CN103874495A - 作为激酶抑制剂的氨基喹唑啉 - Google Patents

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Abstract

本发明公开具有下式(式(I))的化合物，其中R1、R2、R3和Z在本说明书中定义；并且涉及其制备与使用方法。

Description

作为激酶抑制剂的氨基喹唑啉
发明背景
发明领域
本发明涉及抑制RIP2激酶的喹唑啉胺及其制备和使用方法。具体地，本发明涉及作为RIP2激酶抑制剂的取代的喹唑啉胺。
背景技术
受体相互作用蛋白-2(RIP2)激酶，也被称为CARD3、RICK、CARDIAK或RIPK2，是参与先天性免疫信号传导的TKL家族丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。RIP2激酶由通过中间(IM)区域连接的N-末端激酶域和C-末端半胱天冬酶-募集域(CARD)组成((1998)J.Biol.Chem.273，12296-12300；(1998)CurrentBiology8，885-889；和(1998)J.Biol.Chem.273，16968-16975)。RIP2激酶的CARD域介导与其它含CARD的蛋白(例如NOD1和NOD2)间的相互作用((2000)J.Biol.Chem.275，27823-27831和(2001)EMBO reports2，736-742)。NOD1和NOD2为细胞质受体，其在先天性免疫监视中起到重要作用。它们识别出革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌病原体并分别通过特定的肽聚糖基序、二氨基庚二酸(即DAP)和胞壁酰二肽(MDP)激活((2007)J Immunol178，2380-2386)。
激活后，RIP2激酶结合NOD1或NOD2，并且似乎主要地起到分子支架的功能，来将参与NF-κB和分裂素激活蛋白激酶的活化的其它激酶(TAK1，IKKα/β/γ)连接在一起((2006)Nature Reviews Immunology6，9-20)。RIP2激酶经历了赖氨酸-209上的K63-连接的多泛素化，其促进了TAK1的募集((2008)EMBO Journal27，373-383)。这个翻译后修饰是信号传导所必需的，因为该残基突变阻止NOD1/2介导的NF-kB的激活。RIP2激酶还在丝氨酸-176和其它可能的残基上发生自磷酸化作用((2006)Cellular Signalling18，2223-2229)。使用激酶失活突变体(K47A)和非选择性小分子抑制剂的研究已经证明了RIP2激酶的活性对调节RIP2激酶表达和信号传导的稳定性是重要的((2007)Biochem J404，179-190和(2009)J.Biol.Chem.284，19183-19188)。
RIP2-依赖性信号传导的失调与自身炎症性疾病相关联。在NOD2的NACHT-域中的功能增强突变引起Blau综合征、早发性结节病、特征在于葡萄膜炎的儿科肉芽肿病、皮炎和关节炎((2001)Nature Genetics29，19-20；(2005)Journal of Rheumatology32，373-375；(2005)Current RheumatologyReports7，427-433；(2005)Blood105，1195-1197；(2005)European Journal ofHuman Genetics13，742-747；(2006)American Journal of Ophthalmology142，1089-1092；(2006)Arthritis&Rheumatism54，3337-3344；(2009)Arthritis&Rheumatism60，1797-1803；和(2010)Rheumatology49，194-196)。在NOD2的LRR-域中的突变与节段性回肠炎(Crohn’s Disease)的易感性密切相关((2002)Am.J.Hum.Genet.70，845-857；(2004)European Journal of HumanGenetics12，206-212；(2008)Mucosal Immunology(2008)1(Suppl1)，S5–S9.1，S5-S9；(2008)Inflammatory Bowel Diseases14，295-302；(2008)Experimental Dermatology17，1057-1058；(2008)British Medical Bulletin87，17-30；(2009)Inflammatory Bowel Diseases15，1145-1154和(2009)Microbes and Infection11，912-918)。NOD1中的突变已与哮喘((2005)Hum.Mol.Genet.14，935-941)、早发性和肠外炎性肠病((2005)Hum.Mol.Genet.14，1245-1250)相关。遗传和功能研究也已经指出RIP2-依赖性信号传导在多种其它肉芽肿病，例如结节病((2009)Journal of Clinical Immunology29，78-89和(2006)Sarcoidosis Vasculitis and Diffuse Lung Diseases23，23-29)和韦格纳肉芽肿((2009)Diagnostic Pathology4，23)中的作用。
RIP2激酶活性的强效性、选择性小分子抑制剂将阻断RIP2-依赖的促炎性信号传导，从而在特征在于RIP2激酶活性增加和/或失调的自身炎症性疾病中提供治疗益处。
发明概述
本发明涉及式(I)的喹唑啉胺化合物：
Figure BDA0000491786430000021
其中：
R1为H、-SO2(C1-C4)烷基、-CO(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷基；
R2为-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SO2NH2或-SO2NRbRc，
其中Ra为(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、4-7元杂环烷基、芳基或杂芳基，其中：
所述(C1-C6)烷基任选被一或二个各自独立地选自氰基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C2-C6)烷氧基、-CO2H、-CO2(C1-C4)烷基、-SO2(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、苯基、5-6元杂芳基、9-10元杂芳基、4-7元杂环烷基和(苯基)(C1-C4烷基)氨基-的基团取代，其中所述(C3-C7)环烷基、苯基、(苯基)(C1-C4烷基)氨基-、5-6元杂芳基、9-10元杂芳基或4-7元杂环烷基任选被1-3个各自独立地选自卤素、-CF3、羟基、氨基、((C1-C4)烷基)氨基-、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)氨基-、(C1-C4)烷基、苯基(C1-C4)烷基-、羟基(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基的基团取代，
所述(C3-C7)环烷基或4-7元杂环烷基任选被1-3个各自独立地选自卤素、-CF3、羟基、氨基、((C1-C4)烷基)氨基-、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)氨基-、(C1-C4)烷基、苯基(C1-C4)烷基-、羟基(C1-C4)烷基-、氧代和(C1-C4)烷氧基的基团取代，和
所述芳基或杂芳基任选被1-3个各自独立地选自卤素、-CF3、羟基、氨基、((C1-C4)烷基)氨基-、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)氨基-、(C1-C4)烷基、苯基(C1-C4)烷基-、羟基(C1-C4)烷基-和(C1-C4)烷氧基的基团取代；
Rb为(C1-C6)烷基或4-7元杂环烷基，其中：
所述(C1-C6)烷基任选被一或二个各自独立地选自羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C2-C6)烷氧基、-CO2H、-CO2(C1-C4)烷基、(C1-C4烷基)氨基-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)氨基-、5-6元杂芳基和4-7元杂环烷基的基团取代，其中所述5-6元杂芳基或4-7元杂环烷基任选被1-3个各自独立地选自卤素、(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基的基团取代，
所述4-7元杂环烷基任选被1-3个各自独立地选自羟基、氨基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基-、羟基(C1-C4)烷基-、氧代和(C1-C4)烷氧基的基团取代，和
Rc为H、(C1-C4)烷氧基或(C1-C6)烷基；
或Rb和Rc与其连接的氮原子一起形成3-7元杂环烷基基团，该3-7元杂环烷基任选含有一或二个各自独立地选自氮和氧的另外的环杂原子，其中所述3-7元杂环烷基任选被1-3个各自独立地选自(C1-C4)烷基、羟基、-CO2H和-CO(C1-C4)烷基的基团取代；
R3为H、卤素、羟基、(C1-C4)烷基-、(C2-C4)烯基-、卤代(C1-C4)烷基-、羟基(C2-C4)烯基-、(C1-C4)烷氧基-、(C2-C4)烯氧基-、卤代(C1-C4)烷氧基-、(C1-C4)烷氧基(C1-C6)烷基-、卤代(C1-C4)烷氧基(C1-C6)烷基-、(C1-C4)烷氧基(C2-C6)烷氧基-、卤代(C1-C4)烷氧基(C2-C6)烷氧基-、羟基(C1-C6)烷基-、羟基(C2-C6)烷氧基-、羟基(C3-C4)烯基-、氰基(C1-C4)烷基-、氰基(C2-C6)烷氧基-、(C1-C4)烷基-硫基-(C2-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基-磺酰基-(C2-C4)烷氧基-、羧基-(C1-C6)烷氧基-、羧基-(C2-C4)烯基-氧基-、(C1-C4)烷氧基羰基(C1-C6)烷氧基-、(C1-C4)烷氧基羰基(C2-C4)烯基-氧基-、羧基(C2-C4)烯基-、(C1-C4)烷氧基羰基(C2-C4)烯基-、氨基羰基(C1-C6)烷氧基-、氨基羰基(C2-C4)烯基-氧基-、(C3-C6)环烷基(C1-C4)烷氧基-、(C3-C6)环烷氧基-、4-6元-杂环烷基(C1-C4)烷氧基-或4-6元-杂环烷基-氧基-(即，4-6元-杂环烷氧基-)，
其中所述卤代(C1-C4)烷基-、卤代(C1-C4)烷氧基-、卤代(C1-C4)烷氧基(C1-C6)烷基-或卤代(C1-C4)烷氧基(C2-C6)烷氧基-基团含有2或3个卤原子，
其中所述(C3-C6)环烷基(C1-C4)烷氧基-或(C3-C6)环烷氧基-的(C3-C6)环烷基部分任选被选自氰基、卤素、羟基、(C1-C6)烷氧基和(C1-C4)烷氧基(C2-C6)烷氧基的基团取代，和
其中所述4-6元杂环烷基(C1-C4)烷氧基-或4-6元-杂环烷基-氧基-的4-6元杂环烷基部分任选被选自氰基、卤素、羟基、(C1-C6)烷氧基和(C1-C4)烷氧基(C2-C6)烷氧基的基团取代；
Z为苯基或芳基(C1-C4)烷基-，其中苯基基团或芳基(C1-C4)烷基-基团的芳基部分被R4、R5、R6和R7取代，其中：
R4为H、卤素、氰基、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、苯氧基、苯基(C1-C4)烷氧基、羟基、羟基(C1-C4)烷基-或氨基羰基，其中所述苯氧基或苯基(C1-C4)烷氧基-的苯基部分任选被1-3个各自独立地选自卤素、-CF3、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基的取代基取代；和
R5、R6和R7各自独立地选自H、羟基、卤素、-CF3、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基；或
Z为被R8、R9和R10取代的苯基或吡啶基，其中：
R8和R9位于相邻的原子上且与其连接的原子一起形成5-元环，该5-元环含有1、2或3个各自独立地选自N、O和S的杂原子，该5-元环被R11取代；
其中R10或R11中的一个为H、卤素、氰基、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、苯氧基、苯基(C1-C4)烷氧基、羟基、羟基(C1-C4)烷基-或氨基羰基，其中所述苯氧基或苯基(C1-C4)烷氧基的苯基部分任选被1-3个各自独立地选自卤素、-CF3、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基的取代基取代；和
R10或R11中的另一个为H、羟基、卤素、-CF3、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基；或
Z为下式的吡唑基：
其中：
R12为H、甲基或羟甲基；
R13为甲基、三氟甲基或羟甲基；
R14为H、OH或(C1-C3)烷基；或
R12和R13，与其连接的原子一起形成被R15和R16取代的6元环，其中所述6元环任选含有1个氮原子；
其中R15和R16各自独立地选自H、卤素、氰基、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、苯氧基、苯基(C1-C4)烷氧基、羟基、羟基(C1-C4)烷基-和氨基羰基，其中所述苯氧基或苯基(C1-C4)烷氧基的苯基部分任选被1-3个各自独立地选自卤素、-CF3、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基的取代基取代；
或其盐，尤其是药学上可接受的盐。
在本发明的所选实施方案中，式(I)化合物不包括：
5-{[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-(甲氧基)-6-喹唑啉基]硫基}戊酸乙酯，
4-{[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-(甲氧基)-6-喹唑啉基]硫基}丁酸乙酯，
7-{[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-(甲氧基)-6-喹唑啉基]硫基}庚酸乙酯，
N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[(三氟甲基)磺酰基]-4-喹唑啉胺，
7-{[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-(甲氧基)-6-喹唑啉基]磺酰基}庚酸乙酯，
N-[(3,4-二氟苯基)甲基]-6-[(甲基)磺酰基]-4-喹唑啉胺，
3-甲氧基-5-[[6-[(甲基硫基)]-4-喹唑啉基]氨基]-苯酚，
3-甲氧基-5-[[6-[(甲基亚磺酰基)]-4-喹唑啉基]氨基]-苯酚，
N-[(3,4-二氯苯基)甲基]-6-(甲基硫基)-4-喹唑啉胺，
N-[(3-氟-4-甲氧基苯基)甲基]-6-(甲基硫基)-4-喹唑啉胺，
6-(甲基硫基)-N-[4-(苯基甲氧基)苯基]-4-喹唑啉胺，
6-(甲基磺酰基)-N-[4-(苯基甲氧基)苯基]-4-喹唑啉胺，
6-(甲基亚磺酰基)-N-[4-(苯基甲氧基)苯基]-4-喹唑啉胺，
6-(甲基硫基)-N-(4-(苯氧基苯基)-4-喹唑啉胺，
N-(3-(甲基苯基)-6-(甲基硫基)-4-喹唑啉胺。
式(I)化合物或其盐，尤其是药学上可接受的盐，为RIP2激酶的抑制剂。
因此，本发明也涉及一种抑制RIP2激酶的方法，该方法包括将式(I)化合物或其盐，尤其是药学上可接受的盐与细胞接触。
本发明还涉及一种治疗RIP2激酶介导的疾病或病症的方法，其包括对有需要的患者(人或其他哺乳动物，尤其是人)给药治疗有效量的式(I)化合物或其盐，尤其是药学上可接受的盐。RIP2激酶介导的疾病或病症的实例包括葡萄膜炎、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、早发性和肠外炎性肠病和肉芽肿病，例如结节病、Blau综合征、早发性结节病和韦格纳肉芽肿病。
本发明还涉及药物组合物，其包含式(I)化合物或其盐，尤其是药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。具体地，本发明涉及治疗RIP2激酶介导的疾病或病症的药物组合物，其中所述组合物包含式(I)化合物或其盐，尤其是药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。
附图说明
图1表明对大鼠先给药实施例4的化合物或泼尼松龙，接着给药L18-MDP之后，在大鼠全血样品中获得的组合的细胞因子响应。
图2表明对大鼠先给药实施例6的化合物或泼尼松龙，接着给药L18-MDP之后，在大鼠全血样品中获得的组合的细胞因子响应。
图3表明对大鼠先给药实施例16的化合物或泼尼松龙，接着给药L18-MDP之后，在大鼠全血样品中获得的组合的细胞因子响应。
图4表明对大鼠先给药实施例21的化合物或泼尼松龙，接着给药L18-MDP之后，在大鼠全血样品中获得的组合的细胞因子响应。
发明详述
在整个说明书中所提供的式(I)的各种基团和取代基的可选定义旨在分别地具体描述在本文中公开的各化合物，以及一个或多个化合物的组。本发明的范围包括这些基团和取代基定义的任一组合。本发明的化合物仅为本领域技术人员认为“化学稳定”的那些化合物。
本领域技术人员也将理解当Z为吡唑基时，本发明化合物可以以吡唑异构体形式存在，如式(I-A)和式(I-B)所示：
Figure BDA0000491786430000071
当R14为H时，本发明化合物可以以互变异构体存在。然而，当R14为(C1-C3)烷基时，本发明化合物可以以式(I-A)或式(I-B)所表示的区域异构体或以其混合物存在。
此外，根据进一步的取代，本领域技术人员将理解本发明化合物可存在其它互变异构体形式。本文所描述化合物的所有互变异构体形式均包含在本发明的范围内。应当理解，提及本发明中命名的化合物时，也包括所述命名化合物的所有互变异构体以及所述命名化合物互变异构体的任一混合物。
本文所用术语“烷基”表示饱和的、直链或支链烃部分。烷基的实例包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基和戊基。术语“C1-C4烷基”表示含有1到4个碳原子的烷基基团或部分。
当术语“烷基”与其它取代基(例如“卤代烷基”或“羟基烷基”或“芳基烷基”)组合使用时，术语“烷基”是指具有二价的直链或支链烃基团。例如，“芳基烷基”表示所述基团：烷基芳基，其中所述烷基部分为二价直链或支链碳基团以及所述芳基部分如本文所定义，并且代表为苄基基团(-CH2-苯基)中的键合排列；“卤代(C1-C4)烷基”或“(C1-C4)卤代烷基”表示在含有1到4个碳原子的烷基部分的一个或多个碳原子上具有一个或多个可以相同或不同的卤原子的基团(该烷基部分为直链或支链碳基团)，并且代表性实例为三氟甲基基团(-CF3)。
本文所用术语“环烷基”表示非芳香的、饱和的、环状的烃环。术语“(C3-C7)环烷基”表示非芳香的环状烃环，其具有3到8个环碳原子。用于本发明的“(C3-C8)环烷基”基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
“烷氧基”表示通过氧连接原子连接的含有烷基基团的基团。术语“(C1-C4)烷氧基”表示通过氧连接原子连接的具有至少1个和最多4个碳原子的直链或支链烃基团。用于本发明“(C1-C4)烷氧基”基团实例包括但不限于，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基。
“芳基”表示包含芳香的单环或双环烃基团的基团或部分，其含有6到10个碳环原子，其可稠合一个或多个环烷基环。通常，在本发明化合物中，芳基为苯基。
杂环基团或部分为具有至少两个不同元素(碳和一个或多个氮、氧和/或硫)作为环成员原子的环状基团或部分，所述环状基团或部分可以是饱和的或部分不饱和的(非芳香的；例如，杂环烷基基团或部分)或完全不饱和的(芳香的；例如，杂芳基基团或部分)。
“杂环烷基”表示饱和的或部分不饱和的含有3到10个环原子的基团或部分，其包含非芳香的单环或双环基团，除非另外说明，否则其包括1到4个选自氮、氧和硫的杂原子。杂环烷基的说明性实例包括但不限于，氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、吡咯烷基(pyrrolidyl或pyrrolidinyl)、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢-2H-1,4-噻嗪基、四氢呋喃基(tetrahydrofuryl或tetrahydrofuranyl)、二氢呋喃基、噁唑啉基、噻唑啉基、吡唑啉基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、1,3-二氧杂环戊烷基、1,3-二氧杂环己烷基、1,4-二氧杂环己烷基、1,3-氧杂硫杂环戊烷基、1,3-氧杂硫杂环己烷基、1,3-二噻烷基、氮杂双环[3.2.1]辛基、氮杂双环[3.3.1]壬基、氮杂双环[4.3.0]壬基、氧杂双环[2.2.1]庚基和1,5,9-三氮杂环十二烷基。
在本发明的一些化合物中，杂环烷基基团包括4-元杂环烷基基团，其含有一个杂原子，所述基团例如氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基和氮杂环丁烷基。
在本发明的其它化合物中，杂环烷基基团包括5-元杂环烷基基团，其含有一个选自氮、氧和硫的杂原子，且任选含有一或二个另外的氮原子，或任选含有一个另外的氧或硫原子，所述基团例如吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢呋喃基、噁唑啉基、噻唑啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、1,3-二氧杂环戊烷基和1,3-氧杂硫杂环戊烷-2-酮-基。
在本发明的其它化合物中，杂环烷基基团为6-元杂环烷基基团，其含有一个选自氮、氧和硫的杂原子且任选含有一或二个另外的氮原子或一个另外的氧或硫原子，例如哌啶基(piperidyl或piperidinyl)、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、1,1-二氧代-硫吗啉-4-基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢-2H-1,4-噻嗪基、1,4-二氧杂环己烷基、1,3-氧硫杂环己烷基和1,3-二噻烷基。
“杂芳基”是指包含芳香的单环或双环含有5到10个环原子的基团的基团或部分，其包括1到4个选自氮、氧和硫的杂原子。这个术语也包括含有5到10个环原子(其中包括1到4个选自氮、氧和硫的杂原子)的双环杂环芳基化合物，其中含有芳基环部分与杂环烷基环部分稠合。杂芳基的说明性实例包括但不限于，噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、呋喃基(furanyl或furyl)、异噻唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、四嗪基、三唑基、四唑基、苯并[b]噻吩基、异苯并呋喃基、2,3-二氢苯并呋喃基、色烯基、色满基、吲嗪基、异吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹唑啉基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、四氢喹啉基、噌啉基、蝶啶基和异噻唑基。
在一些实施方案中，存在于本发明化合物中的所述杂芳基基团为5元和/或6元单环杂芳基基团。选择的5元杂芳基基团含有一个氮、氧或硫环杂原子，以及任选含有1、2或3个另外的氮环原子。选择的6元杂芳基基团含有1、2、3或4个氮环杂原子。选择的5或6元杂芳基基团包括噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、异噻唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、三唑基和四唑基或吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基和三嗪基。
在其它实施方案中，存在于本发明化合物中的所述杂芳基基团为9元或10元双环杂芳基基团。选择的9-10元杂芳基基团含有一个氮、氧或硫环杂原子，以及任选含有1、2、3或4个另外的氮环原子。
在本发明的一些化合物中，杂芳基包括9元杂芳基基团，其包括苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、吲哚啉基、异吲哚基、异吲哚啉基、吲唑基、吲嗪基、异苯并呋喃基、2,3-二氢苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、苯并1,3-氧杂硫杂环戊烷-2-酮基(2-氧杂-1,3-苯并氧杂硫杂环戊烷基)、嘌呤基和咪唑并吡啶基。
在本发明的一些化合物中，杂芳基包括10元杂芳基基团，其包括色烯基、色满基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹唑啉基、喹喔啉基、4H-喹嗪基、四氢喹啉基、噌啉基和蝶啶基。
应理解术语杂环基、杂芳基和杂环烷基具有稳定的杂环状基团，其中一个环氮杂原子任选被氧化(例如含N-氧化物的杂环基团，例如吡啶-N-氧化物)或其中一个环硫杂原子任选被氧化(例如含砜或亚砜部分的杂环基团，例如四氢噻吩-1-氧化物(四氢噻吩亚砜)或四氢噻吩-1,1-二氧化物(四氢噻吩砜))。
“氧代”表示双键的氧部分；例如，如果直接连接到碳原子上形成羰基部分(C=O)。术语“卤素”和“卤”表示氯、氟、溴或碘取代基。“羟基”(hydroxy或hydroxyl)表示-OH基团。
本文所用术语“本发明化合物”或“该发明化合物”表示如上文所定义的式(I)化合物，其为任何形式，即，任何盐或非盐形式(例如游离酸或碱的形式，或盐的形式，尤其是药学上可接受的盐)以及其任一物理形式(例如包括非固体形式(例如液体或半固体形式)，以及固体形式(例如无定形或晶体形式，尤其是多晶形式)，溶剂合物形式，包括水合物形式(例如单水合物、二水合物和半水合物))，以及各种形式的混合物。
本文所用术语“任选取代的”表示基团(例如烷基、环烷基、烷氧基、杂环烷基、芳基或杂芳基基团)或环或部分(例如碳环或杂环环或部分)可不被取代，或所述基团、环或部分可被一个或多个所定义的取代基取代。在其中基团可选自许多可选基团的情况下，该所选的基团可以相同或不同。
术语“独立地”是指当一个以上的取代基选自许多可能的取代基时，那些取代基可以相同或不同。
此外，本领域技术人员应了解，本发明化合物，根据进一步的取代，可以以其它的互变异构体形式存在。本文描述的所述化合物的所有互变异构体形式包含在本发明的范围内。应理解，任何提及本发明的命名化合物旨在包含所述命名化合物的所有互变异构体和所述命名化合物的互变异构体的任何混合物。
在本发明的式(I)化合物的一个实施方案中，
R1为H、-SO2(C1-C4)烷基、-CO(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷基；
R2为-SRa、-SORa或-SO2Ra，其中Ra为(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、4-7元杂环烷基、芳基或杂芳基，其中：
所述(C1-C6)烷基任选被一或二个各自独立地选自氰基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C2-C6)烷氧基、-CO2H、-CO2(C1-C4)烷基、-SO2(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、苯基、5-6元杂芳基、9-10元杂芳基、4-7元杂环烷基和(苯基)(C1-C4烷基)氨基-的基团取代，其中所述(C3-C7)环烷基、苯基、(苯基)(C1-C4烷基)氨基-、5-6元杂芳基、9-10元杂芳基或4-7元杂环烷基任选被1-3个各自独立地选自卤素、-CF3、羟基、氨基、((C1-C4)烷基)氨基-、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)氨基-、(C1-C4)烷基、苯基(C1-C4)烷基-、羟基(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基的基团取代，
所述(C3-C7)环烷基或4-7元杂环烷基任选被1-3个各自独立地选自卤素、-CF3、羟基、氨基、((C1-C4)烷基)氨基-、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)氨基-、(C1-C4)烷基、苯基(C1-C4)烷基-、羟基(C1-C4)烷基-、氧代和(C1-C4)烷氧基的基团取代，和
所述芳基或杂芳基任选被1-3个各自独立地选自卤素、-CF3、羟基、氨基、((C1-C4)烷基)氨基-、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)氨基-、(C1-C4)烷基、苯基(C1-C4)烷基-、羟基(C1-C4)烷基-和(C1-C4)烷氧基的基团取代；
R3为H、卤素、羟基、(C1-C4)烷基-、(C2-C4)烯基-、卤代(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷氧基-、卤代(C1-C4)烷氧基-、(C1-C4)烷氧基(C1-C6)烷基-、卤代(C1-C4)烷氧基(C1-C6)烷基-、(C1-C4)烷氧基(C2-C6)烷氧基-、卤代(C1-C4)烷氧基(C2-C6)烷氧基-、羟基(C1-C6)烷基-、羟基(C2-C6)烷氧基-、氰基(C1-C4)烷基-、氰基(C2-C6)烷氧基-、羧基-(C1-C6)烷氧基-、(C1-C4)烷氧基羰基(C1-C6)烷氧基-、(C3-C6)环烷基(C1-C4)烷氧基-、(C3-C6)环烷氧基-、4-6元-杂环烷基(C1-C4)烷氧基-或4-6元-杂环烷氧基-，
其中所述卤代(C1-C4)烷基-、卤代(C1-C4)烷氧基-、卤代(C1-C4)烷氧基(C1-C6)烷基-或卤代(C1-C4)烷氧基(C2-C6)烷氧基-基团含有2或3个卤原子；和
其中所述(C3-C6)环烷基(C1-C4)烷氧基-或(C3-C6)环烷氧基-的(C3-C6)环烷基部分任选被选自氰基、卤素、羟基、(C1-C6)烷氧基和(C1-C4)烷氧基(C2-C6)烷氧基的基团取代；
其中所述4-6元-杂环烷基(C1-C4)烷氧基-或4-6元-杂环烷氧基-的4-6元-杂环烷基部分任选被选自氰基、卤素、羟基、(C1-C6)烷氧基和(C1-C4)烷氧基(C2-C6)烷氧基的基团取代；
Z为被R4、R5、R6和R7取代的苯基或芳基(C1-C4)烷基-，其中：
R4为H、卤素、氰基、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、苯氧基、苯基(C1-C4)烷氧基、羟基、羟基(C1-C4)烷基-或氨基羰基，其中所述苯氧基或苯基(C1-C4)烷氧基-的苯基部分任选被1-3个各自独立地选自卤素、-CF3、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基的取代基取代；和
R5、R6和R7各自独立地选自H、羟基、卤素、-CF3、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基；或
Z为被R8、R9和R10取代的苯基或吡啶基，其中：
R8和R9位于相邻的原子上且与其连接的原子一起形成5-元杂环基团，该5-元杂环基团含有1、2或3个各自独立地选自N、O和S的杂原子，该5-元杂环基团被R11取代；
其中R10或R11中的一个为H、卤素、氰基、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、苯氧基、苯基(C1-C4)烷氧基、羟基、羟基(C1-C4)烷基-或氨基羰基，其中所述苯氧基或苯基(C1-C4)烷氧基的苯基部分任选被1-3个各自独立地选自卤素、-CF3、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基的取代基取代；和
R10或R11中的另一个为H、羟基、卤素、-CF3、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基；或
Z为下式的吡唑基：
Figure BDA0000491786430000121
其中：
R12为H、甲基或羟甲基；
R13为甲基、三氟甲基或羟甲基；
R14为H、OH或(C1-C3)烷基；或
R12和R13，与其连接的原子一起形成被R15和R16取代的6元碳环或杂环，其中所述杂环含有1个氮原子；
其中R15和R16各自独立地选自H、卤素、氰基、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、苯氧基、苯基(C1-C4)烷氧基、羟基、羟基(C1-C4)烷基-和氨基羰基，其中所述苯氧基或苯基(C1-C4)烷氧基的苯基部分任选被1-3个各自独立地选自卤素、-CF3、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基的取代基取代。
在所选的实施方案中，式(I)化合物不包括5-{[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-(甲氧基)-6-喹唑啉基]硫基}戊酸乙酯；4-{[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-(甲氧基)-6-喹唑啉基]硫基}丁酸乙酯；4-{[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-(甲氧基)-6-喹唑啉基]硫基}庚酸乙酯；7-(甲氧基)-N-[1-(苯基甲基)-1H-吲唑-5-基]-6-[(三氟甲基)磺酰基]-4-喹唑啉胺；或4-{[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-(甲氧基)-6-喹唑啉基]磺酰基}庚酸乙酯。
在本发明的另一实施方案中，R1为H。在其它实施方案中，R1为(C1-C3)烷基；具体地，-CH3或-CH2CH3。通常，在本发明化合物中，R1为H。
在一个实施方案中，R2为-SRa或-SO2Ra。在另一实施方案中，R2为-SORa。在又一实施方案中，R2为-SO2Ra。
在本发明化合物的一个实施方案中，Ra为任选取代的(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、4-6-元杂环烷基、5-6-元杂芳基或苯基基团；
其中所述(C1-C6)烷基任选被一或二个各自独立地选自羟基、(C1-C4)烷氧基、-CO2(C1-C4)烷基、-SO2(C1-C4)烷基和(C3-C6)环烷基、苯基、4-6-元杂环烷基、5-6-元杂芳基或9-10-元杂芳基的基团取代，其中所述(C3-C6)环烷基、苯基、4-6-元杂环烷基、5-6-元杂芳基或9-10-元杂芳基任选被1-3个各自独立地选自卤素、-CF3、羟基、氨基、(C1-C4)烷基、苯基(C1-C4)烷基-、羟基(C1-C4)烷基-和(C1-C4)烷氧基的基团取代；和
其中所述(C3-C6)环烷基、4-6-元杂环烷基、5-6-元杂芳基或苯基任选被1-3个各自独立地选自卤素、-CF3、羟基、氨基、(C1-C4)烷基、苯基(C1-C4)烷基-、羟基(C1-C4)烷基-和(C1-C4)烷氧基的基团取代。
合适地，Ra为未被取代的(C1-C6)烷基或被一或二个各自独立地选自羟基、(C1-C4)烷氧基、-CO2(C1-C4)烷基、-SO2(C1-C4)烷基以及(C3-C6)环烷基、苯基、4-6-元杂环烷基、5-6-元杂芳基或9-10-元杂芳基的环状取代基的基团取代的(C1-C6)烷基，其中所述(C3-C6)环烷基、苯基、4-6-元杂环烷基、5-6-元杂芳基或9-10-元杂芳基任选被1-3个各自独立地选自卤素、-CF3、羟基、氨基、(C1-C4)烷基、苯基(C1-C4)烷基-、羟基(C1-C4)烷基-和(C1-C4)烷氧基的基团取代。
合适地，Ra为任选取代的(C3-C6)环烷基、4-6-元杂环烷基、5-6-元杂芳基或苯基，其中所述(C3-C6)环烷基、4-6-元杂环烷基、5-6-元杂芳基或苯基任选被1-3个各自独立地选自卤素、-CF3、羟基、氨基、(C1-C4)烷基、苯基(C1-C4)烷基-、羟基(C1-C4)烷基-和(C1-C4)烷氧基的基团取代。
当Ra为杂环烷基或杂芳基基团时，应理解，所述杂环烷基或杂芳基基团通过环碳原子与-SRa、-SORa或-SO2Ra部分的硫原子相键合。
在又一实施方案中，Ra为任选取代的(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基或4-6-元杂环烷基基团，其中
所述(C1-C6)烷基任选被选自羟基、(C1-C2)烷氧基、(C1-C2)烷氧基(C2-C3)烷氧基-、-SO2(C1-C2)烷基的基团以及选自(C3-C6)环烷基(任选被(C1-C4)烷基或羟基(C1-C4)烷基取代)、4-6-元杂环烷基(任选被(C1-C4)烷基或卤素取代)、5-6-元杂芳基(任选被(C1-C4)烷基或羟基(C1-C4)烷基取代)、苯基和9-10-元杂芳基的基团取代，和
所述(C3-C6)环烷基或4-6-元杂环烷基任选被1-3个各自独立地选自卤素、(C1-C4)烷基和羟基(C1-C4)烷基-的基团取代，
其中任一所述5-6元杂环烷基基团含有1个选自N、O和S的杂原子。特别地，在该实施方案中，当Ra为任选取代的(C1-C6)烷基时，所述(C1-C6)烷基任选被选自羟基、(C1-C2)烷氧基和(C1-C2)烷氧基(C2-C3)烷氧基-的基团取代。
在又一实施方案中，Ra为任选取代的(C1-C6)烷基或5-6-元杂环烷基，其中：
所述(C1-C6)烷基任选被选自羟基、(C1-C2)烷氧基、(C1-C2)烷氧基(C2-C3)烷氧基-、氨基、(C1-C3烷基)氨基-、(C1-C3烷基)(C1-C2烷基)氨基-、5-6-元杂环烷基(任选被(C1-C4)烷基取代)和C3-C6环烷基(任选被(C1-C4)烷基或羟基(C1-C4)烷基取代)的取代基取代，和
所述5-6元杂环烷基任选被1或2个各自独立地选自卤素、(C1-C4)烷基和羟基(C1-C4)烷基-的基团取代；
其中任一所述5-6元杂环烷基含有1个选自N、O和S的杂原子。
在另一实施方案中，Ra为含有1-9个卤原子的卤代(C1-C4)烷基。在具体的实施方案中，Ra为卤代(C1-C2)烷基，具体地为含有1-5个卤原子的卤代(C1-C2)烷基，且更具体地为含有3个卤原子的卤代(C1-C2)烷基。
在另一实施方案中，Ra为(C1-C6)烷基，任选被选自羟基、(C1-C2)烷氧基和(C1-C2)烷氧基(C2-C3)烷氧基-的取代基取代。在又一实施方案中，Ra为任选被1或2个独立地选自(C1-C4)烷基基团取代的5-6-元杂环烷基基团。
在一个具体的实施方案中，Ra为未被取代的(C1-C5)烷基。在本发明化合物的另一实施方案中，Ra为未被取代的(C1-C4)烷基。在另一实施方案中，Ra为被羟基、(C1-C2)烷氧基或(C1-C2)烷氧基(C2-C3)烷氧基-基团取代的(C1-C5)烷基基团。在另一个具体的实施方案中，Ra为被一个羟基基团取代的(C1-C5)烷基。在又一个具体的实施方案中，Ra为四氢吡喃基基团。
在一个具体的实施方案中，Ra为-CH3、-CH(CH3)2或-C(CH3)3。在另一个具体的实施方案中，Ra为-CH2CH2OH或-C(CH3)2CH2CH2OH。在又一个具体的实施方案中，Ra为四氢-2H-吡喃-4-基。
在一个实施方案中，Rb为(C1-C6)烷基或4-7元杂环烷基，其中：
所述(C1-C6)烷基任选被一或二个各自独立地选自羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C2-C6)烷氧基、-CO2H、-CO2(C1-C4)烷基、(C1-C4烷基)氨基-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)氨基-、5-6元杂芳基和4-7元杂环烷基的基团取代，其中所述5-6元杂芳基或4-7元杂环烷基任选被1-3个各自独立地选自卤素、(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基的基团取代，
所述4-7元杂环烷基任选被1-3个各自独立地选自羟基、氨基、(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基-、氧代和(C1-C4)烷氧基的基团取代，和
Rc为H或(C1-C4)烷基；
或Rb和Rc与其连接的氮原子一起形成5-7元杂环烷基基团，任选含有一个选自氮和氧的另外的环杂原子，其中所述5-7元杂环烷基任选被1-3个各自独立地选自(C1-C4)烷基、羟基、-CO2H和-CO(C1-C4)烷基的基团取代。
在另一实施方案中，Rb为(C1-C6)烷基且所述(C1-C6)烷基任选被1或2个各自独立地选自羟基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷氧基(C2-C4)烷氧基-、(C1-C4烷基)氨基-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)氨基-、-CO2(C1-C4)烷基和4-6-元杂环烷基或5-6-元杂芳基的取代基取代，其中所述4-6-元杂环烷基或5-6-元杂芳基任选被1-3个各自独立地选自羟基、氨基、(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基-和(C1-C4)烷氧基的基团取代。
在另一实施方案中，Rb为未被取代的(C1-C6)烷基，特别地，Rb为未被取代的(C1-C4)烷基。在另一实施方案中，Rb为被1或2个各自独立地选自羟基、(C1-C2)烷氧基、(C1-C2)烷氧基(C2-C3)烷氧基-、(C1-C3烷基)氨基-、(C1-C3烷基)(C1-C2烷基)氨基-、-CO2(C1-C2)烷基和任选被(C1-C4)烷基取代的4-6-元杂环烷基或任选被(C1-C4)烷基取代的5-6-元杂芳基的取代基取代的(C1-C6)烷基。
特别地，Rb为被羟基、(C1-C2)烷氧基、(C1-C3烷基)氨基-、(C1-C3烷基)(C1-C2烷基)氨基-取代的(C1-C4)烷基、任选被(C1-C4)烷基取代的4-6-元杂环烷基或任选被(C1-C4)烷基取代的5-6-元杂芳基。
在一个实施方案中，Rb为-CH3或-CH(CH3)2。在另一实施方案中，Rb为-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2C(CH3)2OH、-CH2CH(CH3)OH或-CH2CH2N(CH3)2。在另一实施方案中，Rb为-氧杂环丁-3-基、四氢-2H-吡喃-4-基、-CH2-四氢-2H-吡喃-4-基或-CH2CH2-1H-四唑-5-基。
在本发明的一个实施方案中，Rc为H或(C1-C4)烷基。在一些具体的实施方案中，Rc为-CH3。在其它具体的实施方案中，Rc为H。
在另一实施方案中，Rb和Rc与其连接的氮原子一起形成5-7元杂环烷基基团，任选含有一个选自氮和氧的另外的环杂原子，该5-7元杂环烷基任选被1-3个各自独立地选自(C1-C4)烷基、羟基、-CO2H和-CO(C1-C4)烷基的基团取代。
在又一实施方案中，Rb和Rc与其连接的氮原子一起形成5-6-元杂环烷基，任选含有1个选自N和O的另外的杂原子，且任选被羟基、(C1-C4)烷基、羧基或(C1-C4)烷基羰基-基团取代。
在又一实施方案中，Rb和Rc与其连接的氮原子一起形成吗啉-4-基、4-甲基羰基-哌嗪-1-基(即，4-乙酰基-哌嗪-1-基)、吡咯烷-1-基、3-羟基-吡咯烷-1-基或2-(羧基)-1-吡咯烷-1-基基团。
在本发明的一个实施方案中，R3为H。
在本发明的另一实施方案中，R3为卤素、羟基、(C1-C3)烷基-、(C2-C3)烯基-、卤代(C1-C2)烷基-、羟基(C2-C3)烯基-、(C1-C4)烷氧基-、(C2-C3)烯基-氧基-、卤代(C1-C3)烷氧基-、(C5-C6)环烷基(C1-C3)烷氧基-、5-6-元杂环烷基-氧基-、(C1-C3)烷氧基(C1-C4)烷基-、(C1-C3)烷氧基(C2-C4)烷氧基-、(C1-C3)烷基-硫基-(C2-C4)烷氧基-、(C1-C3)烷基-磺酰基-(C2-C4)烷氧基-、羧基-(C1-C4)烷氧基-、羧基-(C2-C4)烯基-氧基-、(C1-C3)烷氧基羰基(C1-C4)烷氧基-、(C1-C3)烷氧基羰基(C2-C4)烯基-氧基-、氨基羰基(C1-C4)烷氧基-、氨基羰基(C2-C4)烯基-氧基-或羟基(C2-C4)烷氧基-。
在本发明的另一实施方案中，R3为卤素、羟基、(C1-C3)烷基-、(C2-C3)烯基-、卤代(C1-C2)烷基-、羟基(C2-C3)烯基-、(C1-C4)烷氧基-、(C2-C3)烯基-氧基-、卤代(C1-C3)烷氧基-、(C5-C6)环烷基(C1-C3)烷氧基-、5-6-元杂环烷基-氧基-、(C1-C3)烷氧基(C1-C4)烷基-、(C1-C3)烷氧基(C2-C3)烷氧基-、(C1-C3)烷基-硫基-(C2-C3)烷氧基-、(C1-C3)烷基-磺酰基-(C2-C3)烷氧基-、羧基-(C1-C4)烷氧基-、羧基-(C2-C4)烯基-氧基-、(C1-C3)烷氧基羰基(C1-C4)烷氧基-、(C1-C3)烷氧基羰基(C2-C4)烯基-氧基-、氨基羰基(C1-C3)烷氧基-、氨基羰基(C2-C3)烯基-氧基-或羟基(C2-C4)烷氧基-。
在又一实施方案中，R3为H或R3为卤素、羟基、(C1-C4)烷基-、(C2-C4)烯基-、卤代(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷氧基-、卤代(C1-C4)烷氧基-、(C3-C6)环烷基(C1-C4)烷氧基-、5-6-元杂环烷基-氧基-、(C1-C4)烷氧基(C1-C6)烷基-、(C1-C4)烷氧基(C2-C6)烷氧基-、羧基-(C1-C6)烷氧基-、(C1-C4)烷氧基羰基(C1-C6)烷氧基-、羟基(C1-C6)烷基-或羟基(C2-C6)烷氧基-。
在另一实施方案中，R3为H、卤素、羟基、(C1-C3)烷基-、(C2-C3)烯基-、卤代(C1-C2)烷基-、(C1-C4)烷氧基-、卤代(C1-C3)烷氧基-、(C5-C6)环烷基(C1-C3)烷氧基-、5-6-元杂环烷基-氧基-、(C1-C3)烷氧基(C1-C4)烷基-、(C1-C3)烷氧基(C2-C4)烷氧基-、羧基-(C1-C4)烷氧基-、(C1-C3)烷氧基羰基(C1-C4)烷氧基-或羟基(C2-C4)烷氧基-。
在一个具体的实施方案中，R3为氯、-CH2CH3、–CH=CH2、–CH=CHCH2OH、-OCH=CH2、–OCH=CH-CO2H、-OCH=CH-CO2CH3、–OCH=CH-CONH2、-OH、-OCH3、-OCF2H、-OCH(CH3)2、-OCH2CH3、-OCH2CF3、-OCH2CH2CH3、-OCH2CH2Cl、-OCH2CH2Br、-OCH2CH2SCH3、-OCH2CH2SO2CH3、-OCH2CH2SO2CH(CH3)2、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2CH2OH、-OCH2CH2OCH3、-OC(CH3)2CH2OH、-OCH(CH3)CH2OH、-OCH(CH3)CO2CH3、-OCH2CH(CH3)OH、-OC(CH3)2CO2CH2CH3、-OCH2CO2H、-OCH2CONH2、-OCH2-环己基或-O-四氢-2H-吡喃-4-基。
在一个更具体的实施方案中，R3为H、氯、–CH2CH3、–CH=CH2、-OH、-OCH3、-OCF2H、-OCH(CH3)2、-OCH2CH3、-OCH2CF3、-OCH2CH2Cl、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2CH2OH、-OCH2CH2OCH3、-OC(CH3)2CH2OH、-OCH(CH3)CH2OH、-OC(CH3)2CO2CH2CH3、环己基甲基氧基-或四氢-2H-吡喃-4-基氧基-。
在另一实施方案中，Z为被R4、R5、R6和R7取代的苯基，其中：
R4为H、卤素、氰基、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、羟基或羟基(C1-C4)烷基-；和
R5、R6和R7各自独立地选自H、羟基、卤素、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基。
具体地，Z为被1、2或3(更具体地，1或2)个各自独立地选自羟基、卤素、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基的取代基取代的苯基。在具体的实施方案中，Z为2-甲基-5-羟基-苯基、2-氟-4-氯-苯基、3-甲氧基-4-氯-苯基或3-羟基-4-氯-苯基。在所选的实施方案中，Z为2-甲基-5-羟基-苯基。
在本发明的式(I)化合物的另一实施方案中，Z为被R8、R9和R10取代的苯基或吡啶基，其中：
R8和R9位于相邻的原子(碳原子)上且与其连接的原子一起形成5-元环，该5-元环含有1、2或3个各自独立地选自N、O和S的杂原子，该5-元环被R11取代；
其中R10或R11中的一个为H、卤素、氰基、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、苯氧基、苯基(C1-C4)烷氧基、羟基、羟基(C1-C4)烷基-或氨基羰基，其中所述苯氧基或苯基(C1-C4)烷氧基的苯基部分任选被1-3个各自独立地选自卤素、-CF3、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基的取代基取代；和
R10或R11中的另一个为H、羟基、卤素、-CF3、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基；或
Z为下式的吡唑基：
Figure BDA0000491786430000181
其中：
R12为H、甲基或羟甲基；
R13为甲基、三氟甲基或羟甲基；
R14为H、OH或(C1-C3)烷基；
或R12和R13，与其连接的原子一起，形成被R15和R16取代的6-元环，其中该6-元环含有1个氮原子；
其中R15和R16各自独立地选自H、卤素、氰基、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、苯氧基、苯基(C1-C4)烷氧基、羟基、羟基(C1-C4)烷基-和氨基羰基，其中所述苯氧基或苯基(C1-C4)烷氧基的苯基部分任选被1-3个各自独立地选自卤素、-CF3、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基的取代基取代。
本领域技术人员应理解，由R8和R9及其连接的原子形成的5-元环可以是非芳香的(部分不饱和的)或芳香的(完全不饱和的)。本领域技术人员还应理解，由R12和R13及其连接的原子形成的6-元环可以是非芳香的(部分不饱和的)或芳香的(完全不饱和的)。
在本发明化合物的另一实施方案中，Z不是苯基或芳基(C1-C4)烷基-，其中所述苯基基团或所述芳基(C1-C4)烷基-基团的芳基部分被R4、R5、R6和R7取代，其中R4为H、卤素、氰基、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、苯氧基、苯基(C1-C4)烷氧基、羟基、羟基(C1-C4)烷基-或氨基羰基，其中所述苯氧基或苯基(C1-C4)烷氧基-的苯基部分任选被1-3个各自独立地选自卤素、-CF3、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基的取代基取代；且R5、R6和R7各自独立地选自H、羟基、卤素、-CF3、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基。
在又一实施方案中，Z为被R8、R9和R10取代的苯基，其中R8和R9位于相邻的原子上且与其连接的原子一起形成5-元环，该5-元环含有1、2或3个各自独立地选自N、O和S的杂原子，该5-元环被R11取代；其中R10和R11各自为H或R10或R11中的一个为H、卤素、氰基、(C1-C4)烷基、-CF3、(C1-C4)烷氧基、苯氧基、苯基(C1-C4)烷氧基、羟基、羟基(C1-C4)烷基-或氨基羰基，其中所述苯氧基或苯基(C1-C4)烷氧基的苯基部分任选被1-3个各自独立地选自卤素、-CF3、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基的取代基取代，且R10或R11中的另一个为H、羟基、卤素、-CF3、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基。在该实施方案中，Z为9-元双环杂芳基基团，其通过所述9-元双环杂芳基基团的6-元苯基部分的可取代的碳环原子与式(I)的氨基(NR1)部分相键合。
具体地，Z为苯并噻唑基，其任选被1-3个独立地选自卤素、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基的取代基取代。因此，在一个实施方案中，Z为未被取代的苯并噻唑基。在另一实施方案中，Z为被1-3个独立地选自卤素、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基的取代基取代的苯并噻唑基。更具体地，Z为任选被氯、氟、-CF3、甲基或甲氧基取代的苯并[d]噻唑-5-基。在一个具体的实施方案中，Z为苯并[d]噻唑-5-基。
在又一实施方案中，Z为被R8、R9和R10取代的吡啶基，其中R8和R9位于相邻的原子(碳原子)上且与其连接的原子一起形成5-元环，该5-元环含有1、2或3个各自独立地选自N、O和S的杂原子，该5-元环被R11取代；其中R10或R11中的一个为H、卤素、氰基、(C1-C4)烷基、-CF3、(C1-C4)烷氧基、苯氧基、苯基(C1-C4)烷氧基、羟基、羟基(C1-C4)烷基-或氨基羰基，其中所述苯氧基或苯基(C1-C4)烷氧基的苯基部分任选被1-3个各自独立地选自卤素、-CF3、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基的取代基取代且R10或R11中的另一个为H、羟基、卤素、-CF3、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基。在该实施方案中，Z为9-元双环杂芳基基团，其通过所述9-元双环杂芳基基团的6-元吡啶基部分的可取代的碳环原子与式(I)的氨基(NR1)部分相键合。
在一个实施方案中，Z为吡唑基且R12为H或羟甲基，R13为甲基或三氟甲基，且R14为H或甲基；或R12为H或甲基，R13为羟甲基，且R14为H或甲基。在另一实施方案中，Z为吡唑基，R12为H或甲基，R13为甲基或三氟甲基，且R14为OH。在又一实施方案中，Z为吡唑基，R12为H或甲基，R13为甲基或三氟甲基，且R14为H或甲基。在另一实施方案中，Z为吡唑基，R12和R13均为甲基，且R14为H。在具体的实施方案中，Z为5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基、1,3,4-三甲基-1H-吡唑-5-基或4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基。
在又一实施方案中，Z为被R12和R13取代的吡唑基，其中：
R12和R13位于相邻的碳原子上且与其连接的原子一起形成被R15和R16取代的6-元碳环或杂环；
其中R15为H、卤素、氰基、(C1-C4)烷基、-CF3、(C1-C4)烷氧基、苯氧基、苯基(C1-C4)烷氧基、羟基、羟基(C1-C4)烷基-或氨基羰基，其中所述苯氧基或苯基(C1-C4)烷氧基的苯基部分任选被1-3个各自独立地选自卤素、-CF3、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基的取代基取代；和
R16为H、羟基、卤素、-CF3、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中Z为9-元双环杂芳基基团，任选在任一环上被卤素、氰基、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、羟基、羟基(C1-C4)烷基-或氨基羰基取代，其中所述9-元双环杂芳基基团为任选取代的吲唑基或吡唑并[3,4-b]吡啶基，其通过所述吲唑基或吡唑并[3,4-b]吡啶基基团的5-元吡唑基环部分的可取代的碳环原子与氨基(NR1)部分相键合，或其盐，尤其是药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，Z为任选取代的吲唑基或吡唑并[3,4-b]吡啶基，其中所述吲唑基或吡唑并[3,4-b]吡啶基任选被羟基、氯、氟、-CF3、氰基、羟甲基-、甲基、甲氧基或氨基羰基取代。在具体的实施方案中，Z为5-氟-1H-吲唑-3-基、1H-吲唑-6-基或3-甲基-1H-吲唑-6-基。在所选的实施方案中，Z为5-氟-1H-吲唑-3-基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(II)化合物：
Figure BDA0000491786430000211
或其盐，特别地药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R12和R13如本文所定义。
在另一实施方案中，本发明涉及抑制RIP2激酶的方法，该方法包括将式(III)化合物或其盐，特别地药学上可接受的盐与细胞接触：
其中R1、R2和R3如本文所定义，和
RZ1为H、卤素、-CF3、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基；特别地，RZ1为H或甲基；
RZ2为H、卤素、-CF3、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基；
RZ3为H、卤素、氰基、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、苯氧基、苯基(C1-C4)烷氧基、羟基、羟基(C1-C4)烷基-或氨基羰基，其中所述苯氧基或苯基(C1-C4)烷氧基-的苯基部分任选被1-3个各自独立地选自卤素、-CF3、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基的取代基取代；和
RZ4为羟基、羟基(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基；
或其盐，尤其是药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中：
R1为H或(C1-C4)烷基；
R2为-SRa或-SO2Ra，且Ra为任选取代的(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基或4-6-元杂环烷基基团，其中
所述(C1-C6)烷基任选被选自羟基、(C1-C2)烷氧基、(C1-C2)烷氧基(C2-C3)烷氧基-、-SO2(C1-C2)烷基的基团以及选自(C3-C6)环烷基(任选被(C1-C4)烷基或羟基(C1-C4)烷基取代)、4-6-元杂环烷基(任选被(C1-C4)烷基或卤素取代)、5-6-元杂芳基(任选被(C1-C4)烷基或羟基(C1-C4)烷基取代)、苯基和9-10-元杂芳基的基团取代，和
所述(C3-C6)环烷基或4-6-元杂环烷基任选被1-3个各自独立地选自卤素、(C1-C4)烷基和羟基(C1-C4)烷基-的基团取代，
其中任一所述5-6元杂环烷基基团含有1个选自N、O和S的杂原子；
R3为H、卤素、羟基、(C1-C4)烷基-、(C2-C4)烯基-、卤代(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷氧基-、卤代(C1-C4)烷氧基-、(C3-C6)环烷基(C1-C4)烷氧基-、5-6-元杂环烷基-氧基-、(C1-C4)烷氧基(C1-C6)烷基-、(C1-C4)烷氧基(C2-C6)烷氧基-、羧基-(C1-C6)烷氧基-、(C1-C4)烷氧基羰基(C1-C6)烷氧基-、羟基(C1-C6)烷基-或羟基(C2-C6)烷氧基-；
Z为被1、2或3个各自独立地选自羟基、卤素、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基的取代基取代的苯基，
或Z为被R8、R9和R10取代的苯基，其中：
R8和R9位于相邻的原子上且与其连接的原子一起形成5-元环，该5-元环含有1、2或3个各自独立地选自N、O和S的杂原子，其中该5-元环被R11取代；
其中R10和R11各自为H或R10或R11中的一个为H、卤素、氰基、(C1-C4)烷基、-CF3、(C1-C4)烷氧基、苯氧基、苯基(C1-C4)烷氧基、羟基、羟基(C1-C4)烷基-或氨基羰基，其中所述苯氧基或苯基(C1-C4)烷氧基的苯基部分任选被1-3个各自独立地选自卤素、-CF3、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基的取代基取代，且R10或R11中的另一个为H、羟基、卤素、-CF3、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基，
或Z为吡唑基，其中R12为H或甲基，R13为甲基或三氟甲基，且R14为H或甲基，
或Z为被R12和R13取代的吡唑基，其中：
R12和R13位于相邻的碳原子上且与其连接的原子一起形成被R15和R16取代的6-元碳环或杂环；
其中R15为H、卤素、氰基、(C1-C4)烷基、-CF3、(C1-C4)烷氧基、苯氧基、苯基(C1-C4)烷氧基、羟基、羟基(C1-C4)烷基-或氨基羰基，其中所述苯氧基或苯基(C1-C4)烷氧基的苯基部分任选被1-3个各自独立地选自卤素、-CF3、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基的取代基取代；和
R16为H、羟基、卤素、-CF3、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基；
或其盐，尤其是药学上可接受的盐。特别地，在该实施方案中，R2为-SO2Ra和/或R3为卤素、羟基、(C1-C4)烷基-、(C2-C4)烯基-、卤代(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷氧基-、卤代(C1-C4)烷氧基-、(C3-C6)环烷基(C1-C4)烷氧基-、5-6-元杂环烷基-氧基-、(C1-C4)烷氧基(C1-C6)烷基-、(C1-C4)烷氧基(C2-C6)烷氧基-、羧基-(C1-C6)烷氧基-、(C1-C4)烷氧基羰基(C1-C6)烷氧基-、羟基(C1-C6)烷基-或羟基(C2-C6)烷氧基-和/或Z不是被1、2或3个各自独立地选自羟基、卤素、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基的取代基取代的苯基。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中：
R1为H；
R2为-SRa、-SORa或-SO2Ra，其中Ra为(C1-C6)烷基基团，任选被选自羟基、(C1-C2)烷氧基和(C1-C2)烷氧基(C2-C3)烷氧基-的取代基取代，
或Ra为任选被1或2个独立地选自(C1-C4)烷基基团取代的5-6-元杂环烷基基团；
R3为卤素、羟基、(C1-C3)烷基-、(C2-C3)烯基-、卤代(C1-C2)烷基-、羟基(C2-C3)烯基-、(C1-C4)烷氧基-、(C2-C3)烯基-氧基-、卤代(C1-C3)烷氧基-、(C5-C6)环烷基(C1-C3)烷氧基-、5-6-元杂环烷基-氧基-、(C1-C3)烷氧基(C1-C4)烷基-、(C1-C3)烷氧基(C2-C3)烷氧基-、(C1-C3)烷基-硫基-(C2-C3)烷氧基-、(C1-C3)烷基-磺酰基-(C2-C3)烷氧基-、羧基-(C1-C4)烷氧基-、羧基-(C2-C4)烯基-氧基-、(C1-C3)烷氧基羰基(C1-C4)烷氧基-、(C1-C3)烷氧基羰基(C2-C4)烯基-氧基-、氨基羰基(C1-C3)烷氧基-、氨基羰基(C2-C3)烯基-氧基-或羟基(C2-C4)烷氧基-；
Z为被1或2个各自独立地选自羟基、卤素、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基的取代基取代的苯基，
或Z为苯并噻唑基，其任选被1-3个独立地选自卤素、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基的取代基取代，
或Z为吡唑基，其中R12为H或甲基，R13为甲基或三氟甲基，且R14为H或甲基，
或Z为9-元双环杂芳基基团，任选在任一环上被卤素、氰基、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、羟基、羟基(C1-C4)烷基-或氨基羰基取代，其中所述9-元双环杂芳基基团为任选取代的吲唑基或吡唑并[3,4-b]吡啶基，其通过所述吲唑基或吡唑并[3,4-b]吡啶基基团的5-元吡唑基环部分的可取代的碳环原子与氨基(NR1)部分相键合；
或其盐，尤其是药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中：
R1为H；
R2为-SRa、-SORa或-SO2Ra，其中Ra为(C1-C6)烷基基团，任选被选自羟基、(C1-C2)烷氧基和(C1-C2)烷氧基(C2-C3)烷氧基-的取代基取代；
R3为卤素、羟基、(C1-C3)烷基-、(C2-C3)烯基-、卤代(C1-C2)烷基-、羟基(C2-C3)烯基-、(C1-C4)烷氧基-、(C2-C3)烯基-氧基-、卤代(C1-C3)烷氧基-、(C5-C6)环烷基(C1-C3)烷氧基-、5-6-元杂环烷基-氧基-、(C1-C3)烷氧基(C1-C4)烷基-、(C1-C3)烷氧基(C2-C3)烷氧基-、(C1-C3)烷基-硫基-(C2-C3)烷氧基-、(C1-C3)烷基-磺酰基-(C2-C3)烷氧基-、羧基-(C1-C4)烷氧基-、羧基-(C2-C4)烯基-氧基-、(C1-C3)烷氧基羰基(C1-C4)烷氧基-、(C1-C3)烷氧基羰基(C2-C4)烯基-氧基-、氨基羰基(C1-C3)烷氧基-、氨基羰基(C2-C3)烯基-氧基-或羟基(C2-C4)烷氧基-；
Z为苯并噻唑基，其任选被1-3个独立地选自卤素、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基的取代基取代，
或Z为吡唑基，其中R12为H或甲基，R13为甲基或三氟甲基，且R14为H或甲基，
或Z为9-元双环杂芳基基团，任选在任一环上被卤素、氰基、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、羟基、羟基(C1-C4)烷基-或氨基羰基取代，其中所述9-元双环杂芳基基团为任选取代的吲唑基或吡唑并[3,4-b]吡啶基，其通过所述吲唑基或吡唑并[3,4-b]吡啶基基团的5-元吡唑基环部分的可取代的碳环原子与氨基(NR1)部分相键合；
或其盐，尤其是药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中：
R1为H或-CH2CH3；特别地，R1为H；
R2为-SRa或-SO2Ra，其中：
Ra为(C1-C6)烷基基团，任选被选自羟基、(C1-C2)烷氧基和(C1-C2)烷氧基(C2-C3)烷氧基-的取代基取代，
或Ra为任选被1或2个独立地选自(C1-C4)烷基基团取代的5-6-元杂环烷基基团；
R3为H、卤素、羟基、(C1-C3)烷基-、(C2-C3)烯基-、卤代(C1-C2)烷基-、(C1-C4)烷氧基-、卤代(C1-C3)烷氧基-、(C5-C6)环烷基(C1-C3)烷氧基-、5-6-元杂环烷基-氧基-、(C1-C3)烷氧基(C1-C4)烷基-、(C1-C3)烷氧基(C2-C4)烷氧基-、羧基-(C1-C4)烷氧基-、(C1-C3)烷氧基羰基(C1-C4)烷氧基-或羟基(C2-C4)烷氧基-；
Z为被1或2个各自独立地选自羟基、卤素，羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基的取代基取代的苯基，
或Z为苯并噻唑基，其任选被1-3个独立地选自卤素、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基的取代基取代，
或Z为吡唑基，其中R12为H或甲基，R13为甲基或三氟甲基，且R14为H或甲基，
或Z为9-元双环杂芳基基团，任选在任一环上被卤素、氰基、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、羟基、羟基(C1-C4)烷基-或氨基羰基取代，其中所述9-元双环杂芳基基团为任选取代的吲唑基或吡唑并[3,4-b]吡啶基，其通过所述吲唑基或吡唑并[3,4-b]吡啶基基团的5-元吡唑基环部分的可取代的碳环原子与氨基(NH)部分相键合，
或其盐，尤其是药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中：
R1为H；
R2为-SO2Ra，其中Ra为未被取代的(C1-C5)烷基基团或Ra为被羟基、(C1-C2)烷氧基或(C1-C2)烷氧基(C2-C3)烷氧基-基团取代的(C1-C5)烷基基团；
Z为苯并噻唑基，其任选被卤素、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基取代，
或Z为吡唑基，其中R12为H或甲基，R13为甲基或三氟甲基，且R14为H或甲基，
或Z为9-元双环杂芳基，任选在任一环上被卤素、氰基、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、羟基、羟基(C1-C4)烷基-或氨基羰基基团取代，其中所述9-元双环杂芳基为任选取代的吲唑基或吡唑并[3,4-b]吡啶基，其通过所述吲唑基或吡唑并[3,4-b]吡啶基基团的5-元吡唑基环部分的可取代的碳环原子与氨基(NR1/NH)部分相键合；
或其盐，尤其是药学上可接受的盐。
具体地，本发明涉及式(I)化合物，其中：
R1为H或-CH2CH3；特别地，R1为H；
R2为-SRa或-SO2Ra，且Ra为-CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH2OH、-C(CH3)2CH2CH2OH或四氢-2H-吡喃-4-基；
R3为H、氯、–CH2CH3、–CH=CH2、-OH、-OCH3、-OCF2H、-OCH(CH3)2、-OCH2CH3、-OCH2CF3、-OCH2CH2Cl、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2CH2OH、-OCH2CH2OCH3、-OC(CH3)2CH2OH、-OCH(CH3)CH2OH、-OC(CH3)2CO2CH2CH3、环己基甲基氧基-或四氢-2H-吡喃-4-基氧基-；和
Z为2-甲基-4-羟基-苯基、苯并[d]噻唑-5-基或5-氟-1H-吲唑-3-基，或Z为吡唑基，其中R12为H或甲基，R13为甲基或三氟甲基，且R14为H或甲基，
或其盐，尤其是药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其中：
R1为H；
R2为-SO2Ra，且Ra为-CH3、-CH(CH3)2或-C(CH3)3；
R3为H、氯、–CH2CH3、–CH=CH2、-OH、-OCH3、-OCF2H、-OCH(CH3)2、-OCH2CH3、-OCH2CF3、-OCH2CH2Cl、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2CH2OH、-OCH2CH2OCH3、-OC(CH3)2CH2OH、-OCH(CH3)CH2OH、-OC(CH3)2CO2CH2CH3、环己基甲基氧基-或四氢-2H-吡喃-4-基氧基-；和
Z为苯并[d]噻唑-5-基或5-氟-1H-吲唑-3-基，
或Z为吡唑基，其中R12为H或甲基，R13为甲基或三氟甲基，且R14为H或甲基；
或其盐，尤其是药学上可接受的盐。
更具体地，本发明涉及式(I)化合物，其中：
R1为H；
R2为-SRa或-SO2Ra，且Ra为-CH3、-CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CH2CH2OH、-C(CH3)2CH2CH2OH或四氢-2H-吡喃-4-基；
R3为氯、-CH2CH3、–CH=CH2、–CH=CHCH2OH、-OCH=CH2、-OCH=CH-CO2H、-OCH=CH-CO2CH3、–OCH=CH-CONH2、-OH、-OCH3、-OCF2H、-OCH(CH3)2、-OCH2CH3、-OCH2CF3、-OCH2CH2CH3、-OCH2CH2Cl、-OCH2CH2Br、-OCH2CH2SCH3、-OCH2CH2SO2CH3、-OCH2CH2SO2CH(CH3)2、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2CH2OH、-OCH2CH2OCH3、-OC(CH3)2CH2OH、-OCH(CH3)CH2OH、-OCH(CH3)CO2CH3、-OCH2CH(CH3)OH、-OC(CH3)2CO2CH2CH3、-OCH2CO2H、-OCH2CONH2、-OCH2-环己基或-O-四氢-2H-吡喃-4-基；和
Z为2-甲基-5-羟基-苯基、2-氟-4-氯-苯基、3-甲氧基-4-氯-苯基、3-羟基-4-氯-苯基、苯并[d]噻唑-5-基、5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基、1,3,4-三甲基-1H-吡唑-5-基、4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基、5-氟-1H-吲唑-3-基、1H-吲唑-6-基或3-甲基-1H-吲唑-6-基，
或其盐，尤其是药学上可接受的盐。
本发明还涉及式(I)化合物，其中：
R1为H；
R2为-SO2Ra，和
Ra为-CH3、-CH(CH3)2或-C(CH3)3，或
Ra为-CH2CH2OH或-C(CH3)2CH2CH2OH；
R3为氯、-CH2CH3、–CH=CH2、–CH=CHCH2OH、-OCH=CH2、-OCH=CH-CO2H、-OCH=CH-CO2CH3、–OCH=CH-CONH2、-OH、-OCH3、-OCF2H、-OCH(CH3)2、-OCH2CH3、-OCH2CF3、-OCH2CH2CH3、-OCH2CH2Cl、-OCH2CH2Br、-OCH2CH2SCH3、-OCH2CH2SO2CH3、-OCH2CH2SO2CH(CH3)2、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2CH2OH、-OCH2CH2OCH3、-OC(CH3)2CH2OH、-OCH(CH3)CH2OH、-OCH(CH3)CO2CH3、-OCH2CH(CH3)OH、-OC(CH3)2CO2CH2CH3、-OCH2CO2H、-OCH2CONH2、-OCH2-环己基或-O-四氢-2H-吡喃-4-基；和
Z为苯并[d]噻唑-5-基、5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基、1,3,4-三甲基-1H-吡唑-5-基、4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基、5-氟-1H-吲唑-3-基、1H-吲唑-6-基或3-甲基-1H-吲唑-6-基，
或其盐，尤其是药学上可接受的盐。
本发明的代表性化合物包括实施例1-80的化合物，具体地：
4-甲基-3-{[6-(甲基硫基)-4-喹唑啉基]氨基}苯酚，
4-甲基-3-{[6-(甲基磺酰基)-4-喹唑啉基]氨基}苯酚，
N-1,3-苯并噻唑-5-基-6-[(1,1-二甲基乙基)硫基]-4-喹唑啉胺，
N-1,3-苯并噻唑-5-基-6-[(1,1-二甲基乙基)磺酰基]-4-喹唑啉胺，
6-(叔丁基磺酰基)-N-(5-氟-1H-吲唑-3-基)喹唑啉-4-胺，
N-1,3-苯并噻唑-5-基-6-[(1-甲基乙基)磺酰基]-4-喹唑啉胺，
2-{[4-(1,3-苯并噻唑-5-基氨基)-6-喹唑啉基]磺酰基}乙醇，
N-1,3-苯并噻唑-5-基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基磺酰基)-4-喹唑啉胺，
N-1,3-苯并噻唑-5-基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基磺酰基)-4-喹唑啉胺，
2-((4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)磺酰基)乙醇，
N-(5-氟-1H-吲唑-3-基)-6-[(1-甲基乙基)磺酰基]-4-喹唑啉胺，
N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-6-[(1-甲基乙基)磺酰基]-4-喹唑啉胺，
6-(叔丁基磺酰基)-N-(5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺，
6-(叔丁基磺酰基)-N-(1,3,4-三甲基-1H-吡唑-5-基)喹唑啉-4-胺，
N-(6-(叔丁基硫基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺，
N-(6-(叔丁基磺酰基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺，
N-(6-(异丙基磺酰基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺，
4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)-6-(叔丁基磺酰基)喹唑啉-7-醇，
N-(6-(叔丁基磺酰基)-7-乙氧基喹唑啉-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺，
N-(6-(叔丁基磺酰基)-7-乙氧基喹唑啉-4-基)-N-乙基苯并[d]噻唑-5-胺，
2-((4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)-6-(叔丁基磺酰基)喹唑啉-7-基)氧基)乙醇，
N-(6-(叔丁基磺酰基)-7-(二氟甲氧基)喹唑啉-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺，
N-(6-(叔丁基磺酰基)-7-(2,2,2-三氟乙氧基)喹唑啉-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺，
N-(6-(叔丁基磺酰基)-7-(甲氧基甲氧基)喹唑啉-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺，
N-(6-(叔丁基磺酰基)-7-(环己基甲氧基)喹唑啉-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺，
3-((4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)-6-(叔丁基磺酰基)喹唑啉-7-基)氧基)丙-1-醇，
N-(6-(叔丁基磺酰基)-7-((四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)喹唑啉-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺，
N-(6-(叔丁基磺酰基)-7-(2-氯乙氧基)喹唑啉-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺，
(R)-1-((4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)-6-(叔丁基磺酰基)喹唑啉-7-基)氧基)丙-2-醇，
N-(6-(叔丁基磺酰基)-7-丙氧基喹唑啉-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺，
N-(6-(叔丁基磺酰基)-7-(2-(甲基硫基)乙氧基)喹唑啉-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺，
N-(7-(2-溴代乙氧基)-6-(叔丁基磺酰基)喹唑啉-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺，
4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)-6-(叔丁基硫基)喹唑啉-7-醇，
N-(6-(叔丁基硫基)-7-异丙氧基喹唑啉-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺，
N-(6-(叔丁基磺酰基)-7-异丙氧基喹唑啉-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺，
2-((4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)-6-(叔丁基磺酰基)喹唑啉-7-基)氧基)-2-甲基丙酸乙酯，
2-((4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)-6-(叔丁基磺酰基)喹唑啉-7-基)氧基)-2-甲基丙-1-醇，
N-1,3-苯并噻唑-5-基-6-[(1,1-二甲基乙基)磺酰基]-7-乙烯基-4-喹唑啉胺，
N-1,3-苯并噻唑-5-基-6-[(1,1-二甲基乙基)磺酰基]-7-乙基-4-喹唑啉胺，
N-(6-(叔丁基磺酰基)-7-氯喹唑啉-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺，
6-(叔丁基磺酰基)-7-氯-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺，
6-[(1,1-二甲基乙基)磺酰基]-N-(5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-7-(甲氧基)-4-喹唑啉胺，
6-(叔丁基磺酰基)-N-(4-氯-3-甲氧基苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺，
5-((6-(叔丁基磺酰基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)氨基)-2-氯苯酚，
6-(叔丁基磺酰基)-7-甲氧基-N-(3-甲基-1H-吲唑-6-基)喹唑啉-4-胺，
6-(叔丁基磺酰基)-N-(4-氯-2-氟苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺，
6-(叔丁基磺酰基)-N-(1H-吲唑-6-基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺，
6-(叔丁基磺酰基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺，
(E)-3-(4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)-6-(叔丁基磺酰基)喹唑啉-7-基)丙-2-烯-1-醇，
2-((4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)磺酰基)乙醇，
(R)-2-((4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)-6-(叔丁基磺酰基)喹唑啉-7-基)氧基)丙酸甲酯，
(S)-2-((4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)-6-(叔丁基磺酰基)喹唑啉-7-基)氧基)丙酸甲酯，
2-((4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)-6-(叔丁基磺酰基)喹唑啉-7-基)氧基)丙酸甲酯，
(R)-2-((4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)-6-(叔丁基磺酰基)喹唑啉-7-基)氧基)丙-1-醇，
(S)-2-((4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)-6-(叔丁基磺酰基)喹唑啉-7-基)氧基)丙-1-醇，
2-((4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)-6-(叔丁基磺酰基)喹唑啉-7-基)氧基)丙-1-醇，
6-(叔丁基磺酰基)-4-((4-氯-2-氟苯基)氨基)喹唑啉-7-醇，
N-(6-(叔丁基亚磺酰基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺，
2-((4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)-6-(叔丁基磺酰基)喹唑啉-7-基)氧基)乙酰胺，
2-((4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)-6-(叔丁基磺酰基)喹唑啉-7-基)氧基)乙酸，
N-(6-(叔丁基磺酰基)-7-(2-(甲基磺酰基)乙氧基)喹唑啉-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺，
N-(6-(叔丁基磺酰基)-7-(2-(异丙基磺酰基)乙氧基)喹唑啉-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺，
(E)-3-((4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)-6-(叔丁基磺酰基)喹唑啉-7-基)氧基)丙烯酸甲酯，
(E)-3-((4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)-6-(叔丁基磺酰基)喹唑啉-7-基)氧基)丙烯酰胺，
(E)-3-((4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)-6-(叔丁基磺酰基)喹唑啉-7-基)氧基)丙烯酸，
N-(6-(叔丁基磺酰基)-7-(乙烯氧基)喹唑啉-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺，
4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)-7-甲氧基-N,N-二甲基喹唑啉-6-磺酰胺，
4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)-N-异丙基-7-甲氧基喹唑啉-6-磺酰胺，
N-(7-甲氧基-6-(吡咯烷-1-基磺酰基)喹唑啉-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺，
N-(7-甲氧基-6-(吗啉代磺酰基)喹唑啉-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺，
4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)-N-(2-羟基乙基)-7-甲氧基喹唑啉-6-磺酰胺，
4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)-7-甲氧基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹唑啉-6-磺酰胺，
4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-7-甲氧基喹唑啉-6-磺酰胺，
1-((4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)磺酰基)吡咯烷-3-醇，
4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)-N-(2-羟基丙基)-7-甲氧基喹唑啉-6-磺酰胺，
4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)-7-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)喹唑啉-6-磺酰胺，
4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)-7-甲氧基-N-(氧杂环丁-3-基)喹唑啉-6-磺酰胺，
4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)-7-甲氧基喹唑啉-6-磺酰胺，
1-((4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)磺酰基)吡咯烷-2-甲酸，
1-(4-((4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)磺酰基)哌嗪-1-基)乙酮，
N-(2-(1H-四唑-5-基)乙基)-4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-磺酰胺，
4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)-7-甲氧基-N-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)喹唑啉-6-磺酰胺，
或其盐，尤其是药学上可接受的盐。
具体地，本发明涉及N-1,3-苯并噻唑-5-基-6-[(1,1-二甲基乙基)磺酰基]-4-喹唑啉胺或其盐，尤其是药学上可接受的盐。
本发明也涉及N-1,3-苯并噻唑-5-基-6-[(1-甲基乙基)磺酰基]-4-喹唑啉胺，或其盐，尤其是药学上可接受的盐。
本发明还涉及N-(6-(叔丁基磺酰基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺或其盐，尤其是药学上可接受的盐。
具体地，本发明涉及2-((4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)-6-(叔丁基磺酰基)喹唑啉-7-基)氧基)乙醇或其盐，尤其是药学上可接受的盐。
因此，本发明化合物包括式(I)化合物或其盐，尤其是其药学上可接受的盐。
因此，本发明化合物包括式(I)化合物，尤其是本文所描述的具体化合物或其盐，尤其是其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，本发明涉及一种抑制RIP2激酶的方法，该方法包括将本发明化合物与细胞接触。在另一实施方案中，本发明涉及治疗RIP2激酶介导的疾病或病症的方法，该方法包括向有需要的人患者给药治疗有效量的本发明化合物。本发明还涉及本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物在抑制RIP2激酶和/或治疗RIP2激酶介导的疾病或病症中的用途。
式(I)化合物可含有一个或多个不对称中心(也称为手性中心)，因此可以各种对映异构体、非对映异构体或其它立体异构体的形式或以其混合物的形式存在。手性中心，例如手性碳，或特别是手性–SO–部分，也可存在于本发明化合物中。当存在于本发明化合物(例如，化合物名称)或本文所说明的任何化学结构中的手性中心的立体化学未指明时，该化合物、化合物名称或结构包含所有单独的立体异构体及其所有的混合物。因此，含有一个或多个手性中心的式(I)化合物可以以外消旋混合物、对映异构体富集混合物或对映异构体纯的单独立体异构体存在。例如，化学名称N-(6-(叔丁基亚磺酰基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺包含(R)-N-(6-(叔丁基亚磺酰基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺和(S)-N-(6-(叔丁基亚磺酰基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺中的每个。
含有一个或多个不对称中心的根据式(I)的化合物的各种立体异构体可以通过本领域技术人员已知的方法拆分。例如，可如下进行所述拆分：(1)通过形成非对映异构体盐、复合物或其他衍生物；(2)通过与立体异构体特异性试剂的选择性反应，例如通过酶促氧化或还原；或(3)通过在手性环境中的气-液色谱或液相色谱，所述手性环境例如在手性载体(例如连接有手性配体的硅胶)或在手性溶剂存在下。本领域技术人员将会理解，当将所需立体异构体通过上述分离方法之一转化成另一化学实体时，需要其他步骤来释放所需形式。或者，特异性立体异构体可通过使用光学活性试剂、基质、催化剂或溶剂的不对称合成法来合成，或通过不对称转化将一种对映异构体转化成另一种异构体。
应理解本发明化合物的固体形式可以晶型、非晶型或其混合物存在。所述晶型也可显示多晶型(即出现不同晶型的能力)。这些不同晶型，通常称为“多晶型体”。多晶型体有相同的化学组成，但是不同的堆积(packing)、几何排列和其他可描述的晶体固态的性质。因此，多晶型体可具有不同的物理性质，例如形状、密度、硬度、可变形性、稳定性和溶解性质。多晶型体通常具有不同的熔点、IR光谱和X-射线粉末衍射图，其可用于鉴定。本领域一般技术人员将会理解，可制备不同多晶型体，例如，通过改变或调整在结晶/重结晶所述化合物中所用的条件。
由于其在药物中潜在的用途，式(I)化合物的盐优选为药学上可接受的盐。合适的药学上可接受的盐包括在Berge，Bighley and MonkhouseJ.Pharm.Sci(1977)66，pp1-19中所描述的那些。术语“药学上可接受的盐”涵盖本发明化合物的非毒性盐。
当本发明化合物为碱(含有碱性部分)时，所需盐形式可通过本领域已知的任一适当方法制备，包括用无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等)处理游离碱，或用有机酸(例如乙酸、三氟乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、羟乙酸、水杨酸等)处理游离碱，或用吡喃糖苷酸(例如葡糖醛酸或半乳糖醛酸)处理游离碱，或用α-羟基酸(例如柠檬酸或酒石酸)处理游离碱，或用氨基酸(例如天冬氨酸或谷氨酸)处理游离碱，或用芳香酸(例如苯甲酸或桂皮酸)处理游离碱，或用磺酸(例如对甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸等)处理游离碱。
合适的加成盐包括乙酸盐、对氨基苯甲酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、二亚甲基水杨酸盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、依地酸钙盐、樟脑磺酸盐、碳酸盐、克拉维酸盐、柠檬酸盐、环己基氨基磺酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯月桂硫酸盐、乙磺酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐、乙醇酰对氨基苯基胂酸盐、己基间苯二酸盐(hexylresorcinate)、海巴明、氢溴酸盐、盐酸盐、二盐酸盐、富马酸氢盐(hydrofumarate)、磷酸氢盐、氢碘酸盐、马来酸氢盐(hydromaleate)、琥珀酸氢盐(hydrosuccinate)、羟萘甲酸盐、羟乙基磺酸盐、衣康酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、马来酸单钾盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺盐、草酸盐、草酰乙酸盐、扑酸盐(双羟萘酸盐)、棕榈油酸盐、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、丙酮酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、糖二酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、氯茶酸盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘（triethiodide）、三氟乙酸盐和戊酸盐。
酸加成盐的其它实例包括焦硫酸盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、乙炔-1,6-二酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、酞酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、扁桃酸盐和磺酸盐类，例如二甲苯磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐和萘-2-磺酸盐。
如果发明的碱性化合物以盐的形式被分离，那么所述化合物对应的游离碱可以用本领域已知的任一合适的方法制备，包括用无机碱或有机碱处理所述盐，使用比所述化合物游离碱的pKa更高的无机碱或有机碱合适。
当本发明化合物为酸(含有酸性部分)时，所需盐可通过本领域已知的任一适当方法制备，包括用无机或有机碱处理游离酸，所述无机或有机碱例如胺(伯胺、仲胺或叔胺)、碱金属或碱土金属氢氧化物等。合适的盐的说明性实例包括有机盐，其衍生自例如甘氨酸和精氨酸的氨基酸、氨、伯胺、仲胺和叔胺以及环胺，例如N-甲基-D-葡萄糖胺、二乙胺、异丙胺、三甲胺、乙二胺、二环己胺、乙醇胺、哌啶、吗啉和哌嗪，以及衍生自钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂的无机盐。
本发明一些化合物可与一个或多个当量的酸(如果化合物含有碱性部分)或碱(如果化合物含有酸性部分)形成盐。本发明在其范围内包含所有可能的化学计量和非化学计量盐形式。
具有碱性和酸性两部分的本发明化合物可以以两性离子的形式存在，碱性部分形成酸加成盐或酸性部分形成碱盐。
本发明还提供本发明化合物药学上可接受的盐转化为本发明化合物的另一种药学上可接受的盐。
对于式(I)化合物的溶剂合物，包括以晶体形式存在的式(I)化合物的盐的溶剂合物，本领域技术人员将理解可形成药学上可接受的溶剂合物，其中在结晶时溶剂分子被掺入晶格中。溶剂合物可包含非水溶剂例如乙醇、异丙醇、DMSO、乙酸、乙醇胺和EtOAc，或者它们可包含溶剂水作为溶剂(该溶剂被掺入到晶格中)。其中水为溶剂(该溶剂被并入晶格中)的溶剂合物通常称为“水合物”。水合物包括化学计量量的水合物以及含有可变量水的水合物（compositions）。本发明包括所有该类溶剂合物，特别是水合物。应理解术语“盐，尤其是药学上可接受的盐或水合物”包含式(I)化合物的盐、式(I)化合物药学上可接受的盐、式(I)化合物的水合物、式(I)化合物盐的水合物以及式(I)化合物药学上可接受的盐的水合物。
由于式(I)化合物用于药物组合物，将容易理解其各自优选以基本上纯的形式提供，例如至少60%的纯度，更合适为至少75%的纯度，以及优选为至少85%，尤其至少98%的纯度(%指重量百分比)。所述化合物的不纯的制备品可用于制备药物组合物中使用的更纯的形式。
一般合成方法
式(I)化合物可通过使用下列方案中描述的合成方法或通过有机化学技术人员的知识来获得。这些方案提供的合成方法适用于应用合适前体制备具有多种不同取代基的本发明化合物，如果需要则将其适当地保护，来与本文概括的反应实现相容。需要的话，随后进行脱保护，得到通常公开的实际化合物。尽管仅显示了式(I)化合物的方案，但其说明了用于制备本发明化合物的方法。
中间体(用于制备本发明化合物的化合物)也可以以盐的形式存在。因此，当提及中间体时，短语“结构式(数字)化合物”表示具有该式结构的化合物或其药学上可接受的盐。
4-氯喹唑啉中间体可从适当官能化的硝基苯甲酸通过将硝基基团还原成苯胺，接着用甲酰胺或甲脒(formimamide)缩合并环化成4-喹唑啉酮。转化为氯喹唑啉可用POCl3或SOCl2在升高的温度下完成。
方案1
另外的起始苯胺可经苯甲酸通过将酸保护成酯，接着卤化来合成。然后与亚甲酰胺反应提供喹唑啉酮，然后可如方案1将其转化为4-氯喹唑啉。
方案2
Figure BDA0000491786430000362
碘喹唑啉与硫醇的钯催化偶联可提供6-烷基硫基喹唑啉，其可以是最终产物，或进一步进行Oxone（过硫酸氢钾制剂）氧化得到相应的砜最终产物。还可通过该途径小心地监测反应得到亚砜。此外，R3上的任何硫化物（sulfides）可用该方式氧化成砜。
方案3
Figure BDA0000491786430000363
C6上的取代也可在引入“A”部分前引入。硫醇与6-碘喹唑啉酮的钯催化偶联可提供硫化物，其随后可氧化成砜。用POCl3或SOCl2氯化可提供4-氯喹唑啉。
方案4
Figure BDA0000491786430000371
苯胺/胺可在碱性或酸性条件下与4-氯-喹唑啉反应，得到4-氨基喹唑啉，其可以是最终化合物或用作进一步合成的中间体。
方案5
7-羟基喹唑啉可通过7-甲氧基喹唑啉用烷硫醇钠的脱烷基化来合成。
方案6
Figure BDA0000491786430000373
C7上另外的烷氧基取代可通过7-羟基喹唑啉的烷基化来引入。在一些情况下，可观察到仲胺的烷基化。当使用Boc-保护的卤代烷基胺时，需要经HCl处理的后续步骤以除去Boc保护基。
方案7
Figure BDA0000491786430000381
在所选的情况下，在用适当的烷硫醇钠将C7甲氧基喹唑啉脱烷基化的时，可在C6引入硫化物。将生成的C7羟基烷基化并氧化成砜后，可得到最终产物。
方案8
Figure BDA0000491786430000382
C7上的取代的羟基乙基链可通过将如方案8所引入的酯还原来引入(accessed)。
方案9
Figure BDA0000491786430000383
7-乙基喹唑啉可通过与C7三氟甲磺酸酯的Stille偶联来合成，得到苯乙烯，接着氢化（hydrogenolysis）。
方案10
Figure BDA0000491786430000391
或者，三氟甲磺酸酯可进行钯催化反应，引入烯丙醇。
方案11
Figure BDA0000491786430000392
5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺可从2-氯-5-氟-3-吡啶甲酸来合成。形成酰氯，接着加入氨可提供酰胺，随后可将其转化为腈。用肼处理可提供氮杂吲唑。
方案12
Figure BDA0000491786430000393
3,4-二甲基-1H-吡唑-5-胺可通过3-氨基-2-甲基丙烯腈的烷基化，接着用肼环化来合成。
方案13
Figure BDA0000491786430000401
氨基吡唑可与甲酸反应进一步甲基化，接着用硼氢化物还原。
方案14
Figure BDA0000491786430000402
“A”基团可通过C4硫化物中间体来引入。将4-氯-7-甲氧基喹唑啉用乙硫醇钠处理，得到4-乙硫基-7-羟基喹唑啉。这些4-烷硫基-喹唑啉中间体可直接用过量的胺(A-NH2)在酸性微波条件下处理，得到最终产物。或者，该中间体可在R3烷基化，得到羟乙基醚，之后与胺(A-NH2)进行反应。
方案15
Figure BDA0000491786430000403
酯水解成羧酸(在R3侧链上)可用LiOH(X=任何烷基链)来完成。
方案16
Figure BDA0000491786430000411
将R3苯酚与丙烯酸酯直接反应，得到不饱和酯。
方案17
Figure BDA0000491786430000412
在热条件下除去烷基溴，得到乙烯醚。
方案18
Figure BDA0000491786430000413
磺酰胺可通过磺酰氯得到。通过对6-碘喹唑啉的钯催化反应，形成苄硫醚，接着在酸性条件下用NCS处理，得到磺酰氯。用胺或氨处理，得到磺酰胺。
方案19
Figure BDA0000491786430000421
本发明化合物尤其可用于治疗RIP2激酶介导的疾病或病症，特别是葡萄膜炎、白介素-1转换酶(ICE，也被称为半胱天冬酶-1)相关的发热综合征、皮炎、急性肺损伤、2型糖尿病、关节炎(特别是类风湿性关节炎)、炎性肠病(例如溃疡性结肠炎和节段性回肠炎)、早发性和肠外炎性肠病、预防响应于心脏手术、器官移植、败血病和其它损伤导致的缺血在实体器官(特别是肾)中的缺血再灌注损伤、肝脏疾病(非酒精性脂肪肝、酒精性脂肪肝和自身免疫性肝炎)、过敏性疾病(例如哮喘)、移植反应(例如移植物抗宿主疾病)、自身免疫性疾病(例如系统性红斑狼疮和多发性硬化症)和肉芽肿病(例如结节病、Blau综合征、早发性结节病、韦格纳肉芽肿病以及间质性肺疾病)。
本发明化合物尤其可用于治疗葡萄膜炎、ICE发热、Blau综合征、早发性结节病、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、韦格纳肉芽肿病以及间质性肺疾病。
治疗RIP2激酶介导的疾病或病症，或更广泛地，治疗免疫介导的疾病包括但不限于，过敏性疾病、自身免疫性疾病、移植排异反应的预防等，可使用本发明化合物以单一治疗或双重或多重组合治疗来实现，尤其是用于治疗顽固性病例，例如与其它抗炎药物和/或抗TNF药物的组合，其可根据本领域已知的治疗有效量进行给药。
例如，本发明化合物可以与皮质激素和/或抗TNF药物组合给药治疗Blau综合征、早发性结节病；或与抗TNF生物制剂或其他抗炎性生物制剂组合给药治疗节段性回肠炎；或与5-ASA(间氨基水杨酸)或柳氮磺吡啶组合给药治疗溃疡性结肠炎；或与低剂量皮质激素和/或甲氨喋呤组合给药治疗韦格纳肉芽肿病或结节病或间质性肺疾病；或与生物制剂(例如抗TNF药物、抗IL-6药物等)组合给药治疗类风湿性关节炎；或与抗IL6剂和/或甲氨喋呤组合给药治疗ICE发热。
合适的抗炎药物的实例包括皮质激素，尤其是低剂量皮质激素(例如
Figure BDA0000491786430000431
(泼尼松))和抗炎性生物制剂(例如
Figure BDA0000491786430000432
(抗-IL6RmAb)和
Figure BDA0000491786430000433
(抗-CD20mAb)。合适的抗TNF药物的实例包括抗TNF生物制剂(例如
Figure BDA0000491786430000434
(依那西普))、
Figure BDA0000491786430000435
(阿达木单抗)、
Figure BDA0000491786430000436
(英夫利昔单抗)和
Figure BDA0000491786430000437
(戈利木单抗))。
本发明还提供式(I)化合物或其盐，尤其是其药学上可接受的盐，其用于治疗中。本发明具体地提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐作为活性治疗物质在治疗RIP2激酶介导的疾病或病症，例如本文中所引用的疾病和病症中的用途；更具体地，用于治疗通过抑制RIP2激酶所介导的疾病。
本发明还提供式(I)化合物或其盐(尤其是药学上可接受的盐)在制备用于治疗RIP2激酶介导的疾病或病症，例如本文中所引用的疾病和病症中的用途。
在治疗上的“有效量”是指如上文所定义，当给予有此需要该类治疗的患者时，足够达到治疗效果的化合物的量。因此式(I)化合物或其药学上可接受的盐的治疗有效量是：当给予有此需要的人时，足以调节或抑制RIP2激酶活性，使该活性介导的疾病症状降低、减缓或受阻的量。给定化合物的量依据多种因素而改变，例如具体化合物(例如，效能(pIC50)、有效性(EC50)和具体化合物的生物半衰期)、疾病症状及其严重程度、所需治疗患者的本性(例如，年龄、体型和体重)，但是本领域技术人员仍可以按常规决定。同样地，所述化合物治疗的持续时间和给药的时间期限(给药间的时间期限和给药时机，例如，饭前/随餐/饭后)根据需治疗的哺乳动物的本性(例如，体重)、具体化合物及其性质(例如，药学特性)、疾病或病症及其严重程度和特定的药物组合物及其使用方法而变化，但是本领域技术人员仍可以决定。
“治疗”或“疗法”是指患者的疾病或病症至少有所减轻。减轻疾病或病症的治疗方法包括本发明化合物在任一常规可接受方法中的使用，例如用于阻止、阻滞、预防、治疗或治愈所介导的疾病或病症。使用本发明化合物可容易治疗的具体的疾病和病症在本文中描述。
本发明化合物可以以任一合适的给药途径给药，包括系统给药和局部给药。系统给药包括口服给药、肠胃外给药、透皮给药、直肠给药和吸入给药。肠胃外给药表示除肠内、透皮或吸入以外的给药途径，通常为注射或输注。肠胃外给药包括静脉、肌内和皮下注射或输注。吸入表示给药至患者肺部，无论是通过嘴或是鼻通道吸入。局部给药包括施于皮肤。
在给定时间内，本发明化合物可给药一次或根据给药方案以不同的时间间隔给药剂量次数。例如，剂量可以每天给药一、二、三或四次。剂量可以给药直到实现所需治疗效果，或无限期给药以维持所需治疗效果。本发明化合物的合适给药方案取决于化合物的药代动力学性质，例如吸收、分布和半衰期，其可由本领域技术人员确定。此外，本发明化合物的合适的给药方案(包括该给药方案的持续时间)取决于待治疗的疾病或病症、待治疗的疾病或病症的严重程度、待治疗的患者的年龄和身体状况、待治疗的患者的病史、并行治疗的性质、所需治疗效果和本领域技术人员知识和专业内的类似因素。该技术人员还将理解，合适的给药方案可根据个别患者对于给药方案的反应或由于个别患者需要随时间变化来进行调整。
对于治疗用途而言，本发明化合物通常(但不必须)在给药患者前配制成药物组合物。因此，本发明也涉及药物组合物，其包含本发明化合物以及药学上可接受的赋形剂。
本发明的药物组合物可被制备和包装成散装形式，其中可以提取有效量的本发明化合物然后给予患者，例如用粉末、糖浆和注射用溶液。或者，本发明的药物组合物可被制备和包装成单位剂型。对于口服给药，例如，可给药一个或多个片剂或胶囊。所述药物组合物的量至少包含治疗有效量的本发明化合物(即式(I)化合物或其盐，尤其是药学上可接受的盐)。当制备单位剂型时，本发明的药物组合物通常包含1mg到1000mg的本发明化合物。
本发明的药物组合物通常包含一种本发明化合物。但是，在一些实施方案中，本发明的药物组合物包含多于一种本发明化合物。此外，本发明的药物组合物还可任选地包含一种或多种其他的药学活性化合物。
本文所用“药学上可接受的赋形剂”表示在给药形式中涉及的或与组合物相容的物质、组合物或载体。当混合时，各赋形剂必须与药物组合物的其他成分相容，使得避免对患者给药时将基本上降低本发明化合物的疗效的相互作用和将导致药物组合物成为药学上不可接受的相互作用。此外，各赋形剂的纯度当然必须足够高，使其为药学上可接受。
本发明化合物和药学上可接受的赋形剂通常被配制成通过所需给药途径适于给药患者的剂型。常规的剂型包括(1)适于口服给药的剂型，例如片剂、胶囊剂、小胶囊剂、丸剂、锭剂、粉末、糖浆、酏剂、悬浮液、溶液、乳剂、囊剂和扁囊剂；(2)适于肠胃外给药的剂型，例如无菌溶液、悬浮液和用于重构(reconstitution)的粉末；(3)适于透皮给药的剂型，例如透皮贴剂；(4)适于直肠给药的剂型，例如栓剂；(5)适于吸入的剂型，例如气雾剂和溶液；和(6)适于局部给药的剂型，例如乳膏、软膏、洗剂、溶液、糊剂、喷雾剂、泡沫剂和凝胶剂。
合适的药学上可接受的赋形剂将根据所选具体的剂型而变化。此外，可根据在组合物中的具体功能来选择合适的药学上可接受的赋形剂。例如，可根据促进制备均一剂型的能力来选择某些药学上可接受的赋形剂。可根据促进制备稳定的剂型的能力来选择某些药学上可接受的赋形剂。可根据在给药患者后促进本发明化合物从一个器官或身体部分携带或运输至另一器官或身体部分的能力来选择某些药学上可接受的赋形剂。某些药学上可接受的赋形剂可根据其提高患者顺应性的能力进行选择。
合适的药学上可接受的赋形剂包括下列赋形剂类型：稀释剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、粒化剂、包衣剂、润湿剂、溶剂、共溶剂、助悬剂、乳化剂、增甜剂、调味剂、掩味剂、着色剂、防结块剂、保湿剂、螯合剂、增塑剂、增粘剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂和缓冲剂。本领域技术人员将理解，某些药学上可接受的赋形剂可以以多于一种功能和以替代性功能来使用，取决于所述赋形剂在制剂中存在多少和在制剂中存在何种其他成分。
具有本领域的知识和技术的技术人员能够选择出以适当量用于本发明的合适的药学上可接受的赋形剂。此外，有许多本领域技术人员可用的资源，这些资源描述了药学上可接受的赋形剂且其可用于选择合适的药学上可接受的赋形剂。实例包括Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack PublishingCompany)，The Handbook of Pharmaceutical Additives(Gower PublishingLimited)，和The Handbook of Pharmaceutical Excipients(the AmericanPharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)。
本发明的药物组合物使用本领域技术熟练人员已知的技术和方法制备。通常用于本领域的一些方法描述在Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company)中。
一方面，本发明涉及固体口服剂型，例如片剂或胶囊剂，其包含有效量的本发明化合物以及稀释剂或填充剂。合适的稀释剂和填充剂包括乳糖、蔗糖、右旋糖、甘露醇、山梨醇、淀粉(例如玉米淀粉、马铃薯淀粉和预胶化淀粉)、纤维素及其衍生物(例如微晶纤维素)、硫酸钙和磷酸氢钙。口服固体给药剂型还可包含粘合剂。合适的粘合剂包括淀粉(例如玉米淀粉、马铃薯淀粉和预胶化淀粉)、明胶、阿拉伯胶、海藻酸钠、海藻酸、西黄蓍胶、瓜尔胶、聚维酮和纤维素及其衍生物(例如微晶纤维素)。口服固体给药剂型还可包含崩解剂。合适的崩解剂包括交聚维酮、淀粉羟乙酸钠、交联羧甲基纤维素、海藻酸和羧甲基纤维素钠。口服固体给药剂型还可包含润滑剂。合适的润滑剂包括硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙和滑石。
实施例
用下列实施例说明本发明。这些实施例不是用于限制本发明的范围，而是为本领域技术人员提供关于制备和使用的本发明化合物、组合物和方法的指导。虽然本发明所描述了具体的实施方案，本领域技术人员将理解，在不脱离本发明精神和范围的情况下，可作出各种变化和修改。
本发明也包括式(I)化合物的各种氘化形式。连接到碳原子的各可用的氢原子可独立地用氘原子替换。本领域普通技术人员将知道如何合成式(I)化合物的氘化形式。例如，氘化吡唑烷基基团或氘化烷基-硫基喹唑啉或烷基-磺酰基喹唑啉可通过常规技术来制备(参见例如：分别根据制备7的方法使用碘甲烷-d3，可获自Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，WI，Cat.No.176036，或方案13的方法使用甲-d3-硫醇，Cat.No.614904)。采用此类化合物将得以制备其中各个氢原子用氘原子替换的式(I)化合物。喹唑啉核上的卤素取代也可通过锂卤素(lithium halogen)交换，接着用MeOH-d4淬灭转化为氘化形式。
使用软件命名程序ACD/Name Pro V6.02(可获自Advanced ChemistryDevelopment，Inc.，110Yonge Street，14th Floor，Toronto，Ontario，Canada，M5C1T4(http://www.acdlabs.com/))或ChemDraw中的命名程序，Struct=Name Pro12.0，作为ChemBioDraw Ultra的部分，可获自CambridgeSoft.100CambridgePark Drive，Cambridge，MA02140USA(www.cambridgesoft.com)得到本文所述的中间体和最终化合物的名称。本领域技术人员应了解，各命名程序对于相同结构描述的化学基团/部分可得到不同名称，例如，
Figure BDA0000491786430000471
可命名为叔丁基磺酰基或为(1,1-二甲基乙基)磺酰基基团/部分。此外，本领域技术人员应了解，在某些情况下，该程序将结构描述的化合物命名为该化合物的互变异构体。应理解，任何提及命名化合物或结构描述的化合物旨在包含此类化合物的所有互变异构体及其互变异构体的任何混合物。
在下列实验说明中，可使用下列缩写：
Figure BDA0000491786430000472
Figure BDA0000491786430000481
制备1
6-(甲基硫基)-4(1H)-喹唑啉酮
Figure BDA0000491786430000491
将5-(甲基硫基)-2-硝基苯甲酸(1.0g，4.7mmol)、锌(1.8g，28mmol)和MeOH(38mL)用氮气冲洗10min并冷却至0℃。分若干部分加入甲酸铵(2.96g，46.9mmol)并将反应在室温搅拌过夜。18h后，乳状-白色反应用丙酮稀释并过滤。收集固体并与甲酰胺(9.35mL，235mmol)置于圆底烧瓶中。将反应加热至150℃保持30min。冷却至室温后，将混合物在饱和NaHCO3和Et2O之间分配。水层用Et2O(5x)萃取。合并的有机部分用MgSO4干燥并浓缩，得到350mg粗产物，将其干法上样至硅胶柱上并通过柱色谱(BiotageSP-1，100%EtOAc)纯化，得到120mg纯物质。用15%MeOH/EtOAc(3x)再次萃取水层。合并的有机部分用MgSO4干燥并浓缩，得到4g甲酰胺和所需产物。将粗产物干法上样至硅胶柱上并通过柱色谱(Biotage SP-1，100%EtOAc)纯化，其除去～35%的甲酰胺。重复色谱(2x)，得到纯产物(100mg)，将其与先前的120mg合并，得到6-(甲基硫基)-4(1H)-喹唑啉酮(215mg，1.12mmol，23.9%收率)。MS(m/z)193(M+H+)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.29(br.s.，1H)，8.05(s，1H)，7.85(d，J=2.3Hz，1H)，7.67-7.74(m，1H)，7.56-7.63(m，1H)，2.57(s，3H)
制备2
N-1,3-苯并噻唑-5-基-6-碘-4-喹唑啉胺
Figure BDA0000491786430000492
步骤1.4-氯-6-碘喹唑啉：将6-碘-4(1H)-喹唑啉酮(10g，37mmol)称重入250mL烧瓶中。加入亚硫酰氯(100mL，1.4mmol)和DMF(0.5mL，6.5mmol)得到灰色悬浮液。将混合物加热至回流。持续加热6h，然后将混合物在冰浴上冷却1h。沉淀出黄色固体并通过过滤收集，得到8.6g(77%)标题化合物。
步骤2.N-1,3-苯并噻唑-5-基-6-碘-4-喹唑啉胺：向4-氯-6-碘喹唑啉(2.60g，8.95mmol)的异丙醇(60mL)溶液中加入1,3-苯并噻唑-5-胺(1.479g，9.85mmol)。然后将混合物置于预加热至90℃的油浴中。30min内反应完成，并将溶液冷却至室温。沉淀出黄色固体并过滤和干燥，得到3.6g(91%)标题化合物。
下列中间体，N-(5-氟-1H-吲唑-3-基)-6-碘-4-喹唑啉胺，用相同方法制备：
Figure BDA0000491786430000501
制备3
4-氯-6-[(1-甲基乙基)磺酰基]喹唑啉
Figure BDA0000491786430000502
步骤1.6-[(1-甲基乙基)硫基]-4(1H)-喹唑啉酮：在氮气下，向6-碘-4(1H)-喹唑啉酮(3.0g，11.0mmol)、2-丙硫醇(1.1mL，12.1mmol)和Et3N(4.6mL，33.1mmol)的DMF(40mL)溶液中加入Pd(Ph3P)4(1.27g，1.10mmol)。将溶液在90℃搅拌1h。将反应混合物冷却至室温并真空除去DMF。粗产物通过柱色谱(0至5%MeOH/CH2Cl2)纯化，得到6-[(1-甲基乙基)硫基]-4(1H)-喹唑啉酮(1.8g，7.4mmol，67%收率)。MS(m/z):221(M+H)。
步骤2.6-[(1-甲基乙基)磺酰基]-4(1H)-喹唑啉酮：将6-[(1-甲基乙基)硫基]-4(1H)-喹唑啉酮(500mg，2.27mmol)溶于MeOH和水。然后加入Oxone(2.8g，4.5mmol)并将混合物搅拌1h。过滤反应混合物。浓缩溶液，粗产物通过柱色谱(以100%EtOAc开始至20%EtOAc与80%的10%NH4OH的IPA溶液的混合物)纯化。将收集物用Et2O研磨，得到700mg70%纯度的产物。MS(m/z):253(M+H)。
步骤3.4-氯-6-[(1-甲基乙基)磺酰基]喹唑啉：将6-[(1-甲基乙基)硫基]-4(1H)-喹唑啉酮(0.20g，0.91mmol)、DMF(0.1mL)和亚硫酰氯(5mL)置于密封管中并在85℃加热5h。LCMS显示85%的起始物料转化为产物。真空除去溶剂，得到标题化合物(0.20g粗产物)。MS(m/z):271(M+H)。
制备4
5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺
Figure BDA0000491786430000511
步骤1.2-氯-5-氟-3-吡啶甲酰胺：将2-氯-5-氟-3-吡啶甲酸(20g，110mmol)溶于CH2Cl2(400mL)，然后在0℃加入DMF(88μL，1.1mmol)。加入DMF后，在0℃滴加草酰氯(26mL，300mmol)。将反应混合物在室温搅拌16h，并真空浓缩。将所得黄色液体溶于1,4-二噁烷(400mL)，冷却至0℃并向溶液中鼓泡NH3(气体)(19.4g，1140mmol)30min。将混合物在室温搅拌16h。过滤所得白色混合物并浓缩滤液，得到所需产物，为白色固体(18g，89%收率)。MS(m/z)175(M+H+)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.53(d，1H)，8.10(s，1H)，8.00(dd，1H)，7.88(s，1H)。
步骤2.2-氯-5-氟-3-吡啶甲腈：将2-氯-5-氟-3-吡啶甲酰胺(18g，102mmol)悬浮于CH2Cl2(500mL)中，然后在0℃加入Et3N(31mL，220mmol)。在0℃将三氟乙酸酐(TFAA)(16mL，110mmol)滴加到反应混合物中。在0℃20min后，白色甲酰胺起始物料消失，表明反应完全。将反应混合物在0℃搅拌1h。反应混合物用CH2Cl2稀释，然后用饱和NaHCO3(aq)洗涤。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用MgSO4干燥，过滤并将滤液浓缩成棕色残留物。残留物通过柱色谱(8%-20%EtOAc/己烷；330g柱)纯化。合并收集的级分并浓缩，得到所需产物，为白色固体(15g，96%收率)。MS(m/z)157(M+H+)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.68(dd，1H)，8.83(d，1H)。
步骤3.5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺：将2-氯-5-氟-3-吡啶甲腈(15.3g，98mmol)溶于1-丁醇(300mL)，然后加入肼一水合物(16.82mL，293mmol)，接着加入盐酸(4N的1,4-二噁烷溶液)(0.244mL，0.977mmol)。将反应混合物在70℃保持4h，并通过过滤收集所得黄色结晶固体(12.5g，84%收率)。MS(m/z)153(M+H+)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm5.56(s，2H)，7.97(dd，1H)，8.39(m，1H)，12.07(s，1H)。
制备5
6-(叔丁基磺酰基)-4,7-二氯喹唑啉
Figure BDA0000491786430000521
步骤1.7-氯-6-碘-4(1H)-喹唑啉酮：将2-氨基-4-氯-5-碘苯甲酸甲酯(3.4g，10.9mmol)和甲脒（imidoformamide）(3.4g，32.7mmol)的2-甲氧基乙醇(15mL)溶液在125℃搅拌7h。将反应混合物冷却至室温并将残留物悬浮于水中。通过过滤收集固体，用水洗涤并真空干燥(50℃)，得到3.2g标题化合物(96%)。MS:m/z:307[M+H]+。
步骤2.7-氯-6-[(1,1-二甲基乙基)硫基]-4(1H)-喹唑啉酮：向6,7-双[(1,1-二甲基乙基)硫基]-4(1H)-喹唑啉酮(500mg，1.6mmol)、2-甲基-2-丙硫醇(162mg，1.8mmol)、Et3N(0.68mL，4.9mmol)的DMF(5mL)溶液中加入Pd(Ph3P)4(189mg，0.16mmol)。将反应混合物在90℃搅拌1h。真空除去溶剂。粗产物通过柱色谱(0至5%MeOH/CH2Cl2)纯化，得到0.37g标题化合物(84%)。MS:m/z:269[M+H]+。
步骤3.7-氯-6-[(1,1-二甲基乙基)磺酰基]-4(1H)-喹唑啉酮：向7-氯-6-[(1,1-二甲基乙基)硫基]-4(1H)-喹唑啉酮(370mg，1.4mmol)的THF(8mL)和水(2mL)溶液中加入Oxone(1.9g，3.0mmol)并搅拌过夜。加入NaHCO3水溶液以中和溶液至pH=7。该溶液用EtOAc萃取，用Na2SO4干燥，过滤，并蒸发。粗产物通过柱色谱(0至8%MeOH/CH2Cl2)纯化，得到0.30g产物(收率64%)。MS:m/z:301[M+H]+。
步骤4.4,7-二氯-6-[(1,1-二甲基乙基)磺酰基]喹唑啉：向7-氯-6-[(1,1-二甲基乙基)磺酰基]-4(1H)-喹唑啉酮(180mg，0.60mmol)、POCl3(0.22mL，2.39mmol)的1,2-二氯乙烷(5mL)溶液中加入DIPEA(0.52mL，3.0mmol)。将反应混合物在80℃加热4h，然后冷却至室温。在高真空下除去溶剂。将残留物用饱和NaHCO3水溶液处理并用CH2Cl2萃取。有机萃取物用Na2SO4干燥。过滤有机萃取物并浓缩，用于下个步骤(166mg标题化合物)。MS:m/z:319[M+H]+。
制备6
6-(叔丁基磺酰基)-4-氯-7-甲氧基喹唑啉
Figure BDA0000491786430000531
步骤1.6-[(1,1-二甲基乙基)硫基]-7-(甲氧基)-4(1H)-喹唑啉酮：向6-碘-7-(甲氧基)-4(1H)-喹唑啉酮(1.0g，3.3mmol)、2-甲基-2-丙硫醇(0.36g，4.0mmol)、Et3N(1.4mL，9.9mmol)的DMF(5mL)溶液中加入Pd(Ph3P)4(0.38g，0.33mmol)。将反应混合物在90℃搅拌1h。真空除去溶剂。粗产物通过柱色谱(0至5%MeOH/CH2Cl2)纯化，得到0.90g标题化合物(93%)。MS:m/z:265[M+H]+。
步骤2.6-[(1,1-二甲基乙基)磺酰基]-7-(甲氧基)-4(1H)-喹唑啉酮：将6-[(1,1-二甲基乙基)硫基]-7-(甲氧基)-4(1H)-喹唑啉酮(900mg，3.4mmol)溶于MeOH(10mL)、THF(10mL)和水(0.4mL)。加入Oxone(4.2g，6.8mmol)并将反应混合物在室温搅拌过夜。过滤溶液，用CH2Cl2和MeOH洗涤固体。蒸发溶剂。粗产物通过柱色谱(0至10%MeOH/CH2Cl2)纯化。收集1.1g标题化合物，纯度为74%。MS:m/z:297.2[M+H]+。
步骤3.4-氯-6-[(1,1-二甲基乙基)磺酰基]-7-(甲氧基)喹唑啉：将6-[(1,1-二甲基乙基)磺酰基]-7-(甲氧基)-4(1H)-喹唑啉酮(60mg，0.20mmol)和POCl3(2mL，21.5mmol)混合并将反应混合物在80℃加热4h。将溶液冷却至室温。在高真空下除去POCl3。将残留物用饱和NaHCO3水溶液处理并用CH2Cl2萃取。有机萃取物用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。MS:m/z:315，317[M+H]+。
制备7
3,4-二甲基-1H-吡唑-5-胺
Figure BDA0000491786430000541
步骤1.3-氨基-2-甲基-2-丁烯腈：在30℃，向NaH(11.7g，292mmol)的甲苯(100mL)悬浮液中加入(2Z)-3-氨基-2-丁烯腈(20g，244mmol)的甲苯(400mL)溶液并将反应混合物搅拌10min。加入碘甲烷(15.23mL，244mmol)并用冷水冷却反应以维持40℃的温度。然后将反应冷却至30℃并搅拌过夜。形成橙色固体并用甲苯洗涤进行过滤收集。将固体悬浮于水(400mL)中并搅拌1h。然后过滤固体，用水洗涤并并风干15min，然后置于真空过夜(6.7g，29%)。真空浓缩母液并将所得残留物溶于EtOAc，得到含矿物油的双相溶液。分层并真空除去EtOAc；将所得固体从苯中再结晶，得到标题化合物(2.8g，12%)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.57(s，3H)1.92(s，3H)6.12(br.s.，2H)；MS(m/z)97(M+H+)。
步骤2.3,4-二甲基-1H-吡唑-5-胺：向3-氨基-2-甲基-2-丁烯腈(1.0g，10.4mmol)的乙醇(10.4mL)溶液中加入肼(0.60mL，10.4mmol)。将所得混合物在通大气(open to atmosphere)下加热至75℃保持16h。将反应浓缩到硅胶上并通过快色色谱纯化，用0-10%MeOH的CH2Cl2溶液洗脱，得到标题化合物，为黄色油状物(710mg，61%)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.72(s，3H)1.99(s，3H)3.99-4.50(m，2H)10.72-11.07(m，1H)；MS(m/z)112(M+H+)。
制备8
N,4,5-三甲基-1H-吡唑-3-胺
Figure BDA0000491786430000542
步骤1.(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲酰胺。将4,5-二甲基-1H-吡唑-3-胺(1.92g，17.3mmol)和甲酸(10mL)混合物在回流氮气下搅拌2h。将反应混合物冷却至室温并浓缩，得到标题化合物，为固体。LCMS(m/z):140(M+H+)。
步骤2.N,4,5-三甲基-1H-吡唑-3-胺。将(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲酰胺(2.47g，17.7mmol)和BH3·THF(53.1mL的1.0M THF溶液，53.1mmol)的混合物在室温氮气下搅拌3h。然后将混合物冷却至0℃并用MeOH(滴加)淬灭。粗产物通过柱色谱纯化，使用0-7%MeOH:CH2Cl2梯度，80g柱，得到0.70g标题化合物，为无色粘稠油状物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.27-11.36(m，1H)，4.56(br.s.，1H)，2.64(s，3H)，2.00(s，3H)，1.71(s，3H)；LCMS(m/z):126(M+H+)。
实施例1
4-甲基-3-{[6-(甲基硫基)-4-喹唑啉基]氨基}苯酚
Figure BDA0000491786430000551
将6-(甲基硫基)-4(1H)-喹唑啉酮(200mg，1.1mmol)和三氯氧磷(5.0mL，53mmol)的混合物在110℃加热3h。加入甲苯并将反应浓缩至干。向粗4-氯-6-(甲基硫基)喹唑啉(249mg，1.18mmol)的NMP(9.6mL)溶液中加入碳酸钾(490mg，3.5mmol)和3-氨基-4-甲基苯酚(145mg，1.18mmol)。将反应在100℃加热30min，冷却至室温，并在EtOAc和饱和NaHCO3之间分配。水层用EtOAc(3x)萃取，合并的有机层用饱和氯化钠水溶液(3x)洗涤，用MgSO4干燥，干法上样至硅胶柱上并色谱纯化(Biotage SP-1，25%-100%EtOAc/己烷)，得到4-甲基-3-{[6-(甲基硫基)-4-喹唑啉基]氨基}苯酚(140mg，0.471mmol，39.9%收率)。MS(m/z)298(M+H+)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.60(s，1H)，9.30(s，1H)，8.35(s，1H)，8.19(d，J=2.0Hz，1H)，7.62-7.78(m，2H)，7.09(d，J=8.3Hz，1H)，6.73(d，J=2.3Hz，1H)，6.65(dd，J=8.1，2.5Hz，1H)，2.63(s，3H)，2.05(s，3H)。
实施例2
4-甲基-3-{[6-(甲基磺酰基)-4-喹唑啉基]氨基}苯酚
Figure BDA0000491786430000561
向4-甲基-3-{[6-(甲基硫基)-4-喹唑啉基]氨基}苯酚(130mg，0.44mmol)的MeOH(2.5mL)和水(2.5mL)悬浮液中加入
Figure BDA0000491786430000562
(322mg，0.525mmol)。反应在室温搅拌30min并在氮气流下浓缩至接近干燥。将残留物在EtOAc和饱和NaHCO3之间分配。水层用EtOAc(2x)萃取，合并的有机萃取物用饱和氯化钠水溶液(1x)洗涤，用MgSO4干燥并浓缩至干，得到纯4-甲基-3-{[6-(甲基磺酰基)-4-喹唑啉基]氨基}苯酚(110mg，0.334mmol，76%收率)。MS(m/z)330(M+H+)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.18(s，1H)，9.33(s，1H)，9.15(d，J=2.0Hz，1H)，8.53(s，1H)，8.27(dd，J=8.7，1.9Hz，1H)，7.94(d，J=8.8Hz，1H)，7.10(d，J=8.3Hz，1H)，6.72(d，J=2.5Hz，1H)，6.66(dd，J=8.2，2.4Hz，1H)，3.34(s，3H)，2.06(s，3H)。
实施例3
N-1,3-苯并噻唑-5-基-6-[(1,1-二甲基乙基)硫基]-4-喹唑啉胺
Figure BDA0000491786430000563
向20mL微波管型瓶中加入N-1,3-苯并噻唑-5-基-6-碘-4-喹唑啉胺(182mg，0.270mmol)、Pd(Ph3P)4(31.2mg，0.027mmol)和2-甲基-2-丙硫醇(0.032mL，0.284mmol)。然后将烧瓶抽真空并再充氮气三次。然后加入1,4-二噁烷(10mL)，接着加入Et3N(0.25mL，1.794mmol)。用氩气鼓泡黄色悬浮液5min，然后密封并在加热器中加热至60℃。18hr后，将反应冷却至室温并直接浓缩，得到深红色油状物。粗产物通过柱色谱(25g SNAP柱，0-15%MeOH/CH2Cl2)纯化。含有所需产物的合并级分显示～80%纯度。
实施例4
N-1,3-苯并噻唑-5-基-6-[(1,1-二甲基乙基)磺酰基]-4-喹唑啉胺
Figure BDA0000491786430000571
向20mL微波管型瓶中加入N-1,3-苯并噻唑-5-基-6-碘-4-喹唑啉胺(182mg，0.270mmol)、Pd(Ph3P)4(31.2mg，0.027mmol)和2-甲基-2-丙硫醇(0.032mL，0.284mmol)。然后将烧瓶抽真空并再充氮气三次。然后加入1,4-二噁烷(10mL)，接着加入Et3N(0.25mL，1.794mmol)。用氩气鼓泡黄色悬浮液5min，然后密封并在加热器中加热至60℃。18hr后，将反应冷却至室温并直接浓缩，得到深红色油状物。粗产物通过柱色谱(25g SNAP柱，0-15%MeOH/CH2Cl2)纯化。含有所需产物的合并级分显示～80%纯度。
或者，该反应可在1,4-二噁烷以外的溶剂，包括DMF中，以及当对各反应物适当时，在60℃以外的温度下运行。
在20mL闪烁管型瓶中，将N-1,3-苯并噻唑-5-基-6-[(1,1-二甲基乙基)硫基]-4-喹唑啉胺(150mg，0.327mmol)溶于MeOH(10mL)。向该深红色溶液中加入Oxone(300mg，0.488mmol)并将反应在室温搅拌。1hr后，将反应用5mL的(5:1Na2S2O3/NaHCO3)处理5min，然后倒入50mL饱和碳酸氢饱和氯化钠水溶液溶液中。混合物用50mL H2O稀释，然后用CH2Cl2(50mL x3)和EtOAc(50mL)萃取。浓缩合并的有机物，粗产物通过柱色谱(25g SNAP柱，0-8%MeOH/CH2Cl2)纯化，得到37mg(26%)标题化合物。MS(m/z)399.1(M+H+)。1H NMR(DMSO-d6)δ:10.65(br.s.，1H)，9.44(s，1H)，9.26(s，1H)，8.75(s，1H)，8.64(s，1H)，8.10-8.28(m，2H)，7.99(d，J=8.6Hz，1H)，7.89-7.96(m，1H)，1.33(s，9H)。
所选的化合物通过反相HPLC纯化。
下列实施例化合物用相同方法制备：
Figure BDA0000491786430000581
Figure BDA0000491786430000591
实施例9
N-1,3-苯并噻唑-5-基-6-(四氢-2H-吡喃-4-基磺酰基)-4-喹唑啉胺
Figure BDA0000491786430000592
步骤1.3-{[4-(1,3-苯并噻唑-5-基氨基)-6-喹唑啉基]硫基}-3-甲基-1-丁醇：向N-1,3-苯并噻唑-5-基-6-碘-4-喹唑啉胺(202mg，0.500mmol)、3-巯基-3-甲基-1-丁醇(60mg，0.50mmol)、叔丁醇钾(168mg，1.50mmol)和双(2-二苯基膦苯基)醚(27mg，0.05mmol)的二噁烷(4mL)溶液中加入Pd2dba3(46mg，0.05mmol)并将用N2鼓泡混合物10min。反应在2h内完成。除去溶剂，粗产物通过柱色谱(0至5%MeOH/CH2Cl2)纯化，得到142mg标题化合物(72%)。MS:m/z:397[M+H]+
在这些偶联反应中碳酸铯也可用作碱。当起始喹唑啉为HCl盐时，也可加入一当量的三乙胺。
步骤2.3-{[4-(1,3-苯并噻唑-5-基氨基)-6-喹唑啉基]磺酰基}-3-甲基-1-丁醇：将3-{[4-(1,3-苯并噻唑-5-基氨基)-6-喹唑啉基]硫基}-3-甲基-1-丁醇(140mg，0.35mmol)和Oxone(434mg，0.71mmol)悬浮于MeOH(2mL)中并将混合物在室温搅拌5h。过滤后，滤饼用MeOH洗涤并浓缩滤液。粗产物通过柱色谱(0至8%MeOH/CH2Cl2)纯化，得到3-{[4-(1,3-苯并噻唑-5-基氨基)-6-喹唑啉基]磺酰基}-3-甲基-1-丁醇(67mg，0.15mmol，42%收率)。MS:m/z:429[M+H]+；1H NMR(DMSO-d6)δ:10.66(s，1H)，9.44(s，1H)，9.25(d，J=1.5Hz，1H)，8.76(s，1H)，8.64(d，J=1.8Hz，1H)，8.13-8.30(m，2H)，7.89-8.07(m，2H)，4.58(t，J=4.8Hz，1H)，3.58(d，J=5.3Hz，2H)，1.86(t，J=6.9Hz，2H)，1.34(s，6H)。
EtOH和水(1:1)也可用作溶剂混合物。
下列实施例化合物用类似方法制备：
Figure BDA0000491786430000601
实施例11
N-(5-氟-1H-吲唑-3-基)-6-[(1-甲基乙基)磺酰基]-4-喹唑啉胺
Figure BDA0000491786430000611
向4-氯-6-[(1-甲基乙基)磺酰基]喹唑啉(100mg，0.37mmol)的异丙醇(1mL)溶液中加入5-氟-1H-吲唑-3-胺(56mg，0.37mmol)。将反应混合物在90℃搅拌1h。真空除去溶剂，粗产物通过HPLC纯化，得到23mg标题化合物。MS(m/z):386(M+H)。1H NMR(DMSO-d6)δ:13.01(br.s.，1H)，9.19(br.s.，1H)，8.54(br.s.，1H)，8.17(br.s.，1H)，7.95(br.s.，1H)，7.58(dd，J=9.1，4.3Hz，1H)，7.44(br.s.，1H)，7.29(td，J=9.1，2.3Hz，1H)，3.48-3.65(m，1H)，1.25(d，J=6.8Hz，6H)。
下列化合物使用与上述类似方法，使用适当的工业胺制备。实施例11和12是用Et3N中和，之后浓缩用于纯化。一些反应的温度和溶剂不同。
Figure BDA0000491786430000612
Figure BDA0000491786430000621
实施例15
N-(6-(叔丁基硫基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺
步骤1.2-氨基-4-甲氧基苯甲酸甲酯：向2-氨基-4-(甲氧基)苯甲酸(5g，30mmol)的MeOH(30mL)和甲苯(60mL)溶液中加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷(30mL，60mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1h。将反应混合物升至室温并真空除去溶剂。粗产物通过柱色谱(0至15%EtOAC/己烷)纯化，得到4.2g标题化合物(74%)。MS:m/z:182[M+H]+。
步骤2.2-氨基-5-碘-4-甲氧基苯甲酸甲酯：将2-氨基-4-(甲氧基)苯甲酸甲酯(3.78g，20.86mmol)溶于25mL水、15mL乙醇和2.2mL浓HCl。将ICl(1.1mL，21.9mmol)在3.8mL浓HCl和14mL水中的溶液在5℃下加入到苯胺溶液中。将反应搅拌过夜，然后过滤，得到6.9g淡棕色固体。MS:m/z:308[M+H]+
步骤3.6-碘-7-甲氧基喹唑啉-4(1H)-酮：将2-氨基-5-碘-4-(甲氧基)苯甲酸甲酯(2g，6.5mmol)和甲脒(2.0g，19.5mmol)的2-甲氧基乙醇(15mL)溶液在125℃搅拌6h。真空除去溶剂，将残留物悬浮于水中并通过过滤收集固体，用水洗涤并真空(50℃)干燥，得到2.1g标题化合物(96%纯度)。MS:m/z:303[M+H]+。
步骤4.4-氯-6-碘-7-(甲氧基)喹唑啉：将6-碘-7-(甲氧基)-4(1H)-喹唑啉酮(2.0g，6.6mmol)、POCl3(3.1mL，33.1mmol)和DIPEA(6.9mL，40mmol)在圆底烧瓶中与DCE(50mL)混合。将反应混合物在80℃加热5h，接着在70℃加热10h。将反应混合物冷却至室温。沉淀出黄色固体。过滤固体。浓缩溶液并用饱和NaHCO3中和，用CH2Cl2萃取并用Na2SO4干燥。过滤混合物，并真空除去溶剂。合并固体部分，得到2.0g标题化合物(88%)。MS:m/z:321[M+H]+。
步骤5.N-1,3-苯并噻唑-5-基-6-碘-7-(甲氧基)-4-喹唑啉胺：向4-氯-6-碘-7-(甲氧基)喹唑啉(2.0g，5.4mmol)的异丙醇(30mL)溶液中加入1,3-苯并噻唑-5-胺(1.2g，8.1mmol)。将悬浮液在油浴中在90℃加热(预热)。将反应混合物在该温度下搅拌30min。将反应混合物冷却至室温时，沉淀出黄色固体。过滤固体，得到2.1g标题化合物(77%，93%纯度)。MS:m/z:471[M+H]+。
步骤6.N-(6-(叔丁基硫基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺：向N-1,3-苯并噻唑-5-基-6-碘-7-(甲氧基)-4-喹唑啉胺(2.1g，4.5mmol)、2-甲基-2-丙硫醇(483mg，5.35mmol)、Et3N(1.9mL，13.4mmol)的DMF(5mL)溶液中加入Pd(Ph3P)4(516mg，0.45mmol)。将反应混合物在90℃搅拌1h。真空除去大部分DMF。将粗产物用MeOH研磨。过滤红色固体并用Et2O洗涤，得到1.7g标题化合物，为灰白色固体(96%)。MS:m/z:397[M+H]+。
下列化合物，N-(6-(异丙基硫基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(仅用作中间体并未进行抗RIP2激酶试验)，用类似方法制备：
Figure BDA0000491786430000641
实施例16
N-(6-(叔丁基磺酰基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺
Figure BDA0000491786430000642
向N-(6-(叔丁基硫基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(1.2g，2.5mmol)的THF(20mL)和水(2mL)溶液中加入Oxone(3.1g，5.0mmol)。将反应混合物在室温搅拌8h。将饱和NaHCO3水溶液加入到反应混合物中以调节至pH～7。混合物用EtOAc(100mL x2)和CH2Cl2(100mL x2)萃取，用Na2SO4干燥，并过滤。真空除去溶剂，粗产物通过柱色谱(0至8%MeOH/CH2Cl2)纯化，得到530mg标题化合物(19%)。MS:m/z:429[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.34(s，9H)，4.01(s，3H)，7.40(s，1H)，7.89(dd，J=8.80，1.78Hz，1H)，8.17(d，J=8.80Hz，1H)，8.59(d，J=1.78Hz，1H)，8.64(s，1H)，9.14(s，1H)，9.42(s，1H)，10.55(s，1H)。
下列实施例化合物用类似方法制备：
Figure BDA0000491786430000643
Figure BDA0000491786430000651
实施例18
4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)-6-(叔丁基磺酰基)喹唑啉-7-醇
Figure BDA0000491786430000652
向N-(6-(叔丁基磺酰基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(2.0g，4.7mmol)的DMF(30mL)溶液中加入异丙基硫醇钠(2.7g，28.0mmol)，并将溶液在150℃搅拌1h。真空除去溶剂。将1N HCl水溶液加入到反应混合物中以中和至pH=6。沉淀出黄色固体，将其过滤并通过柱色谱(0至5%MeOH/CH2Cl2)纯化，得到1.5g标题化合物(65%)。MS:m/z:415[M+H]+；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.15-1.46(s，9H)，7.21(s，1H)，7.89(dd，J=8.72，1.78Hz，1H)，8.16(d，J=8.72Hz，1H)，8.55(s，1H)，8.58(d，J=1.78Hz，1H)，9.07(s，1H)，9.42(s，1H)，10.47(s，1H)，11.45(br.s.，1H)。
实施例19和20
N-(6-(叔丁基磺酰基)-7-乙氧基喹唑啉-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺和N-(6-(叔丁基磺酰基)-7-乙氧基喹唑啉-4-基)-N-乙基苯并[d]噻唑-5-胺
Figure BDA0000491786430000653
向4-(1,3-苯并噻唑-5-基氨基)-6-[(1,1-二甲基乙基)磺酰基]-7-喹唑啉醇(66mg，0.15mmol)的DMF(1mL)溶液中加入K2CO3(62mg，0.45mmol)。将溶液在室温搅拌10min。然后加入碘乙烷(35mg，0.23mmol)，并将反应混合物在室温搅拌30min。滤出固体沉淀物，并浓缩溶液用于纯化。粗产物通过HPLC纯化。两种产物不可分离。将产物通过碳酸盐柱(cartridge)来中和TFA盐。混合物通过柱色谱(0至4%MeOH/CH2Cl2)再纯化，分离13mgN-(6-(叔丁基磺酰基)-7-乙氧基喹唑啉-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(20%)。MS:m/z:443[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.35(s，9H)，1.42(t，J=6.96Hz，3H)，4.30(q，J=6.96Hz，2H)，7.36(s，1H)，7.89(d，J=8.84Hz，1H)，8.16(d，J=8.84Hz，1H)，8.58(.s.，1H)，8.62(s.，1H)，9.13(s，1H)，9.42(s，1H)，10.54(s，1H)。此外，得到并分离7%烷基化产物N-(6-(叔丁基磺酰基)-7-乙氧基喹唑啉-4-基)-N-乙基苯并[d]噻唑-5-胺。MS:m/z:471[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.18-1.38(m，12H)，1.41(t，J=6.95Hz，3H)，4.15(q，J=7.07Hz，2H)，4.33(q，J=7.07Hz，2H)，6.99(s，1H)，7.15(dd，J=8.34，1.77Hz，1H)，7.67(d，J=1.52Hz，1H)，7.98(d，J=8.59Hz，1H)，8.04(s，1H)，8.66(s，1H)，9.30(s，1H)。
实施例21
2-((4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)-6-(叔丁基磺酰基)喹唑啉-7-基)氧基)乙醇
Figure BDA0000491786430000661
将4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)-6-(叔丁基磺酰基)喹唑啉-7-醇(8.0g，19.3mmol)和K2CO3(5.9g，42.5mmol)溶于98ml DMF并搅拌2min，之后加入2-溴乙醇(5.1mL，72.4mmol)。将混合物在70℃加热3h，然后冷却至室温并搅拌18h。加入水(300mL)，过滤所得固体并用水洗涤。将湿滤饼再次在水中形成浆液并过滤，得到褐色固体。将该固体溶于热EtOAc/MeOH(150mL/50mL)并冷却至室温，得到白色固体沉淀物，将其过滤并真空干燥，得到产物，为白色固体(2.4g)。将所得滤液蒸发至干，用EtOAc研磨，过滤，并干燥，得到淡棕色固体(3.1g)。合并固体(5.5g，62%收率)。合并若干批该物质，得到15g产物（input material）。向该固体中加入水(150mL)。将混合物超声处理，并在室温搅拌15min。过滤固体并在70℃真空干燥3天，得到标题化合物，为固体(14.8g，98%回收率)。MS:m/z:459[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.36(s，9H)，3.81(q，J=4.80Hz，2H)，4.28(t，J=4.80Hz，2H)，4.81(t，J=4.80Hz，1H)，7.41(s，1H)，7.89(d，J=8.40Hz，1H)，8.17(d，J=8.40Hz，1H)，8.58(s，1H)，8.63(s，1H)，9.14(s，1H)，9.42(s，1H)，10.55(s，1H)。
下列化合物使用与上述类似方法，使用适当的烷化剂制备。分离和纯化方法根据产物（substrate）而改变。
Figure BDA0000491786430000671
Figure BDA0000491786430000691
Figure BDA0000491786430000701
实施例33
4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)-6-(叔丁基硫基)喹唑啉-7-醇
Figure BDA0000491786430000711
向N-1,3-苯并噻唑-5-基-6-碘-7-(甲氧基)-4-喹唑啉胺(100mg，0.23mmol)的DMF(2mL)溶液中加入2-甲基-2-丙硫醇钠(258mg，2.30mmol)。将反应混合物在150℃下搅拌3天。真空蒸发溶剂，粗产物通过柱色谱纯化，得到45mg标题化合物(49%)。MS:m/z:383[M+H]+。
实施例34
N-(6-(叔丁基硫基)-7-异丙氧基喹唑啉-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺
Figure BDA0000491786430000712
向4-(1,3-苯并噻唑-5-基氨基)-6-[(1,1-二甲基乙基)硫基]-7-喹唑啉醇(25mg，0.065mmol)和Cs2CO3(63.9mg，0.20mmol)的DMF(1mL)溶液中加入2-碘丙烷(22mg，0.13mmol)。将溶液在室温搅拌2h。真空除去溶剂，粗产物通过柱色谱(0至10%MeOH/CH2Cl2)纯化，得到14mg标题化合物(48%)。MS:m/z:425[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6)δ:10.04(s，1H)，9.41(s，1H)，8.84(s，1H)，8.70(d，J=1.8Hz，1H)，8.58(s，1H)，8.14(d，J=8.6Hz，1H)，7.94(dd，J=8.7，1.9Hz，1H)，7.23(s，1H)，4.90(dt，J=12.1，6.1Hz，1H)，1.38(d，J=6.1Hz，6H)，1.31(s，9H)。
实施例35
N-(6-(叔丁基磺酰基)-7-异丙氧基喹唑啉-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺
Figure BDA0000491786430000721
向N-1,3-苯并噻唑-5-基-6-[(1,1-二甲基乙基)硫基]-7-[(1-甲基乙基)氧基]-4-喹唑啉胺(100mg，0.24mmol)的MeOH(2mL)和水(0.4mL)溶液中加入Oxone(290mg，0.47mmol)，并将反应混合物在室温搅拌1h。滤出固体。浓缩剩余的溶液，残留物通过HPLC纯化并通过碳酸盐柱碱化，得到25mg标题化合物22%)。MS:m/z:457[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.31(s，9H)，1.38(d，J=6.06Hz，6H)，4.90(dt，J=12.13，6.06Hz，1H)，7.23(s，1H)，7.94(dd，J=8.72，1.89Hz，1H)，8.14(d，J=8.59Hz，1H)，8.58(s，1H)，8.70(d，J=1.77Hz，1H)，8.84(s，1H)，9.41(s，1H)，10.04(s，1H)
实施例36
2-((4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)-6-(叔丁基磺酰基)喹唑啉-7-基)氧基)-2-甲基丙酸乙酯
Figure BDA0000491786430000722
将4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)-6-(叔丁基磺酰基)喹唑啉-7-醇(250mg，0.60mmol)和碳酸钾(250mg，1.81mmol)的DMF(3mL)悬浮液在室温搅拌2min，之后加入2-溴-2-甲基丙酸乙酯(99μl，0.66mmol)，然后在60℃搅拌1h。将反应混合物在EtOAc和水之间分配，有机物用饱和NH4Cl洗涤，用MgSO4干燥并浓缩成油状物。残留物通过柱色谱(30%至100%的EtOAc的己烷溶液；40g可更换柱芯的卡套式硅胶柱（silica gel cartridge column）)纯化。真空浓缩收集的级分，得到白色固体，2-((4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)-6-(叔丁基磺酰基)喹唑啉-7-基)氧基)-2-甲基丙酸乙酯(101mg，32%收率)。1H NMR(氯仿-d)δ:9.06(s，1H)，8.68-8.79(m，2H)，8.51-8.63(m，1H)，7.99(d，J=8.6Hz，1H)，7.76(dd，J=8.6，2.0Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.15(br.s.，1H)，4.31(q，J=7.1Hz，2H)，1.79(s，6H)，1.47(s，9H)，1.28(t，J=7.1Hz，3H)。MS(m/z):529.0(M+H+)。
实施例37
2-((4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)-6-(叔丁基磺酰基)喹唑啉-7-基)氧基)-2-甲基丙-1-醇
Figure BDA0000491786430000731
在室温，向2-((4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)-6-(叔丁基磺酰基)喹唑啉-7-基)氧基)-2-甲基丙酸乙酯(134mg，0.25mmol)的THF(2.4mL)溶液中缓慢加入LAH(127μl，0.13mmol)。搅拌30m后，浓缩反应混合物成油状物，并预吸附至硅胶上。残留物通过柱色谱(EtOAc至10%NH4OH的IPA溶液:EtOAc的3:5混合物；40g可更换柱芯的卡套式硅胶柱)纯化。真空浓缩收集的级分，得到白色固体，2-((4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)-6-(叔丁基磺酰基)喹唑啉-7-基)氧基)-2-甲基丙-1-醇(43mg，35%收率)。1H NMR(氯仿-d)δ:9.07(s，1H)，8.67-8.78(m，2H)，8.52-8.63(m，1H)，7.97(d，J=8.6Hz，1H)，7.77(dd，J=8.6，1.8Hz，1H)，7.59(br.s.，1H)，7.28(s，1H)，4.04(m，1H)，3.58-3.76(m，2H)，1.64(s，6H)，1.43(s，9H)。MS(m/z)487.1(M+H+)。
实施例38
N-1,3-苯并噻唑-5-基-6-[(1,1-二甲基乙基)磺酰基]-7-乙烯基-4-喹唑啉胺
步骤1.三氟甲磺酸4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)-6-(叔丁基磺酰基)喹唑啉-7-基酯：向冰冷的4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)-6-(叔丁基磺酰基)喹唑啉-7-醇(346mg，0.83mmol)的吡啶(6mL)溶液中缓慢加入三氟甲磺酸酐(421μl，2.50mmol)。将反应经5min升至室温。将反应混合物用CH2Cl2研磨。固体残留物通过柱色谱(10%至100%的EtOAc的己烷溶液；40g可更换柱芯的卡套式硅胶柱)纯化。将级分收集并真空浓缩，得到三氟甲磺酸4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)-6-(叔丁基磺酰基)喹唑啉-7-基酯，为黄色固体(72mg，18%收率)。1HNMR(氯仿-d)δ:9.02-9.13(m，1H)，8.90(d，J=5.3Hz，1H)，8.77-8.85(m，1H)，8.58-8.66(m，1H)，8.15-8.25(br.s.，1H)，8.05(d，J=8.7Hz，1H)，7.95(t，J=6.6Hz，1H)，7.80(d，J=8.7Hz，1H)，1.44(s，9H)。MS(m/z)546.9(M+H+)。
步骤2.N-(6-(叔丁基磺酰基)-7-乙烯基喹唑啉-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺：向三氟甲磺酸4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)-6-(叔丁基磺酰基)喹唑啉-7-基酯(60.0mg，0.091mmol)和乙烯基三-正丁基锡(37.1μl，0.126mmol)的DMF(1.01mL)溶液中加入PdCl2(dppf)-CH2Cl2配合物(18mg，0.02mmol)。反应在微波反应器中在150℃加热20min。残留物通过柱色谱(10%至100%的EtOAc的己烷溶液；40g可更换柱芯的卡套式硅胶柱)纯化。将级分收集并真空浓缩，得到N-(6-(叔丁基磺酰基)-7-乙烯基喹唑啉-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(40mg，86%收率)，为油状物。1H NMR(DMSO-d6)δ:10.64-10.78(m，1H)，9.45(s，1H)，9.21(s，1H)，8.76(s，1H)，8.59(d，J=2.0Hz，1H)，8.21(d，J=8.6Hz，1H)，7.90(dd，J=8.6，2.0Hz，1H)，7.69-7.83(m，1H)，7.46-7.68(m，1H)，6.05(d，J=17.2Hz，1H)，5.58(d，J=11.9Hz，1H)，1.32(s，9H)。MS(m/z)425.0(M+H+)。
实施例39
N-1,3-苯并噻唑-5-基-6-[(1,1-二甲基乙基)磺酰基]-7-乙基-4-喹唑啉胺
Figure BDA0000491786430000751
向N-(6-(叔丁基磺酰基)-7-乙烯基喹唑啉-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(40mg，0.094mmol)的EtOH/THF(9.4mL)溶液中加入10%Pd/C(15mg)。将溶液用氮气冲洗，然后当再加入20mg Pd/C时，在大气压下用氢气球氢化21h。将反应再氢化4h。一些烯烃仍存在于反应混合物中。通过玻璃滤纸过滤混合物，残留物进行原来的反应条件并在18h内继续氢化直至完成。通过玻璃滤纸过滤反应混合物并真空浓缩。残留物通过反相色谱(6%至75%的0.1%TFA的MeCN溶液在0.1%TFA的水溶液中的溶液；5um30x150mm Waters Sunfire柱，15min梯度)纯化。将纯级分在EtOAc和饱和NaHCO3之间分配，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后用MgSO4干燥并真空浓缩，得到N-(6-(叔丁基磺酰基)-7-乙基喹唑啉-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(7.5mg，19%收率)。1HNMR(DMSO-d6)δ:10.67(s，1H)，9.42(s，1H)，9.18(s，1H)，8.69(s，1H)，8.57(d，J=2.0Hz，1H)，8.17(d，J=8.7Hz，1H)，7.91(dd，J=8.7，2.0Hz，1H)，7.82(s，1H)，3.20(td，J=7.3Hz，2H)，1.33(s，9H)，1.16(t，J=7.3Hz，3H)。MS(m/z)427.1(M+H+)。
实施例40
N-(6-(叔丁基磺酰基)-7-氯喹唑啉-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺
Figure BDA0000491786430000752
向4,7-二氯-6-[(1,1-二甲基乙基)磺酰基]喹唑啉(60mg，0.15mmol)的N-甲基-2-吡咯烷酮(1mL)溶液中加入1,3-苯并噻唑-5-胺(27mg，0.18mmol)。将反应混合物在90℃加热20min。将溶液冷却至室温。过滤反应混合物，滤液通过HPLC纯化并用碳酸盐SPE柱游离碱化（free base），得到21mg标题化合物(32%)。MS:m/z:433.1[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.24(d，9H)，7.87-8.07(m，2H)，8.14-8.31(m，2H)，8.66(d，J=1.77Hz，1H)，8.77(s，1H)，9.27(d，J=1.52Hz，1H)，9.44(s，1H)，10.63(s，1H)。
下列化合物使用与上述类似方法，使用适当的胺制备。
Figure BDA0000491786430000761
实施例42
6-[(1,1-二甲基乙基)磺酰基]-N-(5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基)-7-(甲氧基)-4-喹唑啉胺
Figure BDA0000491786430000762
将4-氯-6-[(1,1-二甲基乙基)磺酰基]-7-(甲氧基)喹唑啉(100mg，0.32mmol)、5-氟-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-胺(58mg，0.38mmol)和NMP(1mL)在烧瓶中混合。将反应混合物在80℃加热1h。将溶液冷却至室温。滤出固体并浓缩剩余的溶液，残留物通过HPLC纯化，得到20mg标题化合物。MS:m/z:431[M+H]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.24-1.36(s，9H)，3.98(s，3H)，7.27(s.，1H)，8.02(s，J=8.72，2.65Hz，1H)，8.42(s，1H)，8.54(s，2H)，9.04(s，1H)。
或者，这些反应可在EtOH中以催化量的HCl进行。
下列化合物使用与描述的那些类似方法制备。
Figure BDA0000491786430000771
实施例48
6-(叔丁基磺酰基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-甲氧基喹唑啉-4-胺
Figure BDA0000491786430000791
将6-[(1,1-二甲基乙基)磺酰基]-7-(甲氧基)-4(1H)-喹唑啉酮(60mg，0.20mmol)和POCl3(2mL，21.5mmol)在烧瓶中混合，并将反应混合物在80℃加热4h。将溶液冷却至室温。在高真空除去POCl3。将残留物用饱和NaHCO3水溶液处理并用CH2Cl2萃取。有机萃取物用Na2SO4干燥。除去溶剂并将粗产物溶于NMP(1mL)，接着加入4,5-二甲基-1H-吡唑-3-胺(27mg，0.24mmol)。将反应混合物在80℃加热1h。将溶液冷却至室温。滤出固体并浓缩剩余的溶液，残留物通过HPLC纯化，得到6.0mg标题化合物。MS(m/z):390(M+H)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.30(s，9H)，2.21(s，6H)，4.00(s，3H)，7.91(s，1H)，8.65(s，1H)，9.11(s，1H)，10.19(br.s.，1H)，12.32(br.s.，1H)。
实施例49
(E)-3-(4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)-6-(叔丁基磺酰基)喹唑啉-7-基)丙-2-烯-1-醇
Figure BDA0000491786430000792
向管型瓶中加入三氟甲磺酸4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)-6-(叔丁基磺酰基)喹唑啉-7-基酯(820mg，1.50mmol)、Pd2dba3(137mg，0.15mmol)、三叔丁基膦、四氟硼酸(87mg，0.30mmol)和碳酸钠(318mg，3.00mmol)。将管型瓶抽真空并再充氮气三次，之后加入1,4-二噁烷(15mL)和乙酸烯丙酯(0.24mL，2.25mmol)。将反应加热至90℃保持3天。完成后，将其冷却至室温并浓缩。然后将残留物通过C13SPE柱但未观察到分离。合并收集的级分，浓缩，并通过RP HPLC纯化，得到所需产物(78mg，10%)。1H NMR(DMSO-d6)d9.35(s，1H)，8.61(br.s.，1H)，8.10-8.22(m，1H)，8.04(d，J=8.3Hz，1H)，7.85-7.96(m，1H)，7.35(br.s.，1H)，6.20(s，1H)，5.86-6.07(m，1H)，5.28(s，1H)，5.25(d，J=5.0Hz，1H)，4.63(br.s.，1H)，1.32(s，9H)；MS(m/z)455.1(M+H+)。
实施例50
2-((4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)磺酰基)乙醇
Figure BDA0000491786430000801
步骤1.2-((4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)硫基)乙醇：向烧瓶中加入N-(6-碘-7-甲氧基喹唑啉-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(1g，2.30mmol)、Pd2dba3(0.21g，0.23mmol)和Xantphos(0.13g，0.23mmol)，然后将其抽真空并再充氮气三次，之后加入DMF(15ml)、TEA(0.96ml，6.91mmol)和疏基乙醇(0.17ml，2.42mmol)。将反应加热至100℃过夜。然后将其冷却至室温并部分浓缩。将所得残留物用MeOH研磨。过滤沉淀的最小量固体，得到深绿色残留物。然后滤液用乙醚(100mL)稀释但无固体形成。将溶液在室温静置三天。观察到悬浮液，将其过滤，滤饼用乙醚洗涤，得到所需产物，为黄色固体(603mg，65%)。MS(m/z)385.1(M+H+)。
步骤2.2-((4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)磺酰基)乙醇：将2-((4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)硫基)乙醇(603mg，1.57mmol)溶于乙腈(10mL)、乙醇(10mL)和水(10mL)，之后加入Oxone(2.89g，4.71mmol)。反应在室温搅拌6小时。然后将其用饱和NaHCO3水溶液(100mL)稀释，并使用DCM(2x200mL)萃取。合并的有机物用硫酸钠干燥，通过塞力特硅藻土过滤，并浓缩。水层为悬浮液，将其过滤，得到比来自浓缩有机物的物质更纯的第二批粗产物。将第二批粗产物溶于1mL DMSO并通过RP HPLC(10->50%MeCN的水溶液，水中含0.1%TFA)在5μM C18OBD Sunfire30x100mm上纯化。合并所需级分，浓缩，得到产物，为淡黄色(33mg，17%)。1H NMR(DMSO-d6)δ11.27(br.s.，1H)，9.45(s，1H)，9.21(s，1H)，8.80(s，1H)，8.54(d，J=1.8Hz，1H)，8.22(d，J=8.6Hz，1H)，7.84(dd，J=8.7，1.9Hz，1H)，7.45(s，1H)，4.12(s，3H)，3.63-3.84(m，4H)，2.55(s，1H)；MS(m/z)417.1(M+H+)。
实施例51
(R)-2-((4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)-6-(叔丁基磺酰基)喹唑啉-7-基)氧基)丙酸甲酯和(S)-2-((4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)-6-(叔丁基磺酰基)喹唑啉-7-基)氧基)丙酸甲酯
Figure BDA0000491786430000811
将4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)-6-(叔丁基磺酰基)喹唑啉-7-醇(0.50g，1.21mmol)和碳酸钾(0.50g，3.62mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(6.3ml)悬浮液搅拌2分钟，之后加入2-溴丙酸甲酯(0.15ml，1.57mmol)。反应在70℃加热1h。将反应冷却并加入水(20mL)。滤出产物，为黄色固体并将其干燥，然后用5mL MeOH研磨。滤出2-((4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)-6-(叔丁基磺酰基)喹唑啉-7-基)氧基)丙酸甲酯(350mg，58%收率)。拆分外消旋混合物(Chiralpak AD-H柱，60%EtOH的己烷溶液，己烷中含0.1%DIEA)，分离出较快洗脱的异构体(Rt=8.6min)和较慢洗脱的异构体(Rt=13.5min)。
通过蒸发溶剂分离各对映异构体(R和S)-2-((4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)-6-(叔丁基磺酰基)喹唑啉-7-基)氧基)丙酸甲酯(各115mg，总收率:38%)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm10.58(s，1H)，9.42(s，1H)，9.18(s，1H)，8.62(s，1H)，8.58(d，J=1.77Hz，1H)，8.17(d，J=8.59Hz，1H)，7.77-7.97(m，1H)，7.14(s，1H)，5.32-5.50(m，1H)，3.74(s，3H)，1.61(d，J=6.57Hz，3H)，1.40(s，9H)。LC/MS:M+H501.2。
外消旋体用类似方法(未拆分)制备。
Figure BDA0000491786430000821
实施例53
(R)-2-((4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)-6-(叔丁基磺酰基)喹唑啉-7-基)氧基)丙-1-醇(所描述的)和(S)-2-((4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)-6-(叔丁基磺酰基)喹唑啉-7-基)氧基)丙-1-醇
向(R或S)-2-((4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)-6-(叔丁基磺酰基)喹唑啉-7-基)氧基)丙酸甲酯(110mg，0.22mmol)的THF(2mL)溶液中加入氢化铝锂(220μl，0.22mmol，1M THF溶液；或110μl，0.11mmol，1M THF溶液)。将反应在25℃搅拌。立即形成橙色沉淀物并过滤产物。将固体溶于1.5mL DMSO。过滤溶液，产物通过Gilson反相色谱(8%至70%0.1%TFA的MeCN溶液在0.1%TFA的水溶液中的溶液或8%至60%0.1%TFA的MeCN溶液在0.1%TFA的水溶液中的溶液；5um30x150mm Waters Sunfire柱)纯化。收集纯的级分并在EtOAc和水/饱和碳酸氢钠之间分配。分离有机层，用硫酸钠干燥，并真空蒸发，得到(R或S)-2-((4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)-6-(叔丁基磺酰基)喹唑啉-7-基)氧基)丙-1-醇，为白色固体。
对映异构体1(由实施例51的较慢洗脱的异构体制备):1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm9.08(s，1H)，8.77(s，1H)，8.64(m，2H)，8.06(br.s.，1H)，8.02(d，J=8.6Hz，1H)，7.78(dd，J=8.6，2.0Hz，1H)，7.43(s，1H)，4.73(d，J=4.0Hz，2H)，3.79(t，J=4.4Hz，3H)，3.61-3.72(m，1H)，1.49(s，9H)。LC/MS:473.2
对映异构体2(由实施例51的较快洗脱的异构体制备):1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm9.08(s，1H)，8.77(s，1H)，8.64(s，1H)，8.48(s，1H)，8.13(br.s.，1H)，8.02(d，J=8.6Hz，1H)，7.78(dd，J=8.6，2.0Hz，1H)，7.43(s，1H)，4.73(d，J=4.0Hz，2H)，3.79(t，J=4.4Hz，3H)，3.61-3.72(m，1H)，1.49(s，9H)。LC/MS:473.2
外消旋体用类似方法制备。
Figure BDA0000491786430000831
实施例55
6-(叔丁基磺酰基)-4-((4-氯-2-氟苯基)氨基)喹唑啉-7-醇
Figure BDA0000491786430000841
将6-(叔丁基磺酰基)-4-(乙基硫基)喹唑啉-7-醇(144mg，0.44mmol)和4-氯-2-氟苯胺(0.49mL，4.4mmol)与一滴HCl混合并在微波中加热至150℃保持20分钟。冷却至室温后，混合物用乙醚稀释并过滤。将固体ppt溶于MeOH(5mL)并用MP碳酸酯树脂(400mg，3eq.3.28mmol/克负载)处理。过滤出小球(beads)，浓缩母液并在硅胶上纯化(0至100%EtOAc，接着0至10%MeOH/DCM)。合并含有产物的级分，浓缩，得到2mg所需产物(1.1%)。1HNMR(DMSO-d6)δ:10.37(s，1H)，8.96(s，1H)，8.43(s，1H)，7.49-7.61(m，2H)，7.35(d，J=8.8Hz，1H)，7.20(s，1H)，1.34(s，9H)；MS(m/z)410.2，412.0(M+H+)。
实施例56
N-(6-(叔丁基亚磺酰基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺
Figure BDA0000491786430000842
将N-(6-(叔丁基硫基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(106mg，0.27mmol)和Oxone(36mg，0.06mmol)的混合物在1:1THF:水(2.6mL)中搅拌15min。将反应用饱和碳酸氢钠淬灭。过滤所得橙色固体，溶于30mL1:1DCM:MeOH并预吸附到硅胶上。产物通过柱色谱(Isco CombiFlash，75%至100%EtOAc/己烷至10%NH4OH的MeOH溶液)纯化。真空浓缩纯的级分，残留物通过Gilson反相色谱(10%至75%的0.1%TFA的MeCN溶液在0.1%TFA的水溶液中的溶液；5um30x150mm Waters Sunfire柱)纯化。将纯的级分在EtOAc和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。分离有机层，用硫酸钠干燥，并真空浓缩，得到N-(6-(叔丁基亚磺酰基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺，为白色固体(40mg，36%收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm10.46(s，1H)9.41(s，1H)8.88(s，1H)8.62(d，J=2.0Hz，1H)8.61(s，1H)8.15(d，J=8.6Hz，1H)7.92(dd，J=8.34，2.53Hz，1H)7.33(s，1H)3.99(s，3H)1.19(s，9H)。MS(m/z)413.2(M+H+)。
实施例57
2-((4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)-6-(叔丁基磺酰基)喹唑啉-7-基)氧基)乙酰胺
Figure BDA0000491786430000851
将4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)-6-(叔丁基磺酰基)喹唑啉-7-醇(50.0mg，0.121mmol)和三乙胺(12mg，0.12mmol)的DMF(0.63mL))溶液搅拌2分钟，之后加入2-溴乙酰胺(17mg，0.12mmol)。加热至70℃后发生少许反应。加入固体NaH(15mg，0.63mmol)并将反应在100℃加热18h。过滤反应混合物，滤液通过Gilson反相色谱(6%至75%0.1%TFA的MeCN溶液在0.1%TFA的水溶液中的溶液；5um30x150mm Waters Sunfire柱)纯化。合并纯的级分并蒸发至干，得到2-((4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)-6-(叔丁基磺酰基)喹唑啉-7-基)氧基)乙酰胺(13mg，23%收率)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm9.38(s，1H)，9.27(s，1H)，8.80(s，1H)，8.43(d，J=1.8Hz，1H)，8.23(d，J=8.6Hz，1H)，7.81(dd，J=8.6，1.77Hz，1H)，7.21(s，1H)，5.26(s，2H)，1.48(s，9H)；MS(m/z)471.9(M+H+)。
实施例58
2-((4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)-6-(叔丁基磺酰基)喹唑啉-7-基)氧基)乙酸
Figure BDA0000491786430000861
步骤1.2-((4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)-6-(叔丁基磺酰基)喹唑啉-7-基)氧基)乙酸甲酯：将4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)-6-(叔丁基磺酰基)喹唑啉-7-醇(350mg，0.84mmol)和碳酸钾(350mg，2.5mmol)的DMF(4.4mL)悬浮液搅拌2分钟，之后加入2-溴乙酸甲酯(108μl，1.14mmol)。反应在25℃加热6h。将混合物加入到15mL水中，通过过滤收集黄色固体并用6mL MeOH研磨成稠的白色沉淀物。滤出固体，得到2-((4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)-6-(叔丁基磺酰基)喹唑啉-7-基)氧基)乙酸甲酯(200mg，49%收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm10.56-10.61(m，1H)，9.43(s，1H)，9.17(s，1H)，8.63(s，1H)，8.57(d，J=1.8Hz，1H)，8.16(d，J=8.6Hz，1H)，7.88(dd，J=8.6，1.8Hz，1H)，3.75(s，2H)，1.38(s，9H)，1.34(s，3H)；MS(m/z)487.2(M+H+)。
步骤2.2-((4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)-6-(叔丁基磺酰基)喹唑啉-7-基)氧基)乙酸：在25℃，向2-((4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)-6-(叔丁基磺酰基)喹唑啉-7-基)氧基)乙酸甲酯(115mg，0.24mmol)的THF(3.5mL)溶液中加入LiOH(11mg，0.47mmol)的水(1.2mL)溶液。1h后，浓缩反应以除去THF。残留物通过Gilson反相色谱(10%至60%0.1%TFA的MeCN溶液在0.1%TFA的水溶液中的溶液；5um30x150mm Waters Sunfire柱)纯化。将收集的级分真空浓缩至干，得到2-((4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)-6-(叔丁基磺酰基)喹唑啉-7-基)氧基)乙酸(29mg，26%收率)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm9.46(s，1H)，9.22-9.27(m，1H)，8.72-8.79(m，1H)，8.47-8.56(m，1H)，8.23(d，J=8.3Hz，1H)，7.83(d，J=9.8Hz，1H)，7.26(s，1H)，5.08(s，2H)，1.39(s，9H)；MS(m/z)473.2(M+H+)。
实施例59
N-(6-(叔丁基磺酰基)-7-(2-(甲基磺酰基)乙氧基)喹唑啉-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺
Figure BDA0000491786430000871
将N-(6-(叔丁基磺酰基)-7-(2-(甲基硫基)乙氧基)喹唑啉-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(30mg，0.061mmol)的1:1THF:H2O(0.6mL)溶液与Oxone(113mg，0.18mmol)在25℃搅拌25分钟。将反应混合物在EtOAc和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。分离有机层，用硫酸钠干燥并真空蒸发，得到N-(6-(叔丁基磺酰基)-7-(2-(甲基磺酰基)乙氧基)喹唑啉-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(12.4，39%收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm10.57-10.65(m，1H)，9.38-9.51(m，1H)，9.09-9.24(m，1H)，8.65-8.74(m，1H)，8.54-8.62(m，1H)，8.09-8.22(m，1H)，7.81-7.95(m，1H)，7.46-7.56(m，1H)，4.56-4.71(m，2H)，3.64-3.75(m，2H)，3.21(s，3H)，1.29-1.40(m，9H)；MS(m/z)521.1(M+H+)。
下列化合物使用与实施例21和60中所述类似方法，使用适当的硫醇制备。
实施例61
(E)-3-((4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)-6-(叔丁基磺酰基)喹唑啉-7-基)氧基)丙烯酸甲酯
Figure BDA0000491786430000882
将4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)-6-(叔丁基磺酰基)喹唑啉-7-醇(200mg，0.48mmol)和DABCO(5mg，0.05mmol)的THF(4.8mL)悬浮液在25℃搅拌2分钟，之后加入丙炔酸甲酯(41mg，0.48mmol)。10分钟后，将反应混合物在EtOAc和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配并用DCM反萃取。合并的有机物用硫酸钠干燥并真空蒸发。残留物通过柱色谱(Isco CombiFlash50%至100%的EtOAc的己烷溶液；40g可更换柱芯的卡套式硅胶柱)纯化。真空浓缩纯的级分，得到(E)-3-((4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)-6-(叔丁基磺酰基)喹唑啉-7-基)氧基)丙烯酸甲酯(115mg，48%收率)，为白色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm9.09(s，1H)，8.83(s，1H)，8.69(s，1H)，8.64(d，J=2.0Hz，1H)，8.04(d，J=8.6Hz，1H)，7.87(d，J=12.1Hz，1H)，7.78(dd，J=8.7，2.2Hz，1H)，7.62(s，1H)，5.91(d，J=12.1Hz，1H)，5.32(s，1H)，1.68(s，3H)，1.47(s，9H)；MS(m/z)499.1(M+H+)。
下列化合物使用与上述类似方法，使用适当的炔制备。
Figure BDA0000491786430000891
实施例63
(E)-3-((4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)-6-(叔丁基磺酰基)喹唑啉-7-基)氧基)丙烯酸
Figure BDA0000491786430000892
将(E)-3-((4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)-6-(叔丁基磺酰基)喹唑啉-7-基)氧基)丙烯酸甲酯(115mg，0.23mmol)的THF(1.2mL)和水(1.2mL)悬浮液与LiOH(11mg，0.46mmol)在50℃搅拌2h。加入水和10%柠檬酸(10mL)并将混合物用EtOAc和DCM/20%EtOH(各2x)萃取。合并的有机物用饱和氯化钠水溶液洗涤并将有机物浓缩至干。残留物通过Gilson反相色谱(10%至75%0.1%TFA的MeCN溶液在0.1%TFA的水溶液中的溶液；5um30x150mmWaters Sunfire柱)纯化。将纯的级分在EtOAc和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配，接着用饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层用硫酸镁干燥并真空浓缩，得到(E)-3-((4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)-6-(叔丁基磺酰基)喹唑啉-7-基)氧基)丙烯酸(10.5mg，9%收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm11.01-11.17(m，1H)，9.45(s，1H)，9.29(s，1H)，8.72-8.84(m，1H)，8.49-8.60(m，1H)，8.24(d，J=8.6Hz，1H)，7.97(d，J=12.0Hz，1H)，7.81-7.84(m，1H)，7.68(s，1H)，5.73(d，J=12.0Hz，1H)，1.37(s，9H)；MS(m/z)484.9(M+H+)。
实施例64
N-(6-(叔丁基磺酰基)-7-(乙烯氧基)喹唑啉-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺
Figure BDA0000491786430000901
将N-(7-(2-溴代乙氧基)-6-(叔丁基磺酰基)喹唑啉-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(25mg，0.05mmol)和2-(吡啶-4-基)乙醇(15mg，0.12mmol)的DMF(939μl)溶液在70℃加热。10分钟后，加入60%NaH(10mg，0.25mmol)并加热1min。过滤残留物，然后通过Gilson反相色谱(10%至75%0.1%TFA的MeCN溶液在0.1%TFA的水溶液中的溶液；5um30x100mm Waters Sunfire柱)纯化。将纯的级分在EtOAc和饱和碳酸氢钠之间分配，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层用硫酸镁干燥并真空浓缩，得到N-(6-(叔丁基磺酰基)-7-(乙烯氧基)喹唑啉-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺(7.5mg，36%收率)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm10.63-10.69(m，1H)，9.43(s，1H)，9.17-9.33(m，1H)，8.65-8.70(m，1H)，8.50-8.63(m，1H)，8.18(d，J=8.8Hz，1H)，7.89(d，J=9.1Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.17(dd，J=13.3，5.8Hz，1H)，5.02(dd，J=13.3，2.0Hz，1H)，4.81(dd，J=5.8，2.0Hz，1H)，1.37(s，9H)；MS(m/z)441.0(M+H+)。
实施例65
4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)-7-甲氧基-N,N-二甲基喹唑啉-6-磺酰胺
向管型瓶中加入DMAP(3.75mg，0.03mmol)，接着加入4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-磺酰氯(125mg，0.31mmol)的THF(2mL)悬浮液，然后加入TEA(0.17mL，1.23mmol)，并最后加入二甲胺(2.0M的THF溶液，0.30mL)。反应在室温搅拌过夜。然后将其浓缩，将粗产物溶于1:1DMSO:MeOH并通过RP HPLC(10->50%MeCN的水溶液，水中含0.1%TFA)在5μM C18OBD Sunfire30x100mm上纯化。合并所需级分，浓缩，将残留物再溶于MeOH并用MP-碳酸酯树脂处理。将溶液从树脂中用吸管吸出并浓缩，得到标题化合物(19mg，14%)。1H NMR(DMSO-d6)d11.05(br.s.，1H)，9.45(s，1H)，9.18(s，1H)，8.76(s，1H)，8.55(d，J=1.5Hz，1H)，8.21(d，J=8.8Hz，1H)，7.85(dd，J=8.7，1.9Hz，1H)，7.41(s，1H)，4.08(s，3H)，2.83(s，6H)；MS(m/z)416.1(M+H+)。
下列化合物使用与上述类似方法，使用适当的胺制备。
Figure BDA0000491786430000921
Figure BDA0000491786430000931
Figure BDA0000491786430000941
Figure BDA0000491786430000951
Figure BDA0000491786430000971
药物组合物
实施例A
使用常规方法按下述配方制备片剂：
Figure BDA0000491786430000972
实施例B
使用常规方法按下述配方制备胶囊：
Figure BDA0000491786430000973
Figure BDA0000491786430000981
生物测定：
开发基于荧光偏振的结合测定法用于通过与荧光标记的ATP竞争性配体竞争定量新的测试化合物在RIPK2的ATP结合口袋的相互作用。将全长FLAG His标记的RIPK2从杆状病毒表达系统中纯化，以两倍于表观KD的浓度将其用于最终测定。将荧光标记的配体(5-({[2-({[3-({4-[(5-羟基-2-甲基苯基)氨基]-2-嘧啶基}氨基)苯基]羰基}氨基)乙基]氨基}羰基)-2-(6-羟基-3-氧代-3H-夹氧杂蒽-9-基)苯甲酸，其按照WO2011/120025中描述的方法制备)用于最终测定，其最终测定浓度为5nM。酶和配体在50mM HEPES pH7.5、150mM NaCl、10mM MgCl2、1mM DTT和1mM CHAPS的溶液中制备。用100%DMSO制备测试化合物的溶液，向多孔板的各孔中加入100nL。之后，将5ul RIPK2加至测试化合物(浓度为最终测试浓度的两倍)中，在室温培育10min。培育之后，将5ul荧光标记的配体溶液加至各反应中，以两倍于最终测定浓度，室温培育至少10min。最终，样品在能够测量荧光偏振的仪器上读取。测试化合物的抑制表示为相对于内部测定对照的抑制百分比(%)。
对于浓度/剂量响应实验，将标准化数据拟合，使用常规技术确定pIC50。求出pIC50的平均值以确定至少两个实验的平均值。
如使用上述方法所确定，实施例1-80的化合物显示的pIC50在大约5.0和9.0之间。例如，上述方法中，实施例4和16的化合物抑制RIP2激酶的平均pIC50分别为大约7.5和8.5。上述方法中，实施例4、6、16、21和23的化合物抑制RIP2激酶的平均pIC50的范围在大约7.0-9.0。
FLAG His标记的RIPK2的制备：
全长人RIPK2(受体-相互作用的丝氨酸-苏氨酸激酶2)cDNA购于Invitrogen(Carlsbad，California，USA，克隆编号：IOH6368，RIPK2-pENTR221)。根据Invitrogen描述的实验方案，将
Figure BDA0000491786430000982
LR克隆用于位点特异性重组RIPK2下游至包含在目标载体pDEST8-FLAG-His6的N-末端的FLAG-6His。根据制造商的实验方案，利用(Invitrogen)进行转染入草地贪夜蛾(Spodoptera frugiperda,Sf9)昆虫细胞。
在27℃，80rpm摇动的烧瓶中，使Sf9细胞在Excell420(SAFCBiosciences，Lenexa，Kansas，US；Andover，Hampshire UK)生长培养基中生长，直到有足够的体积来接种到生物反应器中。在27℃，30%溶解氧和60-140rpm振动速率下，细胞在50升工作容积的生物反应器(Applikon，Foster City，California，US；Schiedam，Netherlands)中生长，直至达到所需的体积，其细胞浓度约为3.7xe6细胞/mL。用杆状病毒以12.7的感染倍数(MOI)感染昆虫细胞。继续培育43个小时的表达时相。利用Viafuge(Carr)以80升/小时的流速连续离心(以2500g)，将感染的细胞从生长培养基中移出。将细胞沉淀物立即冷冻，之后用于纯化。
纯化方法I：将9.83x1010个昆虫细胞再悬浮于1.4L裂解缓冲液(50mMTris(pH8.0)、150mM NaCl、0.5mM NaF、0.1%Triton X-100、1mL/升蛋白酶抑制剂组合物(Protease Ihbititor Cocktail)Set III(购于EMD Group；CalBiochem/Merck Biosciences，Gibbstown，New Jersey，US；Damstadt，Germany)并在冰上用Dounce均质器（Dounce homogenization）加工。然后将悬浮液在47,900g，4℃离心2h使之变澄清。从不溶沉淀物(pellet)中倾倒出裂解产物，并以线性流速16cm/h载样至55mL FLAG-M2亲和柱(2.6x10.4cm)上，其已用10个柱体积的缓冲液A(50mM Tris(pH8.0)、150mM NaCl、0.5mMNaF、1mL/升蛋白酶抑制剂组合物Set III)进行预平衡。然后将该柱用15个柱体积的缓冲液A洗涤，用6个柱体积的缓冲液B(缓冲液A+150μg/mL3XFLAG肽)以线性流速57cm/h进行洗脱。对于通过SDS-PAGE鉴定为含有目标蛋白的级分，利用10kDa MWCO SnakeSkin Pleated Dialysis Tubing用5L缓冲液A(不包含蛋白酶抑制剂组合物)进行透析过夜，从制品中除去3XFLAG肽。由纯化过程得到11.3mg的总蛋白，由凝胶光密度扫描法测得RIPK2以40%的纯度存在，并用肽质量指纹图谱鉴定。制品的主要污染蛋白鉴定为较低分子量的RIPK2降解产物。
纯化方法II：将100g细胞(10升规模的发酵)冷冻、解冻、再悬浮于1L裂解缓冲液(50mM Tris HCL pH7.5、250mM NaCl、0.1mM TCEP、3ml蛋白酶抑制剂组合物)中并以10,000psi高压匀浆一次(Avestin)。然后将悬浮液以35,000g在4℃离心45分钟以使之澄清。通过离心法收集上清液，用5ml抗FLAG-M2树脂培养，所述树脂预先用缓冲液A(50mM Tris HCL pH7.5、250mM NaCl、0.1mM TCEP)平衡。在4℃进行蛋白结合1小时后，将树脂填充到两个25ml一次性柱中。每个柱子用25ml缓冲液A进行洗涤，用10ml(缓冲液A+200ug/ml Flag肽)洗脱。将洗脱液浓缩至1ml，上样至superdex200(16/60)分级柱。根据SDS-PAGE分析结果，将含全长RIPK2的级分进行收集。该纯化方法得到1.36mg/L80%纯度的RIPK2蛋白，并通过肽质量指纹谱进行鉴定确认。
体内生物测定
RIP2抑制剂的有效性也可在啮齿类动物体内进行评估。已证实小鼠腹膜内(i.p.)或静脉内(i.v.)给药L18-MDP可经过激活NOD2信号传导通路诱导炎性响应(Rosenweig，H.L.等，2008.Journal of Leukocyte Biology84：529-536)。利用常规技术，通过测量细胞因子(IL8、TNFα、IL6和IL-1β)在血清和/或腹膜灌洗液中含量的增加，以及测量流入腹膜空间的中性粒细胞(当腹膜内给药L18-MDP时)，监测经L18-MDP治疗的小鼠/大鼠的炎性响应水平。可通过以下证明在经治疗的啮齿类动物中抑制L18-MDP诱导的炎性响应：口服预先给药选定的本发明化合物，然后利用常规技术测量并比较在血清和/或腹膜灌洗液中的细胞因子水平(IL8、TNFα、IL6和IL-1β)以及流入腹膜空间的中性粒细胞(当腹膜内给药L18-MDP时)。
例如，对大鼠口服预先给药实施例4、6、16或21的化合物，剂量为2mg/kg或10mg/kg(8只大鼠)和泼尼松龙(8只大鼠，用作阳性对照)，预先给药之后给药L18-MDP(50μg/只大鼠)0.25h/min。从本研究所用大鼠体内采取的全血样品中，利用基于抗体的检测(Meso-Scale Discovery platform)对组合的细胞因子水平(IL8、TNFα、IL6和IL-1β)进行测量。总的细胞因子响应计算为相对于载体治疗的小鼠观察到的响应而言对四种细胞因子测得的平均响应，并且如图中所示，作为平均值±平均值的标准差(n=8只大鼠/组)。
参考文献：
WO2011/011522，WO2009080200，WO2008/33747，WO2008/33749，US6,046,206，WO96/09294，CA2086968，WO93/07124，EP1199070，CAS登记号1347460-85-8，J.Med.Chem.(2010),53(3)2000-2009。

Claims (36)

1.式(I)化合物或其盐：
Figure FDA0000491786420000011
其中
R1为H、-SO2(C1-C4)烷基、-CO(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷基；
R2为-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SO2NH2或-SO2NRbRc，
其中Ra为(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、4-7元杂环烷基、芳基或杂芳基，其中：
所述(C1-C6)烷基任选被一或二个各自独立地选自氰基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C2-C6)烷氧基、-CO2H、-CO2(C1-C4)烷基、-SO2(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、苯基、5-6元杂芳基、9-10元杂芳基、4-7元杂环烷基和(苯基)(C1-C4烷基)氨基-的基团取代，其中所述(C3-C7)环烷基、苯基、(苯基)(C1-C4烷基)氨基-、5-6元杂芳基、9-10元杂芳基或4-7元杂环烷基任选被1-3个各自独立地选自卤素、-CF3、羟基、氨基、((C1-C4)烷基)氨基-、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)氨基-、(C1-C4)烷基、苯基(C1-C4)烷基-、羟基(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基的基团取代，
所述(C3-C7)环烷基或4-7元杂环烷基任选被1-3个各自独立地选自卤素、-CF3、羟基、氨基、((C1-C4)烷基)氨基-、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)氨基-、(C1-C4)烷基、苯基(C1-C4)烷基-、羟基(C1-C4)烷基-、氧代和(C1-C4)烷氧基的基团取代，和
所述芳基或杂芳基任选被1-3个各自独立地选自卤素、-CF3、羟基、氨基、((C1-C4)烷基)氨基-、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)氨基-、(C1-C4)烷基、苯基(C1-C4)烷基-、羟基(C1-C4)烷基-和(C1-C4)烷氧基的基团取代；
Rb为(C1-C6)烷基或4-7元杂环烷基，其中：
所述(C1-C6)烷基任选被一或二个各自独立地选自羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C2-C6)烷氧基、-CO2H、-CO2(C1-C4)烷基、(C1-C4烷基)氨基-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)氨基-、5-6元杂芳基和4-7元杂环烷基的基团取代，其中所述5-6元杂芳基或4-7元杂环烷基任选被1-3个各自独立地选自卤素、(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基的基团取代，
所述4-7元杂环烷基任选被1-3个各自独立地选自羟基、氨基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基-、羟基(C1-C4)烷基-、氧代和(C1-C4)烷氧基的基团取代，和
Rc为H、(C1-C4)烷氧基或(C1-C6)烷基；
或Rb和Rc与其连接的氮原子一起形成3-7元杂环烷基基团，该3-7元杂环烷基任选含有一或二个各自独立地选自氮和氧的另外的环杂原子，其中所述3-7元杂环烷基任选被1-3个各自独立地选自(C1-C4)烷基、羟基、-CO2H和-CO(C1-C4)烷基的基团取代；
R3为H、卤素、羟基、(C1-C4)烷基-、(C2-C4)烯基-、卤代(C1-C4)烷基-、羟基(C2-C4)烯基-、(C1-C4)烷氧基-、(C2-C4)烯氧基-、卤代(C1-C4)烷氧基-、(C1-C4)烷氧基(C1-C6)烷基-、卤代(C1-C4)烷氧基(C1-C6)烷基-、(C1-C4)烷氧基(C2-C6)烷氧基-、卤代(C1-C4)烷氧基(C2-C6)烷氧基-、羟基(C1-C6)烷基-、羟基(C2-C6)烷氧基-、羟基(C3-C4)烯基-、氰基(C1-C4)烷基-、氰基(C2-C6)烷氧基-、(C1-C4)烷基-硫基-(C2-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基-磺酰基-(C2-C4)烷氧基-、羧基-(C1-C6)烷氧基-、羧基-(C2-C4)烯基-氧基-、(C1-C4)烷氧基羰基(C1-C6)烷氧基-、(C1-C4)烷氧基羰基(C2-C4)烯基-氧基-、羧基(C2-C4)烯基-、(C1-C4)烷氧基羰基(C2-C4)烯基-、氨基羰基(C1-C6)烷氧基-、氨基羰基(C2-C4)烯基-氧基-、(C3-C6)环烷基(C1-C4)烷氧基-、(C3-C6)环烷氧基-、4-6元-杂环烷基(C1-C4)烷氧基-，或4-6元-杂环烷基-氧基-，
其中所述卤代(C1-C4)烷基-、卤代(C1-C4)烷氧基-、卤代(C1-C4)烷氧基(C1-C6)烷基-或卤代(C1-C4)烷氧基(C2-C6)烷氧基-含有2或3个卤原子，
其中所述(C3-C6)环烷基(C1-C4)烷氧基-或(C3-C6)环烷氧基-的(C3-C6)环烷基部分任选被选自氰基、卤素、羟基、(C1-C6)烷氧基和(C1-C4)烷氧基(C2-C6)烷氧基的基团取代，和
其中所述4-6元杂环烷基(C1-C4)烷氧基-或4-6元-杂环烷基-氧基-的4-6元杂环烷基部分任选被选自氰基、卤素、羟基、(C1-C6)烷氧基和(C1-C4)烷氧基(C2-C6)烷氧基的基团取代；
Z为苯基或芳基(C1-C4)烷基-，其中苯基基团或芳基(C1-C4)烷基-基团的芳基部分被R4、R5、R6和R7取代，其中：
R4为H、卤素、氰基、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、苯氧基、苯基(C1-C4)烷氧基、羟基、羟基(C1-C4)烷基-或氨基羰基，其中所述苯氧基或苯基(C1-C4)烷氧基-的苯基部分任选被1-3个各自独立地选自卤素、-CF3、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基的取代基取代；和
R5、R6和R7各自独立地选自H、羟基、卤素、-CF3、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基；或
Z为被R8、R9和R10取代的苯基或吡啶基，其中：
R8和R9位于相邻的原子上且与其连接的原子一起形成5-元环，该5-元环含有1、2或3个各自独立地选自N、O和S的杂原子，该5-元环被R11取代；
其中R10或R11中的一个为H、卤素、氰基、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、苯氧基、苯基(C1-C4)烷氧基、羟基、羟基(C1-C4)烷基-或氨基羰基，其中所述苯氧基或苯基(C1-C4)烷氧基的苯基部分任选被1-3个各自独立地选自卤素、-CF3、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基的取代基取代；和
R10或R11中的另一个为H、羟基、卤素、-CF3、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基；或
Z为下式的吡唑基：
其中：
R12为H、甲基或羟甲基；
R13为甲基、三氟甲基或羟甲基；
R14为H、OH或(C1-C3)烷基；或
R12和R13，与其连接的原子一起形成被R15和R16取代的6元环，其中所述6元环任选含有1个氮原子；
其中R15和R16各自独立地选自H、卤素、氰基、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、苯氧基、苯基(C1-C4)烷氧基、羟基、羟基(C1-C4)烷基-和氨基羰基，其中所述苯氧基或苯基(C1-C4)烷氧基的苯基部分任选被1-3个各自独立地选自卤素、-CF3、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基的取代基取代；
条件是，所述化合物不是：
5-{[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-(甲氧基)-6-喹唑啉基]硫基}戊酸乙酯，
4-{[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-(甲氧基)-6-喹唑啉基]硫基}丁酸乙酯，
7-{[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-(甲氧基)-6-喹唑啉基]硫基}庚酸乙酯，
N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-[(三氟甲基)磺酰基]-4-喹唑啉胺，
7-{[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-(甲氧基)-6-喹唑啉基]磺酰基}庚酸乙酯，
N-[(3,4-二氟苯基)甲基]-6-[(甲基)磺酰基]-4-喹唑啉胺，
3-甲氧基-5-[[6-[(甲基硫基)]-4-喹唑啉基]氨基]-苯酚，
3-甲氧基-5-[[6-[(甲基亚磺酰基)]-4-喹唑啉基]氨基]-苯酚，
N-[(3,4-二氯苯基)甲基]-6-(甲基硫基)-4-喹唑啉胺，
N-[(3-氟-4-甲氧基苯基)甲基]-6-(甲基硫基)-4-喹唑啉胺，
6-(甲基硫基)-N-[4-(苯基甲氧基)苯基]-4-喹唑啉胺，
6-(甲基磺酰基)-N-[4-(苯基甲氧基)苯基]-4-喹唑啉胺，
6-(甲基亚磺酰基)-N-[4-(苯基甲氧基)苯基]-4-喹唑啉胺，
6-(甲基硫基)-N-(4-(苯氧基苯基)-4-喹唑啉胺，
N-(3-(甲基苯基)-6-(甲基硫基)-4-喹唑啉胺。
2.根据权利要求1的化合物或其盐，其中：
R1为H、-SO2(C1-C4)烷基、-CO(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷基；
R2为-SRa、-SORa或-SO2Ra，其中Ra为(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、4-7元杂环烷基、芳基或杂芳基，其中：
所述(C1-C6)烷基任选被一或二个各自独立地选自氰基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C2-C6)烷氧基、-CO2H、-CO2(C1-C4)烷基、-SO2(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、苯基、5-6元杂芳基、9-10元杂芳基、4-7元杂环烷基和(苯基)(C1-C4烷基)氨基-的基团取代，其中所述(C3-C7)环烷基、苯基、(苯基)(C1-C4烷基)氨基-、5-6元杂芳基、9-10元杂芳基或4-7元杂环烷基任选被1-3个各自独立地选自卤素、-CF3、羟基、氨基、((C1-C4)烷基)氨基-、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)氨基-、(C1-C4)烷基、苯基(C1-C4)烷基-、羟基(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基的基团取代，
所述(C3-C7)环烷基或4-7元杂环烷基任选被1-3个各自独立地选自卤素、-CF3、羟基、氨基、((C1-C4)烷基)氨基-、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)氨基-、(C1-C4)烷基、苯基(C1-C4)烷基-、羟基(C1-C4)烷基-、氧代和(C1-C4)烷氧基的基团取代，和
所述芳基或杂芳基任选被1-3个各自独立地选自卤素、-CF3、羟基、氨基、((C1-C4)烷基)氨基-、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)氨基-、(C1-C4)烷基、苯基(C1-C4)烷基-、羟基(C1-C4)烷基-和(C1-C4)烷氧基的基团取代；
R3为H、卤素、羟基、(C1-C4)烷基-、(C2-C4)烯基-、卤代(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷氧基-、卤代(C1-C4)烷氧基-、(C1-C4)烷氧基(C1-C6)烷基-、卤代(C1-C4)烷氧基(C1-C6)烷基-、(C1-C4)烷氧基(C2-C6)烷氧基-、卤代(C1-C4)烷氧基(C2-C6)烷氧基-、羟基(C1-C6)烷基-、羟基(C2-C6)烷氧基-、氰基(C1-C4)烷基-、氰基(C2-C6)烷氧基-、羧基-(C1-C6)烷氧基-、(C1-C4)烷氧基羰基(C1-C6)烷氧基-、(C3-C6)环烷基(C1-C4)烷氧基-、(C3-C6)环烷氧基-、4-6元-杂环烷基(C1-C4)烷氧基-或4-6元-杂环烷氧基-，
其中所述卤代(C1-C4)烷基-、卤代(C1-C4)烷氧基-、卤代(C1-C4)烷氧基(C1-C6)烷基-或卤代(C1-C4)烷氧基(C2-C6)烷氧基-基团含有2或3个卤原子；和
其中所述(C3-C6)环烷基(C1-C4)烷氧基-或(C3-C6)环烷氧基-的(C3-C6)环烷基部分任选被选自氰基、卤素、羟基、(C1-C6)烷氧基和(C1-C4)烷氧基(C2-C6)烷氧基的基团取代；
其中所述4-6元-杂环烷基(C1-C4)烷氧基-或4-6元-杂环烷氧基-的4-6元-杂环烷基部分任选被选自氰基、卤素、羟基、(C1-C6)烷氧基和(C1-C4)烷氧基(C2-C6)烷氧基的基团取代；
Z为被R4、R5、R6和R7取代的苯基或芳基(C1-C4)烷基-，其中：
R4为H、卤素、氰基、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、苯氧基、苯基(C1-C4)烷氧基、羟基、羟基(C1-C4)烷基-或氨基羰基，其中所述苯氧基或苯基(C1-C4)烷氧基-的苯基部分任选被1-3个各自独立地选自卤素、-CF3、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基的取代基取代；和
R5、R6和R7各自独立地选自H、羟基、卤素、-CF3、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基；或
Z为被R8、R9和R10取代的苯基或吡啶基，其中：
R8和R9位于相邻的原子上且与其连接的原子一起形成5-元杂环基团，该5-元杂环基团含有1、2或3个各自独立地选自N、O和S的杂原子，该5-元杂环基团被R11取代；
其中R10或R11中的一个为H、卤素、氰基、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、苯氧基、苯基(C1-C4)烷氧基、羟基、羟基(C1-C4)烷基-或氨基羰基，其中所述苯氧基或苯基(C1-C4)烷氧基的苯基部分任选被1-3个各自独立地选自卤素、-CF3、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基的取代基取代；和
R10或R11中的另一个为H、羟基、卤素、-CF3、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基；或
Z为下式的吡唑基：
其中：
R12为H、甲基或羟甲基；
R13为甲基、三氟甲基或羟甲基；
R14为H、OH或(C1-C3)烷基；或
R12和R13与其连接的原子一起形成被R15和R16取代的6元碳环或杂环，其中所述杂环含有1个氮原子；
其中R15和R16各自独立地选自H、卤素、氰基、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、苯氧基、苯基(C1-C4)烷氧基、羟基、羟基(C1-C4)烷基-和氨基羰基，其中所述苯氧基或苯基(C1-C4)烷氧基的苯基部分任选被1-3个各自独立地选自卤素、-CF3、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基的取代基取代。
3.根据权利要求1或权利要求2的化合物或其盐，其中R1为H。
4.根据权利要求1-2中任一项的化合物或其盐，其中R2为-SO2Ra。
5.根据权利要求1-4中任一项的化合物或其盐，其中Ra为任选取代的(C1-C6)烷基或5-6-元杂环烷基基团，其中：
所述(C1-C6)烷基任选被选自羟基、(C1-C2)烷氧基、(C1-C2)烷氧基(C2-C3)烷氧基-、氨基、(C1-C3烷基)氨基-、(C1-C3烷基)(C1-C2烷基)氨基-、5-6-元杂环烷基(任选被(C1-C4)烷基取代)和C3-C6环烷基(任选被(C1-C4)烷基或羟基(C1-C4)烷基取代)的取代基取代，和
所述5-6元杂环烷基任选被1或2个各自独立地选自卤素、(C1-C4)烷基和羟基(C1-C4)烷基-的基团取代；
其中任一所述5-6元杂环烷基含有1个选自N、O和S的杂原子。
6.根据权利要求1-4中任一项的化合物或其盐，其中Ra为任选被选自羟基、(C1-C2)烷氧基和(C1-C2)烷氧基(C2-C3)烷氧基-的取代基取代的(C1-C6)烷基基团或Ra为任选被1或2个独立地选自(C1-C4)烷基基团取代的5-6-元杂环烷基基团。
7.根据权利要求1-4中任一项的化合物或其盐，其中Ra为未被取代的(C1-C5)烷基。
8.根据权利要求1-4中任一项的化合物或其盐，其中Ra为-CH3、-CH(CH3)2或-C(CH3)3。
9.根据权利要求1-4中任一项的化合物或其盐，其中Ra为-CH2CH2OH、-C(CH3)2CH2CH2OH或四氢-2H-吡喃-4-基。
10.根据权利要求1或权利要求3的化合物或其盐，其中Rb为被羟基、(C1-C2)烷氧基、(C1-C3烷基)氨基-、(C1-C3烷基)(C1-C2烷基)氨基-取代的(C1-C4)烷基、任选被(C1-C4)烷基取代的4-6-元杂环烷基或任选被(C1-C4)烷基取代的5-6-元杂芳基。
11.根据权利要求1或权利要求3的化合物或其盐，其中Rb为-CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2C(CH3)2OH、-CH2CH(CH3)OH、-CH2CH2N(CH3)2、氧杂环丁-3-基、四氢-2H-吡喃-4-基、-CH2-四氢-2H-吡喃-4-基或-CH2CH2-1H-四唑-5-基。
12.根据权利要求1、3、10或11中任一项的化合物或其盐，其中Rc为H或CH3。
13.根据权利要求1或权利要求3的化合物或其盐，其中Rb和Rc与其连接的氮原子一起形成5-6-元杂环烷基，该5-6-元杂环烷基任选含有1个选自N和O的另外的杂原子，且任选被羟基、(C1-C4)烷基、羧基或(C1-C4)烷基羰基-基团取代。
14.根据权利要求1或权利要求3的化合物或其盐，其中Rb和Rc与其连接的氮原子一起形成吗啉-4-基、4-甲基羰基-哌嗪-1-基、吡咯烷-1-基、3-羟基-吡咯烷-1-基或2-(羧基)-1-吡咯烷-1-基基团。
15.根据权利要求1-14中任一项的化合物或其盐，其中R3为H、卤素、羟基、(C1-C4)烷基-、(C2-C4)烯基-、卤代(C1-C4)烷基-、(C1-C4)烷氧基-、卤代(C1-C4)烷氧基-、(C3-C6)环烷基(C1-C4)烷氧基-、5-6-元杂环烷基-氧基-、(C1-C4)烷氧基(C1-C6)烷基-、(C1-C4)烷氧基(C2-C6)烷氧基-、羧基-(C1-C6)烷氧基-、(C1-C4)烷氧基羰基(C1-C6)烷氧基-、羟基(C1-C6)烷基-或羟基(C2-C6)烷氧基-。
16.根据权利要求1-14中任一项的化合物或其盐，其中R3为H。
17.根据权利要求1-14中任一项的化合物或其盐，其中R3为卤素、羟基、(C1-C3)烷基-、(C2-C3)烯基-、卤代(C1-C2)烷基-、羟基(C2-C3)烯基-、(C1-C4)烷氧基-、(C2-C3)烯基-氧基-、卤代(C1-C3)烷氧基-、(C5-C6)环烷基(C1-C3)烷氧基-、5-6-元杂环烷基-氧基-、(C1-C3)烷氧基(C1-C4)烷基-、(C1-C3)烷氧基(C2-C4)烷氧基-、(C1-C3)烷基-硫基-(C2-C4)烷氧基-、(C1-C3)烷基-磺酰基-(C2-C4)烷氧基-、羧基-(C1-C4)烷氧基-、羧基-(C2-C4)烯基-氧基-、(C1-C3)烷氧基羰基(C1-C4)烷氧基-、(C1-C3)烷氧基羰基(C2-C4)烯基-氧基-、氨基羰基(C1-C4)烷氧基-、氨基羰基(C2-C4)烯基-氧基-、羟基(C2-C4)烷氧基-或羟基(C2-C4)烯基-氧基-。
18.根据权利要求1-14中任一项的化合物或其盐，其中R3为卤素、羟基、(C1-C3)烷基-、(C2-C3)烯基-、卤代(C1-C2)烷基-、(C1-C4)烷氧基-、卤代(C1-C3)烷氧基-、(C5-C6)环烷基(C1-C3)烷氧基-、5-6-元杂环烷基-氧基-、(C1-C3)烷氧基(C1-C4)烷基-、(C1-C3)烷氧基(C2-C4)烷氧基-、羧基-(C1-C4)烷氧基-、(C1-C3)烷氧基羰基(C1-C4)烷氧基-或羟基(C2-C4)烷氧基-。
19.根据权利要求1-14中任一项的化合物或其盐，其中R3为氯、-CH2CH3、–CH=CH2、–CH=CHCH2OH、–OCH=CH2、–OCH=CH-CO2H、-OCH=CH-CO2CH3、-OCH=CH-CONH2、-OH、-OCH3、-OCF2H、-OCH(CH3)2、-OCH2CH3、-OCH2CF3、-OCH2CH2CH3、-OCH2CH2Cl、-OCH2CH2Br、-OCH2CH2SCH3、-OCH2CH2SO2CH3、-OCH2CH2SO2CH(CH3)2、-OCH2CH2OH、-OCH2CH2CH2OH、-OCH2CH2OCH3、-OC(CH3)2CH2OH、-OCH(CH3)CH2OH、-OCH(CH3)CO2CH3、-OCH2CH(CH3)OH、-OC(CH3)2CO2CH2CH3、-OCH2CO2H、-OCH2CONH2、-OCH2-环己基或-O-四氢-2H-吡喃-4-基。
20.根据权利要求1-19中任一项的化合物或其盐，其中Z为被1或2个各自独立地选自羟基、卤素、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基的取代基取代的苯基。
21.根据权利要求1-19中任一项的化合物或其盐，其中Z为2-甲基-5-羟基-苯基、2-氟-4-氯-苯基、3-甲氧基-4-氯-苯基或3-羟基-4-氯-苯基。
22.根据权利要求1-19中任一项的化合物或其盐，其中Z为被R8、R9和R10取代的苯基或吡啶基，其中：
R8和R9位于相邻的碳原子上且与其连接的原子一起形成5-元环，该5-元环含有1、2或3个各自独立地选自N、O和S的杂原子，该5-元环被R11取代；
其中R10或R11中的一个为H、卤素、氰基、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、苯氧基、苯基(C1-C4)烷氧基、羟基、羟基(C1-C4)烷基-或氨基羰基，其中所述苯氧基或苯基(C1-C4)烷氧基的苯基部分任选被1-3个各自独立地选自卤素、-CF3、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基的取代基取代；和
R10或R11中的另一个为H、羟基、卤素、-CF3、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基；或
Z为下式的吡唑基：
Figure FDA0000491786420000091
其中：
R12为H、甲基或羟甲基；
R13为甲基、三氟甲基或羟甲基；
R14为H、OH或(C1-C3)烷基；
或R12和R13与其连接的原子一起，形成被R15和R16取代的6元环，其中所述6元环含有1个氮原子；
其中R15和R16各自独立地选自H、卤素、氰基、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、苯氧基、苯基(C1-C4)烷氧基、羟基、羟基(C1-C4)烷基-和氨基羰基，其中所述苯氧基或苯基(C1-C4)烷氧基的苯基部分任选被1-3个各自独立地选自卤素、-CF3、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基的取代基取代。
23.根据权利要求1-19中任一项的化合物或其盐，其中Z为苯并噻唑基，其任选被1-3个独立地选自卤素、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基的取代基取代。
24.根据权利要求1-19中任一项的化合物或其盐，其中Z为苯并[d]噻唑-5-基。
25.根据权利要求1-19中任一项的化合物或其盐，其中Z为吡唑基，R12为H或甲基，R13为甲基或三氟甲基，且R14为H或甲基。
26.根据权利要求1-19中任一项的化合物或其盐，其中Z为吡唑基，R12和R13各自为甲基，且R14为H。
27.根据权利要求1-19中任一项的化合物或其盐，其中Z为任选取代的吲唑基或吡唑并[3,4-b]吡啶基，各自任选被羟基、氯、氟、-CF3、氰基、羟甲基-、甲基、甲氧基或氨基羰基取代。
28.根据权利要求1-19中任一项的化合物或其盐，其中Z为5-氟-1H-吲唑-3-基、1H-吲唑-6-基或3-甲基-1H-吲唑-6-基。
29.根据权利要求1-28中任一项的化合物或其盐，其中所述盐为所述化合物的药学上可接受的盐。
30.实施例1-80中任一个的化合物或其药学上可接受的盐。
31.化合物，其为：
N-1,3-苯并噻唑-5-基-6-[(1,1-二甲基乙基)磺酰基]-4-喹唑啉胺，
N-1,3-苯并噻唑-5-基-6-[(1-甲基乙基)磺酰基]-4-喹唑啉胺，
N-(6-(叔丁基磺酰基)-7-甲氧基喹唑啉-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺，或
2-((4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)-6-(叔丁基磺酰基)喹唑啉-7-基)氧基)乙醇，
或其药学上可接受的盐。
32.药物组合物，其包含根据权利要求29-31中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
33.一种治疗通过抑制RIP2激酶介导的疾病的方法，其包括向有需要的人给药治疗有效量的根据权利要求29-31中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
34.用于治疗通过抑制RIP2激酶介导的疾病的根据权利要求29-31中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
35.根据权利要求29-31中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗通过抑制RIP2激酶介导的疾病的药物中的用途。
36.根据权利要求33-35的方法、化合物或用途，其中所述通过抑制RIP2激酶介导的疾病选自葡萄膜炎、白介素-1转换酶相关的发热综合征、皮炎、急性肺损伤、2型糖尿病、关节炎、类风湿性关节炎、炎性肠病、溃疡性结肠炎、节段性回肠炎、早发性和肠外炎性肠病、预防在实体器官移植中的缺血再灌注损伤、非酒精性脂肪肝、酒精性脂肪肝、自身免疫性肝炎、哮喘、移植物抗宿主疾病、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、结节病、Blau综合征/早发性结节病、韦格纳肉芽肿病和间质性肺疾病。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107624111A (zh) * 2015-05-19 2018-01-23 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 作为激酶抑制剂的杂环酰胺
CN107709305A (zh) * 2015-04-22 2018-02-16 葛兰素史克知识产权开发有限公司 新型化合物
CN109311867A (zh) * 2016-04-20 2019-02-05 葛兰素史克知识产权开发有限公司 包含ripk2抑制剂的共轭物

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2012225735B2 (en) * 2011-03-04 2016-03-10 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Amino-quinolines as kinase inhibitors
TWI547494B (zh) * 2011-08-18 2016-09-01 葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 作為激酶抑制劑之胺基喹唑啉類
TW201425307A (zh) 2012-09-13 2014-07-01 Glaxosmithkline Llc 作為激酶抑制劑之胺基－喹啉類
TWI592417B (zh) 2012-09-13 2017-07-21 葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 胺基喹唑啉激酶抑制劑之前藥
KR20150118152A (ko) * 2013-02-21 2015-10-21 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 키나제 억제제로서의 퀴나졸린
BR112015022982A2 (pt) * 2013-03-15 2017-07-18 Oncodesign Sa inibidores macrocíclicos de rip2 quinase
EP3194407B1 (en) 2014-09-17 2019-10-23 Oncodesign S.A. Macrocyclic rip2 kinase inhibitors
GB201516243D0 (en) 2015-09-14 2015-10-28 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
UY37557A (es) 2017-01-10 2018-07-31 Bayer Ag Derivados heterocíclicos como pesticidas
KR102515694B1 (ko) 2017-01-10 2023-03-29 바이엘 악티엔게젤샤프트 해충 방제제로서의 헤테로사이클 유도체
WO2020043122A1 (zh) * 2018-08-28 2020-03-05 南京明德新药研发有限公司 作为rip2激酶抑制剂的喹唑啉类衍生物
WO2020094613A1 (en) 2018-11-06 2020-05-14 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Nod2 inhibitors for the treatment of hereditary periodic fevers
JP7124266B2 (ja) 2020-05-28 2022-08-24 幸水 深谷 柑橘類果実製造方法および柑橘類果実
KR20230039665A (ko) 2020-07-02 2023-03-21 바이엘 악티엔게젤샤프트 해충 방제제로서의 헤테로사이클 유도체
WO2024059169A1 (en) * 2022-09-14 2024-03-21 Blueprint Medicines Corporation Egfr inhibitors

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6589758B1 (en) * 2000-05-19 2003-07-08 Amgen Inc. Crystal of a kinase-ligand complex and methods of use
WO2009080200A1 (en) * 2007-12-20 2009-07-02 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Novel sulphoximide-substituted quinoline and quinazoline derivatives as kinase inhibitors
WO2012021580A1 (en) * 2010-08-10 2012-02-16 Glaxo Group Limited Quinolyl amines as kinase inhibitors

Family Cites Families (87)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4916135A (en) 1989-05-08 1990-04-10 Hoechst Roussel Pharmaceuticals Inc. N-heteroaryl-4-quinolinamines
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
PT100905A (pt) 1991-09-30 1994-02-28 Eisai Co Ltd Compostos heterociclicos azotados biciclicos contendo aneis de benzeno, ciclo-hexano ou piridina e de pirimidina, piridina ou imidazol substituidos e composicoes farmaceuticas que os contem
AU661533B2 (en) 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
JP2994165B2 (ja) * 1992-06-26 1999-12-27 ゼネカ・リミテッド キナゾリン誘導体、その製造法および該キナゾリン誘導体を含有する抗癌作用を得るための医薬調剤
GB9510757D0 (en) 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
US5747498A (en) 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
US6046206A (en) 1995-06-07 2000-04-04 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having a precancerous lesions with amide quinazoline derivatives
DE69716916T2 (de) 1996-07-13 2003-07-03 Glaxo Group Ltd Kondensierte heterozyklische verbindungen als protein kinase inhibitoren
WO1998005647A1 (en) 1996-08-01 1998-02-12 Dow Agrosciences Llc Quinolinium derivatives having fungicidal activity
CN1252054C (zh) 1996-09-25 2006-04-19 曾尼卡有限公司 抑制生长因子的作用的喹啉衍生物
UA73073C2 (uk) 1997-04-03 2005-06-15 Уайт Холдінгз Корпорейшн Заміщені 3-ціанохіноліни, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція
RS49779B (sr) * 1998-01-12 2008-06-05 Glaxo Group Limited, Biciklična heteroaromatična jedinjenja kao inhibitori protein tirozin kinaze
ATE232205T1 (de) 1998-10-01 2003-02-15 Astrazeneca Ab Chinolin- und chinazolin derivate und ihre verwendung als inhibitoren von krankheiten, bei denen cytokine beteiligt wird
GB2345486A (en) 1999-01-11 2000-07-12 Glaxo Group Ltd Heteroaromatic protein tyrosine kinase inhibitors
CN1391562A (zh) 1999-09-21 2003-01-15 阿斯特拉曾尼卡有限公司 用作药物的喹唑啉衍生物
AU2001228638A1 (en) 2000-01-28 2001-08-07 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2001060816A1 (en) 2000-02-17 2001-08-23 Amgen Inc. Kinase inhibitors
US6521618B2 (en) 2000-03-28 2003-02-18 Wyeth 3-cyanoquinolines, 3-cyano-1,6-naphthyridines, and 3-cyano-1,7-naphthyridines as protein kinase inhibitors
IL153947A0 (en) 2000-08-09 2003-07-31 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives having vegf inhibiting activity
GB0025782D0 (en) 2000-10-20 2000-12-06 Pfizer Ltd Use of inhibitors
US6548508B2 (en) 2000-10-20 2003-04-15 Pfizer, Inc. Use of PDE V inhibitors for improved fecundity in mammals
GB0104422D0 (en) 2001-02-22 2001-04-11 Glaxo Group Ltd Quinoline derivative
MXPA03008658A (es) 2001-03-23 2005-04-11 Bayer Ag Inhibidores de rho-cinasa.
AR035792A1 (es) 2001-03-23 2004-07-14 Bayer Corp Compuestos de n-(4-quinazolinil)-n-(1h-indazol-5-il) amina, inhibidor de la rho-quinasa, su uso para la fabricacion de un medicamento y metodo para prepararlo
SE0101675D0 (sv) 2001-05-11 2001-05-11 Astrazeneca Ab Novel composition
US7115617B2 (en) 2001-08-22 2006-10-03 Amgen Inc. Amino-substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use
WO2003026665A1 (en) 2001-09-26 2003-04-03 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2-phenylamino-4-(5-pyrazolylamino)-pyrimidine derivatives as kinase inhibitors, in particular, src kinase inhibitors
ES2333702T3 (es) 2001-12-24 2010-02-26 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina sustituidos que actuan como unhibidores de cinasas aurora.
US7645878B2 (en) 2002-03-22 2010-01-12 Bayer Healthcare Llc Process for preparing quinazoline Rho-kinase inhibitors and intermediates thereof
TWI275390B (en) 2002-04-30 2007-03-11 Wyeth Corp Process for the preparation of 7-substituted-3- quinolinecarbonitriles
AU2003255482A1 (en) * 2002-10-02 2004-04-23 Merck Patent Gmbh Use of 4 amino-quinazolines as anti cancer agents
US7262200B2 (en) 2002-10-25 2007-08-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indazolinone compositions useful as kinase inhibitors
US20040122161A1 (en) 2002-12-21 2004-06-24 Paul Charles W. Hot melt adhesive based on acrylic block copolymers
UA83814C2 (ru) 2002-12-24 2008-08-26 Астразенека Аб Производные фосфонооксихиназолина и их фармацевтическое применение
TWI328009B (en) 2003-05-21 2010-08-01 Glaxo Group Ltd Quinoline derivatives as phosphodiesterase inhibitors
MXPA05012839A (es) 2003-05-27 2006-05-17 Pfizer Prod Inc Quinazolinas y pirido[3,4-d] pirimidinas como inhibidores de receptores tirosina quinasa.
WO2005003100A2 (en) 2003-07-03 2005-01-13 Myriad Genetics, Inc. 4-arylamino-quinazolines as activators of caspases and inducers of apoptosis
SI1667991T1 (sl) 2003-09-16 2008-10-31 Astrazeneca Ab Kinazolinski derivati kot inhibitorji tirozin kinaze
ATE517091T1 (de) 2003-09-26 2011-08-15 Exelixis Inc C-met-modulatoren und verwendungsverfahren
CN1890234A (zh) 2003-12-23 2007-01-03 辉瑞大药厂 新颖的喹啉衍生物
JPWO2005090332A1 (ja) 2004-03-23 2008-01-31 萬有製薬株式会社 置換キナゾリン又はピリドピリミジン誘導体
WO2005115145A2 (en) 2004-05-20 2005-12-08 Wyeth Quinone substituted quinazoline and quinoline kinase inhibitors
CA2567080A1 (en) 2004-05-27 2005-12-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Ice inhibitors for the treatment of autoinflammatory diseases
US7452887B2 (en) 2004-06-04 2008-11-18 Amphora Discovery Corporation Quinoline- and isoquinoline-based compounds exhibiting ATP-utilizing enzyme inhibitory activity, and compositions, and uses thereof
FR2873695A1 (fr) 2004-07-30 2006-02-03 Palumed Sa Molecules hybrides qa ou q est une aminoquinoleine et a est un antibiotique ou un inhibiteur de resistance), leur synthese et leurs utilisations en tant qu'agent antibacterien
MX2007007645A (es) 2004-12-22 2007-08-06 Bayer Schering Pharma Ag Derivado de quinolina, su uso, preparacion y medicamento que lo contiene.
US8258145B2 (en) 2005-01-03 2012-09-04 Myrexis, Inc. Method of treating brain cancer
US20080161305A1 (en) 2005-04-06 2008-07-03 Exelixis, Inc. C-Met Modulators and Methods of Use
JO2787B1 (en) 2005-04-27 2014-03-15 امجين إنك, Alternative amide derivatives and methods of use
EP1746096A1 (en) 2005-07-15 2007-01-24 4Sc Ag 2-Arylbenzothiazole analogues and uses thereof in the treatment of cancer
ITMI20052008A1 (it) 2005-10-21 2007-04-22 Ctg Pharma S R L Nuovi antimalarici derivati della 4-aminochinolina
FR2902100A1 (fr) 2006-06-13 2007-12-14 Sanofi Aventis Sa Molecules duales contenant un derive peroxydique, leur synthese et leurs applications en therapeutique
US7511063B2 (en) 2006-08-16 2009-03-31 Schering Corporation High affinity quinoline-based kinase ligands
JP2008063278A (ja) 2006-09-07 2008-03-21 Fujifilm Finechemicals Co Ltd １−ピリジン−４−イル−インドール類の製造方法
JP5580592B2 (ja) 2006-09-11 2014-08-27 キュリス，インコーポレイテッド 亜鉛結合部分を含むキナゾリン系ｅｇｆｒインヒビター
CA2662587C (en) 2006-09-11 2013-08-06 Curis, Inc. Quinazoline based egfr inhibitors
KR20090077914A (ko) 2006-09-11 2009-07-16 쿠리스 인코퍼레이션 항증식제로서의 다작용성 소분자
TW200829555A (en) 2006-11-10 2008-07-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US8148532B2 (en) 2007-03-14 2012-04-03 Guoqing Paul Chen Spiro substituted compounds as angiogenesis inhibitors
US8163923B2 (en) 2007-03-14 2012-04-24 Advenchen Laboratories, Llc Spiro substituted compounds as angiogenesis inhibitors
US20080234267A1 (en) 2007-03-20 2008-09-25 Karen Elizabeth Lackey Compounds and Methods of Treatment
WO2008119771A2 (en) 2007-03-30 2008-10-09 Clanotech Ab Quinoline-s-carboxylic acid derivatives as tyrosine kinase inhibitors
JP5309131B2 (ja) 2007-04-23 2013-10-09 サノフイ Ｐ２ｙ１２アンタゴニストとしてのキノリン−カルボキサミド誘導体
PE20090717A1 (es) 2007-05-18 2009-07-18 Smithkline Beecham Corp Derivados de quinolina como inhibidores de la pi3 quinasa
BRPI0812355A2 (pt) 2007-06-01 2015-01-27 Wyeth Llc Tratamento de leucemia resistente a imatinib
CN101362719B (zh) 2007-08-06 2012-04-18 北京师范大学 喹啉类衍生物以及包含其的组合物
US7790746B2 (en) 2007-10-12 2010-09-07 Supergen, Inc. Quinoline derivatives for modulating DNA methylation
US7939546B2 (en) 2007-10-12 2011-05-10 Supergen, Inc. Quinoline derivatives for modulating DNA methylation
WO2009073746A1 (en) 2007-12-07 2009-06-11 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Apparatus for countercurrent chromatography
GB0801416D0 (en) 2008-01-25 2008-03-05 Piramed Ltd Pharmaceutical compounds
EP2257293A2 (en) * 2008-03-06 2010-12-08 Genentech, Inc. Combination therapy with c-met and egfr antagonists
AU2009303392A1 (en) * 2008-10-17 2010-04-22 Genentech, Inc. Treatment method
DE102008062566A1 (de) 2008-12-16 2010-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Aminosäureester-Prodrugs und ihre Verwendung
PH12012500097A1 (en) 2009-07-21 2011-01-27 Shanghai Inst Organic Chem Potent small molecule inhibitors of autophagy, and methods of use thereof
US20130005726A1 (en) 2010-03-08 2013-01-03 Derek Abbott Compositions and methods for treating inflammatory disorders
US20130023532A1 (en) 2010-03-26 2013-01-24 Casillas Linda N Indazolyl-pyrimidines as kinase inhibitors
JP2013523658A (ja) 2010-03-26 2013-06-17 グラクソ グループ リミテッド キナーゼ阻害剤としてのピラゾリル‐ピリミジン
EP2552208A4 (en) 2010-03-31 2014-07-09 Glaxo Group Ltd IMIDAZOLYL-IMIDAZOLES AS KINASE INHIBITORS
US20130053375A1 (en) 2010-05-07 2013-02-28 Glaxo Group Limited Amino-quinolines as kinase inhibitors
US8609672B2 (en) 2010-08-27 2013-12-17 University Of The Pacific Piperazinylpyrimidine analogues as protein kinase inhibitors
JP5707518B2 (ja) 2011-02-28 2015-04-30 カリトル サイエンシズ， エルエルシー 置換型キノリン化合物及び使用方法
AU2012225735B2 (en) 2011-03-04 2016-03-10 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Amino-quinolines as kinase inhibitors
TWI547494B (zh) * 2011-08-18 2016-09-01 葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 作為激酶抑制劑之胺基喹唑啉類
TWI592417B (zh) 2012-09-13 2017-07-21 葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 胺基喹唑啉激酶抑制劑之前藥
TW201425307A (zh) 2012-09-13 2014-07-01 Glaxosmithkline Llc 作為激酶抑制劑之胺基－喹啉類
KR20150118152A (ko) 2013-02-21 2015-10-21 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 키나제 억제제로서의 퀴나졸린

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6589758B1 (en) * 2000-05-19 2003-07-08 Amgen Inc. Crystal of a kinase-ligand complex and methods of use
WO2009080200A1 (en) * 2007-12-20 2009-07-02 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Novel sulphoximide-substituted quinoline and quinazoline derivatives as kinase inhibitors
WO2012021580A1 (en) * 2010-08-10 2012-02-16 Glaxo Group Limited Quinolyl amines as kinase inhibitors

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
FLORENCE MANON,ET AL.: "Solution Structure of NOD1 CARD and Mutational Analysis of its Interaction with the CARD of Downstream Kinase RICK", 《J.MOL.BIOL.》, vol. 365, 31 December 2007 (2007-12-31), pages 160 - 174, XP005728215, DOI: 10.1016/j.jmb.2006.09.067 *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107709305A (zh) * 2015-04-22 2018-02-16 葛兰素史克知识产权开发有限公司 新型化合物
CN107709305B (zh) * 2015-04-22 2020-09-29 葛兰素史克知识产权开发有限公司 新型化合物
CN107624111A (zh) * 2015-05-19 2018-01-23 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 作为激酶抑制剂的杂环酰胺
US11485710B2 (en) 2015-05-19 2022-11-01 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heterocyclic amides as kinase inhibitors
CN109311867A (zh) * 2016-04-20 2019-02-05 葛兰素史克知识产权开发有限公司 包含ripk2抑制剂的共轭物

Also Published As

Publication number Publication date
TW201321377A (zh) 2013-06-01
MA35434B1 (fr) 2014-09-01
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CA2845630A1 (en) 2013-02-21
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CL2014000398A1 (es) 2014-08-01
AU2012296411A1 (en) 2014-03-06
SG2014009526A (en) 2014-05-29
DOP2014000033A (es) 2014-06-01
BR112014003693A2 (pt) 2017-03-07
US20140206688A1 (en) 2014-07-24
CR20140079A (es) 2014-06-25
MX2014001879A (es) 2014-05-30
JP6090801B2 (ja) 2017-03-08
EP2744501A4 (en) 2015-03-18
JP2014525937A (ja) 2014-10-02
US9994529B2 (en) 2018-06-12
CA2845630C (en) 2019-05-21
EP2744501A1 (en) 2014-06-25
CO6880068A2 (es) 2014-02-28
PE20141408A1 (es) 2014-10-29
IL230902A0 (en) 2014-03-31
NZ621314A (en) 2016-02-26
US20190194145A1 (en) 2019-06-27
KR20140054246A (ko) 2014-05-08
EA201490474A1 (ru) 2014-11-28
EP2744501B1 (en) 2016-11-30
WO2013025958A1 (en) 2013-02-21
US20170152233A1 (en) 2017-06-01
TWI547494B (zh) 2016-09-01

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