KR20170044144A - 암 치료를 위한 인돌아민-2,3-디옥시게나제(ido) 길항제로서 시클로헥실-에틸 치환된 디아자- 및 트리아자-트리시클릭 화합물 - Google Patents

암 치료를 위한 인돌아민-2,3-디옥시게나제(ido) 길항제로서 시클로헥실-에틸 치환된 디아자- 및 트리아자-트리시클릭 화합물 Download PDF

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Abstract

예를 들어, 암, 증식성 질환, 바이러스성 질환, 패혈증, 폐렴, 균혈증, 트라우마, 결핵, 기생충성 질병, 신경염증성, 조현병, 우울증, 신경퇴행성 질병, 및 고통의 치료를 위한 인돌아민-2,3-디옥시게나제(IDO) 길항제로서 시클로헥실에틸 치환된 디아자- 및 트리아자-트리시클릭 화합물, 예를 들어 5-(2-(시클로헥실)에틸)-5H-이미다졸[5, 1-a]이소인돌, 1-시클로헥실-2-[4,6,10-트리아자트리시클로[6,4,0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-올 유도체 및 1-시클로헥실-2-[4,6,9,11-테트라아자트리시클로[6,4,0.0^[2,6]]도데카-1-(8),2,4,9,11-펜탄엔-7-일]에탄-1-올 유도체.

Description

암 치료를 위한 인돌아민-2,3-디옥시게나제(IDO) 길항제로서 시클로헥실-에틸 치환된 디아자- 및 트리아자-트리시클릭 화합물{CYCLOHEXYL-ETHYL SUBSTITUTED DIAZA- AND TRIAZA-TRICYCLIC COMPOUNDS AS INDOLE-AMINE-2,3-DIOXYGENASE (IDO) ANTAGONISTS FOR THE TREATMENT OF CANCER}
본 출원은 2014년 9월 5일에 출원된 미국 가출원 제62/046,242호 및 2015년 4월 22일에 출원된 미국 가출원 제62/151,011호의 이익을 청구한다. 상기 언급된 출원의 전체 내용은 참조로서 여기 통합되어 있다.
본 발명은 인돌아민-2,3-디옥시게나제 (IDO)의 길항제로서 유용한 인다졸린 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적으로 허용가능한 조성물 및 다양한 질환의 치료에서 상기 조성물을 사용하는 방법을 제공한다.
옥시게나제 인돌아민 2,3-디옥시게나제 (IDO)는 Trp 물질 대사의 율속 제1 단계(rate-limiting first step)로서 Trp를 N-포르밀-키누레닌으로 간장 밖의 전환(extra-hepatic conversion)시키는 것을 담당한다. N-포르밀-키누레닌은 면역조절 성질을 갖는 키누레닌이라 불리는 다양한 생화학적 분자들의 전구체이다(Schwarcz et al., Nat Rev Neurosci. 2012; 13(7):465-77).
IDO는 면역 세포 조절에서 중요한 역할을 하는 유도성 효소이다. Trp 준위의 축소 및 키누레닌 풀의 증가는, 조절 T 세포의 유도 및 유지를 통해, 이펙터 면역 세포의 저해를 야기하고 적응성 면역 억제를 촉진한다(Tregs; Munn, Front Biosci. 2012; 4:734-45).
IDO에 의해 Trp가 키누레닌로 전환이 증가하는 것은, 면역 시스템의 활성화에 연결된 수 많은 질병 e.g. 감염, 악성 종양, 자가면역 질환, 트라우마 및 AIDS에서 관찰되었다 (Johnson and Munn, Immunol Invest 2012; 41(6-7): 765-97). 이들 정보에서 추가적 연구들은 IDO의 유도가 결과적으로 T-세포 반응의 억제 및 내성의 촉진을 일으키는 것을 나타내었다. 암에서, 예를 들어, 많은 증거들은, IDO 상향조절이 종양 세포내 메커니즘으로서 작용하여 면역 감시(immune surveillance)를 벗어난다는 것을 암시한다. IDO는 고체 종양 내에서 광범위하게 발현되고(Uyttenhove et al., Nat Med. 2003; 10:1269-74), 원발암 및 전이성암 세포 내에서 관찰되었다. IDO는 내침윤 림프구(infiltrating lymphocyte) (Tnani and Bayard, Biochim Biophys Acta. 1999; 1451(1):59-72; Mellor and Munn, Nat Rev Immunol 2004; 4(10):762-74; Munn, Front Biosci. 2012; 4:734-45) 및 TGF-Beta (Pallotta et al., Nat Immunol. 2011; 12(9):870-8)에 의해 생성된 타입 I 및 타입 II 인터페론을 포함하는 전염증성 사이토카인에 의해 종양들 내에서 유도된다. 특정 종양원성 돌연변이는 또한 IDO 발현 증가, 예를 들어 종약 억제제 Binl의 손실(Muller et al, Nat Med. 2005; 11(3):312-9) 또는 KIT 내 활성 돌연변이(Balachandran et al., Nat Med. 2011; 17(9): 1094-1100)을 유도할 수 있다. IDO 발현은 일부 종양 내 면역 아네르기(anergy)와 관련이 있으며(e.g. Ino et al., Clin 암 Res. 2008 Apr. 15; 14(8):2310-7; Brandacher et al., Clin. 암 Res. 2006 Feb. 15; 12(4):1144-51.), 최근 보고서에는 인간 위장관 종양 내에서 IDO 발현의 축소는, 이펙터 T 세포에 의한 종양의 내침입 증가와 함께 진행한다는 것을 보여줬다 (Balachandran et al., Nat Med. 2011; 17(9): 1094-1100).
항-종양 면역 반응에서 IDO의 역할을 더 입증하는 매우 많은 양의 임상전 데이터들이 발간되었다. 예를 들어, 암 세포 내에서 강제된 IDO 유도는 생존 장점을 부여하는 것으로 나타났다(Uyttenhove et al., Nat Med. 2003; 10:1269-74). 다른 인비보 연구는, IDO 저해제가 리누레닌 준위를 낮추는 것에 의해 종양 성장에서 림프구의 종속적 감소를 야기한다는 것을 나타냈다(Liu et al., Blood. 2010; 115(17):3520-30). 임상전 연구는 또한 방사선 조사, 화학치료법 또는 백신과 같은 종양 항원성을 촉진하는 약제와 병행하여 상승적으로 작용하는 IDO 저해제의 범위를 강조하였다 (Koblish et al., Mol Cancer Ther. 2010; 9(2):489-98, Hou et al., Cancer Res. 2007; 67(2):792-801; Sharma et al., Blood. 2009; 113(24):6102-11).
본 발명의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용가능한 조성물은 IDO의 길항제로서 효과적인 것으로 발견되었다. 그러한 화합물은 화학식 I 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 갖는다:
Figure pct00001
여기서 각각의 링 A, 링 B, 링 C, Y, Y1, R1a, R1b, R2, R3, m, n, p, 및 r은 여기 실시예에 정의되고 설명되어 있다.
본 발명의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 조성물은 IDO 활성과 관련된 다양한 질병, 질환 또는 상태를 치료하는데 유용하다. 그러한 질병, 질환 또는 상태는 여기 설명되어 있다.
1. 본 발명의 화합물의 일반적 설명
특정 실시예에서, 본 발명은 IDO의 길항제를 제공한다. 일부 실시예에서, 그러한 화합물들은, 여기 설명된 화학식의 것들, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하며, 여기서 각 변수들은 여기 정의되고 설명된 것이다.
2. 화합물 및 정의
본 발명의 화합물은 일반적으로 상기 설명된 것들을 포함하며, 여기 설명된 류, 하부류 및 종들에 의해 더 설명된다. 여기 사용된 것으로 다음 정의들은 달리 나타내지 않는 한 적용될 것이다. 본 발명의 목적을 위하여, 화학적 원소들은 원소의 주기율표(CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.)에 따라 확인된다. 추가적으로, 유기 화학의 일반적 원리는 "Organic Chemistry"(Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, and "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001)에 설명되어 있고, 이의 전체 내용은 참조로서 여기 설명된다.
여기 사용된, 용어 "앨리패틱" 또는 "앨리패틱 기"는, 직쇄(즉, 분지되지 않은) 또는 분지된, 치환된 또는 비치환된 탄화수소로서 완전히 포화되거나 또는 하나 이상의 불포화 단위를 포함하는 탄화수소, 또는 완전히 포화되거나 또는 하나 이상의 불포화 단위를 포함하는 모노시클릭 탄화수소 또는 비시클릭 탄화수소를 의미하나, 아로마틱(또한 "카보시클", "시클로앨리패틱" 또는 "시클로알킬"이라 함)이 아니며, 분자의 나머지에 대한 단일의 부착점을 갖는다. 달리 특정되지 않으면, 앨리패틱기는 1-6 탄소 원자를 포함한다. 일부 실시예에서, 앨리패틱기 1-5 앨리패틱 탄소 원자를 포함한다. 다른 실시예에서, 앨리패틱기 1-4 앨리패틱 탄소 원자를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 앨리패틱기 1-3 앨리패틱 탄소 원자를 포함하며, 및 또 다른 실시예에서, 앨리패틱기는 1-2 앨리패틱 탄소 원자를 포함한다. 일부 실시예에서, "시클로앨리패틱" (또는 "카보시클" 또는 "시클로알킬")은, 완전히 포화되거나 또는 하나 이상의 불포화 단위를 포함하지만 아로마틱이 아니며, 분자의 나머지에 단일의 부착점을 갖는 모노시클릭 C3-C7 탄화수소를 의미한다. 예시적 앨리패틱기는 선형 또는 분지된, 치환 또는 비치환된 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐기 및 이들의 하이브리드, 예를 들어 (시클로알킬)알킬, (시클로알케닐)알킬 또는 (시클로알킬)알케닐이다.
용어 "저급 알킬"은 C1-4 직쇄 또는 분지된 알킬기을 말한다. 예시적 저급 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 및 tert-부틸이다.
용어 "저급 할로알킬"은, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 C1-4 직쇄 또는 분지된 알킬기를 말한다.
용어 "헤테로원자"는, 하나 이상의 산소, 황, 질소, 또는 인 (임의의 산화된 형태의 질소, 황, 또는 인을 포함; 임의의 염기성 질소의 4가 형태 또는; 헤테로시클릭 링의 치환가능한 질소, 예를 들어 N(3,4-디히드로-2H-피롤릴에서처럼), NH (피롤리디닐에서처럼) 또는 NR+ (N-치환된 피롤리디닐에서 처럼))을 의미한다.
여기 사용된 용어 "불포화된"은 모이어티가 하나 이상의 불포화 단위를 갖는 것을 의미한다.
여기 사용된, 용어 "2가 C1-8 (or C1-6) 포화된 또는 불포화된, 직쇄 또는 분지된, 탄화수소 사슬"은, 여기 정의된 직쇄 또는 분지된 2가 알킬렌, 알케닐렌, 및 알키닐렌 사슬을 의미한다.
용어 "알킬렌"은 2가 알킬기를 의미한다. "알킬렌 사슬"은 폴리메틸렌기이며, 즉, -(CH2)n-, 여기서 n은 양의 정수, 바람직하게는 1 내지 6, 1 내지 4, 1 내지 3, 1 내지 2, 또는 2 내지 3이다. 치환된 알킬렌 사슬은 폴리메틸렌기이며, 여기서 하나 이상의 메틸렌수소 원자는 치환기로 대체된다. 적당한 치환기는 치환된 앨리패틱기에 대하여 이하에 설명된 것들을 포함한다.
용어 "알케닐렌"은, 2가 알케닐기이다. 치환된 알케닐렌 사슬은, 적어도 하나의 이중 결합을 포함하는 폴리메틸렌기이며, 여기서 하나 이상의 수소 원자는 치환기로 대체된다. 적당한 치환기는, 치환된 앨리패틱기에 대해 이하 설명된 것들을 포함한다. 용어 "알키닐렌"은 2가 알키닐기이다. 치환된 알키닐렌 사슬은 적어도 하나의 삼중 결합을 포함하는 기이며, 하나 이상의 수소 원자가 치환기에 의해 대체된다. 적당한 치환기는 치환된 앨리패틱기에 대해 이하 설명된 것들을 포함한다.
용어 "할로겐" 은 F, Cl, Br, 또는 I을 의미한다.
용어 "아릴" 은 단독으로 또는 "아르알킬", "아르알콕시", 또는 "아릴옥시알킬"에서 처럼 보다 큰 모이어티의 일부로서 사용될 때, 총 5 내지 14 링 원자를 갖는 모노시클릭 및 비시클릭 링 시스템을 의미하며, 여기서 상기 링 시스템의 적어도 하나의 링은 아로마틱이며, 상기 시스템의 각 링은 3 개 내지 7개 링 원자를 포함한다. 용어 "아릴은" 용어 "아릴링"과 교체가능하게 사용된다. 본 발명의 특정 실시예에서, "아릴"은 아로마틱 링 시스템을 의미한다. 예시적 아릴기는 페닐, 비페닐, 나프틸, 안트라실 및 이와 유사한 것이며, 이는 선택적으로 하나 이상의 치환기를 포함한다. 용어 "아릴"의 범위 내에 또한, 여기 사용된 것처럼, 아로마틱 링이 하나 이상의 비-아로마틱링, 예를 들어 인다닐, 프탈리미딜, 나프티미딜, 펜안트리디닐, 또는 테트라히드로나프틸, 및 이와 유사한 것에 융합된 기이다.
용어들 "헤테로아릴" 및 "헤테로아르-"가 단독 또는 보다 큰 모이어티, e.g., "헤테로아르알킬", 또는 "헤테로아르알콕시"의 일부로서 사용될 때, 5 내지 10 링 원자, 바람직하게는 5, 6, 또는 9 링 원자; 시클릭 어레이 내에 공유된 6, 10, 또는 14 π 전자들을 갖고; 및 탄소 원자외에 추가로 1 내지 5의 헤테로 원자를 갖는 기를 의미한다. 용어 "헤테로원자" 는 산화된 형태의 질소, 또는 황 및 4가 형태의 염기적 질소를 포함한다. 헤테로아릴기는, 제한없이, 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌리지닐, 퓨리닐, 나프티리디닐, 및 프테리디닐을 포함한다. 여기 사용된 상기 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로아르-"는 또한, 헤테로아로마틱 링이 하나 이상의 아릴, 시클로앨리패틱, 또는 헤테로시클릴 링에 융합된 기를 포함하며, 부착 라디칼 또는 부착점은 헤테로아로마틱 링 위에 있다. 비제한적 예는 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 4H-퀴놀리지닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 펜아지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 및 피리도[2,3-b]-1,4-옥사진-3(4H)-온을 포함한다. 헤테로아릴기는 선택적으로 모노- 또는 비시클릭이다. 용어 "헤테로아릴"는 용어 "헤테로아릴 링", "헤테로아릴기", 또는 "헤테로아로마틱"와 교체가능하게 사용되며, 이들 중 임의 용어는 선택적으로 치환된 링을 포함한다. 용어 "헤테로아르알킬" 은, 헤테로아릴에 의해 치환된 알킬기이며, 여기서 상기 알킬 및 헤테로아릴 부분은 독립적으로 선택적으로 치환된다.
여기 사용된 것처럼, 상기 용어들 "헤테로시클", "헤테로시클릴", "헤테로시클릭 라디칼", 및 "헤테로시클릭 링"은 교체가능하게 사용되며, 포화된 또는 부분적으로 불포화되며, 탄소 원자외에, 하나 이상의, 바람직하게는 1 내지 4, 상기 정의된 헤테로원자를 갖는 안정한 5- 내지 7-원자 모노시클릭 또는 7-10-원자 비시클릭 헤테로시클릭 모이어티를 의미한다. 헤테로시클의 링 원자를 의미하여 사용될 때, 용어 "질소" 는 치환된 질소를 포함한다. 예로서, 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 0-3 헤테로원자를 갖는 포화된 또는 부분적으로 불포화된 링에서, 상기 질소는 N (3,4-디히드로-2H-피롤릴에서 처럼), NH (피롤리디닐에서 처럼), 또는 +NR (N-치환된 피롤리디닐에서 처럼)이다.
헤테로시클릭 링은 결과적으로 안정한 구조를 만드는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 이들의 펜턴트기에 부착될 수 있으며, 임의의 링 원자는 선택적으로 치환될 수 있다. 그러한 포화된 또는 부분적으로 불포화된 헤테로시클릭 라디칼의 예는, 제한 없이, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오페닐 피롤리디닐, 피페리디닐, 피롤리닐, 모르폴리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 옥사졸리디닐, 피페라지닐, 디옥사닐, 디옥솔라닐, 디아제피닐, 옥사제피닐, 티아제피닐, 모르폴리닐, 및 퀴누클리디닐을 포함한다. 상기 용어들 "헤테로시클", "헤테로시클릴", "헤테로시클릴 링", "헤테로시클릭기", "헤테로시클릭 모이어티", 및 "헤테로시클릭 라디칼"은, 여기서 교체가능하게 사용되며, 또한 헤테로시클릴 링이 하나 이상의 아릴, 헤테로아릴, 또는 시클로앨리패틱 링, 예를 들어 인돌리닐, 3H-인돌릴, 크로마닐, 펜안트리디닐, 또는 테트라히드로퀴놀리닐에 융합된 기를 포함하며, 여기서 부착 라디칼 또는 부착점은 헤테로시클릴 링 위에 있다. 헤테로시클릴기는 선택적으로 모노- 또는 비시클릭이다. 용어 "헤테로시클릴알킬"은 헤테로시클릴에 의해 치환된 알킬기를 의미하며, 여기서 상기 알킬 및 헤테로시클릴 부분은 독립적으로 선택적으로 치환된다.
여기 사용된 것처럼, 용어 "부분적으로 불포화된"은, 적어도 하나의 이중 또는 삼중 결합을 포함하는 링 모이어티를 의미한다. 용어 "부분적으로 불포화된" 은 불포화의 다중 사이트를 갖는 링을 포함하고자 하는 것이나, 여기 정의된 아릴 또는 헤테로아릴을 포함하고자 의도한 것은 아니다.
여기 설명된 것처럼, 본 발명의 특정 화합물은, "선택적으로 치환된" 모이어티들을 포함한다. 일반적으로, 용어 "선택적으로"가 선행되거나 선행되지 않는 용어 "치환된"은, 지정된 모이어티의 하나 이상의 수소가 적당한 치환기로 대체된 것을 의미한다. "치환된" 은, 상기 구조로부터 명확하거나 내포하는 하나 이상의 수소에 적용한다(e.g.,
Figure pct00002
은 적어도
Figure pct00003
이며; 및
Figure pct00004
은 적어도
Figure pct00005
또는
Figure pct00006
이다.) 달리 나타내지 않는 한, "선택적으로 치환된"기는 상기 기의 각 치환가능한 위치에서 적당한 치환기를 가지며, 주어진 구조체 내 하나 이상의 위치가 특정기로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 때, 상기 치환기는 모든 위치에서 동일하거나 또는 다르다. 본 발명에 의해 가시화된 치환기들의 조합은, 바람직하게는 안정한 또는 화학적으로 실현가능한 화합물의 형성 결과를 가져오는 것들이다. 여기 사용된 것처럼, 용어 "안정한"은 여기 개시된 하나 이상의 목적을 위하여, 이들의 제조, 검출, 및 특정 실시예에서, 이들의 회수, 정제 및 사용이 가능하게 하는 조건이 주어질 대 실질적으로 변형되지 않는 화합물을 의미한다.
"선택적으로 치환된" 기의 치환가능한 탄소 원자의 적당한 1가 치환기는, 독립적으로 중수소; 할로겐; -(CH2)0- 4R°; -(CH2)0- 4OR°; -O(CH2)0- 4Ro, -O-(CH2)0- 4C(O)ORo; -(CH2)0- 4CH(OR°)2; -(CH2)0- 4SR°; R°으로 선택적으로 치환된 -(CH2)0- 4Ph; R°으로 선택적으로 치환된 -(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph; R°으로 선택적으로 치환된 -CH=CHPh; R°으로 선택적으로 치환된 -(CH2)0-4O(CH2)0-1-피리딜; -NO2; -CN; -N3; -(CH2)0- 4N(R°)2; -(CH2)0- 4N(R°)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH2)0- 4N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)C(S)NR°2; -(CH2)0- 4N(R°)C(O)OR°; -N(R°)N(R°)C(O)R°; -N(R°)N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)N(R°)C(O)OR°; -(CH2)0- 4C(O)R°; -C(S)R°; -(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0- 4C(O)SR°; -(CH2)0- 4C(O)OSiR°3; -(CH2)0- 4OC(O)R°; -OC(O)(CH2)0-4SR°, SC(S)SRδ; -(CH2)0-4SC(O)R°; -(CH2)0- 4C(O)NR°2; -C(S)NR°2; -C(S)SRo; -SC(S)SRo, -(CH2)0- 4OC(O)NR°2; -C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°; -C(NOR°)R°; -(CH2)0- 4SSR°; -(CH2)0-4S(O)2R°; -(CH2)0- 4S(O)2OR°; -(CH2)0- 4OS(O)2R°; -S(O)2NR°2; -(CH2)0- 4S(O)R°; -N(R°)S(O)2NR°2; -N(R°)S(O)2R°; -N(OR°)R°; -C(NH)NR°2; -P(O)2R°; -P(O)R°2; -OP(O)R°2; -OP(O)(OR°)2; SiR°3; -(C1-4 직쇄 또는 분지된 알킬렌)O-N(R°)2; 또는 -(C1-4 직쇄 또는 분지된 알킬렌)C(O)O-N(R°)2, 여기서 각 R° 는 이하 정의된 것처럼 선택적으로 치환되며, 및 독립적으로 수소, C1-6　앨리패틱, -CH2Ph, -O(CH2)0- 1Ph, -NH(CH2)0- 1Ph, -CH2-(5-6 원자 헤테로아릴 링), 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 헤테로원자를 갖는 5-6-원자 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 링, 또는 상기 정의에도 불구하고, 독립하게 발생된 2개의 R°은, 이들 개입 원자(intervening atom)들과 함께, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 헤테로원자를 갖는 3-12-원자 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 모노- 또는 비시클릭 링를 형성하며, 이는 이하 정의된 것처럼 선택적으로 치환된다.
R° (또는 이들의 개입 원자들과 함께 독립되게 발생된 2개의 R° 에 의해 형성된 링) 상의 적당한 1가 치환기는, 독립적으로 중수소, 할로겐, -(CH2)0-2R●, -(haloR●), -(CH2)0- 2OH, -(CH2)0-2OR●, -(CH2)0- 2CH(OR●)2; -O(haloR●), -CN, -N3, -(CH2)0- 2C(O)R●, -(CH2)0- 2C(O)OH, -(CH2)0-2C(O)OR●, -(CH2)0- 2SR●, -(CH2)0- 2SH, -(CH2)0- 2NH2, -(CH2)0- 2NHR●, -(CH2)0- 2NR● 2, -NO2, -SiR● 3, -OSiR● 3, -C(O)SR● , -(C1-4 직쇄 또는 분지된 알킬렌)C(O)OR●, 또는 -SSR● 이며, 각 R● 이 비치환 또는 “할로”가 선행되는 경우에 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, C1-4　앨리패틱, -CH2Ph, -O(CH2)0- 1Ph, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 헤테로원자를 갖는 5-6-원자 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 링으로부터 선택된다. R° 의 포화된 탄소 원자 상의 적당한 2가 치환기는 =O 및 =S을 포함한다.
"선택적으로 치환된" 기의 포화된 탄소 원자 상의 적당한 2가 치환기는 다음을 포함한다: =O, =S, =NNR* 2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2R*, =NR*, =NOR*, -O(C(R* 2))2-3O-, 또는 -S(C(R* 2))2-3S-, 여기서 각각의 독립되게 발생된 R* 은, 수소, 이하 정의된 것처럼 치환된 C1-6　앨리패틱, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 헤테로원자를 갖는 비치환된 5-6-원자 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 링으로부터 선택된다. "선택적으로 치환된" 기의 인접한 치환가능한 탄소에 결합된 적당한 2가 치환기는 다음을 포함한다: -O(CR* 2)2 -3O-, 여기서 독립적으로 발생한 각 R* 은, 수소, 이하 정의된 것처럼 선택적으로 치환된 C1-6　앨리패틱, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 헤테로원자를 갖는 비치환된 5-6-원자 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 링으로부터 선택된다.
R* 의 앨리패틱기의 적당한 치환기는 할로겐, -R●, -(haloR●), -OH, -OR●, -O(haloR●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR●, -NH2, -NHR●, -NR● 2, 또는 -NO2를 포함하며, 여기서 각 R●는 비치환되건 또는 할로가 선행되는 경우에 하나 이상의 할로겐으로만 치환되며, 독립적으로 C1-4　앨리패틱, -CH2Ph, -O(CH2)0- 1Ph, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 헤테로원자를 갖는 5-6-원자 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 링이다.
"선택적으로 치환된" 기의 치환가능한 질소 상의 적당한 치환기는 -R+, -NR+ 2, -C(O)R+, -C(O)OR+, -C(O)C(O)R+, -C(O)CH2C(O)R+, -S(O)2R+, -S(O)2NR+ 2, -C(S)NR+ 2, -C(NH)NR+ 2, 또는 -N(R+)S(O)2R+을 포함하며; 여기서 각 R+ 는 독립적으로 수소, 이하 정의된 것처럼 선택적으로 치환된 C1-6 앨리패틱, 비치환된-OPh, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 헤테로원자를 갖는 비치환된 5-6-원자 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 링이며, 또는 상기 정의에도 불구하고, 2개의 독립되게 발생된 R+은 매개 원자들과 함께 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 헤테로원자를 갖는 비치환된 3-12-원자 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 모노- 또는 비시클릭 링을 형성한다.
R+의 앨리패틱기 상의 적당한 치환기들은 독립적으로 할로겐, -R●, -(haloR●), -OH, -OR●, -O(haloR●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR●, -NH2, -NHR●, -NR● 2, 또는 -NO2이며, 여기서 각 R● 은 비치환된 또는 할로에 의해 선행되는 경우 하나 이상의 할로겐만으로 치환되며, 독립적으로 C1-4　앨리패틱, -CH2Ph, -O(CH2)0- 1Ph, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 0-4 헤테로원자를 갖는 5-6-원자 포화된, 부분적으로 불포화된, 또는 아릴 링이다.
특정 실시예에서, 상기 용어들 "선택적으로 치환된", "선택적으로 치환된 알킬", "선택적으로 치환된", "선택적으로 치환된 알케닐", "선택적으로 치환된 알키닐", "선택적으로 치환된 카보시클릭", "선택적으로 치환된 아릴", " 선택적으로 치환된 헤테로아릴", "선택적으로 치환된 헤테로시클릭" 및 여기 사용된 선택적으로 치환된 다른 기는, 이에 한정되지는 않지만, 다음을 포함하는 전형적인 치환기를 가지고 1, 2, 또는 3개 이상의 수소 원자의 독립적 교체에 의해 치환 또는 비치환된 기를 의미한다:
-F, -Cl, -Br, -I, 중수소,
-OH, 보호된 히드록시, 알콕시, 옥소, 티오옥소,
-NO2, -CN, CF3, N3,
-NH2, 보호된 아미노, -NH 알킬, -NH 알케닐, -NH 알키닐, -NH 시클로알킬, -NH -아릴, -NH -헤테로아릴, -NH -헤테로시클릭, -디알킬아미노, -디아릴아미노, -디헤테로아릴아미노,
-O- 알킬, -O- 알케닐, -O- 알키닐, -O- 시클로알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, -O-헤테로시클릭,
-C(O)- 알킬, -C(O)- 알케닐, -C(O)- 알키닐, -C(O)- 카보시클릴, -C(O)-아릴, -C(O)-헤테로아릴, -C(O)-헤테로시클릴,
-CONH2, -CONH- 알킬, -CONH- 알케닐, -CONH- 알키닐, -CONH-카보시클릴, -CONH-아릴, -CONH-헤테로아릴, -CONH-헤테로시클릴,
-OCO2- 알킬, -OCO2- 알케닐, -OCO2- 알키닐, -OCO2- 카보시클릴, -OCO2-아릴, -OCO2-헤테로아릴, -OCO2-헤테로시클릴, -OCONH2, -OCONH- 알킬, -OCONH- 알케닐, -OCONH- 알키닐, -OCONH- 카보시클릴, -OCONH- 아릴, -OCONH- 헤테로아릴, -OCONH- 헤테로시클릴,
-NHC(O)- 알킬, -NHC(O)- 알케닐, -NHC(O)- 알키닐, -NHC(O)- 카보시클릴, -NHC(O)-아릴, -NHC(O)-헤테로아릴, -NHC(O)-헤테로시클릴, -NHCO2- 알킬, -NHCO2- 알케닐, -NHCO2- 알키닐, -NHCO2 - 카보시클릴, -NHCO2- 아릴, -NHCO2- 헤테로아릴, -NHCO2- 헤테로시클릴, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH- 알킬, -NHC(O)NH- 알케닐, -NHC(O)NH- 알케닐, -NHC(O)NH- 카보시클릴, -NHC(O)NH-아릴, -NHC(O)NH-헤테로아릴, -NHC(O)NH-헤테로시클릴, NHC(S)NH2, -NHC(S)NH- 알킬, -NHC(S)NH- 알케닐, -NHC(S)NH- 알키닐, -NHC(S)NH- 카보시클릴, -NHC(S)NH-아릴, -NHC(S)NH-헤테로아릴, -NHC(S)NH-헤테로시클릴, -NHC(NH)NH2, -NHC(NH)NH- 알킬, -NHC(NH)NH- -알케닐, -NHC(NH)NH- 알케닐, -NHC(NH)NH- 카보시클릴, -NHC(NH)NH-아릴, -NHC(NH)NH-헤테로아릴, -NHC(NH)NH-헤테로시클릴, -NHC(NH)- 알킬, -NHC(NH)- 알케닐, -NHC(NH)- 알케닐, -NHC(NH)- 카보시클릴, -NHC(NH)-아릴, -NHC(NH)-헤테로아릴, -NHC(NH)-헤테로시클릴,
-C(NH)NH- 알킬, -C(NH)NH- 알케닐, -C(NH)NH- 알키닐, -C(NH)NH- 카보시클릴, -C(NH)NH-아릴, -C(NH)NH-헤테로아릴, -C(NH)NH-헤테로시클릴,
-S(O)- 알킬, - S(O)- 알케닐, - S(O)- 알키닐, - S(O)- 카보시클릴, - S(O)-아릴, - S(O)-헤테로아릴, - S(O)-헤테로시클릴 -SO2NH2, -SO2NH- 알킬, -SO2NH- 알케닐, -SO2NH- 알키닐, -SO2NH- 카보시클릴, -SO2NH- 아릴, -SO2NH- 헤테로아릴, -SO2NH- 헤테로시클릴,
-NHSO2- 알킬, -NHSO2- 알케닐, - NHSO2- 알키닐, -NHSO2- 카보시클릴, -NHSO2-아릴, -NHSO2-헤테로아릴, -NHSO2-헤테로시클릴,
-CH2NH2, -CH2SO2CH3,
-모노-, 디-, 또는 트리-알킬 실릴,
-알킬, -알케닐, -알키닐, -아릴, -아릴알킬, -헤테로아릴, -헤테로아릴알킬, -헤테로시클로알킬, -시클로알킬, -카보시클릭, -헤테로시클릭, 폴리알콕시알킬, 폴리알콕시, -메톡시메톡시, -메톡시에톡시, -SH, -S- 알킬, -S- 알케닐, -S- 알키닐, -S- 카보시클릴, -S-아릴, -S-헤테로아릴, -S-헤테로시클릴, 또는 메틸티오메틸.
여기 사용된 것처럼, 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은, 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 유독성, 자극, 알레르기성 반응 및 이와 유사한 것없이 인간 및 하급 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적당한 이들 염을 의미하며, 합리적인 이득/위험도 비에 비례한다. 약제학적으로 허용가능한 염은 당해 기술분야에 잘 알려져 있다. 예를 들어, S. M. Berge et al.는, J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19에서 약제학적으로 허용가능한 염을 상세히 설명하고 있으며, 여기 참조로서 통합되어 있다. 본 발명의 약제학적으로 허용가능한 염은, 적당한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유래된 것들을 포함한다. 약제학적으로 허용가능한, 무독성 산부가 염의 예들은, 무기산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산과 같은 무기산, 또는 유기산, 예를 들어 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산과 같은 유기산으로 형성되거나 또는 당해 기술 분야에 사용된 다른 방법, 예를 들어 이온 교환을 사용하여 형성된 아미노기의 염이다. 다른 약제학적으로 허용가능한 염은, 아디페이트, 알지네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄술포네이트, 포르메이트, 푸마르레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로요오다이드, 2-히드록시-에탄술포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말리에이트, 말로네이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올리에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔술포네이트, 운데카노에이트, 발레르에이트 염, 및 이와 유사한 것을 포함한다.
적당한 염기로부터 유래된 염들은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N+(C1-4알킬)4 염을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은, 소듐, 리튬, 포타슘, 칼슘, 마그네슘, 및 이와 유사한 것을 포함한다. 게다가 약제학적으로 허용가능한 염은, 적당할 때, 무독성 암모늄, 4가 암모늄, 및 상대이온, 예를 들어 할라이드, 히드록시드, 카르복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 술포네이트 및 아릴 술포네이트를 사용하여 형성된 아민 양이온을 포함한다.
달리 언급되지 않는한, 여기 도시된 구조들은 또한 구조체의 모든 아이소머릭 형티(예를 들어, 엔안티오머릭, 디아스테레오머릭, 토우토머, 및 지오메트릭 (또는 컨포메이셔널)); 예를 들어, 각 비대칭 센터에 대한 R 및 S 배치, Z 및 E 이중 결합 아이소머이중 결합 아이소머, 및 Z 및 E 컨포메이셔널 아이소머를 포함하는 것으로 의미된다. 그러므로, 본 화합물의 단일의 입체화학적 아이소머뿐만아니라, 엔안티오머릭, 디아스테레오머릭, 및 지오메트릭 (또는 컨포메이셔널) 혼합물은 본 발명의 범위 내이다. 달리 언급되지 않는 한, 본 발명의 화합물의 모든 토우토머 형태는 본 발명의 범위 내이다.
추가적으로, 달리 언급되지 않는 한, 여기 도시된 구조들은 하나 이상의 동위원소적으로 풍부한 원자들의 존재만 차이가 있는 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어 중수소 또는 삼중수소에 의한 수소의 교체, 또는 13C- 또는 14C-풍부한 탄소에 의한 탄소의 교체를 포함하는, 본 구조를 갖는 화합물은 본 발명의 범위 내이다. 일부 실시예에서, 상기 기는 하나 이상의 중수소 원자를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 이들의 동위원소-표지된 형태를 포함한다는 것을 의도한다. 화학식 I의 화합물의 동위 원소-표지된 형태는 상기 화합물의 하나 이상의 원자가 통상 자연적으로 발생하는 원자의 원자량 또는 질량 수가 다른 원자량 또는 질량수를 갖는 원자 또는 원자들에 의해 교체된 사실을 제외하고는 본 화합물과 동일하다. 용이하게 상업적으로 이용가능하고 잘 알려진 방법에 의해 화학식 I의 화합물 내로 통합될 수 있는 동위 원소 예들은 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위 원소들, 예를 들어 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36CI을 각각 포함한다. 화학식 I의 화합물, 이들의 프로드러그, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염으로서, 하나 이상의 상기 언급된 동위원소 및/또는 다른 원자의 동위원소들은 본 발명의 일부인 것으로 의도된다. 화학식 I의 동위 원소-표지된 화합물은 수 많은 이로운 방법으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 방사성 동위원소, 예를 들어 3H 또는 14C가 통합된 화학식 I의 동위 원소-표지된 화합물은 약제 및/또는 기질 조직 분포 분석에 적당하다. 이들 동위 원소, 즉 삼중 수소(3H) 및 탄소-14 (14C)는, 단순한 제조 및 우수한 검출성으로 인하여 특히 바람직하다. 보다 무거운 동위 원소, 예를 들어 중수소 (2H)를 화학식 I의 화합물로 통합하는 것은 동위원소-표지된 화합물의 보다 높은 대사 안정성으로 인하여 치료적 장점을 갖는다.
보다 높은 대사 안정성은 인비보 반감기 증가 또는 보다 낮은 복용량으로 직접적으로 해석되며, 이는 대부분의 환경하에서 본 발명의 바람직한 실시예를 나타낸다. 화학식 I의 동위 원소 표지된 화합물은, 비-동위 원소-표지된 반응체를 용이하게 이용가능한 동위원소-표지된 반응체로 교체하여 본 명세서의 실시예 단락 및 제조 단락에서 합성식 및 관련된 명에서에 개시된 방법을 수행하는 것으로 통상 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물은 PET 영상화제로서 사용될 때, 18F에 의해 치환될 수 있다.
중수소 (2H)는, 1차 동력학적 동위 원소 효과에 의해 화합물의 산화적 물질 대사를 조작하기 위한 목적으로 화학식 I의 화합물로 또한 통합될 수 있다. 1차 동력학적 동위 원소 효과는, 동위 원소 핵의 교환과, 이어지는 이 동위 원소 교환 후 공유 결합 형성에 필요한 기저 상태 에너지의 변화에 의해 야기된 결과인 화학적 반응을 위한 속도의 변화이다. 보다 무거운 동위 원소의 교환이 화학적 결합을 위한 기저 상태 에너지를 낮추는 결과를 가져오고 따라서 속도-제한 결합 분열에서의 속도 감소를 야기한다. 만약 결합 절단이 다중-생성물 반응의 좌표를 따라 안장점(saddle-point) 영역 내 또는 그 근처에서 일어난다면, 생성물 분포비는 실질적으로 변경될 수 있다. 예를 들어, 만약 수소가 교환가능하지 않은 위치에서 탄소와 결합된다면, kM/kD = 2-7의 속도 차이가 전형적이다. 만약 속도 차이가 산화에 민감한 화학식 I의 화합물에 성공적으로 적용된다면, 인비보에서 화합물의 프로파일은 드라마틱하게 변경될 수 있고 결과적으로 약동학적 성질이 개선될 수 있다.
치료제를 발견하고 개발할 때, 당해 기술분야의 통상의 기술자는 인비트로 성질을 바람직하게 유지하면서 약동학적 파라미터를 최적화할 수 있다. 좋지 못한 약동학적 프로파일을 갖는 많은 화합물들이 산화적 대사에 민감하다는 것을 가정하는 것이 합리적이다. 현재 이용가능한 인비트로 간 마이크로솜 분석은, 이러한 타입의 산화적 대사의 과정에 귀중한 정보를 제공하며, 이는 이어서 그러한 산화적 대사에 대한 저항성을 통해 안정성이 개선된 화학식 I의 중수소화된 화합물의 합리적인 디자인이 가능하게 한다. 이에 따라서 화학식 I의 화합물의 약동학적 프로파일이 크게 개선되었으며, 인비보 반감기(t/2)의 증가, 최대 치료 효과에서의 농도(Cmax), 용량 반응 곡선 하의 면적(AUC), 및 F; 및 클리어런스, 복용량 및 물질 단가의 축소의 측면에서 정량적으로 표현될 수 있다.
다음은, 산화적 대사를 위한 다중의 잠재적 공격 사이트, 예를 들어 벤질 수소 및 질소 원자에 결합된 수소 원자를 갖는 화학식 I의 화합물은, 일련의 유사체로 제조되며, 여기서 다양한 조합의 수소 원자는 중수소 원자에 의해 교체되며, 일부, 대부분 또는 모든 수소 원자가 중수소 원자에 의해 교체되었다. 반감기 결정은, 산화적 대사에 대한 저항성이 개선되는 정도를 바람직하게 그리고 정확하게 결정할 수 있게 한다. 이러한 방법으로, 모 화합물의 반감기가 이러한 타입의 중수소-수소 교환의 결과로서 100%까지 확장될 수 있다는 것이 밝혀졌다.
화학식 I의 화합물에서 중수소-수소 교환이 사용되어 출발 화합물의 대사산물 스펙트럼을 바람직하게 수정하여 바람직하지 않은 독성 대사산물을 줄이거나 제거할 수 있다. 예를 들어, 만약 독성 대사산물은 산화적 탄소-수소(C-H) 결합 분열을 통해 발생한다면, 중수소화된 유사체는, 비록 특정 산화가 속도-결정 단계가 아닐지라도, 원하지 않은 대사산물의 생성을 크게 줄이거나 제거할 것이라고 합리적으로 가정할 수 있다. 중수소-수소 교환에 관한 당해 기술 분야에 대한 추가 정보는 다음에서 발견될 수 있다: 예를 들어 Hanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990, Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987, Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985, Gillette et al, Biochemistry 33(10) 2927-2937, 1994, and Jarman et al. Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993.
여기 사용된 것처럼, 용어 "조절인자"는 측정가능한 친화도를 가지고 표적에 결합 및/또는 저해하는 화합물로서 정의된다. 특정 실시예에서, 조절인자는 약 50μM 미만의 IC50 및/또는 결합 상수를 갖는다. 특정 실시예에서, 조절인자는 약 5μM의 IC50 및/또는 결합 상수를 갖는다. 특정 실시예에서, 조절인자는 약 1 내지 약 5 μM의 IC50 및/또는 결합 상수를 갖는다. 특정 실시예에서, 조절인자는 약 1μM 미만의 IC50 및/또는 결합 상수를 갖는다. 특정 실시예에서, 조절인자는 약 500 내지 약 1000 nM의 IC50 및/또는 결합 상수를 갖는다. 특정 실시예에서, 조절인자는 약 500 nM 미만의 IC50 및/또는 결합 상수를 갖는다. 특정 실시예에서, 조절인자는 약 100 내지 약 500 nM의 IC50 및/또는 결합 상수를 갖는다. 특정 실시예에서, 조절인자는 약 100 nM 미만의 IC50 및/또는 결합 상수를 갖는다. 특정 실시예에서, 조절인자는 약 10 내지 약 100 nM 의 IC50 및/또는 결합 상수를 갖는다. 특정 실시예에서, 조절인자는 약 10 nM 미만의 IC50 및/또는 결합 상수를 갖는다.
여기 사용된 상기 용어들 "측정가능한 친화도" 및 "측정가능하게 저해하다,"는, 본 발명의 화합물 또는 이들의 조성물을 포함하는 샘플 및 IDO, 및 상기 화합물 또는 이들의 조성물이 없는 IDO를 포함하는 등가 샘플 사이의 IDO 활성에서 측정가능한 변화를 의미한다.
본 발명에 의해 가시화된 치환기 및 변수의 조합은 안정한 화합물의 형성 결과를 가져오는 것들 만이다. 여기 사용된 "안정한"은, 제조에 충분한 안정성을 갖고 여기 설명된 목적(예를 들어, 대상에 치료적 또는 예방적 투여)에 유용한 충분한 시간 동안 화합물의 온전성을 유지하는 화합물을 의미한다.
여기 변수의 정의에서 화학적 기들의 목록에 대한 설명은 임의의 단일기 또는 목록에 제시된 기들의 조합의 정의를 포함한다. 여기 설명된 변수의 실시예의 설명은 임의의 실시예 또는 임의의 다른 실시예 또는 이들의 부분의 조합으로서 예시들을 포함한다.
3. 예시적 화합물의 설명
일 양상에 따라, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00007
여기서:
Y는 CR 또는 N이며;
Y1 는 C, CR, 또는 N이며; 여기서 Y 또는 Y1 중 하나는 N이며;
R1a 는 -R, 할로겐, -할로알킬, -히드록시알킬, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R, 또는 -N(R)2;
R1b 는 -R, 할로겐, -할로알킬, -히드록시알킬, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R, 또는 -N(R)2; 또는
R1a 및 R1b, 이에 부착된 원자와 함께, C5-10 아릴, 3-8 원자 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보시클릭 링, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 3-7 원자 헤테로시클릭 링, 또는 질소, 산소, 또는 황 으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 5-6 원자 모노시클릭 헤테로아릴 링으로부터 선택된 융합된 또는 스피로 링을 형성할 수 있으며; 이들 각각은 선택적으로 치환되며;
링 A는 C5-10 아릴, 3-8 원자 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보시클릭 링, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 3-7 원자 헤테로시클릭 링, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 5-6 원자 모노시클릭 헤테로아릴 링이며;
각 R2 는 독립적으로 -R, 할로겐, -할로알킬, -히드록시알킬, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R, 또는 -N(R)2이며;
링 B은 C5-10 아릴, 3-8 원자 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보시클릭 링, 질소, 산소, 또는 황으로부터 선택된, X1, X2, 또는 X3으로부터 독립적으로 선택된 1-3 헤테로 원자를 갖는 3-7 원자 헤테로시클릭 링, 또는 X1, X2, 또는 X3으로부터 독립적으로 선택된 1-3 헤테로 원자를 갖는 5-6 원자 모노시클릭 헤테로아릴 링이며, 이들 각각은 질소, 산소, 또는 황으로부터 선택되며;
각 R3 은 독립적으로 -R, 할로겐, -할로알킬, -히드록시알킬, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R, 또는 -N(R)2이며;
링 C은, C5-10 아릴, 3-8 원자 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보시클릭 링, 질소, 산소, 또는 황으로부터 선택된, Z, Z1, Z2, Z3, 또는 Z4으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 3-7 원자 헤테로시클릭 링, 또는 각각이 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된, Z, Z1, Z2, Z3, 또는 Z4으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 5-6 원자 모노시클릭 헤테로아릴 링이며, 이들 각각은 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되며;
각 R은, 독립적으로 수소, C1-6 앨리패틱, C3-10 아릴, 3-8 원자 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보시클릭 링, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 3-7 원자 헤테로시클릭 링, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 5-6 원자 모노시클릭 헤테로아릴 링이며; 이들 각각은 선택적으로 치환되며; 또는
동일 원자 위2개 R기는 이에 부착된 원자와 함께, C3-10 아릴, 3-8 원자 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보시클릭 링, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 3-7 원자 헤테로시클릭 링, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 5-6 원자 모노시클릭 헤테로아릴 링을 형성하며; 이들 각각은 선택적으로 치환되며;
m은 1 또는 2이며;
n은 0, 1, 2, 또는 3이며;
p은 0, 1, 2, 또는 3이며; 및
r 은 0 또는 1이며;
여기서 링 A이 비-불소치환된 시클로헥실일 때, 링 B는 벤조, 및 링 C는
Figure pct00008
이며, 및 R1a 는 H이며, R1b 은 OH일 수 없다.
특정 실시예에서, Y 는 CR이다. 특정 실시예에서, Y는 CH이다. 특정 실시예에서, Y는 N이다.
특정 실시예에서, Y1 는 CR이다. 특정 실시예에서, Y1 는 CH이다. 특정 실시예에서, Y1는 C이다. 특정 실시예에서, Y1 는 N이다.
특정 실시예에서, R1a 은 -R이다.
특정 실시예에서, R1a 은 -H이다.
특정 실시예에서, R1a 은 할로겐, -할로알킬, -히드록시알킬, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R, 또는 -N(R)2이다.
특정 실시예에서, R1a 은 할로겐, -할로알킬, -히드록시알킬, -OR, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R, 또는 -N(R)2이다.
특정 실시예에서, R1a 은 할로겐, -OR, -NRSO2R, 또는 -N(R)2이다.
특정 실시예에서, R1a 은
Figure pct00009
이다.
특정 실시예에서, R1b 은 -R이다.
특정 실시예에서, R1b 은 -H이다.
특정 실시예에서, R1b 은 할로겐, -할로알킬, -히드록시알킬, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R, 또는 -N(R)2이다.
특정 실시예에서, R1b 은 할로겐, -할로알킬, -히드록시알킬, -OR, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R, 또는 -N(R)2이다.
특정 실시예에서, R1b 은 할로겐, -OR, -NRSO2R, 또는 -N(R)2이다.
특정 실시예에서, R1b 은
Figure pct00010
이다.
특정 실시예에서, 각 R2 은 독립적으로 -R이다.
특정 실시예에서, 각 R2 은 독립적으로 -H이다.
특정 실시예에서, 각 R2 은 독립적으로 알킬이다.
특정 실시예에서, 각 R2 은 독립적으로 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸, 직쇄 사슬 또는 분지된 펜틸, 또는 직쇄 사슬 또는 분지된 헥실이다.
특정 실시예에서, 각 R2 은 독립적으로 할로겐, -할로알킬, -히드록시알킬, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R, 또는 -N(R)2이다.
특정 실시예에서, 각 R2 은 독립적으로 할로겐 또는 -OR.
특정 실시예에서, 각 R2는 독립적으로 -F 또는 -OH이다.
특정 실시예에서, 2개의 R2 기는 R이며, 동일 원자 위의 각 R은 이에 부착된 원자와 함께 C3-10 아릴, 3-8 원자 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보시클릭 링, 질소, 산소, 또는 황으로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 3-7 원자 헤테로시클릭 링, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 5-6 원자 모노시클릭 헤테로아릴 링을 형성하며; 이들 각각은 선택적으로 치환된다. 특정 실시예에서, 상기 링은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 또는 시클로헥실이다. 특정 실시예에서, 상기 링은 시클로프로필이다.
특정 실시예에서, 링 A은 C5-10 아릴이다. 특정 실시예에서, 링 A는 3-8 원자 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보시클릭 링이다. 특정 실시예에서, 링 A은 질소, 산소, 또는 황으로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 3-7 원자 헤테로시클릭 링이다. 특정 실시예에서, 링 A은 질소, 산소, 또는 황으로부터 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 5-6 원자 모노시클릭 헤테로아릴 링이다.
특정 실시예에서, 링 A은 페닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 아다만틸, 시클로옥틸, [3.3.0]비시클로옥타닐, [4.3.0]비시클로노나닐, [4.4.0]비시클로데카닐, [2.2.2]비시클로옥타닐, 플루오레닐, 인다닐, 테트라히드로나프틸, 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 카르바졸릴, NH-카르바졸릴, 카르보리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디히드로푸로 [2,3-b] 테트라히드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소인돌리닐, 이소인돌레닐, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴;- 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 피리미디닐, 펜안트리디닐, 펜안트롤리닐, 펜아지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3--티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 옥세타닐, 아제티디닐, 또는 크산테닐이다.
특정 실시예에서, 링 A은 C5-10 아릴이다. 특정 실시예에서, 링 A은 3-8 원자 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보시클릭 링이다.
특정 실시예에서, 링 A은 페닐, 피페리디닐, 시클로헵틸, 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로부틸, 또는 시클로프로필이다. 특정 실시예에서, 링 A은 페닐, 피페리디닐, 테트라히드로피란, 또는 시클로헥실이다.
특정 실시예에서, 링 A는
Figure pct00011
이다.
특정 실시예에서, 링 A은,
Figure pct00012
이다.
특정 실시예에서, 링 B은 C5-10 아릴이다. 특정 실시예에서, 링 B은, 3-8 원자 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보시클릭 링이다. 특정 실시예에서, 링 B은 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 3-7 원자 헤테로시클릭 링이다. 특정 실시예에서, 링 B는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 5-6 원자 모노시클릭 헤테로아릴 링이다.
특정 실시예에서, 링 B은 페닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 아다만틸, 시클로옥틸, [3.3.0]비시클로옥타닐, [4.3.0]비시클로노나닐, [4.4.0]비시클로데카닐, [2.2.2]비시클로옥타닐, 플루오레닐, 인다닐, 테트라히드로나프틸, 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 카르바졸릴, NH-카르바졸릴, 카르보리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디히드로푸로 [2,3-b] 테트라히드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소인돌리닐, 이소인돌레닐, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴;- 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 피리미디닐, 펜안트리디닐, 펜안트롤리닐, 펜아지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3--티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 옥세타닐, 아제티디닐, 또는 크산테닐이다.
특정 실시예에서, 링 B는
Figure pct00013
이다.
특정 실시예에서, 링 B은 페닐, 시클로헵틸, 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로부틸, 시클로프로필, 시클로헥사디엔, 피리디닐, 피리미디닐이다.
특정 실시예에서, 링 B은
Figure pct00014
Figure pct00015
이다.
특정 실시예에서, 링 C는 C5-10 아릴이다. 특정 실시예에서, 링 C은, 3-8 원자 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보시클릭 링이다. 특정 실시예에서, 링 C은 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 3-7 원자 헤테로시클릭링이다. 특정 실시예에서, 링 C은, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는5-6 원자 모노시클릭 헤테로아릴 링이다.
특정 실시예에서, 링 C는 페닐, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 아다만틸, 시클로옥틸, [3.3.0]비시클로옥타닐, [4.3.0]비시클로노나닐, [4.4.0]비시클로데카닐, [2.2.2]비시클로옥타닐, 플루오레닐, 인다닐, 테트라히드로나프틸, 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 카르바졸릴, NH-카르바졸릴, 카르보리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디히드로푸로 [2,3-b] 테트라히드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소인돌리닐, 이소인돌레닐, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴;- 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 피리미디닐, 펜안트리디닐, 펜안트롤리닐, 펜아지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3--티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 옥세타닐, 아제티디닐, 또는 크산테닐이다.
특정 실시예에서, 링 C는
Figure pct00016
이다.
특정 실시예에서, 링 C은, 페닐, 이미다졸, 피롤, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 디히드로피리딘, 디히드로피리미딘, 디히드로피라진, 또는 디히드로피리다진이다.
특정 실시예에서, 링 C은
Figure pct00017
이다.
특정 실시예에서, 본 발명은 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하며,
Figure pct00018
여기서 각각의 링 A, X1, X2, X3, Z, R, R1a, R1b, R2, R3, m, n, 및 p는 상기 정의된 것과 같고, 실시예, 류 및 하부류에 설명된 것들이 단독 또는 조합해서 정의되어 있다.
특정 실시예에서, 본 발명은 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00019
여기서 각 링 A, Z1, Z2, Z3, Z4, R, R1a, R1b, R2, R3, m, n, 및 p는 상기 정의되어 있고, 실시예, 류 및 하부류에 설명된 것들이 단독 또는 조합해서 설명되어 있다.
특정 실시예에서, 본 발명은 화학식 IV의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00020
여기서 각 링 A, Z1, Z2, Z3, Z4, R, R1a, R1b, R2, R3, m, n, 및 p은 상기 정의된 것과, 실시예, 류 및 하부류에 단독 또는 조합해서 설명되어 있다.
특정 실시예에서, 본 발명은 이하 제시된 임의의 화학식의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하며, 여기서 각 링 A, X1, X2, X3, Z, Z1, Z2, Z3, Z4, R, R1a, R1b, R2, R3, m, n, 및 p는 상기 정의된 것과 같고 실시예, 류 및 하부류에 단독 또는 조합해서 설명되어 있다.
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
특정 실시예에서, 본 발명은 화학식 V의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00024
여기서 각R2, R3, n, 및 p는 상기 정의된 것과 같고 실시예, 류 및 하부류에 단독 또는 조합해서 설명되어 있다.
특정 실시예에서, 본 발명은 화학식 VI의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00025
VI;
여기서 각각의 R2 및 R3 는 상기 정의된 것과 같고 실시예, 류 및 하부류에 단독 또는 조합해서 설명되어 있다.
특정 실시예에서, 본 발명에 의해 예시된 화합물들은 *의 라세미체를 포함한다. 특정 실시예에서, 본 발명에 의해 예시된 화합물들은 *의 (R) 엔안티오머를 포함한다. 특정 실시예에서, 본 발명에 의해 예시된 화합물들은 *의 (S) 엔안티오머를 포함한다. 특정 실시예에서, 각 엔안티오머는 50% 이상의 엔안티오퓨어이다. 특정 실시예에서, 각 엔안티오머는 75% 이상의 엔안티오퓨어이다. 특정 실시예에서, 각 엔안티오머는 90% 이상의 엔안티오퓨어이다. 특정 실시예에서, 각 엔안티오머는 50% 이상의 엔안티오퓨어이다. 특정 실시예에서, 각 엔안티오머는 95% 이상의 엔안티오퓨어이다. 특정 실시예에서, 각 엔안티오머는 97% 이상의 엔안티오퓨어이다. 특정 실시예에서, 각 엔안티오머는 99% 이상의 엔안티오퓨어이다.
특정 실시예에서, 한 화합물 내에 2개 스테레오센터들이 존재할 때, 상기 발명은 각 디아스테레오머를 포함하고, 각 디아스테레오머의 엔안티오머(e.g., (R)(R), (R)(S), (S)(R), 및 (S)(S))를 포함한다.
특정 실시예에서, 한 화합물 내 3개 스테레오센터들이 존재할 때, 본 발명은 디아스테레오머, 및 각 디아스테레오머의 엔안티오머(e.g., (R)(R)(R), (R)(S)(R), (R)(R)(S), (S)(R)(R), (S)(R)(S), (R)(S)(S), (S)(S)(R), 및 (S)(S)(S))를 포함한다.
특정 실시예에서, 여기 제시된 화학식 중 임의의 화합물을 제공하며, 여기서 각 링 A, 링 B, 링 C, Y, Y1, R1a, R1b, R2, R3, X1, X2, X3, Z, Z1, Z2, Z3, Z4, R, m, n, 및 p은 여기 정의된 것과 같고 실시예, 류 및 하부류가 상부 및 여기에서 단독 또는 조합하여 설명되어 있다.
특정 실시예에서, 본 발명은 표 1로부터 선택된 화합물을 제공한다:
표 1
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
Figure pct00048
Figure pct00049
Figure pct00050
Figure pct00051
Figure pct00052
Figure pct00053
Figure pct00054
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
일부 실시예에서, 본 발명은 상기 설명된 것들로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
다양한 구조적 묘사는 부착된 기, 라디칼, 전하, 또는 반대 이온없는 헤테로이온을 나타낼 수 있다. 당해 기술분야의 통상의 기술자는 그러한 묘사가 헤테로원자가 수소에 부착된 것을 나타내는 것으로 의미한다고 인식한다 (e.g.,
Figure pct00058
는
Figure pct00059
으로 이해된다).
특정 실시예에서, 본 발명의 화합물은 다음 반응식에 따라 합성되었다. 하기 화학식을 사용하여 제조된 화합물들의 구체적 예는 이하 실시예에 제공된다.
4. 용도, 제형 및 투여
약제학적으로 허용가능한 조성물
또 다른 실시예에 따라, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 유도체 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 아주번트 또는 비이클을 포함하는 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물에서 화합물의 함량은, 생물학적 샘플 또는 환자 내에서 IDO를 측정가능하게 조절하는데 효과적이 되도록 하는 양이다. 특정 실시예에서, 본 발명의 조성물에서의 화합물의 함량은, 생물학적 샘플 또는 환자 내에서 IDO를 측정가능하게 조절하는데 효과적이도록 하는 함량이다. 특정 실시예에서, 본 발명의 조성물은 그러한 조성물이 필요한 환자에 투여되기 위하여 제형된다.
여기 사용된 용어 "환자" 또는 "대상"은, 동물, 바람직하게는 포유 동물, 및 가장 바람직하게는 인간을 의미한다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 담체, 아주반트, 또는 비이클"은, 이것으로 제형화될 때 화합물의 약동학적 활성을 파괴하지 않는 무독성 담체, 아주반트, 또는 비이클을 의미한다. 본 발명의 조성물 내에 사용되는 약제학적으로 허용가능한 담체, 아주반트 또는 비이클은, 이에 한정되지 않지만, 이온 교환체, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예를 들어 인간 혈청 알부민, 완충제 물질 예를 들어 포스페이트, 글리신, 소르브산, 포타슘 소르베이트, 포화된 식물성 지방산의 부분적 글리세라이드 혼합물, 물, 염 또는 전해액, 예를 들어 프로타민 설페이트, 디소듐 수소 포스페이트, 포타슘 수소 포스페이트, 소듐 클로라이드, 아연 염, 콜로이드성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로오스-계 물질, 폴리에틸렌글리콜, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 폴리머, 폴리에틸렌글리콜 및 양모지를 포함한다.
"약제학적으로 허용가능한 유도체"는 수여자에 투여시 본 발명의 화합물 또는 이들의 금지적 활성 대사산물 또는 잔기를 직접적으로 또는 간접적으로 제공할 수 있는, 본 발명의 화합물의 임의의 무독성 염, 에스테르, 에스테르의 염 또는 다른 유도체를 의미한다.
본 발명의 조성물은 경구적으로, 비경구적으로, 흡입 스프레이로, 국소적으로, 직장으로, 코로, 볼로, 질로 또는 이식된 저장소를 통해 투여된다. 여기 사용된 용어 "비경구"는 피하, 정맥, 근육 내, 관절 내, 윤활액 내(intra-synovial), 흉골 내(intrasternal), 척추강 내, 간장 내(intrahepatic), 장애 내(intralesional) 및 두개 내(intracranial) 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 바람직하게는, 상기 조성물은 경구적으로, 복강내 또는 정맥으로 투여된다. 본 발명의 조성물의 멸균 주사가능한 형태는 수성 또는 오일성 현탁액을 포함한다. 이들 현탁액은 적당한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 당해 기술 분야에 알려진 기술에 따라 제형화된다. 멸균 주사가능한 제제는 또한 무독성 비경구적으로 허용가능한 희석액 또는 용매 중 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1,3-부탄디올 중 용액이다. 사용된 허용가능한 비이클 및 용미들 중에는 물, 링거 용액 및 등장성 소듐 클로라이드 용액이 있다. 게다가 멸균, 고정유는 용매 또는 현택 매질로서 종래적으로 사용된다.
이 목적을 위하여, 사용된 임의의 완화성 지방유(bland fixed oil)는 합성의 모노- 또는 디-글리세라이드를 포함한다. 지방산, 예를 들어 올레산 및 이의 글리세라이드 유도체는, 천연의 약제학적으로 허용가능한 오일, 예를 들어 올리브유 또는 피마자유, 특히 이들의 폴리옥시에틸화된 형태이기 때문에, 주사가능한 제제에서 유용하다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 또한 긴-사슬 알코올 희석제 또는 분산제, 예를 들어 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 에멀젼 및 현탁액을 포함하는 약제학적으로 허용가능한 복용 형태의 제형에 공통적으로 사용된 유사 분산제를 포함한다. 다른 공통적으로 사용된 계면활성제, Tweens, Spans, 및 약제학적으로 허용가능한 고체, 액체, 또는 다른 복용 형태의 제조에 공통적으로 사용된 다른 에멀젼화제 또는 생체이용율 증가제가 제형 목적을 위해 또한 사용된다.
본 발명의 약제학적으로 허용가능한 조성물은 임의의 경구적으로 허용가능한 복용 형태로 경구적으로 투여된다. 예시적 경구적 복용 형태는 캡슐, 정제, 수성 현탁액 또는 용액이다. 경구 용도를 위한 정제의 경우에, 공통적으로 사용된 담체는 락토오스 및 옥수수 전분을 포함한다. 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트는, 전형적으로 첨가된다. 캡슐 형태로 경구 투여를 위하여, 유용한 희석제는 락토오스 및 건조된 옥수수 전분을 포함한다. 수성 현탁액이 경구 용도로 요구될 때, 활성 성분이 에멀젼화제 및 현탁화제와 조합된다. 원한다면, 특정 감미제, 향료 또는 착색제가 선택적으로 또한 첨가된다.
대안적으로, 본 발명의 약제학적으로 허용가능한 조성물은 직장 투여를 위한 좌약 형태로 투여된다. 이들은 약제를 직장 온도에서는 액체이나 실온에서는 고체여서 직장 내에서는 용해되어 약물을 방출하게 되는 적당한 무자극 부형제와 혼합하는 것에 의해 제조될 수 있다. 그러한 물질은 코코아 버터, 밀납 및 폴리에틸렌글리콜을 포함한다.
본 발명의 약제학적으로 허용가능한 조성물은, 눈, 피부 또는 하부 장관의 질병을 포함하여, 특히 처리 표적이 국소적 적용에 의해 용이하게 접근가능한 면적 또는 기관을 포함할 때 국소적으로 투여된다. 적당한 국소적 제형은 이들 면적 또는 기관 각각에 대해 용이하게 제조된다.
하부 장관에 대한 국소적 적용은 직장 좌약 제형(상술함) 또는 적당한 관장 제형(enema formulation)에 효과적일 수 있다. 국소적으로-경피성 패치가 또한 사용된다.
국소적 적용을 위하여, 제공된 약제학적으로 허용가능한 조성물은 하나 이상의 담체 내에 현탁 또는 용해된 활성 성분을 포함하는 적당한 연고로 제형화된다.본 발명의 화합물의 국소적 투여를 위한 예시적 담체는 미네랄 오일, 유동 파라핀(liquid petrolatum), 백색 와셀린(white petrolatum), 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 에멀젼화 왁스 및 물이다. 대안적으로, 제공된 약제학적으로 허용가능한 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 내에 현탁 또는 용해된 활성 성분들을 포함하는 적당한 로션 또는 크림으로 제형화될 수 있다. 적당한 담체는, 이에 한정되지는 않지만, 미네랄 오일, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데카놀, 벤질 알코올 및 물을 포함한다.
본 발명의 약제학적으로 허용가능한 조성물은 코 에어로졸 또는 흡입에 의해 선택적으로 투여된다. 그러한 조성물은 약제학적 제형 기술 분야에 잘 알려진 기술에 따라 제조되며, 벤질 알코올 또는 다른 적당한 방부제, 생체이용률을 증가시키는 흡수 촉진제, 플루오로카본, 및/또는 다른 종래 가용화제 또는 분산제를 사용하는, 염분 중 용액으로서 제조된다.
가장 바람직하게는, 본 발명의 약제학적으로 허용가능한 조성물은 경구 투여를 위해 제형화된다. 그러한 제형은 음식과 함께 또는 음식없이 투여될 수 있다. 일부 실시예에서, 본 발명의 약제학적으로 허용가능한 조성물은, 음식없이 투여된다. 다른 실시예에서, 본 발명의 약제학적으로 허용가능한 조성물은 음식과 함께 투여된다.
단일 복용 형태로 조성물을 제조하기 위하여 담체 물질과 함께 선택적으로 조합되는 본 발명의 화합물의 함량은, 치료된 숙주에 따라 변화될 것이며, 특히 투여의 모드에 따라 변화될 것이다. 바람직하게는, 제공된 조성물은, 화합물 0.01 - 100 mg/kg 체중/일의 복용량이 이들 조성물을 받는 환자에 투여될 수 있도록 제형화되어야만 한다.
임의의 특정 환자를 위하여 특정 복용양 및 치료 요법은, 사용된 특정 화합물, 연령, 체중, 일반 건강, 성별, 식습관, 투여 시간, 배설 속도, 약물 조합 및 치료하는 의사의 판단 및 치료되는 특정 질병의 심각도를 포함하는 다양한 인자들에 따라 달라질 것으로 이해되어야만 한다. 상기 조성물의 본 발명의 화합물의 함량은 상기 조성물의 특정 화합물에 따라 달라질 것이다.
화합물 및 약제학적으로 허용가능한 조성물의 용도
특정 실시예에서, 본 발명은, 본 발명에 따른 화합물을 상기 환자에 투여하거나 또는 상기 생물학적 샘플과 접촉시키는 단계를 포함하는 환자 또는 생물학적 샘플 내에서 긍정적 방법으로 IDO를 길항하는 방법을 제공한다.
특정 실시예에서, 본 발명은 IDO를 길항하기 위한, 본 발명의 화합물 및/또는 이들의 생리학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다. 상기 화합물은, IDO의 신뢰성있는 결합 및 바람직하게는 길항작용을 확보하는, IDO에 대한 높은 친화도에 의해 특징된다. 특정 실시예에서, 상기 물질은 단일의 IDO 표적으로 배타적이고 직접적인 인식을 보장하기 위하여 모노-특이적이다. 본 발명에서, 용어 "인식" - 이에 제한되지는 않음 - 은 특정 화합물 및 표적 사이의 임의적 상호작용, 특히 공유 또는 비공유 결합 또는 연관, 예를 들어 공유 결합, 소수성/친수성 상호작용, 반데르 바알스력, 이온 교환, 수소 결합, 리간드-수용체 상호작용 및 이와 유사한 것에 관한 것이다. 그러한 연관은 다른 분자들, 예를 들어 펩티드, 단백질, 또는 뉴클레오티드 시퀀스의 존재를 포함한다. 본 수용체/리간드-상호작용은 높은 친화도, 높은 선택성 및 건강하지 못하고 해로운 영향을 치료 대상에 부여하는 것을 배제하기 위하여 다른 표적 분자에 대한 최소 또는 결핍되는 가교-반응성에 의해 특징된다.
특정 실시예에서, 본 발명은, IDO 수용체가 길항되도록 하는 조건하에서, 본 발명에 따른 화학식 (I)의 적어도 하나의 화합물 및/또는 이들의 생리학적으로 허용가능한 염으로 IDO를 길항하는 방법에 관한 것이다. 특정 실시예에서, 상기 시스템은 세포성 시스템이다. 다른 실시예에서, 상기 시스템은 살아있는 세포없이 단백질 합성을 기초로 한 인비트로 번역이다. 상기 세포성 시스템은 대상이 세포를 포함하는 조건이면 임의 대상으로 정의된다. 그러므로, 상기 세포성 시스템은 단일 세포, 세포 배양, 조직, 기관 및 동물의 군으로부터 선택될 수 있다. 특정 실시예에서, IDO를 길항하는 방법은 인비트로로 수행된다. 임의 실시예를 포함하여 화학식 (I)의 화합물과 관련한 본 명세서의 선행 개시 내용은, IDO를 길항하는 방법에 사용될 때 화학식 (I)에 따른 화합물 및 이들의 염에 대해 제한없이 타당하고 적용가능하다. 임의의 실시예를 포함하여, 화학식(I)의 화합물과 관련하여 본 명세서의 선행 개시 내용은 IDO을 길항하는 방법에 사용될 때 화학식(I)에 따른 화합물 또는 이들의 염에 제한없이 타당하며 적용가능하다.
특정 실시예에서, 본 발명에 따른 화합물은 유리한 생물학적 활성을 나타내며, 이는 세포 배양-기초 분석, 예를 들어 여기 설명되어 있는 분석법 또는 선행기술(cf. e.g. WO 2002/09706, 이는 참조로서 여기 통합되어 있다)에 용이하게 나타난다. 그러한 분석에서, 본 발명에 따른 화합물은 바람직하게는 작용효과를 나타내고 야기한다.
특정 실시예에서, 본 발명은 대상에서 IDO 수용체의 비정상적 활성이 원인이 되어 관련된 질병, 질환, 또는 상태를 예방, 치료 또는 완화시키는 방법을 제공하며, 이는 여기 임의의 화학식의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염의 치료적으로 효과적인 함량을 대상에 투여하는 단계를 포함한다. 특정 실시예에서, 상기 질병 또는 질환은 자가면역, 염증성 또는 심혈관 질환 또는 질병이다.
본 발명의 일 양상은, 인돌아민 2,3-디옥시게나제 (IDO)의 저해제들인 화합물 또는 조성물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하여, IDO가 질병, 상태 또는 질환 내에 연루되어 있는 환자의 질병, 상태 또는 질환을 치료 또는 그 심각성을 완화시키는데 유용하다. 상기 용어들, "질병", "질환", 및 "상태" 는 IDO 매개 의학적 또는 병리학적 상태를 의미하는 것으로 여기서 교체가능하게 사용될 수 있다. 여기 사용된 용어 "IDO 매개 상태"는, IDO가 중요한 역할을 하는 임의의 질병 상태 또는 다른 해로운 상태를 의미한다. 용어 "IDO 매개 상태" 또는 "질병"은 IDO 저해제로 치료되어 완화되는 질병 또는 상태를 의미한다. 그러한 상태는 암 및 패혈증을 포함한다. 여기 사용된 상기 용어들 "대상" 및 "환자"는 교체가능하게 사용된다. 상기 용어들 "대상" 및 "환자"는 동물, 및 보다 특히 인간을 의미한다. 한 실시예에서, 상기 대상은 비-인간 동물, 예를 들어 랫트 또는 개이다. 바람직한 실시예에서, 상기 대상은 인간이다.
일 양상에서, 본 발명은, IDO가 질병에 관련되어 있는 질병, 상태, 또는 질환의 심각성을 치료 또는 완화시키는 방법을 제공한다. 또 다른 양상에서, 본 발명은, 효소 활성의 저해가 상기 질병의 치료에 관련되는 IDO 매개 질병, 상태, 또는 질환의 심각성을 치료 또는 완화시키는 방법을 제공한다. 또 다른 양상에서, 본 발명은 IDO에 결합하는 것으로 효소 활성을 저해하는 화합물을 가지고 질병, 상태, 또는 질환의 심각성을 치료 또는 완화시키는 방법을 제공한다. 또 다른 양상은 IDO 저해제로 IDO의 효소적 활성을 저해시키는 것에 의해 IDO 매개 질병, 상태, 또는 질환의 심각성을 치료 또는 완화시키는 방법을 제공한다.
특정 실시예에서, 본 발명은 환자 내에서 IDO 활성을 저해하는 방법을 제공하며, 이는 본 발명의 화합물 또는 조성물을 환자에 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 실시예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 생물학적 샘플 내에서 IDO 활성을 저해하는 방법을 제공한다.
특정 실시예에서, 본 발명은 증식성 또는 과증식성 질병, e.g., 암으로부터 선택된 상태를 치료 또는 예방하는데 사용된다. 또 다른 실시예에서, 본 발명은 패혈증을 치료 또는 예방하는데 사용된다.
특정 실시예에서 본 발명은, 본 발명의 화합물 또는 조성물을 투여하는 것에 의해, 암, 증식성 질환, 바이러스성 질병, 패혈증, 폐렴, 균혈증, 트라우마, 결핵, 기생충성 질병, 신경염증성, 조현병(schizophrenia), 우울증, 신경퇴행성 질병, 및 고통으로부터 선택된 환자의 질병 또는 상태의 심각성을 치료, 예방 또는 완화시키는 방법을 제공한다.
특정 실시예에서, 본 발명은 질병, 질환, 및 상태, e.g, 바이러스성 질병, 폐렴, 균혈증, 트라우마, 결핵, 기생충성 질병, 신경염증성, 조현병, 우울증, 신경퇴행성 질병, 및 고통의 치료에 유용한 화합물을 제공한다.
특정 실시예에서, 상기 신경퇴행성 질병은, 알츠하이머 질병, 파킨슨 질병, 근위축성 측색 경화증 (ALS, 루게릭병), 치매, 다발성 경화증, 및 헌팅톤 질병으로부터 선택된다.
특정 실시예에서, 상기 바이러스성 질병은, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV), 간염 A-D, 인간 유두종 바이러스 (HPV), 및 헤르페스 심플렉스 I 및 II을 포함하는 헤르페스뿐만 아니라, 엡스타인 바 바이러스로부터 선택된다.
특정 실시예에서, 상기 질환은 패혈증이다.
특정 실시예에서, 본 발명은 과다하거나 또는 비정상적 세포 증식에 의해 특징화된 질병, 질환 및 상태의 치료를 제공한다. 그러한 질병은, 증식성 또는 과증식성 질병을 포함한다. 증식성 및 과증식성 질병의 예는 암 및 골수 증식성 질환을 포함한다.
특정 실시예에서, 상기 용어 "암"은, 이에 한정되지 않지만, 다음 암들을 포함한다. 구강: 구강, 입술, 혀, 입, 인두(pharynx)를 포함하는 머리 및 목; 심장: 육종 (혈관육종, 섬유육종, 횡문근육종, 지방육종), 점액종, 횡문근종(rhabdomyoma), 섬유종, 지방종 및 테라토마; 폐: 비소세포성 폐암, 예를 들어 선암종 {샘꽈리(acinar), 기관지 폐포암 [비뮤신(nonmucinous), 뮤신, 혼합], 유두상, 고형 선암종, 투명 세포, 뮤신의 [콜로이드] 선암종, 점액 낭성 종양(mucinous cystadenocarcinoma), 인장 반지, 고분화된 태아}, 기관지폐포성(bronchioalveolar), 편평상피암 (기저세포성(basaloid), 투명 세포, 유두상, 소세포), 대세포(미분화된) 암종 (거대 세포, 기저세포, 투명 세포, 대세포 [육종양 표현형을 갖음], 대세포 신경내분비 암종 [LCNEC], 연합된 LCNEC); 소세포 (연맥 세포) 암종을 포함하는 소세포 폐암, 연합된 소세포; 선양낭포암(adenoid cystic carcinoma); 과오종(hamartoma); 림프종; 신경내분비/카르시노이드; 육종. 위장관: 식도 (편평상피암, 휴두(larynx), 선암종, 평활근육종, 림프종), 위 (암종, 림프종, 평활근육종), 이자 (관 선암종, 인슐린종, 글루카곤종, 가스트린종, 카르시노이드 종양, 비포마), 작은 창자 또는 소장 (선암종, 림프종, 카르시노이드 종양, Karposi's 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경섬유종, 섬유종), 큰 창자 또는 대창자(선암종, 관샘종(tubular adenoma), 융모선종, 과오종, 평활근종), 결장, 결장-직장, 결장의; 직장, 비뇨생식관: 콩팥 (선암종, Wilm's 종양 [신아세포종], 림프종, 백혈병), 방광 및 요도 (편평상피암, 이행세포 암종, 선암종), 전립샘 (선암종, 육종), 고환 (정상피종, 테라토마, 배아 암종, 기형암종, 융모암종, 육종, 간질 세포 암종, 섬유종, 섬유선종, 선종양(adenomatoid), 지방종); 간: 간종양 (간세포 암종), 담관암종, 간모세포종, 혈관육종종, 간세포 선종, 혈관종, 담도(biliary passages); 뼈: 골육종 (osteosarcoma), 섬유육종, 악성 섬유성 조직구종(malignant fibrous histiocytoma), 연골육종, 유잉 육종(Ewing's sarcoma), 악성 림프종 (망상 세포 육종), 다발성 골수종, 악성 거대 세포 종양 척색종, 외골연성골종(osteochronfroma)(osteocartilaginous exostoses), 양성 연골종, 연골아세포종, 연골점액섬유종(chondromyxofibroma), 유골종(osteoid osteoma) 및 거대 세포 종양; 신경기관: 두개골 (골종, 혈관종, 육아종(granuloma), 황색종, 변형성 골염), 뇌척수막 (뇌수막종, 뇌척수막육종, 신경교종증), 뇌 (성상세포종(astrocytoma), 수모세포종(medulloblastoma), 신경교종, 상의세포종(ependymoma), 배아세포종(새싹inoma) [송과체부종양], 교모세포종 다형상(glioblastoma multiform), 핍돌기신경교종(oligodendroglioma), 신경초종, 망막아세포종, 선천적 종양), 척수신경섬유종(spinal cord neurofibroma), 뇌수막종, 신경교종, 육종); 여성/부인과: 자궁 (자궁내막 암종), 자궁 경관 (자궁경부 암종, 종양전 자궁경부 이형상피증), 난소 (난소 암종 [장액 낭성 종양(serous cystadenoma), 점액 낭선종(mucinous cystadenoma), 미분류 암종], 과립막 난포막 세포 종양(granulosa-thecal cell tumors), 세프톨리라이디히 페포종양(Sertoli-Leydig cell tumors), 미분화배세포종(dysgerminoma), 악성 테라토마), 외음부(편평상피암, 상피내 암종, 선암종, 섬유육종, 악성 흑색종(흑색종)), 질 (투명 세포 암종, 편평상피암, 포도상 육종(botryoid sarcoma) (배아 횡문근육종), 나팔관(fallopian tubes) (암종), 유방; 혈액학: 혈액 (골수성 백혈병 [급성 및 만성], 급성 림프모구림프종(Lymphoblastic lymphoma), 만성 림프구성 림프종(림프구 lymphoma), 골수증식성 질병, 다발성 골수종, 골수이형성 증후군(myelodysplastic syndrome)), 호지킨병(Hodgkin's disease), 비호지킨 림프종 [악성 림프종] 모발 세포; 림프구 질환; 피부: 악성 흑색종, 기저 세포 암종, 편평상피암, Karposi's 육종, 케라토아칸토마, 몰 이형성 네비(moles dysplastic nevi), 지방종, 혈관종(angioma), 피부섬유종, 켈로이드(keloid), 건선, 갑상샘: 유두 갑상샘 암종(papillary thyroid carcinoma), 여포상 갑상샘암(follicular thyroid carcinoma), 미분화된 갑상샘 암, 수질 갑상샘 암종(medullary thyroid carcinoma), 다발성 내분비 샘종증 타입 2A(multiple endocrine neoplasia type 2A), 다발성 내분비 종양증 타입 2B, 가족성 수질암(familial medullary thyroid carcinoma), 갈색세포종(pheochromocytoma), 부신경절종(paraganglioma); 및 부신(Adrenal glands): 신경아세포종.
일부 실시예에서, 상기 암은 머리 및 목, 난소, 흑색종 자궁, 자궁 내막, 식도, 또는 유방 암로부터 선택된다.
특정 실시예에서, 상기 용어 "골수증식성 질환"은, 예를 들어 진성적혈구 증가증(polycythemia vera), 혈소판혈병, 골수섬유증을 갖는 골수화생, 호산구증가 증후군(hypereosinophilic syndrome), 연소성 골수 단핵구 백혈병(juvenile myelomonocytic leukemia), 전신 마스트 세포 질병(systemic mast cell disease), 및 조혈성 질환, 특히, 급성-골수성 백혈병 (AML), 만성-골수성 백혈병 (CML), 급성-급성전 백혈병 (APL), 및 급성 림프구 백혈병 (ALL)을 포함한다.
병용 요법
여기 사용된, 용어 "병행으로" 또는 "공동-투여"는 하나 이상의 치료법(예를 들어, 하나 이상의 치료제) 사용을 의미하는 것으로 교체가능하게 사용될 수 있다. 용어의 사용은 대상에 투여되는 치료법(예를 들어, 치료제)의 순서를 제한하지 않는다.
특정 실시예에서, 본 발명은 상술한 것처럼 치료 방법을 제공하고, 환자에게, 화학치료제 또는 항-증식성 약제, 항염증제, 면역 조절제 또는 면역억제제, 신경영양인자, 심혈관 질병 치료제, 뼈 파괴 질환 치료제, 항-바이러스제, 혈액 질환 치료제, 또는 면역결핍성 질환 치료제로부터 선택된, 치료되는 질병에 적당한 추가 치료제를 투여하는 추가 단계를 더 포함한다.
특정 실시예에서, 추가적 치료제는 단일 복용 형태로서 화학식 I의 화합물/조성물과 함께 투여된다. 특정 실시예에서, 상기 추가적 치료제는 다중 복용 형태의 일부로서 화학식 I의 화합물/조성물과 별도로 투여된다.
특정 실시예에서, 본 발명은 치료가 필요한 대상에서 암을 치료하는 방법에 관한 것으로, 화학식 I의 화합물/조성물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 추가 치료제를 투여하는 단계를 포함한다. 특정 실시예에서, 추가적 치료제는 단일 복용형태로서 화학식 I의 화합물/조성물과 함께 투여된다. 특정 실시예에서, 추가적 치료제는 다중 복용 형태의 일부로서 화학식 I의 화합물/조성물과 별도로 투여된다.
특정 실시예에서, 추가적 치료제는 항암제, 항증식성제, 또는 화학치료제이다.
특정 실시예에서, 상기 추가 치료제는 시스플라틴 (PlatinoRTM), 카르보플라틴 (ParaplatinRTM), 옥살리플라틴 (EloxatinRTM), 다우노마이신 (DaunorubicinRTM, DanuoxomeRTM, CerubidRTM), 독소루비신 (AdriamycinRTM, RubexRTM), 에피루비신 (EllenceRTM), 이다루비신 (IdamycinRTM), 발루비신 (ValstarRTM), 미톡산트론 (NovantroneRTM), 파클리탁셀 (TaxolRTM), 도세탁셀 (TaxotereRTM) 및 시클로포스파미드 (CytoxanRTM)로부터 선택된다.
다른 실시예에서, 상기 추가 치료제는 항-암 항체 또는 면역글로블린 치료법 또는 약제로부터 선택되며, 이에 한정되지는 않지만, 이필리무맵 (YervoyRTM), 트레멜리무맵, 프로그램화된 사멸 수용체 1 [PD-1] 또는 프로그램화된 사멸 리간드 1 [PD-L1]를 표적으로 하는 항체 또는 약제, e.g., CT-011 (Curetech), BMS-936558 (Bristol-Myers Squibb), BMS-936559 (Bristol-Myers Squibb), AMP-224 (Amplimmune/Glaxo-Smithkline), 펨브롤리주맵 (Merck & Co.), MPDL3280A (Roche), MGA-271 (Macrogenics), 다카르바진, 람브롤리주맵 (MK-3475), MSB0010718C (MerckSerono), 또는 ME디-4736 (MedImmune)을 표적으로 하는 항체 또는 약제를 포함하는 것들로부터 선택된다.
다른 실시예에서, 상기 추가 치료제는 CTLA4 약제 (e.g., 이필리무맵 (BMS)); GITR 약제 (e.g., MK-4166 (MSD)); 백신 (e.g., 나노백(Nanovacc) (MerckSerono), 스티무백스 (MerckSerono), 시풀레우셀-T (Dendron); 또는 SOC 약제 (e.g., 방사선, 도세탁셀, 테모졸로미드 (MSD), 젬시티빈, 또는 파클리탁셀)로부터 선택된다. 다른 실시예에서, 상기 추가 치료제는, 면역 증진제, 예를 들어 백신, 면역-자극 항체, 면역글로블린, 이에 한정되지는 않지만, 시풀레우셀-t (ProvengeRTM), BMS-663513 (Bristol-Myers Squibb), CP-870893 (Pfizer/VLST), 항-OX40 (AgonOX), 또는 CDX-1127 (CellDex)을 포함하는 약제 또는 아주반트이다.
특정 실시예에서, 상기 추가 치료제는 항-PD-1 또는 항-PD-L1 약제이고, 단일 복용 형태로서 화학식 I의 화합물/조성물과 함께 투여된다. 특정 실시예에서, 상기 추가 치료제는 항-PD-1 또는 항-PD-L1 약제이고, 다중 복용 형태의 일부로서 화학식 I의 화합물/조성물과 별도로 투여된다. 특정 실시예에서, 상기 항-PD-1 또는 항-PD-L1는 정맥 주입으로 투여된다.
특정 실시예에서, 하나 이상의 치료제는 단일 복용 형태로서 화학식 I의 화합물/조성물과 함께 사용되고 투여된다. 특정 실시예에서, 하나 이상의 추가 치료제는 다중 복용 형태의 일부로서 화학식 I의 화합물/조성물과 별도로 사용되고 및 투여된다. 특정 실시예에서, 하나 이상의 추가 치료제는 항-PD-1 또는 항-PD-L1 약제이다. 특정 실시예에서, 상기 항-PD-1 또는 항-PD-L1 약제는 정맥 투입으로 투여된다.
본 발명의 발명적 약제와 병행하여 사용될 수 있는 다른 암 치료법 또는 항암제는 수술, 방사선치료 (e.g., 감마선, 중성자 빔 방사선치료, 전자 빔 방사선치료, 양성자 치료, 근접치료, 저용량 방사선치료, 및 전신성 방사성 동위원소), 면역 반응 변경유전자, 예를 들어 케모카인 수용체 길항제, 케모카인 및 사이토카인 (e.g., 인터페론, 인터루킨, 종양 괴사인자 (TNF), 및 GM-CSF)), 발열요법(hyperthermia) 및 냉동요법(cryotherapy), 부작용을 약화시키는 약제(e.g. 안티메틱스(antimetics), 스테로이드, 항염증제), 및 다른 승인된 화학치료적 약물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 다음 표준의 케어(SOC) 치료제와 병행하거나 또는 추가하여 암치료에 유용할 수 있다: 아바렐릭스 (Plenaxis DepotRTM); 알데스루킨 (Prok불활성M); 알데스루킨 (ProleukinRTM); 아레무추주맵(Alemtuzumabb) (CampathRTM); 알리트레티노인 (PanretinRTM); 알로퓨리놀 (ZyloprimRTM); 알트레타민 (HexalenRTM); 아미포스틴 (EthyolRTM); 아나스트로졸 (ArimidexRTM); 삼산화 비소 (TrisenoxRTM); 아스파라기나아제 (ElsparRTM); 아자시티딘 (VidazaRTM); 베바쿠지맵 (AvastinRTM); 벡사로텐 캡슐 (TargretinRTM); 벡사로텐 겔 (TargretinRTM); 블레오마이신 (BlenoxaneRTM); 보르테조밉 (VelcadeRTM); 부스판 정맥 (BusulfexRTM); 부스판 오랄 (MyleranRTM); 칼루스테론 (MethosarbRTM); 카펙시타빈 (XelodaRTM); 카르보플라틴 (ParaplatinRTMv); 카르무스틴 (BCNURTM, BiCNURTM); 카르무스틴 (GliadelRTM); 폴리페프로산 20 임플란트를 갖는 카르무스틴(Gliadel WaferRTM); 세레콕시브 (CelebrexRTM); 세툭시맵 (ErbituxRTM); 클로람부실 (LeukeranRTM); 시스플라틴 (PlatinolRTM); 클라드리빈 (LeustatinRTM, 2-CdARTM); 클로파라빈 (ClolarRTM); 시클로포스파미드 (CytoxanRTM, NeosarRTM); 시클로포스파미드(Cytoxan InjectionRTM); 시클로포스파미드 (Cytoxan TabletRTM); 시타라빈(Cytosar-URTM); 시타라빈 리포솜 (DepoCytRTM); 다카르바진 (DTIC-DomeRTM); 닥티노마이신, 악티노마이신 D (CosmegenRTM); 다베포에틴 alfa (AranespRTM); 다우노루비신 리포솜 (DanuoxomeRTM); 다우노루비신, 다우노마이신 (DaunorubicineRTM); 다우노루비신, 다우노마이신 (CerubidineRTM); 데니루킨 디프티톡스(Denileukin diftitox) (OntakRTM); 덱스라족산 (dexrazoxane)(ZinecardRTM); 도세탁셀(TaxotereRTM); 독소루비신(Adriamycin PFSRTM); 독소루비신 (AdriamycinRTM, RubexRTM); 독소루비신(Adriamycin PFS InjectionRTM); 독소루비신 리포솜 (DoxilRTM); 드로모스타노론(dromostanolone) 프로피오네이트 (DromostanoloneRTM); 드로모스타노론 프로피오네이트 (masterone InjectionRTM); Elliott's B 용액 (Elliott's B 용액RTM); 에피루비신 (EllenceRTM); 에포에틴 alfa (EpogenRTM); 에르로티닙(erlotinib) (TarcevaRTM); 에스트라무스틴 (EmcytRTM); 에토포시드 포스페이트 (EtopophosRTM); 에토포시드, VP-16 (VepesidRTM); 엑세메스탄 (AromasinRTM); Filgrastim (NeupogenRTM); 플록슈리딘 (intraarterial) (FUDRRTM); 플루다라빈 (FludaraRTM); 플루오로우라실, 5-FU (AdrucilRTM); 풀베스트란트 (FaslodexRTM); 제피티닙 (IressaRTM); 젬시타빈 (GemzarRTM); 젬투주맵 오조가마이신 (MylotargRTM); 고세렐린 아세테이트 (Zoladex ImplantRTM); 고세렐린 아세테이트 (ZoladexRTM); 히스트렐린 아세테이트 (히스트렐린 ImplantRTM); 히드록시우레아 (HydreaRTM); 이브리투모맵 티욱세탄 (ZevalinRTM); 이다루비신 (IdamycinRTM); 이포스파미드 (IFEXRTM); 이마티닙 메실레이트 (GleevecRTM); 인터페론 alfa 2a (Roferon ARTM); 인터페론 alfa-2b (Intron ARTM); 이리노테칸 (CamptosarRTM); 레날리도미드 (RevlimidRTM); 레트로졸 (FemaraRTM); 레우코보린 (WellcovorinRTM, leucovorin RTM); 레우프롤리드 아세테이트 (EligardRTM); 레바미솔 (ErgamisolRTM); 로무스틴 CCNU (CeeBURTM); 메클로레타민, 질소 머스타드 (MustargenRTM); 메게스트롤아세테이트 (MegaceRTM); 멜팔란, L-PAM (AlkeranRTM); 메르캅토퓨린, 6-MP (PurinetholRTM); 메스나 (MesnexRTM); 메스나 (Mesnex TabsRTM); 메토트렉세이트 (MethotrexateRTM); 메톡살렌 (UvadexRTM); 미토마이신 C (MutamycinRTM); 미토탄 (LysodrenRTM); 미톡산트론 (NovantroneRTM); 난드롤론 펜프로피오네이트 (Durabolin-50RTM); 넬라라빈 (Arranon); 노페투모맵 (VerlumaRTM); 오프렐베킨 (NeumegaRTM); 옥살리플라틴 (EloxatinRTM); 파클리탁셀 (PaxeneRTM); 파클리탁셀 (TaxolRTM); 파클리탁셀 단백질-결합된 입자 (AbraxaneRTM); 팔리페르민 (KepivanceRTM); 파미드로네이트 (ArediaRTM); 페가데마제(pegademase) (Adagen (Pegademase Bovine)RTM); 페가스파가제 (OncasparRTM); 페그필그라스팀 (NeulastaRTM); 페메트렉시드 디소듐 (AlimtaRTM); 펜토스타틴 (NipentRTM); 피포브로만 (VercyteRTM); 플리카마이신, 미트라마이신 (MithracinRTM); 포르피머 소듐 (PhotofrinRTM); 프로카르바진 (MatulaneRTM); 퀴나크린 (AtabrineRTM); 라스부리카제 (ElitekRTM); 리툭시맵 (RituxanRTM); 사그라모스팀(sargramostim) (LeukineRTM); 사그라모스팀(ProkineRTM); 소라페닙 (NexavarRTM); 스트렙토조신 (ZanosarRTM); 수니티닙 말리에이트 (SutentRTM); 탈크 (SclerosolRTM); 타목시펜 (NolvadexRTM); 테모졸로미드 (TemodarRTM); 테니포시드, VM-26 (VumonRTM); 테스토락톤 (TeslacRTM); 티오구아닌, 6-TG (ThioguanineRTM); 티오테파 (ThioplexRTM); 토포테칸 (HycamtinRTM); 토레미펜 (FarestonRTM); 토시투모맵 (BexxarRTM); 토시투모맵/I-131 토시투모맵 (BexxarRTM); 트라투주맵 (HerceptinRTM); 트레티노인, ATRA (VesanoidRTM); 우라실 머스타드(Uracil Mustard CapsulesRTM); 발루비신 (ValstarRTM); 빈블라스틴 (VelbanRTM); 빈크리스틴 (OncovinRTM); 비노렐빈(vinorelbine) (NavelbineRTM); 졸레드로네이트 (Zometa) 및 보리노스태트(vorinostat) (ZolinzaRTM).
업데이트된 암 치료법의 포괄적 논의를 위해서 http://www.nci.nih.gov/을 참조하며, FDA 승인된 종양 약물 목록은 http://www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe.htm, 및 Merck Manual, Seventeenth Ed. 1999에 있고, 전체 내용은 참조로서 여기 통합되어 있다.
특정 실시예에서, 상기 추가 치료제는, 항생제, 혈관수축제(vasopressor), 스테로이드, 아이노트로프(inotrope), 항-혈전용해제, 진정제, 오피오이드, 또는 마취제로부터 선택된다.
특정 실시예에서, 상기 추가 치료제는, 세팔로스포린, 매크로라이드, 페남, 베타-락타마제 저해제, 아미노글리코시드 항생제, 플루오로퀴놀론 항생제, 글리코펩티드 항생제, 페넴(penem), 모노백탐, 카르바페넴(carbapenmem), 니트로이미다졸 항생제, 린코사미드(lincosamide) 항생제, 혈관수축제, 양성 이노트로픽제, 스테로이드, 벤조디아제핀, 페놀, 알파2-교감신경 수용체 작용제(alpha 2-adrenergic receptor agonist), GABA-A 수용체조절인자, 항-혈전용해제, 마취제, 또는 오피오드(opiod)으로부터 선택된다.
특정 실시예에서, 상기 추가 치료제는 알라트로플록사신(Alatrofloxacin), 아미플록사신(Amifloxacin), 발로플록사신(Balofloxacin), 베시플록사신(Besifloxacin), 시프로플록사신(Ciprofloxacin), 클리나플록사신(Clinafloxacin), 다노플록사신(Danofloxacin), 델라플록사신(Delafloxacin), 디플록사신(Difloxacin), 에노삭신(Enoxacin), 엔로플록삭신(Enrofloxacin), 플레록삭신(Fleroxacin), 가레노삭신(Garenoxacin), 가티플록로삭신(Gatifloxacin), 게미플록삭신(Gemifloxacin), 그레파플루오로삭신(Grepafloxacin), 레보플루오로삭신(Levofloxacin), 로메플루오로삭신(Lomefloxacin), 마보플루오로삭신(Marbofloxacin), 목시플루오로삭신(Moxifloxacin), 나디플루오로삭신(Nadifloxacin), 노르플루오로삭신(Norfloxacin), 오플루오로삭신(Ofloxacin), 오르비플루오로삭신(Orbifloxacin), 파주플루오로삭신(Pazufloxacin), 페플루오로삭신(Pefloxacin), 프룰리플루오로삭신(Prulifloxacin), 루플루오로삭신(Rufloxacin), 시타플루오로삭신(Sitafloxacin), 스파플루오로삭신(Sparfloxacin), 테마플루오로삭신(Temafloxacin), 토수플루오로삭신(Tosufloxacin), 트로바플루오로삭신(Trovafloxacin), 반코마이신(Vancomycin), 테이코플라닌(Teicoplanin), 텔라반신(Telavancin), 블레오마이신, 라모플라닌(Ramoplanin), 데카플라닌(Decaplanin), 아자니다졸(Azanidazole), 디메트리다졸(Dimetridazole), 메트로니다졸(Metronidazole), 니모라졸(Nimorazole), 오미다졸(Ornidazole), 프로페니다졸(Propenidazole), 세크니다졸(Secnidazole), 티니다졸(Tinidazole), 리노마이신(Linomycin), 클린다마이신(Clindamycin), 세파졸린(Cefazolin), 세파세트릴(Cefacetril(e)), 세파드록실(Cefadroxil), 세팔렉신(Cefalexin), 세팔로글리신(Cefaloglycin), 세팔로늄(Cefalonium), 세팔로리딘(Cefaloridin(e)), 세파올틴(Cefaoltin), 세파피린(Cefapirin), 세파트리진(Cefatrizin(e)), 세파제돈(Cefazedon(e)), 세파자플루(Cefazaflur), 세프라딘(Cefradin(e)), 세프록사딘(Cefroxadin(e)), 세프테졸(Ceftezol(e)), 세팍로(Cefaclor), 세파만돌(Cefamandole), 세프미녹스(Cefminox), 세포니시드(Cefonicid), 세포라니드(Ceforanide), 세포티암(Cefotiam), 세프프로질(Cefprozil), 세프부페라존(Cefbuperazone), 세푸록심(Cefuroxime), 세푸조남(Cefuzonam), 세파마이신(Cephamycin) [세폭시틴(Cefoxitin), 세포테탄(Cefotetan), 세프메타졸(Cefmetazole)], 카르바세펨(Carbacephem) (Loracarbef), 세픽심(Cefixime), 세프트리악솜(Ceftriaxome), 세프타지딤(Ceftazidime), 세포페라존(Cefoperazone), 세프카펜(Cefcapene), 세프달록심(Cefdaloxime), 세프디니르(Cefdinir), 세프디토렌(Cefditoren), 카파타메트(Cafatamet), 세프메녹심(Cefmenoxime), 세포디짐(Cefodizime), 세포탁심(Cefotaxime), 세프피미졸(Cefpimizole), 세프피라미드(Cefpiramide), 세프포독심(Cefpodoxime), 세프술로딘(Cefsulodin), 세프테람(Cefteram), 세프티부텐(Ceftibuten), 세프티오렌(Ceftiolene), 세프티족심(Ceftizoxime), 옥사세펨(Oxacephem), 세페핌(Cefepime), 세포조프란(Cefozopran), 세프피롬(Cefpirome), 세프퀴놈(Cefquinome), 세프토비프롤(Ceftobiprole), 세프타롤린 포사밀(Ceftaroline fosamil), 아목시실린(Amoxicillin), 암피실린(Ampicillin), 에피실린(Epicillin), 카르베니실린(Carbenicillin), e.g., 카린다실린(Carindacillin), 티카르실린(Ticarcillin), 테모실린(Temocillin), 아즐로실린(Azlocillin), 페퍼라실린(Piperacillin), 메즐로실린(Mezlocillin), 메실리남(Mecillinam), 술베니실린(Sulbenicillin), 베닐페니실린(Benylpenicillin), 클로메토실린(Clometocillin), 벤자틴 벤질페네실린(bezathine benylpenecillin), 프로카인 베닐페네실린(Procaine benylpenecillin), 아지도실린(Azidocillin), 페나메실린(Penamecillin), 페녹시메틸페네실린, 프로피실린(Propicillin), 벤자틴 페녹시메틸페네실린, 페네티실린, 클록사실린(Cloxacillin), 옥사실린(Oxacillin), 메티실린(Meticillin), 나프실린(Nafcillin), 파로페넴(Faropenem), 아즈트레오남(Aztreonam), 티게모남(Tigemonam), 카루모남(Carumonam), 노카르디신 A(Nocardicin A), 비아페넴(Biapenem), 에르타페넴(Ertapenem), 안팁슈도모날(Antipseudomonal), 파니페넴(Panipenem), 페남, 클라밤(Clavam), 아지트로마이신(Azithromycin), 클라리트로마이신(Clarithromycin), 디리트로마이신(Dirithromycin), 에리트로마이신, 키타사마이신, 미데카마이신, 록시트로마이신(Roxithromycin), 트롤레안도마이신, 안사마이신(Ansamycin), 카르보마이신(Carbomycin), 세트로마이신, 올레안도마이신, 솔리트로마이신, 스피라마이신, 텔리트로마이신, 틸로신, 아미카신, 아르벡카신(Arbekcacin), 젠타미신(Gentamicin), 카나마이신(Kanamycin), 네오마이신(Neomycin), 네틸미신(Netilmicin), 파로마이신(Paromycin), 로도스트렙토마이신(Rhodostreptomycin), 스트렙토마이신, 토브라마이신, 아프라마이신, 노레피네프린(Norepinephrine), 에피네프린(Epinephrine), 페닐레피네프린(phenylepinephrine), 도파민, 바소프레신, 베르베린(Berberine), 칼슘, 오메캄티브(Omecamtiv), 도부타민(Dobut아민), 도펙사민(Dopex아민), 이소프레날린(Isoprenaline), 페닐레피네프린, 도곡신(Dogoxin), 프로스타글란딘스(Prostaglandins), 에녹시몬(Enoximone), 밀리논(Milrinone), 암리논(Amrinone), 테오필린(Theophylline), 디지탈리스(Digitalis), 글루카곤, 히드로코르티손, 코르티손, 플루오로코르티손, 헤파린, 디아제팜(Diazepam), 로라제팜(Lorazepam), 미다졸람(Midazolam), 프로포폴, 덱스메데토미딘(Dexmedetomidine), 에토미데이트(Etomidate), 펜타닐(Fentanyl), 히드로모르폰(Hydromorphone), 모르핀, 메페리딘(Meperidine), 레미펜타닐(Remifentanil), 또는 케타민(Ketamine)이다.
다른 실시예에서, 본 발명은 특히 상기 언급된 상태 및 질병이 치료 또는 예방에 있어서 약제학적으로서의 용도를 위한 본 발명의 화합물을 제공한다. 또는 여기 제공된 것은 상기 언급된 상태 및 질병들 중 하나의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에 있어서의 본 발명의 화합물의 용도이다. 본 발명은 또한 IDO 수용체 매개 상태 또는 질병으로부터 선택된 상태 또는 질병의 치료를 위한 약제의 제조를 위한 본 발명의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
IDO 관련 질병/질환의 시작을 방지하기 위하여 사용될 때, 본 발명의 화합물은 상술된 준위의 복용량으로, 의사의 감시하에서, 전형적 조언하에서 상태를 진전시킬 위험의 환자에게 투여될 것이다. 특정 상태를 진행시킬 위험이 있는 환자는, 특히 상태를 진전시킬 위험이 있는 유전적 시험 또는 스크린에 의해 확인된 사람들 또는 상기 상태의 가족력을 갖는 사람들을 포함한다.
본 발명은 추가로 병용 요법에 관한 것으로, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 또는 제형이 하나 이상의 목록에 기재된 상태를 치료하기 위하여, 또 다른 치료제 또는 치료제들과 함께 병행 제제로서 동시에 또는 연속적으로 투여된다.
본 발명의 방법은 인비트로 또는 인비보로 수행될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물로 치료하는데 있어서 특정 세포의 민감성은, 연구 또는 임상적 응용 과정에 있는 인비트로 시험에 의해 결정될 수 있다. 전형적으로, 세포의 배양은 다양한 농도로 활성 약제가 IDO 활성을 길항할 수 있게 하는 충분한 시간, 통상 약 1 시간 내지 1주일 동안 다양한 농도로 본 발명에 따른 화합물과 병행된다. 인비트로 처리법은 생검 샘플 또는 세포주로부터 배양된 세포를 사용하여 수행될 수 있다.
숙주 또는 대상은 임의의 포유동물 종, 예를 들어 영장류, 특히 인간: 마우스, 랫트 및 햄스터를 포함하는 설치류; 토끼; 말, 소; 개, 고양이 등에 속할 수 있다. 동물 모델은 인간 질병 처리를 위한 모델을 제공하는, 실험적 조사에 대해 흥미가 있다.
신호 전달 경로의 확인을 위하여 및 다양한 신호 전달 경로들 사이의 상호작용의 검출을 위하여, 적당한 모델 및 모델 시스템이 개발되어 왔고, 예를 들어 유전자 도입 동물의 세포 배양 모델 및 모델들이 개발되어 왔다. 신호 전달 캐스케이드에서 특정 단계들의 결정을 위하여, 상호작용하는 화합물들이 신호를 조절하기 위하여 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물은 본 출원에 언급된 동물 및/또는 세포 배양 모델 또는 임상 질병에서 IDO-종속 신호전달 경로를 시험하기 하기 위한 약제로서 또한 사용될 수 있다.
명세서의 이전 문단에 따른 용도는 인비트로 또는 인비보 모델 내에서 수행될 수 있다. 조정은 본 명세서의 과정에서 설명된 기술에 의해 모니터링될 수 있다. 특정 실시예에서, 인비트로 사용은 IDO-관련 질환으로 고통받는 인간의 샘플에 바람직하게 적용된다. 몇 가지 특정 화합물 및/또는 이들의 유도체를 시험하는 것으로 인간 대상의 치료에 가장 적당한 활성 성분을 선택할 수 있게 한다. 선택된 유도체의 인비보 용량 속도는, 인비트로 데이터에 대하여 각 대상의 질병의 IDO 민감성 및/또는 심각도에 대해 유리하게 사전 조정된다. 그러므로, 치료적 효험은 매우 증가된다. 게다가, 화학식 (I)에 따른 화합물 및 이들의 유도체의 예방적 또는 치료적 치료 및/또는 모니터링을 위한 약제의 제조를 위한 용도에 관한 본 명세서의 이어지는 개시 내용은, 편리하다면 IDO 활성의 길항작용을 위한 화합물의 용도를 제한하는 것 없이 타당하고 적용가능한 것으로 생각된다.
본 발명은 또한 IDO 활성에 의해 야기, 매개 및/또는 전파된 질병의 예방 또는 치료적 처리 및/또는 모니터링을 위한 화학식 (I)에 따른 화합물 및/또는 생리학적으로 허용가능한 화합물의 용도에 관한 것이다. 게다가, 본 발명은 IDO 활성에 의해 야기, 매개 및/또는 전파된 질병의 예방 또는 치료적 치료를 위한 약제의 제조를 위한 화학식 (I)에 따른 화합물 및/또는 생리학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다. 특정 실시예에서, 본 발명은 IDO-매개 질환의 예방적 또는 치료적 치료를 위한 약제의 제조를 위하여, 화학식(I)에 따른 화합물 또는 이들의 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
화학식(I)의 화합물 및/또는 이들의 생리학적으로 허용가능한 염이 추가적 약제 활성 성분의 제조를 위한 중간체로서 사용될 수 있다. 약제는 적어도 하나의 고체, 유체 및/또는 반유체 담체 또는 부형제와 활성 성분을 조합, 및 선택적으로 적당한 복용 형태로 하나 이상의 다른 활성 물질과 함께 비-화학적 방법으로 바람직하게 제조된다.
본 발명에 따른 화학식(I)의 화합물은 치료법으로서 질병의 시작 전 또는 그 후에 한번 또는 서너번 투여될 수 있다. 발명적 용도의 언급된 화합물 및 의학적 제품은 특히 치료적 처리를 위해 사용된다. 치료학적으로 관련된 효과는 질환의 하나 이상의 증후군을 어느 정도 낮추거나, 또는 부분적으로 또는 완전하게, 질병 또는 병적 상태와 관련되거나 원인이 되는 하나 이상의 생리학적 또는 생화학적 파라미터를 정상으로 돌린다. 모니터링은, 화합물들이 일정한 간격으로, 즉 반응을 반응을 촉진하거나 질병의 병원균 및/또는 증후를 완전히 제거하기 위하여 투여된다는 가정하에 치료의 종류로 생각된다. 동등한 화합물 또는 다른 화합물이 사용될 수 있다. 본 발명의 방법은, 질환을 진행시킬 가능성을 줄이거나 또는 IDO 활성과 관련된 질환의 시작조차 미리 방지하거나 또는 일어나거나 또는 계속하는 증후들을 치료하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 의미에서, 예방적 치료는 만약 대상이 언급된 생리학적 또는 병리학적 상태를 위한 임의의 전제 조건, 예를 들어 가족적 기질, 유전적 결합 또는 이전 겪은 질병을 포함한다면 조언할만하다.
본 발명은 본 발명에 따른 적어도 하나의 화합물 및/또는 이들의 약제학적으로 사용가능한 유도체, 염, 용매화물 및 스테레오아이소머와 이들의 모든 비의 혼합물을 포함하는 약제에 관한 것이다. 특정 실시예에서, 본 발명은 본 발명에 따른 적어도 하나의 화합물 및/또는 이들의 생리학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제에 관한 것이다.
본 발명의 의미에서 "약제"는 의학 분야의 임의 약제로서, 화학식(I)의 하나 이상의 화합물 또는 이들의 제제(예를 들어 약제학적 조성물 또는 약제학적 제형)를 포함하는 임의의 약제이며, 유기체의 특정 영역의 상태 또는 이들의 전체 상태의 병원성 수정이 적어도 일시적으로 성립될 수 있는 방법으로, IDO 활성과 관련된 질병으로 고통받는 환자의 프로필락시스, 치료법, 팔로우업 또는 사후관리에 사용될 수 있다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 본 발명에 따른 화합물 및/또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 유도체, 용매화물 및 스테레오아이소머와, 모든 비의 이들의 혼합물, 및 선택적으로 효과적인 함량의 추가 활성 성분의 유효한 함량의 별도 팩들로 이루어진 키트를 제공한다. 상기 키트는 적당한 용기, 예를 들어 박스, 개별 병, 백 또는 앰플을 포함한다. 상기 키트는, 예를 들어 별도의 앰플을 포함하며, 각각은 본 발명에 따른 화합물 및/또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 유도체, 용매화물 및 스트레오아이소머, 모든 비의 이들의 혼합물, 및 효과적인 함량의 추가 활성 성분을 용해된 또는 동결건조된 형태로 포함할 수 있다.
여기 사용된 상기 용어들 "치료", "치료하다" 및 "치료하는"은, 여기 설명된 질병 또는 질환, 또는 하나 이상의 증후들의 시작을 뒤집고, 완화하고 지연하거나, 또는 진행을 저해하는 것을 의미한다. 일부 실시예에서, 치료는 하나 이상의 증후가 발전된 후 투여된다. 다른 실시예에서, 치료는 증후의 부재시 투여된다. 예를 들어, 증후 시작 전(e.g., 증후의 이력 측면 및/또는 유전적 또는 다른 민감성 인자 측면에서)에 민감한 개인에 투여된다. 치료는 또한 증후가 해소된 후, 예를 들어 이들의 재발을 방지 또는 지연한 후에도 계속된다.
본 발명에 따른 화합물 및 조성물은 상기 제공된 질환의 심각도를 치료 또는 완화하기 위하여 효과적인 임의의 함량 및 임의의 투여 경로를 사용하여 투여된다. 요구되는 정확한 함량은 종, 연령, 및 대상의 일반 상태, 감염의 심각도, 특정 약제, 투여의 모드, 및 이와 유사한 것에 따라 대상 내지 대상으로 변화할 것이다. 본 발명의 화합물은 투여가 용이하고 일정한 복용을 위한 단위 복용 형태로 바람직하게 제형화된다. 여기 사용된 표현 "단위 복용 형태"는 치료되는 환자에 적당한 물리적으로 분리된 단위 약제를 의미한다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 총 하루 복용량은 건전한 의학적 판단 범위 내에서 참석한 의사에 의해 결정될 것이라고 이해될 것이다. 임의의 특정 환자 또는 유기체를 위한 특정 효과적인 복용 준위가 치료되는 질환 및 질환의 심각도를 포함하는 다양한 인자들; 사용된 특정 화합물의 활성; 사용된 특정 조성물; 연령, 체중, 일반 건강, 성별 및 환자의 식습관; 투여 시간, 투여 경로, 및 사용된 특정 화합물의 배출 속도; 치료의 기간; 병행에 사용된 약물 또는 사용된 특정 화합물과 동시 사용된 약물, 및 의학 기술분야에 잘 알려진 유사 인자들에 따라 달라질 것이다.
본 발명의 약제학적으로 허용가능한 조성물은, 인간 및 다른 동물에 경구적으로, 직장으로, 비경구적으로, 낭내로(intracisternally), 질내로, 복강내, 국소적으로 (분말, 연고, 또는 점액에 의해), 구강으로, 경구적 또는 코 스프레이로서, 또는 유사한 방법으로, 치료할 감염의 심각도에 따라 투여될 수 있다. 특정 실시예에서, 본 발명의 화합물은 원하는 치료적 효과를 얻기 위하여 하루에 한번 이상 경구적으로 또는 비경구적으로 약 0.01 mg/kg 내지 약 100 mg/kg 및 바람직하게는 약 1 mg/kg 내지 약 50 mg/kg의 대상 체중/일의 복용 준위로 투여된다.
경구 투여를 위한 액체 복용 형태는, 이에 한정되지는 않지만, 약제학적으로 허용가능한 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 활성 화합물에 추가로, 액체 복용 형태는, 선택적으로 당해 기술분야에 공통적으로 사용된 불활성 희석제, 예를 들어, 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 에멀전화제, 예를 들어 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌글리콜, 디메틸포름아미드, 오일 (특히, 목화씨, 땅콩, 옥수수, 새싹, 올리브, 피마자, 및 참깨 오일), 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 게다가, 불활성 희석제는, 경구성 조성물은 또한 아주반트 예를 들어 습윤제, 에멀젼화 및 현탁화제, 감미제, 착향료, 및 향수를 포함할 수 있다.
주사가능한 제제, 예를 들어, 멸균 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액은, 적당한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 알려진 기술에 따라 제형된다. 멸균 주사가능한 제제는 무독성 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매 중 멸균 주사가능한 용액, 현탁액 또는 에멀젼, 예를 들어 1,3-부탄디올 중 용액이다. 사용될 수 있는 허용가능한 비이클 및 용매들 중에는 물, 링거 용액, U.S.P 및 등장성 소듐 클로라이드 용액이다. 게다가, 멸균, 고정유는 용매 또는 현탁매체로서 종래적으로 사용된다. 이 목적을 위하여, 임의의 완화성 지방유는 합성 모노- 또는 디클리세라이드를 포함하여 사용될 수 있다. 게다가, 지방산, 예를 들어 올레산은 주사가능물질의 제제에 사용된다.
주사가능한 제형은, 사용 전에, 예를 들어 세균-유지 필터를 통한 여과, 또는 멸균 물 또는 다른 멸균 주사가능한 매체 내에 용해 또는 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태에 멸균제를 투입하는 것에 의해 멸균될 수 있다.
본 발명의 화합물의 효과를 연장하기 위하여, 피하 또는 근육 내 주사로부터 화합물의 흡수를 느리게 하는 것이 또한 바람직하다. 이것은, 낮은 물 용해도를 갖는 결정성 또는 비정질성 물질의 액체 현탁액을 사용하여 이루어진다. 화합물 흡수 속도는 용해 속도에 따라, 이어서 결정 크기 및 결정성 형태에 따라서 달라진다. 대안적으로, 비경구적으로 투여된 화합물 형태의 흡수 지연은, 오일 비이클 내에 화합물을 용해 또는 현탁시키는 것으로 얻어진다. 주사가능한 데폿 형태는, 생분해가능한 폴리머, 예를 들어 폴리아크티드-폴리글리콜리드 내에 상기 화합물을 마이크로캡슐에 넣어 만든 매트릭스를 형성하는 것으로 제조된다. 폴리머에 대한 화합물의 비 및 사용된 특정 폴리머의 성질에 따라서, 화합물의 방출 속도가 조절될 수 있다. 다른 생분해가능한 폴리머이 예들은, 폴리(오르소에스테르) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 데폿 주사가능한 제형은 신체 조직에 적합가능한 리포솜 또는 마이크로에멀젼 내에 화합물을 포획하는 것에 의해 제조된다.
직장 또는 질 투여를 위한 조성물은 바람직하게는, 본 발명의 화합물을, 실온에서는 고체이나 체온에서는 액체여서 직장 또는 질 구멍 내에서 용융하여 상기 활성 화합물을 방출하는 적당한 무-자극 부형제 또는 담체, 예를 들어 코코아버터, 폴리에틸렌글리콜 또는 좌약성 왁스와 혼합하여, 제조될 수 있는 좌약이다.
경구 투여를 위한 고체 복용 형태는 캡슐, 정제, 필, 분말 및 과립을 포함한다. 그러한 고체 복용 형태에서, 활성 화합물은 적어도 하나의 불활성의 약제학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체, 예를 들어 소듐 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트 및/또는 a) 필러 또는 익스텐더, 예를 들어 전분, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨, 및 규산, b) 결합제, 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로오스, 알지네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로오스, 및 아카시아, c) 보습제, 예를 들어 글리세롤, d) 붕해제, 예를 들어 한천, 칼슘 카보네이트, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트, 및 소듐 카보네이트, e) 용액 반응 지연제, 예를 들어 파라핀, f) 흡수 가속화제, 예를 들어 4가 암모늄 화합물, g) 습윤제, 예를 들어, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡착제, 예를 들어 카올린 및 벤토나이트 점토, 및 i) 윤활제, 예를 들어 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌글리콜, 소듐 라우릴 설페이트, 및 이들의 혼합물을 포함한다. 캡슐, 정제 및 필의 경우에, 복용 형태는 선택적으로 완충제를 포함한다.
고체 조성물의 유사 타입은, 락토오스 또는 유당과 같은 그러한 부형제뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌글리콜 및 이와 유사한 것을 사용하여 연질 및 경질 충진 젤라틴 캡슐에서 필러로서 사용된다. 정제, 드라제, 캡슐, 필 및 과립의 고체 복용 형태는 코팅 및 쉘, 예를 들어 장용성 코팅 및 약제학적 제형 기술 분야에 알려진 다른 코팅을 가지고 제조될 수 있다. 이들은 선택적으로 불투명화제를 포함하며, 활성 성분들만을, 또는 우선적으로 장관의 특정 부분에서, 선택적으로 지연된 방법으로 방출하는 조성물의 것일 수 있다. 사용될 수 있는 포매(embedding) 조성물의 예는 폴리머성 물질 및 왁스를 포함한다. 고체 조성물의 유사 타입은 락토오스 또는 젖당뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌글리콜 및 이와 유사한 것과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질 충진 젤라틴 캡슐내 필러로서 사용된다.
활성 화합물은 상기 언급된 것처럼 하나 이상의 부형제와 함께 마이크로-캡슐화된 형태 내에 있을 수 있다. 정제, 드라제, 캡슐, 필 및 과립의 고체 복용 형태는 코팅 및 쉘, 예를 들어 장용성 코팅, 지효성 제어 코팅 및 약제학적 제형 기술에 잘 알려진 다른 코팅을 갖는 것으로 제조될 수 있다. 그러한 고체 복용 형태에서, 상기 활성 화합물은 적어도 하나의 불활성 희석제, 예를 들어 수크로오스, 락토오스 또는 전분과 함께 혼합될 수 있다. 그러한 복용 형태는 또한, 정상적인 실행으로서, 불활성 희석제외 추가 물질, 예를 들어 정제화 윤활제 및 다른 정제화 보조제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트 및 마이크로결정질 셀룰로오스를 포함한다. 캡슐, 정제 및 필의 경우에, 복용 형태는 선택적으로 또한 완충화제를 포함한다. 이들은 선택적으로 불투명화제를 포함할 수 있으며, 활성 성분만을 방출하거나, 또는 우선적으로 장관의 특정 부분에서, 선택적으로 지연된 방법으로 방출하는 조성물의 것일 수 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물의 예는 폴리머성 물질 및 왁스를 포함한다.
본 발명의 화합물의 국소적 또는 경피적 투여를 위한 복용 형태는 연고, 페이스트, 크림, 로션, 젤, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 활성 성분은 멸균 상태하에서 약제학적으로 허용가능한 담체 및 임의의 필요된 방부제 또는 필요에 따라 완충제와 혼합된다. 안과 제형, 이어 드롭 및 아이 드롭은 본 발명의 범위 내인 것으로서 고려된다. 추가적으로, 본 발명은, 신체에 화합물을 제어적으로 송달하는 추가적 장점을 갖는 경피성 패치를 고려한다. 그러한 복용 형태는 적당한 매질 내에 화합물을 용해 또는 분산시키는 것에 의해 제조될 수 있다. 흡수 증진제는 피부를 가로지르는 화합물 유입을 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 속도는 속도 제어 막을 제공하거나 또는 폴리머 매트릭스 또는 겔 내에 화합물을 분산시키는 것으로 제어될 수 있다.
본 발명의 화합물은 다양한 의학적 연구 및 진단 용도를 위한 상업적 연구 시약으로서 또한 사용될 수 있다. 그러한 용도는 이에 한정되지는 않지만 다음을 포함할 수 있다: 다양한 기능적 분석에서 후보자 IDO 길항제의 활성을 정량화하기 위한 교정 표준기로서 용도; 랜덤 화합물 스크린, 즉 IDO 수용체 리간드의 새로운 패밀리를 찾는데 있어서, 블록킹제로서의 용도로서, 상기 화합물은 현재 청구된 IDO 화합물의 회수를 차단하기 위하여 사용될 수 있는 경우에서 블록킹제로서의 용도; IDO 수용체와의 공동-결정화에 있어서의 용도, 즉 본 발명의 화합물이 x-선 결정학에 의해 수용체/화합물 구조를 결정할 수 있게 하는, IDO에 결합된 화합물의 결정들을 형성할 수 있게 하는 것에서의 용도; 다른 연구 및 진단 분양 등; 세포 표면 상의 IDO의 발현을 결정하기 위한 프로브로서 분석에서의 용도; 및 IDO 결합 리간드와 동일한 사이트에 결합하는 화합물을 검출하기 위한 분석법의 개발.
화학식 (I)의 화합물, 이들의 염, 아이소머, 토우토머, 엔안티오머릭 형태, 디아스테레오머, 라세믹체, 유도체, 프로드러그 및/또는 대사산물이 높은 특이성 및 안정성, 낮은 제조단가 및 편리한 조작에 의해 특징화된다. 이들 특징들은, 표적 구조와의 신뢰성 있고 안전한 상호작용을 위하여, 가교-반응성의 결핍이 포함된 재생산가능한 작용을 위한 기초를 형성한다.
여기 사용된 용어 "생물학적 샘플"은, 제한없이, 세포 배양 또는 이들의 추출물; 포유동물 또는 이들의 추출물로부터 얻어진 생검 재료; 및 혈액, 침, 소변, 정액, 눈물, 또는 다른 체액 또는 이들의 추출물.
생물학적 샘플 내 IDO 활성의 길항작용이 당해 기술분야의 통상의 기술자에게 알려진 다양한 목적을 위해 유용하다. 그러한 목적의 예는, 이에 한정되지는 않지만, 혈액 수혈, 기관 이식, 생물학적 견본 저장 및 생물학적 분석을 포함한다.
이하 실시예에서 설명된 것처럼, 특정 예시에서, 화합물들은 다음 일반 방법에 따라 제조된다. 일반 방법은 본 발명의 특정 화합물의 합성을 묘사하고 있지만, 다음 일반 방법들 및 당해 기술분야의 통상의 기술자에게 알려진 다른 방법들은, 여기 설명된 것처럼, 모든 화합물들 및 하부류 및 이들 화합물 각각의 종들에 적용될 수 있다.
이하 실시예에 사용된 화합물 번호들은 앞에 설정된 화합물 번호들에 대응한다.
일반 상태 및 분석 방법
사용된 모든 용매들은 상업적으로 이용가능하며 추가 정제없이 사용되었다. 반응들은, 질소의 불활성 대기 하에서 무수 용매를 사용하여 전형적으로 운전되었다.
모든 NMR 실험들은, 양성자 NMR에 대해 400 MHz에서 Bruker 400 BBFO 프로브가 장착된 Bruker Mercury Plus 400 NMR분광계에 기록되었다. 모든 중수소화된 용매는 적형적으로 0.03% 내지 0.05%의 v/v 테트라메틸 실란을 포함하고, 이는 참조 신호로서 사용되었다(1H 및 13C 둘다 δ 0.00에서 설정됨).
LC-MS 분석은 UFLC 20-AD 시스템 및 LCMS 2020 MS 검출기로 이루어진 SHIMADZU　LC-MS 기계에서 수행되었다. 사용된 컬럼은 Shim-pack XR-ODS, 2.2㎛, 3.0 x 50 mm이었다. 선형 그래디언트는 2.2 min에 걸쳐서, 총 3.6min 동안의 운전시간에 걸쳐, 95 %A (A: 물 중 0.05%의 TFA)에서 시작하고, 100% B (B: 아세토니트릴 중 0.05% TFA)에서 끝내는 것으로 적용하였다. 컬럼 온도는 1.0 mL/min의 플루오로우 속도를 갖고 40℃이었다. Diode Array 검출기는 200~400nm로 스캔되었다. 질량 분광기는 양성 또는 음성 모드로 작동된 전기 스프레이 이온원(ES)가 장착되었다. 질량 분광기는 0.6s의 스캔 시간으로 m/z 90-900 사이에서 스캔되었다.
인간 IDO-1 저해의 측정은 Bridge-IT? 트립토판 형광 분석 (Mediomics, LLC, St. Louis, Missouri, U.S.A.)을 사용하여 384 웰 포맷으로 수행된다. 상기 분석은 인쇄된 프로토콜로부터 적용되었다; Meininger et al., Biochimica et Biophysica Acta 2011.
분석 완충제(50 mM 포타슘 포스페이트 완충제 pH 6.5, 20 mM 아스코르브산(Sigma), 10 mM 메틸렌 블루 (Sigma) 및 0.1 ug/ml 카탈라제 (Sigma)) 중의 재조합 인간 IDO는, DMSO에서 사전에 차례로 희석된 농도 범위의 화합물(10μM 내지 38 Pm의 농도 범위)) 또는 대조군(1 %의 DMSO)에 첨가되었다. 모든 반응 웰 내의 효소 농도는 7.5nM이었다. 반응은 분석 완충제 내의 최종 농도 100μM에서 L-트립토판 (Sigma)을 첨가하는 것으로 시작된다. 37℃에서 90분 배양 후, 반응은 1 ㎕의 반응 혼합물을 9㎕의 Bridge-IT 분석 용액 A에 전달하는 것으로 종료된다. 30℃에서 30min 배양 후, 형광 강도는 Perkin Elmer Envision? Multilabel Reader를 사용하여 λex =485nm 및 λem = 665nm에서 측정되었다.
중간체 A: 4-( 트리부틸스탄닐 )-1- 트리틸 -1H-이미다졸
Figure pct00060
4- 요오도 -1-( 트리페닐메틸 )-1H-이미다졸: 0 ℃에서, DMF(100mL) 중 4-요오도-1H-이미다졸 (5g, 25.8mmol) 용액에 트리에틸아민(3.13g, 30.9mmol)을 느리게 첨가하였다. 0℃에서 10min 추가 교반한 후, 반응 혼합물에 TrtCl (7.17g, 25.7mmol)을 첨가하였다. 얻어진 용액은 실온에서 16h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1L 물에 부었다. 백색 고체가 침전되어 나왔고, 여과로 수집되었다. 상기 고체는 MeOH (50 mL x 2) 및 Et2O (50 mL x 3)으로 린스되었고, 이후 진공 내에서 건조되어 4-요오도-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸이 백색 고체 (10.4 g, 92%)로 얻었다.
4-( 트리부틸스탄닐 )-1- 트리틸 -1H- 이미다졸: 4-요오도-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸(5g, 11.47mmol)이 용해된 디클로로메탄(75 mL) 용액에, 실온에서 iPrMgBr 용액 (THF 중 1 M, 17.2 mL, 17.2 mmol)을 적가하였다. 추가 1h 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 Bu3SnCl(4.49 g, 13.76 mmol)을 느리게 첨가하였다. 얻어진 혼합물은 16h 동안 실온에서 교반되었다. 반응 혼합물은 물(100 mL)을 주위깊게 첨가하여 종결되고, 혼합물은 DCM (100 mL x 2)으로 추출되었다. 유기상들이 조합되었고, 브라인으로 세척되었고, Na2SO4으로 건조되었다. 용매는 감압하에서 제거되어 4-(트리부틸스탄닐)-1-트리틸-1H-이미다졸을 밝은 노란색 고체 (6.6g, 96%의 조 생성물 수율)로 얻었고, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용되었다. MS: m/z = 601.3 [M+H]+.
중간체 B: 디메틸 2-(4-( tert - 부틸디메틸실릴옥시 ) 시클로헥실 )-2- 옥소에틸포스포네이트
Figure pct00061
에틸 4-[( tert - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 ]시클로헥산-1- 카르복실레이트 : 에틸 4-히드록시시클로헥산-1-카르복실레이트 (10 g, 58.06 mmol)가 용해된 디클로로메탄 (25 mL) 용액에, 실온에서 트리에틸아민(13 g, 128.47 mmol)을 느리게 첨가하였다. 추가 20min 동안 교반한 후, TBDMSCl (24.9 g, 87.09 mmol)가 느리게 첨가되었다. 얻어진 반응 혼합물은 40h 동안 실온에서 교반되었다. 반응 혼합물은 물(100mL)의 추가에 의해 종결되었고, 디클로로메탄 (100 mL x 2)으로 추출되었다. 유기상들은 조합되었고, 브라인으로 세척되었고, Na2SO4으로 건조되었다. 상기 용매는 감압하에서 제거되었고 잔사는 헥산 중 EtOAc (1% 내지 10%의 그래디언트)으로 용리하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 에틸 4-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]시클로헥산-1-카르복실레이트을 노란색 오일 (7.5 g, 45%)으로 얻었다.
2-(4-( tert - 부틸디메틸실릴옥시 ) 시클로헥실 )-2- 옥소에틸포스포네이트: -78 ℃에서, MeP(O)(OMe)2 (4.96 g, 40 mmol)가 용해된 THF (50 mL) 용액에, n-BuLi (2.5 M, 16.8 mL, 42 mmol)을 적가하였다. -78℃에서 추가 30min 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 4-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]시클로헥산-1-카르복실레이트 (5.72 g, 20 mmol)가 용해된 THF (5 mL) 용액을 느리게 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물은 -78℃에서 30min 동안 계속 교반하였고, 이후 1h 동안 0℃까지 느리게 가온하였다. 반응 혼합물은 물(80 mL)을 주의하여 첨가하여 종결되고 혼합물을 EtOAc (100 mL x 2)으로 추출하였다. 유기상들이 조합되었고, 브라인으로 세척되고, Na2SO4으로 건조하였다. 상기 용매는 감압하에서 제거되었고, 상기 잔사는 석유에테르 중 EtOAc (50% 내지 100%의 그래디언트)으로 용리하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제되어, 2-(4-(tert-부틸디메틸실릴옥시)시클로헥실)-2-옥소에틸포스포네이트을 밝은 노란색 오일 (5.68 g, 78%)로 얻었다. 31P NMR (162 MHz, CDCl3)δ = 22.91 (s).
중간체 C: 디메틸 2- 시클로헥실 -2- 옥소에틸포스포네이트
Figure pct00062
디메틸 2- 시클로헥실 -2- 옥소에틸포스포네이트: -78℃에서, MeP(O)(OMe)2 (4.96 g, 40 mmol)이 용해된 THF (50 mL) 용액에, n-BuLi 용액 (THF 중 2.5 M, 16.8 mL, 42 mmol)을 적가하였다. -78℃에서 추가 30min 동안 교반한 후, 상기 혼합물에 에틸 시클로헥산카르복실레이트 (3.12 g, 20 mmol)가 용해된 THF (5 mL) 용액을 느리게 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물은 -78℃에서 30min 동안 계속 교반하였고 1h 동안 0℃까지 느리게 가온하였다. 반응은 물(80 mL)을 주의하여 추가하여 종결되었고, 혼합물은 에틸 아세테이트 (100 mL x 2)으로 추출되었다. 유기상들이 조합되었고, 브라인들로 세척하고 Na2SO4으로 건조하였다. 상기 용매는 감압하에서 제거되었고 잔사는 디클로로메탄 중 메탄올 (1% 내지 8%의 그래디언트)로 용리하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제되어, 디메틸 2-시클로헥실-2-옥소에틸포스포네이트을 맑은 오일(3.89 g, 83%)로 얻었다. 31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ = 23.18 (s).
중간체 D: 디메틸 [2-(4,4- 디플루오로시클로헥실 )-2- 옥소에틸 ] 포스포네이트
Figure pct00063
디메틸 [2-(4,4- 디플루오로시클로헥실 )-2- 옥소에틸 ] 포스포네이트 : -78℃에서, MeP(O)(OMe)2 (5 g, 40.3 mmol)이 용해된 THF (50 mL) 용액에 n-BuLi 용액 (THF 중 2.5 M, 16.9 mL, 42.3 mmol)을 적가하였다. -78℃에서 추가 30min 동안 교반한 후, 에틸 4,4-디플루오로시클로헥산-1-카르복실레이트 (3.88 g, 20.2 mmol)가 용해된 THF (5 mL)을 상기 반응 혼합물에 느리게 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물은 30min 동안 -78℃에서 교반을 유지하였고, 1h 내에 0℃까지 느리게 가온하였다. 반응 혼합물은 물 (80 mL)을 주의하여 첨가하여 종결되었고, 상기 혼합물은, 에틸 아세테이트(100 mL x 2)로 추출하였다. 유기상들이 조합되었고, 브라인으로 세척되었고, Na2SO4으로 건조하였다. 상기 용매는 감압하에서 제거되었고 잔사는 디클로로메탄 중 메탄올(1% 내지 5%의 그래디언트)로 용리하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제되어, 디메틸 [2-(4,4-디플루오로시클로헥실)-2-옥소에틸]포스포네이트를 맑은 오일(4 g, 73%)로 얻었다. 31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ = 22.28 (s).
중간체 E: 디메틸 [2-(4,4- 디메틸시클로헥실 )-2- 옥소에틸 ] 포스포네이트
Figure pct00064
4,4-디메틸시클로헥산-1- 카보니트릴 : 0℃에서, 4,4-디메틸시클로헥산-1-온 (6.4 g, 50.71 mmol)이 용해된 디메톡시에탄 100 mL) 용액에, t-BuOK (11.4 g, 101.42 mmol) 및 1-(이소시아노메탄)술포닐-4-메틸벤젠 (9.9 g, 50.71 mmol)을 연속해서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 불용성 고체를 제거하고, DME (40 mL x 3)으로 린스하였다. 상기 용매는 감압하에서 제거되었고 잔사는 100%의 석유에테르로 용리하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 4,4-디메틸시클로헥산-1-카보니트릴을 맑은 오일 (4 g, 57%)로 얻었다.
4,4-디메틸시클로헥산-1-카르복시산: 4,4-디메틸시클로헥산-1-카보니트릴 (1 g, 7.29 mmol)이 용해된 수성 포타슘 히드록시드 용액 (5 M, 30 mL)의 혼합물은 24h 동안 100℃에서 교반되었다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL x 2)으로 세척하고, 상기 수성상들은 aq. HCl 용액 (2M)으로 주의하여 중화되었다. 얻어진 용액을 에틸 아세테이트(80 mL x 4)로 추출하였고, 조합된 유기상들은 브라인으로 세척되었고, Na2SO4으로 건조하였다. 상기 용매는 감압하에서 제거되어, 4,4-디메틸시클로헥산-1-카르복시산을 노란색 오일 (500 mg, 44%, 조 생성물 수율)으로 얻고, 이는 추가 정제없이 다음 단계에서 사용되었다.
에틸 4,4-디메틸시클로헥산-1- 카르복실레이트 : 4,4-디메틸시클로헥산-1-카르복시산 (1g, 6.40 mmol)이 용해된 에탄올 (40 mL) 용액에, 실온에서 촉매량의 H2SO4 을 주의하여 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 2h 동안 70℃에서 교반하였다. 상기 용매는 감압하에서 제거되어, 에틸 4,4-디메틸시클로헥산-1-카르복실레이트을 노란색 오일(800 mg, 68%, 조 생성물 수율)로 얻었고, 이는 추가 정제없이 다음 단계에 사용되었다.
디메틸 [2-(4,4- 디메틸시클로헥실 )-2- 옥소에틸 ] 포스포네이트 : -78℃에서, MeP(O)(OMe)2 (942 mg, 7.60 mmol)이 용해된 THF (20 mL) 용액에, n-BuLi 용액 (THF 중 2.5 M, 3.2 mL, 7.98 mmol)을 적가하였다. -78℃에서 추가 30min 동안 교반한 후, 반응 혼합물에, 에틸 4,4-디메틸시클로헥산-1-카르복실레이트 (700 mg, 3.80 mmol)이 용해된 THF (5 mL) 용액을 느리게 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 30min 동안 -78℃에서 교반을 유지하였고, 1h 시간 내에 0℃까지 느리게 가온되었다. 반응은 물 (50 mL)을 주의하여 첨가하여 종결되었고 혼합물은 에틸 아세테이트(80 mL x 2)로 추출되었다. 유기상들이 조합되었고, 브라인으로 세척되고 Na2SO4으로 건조되었다. 상기 용매는 감압하에서 제거되었고, 잔사는 석유에테르 : EtOAc (5:1 to 2:1 그래디언트)으로 용리하여 플래쉬 크래마토그래피로 정제되어, 디메틸 [2-(4,4-디메틸시클로헥실)-2-옥소에틸]포스포네이트을 밝은 노란색 오일 (700 mg, 70%)로 얻었다. 31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ = 23.15 (s).
중간체 F: 중간체 6: 디메틸 (3- 시클로헥실 -2- 옥소프로필 ) 포스포네이트의 합성
Figure pct00065
디메틸 (3-시클로헥실-2-옥소프로필)포스포네이트: -78℃에서, 디메틸 메틸포스포네이트 (5 g, 40.3 mmol)가 용해된 THF (50 mL) 용액에, n-BuLi 용액 (THF 중 2.5 M, 16.9 mL, 42.3 mmol)을 적가하였다. -78℃에서 30min 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 메틸 2-시클로헥실아세테이트 (3.15 g, 20.2 mmol)가 용해된 THF (10 mL) 용액을 느리게 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 30min 동안 -78℃에서 계속 교반을 하였고, 이후 1h 동안 0℃까지 느리게 가온되었다. 이후 반응은 물 (80 mL)을 느리게 첨가하여 종결하고, 혼합물은 에틸 아세테이트 (100 mL x 2)으로 추출하였다. 유기상들이 조합되었고, 브라인으로 세척되고, 소듐 설페이트로 건조되었다. 상기 용매는 감압하에서 제거되었고 잔사는 석유에테르 중 에틸 아세테이트 (20% 내지 100%의 그래디언트)로 용리하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제되어, 디메틸 (3-시클로헥실-2-옥소프로필)포스포네이트을 밝은 노란색 오일 (3.15 g, 66%)으로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) δ = 3.78 (s, 3 H), 3.76 (s, 3 H), 3.05 (d, J = 22.8 Hz, 2 H), 2.47 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 1.86-1.79 (m, 1 H), 1.68-1.59 (m, 5 H), 1.31-1.04 (m, 3 H), 0.96-0.87 (m, 2 H). 31P NMR (162 MHz, CDCl3, ppm) δ = 22.75 (s).
중간체 G: 디메틸 [2-(옥산-4-일)-2- 옥소에틸 ] 포스포네이트의 합성
Figure pct00066
디메틸 [2-(옥산-4-일)-2-옥소에틸]포스포네이트: -78℃에서, 디메틸 메틸포스포네이트 (5 g, 40.3 mmol)가 용해된 THF (50 mL) 용액에, n-BuLi 용액 (THF 중 2.5 M, 16.9 mL, 42.3 mmol)을 적가하였다. -78℃에서 30min 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 에틸 테트라히드로-2H--4-카르복실레이트 (3.2 g, 20.2 mmol)가 용해된 THF (10 mL) 용액을 느리게 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 30min 동안 -78℃에서 계속 교반하였고, 이후 1h 동안 0℃까지 느리게 가온하였다. 이후, 반응은 물 (80 mL)을 주의하여 첨가하여 종결하고 혼합물은 에틸 아세테이트(100 mL x 2)로 추출되었다. 유기상들이 조합되고, 브라인으로 세척하고, 소듐설페이트로 건조되었다. 상기 용매는 감압하에서 제거되었고, 잔사는 석유에테르 중 에틸 아세테이트 (20% 내지 100% 의 그래디언트)로 용리하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제되어, 디메틸 [2-(옥산-4-일)-2-옥소에틸]포스포네이트을 밝은 노란색 오일 (3.73 g, 78%)으로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3, ppm)δ = 4.02-3.97 (m, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 3.76 (s, 3 H), 3.46-3.39 (m, 2 H), 3.15 (d, J = 22.5 Hz, 2 H), 2.83-2.76 (m, 1 H), 1.82-1.61 (m, 4 H).
중간체 H: 디메틸 (2-[1,4- 디옥사스피로[4.5]데칸 -8-일]-2- 옥소에틸 ) 포스포네이트의 합성
Figure pct00067
디메틸 (2- [1,4- 디옥사스피로[4.5]데칸 -8-일]-2- 옥소에틸 ) 포스포네이트: -78℃에서, 디메틸 메틸포스포네이트 (5 g, 40.3 mmol)가 용해된 THF (50 mL) 용액에, n-BuLi 용액 (THF 중 2.5 M, 16.9 mL, 42.3 mmol)을 적가하였다. -78℃에서 30min 동안 교반하 후, 반응 혼합물에, 에틸 1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-카르복실레이트 (4.33 g, 20.2 mmol)가 용해된 THF (10 mL) 용액을 느리게 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 30min 동안 -78℃에서 계속 교반하였고, 1h 시간 내에 0℃까지 느리게 가온하였다. 이후 반응은 물 (80 mL)을 주의하여 첨가하여 종결되었고, 에틸 아세테이트 (100 mL x 2)으로 추출하였다. 유기상들이 조합되었고, 브라인으로 세척되었고 소듐 설페이트로 건조되었다. 상기 용매는 감압하에서 제거되었고, 잔사는 석유에테르 중 에틸 아세테이트 (20% 내지 100% 의 그래디언트)으로 용리하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제되어, 디메틸 (2-[1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일]-2-옥소에틸)포스포네이트을 밝은 노란색 오일 (3.85 g, 62%)로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm):δ = 3.93-3.90 (m, 4 H), 3.79 (s, 3 H), 3.77 (s, 3 H), 3.13 (d, J = 22.8 Hz, 2 H), 2.60-2.55 (m, 1 H), 1.92-1.87 (m, 2 H), 1.80-1.63 (m, 4 H), 1.58-1.47 (m, 2 H).
중간체 I: 메틸 4-[2-( 디메톡시포스포릴 )아세틸]시클로헥산-1- 카르복실레이트의 합성
Figure pct00068
메틸 4-[2-( 디메톡시포스포릴 )아세틸]시클로헥산-1- 카르복실레이트: -78℃에서, 디메틸 메틸포스포네이트 (5 g, 40.3 mmol)이 용해된 THF (50 mL) 용액에, n-BuLi 용액 (THF 중 2.5 M, 16.9 mL, 42.3 mmol)을 적가하였다. -78℃에서 30min 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 1,4-디메틸 시클로헥산-1,4-디카르복실레이트 (4 g, 20.2 mmol)가 용해된 THF (10 mL) 용액을 느리게 첨가하였다. 얻어진 혼합물은 30min 동안 -78℃에서 계속 교반되었고, 1h 동안 0℃까지 느리게 가온되었다. 이후 반응은 물 (80 mL)을 주의하여 첨가하여 종결되었고 혼합물은 에틸 아세테이트 (100 mL x 2)으로 추출되었다. 유기상들로 조합되었고, 브라인으로 세척되고 소듐 설페이트로 건조되었다. 상기 용매는 감압하에서 제거되었고, 잔사는 석유에테르 중 에틸 아세테이트(20% 내지 100%의 그래디언트)로 용리하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제되어, 메틸 4-[2-(디메톡시포스포릴)아세틸]시클로헥산-1-카르복실레이트을 밝은 노란색 오일 (3.76 g, 68%)로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) δ = 3.81 (s, 3 H), 3.78 (s, 3 H), 3.68 (s, 3 H), 3.13 (d, J = 22.4 Hz, 2 H), 2.69-2.53 (m, 2 H), 2.28-1.98 (m, 3 H), 1.74-1.61 (m, 3 H), 1.52-1.24 (m, 2 H). 31P NMR (162 MHz, CDCl3, ppm) δ = 22.97 & 22.74 (s). MS: m/z = 314.95 [M+Na]+.
중간체 J: 디메틸 [2-(1- 플루오로시클로헥실 )-2- 옥소에틸 ] 포스포네이트의 합성
Figure pct00069
디메틸 [2-(1- 플루오로시클로헥실 )-2- 옥소에틸 ] 포스포네이트 : -78℃에서, 디메틸 메틸포스포네이트 (2.5 g, 20.2 mmol)이 용해된 THF (30 mL) 용액에, n-BuLi 용액 (THF 중 2.5 M, 8.5 mL, 21.3 mmol)을 적가하였다. -78℃에서 30min 동안 교반한 후, 반응 혼합물에, 에틸 1-플루오로시클로헥산카르복실레이트 (1.76 g, 10.1 mmol)이 용해된 THF (5 mL) 용액을 느리게 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반을 유지하였고, 이후 1h 동안 0℃까지 느리게 가온하였다. 이후 반응은 물 (50 mL)을 주의하여 첨가하여 종결되었고, 상기 혼합물은 EtOAc (80 mL x 2)으로 추출되었다. 유기상들을 조합하고, 브라인으로 세척하고, Na2SO4으로 건조하였다. 상기 용매는 감압하에서 제거되었고 잔사는 석유에테르 중 EtOAc(20% 내지 100%의 그래디언트)으로 용리하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제되어, 디메틸 [2-(1-플루오로시클로헥실)-2-옥소에틸]포스포네이트를 맑은 오일 (1.28 g, 57%)로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) δ = 3.81 (s, 3 H), 3.78 (s, 3 H), 3.32 (d, J = 22.0 Hz, 2 H), 1.89-1.84 (m, 2 H), 1.75-1.53 (m, 7 H), 1.32-1.23 (m, 1 H).
중간체 K: 디메틸 (2-옥소-2-[ 스피로[2.5]옥탄 -6-일]에틸) 포스포네이트의 합성
Figure pct00070
에틸 스피로[2.5]옥탄 -6- 카르복실레이트 : 0℃에서, 트리플루오로아세트산 (2.2 mL, 32.7 mmol)을, 디에틸아연 (헥산 중 1 M, 33 mL)이 용해된 DCM (50 mL) 용액에 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1h 동안 교반하고, 이후 디요오도메탄(2.64 mL, 32.7 mmol)을 느리게 첨가하였다. 얻어진 혼합물은 0℃에서 추가 40min 동안 교반하였고, 이후 에틸 4-메틸리덴시클로헥산-1-카르복실레이트 (2.20 g, 13.08 mmol)이 용해된 DCM (5 mL) 용액을 적가하였다. 반응 혼합물은 2h 동안 0℃에서 교반을 유지하였다. 이후 반응은 물 (50 mL)을 첨가하여 종결되었고, 혼합물은 DCM (50 mL x 2)으로 추출하였다. 유기상들을 조합하고, 브라인으로 세척하고 Na2SO4으로 건조하였다. 상기 용매는 감압하에서 제거되었고 잔사는 석유에테르 중 EtOAc(1% 내지 8%의 그래디언트)으로 용리하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제되어, 에틸 스피로[2.5]옥탄-6-카르복실레이트을 밝은 노란색 오일 (2 g, 84%)으로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3, ppm) δ = 4.11 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.32-2.24 (m, 1 H), 1.87-1.83 (m, 2 H), 1.69-1.52 (m, 4 H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 0.97-0.93 (m, 2 H), 0.26-0.15 (m, 4 H).
디메틸 (2-옥소-2-[스피로[2.5]옥탄-6-일] 에틸) 포스포네이트: -78℃에서, 디메틸 메틸포스포네이트 (2.72 g, 21.92 mmol)이 용해된 THF (30 mL) 용액에, n-BuLi 용액 (THF 중 2.5 M, 8.8 mL, 22.0 mmol)을 적가하였다. -78℃에서 30min 동안 교반한 후, 상기 혼합물에 에틸 스피로[2.5]옥탄-6-카르복실레이트 (2 g, 10.97 mmol)이 용해된 THF (6 mL) 용액을 느리게 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 30min 동안 -78℃에서 계속 교반하였고, 이후 1h 동안 0℃까지 느리게 가온하였다. 이후 반응은 물(60mL)을 첨가하여 종결되었고, 혼합물은 EtOAc(80mL x 2)로 추출되었다. 유기 상들이 조합되었고, 브라인으로 세척되고 Na2SO4로 건조되었다. 상기 용매는 감압하에서 제거되었고 및 잔사는 석유에테르 중 EtOAc(20% 내지 100%의 그래디언트)로 용리하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제되어, 디메틸 (2-옥소-2-[스피로[2.5]옥탄-6-일]에틸)포스포네이트를 밝은 노란색 오일 (2.2 g, 77%)로 얻었다. 31P NMR (162 MHz, CDCl3, ppm) δ = 23.12 (s).
중간체 L: 디메틸 [2-옥소-2-(1,4,4- 트리플루오로시클로헥실 )에틸] 포스포네이트의 합성
Figure pct00071
에틸 1,4,4- 트리플루오로시클로헥산 -1- 카르복실레이트: 에틸 4,4-디플루오로시클로헥산-1-카르복실레이트 (3.5 g, 18.23 mmol)이 용해된 THF (70 mL) 용액에, LDA (THF 중 2 M, 13.7 mL, 27.4 mmol)을 -78℃에서 적가하였다. -78℃에서 1h 동안 교반한 후, 혼합물에 N-(벤젠술포닐)-S-페닐플루오랜술폰아미도 (6.89 g, 21.88 mmol)를 느리게 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온까지 가온하였고 16h 동안 교반하였다. 이후 반응은 포화된 암모늄 클로라이드 용액(50mL)을 주의하여 첨가하여 종결되었고, 혼합물은 EtOAc(80mL x 2)로 추출되었다. 유기 상들이 조합되었고, 브라인으로 세척되고 Na2SO4로 건조되었다 상기 용매는 감압하에서 제거되었고 및 잔사는 석유에테르 중 EtOAc(0% 내지 3%의 그래디언트)로 용리하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 에틸 1,4,4-플루오로시클로헥산-1-카르복실레이트을 밝은 노란색 오일 (580 mg, 16%)로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3, ppm) δ = 4.11 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.32-2.24 (m, 1 H), 1.87-1.83 (m, 2 H), 1.69-1.52 (m, 4 H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 0.97-0.93 (m, 2 H), 0.26-0.15 (m, 4 H).
디메틸 [2-옥소-2-(1,4,4- 트리플루오로시클로헥실 )에틸] 포스포네이트 : -78℃에서, 디메틸 메틸포스포네이트 (680 mg, 5.48 mmol)가 용해된 THF (10 mL) 용액에, n-BuLi 용액 (2.5 M 된 THF, 2.2 mL, 5.5 mmol)을 적가하였다. -78℃에서 30min 동안 교반한 후, 상기 혼합물에 에틸 1,4,4-플루오로시클로헥산-1-카르복실레이트 (580 mg, 2.76 mmol)가 용해된 THF (3 mL)을 느리게 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 30min 동안 -78℃에서 계속 교반하였고, 1h 내에 0℃까지 느리게 가온하였다. 이후 반응은 물(30mL)으로 주의하여 첨가하여 종결되었고, 혼합물은 EtOAc(50mL x 2)으로 추출되었다. 유기 상들이 조합되었고, 브라인으로 세척되고 Na2SO4로 건조되었다. 상기 용매는 감압하에서 제거되었고, 잔사는 석유에테르 중 EtOAc(20% 내지 100%의 그래디언트)로 용리하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제되어, 디메틸 [2-옥소-2-(1,4,4-플루오로시클로헥실)에틸]포스포네이트를 밝은 노란색 오일 (445 mg, 56%)을 얻었다.
중간체 M: 디메틸 [2-(4-[[( tert - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 ] 메틸 ] 시클로헥실 )-2- 옥소에틸 ]포스포네이트의 합성
Figure pct00072
에틸 4-( 히드록시메틸 )시클로헥산-1- 카르복실레이트: 4-(히드록시메틸)시클로헥산-1-카르복시산(5 g, 30.03 mmol)이 용해된 에탄올 (50 mL) 용액에, 실온에서 황산 (0.25 mL, 4.60 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물물들은 16h 동안 70℃에서 교반되었다. 이후 반응 혼합물은 물(100mL)로 희석되었고, EtOAc(150mL x 2)으로 추출되었다. 유기 상들이 조합되었고, 브라인으로 세척되고 Na2SO4로 건조되었다. 상기 용매는 감압하에서 제거되어, 에틸 4-(히드록시메틸)시클로헥산-1-카르복실레이트을 맑은 오일 (5.2 g, 93%)로 얻었고, 추가 정제없이 다음 단계에서 사용되었다.
에틸 4-[[( tert - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 ] 메틸 ]시클로헥산-1- 카르복실레이트 : 실온에서, 에틸 4-(히드록시메틸)시클로헥산-1-카르복실레이트 (5.2 g, 27.9 mmol)가 용해된 DMF (60 mL) 용액에, 이미다졸 (3.8 g, 55.8 mmol) 및 TBSCl (5.45 g, 36.2 mmol)을 연속해서 첨가하였다. 얻어진 혼합물들은 16h 동안 실온에서 교반되었다. 이후 반응은 물(150mL)을 주의하여 첨가되어 종결되었고, 상기 혼합물은 EtOAc(150mL x 2)으로 되었다. 유기 상들이 조합되었고, 브라인으로 세척되고 Na2SO4로 건조되었다. 상기 용매는 감압하에서 제거되었고, 잔사는 석유에테르 중 EtOAc(1% 내지 10%의 그래디언트)로 용리하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제되어, 에틸 4-[[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸]시클로헥산-1-카르복실레이트을 밝은 노란색 오일 (7.5 g, 89%)으로 얻었다.
디메틸 [2-(4-[[( tert - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 ] 메틸 ] 시클로헥실 )-2- 옥소에틸 ] 포 스포네이트: -78℃에서, 디메틸 메틸포스포네이트 (5 g, 40.3 mmol)가 용해된 THF (50 mL) 용액에, n-BuLi 용액 (THF 중 2.5 M, 16.9 mL, 42.3 mmol)을 첨가하였다. -78℃에서 30min 동안 교반한 후, 상기 혼합물에 에틸 4-[[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸]시클로헥산-1-카르복실레이트 (6.1 g, 20.2 mmol)가 용해된 THF (10 mL) 용액을 느리게 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 30min 동안 -78℃에서 계속 교반하였고, 이후 1h 내에 0℃까지 느리게 가온하였다. 이후 반응은 물(80mL)을 주의하여 종결되었고, 상기 혼합물은 EtOAc(150mL x 2)으로 추출되었다. 유기 상들이 조합되었고, 브라인으로 세척되고 Na2SO4로 건조되었다. 상기 용매는 감압하에서 제거되었고, 잔사는 석유에테르 중 EtOAc(20% 내지 100%의 그래디언트)로 용리하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제되어, 디메틸 [2-(4-[[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸]시클로헥실)-2-옥소에틸]포스포네이트을 밝은 노란색 오일 (5.76 g, 75%)로 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3, ppm) δ = 3.77 (s, 3 H), 3.74 (s, 3 H), 3.39-3.37 (m, 2 H), 3.10 (d, J = 22.5 Hz, 2 H), 2.71-2.42 (m, 1 H), 1.95-1.80 (m, 3 H), 1.62-1.50 (m, 3 H), 1.34-1.20 (m, 2 H), 1.02-0.90 (m, 1 H), 0.85 (s, 9 H), -0.01 (s, 6 H). 31P NMR (162 MHz, CDCl3, ppm) δ = 23.29 (s).
실시예
실시예 1: 5 -(2-(1- 플루오로시클로헥실 )에틸)-5H- 이미다조[5,1-a]이소인돌 (1a 및 1b)의 합성
Figure pct00073
2-(1- 트리틸 -1H-이미다졸-4-일) 벤즈알데히드 : 4-요오도-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸 (중간체 A, 4.36g, 9.99mmol), (2-포르밀페닐)보론산 (1.65 g, 11.00 mmol), Pd(PPh3)4 (1.16 g, 1.0 mmol) 및 K3PO4 (4.25 g, 20.02 mmol)이 용해된 DMF (40 mL) 및 물 (8 mL)의 혼합물을 N2 대기하에서 16h 동안 100℃에서 교반하였다. 반응 혼합물은 물(100mL)로 희석되었고, 에틸 아세테이트(150mL x 2)로 추출되었다. 유기 상들이 조합되었고, 브라인으로 세척되고 Na2SO4로 건조되었다. 상기 용매는 감압하에서 제거되었고, 잔사는 헥산 중 EtOAc(1% 내지 25%의 그래디언트)로 용리하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제되어, 2-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)벤즈알데히드을 노란색 고체(3 g, 72%)로 얻었다. MS: m/z = 415.1 [M+H]+.
1- 시클로헥실 -3-(2-(1- 트리틸 -1H-이미다졸-4-일)페닐) 프로프 -2-엔-1-온: 0℃에서, 소듐 히드라이드 (60%, 348 mg, 8.7 mmol)가 용해된 THF (40 mL) 용액에, 디메틸 (2-시클로헥실-2-옥소에틸)포스포네이트 (1.87 g, 7.98 mmol)가 용해된 THF (10 mL) 용액을 느리게 첨가하였다. 0℃에서 추가 15min 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 2-[1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]벤즈알데히드(3 g, 7.24 mmol)가 용해된 THF (15 mL) 용액으로 처리하였다. 얻어진 혼합물을 이후 2.5h 동안 실온에서 교반하였다. 반응은 이후 물(100mL)로 종결되었고, 혼합물은 에틸 아세테이트(150mL x 2)로 추출하였다. 유기상들이 조합되었고, 브라인으로 세척되고, Na2SO4로 건조되었다. 상기 용매는 감압하에서 제거되어 1-시클로헥실-3-(2-(1-트리틸-1H-이미다졸-4-일)페닐)프로프-2-엔-1-온을 밝은 노란색 고체 (3.5 g, 93% 조 생성물 수율)로 얻었고, 이는 추가 정제없이 다음 단계에서 사용되었다. MS: m/z = 523.2 [M+H]+.
1- 시클로헥실 -2-(5H- 이미다조[5,1-a]이소인돌 -5-일) 에타논 : 1-시클로헥실-3-[2-[1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]페닐]프로프-2-엔-1-온 (3.5 g, 6.70 mmol)이 용해된 메탄올 (30 mL)의 현탁액에, 아세트산 (10 mL)을 실온에서 느리게 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 2h 동안 90℃에서 교반하였다. 상기 용매는 감압하에서 제거되었고, 잔사는 에틸 아세테이트(100mL)에 용해되었다. 상기 희석된 용액은 sat. NaHCO3 용액 (40 mL x 2) 및 브라인으로 세척되었고, 이후 Na2SO4로 건조되었다. 상기 용매는 감압하에서 제거되었고, 상기 잔사는 디클로로메탄 중 메탄올(1% 내지 6%의 그래디언트)로 용리하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 1-시클로헥실-2-[5H-이미다조[4,3-a]이소인돌-5-일]에탄-1-온을 노란색 오일 (1.6 g, 78.8%, 2개 단계에 걸침)로 얻었다. MS: m/z = 281.0 [M+H]+.
1- 시클로헥실 -2-(5H- 이미다조[5,1-a]이소인돌 -5-일)에탄올: 0℃에서, 1-시클로헥실-2-[5H-이미다조[4,3-a]이소인돌-5-일]에탄-1-온 (300 mg, 1.07 mmol)이 용해된 메탄올 (5 mL) 용액에, 소듐 보로히드라이드 (81 mg, 2.14 mmol)을 느리게 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 30min 동안 0℃에서 계속 교반하였다. 상기 반응 혼합물은 이후 물(30mL)로 종결되었고, 상기 혼합물들은 에틸에세테이트(50mL x 2)로 추출되었다. 유기상들이 조합되었고, 브라인으로 세척되고, Na2SO4로 건조되었다. 상기 용매는 감압하에서 제거되었고, 디클로로메탄 중 메탄올(1% 내지 6%의 그래디언트)로 용리하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제되어, 1-시클로헥실-2-(5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에탄올을 맑은 오일(250 mg, 83%)를 얻었다. MS: m/z = 283.1 [M+H]+.
5-(2-(1- 플루오로시클로헥실 )에틸)-5H- 이미다조[5,1-a]이소인돌 ( Ent 1a & 1b): 0℃에서, XtalFluor-E (144 mg, 0.64 mmol)이 용해된 DCM (6 mL) 현탁액에, 1-시클로헥실-2-[5H-이미다조[4,3-a]이소인돌-5-일]에탄-1-올 (120 mg, 0.44 mmol)이 용해된 디클로로메탄 (2 mL) 용액, 및 트리에틸아민-플루오로화수소(104 mg, 0.64 mmol)을 연속해서 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 1h 동안 실온에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물은 이후 물(30mL)로 종결되었고, 상기 혼합물은 디클로로메탄 (40 mL x 2)으로 추출하였다. 유기상들이 조합되었고, 브라인으로 세척되고, Na2SO4로 건조되었다. 상기 용매는 감압하에서 제거되었고, 잔사는 첫번째로 다음 상태하에서 pre-HPLC로 정제되었다: XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 19 x 150 mm, 5㎛; 물 중 아세토니트릴 (0.05% 트리플루오로아세트산과 함께), 15% 내지 40%의 그래디언트, 20 min 내. 이후 2개의 엔안티오머는 다음 조건하에서 키럴 prep-HPLC로 분리되었다: CHIRACEL OJ-H, 2 x 25cm; 이동상, 헥산 중 에탄올; 5% 등용매, 29 min 내; 검출기, UV 254/220nm.
화합물 1a: (20 mg, 16.7%, 밝은 노란색 오일, 1 스테레오아이소머를 포함) HPLC: 92.7% 순도, RT = 1.70 min. MS: m/z = 285.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3, ppm) δ = 7.78 (s, 1 H), 7.59-7.50 (m, 1 H), 7.42-7.18 (m, 4 H), 5.32-5.21 (t, J = 5.1Hz, 1H), 2.34-2.24 (m, 1 H), 2.18-2.04 (m, 1 H), 1.80-1.71 (m, 2 H), 1.60-1.10 (m, 10 H);
화합물 1b (21 mg, 17.5%, 밝은 노란색 오일, 1 스테레오아이소머를 포함) HPLC: 95.7% 순도, RT = 2.76 min. MS: m/z = 285.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3, ppm) δ = 7.78 (s, 1 H), 7.58-7.51 (m, 1 H), 7.42-7.18 (m, 4 H), 5.32-5.21 (t, J=5.1Hz, 1H), 2.38-2.24 (m, 1 H), 2 .18-2.08 (m, 1 H), 1.80-1.71 (m, 2 H), 1.60-1.10 (m, 10 H).
실시예 2: 1 - 시클로헥실 -2-[9- 플루오로 -4,6,10- 트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카 -1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-올 (2a 및 2b)
Figure pct00074
2- 플루오로 -4-[1-( 트리페닐메틸 )-1H-이미다졸-4-일]피리딘-3- 카브알데히드 : 4-브로모-2-플루오로피리딘-3-카브알데히드 (101 mg, 0.5 mmol), 4-(트리부틸스탄닐)-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸 (중간체 A, 450 mg, 0.75 mmol) 및 PdAMPHOS (35 mg, 0.05 mmol)이 용해된 아세토니트릴 (3 mL)의 혼합물을 N2 대기 하에서 5h 동안 100℃에서 교반하였다. 이후 반응 혼합물을 물(30mL)로 희석하였고, 에틸 아세테이트 (50 mL x 2)으로 추출하였다. 유기상들이 조합되었고, 브라인으로 세척되고, Na2SO4로 건조되었다. 상기 용매는 감압하에서 제거되었고, 잔사는 헥산 중 에틸 아세테이트 (10% 내지 30%의 그래디언트)으로 용리하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제되어, 2-플루오로-4-[1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]피리딘-3-카브알데히드 (70 mg, 33%)을 밝은 노란색 오일로 얻었다.
1- 시클로헥실 -3-[2- 플루오로 -4-[1-( 트리페닐메틸 )-1H-이미다졸-4-일]피리딘-3-일]프로프-2-엔-1-온: 소듐 히드라이드 (60%, 29 mg, 0.73 mmol)가 용해된 THF (6 mL)의 현탁액에, 디메틸 (2-시클로헥실-2-옥소에틸)포스포네이트 (중간체 C, 155 mg, 0.66 mmol)가 용해된 THF (2 mL) 용액을 0℃에서 느리게 첨가하였다. 0℃에서 추가 15min 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물에 2-플루오로-4-[1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]피리딘-3-카브알데히드(260 mg, 0.6 mmol)이 용해된 THF (2 mL) 용액을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 이후 1.5h 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물은 물 (30 mL)로 종결되었고, 상기 혼합물들은 에틸에세테이트(50mL x 2)로 추출되었다. 유기상들이 조합되었고, 브라인으로 세척되고, Na2SO4로 건조되었다. 상기 용매는 감압하에서 제거되어, 1-시클로헥실-3-[2-플루오로-4-[1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]피리딘-3-일]프로프-2-엔-1-온 (260 mg, 80% 조 생성물 수율)을 노란색 오일로 얻었고, 이는 추가 정제없이 다음 단계에서 사용되었다. MS: m/z = 542.2 [M+H]+.
1- 시클로헥실 -2-[9- 플루오로 -4,6,10- 트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카 -1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-온: 1-시클로헥실-3-[2-플루오로-4-[1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]피리딘-3-일]프로프-2-엔-1-온 (260 mg, 0.48 mmol)이 용해된 메탄올(6 mL) 용액에, 아세트산 (2 mL)을 실온에서 느리게 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물은 1h 동안 90℃에서 교반되었다. 상기 용매는 감압하에서 제거되었고, 이후 잔사는 에틸 아세테이트 (60 mL)에 용해되었다. 상기 용액은 sat. NaHCO3 용액 (20 mL x 2) 및 브라인으로 세척되었고, 이후 Na2SO4로 건조되었다. 상기 용매는 감압하에서 제거되었고, 상기 잔사는 디클로로메탄 중 메탄올 (1% 내지 10%의 그래디언트)으로 용리하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제되어, 1-시클로헥실-2-[9-플루오로-4,6,10-트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-온 (130 mg, 72%, 2 단계 동안)을 노란색 오일로 얻었다.
1- 시클로헥실 -2-[9- 플루오로 -4,6,10- 트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카 -1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-올: 1-시클로헥실-2-[9-플루오로-4,6,10-트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-온 (120 mg, 0.40 mmol)이 용해된 메탄올 (8 mL)의 용액에, 소듐 보로히드라이드 (30.4 mg, 0.80 mmol)을 0℃에서 느리게 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 30min 동안 0℃에서 계속 교반하였다. 상기 반응 혼합물은 물(30mL)로 종결되었고 EtOAc (45 mL x 2)으로 추출하였다. 유기 상들이 조합되었고, 브라인으로 세척되고 Na2SO4로 건조되었다. 상기 용매는 감압하에서 제거되었고, 잔사는 다음 조건하에서 prep-HPLC으로 정제하였다: Gemini-NX C18 컬럼, 21.2 x 150mm, 5㎛; 물 중 MeCN(10 mM NH4HCO3와 함께), 15% 내지 43%의 그래디언트, 12 min 내.
화합물 2a: (35 mg, 29%, 백색 고체, 2 스테레오아이소머를 포함) HPLC: 100% 순도, RT = 1.46 min. MS: m/z = 302.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.13-8.03 (m, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.48-7.39 (m, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 5.53-5.49 (m, 1 H), 3.22-3.17 (m, 1 H), 2.43-2.32 (m, 1 H), 2.08-1.93 (m, 1 H), 1.70-1.52 (m, 5 H), 1.20-0.82 (m, 7 H);
화합물 2b: (18 mg, 15%, 백색 고체, 2 스테레오아이소머를 포함) HPLC: 99.7% 순도, RT = 2.47 min. MS: m/z = 302.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.18-8.13 (m, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.50-7.42 (m, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 5.69-5.62 (m, 1H), 3.52-3.42 (m, 1 H), 2.38-2.25 (m, 1 H), 1.85-1.52 (m, 6 H), 1.30-0.82 (m, 6 H).
실시예 3: 1 - 시클로헥실 -2-[9- 플루오로 -4,6,11- 트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카 -1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-올 (3a 및 3b)
Figure pct00075
3- 플루오로 -5-[1-( 트리페닐메틸 )-1H- 이미다졸 -4-일]피리딘-4- 카브알데히드 : 3-브로모-5-플루오로피리딘-4-카브알데히드 (406 mg, 1.99 mmol), 4-(트리부틸스탄닐)-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸 (중간체 A, 1.8 g, 3.0 mmol) 및 PdAMPHOS (142 mg, 0.20 mmol)이 용해된 아세토니트릴 (12 mL)의 혼합물을 N2 대기하에서 4h 동안 100℃에서 교반하였다. 이후 반응 혼합물을 물 (50 mL)으로 희석하고, 에틸 아세테이트 (80 mL x 2)으로 추출하였다. 조합된 유기상을 브라인으로 세척되고, Na2SO4로 건조되었다. 상기 용매는 감압하에서 제거되었고, 잔사는 헥산 중 에틸 아세테이트(10% 내지 30%의 그래디언트)로 용리하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제되어, 3-플루오로-5-[1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]피리딘-4-카브알데히드(610 mg, 71%)을 밝은 노란색 오일로 얻었다.
1- 시클로헥실 -3-[3- 플루오로 -5-[1-( 트리페닐메틸 )-1H-이미다졸-4-일]피리딘-4-일]프로프-2-엔-1-온: 소듐 히드라이드 (오일 중 60%, 20 mg, 0.50 mmol)이 용해된 THF (5 mL) 현탁액에, 디메틸 (2-시클로헥실-2-옥소에틸)포스포네이트 (중간체 C, 107 mg, 0.46 mmol)가 용해된 THF (2 mL) 용액을 0℃에서 느리게 첨가하였다. 0℃에서 추가 15min 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 2-플루오로-4-[1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]피리딘-3-카브알데히드 (180 mg, 0.42 mmol)가 용해된 THF (2 mL) 용액을 주의하여 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물은 실온에서 1h 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (25 mL)을 주의하여 추가하여 종결되었고, 혼합물은 에틸 아세테이트 (40 mL x 2)로 추출되었다. 조합된 유기상은 브라인으로 세척되고 Na2SO4로 건조되었다. 상기 용매는 감압하에서 제거되어, 1-시클로헥실-3-[3-플루오로-5-[1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]피리딘-4-일]프로프-2-엔-1-온 (180 mg, 80% 조 생성물 수율)을 노란색 오일로 얻었고, 이는 추가 정제없이 다음 단계에서 사용되었다.
1- 시클로헥실 -2-[9- 플루오로 -4,6,11- 트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카 -1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-온: 1-시클로헥실-3-[3-플루오로-5-[1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]피리딘-4-일]프로프-2-엔-1-온 (200 mg, 0.37 mmol)이 용해된 메탄올 (6 mL) 용액에, 실온에서 느리게 아세트산 (2 mL)을 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 1h 동안 90℃에서 교반하였다. 상기 용매는 감압하에서 제거되었고, 상기 잔사는 에틸 아세테이트 (70 mL)에 용해되었다. 상기 용액은 sat. NaHCO3 용액 (20 mL x 2) 및 브라인으로 세척되고, 이후 Na2SO4로 건조되었다. 상기 용매는 감압하에서 제거되었고, 상기 잔사는, 디클로로메탄 중 메탄올 (1% 내지 10% 의 그래디언트)로 용리하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 1-시클로헥실-2-[9-플루오로-4,6,10-트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-온 (50 mg, 2 단계에 걸쳐 40%)을 노란색 고체로 얻었다. MS: m/z = 300.0 [M+H]+.
1- 시클로헥실 -2-[9- 플루오로 -4,6,11- 트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데 카-1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-올: 1-시클로헥실-2-[9-플루오로-4,6,10-트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-온 (120 mg, 0.40 mmol)이 용해된 메탄올 (8 mL)의 용액에, 소듐 보로히드라이드 (30.4 mg, 0.80 mmol)를 0℃에서 느리게 첨가하였다. 얻어진 용액은 0℃에서 30 min 동안 교반을 유지하였다. 상기 반응 혼합물은 물(30mL)로 종결되었고 에틸 아세테이트 (45 mL x 2)으로 추출되었다. 유기 상들이 조합되었고, 브라인으로 세척되고 Na2SO4로 건조되었다. 상기 용매는 감압하에서 제거되었고, 잔사는 다음 조건하에서 pre-HPLC에 의해 정제되었다: Gemini-NX C18 컬럼, 21.2 x 150mm, 5㎛; 물중 아세토니트릴 (10 mmol NH4HCO3 와 함께), 28% 등용매, 20 min 내.
화합물 3a: (31 mg, 25.8%, 백색 고체, 2 스테레오아이소머을 포함). HPLC: 99.1% 순도, RT = 0.79 min. MS: m/z = 302.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ = 8.69 (s, 1 H), 8.40 (s, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.33(s, 1 H), 5.75 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 3.30 (s, 1 H), 2.58-2.47 (m, 1 H), 2.22-2.18 (m, 1 H), 1.81-1.60 (m, 5 H), 1.31-0.92 (m, 6 H).
화합물 3b: (14 mg, 11.7%, 백색 고체, 2 스테레오아이소머을 포함). HPLC: 99.1% 순도, RT = 0.81 min. MS: m/z = 302.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ = 8.61 (s, 1 H), 8.29(s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 5.72-5.68 (m, 1 H), 3.51-3.42 (m, 1 H), 2.38-2.27 (m, 1 H), 1.85-1.50 (m, 6 H), 1.33-0.82 (m, 6 H).
실시예 4: 4 -(2-[9- 플루오로 -4,6,10- 트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카 -1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]-1-히드록시에틸)시클로헥산-1-올 (4a 및 4b)
Figure pct00076
1-[4-[( tert - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 ] 시클로헥실 ]-3-[2- 플루오로 -4-[1-( 트리페닐메틸 )-1H-이미다졸-4-일]피리딘-3-일]프로프-2-엔-1-온: 소듐 히드라이드 (60%, 40 mg, 1.0 mmol)이 용해된 THF (8 mL)의 현탁액에, 디메틸 (2-[4-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]시클로헥실]-2-옥소에틸)포스포네이트 (중간체 B, 333 mg, 0.91 mmol)가 용해된 THF (2 mL) 용액을 0℃에서 느리게 첨가하였다. 0℃에서 추가 15min 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 2-플루오로-4-[1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]피리딘-3-카브알데히드(360 mg, 0.83 mmol)가 용해된 THF (2 mL) 용액을 첨가하였다. 얻어진 혼합물은 이후 1h 동안 실온에서 교반되었다. 반응 혼합물은 물 (40 mL)로 종결되었고, 상기 혼합물들은 에틸아세테이트(50mL x 2)로 추출되었다. 조합된 유기상은 브라인으로 세척되고, Na2SO4로 건조되었다. 상기 용매는 감압하에서 제거되어, 1-[4-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]시클로헥실]-3-[2-플루오로-4-[1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]피리딘-3-일]프로프-2-엔-1-온 (430 mg, 77% 조 생성물 수율)을 노란색 오일로 얻었고, 이는 추가 정제없이 다음 단계에서 사용되었다. MS: m/z = 672.4 [M+H]+.
1-[4-[( tert - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 ] 시클로헥실 ]-2-[9- 플루오로 -4,6,10- 트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카 -1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-온: 1-[4-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]시클로헥실]-3-[2-플루오로-4-[1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]피리딘-3-일]프로프-2-엔-1-온 (430 mg, 0.64 mmol)이 용해된 메탄올 (6 mL) 용액에, 아세트산 (2 mL)을 실온에서 느리게 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 1h 동안 90℃에서 교반하였다. 상기 용매는 감압하에서 제거되었고, 상기 잔사는 에틸 아세테이트 (70 mL)에 용해되었다. 유기상들은 sat. NaHCO3 용액 (20 mL x 2) 및 브라인으로 세척되었고, 이후 Na2SO4로 건조되었다. 상기 용매는 감압하에서 제거되었고, 상기 잔사는, 디클로로메탄 중 메탄올 (1% 내지 5%의 그래디언트)으로 용리하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제되어 1-[4-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]시클로헥실]-2-[9-플루오로-4,6,10-트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]-도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-온 (253 mg, 2 단계에 걸쳐 71%)을 노란색 오일로 얻었다. MS: m/z = 430.2 [M+H]+.
2-[9- 플루오로 -4,6,10- 트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카 -1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]-1-(4-히드록시시클로헥실)에탄-1-온: 1-[4-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]시클로헥실]-2-[9-플루오로-4,6,10-트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-온 (250 mg, 0.59 mmol)이 용해된 메탄올 (6 mL)의 용액에, 염산 (물 중 6 M, 2 mL, 12 mmol)을 느리게 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 20min 동안 50℃에서 교반하였다. 상기 용매는 감압하에서 제거되었고, 상기 잔사는 에틸 아세테이트 (80 mL)에 용해되었다. 유기상은 sat. NaHCO3 용액 (20 mL x 2) 및 브라인으로 세척되었고, 이후 Na2SO4로 건조되었다. 상기 용매는 감압하에서 제거되었고, 상기 잔사는 디클로로메탄 중 메탄올 (1% 내지 8%의 그래디언트)으로 용리하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제되어, 2-[9-플루오로-4,6,10-트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]-1-(4-히드록시시클로헥실)에탄-1-온 (100 mg, 54%)을 노란색 오일로 얻었다. MS: m/z = 316.0 [M+H]+.
4-(2-[9- 플루오로 -4,6,10- 트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카 -1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]-1-히드록시에틸) 시클로헥산-1-올: 2-[9-플루오로-4,6,10-트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]-1-(4-히드록시시클로헥실)에탄-1-온 (100 mg, 0.32 mmol)이 용해된 메탄올 (5 mL) 용액에, 소듐 보로히드라이드 (24 mg, 0.64 mmol)을 0℃에서 느리게 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 30min 동안 계속 교반하였다. 반응은 물 (20 mL)로 종결되었고, 혼합물은 에틸 아세테이트 (35 mL x 5)로 추출되었다. 조합된 유기상은 브라인으로 세척되고 Na2SO4로 건조되었다. 상기 용매는 감압하에서 제거되었고, 잔사는 다음 조건하에서 pre-HPLC로 정제되어 cis - 및 trans- 구성 아이소머를 분리하였다: Gemini-NX C18 컬럼, 21.2 x 150mm, 5 ㎛; 물 중 MeCN(0.05% TFA와 함께), 3% 내지 10%의 그래디언트, 10 min 내.
화합물 4a: (19 mg, 19%, 백색 고체, 4 스테레오아이소머을 포함) HPLC: 엔안티오머릭 생성물들의 각 쌍에 대하여 각각 70.9% 및 26.2% 순도, RT= 1.28 및 1.30 min. MS: m/z = 318.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ = 9.32-9.22 (m, 1 H), 8.39-8.35 (m, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.78-7.74 (m, 1 H), 5.98-5.96 (m, 1 H), 3.58-3.30 (m, 2 H), 2.59-2.52 (m, 1 H), 2.14-1.68 (m, 5 H), 1.52-1.06 (m, 5 H);
화합물 4b: (17 mg, 17%, 백색 고체, 4 스테레오아이소머을 포함) HPLC: 99.3% 순도, RT= 1.17 min. MS: m/z = 318.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ = 9.28-9.12 (m, 1 H), 8.37-8.32 (m, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.79-7.73 (m, 1 H), 6.08-5.95 (m, 1 H), 3.90 ( br s s, 1 H), 3.59-3.27 (m, 1 H), 2.65-2.50 (m, 1 H), 2.28-2.04 (m, 1 H), 1.80-1.65 (m, 2 H), 1.58-1.30 (m, 7 H).
실시예 5: 1 - 시클로헥실 -2-[4,6,9- 트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카 -1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-올 (5a 및 5b)
Figure pct00077
3-[1-( 트리페닐메틸 )-1H-이미다졸-4-일]피리딘-2- 카브알데히드 : 3-브로모피리딘-2-카브알데히드 (93 mg, 0.50 mmol), 4-(트리부틸스탄닐)-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸 (중간체 A, 360 mg, 0.60 mmol) 및 PdAMPHOS (35 mg, 0.05 mmol)이 용해된 아세토니트릴 (5 mL)의 혼합물은 N2 대기하에서 4h 동안 100℃에서 교반되었다. 얻어진 반응 혼합물을 물 (25 mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트 (45 mL x 2)으로 추출하였다. 조합된 유기상은 브라인으로 세척되고 Na2SO4로 건조되었다. 상기 용매는 감압하에서 제거되었고, 잔사는 헥산 중 에틸 아세테이트 (10% 내지 60%의 그래디언트)로 용리하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제되어, 3-[1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]피리딘-2-카브알데히드 (150 mg, 72%)을 밝은 노란색 오일로 얻었다. MS: m/z = 416.0 [M+H]+.
1- 시클로헥실 -3-[3-[1-( 트리페닐메틸 )-1H-이미다졸-4-일]피리딘-2-일] 프로프 -2-엔-1-온: 소듐 히드라이드 (오일 중 60%, 15 mg, 0.38 mmol)이 용해된 THF (5 mL)의 현탁액에, 디메틸 (2-시클로헥실-2-옥소에틸)포스포네이트 (중간체 C, 80 mg, 0.34 mmol)이 용해된 THF (1 mL) 용액을 0℃에서 느리게 첨가하였다. 0℃에서 추가 15min 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물에 3-[1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]피리딘-2-카브알데히드 (130 mg, 0.31 mmol)가 용해된 THF (1 mL) 용액을 느리게 첨가하였다. 얻어진 용액은 이후 1h 동안 실온에서 교반되었다. 반응은 물(25mL)로 종결되었고, 혼합물은 에틸 아세테이트(40 mL x 2)으로 추출되었다. 유기 상들이 조합되었고, 브라인으로 세척되고 Na2SO4로 건조되었다. 상기 용매는 감압하에서 제거되어, 1-시클로헥실-3-[3-[1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]피리딘-2-일]프로프-2-엔-1-온 (150 mg, 92% 조 생성물 수율)을 노란색 오일로 얻었고, 이는 추가 정제없이 다음 단계에서 사용되었다. MS: m/z = 524.2 [M+H]+.
1- 시클로헥실 -2-[4,6,9- 트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카 -1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-온: 1-시클로헥실-3-[3-[1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]피리딘-2-일]프로프-2-엔-1-온 (150 mg, 0.29 mmol)이 용해된 메탄올 (3 mL) 용액에, 아세트산 (1 mL)을 실온에서 느리게 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 1h 동안 90℃에서 교반하였다. 상기 용매는 감압하에서 제거되었고, 잔사는 에틸 아세테이트 (60 mL)에 용해되었다. 유기상들은 sat. NaHCO3 용액 (20 mL x 2) 및 브라인으로 세척되고, 이후 Na2SO4로 건조되었다. 상기 용매는 감압하에서 제거되었고, 잔사는 디클로로메탄 중 메탄올 (1% 내지 10%의 그래디언트)으로 용리하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 1-시클로헥실-2-[4,6,9-트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-온 (70 mg, 2 단계에 걸쳐 73%)을 노란색 오일로 얻었다. MS: m/z = 282.1 [M+H]+.
1- 시클로헥실 -2-[4,6,9- 트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카 -1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-올: 1-시클로헥실-2-[4,6,9-트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-온 (120 mg, 0.42 mmol)이 용해된 메탄올 (8 mL) 용액에, 소듐 보로히드라이드 (32 mg, 0.84 mmol)를 0℃에서 느리게 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 30min 동안 0℃에서 계속 교반하였다. 반응 혼합물은 이후 물 (40 mL)로 종결되고, 상기 혼합물들은 에틸에세테이트(50mL x 2)로 추출되었다. 조합된 유기상은 브라인으로 세척되고, Na2SO4로 건조되었다. 상기 용매는 감압하에서 제거되었고, 상기 잔사는 다음 조건하에서 pre-HPLC로 정제되었다: XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 19 x 150 mm, 5㎛; 물중 아세토니트릴 (0.05% TFA와 함께), 30% 내지 80%의 그래디언트, 8 min 내.
화합물 5a: (25 mg, 20.8%, 백색 고체, 2 스테레오아이소머을 포함) HPLC: 90.5% 순도, RT = 1.29 min. MS: m/z = 284.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD)δ = 8.29 (m, 1 H), 7.98-7.88 (m, 2 H), 7.34-7.29 (m, 1 H), 7.21-7.18 (m, 1 H), 5.39-5.25 (m, 1 H), 3.59-3.53 (m, 1 H), 2.37-2.28 (m, 1 H), 1.83-1.56 (m, 6 H), 1.30-1.08 (m, 4 H), 1.01-0.80 (m, 2 H);
화합물 5b: (12 mg, 10%, 백색 고체, 2 스테레오아이소머를 포함) HPLC: 92.3% 순도, RT = 1.42 min. MS: m/z = 284.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ = 8.29 (m, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.92-7.89 (m, 1 H), 7.32-7.29 (m, 1 H), 7.27-7.21 (m, 1 H), 5.27-5.23 (m, 1 H), 3.74-3.71 (m, 1 H), 2.31-2.24 (m, 1 H), 2.00-1.90 (m, 1 H), 1.79-1.59 (m, 5 H), 1.29-1.09 (m, 4 H), 1.04-0.89 (m, 2 H).
실시예 6: 4 -[1-히드록시-2-[4,6,9- 트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카 -1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에틸]시클로헥산-1-올 (6a, 6b, 6c, 6d)
Figure pct00078
1-[4-[( Tert - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 ] 시클로헥실 ]-3-[3-[1-( 트리페닐메틸 )-1H-이미다졸-4-일]피리딘-2-일]프로프-2-엔-1-온: 소듐 히드라이드 (60%, 63 mg, 1.58 mmol)가 용해된 THF (10 mL)의 현탁액에, 디메틸 (2-[4-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]시클로헥실]-2-옥소에틸)포스포네이트 (중간체 B, 531 mg, 1.46 mmol)가 용해된 THF (2 mL)을 0℃에서 느리게 첨가하였다. 0℃에서 추가 15min 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물에 3-[1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]피리딘-2-카브알데히드 (550 mg, 1.32 mmol)가 용해된 THF (2 mL) 용액을 첨가하였다. 이후 얻어진 용액을 1h 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물은 물(40 mL)로 종결되었고, 혼합물은 에틸아세테이트(60 mL x 2)로 추출되었다. 조합된 유기상은 브라인으로 세척되고 Na2SO4로 건조되었다. 상기 용매는 감압하에서 제거되어, 1-[4-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]시클로헥실]-3-[3-[1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]피리딘-2-일]프로프-2-엔-1-온 (793 mg, 92% 조 생성물 수율)을 노란색 오일로 얻었고, 이는 추가 정제없이 다음 단계에서 사용되었다. : m/z = 654.2 [M+H]+.
1-[4-[( Tert - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 ] 시클로헥실 ]-2-[4,6,9- 트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카 -1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-온: 1-[4-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]시클로헥실]-3-[3-[1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]피리딘-2-일]프로프-2-엔-1-온 (793 mg, 1.21 mmol)이 용해된 메탄올 (6 mL) 용액에 아세트산(2mL)을 느리게 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 1.5h 동안 90℃에서 교반하였다. 상기 용매는 감압하에서 제거되었고, 잔사는 에틸 아세테이트 (80 mL)에 용해되었다. 유기상은 sat. NaHCO3 용액 (20 mL x 2) 및 브라인으로 세척되고, 이후 Na2SO4로 건조되었다. 상기 용매는 감압하에서 제거되었고, 잔사는 디클로로메탄 중 메탄올(1% 내지 7%의 그래디언트)으 용리하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제되어, 1-[4-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]시클로헥실]-2-[4,6,9-트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-온 (370 mg, 2 단계에 걸쳐 68%)을 노란색 오일로 얻었다. MS: m/z = 412.2 [M+H]+.
1-(4- 히드록시시클로헥실 )-2-[4,6,9- 트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카 -1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-온: 1-[4-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]시클로헥실]-2-[4,6,9-트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-온(370 mg, 0.90 mmol)이 용해된 메탄올(6 mL)의 용액에, 염산 (물 중 6 M, 2 mL, 12 mmol)을 느리게 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물은 20min 동안 50℃에서 교반되었다. 상기 용매는 감압하에서 제거되었고, 상기 얻어진 잔사는 에틸 아세테이트 (120 mL)에 용해되었다. 유기상은 sat. NaHCO3 용액 (20 mL x 2) 및 브라인으로 세척되고, Na2So4로 건조되었다. 용매는 감압하에서 제거되었고, 잔사는 디클로로메탄 중 메탄올(1% 내지 8%의 그래디언트)로 용리하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제되어, 1-(4-히드록시시클로헥실)-2-[4,6,9-트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-온 (220 mg, 80%)을 노란색 고체로 얻었다. MS: m/z = 298.0 [M+H]+.
4-[1-히드록시-2-[4,6,9- 트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카 -1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에틸]시클로헥산-1-올: 1-[4-히드록시시클로헥실]-2-[4,6,9-트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-온 (150 mg, 0.50 mmol)이 용해된 메탄올 (8 mL)의 용액에 0℃에서 소듐 보로히드라이드(37.8 mg, 1.0 mmol)을 느리게 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 30min 동안 0℃에서 계속 교반하였다. 반응 혼합물은 이후 물 (15 mL)을 주의하여 첨가하여 종결되고, 혼합물은 에틸 아세테이트 (40 mL x 5)으로 추출되었다. 조합된 유기상은 브라인으로 세척되고, Na2SO4로 건조되었다. 상기 용매는 감압하에서 제거되었고, 잔사는 다음 조건하에서 pre-HPLC로 정제되었다: XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 19 x 150 mm, 5㎛; 물 중 아세토니트릴 (0.05% TFA와 함께), 5% 내지 25%의 그래디언트, 10 min 내.
화합물 6a: (13 mg, 8.7%, 백색 고체, 2 스테레오아이소머를 포함) HPLC: 76.4% 순도 RT= 3.61 min. MS: m/z = 300.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ = 9.11 (s, 1 H), 8.60-8.59 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 8.24-8.19 (m, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.54-7.51 (m, 1 H), 5.76-5.63 (m, 1 H), 3.43-3.40 (m, 2 H), 2.59-2.50 (m, 1 H), 2.21-2.06 (m, 1 H), 1.94-1.87 (m, 3 H), 1.72-1.59 (m, 1 H), 1.41-0.97 (m, 5 H);
화합물 6b: (13 mg, 8.7%, 백색 고체, 2 스테레오아이소머를 포함) HPLC: 83.6% 순도 RT= 4.32 min. MS: m/z = 300.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ = 9.18 (s, 1 H), 8.61-8.58 (m, 1 H), 8.22-8.19 (m, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.54-7.49 (m, 1 H), 5.65-5.61 (m, 1 H), 3.94-3.90 (m, 1 H), 3.43-3.40 (m, 1 H), 2.56-2.48 (m, 1 H), 2.05-1.88 (m, 4 H), 1.75-1.72 (m, 1 H), 1.32-1.10 (m, 5H);
화합물 6c: (8 mg, 5.3%, 백색 고체, 2 스테레오아이소머를 포함) HPLC: 82.7% 순도 RT= 3.96 min. MS: m/z = 300.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ = 9.18 (s, 1 H), 8.66-8.65 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 8.29-8.25 (m, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.60-7.56 (m, 1 H), 5.83-5.69 (m, 1 H), 3.94 (br s, 1 H), 3.49-3.32 (m, 1 H), 2.64-2.54 (m, 1 H), 2.31-2.10 (m, 1 H), 1.83-1.72 (m, 2 H), 1.62-1.31 (m, 7 H);
화합물 6d: (12 mg, 8%, 백색 고체, 2 스테레오아이소머를 포함) HPLC: 49.0% 순도, RT= 0.45 min. MS: m/z = 300.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ = 9.20 (s, 0.5 H), 9.13 (s, 0.5 H), 8.61-8.59 (m, 1 H), 8.24-8.20 (m, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 7.55-7.49 (m, 1 H), 5.80-5.77(m, 0.5H),5.67-5.63 (m, 0.5H), 4.85-3.90 (m, 1.5 H), 3.41-3.38 (m, 0.5 H), 2.60-2.49 (m, 1 H), 2.26-2.20 (m, 0.5 H), 2.07-2.00 (m, 0.5 H), 1.99-1.68 (m, 2 H), 1.58-1.26 (m, 7 H).
실시예 7: 4-플루오로 -4-(2-{4,6,9- 트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카 -1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일}에틸)시클로헥산-1-올 (7a 및 7b)의 합성
Figure pct00079
1-[4-[( Tert - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 ] 시클로헥실 ]-2-[4,6,9- 트리아자트리시클 로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-올: 1-[4-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]시클로헥실]-2-[4,6,9-트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-온 (실시예 6 참조, 370 mg, 0.90 mmol)이 용해된 메탄올 (10 mL) 용액에, 소듐 보로히드라이드 (68 mg, 1.8 mmol)을 0℃에서 느리게 첨가하였다. 얻어진 용액을 30min 동안 0℃에서 계속 교반하였다. 반응 혼합물은 이후 물 30(mL)을 주의하여 첨가하여 종결되었고, 상기 반응 혼합물은 에틸 아세테이트 (50 mL x 3)으로 추출되었다. 조합된 유기상은 브라인으로 세척되고, Na2SO4로 건조되었다. 상기 용매는 감압하에서 제거되었고, 잔사는 디클로로메탄 중 메탄올 (1% 내지 7%의 그래디언트)로 용리하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제되어, 1-[4-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]시클로헥실]-2-[4,6,9-트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-올 (300 mg, 81%)을 무색의 기포로 얻었다. MS: m/z = 414.1 [M+H]+.
7-(2-{4-[( tert - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 ]-1- 플루오로시클로헥실 }에틸)-4,6,9- 트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카 -1(8),2,4,9,11-펜타엔: -10℃에서, XtalFluor-E (249 mg, 1.09 mmol)이 용해된 디클로로메탄 (8 mL)의 현탁액에, 1-[4-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]시클로헥실]-2-[4,6,9-트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-올 (300 mg, 0.73 mmol)이 용해된 디클로로메탄 (5 mL) 용액을 느리게 첨가하였다. 얻어진 용액을 1h 동안 -10℃에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물은 물(30mL)로 종결되었고, 반응 혼합물은 디클로로메탄(40 mL x 2)으로 추출되었다. 조합된 유기상은 브라인으로 세척되고, Na2SO4로 건조되었다. 상기 용매는 감압하에서 제거되었고, 잔사는 디클로로메탄 중 메탄올(1% 내지 5%의 그래디언트)로 용리하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제되어, 7-(2-{4-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-1-플루오로시클로헥실}에틸)-4,6,9-트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔 7-(2-[4-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]시클로헥실]-2-플루오로에틸)-4,6,9-트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔 (210 mg, 70%)을 무색 오일로 얻었다. MS: m/z = 416.3 [M+H]+.
4- 플루오로 -4-(2-{4,6,9- 트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카 -1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일}에틸)시클로헥산-1-올 4-(1- 플루오로 -2-[4,6,9- 트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카 -1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에틸)시클로헥산-1-올: 7-(2-{4-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-1-플루오로시클로헥실}에틸)-4,6,9-트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔 (180 mg, 0.43 mmol)이 용해된 무수 THF (5 mL)의 용액에, Py.HF (0.5 mL, 5.55 mmol)을 0℃에서 느리게 첨가하였다. 얻어진 용액은 실온에서 2h 동안 교반되었다. 얻어진 용액을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 sat. NaHCO3 용액 (20 mL)으로 종결되고, 이후 에틸 아세테이트 (40 mL x 3)로 추출되었다. 조합된 유기상은 브라인으로 세척되고, Na2SO4로 건조되었다. 상기 용매는 감압하에서 제거되었고, 얻어진 잔사는 prep-HPLC으로 정제되어 다음 조건하에서 cis 및 trans 아이소머을 분리하였다: Gemini-NX C18 컬럼, 21.2 x 150mm, 5㎛; 물 중 아세토니트릴 (10 mmol NH4HCO3와 함께), 5% 내지 30%의 그래디언트, 10 min 내.
화합물 7a: (46 mg, 35%, 맑은 오일, 2 스테레오아이소머를 포함) HPLC: 99.2% 순도, RT = 0.96 min. MS: m/z = 302.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.38 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 8.37-8.00 (m, 2 H), 7.39 (m, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 5.37 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 3.49 (m, 1 H), 2.42 (m, 1 H), 2.25 (m, 1 H), 1.83-1.68 (m, 4 H), 1.59-1.21 (m, 6 H);
화합물 7b: (39 mg, 30%, 맑은 오일, 2 스테레오아이소머를 포함) HPLC: 99.0% 순도, RT = 2.27 min. MS: m/z = 302.3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.38 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 8.01-7.98 (m, 2 H), 7.39 (m, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 5.35 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 3.85 (m, 1 H), 2.44-2.43 (m, 1 H), 2.25 (m, 1 H), 1.80-1.21 (m, 10 H).
실시예 8: 4 -[1-히드록시-2-[4,6,9- 트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카 -1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에틸]시클로헥산-1-올 (8a 및 8b)
Figure pct00080
화합물 7a 은 키럴 SFC 정제 Whelk 01 컬럼, 45% 에탄올/0.5% 디에틸아민, 8 mL/min를 통해 단일의 엔안티오머 화합물 7a 및 화합물 7b을 얻었다.
화합물 8a: 보유 시간 3.98 min; MS: m/z = 302.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ = 8.38 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 8.37-8.00 (m, 2 H), 7.39 (m, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 5.37 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 3.49 (m, 1 H), 2.42 (m, 1 H), 2.25 (m, 1 H), 1.83-1.19 (m, 9 H);
화합물 8b: 키럴 정제 하 보유 시간 4.26 min; MS: m/z = 302.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ = 8.38 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 8.37-8.00 (m, 2 H), 7.39 (m, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 5.37 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 3.49 (m, 1 H), 2.42 (m, 1 H), 2.25 (m, 1 H), 1.83-1.19 (m, 9 H);
실시예 9: 1 - 시클로헥실 -2-[4,6,10- 트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카 -1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-올 (9a 및 9b)
Figure pct00081
4-[1-( 트리페닐메틸 )-1H-이미다졸-4-일]피리딘-3- 카브알데히드 : 4-브로모피리딘-3-카브알데히드 히드로클로라이드 (331 mg, 1.49 mmol), 4-(트리부틸스탄닐)-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸 (중간체 A, 1080 mg, 1.80 mmol), K2CO3 (207 mg, 1.50 mmol) 및 PdAMPHOS (106 mg, 0.15 mmol)이 용해된 아세토니트릴 (40 mL)의 혼합물은 N2 대기하에서 8h 동안 100℃에서 교반되었다. 얻어진 반응 혼합물은 물(60mL)로 희석되었고, 에틸 아세테이트 (120 mL x 2)으로 추출되었다. 조합된 유기상은 브라인으로 세척되고, Na2SO4로 건조되었다. 상기 용매는 감압하에서 제거되었고, 잔사는 석유에테르: 에틸 아세테이트 (1:1)로 용리하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제되어, 4-[1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]피리딘-3-카브알데히드 (240 mg, 39%)을 밝은 노란색 오일로 얻었다. MS: m/z = 416.0 [M+H]+.
1- 시클로헥실 -3-[4-[1-( 트리페닐메틸 )-1H-이미다졸-4-일]피리딘-3-일] 프로프 -2-엔-1-온: 0℃에서, 소듐 히드라이드(60%, 28 mg, 0.70 mmol)가 용해된 THF (8 mL) 현탁액에, 디메틸 (2-시클로헥실-2-옥소에틸)포스포네이트 (중간체 C, 149 mg, 0.64 mmol)가 용해된 THF (2 mL)을 0℃에서 느리게 첨가하였다. 0℃에서 추가 15min 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 4-[1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]피리딘-3-카브알데히드 (240 mg, 0.58 mmol)가 용해된 THF (2 mL) 용액을 첨가하였다. 얻어진 용액은 이후 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 물(30 mL)을 주의하여 첨가하여 종결되었고, 혼합물은 에틸 아세테이트(60 mL x 2)로 추출되었다. 조합된 유기상은 브라인으로 세척되고, Na2SO4로 건조되었다. 상기 용매는 감압하에서 제거되어, 1-시클로헥실-3-[4-[1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]피리딘-3-일]프로프-2-엔-1-온(210 mg, 69% 조 생성물 수율)을 노란색 오일로 얻었고, 이는 추가 정제없이 다음 단계에서 사용되었다. MS: m/z = 524.3 [M+H]+.
1- 시클로헥실 -2-[4,6,10- 트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카 -1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-온: 1-시클로헥실-3-[4-[1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]피리딘-3-일]프로프-2-엔-1-온 (200 mg, 0.38 mmol)이 용해된 메탄올 (6 mL)의 용액에, 아세트산 (2 mL)을 느리게 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물은 1h 동안 90℃에서 교반되었다. 상기 용매는 감압하에서 제거되었고, 얻어진 잔사는 에틸 아세테이트 (80 mL)에 용해되었다. 유기상은 sat. NaHCO3 용액 (20 mL x 2) 및 브라인으로 세척되었고, 이후 Na2SO4로 건조되었다. 상기 용매는 감압하에서 제거되었고, 잔사는 디클로로메탄 중 메탄올 (1% 내지 5%의 그래디언트)으로 용리하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제되어, 1-시클로헥실-2-[4,6,10-트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-온(100 mg, 2 단계 동안 64%)을 밝은 노란색 오일로 얻었다. MS: m/z = 282.0 [M+H]+.
1- 시클로헥실 -2-[4,6,10- 트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카 -1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-올: 1-시클로헥실-2-[4,6,10-트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-온 (100 mg, 0.36 mmol)이 용해된 메탄올 (8 mL) 용액에, 소듐 보로히드라이드 (21 mg, 0.72 mmol)을 0℃에서 느리게 첨가하였다. 얻어진 용액은 0℃에서 30 min 동안 계속 교반하였다. 반응은 물 (30 mL)을 주의하여 첨가하여 종결되었고, 반응 혼합물은 에틸 아세테이트 (50 mL x 2)로 추출되었다. 조합된 유기상은 브라인으로 세척되고, Na2SO4로 건조되었다. 상기 용매는 감압하에서 제거되었고, 상기 잔사는 Phenomenex Lux 컬럼, 21.2 x 250 mm, 5㎛; 이동상, 헥산 중 iPrOH (0.1% DEA와 함께); 20% PrOH 등용매, 33 min내의 조건으로 정제되었다.
화합물 9a: (25 mg, 20.8%, 노란색 고체, 2 스테레오아이소머를 포함) HPLC: 96.7% 순도, RT = 1.34 min. MS: m/z = 284.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 8.72 (s, 1 H), 8.53 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 5.57 (m, 1 H), 4.99 (m, 1 H), 3.61 (m, 1 H), 2.82 (m, 1 H), 2.20 (m, 1 H), 1.83-1.58 (m, 6 H), 1.32-0.93 (m, 5 H);
화합물 9b: (12 mg, 10%, 노란색 고체, 2 스테레오아이소머를 포함) HPLC: 98.4% 순도, RT = 0.64 min. MS: m/z = 284.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 8.72 (s, 1 H), 8.53 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 5.52 (m, 1 H), 4.92 (m, 1 H), 3.55 (m, 1 H), 2.90 (m, 1 H), 2.15 (m, 1 H), 1.83-1.58 (m, 6 H), 1.32-0.93 (m, 5 H).
실시예 10: 7 -[2-(1-플루오로 시클로헥실 )에틸]-4,6,10-트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔 (10a 및 10b)의 합성
Figure pct00082
7-[2-(1- 플루오로시클로헥실 )에틸]-4,6,10- 트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2, 6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔 -10℃에서, XtalFluor-E (144 mg, 0.64 mmol)이 용해된 디클로로메탄 (6 mL)의 현탁액에, 1-시클로헥실-2-[4,6,10-트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-올 (화합물 9a, 120 mg, 0.42 mmol)이 용해된 디클로로메탄 (2 mL) 용액 및 트리에틸아민 수소 플루오라이드 (104 mg, 0.64 mmol)을 연속해서 첨가하였다. 얻어진 용액을 -10℃에서 2 h 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물은 물(30 mL)을 주의하여 첨가하여 종결되었고, 상기 반응 혼합물은 디클로로메탄(40 mL x 2)으로 추출되었다. 조합된 유기상은 브라인으로 세척되고, Na2SO4로 건조되었다. 상기 용매는 감압하에서 제거되었고, 상기 잔사는 일차적으로 다음 조건하에서 prep-HPLC으로 정제되었다: Gemini-NX C18 컬럼, 21.2 x 150mm, 5㎛; 물 중 아세토니트릴 (10 mM NH4HCO3와 함께), 30% 아세토니트릴 등용매, 15 min 내. 이후 2개의 엔안티오머는 다음 조건하에서 키럴 prep-HPLC으로 분리되었다: CHIRALPAK IC, 2 x 25 cm, 5㎛; 이동상, 헥산 중 에탄올; 30% 에탄올 등용매, 25 min 내; 검출기, UV 254/220nm.
화합물 10a: (28 mg, 23.3%, 노란색 오일, 1 스테레오아이소머를 포함) HPLC: 100% 순도, RT = 1.91 min. MS: m/z = 286.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.59 (s, 1 H), 8.44 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.57 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 5.49 (m, 1 H), 2.30-2.28 (m, 1 H), 2.16-2.09 (m, 1 H), 1.69-1.60 (m, 2 H), 1.50-1.10 (m, 10 H);
화합물 10b: (33 mg, 27.5%, 노란색 오일, 1 스테레오아이소머를 포함) HPLC: 100% 순도, RT = 1.24 min. MS: m/z = 286.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.55 (s, 1 H), 8.43 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.56 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 5.47 (m, 1 H), 2.33-2.25 (m, 1 H), 2.17-2.09 (m, 1 H), 1.69-1.60 (m, 2 H), 1.50-1.10 (m, 10 H).
실시예 11: 1 - 시클로헥실 -2-[10- 메톡시 -4,6,11- 트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카 -1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-올 (11a 및 11b)
Figure pct00083
2- 메톡시 -5-[1-( 트리페닐메틸 )-1H-이미다졸-4-일]피리딘-4- 카브알데히드 : 5-브로모-2-메톡시피리딘-4-카브알데히드 (430 mg, 1.99 mmol), 4-(트리부틸스탄닐)-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸 (중간체 A, 1800 mg, 3.0 mmol) 및 PdAMPHOS (142 mg, 0.20 mmol)이 용해된 아세토니트릴 (20 mL)의 혼합물은 N2 대기하에서 100℃에서 8 h 동안 교반되었다. 얻어진 반응 혼합물은 물(40mL)로 희석되었고, 에틸 아세테이트(80mL x 2)로 추출되었다. 조합된 유기상은 브라인으로 세척되고, Na2SO4로 건조되었다. 상기 용매는 감압하에서 제거되었고, 상기 잔사는 석유에테르: 에틸 아세테이트 (7:3)로 용리하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제되어, 2-메톡시-5-[1-(트리페닐메틸) -1H-이미다졸-4-일]피리딘-4-카브알데히드 (630 mg, 71%)을 노란색 고체로 얻었다. MS: m/z = 446.0 [M+H]+.
1- 시클로헥실 -3-[2- 메톡시 -5-[1-( 트리페닐메틸 )-1H-이미다졸-4-일]피리딘-4-일]프로프-2-엔-1-온: 0℃에서, 소듐 보로히드라이드 (60%, 42 mg, 1.05 mmol)가 용해된 THF (10 mL)의 현탁액에, 디메틸 (2-시클로헥실-2-옥소에틸)포스포네이트 (226 mg, 0.96 mmol)가 용해된 THF (2 mL) 용액을 느리게 첨가하였다. 0℃에서 추가 15min 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물에 2-메톡시-5-[1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]피리딘-4-카브알데히드 (390 mg, 0.88 mmol)이 용해된 THF (3 mL)의 용액을 첨가하였다. 얻어진 용액은 이후 실온에서 1 h 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물을 물(30mL)로 종결되었고, 에틸 아세테이트(60mL x 2)으로 추출되었다. 조합된 유기상은 브라인으로 세척되고, Na2SO4로 건조되었다. 상기 용매는 감압하에서 제거되어 1-시클로헥실-3-[2-메톡시-5-[1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]피리딘-4-일]프로프-2-엔-1-온 (410 mg, 85% 조 생성물 수율)을 노란색 오일로 얻었고, 이는 추가 정제없이 다음 단계에서 사용되었다. MS: m/z = 554.2 [M+H]+.
1- 시클로헥실 -2-[10- 메톡시 -4,6,11- 트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카 -1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일] 에탄-1-온: 1-시클로헥실-3-[2-메톡시-5-[1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]피리딘-4-일]프로프-2-엔-1-온 (400 mg, 0.72 mmol)이 용해된 메탄올 (6 mL) 용액에, 아세트산 (2 mL)을 실온에서 느리게 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물은 90℃에서 1 h 동안 교반되었다. 상기 용매는 감압하에서 제거되었고, 상기 잔사는 에틸아세테이트(80mL)에 용해되었다. 상기 유기상은 sat. NaHCO3 용액(20mL x 2) 및 브라인으로 세척되었고, 이후 Na2SO4로 건조되었다. 상기 용매는 감압하에서 제거되었고, 상기 잔사는 디클로로메탄 중 메탄올(1% 내지 7%의 그래디언트)로 용리하여 플래시 크로마토그래피로 정제되어, 1-시클로헥실-2-[10-메톡시-4,6,11-트리아자트리시클로 [6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-온 (170 mg, 2개 단계에 걸쳐 65%)을 밝은 노란색 고체로 얻었다. MS: m/z = 312.0 [M+H]+.
1- 시클로헥실 -2-[10- 메톡시 -4,6,11- 트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카 -1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일] 에탄-1-올: 0℃에서, 1-시클로헥실-2-[10-메톡시-4,6,11-트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-온 (170 mg, 0.54 mmol)이 용해된 메탄올 (10 mL)의 용액에, 소듐 보로히드라이드 (40.8 mg, 1.08 mmol)을 느리게 첨가하였다. 얻어진 용액은 30min 동안 0℃에서 계속 교반하였다. 상기 반응 혼합물은 물(30mL)로 종결되었고, 에틸 아세테이트(50mL x 2)로 추출되었다. 조합된 유기상은 브라인으로 세척되고, Na2SO4로 건조되었다. 상기 용매는 감압하에서 제거되었고, 상기 잔사는 Phenomenex Lux 컬럼, 21.2 x 250 mm, 5㎛; 헥산 중 iPrOH, 20% iPrOH 등용매, 43 min 이내의 조건으로 정제되었다.
화합물 11a: (19 mg, 11.2%, 백색 고체, 2 스테레오아이소머를 포함) HPLC: 93.9% 순도, RT = 0.89 min. MS: m/z = 314.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 8.40 (s, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 7.03 (s, 1 H), 5.43 (m, 1 H), 4.98 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 3.58 (m, 1 H), 2.17 (m, 1 H), 1.86-1.51 (m, 6 H), 1.31-0.95 (m, 6 H);
화합물 11b: (83 mg, 48.8%, 백색 고체, 2 스테레오아이소머를 포함) HPLC: 95.1% 순도, RT = 0.87 min. MS: m/z = 314.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 )δ = 8.40 (s, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.07 (s, 1 H), 7.04 (s, 1 H), 5.43 (m, 1 H), 4.81 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 3.51 (m, 1 H), 2.12 (m, 1 H), 1.88 (m, 1 H), 1.78-1.54 (m, 6 H), 1.29-0.91 (m, 6H).
실시예 12: 1 - 시클로헥실 -2-[10- 메톡시 -4,6,11- 트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카 -1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-올 (12a 및 12b)
Figure pct00084
1-페닐-3-[3-[1-( 트리페닐메틸 )-1H- 이미다졸 -4-일]피리딘-2-일] 프로프 -2-엔-1-온: 실온에서, 3-[1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]피리딘-2-카브알데히드 (240 mg, 0.58 mmol) 및 1-페닐에탄-1-온 (76 mg, 0.63 mmol)이 용해된 메탄올 (15 mL)의 용액에, t-BuONa (67 mg, 0.70 mmol)을 주의하여 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 이후 65℃에서 3h 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물은 물(45 mL)을 주의하여 첨가하여 종결되었고, 상기 혼합물은 에틸 아세테이트(80mL x 2)로 추출되었다. 조합된 유기상은 브라인으로 세척되고, Na2SO4로 건조되었다. 상기 용매는 감압하에서 제거되어 1-페닐-3-[3-[1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]피리딘-2-일]프로프-2-엔-1-온(234 mg, 78% 조 생성물 수율)을 노란색 오일로 얻었으며, 이는 추가 정제없이 다음 단계에서 사용되었다. MS: m/z = 518.1 [M+H]+.
1-페닐-2-[4,6,9- 트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카 -1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-온: 1-페닐-3-[3-[1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]피리딘-2-일]프로프-2-엔-1-온(234 mg, 0.46 mmol)이 용해된 메탄올 (6 mL)의 용액에, 아세트산 (2 mL)을 실온에서 느리게 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물은 90℃에서 1h 동안 교반되었다. 상기 용매는 감압하에서 제거되었고, 상기 잔사는 에틸아세테이트(80mL)에 용해되었다. 상기 유기상은 sat. NaHCO3 용액(20mL x 2) 및 브라인으로 세척되었고, 이후 Na2SO4로 건조되었다. 상기 용매는 감압하에서 제거되었고, 상기 잔사는 디클로로메탄 중 메탄올 (1% 내지 8%의 그래디언트)로 용리하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제되어, 1-페닐-2-[4,6,9-트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-온 (120 mg, 2 단계에 걸쳐서 75%)을 노란색 고체로 얻었다. MS: m/z = 276.0 [M+H]+.
1-페닐-2-[4,6,9- 트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카 -1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-올: 1-페닐-2-[4,6,9-트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-온 (120 mg, 0.43 mmol)이 용해된 메탄올 (10 mL)의 용액에, 소듐 보로히드라이드 (34 mg, 0.86 mmol)을 0℃에서 느리게 첨가하였다. 얻어진 용액은 0℃에서 30min 동안 계속 교반하였다. 반응은 이후 물 (30 mL)을 주의하여 첨가하여 종결되었고, 상기 혼합물은 에틸 아세테이트(50mL x 2)로 추출되었다. 상기 유기상은 브라인으로 세척되고, Na2SO4로 건조되었다. 상기 용매는 감압하에서 제거되었고, 상기 잔사는 다음 조건하에서 prep-HPLC으로 정제되었다: Shim-pack XR-ODS, 3.0 x 50 mm, 2.2㎛; 물 중 아세토니트릴 (0.05% TFA와 함께), 5% 내지 100%의 그래디언트, 3.6 min 내.
화합물 12a: (48 mg, 40%, 백색 고체, 2 스테레오아이소머를 포함) HPLC: 99.8% 순도, RT = 1.37 min. MS: m/z = 278.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 8.42 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.01-7.96 (m, 2 H), 7.43-7.22 (m, 7 H), 5.64-5.62 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 5.34-5.32 (m, 1 H), 5.18-5.12 (m, 1 H), 2.35 (m, 1 H), 2.25 (m, 1 H);
화합물 12b: (29 mg, 24%, 백색 고체, 2 스테레오아이소머를 포함) HPLC: 99.4% 순도, RT = 1.21 min. MS: m/z = 278.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 8.38 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 8.02-7.98 (m, 2 H), 7.43-7.23 (m, 7 H), 5.81 (d, J = 5.7 Hz, 1 H), 5.41-5.38 (m, 1 H), 5.08-5.03 (m, 1 H), 2.58 (m, 1 H), 1.88 (m, 1 H).
실시예 13: 4 -(2-(5H- 이미다조[5,1-a]이소인돌 -5-일)에틸)-4- 플루오로시클로헥산올 (13a 및 13b)의 합성
Figure pct00085
1-[4-[( Tert - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 ] 시클로헥실 ]-3-[2-[1-( 트리페닐메틸 )-1H-이미다졸-4-일]페닐]프로프-2-엔-1-온: 0℃에서, 소듐 히드라이드 (오일 중 60%, 116 mg, 2.90 mmol)가 용해된 THF (10 mL)의 현탁액에, 디메틸 (2-[4-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]시클로헥실]-2-옥소에틸)포스포네이트(중간체 B, 967mg, 2.65 mmol)가 용해된 THF (5 mL)의 용액을 느리게 첨가하였다. 0℃에서 추가 15min 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물에 2-[1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]벤즈알데히드 (1 g, 2.41 mmol)가 용해된 THF (5 mL)의 용액을 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물은 이후 실온에서 2h 동안 교반되었다. 반응은 물 (40 mL)을 주의하여 첨가하여 종결되었고, 얻어진 혼합물은 에틸 아세테이트(80mL x 3)으로 추출되었다. 조합된 유기상은 브라인으로 세척되고, Na2SO4로 건조되었다. 상기 용매는 감압하에서 제거되어 1-[4-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]시클로헥실]-3-[2-[1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]페닐] 프로프-2-엔-1-온 (1.4 g, 89% 조 생성물 수율)을 노란색 오일로 얻었고, 이는 추가 정제없이 다음 단계에서 사용되었다. MS: m/z = 653.3 [M+H]+.
1-[4-[( Tert - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 ] 시클로헥실 ]-2-[5H- 이미다조[4,3-a]이소인돌 -5-일]에탄-1-온: 1-[4-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]시클로헥실]-3-[2-[1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]페닐]프로프-2-엔-1-온 (1.4 g, 2.14 mmol)이 용해된 메탄올 (12 mL)의 현탁액에, 아세트산 (4 mL)을 실온에서 느리게 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 2h 동안 90℃에서 교반하였다. 상기 용매는 감압하에서 제거되었고, 잔사는 에틸 아세테이트(100mL)에 용해되었다. 상기 유기상은 sat. NaHCO3 용액(20mL x 2) 및 브라인으로 세척되었고, 이후 Na2SO4로 건조되었다. 상기 용매는 감압하에서 제거되었고, 상기 잔사는 디클로로메탄 중 메탄올 (2% 내지 8%의 그래디언트)로 용리하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제되어, 1-[4-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]시클로헥실]-2-[5H-이미다조[4,3-a]이소인돌-5-일]에탄-1-온 (410 mg, 2 단계에 걸쳐 34%)을 노란색 오일로 얻었다. MS: m/z = 411.0 [M+H]+.
1-[4-[( Tert - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 ] 시클로헥실 ]-2-[5H- 이미다조[4,3-a]이소인돌 -5-일]에탄-1-올: 1-[4-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]시클로헥실]-2-[5H-이미다조[4,3-a]이소인돌-5-일]에탄-1-온 (540 mg, 1.32 mmol)이 용해된 메탄올 (15 mL)의 용액에, 소듐 보로히드라이드 (75 mg, 1.98 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 30min 동안 0℃에서 계속 교반하였다. 반응은 이후 물 (45 mL)을 주의하여 첨가하여 종결되었고, 상기 혼합물은 에틸 아세테이트 (60 mL x 3)로 추출되었다. 유기 상들이 조합되었고, 브라인으로 세척되고 Na2SO4로 건조되었다 상기 용매는 감압하에서 제거되었고, 잔사는 디클로로메탄 중 메탄올 (1% 내지 5% 의 그래디언트)로 용리하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제되어, 1-[4-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]시클로헥실]-2-[5H-이미다조[4,3-a]이소인돌-5-일]에탄-1-올 (465 mg, 86%)을 노란색 오일을 얻었다. MS: m/z = 413.2 [M+H]+.
5-(2-{4-[( tert - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 ]-1- 플루오로시클로헥실 }에틸)-5H- 이미 다조[4,3-a]이소인돌: -10℃에서, XtalFluor-E (445 mg, 1.94 mmol)이 용해된 디클로로메탄(10 mL)의 현탁액에, 1-[4-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]시클로헥실]-2-[5H-이미다조[4,3-a]이소인돌-5-일]에탄-1-올 (535 mg, 1.30 mmol)이 용해된 디클로로메탄 (5 mL)의 용액을 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물은 -10℃에서 1 h 동안 교반되었다. 상기 반응은 이후 물 (35 mL)을 주의하여 첨가하여 종결되었고, 얻어진 혼합물은 디클로로메탄(50mL x 2)으로 추출되었다. 조합된 유기상은 브라인으로 세척되고, Na2SO4로 건조되었다. 상기 용매는 감압하에서 제거되었고, 상기 잔사는 디클로로메탄 중 메탄올(1% 내지 5%의 그래디언트)으로 용리하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제되어, 5-(2-{4-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-1-플루오로시클로헥실}에틸)-5H-이미다조[4,3-a]이소인돌 (300 mg, 56%) 을 노란색 오일로 얻었다. MS: m/z = 415.1 [M+H]+.
4-(2-(5H- 이미다조[5,1-a]이소인돌 -5-일)에틸)-4- 플루오로시클로헥산올 : 5-(2-{4-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-1-플루오로시클로헥실}에틸)-5H-이미다조[4,3-a]이소인돌 (200 mg, 0.49 mmol)이 용해된 무수 THF (10 mL)의 용액에, Py.HF (1 mL, 11.1 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물은 이후 실온에서 2h 동안 교반되었다. 반응은 sat. NaHCO3 용액 (20 mL)으로 종결되었고, 이후 에틸 아세테이트(50mL x 3)으로 추출되었다. 조합된 유기상은 브라인으로 세척되고, Na2SO4로 건조되었다. 상기 용매는 감압하에서 제거되었고, 잔사는 다음 조건하에서 prep-HPLC으로 정제되었다: XBridge RP18 OBD 컬럼, 19 x 150 mm, 5㎛; 물 중 아세토니트릴 (0.05% TFA과 함께), 15% 내지 19%의 그래디언트, 11 min 내.
화합물 13a: (26 mg, 18%, 맑은 오일, 2 스테레오아이소머를 포함) HPLC: 98.0% 순도, RT = 1.15 min. MS: m/z = 301.3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 9.19 (s, 1 H), 7.82 (dd, J = 4.2, 3.0 Hz, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.63 (m, 1 H), 7.54-7.52 (m, 2 H), 5.78 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 3.49 (m, 1 H), 2.45 (m, 1 H), 2.34 (m, 1 H), 1.85-1.68 (m, 4 H), 1.56-1.25 (m, 6 H);
화합물 13b: (22 mg, 15%, 맑은 오일, 2 스테레오아이소머를 포함) HPLC: 98.4% 순도, RT = 1.50 min. MS: m/z = 301.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm)δ = 9.21 (s, 1 H), 7.82 (m, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.62 (m, 1 H), 7.55-7.52 (m, 2 H), 5.79 (t, J = 5.1 Hz, 1 H), 3.88 (m, 1 H), 2.46 (m, 1 H), 2.35 (m, 1 H), 1.78-1.25 (m, 10 H).
실시예 14: ( 1R,4s )-4-(2-((R)-5H- 이미다조[5,1-a]이소인돌 -5-일)에틸)-4- 플루오로시클로헥산 -1-올 (14a) 및 ( 1S,4s )-4-(2-((S)-5H- 이미다조[5,1-a]이소인돌 -5-일)에틸)-4- 플루오로시클로헥산 -1-올 (14b)
Figure pct00086
화합물 13a 은, 다음 조건하에서 키럴 SFC를 적용하였다: IF/S4 키럴 prep SFC, 등용매 45% 에탄올(0.1% 디메틸아민과 함꼐), 8 mL/min으로 적용하여 2개 생성물을 얻는다.
화합물 14a: 보유 시간 4.2 min; MS: m/z = 301.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ = 9.21 (s, 1 H), 7.82 (m, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.60 (m, 1 H), 7.55-7.52 (m, 2 H), 5.79 (t, J = 5.1 Hz, 1 H), 3.88 (m, 1 H), 2.46 (m, 1 H), 2.35 (m, 1 H), 1.78-1.25 (m, 9 H).
화합물 14b: 보유 시간 4.6 min; MS: m/z = 301.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ = 9.21 (s, 1 H), 7.82 (m, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.62 (m, 1 H), 7.55-7.52 (m, 2 H), 5.79 (t, J = 5.1 Hz, 1 H), 3.88 (m, 1 H), 2.46 (m, 1 H), 2.35 (m, 1 H), 1.78-1.25 (m, 9 H).
실시예 15: 7 -[2-(1- 플루오로시클로헥실 )에틸]-10- 메톡시 -4,6,11-트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔 (15a 및 15b)의 합성
Figure pct00087
7-[2-(1- 플루오로시클로헥실 )에틸]-10- 메톡시 -4,6,11- 트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카 -1(8),2,4,9,11-펜타엔: XtalFluor-E (338 mg, 1.5 mmol)이 용해된 디클로로메탄 (10 mL)의 현탁액에 -10℃에서 1-시클로헥실-2-[10-메톡시-4,6,11-트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-올 (화합물 11a, 300 mg, 1.0 mmol)이 용해된 디클로로메탄 (5 mL)의 용액 및 트리에틸아민-수소 플루오라이드 (244 mg, 1.5 mmol)을 연속해서 첨가하였다. 얻어진 혼합물은 -10℃에서 2 h 동안 교반되었다. 상기 반응은 이후 물 (40 mL)을 주의하여 첨가하여 종결되었고, 상기 혼합물 디클로로메탄(60mL x 2)으로 추출되었다. 조합된 유기상은 브라인으로 세척되고, Na2SO4로 건조되었다. 상기 용매는 감압하에서 제거되었고, 상기 잔사는 다음 조건하에서 prep-HPLC으로 정제되었다: XBridge RP18 OBD 컬럼, 19 x 150 mm, 5㎛; 물 중 아세토니트릴 (10 mmol NH4HCO3와 함께), 42% 내지 47%, 8 min 내. 상기 생성물들은 다음 조건들하에서 키럴 prep-HPLC으로 분리되었다: Phenomenex Lux, 21.2 x 250 mm, 5㎛; 이동상, 헥산 중 iPrOH (0.1% DEA와 함께), 30% 등용매, 26 min 내; 검출기, UV 254/220nm.
화합물 15a: (45 mg, 15%, 노란색 오일, 1 스테레오아이소머를 포함) HPLC: 92.5% 순도, RT = 2.77 min. MS: m/z = 316.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3, ppm) δ = 8.32 (s, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 6.76 (s, 1 H), 5.27 (t, J = 5.4 Hz, 1 H), 3.98 (s, 3 H), 2.29 (m, 1 H), 2.10 (m, 1 H), 1.80-1.71 (m, 2 H), 1.62-1.18 (m, 10 H);
화합물 15b: (44 mg, 14.7%, 노란색 오일, 1 스테레오아이소머를 포함) HPLC: 91.6% 순도, RT = 2.79 min. MS: m/z = 316.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3, ppm) δ = 8.32 (s, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.17 (br s, 1 H), 6.76 (s, 1 H), 5.26 (t, J = 5.4 Hz, 1 H), 3.98 (s, 3 H), 2.29 (m, 1 H), 2.10 (m, 1 H), 1.80-1.71 (m, 2 H), 1.62-1.18 (m, 10 H).
실시예 16: 4 - 플루오로 -4-(2-(6- 플루오로 -5H- 이미다조[5,1-a]이소인돌 -5-일)에틸)시클로헥산올 (16a 및 16b)의 합성
Figure pct00088
1-[4-[( tert - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 ] 시클로헥실 ]-2-[6- 플루오로 -5H- 이미다조[4,3-a]이소인돌 -5-일]에탄-1-올: 1-[4-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]시클로헥실]-2-[6-플루오로-5H-이미다조[4,3-a]이소인돌-5-일]에탄-1-온 (310 mg, 0.72 mmol)이 용해된 메탄올 (10 mL)의 용액에, 소듐 보로히드라이드 (23 mg, 1.42 mmol)을 0℃에서 느리게 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 30min 동안 0℃에서 계속 교반하였다. 상기 반응 혼합물은 이후 물 (30 mL)을 주의하여 첨가하여 종결되었고, 상기 혼합물은 에틸 아세테이트(50mL x 3)로 추출되었다. 조합된 유기상은 브라인으로 세척되고, Na2SO4로 건조되었다. 상기 용매는 감압하에서 제거되었고, 상기 잔사는 디클로로메탄 중 메탄올 (2% 내지 5%의 그래디언트)로 용리하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제되어, 1-[4-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]시클로헥실]-2-[6-플루오로-5H-이미다조[4,3-a]이소인돌-5-일]에탄-1-올 (290 mg, 93%)을 노란색 오일로 얻었다. MS: m/z = 431.2 [M+H]+.
5-(2-{4-[( tert - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 ]-1- 플루오로시클로헥실 }에틸)-6- 플루오 로-5H-이미다조[4,3-a]이소인돌: 0℃에서, XtalFluor-E (232 mg, 1.01 mmol)이 용해된 디클로로메탄 (5 mL)의 현탁액에, 1-[4-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]시클로헥실]-2-[6-플루오로-5H-이미다조[4,3-a]이소인돌-5-일]에탄-1-올 (290 mg, 0.67 mmol)이 용해된 디클로로메탄(2 mL)을 느리게 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물은 실온에서 10 h 동안 반되었다. 상기 반응 혼합물은 이후 물 (25 mL)에 의해 종결되었고, 상기 혼합물은 디클로로메탄(40mL x 2)로 추출되었다. 조합된 유기상은 브라인으로 세척되고, Na2SO4로 건조되었다. 상기 용매는 감압하에서 제거되었고, 잔사는 디클로로메탄 중 메탄올 (2% 내지 5%의 그래디언트)로 용리하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제되어, 5-(2-{4-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-1-플루오로시클로헥실}에틸)-6-플루오로-5H-이미다조[4,3-a]이소인돌 5 (68 mg, 23%)을 노란색 오일로 얻었다. MS: m/z = 433.2 [M+H]+.
4- 플루오로 -4-(2-(6- 플루오로 -5H- 이미다조[5,1-a]이소인돌 -5-일)에틸) 시클로헥산올 : 5-(2-{4-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-1-플루오로시클로헥실}에틸)-6-플루오로-5H-이미다조[4,3-a]이소인돌 (210 mg, 0.49 mmol)이 용해된 무수 THF (10 mL)의 용액에, Py.HF (1 mL, 11.1 mmol)을 0℃에서 느리게 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물은 이후 실온에서 2h동안 교반되었다. 반응은 sat. NaHCO3 용액 (20 mL)으로 종결되었고, 이후 에틸 아세테이트(50mL x 3)으로 추출되었다. 조합된 유기상은 브라인으로 세척되고, Na2SO4로 건조되었다. 상기 용매는 감압하에서 제거되었고, 얻어진 잔사는 다음 조건하에서 prep-HPLC으로 제조되었다: XBridge RP18 OBD 컬럼, 19 x 150 mm, 5 ㎛; 물 중 아세토니트릴 (0.05% TFA와 함께), 18% 내지 28%의 그래디언트, 9 min 내.
화합물 16a: (12 mg, 7.8%, 맑은 오일, 2 스테레오아이소머를 포함) HPLC: 96.1% 순도, RT = 1.77 min. MS: m/z = 319.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 9.14 (s, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.66-7.55 (m, 2 H), 7.29-7.23 (t, J = 9.0 Hz, 1 H), 5.97 (m, 1 H), 3.48 (m, 1 H), 2.55 (m, 1 H), 2.37 (m, 1 H), 1.86-1.69 (m, 3 H), 1.60-1.40 (m, 3 H), 1.35-1.21 (m, 4 H).
화합물 16b: (18 mg, 11.7%, 맑은 오일, 2 스테레오아이소머를 포함) HPLC: 96.0% 순도, RT = 1.55 min. MS: m/z = 319.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 9.19 (s, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.67-7.55 (m, 2 H), 7.27 (t, J = 9.0 Hz, 1 H), 6.01 (m, 1 H), 3.87 (m, 1 H), 2.55 (m, 1 H), 2.38 (m, 1 H), 1.80-1.45 (m, 8 H), 1.39-1.22 (m, 2 H).
실시예 17: 10 - 플루오로 -7-[2-(1- 플루오로시클로헥실 )에틸]-4,6,9-트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔의 합성
Figure pct00089
Figure pct00090
메틸 3- 브로모 -6- 플루오로피리딘 -2- 카르복실레이트 : 0℃에서, NOBF4 (2.28 g, 19.52 mmol)이 용해된 디클로로메탄 (60 mL)의 용액에, 메틸 6-아미노-3-브로모피리딘-2-카르복실레이트(3.45 g, 14.93 mmol)가 용해된 디클로로메탄 (15 mL)의 용액을 느리게 첨가하였다. 얻어진 용액은 실온에서 16h 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 이후 물(100 mL)로 종결되었고, 디클로로메탄(120mL x 2)으로 추출되었다. 조합된 유기상은 브라인으로 세척되고, Na2SO4로 건조되었다. 상기 용매는 감압하에서 제거되었고, 상기 잔사는 석유에테르: 에틸 아세테이트 (10:1 내지 7:3 그래디언트)로 용리하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제되어, 메틸 3-브로모-6-플루오로피리딘-2-카르복실레이트 (2.4 g, 69%)을 밝은 노란색 오일로 얻었다. MS: m/z = 233.8 [M+H]+.
(3- 브로모 -6- 플루오로피리딘 -2-일)메탄올: 0℃에서, 메틸 3-브로모-6-플루오로피리딘-2-카르복실레이트 (2.4 g, 10.26 mmol)이 용해된 메탄올 (40 mL)의 용액에, 소듐 보로히드라이드 (1.95 g, 51.54 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물은 실온에서 5h 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 이후 물 (100 mL)을 주의하여 첨가하여 종결되었고, 에틸 아세테이트(150mL x 2)로 추출되었다. 조합된 유기상은 브라인으로 세척되고, Na2SO4로 건조되었다. 상기 용매는 감압하에서 제거되었고, 상기 잔사는 석유에테르: 에틸 아세테이트 (10:1 내지 4:1 그래디언트) 로 용리하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제되어, (3-브로모-6-플루오로피리딘-2-일)메탄올 (1.7 g, 80%)을 밝은 노란색 고체로 얻었다. MS: m/z = 205.8 [M+H]+.
3- 브로모 -6- 플루오로피리딘 -2- 카브알데히드 : (3-브로모-6-플루오로피리딘-2-일)메탄올(2 g, 9.71 mmol)이 용해된 클로로포름 (60 mL)의 용액에, MnO2 (8.5 g, 97.77 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물은 65℃에서 24 h 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 여과되었고, 상기 고체는 클로로포름(30 mL x 3)으로 린스되었다. 여액은 조합되었고, 감압하에서 농축되어, 3-브로모-6-플루오로피리딘-2-카브알데히드(1.8 g, 91% 조 생성물 수율)을 밝은 노란색 고체로 얻었고, 이는 추가 정제없이 다음 단계에서 사용되었다.
6- 플루오로 -3-[1-( 트리페닐메틸 )-1H-이미다졸-4-일]피리딘-2- 카브알데히드 : 3-브로모-6-플루오로피리딘-2-카브알데히드 (406 mg, 1.99 mmol), 4-(트리부틸스탄닐)-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸 (중간체 A, 1.8 g, 3.0 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (231 mg, 0.20 mmol)이 용해된 톨루엔 (12 mL)의 혼합물을 N2 대기하에서 16h 동안 100℃에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물은 물 (50 mL)로 희석되고 에틸 아세테이트(80mL x 2)로 추출되었다. 조합된 유기상은 브라인으로 세척되고, Na2SO4로 건조되었다. 상기 용매는 감압하에서 제거되었고, 상기 잔사는 석유에테르: 에틸 아세테이트(10:1 내지 7:3 그래디언트)로 용리하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제되어, 6-플루오로-3-[1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]피리딘-2-카브알데히드 (490 mg, 57%)을 노란색 고체로 얻었다. MS: m/z = 434.1 [M+H]+.
1- 시클로헥실 -3-[6- 플루오로 -3-[1-( 트리페닐메틸 )-1H-이미다졸-4-일]피리딘-2-일]프로프-2-엔-1-온: 0℃에서, 소듐 히드라이드 (60%, 56 mg, 1.41 mmol)가 용해된 THF (8 mL)의 현탁액에, 디메틸 (2-시클로헥실-2-옥소에틸)포스포네이트 (중간체 C, 303 mg, 1.29 mmol)가 용해된 THF (3 mL)의 용액을 느리게 첨가하였다. 0℃에서 추가 15min 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물에 6-플루오로-3-[1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]피리딘-2-카브알데히드(510 mg, 1.18 mmol)가 용해된 THF(3 mL)의 용액을 주의하여 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물은 이후 실온에서 1h 동안 교반되었다. 반응은 물 (50 mL)을 주의하여 첨가하여 종결되었고, 상기 혼합물은 에틸 아세테이트(60mL x 2)로 추출되었다. 조합된 유기상은 브라인으로 세척되고, Na2SO4로 건조되었다. 상기 용매는 감압하에서 제거되어 1-시클로헥실-3-[6-플루오로-3-[1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]피리딘-2-일]프로프-2-엔-1-온 (540 mg, 85% 조 생성물 수율)을 노란색 오일으로 얻었으며, 이는 추가 정제없이 다음 단계에서 사용되었다. MS: m/z = 542.3 [M+H]+.
1- 시클로헥실 -2-[10- 플루오로 -4,6,9- 트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카 -1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-온: 1-시클로헥실-3-[6-플루오로-3-[1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]피리딘-2-일]프로프-2-엔-1-온 (541 mg, 1.0 mmol)이 용해된 메탄올 (9 mL)의 용액에, 아세트산 (3 mL)을 실온에서 느리게 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 2h 동안 90℃에서 교반하였다. 상기 용매는 감압하에서 제거되었고, 얻어진 잔사는 에틸 아세테이트 (80 mL)에 용해되었다. 상기 유기상은 sat. NaHCO3 용액(20mL x 2) 및 브라인으로 세척되었고, 이후 Na2SO4로 건조되었다. 상기 용매는 감압하에서 제거되었고, 잔사는 디클로로메탄 중 메탄올 (50:1 내지 95:5 그래디언트)으로 용리하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제되어, 1-시클로헥실-2-[10-플루오로-4,6,9-트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-온 (220 mg, 2 단계에 걸쳐 73%)을 밝은 노란색 오일로 얻었다. MS: m/z = 300.0 [M+H]+.
1- 시클로헥실 -2-[10- 플루오로 -4,6,9- 트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카 -1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-올: 1-시클로헥실-2-[10-플루오로-4,6,9-트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-온 (110 mg, 0.37 mmol)이 용해된 메탄올(8 mL)의 용액에, 소듐 보로히드라이드 (28 mg, 0.74 mmol)을 0℃에서 느리게 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 30min 동안 0℃에서 계속 교반하였다. 반응은 물(20 mL)을 주의하여 첨가하여 종결되었고, 상기 혼합물 에틸 아세테이트(40mL x 2)로 추출되었다. 조합된 유기상은 브라인으로 세척되고, Na2SO4로 건조되었다. 상기 용매는 감압하에서 제거되었고, 상기 잔사는 디클로로메탄 중 메탄올 (50:1 내지 93:7 그래디언트)으로 용리하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제되어, 1-시클로헥실-2-[10-플루오로-4,6,9-트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-올 (90 mg, 82%)을 밝은 노란색 고체로 얻었다. MS: m/z = 302.0 [M+H]+.
10- 플루오로 -7-[2-(1- 플루오로시클로헥실 )에틸]-4,6,9- 트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카 -1(8),2,4,9,11-펜타엔: 0℃에서, XtalFluor-E (103 mg, 0.45 mmol)이 용해된 디클로로메탄 (5 mL)의 현탁액에, 1-시클로헥실-2-[10-플루오로-4,6,9-트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-올 (90 mg, 0.30 mmol)이 용해된 디클로로메탄 (1 mL)의 용액 및 TEA.3HF (72 mg, 0.45 mmol)을 연속해서 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물은 0℃에서 1 h 동안 교반되었다. 반응은 물 (30 mL)을 주의하여 첨가하여 종결되었고, 상기 혼합물은 디클로로메탄(40mL x 2)로 추출되었다. 조합된 유기상은 브라인으로 세척되고, Na2SO4로 건조되었다. 상기 용매는 감압하에서 제거되었고, 상기 잔사는 다음 조건 하에서 prep-HPLC으로 정제되었다: Gemini-NX C18 컬럼, 21.2 x 150mm, 5 ㎛; 물 중 MeCN(0.05% TFA와 함께), 5% 내지 30%, 10 min 내. 7-[2-시클로헥실-2-플루오로에틸]-10-플루오로-4,6,9-트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔 (17), 541 nM 28 mg, 31%, 맑은 오일, 2 스테레오아이소머를 포함) HPLC: 86.6% 순도, RT = 2.27 min. MS: m/z = 304.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 9.22 (s, 1 H), 8.35 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.23 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.62 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 2.47-2.32 (m, 2 H), 1.88-1.67 (m, 2 H), 1.58-1.19(m, 10 H).
실시예 18: 7 -[2-(1- 플루오로시클로헥실 )에틸]-4,6,9-트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔 (18a 및 18b)의 합성
Figure pct00091
7-[2-(1- 플루오로시클로헥실 )에틸]-4,6,9- 트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카 -1(8),2,4,9,11-펜타엔: 0℃에서, XtalFluor-E (449 mg, 1.96 mmol)이 용해된 디클로로메탄 (10 mL)의 현탁액에, 1-시클로헥실-2-[4,6,9-트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(12),2,4,8,10-펜타엔-7-일]에탄-1-올 (see 실시예 5, 370 mg, 1.31 mmol)이 용해된 디클로로메탄 (5 mL)의 용액 및 TEA.3HF (316 mg, 1.96 mmol)을 연속해서 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물은 0℃에서 1 h 동안 교반되었다. 반응은 이후 물 (30 mL)을 주의하여 첨가하여 종결되었고, 상기 혼합물은 디클로로메탄(50mL x 2)으로 추출되었다. 조합된 유기상은 브라인으로 세척되고, Na2SO4로 건조되었다. 상기 용매는 감압하에서 제거되었고, 상기 잔사는 다음 조건하에서 prep-HPLC으로 정제되었다: XBridge RP18 OBD 컬럼, 19 x 150 mm, 5㎛; 물중 아세토니트릴 (10 mmol NH4HCO3와 함께), 25% 내지 63%, 10 min 내. 이후 2개 엔안티오머는 다음 조건하에서 키럴 prep-HPLC 오일으로 분리되었다: Chiralpat IC, 20 x 250 mm, 5㎛; 이동상, 헥산 중 EtOH, 30% 등용매, 25 min 내; 검출기, UV 254/220nm.
화합물 18a: (46 mg, 12.4%, 맑은 오일, 1 스테레오아이소머를 포함) HPLC: 97.8% 순도, RT = 0.95 min. MS: m/z = 286.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3, ppm) δ = 8.41 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz, 1 H), 7.82-7.79 (m, 2 H), 7.31-7.26 (m, 2 H), 5.20 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 2.39 (m, 1 H), 2.22 (m, 1 H), 1.85-1.75 (m, 2 H), 1.61-1.17 (m, 10 H).
화합물 18b (44 mg, 11.9%, 맑은 오일, 1 스테레오아이소머를 포함) HPLC: 97.7% 순도, RT = 0.96 min. MS: m/z = 286.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3, ppm) δ = 8.41 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz, 1 H), 7.82-7.79 (m, 2 H), 7.31-7.26 (m, 2 H), 5.20 (t, J = 5.4 Hz, 1 H), 2.39 (m, 1 H), 2.22 (m, 1 H), 1.85-1.75 (m, 2 H), 1.61-1.17 (m, 10 H).
실시예 19: 6 - 플루오로 -5-(2-(1- 플루오로시클로헥실 )에틸)-5H- 이미다조[5,1-a]이소인돌 (19a 및 19b)의 합성
Figure pct00092
1- 시클로헥실 -3-[2- 플루오로 -6-[1-( 트리페닐메틸 )-1H- 이미다졸 -4-일]페닐] 프로프 -2-엔-1-온: 0℃에서, 소듐 히드라이드 (60%, 33 mg, 0.83 mmol)가 용해된 THF (5 mL)의 현탁액에, 디메틸 (2-시클로헥실-2-옥소에틸)포스포네이트 (중간체 C, 179 mg, 0.76 mmol)가 용해된 THF (2 mL)의 용액을 느리게 첨가하였다. 0℃에서 추가 15min 동안 교반한 후, 2-플루오로-6-[1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]벤즈알데히드 (300 mg, 0.69 mmol)가 용해된 THF (3 mL)의 용액을 주의하여 첨가되었다. 얻어진 반응 혼합물은 이후 실온에서 1h 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 물 (30 mL)을 주의하여 첨가하여 종결되었고, 상기 혼합물들은 에틸에세테이트(50mL x 2)로 추출되었다. 조합된 유기상은 브라인으로 세척되고, Na2SO4로 건조되었다. 상기 용매는 감압하에서 제거되었고, 진공 내에서 건조되어 1-시클로헥실-3-[2-플루오로-6-[1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]페닐]프로프-2-엔-1-온을 노란색 오일 (350 mg, 93%, 조 생성물 수율)로 얻었으며, 이는 추가 정제없이 다음 단계에서 사용되었다. MS: m/z = 541.3 [M+H]+.
1- 시클로헥실 -2-[6- 플루오로 -5H- 이미다조[4,3-a]이소인돌 -5-일]에탄-1-온: 1-시클로헥실-3-[2-플루오로-6-[1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]페닐]프로프-2-엔-1-온 (400 mg, 0.74 mmol)이 용해된 메탄올 (9 mL)의 용액에, 아세트산 (3 mL)을 실온에서 느리게 첨가하였다. 실온에서. 얻어진 반응 혼합물은 90℃에서 1 h 동안 교반하였다. 상기 용매는 감압하에서 제거되었고, 얻어진 잔사는 에틸 아세테이트 (80 mL)에 용해되었다. 상기 유기상은 sat. NaHCO3 용액(20mL x 2) 및 브라인으로 세척되었고, 이후 Na2SO4로 건조되었다. 상기 용매는 감압하에서 제거되었고, 잔사는 디클로로메탄 중 메탄올 (2% 내지 5%의 그래디언트)로 용리하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제되어, 1-시클로헥실-2-[6-플루오로-5H-이미다조 [4,3-a]이소인돌-5-일]에탄-1-온을 노란색 오일(150 mg, 2 단계 걸쳐 73%)로 얻었다. MS: m/z = 299.0 [M+H]+.
1- 시클로헥실 -2-[6- 플루오로 -5H- 이미다조[4,3-a]이소인돌 -5-일]에탄-1-올: 0℃에서, 1-시클로헥실-2-[6-플루오로-5H-이미다조[4,3-a]이소인돌-5-일]에탄-1-온 (200 mg, 0.67 mmol)이 용해된 메탄올 (8 mL)의 용액에, 소듐 보로히드라이드 (38 mg, 1.0 mmol)을 느리게 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 30min 동안 0℃에서 계속 교반하였다. 상기 반응 혼합물은 이후 물 (30 mL)을 주의하여 첨가하여 종결되었고, 상기 혼합물들은 에틸에세테이트(50mL x 2)로 추출되었다. 조합된 유기상은 브라인으로 세척되고, Na2SO4로 건조되었다. 상기 용매는 감압하에서 제거되었고, 상기 잔사는, 디클로로메탄 중 메탄올 (2% 내지 6%의 그래디언트)으로 용리하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제되어, 1-시클로헥실-2-[6-플루오로-5H-이미다조[4,3-a]이소인돌-5-일]에탄-1-올을 노란색 오일 (180 mg, 89%)로 얻었다. MS: m/z = 301.0 [M+H]+.
6- 플루오로 -5-(2-(1- 플루오로시클로헥실 )에틸)-5H- 이미다조[5,1-a]이소인돌 : -10℃에서, XtalFluor-E (172 mg, 0.75 mmol)이 용해된 디클로로메탄 (5 mL)의 현탁액에, 1-시클로헥실-2-[6-플루오로-5H-이미다조[4,3-a]이소인돌-5-일]에탄-1-올 (150 mg, 0.50 mmol)이 용해된 디클로로메탄 (2 mL)의 용액 및 TEA.3HF (121 mg, 0.75 mmol)을 연속해서 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물은 -10℃에서 1h 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 이후 물 (25 mL)에 의해 종결되었고, 상기 혼합물은 디클로로메탄(30 mL x 2)으로 추출되었다. 조합된 유기상은 브라인으로 세척되었고, Na2SO4로 건조되었다. 상기 용매는 감압하에서 제거되었고, 상기 잔사는 다음 조건하에서, prep-HPLC으로 정제되었다: XBridge RP18 OBD 컬럼, 19 x 150 mm, 5 ㎛; 물 중 아세토니트릴(10 mM NH4HCO3와 함께), 46% 내지 58%, 10 min 내. 이후 2개 생성물들은 다음 조건하에서 키럴 prep-HPLC으로 분리되었다: 키럴CEL OJ-H, 20 x 250 mm, 5 ㎛; 이동상, 헥산 중 iPrOH, 30% 등용매, 11 min 내; 검출기, UV 254/220nm.
화합물 19a (33 mg, 22%, 맑은 오일, 1 스테레오아이소머를 포함) HPLC: 99.9% 순도, RT = 1.17 min. MS: m/z = 303.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3, ppm) δ = 7.93 (s, 1 H), 7.43-7.40 (m, 2 H), 7.17 (s, 1 H), 7.02 (m, 1 H), 5.62 (t, J = 4.5 Hz, 1 H), 2.41 (m, 1 H), 2.22 (m, 1 H), 1.70-1.61 (m, 2 H), 1.56-1.37 (m, 6 H), 1.30-1.09 (m, 4 H).
화합물 19b: (31 mg, 20.7%, 맑은 오일, 1 스테레오아이소머를 포함) HPLC: 99.9% 순도, RT = 1.16 min. MS: m/z = 303.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3, ppm) δ = 7.93 (s, 1 H), 7.43-7.40 (m, 2 H), 7.17 (s, 1 H), 7.04-7.00 (m, 1 H), 5.62 (t, J = 4.5 Hz, 1 H), 2.41 (m, 1 H), 2.23 (m, 1 H), 1.70-1.61 (m, 2 H), 1.56-1.37 (m, 6 H), 1.30-1.09 (m, 4 H).
실시예 20: 1 - 시클로헥실 -2-[5H- 이미다조[4,3-a]이소인돌 -5-일]에탄-1- 아민 (20a 및 20b)
Figure pct00093
1- 시클로헥실 -2-[5H- 이미다조[4,3-a]이소인돌 -5-일]에탄-1- 아민 : 1-시클로헥실-2-[5H-이미다조[4,3-a]이소인돌-5-일]에탄-1-온 (315 mg, 1.12 mmol)이 용해된 메탄올 (10 mL)의 용액에, 암모늄 아세테이트 (867 mg, 11.25 mmol) 및 소듐 시아노보르히드라이드 (106 mg, 1.69 mmol)을 실온에서 연속해서 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물은 60℃에서 3h 동안 밀봉 튜브 내에서 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 물(15 mL)을 주의하여 첨가하여 종결되었고, 상기 혼합물은 에틸 아세테이트 (40 mL x 5)로 추출되었다. 조합된 유기상은 브라인으로 세척되고, Na2SO4로 건조되었다. 상기 용매는 감압하에서 제거되었고, 상기 잔사는 다음 조건하에서 prep-HPLC으로 정제되었다: Gemini-NX C18 컬럼, 21.2 x 150mm, 5㎛; 물 중 MeCN (0.05% TFA와 함께), 5% 내지 28%의 그래디언트, 10 min 내.
화합물 20a: (28 mg, 8.8%, 백색 고체, 2 스테레오아이소머를 포함), HPLC: 95.0% 순도, RT = 4.24 min. MS: m/z = 282.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ = 9.10 (s, 1 H), 7.78 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.62 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.52-7.44 (m, 2 H), 5.76 (br s, 1 H), 3.38 (m, 1 H), 2.44 (m, 1 H), 2.30 (m, 1 H), 1.76-1.53 (m, 5 H), 1.41 (m, 1 H), 1.17-0.93 (m, 5 H);
화합물 20b: (25 mg, 7.8%, 백색 고체, 2 스테레오아이소머를 포함) HPLC: 98.4% 순도, RT = 2.37 min. MS: m/z = 282.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ = 9.31 (s, 1 H), 7.88 (m, 1 H), 7.81 (m, 1 H), 7.68-7.55 (m, 3 H), 5.88 (m, 1 H), 3.55 (m, 1 H), 2.52 (m, 1 H), 2.31 (m, 1 H), 1.80-1.55 (m, 6 H), 1.29-1.06 (m, 5 H).
실시예 21: 1 - 시클로헥실 -2-[4,6,9- 트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카 -1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-아민 (21a, 21b, 21c, 21d)
Figure pct00094
1- 시클로헥실 -2-[4,6,9- 트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카 -1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-아민: 1-시클로헥실-2-[4,6,9-트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-온 (201 mg, 0.71 mmol)이 용해된 메탄올 (8 mL)의 용액에, 암모늄 아세테이트 (555 mg, 7.20 mmol) 및 소듐 시아노보르히드라이드 (68 mg, 1.08 mmol)을 실온에서 연속해서 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물은 60℃에서 3h 동안 밀봉 튜브 내에서 교반되었다. 반응은 이후 물 (15 mL)을 주의하여 첨가하여 종결되었고, 상기 혼합물은 에틸 아세테이트 (40 mL x 5)로 추출되었다. 조합된 유기상은 브라인으로 세척되고, Na2SO4로 건조되었다. 상기 용매는 감압하에서 제거되었고, 상기 잔사는 다음 조건하에서 키럴 prep-HPLC에서 정제되었다: Gemini-NX C18 컬럼, 21.2 x 150mm, 5㎛; 헥산 중 에탄올 (0.2% 디에틸아민와 함께), 30% 등용매, 17 min 내.
화합물 21a: (6 mg, 3%, 맑은 오일, 2 스테레오아이소머를 포함), HPLC: 83.7% 순도, RT = 0.83 min. MS: m/z = 283.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ = 8.42 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1 H), 8.07-8.00 (m, 2 H), 7.42 (m, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 5.43 (m, 1 H), 3.08 (m, 1 H), 2.22-2.13 (m, 2 H), 1.78-1.63 (m, 4 H), 1.33-1.02 (m, 7 H);
화합물 21b: (7 mg, 3.5%, 맑은 오일, 2 스테레오아이소머를 포함) HPLC: 86.7% 순도, RT = 0.78 min. MS: m/z = 283.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ = 8.42 (dd, J = 5.1, 1.5 Hz, 1H), 8.07-8.02 (m, 2 H), 7.43 (dd, J = 7.8, 5.1 Hz, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 5.50 (dd, J = 9.0, 4.5 Hz, 1 H), 2.98 (m, 1 H), 2.22 (m, 1 H), 1.90 (m, 1 H), 1.77-1.68 (m, 5 H), 1.37-1.04 (m, 6 H);
화합물 21c: (6 mg, 3%, 맑은 오일, 2 스테레오아이소머를 포함), HPLC: 89.5% 순도, RT= 0.78 min. MS: m/z = 283.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ = 8.42 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1H), 8.06-8.02 (m, 2 H), 7.43 (dd, J = 7.8, 5.1 Hz, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 5.50 (dd, J = 9.0, 4.5 Hz, 1 H), 2.98 (m, 1 H), 2.22 (m, 1 H), 1.89 (m, 1 H), 1.77-1.68 (m, 5 H), 1.36-1.05 (m, 6 H);
화합물 21d: (6 mg, 3%, 맑은 오일, 2 스테레오아이소머를 포함) HPLC: 83.3% 순도, RT= 0.83 min. MS: m/z = 283.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ = 8.42 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1 H), 8.07-8.02 (m, 2 H), 7.42 (m, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 5.43 (m, 1 H), 3.08 (m, 1 H), 2.22-2.13 (m, 2 H), 1.78-1.63 (m, 4 H), 1.34-1.03 (m, 7 H).
실시예 22: 1 -(4,4- 디플루오로시클로헥실 )-2-[4,6,9- 트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카 -1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-올 (22a, 22b, 22c, 22d)
Figure pct00095
1-(4,4- 디플루오로시클로헥실 )-3-[3-[1-( 트리페닐메틸 )-1H-이미다졸-4-일]피리딘-2-일]프로프-2-엔-1-온: 소듐 히드라이드 (60%, 116 mg, 2.90 mmol)가 용해된 THF (10 mL)의 현탁액에, 디메틸 [2-(4,4-디플루오로시클로헥실)-2-옥소에틸]포스포네이트(중간체 D, 715 mg, 2.65 mmol)가 용해된 THF (5 mL)의 용액을 0℃에서 느리게 첨가하였다. 0℃에서 추가 15min 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물에 3-[1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]피리딘-2-카브알데히드(1 g, 2.41 mmol)가 용해된 THF (8 mL)의 용액을 주의하여 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물은 이후 실온에서 2 h 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 물 (50 mL)로 종결되었고, 에틸 아세테이트(80mL x 2)로 추출되었다. 조합된 유기상은 브라인으로 세척되고, Na2SO4로 건조되었다. 상기 용매는 감압하에서 제거되어, 1-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-[3-[1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]피리딘-2-일]프로프-2-엔-1-온을 노란색 오일 (1.3 g, 97%, 조 생성물 수율)을 얻었고, 이는 추가 정제없이 다음 단계에서 사용되었다. MS: m/z =318.0 [M+H]+.
1-(4,4- 디플루오로시클로헥실 )-2-[4,6,9- 트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카 -1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-온: 1-(4,4-디플루오로시클로헥실)-3-[3-[1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]피리딘-2-일]프로프-2-엔-1-온 (1.30 g, 2.32 mmol)이 용해된 메탄올 (15 mL)의 용액에, 아세트산 (5 mL)을 느리게 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 2h 동안 90℃에서 교반하였다. 상기 용매는 감압하에서 제거되었고, 얻어진 잔사는 에틸 아세테이트 (150 mL)에 용해되었다. 상기 유기상은 sat. NaHCO3 용액(20mL x 2) 및 브라인으로 세척되었고, 이후 Na2SO4로 건조되었다. 상기 용매는 감압하에서 제거되었고, 상기 잔사는 디클로로메탄 중 메탄올 (1% 내지 5%의 그래디언트)으로 용리하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제되어, 1-(4,4-디플루오로시클로헥실)-2-[4,6,9-트리아자트리시클로 [6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-온을 노란색 고체 (400 mg, 2개 단계에 걸쳐 53%)로 얻었다. MS: m/z = 318.0 [M+H]+.
1-(4,4- 디플루오로시클로헥실 )-2-[4,6,9- 트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카 -1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-올: 1-(4,4-디플루오로시클로헥실)-2-[4,6,9-트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-온 (100 mg, 0.32 mmol)이 용해된 메탄올 (5 mL)의 용액에, 소듐 보로히드라이드 (24 mg, 0.63 mmol)을 0℃에서 느리게 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 30min 동안 0℃에서 계속 교반하였다. 상기 반응은 이후 물 (30 mL)을 주의하여 첨가하여 종결되었고, 상기 혼합물은 에틸 아세테이트(50mL x 3)으로 추출되었다. 조합된 유기상은 브라인으로 세척되고, Na2SO4로 건조되었다. 상기 용매는 감압하에서 제거되었고, 상기 잔사는 다음 조건하에서 키럴 prep-HPLC으로 정제되었다: Phenomenex Lux, 21.2 x 150mm, 5㎛; 헥산 중 EtOH, 30% 등용매, 27 min 내.
화합물 22a: (15 mg, 15%, 백색 고체, 단일 스테레오아이소머), HPLC: 98.1% 순도, RT = 0.80 min. MS: m/z = 320.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.38 (d, J = 5.1 Hz, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.84 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.34-7.29 (m, 2 H), 5.36 (t, J = 7.1 Hz, 1 H), 3.97 (m, 1 H), 3.81 (br s, 1 H), 2.37 (m, 1 H), 2.16-2.01 (m, 4 H), 1.77-1.36 (m, 6 H);
화합물 22b: (9 mg, 9%, 백색 고체, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 95.6% 순도, RT = 1.52 min. MS: m/z = 320.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.37 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 7.96 (br s, 1 H), 7.86 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.35-7.31 (m, 2 H), 5.32 (t, J = 6.6 Hz, 1 H), 4.12 (br s, 1 H), 4.03 (m, 1 H), 2.21-2.16 (m, 4 H), 1.96 (m, 1 H), 1.78-1.54 (m, 6 H);
화합물 22c: (9 mg, 9%, 백색 고체, 단일 스테레오아이소머), HPLC: 99.1% 순도, RT = 0.79 min. MS: m/z = 320.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.37 (d, J = 4.5 Hz, 1 H), 7.92 (br s, 1 H), 7.86 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.35-7.31 (m, 2 H), 5.31 (t, J = 6.6 Hz, 1 H), 4.12 (br s, 1 H), 4.04 (m, 1 H), 2.20-2.17 (m, 4 H), 1.96 (m, 1 H), 1.81-1.54 (m, 6 H);
화합물 22d: (17 mg, 17%, 백색 고체, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 99.8% 순도, RT = 0.81 min. MS: m/z = 312.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ = 8.38 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.84 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.34-7.29 (m, 2 H), 5.37 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 3.97 (m, 1 H), 3.87 (br s, 1 H), 2.37 (m, 1 H), 2.16-2.01 (m, 4 H), 1.77-1.36 (m, 6 H).
실시예 23: 6 - 플루오로 -5-(2-(1- 플루오로 -4,4- 디메틸시클로헥실 )에틸)-5H- 이미다조[5,1-a]이소인돌 (23a 및 23b)의 합성
Figure pct00096
1-(4,4- 디메틸시클로헥실 )-3-[2- 플루오로 -6-[1-( 트리페닐메틸 )-1H-이미다졸-4-일]페닐]프로프-2-엔-1-온: 소듐 히드라이드 (60%, 110 mg, 2.77 mmol)가 용해된 THF(10 mL)의 현탁액에, 디메틸 [2-(4,4-디메틸시클로헥실)-2-옥소에틸]포스포네이트(중간체 E, 668 mg, 2.54 mmol)가 용해된 THF (5 mL)의 용액을 0℃에서 느리게 첨가하였다. 0℃에서 추가 15min 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물에 2-플루오로-6-[1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]벤즈알데히드(1 g, 2.31 mmol)가 용해된 THF (8 mL)의 용액을 주의하여 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물은 이후 실온에서 2 h 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 물(40 mL)로 종결되고, 에틸 아세테이트(80mL x 2)로 추출되었다. 조합된 유기상은 브라인으로 세척되고, Na2SO4로 건조되었다. 상기 용매는 감압하에서 제거되어, 1-(4,4-디메틸시클로헥실)-3-[2-플루오로-6-[1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]페닐]프로프-2-엔-1-온을 노란색 오일 (1.2 g, 91%, 조 생성물 수율)로 얻었고, 이는 추가 정제없이 다음 단계에서 사용되었다. MS: m/z = 569.3 [M+H]+.
1-(4,4- 디메틸시클로헥실 )-2-[6- 플루오로 -5H- 이미다조[4,3-a]이소인돌 -5-일]에탄-1-온: 1-(4,4-디메틸시클로헥실)-3-[2-플루오로-6-[1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]페닐]프로프-2-엔-1-온(1.2 g, 2.11 mmol)이 용해된 메탄올 (15 mL)의 용액에, 아세트산 (5 mL)을 느리게 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 2h 동안 90℃에서 교반하였다. 상기 용매는 감압하에서 제거되었고, 상기 잔사는 에틸 아세테이트 (150 mL)에 용해되었다. 상기 유기상은 sat. NaHCO3 용액(20mL x 2) 및 브라인으로 세척되었고, 이후 Na2SO4로 건조되었다. 상기 용매는 감압하에서 제거되었고, 상기 잔사는 디클로로메탄 중 메탄올 (1% 내지 5%의 그래디언트)으로 용리하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제되어, 1-(4,4-디메틸시클로헥실)-2-[6-플루오로-5H-이미다조[4,3-a]이소인돌-5-일]에탄-1-온을 노란색 오일(300 mg, 2 단계에 걸쳐 40%)로 얻었다. MS: m/z = 327.3[M+H]+.
1-(4,4- 디메틸시클로헥실 )-2-[6- 플루오로 -5H- 이미다조[4,3-a]이소인돌 -5-일]에탄-1-올: 1-(4,4-디메틸시클로헥실)-2-[6-플루오로-5H-이미다조[4,3-a]이소인돌-5-일]에탄-1-온 (300 mg, 0.92 mmol)이 용해된 메탄올 (8 mL)의 용액에, 소듐 보로히드라이드(70 mg, 1.84 mmol)을 0℃에서 느리게 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 30min 동안 0℃에서 계속 교반하였다. 반응은 이후 물 (30 mL)을 주의하여 첨가하여 종결되었고, 상기 혼합물은 에틸 아세테이트(50mL x 3)으로 추출되었다. 조합된 유기상은 브라인으로 세척되고, Na2SO4로 건조되었다. 상기 용매는 감압하에서 제거되었고, 상기 잔사는 디클로로메탄 중 메탄올 (1% 내지 7% 의 그래디언트)으로 용리하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제되어, 1-(4,4-디메틸시클로헥실)-2-[6-플루오로-5H-이미다조[4,3-a]이소인돌-5-일]에탄-1-올을 노란색 고체 (350 mg, 83%)으로 얻었다. MS: m/z = 329.1 [M+H]+.
6- 플루오로 -5-(2-(1- 플루오로 -4,4- 디메틸시클로헥실 )에틸)-5H- 이미다조[5,1-a]이소인돌 : 0℃에서, 1-(4,4-디메틸시클로헥실)-2-[6-플루오로-5H-이미다조[4,3-a]이소인돌-5-일]에탄-1-올 (200 mg, 0.61 mmol)이 용해된 디클로로메탄 (8 mL)의 용액에, DAST (147 mg, 0.91 mmol)의 용액 및 TEA.3HF (147 mg, 0.91 mmol)을 연속해서 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물은 0℃에서 3 h 동안 계속 교반되었다. 상기 반응은 물(20 mL)을 주의하여 첨가하여 종결되었고, 상기 혼합물은 디클로로메탄 (30 mL x 2)으로 추출되었다. 조합된 유기상은 브라인으로 세척되고, Na2SO4로 건조되었다. 상기 용매는 감압하에서 제거되었고, 잔사는 다음 조건하에서 prep-HPLC으로 정제되었다: Gemini-NX C18 컬럼, 21.2 x 150mm, 5㎛; 물 중 아세토니트릴 (10 mM NH4HCO3와 함께), 10% 내지 50%의 그래디언트, 10 min 내. 이후 2개의 생성물은 다음 조건하에서 키럴 prep-HPLC 으로 분리되었다: Gemini-NX C18 컬럼, 20 x 250 mm, 5㎛; 이동상, 헥산 중 EtOH; 20% 등용매, 15 min 내; 검출기, UV 254/220nm.
화합물 23a: (25 mg, 12.5%, 밝은 노란색 오일, 단일 스테레오아이소머), HPLC: 98.0% 순도, RT = 1.85 min. MS: m/z = 331.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3, ppm) δ = 7.75 (s, 1 H), 7.39-7.31 (m, 2 H), 7.22 (s, 1 H), 6.95 (m, 1 H), 5.46 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 2.41 (m, 1 H), 2.22 (m, 1 H), 1.69-1.65 (m, 2 H), 1.53-1.14 (m, 8 H), 0.92 (s, 3 H), 0.83 (s, 3 H);
화합물 23b: (26 mg, 13%, 밝은 노란색 오일, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 99.5% 순도, RT = 3.55 min. MS: m/z = 331.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3, ppm) δ = 7.74 (s, 1 H), 7.38-7.31 (m, 2 H), 7.22 (s, 1 H), 6.95 (m, 1 H), 5.46 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 2.41 (m, 1 H), 2.22 (m, 1 H), 1.69-1.65 (m, 2 H), 1.53-1.14 (m, 8 H), 0.92 (s, 3 H), 0.83 (s, 3 H).
실시예 24: 1 - 시클로헥실 -2-[10- 플루오로 -4,6,11- 트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카 -1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-올 (24a, 24b, 24c, 24d)의 합성
Figure pct00097
메틸 5- 브로모 -2- 플루오로피리딘 -4- 카르복실레이트 : NOBF4 (1.3 g, 11.13 mmol)이 용해된 DCM (30 mL)의 용액에, 0℃에서 메틸 2-아미노-5-브로모피리딘-4-카르복실레이트(2 g, 8.66 mmol)을 느리게 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 16 h 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물은 이후 물 (60 mL)을 주의하여 첨가하여 종결되었고, 상기 혼합물은 디클로로메탄 (50 mL x 2)으로 추출되었다. 조합된 유기상은 브라인으로 세척되고, 소듐 설페이트로 건조되었다. 용매는 감압하에서 농축되고, 얻어진 잔사는 석유에테르 중 EtOAc(10% 내지 30%의 그래디언트)으로 용리하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제되어, 메틸 5-브로모-2-플루오로피리딘-4-카르복실레이트을 노란색 오일 (1.3 g, 64%)로 얻었다. MS: m/z = 233.9 [M+H]+.
방법 A:
메틸 2- 플루오로 -5-[1-( 트리페닐메틸 )-1H-이미다졸-4-일]피리딘-4- 카르복실레이트 : 메틸 5-브로모-2-플루오로피리딘-4-카르복실레이트 (2.34 g, 10.0 mmol), 4-(트리부틸스탄닐)-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸 (중간체 A, 8.9 g, 14.85 mmol) 및 PdAMPHOS (708 mg, 1.0 mmol)이 용해된 MeCN (100 mL)의 혼합물은 100℃에서 16 h 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 실온까지 냉각되고, 물 (150 mL)로 희석되고, EtOAc (250 mL x 2)으로 추출되었다. 유기상들이 조합되었고, 브라인으로 세척되고, 소듐 설페이트로 건조되었다. 상기 용매는 감압하에서 제거되었고, 얻어진 잔사는 석유에테르 중 EtOAc(10% 내지 30%의 그래디언트)로 용리하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제되어, 메틸 2-플루오로-5-[1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]피리딘-4-카르복실레이트(3.1 g, 67%)을 밝은 노란색 고체로 얻었다.
[2- 플루오로 -5-[1-( 트리페닐메틸 )-1H-이미다졸-4-일]피리딘-4-일]메탄올: 메틸 2-플루오로-5-[1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]피리딘-4-카르복실레이트 (2.00 g, 4.31 mmol)가 용해된 THF (30 mL) 및 MeOH (20 mL)의 용액에, 0℃에서 소듐 보로히드라이드 (820 mg, 21.67 mmol)를 나누어 첨가하였다. 얻어진 혼합물은 이후 실온에서 2 h으로 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 물 (80 mL)을 주의하여 첨가하여 종결되었고, 상기 혼합물은 EtOAc (150 mL x 3)으로 추출되었다. 조합된 유기상은 브라인으로 세척되고, 소듐 설페이트로 건조하였다. 상기 용매는 감압하에서 제거되었고, 얻어진 잔사는, 석유에테르 중 EtOAc(10% 내지 50%의 그래디언트)으로 용리하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제되어, [2-플루오로-5-[1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]피리딘-4-일]메탄올을 밝은 노란색 고체 (1.16 g, 62%)로 얻었다.
2- 플루오로 -5-[1-( 트리페닐메틸 )-1H-이미다졸-4-일]피리딘-4- 카브알데히드 : [2-플루오로-5-[1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]피리딘-4-일]메탄올 (620 mg, 1.42 mmol)이 용해된 클로로포름 (10 mL)의 용액에, 망간 디옥사이드 (1.2 g, 13.80 mmol)을 느리게 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물은 이후 60℃에서 16 h 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 실온까지 냉각되었고, 셀라이트 패드를 통해 여과되었고, 클로로포름(70 mL x 3)으로 린스되었다. 상기 여액은 감압하에서 농축되었고, 얻어진 잔사는, 석유에테르 중 EtOAc(10% 내지 25%의 그래디언트)로 용리하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제되어, 2-플루오로-5-[1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]피리딘-4-카브알데히드을 노란색 오일 (272 mg, 44%)으로 얻었다.
방법 B:
1- 시클로헥실 -3-[2- 플루오로 -5-[1-( 트리페닐메틸 )-1H- 이미다졸 -4-일]피리딘-4-일]프로프-2-엔-1-온: 0℃에서, 소듐 히드라이드(오일 중 60%, 55 mg, 1.38 mmol)가 용해된 THF (10 mL)의 현탁액에, 디메틸 시클로헥산카보닐포스포네이트 (중간체 C, 275 mg, 1.25 mmol)가 용해된 THF (5 mL)의 용액을 느리게 첨가하였다. 0℃에서 15min 동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 2-플루오로-5-[1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]피리딘-4-카브알데히드(500 mg, 1.15 mmol)가 용해된 THF (5 mL)의 용액에 주의하여 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물은 이후 실온에서 1 h 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 물(40 mL)에 의해 종결되었고, EtOAc (80 mL x 2)으로 추출되었다. 조합된 유기상은 브라인으로 세척되고, 소듐 설페이트로 건조되었다. 상기 용매는 감압하에서 제거되어 1-시클로헥실-3-[2-플루오로-5-[1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]피리딘-4-일]프로프-2-엔-1-온을 노란색 오일 (590 mg, 93%, 조 생성물 수율)으로 얻었고, 이는 추가 정제없이 다음 단계에서 사용되었다.
방법 C:
1- 시클로헥실 -2-[10- 플루오로 -4,6,11- 트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카 -1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-온: 1-시클로헥실-3-[2-플루오로-5-[1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]피리딘-4-일]프로프-2-엔-1-온 (590 mg, 1.09 mmol)이 용해된 MeOH (9 mL)의 용액에, AcOH (3 mL)을 느리게 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물은 90℃에서 1 h 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 실온까지 냉각되었고, 감압하에서 농축되고, 상기 잔사는 EtOAc (100 mL)에 용해되었다. 얻어진 혼합물은 포화된 NaHCO3 용액 (20 mL x 2) 및 브라인으로 세척되었고, 이후 소듐 설페이트로 건조되었다. 상기 용매는 감압하에서 제거되었고, 얻어진 잔사는, DCM 중 MeOH(1% 내지 6%의 그래디언트)으로 용리하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제되어, 1-시클로헥실-2-[10-플루오로-4,6,11-트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-온을 노란색 오일 (220 mg, 2 단계에 걸쳐 64%)으로 얻었다. MS: m/z = 300.2 [M+H]+.
방법 D:
1- 시클로헥실 -2-[10- 플루오로 -4,6,11- 트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카 -1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-올: 1-시클로헥실-2-[10-플루오로-4,6,11-트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-온 (100 mg, 0.34 mmol)이 용해된 MeOH (8 mL)의 용액에, 소듐 보로히드라이드(18 mg, 0.47 mmol)을 0℃에서 느리게 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 30min 동안 0℃에서 계속 교반하였다. 상기 반응 혼합물은 이후 물 (30 mL)을 주의하여 첨가하여 종결되었고, 상기 혼합물은 에틸 아세테이트(50mL x 3)로 추출되었다. 조합된 유기상은 브라인으로 세척되고, 소듐 설페이트로 건조되었다. 상기 용매는 감압하에서 제거되었고, 얻어진 잔사는 다음 조건하에서 키럴 prep-HPLC으로 정제되어 4개의 엔안티오머를 얻었다: Chiralpat AD-H, 20 x 250 mm, 5㎛; 헥산 중 iPrOH (0.2% DEA), 15% 등용매, 21 min 내; 검출기, UV 254/220nm.
화합물 24a: (19 mg, 19%, 백색 고체, 단일 스테레오아이소머), HPLC: 99.4% 순도, RT = 0.73 min. MS: m/z = 301.9 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.45 (s, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.29-7.27 (m, 2 H), 5.63 (dd, J = 10.2, 3.3 Hz, 1 H), 3.71-3.65 (m, 1 H), 2.32-2.21 (m, 1 H), 1.97-1.68 (m, 6 H), 1.47-1.01 (m, 6 H);
화합물 24b: (9 mg, 9%, 백색 고체, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 99.2% 순도, RT = 0.73 min. MS: m/z = 302.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.41 (s, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 5.54 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.49-3.42 (m, 1 H), 2.18-2.16 (m, 2 H), 1.82-1.61 (m, 5 H), 1.31-0.97 (m, 6 H);
화합물 24c: (17 mg, 17%, 백색 고체, 단일 스테레오아이소머), HPLC: 98.7% 순도, RT = 0.74 min. MS: m/z = 302.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.42 (s, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.25-7.23 (m, 2 H), 5.58 (dd, J = 10.2, 3.3 Hz, 1 H), 3.66-3.59 (m, 1 H), 2.29-2.19 (m, 1 H), 1.90-1.63 (m, 6 H), 1.37-0.98 (m, 6 H);
화합물 24d: (8 mg, 8%, 백색 고체, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 99.9% 순도, RT = 1.14 min. MS: m/z = 302.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.40 (s, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 5.54 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.49-3.42 (m, 1 H), 2.18-2.16 (m, 2 H), 1.82-1.61 (m, 5 H), 1.31-0.95 (m, 6 H).
실시예 25: 1 -(4,4- 디메틸시클로헥실 )-2-[10- 플루오로 -4,6,9-트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]] 도데카 -1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-올 (25a, 25b, 25c, 25d)의 합성
Figure pct00098
상기 화합물들은 이전에 설명된 방법에 따라 제조되었다.
1-(4,4- 디메틸시클로헥실 )-2-[10- 플루오로 -4,6,9- 트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카 -1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-올: 1-(4,4-디메틸시클로헥실)-2-[10-플루오로-4,6,9-트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-올은, 방법 B, C, 및 D을 사용하여 6-플루오로-3-[1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]피리딘-2-카브알데히드 및 디메틸 [2-(4,4-디메틸시클로헥실)-2-옥소에틸]포스포네이트로부터 제조되었다. 4개 엔안티오머릭 생성물은, 다음 조건하에서 키럴 prep-HPLC 상에서 분리되어 제조되었다: Phenomenex Lux 5u 셀룰로오스-4, AXIA Packed, 21.2 x 250 mm, 5㎛; 헥산 중 EtOH(0.2% DEA), 10% 등용매, 40 min 내; 검출기, UV 254/220nm.
화합물 25a: (15 mg, 3개 단계에 걸쳐 8% 이상, 백색 고체, 단일 스테레오아이소머), HPLC: 97.9% 순도, RT = 3.17 min. MS: m/z = 330.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.13-8.08 (m, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 7.05 (dd, J = 8.4, 0.9 Hz, 1 H), 5.40 (dd, J = 10.2, 3.0 Hz, 1 H), 3.68-3.64 (m, 1 H), 2.42-2.33 (m, 1 H), 1.78-1.69 (m, 2 H), 1.44-1.12 (m, 8 H), 0.87 (s, 6 H);
화합물 25b: (9 mg, 3개 단계에 걸쳐 4.5%, 백색 고체, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 89.9% 순도, RT = 3.26 min. MS: m/z = 330.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.11-8.05 (m, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 7.03 (dd, J = 8.4, 0.9 Hz, 1 H), 5.30 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.80-3.76 (m, 1 H), 2.34-2.26 (m, 1 H), 2.10-2.00 (m, 1 H), 1.64-1.61 (m, 1 H), 1.46-1.14 (m, 8 H), 0.86 (s, 6 H);
화합물 25c: (17 mg, 3개 단계를 걸쳐 9%, 백색 고체, 단일 스테레오아이소머), HPLC: 96.6% 순도, RT = 3.16 min. MS: m/z = 330.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.14-8.08 (m, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 7.06-7.03 (m, 1 H), 5.41 (dd, J = 10.2, 3.3 Hz, 1 H), 3.68-3.64 (m, 1 H), 2.42-2.33 (m, 1 H), 1.79-1.69 (m, 2 H), 1.44-1.14 (m, 8 H), 0.87 (s, 6 H);
화합물 25d: (9 mg, 3개 단계를 걸쳐 4.5%, 백색 고체, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 100% 순도, RT = 1.73 min. MS: m/z = 330.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.11-8.05 (m, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 7.03 (dd, J = 8.4, 0.9 Hz, 1 H), 5.30 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.80-3.76 (m, 1 H), 2.34-2.26 (m, 1 H), 2.10-2.00 (m, 1 H), 1.64-1.61 (m, 1 H), 1.46-1.14 (m, 8 H), 0.86 (s, 6 H).
실시예 26: 1 -(4,4- 디플루오로시클로헥실 )-2-[10- 플루오로 -4,6,9-트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-올 (26a 및 26b)의 합성
Figure pct00099
Figure pct00100
다음 화합물들은 이전에 설명된 방법에 따라 제조되었다.
1-(4,4- 디플루오로시클로헥실 )-2-[10- 플루오로 -4,6,9- 트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카 -1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-올: 1-(4,4-디플루오로시클로헥실)-2-[10-플루오로-4,6,9-트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-올은, 방법 B, C, 및 D을 사용하여, 6-플루오로-3-[1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]피리딘-2-카브알데히드 및 디메틸 [2-(4,4-디플루오로시클로헥실)-2-옥소에틸]포스포네이트로부터 제조되었다. 2 쌍의 엔안티오머릭 생성물들은 다음 조건하에서 키럴 prep-HPLC 상의 분리에 의해 얻어졌다: Chiralpak IB, 20 x 250 mm, 5㎛; 헥산 중 iPrOH, 20% 등용매, 18 min 내; 검출기, UV 254/220nm.
화합물 26a: (28 mg, 3개 단계를 걸쳐 15%, 백색 고체, 2 스테레오아이소머를 포함), HPLC: 92.0% 순도, RT = 0.74 min. MS: m/z = 338.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.12 (dd, J = 8.1, 7.5 Hz, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 7.06 (dd, J = 8.4, 0.9 Hz, 1 H), 5.41 (dd, J = 10.2, 3.0 Hz, 1 H), 3.73-3.68 (m, 1 H), 2.44-2.35 (m, 1 H), 2.06-1.95 (m, 3 H), 1.78-1.64 (m, 4 H), 1.43-1.26 (m, 3 H);
화합물 26b: (16 mg, 3개 단계에 걸쳐 8.6%, 백색 고체, 2 스테레오아이소머를 포함) HPLC: 95.2% 순도, RT = 0.72 min. MS: m/z = 338.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 9.07 (s, 1 H), 8.34-8.29 (m, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.20 (dd, J = 8.7, 1.1 Hz, 1 H), 5.61 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 3.97-3.91 (m, 1 H), 2.49-2.42 (m, 1 H), 2.16-1.99 (m, 3 H), 1.90-1.65 (m, 4 H), 1.45-1.35 (m, 3 H).
실시예 27: 10 - 플루오로 -7-[2-(1- 플루오로시클로헥실 )에틸]-4,6,11-트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔 (27a 및 27b)의 합성
Figure pct00101
방법 E:
10- 플루오로 -7-[2-(1- 플루오로시클로헥실 )에틸]-4,6,11- 트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카 -1(8),2,4,9,11-펜타엔: 0℃에서, XtalFluor-E (180 mg, 0.80 mmol)이 용해된 디클로로메탄 (6 mL)의 현탁액에, 1-시클로헥실-2-[10-플루오로-4,6,11-트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-올 (160 mg, 0.53 mmol)이 용해된 디클로로메탄 (2 mL)의 용액 및 TEA.3HF (130 mg, 0.80 mmol)을 연속해서 첨가하였다. 얻어진 용액은 실온에서 1 h 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 이후 물(30 mL)을 주의하여 첨가하여 종결되었고, 상기 혼합물은 디클로로메탄(40mL x 2)로 추출되었다. 조합된 유기상은 브라인으로 세척되고, 소듐 설페이트로 건조되었다. 상기 용매는 감압하에서 제거되었고, 얻어진 잔사는, 다음 조건하에서 키럴 prep-HPLC으로 정제되어 2개 엔안티오머릭 생성물을 얻었다: Chiralpat AD-H, 2 x 25 cm, 5㎛; 이동상, 헥산 중 EtOH, 30% 등용매, 21 min 내; 검출기, UV 254/220nm.
화합물 27a: (22 mg, 13.8%, 노란색 오일, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 99.9% 순도, RT = 1.58 min. MS: m/z = 304.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.47 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.304-7.297 (m, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 5.58 (t, J = 5.1 Hz, 1 H), 2.50-2.38 (m, 1 H), 2.29-2.17 (m, 1 H), 1.79-1.72 (m, 2 H), 1.60-1.21 (m, 10 H);
화합물 27b: (20 mg, 12.5%, 노란색 오일, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 99.8% 순도, RT = 1.56 min. MS: m/z = 304.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.47 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.303-7.297 (m, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 5.58 (t, J = 5.1 Hz, 1 H), 2.50-2.38 (m, 1 H), 2.29-2.17 (m, 1 H), 1.79-1.72 (m, 2 H), 1.60-1.21 (m, 10 H).
실시예 28: 4 -[2-[10- 플루오로 -4,6,11- 트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카 -1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]-1-히드록시에틸]시클로헥산-1-올 (28a, 28b, 28c, 28d)의 합성
Figure pct00102
1-[4-[( tert - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 ] 시클로헥실 ]-2-[10- 플루오로 -4,6,11- 트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카 -1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-올: 상기 화합물은, 방법 B, C, 및 D 을 사용하여, 2-플루오로-5-[1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]피리딘-4-카브알데히드 및 디메틸 (2-[4-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]시클로헥실]-2-옥소에틸)포스포네이트로부터 제조되었다. 상기 화합물은 디클로로메탄 중 메탄올 (1% 내지 6%의 그래디언트)로 용리하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제되어, 1-[4-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]시클로헥실]-2-[10-플루오로-4,6,11-트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-올을 노란색 고체 (3개 단계에 걸쳐 56%)로 얻었다. MS: m/z = 432.1 [M+H]+.
방법 F:
4-[2-[10- 플루오로 -4,6,11- 트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카 -1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]-1-히드록시에틸] 시클로헥산-1-올: 1-[4-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]시클로헥실]-2-[10-플루오로-4,6,11-트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-올 (200 mg, 0.46 mmol)이 용해된 메탄올 (6 mL)의 용액에, 염산 (물 중 6 M, 2 mL, 12 mmol)을 느리게 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물은 50℃에서 20 min 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 감압하에서 농축되었고, 상기 잔사는 에틸아세테이트(80mL)에 용해되었다. 상기 반응 혼합물은 sat. NaHCO3 용액 (20 mL x 2) 및 브라인으로 세척되었고, 소듐 설페이트로 건조되었다. 상기 용매는 감압하에서 제거되었고, 상기 잔사는 다음 조건하에서 prep-HPLC으로 정제되어 4쌍의 엔안티오머릭 생성물을 얻었다: Gemini-NX C18, 21.2 x 150 mm, 5 ㎛; 이동상, 물 중 MeCN (10 mM NH4HCO3와 함께), 20% 내지 30% 의 그래디언트, 10 min 내; 검출기, UV 254/220nm.
화합물 28a: (22 mg, 15%, 백색 고체, 2 스테레오아이소머를 포함) HPLC: 99.9% 순도, RT = 1.06 min. MS: m/z = 318.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.44 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.30-7.29 (m, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 5.58 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.55-3.42 (m, 2 H), 2.25-2.17 (m, 2 H), 1.98-1.86 (m, 3 H), 1.72-1.68 (m, 1 H), 1.30-1.05 (m, 5 H);
화합물 28b: (12 mg, 8.2%, 백색 고체, 2 스테레오아이소머를 포함) HPLC: 95.0% 순도, RT = 0.59 min. MS: m/z = 318.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.45 (s, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.29-7.24 (m, 2 H), 5.63 (dd, J = 10.2, 3.3 Hz, 1 H), 3.71-3.65 (m, 1 H), 3.47-3.43 (m, 1 H), 2.34-2.24 (m, 1 H), 2.04-1.95 (m, 3 H), 1.87-1.69 (m, 2 H), 1.36-1.12 (m, 5 H);
화합물 28c: (20 mg, 13.6%, 백색 고체, 2 스테레오아이소머를 포함) HPLC: 98.7% 순도, RT = 1.14 min. MS: m/z = 318.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.44 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 7.31-7.30 (m, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 5.59 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.93 (br s, 1 H), 3.59-3.53 (m, 1 H), 2.26-2.21 (m, 2 H), 1.78-1.74 (m, 2 H), 1.58-1.47 (m, 7 H);
화합물 28d: (13 mg, 8.9%, 백색 고체, 2 스테레오아이소머를 포함) HPLC: 100% 순도, RT = 1.00 min. MS: m/z = 318.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.46 (s, 1 H), 8.03 (br s, 1 H), 7.29 (br s, 2 H), 5.66-5.63 (m, 1 H), 3.94 (br s, 1 H), 3.74-3.70 (m, 1 H), 2.33-2.24 (m, 1 H), 1.88-1.65 (m, 3 H), 1.58-1.45 (m, 7 H).
실시예 29: 1 -[ 스피로[2.5]옥탄 -6-일]-2-[4,6,9-트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-올 (29a, 29b, 29c, 29d)의 합성
Figure pct00103
1-[ 스피로[2.5]옥탄 -6-일]-2-[4,6,9- 트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카 -1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-올: 1-[스피로[2.5]옥탄-6-일]-2-[4,6,9-트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-올은, 방법 B, C, 및 D을 사용하여, 3-[1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]피리딘-2-카브알데히드 및 디메틸 (2-옥소-2-[스피로[2.5]옥탄-6-일]에틸)포스포네이트로부터 제조되었다. 상기 조 생성물은 다음 조건하에서 일차적으로 prep-HPLC으로 정제되어, 2 쌍의 엔안티오머릭 생성물을 얻었다: Gemini-NX C18, 21.2 x 150 mm, 5㎛; 이동상, 물 중 MeCN, 0.05% TFA와 함께; 5% 내지 30%의 MeCN 그래디언트, 12 min 내; 검출기, UV 254/220nm. 4개 엔안티오머릭 생성물은 다음 조건하에서 키럴 prep-HPLC 상의 분리로 얻어졌다: 키럴CEL OJ-H, 2 x 25 cm, 5㎛; 헥산 중 EtOH (0.2% TEA), 10% 등용매, 17 min 내; 검출기, UV 254/220nm.
화합물 29a: (17 mg, 3개 단계에 걸쳐 8.3% 이상, 백색 고체, 단일 스테레오아이소머), HPLC: 98.9% 순도, RT = 2.42 min. MS: m/z = 310.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.41 (dd, J = 5.1, 0.9 Hz, 1 H), 8.05-8.02 (m, 2 H), 7.42 (dd, J = 7.8, 5.1 Hz, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 5.49 (dd, J = 9.9, 3.6 Hz, 1 H), 3.76-3.72 (m, 1 H), 2.50-2.41 (m, 1 H), 1.90-1.64 (m, 5 H), 1.47-1.21 (m, 3 H), 0.96-0.88 (m, 2 H), 0.28-0.18 (m, 4H);
화합물 29b: (10 mg, 3개 단계에 걸쳐 4.9%, 백색 고체, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 98.1% 순도, RT = 1.59 min. MS: m/z = 310.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.40 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 8.01 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1 H), 7.40 (dd, J = 7.8, 5.1 Hz, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 5.37 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 3.91-3.87 (m, 1 H), 2.42-2.36 (m, 1 H), 2.11-2.03 (m, 1 H), 1.86-1.65 (m, 4 H), 1.41-1.21 (m, 3 H), 0.95-0.90 (m, 2 H), 0.28-0.18 (m, 4 H);
화합물 29c: (9 mg, 3개 단계에 걸쳐 4.4%, 백색 고체, 단일 스테레오아이소머), HPLC: 97.7% 순도, RT = 1.60 min. MS: m/z = 310.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.40 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 8.01 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1 H), 7.40 (dd, J = 7.8, 5.1 Hz, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 5.37 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 3.91-3.87 (m, 1 H), 2.42-2.36 (m, 1 H), 2.11-2.03 (m, 1 H), 1.86-1.65 (m, 4 H), 1.41-1.21 (m, 3 H), 0.95-0.90 (m, 2 H), 0.28-0.18 (m, 4 H);
화합물 29d: (15 mg, 3개 단계에 걸쳐 7.3%, 백색 고체, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 96.4% 순도, RT = 2.63 min. MS: m/z = 310.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.41 (dd, J = 5.1, 0.9 Hz, 1 H), 8.05-8.02 (m, 2 H), 7.42 (dd, J = 7.8, 5.1 Hz, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 5.49 (dd, J = 9.9, 3.6 Hz, 1 H), 3.76-3.72 (m, 1 H), 2.50-2.41 (m, 1 H), 1.90-1.64 (m, 5 H), 1.47-1.21 (m, 3 H), 0.96-0.88 (m, 2 H), 0.28-0.18 (m, 4H).
실시예 30: 7 -(2-{6- 플루오로스피로[2.5]옥탄 -6-일}에틸)-4,6,9-트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔 (30a 및 30b)의 합성
Figure pct00104
7-(2-{6- 플루오로스피로[2.5]옥탄 -6-일}에틸)-4,6,9- 트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카 -1(8),2,4,9,11-펜타엔: 7-(2-{6-플루오로스피로[2.5]옥탄-6-일}에틸)-4,6,9-트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔은, 방법 E을 사용하여, 1-[스피로[2.5]옥탄-6-일]-2-[4,6,9-트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-올으로부터 제조되었다. 2개 엔안티오머릭 생성물은 다음 조건하에서 키럴 prep-HPLC 상 분리에 의해 얻어졌다: Chiralpak IC, 2 x 25 cm, 5㎛; 이동상, 헥산 중 EtOH (0.2% IPA와 함께), 30% 등용매, 30 min 내; 검출기, UV 254/220nm.
화합물 30a: (16 mg, 15%, 노란색 오일, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 97.0% 순도, RT = 1.64 min. MS: m/z = 312.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.44-8.43 (m, 1 H), 8.05-8.03 (m, 2 H), 7.45-7.42 (m, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 5.39 (t, J = 5.2 Hz, 1 H), 2.51-2.45 (m, 1 H), 2.31-2.25 (m, 1 H), 1.86-1.75 (m, 4 H), 1.59-1.29 (m, 4 H), 1.86-1.81 (m, 2 H), 0.29-0.18 (m, 4 H);
화합물 30b: (15 mg, 14%, 노란색 오일, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 97.2% 순도, RT = 1.64 min. MS: m/z = 312.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.44-8.43 (m, 1 H), 8.05-8.03 (m, 2 H), 7.45-7.42 (m, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 5.39 (t, J = 5.2 Hz, 1 H), 2.51-2.45 (m, 1 H), 2.31-2.25 (m, 1 H), 1.86-1.75 (m, 4 H), 1.59-1.29 (m, 4 H), 1.86-1.81 (m, 2 H), 0.29-0.18 (m, 4 H).
실시예 31: 1 - 시클로헥실 -2-[10- 플루오로 -4,6,9- 트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카 -1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-올 (31a 및 31b)의 합성
Figure pct00105
1- 시클로헥실 -2-[10- 플루오로 -4,6,9- 트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데 카-1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-올: 1-시클로헥실-2-[10-플루오로-4,6,9-트리아자트리시클로 [6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-올은, 방법 B, C, 및 D을 사용하여, 6-플루오로-3-[1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]피리딘-2-카브알데히드 및 디메틸 [2-(4,4-디플루오로시클로헥실)-2-옥소에틸]포스포네이트로부터 제조되었다. 2쌍의 엔안티오머릭 생성물은 다음 조건하에서 prep-HPLC 상에서 분리로 얻어졌다: Gemini-NX C18, 21.2 x 150 mm, 5㎛; 물 중 MeCN (0.05% TFA와 함께); 15% 내지 30%의 그래디언트, 10 min 내; 검출기, UV 254/220nm.
화합물 31a: (18 mg, 3개 단계에 걸쳐 15%, 백색 고체, 2 스테레오아이소머를 포함), HPLC: 93.1% 순도, RT = 2.67 min. MS: m/z = 302.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.40 (s, 1 H), 8.20 (dd, J = 8.4, 7.5 Hz, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.11 (dd, J = 8.4, 0.6 Hz, 1 H), 5.52 (dd, J = 9.6, 3.0 Hz, 1 H), 3.55-3.50 (m, 1 H), 2.46-2.37 (m, 1 H), 1.93-1.84 (m, 2 H), 1.73-1.64 (m, 4 H), 1.39-0.98 (m, 6 H);
화합물 31b: (12 mg, 3개 단계에 걸쳐 10% 이상, 백색 고체, 2 스테레오아이소머를 포함) HPLC: 94.3% 순도, RT = 2.72 min. MS: m/z = 302.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.61 (s, 1 H), 8.21 (dd, J = 8.1, 7.2 Hz, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.12 (dd, J = 8.4, 0.9 Hz, 1 H), 5.46 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 3.80-3.77 (m, 1 H), 2.41-2.34 (m, 1 H), 2.10-2.04 (m, 1 H), 1.80-1.67 (m, 5 H), 1.34-1.01 (m, 6 H).
실시예 32: 7 -[2-(1- 플루오로시클로헥실 )에틸]-10- 메톡시 -4,6,9-트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔 (32a 및 32b)의 합성
Figure pct00106
7-[2-(1- 플루오로시클로헥실 )에틸]-10- 메톡시 -4,6,9- 트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카 -1(8),2,4,9,11-펜타엔: 7-[2-(1-플루오로시클로헥실)에틸]-10-메톡시-4,6,9-트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔은, 방법 E를 사용하여 1-시클로헥실-2-[10-메톡시-4,6,9-트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-올으로부터 제조되었다. 2개 엔안티오머릭 생성물은 다음 조건하에서 키럴 prep-HPLC 상의 분리에 의해 얻어졌다: Chiralpat AD-H, 21.2 x 150 mm, 5㎛; 이동상, 헥산 중 EtOH (0.2% DEA와 함께); 20% 상의 등용매, 6 min 내; 검출기, UV 254/220nm.
화합물 32a: (17 mg, 15%, 노란색 오일, 단일 스테레오아이소머), HPLC: 94.1% 순도, RT = 2.66 min. MS: m/z = 316.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.07 (br s, 1 H), 7.92 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.17 (br s, 1 H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.27 (t, J = 5.1 Hz, 1 H), 3.98 (s, 3 H), 2.42-2.22 (m, 2 H), 1.75 (br s, 2 H), 1.57-1.25 (m, 10 H);
화합물 32b: (15 mg, 13%, 노란색 오일, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 91.2% 순도, RT = 1.85 min. MS: m/z = 316.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.08 (br s, 1 H), 7.92 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.17 (br s, 1 H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.27 (t, J = 5.1 Hz, 1 H), 3.98 (s, 3 H), 2.42-2.22 (m, 2 H), 1.75 (br s, 2 H), 1.57-1.25 (m, 10 H).
실시예 33: 1 -(4,4- 디플루오로시클로헥실 )-2-[10- 메톡시 -4,6,9-트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-올 (33a 및 33b)의 합성
Figure pct00107
1-(4,4- 디플루오로시클로헥실 )-2-[10- 메톡시 -4,6,9- 트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카 -1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-올: 1-(4,4-디플루오로시클로헥실)-2-[10-메톡시-4,6,9-트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-올은, 방법 B, C, 및 D을 사용하여, 6-메톡시-3-[1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]피리딘-2-카브알데히드 및 디메틸 [2-(4,4-디플루오로시클로헥실)-2-옥소에틸](메틸리덴)포스포나이트로부터 제조되었다. 2쌍의 엔안티오머릭 생성물은 다음 조건하에서 키럴 prep-HPLC 상의 분리에 의해 얻어졌다: Chiralpak IB, 20 x 250 mm, 5㎛; 이동상, 헥산 중 iPrOH; 20% 등용매, 15 min 내; 검출기, UV 254/220nm.
화합물 33a: (26 mg, 3개 단계에 걸쳐 18%, 백색 고체, 2 스테레오아이소머를 포함), HPLC: 96.4% 순도, RT = 2.68 min. MS: m/z = 350.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.99 (s, 1 H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.27 (t, J = 6.3 Hz, 1 H), 4.15-4.12 (m, 1 H), 3.97 (s, 3 H), 2.29-1.92 (m, 5 H), 1.80-1.63 (m, 3 H), 1.49-1.41 (m, 3 H);
화합물 33b: (10 mg, 3개 단계에 걸쳐 6.9%, 백색 고체, 2 스테레오아이소머를 포함) HPLC: 99.3% 순도, RT = 1.56 min. MS: m/z = 350.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.98 (s, 1 H), 7.91 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 6.81 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 5.35 (dd, J = 5.7, 4.2 Hz, 1 H), 3.97 (s, 3 H), 3.82-3.76 (m, 1 H), 2.47-2.38 (m, 1 H), 2.10-1.98 (m, 3 H), 1.88-1.63 (m, 4 H), 1.50-1.38 (m, 3 H).
실시예 34: 10 - 메톡시 -7-[2-(1,4,4- 트리플루오로시클로헥실 )에틸]-4,6,9- 트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카 -1(8),2,4,9,11-펜타엔 (34a 및 34b)의 합성
Figure pct00108
10- 메톡시 -7-[2-(1,4,4- 트리플루오로시클로헥실 )에틸]-4,6,9- 트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카 -1(8),2,4,9,11-펜타엔: 10-메톡시-7-[2-(1,4,4-트리플루오로시클로헥실)에틸]-4,6,9-트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔은, 방법 E을 사용하여, 1-(4,4-디플루오로시클로헥실)-2-[10-메톡시-4,6,9-트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-올으로부터 제조되었다. 상기 조 생성물은 일차적으로 다음 조건하에서 prep-HPLC에 의해 정제되었다: Atlantis prep T3 OBD 컬럼, 19 x 150 mm, 5㎛; 물 중 MeCN (0.05% TFA와 함께); 10% 내지 25%의 그래디언트, 10 min 내. 2개 엔안티오머릭 생성물은, 다음 조건하에서 키럴 prep-HPLC 상의 분리에 의해 얻어졌다: Phenomenex Lux 5u 셀룰로오스-4, AXIA Packed, 21.2 x 250 mm, 5㎛; 이동상, 헥산 중 iPrOH; 30% 등용매, 33 min 내; 검출기, UV 254/220nm.
화합물 34a: (17 mg, 12%, 노란색 오일, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 99.4% 순도, RT = 1.66 min. MS: m/z = 352.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.95 (s, 1 H), 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 6.82 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 5.24 (t, J = 5.4 Hz, 1 H), 3.97 (s, 3 H), 2.42-2.24 (m, 2 H), 2.10-1.92 (m, 6 H), 1.78-1.42 (m, 4 H);
화합물 34b: (15 mg, 10.6%, 노란색 오일, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 99.1% 순도, RT = 1.67 min. MS: m/z = 352.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.99 (s, 1 H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.13 (s, 1 H), 6.82 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 5.25 (t, J = 5.4 Hz, 1 H), 3.97 (s, 3 H), 2.42-2.24 (m, 2 H), 2.10-1.92 (m, 6 H), 1.78-1.42 (m, 4 H).
실시예 35: 4 - 플루오로 -4-(2-(9- 플루오로 -5H- 이미다조[5,1-a]이소인돌 -5-일)에틸)시클로헥산올 (35a, 35b, 35c, 35d)의 합성
Figure pct00109
4- 플루오로 -4-(2-(9- 플루오로 -5H- 이미다조[5,1-a]이소인돌 -5-일)에틸) 시클로헥산올 : 4-플루오로-4-(2-(9-플루오로-5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에틸)시클로헥산올은, 방법 B, C, D, 및 H을 사용하여, 3-플루오로-2-[1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]벤즈알데히드 및 디메틸 (2-[4-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]시클로헥실]-2-옥소에틸)포스포네이트로부터 제조되었다. 상기 4개 엔안티오머릭 생성물은 다음 조건하에서 키럴 prep-HPLC 상의 분리에 의해 얻어졌다: Phenomenex Lux 5u 셀룰로오스-4, AXIA Packed, 21.2 x 250 mm, 5㎛; 헥산 중 EtOH, 20% 등용매, 39 min 내; 검출기, UV 254/220nm.
화합물 35a: (18 mg, 5개 단계에 걸쳐 6%, 백색 고체, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 99.2% 순도, RT = 1.01 min. MS: m/z = 319.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.99 (s, 1 H), 7.41-7.32 (m, 2 H), 7.22-7.18 (m, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 5.53 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 3.89 (br s, 1 H), 2.47-2.38 (m, 1 H), 2.28-2.16 (m, 1 H), 1.80-1.47 (m, 6 H), 1.35-1.21 (m, 4 H);
화합물 35b: (17 mg, 5개 단계에 걸쳐 5.7%, 백색 고체, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 99.4% 순도, RT = 1.00 min. MS: m/z = 319.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.99 (s, 1 H), 7.41-7.32 (m, 2 H), 7.22-7.18 (m, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 5.53 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 3.89 (br s, 1 H), 2.47-2.38 (m, 1 H), 2.28-2.16 (m, 1 H), 1.80-1.47 (m, 6 H), 1.35-1.21 (m, 4 H);
화합물 35c: (9 mg, 5개 단계에 걸쳐 3%, 백색 고체, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 99.4% 순도, RT = 0.93 min. MS: m/z = 319.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.99 (s, 1 H), 7.41-7.32 (m, 2 H), 7.21-7.18 (m, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 5.52 (t, J = 5.1 Hz, 1 H), 3.55-3.47 (m, 1 H), 2.47-2.38 (m, 1 H), 2.27-2.16 (m, 1 H), 1.86-1.73 (m, 4 H), 1.59-1.41 (m, 3 H), 1.38-1.20 (m, 3 H);
화합물 35d: (9 mg, 5개 단계에 걸쳐 3%, 백색 고체, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 99.5% 순도, RT = 0.94 min. MS: m/z = 319.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.99 (s, 1 H), 7.41-7.32 (m, 2 H), 7.21-7.18 (m, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 5.52 (t, J = 5.1 Hz, 1 H), 3.55-3.47 (m, 1 H), 2.47-2.38 (m, 1 H), 2.27-2.16 (m, 1 H), 1.86-1.73 (m, 4 H), 1.59-1.41 (m, 3 H), 1.38-1.20 (m, 3 H).
실시예 36: 9 - 플루오로 -5-(2-(1- 플루오로시클로헥실 )에틸)-5H- 이미다조[5,1-a]이소인돌 (36a 및 36b)의 합성
Figure pct00110
9- 플루오로 -5-(2-(1- 플루오로시클로헥실 )에틸)-5H- 이미다조[5,1-a]이소인돌 : 9-플루오로-5-(2-(1-플루오로시클로헥실)에틸)-5H-이미다조[5,1-a]이소인돌은, 방법 A, B, C, D, 및 E을 사용하여, 2-브로모-3-플루오로벤즈알데히드, 4-(트리부틸스탄닐)-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸, 및 디메틸 (2-시클로헥실-2-옥소에틸)포스포네이트로부터 제조되었다. 2개 엔안티오머릭 생성물은 다음 조건하에서 키럴 prep-HPLC 상의 분리에 의해 얻어졌다: Chiralpat IA, 20 x 250 mm, 5 ㎛; 헥산 중 EtOH (0.2% IPA와 함께), 5% EtOH 등용매, 30 min 내; 검출기, UV 254/220nm.
화합물 36a: (18 mg, 5개 단계에 걸쳐 8.3%, 밝은 노란색 오일, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 95.3% 순도, RT = 1.31 min. MS: m/z = 303.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.97 (s, 1 H), 7.40-7.31 (m, 2 H), 7.21-7.17 (m, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 5.51 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 2.45-2.37 (m, 1 H), 2.24-2.16 (m, 1 H), 1.77-1.67 (m, 2 H), 1.58-1.41 (m, 6 H), 1.37-1.16 (m, 4 H);
화합물 36b: (17 mg, 5개 단계에 걸쳐 7.8%, 밝은 노란색 오일, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 91.8% 순도, RT = 1.86 min. MS: m/z = 303.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.97 (s, 1 H), 7.40-7.31 (m, 2 H), 7.21-7.17 (m, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 5.51 (t, J = 5.1 Hz, 1 H), 2.45-2.37 (m, 1 H), 2.24-2.16 (m, 1 H), 1.77-1.67 (m, 2 H), 1.58-1.41 (m, 6 H), 1.37-1.16 (m, 4 H).
실시예 37: 6 ,9- 디플루오로 -5-(2-(1- 플루오로시클로헥실 )에틸)-5H- 이미다조[5,1-a]이소인돌 (37a 및 37b)의 합성
Figure pct00111
2- 브로모 -3,6- 디플루오로벤즈알데히드 : 2-브로모-1,4-디플루오로벤젠 (1 g, 5.18 mmol)이 용해된 THF (25 mL)의 용액에, LDA 용액 (THF 중 2 M, 2.9 mL, 5.8 mmol)을 -78℃에서 적가하였다. -78℃에서 1h 동안 교반한 후, DMF (0.441 mL, 6.03 mmol)을 적가하였고, 얻어진 반응 혼합물을 -78℃에서 추가 30min 동안 교반하였다. 반응은, sat. NH4Cl 용액 (40 mL)을 주의하여 첨가하여 종결되었고, 혼합물은 EtOAc(80mL x 2)로 추출되었다. 조합된 유기상은 브라인으로 세척되고, 소듐 설페이트로 건조되었다. 상기 용매는 감압하에서 제거되어, 2-브로모-3,6-디플루오로벤즈알데히드를 밝은 갈색 고체 (1.05 g, 92%, 조 생성물 수율)로 얻었고, 이는 추가 정제없이 다음 단계에서 사용되었다.
6,9- 디플루오로 -5-(2-(1- 플루오로시클로헥실 )에틸)-5H- 이미다조[5,1-a]이소인돌 : 6,9-디플루오로-5-(2-(1-플루오로시클로헥실)에틸)-5H-이미다조[5,1-a]이소인돌은, 방법 A, B, C, D, 및 E을 사용하여, 2-브로모-3,6-디플루오로벤즈알데히드, 4-(트리부틸스탄닐)-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸, 및 디메틸 (2-시클로헥실-2-옥소에틸)포스포네이트로부터 제조되었다. 2개 엔안티오머릭 생성물은 다음 조건하에서 키럴 prep-HPLC 상의 분리에 의해 얻어졌다: Phenomenex Lux 5u 셀룰로오스-4, AXIA Packed, 21.2 x 250 mm, 5㎛; 헥산 중 EtOH, 10% 등용매, 17 min 내; 검출기, UV 254/220nm.
화합물 37a: (13 mg, 5 단계에 걸쳐 4.2%, 노란색 오일, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 90.7% 순도, RT = 2.39 min. MS: m/z = 321.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.98 (s, 1 H), 7.22-7.15 (m, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 7.09-7.02 (m, 1 H), 5.69 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 2.50-2.40 (m, 1 H), 2.29-2.18 (m, 1 H), 1.71-1.64 (m, 2 H), 1.55-1.36 (m, 6 H), 1.29-1.11 (m, 4 H);
화합물 37b: (11 mg, 5 단계에 걸쳐 3.5%, 노란색 오일, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 99.3% 순도, RT = 1.68 min. MS: m/z = 321.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.98 (s, 1 H), 7.22-7.15 (m, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 7.09-7.02 (m, 1 H), 5.69 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 2.50-2.40 (m, 1 H), 2.29-2.18 (m, 1 H), 1.71-1.64 (m, 2 H), 1.55-1.36 (m, 6 H), 1.29-1.11 (m, 4 H).
실시예 38: 4 -(2-(6,9- 디플루오로 -5H- 이미다조[5,1-a]이소인돌 -5-일)에틸)-4- 플루오로시클로헥산올 (38a, 38b, 38c, 38d)의 합성
Figure pct00112
4-(2-(6,9- 디플루오로 -5H- 이미다조[5,1-a]이소인돌 -5-일)에틸)-4- 플루오로시클로헥산올 : 4-(2-(6,9-디플루오로-5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에틸)-4-플루오로시클로헥산올은, 방법 B, C, D, H, 및 I을 사용하여, 3,6-디플루오로-2-[1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]벤즈알데히드 및 디메틸 (2-[4-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시] 시클로헥실]-2-옥소에틸)포스포네이트로부터 제조되었다. 4개 엔안티오머릭 생성물은 다음 조건하에서 키럴 prep-HPLC 분리로 얻어졌다: Phenomenex Lux 5u 셀룰로오스-4, AXIA Packed, 21.2 x 250 mm, 5㎛; 헥산 중 iPrOH (0.2% DEA와 함께), 40% 등용매, 20 min 내; 검출기, UV 254/220nm.
화합물 38a: (16 mg, 5개 단계에 걸쳐 5%, 백색 고체, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 99.9% 순도, RT = 0.89 min. MS: m/z = 337.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.99 (s, 1 H), 7.23-7.16 (m, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 7.10-7.03 (m, 1 H), 5.71 (t, J = 4.5 Hz, 1 H), 3.86 (br s, 1 H), 2.52-2.43 (m, 1 H), 2.30-2.21 (m, 1 H), 1.78-1.67 (m, 3 H), 1.61-1.42 (m, 5 H), 1.30-1.11 (m, 2 H);
화합물 38b: (15 mg, 5개 단계에 걸쳐 4.7%, 백색 고체, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 99.7% 순도, RT = 0.90 min. MS: m/z = 337.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.99 (s, 1 H), 7.23-7.16 (m, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 7.10-7.03 (m, 1 H), 5.71 (t, J = 4.5 Hz, 1 H), 3.85 (br s, 1 H), 2.52-2.43 (m, 1 H), 2.30-2.21 (m, 1 H), 1.78-1.67 (m, 3 H), 1.61-1.42 (m, 5 H), 1.30-1.11 (m, 2 H);
화합물 38c: (10 mg, 5개 단계에 걸쳐 3.1%, 백색 고체, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 99.1% 순도, RT = 0.86 min. MS: m/z = 337.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.99 (s, 1 H), 7.22-7.16 (m, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 7.09-7.02 (m, 1 H), 5.70 (t, J = 4.5 Hz, 1 H), 3.51-3.47 (m, 1 H), 2.50-2.41 (m, 1 H), 2.30-2.20 (m, 1 H), 1.82-1.66 (m, 4 H), 1.54-1.36 (m, 3 H), 1.25-1.12 (m, 3 H);
화합물 38d: (11 mg, 5개 단계에 걸쳐 3.4%, 백색 고체, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 99.0% 순도, RT = 0.83 min. MS: m/z = 337.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.99 (s, 1 H), 7.22-7.16 (m, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 7.09-7.02 (m, 1 H), 5.70 (t, J = 4.5 Hz, 1 H), 3.51-3.47 (m, 1 H), 2.50-2.41 (m, 1 H), 2.30-2.20 (m, 1 H), 1.82-1.66 (m, 4 H), 1.54-1.36 (m, 3 H), 1.25-1.12 (m, 3 H).
실시예 39: 1 - 시클로헥실 -2-[10- 메톡시 -4,6,9- 트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카 -1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-올 (39a 및 39b)의 합성
Figure pct00113
3- 브로모 -6- 메톡시 -2- 메틸피리딘 1- 옥사이드 : 3-브로모-6-메톡시-2-메틸피리딘(5 g, 24.75 mmol)이 용해된 클로로포름 (100 mL)의 용액에, mCPBA (8.52 g, 49.37 mmol)을 0℃에서 나누어 첨가하였다. 얻어진 혼합물은 실온에서 2h 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 sat. NaHCO3 용액 (200 mL)으로 희석되고, 디클로로메탄(250 mL x 2)으로 추출되었다. 조합된 유기상은 브라인으로 세척되고, 소듐 설페이트로 건조되었다. 상기 용매는 감압하에서 제거되었고, 잔사는 디클로로메탄 중 메탄올 (1% 내지 5%의 그래디언트)으로 용리하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제되어, 3-브로모-6-메톡시-2-메틸피리딘 1-옥사이드을 노란색 고체 (2.8 g, 52%)로 얻었다. MS: m/z = 217.9 [M+H]+.
(3- 브로모 -6- 메톡시피리딘 -2-일) 메틸 아세테이트: 3-브로모-6-메톡시-2-메틸피리딘 1-옥사이드 (2.8 g, 12.84 mmol)가 용해된 아세트 무수물 (20 mL)의 혼합물은 120℃에서 3 h 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 감압하에서 농축되었고, 상기 잔사는, 석유에테르 중 에틸 아세테이트(1% 내지 5%의 그래디언트)로 용리하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제되어, (3-브로모-6-메톡시피리딘-2-일)메틸 아세테이트을 노란색 오일 (2.03 g, 61%)로 얻었다. MS: m/z = 259.9 [M+H]+.
(3- 브로모 -6- 메톡시피리딘 -2-일)메탄올: (3-브로모-6-메톡시피리딘-2-일)메틸 아세테이트(3.1 g, 11.92 mmol)이 용해된 메탄올(30 mL)의 용액에, 포타슘 카보네이트(2.47 g, 17.88 mmol)을 느리게 첨가하였다. 얻어진 혼합물은 이후 실온에서 16 h 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 물(150 mL)로 희석되고, 디클로로메탄 (250 mL x 2)으로 추출되었다. 조합된 유기상은 브라인으로 세척되고, 소듐 설페이트로 건조되었다. 상기 용매는 감압하에서 제거되어 (3-브로모-6-메톡시피리딘-2-일)메탄올을 노란색 오일 (2.35 g, 90%, 조 생성물 수율)으로 얻어졌고, 이는 추가 정제없이 다음 단계에서 사용되었다. MS: m/z = 217.8 [M+H]+.
3- 브로모 -6- 메톡시피리딘 -2- 카브알데히드 : (3-브로모-6-메톡시피리딘-2-일)메탄올(500 mg, 2.29 mmol)이 용해된 클로로포름 (15 mL)의 용액에, 망간 디옥사이드(1.4 g, 16.10 mmol)을 느리게 첨가하였다. 얻어진 혼합물은 65℃에서 16 h 동안 교반되었다. 반응은 셀라이트로 여과되었고, 디클로로메탄 (50 mL x 4)으로 세척되었다. 조합된 유기상은 감압하에서 농축되어, 3-브로모-6-메톡시피리딘-2-카브알데히드을 노란색 고체 (460 mg, 93%, 조 생성물 수율)으로 얻었고, 이는 추가 정제없이 다음 단계에서 사용되었다. MS: m/z = 215.8 [M+H]+.
1- 시클로헥실 -2-[10- 메톡시 -4,6,9- 트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카 -1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-올: 1-시클로헥실-2-[10-메톡시-4,6,9-트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-올은, 방법 A, B, C, 및 D을 사용하여, 3-브로모-6-메톡시피리딘-2-카브알데히드, 4-(트리부틸스탄닐)-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸, 및 디메틸 (2-시클로헥실-2-옥소에틸)포스포네이트로부터 제조되었다. 2 쌍의 엔안티오머릭 생성물이 다음 조건하에서 키럴 prep-HPLC 상 분리로 얻어졌다: Chiralpak IB, 20 x 250 mm, 5㎛; 이동상, 헥산 중 iPrOH; 10% 등용매, 20 min 내; 검출기, UV 254/220nm.
화합물 39a: (26 mg, 4개 단계에 걸쳐 9.2%, 백색 고체, 2 스테레오아이소머를 포함), HPLC: 98.8% 순도, RT = 2.93 min. MS: m/z = 314.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.00 (br s, 1 H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.10 (br s, 1 H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.26 (t, J = 6.2 Hz, 1 H), 4.07-4.03 (m, 1 H), 3.98 (s, 3 H), 2.27-2.21 (m, 1 H), 2.11-2.05 (m, 1 H), 1.91-1.88 (m, 1 H), 1.78-1.68 (m, 4 H), 1.41-1.07 (m, 6 H);
화합물 39b: (9 mg, 4개 단계에 걸쳐 3.8%, 백색 고체, 2 스테레오아이소머를 포함) HPLC: 96.6% 순도, RT = 2.88 min. MS: m/z = 314.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.93 (s, 1 H), 7.90 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.34 (dd, J = 9.6, 3.9 Hz, 1 H), 3.97 (s, 3 H), 3.72-3.66 (m, 1 H), 2.43-2.35 (m, 1 H), 1.95-1.90 (m, 1 H), 1.82-1.65 (m, 5 H), 1.42-1.01 (m, 6 H).
실시예 40: 1 -(4,4- 디메틸시클로헥실 )-2-[10- 메톡시 -4,6,9-트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-올 (40a 및 40b)의 합성
Figure pct00114
1-(4,4- 디메틸시클로헥실 )-2-[10- 메톡시 -4,6,9- 트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카 -1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-올: 1-(4,4-디메틸시클로헥실) -2-[10-메톡시-4,6,9-트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-올은, 방법 B, C, 및 D을 사용하여, 6-메톡시-3-[1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]피리딘-2-카브알데히드 및 디메틸 [2-(4,4-디메틸시클로헥실)-2-옥소에틸]포스포네이트로부터 제조되었다. 2쌍의 엔안티오머릭 생성물은 다음 조건하에서 prep-HPLC 상의 분리에 의해 얻어졌다: Gemini-NX C18, 21.2 x 150 mm, 5㎛; 물 중 MeCN (0.05% TFA와 함께); 25% 내지 35%의 그래디언트, 15 min 내.
화합물 40a: (19 mg, 3개 단계에 걸쳐 11%, 백색 고체, 2 스테레오아이소머를 포함), HPLC: 99.6% 순도, RT = 1.79 min. MS: m/z = 342.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 9.07 (br s, 1 H), 8.10 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 6.95 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 5.69-5.67 (m, 1 H), 4.03 (s, 3 H), 3.49-3.47 (m, 1 H), 2.59-2.53 (m, 1 H), 2.20-2.16 (m, 1 H), 1.73-1.71 (m, 1 H), 1.56-1.54 (m, 1 H), 1.47-1.43 (m, 2 H), 1.31-1.20 (m, 5 H), 0.91 (s, 3 H), 0.89 (s, 3 H);
화합물 40b: (13 mg, 3개 단계에 걸쳐 7.5%, 백색 고체, 2 스테레오아이소머를 포함) HPLC: 98.7% 순도, RT = 3.47 min. MS: m/z = 342.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 9.12 (s, 1 H), 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.59-5.56 (m, 1 H), 4.10-4.06 (m, 1 H), 4.03 (s, 3 H), 2.50-2.48 (m, 1 H), 2.12-2.04 (m, 1 H), 1.72-1.71 (m, 1 H), 1.57-1.55 (m, 1 H), 1.46-1.44 (m, 2 H), 1.38-1.31 (m, 3 H), 1.27-1.24 (m, 2 H), 0.92 (s, 6 H).
실시예 41: 4 - 플루오로 -4-(2-(9- 메톡시 -5H- 이미다조[5,1-a]이소인돌 -5-일)에틸) 시클로헥산올 (41a 및 41b)의 합성
Figure pct00115
Figure pct00116
2- 브로모 -3- 메톡시벤즈알데히드 : 2-브로모-3-히드록시벤즈알데히드 (1.5 g, 7.46 mmol)이 용해된 아세톤 (20 mL)의 용액에, 포타슘 카보네이트 (2.01 g, 14.54 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 이어서 메틸 요오다이드 (0.7 mL, 11.24 mmol)을 주의하여 첨가하였다. 얻어진 혼합물은 이후 실온에서 16 h 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 물 (150 mL)로 희석되었고, EtOAc (150 mL x 3)으로 추출되었다. 조합된 유기상은 브라인으로 세척되고, 소듐 설페이트로 추출되었다. 상기 용매는 감압하에서 제거되어 2-브로모-3-메톡시벤즈알데히드을 노란색 고체 (1.5 g, 93%, 조 생성물 수율)로 얻었고, 이는 추가 정제없이 다음 단계에서 사용되었다. MS: m/z = 214.8 [M+H]+.
4- 플루오로 -4-(2-(9- 메톡시 -5H- 이미다조[5,1-a]이소인돌 -5-일)에틸) 시클로헥 산올: 4-플루오로-4-(2-(9-메톡시-5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-일)에틸)시클로헥산올은, 방법 A, B, C, D, H, 및 I을 사용하여, 2-브로모-3-메톡시벤즈알데히드, 4-(트리부틸스탄닐)-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸 및 디메틸 (2-[4-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시] 시클로헥실]-2-옥소에틸)포스포네이트로부터 제조되었다. 2쌍의 엔안티오머릭 생성물은 다음 조건 다음 조건하에서 pre-HPLC 상의 분리에 의해 얻어졌다: XBridge C18 OBD Prep 컬럼, 19 x 250 mm, 5㎛; 물 중 MeCN (10 mM NH4HCO3와함께), 30% 내지 45%의 그래디언트, 10 min 내; 검출기, UV 254/220nm.
화합물 41a: (17 mg, 6 단계 동안 7.2%, 백색 고체, 2 스테레오아이소머를 포함), HPLC: 99.95% 순도, RT = 1.22 min. MS: m/z = 331.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.84 (s, 1 H), 7.28 (dd, J = 8.1, 7.8 Hz, 1 H), 7.04-6.98 (m, 2 H), 6.97 (s, 1 H), 5.38 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 3.94 (s, 3 H), 3.50-3.42 (m, 1 H), 2.38-2.29 (m, 1 H), 2.18-2.08 (m, 1 H), 1.82-1.66 (m, 4 H), 1.53-1.37 (m, 3 H), 1.31-1.12 (m, 3 H);
화합물 41b: (10 mg, 6개 단계 동안 4.2%, 백색 고체, 2 스테레오아이소머를 포함) HPLC: 99.9% 순도, RT = 1.28 min. MS: m/z = 331.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.85 (s, 1 H), 7.29 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.05-6.98 (m, 3 H), 5.39 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 3.95 (s, 3 H), 3.84 (br s, 1 H), 2.39-2.29 (m, 1 H), 2.19-2.10 (m, 1 H), 1.77-1.63 (m, 4 H), 1.59-1.44 (m, 4 H), 1.30-1.13 (m, 2 H).
실시예 42: 5 -(2-(1- 플루오로시클로헥실 )에틸)-9- 메톡시 -5H- 이미다조[5,1-a]이소인돌 (42a 및 42b)의 합성
Figure pct00117
5-(2-(1- 플루오로시클로헥실 )에틸)-9- 메톡시 -5H- 이미다조[5,1-a]이소인돌 : 5-(2-(1-플루오로시클로헥실)에틸)-9-메톡시-5H-이미다조[5,1-a]이소인돌은, 방법 B, C, D, 및 E으로 사용하여, 3-메톡시-2-[1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]벤즈알데히드 및 디메틸 (2-시클로헥실-2-옥소에틸)포스포네이트로부터 제조되었다. 2개 엔안티오머릭 생성물은 다음 조건하에서 키럴 prep-HPLC 상의 분리에 의해 얻어졌다: Phenomenex Lux 5u 셀룰로오스-4, AXIA Packed, 21.2 x 250 mm, 5㎛; 이동상, 헥산 중 iPrOH (0.2% DEA와 함께), 15% 등용매, 32 min 내; 검출기, UV 254/220nm.
화합물 42a: (13 mg, 4개 단계 동안 5.5%, 오프-백색 고체, 단일 스테레오아이소머), HPLC: 98.7% 순도, RT = 1.36 min. MS: m/z = 315.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.84 (s, 1 H), 7.31-7.25 (m, 1 H), 7.03-6.97 (m, 3 H), 5.39-5.37 (m, 1 H), 3.94 (s, 3 H), 2.39-2.29 (m, 1 H), 2.16-2.08 (m, 1 H), 1.72-1.64 (m, 2 H), 1.57-1.33 (m, 6 H), 1.30-1.11 (m, 4 H);
화합물 42b: (13 mg, 4개 단계 동안 5.5%, 오프-백색 고체, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 99.4% 순도, RT = 1.37 min. MS: m/z = 315.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.84 (s, 1 H), 7.31-7.25 (m, 1 H), 7.03-6.97 (m, 3 H), 5.39-5.37 (m, 1 H), 3.94 (s, 3 H), 2.39-2.29 (m, 1 H), 2.16-2.08 (m, 1 H), 1.72-1.64 (m, 2 H), 1.57-1.33 (m, 6 H), 1.30-1.11 (m, 4 H).
실시예 43: 5 -(2-(1- 플루오로시클로헥실 )에틸)-5H- 이미다조[5,1-a]이소인돌 -9-올 (43a 및 43b)의 합성
Figure pct00118
5-(2-(1- 플루오로시클로헥실 )에틸)-5H- 이미다조[5,1-a]이소인돌 -9-올: 5-(2-(1-플루오로시클로헥실)에틸)-5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-9-올은, 방법 B, C, D, E, 및 J을 사용하여, 3-(벤질옥시)-2-[1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]벤즈알데히드 및 디메틸 (2-시클로헥실-2-옥소에틸)포스포네이트로부터 제조되었다. 2개 엔안티오머릭 생성물은 다음 조건하에서 키럴 prep-HPLC 상의 분리에 의해 얻어졌다: Chiralpak AD-H, 20 x 250 mm, 5㎛; 이동상, 헥산 중 EtOH, 15% 등용매, 25 min 내; 검출기, UV 254/220nm.
화합물 43a: (16 mg, 5개 단계 동안 2.6%, 백색 고체, 단일 스테레오아이소머), HPLC: 99.9% 순도, RT = 1.65 min. MS: m/z = 301.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.81 (s, 1 H), 7.13 (dd, J = 8.1, 7.8 Hz, 1 H), 6.99 (s, 1 H), 6.90 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.80 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 5.35 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 2.36-2.28 (m, 1 H), 2.15-2.07 (m, 1 H), 1.72-1.67 (m, 2 H), 1.53-1.38 (m, 6 H), 1.28-1.12 (m, 4 H);
화합물 43b: (14 mg, 5개 단계 동안 2.3%, 백색 고체, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 99.9% 순도, RT = 1.63 min. MS: m/z = 301.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.81 (s, 1 H), 7.13 (dd, J = 8.1, 7.8 Hz, 1 H), 6.99 (s, 1 H), 6.90 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.80 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 5.35 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 2.36-2.28 (m, 1 H), 2.15-2.07 (m, 1 H), 1.72-1.67 (m, 2 H), 1.53-1.38 (m, 6 H), 1.28-1.12 (m, 4 H).
실시예 44: 5 -(2-(1- 플루오로 -4- 히드록시시클로헥실 )에틸)-5H- 이미다조[5,1-a]이소인돌 -9-올 (44a 및 44b)의 합성
Figure pct00119
Figure pct00120
3-( 벤질옥시 )-2- 브로모벤즈알데히드 : 2-브로모-3-히드록시벤즈알데히드 (1 g, 4.97 mmol)가 용해된 아세톤 (20 mL)의 용액에, 포타슘 카보네이트(1.38 g, 9.99 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 이어서 벤질브로마이드(1.02 g, 5.96 mmol)을 주의하여 첨가하였다. 얻어진 혼합물은 실온에서 16h 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 물(150mL)로 희석되었고 에틸 아세테이트(150mL x 3)로 추출되었다. 조합된 유기상은 브라인으로 세척되고, 소듐 설페이트로 건조되었다. 상기 용매는 감압하에서 제거되었고, 석유에테르 중 에틸 아세테이트 (5% 내지 15%의 그래디언트)로 용리하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제되어 3-(벤질옥시)-2-브로모벤즈알데히드를 백색 고체 (1.3 g, 90%)로 얻었다.
9-( 벤질옥시 )-5-(2-{4-[( tert - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 ]-1- 플루오로시클로헥실 }에틸)-5H-이미다조[4,3-a]이소인돌: 9-(벤질옥시)-5-(2-{4-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-1-플루오로시클로헥실}에틸)-5H-이미다조[4,3-a]이소인돌은, 방법 A, B, C, D, 및 H을 사용하여, 3-(벤질옥시)-2-브로모벤즈알데히드, 4-(트리부틸스탄닐)-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸, 및 디메틸 (2-[4-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시] 시클로헥실]-2-옥소에틸)포스포네이트로부터 제조되었다. 상기 조 생성물은 MeOH 이 용해된 DCM (0% 내지 4%의 그래디언트)로 용리하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제되어, 9-(벤질옥시)-5-(2-[4-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]시클로헥실]-2-플루오로에틸)-5H-이미다조[4,3-a]이소인돌을 노란색 오일 (1.5 g, 5개 단계에 걸쳐 23%)로 얻었다. MS: m/z = 521.4 [M+H]+.
5-(2-(1- 플루오로 -4- 히드록시시클로헥실 )에틸)-5H- 이미다조[5,1-a]이소인돌 -9-올: 압력 탱크 내에서 9-(벤질옥시)-5-(2-{4-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]-1-플루오로시클로헥실}에틸)-5H-이미다조[4,3-a]이소인돌 (400 mg, 0.75 mmol)이 용해된 메탄올(30 mL)의 용액에, PdCl2 (200 mg, 1.15 mmol)을 N2 대기 하에서 첨가하였다. 상기 압력 탱크는 진공되었고 H2로 플러쉬되었다. 상기 혼합물은 H2 대기(40atm) 하에서 80℃에서 3d 동안 교반되었다. 반응이 완료되었을 때 반응 현탁액을 셀라이트 패드를 통해 여과되었고, EtOAc (50 mL x 3)으로 린스되었다. 조합된 여액은 감압하에서 농축되고, 잔사는 일차로 디클로로메탄 중 메탄올 (5% 내지 15%의 그래디언트)으로 용리하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제되었고, 이후 cis - 및 trans- 생성물 혼합물들은 다음 조건하에서 pre-HPLC 상의 분리에 의해 얻어졌다: Gemini-NX 5u C18, 110A, AXIA Packed, 21.2 x 150 mm, 5㎛; 물 중 MeCN (10 mM NH4HCO3와 함께), 20% 내지 40%의 그래디언트, 12 min 내; 검출기, UV 254/220nm.
화합물 44a: (15 mg, 6.2%, 백색 고체, 2 스테레오아이소머를 포함), HPLC: 99.8% 순도, RT = 1.18 min. MS: m/z = 317.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.84 (br s, 1 H), 7.13 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.00 (br s, 1 H), 6.90 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.80 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 5.35 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 3.50-3.43 (m, 1 H), 2.37-2.28 (m, 1 H), 2.18-2.09 (m, 1 H), 1.83-1.66 (m, 4 H), 1.55-1.38 (m, 3 H), 1.30-1.16 (m, 3 H);
화합물 44b: (12 mg, 5%, 백색 고체, 2 스테레오아이소머를 포함) HPLC: 99.4% 순도, RT = 1.27 min. MS: m/z = 317.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.88 (br s, 1 H), 7.13 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.01 (br s, 1 H), 6.91 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 6.80 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 5.37 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 3.84 (br s, 1 H), 2.39-2.29 (m, 1 H), 2.18-2.09 (m, 1 H), 1.78-1.67 (m, 3 H), 1.60-1.44 (m, 5 H), 1.30-1.15 (m, 2 H).
실시예 45: 6 - 플루오로 -5-(2-(1- 플루오로시클로헥실 )에틸)-9- 메톡시 -5H-이미다조[5,1-a]이소인돌 (45a 및 45b)의 합성
Figure pct00121
Figure pct00122
2- 브로모 -6- 플루오로 -3- 메톡시벤즈알데히드 : 2-브로모-4-플루오로-1-메톡시벤젠(4 g, 19.51 mmol)이 용해된 THF (80 mL)의 용액에, LDA 용액 (THF 중 2 M, 10.7 mL, 21.4 mmol)을 -78℃에서 느리게 첨가하였다. -78℃에서 15 min 동안 교반한 후, 무수 DMF (4.5 mL, 58.15 mmol)를 10min 동안 적가하였고, 얻어진 반응 혼합물은 -20℃에서 추가 1h 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 sat. 암모늄 클로라이드 용액(80 mL)을 주의하여 첨가하여 종결되었고, 에틸 아세테이트 (120 mL x 3)으로 추출되었다. 조합된 유기상은 브라인으로 세척되고, 소듐 설페이트로 건조되었다. 상기 용매는 감압하에서 제거되어, 2-브로모-6-플루오로-3-메톡시벤즈알데히드을 밝은 노란색 고체(4.27 g, 94%, 조 생성물 수율)로 얻었고, 이는 추가 정제없이 다음 단계에서 사용되었다.
6- 플루오로 -5-(2-(1- 플루오로시클로헥실 )에틸)-9- 메톡시 -5H- 이미다조[5,1-a]이소인돌 : 6-플루오로-5-(2-(1-플루오로시클로헥실)에틸)-9-메톡시-5H-이미다조[5,1-a]이소인돌은, 방법 A, B, C, D, 및 E을 사용하여, 2-브로모-6-플루오로-3-메톡시벤즈알데히드, 4-(트리부틸스탄닐)-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸, 및 디메틸 (2-시클로헥실-2-옥소에틸)포스포네이트로부터 제조되었다. 2개 엔안티오머릭 생성물은 다음 조건하에서 키럴 prep-HPLC 상의 분리에 의해 얻어졌다: Phenomenex Lux 5u 셀룰로오스-4, AXIA Packed, 21.2 x 250 mm, 5㎛; 헥산 중 EtOH (0.2% DEA와 함께), 15% EtOH 등용매, 16min 내; 검출기, UV 254/220nm.
화합물 45a: (15 mg, 5개 단계에 걸쳐 4.5%, 백색 고체, 단일 스테레오아이k소머) HPLC: 99.3% 순도, RT = 1.72 min. MS: m/z = 333.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.92 (s, 1 H), 7.07-7.02 (m, 3 H), 5.66-5.65 (m, 1 H), 3.97 (s, 3 H), 2.48-2.38 (m, 1 H), 2.30-2.21 (m, 1 H), 1.74-1.68 (m, 2 H), 1.58-1.40 (m, 6 H), 1.32-1.10 (m, 4 H);
화합물 45b: (12 mg, 5개 단계에 걸쳐 3.6%, 백색 고체, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 99.99% 순도, RT = 1.73 min. MS: m/z = 333.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.92 (s, 1 H), 7.07-7.02 (m, 3 H), 5.65 (t, J = 4.2 Hz, 1 H), 3.97 (s, 3 H), 2.48-2.38 (m, 1 H), 2.30-2.21 (m, 1 H), 1.74-1.68 (m, 2 H), 1.58-1.40 (m, 6 H), 1.32-1.10 (m, 4 H).
실시예 46: 10 - 플루오로 -7-[2-(1,4,4- 트리플루오로시클로헥실 )에틸]-4,6,9- 트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카 -1(8),2,4,9,11-펜타엔의 합성
Figure pct00123
10- 플루오로 -7-[2-(1,4,4- 트리플루오로시클로헥실 )에틸]-4,6,9- 트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카 -1(8),2,4,9,11-펜타엔: 10-플루오로-7-[2-(1,4,4-트리플루오로시클로헥실)에틸]-4,6,9-트리아자트리시클로 [6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔은, 방법 E을 사용하여, 1-(4,4-디플루오로시클로헥실)-2-[10-플루오로-4,6,9-트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-올으로부터 제조되었다. 1 쌍의 엔안티오머릭 생성물은 다음 조건하에서 prep-HPLC 상 분리에 의해 얻어졌다: Gemini-NX 5u C18, 110A, AXIA Packed, 21.2 x 150 mm, 5㎛; 물 중 MeCN (0.05% TFA와 함께); 15% 내지 45%의 그래디언트, 10 min 내; 검출기, UV 254/220nm.
화합물 46: (15 mg, 18%, 백색 고체, 2 스테레오아이소머를 포함), HPLC: 99.7% 순도, RT = 1.73 min. MS: m/z = 340.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 9.21 (br s, 1 H), 8.36 (dd, J = 8.4, 7.5 Hz, 1 H), 7.81 (br s, 1 H), 7.24 (dd, J = 8.4, 0.9 Hz, 1 H), 5.63 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 2.46-2.32 (m, 2 H), 2.06-1.90 (m, 6 H), 1.79-1.56 (m, 4 H).
실시예 47: 4 -(2-[4,6,9- 트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카 -1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에틸)시클로헥산-1-올의 합성
Figure pct00124
방법 L:
7-[2-[4-[( tert - 부틸디메틸실릴 ) 옥시 ] 시클로헥실 ] 에테닐 ]-4,6,9- 트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카 -1(8),2,4,9,11-펜타엔 : 1-[4-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]시클로헥실]-2-[4,6,9-트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-올 (360 mg, 0.87 mmol)이 용해된 디클로로메탄 (10 mL)의 용액에, DAST (281 mg, 1.74 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물은 실온에서 1 h 동안 교반되었다. 상기 반응은 이후 물(40mL)로 종결되었고, 상기 혼합물은 디클로로메탄(50mL x 2)으로 추출되었다. 조합된 유기상은 브라인으로 세척되고, 소듐 설페이트로 건조되었다. 상기 용매는 감압하에서 제거되었고, 상기 잔사는 디클로로메탄 중 메탄올 (1% 내지 5%의 그래디언트)으로 용리하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제되어, 7-[2-[4-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]시클로헥실]에테닐]-4,6,9-트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔을 노란색 고체 (190 mg, 55%)로 얻었다. MS: m/z = 396.1 [M+H]+.
4-(2-[4,6,9- 트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카 -1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에틸)시클로헥산-1-올: 4-(2-[4,6,9-트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에틸)시클로헥산-1-올은, 방법 F 및 J을 사용하여, 7-[2-[4-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시] 시클로헥실]에테닐]-4,6,9-트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔으로부터 제조되었다. 상기 cis- 및 trans- product 혼합물은 다음 조건하에서 pre-HPLC 상의 분리에 의해 얻어졌다: Gemini-NX C18, 21.2 x 150 mm, 5 ㎛; 물 중 MeCN (0.05% TFA와 함께); 5% 내지 30%의 그래디언트, 10 min 내; 검출기, UV 254/220nm.
화합물 47: (15 mg, 2개 단계 동안 10%, 무색 오일, 2 스테레오아이소머를 포함), HPLC: 94.6% 순도, RT = 0.48 min. MS: m/z = 284.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.42 (dd, J = 4.8, 1.2 Hz, 1 H), 8.03 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.42 (dd, J = 7.8, 5.1 Hz, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 5.35 (t, J = 5.1 Hz, 1 H), 3.44-3.35 (m, 1 H), 2.39-2.31 (m, 1 H), 2.23-2.14 (m, 1 H), 1.87-1.85 (m, 2 H), 1.72-1.67 (m, 2 H), 1.22-1.05 (m, 3 H), 0.98-0.83 (m, 4 H);
실시예 48: 7 -[2-(1- 플루오로 -4,4- 디메틸시클로헥실 )에틸]-4,6,9-트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔 (48a 및 48b)의 합성
Figure pct00125
7-[2-(1- 플루오로 -4,4- 디메틸시클로헥실 )에틸]-4,6,9- 트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카 -1(8),2,4,9,11-펜타엔: 7-[2-(1-플루오로-4,4-디메틸시클로헥실)에틸]-4,6,9-트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔은, 방법 D 및 E을 사용하여, 1-(4,4-디메틸시클로헥실)-2-[4,6,9-트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-온으로부터 제조되었다. 상기 조 생성물은 일차로 다음 조건하에서 prep-HPLC에 의해 정제되었다: Gemini-NX C18, 21.2 x 150 mm, 5 ㎛; 이동상, 물 중 MeCN (10 mM NH4HCO3와 함께), 20% 내지 25%의 그래디언트, 15 min 내. 2개의 엔안티오머릭 생성물은 다음 조건하에서 키럴 prep-HPLC 상의 분리에 의해 얻어졌다: Chiralpat AD-H, 21.2 x 150 mm, 5 ㎛; 이동상, 헥산 중 EtOH, 20% 등용매, 15 min 내; 검출기, UV 254/220nm.
화합물 48a: (17 mg, 2개 단계 동안 8.5%, 밝은 노란색 오일, 단일 스테레오아이소머), HPLC: 100% 순도, RT = 1.65 min. MS: m/z = 314.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) δ = 8.43 (dd, J = 5.2, 1.2 Hz, 1 H), 7.83-7.81 (m, 2 H), 7.32-7.29 (m, 2 H), 5.21 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 2.43-2.35 (m, 1 H), 2.25-2.17 (m, 1 H), 1.76-1.68 (m, 2 H), 1.60-1.40 (m, 6 H), 1.19-1.16 (m, 2 H), 0.93 (s, 3 H), 0.84 (s, 3 H);
화합물 48b: (15 mg, 2개 단계 동안 7.5%, 밝은 노란색 오일, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 99.8% 순도, RT = 1.66 min. MS: m/z = 314.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) δ = 8.43 (dd, J = 4.8, 0.8 Hz, 1 H), 7.83-7.81 (m, 2 H), 7.32-7.29 (m, 2 H), 5.21 (t, J = 5.2 Hz, 1 H), 2.43-2.35 (m, 1 H), 2.23 (br s, 2 H), 1.76-1.68 (m, 2 H), 1.60-1.40 (m, 6 H), 1.19-1.16 (m, 2 H), 0.93 (s, 3 H), 0.84 (s, 3 H).
실시예 49: 7 -[2-(4,4- 디플루오로시클로헥실 )에틸]-4,6,9- 트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카 -1(8),2,4,9,11-펜타엔 ( 49)의 합성
Figure pct00126
7-[2-(4,4- 디플루오로시클로헥실 )에틸]-4,6,9- 트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카 -1(8),2,4,9,11-펜타엔: 7-[2-(4,4-디플루오로시클로헥실)에틸]-4,6,9-트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔은 방법 L 및 J을 사용하여 1-(4,4-디플루오로시클로헥실)-2-[4,6,9-트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]] 도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-올으로부터 제조되었다. 1쌍의 엔안티오머릭 생성물은 다음 조건하에서 prep-HPLC 상 분리에 의해 얻어졌다: Gemini-NX C18, 21.2 x 150 mm, 5㎛; 이동상, 물 중 MeCN (0.05% TFA와 함께), 20% 내지 40%의 그래디언트, 10 min 내; 검출기, UV 254/220nm.
화합물 49: (23 mg, 2개 단계 동안 13.5%, 백색 고체, 2 스테레오아이소머를 포함), HPLC: 97.4% 순도, RT = 1.51 min. MS: m/z = 303.95 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) δ = 8.92 (br s, 1 H), 8.65 (dd, J = 5.2, 1.6 Hz, 1 H), 8.02 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.48 (dd, J = 8.0, 5.2 Hz, 1 H), 5.43 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 2.41-2.24 (m, 2 H), 2.10-2.02 (m, 2 H), 1.77-1.58 (m, 4 H), 1.37-1.12 (m, 5 H).
실시예 50: 7 -(2- 시클로헥실에틸 )-4,6,9- 트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카 -1(8),2,4,9,11-펜타엔 ( 50)의 합성
Figure pct00127
7-(2- 시클로헥실에틸 )-4,6,9- 트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카 -1(8),2,4,9,11-펜타엔: 상기 화합물은 방법 L 및 J을 사용하여 1-시클로헥실-2-[4,6,9-트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-올으로부터 제조되었다. 1쌍의 엔안티오머릭 생성물은 다음 조건하에서 prep-HPLC 상 분리에 의해 얻어졌다: Atlantis Prep T3 OBD 컬럼, 19 x 150 mm, 5㎛; 이동상, 물 중 MeCN (0.05% TFA와 함께), 18% 내지 40%의 그래디언트, 15 min 내; 검출기, UV 254/220nm.
화합물 50: (18 mg, 2개 단계 동안 12%, 백색 고체, 2 스테레오아이소머를 포함), HPLC: 91.0% 순도, RT = 1.64 min. MS: m/z = 268.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) δ = 8.80 (br s, 1 H), 8.65 (dd, J = 4.8, 1.2 Hz, 1 H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.46 (dd, J = 7.6, 5.2 Hz, 1 H), 5.40 (t, J = 5.2 Hz, 1 H), 2.43-2.34 (m, 1 H), 2.23-2.17 (m, 1 H), 1.70-1.61 (m, 5 H), 1.28-1.09 (m, 6 H), 0.90-0.81 (m, 2 H).
실시예 51: 7 -[2-(4,4- 디메틸시클로헥실 )에틸]-4,6,9- 트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카 -1(8),2,4,9,11-펜타엔 ( 51)의 합성
Figure pct00128
7-[2-(4,4- 디메틸시클로헥실 )에틸]-4,6,9- 트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6 ]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔: 상기 화합물은, 방법 L 및 J를 사용하여, 1-(4,4-디메틸시클로헥실)-2-[4,6,9-트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-올로부터 제조되었다. 1쌍의 엔안티오머릭 생성물은 다음 조건하에서 prep-HPLC 상 분리에 의해 얻어졌다: Atlantis Prep T3 OBD 컬럼, 19 x 150 mm, 5㎛; 이동상, 물 중 MeCN (0.05% TFA와 함께), 10% 내지 30% 의 그래디언트, 10 min 내; 검출기, UV 254/220nm.
화합물 51: (20 mg, 2개 단계 동안 14%, 백색 고체, 2 스테레오아이소머를 포함), HPLC: 99.4% 순도, RT = 1.74 min. MS: m/z = 296.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) δ = 8.84 (br s, 1 H), 8.64 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 8.01 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.46 (dd, J = 7.2, 5.2 Hz, 1 H), 5.41 (br s, 1 H), 2.42-2.37 (m, 1 H), 2.23-2.17 (m, 1 H), 1.49 (br s, 2 H), 1.36-1.32 (m, 2 H), 1.20-1.01 (m, 7 H), 0.87 (s, 3 H), 0.83 (s, 3 H).
실시예 52: 2 -[10- 클로로 -4,6,9- 트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카 -1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]-1-(4,4-디플루오로시클로헥실)에탄-1-올 (52a, 52b, 및 52c)의 합성
Figure pct00129
메틸 3- 브로모 -6- 클로로피리딘 -2- 카르복실레이트 : 3-브로모-6-클로로피리딘-2-카르복시산 (1 g, 4.23 mmol)이 용해된 메탄올 (25 mL)의 용액에, 한 방울의 농축된 H2SO4을 첨가하였다. 얻어진 혼합물은 70℃에서 16 h 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물 물(80mL)으로 희석되었고, 에틸 아세테이트(80mL x 3)로 추출되었다. 조합된 유기상은 브라인으로 세척되고, 소듐 설페이트로 건조되었다. 상기 용매는 감압하에서 제거되었고, 상기 잔사는, 석유에테르 중 에틸 아세테이트 (5% 내지 30%의 그래디언트)으로 용리하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제되어, 메틸 3-브로모-6-클로로피리딘-2-카르복실레이트을 밝은 노란색 고체 (870 mg, 82%)으로 얻었다. MS: m/z = 249.8 [M+H]+.
(3- 브로모 -6- 클로로피리딘 -2-일)메탄올: 0℃에서, 메틸 3-브로모-6-클로로피리딘-2-카르복실레이트 (700 mg, 2.81 mmol)이 용해된 메탄올 (15 mL)의 용액에 소듐 보로히드라이드 (534 mg, 14.06 mmol)을 나누어 첨가하였다. 얻어진 혼합물 이후 실온에서 4h동안 교반되었다. 반응은, 물 (80 mL)을 주의하여 첨가하여 종결되었고, 상기 혼합물은 에틸 아세테이트(80mL x 3)으로 추출되었다. 조합된 유기상은 브라인으로 세척되고, 소듐 설페이트로 건조되었다. 상기 용매는 감압하에서 제거되었고, 상기 잔사는 석유에테르 중 에틸 아세테이트 (25% 내지 60% 의 그래디언트)으로 용리하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제되어, (3-브로모-6-클로로피리딘-2-일)메탄올을 밝은 노란색 오일 (395 mg, 64%)로 얻었다. MS: m/z = 221.8 [M+H]+.
3- 브로모 -6- 클로로피리딘 -2- 카브알데히드 : (3-브로모-6-클로로피리딘-2-일)메탄올 (600 mg, 2.71 mmol)이 용해된 클로로포름 (20 mL)의 용액에, 망간 디옥사이드 (2.36 g, 27.15 mmol)을 실온에서 주의하여 첨가하였다. 얻어진 혼합물은 65℃에서 16 h 동안 교반되었다. 상기 반응물은 셀라이트 패드를 통해 여과되었고, 이는 디클로로메탄 (30 mL x 4)으로 린스되었다. 조합된 여액은 감압하에서 농축되어 3-브로모-6-클로로피리딘-2-카브알데히드을 밝은 노란색 고체 (510 mg, 86%, 조 생성물 수율)로 얻었고, 이는 추가 정제없이 다음 단계에서 사용되었다.
2-[10- 클로로 -4,6,9- 트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카 -1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]-1-(4,4-디플루오로시클로헥실)에탄-1-올: 2-[10-클로로-4,6,9-트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]-1-(4,4-디플루오로시클로헥실)에탄-1-올은, 방법 A, B, C, 및 D을 사용하여, 3-브로모-6-클로로피리딘-2-카브알데히드, 4-(트리부틸스탄닐)-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸 및 디메틸 [2-(4,4-디플루오로시클로헥실)-2-옥소에틸]포스포네이트로부터 제조되었다. 한쌍의 엔안티오머릭 생성물 및 2쌍의 엔안티오머릭 생성물은 다음 조건하에서 키럴 prep-HPLC 상의 분리에 의해 얻어졌다: Chiralpak IC, 20 x 250 mm, 5㎛; 이동상, 헥산 중 EtOH (0.2% IPA와 함께), 30% 등용매, 15 min 내; 검출기, UV 254/220nm.
화합물 52a: (20 mg, 4 단계 동안 6.5%, 백색 고체, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 92.4% 순도, RT = 2.65 min. MS: m/z = 353.95 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) δ = 8.06 (s, 1 H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 5.36 (t, J = 6.4 Hz, 1 H), 4.07-4.03 (m, 1 H), 2.28-2.13 (m, 4 H), 2.02-1.98 (m, 1 H), 1.79-1.62 (m, 3 H), 1.56-1.40 (m, 3 H);
화합물 52b: (9 mg, 4 단계 동안 2.9%, 백색 고체, 2 스테레오아이소머를 포함) HPLC: 91.7% 순도, RT = 2.57 min. MS: m/z = 353.95 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 , ppm) δ = 8.13-8.09 (m, 2 H), 7.54 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 5.45 (dd, J = 10.2, 2.4 Hz, 1 H), 5.15 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 3.75-3.70 (m, 1 H), 2.28-2.20 (m, 1 H), 2.05-1.61 (m, 7 H), 1.45-1.23 (m, 3 H);
화합물 52c: (20 mg, 4 단계 동안 6.5%, 백색 고체, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 92.4% 순도, RT = 2.65 min. MS: m/z = 354.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) δ = 8.13 (s, 1 H), 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 5.37 (t, J = 6.8 Hz, 1 H), 4.08-4.03 (m, 1 H), 2.28-2.13 (m, 4 H), 2.02-1.98 (m, 1 H), 1.79-1.62 (m, 3 H), 1.56-1.40 (m, 3 H).
실시예 53: 2 -[10- 메톡시 -4,6,9- 트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카 -1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]-1-[스피로[2.5]옥탄-6-일]에탄-1-올 (53a, 53b, 53c)의 합성
Figure pct00130
2-[10- 메톡시 -4,6,9- 트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카 -1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]-1-[스피로[2.5]옥탄-6-일]에탄-1-올: 2-[10-메톡시-4,6,9-트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]-1-[스피로[2.5]옥탄-6-일]에탄-1-올은, 방법 B, C, 및 D를 사용하여, 6-메톡시-3-[1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]피리딘-2-카브알데히드 및 디메틸 (2-옥소-2-[스피로[2.5]옥탄-6-일]에틸)포스포네이트로부터 제조되었다. 한 쌍의 엔안티오머릭 생성물 및 2쌍의 엔안티오머릭 생성물은 다음 조건하에서 키럴 prep-HPLC 상의 분리에 의해 얻어졌다: Chiralpak IC, 20 x 250 mm, 5 ㎛; 이동상, 헥산 중 iPrOH; 25% 등용매, 23 min 내; 검출기, UV 254/220nm.
화합물 53a: (12 mg, 3 단계 동안 5.8%, 백색 고체, 2 스테레오아이소머를 포함) HPLC: 97.2% 순도, RT = 1.35 min. MS: m/z = 340.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.96 (s, 1 H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.36 (dd, J = 9.6, 3.6 Hz, 1 H), 3.98 (s, 3 H), 3.79-3.75 (m, 1 H), 2.46-2.38 (m, 1 H), 1.91-1.67 (m, 5 H), 1.47-1.41 (m, 1 H), 1.31-1.25 (m, 2 H), 0.96-0.89 (m, 2 H), 0.27-0.19 (m, 4 H);
화합물 53b: (10 mg, 3개 단계 동안 4.8%, 백색 고체, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 96.7% 순도, RT = 1.34 min. MS: m/z = 340.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.99 (s, 1 H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.27 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.12-4.08 (m, 1 H), 3.98 (s, 3 H), 2.30-2.22 (m, 1 H), 2.13-2.04 (m, 1 H), 1.87-1.65 (m, 4 H), 1.42-1.25 (m, 3 H), 0.97-0.90 (m, 2 H), 0.29-0.18 (m, 4 H);
화합물 53c: (14 mg, 3 단계 동안 6.8%, 백색 고체, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 94.0% 순도, RT = 1.77 min. MS: m/z = 340.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.99 (s, 1 H), 7.90 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.28 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.12-4.08 (m, 1 H), 3.98 (s, 3 H), 2.30-2.22 (m, 1 H), 2.13-2.04 (m, 1 H), 1.86-1.83 (m, 1 H), 1.77-1.67 (m, 3 H), 1.42-1.25 (m, 3 H), 0.97-0.90 (m, 2 H), 0.29-0.18 (m, 4 H).
실시예 54: 7 -(2-{6- 플루오로스피로[2.5]옥탄 -6-일}에틸)-10- 메톡시 -4,6,9- 트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카 -1(8),2,4,9,11-펜타엔 (54a 및 54b)의 합성
Figure pct00131
7-(2-{6- 플루오로스피로[2.5]옥탄 -6-일}에틸)-10- 메톡시 -4,6,9- 트리아자트리 시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔: 7-(2-{6-플루오로스피로[2.5]옥탄-6-일}에틸)-10-메톡시-4,6,9-트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔은, 방법 E를 사용하여 2-[10-메톡시-4,6,9-트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]-1-[스피로[2.5]옥탄-6-일]에탄-1-올로부터 제조되었다. 2개 엔안티오머릭 생성물은 다음 조건하에서 키럴 prep-HPLC 상의 분리에 의해 얻어졌다: Phenomenex Lux 5u 셀룰로오스-4, AXIA Packed, 21.2 x 250 mm, 5㎛; 이동상, 헥산 중 EtOH, 20% 등용매, 17 min 내; 검출기, UV 254/220nm.
화합물 54a: (18 mg, 11%, 무색 오일, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 99.8% 순도, RT = 1.84 min. MS: m/z = 342.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.96 (s, 1 H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.26 (t, J = 5.2 Hz, 1 H), 3.99 (s, 3 H), 2.42-2.25 (m, 2 H), 1.87-1.76 (m, 4 H), 1.61-1.36 (m, 4 H), 0.88-0.83 (m, 2 H), 0.31-0.20 (m, 4 H);
화합물 54b: (16 mg, 9.8%, 무색 오일, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 99.8% 순도, RT = 1.83 min. MS: m/z = 342.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.96 (s, 1 H), 7.91 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.26 (t, J = 5.2 Hz, 1 H), 3.99 (s, 3 H), 2.42-2.25 (m, 2 H), 1.87-1.76 (m, 4 H), 1.61-1.36 (m, 4 H), 0.88-0.83 (m, 2 H), 0.31-0.20 (m, 4 H).
실시예 55: 2 -[10- 클로로 -4,6,9- 트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카 -1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]-1-시클로헥실에탄-1-올 (55a, 55b, 55c, 및 55d)의 합성
Figure pct00132
2-[10- 클로로 -4,6,9- 트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카 -1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]-1-시클로헥실에탄-1-올: 2-[10-클로로-4,6,9-트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]-1-시클로헥실에탄-1-올은, 방법 B, C, 및 D을 사용하여, 6-클로로-3-[1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]피리딘-2-카브알데히드 및 디메틸 (2-시클로헥실-2-옥소에틸)포스포네이트로부터 제조되었다. 4개 엔안티오머릭 생성물은 다음 조건하에서 키럴 prep-HPLC 상의 분리에 의해 얻어졌다: Phenomenex Lux 5u 셀룰로오스-4, AXIA Packed, 21.2 x 250 mm, 5㎛; 이동상, 헥산 중 EtOH, 20% 등용매, 25 min 내; 검출기, UV 254/220nm.
화합물 55a: (27 mg, 3개 단계 동안 9.6%, 백색 고체, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 98.6% 순도, RT = 2.64 min. MS: m/z = 318.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.08 (s, 1 H), 7.98 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 5.36 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 3.81-3.77 (m, 1 H), 2.38-2.31 (m, 1 H), 2.12-2.01 (m, 1 H), 1.88-1.65 (m, 5 H), 1.37-1.19 (m, 4 H), 1.17-1.04 (m, 2 H);
화합물 55b: (9 mg, 3개 단계 동안 3.2%, 백색 고체, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 97.2% 순도, RT = 2.58 min. MS: m/z = 318.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.02 (s, 1 H), 8.01 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 5.46 (dd, J = 10.2, 3.6 Hz, 1 H), 3.68-3.61 (m, 1 H), 2.46-2.38 (m, 1 H), 1.95-1.88 (m, 1 H), 1.81-1.67 (m, 5 H), 1.40-1.32 (m, 1 H), 1.30-1.20 (m, 3 H), 1.12-1.05 (m, 2 H);
화합물 55c: (25 mg, 3개 단계 동안 8.9%, 백색 고체, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 99.7% 순도, RT = 1.65 min. MS: m/z = 318.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.08 (s, 1 H), 7.98 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 5.35 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 3.81-3.77 (m, 1 H), 2.38-2.31 (m, 1 H), 2.12-2.01 (m, 1 H), 1.88-1.65 (m, 5 H), 1.37-1.19 (m, 4 H), 1.17-1.04 (m, 2 H);
화합물 55d: (8 mg, 3개 단계 동안 2.8%, 백색 고체, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 99.5% 순도, RT = 1.63 min. MS: m/z = 318.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.02 (s, 1 H), 8.01 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.46 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 5.46 (dd, J = 10.2, 3.6 Hz, 1 H), 3.68-3.61 (m, 1 H), 2.46-2.38 (m, 1 H), 1.95-1.88 (m, 1 H), 1.81-1.67 (m, 5 H), 1.40-1.32 (m, 1 H), 1.30-1.20 (m, 3 H), 1.12-1.05 (m, 2 H).
실시예 56: 1 - 시클로헥실 -2-[10- 시클로프로필 -4,6,9- 트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카 -1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-올 (56a, 56b, 56c)의 합성
Figure pct00133
3,6- 디브로모 -2-( 디브로모메틸 )피리딘: 3,6-디브로모-2-메틸피리딘 (498 mg, 1.98 mmol)이 용해된 탄소 테트라클로라이드 (10 mL)의 용액에, NBS (712 mg, 4.00 mmol), AIBN (66 mg, 0.40 mmol)을 실온에서 연속해서 첨가하였다. 얻어진 혼합물은 이후 16h 동안 70℃에서 교반되었다. 상기 반응 혼합물 내 불용성 고체는 여과로 제거되었고, 디클로로메탄 (20 mL x 3)으로 린스되었다. 상기 조합된 여액은 감압하에서 농축되었고, 잔사는 석유에테르 중 에틸 아세테이트(5% 내지 15%의 그래디언트)로 용리하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제되어, 3,6-디브로모-2-(디브로모메틸)피리딘을 밝은 노란색 오일 (610 mg, 75%)로 얻었다. MS: m/z = 409.6 [M+H]+.
3,6- 디브로모피리딘 -2- 카브알데히드 : 3,6-디브로모-2-(디브로모메틸)피리딘 (610 mg, 1.49 mmol mmol)이 용해된 에탄올 (7.5 mL)의 용액에, 은 니트레이트 (640 mg, 3.77 mmol) 및 물 (2 mL)을 실온에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물은 80℃에서 5 h 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물 내 불용성 고체는 여과로 제거되었다. 상기 여액은 물(30mL)로 희석되었고, 상기 혼합물은 에틸 아세테이트 (40 mL x 3)으로 추출되었다. 조합된 유기상은 브라인으로 세척되고, 소듐 설페이트로 건조되었다. 상기 용매는 감압하에서 제거되었고, 잔사는 석유에테르 중 에틸 아세테이트 (5% 내지 20%의 그래디언트)으로 용리하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제되어, 3,6-디브로모피리딘-2-카브알데히드을 백색 고체 (300 mg, 76%)로 얻었다. MS: m/z = 263.8 [M+H]+.
3,6- 디브로모 -2-(1,3- 디옥솔란 -2-일)피리딘: 3,6-디브로모피리딘-2-카브알데히드 (2.8 g, 10.57 mmol mmol)이 용해된 톨루엔 (50 mL)의 용액에, 에탄-1,2-디올 (1.65 g, 26.58 mmol) 및 PTSA (917 mg, 5.33 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물은 110℃에서 16 h 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물(100mL)로 희석되었고, 에틸 아세테이트(120 mL x 3)로 추출되었다. 조합된 유기상은 브라인으로 세척되고, 소듐 설페이트로 건조되었다. 상기 용매는 감압하에서 제거되었고, 잔사는 석유에테르 중 에틸 아세테이트 (10% 내지 25%의 그래디언트)으로 용리하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제되어, 3,6-디브로모-2-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘을 밝은 노란색 오일 (2.9 g, 89%)으로 얻었다. MS: m/z = 307.9 [M+H]+.
3- 브로모 -6- 시클로프로필 -2-(1,3- 디옥솔란 -2-일)피리딘: 아연 클로라이드 (1 M, 4 mL, 4.0 mmol)이 용해된 테트라히드로푸란 (10 mL)의 용액에, 브로모(시클로프로필)마그네슘 (0.5 M, 10 mL, 5.0 mmol)을 실온에서 적가하였다. 실온에서 30 min 동안 교반한 후, 3,6-디브로모-2-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘 (1 g, 3.24 mmol) 이 용해된 THF (5 mL)의 용액 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (135 mg, 0.17 mmol)을 연속해서 첨가하였다. 얻어진 혼합물은 실온에서 16 h 동안 계속 교반하였다. 상기 반응은 이후 물 (60 mL)으로 종결되었고, 상기 혼합물은 에틸 아세테이트(80mL x 3)으로 추출되었다. 조합된 유기상은 브라인으로 세척되고, 소듐 설페이트로 건조되었다. 상기 용매는 감압하에서 제거되었고, 상기 잔사는 석유에테르 중 에틸 아세테이트 (3% 내지 10% 의 그래디언트)으로 용리하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제되어, 3-브로모-6-시클로프로필-2-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘을 밝은 노란색 오일 (600 mg, 69%)로 얻었다. MS: m/z = 269.9 [M+H]+.
3- 브로모 -6- 시클로프로필 -2-(1,3- 디옥솔란 -2-일)피리딘: 3-브로모-6-시클로프로필-2-(1,3-디옥솔란-2-일)피리딘 (700 mg, 2.59 mmol mmol)이 용해된 HCl 수성 용액(6 M, 7 mL) 혼합물은 40℃에서 16 h 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 이후 sat. 소듐 바이카보네이트 용액으로 주의하여 종화되었고, 에틸 아세테이트 (60 mL x 3)으로 추출되었다. 조합된 유기상은 브라인으로 세척되고, 소듐 설페이트로 건조되었다. 상기 용매는 감압하에서 제거되었고, 잔사는 석유에테르 중 에틸아세테이트 (5% 내지 20%의 그래디언트)으로 용리하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제되어, 3-브로모-6-시클로프로필피리딘-2-카브알데히드를 밝은 노란색 고체 (550 mg, 94%)로 얻었다.
1- 시클로헥실 -2-[10- 시클로프로필 -4,6,9- 트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카 -1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-올: 1-시클로헥실-2-[10-시클로프로필-4,6,9-트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-올은, 방법 A, B, C, 및 D을 사용하여, 3-브로모-6-시클로프로필피리딘-2-카브알데히드, 4-(트리부틸스탄닐)-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸, 및 디메틸 (2-시클로헥실-2-옥소에틸)포스포네이트로부터 제조되었다. 한쌍의 엔안티오머릭 생성물 및 2쌍의 엔안티오머릭 생성물은 다음 조건하에서 키럴 prep-HPLC 상의 분리에 의해 얻어졌다: Chiralpak IC, 20 x 250 mm, 5㎛; 이동상, 헥산 중 iPrOH, 20% 등용매, 36 min 내; 검출기, UV 254/220nm.
화합물 56a: (12 mg, 4개 단계 동안 5.6%, 백색 고체, 2 스테레오아이소머를 포함) HPLC: 99.8% 순도, RT = 1.72 min. MS: m/z = 324.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3, ppm) δ = 8.03 (s, 1 H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 7.17 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 5.21 (t, J = 6.9 Hz, 1 H), 3.95-3.89 (m, 1 H), 2.12-2.06 (m, 3 H), 1.89-1.67 (m, 5 H), 1.53-1.46 (m, 1 H), 1.31-1.11 (m, 4 H), 1.09-1.04 (m, 5 H);
화합물 56b: (9 mg, 4개 단계 동안 4.2%, 백색 고체, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 98.1% 순도, RT = 1.74 min. MS: m/z = 324.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3, ppm) δ = 7.88 (s, 1 H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 7.18 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 5.28 (dd, J = 9.0, 6.3 Hz, 1 H), 3.82-3.78 (m, 1 H), 2.42-2.34 (m, 1 H), 2.10-1.89 (m, 3 H), 1.80-1.66 (m, 4 H), 1.52-1.42 (m, 1 H), 1.31-1.14 (m, 3 H), 1.09-0.98 (m, 6 H);
화합물 56c: (9 mg, 4개 단계 동안 4.2%, 백색 고체, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 99.9% 순도, RT = 1.76 min. MS: m/z = 324.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3, ppm) δ = 7.90 (s, 1 H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 5.29 (dd, J = 9.0, 6.3 Hz, 1 H), 3.86-3.79 (m, 1 H), 2.42-2.34 (m, 1 H), 2.10-1.89 (m, 3 H), 1.80-1.66 (m, 4 H), 1.52-1.42 (m, 1 H), 1.31-1.14 (m, 3 H), 1.09-0.98 (m, 6 H).
실시예 57: 2 -[10- 시클로프로필 -4,6,9- 트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카 -1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]-1-(4,4-디플루오로시클로헥실)에탄-1-올 (57a, 57b, 57c)의 합성
Figure pct00134
2-[10- 시클로프로필 -4,6,9- 트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카 -1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]-1-(4,4-디플루오로시클로헥실)에탄-1-올: 2-[10-시클로프로필-4,6,9-트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]-1-(4,4-디플루오로시클로헥실)에탄-1-올은, 방법 B, C, 및 D을 사용하여, 6-시클로프로필-3-[1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]피리딘-2-카브알데히드 및 디메틸 [2-(4,4-디플루오로시클로헥실)-2-옥소에틸]포스포네이트로부터 제조되었다. 한 쌍의 엔안티오머릭 생성물 및 2개 엔안티오머릭 생성물은 다음 조건하에서 키럴 prep-HPLC 상의 분리에 의해 얻어졌다: Chiralpak IC, 20 x 250 mm, 5㎛; 이동상, 헥산 중 iPrOH; 20% 등용매, 40 min 내; 검출기, UV 254/220nm.
화합물 57a: (15 mg, 3개 단계 동안6.4%, 백색 고체, 2 스테레오아이소머를 포함) HPLC: 99.2% 순도, RT = 1.68 min. MS: m/z = 360.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3, ppm)δ = 8.05 (s, 1 H), 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 7.20 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 5.20 (dd, J = 8.7, 4.2 Hz, 1 H), 4.06-4.02 (m, 1 H), 2.25-1.93 (m, 6 H), 1.78-1.49 (m, 6 H), 1.07-1.04 (m, 4 H);
화합물 57b: (8 mg, 3개 단계 동안 3.4%, 백색 고체, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 99.5% 순도, RT = 1.70 min. MS: m/z = 360.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3, ppm) δ = 7.89 (s, 1 H), 7.73 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 7.21 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 5.32 (dd, J = 9.0, 6.3 Hz, 1 H), 3.90-3.83 (m, 1 H), 2.49-2.40 (m, 1 H), 2.17-2.05 (m, 4 H), 1.91-1.84 (m, 1 H), 1.78-1.53 (m, 4 H), 1.47-1.38 (m, 2 H), 1.06-0.94 (m, 4 H);
화합물 57c: (9 mg, 3개 단계 동안 3.8%, 백색 고체, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 99.7% 순도, RT = 1.70 min. MS: m/z = 360.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3, ppm) δ = 7.83 (s, 1 H), 7.73 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 5.31 (dd, J = 9.6, 6.3 Hz, 1 H), 3.88-3.82 (m, 1 H), 2.49-2.40 (m, 1 H), 2.17-2.05 (m, 4 H), 1.91-1.84 (m, 1 H), 1.78-1.53 (m, 4 H), 1.47-1.38 (m, 2 H), 1.06-0.94 (m, 4 H).
실시예 58: 4 - 플루오로 -4-[2-[10- 플루오로 -4,6,11- 트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카 -1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에틸]시클로헥산-1-올 (58a, b, c, d)의 합성
Figure pct00135
4- 플루오로 -4-[2-[10- 플루오로 -4,6,11- 트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카 -1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에틸] 시클로헥산-1-올: 4-플루오로-4-[2-[10-플루오로-4,6,11-트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에틸]시클로헥산-1-올은, 방법 H 및 I을 사용하여, 1-[4-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]시클로헥실]-2-[10-플루오로-4,6,11-트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-올으로부터 제조되었다. 4개 엔안티오머릭 생성물 다음 조건하에서 키럴 prep-HPLC 상의 분리에 의해 얻어졌다: Chiralpak IA, 20 x 250 mm, 5㎛; 헥산 중 EtOH, 40% 등용매, 20 min 내; 검출기, UV 254/220nm.
화합물 58a: (19 mg, 2개 단계 동안 3.7%, 백색 고체, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 97.7% 순도, RT = 1.14 min. MS: m/z = 320.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.45 (s, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.29 (d, J = 0.9 Hz, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 5.56 (t, J = 5.1 Hz, 1 H), 3.54-3.47 (m, 1 H), 2.48-2.36 (m, 1 H), 2.28-2.16 (m, 1 H), 1.88-1.81 (m, 2 H), 1.75-1.69 (m, 2 H), 1.59-1.42 (m, 3 H), 1.38-1.23 (m, 3 H);
화합물 58b: (14 mg, 2개 단계 동안 2.7%, 백색 고체, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 99.97% 순도, RT = 1.14 min. MS: m/z = 320.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.45 (s, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.29 (d, J = 0.9 Hz, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 5.56 (t, J = 5.1 Hz, 1 H), 3.54-3.47 (m, 1 H), 2.48-2.36 (m, 1 H), 2.28-2.16 (m, 1 H), 1.88-1.81 (m, 2 H), 1.75-1.69 (m, 2 H), 1.59-1.42 (m, 3 H), 1.38-1.23 (m, 3 H);
화합물 58c: (18.7 mg, 2개 단계 동안 3.6%, 백색 고체, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 99.9% 순도, RT = 1.23 min. MS: m/z = 320.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.45 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.30 (d, J = 0.9 Hz, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 5.57 (t, J = 5.1 Hz, 1 H), 3.89 (br s, 1 H), 2.47-2.38 (m, 1 H), 2.29-2.17 (m, 1 H), 1.80-1.71 (m, 3 H), 1.67-1.48 (m, 5 H), 1.40-1.26 (m, 2 H);
화합물 58d: (21 mg, 2개 단계 동안 4.1%, 백색 고체, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 99.9% 순도, RT = 1.24 min. MS: m/z = 320.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.45 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.30 (d, J = 0.9 Hz, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 5.57 (t, J = 5.1 Hz, 1 H), 3.89 (br s, 1 H), 2.47-2.38 (m, 1 H), 2.29-2.17 (m, 1 H), 1.80-1.71 (m, 3 H), 1.67-1.48 (m, 5 H), 1.40-1.26 (m, 2 H).
실시예 59: [4- 플루오로 -4-[2-[5H- 이미다조[4,3-a]이소인돌 -5-일]에틸] 시클로헥실 ]메탄올 (화합물 59a, b, c, d)의 합성
Figure pct00136
방법 N:
[4- 플루오로 -4-[2-[5H- 이미다조[4,3-a]이소인돌 -5-일]에틸] 시클로헥실 ]메탄올: 메틸 4-플루오로-4-(2-[5H-이미다조[4,3-a]이소인돌-5-일]에틸)시클로헥산-1-카르복실레이트 (400 mg, 1.11 mmol)이 용해된 THF (10 mL)의 용액에, LiAlH4 (88.8 mg, 2.34 mmol)을 0℃에서 느리게 첨가하였다. 얻어진 혼합물은 실온에서 2 h 동안 교반되었다. 이후 상기 반응 혼합물은 물(15 mL)로 종결되었고 EtOAc (40 mL x 4)으로 추출되었다. 유기 상들이 조합되었고, 브라인으로 세척되고 Na2SO4로 건조되었다. 상기 용매는 감압하에서 제거되었고, 잔사는 디클로로메탄 중 메탄올 (2% 내지 5%의 그래디언트)으로 용리하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제되었다. 4개 엔안티오머릭 생성물은 다음 조건하에서 키럴 prep-HPLC 상의 분리에 의해 얻어졌다: Phenomenex Lux 5μ 셀룰로오스-4, AXIA Packed, 21.2 x 250 mm, 5㎛; 헥산 중 iPrOH, 40% 등용매, 30 min 내; 검출기, UV 254/220nm.
화합물 59a: (14.8 mg, 3.9%, 백색 고체, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 99.8% 순도, RT = 1.24 min. MS: m/z = 315.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.92 (s, 1 H), 7.61 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.42-7.39 (m, 1 H), 7.34-7.31 (m, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 5.44 (t, J = 4.4 Hz, 1 H), 3.32-3.31 (m, 2 H), 2.40-2.33 (m, 1 H), 2.19-2.12 (m, 1 H), 1.77-1.70 (m, 4 H), 1.58-1.49 (m, 3 H), 1.38-1.20 (m, 2 H), 0.98-0.89 (m, 2 H);
화합물 59b: (11.1 mg, 2.9%, 백색 고체, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 99.9% 순도, RT = 1.23 min. MS: m/z = 315.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.90 (s, 1 H), 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.42-7.38 (m, 1 H), 7.34-7.30 (m, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 5.42 (br s, 1 H), 3.32-3.31 (m, 2 H), 2.40-2.35 (m, 1 H), 2.20-2.14 (m, 1 H), 1.83-1.79 (m, 2 H), 1.60-1.57 (m, 2 H), 1.40-1.16 (m, 7 H);
화합물 59c: (13.3 mg, 3.5%, 백색 고체, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 99.8% 순도, RT = 1.24 min. MS: m/z = 320.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.92 (s, 1 H), 7.61 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.42-7.39 (m, 1 H), 7.34-7.31 (m, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 5.44 (t, J = 4.4 Hz, 1 H), 3.32-3.31 (m, 2 H), 2.40-2.33 (m, 1 H), 2.19-2.12 (m, 1 H), 1.77-1.70 (m, 4 H), 1.58-1.49 (m, 3 H), 1.38-1.20 (m, 2 H), 0.98-0.89 (m, 2 H);
화합물 59d: (17.3 mg, 4.6%, 백색 고체, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 99.7% 순도, RT = 1.23 min. MS: m/z = 315.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.90 (s, 1 H), 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.42-7.38 (m, 1 H), 7.34-7.30 (m, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 5.42 (br s, 1 H), 3.32-3.31 (m, 2 H), 2.40-2.35 (m, 1 H), 2.20-2.14 (m, 1 H), 1.83-1.79 (m, 2 H), 1.60-1.57 (m, 2 H), 1.40-1.16 (m, 7 H).
실시예 60: 1 -[4- 플루오로 -4-[2-[5H- 이미다조[4,3-a]이소인돌 -5-일]에틸] 시클로헥실 ]시클로프로판-1-올 (60a, b, c, d)의 합성
Figure pct00137
방법 O:
1-[4- 플루오로 -4-[2-[5H- 이미다조[4,3-a]이소인돌 -5-일]에틸] 시클로헥실 ]시클로프로판-1-올: 0℃에서, 메틸 4-플루오로-4-(2-[5H-이미다조[4,3-a]이소인돌-5-일]에틸)시클로헥산-1-카르복실레이트 (500 mg, 1.39 mmol)가 용해된 THF (10 mL)의 용액에, Ti(OiPr)4 (1.2 g, 4.01 mmol)을 느리게 첨가하고, 이어서 EtMgBr (THF 중 1 M, 8.3 mL, 8.3 mmol)을 적가하였다. 얻어진 혼합물은 이후 실온에서 2 h 동안 교반되었다. 이후 상기 반응 혼합물은 물 (15 mL)로 종결되었고, EtOAc (40 mL x 4)으로 추출되었다. 유기 상들이 조합되었고, 브라인으로 세척되고 Na2SO4로 건조되었다. 상기 용매는 감압하에서 제거되었고, 잔사는 디클로로메탄 중 메탄올(2% 내지 5%의 그래디언트)으로 용리하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제되었다. Cis - 및 trans- 아이소머는 다음 조건하에서 prep-HPLC 상에서 분리되었다: XBridge BEH C18 OBD Prep 컬럼, 19 x 250 mm, 5㎛; 이동상, 물 중 아세토니트릴 (10 mM NH4HCO3와 함께), 40% 내지 45%의 그래디언트, 13 min 내; 검출기, UV 254/220nm. 4개 엔안티오머릭 생성물은 다음 조건하에서 키럴 prep-HPLC으로 추가 분리하였다: Phenomenex Lux 5μ 셀룰로오스-4, AXIA Packed, 21.2 x 250 mm, 5㎛; 헥산 중 iPrOH, 40% 등용매, 30 min 내; 검출기, UV 254/220nm.
화합물 60a: (10.7 mg, 4.5%, 백색 고체, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 97.9% 순도, RT = 1.04 min. MS: m/z = 341.15 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.11 (s, 1 H), 7.64 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.50 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.45-7.33 (m, 2 H), 7.24 (s, 1 H), 5.48 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 2.46-2.35 (m, 1 H), 2.24-2.15 (m, 1 H), 1.90-1.81 (m, 2 H), 1.70-1.57 (m, 4 H), 1.39-1.17 (m, 4 H), 0.98-0.86 (m, 1 H), 0.61-0.58 (m, 2 H), 0.42-0.38 (m, 2 H);
화합물 60b: (12.6 mg, 5.3%, 백색 고체, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 97.9% 순도, RT = 1.04 min. MS: m/z = 341.15 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.99 (s, 1 H), 7.62 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.50 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.44-7.31 (m, 2 H), 7.19 (s, 1 H), 5.48 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 2.46-2.31 (m, 1 H), 2.24-2.12 (m, 1 H), 1.90-1.83 (m, 2 H), 1.71-1.67 (m, 2 H), 1.60-1.09 (m, 6 H), 0.99-0.91 (m, 1 H), 0.58-0.54 (m, 2 H), 0.37-0.34 (m, 2 H);
화합물 60c: (13.1 mg, 5.5%, 백색 고체, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 96.2% 순도, RT = 1.00 min. MS: m/z = 341.15 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.11 (s, 1 H), 7.64 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.50 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.45-7.33 (m, 2 H), 7.24 (s, 1 H), 5.48 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 2.46-2.35 (m, 1 H), 2.24-2.15 (m, 1 H), 1.90-1.81 (m, 2 H), 1.70-1.57 (m, 4 H), 1.39-1.17 (m, 4 H), 0.98-0.86 (m, 1 H), 0.61-0.58 (m, 2 H), 0.42-0.38 (m, 2 H);
화합물 60d: (15.3 mg, 6.4%, 백색 고체, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 98.2% 순도, RT = 1.04 min. MS: m/z = 341.15 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.99 (s, 1 H), 7.62 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.50 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.44-7.31 (m, 2 H), 7.19 (s, 1 H), 5.48 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 2.46-2.31 (m, 1 H), 2.24-2.12 (m, 1 H), 1.90-1.83 (m, 2 H), 1.71-1.67 (m, 2 H), 1.60-1.09 (m, 6 H), 0.99-0.91 (m, 1 H), 0.58-0.54 (m, 2 H), 0.37-0.34 (m, 2 H).
실시예 61: 2 -[4- 플루오로 -4-[2-[5H- 이미다조[4,3-a]이소인돌 -5-일]에틸]시클로헥실]프로판-2-올 (61a, b, c, d)의 합성
Figure pct00138
방법 P:
2-[4- 플루오로 -4-[2-[5H- 이미다조[4,3-a]이소인돌 -5-일]에틸] 시클로헥실 ]프로판-2-올: 0℃에서, 메틸 4-플루오로-4-(2-[5H-이미다조[4,3-a]이소인돌-5-일]에틸)시클로헥산-1-카르복실레이트 (360 mg, 1.01 mmol)가 용해된 THF (10 mL)의 용액에, CH3MgBr (THF 중 1 M, 10 mL, 10 mmol)을 느리게 첨가하였다. 얻어진 혼합물은 실온에서 2 h 동안 교반되었다. 이후 상기 반응 혼합물은 포화된 암모늄 클로라이드 용액 (25 mL)으로 종결되었고, 에틸 아세테이트 (40 mL x 4)으로 추출되었다. 유기상들이 조합되었고, 브라인으로 세척되고, 소듐 설페이트로 건조되었다. 상기 용매는 감압하에서 제거되었고, 잔사는 디클로로메탄 중 메탄올 (2% 내지 5% 의 그래디언트)으로 용리하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제되었다. 이후 cis - 및 trans- 아이소머는 다음 조건하에서 prep-HPLC에서 분리되었다: XBridge C18 OBD Prep 컬럼, 19 x 250 mm, 5㎛; 이동상, 물 중 MeCN (10 mM NH4HCO3와 함께), 31% 내지 34%의 그래디언트, 14 min 내; 검출기, UV 254/220nm. 4개 엔안티오머릭 생성물은 다음 조건하에서 키럴 prep-HPLC에서 추가 분리되어 얻어졌다: Phenomenex Lux 5μ 셀룰로오스-4, AXIA Packed, 21.2 x 250 mm, 5㎛; 헥산 중 iPrOH, 40% 등용매, 30 min 내; 검출기, UV 254/220nm.
화합물 61a: (19.1 mg, 5.3%, 백색 고체, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 99.9% 순도, RT = 1.34 min. MS: m/z = 343.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.91 (s, 1 H), 7.61 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.42-7.38 (m, 1 H), 7.34-7.30 (m, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 5.46 (t, J = 4.4 Hz, 1 H), 2.42-2.34 (m, 1 H), 2.20-2.13 (m, 1 H), 1.86-1.82 (m, 2 H), 1.74-1.71 (m, 2 H), 1.58-1.45 (m, 2 H), 1.36-1.17 (m, 3 H), 1.02 (s, 6 H), 0.89-0.75 (m, 2 H);
화합물 61b: (13.7 mg, 3.8%, 백색 고체, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 99.7% 순도, RT = 1.35 min. MS: m/z = 343.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.89 (s, 1 H), 7.60 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.42-7.38 (m, 1 H), 7.34-7.30 (m, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 5.42 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 2.42-2.34 (m, 1 H), 2.21-2.15 (m, 1 H), 1.87-1.82 (m, 2 H), 1.66-1.63 (m, 2 H), 1.38-1.15 (m, 7 H), 1.11 (s, 6 H);
화합물 61c: (12.3 mg, 3.4%, 백색 고체, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 98.4% 순도, RT = 1.36 min. MS: m/z = 343.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.89 (s, 1 H), 7.60 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.42-7.38 (m, 1 H), 7.34-7.30 (m, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 5.42 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 2.42-2.34 (m, 1 H), 2.21-2.15 (m, 1 H), 1.87-1.82 (m, 2 H), 1.66-1.63 (m, 2 H), 1.38-1.15 (m, 7 H), 1.11 (s, 6 H);
화합물 61d: (25.1 mg, 7%, 백색 고체, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 99.9% 순도, RT = 1.35 min. MS: m/z = 343.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.91 (s, 1 H), 7.61 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.42-7.38 (m, 1 H), 7.34-7.30 (m, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 5.46 (t, J = 4.4 Hz, 1 H), 2.42-2.34 (m, 1 H), 2.20-2.13 (m, 1 H), 1.86-1.82 (m, 2 H), 1.74-1.71 (m, 2 H), 1.58-1.45 (m, 2 H), 1.36-1.17 (m, 3 H), 1.02 (s, 6 H), 0.89-0.75 (m, 2 H).
실시예 62: 1 - 시클로헥실 -3-[4,6,9- 트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카 -1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]프로판-2-올 (62a, b, c, d)의 합성
Figure pct00139
1- 시클로헥실 -3-[4,6,9- 트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카 -1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]프로판-2-올: 1-시클로헥실-3-[4,6,9-트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]프로판-2-올은 방법 B, C, 및 D을 사용하여, 3-[1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]피리딘-2-카브알데히드 및 디메틸 (3-시클로헥실-2-옥소프로필)포스포네이트로부터 제조되었다. 4개 엔안티오머릭 생성물은 다음 조건하에서 키럴 prep-HPLC 상의 분리에 의해 얻어졌다: Phenomenex Lux 5μ 셀룰로오스-4, AXIA Packed, 21.2 x 250 mm, 5㎛; 헥산 중 iPrOH, 30% 등용매, 38 min 내; 검출기, UV 254/220nm.
화합물 62a: (13.3 mg, 3개 단계 동안 8%, 백색 고체, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 99.8% 순도, RT = 1.41 min. MS: m/z = 298.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.39 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 8.01 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1 H), 7.39 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 5.37 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.15-4.10 (m, 1 H), 2.32-2.27 (m, 1 H), 2.08-2.02 (m, 1 H), 1.80-1.75 (m, 1 H), 1.69-1.64 (m, 4 H), 1.51-1.39 (m, 2 H), 1.30-1.15 (m, 4 H), 0.99-0.82 (m, 2 H);
화합물 62b: (6 mg, 3개 단계 동안 3.6%, 백색 고체, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 99.5% 순도, RT = 1.37 min. MS: m/z = 298.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.39 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 8.04-8.02 (m, 2 H), 7.41 (dd, J = 7.6, 5.2 Hz, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 5.46 (dd, J = 9.2, 3.6 Hz, 1 H), 4.03-3.98 (m, 1 H), 2.39-2.31 (m, 1 H), 1.82-1.75 (m, 2 H), 1.69-1.63 (m, 4 H), 1.51-1.46 (m, 2 H), 1.30-1.15 (m, 4 H), 0.98-0.81 (m, 2 H);
화합물 62c: (9.4 mg, 3개 단계 동안 5.6% 이상, 백색 고체, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 99.1% 순도, RT = 1.42 min. MS: m/z = 298.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.39 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 8.01 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1 H), 7.39 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 5.37 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.15-4.10 (m, 1 H), 2.32-2.27 (m, 1 H), 2.08-2.02 (m, 1 H), 1.80-1.75 (m, 1 H), 1.69-1.64 (m, 4 H), 1.51-1.39 (m, 2 H), 1.30-1.15 (m, 4 H), 0.99-0.82 (m, 2 H);
화합물 62d: (4.1 mg, 3개 단계 동안 2.5%, 백색 고체, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 99.6% 순도, RT = 1.38 min. MS: m/z = 298.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.39 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 8.04-8.02 (m, 2 H), 7.41 (dd, J = 7.6, 5.2 Hz, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 5.46 (dd, J = 9.2, 3.6 Hz, 1 H), 4.03-3.98 (m, 1 H), 2.39-2.31 (m, 1 H), 1.82-1.75 (m, 2 H), 1.69-1.63 (m, 4 H), 1.51-1.46 (m, 2 H), 1.30-1.15 (m, 4 H), 0.98-0.81 (m, 2 H).
실시예 63: 4 -[1-히드록시-2-[4,6,9- 트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카 -1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에틸]시클로헥산-1-카복사미드 (63a, b, c, d)의 합성
Figure pct00140
Figure pct00141
메틸 4-(1-히드록시-2-[4,6,9- 트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카 -1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에틸) 시클로헥산-1- 카르복실레이트 : 메틸 4-(1-히드록시-2-[4,6,9-트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에틸)시클로헥산-1-카르복실레이트 (1.1 g, 81%)은, 방법 B, C, 및 D을 사용하여 3-[1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]피리딘-2-카브알데히드 및 메틸 4-[2-(디메톡시포스포릴)아세틸]시클로헥산-1-카르복실레이트로부터 제조되었다. MS: m/z = 342.1 [M+H]+.
방법 Q:
4-(1-히드록시-2-[4,6,9- 트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카 -1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에틸)시클로헥산-1-카르복시산: 실온에서, 메틸 4-(1-히드록시-2-[4,6,9-트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에틸)시클로헥산-1-카르복실레이트 (1.1 g, 3.22 mmol)가 용해된 THF (21 mL) 및 물 (7 mL)의 용액에, 리튬 히드록시드 (310 mg, 12.94 mmol)을 느리게 첨가하였다. 얻어진 혼합물들은 16h 동안 실온에서 교반되었다. 이후 반응 혼합물은 염산 용액 (1 M)으로 중화되었고, 상기 혼합물은 감압하에서 농축되었다. 잔사는 디클로로메탄 중 메탄올 (5% 내지 10% 의 그래디언트)으로 용리하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제되어 4-(1-히드록시-2-[4,6,9-트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에틸)시클로헥산-1-카르복시산 (950 mg, 90%)을 밝은 노란색 오일로 얻었다. MS: m/z = 328.1 [M+H]+.
4-[1-히드록시-2-[4,6,9- 트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카 -1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에틸]시클로헥산-1-카르복사미드: 실온에서, 4-(1-히드록시-2-[4,6,9-트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에틸)시클로헥산-1-카르복시산 (300 mg, 0.91 mmol)이 용해된 DMF (8 mL)의 용액에, CDI (297 mg, 1.83 mmol)을 느리게 첨가하였다. 상기 혼합물은 실온에서 2 h 동안 교반되었고, 이후 암모늄 아세테이트 (283 mg, 3.66 mmol)을 한번에 첨가되었다. 얻어진 혼합물은 실온에서 16h 동안 계속 교반되었다. 이후 반응 혼합물을 물(30mL)로 희석하였고, 에틸 아세테이트 (40 mL x 4)으로 추출되었다. 유기상들이 조합되었고, 브라인으로 세척되고, 소듐 설페이트로 건조되었다. 상기 용매는 감압하에서 제거되었고, 잔사는 디클로로메탄 중 메탄올 (5% 내지 10%의 그래디언트)으로 용리하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제되었다. 4쌍의 엔안티오머는 다음 조건하에서 pre-HPLC 상의 분리에 의해 얻어졌다: XBridge C18 OBD Prep 컬럼, 19 x 250 mm, 5㎛; 이동상, 물 중 아세토니트릴 (10 mM NH4HCO3와 함께), 18% 등용매, 14 min 내; 검출기, UV 254/220nm.
화합물 63a: (7.2 mg, 2.2%, 백색 고체, 2개 스테레오아이소머의 혼합물) HPLC: 98.4% 순도, RT = 0.66 min. MS: m/z = 327.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.40-8.39 (m, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 8.00 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1 H), 7.39 (dd, J = 8.0, 5.2 Hz, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 5.36 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.85-3.82 (m, 1 H), 2.39-2.34 (m, 1 H), 2.18-2.02 (m, 2 H), 1.99-1.84 (m, 3 H), 1.80-1.76 (m, 1 H), 1.48-1.34 (m, 3 H), 1.22-1.13 (m, 2 H);
화합물 63b: (11.9 mg, 4%, 백색 고체, 스테레오아이소머의 혼합물) HPLC: 99.5% 순도, RT = 0.58 min. MS: m/z = 327.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.41-8.40 (m, 1 H), 8.04-8.02 (m, 2 H), 7.42 (dd, J = 8.0, 5.2 Hz, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 5.47 (dd, J = 9.6, 3.2 Hz, 1 H), 3.70-3.67(m, 1 H), 2.47-2.39 (m, 1 H), 2.18-2.12 (m, 1 H), 2.03-1.98 (m, 1 H), 1.91-1.76 (m, 4 H), 1.49-1.38 (m, 3 H), 1.20-1.11 (s, 2 H);
화합물 63c: (11.8 mg, 3.9%, 백색 고체, 2개 스테레오아이소머의 혼합물) HPLC: 98.4% 순도, RT = 0.66 min. MS: m/z = 327.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.40-8.39 (m, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.99 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1 H), 7.39 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 5.37 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.06-4.01 (m, 1 H), 2.43-2.38 (m, 2 H), 2.04-1.88 (m, 3 H), 1.66-1.63 (m, 2 H), 1.69-1.48 (m, 7 H);
화합물 63d: (22.6 mg, 7.5%, 백색 고체, 2개 스테레오아이소머의 혼합물) HPLC: 99.5% 순도, RT = 0.92 min. MS: m/z = 327.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.40-8.39 (m, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 8.02 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1 H), 7.41 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 5.48 (dd, J = 10.0, 3.6 Hz, 1 H), 3.86-3.84 (m, 1 H), 2.43-2.34 (m, 2 H), 1.98-1.49 (m, 10 H).
실시예 64: 5 -(2- 시클로헥실 -2,2- 디플루오로에틸 )-5H- 이미다조[4,3-a]이소인돌의 합성
Figure pct00142
방법 R:
5-[(2- 시클로헥실 -1,3- 디티안 -2-일) 메틸 ]-5H- 이미다조[4,3-a]이소인돌 : 1-시클로헥실-2-[5H-이미다조[4,3-a]이소인돌-5-일]에탄-1-온 (390 mg, 1.04 mmol) 및 프로판-1,3-디티올 (592 mg, 5.20 mmol)이 용해된 톨루엔 (10 mL)의 용액에, BF3.Et2O (775 mg, 5.20 mmol)을 실온에서 느리게 첨가하였다. 얻어진 혼합물은 50℃에서 16 h 동안 교반되었다. 이후 상기 반응 혼합물은 물(30mL)로 종결되었고, 에틸 아세테이트(50mL x 2)로 추출되었다. 유기상들이 조합되었고, 브라인으로 세척되고, 소듐 설페이트로 건조되었다. 상기 용매는 감압하에서 제거되었고, 잔사는 DCM 중 MeOH(1% 내지 4% 의 그래디언트)으로 용리하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제되어, 5-[(2-시클로헥실-1,3-디티안-2-일)메틸]-5H-이미다조[4,3-a]이소인돌 (270 mg, 70%)을 노란색 오일로 얻었다. MS: m/z = 370.95 [M+H]+.
방법 S:
1,3- 디브로모 -5-(2- 시클로헥실 -2,2- 디플루오로에틸 )-5H- 이미다조[4,3-a]이소 인돌: -78℃에서, 1,3-디브로모-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온 (625 mg, 2.08 mmol)이 용해된 디클로로메탄 (6 mL)의 현탁액에, HF-피리딘 (836 mg, 8.01 mmol)을 적가하였고, 이어서 5-[(2-시클로헥실-1,3-디티안-2-일)메틸]-5H-이미다조[4,3-a]이소인돌 (270 mg, 0.66 mmol)이 용해된 디클로로메탄 (2 mL)의 용액을 느리게 첨가하였다. 얻어진 혼합물은 1h에 걸쳐 0℃까지 느리게 가온하면서 계속 교반되었다. 이후 상기 반응 혼합물은 포화된 소듐 바이카보네이트 용액으로 중화되었고, 디클로로메탄 (40 mL x 2)로 추출되었다. 유기상들이 조합되었고, 브라인으로 세척되고, 소듐 설페이트로 건조되었다. 상기 용매는 감압하에서 제거되었고, 잔사는 석유에테르 중 EtOAc (25% 내지 50% 의 그래디언트)으로 용리하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제되어, 1,3-디브로모-5-(2-시클로헥실-2,2-디플루오로에틸)-5H-이미다조[4,3-a]이소인돌 (141 mg, 47%)을 노란색 오일로 얻었다. MS: m/z = 458.8 [M+H]+.
방법 T:
5-(2- 시클로헥실 -2,2- 디플루오로에틸 )-5H- 이미다조[4,3-a]이소인돌 :실온에서, 1,3-디브로모-5-(2-시클로헥실-2,2-디플루오로에틸)-5H-이미다조[4,3-a]이소인돌 (141 mg, 0.30 mmol)이 용해된 AcOH (6 mL) 및 MeOH (3 mL)의 용액에, Rh/C (5%, 56 mg) 및 Pd/C (10%, 56 mg)을 N2 대기하에서 첨가하였다. 반응 플라스크는 진공되고 수소로 플러쉬되었고, 이후 반응 혼합물은 수소 벌룬을 사용하여 H2 대기하에서 실온에서 16h 동안 교반되었다. 이후 상기 반응 혼합물은 셀라이트 패드를 통해 여과되었고, EtOAc (20 mL x 2)으로 린스되었다. 조합된 여액은 감압하에서 농축되었고, 잔사는 다음 조건하에서 prep-HPLC으로 정제되었다: XBridge C18 OBD Prep 컬럼, 19 x 250 mm, 5㎛; 이동상, 물 중 MeCN (10 mM NH4HCO3와 함께), 45% 내지 75% 의 그래디언트, 8 min 내; 검출기, UV 254/220nm. 한 쌍의 엔안티오머릭 생성물들이 얻어졌다.
화합물 64: (18 mg, 19%, 백색 고체, 2개 스테레오아이소머의 혼합물) HPLC: 99.6% 순도, RT = 1.22 min. MS: m/z = 303.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.86 (s, 1 H), 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.52 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.45-7.41 (m, 1 H), 7.37-7.33 (m, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 5.61 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1 H), 2.83-2.67 (m, 1 H), 2.47-2.30 (m, 1 H), 1.95-1.85 (m, 5 H), 1.75-1.70 (m, 1 H), 1.38-1.20 (m, 5 H).
실시예 65: 5 -(2- 시클로헥실 -2,2- 디플루오로에틸 )-6-플루오로-5H- 이미다조[4,3-a]이소인돌의 합성
Figure pct00143
5-(2- 시클로헥실 -2,2- 디플루오로에틸 )-6-플루오로-5H- 이미다조[4,3-a]이소인돌 : 5-(2-시클로헥실-2,2-디플루오로에틸)-6-플루오로-5H-이미다조[4,3-a]이소인돌은, 방법 R, S, 및 T을 사용하여 1-시클로헥실-2-[6-플루오로-5H-이미다조[4,3-a]이소인돌-5-일]에탄-1-온으로부터 제조되었다. 한 쌍의 엔안티오머릭 생성물은 다음 조건하에서 prep-HPLC 상 분리에 의해 얻어졌다: XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 19 x 150 mm, 5㎛; 이동상, 물 중 MeCN (10 mM NH4HCO3와 함께), 45% 내지 75%의 그래디언트, 8 min 내; 검출기, UV 254/220nm.
화합물 65: (24 mg, 16%, 밝은 노란색 고체, 2개 스테레오아이소머의 혼합물) HPLC: 99.96% 순도, RT = 1.24 min. MS: m/z = 321.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.88 (s, 1 H), 7.51-7.45 (m, 2 H), 7.20 (s, 1 H), 7.09-7.06 (m, 1 H), 5.82 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.02-2.90 (m, 1 H), 2.44-2.32 (m, 1 H), 1.93-1.83 (m, 5 H), 1.74-1.70 (m, 1 H), 1.37-1.21 (m, 5 H).
실시예 66: 7 -[2-(1- 플루오로 -4,4- 디메틸시클로헥실 )에틸]-4,6,9,11- 테트라아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6] ]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔 (66a, b)의 합성
Figure pct00144
Figure pct00145
7-[2-(1- 플루오로 -4,4- 디메틸시클로헥실 )에틸]-4,6,9,11- 테트라아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6] ]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔: 7-[2-(1-플루오로-4,4-디메틸시클로헥실)에틸]-4,6,9,11-테트라아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔은, 방법 B, C, D, 및 E을 사용하여 5-[1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]피리미딘-4-카브알데히드 및 디메틸 [2-(4,4-디메틸시클로헥실)-2-옥소에틸]포스포네이트로부터 제조되었다. 2개 엔안티오머릭 생성물은 다음 조건하에서 키럴 prep-HPLC 상의 분리에 의해 얻어졌다: Chiralpak IB, 20 x 250 mm, 5㎛; 헥산 중 EtOH, 30% 등용매, 14 min 내; 검출기, UV 254/220nm.
화합물 66a: (15 mg, 8%, 밝은 노란색 고체, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 99.6% 순도, RT = 1.45 min. MS: m/z = 315.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 9.08 (s, 1 H), 9.04 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 5.47 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 2.49-2.42 (m, 1 H), 2.34-2.26 (m, 1 H), 1.73-1.68 (m, 2 H), 1.58-1.40 (m, 6 H), 1.21-1.18 (m, 2 H), 0.94 (s, 3 H), 0.89 (s, 3 H);
화합물 66b: (14.2 mg, 7.6%, 밝은 노란색 고체, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 99.7% 순도, RT = 1.45 min. MS: m/z = 315.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 9.08 (s, 1 H), 9.04 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 5.47 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 2.49-2.42 (m, 1 H), 2.34-2.26 (m, 1 H), 1.73-1.68 (m, 2 H), 1.58-1.40 (m, 6 H), 1.21-1.18 (m, 2 H), 0.94 (s, 3 H), 0.89 (s, 3 H).
실시예 67: 1 - 시클로헥실 -2-[4,6,9,11- 테트라아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6] ]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-올 (67a, b, c, d)의 합성
Figure pct00146
4- 클로로 -5-[1-( 트리페닐메틸 )-1H- 이미다졸 -4-일]피리미딘: 80℃에서, 4-클로로-5-요오도피리미딘 (5.2 g, 21.63 mmol), 4-(트리부틸스탄닐)-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸 (19.47 g, 32.48 mmol), Pd(PPh3)4 (2.5 g, 2.16 mmol) 및 CuI (824.2 mg, 4.33 mmol)이 용해된 톨루엔 (120 mL)의 혼합물은 아르곤 대기하에서 16 h 동안 교반되었다. 이후 반응 혼합물은 물(100mL)로 희석되었고, EtOAc (250 mL x 2)으로 추출되었다. 유기 상들이 조합되었고, 브라인으로 세척되고 Na2SO4로 건조되었다. 상기 용매는 감압하에서 제거되었고, 잔사는 석유에테르 중 EtOAc(20% 내지 50%의 그래디언트)으로 용리하여 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제되어, 4-클로로-5-[1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]피리미딘 (6.6 g, 72%)을 노란색 고체로 얻었다. MS: m/z = 370.95 [M+H]+.
1- 시클로헥실 -2-[4,6,9,11- 테트라아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6] ]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-올: 1-시클로헥실-2-[4,6,9,11-테트라아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-올은, 방법 M, G, B, C, 및 D을 사용하여 4-클로로-5-[1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]피리미딘 및 디메틸 (2-시클로헥실-2-옥소에틸)포스포네이트로부터 제조되었다. 4개 엔안티오머릭 생성물은 다음 조건하에서 키럴 prep-HPLC 상의 분리에 의해 얻어졌다: Chiralpak IA, 20 x 250 mm, 5 ㎛; 헥산 중 EtOH, 10% 등용매, 32 min 내; 검출기, UV 254/220nm.
화합물 67a: (28.3 mg, 5개 단계 동안 5.6% , 백색 고체, 2개 스테레오아이소머의 혼합물, 에피머화가 일어남) HPLC: 99.5% 순도, RT = 1.33 min. MS: m/z = 285.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 9.06-8.99 (m, 1 H), 8.15-8.10 (m, 2 H), 7.44-7.41 (m, 1 H), 5.59-5.46 (m, 1 H), 3.71-3.66 (m, 1 H), 2.47-2.41 (m, 1 H), 2.21-1.92 (m, 1 H), 1.83-1.67 (m, 5 H), 1.43-1.02 (m, 6 H);
화합물 67b: (33.9 mg, 5개 단계 동안 6.7%, 백색 고체, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 99.5% 순도, RT = 1.33 min. MS: m/z = 285.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 9.06 (s, 1 H), 9.04 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 5.58 (dd, J = 10.4, 3.2 Hz, 1 H), 3.70-3.66 (m, 1 H), 2.48-2.41 (m, 1 H), 1.95-1.91 (m, 1 H), 1.85-1.68 (m, 5 H), 1.47-1.38 (m, 1 H), 1.31-1.02 (m, 5 H);
화합물 67c: (5.9 mg, 5개 단계 동안 1.2%, 백색 고체, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 97.5% 순도, RT = 1.33 min. MS: m/z = 285.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 9.04 (s, 1 H), 9.00 (s, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 5.48 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 3.70-3.67 (m, 1 H), 2.45-2.39 (m, 1 H), 2.23-2.14 (m, 1 H), 1.86-1.68 (m, 5 H), 1.36-1.03 (m, 6 H);
화합물 67d: (8.1 mg, 5개 단계 동안 1.6%, 백색 고체, 2개 스테레오아이소머의 혼합물, 에피머화가 일어남) HPLC: 99.2% 순도, RT = 1.33 min. MS: m/z = 285.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 9.06-9.00 (m, 2 H), 8.15-8.10 (m, 1 H), 7.44-7.41 (m, 1 H), 5.59-5.48 (m, 1 H), 3.71-3.67 (m, 1 H), 2.47-2.42 (m, 1 H), 2.22-1.91 (m, 1 H), 1.86-1.68 (m, 5 H), 1.43-1.02 (m, 6 H).
실시예 68: 1 - 시클로헥실 -2-[10- 시클로프로폭시 -4,6,9-트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-올 (68a, b, c)의 합성
Figure pct00147
Figure pct00148
6- 클로로 -5- 니트로피리딘 -2-올: 2-클로로-6-메톡시-3-니트로피리딘 (5 g, 10.61 mmol)이 용해된 HCl 용액 (12 M, 60 mL)의 혼합물은 90℃에서 16 h 동안 교반되었다. 이후 상기 반응 혼합물은 NaOH으로 주의하여 중화되었고, EtOAc (100 mL x 2)으로 추출되었다. 유기 상들이 조합되었고, 브라인으로 세척되고 Na2SO4로 건조되었고, 상기 용매는 감압하에서 제거되어, 6-클로로-5-니트로피리딘-2-올 (2.8 g, 60%)을 적색 고체로 얻었고, 이는 추가 정제없이 다음 반응에 사용되었다. MS: m/z = 197.1 [M+Na]+.
2- 클로로 -3-니트로-6-[1-( 페닐술파닐 ) 시클로프로폭시 ]피리딘: 6-클로로-5-니트로피리딘-2-올 (2.1 g, 11.97 mmol) 및 [(1-요오도시클로프로필)술파닐]벤젠 (6.64 g, 24.15 mmol)이 용해된 톨루엔 (40 mL)의 용액에, 카보네이트 (6.64 g, 24.15 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 얻어진 혼합물들은 16h 동안 실온에서 교반되었다. 이후 상기 반응 혼합물은 셀라이트 패드를 통해 여과되었고, 이는 EtOAc (40 mL x 3)으로 린스되었다. 여액은 상기 여액은 감압하에서 농축되었고, 잔사는 석유에테르 중 EtOAc (1% 내지 4%의 그래디언트)으로 용리하여, 플래쉬 크로마토그래피로 정제되어, 2-클로로-3-니트로-6-[1-(페닐술파닐)시클로프로폭시]피리딘 (3.36 g, 87%)을 적색 오일로 얻었다. MS: m/z = 323.0 [M+H]+.
6-[1-( 벤젠술포닐 ) 시클로프로폭시 ]-2- 클로로 -3- 니트로피리딘 : 0℃에서, 2-클로로-3-니트로-6-[1-(페닐술파닐)시클로프로폭시]피리딘 (2.76 g, 8.55 mmol)이 용해된 DCM (50 mL)의 용액에, mCPBA (6.33 g, 36.68 mmol)을 나누어 첨가하였다. 얻어진 혼합물은 실온에서 5 h 동안 교반되었다. 이후 반응 혼합물은 물(100mL)로 희석되었고, DCM (100 mL x 2)으로 추출되었다. 유기 상들이 조합되었고, 브라인으로 세척되고 Na2SO4로 건조되었다. 상기 용매는 감압하에서 제거되었고, 상기 잔사는 석유에테르 중 EtOAc (5% 내지 30% 의 그래디언트)으로 용리하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제되어, 6-[1-(벤젠술포닐)시클로프로폭시]-2-클로로-3-니트로피리딘 (3 g, 99%)을 노란색 고체로 얻었다.
6-[1-( 벤젠술포닐 ) 시클로프로폭시 ]-2- 클로로피리딘 -3- 아민 : 6-[1-(벤젠술포닐)시클로프로폭시]-2-클로로-3-니트로피리딘 (3 g, 8.46 mmol)이 용해된 MeOH (40 mL) 및 EtOAc (40 mL)의 용액에, Pd/C (10%, 300 mg)을 N2 하에서 주의하여 첨가하였다. 반응 플라스크가 진공되었고 수소로 플러쉬되고, 이후 상기 반응 혼합물은 수소 벌룬을 사용하여 H2 하에서 실온에서 2h 동안 교반되었다. 이후 상기 반응 혼합물은 셀라이트 패드를 통해 여과되었고, 이는 EtOAc (30 mL x 3)으로 린스되었다. 조합된 여액은 감압하에서 농축되었고, 잔사는 석유에테르 중 EtOAc (10% 내지 40% 의 그래디언트)으로 용리하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제되어, 6-[1-(벤젠술포닐)시클로프로폭시]-2-클로로피리딘-3-아민 (1.3 g, 47%)을 노란색 고체로 얻었다. MS: m/z = 324.8 [M+H]+.
6-[1-( 벤젠술포닐 )시클로프로폭시]-3- 브로모 -2- 클로로피리딘 : 0℃에서, 6-[1-(벤젠술포닐)시클로프로폭시]-2-클로로피리딘-3-아민 (1.3 g, 4.0 mmol)이 용해된 MeCN (25 mL)의 용액에 CuBr2 (985 mg, 4.41 mmol) 및 펜틸 니트라이트 (706 mg, 6.02 mmol)가 연속해서 첨가되었다. 얻어진 혼합물은 0℃에서 1.5h 동안 교반되었다. 이후 상기 반응 혼합물은 물 (50 mL)로 희석되었고, EtOAc (100 mL x 2)으로 추출되었다. 유기 상들이 조합되었고, 브라인으로 세척되고 Na2SO4로 건조되었다. 상기 용매는 감압하에서 제거되었고, 잔사는 EtOAc 이 용해된 DCM (5% 내지 15% 의 그래디언트)으로 용리하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제되어, 6-[1-(벤젠술포닐)시클로프로폭시]-3-브로모-2-클로로피리딘 (923 mg, 59%)을 밝은 노란색 고체로 얻었다.
6-[1-( 벤젠술포닐 )시클로프로폭시]-2- 클로로 -3-[1-( 트리페닐메틸 )-1H-이미다졸-4-일]피리딘: 6-[1-(벤젠술포닐)시클로프로폭시]-2-클로로-3-[1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]피리딘 (957 mg, 65%)은 방법 A를 사용하여, 6-[1-(벤젠술포닐)시클로프로폭시]-3-브로모-2-클로로피리딘 및 4-(트리부틸스탄닐)-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸으로부터 제조되었다. MS: m/z = 640.15 [M+Na]+.
2- 클로로 -6-시클로프로폭시-3-[1-( 트리페닐메틸 )-1H-이미다졸-4-일]피리딘: 실온에서, 6-[1-(벤젠술폭시]-2-클로로-3-[1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]피리딘 (476 mg, 0.77 mmol)이 용해된 MeOH (10 mL) 및 THF (10 mL)의 용액에, Na2HPO4 (438 mg, 3.08 mmol) 및 Na-Hg (1.42 g, 6.35 mmol)을 연속해서 첨가하였다. 얻어진 혼합물은실온에서 1.5 h 동안 교반하였다. 이후 상기 반응 혼합물은 물 (50 mL)로 종결되었고 EtOAc (80 mL x 2)으로 추출되었다. 유기 상들이 조합되었고, 브라인으로 세척되고 Na2SO4로 건조되었다. 상기 용매는 감압하에서 제거되었고, 잔사는 석유 중 EtOAc (5% 내지 25% 의 그래디언트)으로 용리하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 2-클로로-6-시클로프로폭시-3-[1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]피리딘 (212 mg, 58%)을 밝은 노란색 고체로 얻었다. MS: m/z = 478.1 [M+H]+.
1- 시클로헥실 -2-[10- 시클로프로폭시 -4,6,9-트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-올: 1-시클로헥실-2-[10-시클로프로폭시-4,6,9-트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-올은, 방법 M, G, B, C, 및 D을 사용하여, 6-[1-(벤젠술포닐)시클로프로폭시]-2-클로로-3-[1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]피리딘 및 디메틸 (2-시클로헥실-2-옥소에틸)포스포네이트로부터 제조되었다. 3개 엔안티오머릭 생성물은 다음 조건하에서 키럴 prep-HPLC 상의 분리에 의해 얻어졌다: Phenomenex Lux 5μ 셀룰로오스-4, AXIA Packed, 21.2 x 250 mm, 5㎛; 헥산 중 iPrOH, 50% 등용매, 23 min 내; 검출기, UV 254/220nm.
화합물 68a: (25.7 mg, 5 단계 동안 6.8%, 백색 고체, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 99.7% 순도, RT = 1.57 min. MS: m/z = 340.15 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) δ = 8.10 (s, 1 H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.34 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.13-4.10 (m, 1 H), 3.93-3.88 (m, 1 H), 2.38-2.30 (m, 1 H), 2.08-1.98 (m, 2 H), 1.80-1.61 (m, 4 H), 1.49-1.42 (m, 1 H), 1.29-1.00 (m, 5 H), 0.86-0.73 (m, 4 H);
화합물 68b: (13.69 mg, 5 단계 동안 3.7%, 백색 고체, 2개 스테레오아이소머의 혼합물) HPLC: 99.1% 순도, RT = 2.25 min. MS: m/z = 340.15 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) δ = 8.54 (br s, 1 H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.38 (t, J = 6.8 Hz, 1 H), 4.19-4.17 (m, 1 H), 3.87-3.84 (m, 1 H), 2.36-2.29 (m, 1 H), 2.06-2.01 (m, 1 H), 1.92-1.88 (m, 1 H), 1.80-1.61 (m, 4 H), 1.50-1.44 (m, 1 H), 1.28-1.07 (m, 5 H), 0.84-0.79 (m, 4 H);
화합물 68c: (21.3 mg, 5 단계 동안 5.6%, 백색 고체, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 99.0% 순도, RT = 3.01 min. MS: m/z = 340.15 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) δ = 8.13 (s, 1 H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.34 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.13-4.10 (m, 1 H), 3.93-3.88 (m, 1 H), 2.38-2.30 (m, 1 H), 2.08-1.98 (m, 2 H), 1.80-1.61 (m, 4 H), 1.49-1.42 (m, 1 H), 1.29-1.00 (m, 5 H), 0.86-0.73 (m, 4 H).
실시예 69: 2 -[10- 시클로프로폭시 -4,6,9- 트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카 -1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]-1-(4,4-디플루오로시클로헥실)에탄-1-올 (69 a, b, c, d)의 합성
Figure pct00149
2-[10- 시클로프로폭시 -4,6,9- 트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카 -1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]-1-(4,4-디플루오로시클로헥실)에탄-1-올: 2-[10-시클로프로폭시-4,6,9-트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]-1-(4,4-디플루오로시클로헥실)에탄-1-올은, 방법 B, C, 및 D을 사용하여, 6-시클로프로폭시-3-[1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]피리딘-2-카브알데히드 및 디메틸 [2-(4,4-디플루오로시클로헥실)-2-옥소에틸]포스포네이트로부터 제조되었다. 4개 엔안티오머릭 생성물은 다음 조건하에서 키럴 prep-HPLC 상의 분리에 의해 얻어졌다: Phenomenex Lux 5μ 셀룰로오스-4, AXIA Packed, 21.2 x 250 mm, 5㎛; 헥산 중 EtOH, 30% 등용매, 20 min 내; 검출기, UV 254/220nm.
화합물 69a: (18.7 mg, 3개 단계 동안 10.8%, 백색 고체, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 99.9% 순도, RT = 1.46 min. MS: m/z = 376.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) δ = 7.94 (s, 1 H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.34 (dd, J = 8.8, 6.4 Hz, 1 H), 4.09-4.07 (m, 1 H), 3.99-3.96 (m, 1 H), 2.48-2.41 (m, 1 H), 2.17-2.12 (m, 3 H), 1.97-1.92 (m, 1 H), 2.79-2.62 (m, 3 H), 1.59-1.53 (m, 1 H), 0.89-0.73 (m, 4 H);
화합물 69b: (4.5 mg, 3개 단계 동안 2.6%, 백색 고체, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 99.1% 순도, RT = 1.45 min. MS: m/z = 376.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) δ = 8.63 (br s, 1 H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.38 (t, J = 6.8 Hz, 1 H), 4.19-4.15 (m, 1 H), 4.02-3.98 (m, 1 H), 2.32-2.27 (m, 1 H), 2.19-1.97 (m, 4 H), 1.82-1.47 (m, 6 H), 0.84-0.78 (m, 4 H);
화합물 69c: (17.2 mg, 3개 단계 동안 9.9%, 백색 고체, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 99.95% 순도, RT = 1.47 min. MS: m/z = 376.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) δ = 7.92 (s, 1 H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.34 (dd, J = 8.8, 6.4 Hz, 1 H), 4.09-4.07 (m, 1 H), 3.99-3.96 (m, 1 H), 2.48-2.41 (m, 1 H), 2.17-2.12 (m, 3 H), 1.97-1.92 (m, 1 H), 2.79-2.62 (m, 3 H), 1.59-1.53 (m, 1 H), 0.89-0.73 (m, 4 H);
화합물 69d: (4.1 mg, 3개 단계 동안 2.4%, 백색 고체, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 99.4% 순도, RT = 1.45 min. MS: m/z = 376.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, ppm) δ = 8.31 (br s, 1 H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.29 (t, J = 6.8 Hz, 1 H), 4.17-4.13 (m, 1 H), 4.02-3.98 (m, 1 H), 2.24-1.95 (m, 5 H), 1.82-1.47 (m, 6 H), 0.84-0.78 (m, 4 H).
실시예 70: 6 - 클로로 -5-[2-(1- 플루오로시클로헥실 )에틸]-5H- 이미다조[4,3-a]이소인돌 (70a 및 70 b)의 합성
Figure pct00150
6- 클로로 -5-[2-(1- 플루오로시클로헥실 )에틸]-5H- 이미다조[4,3-a]이소인돌 : 6-클로로-5-[2-(1-플루오로시클로헥실)에틸]-5H-이미다조[4,3-a]이소인돌은, 방법 A, B, C, D, 및 E을 사용하여, 2-브로모-6-클로로벤즈알데히드, 4-(트리부틸스탄닐)-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸, 및 디메틸 (2-시클로헥실-2-옥소에틸)포스포네이트로부터 제조되었다. 2개 엔안티오머릭 생성물은 다음 조건하에서 키럴 prep-HPLC 상의 분리에 의해 얻어졌다: Phenomenex Lux 5μ 셀룰로오스-4, AXIA Packed, 21.2 x 250 mm, 5 ㎛; 헥산 중 iPrOH, 30% 등용매, 18 min 내; 검출기, UV 254/220nm.
화합물 70a: (18 mg, 5개 단계 동안 4.8%, 밝은 노란색 오일, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 99.9% 순도, RT = 1.58 min. MS: m/z = 319.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.98 (s, 1 H), 7.59 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 5.62 (t, J = 4.0 Hz, 1 H), 2.59-2.48 (m, 2 H), 1.69 (br s, 2 H), 1.58-1.51 (m, 3 H), 1.47-1.22 (m, 5 H), 1.14-0.91 (m, 2 H);
화합물 70b: (20.1 mg, 5개 단계 동안 5.3%, 밝은 노란색 오일, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 99.97% 순도, RT = 1.58 min. MS: m/z = 319.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.99 (s, 1 H), 7.59 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 5.62 (t, J = 4.0 Hz, 1 H), 2.59-2.48 (m, 2 H), 1.69 (br s, 2 H), 1.58-1.51 (m, 3 H), 1.47-1.22 (m, 5 H), 1.14-0.91 (m, 2 H).
실시예 71: 4 -[2-[6- 클로로 -5H- 이미다조[4,3-a]이소인돌 -5-일]에틸]-4-플루오로 시클로헥산 -1-올 (71a, b, c, d)의 합성
Figure pct00151
4-[2-[6- 클로로 -5H- 이미다조[4,3-a]이소인돌 -5-일]에틸]-4- 플루오로헥산 -1-올: 4-[2-[6-클로로-5H-이미다조[4,3-a]이소인돌-5-일]에틸]-4-플루오로시클로헥산-1-올은 방법 B, C, D, H, 및 I을 사용하여 2-클로로-6-[1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]벤즈알데히드 및 디메틸 (2-[4-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]시클로헥실]-2-옥소에틸)포스포네이트로부터 제조되었다. 4개 엔안티오머릭 생성물은 다음 조건하에서 키럴 prep-HPLC 상의 분리에 의해 얻어졌다: Phenomenex Lux 5μ 셀룰로오스-4, AXIA Packed, 21.2 x 250 mm, 5 ㎛; 헥산 중 EtOH, 30% 등용매, 20 min 내; 검출기, UV 254/220nm.
화합물 71a: (5.2 mg, 5 단계 동안 2.2%, 백색 고체, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 99.98% 순도, RT = 1.28 min. MS: m/z = 335.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.09 (s, 1 H), 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.46 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.35 (dd, J = 8.0, 0.8 Hz, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 5.67 (t, J = 4.0 Hz, 1 H), 3.89-3.87 (m, 1 H), 2.61-2.50 (m, 2 H), 1.80-1.48 (m, 8 H), 1.20-0.98 (m, 2 H);
화합물 71b: (16 mg, 5 단계 동안 6.7%, 백색 고체, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 99.9% 순도, RT = 1.29 min. MS: m/z = 334.95 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.11 (s, 1 H), 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.46 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.35 (dd, J = 8.0, 0.8 Hz, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 5.68 (t, J = 4.0 Hz, 1 H), 3.89-3.87 (m, 1 H), 2.61-2.50 (m, 2 H), 1.80-1.48 (m, 8 H), 1.20-0.98 (m, 2 H);
화합물 71c: (8.7 mg, 5개 단계 동안 3.6%, 백색 고체, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 96.4% 순도, RT = 1.21 min. MS: m/z = 334.95 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.33 (s, 1 H), 7.66 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.49 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.40-7.38 (m, 2 H), 5.73 (t, J = 4.4 Hz, 1 H), 3.55-3.48 (m, 1 H), 2.62-2.51 (m, 2 H), 1.87-1.70 (m, 4 H), 1.58-1.28 (m, 4 H), 1.18-0.99 (m, 2 H);
화합물 71d: (4.6 mg, 5 단계 동안1.9%, 백색 고체, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 99.6% 순도, RT = 1.21 min. MS: m/z = 335.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.31 (s, 1 H), 7.66 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.49 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.40-7.38 (m, 2 H), 5.72 (t, J = 4.4 Hz, 1 H), 3.55-3.48 (m, 1 H), 2.62-2.51 (m, 2 H), 1.87-1.70 (m, 4 H), 1.58-1.28 (m, 4 H), 1.18-0.99 (m, 2 H).
실시예 72: 6 - 클로로 -5-[2-(1,4,4- 트리플루오로시클로헥실 )에틸]-5H-이미다조[4,3-a]이소인돌 (72a, b)의 합성
Figure pct00152
6- 클로로 -5-[2-(1,4,4- 트리플푸오로시클로헥실 )에틸]-5H- 이미다조[4,3-a]이 소인돌: 6-클로로-5-[2-(1,4,4-플루오로시클로헥실)에틸]-5H-이미다조[4,3-a]이소인돌은, 방법 B, C, D, 및 E을 사용하여 2-클로로-6-[1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]벤즈알데히드 및 디메틸 [2-(4,4-디플루오로시클로헥실)-2-옥소에틸]포스포네이트로부터 제조되었다. 2개 엔안티오머릭 생성물은 다음 조건하에서 키럴 prep-HPLC 상의 분리에 의해 얻어졌다: Chiralpak IA, 20 x 250 mm, 5㎛; 헥산 중 EtOH, 20% 등용매, 12 min 이내; 검출기, UV 254/220nm.
화합물 72a: (16 mg, 4 단계 동안 6.4%, 밝은 노란색 오일, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 99.99% 순도, RT = 1.16 min. MS: m/z = 355.05 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.99 (s, 1 H), 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.45 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 5.64 (t, J = 4.4 Hz, 1 H), 2.60-2.50 (m, 2 H), 2.08-1.88 (m, 6 H), 1.68-1.51 (m, 2 H), 1.23-1.02 (m, 2 H);
화합물 72b: (12 mg, 4개 단계 동안 4.8%, 밝은 노란색 오일, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 99.9% 순도, RT = 1.16 min. MS: m/z = 355.05 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.99 (s, 1 H), 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.45 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 5.63 (t, J = 4.4 Hz, 1 H), 2.60-2.50 (m, 2 H), 2.08-1.88 (m, 6 H), 1.68-1.51 (m, 2 H), 1.23-1.02 (m, 2 H).
실시예 73: 1 -[4-( 히드록시메틸 ) 시클로헥실 ]-2-[4,6,9-트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-올 (73 a, b, c, d)의 합성
Figure pct00153
1-[4-( 히드록시메틸 ) 시클로헥실 ]-2-[4,6,9-트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-올: 1-[4-(히드록시메틸)시클로헥실]-2-[4,6,9-트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-올은, 방법 B, C, D, 및 F을 사용하여, 3-[1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]피리딘-2-카브알데히드 및 디메틸 [2-(4-[[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]메틸]시클로헥실)-2-옥소에틸]포스포네이트로부터 제조되었다. 4쌍의 엔안티오머릭 생성물은 다음 조건하에서 키럴 prep-HPLC 상의 분리에 의해 얻어졌다: CHIRALPAK-AD-H-SL001, 20 x 250 mm, 5㎛; 헥산 중 EtOH, 40% 등용매, 13 min 내; 검출기, UV 254/220nm.
화합물 73a (30.8 mg, 4개 단계 동안 5.6%, 백색 고체, 2개 스테레오아이소머의 혼합물) HPLC: 87.4% 순도, RT = 1.49 min. MS: m/z = 314.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.42 (dd, J = 4.8, 1.2 Hz, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 8.02 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1 H), 7.42 (dd, J = 7.6, 5.2 Hz, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 5.38 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.86-3.82 (m, 1 H), 3.37-3.35 (m, 2 H), 2.42-2.37 (m, 1 H), 2.10-2.03 (m, 1 H), 1.97-1.84 (m, 3 H), 1.78-1.75 (m, 1 H), 1.42-1.31 (m, 2 H), 1.20-1.07 (m, 2 H), 1.00-0.90 (m, 2 H);
화합물 73b: (29.1 mg, 4개 단계 동안 5.3%, 백색 고체, 2개 스테레오아이소머의 혼합물) HPLC: 98.9% 순도, RT = 0.98 min. MS: m/z = 314.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.42 (dd, J = 5.2, 1.2 Hz, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 8.02 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1 H), 7.42 (dd, J = 7.6, 5.2 Hz, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 5.38 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.86-3.83 (m, 1 H), 3.37-3.35 (m, 2 H), 2.42-2.37 (m, 1 H), 2.10-2.03 (m, 1 H), 1.97-1.84 (m, 3 H), 1.78-1.75 (m, 1 H), 1.43-1.30 (m, 2 H), 1.21-1.06 (m, 2 H), 0.99-0.90 (m, 2 H);
화합물 73c: (21.8 mg, 4개 단계 동안4%, 백색 고체, 2개 스테레오아이소머의 혼합물) HPLC: 99.4% 순도, RT = 0.96 min. MS: m/z = 314.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.43 (dd, J = 5.2, 1.2 Hz, 1 H), 8.07-8.04 (m, 2 H), 7.44 (dd, J = 7.6, 5.2 Hz, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 5.50 (dd, J = 10.0, 3.6 Hz, 1 H), 3.72-3.68 (m, 1 H), 3.37-3.35 (m, 2 H), 2.49-2.42 (m, 1 H), 2.02-1.98 (m, 1 H), 1.90-1.73 (m, 4 H), 1.42-1.36 (m, 2 H), 1.18-1.07 (m, 2 H), 0.99-0.91 (m, 2 H);
화합물 73d: (19.5 mg, 4 3.5%, 백색 고체, 2개 스테레오아이소머의 혼합물) HPLC: 99.9% 순도, RT = 0.96 min. MS: m/z = 314.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.43 (dd, J = 5.2, 1.2 Hz, 1 H), 8.07-8.05 (m, 2 H), 7.44 (dd, J = 8.0, 5.2 Hz, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 5.50 (dd, J = 10.0, 3.6 Hz, 1 H), 3.72-3.68 (m, 1 H), 3.37-3.35 (m, 2 H), 2.49-2.42 (m, 1 H), 2.02-1.98 (m, 1 H), 1.90-1.73 (m, 4 H), 1.42-1.36 (m, 2 H), 1.17-1.06 (m, 2 H), 0.98-0.90 (m, 2 H).
실시예 74: 4 -(1,1- 디플루오로 -2-[5H- 이미다조[4,3-a]이소인돌 -5-일]에틸)시클로헥산-1-올 (74a, b)의 합성
Figure pct00154
1-(4- 히드록시시클로헥실 )-2-[5H- 이미다조[4,3-a]이소인돌 -5-일]에탄-1-온: 1-(4-히드록시시클로헥실)-2-[5H-이미다조[4,3-a]이소인돌-5-일]에탄-1-온 (820 mg, 83%)은, 방법 F를 사용하여1-[4-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]시클로헥실]-2-[5H-이미다조[4,3-a]이소인돌-5-일]에탄-1-온으로부터 제조되었다. MS: m/z = 297.0 [M+H]+.
4-(2-[5H- 이미다조[4,3-a]이소인돌 -5-일]아세틸) 시클로헥실 아세테이트: 실온에서, 1-(4-히드록시시클로헥실)-2-[5H-이미다조[4,3-a]이소인돌-5-일]에탄-1-온 (820 mg, 2.62 mmol)이 용해된 디클로로메탄(15 mL)의 용액에, TEA (840 mg, 7.88 mmol), 아세틱 무수물 (424 mg, 3.94 mmol), 및 4-디메틸아미노피리딘 (68 mg, 0.52 mmol)을 연속하여 첨가하였다. 얻어진 혼합물들은 16h 동안 실온에서 교반되었다. 이후 반응은 물(50mL) 첨가로 종결되었고, 상기 혼합물 디클로로메탄(50mL x 2)으로 추출되었다. 유기상들이 조합되었고, 브라인으로 세척되고, 소듐 설페이트로 건조되었다. 상기 용매는 감압하에서 제거되었고, 잔사는 디클로로메탄 중 메탄올(1% 내지 5% 그래디언트)로 용리하여 플러쉬 크로마토그래피로 정제하여, 4-(2-[5H-이미다조[4,3-a]이소인돌-5-일]아세틸)시클로헥실 아세테이트 (900 mg, 91%)을 밝은 노란색 오일으로 얻었다. MS: m/z = 339.05 [M+H]+.
4-(1,1- 디플루오로 -2-[5H- 이미다조[4,3-a]이소인돌 -5-일]에틸) 시클로헥실 아세테이트: 4-(1,1-디플루오로-2-[5H-이미다조[4,3-a]이소인돌-5-일]에틸)시클로헥실 아세테이트 (125 mg, 13%)은, 방법 R, S, 및 T을 사용하여 4-(2-[5H-이미다조[4,3-a]이소인돌-5-일]아세틸)시클로헥실 아세테이트로부터 제조되었다. MS: m/z = 361.1 [M+H]+.
4-(1,1- 디플루오로 -2-[5H- 이미다조[4,3-a]이소인돌 -5-일]에틸)시클로헥산-1-올: 실온에서, 4-(1,1-디플루오로-2-[5H-이미다조[4,3-a]이소인돌-5-일]에틸)시클로헥실 아세테이트 (100 mg, 0.25 mmol)가 용해된 메탄올 (5 mL) 및 물 (0.5 mL)의 용액에, 포타슘 카보네이트 (57 mg, 0.39 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물들은 16h 동안 실온에서 교반되었다. 이후 상기 반응 혼합물은 포화된 암모늄 클로라이드 용액으로 중화되었고, 에틸 아세테이트(40mL x 3)로 추출되었다. 유기상들이 조합되었고, 브라인으로 세척되고, 소듐 설페이트로 건조되었다. 상기 용매는 감압하에서 제거되었고, 상기 잔사는 디클로로메탄 중 메탄올(1% 내지 5%의 그래디언트)로 용리하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제되었다. 2쌍의 엔안티오머릭 생성물은 다음 조건하에서 pre-HPLC 상의 분리에 의해 얻어졌다: XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 19 x 150 mm, 5 ㎛; 이동상, 물 중 아세토니트릴 (10 mM NH4HCO3와 함께), 27% 내지 38%의 그래디언트, 10 min 내; 검출기, UV 254/220nm.
화합물 74a: (18.6 mg, 21%, 백색 고체, 2개 스테레오아이소머의 혼합물) HPLC: 99.7% 순도, RT = 0.67 min. MS: m/z = 319.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.81 (s, 1 H), 7.57 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.47 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.41-7.38 (m, 1 H), 7.36-7.27 (m, 1 H), 7.10 (s, 1 H), 5.56 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1 H), 3.51-3.41 (m, 1 H), 2.82-2.65 (m, 1 H), 2.45-2.25 (m, 1 H), 2.00-1.79 (m, 5 H), 1.39-1.17 (m, 4 H);
화합물 74b: (15 mg, 17%, 백색 고체, 2개 스테레오아이소머의 혼합물) HPLC: 99.4% 순도, RT = 0.69 min. MS: m/z = 319.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.83 (s, 1 H), 7.57 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.48 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.38-7.36 (m, 1 H), 7.32-7.27 (m, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 5.58-5.55 (m, 1 H), 3.96-3.94 (m, 1 H), 2.81-2.63 (m, 1 H), 2.42-2.23 (m, 1 H), 1.98-1.79 (m, 3 H), 1.74-1.42 (m, 6 H).
실시예 75: 4 -(1,1- 디플루오로 -2-[6- 플루오로 -5H- 이미다조[4,3-a]이소인돌 -5-일]에틸)시클로헥산-1-올 (75a, b)의 합성
Figure pct00155
4-(2-[6- 플루오로 -5H- 이미다조[4,3-a]이소인돌 -5-일]아세틸) 시클로헥실 아세테이트: 실온에서, 2-[6-플루오로-5H-이미다조[4,3-a]이소인돌-5-일]-1-(4-히드록시시클로헥실)에탄-1-온 (610 mg, 1.84 mmol)이 용해된 DCM (15 mL)의 용액에, TEA (589 mg, 5.53 mmol), 아세틱 무수물 (297 mg, 2.76 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (47 mg, 0.37 mmol)을 연속으로 첨가하였다. 얻어진 혼합물들은 16h 동안 실온실온에서 교반되었다. 이후 반응은 물(50mL) 첨가로 종결되었고, 상기 혼합물은 DCM(50mL x 2)로 추출되었다. 유기 상들이 조합되었고, 브라인으로 세척되고 Na2SO4로 건조되었고, 상기 용매는 감압하에서 제거되었고, 잔사는 MeOH가 용해된 DCM(1% 내지 5%의 그래디언트)로 용리하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제되어, 4-(2-[6-플루오로-5H-이미다조[4,3-a]이소인돌-5-일]아세틸)시클로헥실 아세테이트 (650 mg, 94%)을 밝은 노란색 오일로 얻었다. MS: m/z = 357.1 [M+H]+.
4-(1,1- 디플루오로 -2-[6- 플루오로 -5H- 이미다조[4,3-a]이소인돌 -5-일]에틸) 시클로헥실 아세테이트: 4-(1,1-디플루오로-2-[6-플루오로-5H-이미다조[4,3-a]이소인돌-5-일]에틸)시클로헥실 아세테이트 (100 mg, 14%)은 방법 R, S, 및 T을 사용하여, 4-(2-[6-플루오로-5H-이미다조[4,3-a]이소인돌-5-일]아세틸)시클로헥실 아세테이트로부터 제조되었다. MS: m/z = 379.05 [M+H]+.
4-(1,1- 디플루오로 -2-[6- 플루오로 -5H- 이미다조[4,3-a]이소인돌 -5-일]에틸)시클로헥산-1-올: 실온에서, 4-(1,1-디플루오로-2-[6-플루오로-5H-이미다조[4,3-a]이소인돌-5-일]에틸)시클로헥실 아세테이트 (100 mg, 0.24 mmol)가 용해된 MeOH (5 mL) 및 H2O (0.5 mL)의 용액에, 포타슘 카보네이트 (55 mg, 0.38 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물들은 16h 동안 실온에서 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 sat. NH4Cl 용액으로 중화되었고, EtOAc (40 mL x 3)으로 추출되었다. 유기 상들이 조합되었고, 브라인으로 세척되고 Na2SO4로 건조되었다. 상기 용매는 감압하에서 제거되었고, 잔사는 MeOH가 용해된 DCM(1% 내지 5%의 그래디언트)로 용리하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제되었다. 2쌍의 엔안티오머릭 생성물은 다음 조건하에서 prep-HPLC 상에서 분리하여 추가 정제되었다: XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 19 x 150 mm, 5㎛; 이동상, 물 중 MeCN (10 mM NH4HCO3와 함께), 20% 내지 50% 의 그래디언트, 10 min 내; 검출기, UV 254/220nm.
화합물 75a : (21.9 mg, 24%, 백색 고체, 2개 스테레오아이소머의 혼합물) HPLC: 99.2% 순도, RT = 0.88 min. MS: m/z = 337.05 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.83 (s, 1 H), 7.46-7.39 (m, 2 H), 7.14 (s, 1 H), 7.03-6.99 (m, 1 H), 5.76 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 3.49-3.39 (m, 1 H), 3.01-2.82 (m, 1 H), 2.44-2.23 (m, 1 H), 1.98-1.73 (m, 5 H), 1.35-1.13 (m, 4 H);
화합물 75b : (12.7 mg, 14%, 백색 고체, 2개 스테레오아이소머의 혼합물) HPLC: 99.1% 순도, RT = 1.26 min. MS: m/z = 337.05 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.84 (s, 1 H), 7.44-7.41 (m, 2 H), 7.13 (s, 1 H), 7.06-7.00 (m, 1 H), 5.77 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.95-3.94 (m, 1 H), 3.05-2.84 (m, 1 H), 2.44-2.25 (m, 1 H), 1.95-1.80 (m, 3 H), 1.73-1.44 (m, 6 H).
실시예 76: 7 -[2-(1- 플루오로시클로헥실 )에틸]-10-( 트리플루오로메틸 )-4,6,9- 트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카 -1(8),2,4,9,11-펜타엔 (76a, b)의 합성
Figure pct00156
7-[2-(1- 플루오로시클로헥실 )에틸]-10-( 트리플루오로메틸 )-4,6,9- 트리아자트 리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔: 7-[2-(1-플루오로시클로헥실)에틸]-10-(플루오로메틸)-4,6,9-트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔은 방법 E을 사용하여 1-시클로헥실-2-[10-(플루오로메틸)-4,6,9-트리아자트리시클로 [6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-올으로부터 제조되었다. 2개 엔안티오머릭 생성물은 다음 조건하에서 키럴 prep-HPLC 상의 분리에 의해 얻어졌다: Phenomenex Lux 5μ 셀룰로오스-4, AXIA Packed, 21.2 x 250 mm, 5㎛; 헥산 중 iPrOH, 50% 등용매, 16 min 내; 검출기, UV 254/220nm.
화합물 76a : (19.9 mg, 6.8%, 오프-백색 고체, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 99.9% 순도, RT = 1.26 min. MS: m/z = 354.15 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.15 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 5.42 (t, J = 5.1 Hz, 1 H), 2.46-2.21 (m, 2 H), 1.76-1.62 (m, 2 H), 1.56-1.20 (m, 10 H);
화합물 76b : (18.7 mg, 6.4%, 오프-백색 고체, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 99.9% 순도, RT = 1.24 min. MS: m/z = 354.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.15 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 5.42 (t, J = 5.1 Hz, 1 H), 2.46-2.21 (m, 2 H), 1.76-1.62 (m, 2 H), 1.56-1.20 (m, 10 H).
실시예 77: 1 -(4,4- 디플루오로시클로헥실 )-2-[10-( 트리플루오로메틸 )-4,6,9- 트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카 -1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-올 (77a, b)의 합성
Figure pct00157
1-(4,4- 디플루오로시클로헥실 )-2-[10-( 트리플루오로메틸 )-4,6,9- 트리아자트 리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-올: 1-(4,4-디플루오로시클로헥실)-2-[10-(플루오로메틸)-4,6,9-트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-올은, 방법 B, C, 및 D을 사용하여, 6-(플루오로메틸)-3-[1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]피리딘-2-카브알데히드 및 디메틸 [2-(4,4-디플루오로시클로헥실)-2-옥소에틸]포스포네이트로부터 제조되었다. 4개 엔안티오머릭 생성물은 다음 조건하에서 키럴 prep-HPLC 상의 분리에 의해 얻어졌다: Phenomenex Lux 5μ 셀룰로오스-4, AXIA Packed, 21.2 x 250 mm, 5㎛; 이동상, 헥산 중 iPrOH (0.2% DEA와 함께), 30% 등용매, 20 min 내; 검출기, UV 254/220nm.
화합물 77a : (5.5 mg, 3 4.8%, 백색 고체, 단일 스테레오아이소머), HPLC: 99.3% 순도, RT = 1.09 min. MS: m/z = 388.05 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.16 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 5.54 (dd, J = 9.6, 3.0 Hz, 1 H), 3.72-3.67 (m, 1 H), 2.51-2.42 (m, 1 H), 2.08-1.59 (m, 7 H), 1.52-1.31 (m, 3 H);
화합물 77b : (8.3 mg, 3 7.2%, 백색 고체, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 99.6% 순도, RT = 1.11 min. MS: m/z = 388.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.14-8.13 (m, 2 H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 5.44 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 3.99-3.97 (m, 1 H), 2.37-2.31 (m, 1 H), 2.17-1.98 (m, 3 H), 1.89-1.60 (m, 4 H), 1.45-1.32 (m, 3 H);
화합물 77c : (5.8 mg, 3 5%, 백색 고체, 단일 스테레오아이소머), HPLC: 96.8% 순도, RT = 1.20 min. MS: m/z = 388.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.16 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 5.54 (dd, J = 9.6, 3.0 Hz, 1 H), 3.72-3.67 (m, 1 H), 2.51-2.42 (m, 1 H), 2.08-1.59 (m, 7 H), 1.52-1.31 (m, 3 H);
화합물 77d : (8 mg, 3 7%, 백색 고체, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 99.4% 순도, RT = 1.22 min. MS: m/z = 388.05 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.14-8.13 (m, 2 H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 5.44 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 3.99-3.97 (m, 1 H), 2.37-2.31 (m, 1 H), 2.17-1.98 (m, 3 H), 1.89-1.60 (m, 4 H), 1.45-1.32 (m, 3 H).
실시예 78: 4 -(2-[6,9- 디플루오로 -5H- 이미다조[4,3-a]이소인돌 -5-일]-1,1- 디플루오로에틸 )시클로헥산-1-올 (78a, b)의 합성
Figure pct00158
2-[6,9- 디플루오로 -5H- 이미다조[4,3-a]이소인돌 -5-일]-1-(4- 히드록시시클로헥실 )에탄-1-온: 2-[6,9-디플루오로-5H-이미다조[4,3-a]이소인돌-5-일]-1-(4-히드록시시클로헥실)에탄-1-온 (750 mg, 83%)은 방법 F를 사용하여1-[4-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]시클로헥실]-2-[6,9-디플루오로-5H-이미다조[4,3-a]이소인돌-5-일]에탄-1-온으로부터 제조되었다.
4-(2-[6,9- 디플루오로 -5H- 이미다조[4,3-a]이소인돌 -5-일]아세틸) 시클로헥실 아세테이트: 실온에서, 2-[6,9-디플루오로-5H-이미다조[4,3-a]이소인돌-5-일]-1-(4-히드록시시클로헥실)에탄-1-온 (620 mg, 1.77 mmol)이 용해된 DCM (15 mL)의 용액에, TEA (567 mg, 5.32 mmol), 아세틱 무수물 (286 mg, 2.66 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (46 mg, 0.36 mmol)을 연속해서 첨가하였다.얻어진 혼합물들은 16h 동안 실온에서 교반되었다. 반응은 물(50mL) 첨가로 종결되었고, 상기 혼합물은 DCM(50mL x 2)로 추출되었다. 유기 상들이 조합되었고, 브라인으로 세척되고 Na2SO4로 건조되었고, 상기 용매는 감압하에서 제거되었고, 잔사는 MeOH가 용해된 DCM(1% 내지 5%의 그래디언트)로 용리하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제되어, 4-(2-[6,9-디플루오로-5H-이미다조[4,3-a]이소인돌-5-일]아세틸)시클로헥실 아세테이트 (630 mg, 90%)를 밝은 노란색 고체로 얻었다. MS: m/z = 375.1 [M+H]+.
4-(2-[6,9- 디플루오로 -5H- 이미다조[4,3-a]이소인돌 -5-일]-1,1- 디플루오로에틸 )시클로헥실 아세테이트: 4-(2-[6,9-디플루오로-5H-이미다조[4,3-a]이소인돌-5-일]-1,1-디플루오로에틸)시클로헥실 아세테이트 (100 mg, 15%)은 방법 R, S, 및 T을 사용하여 4-(2-[6,9-디플루오로-5H-이미다조[4,3-a]이소인돌-5-일]아세틸)시클로헥실 아세테이트로부터 제조되었다. MS: m/z = 397.1 [M+H]+.
4-(2-[6,9- 디플루오로 -5H- 이미다조[4,3-a]이소인돌 -5-일]-1,1- 디플루오로에틸 )시클로헥산-1-올: 실온에서, 4-(2-[6,9-디플루오로-5H-이미다조[4,3-a]이소인돌-5-일]-1,1-디플루오로에틸)시클로헥실 아세테이트 (100 mg, 0.23 mmol)이 용해된 MeOH (5 mL) 및 H2O (0.5 mL)의 용액에, 포타슘 카보네이트 (52 mg, 0.36 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물들은 16h 동안 실온에서 교반되었다. 이후 상기 반응 혼합물은 sat. NH4Cl 용액으로 중화되었고, EtOAc (40 mL x 3)으로 추출되었다. 유기 상들이 조합되었고, 브라인으로 세척되고 Na2SO4로 건조되었고, 상기 용매는 감압하에서 제거되었고, 잔사는 MeOH가 용해된 DCM(1% 내지 5%의 그래디언트)로 용리하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제되었다. 2쌍의 엔안티오머릭 생성물은 다음 조건하에서 pre-HPLC 상의 분리에 의해 얻어졌다: XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 19 x 150 mm, 5 ㎛; 이동상, 물 중 MeCN (10 mM NH4HCO3와 함께), 20% 내지 40% 의 그래디언트, 10 min 내; 검출기, UV 254/220nm.
화합물 78a: (15 mg, 19%, 백색 고체, 2개 스테레오아이소머의 혼합물) HPLC: 99.5% 순도, RT = 0.88 min. MS: m/z = 355.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.88 (s, 1 H), 7.22-7.16 (m, 1 H), 7.13 (s, 1 H), 7.09-7.02 (m, 1 H), 5.83 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 3.51-3.40 (m, 1 H), 3.02-2.83 (m, 1 H), 2.53-2.34 (m, 1 H), 2.00-1.77 (m, 5 H), 1.38-1.16 (m, 4 H);
화합물 78b: (13 mg, 16%, 백색 고체, 2개 스테레오아이소머의 혼합물) HPLC: 97.0% 순도, RT = 0.92 min. MS: m/z = 355.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.89 (s, 1 H), 7.22-7.16 (m, 1 H), 7.13 (s, 1 H), 7.08-7.02 (m, 1 H), 5.84 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 3.92 (br s, 1 H), 3.03-2.84 (m, 1 H), 2.52-2.31 (m, 1 H), 1.90-1.79 (m, 3 H), 1.71-1.44 (m, 6 H).
실시예 79: 4 - 플루오로 -4-[2-[5H- 이미다조[4,3-a]이소인돌 -5-일]에틸]시클로헥산-1-카복사미드 (79a, b)의 합성
Figure pct00159
4- 플루오로 -4-[2-[5H- 이미다조[4,3-a]이소인돌 -5-일]에틸]시클로헥산-1- 카복 사미드: 실온에서, 4-플루오로-4-(2-[5H-이미다조[4,3-a]이소인돌-5-일]에틸)시클로헥산-1-카르복시산 (372 mg, 1.0 mmol)이 용해된 DCM (7 mL)의 용액에, 1-히드록시피롤리딘-2,5-디온 (133 mg, 1.1 mmol) 및 DCC (237 mg, 1.1 mmol)을 느리게 첨가하였다. 얻어진 혼합물은 실온에서 30 min 동안 교반되었고, 이후 NH3-MeOH (7 M, 1.4 mL)가 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 실온에서 추가 16h 동안 계속 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 H2O (40 mL)으로 희석되었고, DCM (40 mL x 4)으로 추출되었다. 유기 상들이 조합되었고, 브라인으로 세척되고 Na2SO4로 건조되었고, 상기 용매는 감압하에서 제거되었고, 상기 잔사는 MeOH 이 용해된 DCM (5% 내지 10% 의 그래디언트)으로 용리하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제되었다. cis - 및 trans- 아이소머는 다음 조건하에서 prep-HPLC으로 분리되었다: XBridge BEH C18 OBD Prep 컬럼, 19 x 250 mm, 5 ㎛; 이동상, 물 중 MeCN (10 mM NH4HCO3와 함께), 30% 내지 35%의 그래디언트, 11 min 내; 검출기, UV 254/220nm. 4개 엔안티오머는 다음 조건하에서 키럴 prep-HPLC으로 추가 분리하여 얻어졌다: Chiralpak IA, 20 x 250 mm, 5 ㎛; 이동상, 헥산 중 EtOH (0.1% DEA와 함께), 40% 등용매, 18 min 내; 검출기, UV 254/220nm.
화합물 79a: (9.9 mg, 2.7%, 백색 고체, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 100% 순도, RT = 1.17 min. MS: m/z = 328.15 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.89 (s, 1 H), 7.58 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.45 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.40-7.27 (m, 2 H), 7.13 (s, 1 H), 5.41 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 2.42-2.32 (m, 1 H), 2.20-2.10 (m, 2 H), 1.89-1.78 (m, 2 H), 1.72-1.63 (m, 4 H), 1.41-1.10 (m, 4 H);
화합물 79b: (14.2 mg, 3.8%, 백색 고체, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 99.9% 순도, RT = 1.22 min. MS: m/z = 328.15 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.90 (s, 1 H), 7.58 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.46 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.40-7.27 (m, 2 H), 7.12 (s, 1 H), 5.42-5.38 (m, 1 H), 2.40-2.28 (m, 2 H), 2.18-2.08 (m, 1 H), 1.83-1.72 (m, 4 H), 1.62-1.25 (m, 6 H);
화합물 79c: (8.3 mg, 2.2%, 백색 고체, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 99.9% 순도, RT = 1.17 min. MS: m/z = 328.15 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.89 (s, 1 H), 7.58 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.45 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.40-7.27 (m, 2 H), 7.13 (s, 1 H), 5.41 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 2.42-2.32 (m, 1 H), 2.20-2.10 (m, 2 H), 1.89-1.78 (m, 2 H), 1.72-1.63 (m, 4 H), 1.41-1.10 (m, 4 H);
화합물 79d: (9.7 mg, 2.6%, 백색 고체, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 99.9% 순도, RT = 1.22 min. MS: m/z = 328.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.90 (s, 1 H), 7.58 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.46 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.40-7.27 (m, 2 H), 7.12 (s, 1 H), 5.42-5.38 (m, 1 H), 2.40-2.28 (m, 2 H), 2.18-2.08 (m, 1 H), 1.83-1.72 (m, 4 H), 1.62-1.25 (m, 6 H).
실시예 80: 4-플루오로 -4-(2-[6-플루오로-5H- 이미다조[4,3-a]이소인돌 -5-일]에틸)시클로헥산-1-카르복시산 (80a, b)의 합성
Figure pct00160
4- 플루오로 -4-(2-[6- 플루오로 -5H- 이미다조[4,3-a]이소인돌 -5-일]에틸)시클로헥산-1-카르복시산 : 4-플루오로-4-(2-[6-플루오로-5H-이미다조[4,3-a]이소인돌-5-일]에틸)시클로헥산-1-카르복시산은, 방법 B, C, D, E, 및 Q을 사용하여, 2-플루오로-6-[1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]벤즈알데히드 및 메틸 4-[2-(디메톡시포스포릴)아세틸]시클로헥산-1-카르복실레이트로부터 제조되었다. 2쌍의 엔안티오머는 다음 조건하에서 pre-HPLC 상의 분리에 의해 얻어졌다: Gemini-NX 5μ C18, 110A, AXIA Packed, 19 x 150 mm, 5㎛; 이동상, 물 중 MeCN (10 mM NH4HCO3와 함께), 20% 내지 40%의 그래디언트, 12 min 내; 검출기, UV 254/220nm.
화합물 80a: (16.7 mg, 5개 단계 동안 5.1%, 백색 고체, 2개 스테레오아이소머의 혼합물) HPLC: 98.1% 순도, RT = 1.75 min. MS: m/z = 347.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.91 (s, 1 H), 7.44-7.41 (m, 2 H), 7.17 (s, 1 H), 7.06-6.99 (m, 1 H), 5.64 (t, J = 4.5 Hz, 1 H), 2.50-2.39 (m, 1 H), 2.29-2.15 (m, 2 H), 1.83-1.58 (m, 6 H), 1.42-1.10 (m, 4 H);
화합물 80b: (11.5 mg, 5개 단계 동안 3.5%, 백색 고체, 2개 스테레오아이소머의 혼합물) HPLC: 95.1% 순도, RT = 3.49 min. MS: m/z = 347.05 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.93 (s, 1 H), 7.46-7.41 (m, 2 H), 7.18 (s, 1 H), 7.07-6.99 (m, 1 H), 5.64 (t, J = 4.5 Hz, 1 H), 2.47-2.38 (m, 2 H), 2.28-2.18 (m, 1 H), 1.81-1.78 (m, 2 H), 1.69-1.57 (m, 6 H), 1.34-1.10 (m, 2 H).
실시예 81: 4-플루오로 -4-[2-[6-플루오로-5H- 이미다조[4,3-a]이소인돌 -5-일]에틸]시클로헥산-1-카복사미드 (81a, b)의 합성
Figure pct00161
4- 플루오로 -4-[2-[6- 플루오로 -5H- 이미다조[4,3-a]이소인돌 -5-일]에틸]시클로헥산-1-카복사미드: 실온에서, 4-플루오로-4-(2-[6-플루오로-5H-이미다조[4,3-a]이소인돌-5-일]에틸) 시클로헥산-1-카르복시산 (250 mg, 0.65 mmol)이 용해된 DCM (5 mL)의 용액에, 1-히드록시피롤리딘-2,5-디온 (91 mg, 0.75 mmol) 및 DCC (164 mg, 0.76 mmol)을 느리게 첨가하였다. 얻어진 혼합물은 실온에서 30 min 동안 교반되었고, NH3-MeOH (7 M, 1 mL)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물은 실온에서 추가 16 h 동안 계속 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 H2O (40 mL)으로 희석되었고, DCM (40 mL x 4)으로 추출되었다. 유기 상들이 조합되었고, 브라인으로 세척되고 Na2SO4로 건조되었고, 상기 용매는 감압하에서 제거되었고, 상기 잔사는 MeOH 이 용해된 DCM (5% 내지 10% 의 그래디언트)으로 용리하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제되었다. cis - 및 trans- 아이소머는 다음 조건하에서 prep-HPLC실온에서 분리되었다: XBridge BEH C18 OBD Prep 컬럼, 19 x 250 mm, 5㎛; 이동상, 물 중 MeCN (10 mM NH4HCO3와 함께), 31% 내지 39% 의 그래디언트, 10 min 내; 검출기, UV 254/220nm. 4개 엔안티오머는 다음 조건하에서 키럴 prep-HPLC 상의 추가 분리에 의해 얻어졌다: Chiralpak IA, 20 x 250 mm, 5㎛; 이동상, 헥산 중 EtOH (0.1% DEA와 함께), 30% 등용매, 18 min 내; 검출기, UV 254/220nm.
화합물 81a: (7.7 mg, 3.1%, 백색 고체, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 99.8% 순도, RT = 1.21 min. MS: m/z = 346.15 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.93 (s, 1 H), 7.44-7.40 (m, 2 H), 7.17 (s, 1 H), 7.06-6.99 (m, 1 H), 5.64 (t, J = 4.5 Hz, 1 H), 2.50-2.40 (m, 1 H), 2.29-2.08 (m, 2 H), 1.86-1.79 (m, 2 H), 1.74-1.63 (m, 4 H), 1.41-1.10 (m, 4 H);
화합물 81b: (16.3 mg, 6.5%, 백색 고체, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 99.9% 순도, RT = 1.26 min. MS: m/z = 346.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.98 (s, 1 H), 7.44-7.41 (m, 2 H), 7.20 (s, 1 H), 7.07-7.00 (m, 1 H), 5.65 (t, J = 4.5 Hz, 1 H), 2.49-2.39 (m, 1 H), 2.32-2.18 (m, 2 H), 1.81-1.73 (m, 4 H), 1.62-1.21 (m, 6 H);
화합물 81c: (8.6 mg, 3.4%, 백색 고체, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 99.5% 순도, RT = 1.20 min. MS: m/z = 346.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.93 (s, 1 H), 7.44-7.40 (m, 2 H), 7.17 (s, 1 H), 7.06-6.99 (m, 1 H), 5.64 (t, J = 4.5 Hz, 1 H), 2.50-2.40 (m, 1 H), 2.29-2.08 (m, 2 H), 1.86-1.79 (m, 2 H), 1.74-1.63 (m, 4 H), 1.41-1.10 (m, 4 H);
화합물 81d: (12.8 mg, 5.1%, 백색 고체, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 95.0% 순도, RT = 2.74 min. MS: m/z = 346.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.98 (s, 1 H), 7.44-7.41 (m, 2 H), 7.20 (s, 1 H), 7.07-7.00 (m, 1 H), 5.65 (t, J = 4.5 Hz, 1 H), 2.49-2.39 (m, 1 H), 2.32-2.18 (m, 2 H), 1.81-1.73 (m, 4 H), 1.62-1.21 (m, 6 H).
실시예 82: 4-플루오로 -4-(2-[5H- 이미다조[4,3-a]이소인돌 -5-일]에틸)시클로헥산-1-카르복시산 ( 82a ,b )의 합성
Figure pct00162
4-플루오로-4-(2-[5H- 이미다조[4,3-a]이소인돌 -5-일]에틸)시클로헥산-1-카르복시산: 4-플루오로-4-(2-[5H-이미다조[4,3-a]이소인돌-5-일]에틸)시클로헥산-1-카르복시산은, 방법 B, C, D, E, 및 Q을 사용하여, 2-[1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]벤즈알데히드 및 메틸 4-[2-(디메톡시포스포릴)아세틸]시클로헥산-1-카르복실레이트로부터 제조되었다. 2쌍의 엔안티오머는 다음 조건하에서 pre-HPLC 상의 분리에 의해 얻어졌다: XBridge C18 OBD Prep 컬럼, 19 x 250 mm, 5 ㎛; 이동상, 물 중 MeCN (10 mM NH4HCO3와 함께), 46% 내지 55%의 그래디언트, 8 min 내; 검출기, UV 254/220nm.
화합물 82a: (12.5 mg, 5 3.5%, 백색 고체, 2개 스테레오아이소머의 혼합물) HPLC: 99.6% 순도, RT = 0.89 min. MS: m/z = 329.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.92 (s, 1 H), 7.58 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.45 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.38-7.27 (m, 2 H), 7.14 (s, 1 H), 5.41 (t, J = 4.5 Hz, 1 H), 2.41-2.31 (m, 1 H), 2.20-2.12 (m, 2 H), 1.82-1.58 (m, 6 H), 1.42-1.14 (m, 4 H);
화합물 82b: (23 mg, 5 6.4%, 백색 고체, 2개 스테레오아이소머의 혼합물) HPLC: 90.0% 순도, RT = 3.39 min. MS: m/z = 329.05 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.68 (s, 1 H), 7.72 (d, J = 6.3 Hz, 1 H), 7.56 (d, J = 6.6 Hz, 1 H), 7.50-7.41 (m, 3 H), 5.63 (t, J = 4.5 Hz, 1 H), 2.47-2.38 (m, 2 H), 2.29-2.20 (m, 1 H), 1.83-1.78 (m, 2 H), 1.69-1.57 (m, 6 H), 1.39-1.26 (m, 2 H).
실시예 83: 2 -[6- 클로로 -5H- 이미다조[4,3-a]이소인돌 -5-일]-1-(1- 플루오로시클로헥실 )에탄-1-올 (83a, b, c, d)의 합성
Figure pct00163
2-[6- 클로로 -5H- 이미다조[4,3-a]이소인돌 -5-일]-1-(1-플루오로 시클로헥실 )에탄-1-올: 2-[6-클로로-5H-이미다조[4,3-a]이소인돌-5-일]-1-(1-플루오로시클로헥실)에탄-1-올은, 방법 B, C, 및 D을 사용하여, 2-클로로-6-[1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]벤즈알데히드 및 디메틸 [2-(1-플루오로시클로헥실)-2-옥소에틸]포스포네이트로부터 제조되었다. 4개 엔안티오머릭 생성물은 다음 조건하에서 키럴 prep-HPLC 상의 분리에 의해 얻어졌다: (R,R)-WHELK-O1-Kromasil, 50 x 250 mm, 5 ㎛; 이동상, 헥산 중 iPrOH, 8% 등용매 26 min 내; 검출기, UV 254/220nm.
화합물 83a: (9.9 mg, 3단계 동안 5.7%, 백색 고체, 단일 스테레오아이소머), HPLC: 99.98% 순도, RT = 1.46 min. MS: m/z = 335.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.92 (s, 1 H), 7.54 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.38 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.27 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 5.62 (dd, J = 9.6, 2.7 Hz, 1 H), 3.66-3.57 (m, 1 H), 2.81-2.71 (m, 1 H), 1.82-1.71 (m, 3 H), 1.67-1.49 (m, 6 H), 1.39-1.12 (m, 2 H);
화합물 83b: (15.7 mg, 3 9%, 백색 고체, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 99.99% 순도, RT = 1.46 min. MS: m/z = 335.05 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.92 (s, 1 H), 7.54 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.38 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.27 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 5.62 (dd, J = 9.6, 2.7 Hz, 1 H), 3.66-3.57 (m, 1 H), 2.81-2.71 (m, 1 H), 1.82-1.71 (m, 3 H), 1.67-1.49 (m, 6 H), 1.39-1.12 (m, 2 H);
화합물 83c (11.9 mg, 3 6.8%, 백색 고체, 단일 스테레오아이소머), HPLC: 99.3% 순도, RT = 1.52 min. MS: m/z = 335.05 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.00 (s, 1 H), 7.52 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.36 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 5.45 (dd, J = 5.7, 2.4 Hz, 1 H), 3.55-3.47 (m, 1 H), 2.76-2.70 (m, 1 H), 2.02-1.93 (m, 1 H), 1.79-1.70 (m, 2 H), 1.62-1.50 (m, 6 H), 1.42-1.32 (m, 1 H), 1.28-1.13 (m, 1 H);
화합물 83d: (15.5 mg, 8.3 9%, 백색 고체, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 99.8% 순도, RT = 1.49 min. MS: m/z = 335.05 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.99 (s, 1 H), 7.52 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.36 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.13 (s, 1 H), 5.45 (dd, J = 5.7, 2.4 Hz, 1 H), 3.55-3.47 (m, 1 H), 2.76-2.70 (m, 1 H), 2.02-1.93 (m, 1 H), 1.79-1.70 (m, 2 H), 1.62-1.50 (m, 6 H), 1.42-1.32 (m, 1 H), 1.28-1.13 (m, 1 H).
실시예 84: [4-플루오로-4-[2-[6-플루오로-5H- 이미다조[4,3-a]이소인돌 -5-일]에틸] 시클로헥실 ]메탄올 (84 a, b, c, d)의 합성
Figure pct00164
[4-플루오로-4-[2-[6-플루오로-5H- 이미다조[4,3-a]이소인돌 -5-일]에틸] 시클로헥실 ]메탄올: [4-플루오로-4-[2-[6-플루오로-5H-이미다조[4,3-a]이소인돌-5-일]에틸]시클로헥실]메탄올은, 방법 N을 사용하여, 메틸 4-플루오로-4-(2-[6-플루오로-5H-이미다조[4,3-a]이소인돌-5-일]에틸)시클로헥산-1-카르복실레이트로부터 제조되었다. 4개 엔안티오머릭 생성물은 다음 조건하에서 키럴 prep-HPLC 상의 분리에 의해 얻어졌다: Chiralpat-AD-H-SL002, 20 x 250 mm, 5 ㎛; 헥산 중 EtOH, 30% 등용매, 20 min 내; 검출기, UV 254/220nm.
화합물 84a: (10.7 mg, 7%, 백색 고체, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 99.9% 순도, RT = 0.71 min. MS: m/z = 333.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.92 (s, 1 H), 7.43-7.41 (m, 2 H), 7.17 (s, 1 H), 7.05-6.99 (m, 1 H), 5.64 (t, J = 4.5 Hz, 1 H), 3.28-3.27 (m, 2 H), 2.45-2.35 (m, 1 H), 2.29-2.17 (m, 1 H), 1.72-1.67 (m, 4 H), 1.56-1.43 (m, 3 H), 1.38-1.09 (m, 2 H), 0.92-0.85 (m, 2 H);
화합물 84b: (5.2 mg, 3.4%, 백색 고체, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 99.9% 순도, RT = 0.71 min. MS: m/z = 333.05 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.97 (s, 1 H), 7.44-7.42 (m, 2 H), 7.19 (s, 1 H), 7.07-7.00 (m, 1 H), 5.65 (t, J = 4.5 Hz, 1 H), 3.33-3.31 (m, 2 H), 2.47-2.37 (m, 1 H), 2.31-2.20 (m, 1 H), 1.81-1.76 (m, 2 H), 1.60-1.56 (m, 2 H), 1.38-1.09 (m, 7 H);
화합물 84c: (9.9 mg, 6.5%, 백색 고체, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 99.9% 순도, RT = 0.70 min. MS: m/z = 333.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.92 (s, 1 H), 7.43-7.41 (m, 2 H), 7.17 (s, 1 H), 7.05-6.99 (m, 1 H), 5.64 (t, J = 4.5 Hz, 1 H), 3.28-3.27 (m, 2 H), 2.45-2.35 (m, 1 H), 2.29-2.17 (m, 1 H), 1.72-1.67 (m, 4 H), 1.56-1.43 (m, 3 H), 1.38-1.09 (m, 2 H), 0.92-0.85 (m, 2 H);
화합물 84d: (4.2 mg, 2.7%, 백색 고체, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 99.9% 순도, RT = 0.71 min. MS: m/z = 333.05 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.01 (br s, 1 H), 7.44-7.42 (m, 2 H), 7.23 (br s, 1 H), 7.07-7.00 (m, 1 H), 5.65 (t, J = 4.5 Hz, 1 H), 3.33-3.31 (m, 2 H), 2.47-2.37 (m, 1 H), 2.31-2.20 (m, 1 H), 1.81-1.76 (m, 2 H), 1.60-1.56 (m, 2 H), 1.38-1.09 (m, 7 H).
실시예 85: 1 -[4-플루오로-4-(2-[6-플루오로-5H- 이미다조[4,3-a]이소인돌 -5-일]에틸) 시클로헥실 ]시클로프로판-1-올 (85a, b)의 합성
Figure pct00165
1-[4- 플루오로 -4-(2-[6- 플루오로 -5H- 이미다조[4,3-a]이소인돌 -5-일]에틸) 시클로헥실 ]시클로프로판-1-올: 1-[4-플루오로-4-(2-[6-플루오로-5H-이미다조[4,3-a]이소인돌-5-일]에틸)시클로헥실]시클로프로판-1-올은, 방법 O을 사용하여, 메틸 4-플루오로-4-(2-[6-플루오로-5H-이미다조[4,3-a]이소인돌-5-일]에틸)시클로헥산-1-카르복실레이트로부터 제조되었다. 2쌍의 엔안티오머릭 생성물 다음 조건하에서 pre-HPLC 상의 분리에 의해 얻어졌다: XBridge BEH C18 OBD Prep 컬럼, 19 x 250 mm, 5 ㎛; 이동상, 물 중 MeCN (10 mM NH4HCO3와 함께), 45% 내지 78% 의 그래디언트, 11 min 내; 검출기, UV 254/220nm.
화합물 85a: (15.9 mg, 7.1%, 백색 고체, 2개 스테레오아이소머의 혼합물) HPLC: 99.1% 순도, RT = 1.02 min. MS: m/z = 359.15 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.91 (s, 1 H), 7.41-7.40 (m, 2 H), 7.16 (s, 1 H), 7.04-6.99 (m, 1 H), 5.63 (t, J = 4.5 Hz, 1 H), 2.48-2.38 (m, 1 H), 2.29-2.18 (m, 1 H), 1.82-1.77 (m, 2 H), 1.61-1.53 (m, 4 H), 1.37-1.07 (m, 4 H), 0.90-0.83 (m, 1 H), 0.56-0.54 (m, 2 H), 0.38-0.35 (m, 2 H);
화합물 85b: (20.1 mg, 9%, 백색 고체, 2개 스테레오아이소머의 혼합물) HPLC: 99.7% 순도, RT = 1.05 min. MS: m/z = 359.15 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.92 (s, 1 H), 7.43-7.41 (m, 2 H), 7.17 (s, 1 H), 7.04-6.99 (m, 1 H), 5.65 (br s, 1 H), 2.47-2.37 (m, 1 H), 2.30-2.19 (m, 1 H), 1.85-1.80 (m, 2 H), 1.67-1.63 (m, 2 H), 1.58-1.04 (m, 6 H), 0.93-0.88 (m, 1 H), 0.56-0.54 (m, 2 H), 0.32-0.29 (m, 2 H).
실시예 86: 2 -[4-플루오로-4-(2-[6-플루오로-5H- 이미다조[4,3-a]이소인돌 -5-일]에틸) 시클로헥실 ]프로판-2-올 (86a, b)의 합성
Figure pct00166
2-[4- 플루오로 -4-(2-[6- 플루오로 -5H- 이미다조[4,3-a]이소인돌 -5-일]에틸) 시클로헥실 ]프로판-2-올: 2-[4-플루오로-4-(2-[6-플루오로-5H-이미다조[4,3-a]이소인돌-5-일]에틸)시클로헥실]프로판-2-올은 방법 P를 사용하여 메틸 4-플루오로-4-(2-[6-플루오로-5H-이미다조[4,3-a]이소인돌-5-일]에틸)시클로헥산-1-카르복실레이트로부터 제조되었다. 2쌍의 엔안티오머릭 생성물 다음 조건하에서 pre-HPLC 상의 분리에 의해 얻어졌다: XBridge BEH C18 OBD Prep 컬럼, 19 x 250 mm, 5 ㎛; 이동상, 물 중 MeCN (10 mM NH4HCO3와 함께), 36% 내지 41%의 그래디언트, 13 min 내; 검출기, UV 254/220nm.
화합물 86a: (21 mg, 8.7%, 백색 고체, 2개 스테레오아이소머의 혼합물) HPLC: 99.96% 순도, RT = 1.36 min. MS: m/z = 361.15 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.94 (s, 1 H), 7.43-7.41 (m, 2 H), 7.18 (s, 1 H), 7.05-6.99 (m, 1 H), 5.67 (t, J = 4.2 Hz, 1 H), 2.47-2.37 (m, 1 H), 2.30-2.21 (m, 1 H), 1.82-1.78 (m, 2 H), 1.72-1.67 (m, 2 H), 1.56-1.41 (m, 2 H), 1.30-1.09 (m, 3 H), 1.00 (s, 6 H), 0.85-0.72 (m, 2 H);
화합물 86b: (14.2 mg, 5.9%, 백색 고체, 2개 스테레오아이소머의 혼합물) HPLC: 99.8% 순도, RT = 1.37 min. MS: m/z = 361.15 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.92 (s, 1 H), 7.43-7.40 (m, 2 H), 7.17 (s, 1 H), 7.05-6.99 (m, 1 H), 5.63 (t, J = 4.2 Hz, 1 H), 2.47-2.37 (m, 1 H), 2.29-2.17 (m, 1 H), 1.81-1.77 (m, 2 H), 1.63-1.60 (m, 2 H), 1.35-1.10 (m, 7 H), 1.08 (s, 6 H).
실시예 87: 2 -[4,6,9- 트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카 -1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]-1-(1,4,4-트리플루오로시클로헥실)에탄-1-올 (87a, b, c, d)의 합성
Figure pct00167
2-[4,6,9- 트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카 -1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]-1-(1,4,4-트리플루오로시클로헥실)에탄-1-올: 2-[4,6,9-트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]-1-(1,4,4-플루오로시클로헥실)에탄-1-올은, 방법 B, C, 및 D을 사용하여, 3-[1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]피리딘-2-카브알데히드 및 디메틸 [2-옥소-2-(1,4,4-플루오로시클로헥실)에틸]포스포네이트로부터 제조되었다. 4개 엔안티오머릭 생성물은 다음 조건하에서 키럴 prep-HPLC 상의 분리에 의해 얻어졌다: Chiralpat-AD-H-SL001, 20 x 250 mm, 5㎛; 이동상, 헥산 중 EtOH, 15% 등용매, 27 min 내; 검출기, UV 254/220nm.
화합물 87a: (12.5 mg, 3 단계 동안 5.4%, 백색 고체, 단일 스테레오아이소머), HPLC: 99.2% 순도, RT = 1.22 min. MS: m/z = 338.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.40 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 8.01 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1 H), 7.40 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 5.39 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.12-4.06 (m, 1 H), 2.48-2.43 (m, 1 H), 2.18-2.12 (m, 1 H), 2.03-1.77 (m, 8 H);
화합물 87b: (7.2 mg, 3단계 동안 3.1%, 백색 고체, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 85.7% 순도, RT = 1.98 min. MS: m/z = 338.05 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.41 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.06-8.03 (m, 2 H), 7.43 (dd, J = 8.0, 5.2 Hz, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 5.50 (dd, J = 10.0, 4.0 Hz, 1 H), 3.91-3.84 (m, 1 H), 2.57-2.51 (m, 1 H), 2.07-1.75 (m, 9 H);
화합물 87c: (7.6 mg, 3 단계 동안 3.3%, 백색 고체, 단일 스테레오아이소머), HPLC: 98.5% 순도, RT = 1.20 min. MS: m/z = 338.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.41 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.06-8.03 (m, 2 H), 7.43 (dd, J = 8.0, 5.2 Hz, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 5.50 (dd, J = 10.0, 4.0 Hz, 1 H), 3.91-3.84 (m, 1 H), 2.57-2.51 (m, 1 H), 2.07-1.75 (m, 9 H);
화합물 87d: (16.9 mg, 3개 단계 동안 7.3%, 백색 고체, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 97.0% 순도, RT = 1.65 min. MS: m/z = 338.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.40 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 8.01 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1 H), 7.40 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 5.39 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.12-4.06 (m, 1 H), 2.48-2.43 (m, 1 H), 2.18-2.12 (m, 1 H), 2.03-1.77 (m, 8 H).
실시예 88: 1 -[4-[1-히드록시-2-[4,6,9- 트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카 -1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에틸]피페리딘-1-일]-2,2-디메틸프로판-1-온 (88a, b, c, d)의 합성
Figure pct00168
1-(피페리딘-4-일)-2-[4,6,9- 트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카 -1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-온: 1-(피페리딘-4-일)-2-[4,6,9-트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-온 (450 mg, 73%)은 방법 J를 사용하여, 벤질 4-(2-[4,6,9-트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]아세틸)피페리딘-1-카르복실레이트로부터 제조되었다. MS: m/z = 282.95 [M+H]+.
방법 U:
2,2-디메틸-1-[4-(2-[4,6,9- 트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]] 도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]아세틸)피페리딘-1-일]프로판-1-온: 실온에서,1-(피페리딘-4-일)-2-[4,6,9-트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-온 (300 mg, 1.06 mmol)이 용해된 DMF (8 mL)의 용액에, 2,2-디메틸프로판산(119 mg, 1.21 mmol), HATU (485 mg, 1.35 mmol) 및 DIPEA (165 mg, 1.35 mmol)을 연속해서 첨가하였다. 얻어진 혼합물들은 16h 동안 실온에서 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 물(40mL)로 희석되었고, DCM (40 mL x 3)으로 추출되었다. 유기 상들이 조합되었고, 브라인으로 세척되고 Na2SO4로 건조되었다. 상기 용매는 감압하에서 제거되었고, 잔사는 MeOH 이 용해된 DCM (2% 내지 8%의 그래디언트)으로 용리하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여, 2,2-디메틸-1-[4-(2-[4,6,9-트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]아세틸)피페리딘-1-일]프로판-1-온 (260 mg, 67%)을 밝은 노란색 고체로 얻었다. MS: m/z = 367.0 [M+H]+.
1-[4-[1-히드록시-2-[4,6,9- 트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카 -1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에틸]피페리딘-1-일]-2,2-디메틸프로판-1-온: 1-[4-[1-히드록시-2-[4,6,9-트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에틸]피페리딘-1-일]-2,2-디메틸프로판-1-온은, 방법 D을 사용하여, 2,2-디메틸-1-[4-(2-[4,6,9-트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]아세틸)피페리딘-1-일]프로판-1-온으로부터 제조되었다. 4개 엔안티오머릭 생성물은 다음 조건하에서 키럴 prep-HPLC 상의 분리에 의해 얻어졌다: Chiralpat-AD-H-SL001, 20 x 250 mm, 5㎛; 이동상, 헥산 중 iPrOH, 30% 등용매, 16 min 내; 검출기, UV 254/220nm.
화합물 88a : (18 mg, 10.4%, 밝은 노란색 고체, 단일 스테레오아이소머), HPLC: 99.1% 순도, RT = 1.14 min. MS: m/z = 369.15 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.37 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.97 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.37 (dd, J = 7.8, 5.1 Hz, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 5.34 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 4.45-4.40 (m, 2 H), 3.87-3.83 (m, 1 H), 2.81-2.73 (m, 2 H), 2.37-2.30 (m, 1 H), 2.11-2.01 (m, 1 H), 1.87-1.83 (m, 1 H), 1.68-1.58 (m, 2 H), 1.30-1.23 (m, 11 H);
화합물 88b: (7.4 mg, 4.3%, 밝은 노란색 고체, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 98.4% 순도, RT = 2.01 min. MS: m/z = 369.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.43 (dd, J = 5.2, 1.6 Hz, 1 H), 8.07-8.05 (m, 2 H), 7.44 (dd, J = 7.6, 5.2 Hz, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 5.51 (dd, J = 9.6, 3.6 Hz, 1 H), 4.52-4.44 (m, 2 H), 3.76-3.73 (m, 1 H), 2.83-2.78 (m, 2 H), 2.49-2.43 (m, 1 H), 1.98-1.84 (m, 2 H), 1.72-1.69 (m, 2 H), 1.31-1.28 (m, 11 H);
화합물 88c: (16 mg, 9.2%, 밝은 노란색 고체, 단일 스테레오아이소머), HPLC: 97.1% 순도, RT = 1.49 min. MS: m/z = 369.15 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.42 (d, J = 5.2, 1.2 Hz, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 8.02 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1 H), 7.42 (dd, J = 7.6, 5.2 Hz, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 5.39 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.50-4.47 (m, 2 H), 3.90-3.87 (m, 1 H), 2.82-2.78 (m, 2 H), 2.41-2.37 (m, 1 H), 2.13-2.07 (m, 1 H), 1.92-1.89 (m, 1 H), 1.70-1.63 (m, 2 H), 1.31-1.27 (m, 11 H);
화합물 88d: (8.1 mg, 4.7%, 밝은 노란색 고체, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 98.8% 순도, RT = 1.13 min. MS: m/z = 369.15 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.37 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1 H), 8.02-8.00 (m, 2 H), 7.39 (dd, J = 7.8, 5.1 Hz, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 5.46 (dd, J = 9.6, 3.9 Hz, 1 H), 4.48-4.38 (m, 2 H), 3.70-3.67 (m, 1 H), 2.80-2.72 (m, 2 H), 2.46-2.37 (m, 1 H), 1.92-1.79 (m, 2 H), 1.66-1.63 (m, 2 H), 1.37-1.20 (m, 11 H).
실시예 89: (2S)-2-아미노-1-(4- 플루오로 -4-[2-[5H- 이미다조[4,3-a]이소인돌 -5-일]에틸]피페리딘-1-일)-3-메틸부탄-1-온 (89a, b)의 합성
Figure pct00169
tert -부틸 N-[1-[4-플루오로-4-(2-[5H- 이미다조[4,3-a]이소인돌 -5-일]에틸)피페리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소-2-일]카바메이트: tert-부틸 N-[1-[4-플루오로-4-(2-[5H-이미다조[4,3-a]이소인돌-5-일]에틸)피페리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소-2-일]카바메이트 (125 mg, 68%)은 방법 U을 사용하여, 4-플루오로-4-(2-[5H-이미다조[4,3-a]이소인돌-5-일]에틸)피페리딘 및 (S)-2-[[(tert-부톡시)카보닐]아미노]-3-메틸부탄산으로부터 제조되었다. MS: m/z = 485.25 [M+H]+.
(2S)-2-아미노-1-(4- 플루오로 -4-[2-[5H- 이미다조[4,3-a]이소인돌 -5-일]에틸]피페리딘-1-일)-3-메틸부탄-1-온: 실온에서, tert-부틸 N-[(2S)-1-[4-플루오로-4-(2-[5H-이미다조[4,3-a]이소인돌-5-일]에틸)피페리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소-2-일]카바메이트 (100 mg, 0.21 mmol)가 용해된 DCM (6 mL)의 용액에, TFA (2 mL)을 느리게 첨가하였다. 얻어진 혼합물은 실온에서 1 h 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 Sat. NaHCO3 용액으로 중화되었고, DCM (30 mL x 3)으로 추출되었다. 유기 상들이 조합되었고, 브라인으로 세척되고 Na2SO4로 건조되었고, 상기 용매는 감압하에서 제거되었고, 잔사는 MeOH가 용해된 DCM (2% 내지 8% 의 그래디언트)으로 용리하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제되었다. 2개 엔안티오머릭 생성물은 다음 조건하에서 키럴 prep-HPLC 상의 분리에 의해 얻어졌다: Chiralpat IA, 20 x 250 mm, 5㎛; 이동상, 헥산 중 EtOH (0.2% DEA), 50% 등용매, 27 min 내; 검출기, UV 254/220nm.
화합물 89a: (12 mg, 15%, 백색 고체, 단일 스테레오아이소머), HPLC: 96.5% 순도, RT = 2.36 min. MS: m/z = 385.25 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.95 (s, 1 H), 7.63 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.51 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.45-7.41 (m, 1 H), 7.36-7.33 (m, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 5.47 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 4.40-4.29 (m, 1 H), 3.84-3.80 (m, 1 H), 3.63 (br s, 1 H), 3.36-3.32 (m, 1 H), 2.99-2.90 (m, 1 H), 2.47-2.41 (m, 1 H), 2.27-2.20 (m, 1 H), 1.88-1.80 (m, 3 H), 1.69-1.23 (m, 4 H), 0.96 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.90 (d, J = 6.8 Hz, 3 H);
화합물 89b: (10 mg, 12%, 백색 고체, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 96.8% 순도, RT = 2.35 min. MS: m/z = 385.25 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.95 (s, 1 H), 7.63 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.51 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.45-7.41 (m, 1 H), 7.36-7.33 (m, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 5.47 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 4.40-4.29 (m, 1 H), 3.84-3.80 (m, 1 H), 3.63 (br s, 1 H), 3.36-3.32 (m, 1 H), 2.99-2.90 (m, 1 H), 2.47-2.41 (m, 1 H), 2.27-2.20 (m, 1 H), 1.88-1.80 (m, 3 H), 1.69-1.23 (m, 4 H), 0.96 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.90 (d, J = 6.8 Hz, 3 H).
실시예 90: (2S)-2-아미노-1-(4- 플루오로 -4-[2-[6- 플루오로 -5H- 이미다조[4,3-a]이소인돌 -5-일]에틸]피페리딘-1-일)-3-메틸부탄-1-온 (90 a, b)의 합성
Figure pct00170
tert -부틸 N-[1-[4- 플루오로 -4-(2-[6- 플루오로 -5H- 이미다조[4,3-a]이소인돌 -5-일]에틸)피페리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일]카바메이트: tert-부틸 N-[1-[4-플루오로-4-(2-[6-플루오로-5H-이미다조[4,3-a]이소인돌-5-일]에틸)피페리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일]카바메이트(120 mg, 65%)는, 방법 U를 사용하여 4-플루오로-4-(2-[6-플루오로-5H-이미다조[4,3-a]이소인돌-5-일]에틸)피페리딘 및 (S)-2-[[(tert-부톡시)카보닐]아미노]-3-메틸부탄산으로부터 제조되었다.
(2S)-2-아미노-1-(4- 플루오로 -4-[2-[6- 플루오로 -5H- 이미다조[4,3-a]이소인돌 -5-일]에틸]피페리딘-1-일)-3-메틸부탄-1-온:실온에서, tert-부틸 N-[(2S)-1-[4-플루오로-4-(2-[6-플루오로-5H-이미다조[4,3-a]이소인돌-5-일]에틸)피페리딘-1-일]-3-메틸-1-옥소-2-일]카바메이트(100 mg, 0.20 mmol)가 용해된 DCM (6 mL)의 용액에, TFA (2 mL)을 느리게 첨가하였다. 얻어진 혼합물은 실온에서 1 h 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 sat. NaHCO3 용액으로 중화되었고, DCM (30 mL x 3)으로 추출되었다. 유기 상들이 조합되었고, 브라인으로 세척되고 Na2SO4로 건조되었고, 상기 용매는 감압하에서 제거되었고, 잔사는 MeOH가 용해된 DCM (2% 내지 8% 의 그래디언트)으로 용리하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제되었다. 2개 엔안티오머릭 생성물은 다음 조건하에서 키럴 prep-HPLC 상의 분리에 의해 얻어졌다: Chiralpat IA, 20 x 250 mm, 5㎛; 이동상, 헥산 중 EtOH (0.2% DEA와 함께), 20% 등용매, 32 min 내; 검출기, UV 254/220nm.
화합물 90a: (10 mg, 12.5%, 백색 고체, 단일 스테레오아이소머), HPLC: 99.98% 순도, RT = 1.06 min. MS: m/z = 403.15 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.97 (s, 1 H), 7.46-7.42 (m, 2 H), 7.20 (s, 1 H), 7.09-7.01 (s, 1 H), 5.67 (t, J = 4.2 Hz, 1 H), 4.38-4.29 (m, 1 H), 3.82-3.77 (m, 1 H), 3.63 (br s, 1 H), 3.38-3.30 (m, 1 H), 2.98-2.87 (m, 1 H), 2.55-2.44 (m, 1 H), 2.35-2.25 (m, 1 H), 1.86-1.79 (m, 3 H), 1.69-1.20 (m, 4 H), 0.88 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 0.82 (d, J = 6.9 Hz, 3 H);
화합물 90b: (9.3 mg, 11.6%, 백색 고체, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 99.6% 순도, RT = 1.07 min. MS: m/z = 403.15 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.98 (s, 1 H), 7.46-7.42 (m, 2 H), 7.22 (s, 1 H), 7.09-7.01 (s, 1 H), 5.67 (t, J = 4.2 Hz, 1 H), 4.38-4.29 (m, 1 H), 3.82-3.77 (m, 1 H), 3.63 (br s, 1 H), 3.38-3.30 (m, 1 H), 2.98-2.87 (m, 1 H), 2.55-2.44 (m, 1 H), 2.35-2.25 (m, 1 H), 1.86-1.79 (m, 3 H), 1.69-1.20 (m, 4 H), 0.88 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 0.82 (d, J = 6.9 Hz, 3 H).
실시예 91: 6 - 클로로 -5-(2-[6-플루오로 스피로[2.5]옥탄 -6-일]에틸)-5H- 이미다조[4,3-a]이소인돌 (91a, b)의 합성
Figure pct00171
6- 클로로 -5-(2-[6- 플루오로스피로[2.5]옥탄 -6-일]에틸)-5H- 이미다조[4,3-a]이소인돌 : 6-클로로-5-(2-[6-플루오로스피로[2.5]옥탄-6-일]에틸)-5H-이미다조[4,3-a]이소인돌은, 방법 B, C, D, 및 E을 사용하여, 2-클로로-6-[1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]벤즈알데히드 및 디메틸 (2-옥소-2-[스피로[2.5]옥탄-6-일]에틸)포스포네이트로부터 제조되었다. 2개 엔안티오머릭 생성물은 다음 조건하에서 키럴 prep-HPLC 상의 분리에 의해 얻어졌다: Phenomenex Lux 5μ 셀룰로오스-4, AXIA Packed, 21.2 x 250 mm, 5 ㎛; 이동상, 헥산 중 iPrOH, 30% 등용매, 13 min 내; 검출기, UV 254/220nm.μ㎛
화합물 91a: (13 mg, 4 7%, 밝은 노란색 오일, 단일 스테레오아이소머), HPLC: 98.6% 순도, RT = 1.34 min. MS: m/z = 345.05 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.99 (s, 1 H), 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 5.63 (t, J = 4.0 Hz, 1 H), 2.60-2.49 (m, 2 H), 1.85-1.73 (m, 4 H), 1.56-1.41 (m, 2 H), 1.20-0.98 (m, 2 H), 0.82-0.79 (m, 2 H), 0.30-0.19 (m, 4 H);
화합물 91b: (12 mg, 4 6.4%, 밝은 노란색 오일, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 98.2% 순도, RT = 1.31 min. MS: m/z = 345.05 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.99 (s, 1 H), 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.33 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 5.63 (t, J = 4.0 Hz, 1 H), 2.60-2.49 (m, 2 H), 1.85-1.73 (m, 4 H), 1.56-1.41 (m, 2 H), 1.20-0.98 (m, 2 H), 0.82-0.79 (m, 2 H), 0.30-0.19 (m, 4 H).
실시예 92: 1 -(옥산-4-일)-2-[4,6,9- 트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카 -1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-올 (92a, b, c, d)의 합성
Figure pct00172
1-(옥산-4-일)-2-[4,6,9- 트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카 -1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-올: 1-(옥산-4-일)-2-[4,6,9-트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-올은 방법 B, C, 및 D을 사용하여 3-[1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]피리딘-2-카브알데히드 및 디메틸 [2-(옥산-4-일)-2-옥소에틸]포스포네이트로부터 제조되었다. 4개 엔안티오머릭 생성물은 다음 조건하에서 키럴 prep-HPLC 상의 분리에 의해 얻어졌다: Phenomenex Lux 5μ 셀룰로오스-4, AXIA Packed, 21.2 x 250 mm, 5 ㎛; 이동상, 헥산 중 EtOH, 50% 등용매, 28 min 내; 검출기, UV 254/220nm.
화합물 92a: (20 mg, 3 단계 동안 10%, 밝은 노란색 고체, 단일 스테레오아이소머), HPLC: 99.7% 순도, RT = 0.62 min. MS: m/z = 286.05 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.38 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 7.98 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.37 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 5.36 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 3.97-3.89 (m, 2 H), 3.80-3.78 (m, 1 H), 3.39-3.31 (m, 2 H), 2.38-2.32 (m, 1 H), 2.09-1.98 (m, 1 H), 1.73-1.70 (m, 1 H), 1.60-1.33 (m, 4 H);
화합물 92b: (20.9 mg, 3 단계 동안 10.5%, 밝은 노란색 고체, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 99.6% 순도, RT = 0.62 min. MS: m/z = 286.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.38 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 7.98 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.37 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 5.36 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 3.97-3.89 (m, 2 H), 3.80-3.78 (m, 1 H), 3.39-3.31 (m, 2 H), 2.38-2.32 (m, 1 H), 2.09-1.98 (m, 1 H), 1.73-1.70 (m, 1 H), 1.60-1.33 (m, 4 H);
화합물 92c: (6.4 mg, 3 단계 동안 3.2%, 밝은 노란색 고체, 단일 스테레오아이소머), HPLC: 98.0% 순도, RT = 0.85 min. MS: m/z = 286.05 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.39 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 8.02 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1 H), 7.40 (dd, J = 7.8, 5.1 Hz, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 5.48 (dd, J = 9.3, 3.6 Hz, 1 H), 3.97-3.87 (m, 2 H), 3.65-3.61 (m, 1 H), 3.39-3.31 (m, 2 H), 2.42-2.36 (m, 1 H), 1.87-1.74 (m, 2 H), 1.62-1.32 (m, 4 H);
화합물 92d: (6.4 mg, 3 단계 동안 3.2%, 밝은 노란색 고체, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 98.2% 순도, RT = 0.61 min. MS: m/z = 286.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.39 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 8.02 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1 H), 7.40 (dd, J = 7.8, 5.1 Hz, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 5.48 (dd, J = 9.3, 3.6 Hz, 1 H), 3.97-3.87 (m, 2 H), 3.65-3.61 (m, 1 H), 3.39-3.31 (m, 2 H), 2.42-2.36 (m, 1 H), 1.87-1.74 (m, 2 H), 1.62-1.32 (m, 4 H).
실시예 93: 7 -[2-(4-플루오로 옥산 -4-일)에틸]-4,6,9-트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔 (93a, b)의 합성
Figure pct00173
7-[2-(4- 플루오로옥산 -4-일)에틸]-4,6,9- 트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]] 도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔: 7-[2-(4-플루오로옥산-4-일)에틸]-4,6,9-트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔은, 방법 E을 사용하여 1-(옥산-4-일)-2-[4,6,9-트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-올로부터 제조되었다. 2개 엔안티오머릭 생성물은 다음 조건하에서 키럴 prep-HPLC 상의 분리에 의해 얻어졌다: Phenomenex Lux 5μ 셀룰로오스-4, AXIA Packed, 21.2 x 250 mm, 5 ㎛; 이동상, 헥산 중 iPrOH (with 0.2% DEA), 50% 등용매 42 min 내; 검출기, UV 254/220nm.
화합물 93a: (20 mg, 8.5%, 노란색 오일, 단일 스테레오아이소머), HPLC: 99.3% 순도, RT = 0.70 min. MS: m/z = 288.05 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.42 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.04-8.02 (m, 2 H), 7.42 (dd, J = 7.6, 5.2 Hz, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 5.38 (t, J = 5.2 Hz, 1 H), 3.71-3.60 (m, 4 H), 2.51-2.42 (m, 1 H), 2.32-2.25 (m, 1 H), 1.69-1.55 (m, 4 H), 1.48-1.29 (m, 2 H);
화합물 93b: (20.9 mg, 8.9%, 노란색 오일, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 99.2% 순도, RT = 0.71 min. MS: m/z = 288.05 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.42 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.04-8.02 (m, 2 H), 7.42 (dd, J = 7.6, 5.2 Hz, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 5.38 (t, J = 5.2 Hz, 1 H), 3.71-3.60 (m, 4 H), 2.51-2.42 (m, 1 H), 2.32-2.25 (m, 1 H), 1.69-1.55 (m, 4 H), 1.48-1.29 (m, 2 H).
실시예 94: 5 -[2-(4-플루오로 옥산 -4-일)에틸]-5H- 이미다조[4,3-a]이소인돌 (94a, b)의 합성
Figure pct00174
5-[2-(4- 플루오로옥산 -4-일)에틸]-5H- 이미다조[4,3-a]이소인돌 : 5-[2-(4-플루오로옥산-4-일)에틸]-5H-이미다조[4,3-a]이소인돌은 방법 B, C, D, 및 E을 사용하여 2-[1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]벤즈알데히드 및 디메틸 [2-(옥산-4-일)-2-옥소에틸]포스포네이트로부터 제조되었다. 2개 엔안티오머릭 생성물은 다음 조건하에서 키럴 prep-HPLC 상의 분리에 의해 얻어졌다: Chiralpat-AD-H-SL001, 20 x 250 mm, 5 ㎛; 이동상, 헥산 중 iPrOH (with 0.1% 이상의IPA), 30% 등용매, 24 min 내; 검출기, UV 254/220nm.
화합물 94a: (21 mg, 10.5%, 노란색 오일, 단일 스테레오아이소머), HPLC: 99.97% 순도, RT = 1.20 min. MS: m/z = 287.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.92 (s, 1 H), 7.61 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.41 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.35-7.31 (m, 1 H), 7.16 (s, 1 H), 5.44 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 3.71-3.60 (m, 4 H), 2.43-2.36 (m, 1 H), 2.22-2.17 (m, 1 H), 1.68-1.52 (m, 4 H), 1.37-1.20 (m, 2 H);
화합물 94b: (20 mg, 10%, 노란색 오일, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 99.8% 순도, RT = 1.21 min. MS: m/z = 287.15 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.92 (s, 1 H), 7.61 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.41 (t, J = 7. 2 Hz, 1 H), 7.35-7.31 (m, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 5.44 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 3.71-3.60 (m, 4 H), 2.43-2.36 (m, 1 H), 2.22-2.17 (m, 1 H), 1.68-1.52 (m, 4 H), 1.37-1.20 (m, 2 H).
실시예 95: 6-플루오로 -5-[2-(4-플루오로 옥산 -4-일)에틸]-5H- 이미다조[4,3-a]이소인돌 (95a, b)의 합성
Figure pct00175
6- 플루오로 -5-[2-(4- 플루오로옥산 -4-일)에틸]-5H- 이미다조[4,3-a]이소인돌 : 6-플루오로-5-[2-(4-플루오로옥산-4-일)에틸]-5H-이미다조[4,3-a]이소인돌은, 방법 B, C, D, 및 E을 사용하여, 2-플루오로-6-[1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]벤즈알데히드 및 디메틸 [2-(옥산-4-일)-2-옥소에틸]포스포네이트로부터 제조되었다. 2개 엔안티오머릭 생성물은 다음 조건하에서 키럴 prep-HPLC 상의 분리에 의해 얻어졌다: Chiralpat-AD-H-SL001, 20 x 250 mm, 5 ㎛; 이동상, 헥산 중 EtOH, 30% 등용매, 23 min 내; 검출기, UV 254/220nm.
화합물 95a: (28 mg, 6.4%, 노란색 오일, 단일 스테레오아이소머), HPLC: 99.7% 순도, RT = 0.71 min. MS: m/z = 305.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.94 (s, 1 H), 7.45-7.42 (m, 2 H), 7.19 (s, 1 H), 7.07-7.02 (m, 1 H), 5.65 (t, J = 4.4 Hz, 1 H), 3.70-3.59 (m, 4 H), 2.51-2.42 (m, 1 H), 2.30-2.23 (m, 1 H), 1.66-1.51 (m, 4 H), 1.32-1.24 (m, 2 H);
화합물 95b: (25 mg, 5.7%, 노란색 오일, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 99.9% 순도, RT = 0.90 min. MS: m/z = 305.05 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.94 (s, 1 H), 7.45-7.42 (m, 2 H), 7.20 (s, 1 H), 7.07-7.02 (m, 1 H), 5.65 (t, J = 4.4 Hz, 1 H), 3.70-3.59 (m, 4 H), 2.51-2.42 (m, 1 H), 2.30-2.23 (m, 1 H), 1.66-1.51 (m, 4 H), 1.32-1.24 (m, 2 H).
실시예 96: 6 - 클로로 -5-[2-(4-플루오로 옥산 -4-일)에틸]-5H- 이미다조[4,3-a]이소인돌 (96a, b)의 합성
6- 클로로 -5-[2-(4- 플루오로옥산 -4-일)에틸]-5H- 이미다조[4,3-a]이소인돌 : 6-클로로-5-[2-(4-플루오로옥산-4-일)에틸]-5H-이미다조[4,3-a]이소인돌은, 방법 B, C, D, 및 E을 사용하여 2-클로로-6-[1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]벤즈알데히드 및 디메틸 [2-(옥산-4-일)-2-옥소에틸]포스포네이트로부터 제조되었다. 2개 엔안티오머릭 생성물은 다음 조건하에서 키럴 prep-HPLC 상의 분리에 의해 얻어졌다: Chiralpat-AD-H-SL001, 20 x 250 mm, 5 ㎛; 이동상, 헥산 중 EtOH, 30% 등용매, 18 min 내; 검출기, UV 254/220nm.
화합물 96a: (27 mg, 12%, 노란색 오일, 단일 스테레오아이소머), HPLC: 99.8% 순도, RT = 0.96 min. MS: m/z = 321.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.98 (s, 1 H), 7.55 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.40 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 5.58 (t, J = 4.4 Hz, 1 H), 3.69-3.58 (m, 4 H), 2.53-2.49 (m, 2 H), 1.61-1.47 (m, 4 H), 1.19-0.98 (m, 2 H);
화합물 96b: (25 mg, 11.4%, 노란색 오일, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 99.7% 순도, RT = 0.95 min. MS: m/z = 321.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.98 (s, 1 H), 7.55 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.40 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 5.58 (t, J = 4.4 Hz, 1 H), 3.69-3.58 (m, 4 H), 2.53-2.49 (m, 2 H), 1.61-1.47 (m, 4 H), 1.19-0.98 (m, 2 H).
실시예 97: 7 -[2- 시클로헥실 -2-플루오로 에틸 ]-4,6,9-트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔 (97a, b, c, d)의 합성
Figure pct00177
7-[2- 시클로헥실 -2- 플루오로에틸 ]-4,6,9- 트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카 -1(8),2,4,9,11-펜타엔: -78℃에서, 1-시클로헥실-2-[4,6,9-트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-올 (200 mg, 0.70 mmol)이 용해된 DCM (5 mL)의 용액에, DAST (171 mg, 1.06 mmol)을 느리게 첨가하였다. 얻어진 혼합물은 -78℃에서 30 min 동안 계속 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 H2O (20 mL)으로 종결되었고, DCM (20 mL x 2)으로 추출되었다. 유기 상들이 조합되었고, 브라인으로 세척되고 Na2SO4로 건조되었고, 상기 용매는 감압하에서 제거되었고, 잔사는 MeOH가 용해된 DCM(1% 내지 5%의 그래디언트)로 용리하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제되었다. 4개 엔안티오머릭 생성물은 다음 조건하에서 키럴 prep-HPLC 상의 분리에 의해 얻어졌다: Chiralpat-AD-H-SL002, 20 x 250 mm, 5 ㎛; 이동상, 헥산 중 EtOH (with 0.1% DEA), 20% 등용매, 26 min 내; 검출기, UV 254/220nm.
화합물 97a: (3.7 mg, 1.9%, 노란색 오일, 단일 스테레오아이소머), HPLC: 97.5% 순도, RT = 2.01 min. MS: m/z = 286.05 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.42 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 8.04-8.01 (m, 2 H), 7.43 (dd, J = 7.6, 5.2 Hz, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 5.45 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.72-4.55 (m, 1 H), 2.61-2.47 (m, 1 H), 2.40-2.31 (m, 1 H), 1.88-1.85 (m, 1 H), 1.79-1.76 (m, 2 H), 1.70-1.67 (m, 2 H), 1.61-1.51 (m, 2 H), 1.31-1.06 (m, 5 H);
화합물 97b: (2.8 mg, 1.4%, 노란색 오일, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 99.7% 순도, RT = 1.39 min. MS: m/z = 286.05 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.44 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.07-8.05 (m, 2 H), 7.45 (dd, J = 7.6, 5.2 Hz, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 5.49 (dd, J = 8.8, 3.2 Hz, 1 H), 4.53-4.37 (m, 1 H), 2.81-2.70 (m, 1 H), 2.17-2.02 (m, 1 H), 1.93-1.90 (m, 1 H), 1.79-1.75 (m, 2 H), 1.70-1.58 (m, 3 H), 1.31-1.04 (m, 5 H);
화합물 97c: (3.1 mg, 1.5%, 노란색 오일, 단일 스테레오아이소머), HPLC: 99.0% 순도, RT = 2.00 min. MS: m/z = 286.05 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.42 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 8.04-8.01 (m, 2 H), 7.43 (dd, J = 7.6, 5.2 Hz, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 5.45 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.72-4.55 (m, 1 H), 2.61-2.47 (m, 1 H), 2.40-2.31 (m, 1 H), 1.88-1.85 (m, 1 H), 1.79-1.76 (m, 2 H), 1.70-1.67 (m, 2 H), 1.61-1.51 (m, 2 H), 1.31-1.06 (m, 5 H);
화합물 97d: (3.7 mg, 1.9%, 노란색 오일, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 99.9% 순도, RT = 1.97 min. MS: m/z = 286.05 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.44 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.07-8.05 (m, 2 H), 7.45 (dd, J = 7.6, 5.2 Hz, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 5.49 (dd, J = 8.8, 3.2 Hz, 1 H), 4.53-4.37 (m, 1 H), 2.81-2.70 (m, 1 H), 2.17-2.02 (m, 1 H), 1.93-1.90 (m, 1 H), 1.79-1.75 (m, 2 H), 1.70-1.58 (m, 3 H), 1.31-1.04 (m, 5 H).
실시예 98: 5 -[2- 시클로헥실 -2- 플루오로에틸 ]-6- 플루오로 -5H-이미다조[4,3-a]이소인돌 (98a, b)의 합성
Figure pct00178
5-[2- 시클로헥실 -2- 플루오로에틸 ]-6- 플루오로 -5H- 이미다조[4,3-a]이소인돌 : -78℃에서, 1-시클로헥실-2-[6-플루오로-5H-이미다조[4,3-a]이소인돌-5-일]에탄-1-올(180 mg, 0.60 mmol)이 용해된 DCM (5 mL)의 용액에, DAST (193 mg, 1.20 mmol)을 느리게 첨가하였다. 얻어진 혼합물은 -78℃에서 30 min 동안 계속 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 H2O (20 mL)로 종결되었고, DCM (20 mL x 2)으로 추출되었다. 유기 상들이 조합되었고, 브라인으로 세척되고 Na2SO4로 건조되었다. 상기 용매는 감압하에서 제거되었고, 잔사는 MeOH가 용해된 DCM(1% 내지 5%의 그래디언트)로 용리하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제되었다. 4개 엔안티오머릭 생성물은 다음 조건하에서 키럴 prep-HPLC 상의 분리에 의해 얻어졌다: Phenomenex Lux 5μ 셀룰로오스-4, AXIA Packed, 21.2 x 250 mm, 5 ㎛; 이동상, 헥산 중 iPrOH, 10% 등용매, 25 min 내; 검출기, UV 254/220nm.
화합물 98a: (3.7 mg, 2.1%, 노란색 고체, 단일 스테레오아이소머), HPLC: 99.4% 순도, RT = 1.23 min. MS: m/z = 303.05 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.92 (s, 1 H), 7.44-7.42 (m, 2 H), 7.16 (s, 1 H), 7.06-7.00 (m, 1 H), 5.67 (dd, J = 8.1, 2.7 Hz, 1 H), 4.41-4.20 (m, 1 H), 2.73-2.60 (m, 1 H), 2.18-1.98 (m, 1 H), 1.83-1.79 (m, 1 H), 1.75-1.43 (m, 5 H), 1.31-0.97 (m, 5 H);
화합물 98b: (3.5 mg, 1.9%, 노란색 고체, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 99.9% 순도, RT = 1.24 min. MS: m/z = 303.05 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.91 (s, 1 H), 7.44-7.42 (m, 2 H), 7.16 (s, 1 H), 7.06-7.00 (m, 1 H), 5.67 (dd, J = 8.1, 2.7 Hz, 1 H), 4.41-4.20 (m, 1 H), 2.73-2.60 (m, 1 H), 2.18-1.98 (m, 1 H), 1.83-1.79 (m, 1 H), 1.75-1.43 (m, 5 H), 1.31-0.97 (m, 5 H).
실시예 99: 4 -[2-[6- 클로로 -5H- 이미다조[4,3-a]이소인돌 -5-일]에틸]-4- 플루오로시클로헥산 -1-카복사미드 (99a, b, c, d)의 합성
Figure pct00179
4-(2-[6- 클로로 -5H- 이미다조[4,3-a]이소인돌 -5-일]에틸)-4-플루오로 시클로헥산 -1-카르복시산: 4-(2-[6-클로로-5H-이미다조[4,3-a]이소인돌-5-일]에틸)-4-플루오로시클로헥산-1-카르복시산 (450 mg, 88%)은 방법 Q를 사용하여 메틸 4-(2-[6-클로로-5H-이미다조[4,3-a]이소인돌-5-일]에틸)-4-플루오로시클로헥산-1-카르복실레이트로부터 제조되었다. MS: m/z = 363.0 [M+H]+.
4-[2-[6- 클로로 -5H- 이미다조[4,3-a]이소인돌 -5-일]에틸]-4- 플루오로시클로헥산 -1-카복사미드:실온에서, 4-(2-[6-클로로-5H-이미다조[4,3-a]이소인돌-5-일]에틸)-4-플루오로시클로헥산-1-카르복시산 (200 mg, 0.55 mmol)이 용해된 DCM (5 mL)의 용액에, 1-히드록시피롤리딘-2,5-디온 (76 mg, 0.66 mmol) 및 DCC (142 mg, 0.66 mmol)을 느리게 첨가하였다. 얻어진 혼합물은 실온에서 30 min 동안 교반되었고, NH3-MeOH (7 M, 0.8 mL)을 한번에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물은 실온에서 16 h 동안 계속 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 H2O (30 mL)으로 희석되고, DCM (40 mL x 4)으로 추출되었다. 유기 상들이 조합되었고, 브라인으로 세척되고 Na2SO4로 건조되었고, 상기 용매는 감압하에서 제거되었고, 잔사는 MeOH 이 용해된 DCM (5% 내지 10% 의 그래디언트)으로 용리하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제되었다. 4개 엔안티오머릭 생성물은 다음 조건하에서 키럴 prep-HPLC 상의 분리에 의해 얻어졌다: Phenomenex Lux 5μ 셀룰로오스-4 AXIA Packed, 21.2 x 250 mm, 5 ㎛; 이동상, 헥산 중 EtOH, 50% 등용매, 32 min 내; 검출기, UV 254/220nm.
화합물 99a: (5.4 mg, 2.7%, 백색 고체, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 99.9% 순도, RT = 1.70 min. MS: m/z = 362.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.99 (s, 1 H), 7.59 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 5.62 (t, J = 3.9 Hz, 1 H), 2.53-2.48 (m, 2 H), 2.34-2.28 (m, 1 H), 1.82-1.73 (m, 4 H), 1.65-1.41 (m, 4 H), 1.32-1.03 (m, 2 H);
화합물 99b: (6 mg, 3%, 백색 고체, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 99.8% 순도, RT = 1.24 min. MS: m/z = 362.05 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.98 (s, 1 H), 7.59 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.32 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 5.62 (t, J = 3.9 Hz, 1 H), 2.53-2.48 (m, 2 H), 2.34-2.28 (m, 1 H), 1.82-1.73 (m, 4 H), 1.65-1.41 (m, 4 H), 1.32-1.03 (m, 2 H);
화합물 99c: (14 mg, 7%, 백색 고체, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 99.8% 순도, RT = 1.19 min. MS: m/z = 362.05 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.97 (s, 1 H), 7.58 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 5.62 (t, J = 4.2 Hz, 1 H), 2.57-2.50 (m, 2 H), 2.18-2.11 (m, 1 H), 1.88-1.67 (m, 6 H), 1.41-1.19 (m, 2 H), 1.11-0.96 (m, 2 H);
화합물 99d: (19 mg, 9.5%, 백색 고체, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 99.6% 순도, RT = 1.23 min. MS: m/z = 362.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.97 (s, 1 H), 7.57 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.42 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 5.61 (t, J = 4.0 Hz, 1 H), 2.57-2.52 (m, 2 H), 2.17-2.12 (m, 1 H), 1.87-1.65 (m, 6 H), 1.38-1.22 (m, 2 H), 1.10-0.96 (m, 2 H).
실시예 100: 7 -[2-[1- 플루오로 -4-[(피페리딘-1-일) 카보닐 ] 시클로헥실 ]에틸]-4,6,9-트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔 (100a, b)의 합성
Figure pct00180
7-[2-[1- 플루오로 -4-[(피페리딘-1-일) 카보닐 ] 시클로헥실 ]에틸]-4,6,9- 트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카 -1(8),2,4,9,11-펜타엔: 7-[2-[1-플루오로-4-[(피페리딘-1-일)카보닐]시클로헥실]에틸]-4,6,9-트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔은, 방법 U를 사용하여 4-플루오로-4-(2-[4,6,9-트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에틸)시클로헥산-1-카르복시산 및 피페리딘으로부터 제조되었다. 2쌍의 엔안티오머릭 생성물은 다음 조건하에서 pre-HPLC 상의 분리에 의해 얻어졌다: XBridge C18 OBD Prep 컬럼, 19 x 250 mm, 5 ㎛; 이동상, 물 중 MeCN (with 10 mM NH4HCO3); 30% 내지 34% 의 그래디언트, 15 min 내; 검출기, UV 254/220nm.
화합물 100a: (16 mg, 4.5%, 노란색 오일, 2개 스테레오아이소머의 혼합물) HPLC: 98.2% 순도, RT = 1.26 min. MS: m/z = 397.15 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.42 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 8.04-8.02 (m, 2 H), 7.42 (dd, J = 7.6, 5.2 Hz, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 5.39 (t, J = 5.2 Hz, 1 H), 3.52-3.49(m, 4 H), 2.63-2.59 (m, 1 H), 2.49-2.42 (m, 1 H), 2.31-2.24 (m, 1 H), 1.88-1.64 (m, 6 H), 1.59-1.43 (m, 7 H), 1.40-1.23 (m, 3 H);
화합물 100b (38 mg, 10.7%, 노란색 오일, 2개 스테레오아이소머의 혼합물) HPLC: 99.9% 순도, RT = 1.33 min. MS: m/z = 397.15 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.42 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 8.04-8.02 (m, 2 H), 7.43 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 5.39 (t, J = 5.2 Hz, 1 H), 3.49-3.46(m, 4 H), 2.74-2.70 (m, 1 H), 2.49-2.41 (m, 1 H), 2.29-2.20 (m, 1 H), 1.91-1.82 (m, 2 H), 1.71-1.40 (m, 14 H).
실시예 101: 1 - 시클로헥실 -2-[12-플루오로-4,6,9- 트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카 -1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-올 (101a, b, c, d)의 합성
Figure pct00181
2- 클로로 -4- 플루오로 -3- 요오도피리딘 : -78℃에서, 2-클로로-4-플루오로피리딘 (5 g, 38.01 mmol)이 용해된 무수 THF (100 mL)의 용액에 LDA (THF 중 2 M, 28.5 mL)을 느리게 첨가하였다. 얻어진 혼합물은 30 min 동안 -78℃에서 교반되었고, I2 (14.6 g, 57.52 mmol)이 용해된 THF (15 mL)의 용액을 적하하였다. 상기 반응 혼합물은 추가 30min 동안 -78℃에서 계속 교반되었다. 반응은 sat. Na2SO3 용액 (100 mL)의 추가로 종결되었고, 혼합물은, EtOAc(150mL x 2)으로 추출되었다. 유기 상들이 조합되었고, 브라인으로 세척되고 Na2SO4로 건조되었고, 상기 용매는 감압하에서 제거되었고, 상기 잔사는 석유에테르 중 EtOAc (1% 내지 4% 의 그래디언트)으로 용리하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제되어, 2-클로로-4-플루오로-3-요오도피리딘 (7 g, 72%)을 노란색 고체로 얻었다. MS: m/z = 357.9 [M+H]+.
1- 시클로헥실 -2-[12- 플루오로 -4,6,9- 트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카 -1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-올: 1-시클로헥실-2-[12-플루오로-4,6,9-트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-올은, 방법 A, M, G, B, C, 및 D을 사용하여, 2-클로로-4-플루오로-3-요오도피리딘, 4-(트리부틸스탄닐)-1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸, 및 디메틸 (2-시클로헥실-2-옥소에틸)포스포네이트로부터 제조되었다. 4개 엔안티오머릭 생성물은 다음 조건하에서 키럴 prep-HPLC 상의 분리에 의해 얻어졌다: Chiralpat IA, 20 x 250 mm, 5 ㎛; 이동상, 헥산 중 iPrOH, 15% 등용매, 15 min 내; 검출기, UV 254/220nm.
화합물 101a: (9.6 mg, 6 2.6%, 백색 고체, 단일 스테레오아이소머), HPLC: 99.4% 순도, RT = 0.71 min. MS: m/z = 301.95 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.44 (dd, J = 7.5, 6.0 Hz, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 7.27-7.25 (m, 2 H), 5.45 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 3.76-3.71 (m, 1 H), 2.42-2.37 (m, 1 H), 2.13-2.05 (m, 1 H), 1.83-1.65 (m, 5 H), 1.38-1.02 (m, 6 H);
화합물 101b: (7.1 mg, 6 1.9%, 백색 고체, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 97.2% 순도, RT = 0.71 min. MS: m/z = 301.95 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.46 (dd, J = 7.2, 6.0 Hz, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.31-7.27 (m, 2 H), 5.57 (dd, J = 10.0, 3.6 Hz, 1 H), 3.66-3.63 (m, 1 H), 2.48-2.41 (m, 1 H), 1.92-1.67 (m, 6 H), 1.43-1.38 (m, 1 H), 1.29-1.02 (m, 5 H);
화합물 101c: (6.7 mg, 6 1.8%, 백색 고체, 단일 스테레오아이소머), HPLC: 99.4% 순도, RT = 0.71 min. MS: m/z = 301.95 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.45 (dd, J = 7.6, 6.0 Hz, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 7.27-7.25 (m, 2 H), 5.46 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 3.78-3.74 (m, 1 H), 2.43-2.38 (m, 1 H), 2.13-2.07 (m, 1 H), 1.86-1.68 (m, 5 H), 1.37-1.03 (m, 6 H);
화합물 101d: (7 mg, 6 1.9%, 백색 고체, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 70% 순도, RT = 0.73 min. MS: m/z = 301.95 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.46 (dd, J = 7.2, 6.0 Hz, 1 H), 8.09 (s, 1 H), 7.31-7.27 (m, 2 H), 5.57 (dd, J = 10.0, 3.6 Hz, 1 H), 3.66-3.63 (m, 1 H), 2.48-2.41 (m, 1 H), 1.92-1.67 (m, 6 H), 1.43-1.38 (m, 1 H), 1.29-1.02 (m, 5 H).
실시예 102: 12-플루오로 -7-[2-(1-플루오로 시클로헥실 )에틸]-4,6,9-트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔 (102a, b)의 합성
Figure pct00182
12- 플루오로 -7-[2-(1- 플루오로시클로헥실 )에틸]-4,6,9-트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔: 12-플루오로-7-[2-(1-플루오로시클로헥실)에틸]-4,6,9-트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔은, 방법 E를 사용하여 1-시클로헥실-2-[12-플루오로-4,6,9-트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-올으로부터 제조되었다. 2개 엔안티오머릭 생성물은 다음 조건하에서 키럴 prep-HPLC 상의 분리에 의해 얻어졌다: Phenomenex Lux 5μ 셀룰로오스-4, AXIA Packed, 21.2 x 250 mm, 5 ㎛; 이동상, 헥산 중 EtOH, 30% 등용매, 16 min 내; 검출기, UV 254/220nm.
화합물 102a: (11.8 mg, 7.8%, 맑은 오일, 단일 스테레오아이소머), HPLC: 99.3% 순도, RT = 1.35 min. MS: m/z = 304.05 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.43 (dd, J = 7.5, 6.0 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.28-7.23 (m, 2 H), 5.43 (t, J = 5.1 Hz, 1 H), 2.47-2.39 (m, 1 H), 2.31-2.20 (m, 1 H), 1.73-1.68 (m, 2 H), 1.57-1.20 (m, 10 H);
화합물 102b: (10 mg, 6.6%, 맑은 오일, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 98.0% 순도, RT = 1.35 min. MS: m/z = 304.05 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.43 (dd, J = 7.5, 6.0 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.28-7.23 (m, 2 H), 5.43 (t, J = 5.1 Hz, 1 H), 2.47-2.39 (m, 1 H), 2.31-2.20 (m, 1 H), 1.73-1.68 (m, 2 H), 1.57-1.20 (m, 10 H).
실시예 103: 4-플루오로 -4-(2-[12-플루오로-4,6,9- 트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카 -1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에틸)시클로헥산-1-올 (103a, b)의 합성
Figure pct00183
4- 플루오로 -4-(2-[12- 플루오로 -4,6,9- 트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카 -1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에틸)시클로헥산-1-올: 4-플루오로-4-(2-[12-플루오로-4,6,9-트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에틸)시클로헥산-1-올은, 방법 H 및 I를 사용하여, 1-[4-[(tert-부틸디메틸실릴)옥시]시클로헥실]-2-[12-플루오로-4,6,9-트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-올으로부터 제조되었다. 2쌍의 엔안티오머릭 생성물은 다음 조건하에서 pre-HPLC 상의 분리에 의해 얻어졌다: XBridge C18 OBD Prep 컬럼, 19 x 250 mm, 5 ㎛; 이동상, 물 중 MeCN (with 10 mM NH4HCO3); 23% 내지 27% 의 그래디언트, 11 min 내; 검출기, UV 254/220nm.
화합물 103a: (9.2 mg, 2 단계 동안 3.5%, 백색 고체, 2개 스테레오아이소머의 혼합물), HPLC: 98.8% 순도, RT = 0.95 min. MS: m/z = 320.15 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.43 (dd, J = 7.5, 6.0 Hz, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.29-7.24 (m, 2 H), 5.44 (t, J = 5.1 Hz, 1 H), 3.52-3.44 (m, 1 H), 2.47-2.38 (m, 1 H), 2.31-2.20 (m, 1 H), 1.83-1.68 (m, 4 H), 1.53-1.22 (m, 6 H);
화합물 103b: (18.3 mg, 2개 단계 동안 7%, 백색 고체, 2개 스테레오아이소머의 혼합물) HPLC: 99.9% 순도, RT = 1.04 min. MS: m/z = 320.15 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.45 (dd, J = 7.5, 6.0 Hz, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 7.31-7.24 (m, 2 H), 5.46 (t, J = 5.1 Hz, 1 H), 3.83 (br s, 1 H), 1.75-1.69 (m, 3 H), 1.63-1.25 (m, 7 H).
실시예 104: 4-플루오로 -4-(2-[5H- 이미다조[4,3-a]이소인돌 -5-일]에틸)시클로헥산-1- 아민 (104a, b)의 합성
Figure pct00184
Figure pct00185
4- 플루오로 -4-(2-[5H- 이미다조[4,3-a]이소인돌 -5-일]에틸)시클로헥산-1-아민: 4-플루오로-4-(2-[5H-이미다조[4,3-a]이소인돌-5-일]에틸)시클로헥산-1-아민은, 방법 B, C, D, E, 및 J을 사용하여, 2-[1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]벤즈알데히드 및 벤질 N-[4-[2-(디메톡시포스포릴)아세틸]시클로헥실]카바메이트로부터 제조되었다. 2쌍의 엔안티오머릭 생성물은 다음 조건하에서 pre-HPLC 상의 분리에 의해 얻어졌다: XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 19 x 150 mm, 5 ㎛; 이동상, 물 중 MeCN (0.05% NH3.H2O와 함께); 17% 내지 30%의 그래디언트, 11 min 내; 검출기, UV 254/220nm.
화합물 104a: (32.2 mg, 5개 단계에 걸쳐 4.5%, 노란색 고체, 2개 스테레오아이소머의 혼합물), HPLC: 95.6% 순도, RT = 1.71 min. MS: m/z = 300.15 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.90 (s, 1 H), 7.60 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.47 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.41 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.34-7.29 (m, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 5.43 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 2.85-2.76 (m, 1 H), 2.44-2.33 (m, 1 H), 2.22-2.12 (m, 1 H), 1.87-1.72 (m, 4 H), 1.59-1.43 (m, 3 H), 1.40-1.17 (m, 3 H);
화합물 104b: (6.7 mg, 5개 단계 동안 0.9%, 노란색 고체, 2개 스테레오아이소머의 혼합물) HPLC: 86.9% 순도, RT = 1.95 min. MS: m/z = 300.15 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.90 (s, 1 H), 7.58 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.46 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.38 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.32-7.27 (m, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 5.43 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 3.02-2.97 (m, 1 H), 2.41-2.32 (m, 1 H), 2.24-2.12 (m, 1 H), 1.88-1.60 (m, 6 H), 1.32-1.21 (m, 4 H).
실시예 105: [4-[2-[6- 클로로 -5H- 이미다조[4,3-a]이소인돌 -5-일]에틸]-4-플루오로 시클로헥실 ]메탄올 (105a, b, c)의 합성
Figure pct00186
[4-[2-[6- 클로로 -5H- 이미다조[4,3-a]이소인돌 -5-일]에틸]-4-플루오로시클로헥실]메탄올: [4-[2-[6-클로로-5H-이미다조[4,3-a]이소인돌-5-일]에틸]-4-플루오로시클로헥실]메탄올은, 방법 B, C, D, E, 및 N을 사용하여, 2-클로로-6-[1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]벤즈알데히드 및 메틸 4-[2-(디메톡시포스포릴)아세틸]시클로헥산-1-카르복실레이트로부터 제조되었다. 2개 엔안티오머릭 및 한 쌍의 엔안티오머릭 생성물은 다음 조건하에서 키럴 prep-HPLC 상의 분리에 의해 얻어졌다: Phenomenex Lux 5μ 셀룰로오스-4, AXIA Packed, 21.2 x 250 mm, 5 ㎛; 이동상, 헥산 중 EtOH, 30% 등용매, 18 min 내; 검출기, UV 254/220nm.
화합물 105a (19 mg, 5 단계 동안 2.9%, 백색 고체, 단일 스테레오아이소머), HPLC: 98.2% 순도, RT = 1.32 min. MS: m/z = 349.05 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.94 (s, 1 H), 7.55 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.39 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 5.59 (t, J = 4.2 Hz, 1 H), 3.28-3.24 (m, 2 H), 2.50-2.42 (m, 2 H), 1.70-1.62 (m, 4 H), 1.55-1.40 (m, 3 H), 1.26-0.79 (m, 4 H);
화합물 105b (6.2 mg, 5 단계 동안 0.9%, 백색 고체, 2개 스테레오아이소머의 혼합물) HPLC: 99.0% 순도, RT = 1.32 min. MS: m/z = 349.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.92 (s, 1 H), 7.54 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.39 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 5.57 (t, J = 4.2 Hz, 1 H), 3.32-3.30 (m, 2 H), 2.50-2.42 (m, 2 H), 1.80-1.71 (m, 2 H), 1.60-1.53 (m, 2 H), 1.39-0.89 (m, 7 H);
화합물 105c (17.5 mg, 5개 단계 동안 2.6%, 백색 고체, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 99.7% 순도, RT = 0.76 min. MS: m/z = 349.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.94 (s, 1 H), 7.55 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.39 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 5.59 (t, J = 4.2 Hz, 1 H), 3.28-3.24 (m, 2 H), 2.50-2.42 (m, 2 H), 1.70-1.62 (m, 4 H), 1.55-1.40 (m, 3 H), 1.26-0.79 (m, 4 H).
실시예 106: 1 -[4-(2-[6- 클로로 -5H- 이미다조[4,3-a]이소인돌 -5-일]에틸)-4- 플루오로시클로헥실 ]시클로프로판-1-올 (106a, b)의 합성
Figure pct00187
1-[4-(2-[6- 클로로 -5H- 이미다조[4,3-a]이소인돌 -5-일]에틸)-4- 플루오로시클로헥실 ]시클로프로판-1-올: 1-[4-(2-[6-클로로-5H-이미다조[4,3-a]이소인돌-5-일]에틸)-4-플루오로시클로헥실]시클로프로판-1-올은, 방법 O을 사용하여, 메틸 4-(2-[6-클로로-5H-이미다조[4,3-a]이소인돌-5-일]에틸)-4-플루오로시클로헥산-1-카르복실레이트로부터 제조되었다. 2쌍의 엔안티오머릭 생성물 다음 조건하에서 pre-HPLC 상의 분리에 의해 얻어졌다: XBridge C18 OBD Prep 컬럼, 19 x 250 mm, 5 ㎛; 이동상, 물 중 MeCN (10 mM NH4HCO3와 함께); 50% 내지 51% 의 그래디언트, 14 min 내; 검출기, UV 254/220nm.
화합물 106a: (11 mg, 5.1%, 백색 고체, 2개 스테레오아이소머의 혼합물), HPLC: 98.6% 순도, RT = 2.03 min. MS: m/z = 375.05 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.92 (s, 1 H), 7.54 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.39 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.27 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 5.57 (t, J = 3.9 Hz, 1 H), 2.50-2.43 (m, 2 H), 1.81-1.72 (m, 2 H), 1.60-1.51 (m, 4 H), 1.33-0.82 (m, 5 H), 0.56-0.54 (m, 2 H), 0.37-0.35 (m, 2 H);
화합물 106b: (22.5 mg, 10.4%, 백색 고체, 2개 스테레오아이소머의 혼합물) HPLC: 99.7% 순도, RT = 1.44 min. MS: m/z = 375.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.94 (s, 1 H), 7.56 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.39 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 5.60 (t, J = 4.2 Hz, 1 H), 2.50-2.43 (m, 2 H), 1.86-1.73 (m, 2 H), 1.66-1.42 (m, 4 H), 1.36-0.85 (m, 5 H), 0.52-0.50 (m, 2 H), 0.31-0.29 (m, 2 H).
실시예 107: 2 -[4-(2-[6- 클로로 -5H- 이미다조[4,3-a]이소인돌 -5-일]에틸)-4-플루오로 시클로헥실 ]프로판-2-올 (107a, b)의 합성
Figure pct00188
2-[4-(2-[6- 클로로 -5H- 이미다조[4,3-a]이소인돌 -5-일]에틸)-4- 플루오로시클로헥실 ]프로판-2-올: 2-[4-(2-[6-클로로-5H-이미다조[4,3-a]이소인돌-5-일]에틸)-4-플루오로시클로헥실]프로판-2-올은, 방법 P을 사용하여 메틸 4-(2-[6-클로로-5H-이미다조[4,3-a]이소인돌-5-일]에틸)-4-플루오로시클로헥산-1-카르복실레이트로부터 제조되었다. 2쌍의 엔안티오머릭 생성물은 다음 조건하에서 pre-HPLC 상의 분리에 의해 얻어졌다: XBridge BEH C18 OBD Prep 컬럼, 19 x 250 mm, 5 ㎛; 이동상, 물 중 MeCN (10 mM NH4HCO3와 함께); 41% 내지 43%의 그래디언트, 15 min 내; 검출기, UV 254/220nm.
화합물 107a: (22 mg, 10.8%, 백색 고체, 2개 스테레오아이소머의 혼합물), HPLC: 99.96% 순도, RT = 1.42 min. MS: m/z = 377.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.98 (s, 1 H), 7.59 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 5.65 (t, J = 3.6 Hz, 1 H), 2.61-2.42 (m, 2 H), 1.88-1.70 (m, 4 H), 1.59-1.41 (m, 2 H), 1.31-1.04 (m, 3 H), 1.01 (s, 6 H), 0.83-0.70 (m, 2 H);
화합물 107b: (4.2 mg, 2.1%, 백색 고체, 2개 스테레오아이소머의 혼합물) HPLC: 98.5% 순도, RT = 1.43 min. MS: m/z = 377.15 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.96 (s, 1 H), 7.58 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.43 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 5.61 (t, J = 3.9 Hz, 1 H), 2.57-2.49 (m, 2 H), 1.86-1.60 (m, 4 H), 1.38-1.12 (m, 6 H), 1.10 (s, 6 H), 1.07-0.95 (m, 1 H).
실시예 108: 5 -[2- 시클로헥실 -2-플루오로 에틸 ]-5H- 이미다조[4,3-a]이소인돌 (108a, b)의 합성
Figure pct00189
5-[2- 시클로헥실 -2-플루오로 에틸 ]-5H- 이미다조[4,3-a]이소인돌: -78℃에서, 1-시클로헥실-2-[5H-이미다조[4,3-a]이소인돌-5-일]에탄-1-올 (480 mg, 1.70 mmol) 이 용해된 DCM (10 mL)의 용액에, DAST (410 mg, 2.54 mmol)을 느리게 첨가하였다. 얻어진 혼합물은 -78℃에서 30 min 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 H2O (20 mL)으로 종결되었고, DCM (30 mL x 2)으로 추출되었다. 유기 상들이 조합되었고, 브라인으로 세척되고 Na2SO4로 건조되었고, 상기 용매는 감압하에서 제거되었고, 잔사는 MeOH가 용해된 DCM(1% 내지 5%의 그래디언트)로 용리하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제되었다. 2쌍의 엔안티오머릭 생성물은 다음 조건하에서 pre-HPLC 상의 분리에 의해 얻어졌다: XBridge BEH C18 OBD Prep 컬럼, 19 x 250 mm, 5 ㎛; 이동상, 물 중 MeCN (10 mM NH4HCO3와 함께); 53% 내지 56%의 그래디언트, 14 min 내; 검출기, UV 254/220nm.
화합물 108a: (21.4 mg, 4.5%, 노란색 고체, 2개 스테레오아이소머의 혼합물), HPLC: 99.97% 순도, RT = 1.57 min. MS: m/z = 285.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.87 (s, 1 H), 7.57 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.44 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.37 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.31-7.26 (m, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 5.44 (dd, J = 8.4, 3.6 Hz, 1 H), 4.48-4.26 (m, 1 H), 2.60-2.47 (m, 1 H), 2.08-1.80 (m, 2 H), 1.74-1.45 (m, 5 H), 1.29-0.97 (m, 5 H);
화합물 108b: (2.8 mg, 0.6%, 노란색 고체, 2개 스테레오아이소머의 혼합물) HPLC: 99.9% 순도, RT = 0.96 min. MS: m/z = 285.0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.92 (br s, 1 H), 7.61 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.52 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.40 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.34-7.29 (m, 1 H), 7.15 (br s, 1 H), 5.46 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 4.66-4.42 (m, 1 H), 2.40-2.19 (m, 2 H), 1.89-1.43 (m, 6 H), 1.31-1.03 (m, 5 H).
실시예 109: 1 -(1-플루오로 시클로헥실 )-2-[4,6,9- 트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카 -1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-올 (109a, b, c)의 합성
Figure pct00190
1-(1-플루오로 시클로헥실 )-2-[4,6,9- 트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데 카-1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-올: 1-(1-플루오로시클로헥실)-2-[4,6,9-트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-올은, 방법 B, C, 및 D을 사용하여 3-[1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]피리딘-2-카브알데히드 및 디메틸 [2-(1-플루오로시클로헥실)-2-옥소에틸]포스포네이트로부터 제조되었다. 2개 엔안티오머릭 및 한 쌍의 엔안티오머릭 생성물은 다음 조건하에서 키럴 prep-HPLC 상의 분리에 의해 얻어졌다: Chiralpat-AD-H-SL001, 20 x 250 mm, 5 ㎛; 이동상, 헥산 중 EtOH, 30% 등용매, 15 min 내; 검출기, UV 254/220nm.
화합물 109a: (23.4 mg, 3 단계 동안 7%, 백색 고체, 단일 스테레오아이소머), HPLC: 98.9% 순도, RT = 1.25 min. MS: m/z = 302.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.37 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.97 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1 H), 7.37 (dd, J = 7.8, 5.1 Hz, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 5.35 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.00-3.89 (m, 1 H), 2.43-2.36 (m, 1 H), 2.13-2.06 (m, 1 H), 1.83-1.72 (m, 2 H), 1.64-1.36 (m, 7 H), 1.28-1.18 (m, 1 H);
화합물 109b: (13.3 mg, 3 단계 동안 4%, 백색 고체, 2개 스테레오아이소머의 혼합물) HPLC: 99.4% 순도, RT = 1.22 min. MS: m/z = 302.05 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.43 (dd, J = 5.2, 1.6 Hz, 1 H), 8.07-8.05 (m, 2 H), 7.45 (dd, J = 8.0, 5.2 Hz, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 5.51 (dd, J = 9.6, 3.2 Hz, 1 H), 3.81-3.77 (m, 1 H), 2.59-2.51 (m, 1 H), 1.90-1.79 (m, 3 H), 1.69-1.42 (m, 7 H), 1.30-1.21 (m, 1 H);
화합물 109c: (19.7 mg, 3 단계 동안 5.9%, 백색 고체, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 99.5% 순도, RT = 1.26 min. MS: m/z = 302.05 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.37 (dd, J = 5.1, 1.2 Hz, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.97 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 1 H), 7.37 (dd, J = 7.8, 5.1 Hz, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 5.35 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.00-3.89 (m, 1 H), 2.43-2.36 (m, 1 H), 2.13-2.06 (m, 1 H), 1.83-1.72 (m, 2 H), 1.64-1.36 (m, 7 H), 1.28-1.18 (m, 1 H).
실시예 110: 1 -[4- 플루오로 -4-(2-[6- 플루오로 -5H- 이미다조[4,3-a]이소인돌 -5-일]에틸)시클로헥실]카보닐]피페리딘 (110a, b)의 합성
Figure pct00191
1-[4-플루오로-4-(2-[6-플루오로-5H- 이미다조[4,3-a]이소인돌 -5-일]에틸)시클로헥실]카보닐]피페리딘: 1-[4-플루오로-4-(2-[6-플루오로-5H-이미다조[4,3-a]이소인돌-5-일]에틸)시클로헥실]카보닐]피페리딘은, 방법 U을 사용하여 4-플루오로-4-(2-[6-플루오로-5H-이미다조[4,3-a]이소인돌-5-일]에틸)시클로헥산-1-카르복시산 및 피페리딘으로부터 제조되었다. 2쌍의 엔안티오머릭 생성물은 다음 조건하에서 pre-HPLC 상의 분리에 의해 얻어졌다: XBridge C18 OBD Prep 컬럼, 19 x 250 mm, 5 ㎛; 이동상, 물 중 MeCN (10 mM NH4HCO3와 함께); 44% 내지 47% 의 그래디언트, 14 min 내; 검출기, UV 254/220nm.
화합물 110a: (17 mg, 5.7%, 백색 고체, 2개 스테레오아이소머의 혼합물) HPLC: 95.4% 순도, RT = 1.41 min. MS: m/z = 414.15 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.96 (s, 1 H), 7.47-7.45 (m, 2 H), 7.21 (s, 1 H), 7.09-7.03 (m, 1 H), 5.68 (t, J = 4.5 Hz, 1 H), 3.52 (br s, 4 H), 2.69-2.42 (m, 2 H), 2.36-2.22 (m, 1 H), 1.89-1.45 (m, 13 H), 1.38-1.12 (m, 3 H);
화합물 110b: (25 mg, 8.3%, 백색 고체, 2개 스테레오아이소머의 혼합물) HPLC: 99.6% 순도, RT = 1.49 min. MS: m/z = 414.15 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.97 (s, 1 H), 7.48-7.46 (m, 2 H), 7.21 (s, 1 H), 7.09-7.03 (m, 1 H), 5.68 (t, J = 4.5 Hz, 1 H), 3.51-3.48 (m, 4 H), 2.78-2.70 (m, 1 H), 2.52-2.41 (m, 1 H), 2.31-2.20 (m, 1 H), 1.91-1.80 (m, 2 H), 1.76-1.25 (m, 14 H).
실시예 111: 4-플루오로 -4-(2-[6-플루오로-5H- 이미다조[4,3-a]이소인돌 -5-일]에틸)- N,N -디메틸시클로헥산-1-카복사미드 (111a, b)의 합성
Figure pct00192
4-플루오로-4-(2-[6-플루오로-5H- 이미다조[4,3-a]이소인돌 -5-일]에틸)- N,N -디메틸시클로헥산-1-카복사미드: 4-플루오로-4-(2-[6-플루오로-5H-이미다조[4,3-a]이소인돌-5-일]에틸)-N,N-디메틸시클로헥산-1-카복사미드은, 방법 U을 사용하여 4-플루오로-4-(2-[6-플루오로-5H-이미다조[4,3-a]이소인돌-5-일]에틸)시클로헥산-1-카르복시산 및 NHMe2.HCl으로부터 제조되었다. 2쌍의 엔안티오머릭 생성물은 다음 조건하에서 pre-HPLC 상의 분리에 의해 얻어졌다: XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 19 x 150 mm, 5 ㎛; 이동상, 물 중 MeCN (10 mM NH4HCO3와 함께); 31% 등용매, 10 min 내; 검출기, UV 254/220nm.
화합물 111a: (11 mg, 2.2%, 백색 고체, 2개 스테레오아이소머의 혼합물) HPLC: 99.0% 순도, RT = 1.25 min. MS: m/z = 374.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.96 (s, 1 H), 7.47-7.45 (m, 2 H), 7.21 (s, 1 H), 7.09-7.03 (m, 1 H), 5.68 (t, J = 4.2 Hz, 1 H), 3.08 (s, 3 H), 2.91 (s, 3 H), 2.68-2.60 (m, 1 H), 2.53-2.44 (m, 1 H), 2.35-2.23 (m, 1 H), 1.89-1.67 (m, 4 H), 1.58-1.12 (m, 6 H);
화합물 111b: (50 mg, 10%, 백색 고체, 2개 스테레오아이소머의 혼합물) HPLC: 100% 순도, RT = 1.33 min. MS: m/z = 374.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.97 (s, 1 H), 7.48-7.45 (m, 2 H), 7.21 (s, 1 H), 7.09-7.03 (m, 1 H), 5.68 (t, J = 4.5 Hz, 1 H), 3.07 (s, 3 H), 2.88 (s, 3 H), 2.78-2.72 (m, 1 H), 2.52-2.42 (m, 1 H), 2.31-2.20 (m, 1 H), 1.82-1.58 (m, 6 H), 1.48-1.24 (m, 4 H).
실시예 112: 2 -[4- 플루오로 -4-[2-[5H- 이미다조[4,3-a]이소인돌 -5-일]에틸] 시클로헥실]아세트아미드 (112a, b, c, d)의 합성
Figure pct00193
5-(2-[8- 플루오로 -1,4- 디옥사스피로[4.5]데칸 -8-일]에틸)-5H-이미다조[4,3-a]이소인돌: 5-(2-[8-플루오로-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일]에틸)-5H-이미다조[4,3-a]이소인돌 (1.7 g, 33%)은, 방법 B, C, D, 및 H 을 사용하여 2-[1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]벤즈알데히드 및 디메틸 (2-[1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일]-2-옥소에틸)포스포네이트로부터 제조되었다. MS: m/z = 343.05 [M+H]+.
4- 플루오로 -4-(2-[5H- 이미다조[4,3-a]이소인돌 -5-일]에틸)시클로헥산-1- 온:실온에서, HCl 용액 (6 M, 15 mL, 90 mmol)을 5-(2-[8-플루오로-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일]에틸)-5H-이미다조[4,3-a]이소인돌 (1.70 g, 4.47 mmol) 된 THF (10 mL)의 용액에 느리게 첨가하였다.얻어진 혼합물들은 16h 실온에서 되었다. 상기 반응 혼합물은, sat. NaHCO3 용액으로 중화되었고, EtOAc (80 mL x 3)으로 추출되었다. 유기 상들이 조합되었고, 브라인으로 세척되고 Na2SO4로 건조되었고, 상기 용매는 감압하에서 제거되었고, 잔사는 MeOH 이 용해된 DCM (1% 내지 7% 의 그래디언트)으로 용리하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제되어, 4-플루오로-4-(2-[5H-이미다조[4,3-a]이소인돌-5-일]에틸)시클로헥산-1-온 (1 g, 75%)을 노란색 오일로 얻었다. MS: m/z = 298.99 [M+H]+.
2-[4- 플루오로 -4-[2-[5H- 이미다조[4,3-a]이소인돌 -5-일]에틸] 시클로헥실 ]아세트아미드: 2-[4-플루오로-4-[2-[5H-이미다조[4,3-a]이소인돌-5-일]에틸]시클로헥실]아세트아미드는 방법 B, J, Q, 및 X을 사용하여 4-플루오로-4-(2-[5H-이미다조[4,3-a]이소인돌-5-일]에틸)시클로헥산-1-온 및 에틸 2-(디에톡시포스포릴)아세테이트로부터 제조되었다. 4개 엔안티오머릭 생성물은 다음 조건하에서 키럴 prep-HPLC 상의 분리에 의해 얻어졌다: Chiralpat-AD-H-SL001, 20 x 250 mm, 5 ㎛; 이동상, 헥산 중 EtOH, 50% 등용매, 29 min 내; 검출기, UV 254/220nm.
화합물 112a: (17 mg, 4 단계 동안 3.5%, 백색 고체, 단일 스테레오아이소머), HPLC: 99.3% 순도, RT = 1.17 min. MS: m/z = 342.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.90 (s, 1 H), 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.40 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.34-7.30 (m, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 5.42 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 2.41-2.34 (m, 1 H), 2.20-2.12 (m, 1 H), 2.07 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.81-1.56 (m, 5 H), 1.40-1.17 (m, 6 H);
화합물 112b: (17 mg, 4 단계 동안 3.5%, 백색 고체, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 99.3% 순도, RT = 1.17 min. MS: m/z = 342.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.90 (s, 1 H), 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.40 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.34-7.30 (m, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 5.42 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 2.41-2.34 (m, 1 H), 2.20-2.12 (m, 1 H), 2.07 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.81-1.56 (m, 5 H), 1.40-1.17 (m, 6 H);
화합물 112c: (4 mg, 4개 단계 동안 0.8%, 백색 고체, 단일 스테레오아이소머), HPLC: 99.9% 순도, RT = 1.18 min. MS: m/z = 342.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.92 (s, 1 H), 7.61 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.41 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.35-7.31 (m, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 5.45 (t, J = 4.4 Hz, 1 H), 2.40-2.34 (m, 1 H), 2.20-2.13 (m, 1 H), 2.05 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.87-1.55 (m, 7 H), 1.29-1.20 (m, 2 H), 1.02-0.91 (m, 2 H);
화합물 112d: (3.8 mg, 4개 단계 동안 0.8%, 백색 고체, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 99.95% 순도, RT = 1.18 min. MS: m/z = 342.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.92 (s, 1 H), 7.61 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.48 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.41 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.35-7.31 (m, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 5.45 (t, J = 4.4 Hz, 1 H), 2.40-2.34 (m, 1 H), 2.20-2.13 (m, 1 H), 2.05 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.87-1.55 (m, 7 H), 1.29-1.20 (m, 2 H), 1.02-0.91 (m, 2 H).
실시예 113: 2 -[4-[2-[6- 클로로 -5H- 이미다조[4,3-a]이소인돌 -5-일]에틸]-4- 플루오로시클로헥실 ]아세트아미드((113a, b, c, d)의 합성
Figure pct00194
6- 클로로 -5-(2-[8-플루오로-1,4- 디옥사스피로[4.5]데칸 -8-일]에틸)-5H- 이미 다조[4,3-a]이소인돌: 6-클로로-5-(2-[8-플루오로-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일]에틸)-5H-이미다조[4,3-a]이소인돌 (700 mg, 4개 단계 동안 28%)은, 방법 B, C, D, 및 H을 사용하여 2-클로로-6-[1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]벤즈알데히드 및 디메틸 (2-[1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일]-2-옥소에틸)포스포네이트로부터 제조되었다. MS: m/z = 377.01 [M+H]+.
4-(2-[6- 클로로 -5H- 이미다조[4,3-a]이소인돌 -5-일]에틸)-4- 플루오로시클로헥 산-1-온: 실온에서, HCl 용액 (6 M, 12 mL,72 mmol)은, 6-클로로-5-(2-[8-플루오로-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일]에틸)-5H-이미다조[4,3-a]이소인돌 (700 mg, 1.86 mmol)이 용해된 THF (8 mL)의 용액에 느리게 첨가되었다. 얻어진 혼합물들은 16h 동안 실온에서 교반되었다. 이후 상기 반응 혼합물은 sat. NaHCO3 용액으로 중화되었고, EtOAc (70 mL x 3)로 추출되었다. 유기 상들이 조합되었고, 브라인으로 세척되고 Na2SO4로 건조되었다. 상기 용매는 감압하에서 제거되었고, 잔사는 MeOH 이 용해된 DCM (1% 내지 7% 의 그래디언트)으로 용리하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제되어, 4-(2-[6-클로로-5H-이미다조[4,3-a]이소인돌-5-일]에틸)-4-플루오로시클로헥산-1-온 (500 mg, 81%)을 노란색 오일로 얻었다. MS: m/z = 332.97 [M+H]+.
2-[4-[2-[6- 클로로 -5H- 이미다조[4,3-a]이소인돌 -5-일]에틸]-4-플루오로 시클로헥실]아세트아미드 : 2-[4-[2-[6-클로로-5H-이미다조[4,3-a]이소인돌-5-일]에틸]-4-플루오로시클로헥실]아세트아미드은, 방법 B, J, Q, 및 X을 사용하여 4-(2-[6-클로로-5H-이미다조[4,3-a]이소인돌-5-일]에틸)-4-플루오로시클로헥산-1-온 및 에틸 2-(디에톡시포스포릴)아세테이트로부터 제조되었다. 4개 엔안티오머릭 생성물은 다음 조건하에서 키럴 prep-HPLC 상의 분리에 의해 얻어졌다: Phenomenex Lux 5μ 셀룰로오스-4, AXIA Packed, 21.2 x 250 mm, 5 ㎛; 이동상, 헥산 중 EtOH, 50% 등용매, 25 min 내; 검출기, UV 254/220nm.
화합물 113a: (19.5 mg, 4 3.5%, 백색 고체, 단일 스테레오아이소머), HPLC: 97.7% 순도, RT = 1.28 min. MS: m/z = 376.15 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.97 (s, 1 H), 7.57 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.42 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 5.60 (t, J = 4.0 Hz, 1 H), 2.54-2.47 (m, 2 H), 2.07 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.79-1.62 (m, 3 H), 1.60-1.54 (m, 2 H), 1.36-1.23 (m, 4 H), 1.11-0.90 (m, 2 H);
화합물 113b: (19 mg, 4개 단계 동안 3.4%, 백색 고체, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 99.8% 순도, RT = 1.29 min. MS: m/z = 376.15 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.97 (s, 1 H), 7.57 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.42 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.30 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.21 (s, 1 H), 5.60 (t, J = 4.0 Hz, 1 H), 2.54-2.47 (m, 2 H), 2.07 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.79-1.62 (m, 3 H), 1.60-1.54 (m, 2 H), 1.36-1.23 (m, 4 H), 1.11-0.90 (m, 2 H);
화합물 113c: (6 mg, 4개 단계 동안 1%, 백색 고체, 단일 스테레오아이소머), HPLC: 99.8% 순도, RT = 1.29 min. MS: m/z = 376.15 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.99 (s, 1 H), 7.58 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 5.62 (t, J = 4.0 Hz, 1 H), 2.59-2.44 (m, 2 H), 2.03 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.87-1.81 (m, 1 H), 1.72-1.65 (m, 4 H), 1.62-1.52 (m, 2 H), 1.31-0.89 (m, 4 H);
화합물 113d: (5 mg, 4개 단계 동안 0.9%, 백색 고체, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 99.9% 순도, RT = 1.29 min. MS: m/z = 376.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.99 (s, 1 H), 7.58 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 5.62 (t, J = 4.0 Hz, 1 H), 2.59-2.44 (m, 2 H), 2.03 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.87-1.81 (m, 1 H), 1.72-1.65 (m, 4 H), 1.62-1.52 (m, 2 H), 1.31-0.89 (m, 4 H).
실시예 114: 4 -[2-[6- 클로로 -5H- 이미다조[4,3-a]이소인돌 -5-일]에틸]-4-플루오로- N,N -디메틸시클로헥산-1-카복사미드 (114a, b, c, d)의 합성
Figure pct00195
4-[2-[6- 클로로 -5H- 이미다조[4,3-a]이소인돌 -5-일]에틸]-4-플루오로- N,N -디메틸시클로헥산-1-카복사미드: 4-[2-[6-클로로-5H-이미다조[4,3-a]이소인돌-5-일]에틸]-4-플루오로-N,N-디메틸시클로헥산-1-카복사미드은, 방법 U을 사용하여 4-(2-[6-클로로-5H-이미다조[4,3-a]이소인돌-5-일]에틸)-4-플루오로시클로헥산-1-카르복시산 및 NHMe2.HCl으로부터 제조되었다. 4개 엔안티오머릭 생성물은 다음 조건하에서 키럴 prep-HPLC 상의 분리에 의해 얻어졌다: Phenomenex Lux 5μ 셀룰로오스-4, AXIA Packed, 21.2 x 250 mm, 5 ㎛; 이동상, 헥산 중 EtOH, 50% 등용매, 30 min 내; 검출기, UV 254/220nm.
화합물 114a: (13.5 mg, 4.8%, 백색 고체, 단일 스테레오아이소머), HPLC: 99.7% 순도, RT = 1.37 min. MS: m/z = 390.15 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.93 (s, 1 H), 7.54 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.39 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 5.58 (t, J = 3.9 Hz, 1 H), 3.04 (s, 3 H), 2.87 (s, 3 H), 2.62-2.46 (m, 3 H), 1.82-1.63 (m, 4 H), 1.53-1.48 (m, 2 H), 1.45-1.20 (m, 2 H), 1.12-0.88 (m, 2 H);
화합물 114b: (15 mg, 5.3%, 백색 고체, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 98.7% 순도, RT = 1.36 min. MS: m/z = 390.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.93 (s, 1 H), 7.54 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.39 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.27 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 5.58 (t, J = 3.9 Hz, 1 H), 3.04 (s, 3 H), 2.87 (s, 3 H), 2.62-2.46 (m, 3 H), 1.82-1.63 (m, 4 H), 1.53-1.48 (m, 2 H), 1.45-1.20 (m, 2 H), 1.12-0.88 (m, 2 H);
화합물 114c: (6 mg, 2.1%, 백색 고체, 단일 스테레오아이소머), HPLC: 99.9% 순도, RT = 1.44 min. MS: m/z = 390.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.94 (s, 1 H), 7.55 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.39 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 5.58 (t, J = 4.2 Hz, 1 H), 3.03 (s, 3 H), 2.84 (s, 3 H), 2.72-2.66 (m, 1 H), 2.50-2.44 (m, 2 H), 1.89-1.52 (m, 6 H), 1.40-1.00 (m, 4 H);
화합물 114d: (7.3 mg, 2.6%, 백색 고체, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 88% 순도, RT = 1.45 min. MS: m/z = 390.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.94 (s, 1 H), 7.55 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.39 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 5.58 (t, J = 4.2 Hz, 1 H), 3.03 (s, 3 H), 2.84 (s, 3 H), 2.72-2.66 (m, 1 H), 2.50-2.44 (m, 2 H), 1.89-1.52 (m, 6 H), 1.40-1.00 (m, 4 H).
실시예 115: 1 -[4-[2-[6- 클로로 -5H- 이미다조[4,3-a]이소인돌 -5-일]에틸]-4-플루오로시클로헥실]카보닐]피페리딘 (115a, b, c, d)의 합성
Figure pct00196
1-[4-[2-[6- 클로로 -5H- 이미다조[4,3-a]이소인돌 -5-일]에틸]-4- 플루오로시클로헥실 ]카보닐]피페리딘: 1-[4-[2-[6-클로로-5H-이미다조[4,3-a]이소인돌-5-일]에틸]-4-플루오로시클로헥실]카보닐]피페리딘은, 방법 U를 사용하여 4-(2-[6-클로로-5H-이미다조[4,3-a]이소인돌-5-일]에틸)-4-플루오로시클로헥산-1-카르복시산 및 피페리딘으로부터 제조되었다. 4개 엔안티오머릭 생성물은 다음 조건하에서 키럴 prep-HPLC 상의 분리에 의해 얻어졌다: Phenomenex Lux 5μ 셀룰로오스-4, AXIA Packed, 21.2 x 250 mm, 5 ㎛; 이동상, 헥산 중 EtOH, 50% 등용매, 30 min 내; 검출기, UV 254/220nm.
화합물 115a: (22 mg, 5.6%, 백색 고체, 단일 스테레오아이소머), HPLC: 99.8% 순도, RT = 1.59 min. MS: m/z = 430.25 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.93 (s, 1 H), 7.54 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.39 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.27 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 5.58 (t, J = 4.2 Hz, 1 H), 3.50-3.46 (m, 4 H), 2.60-2.46 (m, 3 H), 1.81-1.60 (m, 6 H), 1.52-1.44 (m, 6 H), 1.41-1.20 (m, 2 H), 1.13-0.91 (m, 2 H);
화합물 115b: (21 mg, 5.3%, 백색 고체, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 99.7% 순도, RT = 1.59 min. MS: m/z = 430.25 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.93 (s, 1 H), 7.54 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.39 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.27 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 5.58 (t, J = 4.2 Hz, 1 H), 3.50-3.46 (m, 4 H), 2.60-2.46 (m, 3 H), 1.81-1.60 (m, 6 H), 1.52-1.44 (m, 6 H), 1.41-1.20 (m, 2 H), 1.13-0.91 (m, 2 H);
화합물 115c: (7 mg, 1.8%, 백색 고체, 단일 스테레오아이소머), HPLC: 99.4% 순도, RT = 1.67 min. MS: m/z = 430.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.94 (s, 1 H), 7.55 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.39 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 5.58 (t, J = 3.9 Hz, 1 H), 3.46-3.43 (m, 4 H), 2.72-2.66 (m, 1 H), 2.51-2.44 (m, 2 H), 1.89-1.42 (m, 12 H), 1.39-1.00 (m, 4 H);
화합물 115d: (10.5 mg, 2.6%, 백색 고체, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 80% 순도, RT = 1.67 min. MS: m/z = 430.2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.94 (s, 1 H), 7.55 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.39 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.28 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.18 (s, 1 H), 5.58 (t, J = 3.9 Hz, 1 H), 3.46-3.43 (m, 4 H), 2.72-2.66 (m, 1 H), 2.51-2.44 (m, 2 H), 1.89-1.42 (m, 12 H), 1.39-1.00 (m, 4 H).
실시예 116: 2 -[4-플루오로-4-[2-[6-플루오로-5H- 이미다조[4,3-a]이소인돌 -5-일]에틸] 시클로헥실]아세트아미드 (116a, b, c, d)의 합성
Figure pct00197
6-플루오로-5-(2-[8-플루오로-1,4- 디옥사스피로[4.5]데칸 -8-일]에틸)-5H- 이미다조[4,3-a]이소인돌 : 6-플루오로-5-(2-[8-플루오로-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일]에틸)-5H-이미다조[4,3-a]이소인돌 (900 mg, 4 단계 동안 31%)은 방법 B, C, D, 및 H를 사용하여 2-플루오로-6-[1-(트리페닐메틸)-1H-이미다졸-4-일]벤즈알데히드 및 디메틸 (2-[1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일]-2-옥소에틸)포스포네이트로부터 제조되었다. MS: m/z = 361.05 [M+H]+.
4- 플루오로 -4-(2-[6- 플루오로 -5H- 이미다조[4,3-a]이소인돌 -5-일]에틸)시클로헥산-1-온:실온에서, HCl 용액 (6 M, 12 mL,72 mmol)은 6-플루오로-5-(2-[8-플루오로-1,4-디옥사스피로[4.5]데칸-8-일]에틸)-5H-이미다조[4,3-a]이소인돌 (900 mg, 2.50 mmol)이 용해된 THF (8 mL)의 용액에 느리게 첨가되었다. 얻어진 혼합물들은 16h 동안 실온에서 교반되었다. 이후, 상기 반응 혼합물은 sat. NaHCO3 용액으로 중화되었고, EtOAc (70 mL x 3)으로 추출되었다. 유기 상들이 조합되었고, 브라인으로 세척되고 Na2SO4로 건조되었고, 상기 용매는 감압하에서 제거되었고, 잔사는 MeOH가 용해된 DCM(1% 내지 5%의 그래디언트)로 용리하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제되어, 4-플루오로-4-(2-[6-플루오로-5H-이미다조[4,3-a]이소인돌-5-일]에틸)시클로헥산-1-온 (527 mg, 67%)을 노란색 오일으로 얻었다. MS: m/z = 317.0 [M+H]+.
2-[4- 플루오로 -4-[2-[6- 플루오로 -5H- 이미다조[4,3-a]이소인돌 -5-일]에틸] 시 클로헥실]아세트아미드: 2-[4-플루오로-4-[2-[6-플루오로-5H-이미다조[4,3-a]이소인돌-5-일]에틸]시클로헥실]아세트아미드는, 방법 B, J, Q, 및 X을 사용하여 4-플루오로-4-(2-[6-플루오로-5H-이미다조[4,3-a]이소인돌-5-일]에틸)시클로헥산-1-온 및 에틸 2-(디에톡시포스포릴)아세테이트로부터 제조되었다. 4개 엔안티오머릭 생성물은 다음 조건하에서 키럴 prep-HPLC 상의 분리에 의해 얻어졌다: Phenomenex Lux 5μ 셀룰로오스-4, AXIA Packed, 21.2 x 250 mm, 5 ㎛; 이동상, 헥산 중 EtOH, 50% 등용매, 25 min 내; 검출기, UV 254/220nm.
화합물 116a: (9.2 mg, 4 단계 동안 1.5%, 백색 고체, 단일 스테레오아이소머), HPLC: 95.1% 순도, RT = 1.19 min. MS: m/z = 360.05 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.97 (s, 1 H), 7.46-7.44 (m, 2 H), 7.21 (s, 1 H), 7.08-7.03 (m, 1 H), 5.68 (t, J = 4.4 Hz, 1 H), 2.48-2.41 (m, 1 H), 2.30-2.23 (m, 1 H), 2.05 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.87-1.81 (m, 1 H), 1.75-1.65 (m, 4 H), 1.62-1.52 (m, 2 H), 1.35-1.23 (m, 2 H), 1.00-0.90 (m, 2 H);
화합물 116b: (9.3 mg, 4 단계 동안 1.5%, 백색 고체, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 99.1% 순도, RT = 1.19 min. MS: m/z = 360.05 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.97 (s, 1 H), 7.46-7.44 (m, 2 H), 7.21 (s, 1 H), 7.08-7.03 (m, 1 H), 5.68 (t, J = 4.4 Hz, 1 H), 2.48-2.41 (m, 1 H), 2.30-2.23 (m, 1 H), 2.05 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.87-1.81 (m, 1 H), 1.75-1.65 (m, 4 H), 1.62-1.52 (m, 2 H), 1.35-1.23 (m, 2 H), 1.00-0.90 (m, 2 H);
화합물 116c: (25 mg, 4 단계 동안 4.2%, 백색 고체, 단일 스테레오아이소머), HPLC: 93.8% 순도, RT = 1.20 min. MS: m/z = 360.05 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.94 (s, 1 H), 7.46-7.44 (m, 2 H), 7.19 (s, 1 H), 7.07-7.03 (m, 1 H), 5.66 (t, J = 4.4 Hz, 1 H), 2.50-2.40 (m, 1 H), 2.31-2.21 (m, 1 H), 2.08 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.81-1.62 (m, 3 H), 1.59-1.56 (m, 2 H), 1.40-1.08 (m, 6 H);
화합물 116d: (27.7 mg, 4 단계 동안 4.6%, 백색 고체, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 97.5% 순도, RT = 1.21 min. MS: m/z = 360.05 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.94 (s, 1 H), 7.46-7.44 (m, 2 H), 7.19 (s, 1 H), 7.07-7.03 (m, 1 H), 5.66 (t, J = 4.4 Hz, 1 H), 2.50-2.40 (m, 1 H), 2.31-2.21 (m, 1 H), 2.08 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.81-1.62 (m, 3 H), 1.59-1.56 (m, 2 H), 1.40-1.08 (m, 6 H).
실시예 117: 1 -[4-[1-히드록시-2-[4,6,9- 트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카 -1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에틸]시클로헥실]시클로프로판-1-올 (117a, b, c, d)의 합성
Figure pct00198
1-[4-[1-히드록시-2-[4,6,9- 트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카 -1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에틸]시클로헥실]시클로프로판-1-올: 1-[4-[1-히드록시-2-[4,6,9-트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에틸]시클로헥실]시클로프로판-1-올은 방법 O을 사용하여 메틸 4-(1-히드록시-2-[4,6,9-트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에틸)시클로헥산-1-카르복실레이트로부터 제조되었다. 4쌍의 엔안티오머릭 생성물은 다음 조건하에서 pre-HPLC 상의 분리에 의해 얻어졌다: XBridge C18 OBD Prep 컬럼, 19 x 250 mm, 5 ㎛; 이동상, 물 중 MeCN (with 10 mM NH4HCO3); 27% 내지 37% 의 그래디언트, 12 min 내; 검출기, UV 254/220nm.
화합물 117a: (6 mg, 1.5%, 백색 고체, 2개 스테레오아이소머의 혼합물) HPLC: 99.8% 순도, RT = 1.10 min. MS: m/z = 340.05 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.43 (dd, J = 5.2, 1.2 Hz, 1 H), 8.07-8.04 (m, 2 H), 7.44 (dd, J = 8.0, 5.2 Hz, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 5.50 (dd, J = 9.6, 3.6 Hz, 1 H), 3.71-3.67 (m, 1 H), 2.50-2.41 (m, 1 H), 2.04-2.00 (m, 1 H), 1.89-1.77 (m, 4 H), 1.41-1.29 (m, 3 H), 1.13-1.05 (m, 2 H), 0.92-0.88 (m, 1 H), 0.63-0.60 (m, 2 H), 0.44-0.41 (m, 2 H);
화합물 117b: (8.8 mg, 2.2%, 백색 고체, 2개 스테레오아이소머의 혼합물) HPLC: 99.3% 순도, RT = 1.12 min. MS: m/z = 340.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.42 (dd, J = 4.8, 1.2 Hz, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 8.02 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1 H), 7.42 (dd, J = 7.6, 5.2 Hz, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 5.38 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 3.86-3.83 (m, 1 H), 2.42-2.37 (m, 1 H), 2.11-2.03 (m, 1 H), 1.99-1.95 (m, 1 H), 1.86-1.78 (m, 3 H), 1.38-1.30 (m, 3 H), 1.19-1.03 (m, 2 H), 0.91-0.86 (m, 1 H), 0.63-0.60 (m, 2 H), 0.45-0.42 (m, 2 H);
화합물 117c: (23 mg, 5.7%, 백색 고체, 2개 스테레오아이소머의 혼합물) HPLC: 99.5% 순도, RT = 1.18 min. MS: m/z = 340.05 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.43 (dd, J = 5.2, 1.2 Hz, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 8.03 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1 H), 7.42 (dd, J = 7.6, 5.2 Hz, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 5.43 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.35-4.30 (m, 1 H), 2.53-2.48 (m, 1 H), 2.21-2.17 (m, 1 H), 2.01-1.96 (m, 1 H), 1.80-1.75 (m, 1 H), 1.61-1.39 (m, 7 H), 1.10-1.06 (m, 1 H), 0.64-0.61 (m, 2 H), 0.48-0.45 (m, 2 H);
화합물 117d: (20 mg, 5%, 백색 고체, 2개 스테레오아이소머의 혼합물) HPLC: 98.6% 순도, RT = 1.16 min. MS: m/z = 340.05 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 8.43 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 8.07-8.05 (m, 2 H), 7.44 (dd, J = 7.6, 5.2 Hz, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 5.54 (dd, J = 10.0, 2.8 Hz, 1 H), 4.14-4.09 (m, 1 H), 2.40-2.32 (m, 1 H), 2.27-2.22 (m, 1 H), 1.99-1.92 (m, 1 H), 1.76-1.58 (m, 4 H), 1.55-1.43 (m, 3 H), 1.31-1.21 (m, 1 H), 1.03-0.98 (m, 1 H), 0.63-0.59 (m, 2 H), 0.43-0.39 (m, 2 H).
실시예 118: 1 - 시클로헥실 -2-[10- 메톡시 -4,6,9- 트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카 -1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-아민 (118a, b, c)의 합성
Figure pct00199
1- 시클로헥실 -2-[10- 메톡시 -4,6,9- 트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카 -1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-아민: 1-시클로헥실-2-[10-메톡시-4,6,9-트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-아민은 방법 V, W, 및 J을 사용하여 1-시클로헥실-2-[10-메톡시-4,6,9-트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11- 펜타엔-7-일]에탄-1-올으로부터 제조되었다. 한 쌍의 엔안티오머릭 및 2개 엔안티오머릭 생성물은 다음 조건하에서 키럴 prep-HPLC 상의 분리에 의해 얻어졌다: Phenomenex Lux 5μ 셀룰로오스-4, AXIA Packed, 21.2 x 250 mm, 5 ㎛; 이동상, 헥산 중 EtOH, 30% 등용매, 23 min 내; 검출기, UV 254/220nm.
화합물 118a: (6 mg, 3 단계 동안 1.5%, 노란색 오일, 2개 스테레오아이소머의 혼합물) HPLC: 89.3% 순도, RT = 1.06 min. MS: m/z = 313.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.99 (s, 1 H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.13 (s, 1 H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.37 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1 H), 3.98 (s, 3 H), 3.05-3.01 (m, 1 H), 2.22-2.18 (m, 1 H), 2.02-1.96 (m, 1 H), 1.80-1.67 (m, 5 H), 1.38-1.07 (m, 6 H);
화합물 118b: (8.8 mg, 3개 단계 동안 2.2%, 노란색 오일, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 91.7% 순도, RT = 1.11 min. MS: m/z = 313.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.95-7.92 (m, 2 H), 7.11 (s, 1 H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.32 (dd, J = 8.4, 4.8 Hz, 1 H), 3.99 (s, 3 H), 3.27-3.22 (m, 1 H), 2.19-2.05 (m, 2 H), 1.80-1.67 (m, 5 H), 1.39-1.04 (m, 6 H);
화합물 118c: (23 mg, 3 단계 동안 5.7%, 노란색 오일, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 92.0% 순도, RT = 1.10 min. MS: m/z = 313.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.95-7.92 (m, 2 H), 7.11 (s, 1 H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.32 (dd, J = 8.4, 4.8 Hz, 1 H), 3.99 (s, 3 H), 3.27-3.22 (m, 1 H), 2.19-2.05 (m, 2 H), 1.80-1.67 (m, 5 H), 1.39-1.04 (m, 6 H).
실시예 119: 1 -(4,4- 디메틸시클로헥실 )-2-[10- 메톡시 -4,6,9-트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-아민 (119a, b, c, d)의 합성
Figure pct00200
1-(4,4- 디메틸시클로헥실 )-2-[10- 메톡시 -4,6,9- 트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카 -1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-아민: 1-(4,4-디메틸시클로헥실)-2-[10-메톡시-4,6,9-트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-아민은, 방법 V, W, 및 J을 사용하여 1-(4,4-디메틸시클로헥실)-2-[10-메톡시-4,6,9-트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-올으로부터 제조되었다. 4개 엔안티오머릭 생성물은 다음 조건하에서 키럴 prep-HPLC 상의 분리에 의해 얻어졌다: Chiralpat-AD-H-SL001, 20 x 250 mm, 5 ㎛; 이동상, 헥산 중 EtOH, 20% 등용매, 15 min 내; 검출기, UV 254/220nm.
화합물 119a: (7.8 mg, 3 단계 동안 1.8%, 노란색 오일, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 98.6% 순도, RT = 0.93 min. MS: m/z = 341.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.92 (s, 1 H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.30 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1 H), 3.97 (s, 3 H), 3.24-3.21 (m, 1 H), 2.18-2.05 (m, 2 H), 1.57-1.38 (m, 4 H), 1.31-1.15 (m, 5 H), 0.88 (s, 6 H);
화합물 119b: (13.8 mg, 3 단계 동안 3.2%, 노란색 오일, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 99.2% 순도, RT = 0.88 min. MS: m/z = 341.15 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.97 (s, 1 H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.35 (dd, J = 8.0, 5.2 Hz, 1 H), 3.96 (s, 3 H), 3.07-3.05 (m, 1 H), 2.21-2.15 (m, 1 H), 2.04-1.98 (m, 1 H), 1.60-1.57 (m, 1 H), 1.52-1.39 (m, 3 H), 1.32-1.13 (m, 5 H), 0.88 (s, 6 H);
화합물 119c: (14.1 mg, 3 단계 동안 3.2%, 노란색 오일, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 96.5% 순도, RT = 0.88 min. MS: m/z = 341.15 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.97 (s, 1 H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.11 (s, 1 H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.35 (dd, J = 8.0, 5.2 Hz, 1 H), 3.96 (s, 3 H), 3.07-3.05 (m, 1 H), 2.21-2.15 (m, 1 H), 2.04-1.98 (m, 1 H), 1.60-1.57 (m, 1 H), 1.52-1.39 (m, 3 H), 1.32-1.13 (m, 5 H), 0.88 (s, 6 H);
화합물 119d: (14.1 mg, 3 단계 동안 3.2%, 노란색 오일, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 91.6% 순도, RT = 1.88 min. MS: m/z = 341.15 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.92 (s, 1 H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.30 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1 H), 3.97 (s, 3 H), 3.24-3.21 (m, 1 H), 2.18-2.05 (m, 2 H), 1.57-1.38 (m, 4 H), 1.31-1.15 (m, 5 H), 0.88 (s, 6 H).
실시예 120: 1 -(4,4- 디플루오로시클로헥실 )-2-[10- 메톡시 -4,6,9- 트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카 -1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-아민 (120a, b, c, d)의 합성
Figure pct00201
1-(4,4- 디플루오로시클로헥실 )-2-[10- 메톡시 -4,6,9-트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-아민: 1-(4,4-디플루오로시클로헥실)-2-[10-메톡시-4,6,9-트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-아민은 방법 V, W, 및 J을 사용하여 1-(4,4-디플루오로시클로헥실)-2-[10-메톡시-4,6,9-트리아자트리시클로[6.4.0.0^[2,6]]도데카-1(8),2,4,9,11-펜타엔-7-일]에탄-1-올으로부터 제조되었다. 4개 엔안티오머릭 생성물은 다음 조건하에서 키럴 prep-HPLC 상의 분리에 의해 얻어졌다: Chiralpat-AD-H-SL001, 20 x 250 mm, 5 ㎛; 이동상, 헥산 중 EtOH, 20% 등용매, 21 min 내; 검출기, UV 254/220nm.
화합물 120a: (15 mg, 3단계 동안 3.5%, 노란색 오일, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 93.8% 순도, RT = 0.78 min. MS: m/z = 349.15 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.93 (s, 1 H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.31 (dd, J = 8.8, 4.8 Hz, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 3.31-3.29 (m, 1 H), 2.18-2.12 (m, 1 H), 2.09-2.01 (m, 3 H), 1.81-1.64 (m, 4 H), 1.41-1.34 (m, 3 H);
화합물 120b: (14 mg, 3 단계 동안 3.3%, 노란색 오일, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 97.3% 순도, RT = 0.73 min. MS: m/z = 349.15 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.99 (s, 1 H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.10 (s, 1 H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.36 (dd, J = 8.4, 4.8 Hz, 1 H), 3.94 (s, 3 H), 3.10-3.06 (m, 1 H), 2.22-2.17 (m, 1 H), 2.09-2.01 (m, 1 H), 1.95-1.89 (m, 1 H), 1.84-1.61 (m, 4 H), 1.45-1.33 (m, 3 H);
화합물 120c: (15 mg, 3 단계 동안 3.5%, 노란색 오일, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 97.2% 순도, RT = 0.78 min. MS: m/z = 349.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.93 (s, 1 H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.31 (dd, J = 8.8, 4.8 Hz, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 3.31-3.29 (m, 1 H), 2.18-2.12 (m, 1 H), 2.09-2.01 (m, 3 H), 1.81-1.64 (m, 4 H), 1.41-1.34 (m, 3 H);
화합물 120d: (16 mg, 3단계 동안 3.7%, 노란색 오일, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 95.4% 순도, RT = 0.72 min. MS: m/z = 349.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.99 (s, 1 H), 7.88 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.10 (s, 1 H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.36 (dd, J = 8.4, 4.8 Hz, 1 H), 3.94 (s, 3 H), 3.10-3.06 (m, 1 H), 2.22-2.17 (m, 1 H), 2.09-2.01 (m, 1 H), 1.95-1.89 (m, 1 H), 1.84-1.61 (m, 4 H), 1.45-1.33 (m, 3 H).
실시예 121: 4-플루오로 -4-[2-[5H- 이미다조[4,3-a]이소인돌 -5-일]에틸]시클로헥산-1-아미드 (121a, b, c, d)의 합성
Figure pct00202
4- 플루오로 -4-(2-[5H- 이미다조[4,3-a]이소인돌 -5-일]에틸) 시클로헥실 메탄술포네이트 : 4-플루오로-4-(2-[5H-이미다조[4,3-a]이소인돌-5-일]에틸)시클로헥실 메탄술포네이트 (1.6 g, 85%)은, 방법 V을 사용하여 4-플루오로-4-(2-[5H-이미다조[4,3-a]이소인돌-5-일]에틸)시클로헥산-1-올로부터 제조되었다. MS: m/z = 379.0 [M+H]+.
1-[[4- 플루오로 -4-(2-[5H- 이미다조[4,3-a]이소인돌 -5-일]에틸) 시클로헥실 ] 술 파닐]에탄-1-온: 실온에서, 4-플루오로-4-(2-[5H-이미다조[4,3-a]이소인돌-5-일]에틸)시클로헥실 메탄술포네이트 (1.6 g, 4.23 mmol)가 용해된 DMF (20 mL)의 용액에 1-(포타시오술파닐)에탄-1-온 (1.45 g, 12.72 mmol)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물은 75℃에서 4 h 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 물(80mL)로 희석되었고, EtOAc (100 mL x 2)으로 추출되었다. 유기 상들이 조합되었고, 브라인으로 세척되고 Na2SO4로 건조되었고, 상기 용매는 감압하에서 제거되었고, 잔사는 MeOH가 용해된 DCM(1% 내지 5%의 그래디언트)로 용리하여 플래쉬 크로마토그래피로 정제되어, 1-[[4-플루오로-4-(2-[5H-이미다조[4,3-a]이소인돌-5-일]에틸)시클로헥실]술파닐]에탄-1-온 (1.45 g, 81%)을 밝은 갈색 오일로 얻었다. MS: m/z = 359.05 [M+H]+.
4- 플루오로 -4-(2-[5H- 이미다조[4,3-a]이소인돌 -5-일]에틸)시클로헥산-1- 술폰 산: 0℃에서, 1-[[4-플루오로-4-(2-[5H-이미다조[4,3-a]이소인돌-5-일]에틸)시클로헥실]술파닐] 에탄-1-온 (1.45 g, 4.05 mmol)이 용해된 HCOOH (20 mL)의 용액에, H2O2 (30%, 4 mL)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물은 실온에서 2 h 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은, 감압하에서 농축되었고, 잔사는 물 중 MeCN (5% 내지 30% 의 그래디언트)으로 용리하여 역상 크로마토그래피로 정제되어, 4-플루오로-4-(2-[5H-이미다조[4,3-a]이소인돌-5-일]에틸)시클로헥산-1-산 (300 mg, 20%)을 밝은 노란색 고체로 얻었다. MS: m/z = 365.0 [M+H]+.
4- 플루오로 -4-(2-[5H- 이미다조[4,3-a]이소인돌 -5-일]에틸)시클로헥산-1-술포닐 클로라이드: 0℃에서, 4-플루오로-4-(2-[5H-이미다조[4,3-a]이소인돌-5-일]에틸)시클로헥산-1-산 (300 mg, 0.82 mmol)이 용해된 DCM (10 mL)의 용액에, (COCl)2 (0.35 mL, 4.11 mmol)을 느리게 첨가하고, 이어서 한 방울의 무수 DMF를 첨가하였다. 얻어진 혼합물은 실온에서 1h 동안 교반되었다. 반응이 완결된 후, 상기 반응 혼합물은 감압하에서 농축되어, 4-플루오로-4-(2-[5H-이미다조[4,3-a]이소인돌-5-일]에틸)시클로헥산-1-술포닐클로라이드 (310 mg, 98%)을 밝은 노란색 고체로 얻었고, 추가 정제없이 다음 단계에서 사용되었다. MS: m/z = 383.0 [M+H]+.
4- 플루오로 -4-[2-[5H- 이미다조[4,3-a]이소인돌 -5-일]에틸]시클로헥산-1-술폰아미드: -78℃에서, 4-플루오로-4-(2-[5H-이미다조[4,3-a]이소인돌-5-일]에틸)시클로헥산-1-술포닐클로라이드(310 mg, 0.81 mmol)이 용해된 DCM (10 mL)의 용액을 교반하면서 NH3 가스를 5분 동안 버블링하였다. 얻어진 혼합물은 계속 교반하면서 20min 동안 -40℃까지 느리게 가온되었다. 상기 반응 혼합물은 감압하에 농축되었고, 잔사는 다음 조건하에서 prep-HPLC으로 정제되어 2쌍의 엔안티오머릭 생성물을 얻었다: XBridge BEH130 Prep C18 OBD 컬럼, 19 x 150 mm, 5 ㎛; 이동상, 물 중 MeCN (0.05% TFA와 함께); 6% 내지 20% 의 그래디언트, 20 min 내; 검출기, UV 254/220nm. 4개 엔안티오머릭 생성물은 다음 조건하에서 키럴 prep-HPLC에서 추가 분리되어 얻어졌다: Phenomenex Lux 5μ 셀룰로오스-4, AXIA Packed, 21.2 x 250 mm, 5 ㎛; 이동상, 헥산 중 EtOH, 50% 등용매, 60 min 내; 검출기, UV 254/220nm.
화합물 121a: (25 mg, 8.4%, 백색 고체, 단일 스테레오아이소머), HPLC: 99.95% 순도, RT = 0.86 min. MS: m/z = 364.15 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.89 (s, 1 H), 7.58 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.45 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.38 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.32-7.27 (m, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 5.41 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 2.89-2.79 (m, 1 H), 2.42-2.32 (m, 1 H), 2.23-2.10 (m, 1 H), 2.02-1.87 (m, 4 H), 1.83-1.68 (m, 2 H), 1.50-1.15 (m, 4 H);
화합물 121b: (21 mg, 7.1%, 백색 고체, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 97.9% 순도, RT = 0.88 min. MS: m/z = 364.15 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.95 (s, 1 H), 7.59 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.47 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.39 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.33-7.28 (m, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 5.43 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 2.98-2.92 (m, 1 H), 2.40-2.28 (m, 1 H), 2.21-1.86 (m, 5 H), 1.70-1.55 (m, 4 H), 1.40-1.23 (m, 2 H);
화합물 121c: (26 mg, 8.8%, 백색 고체, 단일 스테레오아이소머), HPLC: 99.7% 순도, RT = 0.85 min. MS: m/z = 364.1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.89 (s, 1 H), 7.58 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.45 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.38 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.32-7.27 (m, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 5.41 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 2.89-2.79 (m, 1 H), 2.42-2.32 (m, 1 H), 2.23-2.10 (m, 1 H), 2.02-1.87 (m, 4 H), 1.83-1.68 (m, 2 H), 1.50-1.15 (m, 4 H);
화합물 121d: (22 mg, 7.4%, 백색 고체, 단일 스테레오아이소머) HPLC: 99.0% 순도, RT = 1.66 min. MS: m/z = 364.15 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD, ppm) δ = 7.95 (s, 1 H), 7.59 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.47 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.39 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.33-7.28 (m, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 5.43 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 2.98-2.92 (m, 1 H), 2.40-2.28 (m, 1 H), 2.21-1.86 (m, 5 H), 1.70-1.55 (m, 4 H), 1.40-1.23 (m, 2 H).
실시예 122: 생물검정{Biological assays)
인간 IDO-1 저해는 BRIDGE-IT?트립토판 형광 분석(Mediomics, LLC, St. Louis, Missouri, U.S.A.)을 사용하여 384-웰 포멧에서 측정되었다. 분석법은 공지된 프로토콜로부터 채용되었다; Meininger et al., Biochimica et Biophysica Acta 2011. 재조합 인간 IDO가 포함된 완충제 (50 mM 포타슘 포스페이트 완충제 pH 6.5, 20 mM 아스코르브산 (Sigma), 10 mM 메틸렌 Blue (Sigma) 및 0.1 ug/ml 카탈라제 (Sigma))를 DMSO 내에서 이전에 일정하게 희석된 농도 범위의 화합물(농도 10 μM 내지 38 pM) 또는 대조군(1% DMSO)에 첨가하였다. 모든 반응 웰 들 내의 효소 농도는 7.5 nM이었다. 25℃에서 사전 배양된 30분 후, 분석 완충제 내에서 최종 농도 50μM의 L-트립토판 (Sigma)을 첨가하여 반응이 시작되었다. 25℃에서 배양 60분 후, 반응은 상기 반응 혼합물 1 ㎕을 9 ㎕의 Bridge-IT 용액 A 으로 옮겨 멈추었다. 30℃에서 배양 30분 후, 상기 형광 강도는 Perkin Elmer ENVISION ? Multilabel Reader을 사용하여 μex =485 nm 및 μem = 665 nm에서 측정되었다.
상기 데이터는 다음을 따라 해석된다:
C >1 μM;
Β 100 nM -1 μM;
Α < 100 nM.
Figure pct00203
Figure pct00204
Figure pct00205
Figure pct00206
Figure pct00207
Figure pct00208
Figure pct00209
Figure pct00210
Figure pct00211
Figure pct00212
Figure pct00213
Figure pct00214
실시예 122. 약제학적 제제
(A) 주사 바이알: 100g의 본 발명에 따른 활성 성분 및 3L의 이중 증류된 물 중 5 g의 디소듐 수소 포스페이트는 2 N 염산을 사용하여 pH 6.5로 조정되고, 멸균 여과된 후, 주사 바이알로 이송되고, 멸균 상태하에서 동결 건조되고, 멸균 상태하에서 밀봉된다. 각 주사 바이알은 5 mg의 활성 성분을 포함한다.
(B) 좌약: 20g의 본 발명에 따른 활성 성분은 100g의 소이 레시틴 및 1400g의 코코아 버터와 함께 용융되고, 몰드에 부어지고, 냉각된다. 각 좌약은 20 mg의 활성 성분을 포함한다.
(C) 용액: 1g의 본 발명에 따른 활성 성분, 9.38 g의 NaH2PO4 · 2 H2O, 28.48 g의 Na2HPO4 · 12 H2O 및 0.1 g의 벤즈알코늄 클로라이드가 용해된 940 ml의 이중 증류된 물로부터 제조된다. 상기 pH는 6.8로 조절되고, 상기 용액은 1 L까지 제조되고, 방사선 조사로 멸균되었다. 상기 용액은 점안약 형태로 사용될 수 있다.
(D) 연고: 500 mg의 본 발명에 따른 활성 성분은 무균 상태 하에서 99.5 g의 바셀린과 혼합된다.
(E) 정제: 1 kg의 본 발명에 따른 활성 성분, 4 kg의 락토오스, 1.2 kg의 감자 전분, 0.2 kg의 탈크 및 0.1 kg의 마그네슘 스테아레이트의 혼합물이 가압되어. 각 정제가 10mg의 활성 성분이 포함되도록 종래 방법으로 정제를 제공한다.
(F) 코팅된 정제: 정제는 실시예 E와 유사하게 가압되었고 연속해서 수크로오스, 감자 전분, 탈크, 트래거캔스 검 및 안료의 코팅으로 종래 방법으로 코팅된다.
(G) 캡슐: 2 kg의 본 발명에 따른 활성 성분은, 각 캡슐이 20mg의 활성 성분을 포함하도록 종래 방법으로 경질 캡슐 내로 도입된다.
(H) 앰플: 1 kg의 본 발명에 따른 활성 성분이 용해된 60L의 이중 증류된 물의 용액은 멸균 여과되고, 앰플 내로 이송되고, 멸균 상태 하에서 냉동 건조되고, 멸균 상태로 밀봉된다. 각 앰플은 10 mg의 활성 성분을 포함한다.
(I) 흡입 스프레이: 14 g의 본 발명에 따른 활성 성분은 10L의 등장성 NaCl 용액에 용해되고, 상기 용액은, 펌프 장치를 사용하여 상업적으로 이용가능한 스프레이 용기 내로 넣었다. 상기 용액은 입 또는 코 내로 스프레이 될 수 있다. 한번 스프레이 샷(약 0.1ml)은 약 0.14mg의 용량에 대응한다.
본 발명의 수 많은 실시예가 여기 설명되어 있지만, 기초 실시예가 변형되어 본 발명의 화합물 및 방법을 사용하여 다른 실시예를 제공할 수 있다는 것이 명백하다. 그러므로, 본 발명의 범위는 실시예에 의해 나타난 특정 실시예에 의해서 보다는 첨부된 청구항에 의해 정의된다.

Claims (21)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00215

    여기서
    Y는 CR 또는 N이고;
    Y1는 C, CR, 또는 N이고; 여기서 Y 또는 Y1 중 하나는 N이며;
    R1a 는 -R, 할로겐, -할로알킬, -히드록시알킬, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R, 또는 -N(R)2이며;
    R1b 는 -R, 할로겐, -할로알킬, -히드록시알킬, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R, 또는 -N(R)2이며; 또는
    R1a 및 R1b, 이에 부착된 원자와 함께, C5-10 아릴, 3-8 원자 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보시클릭 링, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 3-7 원자 헤테로시클릭 링, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 5-6 원자 모노시클릭 헤테로아릴 링으로부터 선택된 융합된 또는 스피로 링을 형성할 수 있고; 이들 각각은 선택적으로 치환되며;
    링 A은 C5-10 아릴, 3-8 원자 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보시클릭 링, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 3-7 원자 헤테로시클릭 링, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 5-6 원자 모노시클릭 헤테로아릴링이며;
    각 R2는 독립적으로 -R, 할로겐, -할로알킬, -히드록시알킬, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R, 또는 -N(R)2이며;
    링 B은 C5-10 아릴, 3-8 원자 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보시클릭 링, 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된, X1, X2, 또는 X3으로부터 독립적으로 선택된 1-3 헤테로 원자를 갖는 3-7 원자 헤테로시클릭 링, 또는 X1, X2, 또는 X3으로부터 독립적으로 선택된 1-3 헤테로 원자를 갖는 5-6 원자 모노시클릭 헤테로아릴 링이며, 이들 각각은 질소, 산소, 또는 황으로부터 선택되고;
    각 R3 은 독립적으로 -R, 할로겐, -할로알킬, -히드록시알킬, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R, 또는 -N(R)2이며;
    링 C은 C5-10 아릴, 3-8 원자 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보시클릭 링, 질소, 산소, 또는 황으로부터 선택된, Z, Z1, Z2, Z3, 또는 Z4으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 3-7 원자 헤테로시클릭 링, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 선택된, Z, Z1, Z2, Z3, 또는 Z4으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 5-6 원자 모노시클릭 헤테로아릴 링;
    각 R은 독립적으로 수소, C1-6 앨리패틱, C3-10 아릴, 3-8 원자 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보시클릭 링, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 3-7 원자 헤테로시클릭 링, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 5-6 원자 모노시클릭 헤테로아릴 링이며; 이들 각각은 선택적으로 치환되며; 또는
    동일 원자 위 2개 R기는 이에 부착된 원자와 함께 C3-10 아릴, 3-8 원자 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보시클릭 링, 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 3-7 원자 헤테로시클릭 링, 또는 질소, 산소, 또는 황으로부터 독립적으로 선택된 1-4 헤테로원자를 갖는 5-6 원자 모노시클릭 헤테로아릴 링을 형성하며; 이들 각각은 선택적으로 치환되며;
    m은 1 또는 2이며;
    n은 0, 1, 2, 또는 3이며;
    p 은 0, 1, 2, 또는 3이며; 및
    r 은 0 또는 1이며;
    여기서 링 A가 비-플루오로 치환된 시클로헥실일 때, 링 B는 벤조이고, 및 링 C는
    Figure pct00216
    이며, 및 R1a 는 H이며, 이후 R1b 는 OH일 수 없다.
  2. 제1항에 있어서,
    여기서 R1a 는 -H이며; 또는 R1a 는 할로겐, -OR, -NRSO2R, 또는 -N(R)2인 화합물.
  3. 제2항에 있어서,
    여기서 R1a 는 -H이며; 또는 R1a 는
    Figure pct00217
    인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 여기서 R1b 는 -H이며; 또는 R1b 는 할로겐, -OR, -NRSO2R, 또는 -N(R)2인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, 여기서 R1b 는 -H이며; 또는 R1b 는.
    Figure pct00218
    인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 여기서 각 R2는 독립적으로 -H인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 여기서 각 R2는 독립적으로 할로겐 또는 -OR인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 여기서 링 A는 C5-10 아릴 또는 3-8 원자 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카보시클릭 링인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, 여기서 링 A는
    Figure pct00219

    인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, 여기서 링 B은 페닐, 시클로헵틸, 시클로헥실, 시클로펜틸, 시클로부틸, 시클로프로필, 또는 시클로헥사디엔인 화합물.
  11. 제10항에 있어서, 여기서 링 B은
    Figure pct00220

    인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, 여기서 링 C은
    Figure pct00221

    인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00222
    .
  14. 제1항에 있어서, 화학식 III 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00223
    .
  15. 제1항에 있어서, 화학식 V 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00224
    .
  16. 제1항에 있어서, 표 1로부터 선택된 화합물.
  17. 제1항의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 아주반트, 담체 또는 비이클을 포함하는 약제학적 조성물.
  18. 치료가 필요한 대상에서 IDO-매개 질병 또는 질환을 치료하는 방법으로, 청구항 1의 화합물을 상기 대상에 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  19. 제18항에 있어서, 상기 질병 또는 질환은 암, 증식성 질환, 바이러스성 질병, 패혈증, 폐렴, 균혈증, 트라우마, 결핵, 기생충성 질병, 신경염증성, 조현병, 우울증, 신경퇴행성 질병, 및 고통으로부터 선택되는 방법.
  20. 대상의 암 치료 방법에 있어서, 청구항 1의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염을 대상에 투여하는 단계를 포함하는 암 치료 방법.
  21. 제20항에 있어서, PD-1 약제, PD-L1 약제, CTLA4 약제, GITR 약제, 백신, 및 SOC 약제로부터 선택된 하나 이상의 추가 치료제를 더 포함하는 암 치료 방법.
KR1020177007060A 2014-09-05 2015-09-04 암 치료를 위한 인돌아민-2,3-디옥시게나제(ido) 길항제로서 시클로헥실-에틸 치환된 디아자- 및 트리아자-트리시클릭 화합물 KR20170044144A (ko)

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