JP2018513867A - 新規の化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
Xは、N又はCHを示し、
Lは、最短で4〜20原子の長さを含む連結基であり、
R1は、H、-SO2(C1〜C4)アルキル、-CO(C1〜C4)アルキル、又は(C1〜C4)アルキルであり、
R2は、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SO2NH2、又は-SO2NRbRcであり、ここで、Raは、(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、
前記(C1〜C6)アルキルは、シアノ、ヒドロキシル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ(C2〜C6)アルコキシ、-CO2H、-CO2(C1〜C4)アルキル、-SO2(C1〜C4)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、9〜10員ヘテロアリール、4〜7員ヘテロシクロアルキル、及び(フェニル)(C1〜C4アルキル)アミノ-からなる群からそれぞれ独立して選択される1個又は2個の基で場合により置換されており、ここで、前記(C3〜C7)シクロアルキル、フェニル、(フェニル)(C1〜C4アルキル)アミノ-、5〜6員ヘテロアリール、9〜10員ヘテロアリール、又は4〜7員ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、-CF3、ヒドロキシル、アミノ、((C1〜C4)アルキル)アミノ-、((C1〜C4)アルキル)((C1〜C4)アルキル)アミノ-、(C1〜C4)アルキル、フェニル(C1〜C4)アルキル-、ヒドロキシ(C1〜C4)アルキル、及び(C1〜C4)アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される1〜3個の基で場合により置換されており、
前記(C3〜C7)シクロアルキル又は4〜7員ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、-CF3、ヒドロキシル、アミノ、((C1〜C4)アルキル)アミノ-、((C1〜C4)アルキル)((C1〜C4)アルキル)アミノ-、(C1〜C4)アルキル、フェニル(C1〜C4)アルキル-、ヒドロキシ(C1〜C4)アルキル-、オキソ、及び(C1〜C4)アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される1〜3個の基で場合により置換されており、
前記アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、-CF3、ヒドロキシル、アミノ、((C1〜C4)アルキル)アミノ-、((C1〜C4)アルキル)((C1〜C4)アルキル)アミノ-、(C1〜C4)アルキル、フェニル(C1〜C4)アルキル-、ヒドロキシ(C1〜C4)アルキル-、及び(C1〜C4)アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される1〜3個の基で場合により置換されており、
Rbは、(C1〜C6)アルキル又は4〜7員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、
前記(C1〜C6)アルキルは、ヒドロキシル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ(C2〜C6)アルコキシ、-CO2H、-CO2(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4アルキル)アミノ-、(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ-、5〜6員ヘテロアリール、及び4〜7員ヘテロシクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1個又は2個の基で場合により置換されており、ここで、前記5〜6員ヘテロアリール又は4〜7員ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C4)アルキル、及び(C1〜C4)アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される1〜3個の基で場合により置換されており、
前記4〜7員ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシル、アミノ、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシカルボニル-、ヒドロキシ(C1〜C4)アルキル-、オキソ、及び(C1〜C4)アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される1〜3個の基で場合により置換されており、
Rcは、H、(C1〜C4)アルコキシ、又は(C1〜C6)アルキルであり、
或いはRb及びRcは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素及び酸素からそれぞれ独立して選択される1個又は2個の追加の環ヘテロ原子を場合により含有する、3〜7員ヘテロシクロアルキル基を形成しており、ここで、前記3〜7員ヘテロシクロアルキルは、(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ、-CO2H、及び-CO(C1〜C4)アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1〜3個の基で場合により置換されており、
Zは、フェニル又はアリール(C1〜C4)アルキル-であり、ここで、フェニル基又はアリール(C1〜C4)アルキル-基のアリール部分は、R4、R5、R6、及びR7で置換されており、ここで、
R4は、H、ハロゲン、シアノ、(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、フェノキシ、フェニル(C1〜C4)アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシ(C1〜C4)アルキル-、又はアミノカルボニルであり、ここで、前記フェノキシ又はフェニル(C1〜C4)アルコキシ-のフェニル部分は、ハロゲン、-CF3、(C1〜C4)アルキル、及び(C1〜C4)アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される1〜3個の置換基で場合により置換されており、
R5、R6、及びR7のそれぞれは、H、ヒドロキシル、ハロゲン、-CF3、ヒドロキシ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルキル、及び(C1〜C4)アルコキシからなる群から独立して選択され、或いは、
Zは、R8、R9、及びR10で置換された、フェニル又はピリジルであり、ここで、
R8及びR9は、隣接する原子に位置し、それらが結合している原子と一緒になって、N、O、及びSからそれぞれ独立して選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含有する5員環を形成しており、この5員環は、R11で置換されており、
ここで、R10又はR11のうちの一方は、H、ハロゲン、シアノ、(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、フェノキシ、フェニル(C1〜C4)アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシ(C1〜C4)アルキル-、又はアミノカルボニルであり、ここで前記フェノキシ又はフェニル(C1〜C4)アルコキシのフェニル部分は、ハロゲン、-CF3、(C1〜C4)アルキル、及び(C1〜C4)アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される1〜3個の置換基で場合により置換されており、
R10又はR11のうちの他方は、H、ヒドロキシル、ハロゲン、-CF3、ヒドロキシ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルキル、又は(C1〜C4)アルコキシであり、或いは、
Zは、式:
R12は、H、メチル、又はヒドロキシメチルであり、
R13は、メチル、トリフルオロメチル、又はヒドロキシメチルであり、
R14は、H、OH、又は(C1〜C3)アルキルであり、或いは、
R12及びR13は、それらが結合している原子と一緒になって、R15及びR16で置換された6員環を形成しており、ここで、6員環は、1個の窒素原子を場合により含有し、
ここで、R15及びR16は、H、ハロゲン、シアノ、(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、フェノキシ、フェニル(C1〜C4)アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシ(C1〜C4)アルキル-、及びアミノカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択され、ここで、前記フェノキシ又はフェニル(C1〜C4)アルコキシのフェニル部分は、ハロゲン、-CF3、(C1〜C4)アルキル、及び(C1〜C4)アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される1〜3個の置換基で場合により置換されている)
を有するピラゾリルである]
の化合物、又はその薬学的に許容される塩を提供する。
R1及びR2は、独立して、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたシクロアルキルアルキル、場合により置換されたアリールアルキル、場合により置換されたアリールであり、或いは、
R1及びR2は、独立して、場合により置換されたチオアルキルであり、ここで、チオアルキルのS原子に結合している置換基は、場合により置換されたアルキル、場合により置換された分岐アルキル、場合により置換されたヘテロシクリル、-(CH2)vCOR20、-CH2CHR21COR22、又は-CH2R23であり、
ここで、
v=1〜3(v-1-3)であり、
R20及びR22は、OH、NR24R25、又はOR26から独立して選択され、
R21は、NR24R25であり、
R23は、場合により置換されたアリール又は場合により置換されたヘテロシクリルであり、ここで任意の置換基には、アルキル及びハロゲンが含まれ、
R24は、水素又は場合により置換されたアルキルであり、
R25は、水素、場合により置換されたアルキル、場合により置換された分岐アルキル、場合により置換されたアリールアルキル、場合により置換されたヘテロシクリル、-CH2(OCH2CH2O)mCH3、又はポリアミン鎖であり、
R26は、場合により置換されたアルキルであり、
wは、1〜8であり、
ここで任意の置換基は、OH、ハロゲン、又はNH2であり、
R3及びR4は、独立して、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアリールアルキル、場合により置換されたアリールアルコキシ、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたヘテロアリールアルキル、又は場合により置換されたヘテロシクロアルキルであり、ここで、置換基はアルキル、ハロゲン、又はOHであり、
R5、R6、R7、及びR8は、独立して、水素、場合により置換されたアルキル、又は場合により置換されたシクロアルキルであり、
R9は、水素、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、又はCOアルキルである。
Rは、
ここで、B環は、アリール又は窒素原子含有ヘテロアリールであり、B環は、場合により置換されている。
-O-、-NH-、-N(CH3)-、CO、
-O(CH2CH2O)3-4
-O(Ch2Ch2)4OCH2CONH
Yは、-CONH-、-O-、又は-CO-である]である。
-(OCH2CH2)4O-
-(OCH2CH2)3O-
-(OCH2CH2)4OCH2CONH
(S)-7-(2-(2-(2-(2-((4-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イルアミノ)-6-(tert-ブチルスルホニル)キノリン-7-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-2-((S)-3,3-ジメチル-2-((S)-2-メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)-N-((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、
(S)-7-(2-(2-(2-(2-((4-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イルアミノ)-6-(tert-ブチルスルホニル)キノリン-7-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-2-((S)-3,3-ジメチル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)-N-((S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、
(S)-7-(2-(2-(2-(2-((6-(Tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-2-((S)-3,3-ジメチル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)-N-((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、
(2S,4S)-4-(14-((4-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イルアミノ)-6-(tert-ブチルスルホニル)キノリン-7-イル)オキシ)-3,6,9,12-テトラオキサテトラデカンアミド)-1-((S)-3,3-ジメチル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)-N-((R)-3-メチルブタン-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
(2S,4S)-4-(14-((4-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イルアミノ)-6-(tert-ブチルスルホニル)キノリン-7-イル)オキシ)-3,6,9,12-テトラオキサテトラデカンアミド)-1-((S)-3,3-ジメチル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)-N-((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
(2S,4S)-4-(14-((4-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イルアミノ)-6-(tert-ブチルスルホニル)キノリン-7-イル)オキシ)-3,6,9,12-テトラオキサテトラデカンアミド)-N-((R)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)-1-((S)-3,3-ジメチル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
(2S,4S)-4-(14-((4-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イルアミノ)-6-(tert-ブチルスルホニル)キノリン-7-イル)オキシ)-3,6,9,12-テトラオキサテトラデカンアミド)-1-((S)-3,3-ジメチル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)-N-((R)-1-フェニルプロピル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
(2S,4S)-4-(14-((4-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イルアミノ)-6-(tert-ブチルスルホニル)キノリン-7-イル)オキシ)-3,6,9,12-テトラオキサテトラデカンアミド)-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-1-((S)-3,3-ジメチル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
(2S,4S)-4-(2-(2-(2-(2-((6-(Tert-ブチルスルホニル)-4-((5-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)アミノ)キノリン-7-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-1-((S)-3,3-ジメチル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)-N-((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
(2S,4S)-4-(2-(2-(2-((6-(Tert-ブチルスルホニル)-4-((5-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)アミノ)キノリン-7-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-1-((S)-3,3-ジメチル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)-N-((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
5-(4-(2-((6-(Tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-N-((3S,5S)-1-((S)-2-シクロヘキシル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)アセチル)-5-(((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)ピロリジン-3-イル)ピラジン-2-カルボキサミド、
2-(4-(2-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-N-((3S,5S)-1-((S)-2-シクロヘキシル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)アセチル)-5-(((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)ピロリジン-3-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド、
5-(4-(((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-N-((3S,5S)-1-((S)-2-シクロヘキシル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)アセチル)-5-(((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)ピロリジン-3-イル)ピラジン-2-カルボキサミド、
6-(4-(3-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペリジン-1-イル)-N-((3S,5S)-1-((S)-2-シクロヘキシル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)アセチル)-5-(((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)ピロリジン-3-イル)ニコチンアミド、
2-(4-(((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-N-((3S,5S)-1-((S)-2-シクロヘキシル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)アセチル)-5-(((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)ピロリジン-3-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド、
6-(4-(3-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)-N-((3S,5S)-1-((S)-2-シクロヘキシル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)アセチル)-5-(((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)ピロリジン-3-イル)ニコチンアミド、
5-(4-(3-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)-N-((3S,5S)-1-((S)-2-シクロヘキシル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)アセチル)-5-(((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)ピロリジン-3-イル)ピラジン-2-カルボキサミド、
2-(4-(3-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)-N-((3S,5S)-1-((S)-2-シクロヘキシル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)アセチル)-5-(((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)ピロリジン-3-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド、
5-(4-(3-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)-N-((3S,5S)-1-((S)-3,3-ジメチル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)-5-(((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)ピロリジン-3-イル)ピラジン-2-カルボキサミド、
(2S,4S)-4-((2-(4-(2-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-1-((S)-3,3-ジメチル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)-N-((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
2-(4-(3-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)-N-((3S,5S)-5-((2,6-ジフルオロフェニル)カルバモイル)-1-((S)-3,3-ジメチル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)ピロリジン-3-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド、
2-(4-(2-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-N-((3S,5S)-1-((S)-2-シクロヘキシル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)アセチル)-5-((3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)カルバモイル)ピロリジン-3-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド、
2-(4-(3-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)-N-((3S,5S)-1-((S)-2-シクロヘキシル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)アセチル)-5-((3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)カルバモイル)ピロリジン-3-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド、
(S)-7-((6-(4-((6-(Tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)オキシ)-2-((S)-3,3-ジメチル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)-N-((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、
(S)-7-((6-(4-(((6-(Tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)オキシ)-2-((S)-3,3-ジメチル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)-N-((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、
(2S,4S)-4-((2-(4-(((6-(Tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-1-((S)-2-シクロヘキシル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)アセチル)-N-((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
(2S,4S)-4-((2-(4-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-1-((S)-2-シクロヘキシル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)アセチル)-N-((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
(2S,4S)-4-((2-(4-(2-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-1-((S)-2-シクロヘキシル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)アセチル)-N-((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
(2S,4S)-4-((2-(4-(2-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)エチル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-1-((S)-2-シクロヘキシル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)アセチル)-N-((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
(2S,4S)-4-((2-(4-(3-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-1-((S)-2-シクロヘキシル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)アセチル)-N-((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
(2S,4S)-4-((2-(4-(2-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-1-((S)-3,3-ジメチル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)-N-((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
(2S,4S)-4-((2-(4-(2-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-1-((S)-3,3-ジメチル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
2-(4-(2-((6-(Tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-N-((3S,5S)-5-((2,6-ジフルオロフェニル)カルバモイル)-1-((S)-3,3-ジメチル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)ピロリジン-3-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド、
5-(4-(3-((6-(Tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)-N-((3S,5S)-5-((2,6-ジフルオロフェニル)カルバモイル)-1-((S)-3,3-ジメチル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)ピロリジン-3-イル)ピラジン-2-カルボキサミド、
(S)-1-((S)-2-(1-(2-(4-(2-((6-(Tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)アセチル)-N-((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
(S)-1-((S)-2-(1-(2-(4-(3-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)アセチル)-N-((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
(5S,8S,10aR)-N-ベンズヒドリル-3-(5-(4-(((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボニル)-5-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)-6-オキソデカヒドロピロロ[1,2-a][1,5]ジアゾシン-8-カルボキサミド、
(5S,8S,10aR)-3-(5-(4-(((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボニル)-5-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)-6-オキソ-N-((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)デカヒドロピロロ[1,2-a][1,5]ジアゾシン-8-カルボキサミド、
(5S,8S,10aR)-3-(5-(4-(3-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピラジン-2-カルボニル)-5-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)-6-オキソ-N-((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)デカヒドロピロロ[1,2-a][1,5]ジアゾシン-8-カルボキサミド、
(5S,8S,10aR)-3-(2-(4-(3-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボニル)-5-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)-6-オキソ-N-((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)デカヒドロピロロ[1,2-a][1,5]ジアゾシン-8-カルボキサミド、
及びその薬学的に許容される塩を含む。
また、例えば、粒子材料をポリマー、ワックス等でコーティングするか、又はそれらに埋め込むことによって、放出を延長又は持続させるように組成物を製造してもよい。
一般式(I)の化合物は、有機合成の技術分野で公知の方法によって製造することができる。全ての方法において、化学の一般原理に従って、必要な場合には、感受性基又は反応性基の保護基を用いてもよいことは十分に理解されよう。保護基は、有機合成の標準的方法に従って操作される(T. W. Green及びP. G. M. Wuts (1999年) Protective Groups in Organic Synthesis、第3版、John Wiley & Sons)。これらの基は、当業者が容易に理解する方法を使用して、化合物合成の便利な段階で除去される。方法の選択、並びに反応条件及びその実施順序は、式(I)の化合物の製造と一致するものとする。
略語:
DCM:ジクロロメタン
DIPEA:N,N-ジイロプロピルエチルアミン
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
hr:時間
HATU:2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HPLC:高速液体クロマトグラフィー
LCMS:液体クロマトグラフィー-質量分析法
Min:分
NMP:N-メチルピロリドン
NMR:核磁気共鳴
RT:保持時間
tBu:tert-ブトキシド.
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
明記しない限り、分析には方法Aを使用した。
A=0.1% v/vのギ酸水溶液
B=アセトニトリル中0.1% v/vのギ酸溶液
分析は、Acquity UPLC BEH C18カラム(50mm×内径2.1mm、充填剤径1.7μm)を用いて40℃で実施した。
A=アンモニア溶液でpH10に調整した10mM重炭酸アンモニウム水溶液
B=アセトニトリル
分析は、Acquity UPLC CSH C18カラム(50mm×内径2.1mm、充填剤径1.7μm)を用いて40℃で実施した。
A=0.1% v/vのトリフルオロ酢酸水溶液
B=アセトニトリル中0.1% v/vのトリフルオロ酢酸溶液
HPLC分析は、Sunfire C18カラム(150mm×内径30mm、充填剤径5μm)を用いて周囲温度で実施した。
A=0.1% v/vのギ酸水溶液
B=アセトニトリル中0.1% v/vのギ酸溶液
HPLC分析は、Sunfire C18カラム(150mm×内径30mm、充填剤径5μm)を用いて周囲温度で実施した。
A=0.1% v/vのトリフルオロ酢酸水溶液
B=アセトニトリル中0.1% v/vのトリフルオロ酢酸溶液
HPLC分析は、XBridge C18カラム(150mm×内径30mm、充填剤径5μm)を用いて周囲温度で実施した。
A=アンモニア溶液でpH10に調整した10mM重炭酸アンモニウム水溶液
B=アセトニトリル
(S)-7-(2-(2-(2-(2-((4-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イルアミノ)-6-(tert-ブチルスルホニル)キノリン-7-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-2-((S)-3,3-ジメチル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)-N-((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド,2塩酸塩
(S)-7-(2-(2-(2-(2-((4-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イルアミノ)-6-(tert-ブチルスルホニル)キノリン-7-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-2-((S)-3,3-ジメチル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)-N-((S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド,2塩酸塩
(S)-7-(2-(2-(2-(2-((6-(Tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-2-((S)-3,3-ジメチル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)-N-((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド,2塩酸塩
(2S,4S)-4-(2-(2-(2-(2-((6-(Tert-ブチルスルホニル)-4-((5-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)アミノ)キノリン-7-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-1-((S)-3,3-ジメチル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)-N-((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド,2塩酸塩
(2S,4S)-4-(2-(2-(2-((6-(Tert-ブチルスルホニル)-4-((5-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)アミノ)キノリン-7-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-1-((S)-3,3-ジメチル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)-N-((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド,2塩酸塩
5-(4-(2-((6-(Tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-N-((3S,5S)-1-((S)-2-シクロヘキシル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)アセチル)-5-(((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)ピロリジン-3-イル)ピラジン-2-カルボキサミド,3塩酸塩
(S)-7-((6-(4-((6-(Tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)オキシ)-2-((S)-3,3-ジメチル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)-N-((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド
(S)-7-((6-(4-(((6-(Tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)オキシ)-2-((S)-3,3-ジメチル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)-N-((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド
(2S,4S)-4-((2-(4-(((6-(Tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-1-((S)-2-シクロヘキシル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)アセチル)-N-((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド,4塩酸塩
(S)-1-((S)-2-(1-(2-(4-(2-((6-(Tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)アセチル)-N-((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド
(5S,8S,10aR)-N-ベンズヒドリル-3-(5-(4-(((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボニル)-5-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)-6-オキソデカヒドロピロロ[1,2-a][1,5]ジアゾシン-8-カルボキサミド
THP1細胞(急性骨髄性白血病-BioCat 106491)で化合物を試験し、RIP2タンパク質レベルへの影響をウエスタンブロット法で評価した。それぞれの試料について、指定濃度のPROTACを含有する培地で7.5×106細胞を再懸濁し、37℃、5% CO2で一晩インキュベートした。翌日、細胞を採取し、Pierce(商標) BCA Protein Assayキット(Thermo Scientific社、23227)を使用して、タンパク質の総量を定量化した。25μgの総タンパク質を定電圧でポリアクリルアミドBis-Trisゲルで分離し、PVDF膜(Millipore社、IPFL00010)に更に転写した。室温で1時間、Odysseyブロッキング緩衝液(Licor社、927-40000)で膜を非特異的結合に対してブロックしてから、一次抗体のウサギ抗RIPK2(Cell Signaling社、4142)と共に4℃で一晩インキュベートした。翌日、マウス抗アクチン(Sigma社、A2228)を1:20,000希釈で添加し、膜を室温で2時間、更にインキュベートした。膜をPBS+0.1% Tween 20で3回洗浄してから、Odysseyブロッキング緩衝液+0.1% Tween 20+0.01% SDSで1:5,000希釈したロバ抗マウス800CW(Licor社、926-32212)及びロバ抗マウスIRdye 680RD(Licor社、926-68072)と共に、室温で1時間インキュベートし、その後PBS+0.1% Tween 20で洗浄した。Odysseyスキャナー(Licor Biosciences社)を使用して赤外線シグナルを検出し、Odyssey 2.1 Analyserソフトウェア(Licor Biosciences社)を使用して、濃度測定を実施した。
Claims (18)
- 式(I):
Xは、N又はCHを示し、
Lは、最短で4〜16原子の長さを含む連結基であり、
R1は、H、-SO2(C1〜C4)アルキル、-CO(C1〜C4)アルキル、又は(C1〜C4)アルキルであり、
R2は、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SO2NH2、又は-SO2NRbRcであり、
ここで、Raは、(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、アリール、又はヘテロアリールであり、ここで、
前記(C1〜C6)アルキルは、シアノ、ヒドロキシル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ(C2〜C6)アルコキシ、-CO2H、-CO2(C1〜C4)アルキル、-SO2(C1〜C4)アルキル、(C3〜C7)シクロアルキル、フェニル、5〜6員ヘテロアリール、9〜10員ヘテロアリール、4〜7員ヘテロシクロアルキル、及び(フェニル)(C1〜C4アルキル)アミノ-からなる群からそれぞれ独立して選択される1個又は2個の基で場合により置換されており、ここで、前記(C3〜C7)シクロアルキル、フェニル、(フェニル)(C1〜C4アルキル)アミノ-、5〜6員ヘテロアリール、9〜10員ヘテロアリール、又は4〜7員ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、-CF3、ヒドロキシル、アミノ、((C1〜C4)アルキル)アミノ-、((C1〜C4)アルキル)((C1〜C4)アルキル)アミノ-、(C1〜C4)アルキル、フェニル(C1〜C4)アルキル-、ヒドロキシ(C1〜C4)アルキル、及び(C1〜C4)アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される1〜3個の基で場合により置換されており、
前記(C3〜C7)シクロアルキル又は4〜7員ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、-CF3、ヒドロキシル、アミノ、((C1〜C4)アルキル)アミノ-、((C1〜C4)アルキル)((C1〜C4)アルキル)アミノ-、(C1〜C4)アルキル、フェニル(C1〜C4)アルキル-、ヒドロキシ(C1〜C4)アルキル-、オキソ、及び(C1〜C4)アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される1〜3個の基で場合により置換されており、
前記アリール又はヘテロアリールは、ハロゲン、-CF3、ヒドロキシル、アミノ、((C1〜C4)アルキル)アミノ-、((C1〜C4)アルキル)((C1〜C4)アルキル)アミノ-、(C1〜C4)アルキル、フェニル(C1〜C4)アルキル-、ヒドロキシ(C1〜C4)アルキル-、及び(C1〜C4)アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される1〜3個の基で場合により置換されており、
Rbは、(C1〜C6)アルキル又は4〜7員ヘテロシクロアルキルであり、ここで、
前記(C1〜C6)アルキルは、ヒドロキシル、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシ(C2〜C6)アルコキシ、-CO2H、-CO2(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4アルキル)アミノ-、(C1〜C4アルキル)(C1〜C4アルキル)アミノ-、5〜6員ヘテロアリール、及び4〜7員ヘテロシクロアルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1個又は2個の基で場合により置換されており、ここで、前記5〜6員ヘテロアリール又は4〜7員ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C4)アルキル、及び(C1〜C4)アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される1〜3個の基で場合により置換されており、
前記4〜7員ヘテロシクロアルキルは、ヒドロキシル、アミノ、(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシカルボニル-、ヒドロキシ(C1〜C4)アルキル-、オキソ、及び(C1〜C4)アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される1〜3個の基で場合により置換されており、
Rcは、H、(C1〜C4)アルコキシ又は(C1〜C6)アルキルであり、
或いはRb及びRcは、それらが結合している窒素原子と一緒になって、窒素及び酸素からそれぞれ独立して選択される1個又は2個の追加の環ヘテロ原子を場合により含有する、3〜7員ヘテロシクロアルキル基を形成しており、ここで、前記3〜7員ヘテロシクロアルキルは、(C1〜C4)アルキル、ヒドロキシ、-CO2H、及び-CO(C1〜C4)アルキルからなる群からそれぞれ独立して選択される1〜3個の基で場合により置換されており、
Zは、フェニル又はアリール(C1〜C4)アルキル-であり、ここで、フェニル基又はアリール(C1〜C4)アルキル-基のアリール部分は、R4、R5、R6、及びR7で置換されており、ここで、
R4は、H、ハロゲン、シアノ、(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、フェノキシ、フェニル(C1〜C4)アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシ(C1〜C4)アルキル-、又はアミノカルボニルであり、ここで、前記フェノキシ又はフェニル(C1〜C4)アルコキシ-のフェニル部分は、ハロゲン、-CF3、(C1〜C4)アルキル、及び(C1〜C4)アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される1〜3個の置換基で場合により置換されており、
R5、R6、及びR7のそれぞれは、H、ヒドロキシル、ハロゲン、-CF3、ヒドロキシ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルキル、及び(C1〜C4)アルコキシからなる群から独立して選択され、或いは、
Zは、R8、R9、及びR10で置換された、フェニル又はピリジルであり、ここで、
R8及びR9は、隣接する原子に位置し、それらが結合している原子と一緒になって、N、O、及びSからそれぞれ独立して選択される1個、2個、又は3個のヘテロ原子を含有する5員環を形成しており、この5員環は、R11で置換されており、
ここで、R10又はR11のうちの一方は、H、ハロゲン、シアノ、(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、フェノキシ、フェニル(C1〜C4)アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシ(C1〜C4)アルキル-、又はアミノカルボニルであり、ここで前記フェノキシ又はフェニル(C1〜C4)アルコキシのフェニル部分は、ハロゲン、-CF3、(C1〜C4)アルキル、及び(C1〜C4)アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される1〜3個の置換基で場合により置換されており、
R10又はR11のうちの他方は、H、ヒドロキシル、ハロゲン、-CF3、ヒドロキシ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルキル、又は(C1〜C4)アルコキシであり、或いは、
Zは、式:
R12は、H、メチル、又はヒドロキシメチルであり、
R13は、メチル、トリフルオロメチル、又はヒドロキシメチルであり、
R14は、H、OH、又は(C1〜C3)アルキルであり、或いは、
R12及びR13は、それらが結合している原子と一緒になって、R15及びR16で置換された6員環を形成しており、ここで、6員環は、1個の窒素原子を場合により含有し、
ここで、R15及びR16は、H、ハロゲン、シアノ、(C1〜C4)アルキル、ハロ(C1〜C4)アルキル、(C1〜C4)アルコキシ、フェノキシ、フェニル(C1〜C4)アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシ(C1〜C4)アルキル-、及びアミノカルボニルからなる群からそれぞれ独立して選択され、ここで、前記フェノキシ又はフェニル(C1〜C4)アルコキシのフェニル部分は、ハロゲン、-CF3、(C1〜C4)アルキル、及び(C1〜C4)アルコキシからなる群からそれぞれ独立して選択される1〜3個の置換基で場合により置換されている)
を有するピラゾリルである]
の化合物、又はその薬学的に許容される塩。 - 式(II)、(III)、又は(IV):
特に、式(II)及び(III)の化合物中のRIP2阻害剤部分におけるR1、Z、X、及びR2の定義は、請求項1に記載された通りであり、
リンカーは、請求項1について定義された通りであり、
IAP結合部分に関して、式(II)及び(III)において、
R1及びR2は、独立して、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたシクロアルキルアルキル、場合により置換されたアリールアルキル、場合により置換されたアリールであり、或いは、
R1及びR2は、独立して、場合により置換されたチオアルキルであり、ここで、チオアルキルのS原子に結合している置換基は、場合により置換されたアルキル、場合により置換された分岐アルキル、場合により置換されたヘテロシクリル、-(CH2)vCOR20、-CH2CHR21COR22、又は-CH2R23であり、
ここで、
v=1〜3であり、
R20及びR22は、OH、NR24R25、又はOR26から独立して選択され、
R21は、NR24R25であり、
R23は、場合により置換されたアリール又は場合により置換されたヘテロシクリルであり、ここで任意の置換基には、アルキル及びハロゲンが含まれ、
R24は、水素又は場合により置換されたアルキルであり、
R25は、水素、場合により置換されたアルキル、場合により置換された分岐アルキル、場合により置換されたアリールアルキル、場合により置換されたヘテロシクリル、-CH2(OCH2CH2O)mCH3、又はポリアミン鎖であり、
R26は、場合により置換されたアルキルであり、
w=1〜8であり、
ここで任意の置換基は、OH、ハロゲン、又はNH2であり、
R3及びR4は、独立して、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたアリールアルキル、場合により置換されたアリールアルコキシ、場合により置換されたヘテロアリール、場合により置換されたヘテロシクリル、場合により置換されたヘテロアリールアルキル、又は場合により置換されたヘテロシクロアルキルであり、ここで、置換基はアルキル、ハロゲン、又はOHであり、
R5、R6、R7、及びR8は、独立して、水素、場合により置換されたアルキル、又は場合により置換されたシクロアルキルであり、
R9は、水素、場合により置換されたアルキル、場合により置換されたシクロアルキル、又はCOアルキルである]
特に、式(IV)の化合物中のRIP2阻害剤部分におけるR1、Z、X、及びR2の定義は、請求項1に記載された通りであり、
リンカーは、請求項1に定義された通りであり、
IAP結合部分に関して、式(IV)において、
Rは、
ここで、B環は、アリール又は窒素原子含有ヘテロアリールであり、B環は、場合により置換されている]
の化合物である、請求項1に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。 - 式IV中の環Bがフェニル、ナフチル、ピリジニル、ピラゾニル、又はピリミジニルである、請求項2に記載の化合物。
- リンカーが、炭素原子4〜20個の直鎖アルキリン基であり、ここで、1つ以上の炭素原子が、-O-、-NH-、-N(CH3)、-CO-、ピペリジン、ピペラジン、ピリミジン、ピリジン、フェニルからそれぞれ独立して選択される基で置き換えられている、請求項3に記載の化合物。
- リンカーが、RIP2キナーゼ阻害剤-IAP阻害剤の方向で、
-O(CH2CH2O)3-4
-O(ch2ch2)4OCH2CONH
Yは、CONH、O、又はCOである]である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。 - リンカーが、1つのリンカー、RIP2キナーゼ阻害剤-IAP阻害剤で、
-(OCH2CH2)4O-
-(OCH2CH2)3O-
-(OCH2CH2)4OCH2CONH
- (S)-7-(2-(2-(2-(2-((4-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イルアミノ)-6-(tert-ブチルスルホニル)キノリン-7-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-2-((S)-3,3-ジメチル-2-((S)-2-メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)-N-((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、
(S)-7-(2-(2-(2-(2-((4-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イルアミノ)-6-(tert-ブチルスルホニル)キノリン-7-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-2-((S)-3,3-ジメチル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)-N-((S)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、
(S)-7-(2-(2-(2-(2-((6-(Tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-2-((S)-3,3-ジメチル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)-N-((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、
(2S,4S)-4-(14-((4-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イルアミノ)-6-(tert-ブチルスルホニル)キノリン-7-イル)オキシ)-3,6,9,12-テトラオキサテトラデカンアミド)-1-((S)-3,3-ジメチル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)-N-((R)-3-メチルブタン-2-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
(2S,4S)-4-(14-((4-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イルアミノ)-6-(tert-ブチルスルホニル)キノリン-7-イル)オキシ)-3,6,9,12-テトラオキサテトラデカンアミド)-1-((S)-3,3-ジメチル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)-N-((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
(2S,4S)-4-(14-((4-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イルアミノ)-6-(tert-ブチルスルホニル)キノリン-7-イル)オキシ)-3,6,9,12-テトラオキサテトラデカンアミド)-N-((R)-2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-イル)-1-((S)-3,3-ジメチル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
(2S,4S)-4-(14-((4-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イルアミノ)-6-(tert-ブチルスルホニル)キノリン-7-イル)オキシ)-3,6,9,12-テトラオキサテトラデカンアミド)-1-((S)-3,3-ジメチル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)-N-((R)-1-フェニルプロピル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
(2S,4S)-4-(14-((4-(ベンゾ[d]チアゾール-5-イルアミノ)-6-(tert-ブチルスルホニル)キノリン-7-イル)オキシ)-3,6,9,12-テトラオキサテトラデカンアミド)-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-1-((S)-3,3-ジメチル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
(2S,4S)-4-(2-(2-(2-(2-((6-(Tert-ブチルスルホニル)-4-((5-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)アミノ)キノリン-7-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-1-((S)-3,3-ジメチル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)-N-((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
(2S,4S)-4-(2-(2-(2-((6-(Tert-ブチルスルホニル)-4-((5-フルオロ-1H-インダゾール-3-イル)アミノ)キノリン-7-イル)オキシ)エトキシ)エトキシ)エトキシ)-1-((S)-3,3-ジメチル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)-N-((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
5-(4-(2-((6-(Tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-N-((3S,5S)-1-((S)-2-シクロヘキシル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)アセチル)-5-(((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)ピロリジン-3-イル)ピラジン-2-カルボキサミド、
2-(4-(2-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-N-((3S,5S)-1-((S)-2-シクロヘキシル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)アセチル)-5-(((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)ピロリジン-3-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド、
5-(4-(((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-N-((3S,5S)-1-((S)-2-シクロヘキシル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)アセチル)-5-(((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)ピロリジン-3-イル)ピラジン-2-カルボキサミド、
6-(4-(3-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペリジン-1-イル)-N-((3S,5S)-1-((S)-2-シクロヘキシル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)アセチル)-5-(((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)ピロリジン-3-イル)ニコチンアミド、
2-(4-(((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)-N-((3S,5S)-1-((S)-2-シクロヘキシル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)アセチル)-5-(((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)ピロリジン-3-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド、
6-(4-(3-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)-N-((3S,5S)-1-((S)-2-シクロヘキシル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)アセチル)-5-(((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)ピロリジン-3-イル)ニコチンアミド、
5-(4-(3-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)-N-((3S,5S)-1-((S)-2-シクロヘキシル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)アセチル)-5-(((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)ピロリジン-3-イル)ピラジン-2-カルボキサミド、
2-(4-(3-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)-N-((3S,5S)-1-((S)-2-シクロヘキシル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)アセチル)-5-(((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)ピロリジン-3-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド、
5-(4-(3-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)-N-((3S,5S)-1-((S)-3,3-ジメチル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)-5-(((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)カルバモイル)ピロリジン-3-イル)ピラジン-2-カルボキサミド、
(2S,4S)-4-((2-(4-(2-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-1-((S)-3,3-ジメチル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)-N-((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
2-(4-(3-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)-N-((3S,5S)-5-((2,6-ジフルオロフェニル)カルバモイル)-1-((S)-3,3-ジメチル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)ピロリジン-3-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド、
2-(4-(2-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-N-((3S,5S)-1-((S)-2-シクロヘキシル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)アセチル)-5-((3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)カルバモイル)ピロリジン-3-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド、
2-(4-(3-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)-N-((3S,5S)-1-((S)-2-シクロヘキシル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)アセチル)-5-((3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)カルバモイル)ピロリジン-3-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド、
(S)-7-((6-(4-((6-(Tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)オキシ)-2-((S)-3,3-ジメチル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)-N-((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、
(S)-7-((6-(4-(((6-(Tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-4-イル)オキシ)-2-((S)-3,3-ジメチル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)-N-((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド、
(2S,4S)-4-((2-(4-(((6-(Tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-1-((S)-2-シクロヘキシル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)アセチル)-N-((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
(2S,4S)-4-((2-(4-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-1-((S)-2-シクロヘキシル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)アセチル)-N-((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
(2S,4S)-4-((2-(4-(2-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-1-((S)-2-シクロヘキシル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)アセチル)-N-((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
(2S,4S)-4-((2-(4-(2-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)エチル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-1-((S)-2-シクロヘキシル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)アセチル)-N-((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
(2S,4S)-4-((2-(4-(3-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペリジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-1-((S)-2-シクロヘキシル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)アセチル)-N-((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
(2S,4S)-4-((2-(4-(2-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-1-((S)-3,3-ジメチル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)-N-((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
(2S,4S)-4-((2-(4-(2-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル)オキシ)-N-(2,6-ジフルオロフェニル)-1-((S)-3,3-ジメチル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
2-(4-(2-((6-(Tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)-N-((3S,5S)-5-((2,6-ジフルオロフェニル)カルバモイル)-1-((S)-3,3-ジメチル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)ピロリジン-3-イル)ピリミジン-5-カルボキサミド、
5-(4-(3-((6-(Tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)-N-((3S,5S)-5-((2,6-ジフルオロフェニル)カルバモイル)-1-((S)-3,3-ジメチル-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)ブタノイル)ピロリジン-3-イル)ピラジン-2-カルボキサミド、
(S)-1-((S)-2-(1-(2-(4-(2-((6-(Tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)エチル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)アセチル)-N-((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
(S)-1-((S)-2-(1-(2-(4-(3-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボニル)ピペリジン-4-イル)-2-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)アセチル)-N-((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)ピロリジン-2-カルボキサミド、
(5S,8S,10aR)-N-ベンズヒドリル-3-(5-(4-(((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボニル)-5-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)-6-オキソデカヒドロピロロ[1,2-a][1,5]ジアゾシン-8-カルボキサミド、
(5S,8S,10aR)-3-(5-(4-(((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)メチル)ピペリジン-1-イル)ピラジン-2-カルボニル)-5-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)-6-オキソ-N-((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)デカヒドロピロロ[1,2-a][1,5]ジアゾシン-8-カルボキサミド、
(5S,8S,10aR)-3-(5-(4-(3-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピラジン-2-カルボニル)-5-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)-6-オキソ-N-((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)デカヒドロピロロ[1,2-a][1,5]ジアゾシン-8-カルボキサミド、
(5S,8S,10aR)-3-(2-(4-(3-((6-(tert-ブチルスルホニル)-4-((4,5-ジメチル-1H-ピラゾール-3-イル)アミノ)キナゾリン-7-イル)オキシ)プロピル)ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-カルボニル)-5-((S)-2-(メチルアミノ)プロパンアミド)-6-オキソ-N-((R)-1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-1-イル)デカヒドロピロロ[1,2-a][1,5]ジアゾシン-8-カルボキサミド、
である、請求項1に記載の化合物及びその薬学的に許容される塩。 - 治療に使用するための、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- RIP2キナーゼが介在する疾患及び状態の処置に使用するための、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、並びに薬学的に許容される担体、希釈剤、及び賦形剤のうちの1つ以上を含む、医薬組成物。
- 治療有効量の請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与する工程を含む、対象においてRIP2キナーゼが介在する疾患及び状態を処置する方法。
- RIP2キナーゼが介在する疾患及び状態の処置に使用するための医薬の製造における、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
- 請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも1つの更なる治療薬を含む、組み合わせ。
- 治療に使用するため、特にRIP2キナーゼが介在する疾患及び状態の処置のための、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも1つの更なる治療薬を含む、組み合わせ。
- RIP2キナーゼが介在する疾患及び状態の処置に使用するための、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも1つの更なる治療薬を含む、組み合わせ。
- RIP2キナーゼが介在する疾患及び状態を処置する方法であって、治療有効量の請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも1つの更なる治療薬を含む組み合わせを、それを必要とするヒトに投与する工程を含む、方法。
- RIP2キナーゼが介在する疾患及び状態を処置するための医薬の製造における、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び少なくとも1つの更なる治療薬を含む、組み合わせの使用。
- RIP2キナーゼを分解する方法であって、治療有効量の請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を、それを必要とするヒトに投与する工程を含む、方法。
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