粗制胺被直接用于下一步骤。向2-吡啶甲酸(0.91g，7.44mmol，2.0当量)、HOBt(0.75g，5.58mmol，1.5当量)、EDC.HCl(1.07g，5.58mmol，1.5当量)和Et3N(0.78mL，5.58mmol，1.5当量)于DCM(75mL)中的溶液中加入粗制胺(0.86g，3.72mmol，1.0当量)和DMAP(45mg，0.37mmol，0.1当量)。将所得溶液在室温下搅拌过夜。在真空中浓缩溶液。残余物然后用EtOAc(30mL)稀释并用饱和NaHCO3水溶液(20mL)和盐水(20mL)充分洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。使用Biotage SP4(二氧化硅填充SNAP柱100g；20-50％EtOAc/己烷)纯化所得固体，得到呈白色固体状的实施例3(1.16g，经2个步骤为82％)。
产物分析测得：熔点117-119℃；[α]D 20＝+71.3(c 0.1,CHCl3)；手性HPLC分析Chiralpak AD-H(5％IPA/己烷,1mL min-1,254nm,30℃)tR(主要)31.3,tR(次要)35.9,98％ee；IR(KBr)νmax:3443(NH),3291,2946,1661(C＝O),1530；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.53(ddd,J＝4.7,1.7,0.9Hz,1H,CH),8.34-8.20(m,2H,NH,CH),7.87(td,J＝7.7,1.7Hz,1H,CH),7.69(s,1H,CH),7.51-7.35(m,3H,2×ArH,CH),7.32-7.11(m,2H,2×ArH),5.36(dd,J＝8.6.4.8Hz,1H,CH),2.74-2.48(m,2H,CH 2),2.30-2.07(m,1H,CH),2.07-1.74(m,3H,CH,CH 2)；13C NMR(126MHz,CDCl3)δ163.8(CO),156.4(d,J＝251.5Hz,C),150.0(C),148.2(CH),141.9(C),139.5(CH),137.5(CH),130.1(d,J＝7.7Hz,CH),128.7(CH),127.5(d,J＝11.8Hz,C),126.3(CH),124.9(d,J＝3.9Hz,CH),122.5(CH),118.1(C),116.8(d,J＝20.1Hz,CH),42.5(CH),30.3(CH2),21.7(CH2),20.2(CH2)；m/z(ES+)359.12([M+Na]+,100％)；HRMS(ES+),C19H18N4ONa的计算值[M+Na]+:359.1284，实验值359.1281。
从商业来源获得下列化合物。
实施例4：N-[1-(2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]-1,3-噻唑-4-甲酰胺
实施例5：N-(1-(2,4-二氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基)-4,5,6,7-四氢苯并[c]异噁唑-3-甲酰胺
实施例6：N-[1-(3,4-二甲基苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]-5-甲基-3-异噁唑甲酰胺
实施例7：6-({[1-(2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]氨基}羰基)烟酸甲酯
实施例8：N-(1-(2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基)-4,5,6,7-四氢苯并[c]异噁唑-3-甲酰胺
实施例9：6-({[1-(3,5-二氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]氨基}羰基)烟酸甲酯
实施例10：N-[1-(2,4-二氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]-5-乙基-3-异噁唑甲酰胺
实施例11：N-[1-(2,4-二氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]-2-(甲硫基)-1,3-噻唑-4-甲酰胺
可以通过关于实施例3和相应外消旋化合物的制备所述程序的类似方法制备下列实施例化合物。
实施例12a：(R)-N-[1-(2,4-二氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]-4,5,6,7-四氢-1,2-苯并异噁唑-3-甲酰胺
实施例12b：N-[(4R)-1-(2,4-二氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]-4,5,6,7-四氢-2,1-苯并噁唑-3-甲酰胺
另外，下列化合物也以下述方式制备。
实施例13：N-[(4R)-1-(2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]-4,5,6,7-四氢-1,2-苯并噁唑-3-甲酰胺
将丙基膦酸酐溶液(59μl，0.103mmol)加入到(R)-1-(2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-胺盐酸盐(S15)(13.4mg，0.050mmol)、4,5,6,7-四氢-1,2-苯并噁唑-3-甲酸(8.4mg，0.050mmol)和三乙胺(29μl，0.21mmol)于THF中的浆液中。将混合物在室温下搅拌2小时。使反应混合物通过用庚烷:EtOAc 1:1洗脱的短二氧化硅柱进行色谱分离，得到标题化合物(5.0mg，53％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 7.65(s,1H),7.57-7.50(m,1H),7.50-7.44(m,1H),7.39-7.32(m,2H),5.27-5.21(m,1H),2.76-2.70(m,2H),2.67(td,J＝6.00,1.20Hz,2H),2.63-2.47(m,2H),2.12-1.97(m,2H),1.93-1.83(m,4H),1.82-1.74(m,2H)；m/z(ES+)381[M+H]+。
实施例14：N-[(4R)-1-(2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]-4,5,6,7-四氢-2,1-苯并噁唑-3-甲酰胺
使用两种方法制备标题化合物。
方法A：将N-[1-(2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]-4,5,6,7-四氢-2,1-苯并噁唑-3-甲酰胺(1g)溶解在甲醇(12ml)和DCM(3ml)中，并通过SFC(每次操作注入150μl，堆叠注入，在Chiral Cellulose柱SC(YMC)上，250×10mm，用CO2、20％甲醇洗脱，15ml/min)纯化。蒸发溶剂并且在真空下干燥固体，得到固体(365mg)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.67(s,1H),7.52-7.36(m,2H),7.34-7.17(m,2H,与溶剂信号重叠),6.66(d,J＝8.0Hz,1H),5.31(dt,J＝8.1,5.1Hz,1H),2.90(t,J＝6.2Hz,2H),2.79(t,J＝6.2Hz,2H),2.57(qd,J＝16.3,8.4Hz,2H),2.20-2.05(m,1H),1.97-1.72(m,7H)。m/z(ES+)381[M+H]+；通过SFC分析，Chiral Cellulose SB柱，4.6×150mm，洗脱剂20％甲醇于超临界二氧化碳中，5ml/min，RT 1.60min。
方法B：将丙基膦酸酐溶液(1.15ml，2.0mmol)加入到(R)-1-(2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-胺盐酸盐(S15)(268mg，1.00mmol)、4,5,6,7-四氢苯并[c]异噁唑-3-甲酸(167mg，1.00mmol)和三乙胺(0.70ml，5.0mmol)于THF中的浆液中。将混合物在室温下搅拌1小时。使反应混合物通过用庚烷:EtOAc 1:1洗脱的短二氧化硅柱色谱分离。蒸发溶剂并且使残余物从甲醇中重结晶，得到呈固体状的标题化合物(300mg，52％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)d ppm 7.64(s,1H),7.54(m,1H),7.47(m,1H),7.36(s,2H),5.25(m,1H),2.85(d,J＝1.26Hz,2H),2.77(s,2H),2.65-2.47(m,2H),2.15-1.99(m,2H),1.93-1.73(m,6H)。
实施例15：N-[(4R*)-1-(2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺(*假定异构体)
向1-(2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-胺(20mg，0.086mmol)、5-甲基吡嗪-2-甲酸(23mg，0.17mmol)和DIPEA(44μl，0.26mmol)于DCM(2ml)中的混合物中加入HATU(36mg，0.095mmol)，并且将混合物在室温下搅拌16小时。在减压下浓缩混合物。将残余物用EtOAc(10mL)稀释并用饱和盐水(3×5mL)洗涤，并浓缩。通过用0、1％和2％甲醇的二氯甲烷溶液的逐步梯度洗脱的硅胶色谱法纯化残余物。将含产物的洗脱份浓缩，得到20mg。通过使用Chiral Cellulose SC柱(250×10mm，用含45％甲醇的超临界二氧化碳洗脱，流速15ml/min)的SFC分离对映异构体。收集第一洗脱峰(RT 5.2min)。蒸发溶剂，得到标题化合物(3.7mg)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.32(d,J＝1.4Hz,1H),8.36(dd,J＝1.5,0.6Hz,1H),7.93(d,J＝8.3Hz,1H),7.68(s,1H),7.52-7.44(m,1H),7.44-7.37(m,1H),7.32-7.19(m,2H,与溶剂重叠),5.41-5.32(m,1H),2.65(s,3H),2.63-2.47(m,2H),2.23-2.12(m,1H),2.01-1.83(m,3H)。m/z(ES+)352[M+H]+。
实施例16：N-[(4R)-1-(2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]-4,5,6,7-四氢-2,1-苯并噁唑-3-甲酰胺
向(4R)-1-(2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-胺(S8)(40mg，0.18mmol)、4,5,6,7-四氢苯并[c]异噁唑-3-甲酸(59mg，0.35mmol)和DIPEA(90μl，0.53mmol)于二氯甲烷(2ml)中的混合物中加入HATU(74mg，0.19mmol)，并且将反应物在室温下搅拌16小时。在减压下浓缩混合物。残余物用EtOAc(10ml)稀释并用饱和盐水(3×10ml)洗涤，并浓缩。将残余物溶解在DMF(2ml)中并通过使用含有0.1％TFA的乙腈和水的梯度的制备型HPLC纯化。用二氯甲烷萃取含产物的洗脱份并且蒸发溶剂，得到标题化合物(58mg，88％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.61(s,1H),7.48-7.37(m,2H),7.37-7.30(m,1H),7.25(m,1H),5.29-5.22(m,1H),2.85(td,J＝6.3,1.6Hz,2H),2.78(t,J＝6.3Hz,2H),2.53-2.34(m,2H),2.15-1.98(m,5H),1.94-1.73(m,6H)。m/z(ES+)377[M+H]+。
实施例17：N-[(4R)-1-(2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]-1-苯并呋喃-2-甲酰胺
使用实施例16中所述的方法来合成标题化合物，得到(33mg，95％)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.76(s,1H),7.73-7.64(m,1H),7.54(d,J＝1.0Hz,1H),7.52-7.47(m,1H),7.45-7.27(m,5H),7.23(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),6.87(d,J＝8.1Hz,1H),5.44-5.34(m,1H),2.54-2.33(m,2H),2.28-2.13(m,1H),2,10(s,3H),2.05-1.83(m,3H)；m/z(ES+)372[M+H]+。
实施例18：3-甲基-N-[(4R)-1-(2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]-1-苯并呋喃-2-甲酰胺
使用实施例16中所述的方法来合成标题化合物，得到37mg(97％)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.79(s,1H),7.68-7.55(m,1H),7.52-7.17(m,7H),6.85(d,J＝8.1Hz,1H),5.49-5.30(m,1H),2.68(s,3H),2.56-2.33(m,2H),2.28-2.14(m,1H),2.10(s,3H),2.05-1.82(m,3H)；m/z(ES+)386[M+H]+。
实施例19：3-甲基-N-[(4R)-1-(2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]噻吩-2-甲酰胺
使用实施例16中所述的方法来合成标题化合物，得到8.4mg(27％)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.65(s,1H),7.39-7.24(m,4H,与溶剂信号重叠),7.24-7.19(m,1H),6.90(d,J＝5.0Hz,1H),5.96(d,J＝7.8Hz,1H),5.31(q,J＝5.5,4.8Hz,1H),2.55(s,3H),2.51-2.30(m,2H),2.24-2.11(m,1H),2.09(s,3H),1.96-1.77(m,3H)；m/z(ES+)352[M+H]+。
实施例20：N-[(4R)-1-(2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]吡啶-2-甲酰胺
使用实施例16中所述的方法来合成标题化合物，得到(29mg，69％)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.54(ddd,J＝4.8,1.8,0.9Hz,1H),8.33-8.24(m,2H),7.89(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.66(s,1H),7.45(ddd,J＝7.6,4.8,1.2Hz,1H),7.38-7.20(m,4H,与溶剂重叠),5.39-5.31(m,1H),2.51-2.33(m,2H),2.21-2.11(m,1H),2.10(s,3H),2.03-1.82(m,3H)；m/z(ES+)333[M+H]+。
实施例21：2-羟基-N-[(4R)-1-(2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]吡啶-3-甲酰胺
使用实施例16中所述的方法来合成标题化合物，得到(18.5mg，80％)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ12.29(s,1H),9.88(d,J＝7.5Hz,1H),8.68(dd,J＝7.2,2.1Hz,1H),7.80(s,1H),7.54(dd,J＝6.3,2.2Hz,1H),7.42-7.16(m,4H),6.65-6.50(m,1H),5.39-5.23(m,1H),2.53-2.31(m,2H),2.30-2.15(m,1H),2.08(s,3H),2.04-1.94(m,1H),1.94-1.75(m,2H)；m/z(ES+)349[M+H]+。
实施例22：N-(1-苯基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-1,2-苯并噁唑-3-甲酰胺
使用实施例14中所述的方法来合成标题化合物，得到13mg(53％)。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 7.59(s,1H),7.54-7.44(m,4H),7.40(m,1H)5.22(t,J＝5.21Hz,1H),2.60-2.83(m,7H),1.95-2.14(m,2H),1.82-1.94(m,4H),1.72-1.81(m,2H)；m/z(ES+)363[M+H]+。
实施例23：N-(1-苯基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺
使用实施例14中所述的方法来合成标题化合物，得到8mg(63％)。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.73-8.57(m,1H),8.30-8.14(m,1H),8.06(br.s.,1H),7.63(s,2H),7.57-7.49(m,4H),7.44(d,J＝2.53Hz,1H),5.29(br.s.,1H),3.65(m,1H),2.79(d,J＝16.27Hz,2H),2.23-2.00(m,2H),1.98-1.79(m,2H)；m/z(ES+)319[M+H]+。
实施例24：5-甲基-N-[(4R)-1-(2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]吡啶-2-甲酰胺
将(4R)-1-(2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-胺(S8)(30mg，0.13mmol)、5-甲基吡啶-2-甲酸(19mg，0.14mmol)、HATU(55mg，0.145mmol)和DIPEA(69μl，0.40mmol)溶解在二氯甲烷(2ml)和DMF(0.2ml)中并在室温下搅拌4小时。加入水(1ml)并且分离各相。用DCM(2×1ml)萃取水相。将有机相合并并浓缩。将残余物溶解在MeCN 0.5ml和水0.5ml中。通过制备型HPLC(Nucleodur polartech柱，20-90％B，经15分钟(A：0.05％甲酸的水溶液；B：0.05％甲酸的乙腈溶液)，流速15ml/min)来纯化混合物。将含有产物的洗脱份合并并蒸发，得到标题化合物(18.6mg，41％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.51(d,J＝8.3Hz,1H),8.48-8.43(m,1H),8.00(d,J＝8.0Hz,1H),7.87-7.78(m,1H),7.50(s,1H),7.43-7.37(m,2H),7.37-7.26(m,2H),5.19-5.10(m,1H),2.44-2.28(m,5H),2.04(s,3H),2.01-1.66(m,4H)；m/z(ES+)347[M+H]+。
实施例25：4-甲基-N-[(4R)-1-(2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]吡啶-2-甲酰胺
使用实施例24中所述的方法来制备标题化合物，得到12mg(25％)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.39(dd,J＝5.0,0.7Hz,1H),8.24(dd,J＝16.0,8.3Hz,1H),8.09(dt,J＝1.8,0.7Hz,1H),7.64(s,1H),7.38-7.13(m,5H,与溶剂信号重叠),5.38-5.30(m,1H),2.53-2.31(m,5H),2.22-2.11(m,1H),2.09(s,3H),2.07-1.81(m,3H)；m/z(ES+)347[M+H]+。
实施例26：3-甲基-N-[(4R)-1-(2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]吡啶-2-甲酰胺
使用实施例24中所述的方法来制备标题化合物，得到27mg(59％)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.38(ddd,J＝4.6,1.6,0.7Hz,1H),8.33(d,J＝8.2Hz,1H),7.64(s,1H),7.63-7.57(m,1H),7.40-7.27(m,4H),7.23(dd,J＝7.6,1.4Hz,1H),5.30(dt,J＝7.8,5.6Hz,1H),2.81(s,3H),2.51-2.31(m,2H),2.16(ddd,J＝10.1,8.6,5.3Hz,1H),2.11(s,3H),2.00-1.81(m,3H)；m/z(ES+)347[M+H]+。
实施例27：N-(1-苯基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基)-4,5,6,7-四氢-2,1-苯并噁唑-3-甲酰胺
使用实施例14中所述的方法来制备标题化合物，得到13mg(53％)。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 7.60(s,1H),7.56-7.47(m,4H),7.45-7.39(m,1H),5.24(t,J＝5.53Hz,1H),2.88-2.81(m,2H),2.80-2.67(m,4H),2.15-1.99(m,2H),1.94-1.73(m,6H)；m/z(ES+)363[M+H]+。
实施例28：N-[(4R)-1-(2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]-1,2-苯并噁唑-3-甲酰胺
将(R)-1-(2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-胺盐酸盐(S8)(25mg，0.093mmol)、苯并[d]异噁唑-3-甲酸(17mg，0.103mmol)、HATU(39mg，0.103mmol)和DIPEA(65μl，0.37mmol)溶解在二氯甲烷(1.5ml)和DMF(0.2ml)中并在室温下搅拌20小时。通过用EtOAc的己烷溶液(20-70％)梯度洗脱的柱色谱法来纯化反应混合物。将含有产物的洗脱份蒸发并在真空下干燥，得到白色固体(27.6mg，78％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.34(dt,J＝8.0,1.1Hz,1H),7.73(s,1H),7.70-7.56(m,2H),7.53-7.37(m,3H),7.34-7.12(m,3H,与溶剂重叠),5.43(dd,J＝8.0,4.8Hz,1H),2.70-2.50(m,2H),2.19(ddt,J＝12.6,8.6,4.1Hz,1H),2.04-1.91(m,3H)；m/z(ES+)377[M+H]+。
实施例29：N-[1-(2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]-4,5,6,7-四氢-1,2-苯并噁唑-3-甲酰胺
向1-(2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-胺(S6)(46.8mg，0.206mmol)和HBTU(281mg，0.741mmol)于DMSO(1.2mL)中的溶液中加入4,5,6,7-四氢-1,2-苯并噁唑-3-甲酸(34.4mg，0.206mmol)和三甲胺(103μL，0.741mmol)。将混合物在室温下搅拌20小时。通过制备型HPLC纯化混合物，得到呈固体状的标题化合物(10.4mg，13％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60(s,1H),7.43-7.39(m 2H),7.34(m,1H),7.24(m,1H),5.25(m,1H),2.76-2.72(m,2H),2.70-2.66(m,2H),2.50-2.34(m,2H),2.13-1.99(m,2H),2.06(s,3H),1.93-1.77(m,6H)；m/z(ES+)377[M+H]+。
实施例30：N-[1-(3-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]-4,5,6,7-四氢-1,2-苯并噁唑-3-甲酰胺
将1-(3-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢-H-吲唑-4-胺(0.596mmol)、4,5,6,7-四氢苯并[d]异噁唑-3-甲酸(99.6mg，0.596mmol)和TBTU(211mg，0.655mmol)溶解在无水DMF(4.0mL)中并加入三乙胺(0.166mL)。将反应混合物在室温下搅拌20小时。利用制备型HPLC纯化混合物，得到标题化合物(0.123g，54.8％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66(s,1H),7.36-7.32(m,2H),7.24(br.1H),7.17(m,1H),6.96(d,J＝7.9Hz,1H),5.30(m,1H),2.82-2.67(m,6H),2.42(s,3H),2.15-2.09(m,1H),1.97-1.85(m,5H),1.81-1.75(m,2H)；m/z(ES+)377[M+H]+。
实施例31：N-[1-(2,3-二甲基苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]-4,5,6,7-四氢-1,2-苯并噁唑-3-甲酰胺
通过实施例30中所述的方法来制备标题化合物，得到92mg(40％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.60(s,1H),7.2(d,J＝7.5Hz,1H),7.16(t.J＝7.5Hz,1H),7.05(d,J＝7.5Hz,1H),6.98(d,J＝7.8Hz,1H),5.32-5.27(m,1H),2.77-2.70(m,4H),2.42-2.34(m,2H),2.32(s,3H),2.11-2.04(m,1H),1.91(s,3H),1.89-1.81(m,5H),1.79-1.73(m,2H)；m/z(ES+)391[M+H]+。
实施例32：3-[4-(4,5,6,7-四氢-1,2-苯并噁唑-3-酰氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯甲酸乙酯
通过实施例30中所述的方法来制备标题化合物，得到108mg(41.5％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14-8.15(m,1H),8.03(m,1H),7.72(m,1H),7.67(s,1H),7.55(t,J＝8.0Hz,1H),6.95(d,J＝8.1Hz,1H),5.30(m,1H),4.40(q,J＝7.2Hz,2H),2.84-2.71(m,6H),2.13(m,1H),1.97-1.85(m,5H),1.81-1.77(m,2H),1.41(t,J＝7.2Hz,3H)；m/z(ES+)435[M+H]+。
实施例33：N-[(4R)-1-(2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]-1,3-苯并噁唑-2-甲酰胺
使用实施例28中所述的方法来制备标题化合物，得到固体(19mg，54％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.78(ddd,J＝7.8,1.4,0.7Hz,1H),7.73(s,1H),7.70-7.65(m,1H),7.49-7.36(m,5H),7.34-7.19(m,2H,与溶剂信号重叠),5.39(dt,J＝8.2,5.2Hz,1H),2.70-2.50(m,2H),2.18(ddt,J＝12.4,8.4,3.5Hz,1H),2.07-1.89(m,3H)；m/z(ES+)377[M+H]+。
实施例34：(R)-N-(1-(2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]异噁唑-3-甲酰胺
向含(4R)-1-(2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-胺(27mg，0.12mmol)(S8)和4,5,6,7-四氢苯并[d]异噁唑-3-甲酸(19.9mg，0.12mmol)的THF(1.5mL)中加入DIPEA(0.1ml，0.59mmol)和1-丙烷膦酸环酐(50重量％于EtOAc中，0.14ml，0.24mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。加入DIPEA(0.04ml，0.24mmol)和1-丙烷膦酸环酐(50重量％于EtOAc中，0.04ml，0.06mmol)并且将反应混合物搅拌过夜。蒸发溶剂并且将残余物溶解在DMF、MeOH和几滴TFA中，过滤并通过反相色谱法纯化，得到38mg(84％)的标题化合物。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.67(s,1H),7,46-7.39(m,2H),7.37-7.33(m,1H),7.26(d,J＝7.5Hz),5.25Hz(t,J＝7.0Hz,1H),2.77-2.65(m,4H),2.51-2.36(m,2H),2.14-1.99(m,5H),1.93-1.76(m,6H)。(ES+)377[M+H]+。
实施例35：N-[(4R)-1-(2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]-1H-吲哚-2-甲酰胺
使用实施例14B中所述的方法来合成标题化合物并通过酸性制备型HPLC纯化，得到4mg(14％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 7.69(s,1H),7.61(t,J＝0.95Hz,1H),7.58-7.51(m,1H),7.48(s,1H),7.46-7.43(m,1H),7.40-7.34(m,2H),7.26-7.18(m,1H),7.14(d,J＝0.79Hz,1H),7.06(ddd,J＝8.06,7.03,1.03Hz,1H),5.35-5.28(m,1H),2.71-2.47(m,2H),2.21-2.04(m,2H),1.97-1.83(m,2H)。m/z(ES+)375[M+H]+。
实施例36：4-氯-N-[(4R)-1-(2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]吡啶-2-甲酰胺
使用实施例14B中所述的方法来合成标题化合物并通过酸性制备型HPLC纯化，得到12mg(43％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.54(br.s.,1H),8.15(br.s.,1H),7.65(s,1H),7.62(d,J＝3.48Hz,1H),7.57-7.52(m,1H),7.51-7.46(m,1H),7.39-7.33(m,2H),5.27(t,J＝5.37Hz,1H),2.67-2.46(m,2H),2.19-1.97(m,2H),1.95-1.77(m,2H)。m/z(ES+)371[M+H]+。
实施例37：4-溴-N-[(4R)-1-(2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]吡啶-2-甲酰胺
使用实施例14B中所述的方法来合成标题化合物并通过酸性制备型HPLC纯化，得到9mg(29％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.46(br.s.,1H),8.31(br.s.,1H),7.78(d,J＝3.79Hz,1H),7.65(s,1H),7.57-7.52(m,1H),7.52-7.46(m,1H),7.40-7.31(m,2H),5.27(t,J＝5.45Hz,1H),2.67-2.46(m,2H),2.19-1.97(m,2H),1.96-1.82(m,2H)。m/z(ES+)415[M+H]+。
实施例38：(R)-N-(1-(2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基)-4-甲氧基喹啉-2-甲酰胺
使用实施例14B中所述的方法来合成标题化合物并通过酸性制备型HPLC纯化，得到13mg(42％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 8.28(d,J＝8.37Hz,1H),8.14(d,J＝8.53Hz,1H),7.93-7.85(m,1H),7.80(s,1H)7.73(s,1H),7.72-7.67(m,1H),7.57-7.51(m,1H),7.42-7.30(m,2H)7.51-7.46(m,1H),5.36(t,J＝5.45Hz,1H),4.25(s,3H),2.72-2.46(m,2H),2.24-1.79(m,4H)。m/z(ES+)417[M+H]+。
实施例39：N-[(4R)-1-(2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]-4-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
使用实施例28中所述的方法来制备标题化合物，得到11mg(27％)的固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.92(dd,J＝16.9,6.7Hz,2H),8.33-8.27(m,1H),8.07-8.00(m,1H),7.60(s,1H),7.58-7.43(m,3H),7.42-7.33(m,1H),5.25-5.17(m,1H),2.04-1.83(m,4H),1.83-1.68(m,2H)。m/z(ES+)405[M+H]+。
实施例40：N-[(4R)-1-(2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]-5-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
使用实施例28中所述的方法来制备标题化合物，得到12mg(29％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.06-9.00(m,1H),8.87(d,J＝8.3Hz,1H),8.45(dd,J＝8.4,2.3Hz,1H),8.28(d,J＝8.2Hz,1H),7.59(s,1H),7.58-7.44(m,3H),7.42-7.33(m,1H),5.24-5.14(m,1H),2.05-1.69(m,5H)。m/z(ES+)405[M+H]+。
实施例41：N-[(4R)-1-(2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]-5-甲基吡啶-2-甲酰胺
使用实施例28中所述的方法来制备标题化合物，得到15mg(42％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.55(d,J＝8.3Hz,1H),8.49-8.42(m,1H),7.99(d,J＝8.0Hz,1H),7.86-7.78(m,1H),7.60-7.44(m,4H),7.41-7.33(m,1H),5.19-5.10(m,1H),2.38(s,3H),2.05-1.68(m,4H)。m/z(ES+)351[M+H]+。
实施例42：(R)-N-(1-(2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基)-4-甲基吡啶酰胺
使用实施例28中所述的方法来制备标题化合物，得到11mg(47％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.46(dd,J＝5.0,0.8Hz,1H),8.03-7.96(m,1H),7.65(s,1H),7.60-7.46(m,2H),7.43-7.32(m,3H),5.27(t,J＝5.8Hz,1H),2.69-2.49(m,1H),2.47(s,3H),2.23-1.83(m,5H)。m/z(ES+)351[M+H]+。
实施例43：4-甲基-N-(1-苯基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺
使用实施例28中所述的方法来制备标题化合物，得到23mg(69％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.34(dt,J＝2.2,0.8Hz,1H),8.18(d,J＝8.4Hz,1H),8.14(d,J＝8.0Hz,1H),7.68(s,1H),7.68-7.63(m,1H),7.53-7.44(m,1H),7.44-7.36(m,1H),7.31-7.19(m,3H),5.39-5.30(m,1H),2.68-2.48(m,2H),2.40(s,3H),2.25-2.10(m,1H),2.02-1.81(m,3H)。m/z(ES+)333[M+H]+。
实施例44：N-[(4R)-1-(2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]-4,5-二甲基吡啶-2-甲酰胺
将4,5-二甲基吡啶-2-甲酸锂(S20)(19mg，0.12mmol)悬浮在DMF(2ml)中。加入HBTU(59mg，0.16mmol)并且使混合物在室温下搅拌1小时。加入(R)-1-(2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-胺盐酸盐(S15)(45mg，0.17mmol)并且将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入DIPEA(81μl，0.47mmol)和HBTU(59mg，0.16mmol)并且将反应物在室温下搅拌过夜。在氮气流下除去溶剂并且通过用含EtOAc的戊烷(20-70％)梯度洗脱的柱色谱法来纯化产物，得到标题化合物34mg(79％)，该产率是经两个步骤来自4,5-二甲基吡啶-2-甲酸甲酯(S19)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.22(s,1H),8.18(d,J＝8.2Hz,1H),8.02(s,1H),7.68(s,1H),7.47(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.44-7.36(m,1H),7.29-7.20(m,2H,与溶剂峰重叠),5.39-5.28(m,1H),2.68-2.48(m,2H),2.35(s,3H),2.30(s,3H),2.23-2.09(m,1H),2.02-1.81(m,3H)。m/z(ES+)365[M+H]+。
实施例45：6-甲基-N-[(4R)-1-(2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]吡啶-2-甲酰胺
使用实施例16中所述的方法来制备标题化合物，得到37mg(82％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.53(d,J＝8.3Hz,1H),8.10(d,J＝7.7Hz,1H),7.82(t,J＝7.7Hz,1H),7.77(s,1H),7.43-7.20(m,5H),5.40-5.31(m,1H),2.61(s,3H),2.54-2.31(m,2H),2.20(ddt,J＝12.3,7.2,3.6Hz,1H),2.09(s,3H),2.07-1.96(m,1H),1.95-1.82(m,2H)。m/z(ES+)347[M+H]+。
实施例46：(R)-N-(1-(2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酰胺
将(R)-1-(2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-胺盐酸盐(S15)(35mg，0.13mmol)、5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡啶-1-甲酸钾(30mg，0.14mmol)、HATU(55mg，0.14mmol)和DIPEA(68μl，0.39mmol)混合在DCM(1.5ml)和DMF(0.15ml)中并且将混合物在室温下搅拌过夜。蒸发溶剂。通过用含甲醇的DCM(2-10％)梯度洗脱的柱色谱法来纯化产物。将三分之一的分离物质溶解在二氯甲烷中。用NaHCO3(饱和水溶液)洗涤有机相。在减压下浓缩有机相并且将产物在真空下进一步干燥，得到标题化合物6mg(11％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67(s,1H),7.46(td,J＝7.6,1.7Hz,1H),7.43-7.36(m,1H),7.30-7.18(m,3H,与溶剂峰重叠),5.39-5.25(m,1H),4.01(t,J＝6.0Hz,2H),3.21(t,J＝6.5Hz,2H),2.65-2.44(m,2H),2.16-2.02(m,2H),2.02-1.78(m,6H)。m/z(ES+)380[M+H]+。
实施例47：4-氟-N-[(4R)-1-(2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]吡啶-2-甲酰胺
使用实施例28中所述的方法来制备标题化合物，得到28mg(85％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.64(dd,J＝8.0,5.6Hz,1H),7.90(dd,J＝9.5,2.4Hz,1H),7.65(s,1H),7.58-7.45(m,2H),7.42-7.32(m,3H),5.28(t,J＝5.7Hz,1H),4.62(s,1H),2.59(m,2H),2.22-1.83(m,5H)。m/z(ES+)356[M+H]+。
实施例48：(R)-N-(1-(2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
将咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(25mg，0.13mmol)、(R)-1-(2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-胺盐酸盐(S15)(49mg，0.18mmol)和双(三甲基铝)-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷加合物(51mg，0.20mmol)溶解在THF(2ml)中。将反应混合物在氮气气氛下在60℃下搅拌5小时。在减压下除去溶剂并且加入DCM和盐水。分离各相并且过滤有机相并浓缩。通过用EtOAc的己烷溶液(20-70％)梯度洗脱的柱色谱法来纯化混合物，得到标题化合物31mg(62％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.54(d,J＝8.2Hz,1H),7.71(s,1H),7.57(d,J＝9.1Hz,1H),7.53(d,J＝7.7Hz,1H),7.48(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.45(d,J＝0.7Hz,1H),7.44-7.37(m,1H),7.30-7.20(m,2H,与溶剂峰重叠),6.98(ddd,J＝9.1,6.6,1.0Hz,1H),6.85(ddd,J＝7.2,6.6,1.3Hz,1H),5.43-5.32(m,1H),2.68-2.49(m,2H),2.22-2.09(m,1H),2.03-1.82(m,3H)。m/z(ES+)376[M+H]+。
实施例49：(R)-N-(1-(2-氟-5-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基)-4,5,6,7-四氢苯并[c]异噁唑-3-甲酰胺
将4,5,6,7-四氢苯并[c]异噁唑-3-甲酸(26mg，0.15mmol)、HATU(60mg，0.16mmol)、(R)-1-(2-氟-5-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-胺(S23)(35mg，0.14mmol)和DIPEA(50μl，0.29mmol)混合在DCM(1.5ml)和DMF(0.2ml)中并且将混合物在室温下搅拌过夜。通过用EtOAc的己烷溶液(20-70％)梯度洗脱的柱色谱法来纯化混合物，得到标题化合物29mg(49％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66(s,1H),7.31-7.23(m,1H,与溶剂峰重叠),7.22-7.16(m,1H),7.11(dd,J＝10.1,8.5Hz,1H),6.66(d,J＝8.1Hz,1H),5.36-5.25(m,1H),2.89(t,J＝6.0Hz,2H),2.78(t,J＝6.2Hz,2H),2.67-2.47(m,2H),2.37(s,3H),2.18-2.06(m,1H),1.96-1.69(m,7H)。m/z(ES+)395[M+H]+。
实施例50：N-[(4R)-1-(2-氟-5-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]-4-(三氟甲基)吡啶-2-甲酰胺
将4-(三氟甲基)吡啶甲酸(30mg，0.15mmol)、HATU(60mg，0.16mmol)、(4R)-1-(2-氟-5-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-胺(S23)(35mg，0.14mmol)和DIPEA(50μl，0.29mmol)混合在DCM(1.5ml)和DMF(0.2ml)中并且将混合物在室温下搅拌过夜。通过用EtOAc的己烷溶液(20-70％)梯度洗脱的柱色谱法来纯化混合物，得到标题化合物22mg(37％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.73(d,J＝5.0Hz,1H),8.50(s,1H),8.18(d,J＝8.0Hz,1H),7.71-7.62(m,2H),7.28(dd,J＝7.2,2.0Hz,1H),7.22-7.16(m,1H),7.11(dd,J＝10.0,8.5Hz,1H),5.42-5.30(m,1H),2.71-2.50(m,2H),2.37(s,3H),2.26-2.11(m,1H),2.01-1.81(m,3H)。m/z(ES+)419[M+H]+。
实施例51：N-[(4R)-1-(2-氟-5-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]-4-甲基吡啶-2-甲酰胺
将4-甲基吡啶甲酸(22mg，0.15mmol)、HATU(70mg，0.18mmol)、(R)-1-(2-氟-5-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-胺(S23)(35mg，0.14mmol)和DIPEA(50μl，0.29mmol)溶解在DCM(1.5ml)和DMF(0.3ml)中并且将溶液在室温下搅拌过夜。在氮气流下浓缩反应混合物并且通过用EtOAc的己烷溶液(20-70％)梯度洗脱的柱色谱法来纯化混合物，得到标题化合物22mg(40％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.37(d,J＝5.4Hz,1H),8.23(d,J＝8.4Hz,1H),8.11-8.06(m,1H),7.67(s,1H),7.28(dd,J＝7.3,2.1Hz,1H,与溶剂峰重叠),7.23(ddd,J＝4.9,1.8,0.8Hz,1H),7.21-7.15(m,1H),7.10(dd,J＝10.1,8.4Hz,1H),5.40-5.29(m,1H),2.69-2.48(m,2H),2.45(s,3H),2.37(s,3H),2.24-2.09(m,1H),2.02-1.80(m,3H)。m/z(ES+)365[M+H]+。
实施例52：3-[(4R)-4-(4,5,6,7-四氢-1,2-苯并噁唑-3-酰氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯甲酸丙-2-基酯
使用实施例14B中所述的方法来合成标题化合物并通过用己烷/乙酸乙酯3:1至1:1梯度洗脱的硅胶色谱法进行纯化，得到90mg(71％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)d ppm 8.12(m,J＝2.17,1.05,1.05Hz,1H),8.03(m,J＝9.00Hz,1H),7.78-7.73(m,1H),7.67-7.61(m,2H,5.26-5.23(m,1H),5.25(spt,J＝6.24Hz,1H),2.88-2.75(m,2H),2.75-2.65(m,4H),2.18-1.99(m,2H),1.89(dd,J＝6.00,2.21Hz,4H),1.80(s,2H)1.39(d,J＝6.16Hz,6H)。m/z(ES+)449[M+H]+。
实施例53：N-[(4R)-1-[3-(吗啉-4-羰基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]-4,5,6,7-四氢-1,2-苯并噁唑-3-甲酰胺
将3-[(4R)-4-(4,5,6,7-四氢-1,2-苯并噁唑-3-酰氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯甲酸丙-2-基酯(实施例52)(45mg，0.1mmol)在50℃下用甲醇(5mL)中的氢氧化钠溶液(含水，5mL，4M)处理1小时，然后用稀盐酸酸化并用乙酸乙酯萃取，干燥(Na2SO4)并蒸发。通过酸性制备型HPLC纯化所述物质，得到(R)-3-(4-(4,5,6,7-四氢苯并[d]异噁唑-3-甲酰氨基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-基)苯甲酸，25mg(41％)；m/z(ES+)407[M+H]+。使用实施例14B中所述的方法用吗啉处理甲酸(18mg，0.04mmol)。通过酸性制备型HPLC分离标题化合物，得到14mg(67％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)d ppm 7.62-7.65(m,3H)7.58-7.60(m,1H)7.47(ddd,J＝6.28,2.41,1.74Hz,1H)5.21-5.26(m,1H)3.77(br.s.,4H)3.65(br.s.,3H)3.50(br.s.,2H)2.77-2.89(m,2H)2.71-2.76(m,2H)2.67(td,J＝6.00,1.26Hz,2H)2.08(m,J＝5.37Hz,2H)1.84-1.95(m,4H)1.79(m,2H)；m/z(ES+)476[M+H]+。
原料的合成
S1：2-((二甲基氨基)亚甲基)环己烷-1,3-二酮
将1,3-环己烷二酮(5.0g，44.6mmol，1.0当量)于N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(8.9mL，66.9mmol，1.5当量)中的溶液在回流下加热2小时。冷却后，沉淀出橙色固体，将其搅拌在Et2O(40mL)中并通过过滤收集，得到呈橙色粉末状的标题产物(S1)(5.3g，71％)，其无需进一步纯化。
产物分析测得：熔点101-103℃；1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.04(s,1H,C1'-H),3.38(s,3H,CH 3),3.16(s,3H,CH 3),2.46(dd,J＝8.6,4.3Hz,4H,2×C4-H 2),2.00-1.87(m,2H,C5-H 2)；13C NMR(75MHz,CDCl3)δ195.2(2×CO),161.2(C1'),108.4(C2),47.5(CH3),43.7(CH3),37.2(C4),18.6(C5)；m/z(ES+)168.04([M+H]+,100％)。数据与文献(Hong等,《药物化学杂志(J Med Chem.)》,28；54(14),5070-81(2011))一致。
S2：1-(2-氟苯基)-6,7-二氢-1H-吲唑-4(5H)-酮
向2-((二甲基氨基)亚甲基)环己烷-1,3-二酮(S1)(1.67g，10mmol，1.0当量)于甲醇(60mL)和水(10mL)中的溶液中加入4-氟苯基肼盐酸盐(1.63g，10mmol，1.0当量)和氢氧化钠(0.4g，10mmol，1.0当量)。将所得混合物在回流下加热2小时并在减压下浓缩。向残余物中加入AcOH(60mL)和水(30mL)并且将相应混合物加热至110℃。反应完成时，在真空中浓缩溶液。将残余物用EtOAc(100mL)稀释并用饱和NaHCO3水溶液(50mL)和盐水(50mL)充分洗涤，经MgSO4干燥，过滤并浓缩。经由Biotage SP4(二氧化硅填充SNAP 50g；25-50％EtOAc/己烷)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的标题化合物(S2)(1.77g，77％)。
产物分析测得：熔点104-106℃；IR(KBr)νmax:2957,1663(C＝O),1508,1408,1226；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(s,1H,C3-H),7.60-7.43(m,2H,2×ArH),7.36-7.22(m,2H,2×ArH),2.82-2.78(m,2H,C7-H 2),2.57-2.53(m,2H,C5-H 2),2.27-2.06(m,2H,C6-H 2)；13CNMR(101MHz,CDCl3)δ193.2(CO),157.2(C),154.7(C),151.5(C7a),139.0(C3),130.8(d,J＝7.7Hz,CH),128.4(CH),125.1(d,J＝3.9Hz,CH),120.1(C3a),116.8(d,J＝19.7Hz,CH),37.9(C5),23.4(C6),22.0(C7)；m/z(ES+)252.89([M+Na]+,100％)；HRMS(ES+)C13H11N2OFNa的计算值[M+Na]+:253.0753，实验值253.0757。
S3：(S)-N-((S)-1-(2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
在室温下将1-(2-氟苯基)-6,7-二氢-1H-吲唑-4(5H)-酮(S2)(500mg，2.2mmol，1.0当量)加入到含(SS)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(316mg，2.6mmol，1.2当量)和Ti(OEt)4(0.91mL，4.3mmol，2.0当量)的THF(5mL)中。将混合物在75℃下加热12小时。将混合物冷却到-48℃并加入NaBH4(205mg，5.4mmol，2.5当量)。一旦还原完成，就将反应混合物升温至0℃并逐滴加入MeOH直至不再观测到气体逸出。将粗反应混合物在剧烈搅拌下倒入盐水(5mL)中。将所得悬浮液通过硅藻土过滤，并且用EtOAc(2×5mL)洗涤滤饼。用盐水(20mL)洗涤滤液，并且用EtOAc(3×10mL)萃取盐水层。合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩并经由Biotage SP4(二氧化硅填充SNAP柱10g；20-70％EtOAc/己烷)纯化，得到呈白色固体状的标题产物(S3)(577mg，79％)。
产物分析测得：熔点94-96℃；IR(KBr)νmax:3418(NH),3220,2921,1667,1460,1194；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.81(s,1H,C3-H),7.46(td,J＝7.8,1.7Hz,1H,ArH),7.39(tdd,J＝7.8,4.8,1.7Hz,1H,ArH),7.33-7.16(m,2H,2×ArH),4.59(q,J＝4.9Hz,1H,C4-H),3.31(d,J＝4.9Hz,1H,NH),2.52(qt,J＝17.0,6.1Hz,1H,C7-H 2),2.00-1.91(m,2H,C5-H,C6-H),1.91-1.72(m,2H,C5-H,C6-H),1.24(s,9H,3×CH 3)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ156.4(d,J＝251.4Hz,C),141.8(C7a),139.8(C3),130.1(d,J＝7.8Hz,CH),128.8(CH),127.5(d,J＝11.9Hz,C),124.9(d,J＝3.8Hz,CH),118.9(C3a),116.7(d,J＝20.0Hz,CH),55.7(C),48.3(C4),31.5(C5),22.8(3×CH3),21.7(C7),19.4(C8)；m/z(ES+)358.98([M+Na]+,100％)。
S4：(S)-N-((R)-1-(2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
在室温下将1-(2-氟苯基)-6,7-二氢-1H-吲唑-4(5H)-酮(S2)(4.64g，20.1mmol，1.0当量)加入到含(SS)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(2.44g，20.1mmol，1.0当量)和Ti(OEt)4(8.4mL，40.2mmol，2.0当量)的THF(40mL)中。将混合物在75℃下加热12小时。然后将混合物冷却到-48℃并逐滴加入L-selectride(60.3mL，1M，3.0当量)。一旦还原完成，就将反应混合物升温到0℃并逐滴加入MeOH直至不再观测到气体逸出。将粗反应混合物在剧烈搅拌下倒入盐水(20mL)中。将所得悬浮液通过硅藻土过滤，并且用EtOAc(2×10mL)洗涤滤饼。用盐水(30mL)洗涤滤液，并且用EtOAc(3×20mL)反萃取盐水层。合并的有机萃取物经MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩并经由Biotage SP4(二氧化硅填充SNAP柱180g；20-70％EtOAc/己烷)纯化，得到呈白色固体状的标题产物(S4)(4.89g，73％)。通过从DCM中重结晶来制备适用于X射线晶体学分析的S4样品。
产物分析测得：熔点112-114℃；IR(KBr)νmax:3433(NH),3201,2963,1514,1031；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.65(s,1H,CH),7.47-7.36(m,2H,2×ArH),7.26-7.19(m,2H,2×ArH),4.53-4.49(m,1H,CH),3.37(d,J＝9.4Hz,1H,NH),2.59-2.44(m,2H,CH 2),2.34-2.23(m,1H,CH),1.95(m,1H,CH),1.84(m,2H,CH,CH),1.26(s,9H,3×CH 3)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ157.7(C),155.2(C),141.5(C),139.4(CH),130.1(d,J＝7.8Hz,CH),128.7(CH),124.9(d,J＝4.0Hz,CH),119.2(C),116.8(d,J＝19.9Hz,CH),56.3(C),50.8(CH),33.3(CH2),22.9(3×CH3),21.6(CH2),20.3(CH2)；m/z(ES+)357.84([M+Na]+,100％)；HRMS(ES+)C17H23N3OSF的计算值[M+H]+:358.1365，实验值358.1366。
S5：1-(2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-酮
使用S2中所述的方法来制备标题化合物，得到固体1.11g(70％)。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.07(s,1H),7.45-7.29(m,3H),7.29-7.25(溶剂),7.24(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),2.64(t,J＝6.2Hz,2H),2.58-2.50(m,2H),2.21-2.11(m,2H),2.11(s,3H)；m/z(ES+)227[M+H]+。
S6：1-(2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-胺
通过S2中所述的方法来制备化合物，得到呈固体状的粗产物(46.8mg，100％)。m/z(ES+)228[M+H]+。
S7：(S)-2-甲基-N-[(4R)-1-(2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]丙烷-2-亚磺酰胺
根据S4中的方法来制备标题化合物，得到固体(1.6g，70％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.51(s,1H),7.45-7.36(m,2H),7.36-7.24(m,1H),7.21(m,1H),5.40(d,J＝8.4Hz,1H),4.40-4.30(m,1H),2.41-2.20(m,2H),2.07-1.88(m,5H),1.83-1.63(m,2H),1.16(s,9H)；m/z(ES+)332[M+H]+。
S8：(4R)-1-(2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-胺
将浓盐酸(4mL)逐滴加入到(S)-2-甲基-N-[(4R)-1-(2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]丙烷-2-亚磺酰胺(S7)(1.11g，3.32mmol)于甲醇(40mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌2小时。加入饱和NaHCO3水溶液至pH 7，接着加入水。用二氯甲烷萃取混合物。用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤有机层。在真空中浓缩有机层，得到标题化合物(0.52g，68％)，其不经进一步纯化即使用。m/z(ES+)228[M+H]+。
S9：1-苯基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-酮
所述化合物购自商业来源(Enamine)。
S10：1-苯基-4,5,6,7-四氢吲唑-4-胺盐酸盐
使用S6中所述的方法来合成标题化合物。通过用含HCl的EtOH和EtOAc处理并蒸发来获得盐酸盐。产率141mg(54％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.48(br.s.,3H),7.90(s,1H),7.61-7.48(m,4H),7.45-7.33(m,1H),4.47-4.29(m,1H),2.77(t,J＝5.69Hz,2H),2.16-1.88(m,2H),1.86-1.67(m,2H)；m/z(ES+)214[M+H]+。
S11：1-(2,3-二甲基苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-酮
使用S2中所述的方法来制备标题化合物，得到0.425g(88.4％)。1HNMR(CDCl3):8.07(s,1H),7.29(d,J＝7.6Hz,1H),7.21(t,J＝7.6Hz,1H),7.09(d,J＝7.6Hz,1H),2.62(t,J＝6.0Hz,2H),2.52-2.55(m,2H),2.35(s,3H),2.13-2.18(m,2H),1.94(s,3H)；m/z(ES+)241[M+H]+。
S12：1-(2,3-二甲基苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-胺
使用S6中所述的方法来合成标题化合物，得到0.585g粗产物，其不经进一步纯化即使用。m/z(ES+)242[M+H]+。
S13：3-(4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-基)苯甲酸乙酯
将2-二甲基氨基亚甲基环己烷-1,3-二酮(0.3344g，2.0mmol)和3-肼基苯甲酸(0.3043g，2.0mmol)溶解在甲醇(12.0mL)中。加入水和NaOH(水溶液)(1.0mL，2.0M)。将该反应混合物在90℃下加热2小时，然后在真空下浓缩。向残余物中加入乙酸(12.0mL)和水(6.0mL)并在110℃下加热1.5小时。在真空下浓缩溶液。向残余物中加入乙酸乙酯(20mL)并且将混合物用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。向残余物中加入乙醇(10mL)和浓硫酸(0.15mL)。将混合物回流过夜。在真空下除去溶剂并且向残余物中加入乙酸乙酯(20mL)。将混合物用NaHCO3和盐水洗涤并经Na2SO4干燥。通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯，2:1)纯化残余物，得到0.240g(42.2％)。1H NMR(CDCl3):8.15-8.17(m,1H),8.09-8.11(m,2H),7.73-7.76(m,1H),7.58-7.62(m,1H),4.41(q,J＝7.1Hz,2H),3.01(t,J＝6.2Hz,2H),2.55-2.58(m,2H),2.16-2.22(m,2H),1.41(t,J＝7.1Hz,3H)；m/z(ES+)285[M+H]+。
S14：3-(4-氨基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-基)苯甲酸乙酯
通过使用3-(4,5,6,7-四氢-4-氧代-1H-吲唑-1-基)苯甲酸乙酯作为原料，使用S6中所述的方法来合成标题化合物，其中修改加热时间为在70℃下7小时，得到0.342g粗产物。m/z(ES+)286[M+H]+。
S15：(R)-1-(2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-胺盐酸盐
将浓盐酸(5mL)加入到(R)-N-((R)-1-(2-氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(S4)(1.68g，5,0mmol)于甲醇(50mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌30分钟。蒸发溶剂并且使残余物从热2-丙醇(10-20mL)和乙酸乙酯(约150mL)的混合物中结晶。通过过滤收集固体并用少量乙酸乙酯洗涤，得到呈固体状的标题化合物(1.0g，75％)。H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 7.85(s,1H),7.61-7.53(m,1H),7.49(td,J＝7.74,1.42Hz,1H),7.42-7.33(m,2H),4.54(t,J＝5.53Hz,1H),2.68-2.50(m,2H),2.28-2.15(m,1H),2.11-1.99(m,1H),1.98-1.85(m,2H)。
S16：1-(3-甲基苯基)-1,5,6,7-四氢-4H-吲唑-4-酮
使用S2中所述的方法来制备标题化合物，得到0.405g(89.4％)。1HNMR(CDCl3):8.08(s,1H),7.42-7.36(m,2H),7.30-7.24(m,2H),2.98(t,J＝6.2Hz,2H),2.55(m,2H),2.45(s,3H),2.18(m,2H)；m/z(ES+)227[M+H]+。
S17：1-(3-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢-H-吲唑-4-胺
使用S6中所述的方法来合成标题化合物。粗产物(0.504g)不经进一步纯化即使用。m/z(ES+)228[M+H]+。
S18：2-溴-4,5-二甲基-吡啶
如T.Kaminski等,《欧洲有机化学杂志(Eur.J.Org.Chem.)》,2003(19)3855-3860(2003)中所述，从3,4-二甲基吡啶合成标题化合物。
S19：4,5-二甲基吡啶-2-甲酸甲酯
将双(乙酸根合)双[邻(二邻甲苯基膦基)苄基]二钯(II)(44mg，0.047mmol)、四氟硼酸三叔丁基鏻(55mg，0.19mmol)、六羰基钼(248mg，0.940mmol)和2-溴-4,5-二甲基-吡啶(S18)(175mg，0.940mmol)溶解在甲醇(4ml)中。加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.42ml，2.8mmol)并且将小瓶封盖并在微波反应器中在120℃下加热15分钟。冷却后，将反应混合物通过二氧化硅塞过滤并用EtOAc洗脱产物。浓缩溶液并通过用含EtOAc的戊烷(5-50％)梯度洗脱的二氧化硅柱色谱法纯化标题化合物，得到标题化合物40mg(26％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.45(s,1H),7.92(s,1H),4.00(s,3H),2.34(s,3H),2.32(s,3H)。m/z(ES+)166[M+H]+。
S20：4,5-二甲基吡啶-2-甲酸锂
将4,5-二甲基吡啶-2-甲酸甲酯(S19)(39mg，0.24mmol)溶解在THF(0.6ml)和甲醇(0.6ml)中。加入氢氧化锂(2M，0.24ml)并且将反应混合物在室温下搅拌过夜。在减压下除去溶剂并且将残余物与甲苯一起共蒸发至干燥。混合物不经进一步纯化即使用。m/z(ES+)152[M+H]+。
S21：1-(2-氟-5-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-酮
使用S2中所述的方法来制备标题化合物，得到1.07g(73％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09(s,1H),7.33(dd,J＝7.0,1.9Hz,1H),7.27-7.21(m,1H),7.14(dd,J＝10.1,8.5Hz,1H),2.80(td,J＝6.3,1.4Hz,2H),2.55(dd,J＝7.3,5.6Hz,2H),2.39(s,3H),2.21-2.10(m,2H)。m/z(ES+)245[M+H]+。
S22：(S)-N-[(4R)-1-(2-氟-5-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
使用S3中所述的方法来制备标题化合物，得到标题化合物0.94g(61.4％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.64(s,1H),7.29-7.23(m,1H,与溶剂信号重叠),7.21-7.14(m,1H),7.13-7.05(m,1H),4.55-4.45(m,1H),3.34(d,J＝9.5Hz,1H),2.62-2.42(m,2H),2.36(s,3H),2.33-2.24(m,1H),2.00-1.73(m,3H),1.26(s,9H)。m/z(ES+)350[M+H]+。
S23：(4R)-1-(2-氟-5-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-胺
将(S)-N-[(4R)-1-(2-氟-5-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(S22)(300mg，0.858mmol)溶解在甲醇(2ml)中并加入浓盐酸(196μl，2.42mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟。加入NaHCO3(饱和水溶液)和二氯甲烷。分离各相并且有机相用NaHCO3(饱和水溶液)和盐水洗涤，经MgSO4干燥并浓缩，得到标题化合物(171mg)81％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(s,1H),7.28-7.22(m,1H),7.18-7.12(m,1H),7.07(dd,J＝10.1,8.5Hz,1H),4.07-3.98(m,1H),2.60-2.42(m,2H),2.35(s,3H),2.10-1.88(m,2H),1.80-1.68(m,1H),1.56-1.46(m,1H)。m/z(ES+)246[M+H]+。
S24：3-(4-氧代-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-基)苯甲酸乙酯
使用S2中所述的方法来制备标题化合物，得到固体。产率1.15g(45％)；m/z(ES+)285[M+H]+。
S25：3-[(4R)-4-{[(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰基]氨基}-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯甲酸丙-2-基酯
使用S4中所述的方法，使用Ti(O-i-Pr)4代替Ti(OEt)4，来制备标题化合物，得到固体0.70g(53％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.07(t,J＝1.82Hz,1H),7.90-7.95(m,1H),7.83(ddd,J＝8.06,2.29,1.03Hz,1H),7.66(t,J＝7.90Hz,1H),7.61(s,1H),5.46(d,J＝8.69Hz,1H),5.17(spt,J＝6.27Hz,1H),4.29-4.39(m,1H),2.65-2.84(m,2H),1.91-2.08(m,2H),1.65-1.86(m,2H),1.34(d,J＝6.16Hz,6H),1.16(s,9H)。m/z(ES+)404[M+H]+。
S26：3-[(4R)-4-氨基-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-1-基]苯甲酸丙-2-基酯
使用S8中所述的方法来制备标题化合物，得到呈固体状的粗产物0.47g(100％)。m/z(ES+)300[M+H]+。
生物实施例
生物实施例1：人类二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)的抑制
如本文所述的实施例化合物对人类二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)的抑制使用如下所述的两种测定法之一进行测定。
测定法A
用6nM重组人类DHODH进行DHODH酶测定(基本上如Walse等,《生物化学(Biochemistry)》,47,8929-8936(2008)所述进行纯化)。反应混合物由酶缓冲液(50mMTris-HCl pH 8.0，0.1％Triton X-100，150mM KCl)中的1mM DL-二氢乳清酸(#D7003，Sigma-Aldrich)、100μM 3,4-二甲氧基-5-甲基-对苯醌(#D9150，Sigma-Aldrich)和100μM2,6-二氯苯酚吲哚酚钠盐(DCIP)(#D1878，Sigma-Aldrich)组成。即将使用前在酶缓冲液中制备20mM DCIP的储备溶液并通过Whatman纸过滤。每3分钟在室温下在595nm测量色原体DCIP的吸光度损失，持续1小时。
测定法B
如本文所述的实施例化合物用声学液体处理器Echo 550(Labcyte)分配在384孔板中达到每孔最大体积50nl。用4nM重组人类DHODH进行DHODH酶测定(基本上如Walse等,《生物化学(Biochemistry)》,47,8929-8936(2008)所述进行纯化)。反应混合物由酶缓冲液(50mM Tris-HClpH 8.0，0.1％Triton X-100，150mM KCl)中的2mM DL-二氢乳清酸(#D7003，Sigma-Aldrich)，100μM 3,4-二甲氧基-5-甲基-对苯醌(#D9150，Sigma-Aldrich)和200μM 2,6-二氯苯酚吲哚酚钠盐(DCIP)(#D1878，Sigma-Aldrich)组成，每孔最终体积50μl。即将使用前在DMSO中制备80mM DCIP的储备溶液。利用平板读取器(Envision,PerkinElmer)每2分钟在室温下在595nm测量色原体DCIP的吸光度损失，持续1小时。
使用生物实施例1中描述的测定法，获得下列IC50值。
a-使用如上所述的测定法A获得的结果
b-使用如上所述的测定法B获得的结果
生物实施例2：实施例8化合物在存在和不存在过量尿苷的情况下对细胞中p53的激活
DHODH抑制增加了p53肿瘤抑制靶基因的表达。使用基于p53报告细胞的测定法，可以评估化合物在细胞中有活性的能力。如果这些化合物通过其抑制DHODH的能力激活p53，则预期通过用尿苷处理细胞(即使在不存在DHODH的情况下也允许嘧啶合成进行)来阻止这些化合物对p53的激活。
方法：将保留野生型p53并含有在p53依赖性启动子控制下表达β-半乳糖苷酶的构建体的ARN8黑素瘤细胞接种于96孔板(每孔5,000个细胞)中。第二天，在不存在或存在过量尿苷(100微摩尔浓度)的情况下，用增加浓度的实施例8处理细胞。温育16小时后，将细胞在裂解缓冲液(Promega#E397A)中裂解并加入氯酚红-β-D-吡喃半乳糖苷(CPRG，β-半乳糖苷酶的底物)。将板在室温下温育，并且在595nm测量CPRG底物的颜色变化。
图1示出在不存在和存在过量尿苷的情况下用不同浓度的实施例8激活p53的转录因子功能时所获得的结果。
生物实施例3：使用磺基罗丹明B测定在存在和不存在过量尿苷的情况下通过实施例8降低癌细胞生长和/或活力
将ARN8黑素瘤细胞以每孔500个细胞的密度接种于96孔板中。温育24小时后，在不存在或存在过量尿苷(100微摩尔浓度)的情况下，用增加浓度的实施例8的化合物处理细胞。将细胞温育72小时，然后从细胞中取出生长培养基并替换为150mL的1x无菌PBS和50μL的40％三氯乙酸的dH2O溶液。样品在4℃温育1小时以固定细胞。然后用水洗涤板3次，使所有液体从板中排出。将50mL的0.1％磺基罗丹明B于1％乙酸水溶液中的溶液加入到每个孔中并温育30分钟。用1％乙酸水溶液洗出过量染料三次，使所有液体从板中排出。将剩余的染料溶解于每孔100微升10mM非缓冲碱性Tris中，并在570nm下读取吸光度。
图2示出实施例8化合物降低ARN8黑素瘤细胞生长和/或活力，并且该作用由于加入过量尿苷而在很大程度上被阻止。
下表示出在不存在过量尿苷的情况下关于本文所述的实施例化合物所获得的结果。
生物实施例4：实施例1化合物增加p53合成
将ARN8黑素瘤细胞用实施例1化合物、nutlin-3或媒介物(DMSO)处理5小时，并用35S-Met脉冲标记30分钟。p53被免疫沉淀并确定p53蛋白水平。通过放射自显影术确定35S-Met在p53免疫沉淀物中的掺入。该实验一式两份地进行(实验1和实验2)。所得结果如图3所示。
生物实施例5：实施例1使nutlin-3诱导的p21表达损失也与细胞凋亡增加相关
将ARN8黑素瘤细胞用实施例1化合物处理1小时，然后再加入2μMnutlin-3持续18小时。结果显示在图4中。测定p53和下游靶标hdm2、pig3(箭头所示的条带)和p21的水平。gapdh的水平用于监测蛋白质加载。Pig3是一种已知的促凋亡蛋白。实施例1化合物使nutlin-3诱导的p21表达损失也与细胞凋亡增加相关。
生物实施例6：实施例1化合物和nutlin-3对细胞死亡的影响
将ARN8黑素瘤细胞用实施例1化合物处理1小时，然后再加入nutlin-3持续48小时(MJ05处理总共49小时)。在碘化丙啶染色后通过流式细胞术测定DNA含量，并且使用CellQuestPro软件测定具有亚-G1DNA含量的细胞(即死细胞)的百分比。DMSO是nutlin-3和实施例1化合物的溶剂媒介物。所得结果如图5所示。
生物实施例7：尼洛替尼阻断ARN8细胞中的尿苷摄取
将ARN8细胞与增加浓度的尼洛替尼和氚化尿苷一起温育。通过闪烁计数确定细胞中的氚标记量。将200 000个ARN8细胞/孔接种在6孔板上。接种24小时后，用转运缓冲液pH7.4(20mM Tris/HCl、130mM NaCl、3mM K2HPO4、1mM MgCl2、5mM葡萄糖)冲洗细胞两次，然后在37℃下与用转运缓冲液稀释的化合物(或媒介物)一起温育15分钟。加入5,6-3H-尿苷(PerkinElmer，#NET367001MC)至最终浓度为4μCi/mL，持续60秒，然后用1mM冰冷的未标记尿苷(Sigma，#U3003)快速洗涤5次来去除。将样品(一式三份)收集在10％SDS(Sigma)中并转移到柔性24孔微量培养板(Perkin Elmer，#1450-402)。加入Optiphase Supermix闪烁缓冲液(PerkinElmer，#1200-439)，并且每分钟测量计数，持续3分钟。结果如图7所示。
生物实施例8：实施例8化合物与尼洛替尼的组合对ARN8细胞生长的影响
将ARN8黑素瘤细胞接种到12孔板上，并用指定浓度的实施例8化合物和尼洛替尼单独或组合处理72小时。在这个时间点，用新鲜的无药物培养基替换培养基，并且使培养物再生长72小时。在实验结束时，将细胞固定在甲醇:丙酮50:50中并用Giemsa染色。DMSO是化合物溶剂媒介物对照。所得结果如图8所示。
生物实施例9：实施例8化合物与尼洛替尼的组合对ARN8细胞生长的影响
将ARN8黑素瘤细胞接种到24孔板上，并用指定浓度的实施例8化合物和双嘧达莫单独或组合处理72小时。在这个时间点，用新鲜的无药物培养基替换培养基，并且使培养物再生长72小时。在实验结束时，将细胞固定在甲醇:丙酮50:50中并用Giemsa染色。DMSO是化合物溶剂媒介物对照。所得结果如图9所示。
生物实施例10：实施例1化合物对多种癌细胞系的活力和/或生长的影响
使用WST-1测定法(Roche)来测量暴露于实施例1化合物72小时后的代谢活性细胞数量，并且计算相对于媒介物(DMSO)对照的百分比。使贴壁细胞系在加入实施例1化合物之前培养过夜，而非贴壁细胞系在接种后立即处理。指示每个细胞系中的TP53状态。所有细胞都在10％FBS中生长。指示p53野生型或突变状态(wtTP53或mtTP53)和肿瘤细胞系来源。所得结果如下文和图10所示。
生物实施例11：实施例16化合物单独或组合尼洛替尼对表达塞姆利基森林病毒的GFP活力的影响
将每孔80,000个HNDF细胞接种在12孔板上(每孔1.5mL培养基)。培养基是补充有10％FBS和100U/mL青霉素/链霉素的DMEM(HyClone)。第二天，在存在指定化合物浓度及其组合的情况下，在MOI为10下用表达GFB的SFV病毒感染细胞。将板在37℃下在含有5％(v/v)CO2的潮湿气氛中温育。
24hpi细胞未被标记，分析GF标记细胞并通过细胞分选进行计数。所得结果如图11所示。
缩写词
如本文所用的缩写词对于本领域技术人员来说是已知的。具体来说，本文可使用下列缩写词。
aq 水性
DBU 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯
DCM 二氯甲烷
DIPEA N,N-二异丙基乙基胺
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
EDC 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺
HATU 六氟磷酸1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡锭3-氧化物
HBTU 六氟磷酸N,N,N',N'-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲
HOBt 羟基苯并三唑
HPLC 高效液相色谱
HRMS 高分辨率质谱
NMR 核磁共振
r.t. 室温
TBTU 四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃

Claims (40)

1.一种式I化合物
或其药学上可接受的盐，其用于治疗癌症和/或治疗或预防病毒感染，其中：
A1代表任选被一个或多个独立地选自G1的基团取代的芳基或任选被一个或多个独立地选自G2的基团取代的杂芳基；
A2代表任选被一个或多个独立地选自G3的基团取代的芳基或任选被一个或多个独立地选自G4的基团取代的杂芳基；
L1代表-C(O)-、-C(O)N(R3)-、-C(O)O-、-S(O)j-或-S(O)kN(R4)-；
R1代表H或任选被一个或多个卤基取代的C1-3烷基；
R2代表F；
R3和R4各自独立地代表H或任选被一个或多个卤基取代的C1-3烷基；
各G1独立地代表卤基、Ra1、-CN、-Aa1-C(Qa1)Rb1、-Ab1-C(Qb1)N(Rc1)Rd1、-Ac1-C(Qc1)ORe1、-Ad1-S(O)pRf1、-Ae1-S(O)qN(Rg1)Rh1、-Af1-S(O)pORi1、-N3、-N(Rj1)Rk1、-N(H)CN、-NO2、-ONO2、-ORl1或-SRm1；
各Qa1至Qc1独立地代表＝O、＝S、＝NRn1或＝N(ORo1)；
各Aa1至Af1独立地代表单键、-N(Rp1)-或-O-；
各G2独立地代表卤基、Ra2、-CN、-Aa2-C(Qa2)Rb2、-Ab2-C(Qb2)N(Rc2)Rd2、-Ac2-C(Qc2)ORe2、-Ad2-S(O)pRf2、-Ae2-S(O)qN(Rg2)Rh2、-Af1-S(O)pORi2、-N3、-N(Rj2)Rk2、-N(H)CN、-NO2、-ONO2、-ORl2或-SRm2；
各Qa2至Qc2独立地代表＝O、＝S、＝NRn2或＝N(ORo2)；
各Aa2至Af2独立地代表单键、-N(Rp2)-或-O-；
各G3独立地代表卤基、Ra3、-CN、-Aa3-C(Qa3)Rb3、-Ab3-C(Qb3)N(Rc3)Rd3、-Ac3-C(Qc3)ORe3、-Ad3-S(O)pRf3、-Ae3-S(O)qN(Rg3)Rh3、-Af3-S(O)pORi3、-N3、-N(Rj3)Rk3、-N(H)CN、-NO2、-ONO2、-ORl3或-SRm3；
各Qa3至Qc3独立地代表＝O、＝S、＝NRn3或＝N(ORo3)；
各Aa3至Af3独立地代表单键、-N(Rp3)-或-O-；
各G4独立地代表卤基、Ra4、-CN、-Aa4-C(Qa4)Rb4、-Ab4-C(Qb4)N(Rc4)Rd4、-Ac4-C(Qc4)ORe4、-Ad4-S(O)pRf4、-Ae4-S(O)qN(Rg4)Rh4、-Af4-S(O)pORi4、-N3、-N(Rj4)Rk4、-N(H)CN、-NO2、-ONO2、-ORl4或-SRm4；
各Qa4至Qc4独立地代表＝O、＝S、＝NRn4或＝N(ORo4)；
各Aa4至Af4独立地代表单键、-N(Rp4)-或-O-；
各Ra1和Rf1独立地代表任选被一个或多个独立地选自G5a的基团取代的C1-6烷基，任选被一个或多个独立地选自G5b的基团取代的杂环烷基，任选被一个或多个独立地选自G5c的基团取代的芳基，或任选被一个或多个独立地选自G5d的基团取代的杂芳基；
各Rp1独立地代表H或任选被一个或多个卤基取代的C1-6烷基；
各Rb1、Rc1、Rd1、Re1、Rg1、Rh1、Ri1、Rj1、Rk1、Rl1、Rm1、Rn1和Ro1独立地代表H，任选被一个或多个独立地选自G5a的基团取代的C1-6烷基，任选被一个或多个独立地选自G5b的基团取代的杂环烷基，任选被一个或多个独立地选自G5c的基团取代的芳基，或任选被一个或多个独立地选自G5d的基团取代的杂芳基；或者
可选地Rc1和Rd1、Rg1和Rh1和/或Rj1和Rk1中的任一者与其所连接的氮原子连接在一起形成3至6元环，所述环任选含有另一个杂原子并且所述环任选被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自卤基，任选被一个或多个卤基取代的C1-3烷基，和＝O；
各Ra2和Rf2独立地代表任选被一个或多个独立地选自G6a的基团取代的C1-6烷基，任选被一个或多个独立地选自G6b的基团取代的杂环烷基，任选被一个或多个独立地选自G6c的基团取代的芳基，或任选被一个或多个独立地选自G6d的基团取代的杂芳基；
各Rp2独立地代表H或任选被一个或多个F取代的C1-6烷基；
各Rb2、Rc2、Rd2、Re2、Rg2、Rh2、Ri2、Rj2、Rk2、Rl2、Rm2、Rn2和Ro2独立地代表H，任选被一个或多个独立地选自G6a的基团取代的C1-6烷基，任选被一个或多个独立地选自G6b的基团取代的杂环烷基，任选被一个或多个独立地选自G6c的基团取代的芳基，或任选被一个或多个独立地选自G6d的基团取代的杂芳基；或者
可选地Rc2和Rd2、Rg2和Rh2和/或Rj2和Rk2中的任一者与其所连接的氮原子连接在一起形成3至6元环，所述环任选含有另一个杂原子并且所述环任选被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自卤基，任选被一个或多个卤基取代的C1-3烷基，和＝O；
各Ra3和Rf3独立地代表任选被一个或多个独立地选自G7a的基团取代的C1-6烷基，任选被一个或多个独立地选自G7b的基团取代的杂环烷基，任选被一个或多个独立地选自G7c的基团取代的芳基，或任选被一个或多个独立地选自G7d的基团取代的杂芳基；
各Rp3独立地代表H或任选被一个或多个F取代的C1-6烷基；
各Rb3、Rc3、Rd3、Re3、Rg3、Rh3、Ri3、Rj3、Rk3、Rl3、Rm3、Rn3和Ro3独立地代表H，任选被一个或多个独立地选自G7a的基团取代的C1-6烷基，任选被一个或多个独立地选自G7b的基团取代的杂环烷基，任选被一个或多个独立地选自G7c的基团取代的芳基，或任选被一个或多个独立地选自G7d的基团取代的杂芳基；或者
可选地Rc3和Rd3、Rg3和Rh3和/或Rj3和Rk3中的任一者与其所连接的氮原子连接在一起形成3至6元环，所述环任选含有另一个杂原子并且所述环任选被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自卤基，任选被一个或多个卤基取代的C1-3烷基，和＝O；
各Ra4和Rf4独立地代表任选被一个或多个独立地选自G8a的基团取代的C1-6烷基，或任选被一个或多个独立地选自G8b的基团取代的杂环烷基，任选被一个或多个独立地选自G8c的基团取代的芳基，或任选被一个或多个独立地选自G8d的基团取代的杂芳基；
各Rp4独立地代表H或任选被一个或多个F取代的C1-6烷基；
各Rb4、Rc4、Rd4、Re4、Rg4、Rh4、Ri4、Rj4、Rk4、Rl4、Rm4、Rn4和Ro4独立地代表H，任选被一个或多个独立地选自G8a的基团取代的C1-6烷基，或任选被一个或多个独立地选自G8b的基团取代的杂环烷基；或者
可选地Rc4和Rd4、Rg4和Rh4和/或Rj4和Rk4中的任一者与其所连接的氮原子连接在一起形成3至6元环，所述环任选含有另一个杂原子并且所述环任选被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自卤基，任选被一个或多个卤基取代的C1-3烷基，和＝O；
各G5a、G5b、G6a、G6b、G7a、G7b、G8a和G8b独立地代表卤基、-CN、-N(Rb5)Rc5、-ORd5、-SRe5或＝O；
各G5c、G5d、G6c、G6d、G7c、G7d、G8c和G8d独立地代表卤基、Ra5、-CN、-N(Rb5)Rc5、-ORd5、-SRe5或＝O；
各Ra5独立地代表任选被一个或多个F取代的C1-6烷基；
各Rb5、Rc5、Rd5和Re5独立地代表H或任选被一个或多个F取代的C1-6烷基；
或者Rb5和Rc5与其所连接的氮原子连接在一起形成3至6元环，所述环任选含有另一个杂原子并且所述环任选被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自F，任选被一个或多个F取代的C1-3烷基，和＝O；
各j独立地代表0、1或2；
各k、p和q独立地代表1或2；和
n代表0至7。
2.根据权利要求1所述使用的化合物，其中A1代表任选被一个或多个独立地选自G1的基团取代的苯基或任选被一个或多个独立地选自G2的基团取代的杂芳基。
3.根据权利要求1或2所述使用的化合物，其中A2代表任选被一个或多个独立地选自G3的基团取代的苯基或任选被一个或多个独立地选自G4的基团取代的5或6元杂芳基。
4.根据权利要求1至3中的任一项所述使用的化合物，其中L1代表-C(O)N(R3)-、-C(O)O-、-S(O)2N(R4)-、C(O)-或-S(O)2-。
5.根据权利要求1至4中的任一项所述使用的化合物，其中R1代表H或任选被一个或多个F取代的C1-3烷基。
6.根据权利要求1至5中的任一项所述使用的化合物，其中n代表0。
7.根据权利要求1至6中的任一项所述使用的化合物，其中R3和R4各自独立地代表H或任选被一个或多个F取代的C1-3烷基。
8.根据权利要求1至7中的任一项所述使用的化合物，其中：
各G1独立地代表-CN、-Aa1-C(Qa1)Rb1、-Ab1-C(Qb1)N(Rc1)Rd1、-Ac1-C(Qc1)ORe1、-Ad1-S(O)pRf1、-Ae1-S(O)qN(Rg1)Rh1、-Af1-S(O)pORi1、-N3、-N(Rj1)Rk1、-N(H)CN、-NO2、-ONO2、卤基、Ra1、-ORl1或-SRm1(例如卤基、Ra1、-C(O)ORe1、-ORl1和-SRm1)；
各Qa1至Qc1独立地代表＝O、＝S、＝NRn1或＝N(ORo1)(例如＝O)；和/或
各Aa1至Af1独立地代表单键、-N(Rp1)-或-O-。
9.根据权利要求1至8中的任一项所述使用的化合物，其中：
各G2独立地代表-CN、-Aa2-C(Qa2)Rb2、-Ab2-C(Qb2)N(Rc2)Rd2、-Ac2-C(Qc2)ORe2、-Ad2-S(O)pRf2、-Ae2-S(O)qN(Rg2)Rh2、-Af1-S(O)pORi2、-N3、-N(Rj2)Rk2、-N(H)CN、-NO2、-ONO2、卤基、Ra2、-ORl2或-SRm2(例如卤基、Ra2、-C(O)ORe2、-ORl2或-SRm2)；
各Qa2至Qc2独立地代表＝O、＝S、＝NRn2或＝N(ORo2)(例如＝O)；和/或
各Aa2至Af2独立地代表单键、-N(Rp2)-或-O-。
10.根据权利要求1至9中的任一项所述使用的化合物，其中：
各G3独立地代表-CN、-Aa3-C(Qa3)Rb3、-Ab3-C(Qb3)N(Rc3)Rd3、-Ac3-C(Qc3)ORe3、-Ad3-S(O)pRf3、-Ae3-S(O)qN(Rg3)Rh3、-Af3-S(O)pORi3、-N3、-N(Rj3)Rk3、-N(H)CN、-NO2、-ONO2、卤基、Ra3、-ORl3或-SRm3；
各Qa3至Qc3独立地代表＝O、＝S、＝NRn3或＝N(ORo3)；和/或
各Aa3至Af3独立地代表单键、-N(Rp3)-或-O-。
11.根据权利要求1至10中的任一项所述使用的化合物，其中：
各G4独立地代表-CN、-Aa4-C(Qa4)Rb4、-Ab4-C(Qb4)N(Rc4)Rd4、-Ac4-C(Qc4)ORe4、-Ad4-S(O)pRf4、-Ae4-S(O)qN(Rg4)Rh4、-Af4-S(O)pORi4、-N3、-N(Rj4)Rk4、-N(H)CN、-NO2、-ONO2、卤基、Ra4、-ORl4或-SRm4；
各Qa4至Qc4独立地代表＝O、＝S、＝NRn4或＝N(ORo4)；和/或
各Aa4至Af4独立地代表单键、-N(Rp4)-或-O-。
12.根据权利要求1至11中的任一项所述使用的化合物，其中A1代表任选被一个或两个基团取代的单环或双环杂芳基，所述基团独立地选自卤基、Ra2、-C(O)ORe2、-ORl2和-SRm2。
13.根据权利要求1至12中的任一项所述使用的化合物，其中A1代表任选被一个或两个基团取代的单环或双环杂芳基，所述基团独立地选自卤基，任选被一个或多个氟取代的C1-3烷基，-C(O)OH，-C(O)OC1-3烷基，-OH，-OC1-3烷基，-SH和-SC1-3烷基。
14.根据权利要求1至13中的任一项所述使用的化合物，其中A1代表的所述单环或双环杂芳基是5或6元单环或者9或10元双环杂芳基。
15.根据权利要求1至14中的任一项所述使用的化合物，其中A1代表的所述单环或双环杂芳基选自四氢-2,1-苯并异噁唑基、苯并噁唑基、吡嗪基、吲唑基、喹啉基、5H,6H,7H,8H-咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基、咪唑并[1,5-a]吡啶-3-基、吡啶基、噻唑基、异噁唑基和四氢-1,2-苯并异噁唑基。
16.根据权利要求1至15中的任一项所述使用的化合物，其中L1代表-C(O)-。
17.根据权利要求1至16中的任一项所述使用的化合物，其中A2代表任选被一个或多个独立地选自卤基、-Aa3-C(Qa3)Rb3、-Ac3-C(Qc3)ORe3、Ra3和-ORl3的基团取代的苯基。
18.根据权利要求1至17中的任一项所述使用的化合物，其中A2代表任选被一个或多个独立地选自卤基、-C(O)-吗啉基、-C(O)OC1-3烷基和C1-4烷基的基团取代的苯基。
19.根据权利要求1至18中的任一项所述使用的化合物，其中A2在至少2位未被取代。
20.根据权利要求1至19中的任一项所述使用的化合物，其中A2是被存在于3位、4位、5位和/或6位的一个或两个取代而取代的苯基。
21.根据权利要求1至20中的任一项所述使用的化合物，其中R1代表H。
22.根据权利要求1至21中的任一项所述使用的化合物，其中所述化合物是式Ia化合物
或其药学上可接受的盐，其中A1、A2、L1、R1、R2和n如权利要求1至21中的任一项中所定义。
23.一种治疗癌症和/或治疗或预防病毒感染的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的根据权利要求1至22中的任一项所述的式I化合物，或其药学上可接受的盐。
24.根据权利要求1至22中的任一项所述使用的化合物或根据权利要求23所述的方法，其中所述癌症选自：
软组织癌，例如肉瘤、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；
肺癌，例如支气管癌、肺泡或细支气管癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨瘤性错构瘤、间皮瘤；
胃肠癌，例如食道癌、胃癌、胰腺癌、小肠癌、大肠癌(例如结肠癌)；
泌尿生殖道癌症，例如肾癌、膀胱癌和尿道癌、前列腺癌、睾丸癌；
肝癌，例如肝细胞瘤、胆管癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤；
骨癌，例如成骨肉瘤、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤因氏肉瘤、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤、骨软骨外生骨疣、良性软骨瘤、成软骨细胞瘤、软骨粘液样纤维瘤、骨样骨瘤和巨细胞瘤；
头和/或神经系统的癌症，例如头骨癌、脑膜癌、脑癌、脊髓癌；
妇科癌症，例如子宫癌、子宫颈癌、卵巢癌、外阴癌、阴道癌、输卵管癌；
血液系统癌症，例如血液和骨髓癌症(例如白血病，如急性髓性白血病、慢性髓性白血病)、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤和伯基特淋巴瘤；
皮肤癌，例如恶性黑素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西肉瘤、胎块发育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕瘤；神经纤维瘤病和肾上腺癌；以及
神经母细胞瘤。
25.根据权利要求24所述使用的化合物或方法，其中所述癌症选自皮肤癌和血液系统癌症。
26.根据权利要求25所述使用的化合物或方法，其中所述癌症是恶性黑素瘤。
27.一种式Ia化合物
或其药学上可接受的盐，其中A1、A2、L1、R1、R2和n如权利要求1至20中的任一项中所定义，
条件是所述式Ia化合物不是(R)-N-(1-(2,4-二氟苯基)-4,5,6,7-四氢-1H-吲唑-4-基)吡啶酰胺。
28.根据权利要求27所述的化合物，其用于药物中。
29.一种药物组合物，其包含根据权利要求27所述的化合物，和任选地一种或多种药学上可接受的佐剂、稀释剂和/或载体。
30.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至22中的任一项所述的化合物，和任选地一种或多种药学上可接受的佐剂、稀释剂和/或载体，其用于治疗癌症和/或治疗或预防病毒感染。
31.根据权利要求29所述的药物组合物或根据权利要求30所述使用的药物组合物，其还包含一种或多种另外的治疗剂。
32.根据权利要求31所述的药物组合物或使用的药物组合物，其中所述一种或多种另外的治疗剂是用于治疗癌症的药剂或用于治疗或预防病毒感染的药剂。
33.一种组合产品，其包含：
(A)根据权利要求1至22中的任一项所述的化合物；和
(B)一种或多种用于治疗癌症或用于治疗或预防病毒感染的另外的治疗剂，
其中组分(A)和(B)中的每一种被配制成任选地与一种或多种药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体的混合物。
34.一种套装试剂盒，其包含：
(a)根据权利要求1至22中的任一项所述的化合物，或根据权利要求29或权利要求30所述的药物组合物；和
(b)一种或多种用于治疗癌症或用于治疗或预防病毒感染的其它治疗剂，其任选地与一种或多种药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体混合，
所述组分(a)和(b)各自以适合与另一组分联合施用的形式提供。
35.根据权利要求32所述的药物组合物或使用的药物组合物，根据权利要求33所述的组合产品或根据权利要求34所述的套装试剂盒，其中所述另外的治疗剂是用于治疗恶性黑素瘤的药剂。
36.根据权利要求32所述的药物组合物或使用的药物组合物，根据权利要求33所述的组合产品或根据权利要求34所述的套装试剂盒，其中所述另外的治疗剂是：
(i)能够降低细胞内核苷和/或核苷酸的水平；和/或
(ii)p53激活剂。
37.根据权利要求36所述的药物组合物、使用的药物组合物、组合产品或套装试剂盒，其中所述另外的治疗剂是MDM2抑制剂，例如nutlin-3。
38.根据权利要求36所述的药物组合物、使用的药物组合物、组合产品或套装试剂盒，其中所述另外的治疗剂是尿苷摄取抑制剂，例如尼洛替尼。
39.一种用于制备根据权利要求27所述的化合物的方法，所述方法包括：
(i)使式II化合物
其中R1、R2、A2和n如权利要求27中所定义，与式III化合物
LG1-L1-A1 (III)
其中A1和L1如权利要求27中所定义并且LG1代表合适的离去基团，在合适的溶剂存在下并且任选地在合适的碱和/或合适的催化剂存在下反应；
(ii)其中L1代表-C(O)N(R3)-，其中R3代表H，使式II化合物与式IV化合物
Ar1-N＝C＝O (IV)
其中A1如权利要求27中所定义，在合适的溶剂存在下并且任选地在合适的碱和/或合适的催化剂存在下反应；或者
(iii)使式(V)化合物
其中R1、R2、A1、L1和n如权利要求27中所定义，与式VI化合物
LG2-A2 (VI)
其中A2如权利要求27中所定义并且LG2代表合适的离去基团，在合适的溶剂存在下并且任选地在合适的碱和/或合适的催化剂存在下反应。
40.基本上如本文参照实施例所述的化合物、使用的化合物、方法、用途、组合物、使用的组合物、组合产品、套装试剂盒或方法。
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