CN107709305B - 新型化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及化合物、含有所述化合物的组合物、组合产品和药物，以及它们的制备方法。本发明还涉及所述化合物、组合产品、组合物和药物例如作为RIP2激酶活性的抑制剂的用途，包括降解RIP2激酶，治疗通过RIP2激酶介导的疾病和病症，特别是用于治疗炎性疾病或病症。

Description

新型化合物
发明领域
本发明涉及化合物、含有所述化合物的组合物、组合产品和药物，以及它们的制备方法。本发明还涉及所述化合物、组合产品、组合物和药物例如作为RIP2激酶活性的抑制剂的用途，包括降解RIP2激酶，治疗通过RIP2激酶介导的疾病和病症，特别是用于治疗炎性疾病或病症。
发明背景
受体相互作用蛋白-2（RIP2）激酶，其也被称为CARD3、RICK、CARDIAK、或RIPK2，是涉及先天免疫信号传导的TKL家族丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。RIP2激酶由经由中间（IM）区域连接的N-端激酶域和C-端半胱天冬酶募集域（CARD）组成（(1998) J Biol. Chem. 273,12296-12300；(1998) Current Biology 8,885-889；和(1998) J Biol Chem. 273,16968-16975）。RIP2激酶的CARD域介导与其它含CARD蛋白如NOD1和NOD2的相互作用（(2000) J Biol Chem. 275, 27823-27831和(2001) EMBO reports 2,736-742）。NOD1和NOD2是胞浆受体，其在先天免疫监视中起到关键作用。它们识别革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌病原体并分别通过特定的肽聚糖基序、二氨基庚二酸（即DAP）和胞壁酰二肽（MDP）来激活（(2007) J Immunol 178, 2380-2386）。
在激活后，RIP2激酶结合NOD1或NOD2并似乎主要起到分子支架的作用，以便将涉及NF-κB和丝裂原激活的蛋白激酶活化的其它激酶（TAKl，IKKα/β/γ）连接在一起（(2006)Nature Reviews Immunology 6, 9-20）。RIP2激酶经历了在赖氨酸-209上的K63-连接的多遍在蛋白化作用，其促进了TAKI募集（(2008) EMBO Journal 27,373-383）。这种翻译后修饰是信号传导必须的，因为该残基的突变阻止NOD 1/2介导的NF-kB激活。RIP2激酶还在丝氨酸-176和可能的其它残基上经历自身磷酸化（(2006) Cellular Signalling 18,2223-2229）。使用激酶失活突变体（K47A）和非选择性小分子抑制剂的研究已经证实了RIP2激酶活性对调节RIP2激酶表达与信号传导的稳定性非常重要（(2007) Biochem J 404, 179-190和(2009) J Bioi. Chem. 284, 19183-19188）。
RIP2-依赖性信号传导的调节异常与自身炎性疾病相关联。NOD2的NACHT-域中的功能获得性突变引发Blau综合征、早发性结节病、特征在于葡萄膜炎的小儿肉芽肿病、皮炎和关节炎（(2001) Nature Genetics 29,19-20；(2005) Journal of Rheumatology 32,373-375；(2005) Current Rheumatology Reports 7, 427-433；(2005) Blood 105,1195-1197；(2005) European Journal of Human Genetics 13, 742-747；(2006)American Journal of Ophthalmology 142, 1089-1092；(2006) Arthritis &Rheumatism 54, 3337-3344；(2009) Arthritis & Rheumatism 60, 1797-1803；和(2010)Rheumatology 49, 194-196）。在NOD2的LRR-域中的突变与克罗恩病的易感性密切相关（(2002) Am. J Hum. Genet. 70,845-857；(2004) European Journal of Human Genetics 12, 206-212；(2008) Mucosal Immunology (2008) 1 (Suppll), S5-S9. 1,S5-S9；(2008) Inflammatory Bowel Diseases 14,295-302；(2008) Experimental Dermatology 17, 1057- 1058；(2008) British Medical Bulletin 87, 17-30；(2009)Inflammatory Bowel Diseases 15, 1145 – 1154和(2009) Microbes and Infection 11, 912-918）。NOD1中的突变与哮喘（(2005) Hum. Mol. Genet. 14,935-941）和早发性肠道外炎性肠病（(2005) Hum. Mol. Genet. 14, 1245-1250）相关。遗传和功能研究也已指出RIP2-依赖性信号传导在许多其它肉芽肿病中的作用，如肉样瘤病（(2009) Journal of Clinical Immunology 29, 78-89和(2006) Sarcoidosis Vasculitis and Diffuse Lung Diseases 23, 23-29）和韦格纳肉芽肿（(2009) Diagnostic Pathology 4,23）。
RIP2激酶活性的强效性、选择性小分子抑制剂将阻断RIP2-依赖性促炎性信号传导，并由此在以提高和/或失调的RIP2激酶活性为特征的自身炎性疾病中提供治疗益处。
合意的是研究拮抗RIP2激酶的其它途径。
一种途径是开发在转录物或蛋白水平下降低RIP2表达的选择性RIP2激酶负调节物或降解剂。
几种方法可用于操控蛋白水平，包括蛋白降解靶向嵌合分子（Protac），所述嵌合分子含有识别连接到结合特异性E3泛素连接酶的配体上的靶蛋白的配体。合意的是具有能够同时结合RIP2激酶和E3泛素连接酶且促进RIP2激酶的遍在蛋白化并导致其被蛋白体降解的小分子。一种合适的E3泛素连接酶是von Hippel-Lindau肿瘤抑制剂（VHL），参见例如WO 2013/106643。
合意的是识别其它泛素连接酶结合分子以并入PROTAC分子。
已经提出了细胞凋亡（IAP）抑制剂，但是成效有限，参见例如Okuhira等人，CellDeath and Disease, 2014, 5, e1513。凭借自身因素可用作抗肿瘤剂的目前已知的IAP抑制剂参见例如L. Bai等人，Pharmacology & Therapeutics 144 (2014) 82–95。细胞凋亡是程序性细胞死亡的一种形式，并且是被多细胞生物体用于消除受损或不需要的细胞的正常细胞过程。细胞凋亡是严格调控的过程，细胞凋亡的错误调节涉及许多人类疾病，包括癌症、自身免疫疾病、炎症和神经发生（Lowe S.W和Lin 2000 Carcinogenesis 21(3), 485-495；Nicholson D.W. 2000, Nature 407 (6805) 810-816；Reed J.C. 2002 Nat RevDrug Discovery 1(2) 111-121）。
IAP抑制剂公开在WO 2014031487和WO 2014047024中，其描述了连接的二聚化合物。WO 2014055461描述了二价化合物，WO 2008128171描述了IAP抑制剂，其目的均是为了治疗与细胞凋亡相关的病症，特别是癌症。
本发明人已经确定了在并入靶向RIP2激酶的PROTAC时能够促进靶降解的IAP化合物。
发明概述
本发明提供调节RIP2激酶活性（包括其降解）的Protac化合物，其包含具有以下子结构的RIP2激酶抑制剂：
Figure 802334DEST_PATH_IMAGE001
其中X表示N或–CH。
具有该子结构的RIP2抑制剂公开在WO 2014/128622、WO 20140/43437、WO 2013/025958、WO 2012/122011、WO 2012/021580和WO 2011140442中。这些申请描述了在所描绘的RIP2结合部分中在与Z、R1和R2的等同位置上的合适取代基。
在第一方面，本发明提供了式（I）的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure 155693DEST_PATH_IMAGE002
其中
X表示N或CH；
L是以最短长度具有4-20个原子的长度的连接基团，
R1是H、-SO2(C1-C4)烷基、-CO(C1-C4)烷基、或(C1-C4)烷基；
R2是-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SO2NH2、或-SO2NRbRc，
其中Ra是(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、4-7元杂环烷基、芳基或杂芳基，其中：
所述(C1-C6)烷基任选被一个或两个各自独立地选自氰基、羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C2-C6)烷氧基、-CO2H、-CO2(C1-C4)烷基、-SO2(C1-C4)烷基、(C3-C7)环烷基、苯基、5-6元杂芳基、910元杂芳基、4-7元杂环烷基和(苯基)(C1-C4烷基)氨基-的基团取代，其中所述(C3-C7)环烷基、苯基、(苯基)(C1-C4烷基)氨基-、5-6元杂芳基、9-10元杂芳基或4-7元杂环烷基任选被1-3个各自独立地选自卤素、-CF3、羟基、氨基、((C1-C4)烷基)氨基-、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)氨基-、(C1-C4)烷基、苯基(C1-C4)烷基-、羟基(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基的基团取代，
所述(C3-C7)环烷基或4-7元杂环烷基任选被1-3个各自独立地选自卤素、-CF3、羟基、氨基、((C1-C4)烷基)氨基-、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)氨基-、(C1-C4)烷基、苯基(C1-C4)烷基-、羟基(C1-C4)烷基-、氧代和(C1-C4)烷氧基的基团取代，和
所述芳基或杂芳基任选被1-3个各自独立地选自卤素、-CF3、羟基、氨基、((C1-C4)烷基)氨基-、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)氨基-、(C1-C4)烷基、苯基(C1-C4)烷基-、羟基(C1-C4)烷基-和(C1-C4)烷氧基的基团取代；
Rb是(C1-C6)烷基或4-7元杂环烷基，其中：
所述(C1-C6)烷基任选被一个或两个各自独立地选自羟基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C2-C6)烷氧基、-CO2H、-CO2(C1-C4)烷基、(C1-C4烷基)氨基-、(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)氨基-、5-6元杂芳基和4-7元杂环烷基的基团取代，其中所述5-6元杂芳基或4-7元杂环烷基任选被1-3个各自独立地选自卤素、(C1-C4)烷基、羟基(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基的基团取代，
所述4-7元杂环烷基任选被1-3个各自独立地选自羟基、氨基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基羰基-、羟基(C1-C4)烷基-、氧代和(C1-C4)烷氧基的基团取代，和
Rc是H、(C1-C4)烷氧基或(C1-C6)烷基；
或者Rb和Rc与它们连接的氮原子一起构成3-7元杂环烷基基团，任选含有一个或两个各自独立地选自氮和氧的附加环杂原子，其中所述3-7元杂环烷基任选被1-3个各自独立地选自(C1-C4)烷基、羟基、-CO2H和-CO(C1-C4)烷基的基团取代；
Z是苯基或芳基(C1-C4)烷基-，其中该苯基基团或该芳基(C1-C4)烷基-基团的芳基部分被R4、R5、R6和R7取代，其中：
R4是H、卤素、氰基、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、苯氧基、苯基(C1-C4)烷氧基、羟基、羟基(C1-C4)烷基-、或氨基羰基，其中所述苯氧基或苯基(C1-C4)烷氧基-的苯基部分任选被1-3个各自独立地选自卤素、-CF3、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基的取代基取代；和
R5、R6和R7各自独立地选自H、羟基、卤素、-CF3、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基；或
Z是苯基或吡啶基，被R8、R9和R10取代，其中：
R8和R9位于相邻原子上，并与它们连接的原子一起构成含有1、2或3个各自独立地选自N、O和S的杂原子的5元环，该5元环被R11取代；
其中R10或R11之一是H、卤素、氰基、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、苯氧基、苯基(C1-C4)烷氧基、羟基、羟基(C1-C4)烷基-、或氨基羰基，其中所述苯氧基或苯基(C1-C4)烷氧基的苯基部分任选被1-3个各自独立地选自卤素、-CF3、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基的取代基取代；和
R10或R11的另一个是H、羟基、卤素、-CF3、羟基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基；或
Z是吡唑基，具有式：
Figure 935430DEST_PATH_IMAGE003
其中：
R12是H、甲基或羟甲基；
R13是甲基、三氟甲基或羟甲基；
R14是H、OH或(C1-C3)烷基；或
R12和R13与它们连接的原子一起构成被R15和R16取代的6元环，其中该6元环任选含有1个氮原子；
其中R15和R16各自独立地选自H、卤素、氰基、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、苯氧基、苯基(C1-C4)烷氧基、羟基、羟基(C1-C4)烷基-和氨基羰基，其中所述苯氧基或苯基(C1-C4)烷氧基的苯基部分任选被1-3个各自独立地选自卤素、-CF3、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基的取代基取代。
在本发明的另一方面，提供了用于治疗的式（I）的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一方面，提供了用于治疗由RIP2激酶介导的疾病和病症的式（I）的化合物或其药学上可接受的盐。
在本发明的另一方面，提供了包含式（I）的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂的药物组合物。
在本发明的另一方面，提供了在受试者中治疗由RIP2激酶介导的疾病和病症的方法，包括给药治疗有效量的式（I）的化合物或其药学上可接受的盐。
在本发明的另一方面，提供了式（I）的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗由RIP2激酶介导的疾病和病症的药物中的用途。
在另一方面，提供了包含式（I）的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种其它治疗剂的组合产品。
在另一方面，提供了用于治疗的包含式（I）的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种其它治疗剂的组合产品。
在本发明的另一方面，提供了包含含有式（I）的化合物或其药学上可接受的盐与至少一种其它治疗剂的组合产品和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂的药物组合物。
在本发明的另一方面，提供了用于治疗由RIP2激酶介导的疾病和病症的包含式（I）的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种其它治疗剂的组合产品。
在另一方面，提供了治疗由RIP2激酶介导的疾病和病症的方法，包括向需要其的人类给药治疗有效量的包含式（I）的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种其它治疗剂的组合产品。
在另一方面，提供了包含式（I）的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种其它治疗剂的组合产品在制造用于治疗由RIP2激酶介导的疾病和病症的药物中的用途。
在另一方面，提供了降解RIP2激酶的方法，包括向需要其的人类给药治疗有效量的式（I）的化合物或其药学上可接受的盐。
发明详述
本文中所用的“本发明的化合物”包括式（I）的化合物及其盐的所有溶剂合物、复合物、多晶型物、放射性标记衍生物、立体异构体和旋光异构体。
本文中所用的术语“有效量”是指例如由研究人员或临床医师寻求的引起组织、系统、动物或人类的生物学或医学反应的药物或药剂的量。此外，术语“治疗有效量”是指与未接受此类量的相应受试者相比导致疾病、病症或副作用的改进的治疗、愈合、预防或改善或降低了疾病或病症的进展速度的任何量。该术语在其范围内还包括有效增强正常生理功能的量。
本文中所用的术语“药学上可接受的”是指在合理的医学判断范围内适于与人类和动物的组织接触使用而不具有过度的毒性、刺激或其它问题或并发症的那些化合物、材料、组合物和剂型，与合理的利益/风险比相称。
本发明的化合物可以以固体或液体形式存在。以固体形式，本发明的化合物可以以完全非晶至完全结晶的固态连续体存在。术语“非晶”是指其中该材料在分子水平上缺乏长程有序的状态，并且根据温度可以表现出固体或液体的物理性质。通常此类材料不会给出独特的X射线衍射图案，并且虽然表现出固体的性质，但更正式地被描述为液体。在加热时，发生由固体向液体性质的变化，这通过状态的改变来表征，通常为二阶（“玻璃化转变”）。术语“结晶”是指其中该材料在分子水平上具有规则的有序内部结构并给出具有限定峰的独特的X射线衍射图案的固相。此类材料在充分加热时也将表现出液体的性质，但是固体向液体的改变通过相变来表征，通常为一阶（“熔点”）。
式（I）的化合物可以以溶剂化和非溶剂化的形式存在。本文中所用的术语“溶剂合物”指的是由溶质（在本发明中是式(I)的化合物或盐）和溶剂形成的可变化学计量的复合物。用于本发明的此类溶剂不会干扰溶质的生物活性。本领域技术人员将认识到，对于结晶化合物可以形成药学上可接受的溶剂合物，其中溶剂分子在结晶过程中并入晶格。并入的溶剂分子可以是水分子或非水性的，如乙醇、异丙醇、DMSO、乙酸、乙醇胺和乙酸乙酯分子。并入水分子的晶格通常被称为“水合物”。水合物包括化学计量的水合物以及含有不同量的水的组合物。本发明包括所有此类溶剂合物。
本发明的化合物能够以超过一种形式结晶，一个称为多晶型现象的特性，要理解的是此类多晶型（“多晶型物”）在本发明的范围内。多晶型现象通常响应温度和/或压力的变化而发生，并且还可能来自于结晶过程的变化。多晶型物可以通过本领域已知的各种物理特性来区分，如X射线衍射图案、溶解度和熔点。
还要注意的是，式（I）的化合物可以形成互变异构体。要理解的是，本发明的化合物的所有互变异构体和互变异构体的混合物在本发明的化合物的范围内。
式（I）的化合物是靶向RIP激酶的Protac，其中RIP2激酶抑制剂经由连接基团连接到IAP结合剂（binder）上。
在一个实施方案中，本发明提供了靶向RIP2激酶的Protac，其是式（II）、（III）或（IV）的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure 330639DEST_PATH_IMAGE004
Figure 82694DEST_PATH_IMAGE005
。
在IAP结合部分上的等同位置处的取代基可以发现描述在WO 2014/047024和WO2014/055461中。
特别地，式（II）和（III）的化合物中RIP2抑制剂部分中的R1、Z、X和R2的定义如上文在式（I）中所定义。
连接基团如上文对式（I）所定义。
对于IAP结合部分，在式（II）和（III）中
R 1和R2独立地为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳基，或
R1和R2独立地为任选取代的硫代烷基，其中连接到该硫代烷基的S原子上的取代基是任选取代的烷基、任选取代的支链烷基、任选取代的杂环基、-(CH2)vCOR20、-CH2CHR21COR22或–CH2R23，
其中
v=1-3，
R20和R22独立地选自OH、NR24 R25或OR26，
R21是NR24R25，
R23是任选取代的芳基或任选取代的杂环基，其中任选的取代基包括烷基和卤素，
R24是氢或任选取代的烷基，
R25是氢、任选取代的烷基、任选取代的支链烷基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环基、-CH2(OCH2CH2O)mCH3或多胺链，
R26是任选取代的烷基，
m=1-8，
其中任选的取代基是OH、卤素或NH2；
R3和R4独立地为任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳基烷氧基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基烷基或任选取代的杂环烷基，其中该取代基是烷基、卤素或OH；
R5、R6、R7和R8独立地为氢、任选取代的烷基或任选取代的环烷基；
R9是氢、任选取代的烷基、任选取代的环烷基或CO烷基。
Figure 905157DEST_PATH_IMAGE006
特别地，式（IV）的化合物中RIP2抑制剂部分中的R1、Z、X和R2的定义如上文在式（I）中所定义。
连接基团如上文对式（I）所定义。
对于IAP结合部分，在式（IV）中
R选自
Figure 172190DEST_PATH_IMAGE007
，
Figure 308774DEST_PATH_IMAGE008
，其中环A是C4-8脂族环、
Figure 977652DEST_PATH_IMAGE009
和
Figure 971016DEST_PATH_IMAGE010
，其中B环是芳基或含氮原子的杂芳基，并且B环任选被取代。
在一个方面，环B是苯基、萘基、吡啶基、吡嗪基或嘧啶基。
在一方面，该连接基团是4-20个碳原子的直链亚烷基基团，其中一个或多个碳原子被各自独立地选自-O-、-NH-、-N(CH3)-、-CO-、哌啶、哌嗪、嘧啶、吡啶、苯基的基团替代。
在一方面，在式（I）、（II）、（III）和（IV）的化合物中，该连接基团是4-16个碳原子的直链亚烷基基团，其中一个或多个碳原子被各自独立地选自以下的基团替代：
Figure 725345DEST_PATH_IMAGE011
Figure 400040DEST_PATH_IMAGE012
。
在一方面，该连接基团是（在方向RIP2激酶抑制剂-IAP抑制剂上）：
Figure 923426DEST_PATH_IMAGE013
Figure 353270DEST_PATH_IMAGE014
其中X是-O(CH2CH2)0-4-，
并且Y是-CONH-、-O-或-CO-。
连接基团的实例包括：
Figure 31114DEST_PATH_IMAGE015
Figure 306237DEST_PATH_IMAGE016
Figure 949708DEST_PATH_IMAGE017
。
式（I）的化合物包括：
(S)-7-(2-(2-(2-(2-((4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)-6-(叔丁基磺酰基)喹啉-7-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-2-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-甲基氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-((R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺，
(S)-7-(2-(2-(2-(2-((4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)-6-(叔丁基磺酰基)喹啉-7-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-2-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-((S)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺，
(S)-7-(2-(2-(2-(2-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-2-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-((R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺，
(2S,4S)-4-(14-((4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)-6-(叔丁基磺酰基)喹啉-7-基)氧基)-3,6,9,12-四氧杂十四酰胺基)-1-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-((R)-3-甲基丁-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺，
(2S,4S)-4-(14-((4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)-6-(叔丁基磺酰基)喹啉-7-基)氧基)-3,6,9,12-四氧杂十四酰胺基)-1-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-((R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺，
(2S,4S)-4-(14-((4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)-6-(叔丁基磺酰基)喹啉-7-基)氧基)-3,6,9,12-四氧杂十四酰胺基)-N-((R)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺，
(2S,4S)-4-(14-((4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)-6-(叔丁基磺酰基)喹啉-7-基)氧基)-3,6,9,12-四氧杂十四酰胺基)-1-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-((R)-1-苯基丙基)吡咯烷-2-甲酰胺，
(2S,4S)-4-(14-((4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)-6-(叔丁基磺酰基)喹啉-7-基)氧基)-3,6,9,12-四氧杂十四酰胺基)-N-(2,6-二氟苯基)-1-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺，
(2S,4S)-4-(2-(2-(2-(2-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((5-氟-1H-吲唑-3-基)氨基)喹啉-7-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-1-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-((R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-4-(2-(2-(2-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((5-氟-1H-吲唑-3-基)氨基)喹啉-7-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-1-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-((R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺，
5-(4-(2-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)-N-((3S,5S)-1-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)乙酰基)-5-(((R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酰基)吡咯烷-3-基)吡嗪-2-甲酰胺，
2-(4-(2-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)-N-((3S,5S)-1-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)乙酰基)-5-(((R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酰基)吡咯烷-3-基)嘧啶-5-甲酰胺，
5-(4-(((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-N-((3S,5S)-1-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)乙酰基)-5-(((R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酰基)吡咯烷-3-基)吡嗪-2-甲酰胺；
6-(4-(3-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌啶-1-基)-N-((3S,5S)-1-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)乙酰基)-5-(((R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酰基)吡咯烷-3-基)烟酰胺；
2-(4-(((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-N-((3S,5S)-1-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)乙酰基)-5-(((R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酰基)吡咯烷-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
6-(4-(3-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)-N-((3S,5S)-1-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)乙酰基)-5-(((R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酰基)吡咯烷-3-基)烟酰胺；
5-(4-(3-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)-N-((3S,5S)-1-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)乙酰基)-5-(((R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酰基)吡咯烷-3-基)吡嗪-2-甲酰胺；
2-(4-(3-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)-N-((3S,5S)-1-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)乙酰基)-5-(((R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酰基)吡咯烷-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
5-(4-(3-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)-N-((3S,5S)-1-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)丁酰基)-5-(((R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酰基)吡咯烷-3-基)吡嗪-2-甲酰胺；
(2S,4S)-4-((2-(4-(2-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-1-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-((R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺，
2-(4-(3-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)-N-((3S,5S)-5-((2,6-二氟苯基)氨基甲酰基)-1-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
2-(4-(2-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)-N-((3S,5S)-1-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)乙酰基)-5-((3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)氨基甲酰基)吡咯烷-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
2-(4-(3-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)-N-((3S,5S)-1-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)乙酰基)-5-((3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)氨基甲酰基)吡咯烷-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
(S)-7-((6-(4-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氧基)-2-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-((R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺；
(S)-7-((6-(4-(((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氧基)-2-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-((R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺；
(2S,4S)-4-((2-(4-(((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-1-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)乙酰基)-N-((R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺，
(2S,4S)-4-((2-(4-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-1-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)乙酰基)-N-((R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺，
(2S,4S)-4-((2-(4-(2-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-1-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)乙酰基)-N-((R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺，
(2S,4S)-4-((2-(4-(2-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-1-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)乙酰基)-N-((R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺，
(2S,4S)-4-((2-(4-(3-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-1-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)乙酰基)-N-((R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺，
(2S,4S)-4-((2-(4-(2-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-1-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-((R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺
(2S,4S)-4-((2-(4-(2-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-(2,6-二氟苯基)-1-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺
2-(4-(2-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)-N-((3S,5S)-5-((2,6-二氟苯基)氨基甲酰基)-1-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
5-(4-(3-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)-N-((3S,5S)-5-((2,6-二氟苯基)氨基甲酰基)-1-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-3-基)吡嗪-2-甲酰胺；
(S)-1-((S)-2-(1-(2-(4-(2-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-羰基)哌啶-4-基)-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)乙酰基)-N-((R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(S)-1-((S)-2-(1-(2-(4-(3-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-羰基)哌啶-4-基)-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)乙酰基)-N-((R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(5S,8S,10aR)-N-二苯甲基-3-(5-(4-(((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)吡嗪-2-羰基)-5-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-甲酰胺；
(5S,8S,10aR)-3-(5-(4-(((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)吡嗪-2-羰基)-5-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-6-氧代-N-((R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-甲酰胺；
(5S,8S,10aR)-3-(5-(4-(3-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-羰基)-5-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-6-氧代-N-((R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-甲酰胺；
(5S,8S,10aR)-3-(2-(4-(3-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-羰基)-5-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-6-氧代-N-((R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-甲酰胺；
及其药学上可接受的盐。
式（I）的化合物可以为盐的形式。
通常，本发明的盐是药学上可接受的盐。涵盖在术语“药学上可接受的盐”范围内的盐是指本发明的化合物的无毒盐。关于合适的盐，参见Berge等人，J. Pharm. Sci.1977, 66, 1-19。
合适的药学上可接受的盐可以包括酸加成盐。
药学上可接受的酸加成盐可以通过式（I）的化合物与合适的无机或有机酸（如氢溴酸、盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、萘磺酸如2-萘磺酸）的反应来形成，任选在合适的溶剂如有机溶剂中以获得通常例如通过结晶和过滤来分离的盐。式（I）的化合物的药学上可接受的酸加成盐包含或是例如氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、萘磺酸盐（例如2-萘磺酸盐）。
在一方面，该盐是盐酸盐。
其它非药学上可接受的盐，例如三氟乙酸盐，可用于例如本发明的化合物的分离，并包括在本发明的范围内。
本发明在其范围内包括式（I）的化合物的所有可能的化学计量和非化学计量形式。
虽然对用于治疗而言，本发明的化合物可以以原料化学品形式给药，但是本发明的化合物也可以以药物组合物的活性成分的形式呈现。此类组合物可以以药物领域公知的方式制备，并包含至少一种活性化合物。因此，本发明进一步提供了包含本发明的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。赋形剂（一种或多种）在与该组合物的其它成分相容的意义上必须是可接受的，并且必须对其接受者无害。根据本发明的另一方面，还提供了制备药物组合物的方法，所述药物组合物包含该药剂或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。该药物组合物可用于治疗和/或预防本文中描述的任何病症。
通常，本发明的化合物以药物有效量给药。实际给药的该化合物的量通常由医师根据相关情况来确定，包括待治疗的病症、选择的给药途径、给药的实际化合物、个体患者的年龄、体重和响应、患者症状的严重程度等等。
药物组合物可以以每单位剂量含有预定量的活性成分的单位剂型的形式呈现。术语“单位剂型”是指适合作为用于人类受试者和其它哺乳动物的单一剂量的物理离散单位，各单位含有计算以产生所需治疗效果的预定量的活性材料以及合适的药物赋形剂、媒介物或载体。典型的单位剂型包括预先填充、预先测量的液体组合物的安瓿或注射器，或在固体组合物的情况下的丸剂、片剂、胶囊等等。
优选的单位剂量组合物是含有每日剂量或亚剂量、或其适当部分的活性成分的那些组合物。此类单位剂量因此可以每天给药一次或超过一次。此类药物组合物可以通过药学领域公知的任何方法来制备。
药物组合物可以适于通过任何合适的途径给药，例如经口（包括经颊或舌下）、直肠、吸入、鼻内、局部（包括经颊、舌下或透皮）、阴道或胃肠外（包括皮下、肌内、静脉内或真皮内）途径。此类组合物可以通过药学领域已知的任何方法来制备，例如使活性成分与载体（一种或多种）或赋形剂（一种或多种）结合。
适于口服给药的药物组合物可以以离散单位形式存在，如胶囊或片剂；粉剂或颗粒剂；在水性和非水性液体中的溶液或混悬剂；可食用的泡沫或搅打泡沫（whip）；或水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。
例如，对于以片剂或胶囊形式口服给药而言，活性药物组分可以与口服无毒药学上可接受的惰性赋形剂如乙醇、甘油、水等等组合。粉剂通过将该化合物减小至合适的微细尺寸并与类似制备的药物赋形剂如可食用的碳水化合物（例如淀粉或甘露糖醇）混合来制备。也可以存在调味剂、防腐剂、分散剂和着色剂。
胶囊剂通过如上所述制备粉末混合物并填充成形的明胶鞘来制得。在填充操作之前，可以向粉末混合物中添加赋形剂，包括助流剂和润滑剂如胶体二氧化硅、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体聚乙二醇。也可以添加崩解剂或增溶剂如琼脂、碳酸钙或碳酸钠，以便当胶囊被消化时改善药物的可用性。
此外，当需要或必要时，还可以向混合物中并入赋形剂，包括合适的粘合剂、助流剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、崩解剂和着色剂。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖类（如葡萄糖或β-乳糖）、玉米甜味剂、天然和合成树胶（如阿拉伯树胶、黄蓍胶或藻酸钠）、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等等。这些剂型中使用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等等。片剂例如通过以下方法来配制：制备粉末混合物，造粒或压块，添加润滑剂和崩解剂，压制成片剂。粉末混合物通过将适当粉碎的所述化合物与如上所述的稀释剂或基料并任选与粘合剂（如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶或聚乙烯基吡咯烷酮）、溶液阻滞剂（solutionretardant）（如石蜡）、再吸收促进剂（如季盐）和/或吸收剂（如膨润土、高岭土或磷酸二钙）混合来制备。该粉末混合物可以通过用粘合剂如糖浆、淀粉糊、阿卡迪亚胶浆或纤维素或聚合材料的溶液润湿并加压过筛来造粒。作为造粒的替代方案，该粉末混合物可以运行穿过压片机，得到形状不均匀的团块，将其打碎成颗粒。该颗粒可以通过添加硬脂酸、硬脂酸盐、滑石或矿物油来润滑以防止粘到片剂成型模具上。随后将润滑的混合物压制成片剂。本发明的化合物还可以与自由流动的惰性载体混合并直接压制成片剂而无需经过造粒或压块步骤。可以提供由虫胶的密封涂层、糖或聚合物材料的涂层以及蜡的上光涂层组成的透明或不透明的保护涂层。可以向这些涂层中添加染料以区分不同的单位剂量。
口服液如溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂可以以单位剂型制备，以便所给量含有预定量的所述化合物。糖浆剂可以通过在适当调味的水溶液中溶解该化合物来制备，而酏剂通过使用无毒酒精媒介物来制备。混悬剂通过在无毒媒介物中分散该化合物来配制。还可以添加增溶剂和乳化剂（如乙氧基化异硬脂醇和聚氧乙烯山梨糖醇醚）、防腐剂、香味添加剂（如薄荷油）或天然甜味剂或糖精或其它人造甜味剂等等。
在适当的情况下，用于口服给药的剂量单位组合物可以微胶囊化。还可以制备该组合物以延长或维持释放，如通过在聚合物、蜡等等中包衣或包埋颗粒材料。
本发明的化合物还可以以脂质体递送体系的形式给药，如小单室脂质体、大单室脂质体和多室脂质体。脂质体可以由多种磷脂，如胆固醇、硬脂胺或磷脂酰胆碱来形成。
适于经皮给药的药物组合物可以以独立的贴剂形式存在，所述贴剂意在与接受者的表皮保持长时间的紧密接触。
适于局部给药的药物组合物可以配制成软膏剂、霜剂、混悬剂、洗剂、粉剂、溶液剂、糊剂、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂。
为了治疗眼睛或其它外部组织，例如口腔和皮肤，该组合物优选以局部软膏剂或霜剂形式施加。当配制成软膏剂时，该活性成分可以与石蜡或水混溶性软膏剂基料一起使用。或者，该活性成分可以以霜剂形式与水包油霜剂基料或油包水基料一起配制。
适于局部给药于眼睛的药物组合物包括滴眼剂，其中活性成分溶解或悬浮在合适的载体（尤其是水性溶剂）中。
适于在口腔中局部给药的药物组合物包括含片、锭剂和漱口水。
适于直肠给药的药物组合物可以呈现为栓剂、直肠泡沫剂、直肠凝胶剂或灌肠剂。
用于经鼻或吸入给药的剂型可以方便地配制成气雾剂、溶液剂、混悬剂、滴剂、凝胶剂或干粉剂。
适于阴道给药的药物组合物可以呈现为阴道栓、卫生棉条、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾制剂。
适于胃肠外给药的药物组合物包括水性和非水性无菌注射液，其可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂以及使该组合物与预期接受者的血液等渗的溶质；以及水性和非水性无菌混悬剂，其可以包含悬浮剂和增稠剂。该组合物可以存在于单位剂量或多剂量容器中，例如密封的安瓿和小瓶，并可以以仅需要在临使用前添加无菌液体载体（例如水）以便注射的冷冻干燥（冻干）条件储存。即时注射液和混悬剂可以由无菌粉末、颗粒和片剂来制备。
要理解的是，除了上文特别提及的成分之外，该组合物可以包含就相关制剂类型而言在本领域中常规的其它药剂，例如适于口服给药的那些可以包含调味剂。
在一方面，该药物组合物适于口服或直肠给药，以便非系统性或局部递送至胃肠道，或配制用于皮下递送。
药剂的治疗有效量将取决于许多因素，例如，受试者的年龄和体重、需要治疗的确切病症及其严重程度、制剂的性质、以及给药途径，并最终将由监护医师或兽医自主决定。特别地，待治疗的受试者是哺乳动物，特别是人类。
该药剂可以以每日剂量给药。该量可以以每天单一剂量给药，或更通常以每天多个（如两个、三个、四个、五个或六个）分剂量给药，以使得每日总剂量相同。
适宜地，根据本发明给药的本发明的化合物的量将是选自每天0.01毫克至1克的量（作为游离或未盐化化合物计算）。
式（I）的化合物及其药学上可接受的盐可以单独使用，或与其它治疗剂组合使用。式（I）的化合物及其药学上可接受的盐和其它药物活性剂（一种或多种）可以一起或单独给药，并且当单独给药时，可以同时给药或以任意次序依次给药，通过任何常规方便的途径以单独或组合的药物组合物的形式。
对式（I）的化合物（一种或多种）或其药学上可接受的盐（一种或多种）和其它药物活性剂（一种或多种）的量和给药的相对时间安排进行选择以实现所需组合治疗效果。本发明的化合物和其它治疗剂（一种或多种）可以通过在包含两种化合物的单一药物组合物中同时给药来组合使用。或者，该组合可以在单独的药物组合物（各药物组合物包含化合物之一）中以顺序方式单独给药，其中，例如首先给药本发明的化合物，接着给药另一化合物，并且反之亦然。此类顺序给药在时间上可以接近（例如同时）或远离。此外，无所谓该化合物是否以相同的剂型给药，例如一种化合物可以局部给药，而另一种化合物可以口服给药。适宜地，两种化合物均口服给药。
该组合产品可以呈现为组合试剂盒。本文中所用的术语“组合试剂盒”或“部分试剂盒”是指用于给药本发明的组合产品的一种或多种药物组合物。当两种化合物同时给药时，该组合试剂盒可以以单一药物组合物（如片剂）或以单独的药物组合物含有两种化合物。当该化合物并非同时给药时，该组合试剂盒将在单一包装中的单独药物组合物中或在单独包装中的单独药物组合物中含有各化合物。
该组合试剂盒还可以通过说明提供，如剂量和给药说明。此类剂量和使用说明可以是提供给医生的类型，例如通过药品标签，或者它们可以是由医生提供的类型，例如给患者的说明。
当该组合产品以顺序方式单独给药时（其中首先给药一种，接着给药另一种，或反之亦然），此类顺序给药在时间上可以接近或远离。例如，包括在第一种药剂给药后几分钟至几十分钟给药另一药剂，以及在第一种药剂给药后几小时至几天给药另一药剂，其中时间间隔不受限制，例如，一种药剂可以每天给药一次，另一种药剂可以每天给药2或3次，或者一种药剂可以每周给药一次，另一种药剂可以每天给药一次等等。
本领域技术人员将清楚，在适当的情况下，其它治疗成分（一种或多种）可以以盐的形式（例如作为碱金属或胺盐或作为酸加成盐）、或前药、或作为酯（例如低级烷基酯）、或作为溶剂合物（例如水合物）来使用以优化该治疗成分的活性和/或稳定性和/或物理特性（如溶解度）。还将清楚的是，在适当的情况下，该治疗成分可以以光学纯的形式使用。
当在同一组合物中组合时，要理解的是两种化合物必须是稳定的，并且彼此相容和与该组合物的其它组分相容，并可以配制用于给药。当单独配制时，它们可以以任何方便的组合物形式提供，方便地以本领域中对此类化合物已知的方式。
当式（I）的化合物与针对相同的疾病、病症或失调有效的第二治疗剂组合使用时，各化合物的剂量可以不同于单独使用该化合物时的剂量。本领域技术人员将容易了解适当的剂量。
在一个实施方案中，本发明的方法与用途中的哺乳动物是人类。
本发明的化合物特别可用于治疗RIP2激酶介导的疾病或病症，特别是炎性病症。
在一方面，该疾病或病症是炎症。本发明还提供了用于治疗的式（I）的化合物或其盐，特别是其药学上可接受的盐。本发明特别提供了式（I）的化合物或其药学上可接受的盐在RIP2激酶介导的疾病或病症，例如本文中描述的疾病和病症的治疗中作为活性治疗物质的用途；更具体而言，用于治疗由RIP2激酶抑制介导的疾病。
本发明还提供了式（I）的化合物或其盐，特别是其药学上可接受的盐在制造用于治疗RIP2激酶介导的疾病或病症，例如本文中描述的疾病和病症的药物中的用途。
在另一方面，提供了包含式（I）的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种可用于治疗由RIP2激酶抑制介导的疾病的其它治疗剂的组合产品。
在另一方面，提供了用于治疗的包含式（I）的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种可用于治疗由RIP2激酶抑制介导的疾病的其它治疗剂的组合产品。
在另一方面，提供了包含式（I）的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种可用于治疗变应性疾病、炎症或自身免疫疾病的其它治疗剂的组合产品，其用于治疗由RIP2激酶抑制介导的疾病。
在另一方面，提供了包含式（I）的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种可用于治疗变应性疾病、炎症或自身免疫疾病的其它治疗剂的组合产品在制造用于治疗由RIP2激酶抑制介导的疾病的药物中的用途。
在另一方面，提供了治疗变应性疾病、炎症或自身免疫疾病的方法，包括向需要其的人类给药治疗有效量的包含式（I）的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种可用于治疗由RIP2激酶抑制介导的疾病的其它治疗剂的组合产品。
在另一方面，提供了包含含有式（I）的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种可用于治疗由RIP2激酶抑制介导的疾病的其它治疗剂的组合产品以及一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
炎症代表一类对创伤的血管、细胞和神经反应。炎症可以表征为炎性细胞如单核细胞、中性粒细胞和粒细胞向组织中的移动。这通常与降低的内皮屏障功能和水肿进入组织相关。炎症可以分类为急性或慢性。急性炎症是机体对有害刺激的最初反应，并通过提高的血浆和白细胞从血液进入损伤组织的移动来实现。生化事件的级联传播并熟成该炎性反应，涉及局部血管系统、免疫系统和损伤组织中的各种细胞。持续的炎症（称为慢性炎症）导致炎症部位处存在的细胞类型的逐渐改变，并且其特征在于来自炎症过程的组织的同时破坏与愈合。
当作为对感染的免疫反应的一部分或作为对创伤的急性反应发生时，炎症可能是有益的，并通常是自限性的。但是，炎症在不同的条件下可能是有害的。这包括响应感染因子而产生过度的炎症，这会导致显著的器官损伤和死亡（例如在败血症的情况下）。此外，慢性炎症通常是有害的，并且是许多慢性疾病的根源，对组织造成严重和不可逆的损伤。在这样的情况下，免疫反应通常针对自身组织（自体免疫），尽管对外来实体的慢性反应也可能导致对自身组织的旁观者损伤。
抗炎疗法的目的因此是减轻这种炎症，当存在时抑制自身免疫并允许生理过程或愈合和组织修复得以前进。
式（I）的化合物可用于治疗下文例举的人体的任何组织和器官的炎症，包括肌肉骨骼炎症、血管炎症、神经炎症、消化系统炎症、眼部炎症、生殖系统炎症和其它炎症。
肌肉骨骼炎症是指肌肉骨骼系统的任何炎性病症，特别是影响骨骼关节的那些病症，包括手、腕、肘、肩、颚、脊柱、颈部、髋部、膝、踝和脚的关节，以及影响将肌肉连接到骨骼上的组织（如肌腱）的病症。可以用式（I）的化合物治疗的肌肉骨骼炎症的实例包括关节炎（包括例如骨关节炎、类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、强直性脊柱炎、急性和慢性感染性关节炎、与痛风和假性痛风相关的关节炎、以及幼年特发性关节炎）、肌腱炎、滑膜炎、腱鞘炎、粘液囊炎、纤维组织炎（纤维肌痛）、上髁炎、肌炎和骨炎（包括例如佩吉特氏病、耻骨骨炎和囊性纤维性骨炎）。
眼部炎症是指任何眼睛结构（包括眼睑）的炎症。可以用式（I）的化合物治疗的眼部炎症的实例包括睑炎、睑皮松弛症、结膜炎、泪腺炎、角膜炎、干燥性角膜结膜炎（干眼）、巩膜炎、倒睫症和葡萄膜炎。
可以用式（I）的化合物治疗的神经系统炎症的实例包括脑炎、格林-巴利综合征、脑膜炎、神经性肌强直、昏睡病、多发性硬化症、脊髓炎和精神分裂症。
可以用式（I）的化合物治疗的脉管系统或淋巴系统的炎症的实例包括关节硬化、关节炎、静脉炎、血管炎和淋巴管炎。
可以用式（I）的化合物治疗的消化系统的炎性病症的实例包括胆管炎、胆囊炎、肠炎、小肠结肠炎、胃炎、胃肠炎、炎性肠病（如克罗恩病和溃疡性结肠炎）、回肠炎和直肠炎。
可以用式（I）的化合物治疗的生殖系统的炎性病症的实例包括宫颈炎、绒毛膜羊膜炎、子宫内膜炎、附睾炎、脐炎、卵巢炎、睾丸炎、输卵管炎、输卵管卵巢脓肿、尿道炎、阴道炎、外阴炎和外阴痛。
式（I）的化合物可用于治疗具有炎症成分的自身免疫病症。此类病症包括急性播散性广泛性脱发、贝切特氏病、恰加斯氏病、慢性疲乏综合征、家族性自主神经机能异常、脑脊髓炎、强直性脊柱炎、再生障碍性贫血、化脓性汗腺炎、自身免疫性肝炎、自身免疫性卵巢炎、乳糜泻、克罗恩病、I型糖尿病、巨细胞动脉炎、古德帕斯彻氏综合征、格雷夫斯病、格林-巴利综合征、桥本氏病、过敏性紫癜、川畸氏病、红斑狼疮、显微镜下结肠炎、显微镜下多发性血管炎、混合性结缔组织病、多发性硬化症、重症肌无力、眼阵挛-肌阵挛综合征、视神经炎、奥德氏甲状腺炎、天疱疮、结节性多动脉炎、多肌痛、类风湿性关节炎、莱特尔氏综合征、斯耶格伦氏综合征、颞动脉炎、韦格纳氏肉芽肿病、温热自身免疫性溶血性贫血、间质性膀胱炎、莱姆病、局限性硬皮病、牛皮癣、肉样瘤病、硬皮病、溃疡性结肠炎和白癫风。
式（I）的化合物可用于治疗具有炎症成分的T细胞介导的过敏反应疾病。此类病症包括接触性过敏反应、接触性皮炎（包括毒葛造成的皮炎）、荨麻疹、皮肤过敏、呼吸系统过敏（花粉热、过敏性鼻炎）和谷蛋白敏感性肠病（乳糜泻）。
可以用该药剂治疗的其它炎性病症包括例如阑尾炎、皮炎、皮肌炎、心内膜炎、纤维组织炎、齿龈炎、舌炎、肝炎、化脓性汗腺炎、虹膜炎、喉炎、乳腺炎、心肌炎、肾炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、肺炎、前列腺炎、肾盂肾炎和口腔炎、移植排斥（涉及器官如肾脏、肝脏、心脏、肺、胰腺(例如胰岛细胞)、骨髓、角膜、小肠、皮肤同种异体移植物、皮肤同种移植物和心脏瓣膜异种移植物、血清病以及移植物抗宿主病）、急性胰腺炎、慢性胰腺炎、急性呼吸窘迫综合征、塞扎里综合征、先天性肾上腺增生、非化脓性甲状腺炎、与癌症相关的高钙血症、天疱疮、大疱疱疹性皮炎、重症多形红斑、剥脱性皮炎、脂溢性皮炎、季节性或常年过敏性鼻炎、支气管哮喘、接触性皮炎、特异性皮炎、药物过敏反应、过敏性结膜炎、角膜炎、眼部带状疱疹、虹膜炎和虹膜睫状体炎、脉络膜视网膜炎、视神经炎、症状性结节病、暴发性或播散性肺结核化疗、成人特发性血小板减少性紫癜、成人继发性血小板减少症、获得性（自身免疫性）溶血性贫血、成人白血病和淋巴瘤、儿童急性白血病、局限性回肠炎、自身免疫性血管炎、多发性硬化症、慢性阻塞性肺病、实体器官移植排斥反应、败血症。优选的治疗包括治疗移植排斥、类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、多发性硬化症、I型糖尿病、哮喘、炎性肠病、系统性红斑狼疮、牛皮癣、慢性阻塞性肺病和伴随感染病症的炎症（例如败血症）。
RIP2激酶介导的疾病或病症的治疗，或者更广泛而言，免疫介导的疾病（包括但不限于变应性疾病、自身免疫疾病、预防移植排斥等等）的治疗可以使用本发明的化合物作为单一疗法，或在采用或包含一种或多种其它治疗剂（例如选自NSAIDS、皮质类固醇、COX-2抑制剂、细胞因子抑制剂、抗TNF剂、抑制剂制瘤素M、抗疟疾剂、免疫抑制剂和细胞抑制剂）的双重或多重组合疗法中实现。
本发明还提供了用于治疗的式（I）的化合物或其盐，特别是其药学上可接受的盐。本发明特别提供了式（I）的化合物或其药学上可接受的盐在RIP2激酶介导的疾病或病症，例如本文中描述的疾病和病症的治疗中用作活性治疗物质的用途；更具体而言，用于治疗由RIP2激酶抑制介导的疾病。
本发明还提供了式（I）的化合物或其盐，特别是其药学上可接受的盐在制造用于治疗RIP2激酶介导的疾病或病症，例如本文中描述的疾病和病症的药物中的用途。
在另一方面，提供了包含式（I）的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种可用于治疗由RIP2激酶抑制介导的疾病的其它治疗剂的组合产品。
在另一方面，提供了用于治疗的包含式（I）的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种可用于治疗由RIP2激酶抑制介导的疾病的其它治疗剂的组合产品。
在另一方面，提供了包含式（I）的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种可用于治疗变应性疾病、炎症或自身免疫疾病的其它治疗剂的组合产品，其用于治疗由RIP2激酶抑制介导的疾病。
在另一方面，提供了包含式（I）的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种可用于治疗变应性疾病、炎症或自身免疫疾病的其它治疗剂的组合产品在制造用于治疗由RIP2激酶抑制介导的疾病的药物中的用途。
在另一方面，提供了治疗变应性疾病、炎症或自身免疫疾病的方法，包括向需要其的人类给药治疗有效量的包含式（I）的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种可用于治疗由RIP2激酶抑制介导的疾病的其它治疗剂的组合产品。
在另一方面，提供了包含含有式（I）的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种可用于治疗由RIP2激酶抑制介导的疾病的其它治疗剂的组合产品以及一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
一般合成方法
通式（I）的化合物可以通过有机合成领域中已知的方法来制备。在所有方法中，充分理解的是根据一般化学原理，在必要的时候可以对敏感或反应性基团采用保护基团。根据有机合成的标准方法操作保护基团（T. W. Green和P. G. M. Wuts (1999) ProtectiveGroups in Organic Synthesis, 第3版, John Wiley & Sons）。这些基团使用对本领域技术人员显而易见的方法在该化合物合成的方便阶段除去。方法以及反应条件和执行顺序的选择应当与式（I）的化合物的制备一致。
特别地，制备本发明中包括的IAP化合物的方法可以在WO 2014/047024、WO 2014/055461、WO 2014/031487和WO 2008/128171中找到。
制备本发明中包括的RIP2抑制剂的方法可以在WO 2014/128622、WO 2014/043437、WO 2013/025958、WO 2012/122011、WO 2012/021580和WO 2011/140442中找到。
试验
缩写：
DCM：二氯甲烷
DIPEA：N,N-二异丙基乙基胺
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
hr：小时
HATU：2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐
HPLC：高效液相色谱法
LCMS：液相色谱法-质谱法
Min：分钟
NMP：N-甲基吡咯烷酮
NMR：核磁共振
RT：保留时间
tBu：叔丁醇盐
TFA：三氟乙酸
THF：四氢呋喃。
LCMS方法A：
除非规定，方法A用于分析。
该分析在40℃下在Acquity UPLC BEH C18柱（50 mm×2.1 mm内径，1.7 μm填料直径）上进行。
所用溶剂是：
A = 甲酸在水中的0.1体积%溶液。
B = 甲酸在乙腈中的0.1体积%溶液。
所用梯度如下：
时间(分钟) 流量(毫升/分钟) %A %B
0 1 97 3
1.5 1 0 100
1.9 1 0 100
2.0 1 97 3
该UV检测是来自210 nm至350 nm的波长的平均信号，质谱使用交替扫描正和负模式电喷雾电离记录在质谱仪上。
LCMS方法B：
该分析在40℃下在Acquity UPLC BEH C18柱（50 mm×2.1 mm内径，1.7 μm填料直径）上进行。
所用溶剂是：
A = 在水中10 mM的碳酸氢铵，用氨水调节至pH 10。
B = 乙腈。
所用梯度如下：
时间(分钟) 流量(毫升/分钟) %A %B
0 1 99 1
1.5 1 3 97
1.9 1 3 97
2.0 1 99 1
该UV检测是来自210 nm至350 nm的波长的平均信号，质谱使用交替扫描正和负模式电喷雾电离记录在质谱仪上。
LCMS方法C:
该分析在40℃下在Acquity UPLC CSH C18柱（50 mm×2.1 mm内径，1.7 μm填料直径）上进行。
所用溶剂是：
A = 三氟乙酸在水中的0.1体积%溶液。
B = 三氟乙酸在乙腈中的0.1体积%溶液。
所用梯度如下：
时间(分钟) 流量(毫升/分钟) %A %B
0 1 95 5
1.5 1 5 95
1.9 1 5 95
2.0 1 95 5
该UV检测是来自210 nm至350 nm的波长的平均信号，质谱使用交替扫描正和负模式电喷雾电离记录在质谱仪上。
下面说明当化合物通过质谱控制的自动制备型HPLC进行纯化时使用的流动相和梯度。
质谱控制的自动制备型HPLC（甲酸改性剂）
该HPLC分析在环境温度下在Sunfire C18柱（150 mm×30 mm内径，5 μm填料直径）上进行。
所用溶剂是：
A = 甲酸在水中的0.1体积%溶液。
B = 甲酸在乙腈中的0.1体积%溶液。
质谱控制的自动制备型HPLC（三氟乙酸改性剂）
该HPLC分析在环境温度下在Sunfire C18柱（150 mm×30 mm内径，5 μm填料直径）上进行。
所用溶剂是：
A = 三氟乙酸在水中的0.1体积%溶液。
B = 三氟乙酸在乙腈中的0.1体积%溶液。
质谱控制的自动制备型HPLC（碳酸氢铵改性剂）
该HPLC分析在环境温度下在XBridge C18柱（150 mm×30 mm内径，5 μm填料直径）上进行。
所用溶剂是：
A = 在水中10 mM的碳酸氢铵，用氨水调节至pH 10。
B = 乙腈。
对于各质谱控制的自动制备型纯化，无论使用的改性剂如何，所用梯度取决于分析LCMS中记录的进行纯化的特定化合物的保留时间，并且其为如下：
对于分析LCMS保留时间低于0.6分钟的化合物，使用以下梯度：
时间(分钟) 流量(毫升/分钟) %A %B
0 40 99 1
1 40 99 1
10 40 70 30
11 40 1 99
15 40 1 99
对于分析LCMS保留时间为0.6至0.9分钟的化合物，使用以下梯度：
时间(分钟) 流量(毫升/分钟) %A %B
0 40 85 15
1 40 85 15
10 40 45 55
11 40 1 99
15 40 1 99
对于分析LCMS保留时间为0.9至1.2分钟的化合物，使用以下梯度：
时间(分钟) 流量(毫升/分钟) %A %B
0 40 70 30
1 40 70 30
10 40 15 85
11 40 1 99
15 40 1 99
对于分析LCMS保留时间为1.2至1.4分钟的化合物，使用以下梯度：
时间(分钟) 流量(毫升/分钟) %A %B
0 40 50 50
1 40 50 50
10 40 1 99
11 40 1 99
15 40 1 99
对于分析LCMS保留时间大于1.4分钟（LCMS方法A）或大于3.6分钟（LCMS方法B）的化合物，使用以下梯度：
时间(分钟) 流量(毫升/分钟) %A %B
0 40 20 80
1 40 20 80
10 40 1 99
11 40 1 99
15 40 1 99
该UV检测是来自210 nm至350 nm的波长的平均信号，质谱使用交替扫描正和负模式电喷雾电离记录在质谱仪上。
使用来自CambridgeSoft的ChemBioDraw Ultra v12生成化学名称。
(S)-7-羟基-3-(((R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2 (1H)-甲酸叔丁酯
Figure 222558DEST_PATH_IMAGE018
(S)-2-(叔丁氧基羰基)-7-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸（可购自例如Fluorochem）（1克，3.41毫摩尔）和(R)-1,2,3,4-四氢萘-1-胺（可购自例如Aldrich）（0.552克，3.8毫摩尔）在DMF（4毫升）中的混合物用DIPEA（1.8毫升，10.2毫摩尔）并随后用HATU（1.56克，4.1毫摩尔）处理，并在环境温度下搅拌30分钟。该混合物用二氯甲烷（60毫升）、饱和碳酸氢钠水溶液（10毫升）和水（10毫升）处理，并经疏水性玻璃料分离。将有机相蒸发至干燥，产物通过在二氧化硅上的色谱法使用0%至100%乙酸乙酯在环己烷中的梯度洗脱来纯化以获得标题化合物（1.18克，2.8毫摩尔，82%产率）。LCMS RT= 1.10分钟，ES+ve 423。
(S)-7-羟基-N-((R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺，盐 酸盐
Figure 951479DEST_PATH_IMAGE019
(S)-7-羟基-3-(((R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸叔丁酯（1.18克，2.8毫摩尔）在四氢呋喃（10毫升）中的溶液用盐酸（4M在1,4-二氧杂环己烷中）（10毫升，40毫摩尔）处理，该混合物在环境温度下静置整夜。该混合物在真空下除去溶剂以获得标题化合物（943毫克，2.6毫摩尔，94%产率）。LCMS RT= 0.58分钟，ES+ve 323。
((S)-1-((S)-7-羟基-3-(((R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酰基)-3,4-二氢异 喹啉-2(1H)-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯
Figure 30294DEST_PATH_IMAGE020
(S)-7-羟基-N-((R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺，盐酸盐（933毫克，2.6毫摩尔）和(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3,3-二甲基丁酸（631毫克，2.7毫摩尔）在DMF（10毫升）中的混合物用DIPEA（1.82毫升，10.4毫摩尔）并随后用HATU（1.19克，3.12毫摩尔）处理，并在环境温度下搅拌1小时。该混合物用二氯甲烷（80毫升）、饱和碳酸氢钠水溶液（10毫升）和水（10毫升）处理并经疏水性玻璃料分离。将有机相蒸发至干燥，产物通过在二氧化硅上的色谱法使用0%至100%乙酸乙酯在环己烷中的梯度洗脱来纯化以获得标题化合物（923毫克，1.72毫摩尔，66%产率）。LCMS RT= 1.27分钟，ES+ve 536。
(S)-2-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-7-羟基-N-((R)-1,2,3,4-四氢萘-1- 基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺，盐酸盐
Figure 528271DEST_PATH_IMAGE021
((S)-1-((S)-7-羟基-3-(((R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯（915毫克，1.71毫摩尔）在四氢呋喃（4毫升）中的溶液用盐酸（4M在1,4-二氧杂环己烷中）（5毫升，20毫摩尔）处理并随后在环境温度下搅拌整夜。将该混合物蒸发至干燥以获得标题化合物（780毫克，1.65毫摩尔，97%产率）。LCMS RT= 0.69分钟，ES+ve 436。
((S)-1-(((S)-1-((S)-7-羟基-3-(((R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酰基)-3, 4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨 基甲酸叔丁酯
Figure 237601DEST_PATH_IMAGE022
(S)-2-((S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酰基)-7-羟基-N-((R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺，盐酸盐 (770毫克，1.63毫摩尔）和(S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酸（332毫克，1.63毫摩尔）在DMF（4毫升）中的混合物用DIPEA（1.14毫升，6.5毫摩尔）并随后用HATU（744毫克，2.0毫摩尔）处理，并在环境温度下搅拌整夜。产物通过在二氧化硅上的色谱法使用0%至100%乙酸乙酯在环己烷中的梯度洗脱来纯化以获得标题化合物（780毫克，1.26毫摩尔，77%产率）。LCMS RT= 1.29分钟，ES+ve 621。
((S)-1-(((S)-1-((S)-7-(2-(2-(2-(2-氯乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-3- (((R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3,3-二甲基-1- 氧代丁-2-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
Figure 188240DEST_PATH_IMAGE023
((S)-1-(((S)-1-((S)-7-羟基-3-(((R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯（200毫克，0.32毫摩尔）在DMF（4毫升）中的溶液用1-氯-2-(2-(2-(2-氯乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙烷（可购自例如Aldrich）（298毫克，1.3毫摩尔）和碳酸钾（134毫克，1.0毫摩尔）处理并在80℃下加热整夜。产物直接施以通过质谱控制的自动制备型HPLC（甲酸改性剂）进行的纯化以获得标题化合物（165毫克，0.20毫摩尔，63%产率）。LCMS RT= 1.44分钟，ES+ve 816。
5-(((4-溴-3-甲氧基苯基)氨基)亚甲基)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4,6- 二酮
Figure 70745DEST_PATH_IMAGE024
在原甲酸三甲酯（50毫升，450毫摩尔）中的2,2-二甲基-1,3-二氧杂环己烷-4,6-二酮（8.5克，58毫摩尔）在105℃下回流1小时。随后加入4-溴-3-甲氧基苯胺（可购自例如Aldrich）（10.5克，50毫摩尔），并继续回流额外的一小时。将悬浮液过滤，固体用甲醇洗涤并真空干燥以获得标题化合物（17.0克，49毫摩尔，96%产率）。LCMS RT= 1.10分钟。ES+ve356,358。
6-溴-7-甲氧基喹啉-4-醇
Figure 360912DEST_PATH_IMAGE025
在230℃下向二苯醚（68毫升，420毫摩尔）中添加5-({[4-溴-3-(甲基氧基)苯基]氨基}亚甲基)-2,2-二甲基-l,3-二氧杂环己烷-4,6-二酮（15克，42毫摩尔），该混合物搅拌1小时。在冷却至室温后，将反应混合物倾入己烷中。将沉淀物过滤并用己烷洗涤。棕色固体在真空下干燥整夜以获得标题化合物（10.0克，33毫摩尔，79%产率）。LCMS RT= 0.63分钟，ES+ve 254,256。
6-溴-4-氯-7-甲氧基喹啉
Figure 303460DEST_PATH_IMAGE026
在磷酰氯（8毫升，82毫摩尔）中的6-溴-7-(甲基氧基)-4-喹啉醇（4.17克，16.4毫摩尔）在110℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却并在搅拌的同时小心地倾入带有冰的饱和碳酸钠水溶液中。将所得悬浮液过滤，固体用水洗涤并真空干燥整夜以获得标题化合物（4.6克，16毫摩尔，97%产率）。LCMS RT= 1.18分钟，ES+ve 272,274。
6-(叔丁基硫代)-4-氯-7-甲氧基喹啉
Figure 741395DEST_PATH_IMAGE027
6-溴-4-氯-7-甲氧基喹啉（50克，183毫摩尔）、Pd(PPh3)4（5.30克，4.59毫摩尔）、碳酸钠（48.6克，459毫摩尔）和1,4-二氧杂环己烷（895毫升）的混合物用氮气吹扫10分钟。加入2-甲基-2-丙硫醇（22.8毫升，202毫摩尔），反应在70℃下加热4天。将反应冷却至室温并使用100% EtOAc作为洗脱剂通过已经用EtOAc预先润湿的硅胶塞冲洗。将含有产物的级分合并并与MeOH一起研碎以获得标题化合物（37.5克，128毫摩尔，70%产率）。LCMS RT= 1.31分钟，ES+ve 282。
6-(叔丁基磺酰基)-4-氯-7-甲氧基喹啉
Figure 162012DEST_PATH_IMAGE028
在乙酸乙酯（315毫升）和水（315毫升）中的(叔丁基硫代)-4-氯-7-甲氧基喹啉（18.5克，63毫摩尔）用Oxone®（44.6克，72.5毫摩尔）处理并在室温下搅拌18小时。将该混合物分离，水相用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机萃取液浓缩至干燥。将残余物溶解在最少量的10%甲醇/二氯甲烷中，负载到340克预先填充的二氧化硅柱上，并经由柱色谱法纯化（100%乙酸乙酯，随后0-20%甲醇在乙酸乙酯中）。将含有产物的级分蒸发至干燥并与EtOAc一起研碎以获得标题化合物（15.2克，48毫摩尔，77%产率）。LCMS RT= 0.97分钟，ES+ve314。
N-(6-(叔丁基磺酰基)-7-甲氧基喹啉-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺
Figure 70800DEST_PATH_IMAGE029
6-(叔丁基磺酰基)-4-氯-7-甲氧基喹啉（2克，6.4毫摩尔）和苯并[d]噻唑-5-胺（0.957克，6.4毫摩尔）在乙醇（10毫升）中的混合物在150℃下被微波辐照15分钟。冷却的反应混合物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠之间分配。水层用EtOAc萃取两次，合并的EtOAc层在硫酸镁上干燥，过滤并蒸发至干燥。残余物经由快速色谱法（100克预先填充的二氧化硅柱）使用0-75%乙酸乙酯/环己烷的梯度洗脱来纯化以获得标题化合物（2.11克，4.9毫摩尔，77%产率）。LCMS RT= 0.58分钟，ES+ve 428。
4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)-6-(叔丁基磺酰基)喹啉-7-醇
Figure 184249DEST_PATH_IMAGE030
向N-(6-(叔丁基磺酰基)-7-甲氧基喹啉-4-基)苯并[d]噻唑-5-胺盐酸盐（5.35克，11.5毫摩尔）在DMF（50毫升）中的溶液中添加丙烷-2-硫醇钠（5.66克，58毫摩尔）。该反应随后加热至150℃下1小时。将其冷却至室温并在真空下浓缩。残余物用乙醇（70毫升）处理并在60℃下搅拌15分钟，在冰中冷却，随后滤出黄色沉淀产物，用最少量的乙醇洗涤并在真空下干燥以获得标题化合物（4.55克，11毫摩尔，95%产率）。LCMS RT= 0.57分钟，ES+ve414。
14-((4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)-6-(叔丁基磺酰基)喹啉-7-基)氧基)-3,6,9, 12-四氧杂十四烷-1-酸叔丁酯
Figure 109480DEST_PATH_IMAGE031
将14-(对甲苯磺酰氧基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷-1-酸叔丁酯（1.35克，2.9毫摩尔）在DMF（2.5毫升）中的溶液添加到4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)-6-(叔丁基磺酰基)喹啉-7-醇（802毫克，1.94毫摩尔）和碳酸铯（948毫克，2.91毫摩尔）在DMF（2.5毫升）中的搅拌溶液中。反应混合物在50℃下搅拌16小时。反应混合物随后在EtOAc（150毫升）和水（150毫升）之间分配。将有机层分离，用水（50毫升）、盐水（50毫升）洗涤，使用疏水性玻璃料干燥并在减压下浓缩。样品使用C18-二氧化硅柱（120克）使用5-95%乙腈在含有0.1%甲酸的水中的梯度洗脱来纯化以获得标题化合物。LCMS RT= 0.80分钟，ES+ve 704。
14-((4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)-6-(叔丁基磺酰基)喹啉-7-基)氧基)-3,6,9, 12-四氧杂十四烷-1-酸
Figure 271471DEST_PATH_IMAGE032
将三氟乙酸（0.49毫升，6.4毫摩尔）添加到14-((4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)-6-(叔丁基磺酰基)喹啉-7-基)氧基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷-1-酸叔丁酯（90毫克，0.13毫摩尔）在THF（1毫升）中的溶液中并搅拌6小时。该反应混合物用DCM（20毫升）稀释并在减压下浓缩三次，随后用甲苯作为溶剂重复进行以获得标题化合物（78毫克，0.12毫摩尔，94%产率）。LCMS RT= 0.62分钟，ES+ve 648。
(2S,4S)-4-(14-((4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)-6-(叔丁基磺酰基)喹啉-7-基)氧 基)-3,6,9,12-四氧杂十四酰胺基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯 2-甲酯
Figure 332968DEST_PATH_IMAGE033
将HATU（678毫克，1.78毫摩尔）添加到14-((4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)-6-(叔丁基磺酰基)喹啉-7-基)氧基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷-1-酸（1.05克，1.62毫摩尔）、(2S,4S)-4-氨基吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯 2-甲酯，盐酸盐（592毫克，2.1毫摩尔）、DIPEA（0.85毫升，4.9毫摩尔）和DMF（10毫升）的混合物中。该反应在环境温度下搅拌30分钟。该反应混合物随后用水（50毫升）稀释，并用乙酸乙酯（2×50毫升）萃取。有机溶液随后用50%的盐水溶液（50毫升）洗涤一次，用盐水（50毫升）洗涤一次。该溶液随后在减压下浓缩并使用120克C-18/二氧化硅柱使用10-95%乙腈在含有0.1%甲酸改性剂的水中的梯度来纯化以获得标题化合物（759毫克，0.87毫摩尔，54%产率）。LCMS RT= 0.79分钟，ES+ve 874。
(2S,4S)-4-(14-((4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)-6-(叔丁基磺酰基)喹啉-7-基)氧 基)-3,6,9,12-四氧杂十四酰胺基)吡咯烷-2-甲酸甲酯，盐酸盐
Figure 617319DEST_PATH_IMAGE034
将盐酸（4M在二氧杂环己烷中）（0.65毫升，2.6毫摩尔）添加到在DCM（0.5毫升）中的(2S,4S)-4-(14-((4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)-6-(叔丁基磺酰基)喹啉-7-基)氧基)-3,6,9,12-四氧杂十四酰胺基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯（76毫克，0.087毫摩尔）中，该混合物在室温下搅拌45分钟。在减压下除去溶剂，残余物用DCM（3×20毫升）并随后用甲苯（20毫升）重新蒸发以获得标题产物（72毫克，0.089毫摩尔，100%产率）。LCMS RT= 0.49分钟，ES+ve 774。
(2S,4S)-4-(14-((4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)-6-(叔丁基磺酰基)喹啉-7-基)氧 基)-3,6,9,12-四氧杂十四酰胺基)-1-((S)-2-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酰 胺基)-3,3-二甲基丁酰基)吡咯烷-2-甲酸甲酯
Figure 29846DEST_PATH_IMAGE035
将HATU（351毫克，0.92毫摩尔）添加到(2S,4S)-4-(14-((4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)-6-(叔丁基磺酰基)喹啉-7-基)氧基)-3,6,9,12-四氧杂十四酰胺基)吡咯烷-2-甲酸甲酯（650毫克，0.84毫摩尔）、(S)-2-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酰胺基)-3,3-二甲基丁酸（345毫克，1.1毫摩尔）、DIPEA（0.44毫升，2.5毫摩尔）和DMF（10毫升）的混合物中。该反应混合物在环境温度下搅拌3小时。该混合物用水（50毫升）稀释，产物用乙酸乙酯（2×50毫升）萃取。有机级分首先用50%盐水溶液（75毫升）洗涤，并随后用盐水（75毫升）洗涤。该溶液通过疏水性玻璃料并在减压下浓缩。样品使用120克C18-二氧化硅柱使用10-95%乙腈在水中与0.1%甲酸改性剂的梯度洗脱来纯化以获得标题化合物（517毫克，0.48毫摩尔，57%产率）。LCMS RT= 0.89分钟，ES+ve 537。
(2S,4S)-4-(14-((4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)-6-(叔丁基磺酰基)喹啉-7-基)氧 基)-3,6,9,12-四氧杂十四酰胺基)-1-((S)-2-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酰 胺基)-3,3-二甲基丁酰基)吡咯烷-2-甲酸
Figure 995528DEST_PATH_IMAGE036
向(2S,4S)-4-(14-((4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)-6-(叔丁基磺酰基)喹啉-7-基)氧基)-3,6,9,12-四氧杂十四酰胺基)-1-((S)-2-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)吡咯烷-2-甲酸甲酯（517毫克，0.48毫摩尔）在THF（2.5毫升）中的溶液中添加2M氢氧化钠水溶液（2.4毫升，4.8毫摩尔）。该反应混合物在环境温度下搅拌1.5小时。使用0.1 M盐酸溶液将该溶液的pH调节至大约2。该混合物随后在乙酸乙酯（50毫升）和水（50毫升）之间分配。水层用另一部分乙酸乙酯（50毫升）洗涤一次，两个有机级分随后合并并首先用50%盐水溶液（75毫升）洗涤，并随后用盐水（75毫升）洗涤。有机溶液通过疏水性玻璃料并在减压下浓缩以获得标题化合物（503毫克，0.48毫摩尔，99%产率）。LCMSRT= 0.93分钟，ES+ve 1059。
((S)-1-(((S)-1-((2S,4S)-4-(14-((4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)-6-(叔丁基磺 酰基)喹啉-7-基)氧基)-3,6,9,12-四氧杂十四酰胺基)-2-(((R)-3-甲基丁-2-基)氨基甲 酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸 叔丁酯
Figure 177110DEST_PATH_IMAGE037
将HATU（17.4毫克，0.046毫摩尔）添加到(2S,4S)-4-(14-((4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)-6-(叔丁基磺酰基)喹啉-7-基)氧基)-3,6,9,12-四氧杂十四酰胺基)-1-((S)-2-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)吡咯烷-2-甲酸（44毫克，0.042毫摩尔）、(R)-3-甲基丁-2-胺（6.3微升，0.054毫摩尔）、DIPEA（0.022毫升，0.13毫摩尔）在DMF（1毫升）中的混合物中。该反应混合物在环境温度下搅拌18小时，随后直接装载到30克C18-二氧化硅柱上并使用10-95%乙腈在含有0.1%甲酸改性剂的水中的梯度来纯化以获得标题化合物（20.4毫克，0.018毫摩尔，44%产率）。LCMS RT= 1.33分钟，ES+ve1127。
通过类似于((S)-1-(((S)-1-((2S,4S)-4-(14-((4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)-6-(叔丁基磺酰基)喹啉-7-基)氧基)-3,6,9,12-四氧杂十四酰胺基)-2-(((R)-3-甲基丁-2-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的方法来制备下列化合物：
Figure 366783DEST_PATH_IMAGE038
((S)-1-(((S)-1-((2S,4S)-4-(14-((4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)-6-(叔丁基磺 酰基)喹啉-7-基)氧基)-3,6,9,12-四氧杂十四酰胺基)-2-((2,6-二氟苯基)氨基甲酰基) 吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁 酯
Figure 204289DEST_PATH_IMAGE039
在0℃下向(2S,4S)-4-(14-((4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)-6-(叔丁基磺酰基)喹啉-7-基)氧基)-3,6,9,12-四氧杂十四酰胺基)-1-((S)-2-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)吡咯烷-2-甲酸（50毫克，0.047毫摩尔）和2,6-二氟苯胺（6.1微升，0.057毫摩尔）在吡啶（5毫升）中的溶液中添加三氯氧磷（7微升，0.071毫摩尔）。该反应升温至室温并搅拌2小时。将该混合物蒸发至干燥，加入水（30毫升），所得混合物用EtOAc（2×30毫升）萃取。合并的有机层用水（50毫升）、盐水（50毫升）洗涤，通过疏水性玻璃料并在真空下浓缩。粗材料使用质谱控制的自动制备型HPLC纯化以获得标题化合物（27毫克，0.023毫摩尔，49%产率）。LCMS RT= 1.26分钟，ES+ve 1169。
6-(叔丁基磺酰基)-N-(5-氟-1H-吲唑-3-基)-7-甲氧基喹啉-4-胺
Figure 206618DEST_PATH_IMAGE040
将6-(叔丁基磺酰基)-4-氯-7-甲氧基喹啉（200毫克，0.64毫摩尔）和5-氟-1H-吲唑-3-胺（106毫克，0.70毫摩尔）的混合物溶解在乙醇（3毫升）中并加入3滴浓HCl。该反应混合物在室温下搅拌整夜并随后浓缩，残余物通过快速色谱法（0-10%MeOH(含有1% NH4OH)在DCM中的梯度洗脱）纯化。将所需级分浓缩以获得标题化合物（240毫克，0.56毫摩尔，88%产率）。LCMS RT= 0.60分钟， ES+ve 429。
6-(叔丁基磺酰基)-4-((5-氟-1H-吲唑-3-基)氨基)喹啉-7-醇
Figure 508286DEST_PATH_IMAGE041
向6-(叔丁基磺酰基)-N-(5-氟-1H-吲唑-3-基)-7-甲氧基喹啉-4-胺（2克，4.7毫摩尔）在DMF（30毫升）中的溶液中添加2-甲基丙烷-2-硫醇钠（2.62克，23.3毫摩尔）。该反应随后加热至150℃下1小时。其随后冷却至室温并在真空下浓缩。残余物通过快速色谱法（0->15%MeOH在DCM中，含有1%NH4OH）纯化。将所需级分合并并浓缩以获得6-(叔丁基磺酰基)-4-((5-氟-1H-吲唑-3-基)氨基)喹啉-7-醇（1.22克，2.9毫摩尔，63%产率）。LCMS RT= 0.61分钟，ES+ve 415。
6-(叔丁基磺酰基)-7-(2-(2-(2-(2-氯乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-N-(5- 氟-1H-吲唑-3-基)喹啉-4-胺
Figure 806543DEST_PATH_IMAGE042
向6-(叔丁基磺酰基)-4-((5-氟-1H-吲唑-3-基)氨基)喹啉-7-醇（100毫克，0.24毫摩尔）在N-甲基-2-吡咯烷酮（NMP）（1.0毫升）中的溶液中添加1-氯-2-(2-(2-(2-氯乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙烷（167毫克，0.72毫摩尔）、碘化钠（3.6毫克，0.024毫摩尔）和碳酸钾（100毫克，0.72毫摩尔），并将反应混合物密封并在95℃下在Biotage微波中搅拌1小时。该产物通过快速色谱法（30克预先填充的C-18 SNAP柱，使用30%-85%乙腈(含有0.1%氨)在水(10 mM碳酸氢铵)中的梯度）纯化。将所需级分合并并浓缩以获得标题化合物（90毫克，0.15毫摩尔，62%产率）。LCMS方法B RT= 1.08分钟，ES+ve 609。
(S)-2-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酰胺基)-3,3-二甲基丁酸甲酯
Figure 131346DEST_PATH_IMAGE043
将(S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酸（2.8克，13.8毫摩尔）和(S)-2-氨基-3,3-二甲基丁酸甲酯，盐酸盐（2.52克，13.9毫摩尔）在THF（160毫升）中的混合物用1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺（5.28克，27.6毫摩尔）和HOBt（2.38克，15.6毫摩尔）处理。该混合物在环境温度下搅拌18小时并随后用水（50毫升）和乙酸乙酯（75毫升）处理。有机相用1M HCl（70毫升×2）、饱和碳酸氢钠（100毫升）和盐水（50毫升）洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并蒸发至干燥以获得标题化合物（4.11克，12.4毫摩尔，90%产率）。LCMS RT= 1.13分钟，ES+ve 331。
(S)-2-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酰胺基)-3,3-二甲基丁酸
Figure 501147DEST_PATH_IMAGE044
将(S)-2-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酰胺基)-3,3-二甲基丁酸甲酯（4.11克，12.4毫摩尔）在THF（40毫升）、甲醇（20毫升）和水（40毫升）的混合物中的溶液用氢氧化锂（1.19克，50毫摩尔）在水（30毫升）中的溶液来处理，随后在环境温度下搅拌18小时。该混合物用1M HCl（150毫升）处理并用乙酸乙酯（3×50毫升）萃取，用盐水（80毫升）洗涤，在硫酸镁上干燥并蒸发至干燥以获得标题化合物（3.32克，10.5毫摩尔，84%产率）。LCMS RT= 0.98分钟，ES+ve 317。
(2S,4S)-4-((1-苯基-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基)氧基)吡咯烷-1,2-二甲酸 1-叔丁酯2-甲酯
Figure 329426DEST_PATH_IMAGE045
在氮气下将(2S,4S)-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯（0.8克，3.26毫摩尔）溶解在无水THF（20毫升）中。该溶液冷却至-10℃，随后加入氢化钠（60重量%在矿物油中）（0.196克，4.9毫摩尔），将反应混合物搅拌15分钟。随后经五分钟的时间向反应混合物中逐滴添加在THF（5毫升）中的4-甲基苯磺酸1-苯基-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基酯（1.29克，2.9毫摩尔）。使该反应混合物升温至0℃并搅拌4小时，随后在室温下再搅拌48小时。将该溶液重新冷却至0℃并小心地用饱和氯化铵水溶液（50毫升）淬灭。产物随后用乙酸乙酯（2×50毫升）萃取，并用盐水（80毫升）洗涤，干燥（MgSO4），过滤并蒸发至干燥。产物通过在二氧化硅上的色谱法使用0%-100%乙酸乙酯在环己烷中的梯度洗脱来纯化以获得标题 化合物（1.41克，2.8毫摩尔，84%产率）。LCMS RT= 1.17分钟，ES+ve 512。
(2S,4S)-4-((1-苯基-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基)氧基)吡咯烷-2-甲酸甲 酯, 盐酸盐
Figure 562699DEST_PATH_IMAGE046
将(2S,4S)-4-(2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯（580毫克，1.24毫摩尔）在甲醇（1毫升）中的溶液用盐酸（4M在二氧杂环己烷中）（4毫升，16毫摩尔）处理，该混合物在环境温度下搅拌1小时。将该混合物蒸发至干燥以获得标题化合物（1.22克，2.7毫摩尔，99%产率）。LCMS RT= 0.59分钟，ES+ve 412。
(2S,4S)-1-((S)-2-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酰胺基)-3,3-二甲 基丁酰基)-4-((1-苯基-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基)氧基)吡咯烷-2-甲酸甲酯
Figure 171535DEST_PATH_IMAGE047
将(2S,4S)-4-((1-苯基-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基)氧基)吡咯烷-2-甲酸甲酯，盐酸盐（1.3克，2.9毫摩尔）和(S)-2-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酰胺基)-3,3-二甲基丁酸（1.102克，3.5毫摩尔）在DMF（10毫升）中的混合物用DIPEA（2毫升，11.6毫摩尔）并随后用HATU（1.324克，3.5毫摩尔）处理，随后在环境温度下搅拌24小时。该混合物用二氯甲烷（40毫升）和饱和碳酸氢钠水溶液（20毫升）处理并分离。将有机相蒸发至干燥，产物通过在二氧化硅上的色谱法使用0%-50%乙酸乙酯在二氯甲烷中的梯度洗脱来纯化以获得标题化合物（1.34克，1.9毫摩尔，65%产率）。LCMS RT= 1.28分钟，ES+ve 710。
(2S,4S)-1-((S)-2-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酰胺基)-3,3-二甲 基丁酰基)-4-((1-苯基-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基)氧基)吡咯烷-2-甲酸
Figure 345027DEST_PATH_IMAGE048
将(2S,4S)-1-((S)-2-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-((1-苯基-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基)氧基)吡咯烷-2-甲酸甲酯（400毫克，0.56毫摩尔）在THF（10毫升）、甲醇（5毫升）和水（15毫升）中的溶液用氢氧化锂（27毫克，1.13毫摩尔）处理并在室温下搅拌4小时。该混合物用乙酸乙酯（50毫升）和1M HCl水溶液（20毫升）处理。有机相用盐水（20毫升）洗涤，干燥（MgSO4），过滤并蒸发至干燥以获得标 题化合物（288毫克，0.41毫摩尔，74%产率）。LCMS RT= 1.18分钟，ES+ve 696。
((S)-1-(((S)-3,3-二甲基-1-氧代-1-((2S,4S)-4-((1-苯基-2,5,8,11-四氧杂 十三烷-13-基)氧基)-2-(((R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)丁-2- 基)氨基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
Figure 293391DEST_PATH_IMAGE049
将(2S,4S)-1-((S)-2-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-4-((1-苯基-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基)氧基)吡咯烷-2-甲酸（370毫克，0.53毫摩尔）和(R)-1,2,3,4-四氢萘-1-胺（86毫克，0.59毫摩尔）在DMF（5毫升）中的混合物用DIPEA（0.37毫升，2.13毫摩尔）并随后用HATU（243毫克，0.64毫摩尔）处理，并随后在环境温度下搅拌1小时。该混合物在二氯甲烷（10毫升）和饱和碳酸氢钠水溶液（10毫升）之间分配。将有机相蒸发至干燥，产物通过在二氧化硅上的色谱法使用0%-5%甲醇在乙酸乙酯中的梯度洗脱来纯化以获得标题化合物（375毫克，0.46毫摩尔，85%产率）。LCMS RT= 1.43分钟，ES+ve 825。
((S)-1-(((S)-1-((2S,4S)-4-(2-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧 基)-2-(((R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁- 2-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
Figure 261347DEST_PATH_IMAGE050
在惰性气氛中将((S)-1-(((S)-3,3-二甲基-1-氧代-1-((2S,4S)-4-((1-苯基-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基)氧基)-2-(((R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)丁-2-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯（410毫克，0.50毫摩尔）在乙醇（10毫升）中的溶液添加到10%钯/碳（degussa类型，100毫克）中并随后在氢气气氛中搅拌2小时。该混合物通过硅藻土过滤并蒸发至干燥以获得标题化合物（314毫克，0.43毫摩尔，86%产率）。LCMS RT= 1.17分钟，ES+ve 735。
甲磺酸2-(2-(2-(2-(((3S,5S)-1-((S)-2-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基) 丙酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-5-(((R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酰基)吡咯烷-3- 基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酯
Figure 295162DEST_PATH_IMAGE051
将((S)-1-(((S)-1-((2S,4S)-4-(2-(2-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-2-(((R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯（300毫克，0.41毫摩尔）在二氯甲烷（10毫升）中的冰冷却的溶液用DIPEA（0.107毫升，0.61毫摩尔）并随后用甲磺酰氯（0.038毫升，0.49毫摩尔）处理，该混合物在0℃下搅拌30分钟，并在室温下再搅拌30分钟。该混合物随后用二氯甲烷（10毫升）和饱和碳酸氢钠水溶液（20毫升）处理并分离。将有机级分蒸发至干燥以获得标题化合物（315毫克，0.39毫摩尔，95%产率）。LCMS RT= 1.25分钟，ES+ve 813。
((S)-1-(((S)-1-((2S,4S)-4-(2-(2-(2-(2-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((5-氟-1H- 吲唑-3-基)氨基)喹啉-7-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-2-(((R)-1,2,3,4-四 氢萘-1-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-1-氧代丙-2- 基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
Figure 944450DEST_PATH_IMAGE052
将6-(叔丁基磺酰基)-4-((5-氟-1H-吲唑-3-基)氨基)喹啉-7-醇（61.3毫克，0.148毫摩尔）、碳酸钾（51毫克，0.37毫摩尔）和碘化钠（18.4毫克，0.12毫摩尔）的混合物用甲磺酸2-(2-(2-(2-(((3S,5S)-1-((S)-2-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酰胺基)-3,3-二甲基丁酰基)-5-(((R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酰基)吡咯烷-3-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酯（100毫克，0.12毫摩尔）在DMF（2毫升）中的溶液处理，该混合物在80℃下加热4小时。将冷却的混合物过滤并直接施以通过质谱控制的自动制备型HPLC（甲酸改性剂）进行的纯化以获得标题化合物（46毫克，0.04毫摩尔，33%产率）。LCMS RT= 1.04分钟，ES+ve 516 ([M+2H]2+)。
14-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧 基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷-1-酸叔丁酯
Figure 809637DEST_PATH_IMAGE053
向6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-醇（140毫克，0.37毫摩尔，如WO 2014/128622中所述获得）在DMF（2毫升）中的溶液中添加14-(对甲苯磺酰氧基)-3,6,9,12-四氧杂十四烷-1-酸叔丁酯（259毫克，0.56毫摩尔，如NatureChemical Biology, 2015, 11, 第611页中所述制备）、碳酸钾（155毫克，1.1毫摩尔）和碘化钠（56毫克，0.37毫摩尔），反应在80℃下搅拌2小时。产物直接施以通过质谱控制的自动制备型HPLC（甲酸改性剂）进行的纯化以获得标题化合物（35毫克，0.046毫摩尔，12%产率）。LCMS RT= 0.83分钟，ES+ve 666。
2-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧 基)乙醇
Figure 384713DEST_PATH_IMAGE054
向6-(叔丁基磺酰基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-氟喹唑啉-4-胺（250毫克，0.66毫摩尔，如WO 2014/128622中所述获得）在乙二醇（923微升，16.6毫摩尔）中的溶液中添加氢化钠（79毫克，3.3毫摩尔），反应混合物在Biotage微波中在100℃下密封搅拌105分钟。将该混合物冷却至室温并直接施以通过快速色谱法（60克预填充的C-18 SNAP柱：5%至30%乙腈(0.1%甲酸)在水(0.1%甲酸)中）进行的纯化。将所需级分合并并浓缩以获得标题 化合物（200毫克，0.48毫摩尔，72%产率）。LCMS RT= 0.54分钟，ES+ve 420。
6-(叔丁基磺酰基)-7-(2-((2-氯嘧啶-5-基)氧基)乙氧基)-N-(3,4-二甲基-1H- 吡唑-5-基)喹唑啉-4-胺
Figure 905824DEST_PATH_IMAGE055
向2-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)乙醇（247毫克，0.59毫摩尔）在THF（5毫升）中的溶液中添加2-氯嘧啶-5-醇（85毫克，0.65毫摩尔）、三苯基膦（232毫克，0.88毫摩尔）和DIAD（0.172毫升，0.88毫摩尔），反应混合物在室温下在氮气气氛下搅拌42小时。将反应混合物浓缩，残余物直接施以通过快速色谱法（60克预填充的C-18 SNAP柱：5%至30%乙腈(0.1%甲酸)在水(0.1%甲酸)中）进行的纯化。将所需级分合并并浓缩以获得标题化合物（167毫克，0.31毫摩尔，53%产率）。LCMS RT=0.73分钟，ES+ve 532。
6-(叔丁基磺酰基)-N-(3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(哌啶-4-基氧基)喹唑啉- 4-胺
Figure 155540DEST_PATH_IMAGE056
在氮气下，将6-(叔丁基磺酰基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-氟喹唑啉-4-胺（300毫克，0.795毫摩尔，如WO 2014/128622中所述获得）和哌啶-4-醇（402毫克，4.0毫摩尔）在二氧杂环己烷（5毫升）和NMP（1.5毫升）中的混合物用氢化钠（60%在矿物油中，57毫克，2.4毫摩尔）处理并搅拌10分钟。该混合物随后在80℃下加热4小时并冷却，用乙酸（0.5毫升）处理并浓缩至大约1.5毫升。对该产物施以通过质谱控制的自动制备型HPLC（碳酸氢铵改性剂）进行的纯化以获得标题化合物（270毫克，0.59毫摩尔，74%产率）。LCMS RT= 0.46分钟，ES+ve 459。
6-(叔丁基磺酰基)-N-(3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(哌啶-4-基甲氧基)喹唑 啉-4-胺
Figure 78497DEST_PATH_IMAGE057
在氮气下，将6-(叔丁基磺酰基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-氟喹唑啉-4-胺（300毫克，0.795毫摩尔，如WO 2014/128622中所述获得）和哌啶-4-基甲醇（275毫克，2.39毫摩尔）在1,4-二氧杂环己烷（5毫升）和NMP（1.5毫升）中的混合物用氢化钠（191毫克，4.8毫摩尔）处理并搅拌10分钟。该混合物随后在80℃下加热4小时并冷却。该混合物用乙酸（0.5毫升）处理并蒸发减少至大约1.5毫升。对该产物施以通过质谱控制的自动制备型HPLC（碳酸氢铵改性剂）进行的纯化以获得标题化合物（298毫克，0.63毫摩尔，79%产率）。LCMSRT= 0.44分钟，ES+ve 473。
4-(2-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基) 氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
Figure 388255DEST_PATH_IMAGE058
氢化钠（60重量%在矿物油中，1.59克，40毫摩尔）在1,4-二氧杂环己烷（15毫升）中的冰冷却的悬浮液用4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯（9.15克，40毫摩尔）在1,4-二氧杂环己烷（20毫升）中的溶液逐滴处理。该混合物搅拌20分钟，并随后用6-(叔丁基磺酰基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-氟喹唑啉-4-胺（3克，8.0毫摩尔）处理。反应混合物搅拌30分钟并随后加热至100℃，并再剧烈搅拌一小时。随后将该混合物冷却并用HCl水溶液（2M）酸化至pH 7，随后在水和乙酸乙酯之间分配。水层用乙酸乙酯（2×40毫升）萃取。合并的有机层用水（40毫升）、盐水（40毫升）洗涤并随后在硫酸镁上干燥，过滤，真空浓缩，残余物直接施以通过快速色谱法（100克预先填充的二氧化硅柱：0-50%甲醇在叔丁基甲基醚中）进行的纯化。将所需级分合并并浓缩以获得标题化合物（1.31克，2.2毫摩尔，27%产率）。LCMS方法B RT= 1.04分钟，ES+ve 588。
6-(叔丁基磺酰基)-N-(3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-7-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基) 喹唑啉-4-胺
Figure 396663DEST_PATH_IMAGE059
在氮气下向4-(2-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁基酯（1.3克，2.2毫摩尔）在THF（5毫升）和甲醇（10毫升）中的溶液中添加HCl（4M在二氧杂环己烷中）（5毫升，20毫摩尔）。该混合物在室温下搅拌6小时，随后在真空下过滤以获得标题化合物（1.25克，2.10毫摩尔，95%产率）。LCMS方法BRT= 0.74分钟，ES+ve 488。
6-(4-(2-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7- 基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)烟酸甲酯
Figure 886287DEST_PATH_IMAGE060
向6-(叔丁基磺酰基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(2-(哌嗪-1-基)乙氧基)喹唑啉-4-胺，3盐酸盐（400毫克，0.67毫摩尔）在NMP（2毫升）中的溶液中添加DIPEA（0.585毫升，3.4毫摩尔）和6-氯烟酸甲酯（138毫克，0.80毫摩尔），随后密封并通过在Biotage微波中在120℃下加热3小时。产物通过快速色谱法（60克预填充的C-18 SNAP柱：30-85%乙腈(0.1%氨)在水(10 mM甲酸铵)中）直接纯化。将所需级分合并并浓缩以获得标题 化合物（261毫克，0.42毫摩尔，63%产率）。LCMS方法B RT= 1.00分钟，ES+ve 623。
6-(4-(2-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7- 基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)烟酸
Figure 726067DEST_PATH_IMAGE061
向6-(4-(2-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)烟酸甲酯（261毫克，0.42毫摩尔）在甲醇（2毫升）中的溶液中添加氢氧化锂（1M水溶液，2.24毫升），反应混合物在40℃下搅拌25小时。该混合物用HCl（4M在二氧杂环己烷中，1毫升，4毫摩尔）中和并蒸发至干燥以获得标题化合物，其无需进一步纯化即可使用（291毫克，0.41毫摩尔，97%产率）。LCMS RT= 0.52分钟，ES+ve 609。
通过类似于6-(4-(2-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)烟酸的方法顺序制备以下化合物：
Figure 144410DEST_PATH_IMAGE062
Figure 374535DEST_PATH_IMAGE063
Figure 231632DEST_PATH_IMAGE064
Figure 863602DEST_PATH_IMAGE065
4-((2-氯嘧啶-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure 951381DEST_PATH_IMAGE066
向4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯（561毫克，2.8毫摩尔）在THF（5毫升）中的溶液中添加2-氯嘧啶-5-醇（200毫克，1.53毫摩尔）、三苯基膦（548毫克，2.09毫摩尔）和DIAD（0.406毫升，2.09毫摩尔），该反应混合物在氮气下在20℃下搅拌72小时。该反应混合物在真空中浓缩，残余物直接施以通过快速色谱法（60克预填充的C-18 SNAP柱，使用35-90%乙腈(0.1%甲酸)在水(0.1%甲酸)中的梯度洗脱）进行的纯化。将所需级分合并并浓缩以获得标题化合 物（430毫克，1.1毫摩尔，77%产率）。LCMS RT= 1.12分钟，ES+ve 258 (M+H-tBu)。
4-((2-(4-(((6-(叔丁基磺酰基)-4-((3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)喹唑啉- 7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
Figure 996698DEST_PATH_IMAGE067
向4-((2-氯嘧啶-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯（259毫克，0.83毫摩尔）在NMP（2毫升）中的溶液中添加DIPEA（0.6毫升，3.4毫摩尔）和6-(叔丁基磺酰基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉-4-胺，3盐酸盐（400毫克，0.69毫摩尔），该反应混合物在氮气气氛下在140℃下搅拌42小时。残余物直接施以通过快速色谱法（60克预填充的C-18 SNAP柱，使用50-95%乙腈(0.1%氨)在水(10 mM碳酸氢铵)中的梯度洗脱）进行的纯化。将所需级分合并并浓缩以获得标题化合物（240毫克，0.32毫摩尔，47%产率）。LCMS RT= 1.09分钟，ES+ve 750。
6-(叔丁基磺酰基)-N-(3,4-二甲基-1H-吡唑-5-基)-7-((1-(5-(哌啶-4-基氧基) 嘧啶-2-基)哌啶-4-基)甲氧基)喹唑啉-4-胺
Figure 391907DEST_PATH_IMAGE068
向在DCM（2.0毫升）中的4-((2-(4-(((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯（240毫克，0.32毫摩尔）中添加TFA（1.23毫升，16毫摩尔），反应混合物在氮气下在室温下搅拌30分钟。将该混合物蒸发至干燥以获得标题化合物（350毫克，0.32毫摩尔，99%产率）。LCMS RT= 0.57分钟，ES+ve 650。
((S)-1-(((S)-1-((S)-7-(2-(2-(2-(2-((4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)-6-(叔丁 基磺酰基)喹啉-7-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-3-(((R)-1,2,3,4-四氢萘- 1-基)氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-1-氧 代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
Figure 878383DEST_PATH_IMAGE069
4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)-6-(叔丁基磺酰基)喹啉-7-醇（61毫克，0.15毫摩尔）、((S)-1-(((S)-1-((S)-7-(2-(2-(2-(2-氯乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-3-(((R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯（80毫克，0.098毫摩尔）和碳酸钾（41毫克，0.29毫摩尔）在DMF（1.5毫升）中的混合物在105℃下加热8小时。粗产物直接施以通过质谱控制的自动制备型HPLC（甲酸改性剂）进行的纯化以获得标题化合物（78毫克，0.065毫摩尔，67%产率）。LCMS RT= 1.11分钟，ES+ve 1193。
((S)-1-(((S)-1-((S)-7-(2-(2-(2-(2-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基- 1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-3-(((R)-1,2, 3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2- 基)氨基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
Figure 966425DEST_PATH_IMAGE070
((S)-1-(((S)-1-((S)-7-(2-(2-(2-(2-氯乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-3-(((R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯（800毫克，0.98毫摩尔）、6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-醇（442毫克，1.18毫摩尔）、碳酸钾（41毫克，0.29毫摩尔）和碘化钠（147毫克，0.98毫摩尔）在DMF（1.5毫升）中的混合物在105℃下加热8小时。将冷却的产物混合物过滤并直接施以通过质谱控制的自动制备型HPLC（甲酸改性剂）进行的纯化以获得标题化合物（355毫克，0.31毫摩尔，31%产率）。LCMSRT= 1.21分钟，ES+ve 1154。
((S)-1-(((S)-1-((S)-7-((6-氯嘧啶-4-基)氧基)-3-(((R)-1,2,3,4-四氢萘-1- 基)氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-1-氧代 丙-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
Figure 233458DEST_PATH_IMAGE071
将((S)-1-(((S)-1-((S)-7-羟基-3-(((R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯（300毫克，0.48毫摩尔）在DMF（7毫升）中的溶液用4,6-二氯嘧啶（76毫克，0.51毫摩尔）和碳酸钾（147毫克，1.06毫摩尔）处理并随后在室温下搅拌整夜。该混合物用二氯甲烷（30毫升）和水（10毫升）处理。将有机相蒸发至干燥，产物通过在二氧化硅上的色谱法使用0%至100%乙酸乙酯在环己烷中的梯度洗脱来纯化以获得标题化合物（302毫克，0.41毫摩尔，85%产率）。LCMS RT= 1.46分钟，ES+ve 733。
((S)-1-(((S)-1-((S)-7-((6-(4-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡 唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氧基)-3-(((R)-1,2,3,4-四氢 萘-1-基)氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)- 1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
Figure 370041DEST_PATH_IMAGE072
将6-(叔丁基磺酰基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(哌啶-4-基氧基)喹唑啉-4-胺（69毫克，0.15毫摩尔）和((S)-1-(((S)-1-((S)-7-((6-氯嘧啶-4-基)氧基)-3-(((R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯（100毫克，0.14毫摩尔）在DMF（2毫升）中的混合物用碳酸氢钠（46毫克，0.55毫摩尔）处理并在100℃下搅拌整夜。产物直接施以通过质谱控制的自动制备型HPLC（碳酸氢铵改性剂）进行的纯化以获得标题化合物（92毫克，0.08毫摩尔，58%产率。LCMS RT= 1.25分钟，ES+ve 578 ([M+2H]2+)。
((S)-1-(((S)-1-((S)-7-((6-(4-(((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡 唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氧基)-3-(((R)-1,2,3,4- 四氢萘-1-基)氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨 基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
Figure 773341DEST_PATH_IMAGE073
以类似于((S)-1-(((S)-1-((S)-7-((6-(4-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氧基)-3-(((R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的方法制备标题化合物。42%产率。LCMSRT= 1.25分钟，ES+ve 585 ([M+2H]2+)。
((S)-1-(((S)-2-((2S,4S)-4-((2-氯嘧啶-5-基)氧基)-2-(((R)-1,2,3,4-四氢 萘-1-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-1-环己基-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代丙-2-基)(甲 基)氨基甲酸叔丁酯
Figure 32284DEST_PATH_IMAGE074
在氮气气氛下，经1分钟用DIAD（0.3毫升，1.5毫摩尔）逐滴处理((S)-1-(((S)-1-环己基-2-((2S,4R)-4-羟基-2-(((R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯（600毫克，1.0毫摩尔）、2-氯嘧啶-5-醇（161毫克，1.2毫摩尔）和三苯基膦（404毫克，1.5毫摩尔）的混合物在四氢呋喃（15毫升）中的冰冷却的溶液。该混合物随后在室温下搅拌6小时，并随后用二氯甲烷（40毫升）和水（10毫升）处理。将有机相蒸发至干燥，产物通过在二氧化硅上的色谱法使用0-100%乙酸乙酯在环己烷中和随后0-5%甲醇在乙酸乙酯中的梯度洗脱来纯化以获得标题化合物（525毫克，0.75毫摩尔，73%产率）。LCMS RT= 1.38分钟，ES+ve 697。
((S)-1-(((S)-2-((2S,4S)-4-((2-(4-(((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基- 1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-2-(((R)-1, 2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-1-环己基-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代丙- 2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
Figure 724296DEST_PATH_IMAGE075
向6-(叔丁基磺酰基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-7-(哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉-4-胺（41毫克，0.086毫摩尔）在N-甲基-2-吡咯烷酮（1毫升）中的溶液中添加((S)-1-(((S)-2-((2S,4S)-4-((2-氯嘧啶-5-基)氧基)-2-(((R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-1-环己基-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯（60毫克，0.086毫摩尔）和碳酸氢钠（29毫克，0.34毫摩尔）。将反应混合物加热至100℃下18小时，随后产物直接施以通过质谱控制的自动制备型HPLC（甲酸改性剂）进行的纯化以获得标题化合物（43毫克，0.04毫摩尔，44%产率）。LCMS RT= 1.27分钟，ES+ve 567 ([M+2H]2+)。
以类似于((S)-1-(((S)-2-((2S,4S)-4-((2-(4-(((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-2-(((R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-1-环己基-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的方法制备以下化合物：
Figure 461308DEST_PATH_IMAGE076
Figure 984693DEST_PATH_IMAGE077
6-(叔丁基磺酰基)-7-(2-(2-氯乙氧基)乙氧基)-N-(4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基) 喹唑啉-4-胺
Figure 414538DEST_PATH_IMAGE078
向6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-醇（50毫克，0.13毫摩尔，如WO 2014/128622中所述获得）在DMSO（0.8毫升）中的溶液中添加1-氯-2-(2-氯乙氧基)乙烷（38.1毫克，0.266毫摩尔）、碘化钠（2.0毫克，0.013毫摩尔）和碳酸钾（55毫克，0.40毫摩尔），将反应混合物在Biotage微波中密封并在80℃下搅拌3小时。产物直接施以通过质谱控制的自动制备型HPLC（甲酸改性剂）进行的纯化以获得标题化合物（27毫克，0.06毫摩尔，42%产率）。LCMS RT= 0.72分钟，ES+ve 482。
((S)-1-(((S)-2-((2S,4S)-4-(5-(4-(2-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基- 1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-甲酰胺基)-2-(((R)-1, 2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-1-环己基-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代丙- 2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
Figure 826802DEST_PATH_IMAGE079
将HATU（92毫克，0.241毫摩尔）添加到DIPEA（0.1毫升，0.57毫摩尔）、5-(4-(2-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-甲酸（70毫克，0.115毫摩尔）和((S)-1-(((S)-2-((2S,4S)-4-氨基-2-(((R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-1-环己基-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯（78毫克，0.13毫摩尔，如WO 2014090709 A1中所述获得）在DMF（0.55毫升）中的混合物中。该反应混合物在环境温度下搅拌1.5小时。产物直接施以通过质谱控制的自动制备型HPLC（甲酸改性剂）进行的纯化以获得标题化合物（74毫克，0.06毫摩尔，55%产率）。LCMS方法B RT= 1.32分钟，ES+ve 1175。
以类似于((S)-1-(((S)-2-((2S,4S)-4-(5-(4-(2-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-甲酰胺基)-2-(((R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-1-环己基-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的方法制备以下化合物：
Figure 367505DEST_PATH_IMAGE080
Figure 10976DEST_PATH_IMAGE081
Figure 283826DEST_PATH_IMAGE082
Figure 12747DEST_PATH_IMAGE083
4-((S)-1-((S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)(甲基)氨基)丙酰胺基)-2-氧 代-2-((S)-2-(((R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)乙基)哌啶-1-甲酸 叔丁酯
Figure 91562DEST_PATH_IMAGE084
将(S)-N-((R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺，盐酸盐（68毫克，0.24毫摩尔，如WO 2006/017295 A2中所述获得）和(S)-2-((S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)(甲基)氨基)丙酰胺基)-2-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)乙酸（137毫克，0.24毫摩尔，如专利WO 2008/134679 A1中所述获得）在DMF（2毫升）中的混合物用DIPEA（0.085毫升，0.48毫摩尔）并随后用HATU（203毫克，0.53毫摩尔）处理。在4小时后，该反应用EtOAc（10毫升）稀释并用水（2×10毫升）随后用盐水（15毫升）洗涤。收集有机级分并在真空中浓缩以获得标 题化合物（176毫克，0.22毫摩尔，92%产率）。LCMS RT方法B RT 1.47分钟，ES+ve m/z 792。
甲基((S)-1-氧代-1-(((S)-2-氧代-1-(哌啶-4-基)-2-((S)-2-(((R)-1,2,3,4- 四氢萘-1-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)乙基)氨基)丙-2-基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯 盐酸盐
Figure 589539DEST_PATH_IMAGE085
将4-((S)-1-((S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)(甲基)氨基)丙酰胺基)-2-氧代-2-((S)-2-(((R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯（176毫克，0.22毫摩尔）用在二氧杂环己烷中的4M HCl（1毫升，4毫摩尔）处理。在3小时后，反应混合物在真空中浓缩以获得标题化合物（160毫克，0.22毫摩尔，91%产率）。LCMS RT (方法B) RT 1.27分钟，ES+ve m/z 692。
((S)-1-(((S)-1-(1-(2-(4-(2-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑- 3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-羰基)哌啶-4-基)-2-氧代-2- ((S)-2-(((R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)乙基)氨基)-1-氧代丙- 2-基)(甲基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯
Figure 33290DEST_PATH_IMAGE086
将2-(4-(2-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-甲酸（126毫克，0.21毫摩尔）和甲基((S)-1-氧代-1-(((S)-2-氧代-1-(哌啶-4-基)-2-((S)-2-(((R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)乙基)氨基)丙-2-基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯，盐酸盐（151毫克，0.21毫摩尔）溶解在DMF（1毫升）中，用DIPEA（0.144毫升，0.83毫摩尔）并随后用HATU（157毫克，0.41毫摩尔）处理。在2小时后，粗产物通过质谱控制的自动制备型HPLC（碳酸氢铵改性剂）进行纯化以获得标题化合物（40毫克，0.031毫摩尔，15%产率）。LCMS方法B RT= 1.29分钟，ES+ve 642([M+2H]2+)。
(5S,8S,10aR)-5-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(5-(4-(((6-(叔丁基磺酰基)-4- ((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)吡嗪-2-羰基)- 6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-甲酸甲酯
Figure 249507DEST_PATH_IMAGE087
将(5S,8S,10aR)-5-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-甲酸甲酯（183毫克，0.54毫摩尔，如专利WO 2011/050068 A2中所述获得）和5-(4-(((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)吡嗪-2-甲酸（213毫克，0.36毫摩尔）的混合物溶解在DMF（2毫升）中，用DIPEA（0.25毫升，1.43毫摩尔）并随后用HATU（163毫克，0.43毫摩尔）处理。在1小时后，将粗反应混合物直接装载到60克C18柱上并使用在水（碳酸氢铵改性剂）中的5-70%乙腈来纯化以获得标题产物（168毫克，0.18毫摩尔，51%产率）。LCMS方法B RT 1.08分钟，ES+ve m/z918。
(5S,8S,10aR)-5-氨基-3-(5-(4-(((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡 唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)吡嗪-2-羰基)-6-氧代十氢吡咯并[1, 2-a][1,5]二氮芳辛-8-甲酸甲酯
Figure 132013DEST_PATH_IMAGE088
将(5S,8S,10aR)-5-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(5-(4-(((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)吡嗪-2-羰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-甲酸甲酯用三氟乙酸（4毫升）处理。在1小时后，反应混合物在真空中浓缩，残余物溶解在MeOH（5毫升）中，并用甲醇经1克氨基丙基柱洗脱以获得标题化合物（220毫克，0.27毫摩尔，75%产率）。LCMS方法B RT 0.89分钟，ES+ve m/z 818。
(5S,8S,10aR)-5-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酰胺基)-3-(5-(4- (((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌 啶-1-基)吡嗪-2-羰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-甲酸
Figure 422180DEST_PATH_IMAGE089
将(S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酸（57.4毫克，0.28毫摩尔）和(5S,8S,10aR)-5-氨基-3-(5-(4-(((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)吡嗪-2-羰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-甲酸甲酯（220毫克，0.27毫摩尔）在DMF（1.35毫升）中的混合物用DIPEA（0.188毫升，1.076毫摩尔）并随后用HATU（112毫克，0.30毫摩尔）处理。在4小时后，加入2M NaOH水溶液（3毫升，6毫摩尔）。在额外的0.5小时后，反应混合物在真空中浓缩，装载到60克C18柱上并使用乙腈/水（碳酸氢铵改性剂）的5-60%梯度纯化以获得标题化合物（105毫克，0.11毫摩尔，40%产率）。LCMS RT方法B RT 0.82分钟，ES+ve m/z 989。
((S)-1-(((5S,8S,10aR)-8-(二苯甲基氨基甲酰基)-3-(5-(4-(((6-(叔丁基磺酰 基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)吡嗪-2- 羰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-5-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨 基甲酸叔丁酯
Figure 364728DEST_PATH_IMAGE090
将(5S,8S,10aR)-5-((S)-2-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)丙酰胺基)-3-(5-(4-(((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)吡嗪-2-羰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-甲酸（40毫克，0.04毫摩尔）和二苯甲胺（8微升，0.044毫摩尔）在DMF（0.3毫升）中的溶液用DIPEA（0.021毫升，0.12毫摩尔）并随后用HATU（17毫克，0.044毫摩尔）处理。在2小时后，粗产物通过质谱控制的自动制备型HPLC（碳酸氢铵改性剂）来纯化以获得标题化合物（24毫克，0.021毫摩尔，51%产率）。LCMS方法B RT 1.26分钟，ES+ve m/z 1155。
使用类似于((S)-1-(((5S,8S,10aR)-8-(二苯甲基氨基甲酰基)-3-(5-(4-(((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)吡嗪-2-羰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-5-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的方法制备以下化合物：
Figure 802663DEST_PATH_IMAGE091
Figure 223280DEST_PATH_IMAGE092
实施例1
(S)-7-(2-(2-(2-(2-((4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)-6-(叔丁基磺酰基)喹啉-7- 基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-2-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙 酰胺基)丁酰基)-N-((R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺，2盐酸 盐
Figure 132068DEST_PATH_IMAGE093
将((S)-1-(((S)-1-((S)-7-(2-(2-(2-(2-((4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)-6-(叔丁基磺酰基)喹啉-7-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-3-(((R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯（65毫克，0.055毫摩尔）在THF（1.5毫升）中的溶液用盐酸（4M在1,4-二氧杂环己烷中）（3毫升，12毫摩尔）处理并静置整夜。将该溶液蒸发至干燥，残余产物施以通过质谱控制的自动制备型HPLC（碳酸氢铵改性剂）进行的纯化。回收的材料溶解在THF（1毫升）中，用1,4-二氧杂环己烷中的1M HCl（0.5毫升）处理，蒸发并在真空下干燥以获得标题化合物（45毫克，0.039毫摩尔，71%产率）。LCMS RT= 0.72分钟，ES+ve1093。
实施例2
(S)-7-(2-(2-(2-(2-((4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)-6-(叔丁基磺酰基)喹啉-7- 基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-2-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙 酰胺基)丁酰基)-N-((S)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺，2盐酸 盐
Figure 979938DEST_PATH_IMAGE094
以类似于(S)-7-(2-(2-(2-(2-((4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)-6-(叔丁基磺酰基)喹啉-7-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-2-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-((R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺，2盐酸盐（实施例1）的方法使用(S)-1,2,3,4-四氢萘-1-胺代替(R)-1,2,3,4-四氢萘-1-胺来制备标题化合物。LCMS RT= 0.74分钟，ES+ve 1093。
实施例3
(S)-7-(2-(2-(2-(2-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨 基)喹唑啉-7-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-2-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2- (甲基氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-((R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3- 甲酰胺，2盐酸盐
Figure 905169DEST_PATH_IMAGE095
将((S)-1-(((S)-1-((S)-7-(2-(2-(2-(2-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-3-(((R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯（380毫克，0.33毫摩尔）在二氯甲烷（5毫升）中的溶液用三氟乙酸（5毫升）处理并在环境温度下搅拌30分钟。将该混合物蒸发至干燥；残余物随后溶解在4毫升THF中并用1,4-二氧杂环己烷中的4M HCl（5毫升）处理。在18小时后，所得悬浮液用二乙醚（10毫升）稀释并过滤。过滤的固体用二乙醚洗涤并在真空下干燥以获得标题化合物（277毫克，0.25毫摩尔，75%产率）。LCMS RT= 1.17分钟，ES+ve 1054。
以类似于(S)-7-(2-(2-(2-(2-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-2-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-((R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺，2盐酸盐的方法制备以下化合物：
Figure 67160DEST_PATH_IMAGE096
Figure 394236DEST_PATH_IMAGE097
实施例9
(2S,4S)-4-(2-(2-(2-(2-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((5-氟-1H-吲唑-3-基)氨基) 喹啉-7-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-1-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基 氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-((R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺，2盐酸盐
Figure 678587DEST_PATH_IMAGE098
将((S)-1-(((S)-1-((2S,4S)-4-(2-(2-(2-(2-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((5-氟-1H-吲唑-3-基)氨基)喹啉-7-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-2-(((R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯（68毫克，0.06毫摩尔）在THF（0.5毫升）中的溶液用盐酸（4M在二氧杂环己烷中）（2毫升，8毫摩尔）处理。在2小时后，将该混合物蒸发至干燥以获得标题化合物（57毫克，0.052毫摩尔，86%产率）。通过质谱控制的自动制备型HPLC（碳酸氢铵改性剂）重新纯化以获得游离碱，将其溶解在THF（3毫升）中并用二氧杂环己烷中的4M HCl（0.5毫升）处理，蒸发至干燥以获得标题化合物（28毫克，0.03毫摩尔，42.2%产率）。LCMS方法B RT= 1.21分钟，ES+ve 1031)。
实施例10
(2S,4S)-4-(2-(2-(2-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((5-氟-1H-吲唑-3-基)氨基)喹 啉-7-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-1-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰 胺基)丁酰基)-N-((R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺，2盐酸盐
Figure 28796DEST_PATH_IMAGE099
使用类似于(2S,4S)-4-(2-(2-(2-(2-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((5-氟-1H-吲唑-3-基)氨基)喹啉-7-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-1-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-((R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺，2 盐酸盐（实施例4）的方法使用4-甲基苯磺酸2-(2-(2-(苄氧基)乙氧基)乙氧基)乙酯代替4-甲基苯磺酸1-苯基-2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基酯来获得标题化合物（70毫克，0.07毫摩尔，96%产率）。LCMS方法B RT= 1.18分钟，ES+ve 987)。
实施例11
5-(4-(2-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7- 基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)-N-((3S,5S)-1-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺 基)乙酰基)-5-(((R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酰基)吡咯烷-3-基)吡嗪-2-甲酰胺，3 盐酸盐
Figure 791216DEST_PATH_IMAGE100
将((S)-1-(((S)-2-((2S,4S)-4-(5-(4-(2-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-甲酰胺基)-2-(((R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-1-环己基-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯（74毫克，0.063毫摩尔）在DCM（2毫升）中的溶液用盐酸（4M在1,4-二氧杂环己烷）（0.9毫升，3.6毫摩尔）处理，该混合物在环境温度下搅拌1小时。该混合物在真空下除去溶剂以获得标题化合物（70毫克，0.06毫摩尔，91%产率）。LCMS方法B RT= 1.12分钟，ES+ve 1075。
使用类似于5-(4-(2-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)-N-((3S,5S)-1-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)乙酰基)-5-(((R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酰基)吡咯烷-3-基)吡嗪-2-甲酰胺，3盐酸盐的方法制备以下化合物：
Figure 972799DEST_PATH_IMAGE101
Figure 428051DEST_PATH_IMAGE102
Figure 265557DEST_PATH_IMAGE103
Figure 831667DEST_PATH_IMAGE104
Figure 867757DEST_PATH_IMAGE105
Figure 930128DEST_PATH_IMAGE106
实施例24
(S)-7-((6-(4-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑 啉-7-基)氧基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氧基)-2-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基氨基) 丙酰胺基)丁酰基)-N-((R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺
Figure 317247DEST_PATH_IMAGE107
将((S)-1-(((S)-1-((S)-7-((6-(4-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氧基)-3-(((R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酰基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3,3-二甲基-1-氧代丁-2-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯（70毫克，0.061毫摩尔）在二氯甲烷（3毫升）中的溶液用三氟乙酸（1毫升）处理，该混合物搅拌15分钟。将该混合物蒸发至干燥，用DMSO（1.5毫升）和DIPEA（0.5毫升）处理，随后对该产物施以通过质谱控制的自动制备型HPLC（碳酸氢铵改性剂）进行的纯化以获得标题化合物（46毫克，0.04毫摩尔，72%产率）。LCMS RT=1.23分钟，ES+ve 1055。
实施例25
(S)-7-((6-(4-(((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹 唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氧基)-2-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲 基氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-((R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰 胺
使用类似于(S)-7-((6-(4-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氧基)-2-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-((R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺的方法制造以下化合物：
Figure 421469DEST_PATH_IMAGE108
74%产率。LCMS RT= 1.26分钟，ES+ve 1069。
实施例26
(2S,4S)-4-((2-(4-(((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨 基)喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-1-((S)-2-环己基-2-((S)-2- (甲基氨基)丙酰胺基)乙酰基)-N-((R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺，4盐酸盐
Figure 577644DEST_PATH_IMAGE109
将((S)-1-(((S)-2-((2S,4S)-4-((2-(4-(((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-2-(((R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)-1-环己基-2-氧代乙基)氨基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯（58毫克，0.051毫摩尔）在THF（2毫升）中的溶液用盐酸（4M在二氧杂环己烷中）（2毫升，8毫摩尔）处理，该混合物在环境温度下搅拌2小时。将该混合物蒸发至干燥以获得标题化合物（56毫克，0.05毫摩尔，93%产率）。LCMS方法B RT= 1.27分钟，ES+ve 1033。
使用适当的胺起始材料以类似于(2S,4S)-4-((2-(4-(((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-1-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)乙酰基)-N-((R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺，4盐酸盐的方式制备以下化合物：
Figure 312382DEST_PATH_IMAGE110
Figure 921218DEST_PATH_IMAGE111
Figure 94710DEST_PATH_IMAGE112
实施例35
(S)-1-((S)-2-(1-(2-(4-(2-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3- 基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-羰基)哌啶-4-基)-2-((S)-2-(甲基 氨基)丙酰胺基)乙酰基)-N-((R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺
Figure 43075DEST_PATH_IMAGE113
将((S)-1-(((S)-1-(1-(2-(4-(2-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-羰基)哌啶-4-基)-2-氧代-2-((S)-2-(((R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-基)乙基)氨基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸(9H-芴-9-基)甲酯（40毫克，0.031毫摩尔）溶解在四氢呋喃（2毫升）中并用哌啶（3毫升，30毫摩尔）处理。在1小时后，该反应在真空中浓缩并通过质谱控制的自动制备型HPLC（碳酸氢铵改性剂）来纯化以获得标题化合物（26毫克，0.024毫摩尔，12%产率）。LCMS方法B RT= 0.98分钟，ES+ve 1061。
Figure 11031DEST_PATH_IMAGE114
实施例37
(5S,8S,10aR)-N-二苯甲基-3-(5-(4-(((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基- 1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)吡嗪-2-羰基)-5-((S)-2-(甲基 氨基)丙酰胺基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-甲酰胺
Figure 107163DEST_PATH_IMAGE115
将((S)-1-(((5S,8S,10aR)-8-(二苯甲基氨基甲酰基)-3-(5-(4-(((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)吡嗪-2-羰基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-5-基)氨基)-1-氧代丙-2-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯（24毫克，0.021毫摩尔）用三氟乙酸（1毫升）处理。在1小时后，该反应混合物在真空中浓缩，残余物溶解在甲醇（5毫升）中并通过用甲醇洗脱的500毫克氨基丙基柱。将含有所得产物的级分蒸发至干燥以获得标题化合物（20毫克，0.019毫摩尔，47%产率）。LCMS方法B RT 1.09分钟，ES+ve m/z 1055。
以类似于(5S,8S,10aR)-N-二苯甲基-3-(5-(4-(((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)吡嗪-2-羰基)-5-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-甲酰胺的方法制备以下化合物：
Figure 553188DEST_PATH_IMAGE116
Figure 621638DEST_PATH_IMAGE117
Western Blot量化THP1细胞中的RIP2水平
在THP1细胞（急性髓性白血病 - BioCat 106491）中测试化合物，对RIP2蛋白水平的影响通过蛋白质印迹法来评估。对各样品，将7.5×106个细胞重新悬浮在含有所示浓度的PROTAC的介质中并在37℃和5%CO2下培养整夜。第二天，收获细胞，使用PierceTM BCA蛋白质测定试剂盒（Thermo Scientific, 23227）量化蛋白总量。在恒定电压下在聚丙烯酰胺Bis-Tris凝胶上分离25微克总蛋白质，并进一步转移到PVDF膜（Millipore, IPFL00010）上。在室温下该膜用Odyssey阻断缓冲液（Licor, 927-40000）对非特异性结合进行阻断1小时，随后用一抗兔抗RIPK2（Cell Signaling, 4142）在4℃下培养整夜。第二天，加入1:20000稀释的小鼠抗肌动蛋白（Sigma, A2228），该膜在室温下进一步培养2小时。该膜用PBS+0.1% Tween 20洗涤3次，随后用在Odyssey阻断缓冲液+0.1% Tween 20+0.01% SDS中1:5000稀释的驴抗小鼠800CW（Licor, 926-32212）和驴抗小鼠IRdye 680RD（Licor, 926-68072）在室温下培养1小时，接着在PBS+0.1% Tween 20中洗涤。使用Odyssey扫描仪（LicorBiosciences）检测红外信号，并使用Odyssey 2.1分析仪软件（Licor Biosciences）进行密度测定。
相对于仅用DMSO处理的样品，表达了RIPK2降解。在<1 μM的浓度下，化合物显示出RIP2的> 80%的降解。

Claims (8)

1.化合物，其是：
(S)-7-(2-(2-(2-(2-((4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)-6-(叔丁基磺酰基)喹啉-7-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-2-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-甲基氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-((R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺；
(S)-7-(2-(2-(2-(2-((4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)-6-(叔丁基磺酰基)喹啉-7-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-2-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-((S)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺；
(S)-7-(2-(2-(2-(2-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-2-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-((R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺；
(2S,4S)-4-(14-((4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)-6-(叔丁基磺酰基)喹啉-7-基)氧基)-3,6,9,12-四氧杂十四酰胺基)-1-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-((R)-3-甲基丁-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-4-(14-((4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)-6-(叔丁基磺酰基)喹啉-7-基)氧基)-3,6,9,12-四氧杂十四酰胺基)-1-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-((R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-4-(14-((4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)-6-(叔丁基磺酰基)喹啉-7-基)氧基)-3,6,9,12-四氧杂十四酰胺基)-N-((R)-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-1-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-4-(14-((4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)-6-(叔丁基磺酰基)喹啉-7-基)氧基)-3,6,9,12-四氧杂十四酰胺基)-1-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-((R)-1-苯基丙基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-4-(14-((4-(苯并[d]噻唑-5-基氨基)-6-(叔丁基磺酰基)喹啉-7-基)氧基)-3,6,9,12-四氧杂十四酰胺基)-N-(2,6-二氟苯基)-1-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-4-(2-(2-(2-(2-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((5-氟-1H-吲唑-3-基)氨基)喹啉-7-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-1-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-((R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-4-(2-(2-(2-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((5-氟-1H-吲唑-3-基)氨基)喹啉-7-基)氧基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)-1-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-((R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
5-(4-(2-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)-N-((3S,5S)-1-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)乙酰基)-5-(((R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酰基)吡咯烷-3-基)吡嗪-2-甲酰胺；
2-(4-(2-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)-N-((3S,5S)-1-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)乙酰基)-5-(((R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酰基)吡咯烷-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
5-(4-(((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-N-((3S,5S)-1-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)乙酰基)-5-(((R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酰基)吡咯烷-3-基)吡嗪-2-甲酰胺；
6-(4-(3-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌啶-1-基)-N-((3S,5S)-1-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)乙酰基)-5-(((R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酰基)吡咯烷-3-基)烟酰胺；
2-(4-(((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)-N-((3S,5S)-1-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)乙酰基)-5-(((R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酰基)吡咯烷-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
6-(4-(3-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)-N-((3S,5S)-1-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)乙酰基)-5-(((R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酰基)吡咯烷-3-基)烟酰胺；
5-(4-(3-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)-N-((3S,5S)-1-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)乙酰基)-5-(((R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酰基)吡咯烷-3-基)吡嗪-2-甲酰胺；
2-(4-(3-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)-N-((3S,5S)-1-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)乙酰基)-5-(((R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酰基)吡咯烷-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
5-(4-(3-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)-N-((3S,5S)-1-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)丁酰基)-5-(((R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)氨基甲酰基)吡咯烷-3-基)吡嗪-2-甲酰胺；
(2S,4S)-4-((2-(4-(2-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-1-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-((R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
2-(4-(3-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)-N-((3S,5S)-5-((2,6-二氟苯基)氨基甲酰基)-1-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
2-(4-(2-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)-N-((3S,5S)-1-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)乙酰基)-5-((3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)氨基甲酰基)吡咯烷-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
2-(4-(3-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)-N-((3S,5S)-1-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)乙酰基)-5-((3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)氨基甲酰基)吡咯烷-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
(S)-7-((6-(4-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氧基)-2-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-((R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺；
(S)-7-((6-(4-(((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基)氧基)-2-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-((R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酰胺；
(2S,4S)-4-((2-(4-(((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-1-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)乙酰基)-N-((R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-4-((2-(4-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-1-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)乙酰基)-N-((R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-4-((2-(4-(2-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-1-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)乙酰基)-N-((R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-4-((2-(4-(2-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-1-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)乙酰基)-N-((R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-4-((2-(4-(3-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌啶-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-1-((S)-2-环己基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)乙酰基)-N-((R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-4-((2-(4-(2-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-1-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)丁酰基)-N-((R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S,4S)-4-((2-(4-(2-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-基)氧基)-N-(2,6-二氟苯基)-1-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-2-甲酰胺；
2-(4-(2-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)-N-((3S,5S)-5-((2,6-二氟苯基)氨基甲酰基)-1-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-3-基)嘧啶-5-甲酰胺；
5-(4-(3-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)-N-((3S,5S)-5-((2,6-二氟苯基)氨基甲酰基)-1-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-3-基)吡嗪-2-甲酰胺；
(S)-1-((S)-2-(1-(2-(4-(2-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)乙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-羰基)哌啶-4-基)-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)乙酰基)-N-((R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(S)-1-((S)-2-(1-(2-(4-(3-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-羰基)哌啶-4-基)-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)乙酰基)-N-((R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(5S,8S,10aR)-N-二苯甲基-3-(5-(4-(((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)吡嗪-2-羰基)-5-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-6-氧代十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-甲酰胺；
(5S,8S,10aR)-3-(5-(4-(((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)吡嗪-2-羰基)-5-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-6-氧代-N-((R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-甲酰胺；
(5S,8S,10aR)-3-(5-(4-(3-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)吡嗪-2-羰基)-5-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-6-氧代-N-((R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-甲酰胺；
(5S,8S,10aR)-3-(2-(4-(3-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)嘧啶-5-羰基)-5-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)-6-氧代-N-((R)-1,2,3,4-四氢萘-1-基)十氢吡咯并[1,2-a][1,5]二氮芳辛-8-甲酰胺；
及其药学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的化合物，其是5-(4-(3-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)-N-((3S,5S)-5-((2,6-二氟苯基)氨基甲酰基)-1-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-3-基)吡嗪-2-甲酰胺或其药学上可接受的盐：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
。
3.如权利要求2所述的化合物，其是5-(4-(3-((6-(叔丁基磺酰基)-4-((4,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-7-基)氧基)丙基)哌嗪-1-基)-N-((3S,5S)-5-((2,6-二氟苯基)氨基甲酰基)-1-((S)-3,3-二甲基-2-((S)-2-(甲基氨基)丙酰胺基)丁酰基)吡咯烷-3-基)吡嗪-2-甲酰胺：
Figure DEST_PATH_IMAGE004
。
4.包含如权利要求1-3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂的药物组合物。
5.如权利要求1-3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于治疗由RIP2激酶介导的疾病和病症的药物中的用途。
6.包含如权利要求1-3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种其它治疗剂的组合产品。
7.包含如权利要求1-3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种其它治疗剂的组合产品在制造用于治疗由RIP2激酶介导的疾病和病症的药物中的用途。
8.如权利要求1-3任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于降解需要其的人类中的RIP2激酶的药物中的用途。
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