KR20230142753A - Cbl-b 억제제로서의 락탐 - Google Patents

Cbl-b 억제제로서의 락탐 Download PDF

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KR20230142753A
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말콤 휘스티스
만 운 웅
샤오징 왕
아룬 야다브
제이슨 로버트 즈비크
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Abstract

Cbl-B에 결합하는 다양한 락탐 화합물(이들 중 다수가 C-Cbl보다 Cbl-B에 대해 선택적임) 및 이의 제조 방법 및 사용 방법. 대표적인 락탐 화합물은 다음 화학식에 속하는 분자를 포함한다:
(I-A) (I-B)
(I-C) (I-D)
(I-E) (I-F)
및
(I-G)

Description

CBL-B 억제제로서의 락탐
우선권 주장
본 출원은 2021년 2월 3일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 63/145,401의 우선권을 주장하고, 그 내용은 본원에 참조로 포함된다.
기술 분야
본원에 기재된 기술은 일반적으로 C-Cbl에 대해 활성을 가지거나 이보다 선택적일 수 있는 Cbl-B의 억제제에 관한 것이며, 추가적으로 이의 제조 및 사용 방법에 관한 것이다.
배경
카시타스 B-계열 림프종-b(Cbl-b)는 RING E3 유비퀴틴 연결효소의 Cbl 패밀리의 구성원이다. Cbl 패밀리 단백질의 일반적인 기능은 수용체 티로신 키나아제 신호전달의 음성 조절이다. Cbl-b 억제가 면역 활성화를 유발하므로, Cbl-b 억제제가 여러 종양 적응증에서 광범위하게 활성일 수 있을 것으로 예상되었다.
Cbl 단백질은 보존된 N-말단 티로신 키나아제 결합(TKB) 도메인, 짧은 링커 영역 및 RING 핑거(RF) 도메인의 세 가지 주요 도메인을 포함한다. TKB 도메인은 다시 4-헬릭스 번들(4H), EF-핸드 폴드가 있는 칼슘-결합 도메인 및 가변 Src 상동성 영역 2(SH2) 도메인의 세 가지 하위 도메인으로 구성되고, 이들 모두는 포스포티로신 결합에 관여한다. TKB 도메인은 포스포티로신 모티프를 포함하는 ZAP70과 같은 기질에 결합한다.
내인성 E3 연결효소 활성을 갖는 보존된 RF 도메인은 E2 유비퀴틴 접합 효소를 모집하고, 유비퀴틴을 기질로 전달하는 것을 매개할 수 있다.
링커 도메인 내의 Y363에서 Cbl-b의 인산화는 TKB 도메인에 의해 RF 도메인의 마스킹을 제거함으로써 E3 유비퀴틴 연결효소 활성을 조절한다.
T 세포에서, Cbl-b는 세포의 활성화를 직접 조절하는 주요한 관용원성 인자이다. 구체적으로, Cbl-b는 쥐과 및 인간 CD4+ 및 CD8+ T 세포에서 고도로 발현되며, 여기서 활성화 역치 및 공동 자극 요건을 제어함으로써 T 세포 활성화의 강력한 음성 조절인자로서 기능한다. 기작론적으로 Cbl-b는 ZAP70를 비롯하여 T 세포 수용체(TCR)의 하류에서 다수의 기질을 유비퀴틴화하여 TCR 내재화 및 신호전달 종료를 야기함으로써 작용한다. T 세포에서 Cbl-b의 손실은 연장된 TCR 표면 발현을 유발하고, TCR 자극과 조합으로 CD25와 같은 활성화 마커의 증가된 발현, 사이토킨 생산 및 증식을 야기한다.
마우스 모델은 놀랍게도 Cbl-b의 손실이 향상된 T 세포 효과인자 기능뿐만 아니라 증가된 자연 살해(NK) 세포 활성에 의해 매개되는 적응 및 선천 항종양 면역을 증가시킴을 입증했다. Cbl-b 결핍 마우스는 자발적인 고형 종양 및 조혈 악성 종양을 포함한 다양한 암 종양을 CD8 T 세포 의존적 방식으로 자발적으로 거부한다. Cbl-b-/- CD8+ T 세포의 입양 전달은 종양을 거부하기에 충분하며, 이는 Cbl-b가 T-세포 매개 항종양 활성을 조절하는 데 비중복적 역할을 함을 입증한다.
결과적으로, Cbl-b를 억제하기 위한 소분자 접근법 개발은 암 면역요법에 대한 유망하지만 도전적인 목표이다.
그럼에도 불구하고, Cbl-b와 밀접하게 관련된 패밀리 구성원인 c-Cbl은 TKB 및 RING 도메인을 포함하여 N-말단에서 Cbl-b와 높은 서열 상동성을 공유한다. c-Cbl은 Flt3 및 c-Kit를 포함한 여러 성장 인자 수용체의 신호전달을 음성적으로 조절한다. 다른 결함 중에서, c-Cbl 결핍 마우스는 골수에서 조혈 줄기 세포 및 다분화능 전구체의 확장을 나타낸다. c-Cbl 및 Cbl-b가 모두 조건부로 결핍된 마우스에서 이 결함이 증폭되고, 마우스에서는 약 8 주령까지 비장비대를 동반하는 급성 진행성 및 치명적 골수증식성 질병이 발생한다. 성장 인자 수용체 조절에서 c-Cbl 기능의 광범위한 스펙트럼 및 c-Cbl 및 Cbl-b 모두의 부재에서 이러한 경로의 조절 장애에서의 강력한 증폭을 고려하면, c-Cbl보다 Cbl-b에 대해 선택성이 있는 화합물이 암 면역치료제로서 매우 바람직할 수 있다. "pan-cbl"로 명명될 수 있는 Cbl-b 및 c-Cbl 모두에 대한 활성을 갖는 화합물은 Cbl-b에 대한 억제 효과가 충분히 강력할 경우 유익한 것으로 입증될 수 있다.
따라서, Cbl-b를 억제하고 c-Cbl에 대한 결합보다 선택성을 나타내거나 c-Cbl에 대해 공지된 활성을 갖는 화합물이 필요하다.
본원의 배경에 대한 논의는 기술의 맥락을 설명하기 위해 포함된다. 이는 언급된 자료가 본원에 첨부된 청구항의 우선일에 공개적으로 이용 가능하거나 공지되거나 일반적인 상식의 일부라는 것을 인정하는 것으로 간주되지 않는다.
본 명세서의 설명 및 청구항 전반에 걸쳐 단어 "포함하다(comprise)" 및 이의 변형, 예컨대 "포함하는(comprising)" 및 "포함하다(comprises)"는 다른 첨가제, 성분, 정수 또는 단계를 배제하려는 의도가 아니다.
요약
본 발명은 C-Cbl 수용체에 대해 억제 활성을 나타내고, 일부 경우에 이보다 선택적인, Cbl-B 수용체를 억제하기 위한 화합물을 다룬다. 특히, 본 발명은 다수의 이러한 화합물 및 이를 사용하는 방법을 포함한다.
본 발명은 화학식 (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F) 및 (I-G)의 화합물을 제공한다:
(I-A) (I-B)
(I-C) (I-D)
(I-E) (I-F)
(I-G)
화학식 (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F) 및 (I-G)에서, Q는 한 개 이상의 알킬, 시클로알킬 또는 할로알킬 기에 의해 선택적으로 치환된 5-원 헤테로아릴 기이다.
본 발명은 화학식 (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F) 및 (I-G)의 화합물을 제조하는 공정을 포함한다.
본 발명은 화학식 (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F) 및 (I-G)의 화합물을 선택적으로 체크포인트 억제제와 같은 또 다른 물질과 조합하여 암으로 고통받는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 치료 방법을 추가로 포함한다.
도 1은 본원에 기재된 화합물에 대한 예시적인 합성 반응식을 보여주고;
도 2는 본원에 기재된 화합물에 대한 예시적인 합성 반응식을 보여주고;
도 3은 본원에 기재된 화합물에 대한 예시적인 합성 반응식을 보여주고;
도 4는 본원에 기재된 화합물에 대한 예시적인 합성 반응식을 보여주고;
도 5A - 5X는 본원에 개시된 화합물의 합성에서 중간체 화합물에 대한 예시적인 합성 반응식을 보여주고;
도 6 - 48은 본원에 개시된 다양한 예시적인 화합물에 대한 대표적인 합성 반응식을 보여준다.
도 49는 본원의 선택된 화합물에 대한 활성 데이터의 표를 보여준다.
다양한 도면에서 동일한 참조 기호는 동일한 요소를 나타낸다.
상세한 설명
본 발명은 Cbl-b 억제제에 결합하고 C-Cbl보다 선택성을 나타내거나 c-Cbl에 대해 억제 활성을 갖는 화합물에 관한 것이다. 이러한 화합물을 제조하는 방법, 그뿐만 아니라 이들의 효능 및 선택성, 또한 대사 및 투과 특성을 평가하기 위한 검정이 또한 본원에 기재되어 있다.
구조
본 발명은 화학식 (I-A)의 화합물,
(I-A)
여기서:
Q는 하나 이상의 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 할로알킬 기에 의해 선택적으로 치환된 5-원 헤테로아릴이고;
Y1 및 Y2는 독립적으로 CH, CF 또는 N이고;
R3, R4는 독립적으로 H, 할로겐, 알킬, CN, OH, 알콕시 및 할로알킬로부터 선택되고, 여기서 R3 및 R4 중 적어도 하나는 할로겐이고;
R5는 H, 할로, CN 또는 L1a-R10으로부터 선택되고, 여기서 L1a는 -C(L1bR11)(R12)-, -N(L1bR11)-, -C(=O)N(L1bR11)-, O, S, 카르보닐 또는 결합이고, 여기서:
L1b는 알킬렌 또는 결합이고; 그리고
R10, R11 및 R12는 독립적으로 H, 알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 시클로알킬, 가교 비시클릴, 접합 비시클릴, 스피로시클릴, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 아미도알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, R10, R11 및 R12는 각각 할로, CN, 아미노, 알킬아미노, 알킬 카르보닐, OH, 옥소, 알콕시, 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 알콕시알킬, 설폰아미딜, 알킬 설폰아미딜, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
X는 할로, 할로알킬 또는 시클로알킬이고; 그리고
Z는 -L2NR7R8 또는 -C(H)(NR7R8)R6a이고;
여기서:
L2는 -C(H)R6a-, -C(=O)- 또는 결합이고;
R6a = H, 알킬, 시클로알킬 또는 할로알킬이고; 그리고
R7 및 R8은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 스피로시클릴, 가교 비시클릴, 히드록시알킬, 헤테로시클릴 및 할로알킬로부터 선택되고,
여기서, R7 또는 R8 중 임의의 것이 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴인 경우, 상기 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 기는 설포닐, 할로, 히드록실, 알콕시, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 알콕시알킬, 알케닐, 히드록시알킬, 시아노, 카르복실알킬 및 할로알킬로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
또는
R7 및 R8은 이들 모두가 결합한 질소 원자와 함께:
3 - 8 원 포화 모노시클릭 고리를 형성하고,
여기서 포화 모노시클릭 고리는 설포닐, 할로, 히드록실, 알콕시, 알킬, 시클로알킬, 알콕시알킬, 알케닐, 히드록시알킬, 옥소, 카르복실알킬 및 할로알킬로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
단:
Y1 및 Y2가 모두 CH이고, R5 = H, X = CF3, Q가 2-메틸 트리아졸-1-일일 때:
R3 = R4 = F이고, L2가 CH2인 경우, 치환된 포화 모노시클릭 고리는 3-플루오로-아제티딘-1-일이 아니고;
R3 = R4 = F이고, L2가 CH(CH3)인 경우, 치환된 포화 모노시클릭 고리는 3-플루오로-피롤리딘-1-일이 아니고, 그리고
R3이 F이고, R4가 H이고, L2가 CH2인 경우, 치환된 포화 모노시클릭 고리는 4-플루오로시클로헥사민-1-일, 시클로헥사민-1-일 및 피롤리딘-1-일 중 하나가 아니고;
또는
R7 및 R8은 이들 모두가 결합한 질소 원자와 함께:
3 - 8 원 포화 스피로시클릭 고리를 형성하고,
여기서 포화 스피로시클릭 고리는 설포닐, 할로, 히드록실, 시아노, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 히드록시알킬, 옥소, 카르복실알킬 및 할로알킬로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
단:
Y1 및 Y2가 모두 CH이고, R3이 F이고 R4가 H이고, R5 = H이고, L2가 -C(H)R6-이고, R6이 H 또는 메틸이고, X = CF3이고, Q가 2-메틸 트리아졸-1-일일 때, 치환된 포화 스피로시클릭 고리는 5-아자스피로[2.4]헵트-5-일이 아니고;
또는
R7 및 R8은 이들 모두가 결합한 질소 원자와 함께:
3 - 8 원 포화 접합 비시클릭 고리를 형성하고,
여기서 포화 접합 비시클릭 고리는 설포닐, 할로, 히드록실, 시아노, 알콕시, 알킬, 시클로알킬, 알콕시알킬, 알케닐, 히드록시알킬, 옥소, 카르복실알킬 및 할로알킬로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
또는
R7 및 R8은 이들 모두가 결합한 질소 원자와 함께:
3 - 8 원 포화 가교 비시클릭 고리를 형성하고,
여기서 포화 가교 비시클릭 고리는 설포닐, 할로, 히드록실, 시아노, 알콕시, 알킬, 시클로알킬, 알콕시알킬, 알케닐, 히드록시알킬, 옥소, 카르복실알킬 및 할로알킬로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
단:
Y1 및 Y2가 모두 CH이고, R3이 F이고 R4가 H이고, R5 = H이고, L2가 CH2이고, X = CF3이고, Q가 2-메틸 트리아졸-1-일일 때, 치환된 포화 가교 비시클릭 고리는 7-아자비시클로[2.2.1]헵트-7-일, 3-플루오로-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일; 또는 8-아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일이 아니고;
또는 Z는 이고,
여기서:
L3은 -C(H)R6b-, -N(R6b)-, O, -OC(H)(R6b)-, S 또는 결합이고;
R6b = H, 알킬, 시클로알킬 또는 할로알킬이고;
J는 모노시클릭 고리, 스피로시클릭 고리, 가교 비시클릭 고리 및 접합 비시클릭 고리로부터 선택된 포화 3 - 10 원 아민 포함 고리, 또는 5 또는 6 원 헤테로방향족 고리, 또는 3 - 10 원 접합 헤테로방향족 고리 시스템이고, 여기서:
J는 하나 이상의 설포닐, 할로, 히드록실, 시아노, 알콕시, 알킬, 시클로알킬, 알콕시알킬, 알케닐, 히드록시알킬, 옥소, 카르복시알킬 또는 할로알킬 기에 의해 선택적으로 치환되고; 그리고
R9 = H, 알킬, 아미노알킬, 할로알킬 또는 카르복시알킬임;
그렇지 않으면
Z는 H임,
또는 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 포함한다.
화학식 (I-A)의 다수의 구체예가 또한 다음과 같이 포함되며, 여기서 임의의 특정 구체예가 다른 구체예 중 임의의 하나 이상의 특징(들)을, 이러한 특징(들)이 상충할 경우를 제외하고 추가로 포함할 수 있음을 이해해야 한다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (I-A)를 가지며, 여기서 R3은 F이고 R4는 H이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (I-A)를 가지며, 여기서 R5는 H이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (I-A)를 가지며, 여기서 Y1 = Y2 = CH이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (I-A)를 가지며, 여기서 X = CF3이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (I-A)를 가지며, 여기서 Q는 2-메틸 트리아졸-1-일 또는 이미다졸릴이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (I-A)를 가지며, 여기서 Z는 -C(H)R6NR7R8이고 R6은 H 또는 메틸이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (I-A)를 가지며, 여기서 Z는 -C(H)R6NR7R8이고 R7 및 R8은 이들 모두가 결합한 질소 원자와 함께, 아제티딘-1-일, 피롤리딘-1-일, 피페라진-1-일, 피페리딘-1-일, 모르폴린-4-일, 헥사히드로피리미딘-1-일 및 1,4-옥사제판-4-일로부터 선택된 포화 모노시클릭 고리를 형성한다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (I-A)를 가지며, 여기서 Z는 -L2NR7R8이고, L2는 CH2 또는 C(H)Me이고, R7 및 R8 및 이들 모두가 결합한 질소는 피페라진-1-일 고리를 형성한다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (I-A)를 가지며, 여기서 Z는 -L2NR7R8이고, L2는 CH2 또는 C(H)Me이고, R7 및 R8 및 이들 모두가 결합한 질소는 알킬, 설포닐, 아세틸, 할로알킬, 시클로알킬 및 옥세타닐로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환된 피페라진-1-일 고리를 형성한다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (I-A)를 가지며, 여기서 R7 및 R8은 이들 모두가 결합한 질소 원자와 함께 메틸, 플루오로메틸, 히드록시에틸, 클로로메틸, 히드록실, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 메톡시메틸, 디플루오로메틸, 메톡시에틸, 비닐, 메틸설포닐, 2-플루오로에틸, 아세틸 및 1,1,1-트리플루오로에틸로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된 3 - 8 원 포화 모노시클릭 고리를 형성한다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (I-A)를 가지며, 여기서 Z는 -C(H)R6NR7R8이고 R7 및 R8은 이들 모두가 결합한 질소 원자와 함께 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 2-히드록시에틸, 플루오로메틸, 클로로메틸, 히드록시메틸, 메톡시, 비닐, 히드록실, 메톡시메틸 및 디플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된 아제티딘-1-일 고리를 형성한다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (I-A)를 가지며, 여기서 아제티딘-1-일 고리는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 2-히드록시에틸, 플루오로메틸, 클로로메틸, 히드록시메틸, 메톡시, 비닐, 히드록실, 메톡시메틸 및 디플루오로메틸로부터 선택된 두 개의 기로 3-위치에서 치환된다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (I-A)를 가지며, 여기서 Z는 -C(H)R6NR7R8이고 R7 및 R8은 이들 모두가 결합한 질소 원자와 함께 6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵탄-1-일, 2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일, 5-아자스피로[2.3]헥산, 1,1-디플루오로-5-아자스피로[2.3]헥스-5-일 및 6-티아-1-아자스피로[3.3]헵트-1-일-6,6-디옥사이드로부터 선택된 스피로시클릭 고리를 형성한다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (I-A)를 가지며, 여기서 Z는 -C(H)R6NR7R8이고 R7 및 R8은 이들 모두가 결합한 질소 원자와 함께 3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일인 접합 비시클릭 고리를 형성한다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (I-A)를 가지며, 여기서 Z는 -C(H)R6NR7R8이고 R7 및 R8은 이들 모두가 결합한 질소 원자와 함께 2-아자비시클로[2.1.1]헥스-2-일인 가교 비시클릭 고리를 형성한다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (I-A)를 가지며, 여기서 Z는 -C(H)R6NR7R8이고 R6은 시클로프로필이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (I-A)를 가지며, 여기서 Z는 이고 L2는 메틸렌이다.
제1항에 있어서, Z는 이고, L2는 O이고, J는 1H-피라졸-4-일이고, R9 = H인 화합물.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (I-A)를 가지며, 여기서 Z는 이고, J는 3-아제티디닐이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (I-A)를 가지며, 여기서 Z는 H이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (I-A)를 가지며, 여기서 R7 및 R8은 이들 모두가 결합한 질소 원자와 함께 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 2-히드록시에틸, 플루오로메틸, 클로로메틸, 히드록시메틸, 메톡시, 비닐, 히드록실, 메톡시메틸 및 디플루오로메틸로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된 아제티딘-1-일 고리를 형성한다. 또 다른 구체예에서, 아제티딘-1-일 고리는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 2-히드록시에틸, 플루오로메틸, 클로로메틸, 히드록시메틸, 메톡시, 비닐, 히드록실, 메톡시메틸 및 디플루오로메틸로부터 선택된 두 개의 기로 3-위치에서 치환된다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (I-A)를 가지며, 여기서 R7 및 R8은 이들 모두가 결합한 질소 원자와 함께 6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵탄-1-일, 2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일, 5-아자스피로[2.3]헥산, 1,1-디플루오로-5-아자스피로[2.3]헥스-5-일 및 6-티아-1-아자스피로[3.3]헵트-1-일-6,6-디옥사이드로부터 선택된 스피로시클릭 고리를 형성한다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (I-A)를 가지며, 여기서 R7 및 R8은 이들 모두가 결합한 질소 원자와 함께 3-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-일인 접합 비시클릭 고리를 형성한다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (I-A)를 가지며, 여기서 R7 및 R8은 이들 모두가 결합한 질소 원자와 함께 2-아자비시클로[2.1.1]헥스-2-일인 가교 비시클릭 고리를 형성한다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (I-A)를 가지며, 여기서 Z는 -CH2NHR7이고, 여기서 R7은 알킬 기에 의해 치환된 시클로알킬이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (I-A)를 가지며, 여기서 R7은 1-메틸-시클로부트-1-일이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (I-A)를 가지며, 여기서 R5는 L1a-R10이다.
본 발명은 화학식 (I-B)의 화합물,
(I-B)
여기서:
Q는 하나 이상의 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 할로알킬 기에 의해 선택적으로 치환된 5-원 헤테로아릴이고;
Y1 및 Y2는 독립적으로 CH, CF 또는 N이고;
R1, R2, R3 및 R4는 각각 H, 할로, 알킬, 시클로알킬, CN, OH, 알콕시 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
여기서 R1, R2, R3 및 R4 중 적어도 하나는 할로겐이고;
R5는 H, 할로, CN 또는 L1a-R10으로부터 선택되고, 여기서 L1a는 -C(L1bR11)(R12)-, -N(L1bR11)-, -C(=O)N(L1bR11)-, O, S, 카르보닐 또는 결합이고, 여기서:
L1b는 알킬렌 또는 결합이고; 그리고
R10, R11 및 R12는 독립적으로 H, 알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 시클로알킬, 가교 비시클릴, 접합 비시클릴, 스피로시클릴, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 아미도알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, R10, R11 및 R12는 각각 할로, CN, 아미노, 알킬아미노, 알킬 카르보닐, OH, 옥소, 알콕시, 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 알콕시알킬, 설폰아미딜, 알킬 설폰아미딜, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
X는 할로, 할로알킬 또는 시클로알킬이고; 그리고
Z는 -L2NR7R8 또는 -C(H)(NR7R8)R6a이고;
여기서:
L2는 -C(H)R6a-, -C(=O)- 또는 결합이고;
R6a = H, 알킬, 시클로알킬 또는 할로알킬이고; 그리고
R7 및 R8은 H, 알킬, 시클로알킬, 스피로시클릴, 가교 비시클릴, 히드록시알킬, 아미노알킬, 헤테로시클릴 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고,
여기서, R7 또는 R8 중 임의의 것이 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴인 경우, 상기 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 기는 설포닐, 할로, 히드록실, 알콕시, 알킬, 시클로알킬, 알콕시알킬, 알케닐, 헤테로시클릴, 히드록시알킬, 시아노, 카르복실알킬 및 할로알킬로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
또는
R7 및 R8은 이들 모두가 결합한 질소 원자와 함께:
3 - 8 원 포화 모노시클릭 고리를 형성하고,
여기서 포화 모노시클릭 고리는 설포닐, 할로, 히드록실, 알콕시, 알킬, 시클로알킬, 알콕시알킬, 알케닐, 히드록시알킬, 옥소, 카르복실알킬 또는 할로알킬로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
단:
Y1 및 Y2가 모두 CH이고, R1 = F이고, R2 = 메틸이고, R3 = R4 = F이고, R5 = H이고, L2가 -CH2-이고, X = CF3이고, Q가 2-메틸 트리아졸-1-일일 때, 치환된 포화 모노시클릭 고리는 3-플루오로-아제티딘-1-일, 3-시아노-아제티딘-1-일, 3-메톡시-아제티딘-1-일, 3-디플루오로메틸-아제티딘-1-일, 3-시아노-피롤리딘-1-일, 3-플루오로-피롤리딘-1-일, 3,4-디플루오로-피롤리딘-1-일, 3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일 또는 3-메틸설포닐-피롤리딘-1-일이 아니고;
Y1 및 Y2가 모두 CH이고, R1 = F이고, R2 = 메틸이고, R3 = R4 = F이고, R5 = H이고, L2가 -CH(CH3)-이고, X = CF3이고, Q가 2-메틸 트리아졸-1-일일 때, 치환된 포화 모노시클릭 고리는 3-플루오로-피롤리딘-1-일이 아니고; 그리고
Y1 및 Y2가 모두 CH이고, R1 = F이고, R2 = 메틸이고, R3이 F이고, R4가 F이고, R5 = H이고, L2가 결합이고, X = CF3이고, Q가 2-메틸 트리아졸-1-일일 때, 치환된 포화 모노시클릭 고리는 피페라진-1-일, 4-메틸-피페라진-1-일 또는 2,4-디메틸-피페라진-1-일 중 하나가 아니고;
그리고
Y1 및 Y2가 모두 CH이고, R1 = F이고, R2 = 메틸이고, R3이 F이고, R4가 F이고, R5 = H이고, L2가 C(=O)이고, X = CF3이고, Q가 2-메틸 트리아졸-1-일일 때, 치환된 포화 모노시클릭 고리는 3-히드록시-피롤리딘-1-일 또는 3-디플루오로메틸-아제티딘-1-일 중 하나가 아니고;
또는
R7 및 R8은 이들 모두가 결합한 질소 원자와 함께:
3 - 8 원 포화 스피로시클릭 고리를 형성하고,
여기서 포화 스피로시클릭 고리는 설포닐, 할로, 히드록실, 시아노, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 히드록시알킬, 옥소, 카르복시알킬 또는 할로알킬로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
또는
R7 및 R8은 이들 모두가 결합한 질소 원자와 함께:
3 - 8 원 포화 접합 비시클릭 고리를 형성하고,
여기서 포화 접합 비시클릭 고리는 설포닐, 할로, 히드록실, 시아노, 알콕시, 알킬, 시클로알킬, 알콕시알킬, 알케닐, 히드록시알킬, 옥소, 카르복시알킬 및 할로알킬로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
또는
R7 및 R8은 이들 모두가 결합한 질소 원자와 함께:
3 - 8 원 포화 가교 비시클릭 고리를 형성하고,
여기서 포화 가교 비시클릭 고리는 설포닐, 할로, 히드록실, 시아노, 알콕시, 알킬, 시클로알킬, 알콕시알킬, 알케닐, 히드록시알킬, 옥소, 카르복시알킬 및 할로알킬로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
단:
Y1 및 Y2가 모두 CH이고, R1이 F이고, R2가 메틸이고, R3이 F이고, R4가 H이고, R5 = H이고, L2가 결합이고, X = CF3이고, Q가 2-메틸 트리아졸-1-일일 때, 치환된 포화 가교 비시클릭 고리는 5-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일, 2-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.2]옥트-2-일, 3-메틸-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-8-일 또는 8-메틸-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일 중 하나가 아니고;
또는 Z는 이고,
여기서:
L3은 -C(H)R6b-, -N(R6b)-, O, -OC(H)(R6b)-, S 또는 결합이고;
R6b = H, 알킬, 시클로알킬 또는 할로알킬이고;
J는 모노시클릭 고리, 접합 비시클릭 고리, 가교 비시클릭 고리 및 스피로시클릭 고리로부터 선택된 포화 3 - 10 원 아민 포함 고리, 또는 5 또는 6 원 헤테로방향족 고리, 또는 3 - 10 원 접합 헤테로방향족 고리 시스템이고, 여기서:
J는 탄소 원자를 통해 L3에 결합되고; 그리고
J는 하나 이상의 설포닐, 할로, 히드록실, 시아노, 알콕시, 알킬, 시클로알킬, 알콕시알킬, 알케닐, 히드록시알킬, 옥소, 카르복시알킬 또는 할로알킬 기에 의해 선택적으로 치환되고; 그리고
R9 = H, 알킬, 시클로알킬, 아미노알킬, 할로알킬 또는 카르복시알킬이고;
단,
L3이 -N(Me)-이고, Y1 및 Y2가 모두 CH이고, R1이 F이고, R2가 메틸이고, R3이 F이고, R4가 F이고, R5 = H이고, X = CF3이고, R9가 H이고, Q가 2-메틸 트리아졸-1-일일 때, J가 4-플루오로-피롤리딘-3-일이 아니고; 그리고
L3이 결합이고, Y1 및 Y2가 모두 CH이고, R1이 F이고, R2가 메틸이고, R3이 F이고, R4가 F이고, R5 = H이고, X = CF3이고, Q가 2-메틸 트리아졸-1-일인 경우, J는 3-플루오로-피리딘-5-일이 아니고;
그렇지 않으면 Z는 H이고;
그리고
단, Y1 및 Y2가 모두 CH이고, R2가 메틸이고, X = CF3이고, Q가 2-메틸 트리아졸-1-일일 때:
R3 = R4 = F이고, R1 = H인 경우, Z는 H가 아니고;
R3 = F이고, R4 = H이고, R1이 F 또는 H인 경우, Z는 H가 아니고; 그리고
R3 및 R4가 모두 H이고, R1 = F인 경우, Z는 H가 아님.
또는 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
화학식 (I-B)의 다수의 구체예가 또한 다음과 같이 포함되며, 여기서 임의의 특정 구체예가 다른 구체예 중 임의의 하나 이상의 특징(들)을, 이러한 특징(들)이 상충할 경우를 제외하고 추가로 포함할 수 있음을 이해해야 한다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (I-B)를 가지며, 여기서 R1은 F이고, R2는 메틸이고, R3은 F이고, R4는 H이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (I-B)를 가지며, 여기서 R1은 H 또는 F이고, R2는 F이고, R3 = R4 = H이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (I-B)를 가지며, 여기서 R5는 H이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (I-B)를 가지며, 여기서 Y1 = Y2 = CH이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (I-B)를 가지며, 여기서 X = CF3이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (I-B)를 가지며, 여기서 Q는 2-메틸 트리아졸-1-일 또는 이미다졸릴이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (I-B)를 가지며, 여기서 Z는 -L2NR7R8이고, L2는 CH2 또는 C(H)Me이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (I-B)를 가지며, 여기서 Z는 -C(H)R6NR7R8이고 R7 및 R8은 이들 모두가 결합한 질소 원자와 함께 메틸, 플루오로메틸, 히드록시에틸, 클로로메틸, 히드록실, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 메톡시메틸, 디플루오로메틸, 메톡시에틸, 비닐, 메틸설포닐, 2-플루오로에틸, 아세틸 및 1,1,1-트리플루오로에틸로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된 3 - 8 원 포화 모노시클릭 고리를 형성한다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (I-B)를 가지며, 여기서 Z는 -L2NR7R8이고, L2는 CH2 또는 C(H)Me이고, R7 및 R8 및 이들 모두가 결합한 질소는 알킬, 설포닐, 아세틸, 할로알킬, 시클로알킬 및 옥세타닐로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환된 피페라진-1-일 고리를 형성한다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (I-B)를 가지며, 여기서 Z는 -CH2NHR7이고, 여기서 R7은 알킬 기에 의해 치환된 시클로알킬이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (I-B)를 가지며, 여기서 R7은 1-메틸-시클로부트-1-일이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (I-B)를 가지며, 여기서 R5는 L1a-R10이다.
본 발명은 화학식 (I-C)의 화합물,
(I-C)
여기서:
Q는 하나 이상의 알킬, 아릴, 시클로알킬 또는 할로알킬 기에 의해 선택적으로 치환된 5-원 헤테로아릴이고;
Y1 및 Y2는 독립적으로 CH, CF 또는 N이고;
T1 및 T2는 각각 독립적으로 [-C(R1)(R2)-]n, -O-, -C(R1)(R2)-O-, >C=O, -C(R1)(R2)-C(=O)-, -C(R1)(R2)-S(=O)2- 및 >S(=O)2로부터 선택된 기이고, 단 T1 및 T2는 함께 -CH2-O-, -O-O- 또는 -O-C(=O)-O-가 아니고;
여기서 n = 0, 1 또는 2이고, R1 및 R2 각각은 H, 할로, 알킬, 알케닐, 시아노, 히드록실, 알콕시, 시클로알킬, 히드록시알킬 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 단 T1 및 T2가 함께 -CH2C(R1)(R2)CH2-이고, R1 및 R2 중 어느 것도 시아노가 아니고;
또는 R1 및 R2는 이들 모두가 결합한 탄소 원자와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리를 형성하고;
R3 및 R4는 H, 및 할로, 알킬, CN, OH, 알콕시 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 H, 할로, CN 또는 L1a-R10으로부터 선택되고, 여기서 L1a는 -C(L1bR11)(R12)-, -N(L1bR11)-, -C(=O)N(R11)-, O, S, 카르보닐 또는 결합이고, 여기서:
L1b는 알킬렌 또는 결합이고; 그리고
R10, R11 및 R12는 독립적으로 H, 알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 시클로알킬, 가교 비시클릴, 접합 비시클릴, 스피로시클릴, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 아미도알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, R10, R11 및 R12는 각각 할로, CN, 아미노, 알킬아미노, 알킬 카르보닐, OH, 옥소, 알콕시, 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 알콕시알킬, 설폰아미딜, 알킬 설폰아미딜, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
X는 할로, 할로알킬 또는 시클로알킬이고; 그리고
Z는 -L2NR7R8 또는 -C(H)(NR7R8)R6a이고;
여기서:
L2는 -C(H)R6a-, -C(=O)- 또는 결합이고;
R6a = H, 알킬, 시클로알킬 또는 할로알킬이고; 그리고
R7 및 R8은 H, 알킬, 스피로시클릴, 시클로알킬, 가교 비시클릴, 히드록시알킬, 헤테로시클릴 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고,
여기서, R7 또는 R8 중 임의의 것이 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴인 경우, 상기 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 기는 설포닐, 할로, 히드록실, 알콕시, 알킬, 시클로알킬, 알콕시알킬, 알케닐, 헤테로시클릴, 히드록시알킬, 시아노, 카르복시알킬 및 할로알킬로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
또는
R7 및 R8은 이들 모두가 결합한 질소 원자와 함께:
3 - 8 원 포화 모노시클릭 고리를 형성하고,
여기서 포화 단환 고리는 설포닐, 할로, 히드록실, 알콕시, 알킬, 시클로알킬, 알콕시알킬, 알케닐, 히드록시알킬, 옥소, 카르복시알킬 및 할로알킬로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
단:
Y1 및 Y2가 모두 CH이고, R3 = R4 = F이고, T1 및 T2가 모두 CH2이고, R5 = H이고, R6이 메틸이고, X = CF3이고, Q가 2-메틸 트리아졸-1-일일 때, 치환된 포화 모노시클릭 고리는 3-플루오로-피롤리딘-1-일이 아니고;
또는
R7 및 R8은 이들 모두가 결합한 질소 원자와 함께:
3 - 8 원 포화 스피로시클릭 고리를 형성하고,
여기서 포화 스피로시클릭 고리는 설포닐, 할로, 히드록실, 시아노, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 히드록시알킬, 옥소, 카르복시알킬 및 할로알킬로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
단:
Y1 및 Y2가 모두 CH이고, R3 및 R4가 모두 H이고, T1이 CH2 또는 -(CH2)-O-이고, T2가 (CH2)2이고 R5 = H이고, R6이 H 또는 메틸이고, X = CF3이고, Q가 2-메틸 트리아졸-1-일일 때, 치환된 포화 스피로시클릭 고리는 5-아자스피로[2.4]헵트-5-일이 아니고;
또는
R7 및 R8은 이들 모두가 결합한 질소 원자와 함께:
3 - 8 원 포화 접합 비시클릭 고리를 형성하고,
여기서 포화 접합 비시클릭 고리는 설포닐, 할로, 히드록실, 시아노, 알콕시, 알킬, 시클로알킬, 알콕시알킬, 알케닐, 히드록시알킬, 옥소, 카르복시알킬 및 할로알킬로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
또는
R7 및 R8은 이들 모두가 결합한 질소 원자와 함께:
3 - 8 원 포화 가교 비시클릭 고리를 형성하고,
여기서 포화 가교 비시클릭 고리는 설포닐, 할로, 히드록실, 시아노, 알콕시, 알킬, 시클로알킬, 알콕시알킬, 알케닐, 히드록시알킬, 옥소, 카르복시알킬 및 할로알킬로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
또는 Z는 이고,
여기서:
L3은 -C(H)R6b-, -N(R6b)-, O, -OC(H)(R6b)-, S 또는 결합이고;
R6b = H, 알킬, 시클로알킬 또는 할로알킬이고;
J는 모노시클릭 고리, 스피로시클릭 고리, 가교 비시클릭 고리, 또는 접합 비시클릭 고리, 또는 5 또는 6 원 헤테로방향족 고리, 또는 3 - 10 원 접합 헤테로방향족 고리 시스템으로부터 선택되는 고리를 포함하는 포화 3 - 10 원 포화 아민이고, 여기서:
J는 탄소 원자를 통해 L3에 결합되고; 그리고
J는 하나 이상의 설포닐, 할로, 히드록실, 시아노, 알콕시, 알킬, 시클로알킬, 알콕시알킬, 알케닐, 히드록시알킬, 옥소, 카르복시알킬 또는 할로알킬 기에 의해 선택적으로 치환되고; 그리고
R9 = H, 알킬, 아미노알킬, 할로알킬, 시클로알킬 또는 카르복시알킬이고;
그렇지 않으면
Z는 H임,
단:
Y1 및 Y2가 모두 CH이고, T = CF2 또는 CH(CH2OH) 또는 결합이고, R3 = R4 = H이고, R5 = H이고, R6이 H이고, X = CF3이고, Q가 2-메틸 트리아졸-1-일일 때, Z는 H가 아님;
또는 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
화학식 (I-C)의 다수의 구체예가 또한 다음과 같이 포함되며, 여기서 임의의 특정 구체예가 다른 구체예 중 임의의 하나 이상의 특징(들)을, 이러한 특징(들)이 상충할 경우를 제외하고 추가로 포함할 수 있음을 이해해야 한다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (I-C)을 가지며, 단 T1 및 T2는 함께 -CH2-O-CH2-가 아니다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (I-C)를 가지며, 여기서 R5는 H이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (I-C)를 가지며, 여기서 Y1 = Y2 = CH이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (I-C)를 가지며, 여기서 X = CF3이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (I-C)를 가지며, 여기서 Q는 2-메틸 트리아졸-1-일 또는 이미다졸릴이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (I-C)를 가지며, 여기서 Z는 -L2NR7R8이고, L2는 CH2 또는 C(H)Me이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (I-C)를 가지며, 여기서 Z는 -C(H)R6NR7R8이고 R7 및 R8은 이들 모두가 결합한 질소 원자와 함께 메틸, 플루오로메틸, 히드록시에틸, 클로로메틸, 히드록실, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 메톡시메틸, 디플루오로메틸, 메톡시에틸, 비닐, 메틸설포닐, 2-플루오로에틸, 아세틸 및 1,1,1-트리플루오로에틸로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된 3 - 8 원 포화 모노시클릭 고리를 형성한다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (I-C)를 가지며, 여기서 Z는 -L2NR7R8이고, L2는 CH2 또는 C(H)Me이고, R7 및 R8 및 이들 모두가 결합한 질소는 알킬, 설포닐, 아세틸, 할로알킬, 시클로알킬 및 옥세타닐로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환된 피페라진-1-일 고리를 형성한다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (I-C)를 가지며, 여기서 Z는 -CH2NHR7이고, 여기서 R7은 알킬 기에 의해 치환된 시클로알킬이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (I-C)를 가지며, 여기서 R7은 1-메틸-시클로부트-1-일이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (I-C)를 가지며, 여기서 R5는 L1a-R10이다.
화학식 (I-D)의 화합물,
여기서:
Q는 하나 이상의 알킬, 아릴, 시클로알킬 또는 할로알킬 기에 의해 선택적으로 치환된 5-원 헤테로아릴이고;
Y1 및 Y2는 독립적으로 CH, CF 또는 N이고;
T는 [-C(R2)(R3)-]n, -O-, -C(R2)(R3)-O-, >C=O 및 >S(=O)2로부터 선택된 기이고;
여기서 n = 0, 1 또는 2이고, R2 및 R3 각각은 H, 할로, 알킬, 알케닐, 시아노, 히드록실, 알콕시, 시클로알킬, 히드록시알킬 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R1 및 R4는 H, 및 할로, 알킬, CN, OH, 알콕시 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고;
R5는 H, 할로, CN 또는 L1a-R10으로부터 선택되고, 여기서 L1a는 -C(L1bR11)(R12)-, -N(L1bR11)-, -C(=O)N(L1bR11)-, O, S, 카르보닐 또는 결합이고, 여기서:
L1b는 알킬렌 또는 결합이고; 그리고
R10, R11 및 R12는 독립적으로 H, 알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 시클로알킬, 가교 비시클릴, 접합 비시클릴, 스피로시클릴, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 아미도알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, R10, R11 및 R12는 각각 할로, CN, 아미노, 알킬아미노, 알킬 카르보닐, OH, 옥소, 알콕시, 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 알콕시알킬, 설폰아미딜, 알킬 설폰아미딜, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
X는 할로, 할로알킬 또는 시클로알킬이고; 그리고
Z는 -L2NR7R8 또는 -C(H)(NR7R8)R6a이고;
여기서:
L2는 -C(H)R6a-, -C(=O)- 또는 결합이고;
R6a = H, 알킬, 시클로알킬 또는 할로알킬이고; 그리고
R7 및 R8은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 스피로시클릴, 가교 비시클릴, 히드록시알킬, 헤테로시클릴 및 할로알킬로부터 선택되고,
여기서, R7 또는 R8 중 임의의 것이 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴인 경우, 상기 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 기는 설포닐, 할로, 히드록실, 알콕시, 알킬, 시클로알킬, 알콕시알킬, 알케닐, 헤테로시클릴, 히드록시알킬, 시아노, 카르복시알킬 및 할로알킬로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
또는
R7 및 R8은 이들 모두가 결합한 질소 원자와 함께:
포화 모노시클릭 고리, 스피로시클릭 고리, 가교 비시클릭 고리, 또는 접합 비시클릭 고리로부터 선택된 3 - 10 원 시클릭 기를 형성하고, 여기서 3 - 10 원 시클릭 기는 설포닐, 할로, 히드록실, 알콕시, 알킬, 시클로알킬, 알콕시알킬, 알케닐, 히드록시알킬, 옥소, 카르복시알킬 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
단:
Y1 및 Y2가 모두 CH이고, X = CF3이고, R5가 H이고, R6이 H이고, Q가 2-메틸 트리아졸-1-일일 때:
T가 CH2인 경우, 3 - 10 원 시클릭 기는 3-플루오로-피롤리딘-1-일이 아니고;
또는 Z는 이고,
여기서:
L3은 -C(H)R6-, -N(R6)-, O, -OC(H)(R6b)-, S 또는 결합이고;
R6b = H, 알킬, 시클로알킬 또는 할로알킬이고;
J는 모노시클릭 고리, 스피로시클릭 고리, 가교 비시클릭 고리 및 접합 비시클릭 고리로부터 선택된 포화 3 - 10 원 아민 포함 고리, 또는 5 또는 6 원 헤테로방향족 고리, 또는 3 - 10 원 접합 헤테로방향족 고리 시스템이고, 여기서:
J는 탄소 원자를 통해 L3에 결합되고; 그리고
J는 하나 이상의 설포닐, 할로, 히드록실, 시아노, 알콕시, 알킬, 시클로알킬, 알콕시알킬, 알케닐, 히드록시알킬, 옥소, 카르복시알킬 또는 할로알킬 기에 의해 선택적으로 치환되고; 그리고
R9 = H, 알킬, 시클로알킬, 아미노알킬, 할로알킬 또는 카르복시알킬이고;
그렇지 않으면
Z는 H임,
단:
Y1 및 Y2가 모두 CH이고, X = CF3이고, R5가 H이고, Q가 2-메틸 트리아졸-1-일이고, T가 CH(R3)이고, 여기서 R2는 H 또는 메틸이고, 또는 T가 [CH2]2일 때, Z는 H가 아님;
또는 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
화학식 (I-D)의 다수의 구체예가 또한 다음과 같이 포함되며, 여기서 임의의 특정 구체예가 다른 구체예 중 임의의 하나 이상의 특징(들)을, 이러한 특징(들)이 상충할 경우를 제외하고 추가로 포함할 수 있음을 이해해야 한다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (I-D)를 가지며, 여기서 T는 -CH2- 또는 -(CH2)2-이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (I-D)를 가지며, 여기서 Q는 2-메틸 트리아졸-1-일 또는 이미다졸릴이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (I-D)를 가지며, 여기서 R5는 H이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (I-D)를 가지며, 여기서 Y1 = Y2 = CH이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (I-D)를 가지며, 여기서 X = CF3이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (I-D)를 가지며, 여기서 Q는 2-메틸 트리아졸-1-일 또는 이미다졸릴이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (I-D)를 가지며, 여기서 Z는 -L2NR7R8이고, L2는 CH2 또는 C(H)Me이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (I-D)를 가지며, 여기서 Z는 -C(H)R6NR7R8이고 R7 및 R8은 이들 모두가 결합한 질소 원자와 함께 메틸, 플루오로메틸, 히드록시에틸, 클로로메틸, 히드록실, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 메톡시메틸, 디플루오로메틸, 메톡시에틸, 비닐, 메틸설포닐, 2-플루오로에틸, 아세틸 및 1,1,1-트리플루오로에틸로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된 3 - 8 원 포화 모노시클릭 고리를 형성한다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (I-D)를 가지며, 여기서 Z는 -L2NR7R8이고, L2는 CH2 또는 C(H)Me이고, R7 및 R8 및 이들 모두가 결합한 질소는 알킬, 설포닐, 아세틸, 할로알킬, 시클로알킬 및 옥세타닐로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환된 피페라진-1-일 고리를 형성한다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (I-D)를 가지며, 여기서 Z는 -CH2NHR7이고, 여기서 R7은 알킬 기에 의해 치환된 시클로알킬이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (I-D)를 가지며, 여기서 R7은 1-메틸-시클로부트-1-일이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (I-D)를 가지며, 여기서 R5는 L1a-R10이다.
화학식 (I-E)의 화합물,
(I-E)
여기서:
Q는 하나 이상의 알킬, 아릴, 시클로알킬 또는 할로알킬 기에 의해 선택적으로 치환된 5-원 헤테로아릴 기이고;
Y1 및 Y2는 독립적으로 CH, CF 또는 N이고;
R1, R2, R3, R4는 H, 할로겐, 알킬, 시클로알킬, CN, OH, 알콕시 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 또는
R1 및 R2는 이들 모두가 결합한 탄소 원자와 함께 할로겐, CN, OH, 설포닐, 알콕시, 알킬, 시클로알킬, 히드록시알킬 또는 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된 3 - 5 원 시클로알킬 또는 헤테로시클릴을 형성하고; 또는
R2 및 R3은 이들이 각각 결합된 두 개의 탄소 원자와 함께 할로겐, OH, 알콕시, 시아노, 설포닐, 할로알킬, 히드록시알킬, 알킬, 시클로알킬 또는 알콕시알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된 3 - 6 원 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 고리를 형성하고;
R5는 H, 할로, CN 또는 L1a-R6으로부터 선택되고, 여기서 L1a는 -C(L1b R7)(R8)-, -N(L1b R7)-, -C(=O)N(L1bR7)-, O, S, 카르보닐 또는 결합이고, 여기서:
L1b는 알킬렌 또는 결합이고; 그리고
R6, R7 및 R8은 독립적으로 H, 알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 시클로알킬, 가교 비시클릴, 접합 비시클릴, 스피로시클릴, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 아릴, 아미도알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고, R6, R7 및 R8은 할로, CN, 아미노, 알킬아미노, 알킬 카르보닐, OH, 옥소, 알콕시, 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 알콕시알킬, 설폰아미딜, 알킬 설폰아미딜, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환되고;
X는 할로, 할로알킬 또는 시클로알킬이고; 그리고
L2는 -C(H)R9-, -C(=O)- 또는 결합이고, 여기서 R9 = H, 알킬, 시클로알킬 또는 할로알킬이고;
R12, R13, R14, R15 및 R16은 각각 H, 설포닐, 할로, 히드록실, 알콕시, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 알콕시알킬, 알케닐, 히드록시알킬, 옥소, 카르복시알킬 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, R12, R13, R14, R15 또는 R16 중 하나가 알킬, 알케닐 또는 할로알킬인 경우, 상기 알킬, 알케닐 또는 할로알킬은 하나 이상의 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 기에 의해 선택적으로 치환되고; 또는
R12, R13, R14, R15 및 R16의 임의의 쌍은 이들이 결합된 피페라진 고리 탄소 원자와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클릴, 고리를 형성하고, 여기서 고리는 하나 이상의 할로, 히드록실, 알콕시, 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 기에 의해 선택적으로 치환되고;
단, Y1 및 Y2가 모두 CH이고, R1 = F이고, R2 = 메틸이고, R3 = R4 = F이고, R5 = H이고, R13 = R14 = R15 = H이고, X = CF3이고, Q가 2-메틸 트리아졸-1-일이고, L1이 결합일 때, R12는 메틸이 아니고, R16은 H 또는 메틸이 아님,
또는 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.
화학식 (I-E)의 다수의 구체예가 또한 다음과 같이 포함되며, 여기서 임의의 특정 구체예가 다른 구체예 중 임의의 하나 이상의 특징(들)을, 이러한 특징(들)이 상충할 경우를 제외하고 추가로 포함할 수 있음을 이해해야 한다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (I-E)를 가지며, 여기서 R1, R2, R3 및 R4 중 적어도 하나는 할로겐이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (I-E)를 가지며, 여기서 Q는 2-메틸 트리아졸-1-일 또는 이미다졸릴이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (I-E)를 가지며, 여기서 X는 CF3이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (I-E)를 가지며, 여기서 Y1 및 Y2는 모두 CH이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (I-E)를 가지며, 여기서 R1 및 R2는 이들 모두가 결합한 탄소 원자와 함께 옥세탄 고리를 형성한다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (I-E)를 가지며, 여기서 R1 및 R2는 이들 모두가 결합한 탄소 원자와 함께 시클로프로필, 시클로부틸 또는 옥세탄으로부터 선택된 고리를 형성한다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (I-E)를 가지며, 여기서 R2 및 R3은 이들이 각각 결합된 두 개의 탄소 원자와 함께 시클로프로필 또는 시클로부틸 고리를 형성한다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (I-E)를 가지며, 여기서 R5는 H이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (I-E)를 가지며, 여기서 L2는 CH2이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (I-E)를 가지며, 여기서 R12, R13, R14, R15 및 R16 중 하나는 이소프로필이고 다른 것은 H이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (I-E)를 가지며, 여기서 Z는 -CH2NHR7이고, 여기서 R7은 알킬 기에 의해 치환된 시클로알킬이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (I-E)를 가지며, 여기서 R7은 1-메틸-시클로부트-1-일이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (I-E)를 가지며, 여기서 R5는 L1a-R10이다.
화학식 (I-F)의 화합물,
(I-F)
여기서:
Q는 하나 이상의 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 할로알킬 기에 의해 선택적으로 치환된 5-원 헤테로아릴이고;
Y1 및 Y2는 독립적으로 CH, CF 또는 N이고;
R1은 알킬이고 R2는 H이고, 또는 R1 및 R2는 함께 -CH2OCH2-이고;
R3은 H 또는 알킬 할로겐이고;
R5는 H, 할로, CN 또는 L1a-R10으로부터 선택되고, 여기서 L1a는 -C(L1bR11)(R12)-, -N(L1bR11)-, -C(=O)N(L1bR11)-, O, S, 카르보닐 또는 결합이고, 여기서:
L1b는 알킬렌 또는 결합이고; 그리고
R10, R11 및 R12는 독립적으로 H, 알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 시클로알킬, 가교 비시클릴, 접합 비시클릴, 스피로시클릴, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 아미도알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고, R10, R11 및 R12는 각각 할로, CN, 아미노, 알킬아미노, 알킬 카르보닐, OH, 옥소, 알콕시, 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 알콕시알킬, 설폰아미딜, 알킬 설폰아미딜, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
X는 할로, 할로알킬 또는 시클로알킬이고; 그리고
Z는 -L2NR7R8 또는 -C(H)(NR7R8)R6a이고;
여기서:
L2는 -C(H)R6a-, -C(=O)- 또는 결합이고;
R6a = H, 알킬, 시클로알킬 또는 할로알킬이고; 그리고
R7 및 R8은 H, 알킬, 시클로알킬, 스피로시클릴, 가교 비시클릴, 히드록시알킬, 아미노알킬, 헤테로시클릴 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고,
여기서, R7 또는 R8 중 임의의 것이 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴인 경우, 상기 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 기는 설포닐, 할로, 히드록실, 알콕시, 알킬, 시클로알킬, 알콕시알킬, 알케닐, 헤테로시클릴, 히드록시알킬, 시아노, 카르복시알킬 및 할로알킬로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
또는
R7 및 R8은 이들 모두가 결합한 질소 원자와 함께 설포닐, 할로, 알콕시, 알킬, 시클로알킬, 알콕시알킬, 알케닐, 아미노알킬, 히드록시알킬, 카르복시알킬 및 할로알킬로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된 5-원 포화 모노시클릭 고리를 형성하고;
또는
또는 Z는 이고,
여기서:
L3은 -C(H)R6b-, -N(R6b)-, O, -OC(H)(R6b)-, S 또는 결합이고;
R6b = H, 알킬, 시클로알킬 또는 할로알킬이고;
J는 모노시클릭 고리, 스피로시클릭 고리, 가교 비시클릭 고리 및 접합 비시클릭 고리로부터 선택된 포화 3 - 10 원 아민 포함 고리, 또는 5 또는 6 원 헤테로방향족 고리, 또는 3 - 10 원 접합 헤테로방향족 고리 시스템이고, 여기서:
J는 탄소 원자를 통해 L3에 결합되고; 그리고
J는 하나 이상의 설포닐, 할로, 히드록실, 시아노, 알콕시, 알킬, 시클로알킬, 알콕시알킬, 알케닐, 히드록시알킬, 옥소, 카르복시알킬 또는 할로알킬 기에 의해 선택적으로 치환되고; 그리고
R9 = H, 알킬, 아미노알킬, 할로알킬 또는 카르복시알킬임;
또는 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
화학식 (I-F)의 다수의 구체예가 또한 다음과 같이 포함되며, 여기서 임의의 특정 구체예가 다른 구체예 중 임의의 하나 이상의 특징(들)을, 이러한 특징(들)이 상충할 경우를 제외하고 추가로 포함할 수 있음을 이해해야 한다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (I-F)를 가지며, 여기서 Z는 이고, L3은 결합이고, R9는 H이고, J는 포화 모노시클릭 고리이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (I-F)를 가지며, 여기서 J는 5-원 포화 모노시클릭 고리이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (I-F)를 가지며, 여기서 R3은 H이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (I-F)를 가지며, 여기서 R5는 H이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (I-F)를 가지며, 여기서 Y1 = Y2 = CH이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (I-F)를 가지며, 여기서 X = CF3이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (I-F)를 가지며, 여기서 Q는 2-메틸 트리아졸-1-일 또는 이미다졸릴이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (I-F)를 가지며, 여기서 R7은 H이고 R8은 알킬이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (I-F)를 가지며, 여기서 Z는 -CH2NHR7이고, 여기서 R7은 알킬 기에 의해 치환된 시클로알킬이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (I-F)를 가지며, 여기서 R7은 1-메틸-시클로부트-1-일이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (I-F)를 가지며, 여기서 R5는 L1a-R10이다.
화학식 (I-G)의 화합물,
(I-G)
여기서:
Q는 하나 이상의 아릴, 알킬, 시클로알킬 또는 할로알킬 기에 의해 선택적으로 치환된 5-원 헤테로아릴 기이고;
Y1 및 Y2는 독립적으로 CH, CF 또는 N이고;
R1, R2, R3, R4는 H, 할로겐, 알킬, 시클로알킬, CN, OH, 알콕시 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고; 또는
R1 및 R2는 이들 모두가 결합한 탄소 원자와 함께 할로겐, CN, OH, 설포닐, 알콕시, 알킬, 시클로알킬, 히드록시알킬 또는 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된 3 - 5 원 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리를 형성하고;
R5는 H, 할로, CN 또는 L1a-R6으로부터 선택되고, 여기서 L1a는 -C(L1b R7)(R8)-, -N(L1b R7)-, -C(=O)N(L1bR7)-, O, S, 카르보닐 또는 결합이고, 여기서:
L1b는 알킬렌 또는 결합이고; 그리고
R6, R7 및 R8은 독립적으로 H, 알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 시클로알킬, 가교 비시클릴, 접합 비시클릴, 스피로시클릴, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 아릴, 아미도알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고, R6, R7 및 R8은 할로, CN, 아미노, 알킬아미노, 알킬 카르보닐, OH, 옥소, 알콕시, 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 알콕시알킬, 설폰아미딜, 알킬 설폰아미딜, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환되고;
X는 할로, 할로알킬 또는 시클로알킬이고;
L2는 -C(H)R9-, -C(=O)- 또는 결합이고, 여기서 R9 = H, 알킬, 시클로알킬 또는 할로알킬이고; 그리고
Z는 H, 설포닐, 할로, 히드록실, 알콕시, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 알콕시알킬, 알케닐, 히드록시알킬, 옥소, 카르복실알킬 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 3 - 10 원 고리 시스템이고;
또는 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
화학식 (I-G)의 다수의 구체예가 또한 다음과 같이 포함되며, 여기서 임의의 특정 구체예가 다른 구체예 중 임의의 하나 이상의 특징(들)을, 이러한 특징(들)이 상충할 경우를 제외하고 추가로 포함할 수 있음을 이해해야 한다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (I-G)를 가지며, 여기서 Z는 알킬 기에 의해 치환된 모노시클릭 고리이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (I-G)를 가지며, 여기서 R1, R2, R3 및 R4 중 적어도 하나는 할로겐이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (I-G)를 가지며, 여기서 Q는 2-메틸 트리아졸-1-일 또는 이미다졸릴이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (I-G)를 가지며, 여기서 X는 CF3이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (I-G)를 가지며, 여기서 Y1 및 Y2는 모두 CH이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (I-G)를 가지며, 여기서 R1 및 R2는 이들 모두가 결합한 탄소 원자와 함께 옥세탄 고리를 형성한다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (I-G)를 가지며, 여기서 R1 및 R2는 이들 모두가 결합한 탄소 원자와 함께 시클로프로필, 시클로부틸 또는 옥세탄으로부터 선택된 고리를 형성한다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (I-G)를 가지며, 여기서 Z는 -CH2NHR7이고, 여기서 R7은 알킬 기에 의해 치환된 시클로알킬이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (I-G)를 가지며, 여기서 R7은 1-메틸-시클로부트-1-일이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (I-G)를 가지며, 여기서 R5는 L1a-R10이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (I-G)를 가지며, 여기서 R5는 H이다.
일부 구체예에서, 화합물은 화학식 (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F) 또는 (I-G), 또는 이의 임의의 상기 구체예를 가지며, 여기서 Q는 4-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-2-일, 4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일, 5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일, 5-메틸-1H-피라졸-1-일, 3-메틸-1H-피라졸-1-일, 1-메틸-1H-이미다졸-2-일 또는 4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일이다.
본원에서 명시적으로 확인된 바와 같은 임의의 화합물은 또한 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 간주되고, 하기 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용매화물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 다음 목록에서 페이지마다 문자 체계( a), b), c) … 등)는 페이지별로 용이하게 보기 위한 것이다.
본 발명은 치료적 유효량의 화학식 (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F) 또는 (I-G)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 암 치료 방법을 추가로 포함한다.
정의
용어 "a" 또는 "an" 대상은 해당 대상 중 하나 이상을 지칭할 수 있음에 유의해야 한다. 이와 같이, 용어 "a"(또는 "an"), "하나 이상" 및 "적어도 하나"는 본원에서 상호 교환적으로 사용될 수 있다.
본원에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본원에서 달리 구체적으로 정의되지 않는 한 각각 당업자가 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 사용된 숫자(예를 들어, 양, 온도 등)와 관련하여 정확성을 보장하기 위해 노력했지만 이 개시내용을 읽을 때 일부 실험적 오차 및 편차가 고려되어야 한다.
본 명세서 및 청구범위 전반에 걸쳐, 단어 "포함하다(comprise)", 포함하다"(comprises)" 및 "포함하는(comprising)"은 문맥에서 달리 요구하는 경우를 제외하고는 비배타적인 의미로 사용된다. 본원에 기재된 구체예는 구체예로 "이루어진" 및/또는 "본질적으로 이루어진" 구체예를 포함하고 배타적으로 정의된 것으로서 일부 양태를 지칭하는 것으로 이해되어야 한다.
본원에서 사용된 용어 "약"은 값을 언급할 때 명시된 양으로부터 일부 구체예에서 ± 50%, 일부 구체예에서 ± 20%, 일부 구체예에서 ± 10%, 일부 구체예에서 ± 5%, 일부 구체예에서 ± 1%, 일부 구체예에서 ± 0.5% 및 일부 구체예에서 ± 0.1%의 변동을 포함하는 것을 의미하고, 그와 같은 변동은 개시된 방법을 수행하거나 개시된 조성물을 사용하는 데 적절하다.
값의 범위가 제공되고 문맥이 달리 명확하게 지시하지 않는 한, 하한 단위의 10분의 1까지, 범위의 상한과 하한 사이의 각 개재하는 값도 공개되며, 그 언급된 범위의 임의의 다른 언급되거나 개재하는 값이 본 발명 내에 포함되는 것으로 이해된다. 더 작은 범위에 독립적으로 포함될 수 있는 이러한 작은 범위의 상한 및 하한이 또한 발명 내에 포함되며, 언급된 범위에서 임의의 구체적으로 배제된 한계가 적용된다. 언급된 범위가 한계 중 하나 또는 둘 모두를 포함하는 경우에, 포함된 한계 중 하나 또는 둘 모두를 제외하는 범위도 본 발명에 포함된다.
화학 구조는 유기 화학의 통상적인 표시 원리에 따라 본원에서 묘사된다: 구체적으로, 탄소 원자는 비수소 원자와의 결합만으로 나타나며; 탄소 원자에 결합된 수소 원자는 (입체화학을 지정하기 위해 필요한 경우를 제외하고) 나타나지 않는다. 상응하게, 화학식에서 특정 위치를 차지하는 대체 치환기 또는 기를 고려할 때, (달리 지정되지 않은 경우) 충분한 수의 수소 원자가 존재하여 일반적인 원자가가 충족되는 것으로 가정해야 한다. 일반적인 탄소 원자가는 4이다.
"같은 자리(geminal)"는 동일한 원자에 부착된 두 모이어티 사이의 관계를 지칭한다. 예를 들어, 모이어티 -CH2-CRxRy-에서, Rx 및 Ry는 서로 같은 자리이고, Rx는 Ry에 대해 같은 자리 R 기로 지칭될 수 있다.
"이웃 자리(vicinal)"는 인접한 원자에 부착된 두 모이어티 사이의 관계를 지칭한다. 예를 들어, 잔기 -CHRx-CHRy-에서, Rx 및 Ry는 이웃 자리이고 Rx는 Ry에 대해 이웃 자리 R 기로 지칭될 수 있다.
달리 명시되지 않는 한 "선택적으로 치환된"은 기가 치환되지 않을 수 있거나, 치환기가 서로 동일하거나 상이할 수 있도록 하나 이상(예를 들어 1, 2, 3, 4 또는 5)의 비수소 원자 또는 1가 기에 의해 치환될 수 있음을 의미한다. 한 구체예에서, 선택적으로 치환된 기는 한 개의 치환기를 갖는다. 또 다른 구체예에서, 선택적으로 치환된 기는 두 개의 치환기를 갖는다. 또 다른 구체예에서, 선택적으로 치환된 기는 세 개의 치환기를 갖는다. 또 다른 구체예에서, 선택적으로 치환된 기는 네 개의 치환기를 갖는다. 일부 구체예에서, 선택적으로 치환된 기는 1 내지 2, 1 내지 3, 1 내지 4 또는 1 내지 5 개의 치환기를 갖는다. 그 자체가 하나 초과의 치환기를 수용할 수 있는 원자(예를 들어 고리 탄소 원자, 또는 말단 메틸 기)를 기가 포함하는 경우, 해당 기에 적용되는 "선택적으로 치환된"은 하나의 원자가 상황에 따라 둘 이상의 치환기로 치환된 기를 포함한다.
헤테로원자는 탄소 또는 수소 이외의 임의의 원자를 지칭한다. 작은 유기 분자에서 발견되는 전형적인 헤테로원자는 질소, 산소, 플루오린, 인, 황, 염소 및 브로민으로부터 선택된다. 헤테로원자가 고리의 가능한 구성원으로 명시되는 경우 (또는 또 다른 2가 맥락에서), 할로겐과 같은 1가 원자는 그 경우에서 제외되는 것으로 이해해야 한다.
본원에서 사용된 "알킬"은 모 알칸의 하나의 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거하여 유도된 포화 선형(즉, 비분지) 또는 분지형 1가 탄화수소 작용기를 지칭한다. 라디칼로서 n 개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기는 화학식 CnH2n+1을 갖는다. 주어진 수의 탄소 원자를 갖는 알킬 기는 다음과 같이 지정될 수 있다: n 개의 탄소 원자를 갖는 임의의 알킬 라디칼을 나타내는 Cn-알킬, 또는 n1 내지 n2 개의 탄소 원자를 갖는 임의의 알킬 라디칼을 나타내는 Cn1-n2-알킬. 따라서 C1-10은 한 개 내지 열 개의 탄소 원자를 갖는 임의의 알킬 라디칼을 의미한다. 본원에서 관심있는 특정 알킬 기는 1 내지 20 개의 탄소 원자를 갖는 것("C1-20-알킬"), 1 내지 12 개의 탄소 원자를 갖는 것("C1-12-알킬"), 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 것("C1-6-알킬"), 2 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 것("C2-6-알킬"), 또는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 것("C1-4-알킬")이다. 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, sec-부틸을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 알킬 기는 그 구조의 임의의 탄소 원자에서 또 다른 기 또는 모이어티에 결합될 수 있음을 이해해야 한다: 따라서, 예를 들어, 부탄-1-일(n-부틸) 및 부탄-2-일(sec-부틸)은 본원의 정의에 의해 고려된다.
알킬아미노는 적어도 하나의 알킬 치환기를 갖는 아미노 기를 지칭한다. 디알킬아미노는 알킬아미노의 특별한 경우이다.
본원에서 사용된 "알케닐"은 적어도 하나의 올레핀성 불포화 부위를 갖는, 즉, 탄소-탄소 이중 결합(화학식 C=C로 표시됨)의 적어도 하나의 예를 갖는, 그리고 지정된 수의 탄소 원자를 갖는 불포화 선형(즉 비분지형) 또는 분지형 1가 탄화수소 작용기를 지칭한다. 라디칼로서 n 개의 탄소 원자 및 단일 이중-결합을 갖는 알케닐 기는 화학식 CnH2n-1을 갖고 모 알켄의 하나의 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거하여 유도된다. 주어진 수의 탄소 원자를 갖는 알케닐 기는 다음과 같이 지정될 수 있다: n 개의 탄소 원자를 갖는 임의의 알케닐 라디칼을 나타내는 Cn-알케닐, 또는 n1 내지 n2 개의 탄소 원자를 갖는 임의의 알케닐 라디칼을 나타내는 Cn1-n2-알케닐. 따라서 C2-10-알케닐은 두 개 내지 열 개의 탄소 원자를 갖는 알케닐 기를 의미한다. 알케닐 기는 주어진 이중 결합에 대해 "시스" 또는 "트랜스" 배열, 또는 "E" 또는 "Z" 배열인 구성 탄소 원자를 포함할 수 있다. 특정 알케닐 기는 2 내지 20 개의 탄소 원자를 갖는 것("C2-20-알케닐"), 2 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 것("C2-8-알케닐"), 2 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 것("C2-6-알케닐"), 또는 2 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 것("C2-4-알케닐")이다. 바람직한 알케닐 기는 한 개의 이중 결합을 갖는다. 다른 알케닐 기는 두 개의 이중 결합을 가질 수 있다 (그리고 디에닐로 지칭될 수 있다). 한 개 초과의 이중 결합을 갖는 알케닐 기에서, 한 쌍의 이중 결합은 한 개의 탄소-탄소 단일 결합에 의해 분리될 수 있으며, 이 경우 배열은 "공액된"으로 지칭되고, 또는 한 개 초과의 탄소-탄소 단일 결합에 의해 분리될 수 있다. 알케닐 기의 예는 에테닐(또는 비닐), 프로프-1-에닐, 프로프-2-에닐(또는 알릴), 2-메틸프로프-1-에닐, 부트-1-에닐, 부트-2-에닐, 부트-3-에닐, 부타-1,3-디에닐, 2-메틸부타-1,3-디에닐와 같은 기, 이의 동족체 및 이성질체 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 "알키닐"은 적어도 하나의 아세틸렌성 불포화 부위를 갖는, 즉, 탄소-탄소 삼중 결합(화학식 C≡C로 표시됨)의 적어도 한 예를 갖는, 그리고 지정된 수의 탄소 원자를 갖는 불포화 선형(즉 비분지형) 또는 분지형 1가 탄화수소를 지칭한다. 라디칼로서 n 개의 탄소 원자 및 단일 삼중-결합을 갖는 알키닐 기는 화학식 CnH2n-3을 갖고 모 알킨의 하나의 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거하여 유도된다. 주어진 수의 탄소 원자를 갖는 알키닐 기는 다음과 같이 지정될 수 있다: n 개의 탄소 원자를 갖는 임의의 알키닐 라디칼을 나타내는 Cn-알키닐, 또는 n1 내지 n2 개의 탄소 원자를 갖는 임의의 알키닐 라디칼을 나타내는 Cn1-n2-알키닐. 특정 알키닐 기는 2 내지 20 개의 탄소 원자를 갖는 것("C2-20-알키닐"), 2 내지 8 개의 탄소 원자를 갖는 것("C2-8-알키닐"), 2 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 것("C2-6-알키닐"), 또는 2 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 것("C2-4-알키닐")이다. 알키닐 기의 예는 에티닐(또는 아세틸레닐), 프로프-1-이닐, 프로프-2-이닐(또는 프로파길), 부트-1-이닐, 부트-2-이닐, 부트-3-이닐과 같은 기, 이의 동족체 및 이성질체 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에서 사용된 "알킬레닐"은 지정된 수의 탄소 원자를 갖는 포화 선형(즉, 비분지형) 또는 분지형 2가 탄화수소 기를 지칭한다. 라디칼로서 n 개의 탄소 원자를 갖는 알킬렌 기는 화학식 -CnH2n-을 갖는다. 특정 알킬렌 기는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 것("C1-6-알킬렌"), 1 내지 5 개의 탄소 원자를 갖는 것("C1-5-알킬렌"), 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 것("C1-4-알킬렌"), 또는 2 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는 것("C2-3-알킬렌")이다. 알킬렌 라디칼의 예는 메틸렌 (-CH2-), 에틸렌 (-CH2-CH2-), 프로필렌 (-CH2-CH2-CH2-), 부틸렌 (-CH2-CH2-CH2-CH2-), sec-부틸렌 (-CH(CH3)-CH2-CH2-) 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
시클릭(고리 포함) 모이어티는 고리에서 함께 결합된 원자를 포함하고, 하나 이상의 고리 원자에 결합된 수소 원자 이외의 하나 이상의 치환기를 갖는다. 고리의 각 원자는 다각형의 꼭지점을 정의한다. 시클릴로 표시되는 시클릭 라디칼은 하나의 고리 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거하여 유도된다.
시클릭 모이어티는 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭일 수 있다. 시클릭 모이어티는 모노시클릭, 접합 고리 시스템, 스피로-고리 시스템 및 가교 고리 시스템을 포함한다.
두 개의 고리 원자는 동일한 고리에서 서로 결합되어 있는 경우 고리에서 서로 인접해 있다. 4 개 이상의 고리 원자를 갖는 고리에서, 인접한 원자는 서로 결합되지만 동일한 고리에서 다른 원자와는 결합되지 않는다. 3-원 고리에서, 각 원자는 필연적으로 고리에서 서로 다른 원자와 결합된다. 두 개의 인접한 고리 원자는 고리의 한 "가장자리"를 정의한다.
두 개 이상의 시클릭 모이어티는 몇 가지 방법 중 하나로 서로 결합하여 한 개 초과의 고리를 포함하는 고리 시스템을 형성할 수 있다. 비시클릭 고리 시스템은 함께 연결된 두 개 이상의 고리를 포함하는 것이다.
두 개의 고리 원자가 두 고리 모두에서 서로 인접하고 두 고리 모두에서 공통인 경우 두 개의 고리는 서로 접합된다. 이러한 고리는 "가장자리"를 공유하는 것으로 언급된다.
스피로시클릭 고리 시스템은 단일 꼭지점을 공유하는 한 쌍의 고리를 포함한다. 이러한 시스템은 두 고리가 단일 고리 원자를 공유하는 고리 접합을 포함한다. 스피로시클릭 고리 시스템은 고리 원자로서 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다.
가교 고리 시스템은 두 개 이상의 비인접 고리 원자가 두 개 이상의 고리에 의해 공유되는 적어도 한 쌍의 고리를 포함한다. 해당하는 두 개의 비인접 고리 원자는 "다리목(bridgehead)" 원자로 지칭되며 다리목 원자의 쌍은 세 개의 상이한 고리의 구성원이지만, 가장 간단한 이러한 고리 시스템은 일반적으로 "가교 비시클릭 고리"로 지칭된다. 가교 비시클릭 고리를 포함하는 카르보시클릭 라디칼의 예는 노르보르닐 및 아다만틸이다. 가교 비시클릭 고리 시스템은 고리 원자로서 하나 이상의 헤테로원자를 포함할 수 있다.
연쇄 고리 시스템은 서로 연결되어 있지만 고리 원자를 공유하지 않는 두 개의 고리를 포함한다: 하나의 고리는 다른 것의 치환기이고, 그 반대도 마찬가지이다. 비페닐은 연쇄 고리 시스템의 예이다.
고리 시스템은 서로 접합되거나 연쇄되거나, 스피로-연결되거나, 가교된 고리의 쌍, 또는 세 개 이상의 고리의 경우, 이의 조합된 방식으로 연결된 고리의 쌍을 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 "카르보사이클"은 지정된 환형(즉 고리) 탄소 원자의 수를 갖는 방향족, 포화 또는 불포화 시클릭 1가 탄화수소 기를 지칭한다 (즉 C3-10은 세 개 내지 열 개의 환형 탄소 원자를 의미한다). 카르보시클릭 기는 단일 고리("모노사이클") 또는 한 개 초과의 고리("비사이클", "트리사이클", 또는 더욱 일반적으로 폴리사이클)를 갖는다. 두 개 이상의 카르보시클릭 고리는 본원의 다른 곳에서 추가로 기재된 바와 같이 접합, 스피로, 가교 또는 연쇄 연결에 의해 서로 연결될 수 있다.
본원에서 용어 카르보사이클은 그 사이에 이중 결합이 있는 한 개 이상의 인접한 고리 원자 쌍을 갖는 라디칼을 포함하고, 한 개 초과의 이러한 이중 결합이 존재하는 경우, 이중 결합은 고리 내에서 공액 시스템을 형성하거나 형성하지 않을 수 있는 것으로 의도된다. 따라서 카르보사이클은 완전 포화("시클로알킬"), 적어도 부분적으로 불포화("시클로알케닐"), 또는 완전히 공액("방향족" 또는 "아릴")인지 여부에 따라 더욱 구체적으로 지정될 수 있다. 시클로알킬 기는 완전 포화 라디칼이며 모 시클로알칸의 하나의 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거하여 유도된다. 특정 시클로알킬 기는 3 내지 12 개의 환형 탄소 원자를 갖는 것(C3-12-시클로알킬)이다. 바람직한 시클로알킬은 3 내지 8 개의 환형 탄소 원자를 갖거나 ("C3-8-시클로알킬"), 3 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 ("C3-6-시클로알킬") 모노시클릭 탄화수소이다. 단일 고리 시클로알킬 라디칼은 화학식 CnH2n-1을 갖는다. 시클로알킬 기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 시클로알케닐 기는 인접한 고리 탄소 원자 사이의 한 개 이상의 이중 결합을 갖는다. 시클로알케닐 기의 예는 1-시클로헥스-1-에닐 및 1-시클로헥스-3-에닐을 포함한다.
본원에서 사용된 "아릴"은 방향족 단일 고리(예를 들어 페닐) 또는 서로 접합된 다중 방향족 고리(예를 들어 나프틸)를 갖는 카르보시클릭 기를 지칭한다. 바람직하게는, 아릴 기는 6 내지 20 개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 6 내지 12 개의 탄소 원자를 포함한다. 특히 바람직한 아릴 기는 6 내지 14 개의 환형 탄소 원자를 갖는 것("C6-14-아릴")이다. 용어 방향족은 일반적으로 유기 화학에서 사용되는 것과 같이 본원에서 사용되며, 몇 가지 이해되는 예외를 제외하고, 환형 원자가 비편재화된 분자 오비탈의 세트에 (4n+2) pi 전자 전체를 제공하는(n은 0이 아닌 양의 정수임) 고리 및 고리 시스템을 의미한다.
전형적인 아릴 기는 하나 이상의 방향족 고리, 또는 공액 고리 시스템을 포함하는 접합 고리 시스템으로부터 유도된 기를 포함하지만 이에 제한되지 않고, 예컨대 아세안트릴렌, 아세나프틸렌, 아세페난트릴렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 크리센, 코로넨, 플루오란텐, 헵타펜, 헥사센, 헥사펜, as-인다센, s-인다센, 인덴, 나프탈렌(헥살렌), 옥타센, 옥타펜, 옥탈렌, 오발렌, 펜타센, 펜탈렌, 펜타펜, 페릴렌, 페날렌, 페난트렌, 피센, 플레이아덴, 피렌, 피란트렌, 루비센, 테트라페닐렌, 트리페닐렌 및 트리나프탈렌이지만 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 "헤테로시클릭" 또는 "헤테로시클릴" 기는 적어도 한 개의 탄소 원자 및 한 개 이상의 헤테로원자를 포함하는 한 개 이상의 고리를 갖는, 포화 또는 불포화이지만 비방향족인 시클릭 기를 지칭한다. 전형적으로 이러한 고리는 1 내지 14 개의 고리 탄소 원자 및 서로 동일하거나 상이할 수 있는 1 내지 6 개의 고리 헤테로원자를 갖는다. 이러한 기는 전형적으로 모 헤테로사이클의 하나의 고리 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거함으로써 유도된다. 따라서 헤테로시클릴 기는 고리 탄소 원자 또는 질소 원자와 같은 고리 헤테로원자를 통해 스캐폴드 상의 위치에 결합될 수 있다. 본원에서 용어 헤테로시클릴은 인접한 고리 원자 사이에 한 개 이상의 이중 결합을 갖는 라디칼을 포함하고, 한 개 초과의 이러한 이중 결합이 존재하는 경우, 이중 결합은 고리 내에서 공액 시스템을 형성하지 않는 것으로 의도된다.
특히 바람직한 헤테로시클릴 기는 1 내지 13 개의 환형 탄소 원자 및 1 내지 6 개의 질소, 인, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 환형 헤테로원자를 갖는 3- 내지 14-원 고리; 1 내지 11 개의 환형 탄소 원자 및 1 내지 6 개의 질소, 인, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 환형 헤테로원자를 갖는 3- 내지 12-원 고리; 1 내지 9 개의 환형 탄소 원자 및 1 내지 4 개의 질소, 인, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 환형 헤테로원자를 갖는 3- 내지 10-원 고리; 1 내지 7 개의 환형 탄소 원자 및 1 내지 4 개의 질소, 인, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 환형 헤테로원자를 갖는 3- 내지 8-원 고리; 및 1 내지 5 개의 환형 탄소 원자 및 1 내지 4 개의 질소, 인, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 환형 헤테로원자를 갖는 3- 내지 6-원 고리이다. 한 변형에서, 헤테로시클릴은 1 내지 2, 1 내지 3, 1 내지 4, 1 내지 5 또는 1 내지 6 개의 환형 탄소 원자 및 1 내지 2, 1 내지 3 또는 1 내지 4 개의 질소, 인, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 환형 헤테로원자를 갖는 모노시클릭 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리를 포함한다. 또 다른 변형에서, 헤테로시클릴은 1 내지 개의 12 환형 탄소 원자 및 1 내지 6 개의 질소, 인, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 환형 헤테로원자를 갖는 폴리시클릭 비방향족 고리를 포함한다. 예시적인 헤테로시클릭 고리는 아지리딘, 아제티딘, 피롤리딘, 피페라진, 피페리딘, 옥세탄, 테트라히드로푸란 및 모르폴린을 포함한다.
헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 다른 고리에 대해 접합, 스피로 또는 가교 연결을 만들 수 있거나 이러한 연결의 임의의 조합을 만들 수 있다.
본원에서 사용된 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족"은 1 내지 14 개의 고리 탄소 원자 및 질소, 인, 산소 및 황과 같은 헤테로원자를 포함하지만 이에 제한되지 않는 적어도 한 개의 고리 헤테로원자를 갖는 방향족 시클릭 기를 지칭한다. 상기 용어는 모 헤테로방향족 고리 시스템의 단일 고리 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거하여 유도된 1가 헤테로방향족 라디칼을 지칭한다. 헤테로아릴 기는 단일 고리(예를 들어 피리딜, 푸릴) 또는 다중 접합 고리(예를 들어 인돌리지닐, 벤조티에닐)를 가질 수 있다. 특정 헤테로아릴 기는 1 내지 12 개의 환형(즉, 고리) 탄소 원자 및 1 내지 6 개의 질소, 인, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 환형(즉, 고리) 헤테로원자를 갖는 5- 내지 14-원 고리; 1 내지 8 개의 환형 탄소 원자 및 1 내지 4 개의 질소, 인, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 환형 헤테로원자를 갖는 5- 내지 10-원 고리; 및 1 내지 5 개의 환형 탄소 원자 및 1 내지 4 개의 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 환형 헤테로원자를 갖는 5-, 6- 또는 7-원 고리이다. 한 변형에서, 헤테로아릴은 1 내지 6 개의 환형 탄소 원자 및 1 내지 4 개의 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 환형 헤테로원자를 갖는 모노시클릭 방향족 5-, 6- 또는 7-원 고리를 포함한다. 또 다른 변형에서, 헤테로아릴은 1 내지 12 개의 환형 탄소 원자 및 1 내지 6 개의 질소, 인, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 환형 헤테로원자를 갖는 폴리시클릭 방향족 고리를 포함한다.
전형적인 헤테로아릴 기는 아크리딘, 아르신돌, 카르바졸, β-카르볼린, 크로만, 크로멘, 신놀린, 푸란, 이미다졸, 인다졸, 인돌, 인돌린, 인돌리진, 이소벤조푸란, 이소크로멘, 이소인돌, 이소인돌린, 이소퀴놀린, 이소티아졸, 이속사졸, 나프티리딘, 옥사디아졸, 옥사졸, 페리미딘, 페난트리딘, 페난트롤린, 페나진, 프탈라진, 프테리딘, 퓨린, 피란, 피라진, 피라졸, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 피롤, 피롤리진, 퀴나졸린, 퀴놀린, 퀴놀리진, 퀴녹살린, 테트라졸, 티아디아졸, 티아졸, 티오펜, 트리아졸, 잔텐 등으로부터 유도된 기를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 바람직한 헤테로아릴 기는 티오펜, 피롤, 벤조티오펜, 벤조푸란, 인돌, 피리딘, 퀴놀린, 이미다졸, 옥사졸 및 피라진으로부터 유도된 것이다.
서로 상이한 범주의 고리는 예컨대 접합, 스피로, 또는 가교 연결에 의해, 또는 이들의 조합에 의해 서로 연결될 수 있다. 이러한 고리 시스템은 "혼합" 고리 시스템으로 지칭될 수 있다.
예를 들어, 다중 고리 시스템의 적어도 하나의 고리는 그 자체로 방향족일 수 있지만, 나머지 접합 고리 중 하나 이상은 방향족이 아닐 수 있다. 적어도 하나의 방향족 고리 및 적어도 하나의 부분적 포화 고리를 포함하는 접합 고리 시스템의 예는 플루오렌, 인단 및 비페닐렌을 포함한다.
적어도 한 개의 고리가 방향족이고 적어도 한 개의 고리가 비방향족인 한 개 초과의 고리를 갖는 혼합 고리 시스템은 방향족 고리 원자 또는 비방향족 고리 원자에 결합함으로써 다른 구조에 연결될 수 있다.
적어도 한 개의 고리가 비방향족인 한 개 초과의 고리를 갖는 헤테로아릴 기는 방향족 고리 위치 또는 비방향족 고리 위치에서 또 다른 구조에 연결될 수 있다.
유사하게, 카르보시클릭 및 헤테로시클릭 기는 몇 가지 방법 중 하나로 서로 연결되어 한 개 초과의 고리를 포함하는 고리 시스템을 형성할 수 있다.
"할로겐"은 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘으로부터 선택된 원자를 지칭한다. 용어 "할라이드" 또는 "할로"는 치환기로서의 할로겐을 지칭하고, 여기서 각각 개별적으로 플루오로, 클로로, 브로모, 및/또는 아이오도로, 또는 "플루오라이드", "클로라이드", "브로마이드", 또는 "아이오다이드"로 지칭된다. 한 개 이상의 수소 원자가 각각 할로겐 원자에 의해 대체된 알킬 기는 "할로알킬"로 지칭된다. 예를 들어, "C1-6-할로알킬"은 적어도 한 개의 수소 원자 할로겐 원자로 대체된 1 - 6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬 기를 지칭한다. 모이어티가 한 개 초과의 주어진 할로겐 원자의 예로 치환되는 경우, 이는 부착된 할로겐 모이어티의 수에 해당하는 접두사를 사용하여 지칭될 수 있고, 예를 들어 디할로아릴, 트리할로아릴은 각각 두 개의("디") 또는 세 개의("트리") 할로 기로 치환된 아릴 기를 지칭한다. 한 개 초과의 할로 기가 존재하는 경우 이들은 반드시 서로 동일할 필요는 없음을 이해해야 한다. 따라서 4-클로로-3-플루오로페닐은 디할로아릴의 범위 내에 있다. 모든 수소가 할로겐 원자로 대체된 알킬 기는 "퍼할로알킬"로 지칭된다. 바람직한 퍼할로알킬 기는 트리플루오로메틸(-CF3)이다. 유사하게, "퍼할로알콕시"는 할로겐이 알콕시 기의 알킬 모이어티를 구성하는 탄화수소에서 각각의 H를 대신하는 알콕시 기를 지칭한다. 퍼할로알콕시 기의 예는 트리플루오로메톡시(-OCF3)이다.
"카르보닐"은 C=O 기를 지칭한다.
"티오카르보닐"은 C=S 기를 지칭한다.
"옥소"는 모이어티 =O, 즉, 산소 이외의 제2 원자에 이중 결합된 산소 원자를 지칭한다. 옥소 모이어티에 결합된 사슬 또는 고리의 탄소 원자는 카르보닐 기로도 지칭된다. 사슬 또는 고리의 황 원자는 두 개의 옥소 치환기를 수용할 수 있다.
"전구약물"은 활성 약물을 방출하기 위해 신체 내에서 변형, 일반적으로 대사 변형을 필요로 하는 약물 분자의 약리학적 비활성 유도체를 지칭한다.
"전구모이어티(promoiety)"는 약물 분자 내의 작용기를 마스킹하기 위해 사용될 때 약물을 전구약물로 전환시키는 보호기의 형태를 지칭한다. 전형적으로, 전구모이어티는 생체내 효소적 또는 비효소적 수단에 의해 절단되는 결합(들)을 통해 약물에 부착될 것이다. 이상적으로, 전구모이어티는 전구약물로부터 절단되면 신체에서 빠르게 제거된다.
"보호기"는 분자에서 반응성 기에 부착될 때 반응성을 마스킹, 감소 또는 방지하는 원자의 군을 지칭한다. 보호기의 예는 Green et al., "Protective Groups in Organic Chemistry", (Wiley, 2nd ed. 1991) 및 Harrison et al., "Compendium of Synthetic Organic Methods", Vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996)에서 찾을 수 있다. 대표적인 아미노 보호기는 포르밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 벤질, 벤질옥시카르보닐"("CBZ"), tert-부톡시카르보닐("Boc"), 트리메틸실릴("TMS"), 2-트리메틸실릴-에탄설포닐("SES"), 트리틸 및 치환된 트리틸 기, 알릴옥시카르보닐, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐("FMOC"), 니트로-베라트릴옥시카르보닐("NVOC") 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 대표적인 히드록시 보호기는 히드록시 기가 아실화되거나 알킬화된 것, 예컨대 벤질 및 트리틸 에테르, 그뿐만 아니라 알킬 에테르, 테트라히드로피라닐 에테르, 트리알킬실릴 에테르 및 알릴 에테르를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본원에 기재된 화학식 (I-A), (I-B), (I-C), (I-D), (I-E), (I-F) 및 (I-G)의 화합물, 총체적으로 "화학식 (I-A) - (I-G)", 또는 이의 염 또는 용매화물은 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다 (예를 들어 이러한 화합물은 한 개 이상의 비대칭 탄소 원자를 포함한다). 개별 입체이성질체(예컨대 정제된 거울상이성질체 및 부분입체이성질체) 및 이들의 혼합물 또는 거울상이성질체적으로/부분입체이성질체적으로 농축된 혼합물이 본원에 개시된 주제의 범위 내에 포함된다.
또한, 화학식 (I-A) - (I-G)의 화합물 또는 염이 화학식에 나타난 것 이외의 호변이성질체 형태로 존재할 수 있으며 이들은 또한 본원에 개시된 주제의 범위 내에 포함되는 것으로 이해된다.
본원에 개시된 주제는 본원에 기재된 화합물의 동위원소 표지된 형태, 즉, 하나 이상의 구성 원자가 자연에서 일반적으로 발견되는 원자 질량 또는 원자수와 상이한 원자 질량 또는 원자수를 갖고/갖거나 일반적으로 자연에서 발견되지 않는 존재비의 원자로 대체됨을 제외하고는 본원에서 나타나는 화학식을 갖는 화합물을 또한 포함한다. 이러한 동위원소의 천연 분포와 상이한 수준으로 본원에 기재된 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 플루오린, 아이오딘 및 염소의 동위원소, 예컨대 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I 및 125I를 포함한다.
본원에 개시된 주제는 화학식 (I-A) - (I-G)의 화합물의 전구약물, 대사산물 및 약제학적으로 허용되는 염을 추가로 포함한다. 화학식 (I-A) - (I-G)의 화합물의 대사산물은 화학식 (I-A) - (I-G)의 화합물을 이의 대사 생성물을 산출하기에 충분한 시간 동안 포유동물과 접촉시키는 것을 포함하는 공정에 의해 생성된 화합물을 포함한다.
일부 구체예에서, 본 발명의 화합물의 염은 약제학적으로 허용되는 염이다. "약제학적으로 허용되는 염"은 유리(염이 아닌) 화합물의 생물학적 활성 중 적어도 일부를 보유하고 대상에게 약물 또는 제약으로서 투여될 수 있는 염이다. 이러한 염은, 예를 들어, (1) 산 부가염; (2) 산성 양성자가 금속 이온에 의해 대체될 때 형성된 염; 또는 (3) 산성 양성자가 유기 염기와 배위함을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 염은 제조 공정에서 제자리에서 제조될 수 있거나, 유리 산 또는 염기 형태인 본 발명의 정제된 화합물을 각각 적합한 유기 또는 무기 염기 또는 산과 개별적으로 반응시키고, 후속 정제 동안 이렇게 형성된 염을 단리함으로써 제조될 수 있다.
화학식 (I-A) - (I-G)의 화합물이 염기인 경우, 원하는 약제학적으로 허용되는 염은 당업계에서 이용 가능한 임의의 적합한 방법, 예를 들어, 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 메탄설폰산, 인산 및 유사한 특성의 다른 무기산, 또는 유기산, 예컨대 아세트산, 말레산, 석신산, 만델산, 푸마르산, 프로피온산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 피라노시딜 산, 예컨대 글루쿠론산 또는 갈락투론산, 알파 히드록시 산, 예컨대 시트르산 또는 타르타르산, 아미노산, 예컨대 아스파르트산 또는 글루탐산, 방향족 산, 예컨대 벤조산 또는 신남산, 설폰산, 예컨대 p-톨루엔설폰산 또는 에탄설폰산, 및 유사한 특성의 다른 유기산을 사용한 유리 염기의 처리에 의해 산 부가 염으로서 제조될 수 있다.
화학식 (I-A) - (I-G)의 화합물이 산인 경우, 존재하는 하나 이상의 산성 양성자는 금속 이온, 예를 들어 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온, 또는 알루미늄 이온에 의해 대체될 수 있다. 원하는 약제학적으로 허용되는 염은 이후 임의의 적합한 방법, 예를 들어, 무기 또는 유기 염기, 예컨대 아민(일차, 이차 또는 삼차), 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 등을 사용한 유리 산의 처리에 의해 제조될 수 있다. 적합한 염의 예는 아미노산, 예컨대 글리신 및 아르기닌, 암모니아, 및 환형 아민, 예컨대 피페리딘, 모르폴린 및 피페라진, 알코올아민, 예컨대 에탄올아민, 디에탄올아민 및 트리에탄올아민으로부터 유도된 유기 염, 및 소듐, 칼슘, 포타슘, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄 및 리튬으로부터 유도된 무기 염을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 허용되는 무기 염기는 알루미늄 하이드록사이드, 칼슘 하이드록사이드, 포타슘 하이드록사이드, 소듐 카르보네이트, 소듐 하이드록사이드 등을 포함한다.
본원의 화합물은 또한 화학량론일 수 있거나 아닐 수 있는 비율의 상응하는 양의 용매 분자로 결정화된 것과 같은 용매화물로 존재할 수 있다. 바람직한 구체예에서 용매는 물이고, 이 경우에 용매화물은 수화물이다. 바람직한 구체예에서, 하나 이상의 용매 분자는 화합물 분자에 대한 화학량론적 비율로 존재한다.
화학식 (I-A) - (I-G)의 화합물은 생체내에서 대사될 수 있는 모이어티가 있는 화합물을 포함하는 "전구약물" 형태일 수도 있다. 일반적으로, 전구약물은 에스테라제에 의해 또는 다른 메커니즘에 의해 생체 내에서 대사되어 환자의 신체 내부에서 활성 약물을 형성한다. 전구약물 및 이의 용도의 예는 당업계에 잘 알려져 있다 (예를 들어 Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 66:1-19를 참조하라). 전구약물은 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 제자리에서, 또는 유리 산 형태 또는 히드록실의 정제된 화합물을 적합한 에스테르화제와 개별적으로 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 히드록실 기는 카르복실산을 사용한 처리를 통해 에스테르로 전환될 수 있다. 전구약물 모이어티의 예는 치환 및 비치환, 분지형 또는 비분지형 저급 알킬 에스테르 모이어티, (예를 들어 프로피온산 에스테르), 저급 알케닐 에스테르, 디-저급 알킬-아미노 저급 -알킬 에스테르 (예를 들어 디메틸아미노에틸 에스테르), 아실아미노 저급 알킬 에스테르 (예를 들어 아세틸옥시메틸 에스테르), 아실옥시 저급 알킬 에스테르 (예를 들어 피발로일옥시메틸 에스테르), 아릴 에스테르 (페닐 에스테르), 아릴-저급 알킬 에스테르 (예를 들어 벤질 에스테르), 치환된 (예를 들어 메틸, 할로, 또는 메톡시 치환기로) 아릴 및 아릴-저급 알킬 에스테르, 아미드, 저급-알킬 아미드, 디-저급 알킬 아미드 및 히드록시 아미드를 포함한다. 생체 내에서 다른 메커니즘을 통해 활성 형태로 전환되는 전구약물도 포함된다. 양태에서, 본 발명의 화합물은 본원의 임의의 화학식의 전구약물이다.
또한 본원에 개시된 주제는 본원에 기재된 특정 카테고리(예를 들어 염 형태, 호변이성질체, 입체이성질체 형태)의 조합 및 하위세트를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "치료하다" 및 "치료"는 관절염 또는 암의 발병 또는 확산과 같은 바람직하지 않은 생리적 변화 또는 장애를 늦추거나, 감소시키거나 약화시키는 것이 목적인 치료적 치료이다. 본 발명의 목적을 위해, 유익하거나 원하는 임상 결과는 하나 이상의 증상의 완화, 질병 정도의 감소, 질병의 안정화된(즉 악화되지 않는) 상태, 질병 진행의 지연 또는 둔화, 질병 상태의 개선 또는 완화 및 감지 가능하거나 감지 불가능한 관해(부분적 또는 전체적)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. "치료"는 또한 치료를 받지 않는 경우 환자의 예상 생존과 비교하여 생존을 연장하는 것을 의미할 수 있다. 치료를 필요로 하는 사람은 병태 또는 장애를 가진 사람을 포함하고, 하나 이상의 전형적인 증상이 아직 나타나지 않은 장애 또는 질병의 초기 단계만을 겪고 있는 사람을 추가로 포함한다.
어구 "치료적 유효량"은 원하는 치료 결과를 발생시키기에 충분한 본 발명의 화합물 또는 이의 염의 양을 의미한다. 이러한 양은 (i) 특정 질병, 병태 또는 장애를 치료하고, (ii) 특정 질병, 병태 또는 장애의 하나 이상의 증상(예컨대 생물학적, 조직학적 및/또는 행동적)을 약화, 개선 또는 제거하고, (iii) 본원에 기재된 특정 질병, 병태 또는 장애의 하나 이상의 증상의 발현을 예방 또는 지연시키고, 또는 (iv) 질병, 병태 또는 장애의 하나 이상의 증상의 중증도 또는 기간을 감소시키고, 중증도를 안정화시키고, 또는 증상을 제거하기에 충분하다. 치료적 사용의 다른 유익하거나 원하는 결과는 예를 들어, 질병의 발병 동안 나타나는 이의 합병증 및 중간 병리학적 표현형을 포함하여 질병으로 인한 하나 이상의 증상 감소, 질병으로 고통받는 사람의 삶의 질 향상, 질병 치료에 필요한 다른 약의 용량 감소, 또 다른 약의 효과 향상, 질병의 진행 지연 및/또는 환자의 생존 연장을 포함한다. 암의 경우에, 치료적 유효량의 약물이 암세포의 수를 감소시키고; 종양 크기를 감소시키거나 이의 성장 속도를 확인하고; 말초 기관으로의 암세포 침윤을 억제하고(즉, 어느 정도 늦추고 바람직하게는 중단시키고); 종양 전이를 억제하고(즉, 어느 정도 늦추고 바람직하게는 중단시키고) ; 종양 성장을 어느 정도 억제하고; 및/또는 암과 관련된 하나 이상의 증상을 어느 정도 경감시킬 수 있다. 약물이 기존 암세포의 성장을 예방하고/하거나 죽일 수 있는 정도까지, 이는 세포정지성 및/또는 세포독성일 수 있다. 암 요법의 경우, 예를 들어, 질병 진행까지의 시간(TTP)을 평가 및/또는 반응 속도(RR)를 결정함으로써 효능이 측정될 수 있다. 다양한 구체예에서, 양은 암의 하나 이상의 증상을 개선, 완화, 경감 및/또는 지연시키기에 충분하다.
용어 "암"은 전형적으로, 조절되지 않은 세포 성장 및 침습성을 특징으로 하는 포유동물의 생리학적 병태를 지칭하거나 기술하며, 여기서 암성 세포는 비접경 부위로의 국소 침습 및/또는 전이가 가능하다. 본원에서 사용된 "암세포(cancer cell)", "암성 세포(cancerous cell)" 또는 "종양 세포"는 이러한 조절되지 않는 세포 성장 및 침습 특성을 특징으로 하는 세포를 지칭한다. "종양"은 하나 초과의 암성 세포를 포함한다. 암은 액체형 또는 고체형으로 더욱 나뉘어질 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "암"은 일반적으로 특정 맥락에 따라 모든 유형의 암을 포함한다. 암의 예는 암종, 흑색종, 림프종, 모세포종, 육종 및 백혈병 또는 림프양 악성종양을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 이러한 암의 더욱 특정한 예는 편평 세포암(예를 들어 상피 편평 세포암), 소세포 폐암, 비소세포 폐암("NSCLC"), 폐의 선암종 및 폐의 편평 암종을 포함하는 폐암, 복막암, 간세포암, 위장관암을 포함하는 위암(gastric cancer) 또는 위암(stomach cancer), 췌장암, 교모세포종, 자궁경부암, 난소암, 간암(liver cancer), 방광암, 간암(hepatoma), 유방암, 결장암, 직장암, 결장직장암, 식도암, 자궁내막 또는 자궁 암종, 타액선 암종, 콩팥 또는 신장 암, 전립선암, 외음부암, 갑상선암, 간 암종, 항문 암종, 음경 암종, 유잉 육종, 수모세포종, 및 두경부암을 포함한다.
"화학요법제"는 암 치료에 유용한 화학적 화합물 또는 생물학적 제제이다. 화학요법제는 면역요법제일 수 있다. 본원에서 사용된 "면역치료제"는 암과의 싸움을 돕기 위해 면역계를 특이적으로 또는 비특이적으로 향상시키는 화합물이다. 면역요법은 단일클론 항체 및 면역계를 강화하는 비특이적 면역요법을 포함한다.
본원에서 사용된 "병용 요법"은 동시에 또는 동시적으로 투여되는 두 가지 이상의 상이한 화합물을 포함하는 요법이다. 전형적으로, 두 가지 이상의 상이한 화합물 각각은 상이한 작용 메커니즘을 갖는다. 따라서, 한 양태에서, 본원에 상술된 화합물 및 또 다른 화합물을 포함하는 병용 요법이 제공된다. 일부 변형에서, 병용 요법은 선택적으로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제, 비약제학적 활성 화합물 및/또는 불활성 물질을 포함한다. 병용 요법은 정제와 같은 단일 전달 비히클에 두 가지 이상의 화합물을 포함할 수 있거나, 상이한 정제들, 또는 정제 및 주사액과 같은 별도의 제제에 용량을 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "유효량"은 효능 및 독성의 파라미터와 조합하여, 주어진 투여된 형태에서 유효해야 하는 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. 당업계에서 이해되는 바와 같이, 유효량은 하나 이상의 용량일 수 있으며, 즉 원하는 치료 종점을 달성하기 위해 단일 용량 또는 다중 용량이 필요할 수 있다. 유효량은 하나 이상의 치료제를 투여하는 맥락에서 고려될 수 있으며, 단일 제제는 하나 이상의 다른 제제와 함께, 바람직하거나 유익한 결과가 달성될 수 있거나 달성된 경우 유효량으로 주어지는 것으로 간주될 수 있다. 임의의 공동 투여되는 화합물의 적합한 용량은 화합물의 조합 작용(예를 들어 부가적 또는 상승적 효과)으로 인해 선택적으로 낮아질 수 있다.
"예방적 유효량"은 질병 또는 장애에 감수성이고/이거나 발병할 수 있는 대상에게 투여될 때 질병 또는 장애의 하나 이상의 미래 증상의 중증도를 예방하거나 감소시키기에 충분한 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 양을 지칭한다. 예방적 사용을 위해, 유익하거나 원하는 결과는 예를 들어, 위험 제거 또는 감소, 미래 질병의 중증도 감소, 또는 질병의 발현 지연(예를 들어 질병, 질병의 미래 발병 동안 나타나는 이의 합병증 및 중간 병리학적 표현형의 생화학적, 조직학적 및/또는 행동적 증상의 지연)과 같은 결과를 포함한다.
예방적 유효량을 포함하여, 본원에 개시된 바와 같은 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량은, 대상이 질병 또는 장애의 병력이 있고, 일반적으로(반드시 그런 것은 아님) 수술(예를 들어 외과적 절제), 방사선 요법 및 화학 요법을 포함하지만 이에 제한되지 않는 요법에 반응하는 임상 환경을 지칭하는 보조 환경에서 대상에게 주어질 수 있는 것으로 이해된다. 그러나, 그들 또는 그들의 가족의 질병 또는 장애의 병력으로 인해, 이러한 대상은 발병 위험이 있는 것으로 간주된다. "보조 환경"에서 치료 또는 투여는 후속 치료 방식을 지칭한다.
본원에서 사용된 "단위 제형"은 단위 투약량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 지칭하고, 각 단위는 요구되는 약제학적 담체 또는 부형제와 함께 원하는 치료 효과를 발생시키도록 계산된 소정량의 활성 성분을 함유한다. 단위 제형은 단일 화합물 또는 병용 요법을 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "제어 방출"은 약제의 방출이 즉각적이지 않은 활성 약제학적 성분을 함유하는 제제 또는 이의 분획을 지칭한다. 따라서, "제어 방출" 제제로써, 대상에 대한 투여는 대상의 순환으로 약물의 즉각적인 방출을 야기하지 않는다. 상기 용어는 장기간에 걸쳐 약물 화합물을 점진적으로 방출하도록 설계된 데포 제제를 포함한다. 제어 방출 제제는 다양한 약물 전달 시스템을 포함할 수 있으며, 일반적으로 약물 화합물과 담체, 중합체 또는 원하는 방출 특징(예를 들어 pH-의존성 또는 비-pH-의존성 용해성, 여러 상이한 수용해성 정도 등)을 갖는 다른 화합물의 혼합, 및 원하는 전달 경로에 따른 혼합물을 제제화(예를 들어 코팅된 캡슐, 이식가능 저장소, 생분해성 캡슐을 포함하는 주사용 용액 등)를 수반한다.
본원에서 사용된 "약제학적으로 허용되는" 또는 "약리학적으로 허용되는"은 생물학적으로나 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 물질을 의미하고, 예를 들어 물질이 임의의 현저한 바람직하지 않은 생물학적 효과를 일으키거나 그것이 포함되는 조성물의 임의의 다른 성분과 유해한 방식으로 상호 작용하지 않고 환자에게 투여되는 약제학적 조성물에 혼입될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제는 바람직하게는 독성학적 및 제조 테스트의 요구되는 표준을 충족하고/하거나 미국 식품의약국이 준비 및 업데이트한 비활성 성분 가이드에 포함되어 있다.
본원에서 사용된 용어 "부형제"는 활성 성분으로서 본 발명의 화합물을 함유하는 정제와 같은 약 또는 약제의 제조에 사용될 수 있는 불활성 또는 비활성 물질을 의미한다. 제한 없이, 결합제, 붕해제, 코팅, 압축/캡슐화 보조제, 크림 또는 로션, 윤활제, 비경구 투여용 용액, 저작정용 재료, 감미료 또는 향미제, 현탁제/겔화제, 또는 습식 과립화제로서 사용되는 임의의 물질을 포함하는 다양한 물질이 용어 부형제에 포함될 수 있다. 결합제는 예를 들어 카보머, 포비돈 또는 잔탄검을 포함한다. 코팅은 예를 들어 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 에틸셀룰로스, 젤란검, 말토덱스트린, 장용 코팅을 포함한다. 압축/캡슐화 보조제는 예를 들어 칼슘 카르보네이트, 덱스트로스, 프럭토스 dc(dc는 "직접 압축 가능"을 의미함), 꿀 dc, 락토스(무수물 또는 일수화물; 선택적으로 아스파탐, 셀룰로스 또는 미정질 셀룰로스와 조합됨), 전분 dc, 수크로스를 포함한다. 붕해제는 예를 들어 크로스카르멜로스 소듐, 젤란검, 소듐 전분 글리콜레이트를 포함한다. 크림 또는 로션은 예를 들어 말토덱스트린, 카라기난을 포함한다. 윤활제는 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 소듐 스테아릴 푸마레이트를 포함한다. 저작정을 위한 물질은 예를 들어 덱스트로스, 프럭토스 dc, 락토스(일수화물, 선택적으로 아스파탐 또는 셀룰로스와 조합됨)를 포함한다. 현탁제/겔화제는 예를 들어 카라기난, 소듐 전분 글리콜레이트, 잔탄검을 포함한다. 감미료는 예를 들어 아스파탐, 덱스트로스, 프럭토스 dc, 소르비톨, 수크로스 dc 등을 포함하고; 습식 과립화제는 예를 들어 칼슘 카르보네이트, 말토덱스트린, 미정질 셀룰로스 등을 포함한다. 일부 경우에, 용어 "부형제" 및 "담체"는 상호 교환적으로 사용된다.
용어 "대상" 또는 "환자"는 성인, 소아 또는 영아를 막론하고 인간을 지칭하지만, 포유동물과 같은 고등 동물도 포함할 수 있으며, 이 경우 상기 용어는 영장류, 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스를 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는다.
화학식 (I-A) - (I-G)에 따른 대표적인 락탐 (이소인돌린-1-온) 화합물은 표 1에 나타난다. 화학식 I-A - I-G에 속하는 추가 화합물이 실시예에 제공된다. 적용 가능한 경우 개별 거울상이성질체 및 부분입체이성질체가 표에 포함되는 것으로 이해된다. 특정 분자의 단일 특정 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 포함이 이의 파트너 거울상이성질체, 또는 이의 또 다른 입체이성질체가 본 발명에 포함되는 것을 배제하지 않음을 또한 이해해야 한다. 특정 숫자 또는 일련의 숫자의 사용 및 생략을 모두 포함하여 본원의 화합물의 번호 매기기(예컨대 표 1의 첫 번째 열에서)는 임의적이다.
이소인돌린-1-온 및 다른 스캐폴드를 포함하는 락탐
약제학적 조성물 및 제제
본 개시 화합물은 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 약제학적 조성물로 제제화될 수 있다. 이 양태에 따르면, 약제학적으로 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체와 함께 화학식 (I-A) - (I-G)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
화학식 (I-A) - (I-G)의 화합물의 제제는 본원에 상술된 투여 경로에 적합한 것을 포함한다. 이들은 단위 제형으로 편리하게 제공될 수 있고 약제학적 조성물로서 표준 제약 관행에 따라 제제화될 수 있다. 일반적으로 본원에서 사용하기에 적합한 기술 및 제제는 Remington's Pharmaceutical Sciences (16th edition, Osol, A. Ed. (1980); Mack Publishing Co., Easton, PA)에서 확인된다. 이러한 방법은 활성 성분을 하나 이상의 보조 성분을 구성하는 부형제 또는 담체와 연합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로 제제는 활성 성분을 액체 부형제 또는 담체 또는 미분 부형제 또는 고체 담체 또는 두 가지 모두와 균일하고 친밀하게 연합시킨 다음, 필요한 경우, 생성물을 성형하여 제조된다.
전형적인 제제는 화학식 (I-A) - (I-G)의 화합물 및 담체, 희석제 또는 부형제를 혼합함으로써 제조된다. 적합한 담체, 희석제 및 부형제는 당업자에게 잘 알려져 있고 탄수화물, 왁스, 수용성 및/또는 수팽윤성 중합체, 친수성 또는 소수성 물질, 젤라틴, 오일, 용매, 물 등과 같은 물질을 포함한다. 사용되는 특정 담체, 희석제 또는 부형제는 화학식 (I-A) - (I-G)의 화합물이 적용되는 수단 및 목적에 따라 달라질 것이다. 용매는 일반적으로 당업자가 포유동물에게 투여하기에 안전하다고 인식하는(GRAS) 용매를 기반으로 선택된다. 일반적으로, 안전한 용매는 물 및 물에 가용성 또는 혼화성인 기타 비독성 용매와 같은 비독성 수성 용매이다. 적합한 수성 용매는 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜(예를 들어 PEG 400, PEG 300) 등 및 이들의 혼합물을 포함한다. 제제는 또한 약물(즉 화학식 (I-A) - (I-G)의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물)의 심미적 외양을 제공하거나 약제학적 산물(즉 약제)의 제조를 보조하기 위해 하나 이상의 완충제, 안정화제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 유화제, 현탁제, 보존제, 항산화제, 불투명화제, 활택제, 가공조제, 착색제, 감미제, 방향제, 향미제 및 기타 공지된 첨가제를 포함할 수 있다.
제형은 통상적인 용해 및 혼합 절차를 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 벌크 원료의약품(즉 화학식 (I-A) - (I-G)의 화합물 또는 화학식 (I-A) - (I-G)의 화합물의 안정화된 형태(예를 들어 시클로덱스트린 유도체 또는 다른 공지된 복합화제와의 복합체))는 위에 기재된 부형제 중 하나 이상의 존재에서 적합한 용매에 용해된다. 화학식 (I-A) - (I-G)의 화합물은 일반적으로, 약물의 용이하게 제어 가능한 투여량을 제공하고 환자가 처방된 요법에 순응할 수 있도록 약제학적 제형으로 제제화된다.
적용을 위한 약제학적 조성물(또는 제제)는 약물을 투여하기 위해 사용된 방법에 따라 다양한 방식으로 포장될 수 있다. 일반적으로, 유통 물품은 적절한 형태의 약제학적 제제가 담겨 있는 용기를 포함한다. 적합한 용기는 당업자에게 공지되어 있고 병(플라스틱 및 유리), 사쉐, 앰플, 플라스틱 백, 금속 실린더 등과 같은 재료를 포함한다. 용기는 패키지의 내용물에 대한 무분별한 접근을 예방하기 위한 변조 방지 조립체를 또한 포함할 수 있다. 또한, 용기에는 용기의 내용물을 설명하는 라벨이 부착된다. 라벨은 적절한 주의사항을 또한 포함할 수 있다.
약제학적 제제는 다양한 투여 경로 및 유형에 대해 제조될 수 있다. 예를 들어, 원하는 정도의 순도를 갖는 화학식 (I-A) - (I-G)의 화합물은 동결건조 제제, 분쇄 분말, 또는 수성 용액 형태로 약제학적으로 허용되는 희석제, 담체, 부형제 또는 안정화제와 선택적으로 혼합될 수 있다 (Remington's Pharmaceutical Sciences (1980) 16th edtion, Osol, A. Ed.). 제제화는 주위 온도에서 적절한 pH에서, 그리고 원하는 정도의 순도에서, 생리학적으로 허용되는 부형제 또는 담체, 즉 사용된 투여량 및 농도에서 수용자에게 비독성인 부형제 또는 담체와 혼합함으로써 수행될 수 있다. 제제의 pH는 화합물의 특정 용도 및 농도에 주로 의존하지만, 약 3 내지 약 8 범위일 수 있다. pH 5의 아세테이트 완충액 중 제제가 적합한 구체예이다.
화학식 (I-A) - (I-G)의 화합물은 멸균 상태일 수 있다. 특히, 생체내 투여를 위해 사용될 제제는 멸균 상태여야 한다. 이러한 멸균은 멸균 여과막을 통한 여과에 의해 쉽게 달성된다.
화학식 (I-A) - (I-G)의 화합물은 일반적으로 고체 조성물, 동결건조 제제 또는 수성 용액으로 저장될 수 있다.
화학식 (I-A) - (I-G)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 우수한 의료 관행에 부합하는 방식, 즉, 양, 농도, 일정, 과정, 비히클 및 투여 경로로 제제화, 투약 및 투여될 수 있다. 이 맥락에서 고려해야 할 요인은 치료 중인 특정 장애, 치료 중인 특정 포유동물, 개별 환자의 임상 상태, 장애의 원인, 약제 전달 부위, 투여 방법, 투여 일정, 및 의료 종사자에게 공지된 기타 요인을 포함한다. 투여될 화합물의 "치료적 유효량"은 이러한 고려 사항에 의해 좌우될 것이며, 응고 인자 매개 장애를 예방, 개선 또는 치료하는 데 필요한 최소량이다. 일부 구체예에서, 상기 양은 숙주에게 독성이거나 숙주를 출혈에 더 민감하게 만드는 양 미만이다.
허용되는 희석제, 담체, 부형제 및 안정화제는 이용되는 투여량 및 농도에서 수용자에게 비독성이며, 완충액, 예컨대 포스페이트, 시트레이트 및 기타 유기산; 아스코르브산 및 메티오닌을 포함하는 항산화제; 보존제(예컨대 옥타데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드; 헥사메토늄 클로라이드; 벤잘코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드; 페놀, 부틸 또는 벤질 알코올; 알킬 파라벤, 예컨대 메틸 또는 프로필 파라벤; 카테콜; 레조르시놀; 시클로헥산올; 3-펜탄올; 및 m-크레졸); 저분자량(약 10 개 미만의 잔기) 폴리펩티드; 단백질, 예컨대 혈청 알부민, 젤라틴 또는 면역글로불린; 친수성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 아미노산, 예컨대 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌 또는 리신; 단당류, 이당류 및 글루코스, 만노스 또는 덱스트린을 포함하는 기타 탄수화물; 킬레이트제, 예컨대 EDTA; 당, 예컨대 수크로스, 만니톨, 트레할로스 또는 소르비톨; 염 형성 반대 이온, 예컨대 소듐; 금속 착물(예를 들어 Zn-단백질 착물); 및/또는 비이온성 계면활성제, 예컨대 TWEEN™, PLURONICS™ 또는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 포함한다. 활성 약제학적 성분은 또한 예를 들어 코아세르베이션 기술 또는 계면 중합에 의해 제조된 마이크로캡슐, 예를 들어 히드록시메틸셀룰로스 또는 젤라틴-마이크로캡슐 및 폴리-(메틸메타크릴레이트) 마이크로캡슐에서, 각각 콜로이드 약물 전달 시스템(예를 들어 리포솜, 알부민 미세구체, 마이크로에멀젼, 나노 입자 및 나노캡슐) 또는 마크로에멀젼에 포획될 수 있다. 이러한 기술은 Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980)에 개시된다.
화학식 (I-A) - (I-G) 화합물의 지속 방출 제제가 제조될 수 있다. 지속 방출 제제의 적합한 예는 화학식 (I-A) - (I-G)의 화합물을 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스를 포함하며, 이 매트릭스는 성형 물품, 예를 들어 필름 또는 마이크로캡슐 형태이다. 지속 방출 매트릭스의 예는 폴리에스테르, 하이드로겔(예를 들어 폴리(2-히드록시에틸-메타크릴레이트), 또는 폴리(비닐 알코올)), 폴리락티드, L-글루탐산 및 감마-에틸-L-글루타메이트의 공중합체, 비분해성 에틸렌-비닐 아세테이트, 분해성 락트산-글리콜산 공중합체, 예컨대 LUPRON DEPOT™(락트산-글리콜산 공중합체 및 류프롤리드 아세테이트로 구성된 주사 가능 미세구체) 및 폴리-D-(-)-3-히드록시부티르산을 포함한다.
경구 투여에 적합한 화학식 (I-A) - (I-G)의 화합물의 제제는 각각 소정량의 화학식 (I-A) - (I-G)의 화합물을 포함하는 환제, 캡슐, 카세 또는 정제와 같은 개별 단위로서 제조될 수 있다
압축정은 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 표면 활성제 또는 분산제와 선택적으로 혼합된 분말 또는 과립과 같은 자유 유동 형태의 활성 성분을 적합한 기계에서 압축함으로써 제조될 수 있다. 주형정은 불활성 액체 희석제로 습윤된 분말화 활성 성분의 혼합물을 적합한 기계에서 주형하여 제조될 수 있다. 정제는 선택적으로 코팅되거나 스코어링될 수 있고 선택적으로 이로부터 활성 성분의 느리거나 제어된 방출을 제공하도록 제제화된다.
정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 오일 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 예를 들어 젤라틴 캡슐, 시럽 또는 엘릭서가 경구 사용을 위해 제조될 수 있다. 경구 사용에 의도된 화학식 (I-A) - (I-G)의 화합물의 제제는 약제학적 조성물의 제조에 대해 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있고 이러한 조성물은 기호성인 제제를 제공하기 위해 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제를 포함하는 하나 이상의 물질을 포함할 수 있다. 정제 제조에 적합한 약제학적으로 허용되는 무독성 부형제와 혼합된 활성 성분을 함유하는 정제가 허용 가능하다. 이들 부형제는 예를 들어 불활성 희석제, 예컨대 탄산칼슘 또는 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화제 및 붕해제, 예컨대 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예컨대 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크일 수 있다. 정제는 코팅되지 않을 수 있거나 위장관에서 붕해 및 흡착을 지연시켜 장기간에 걸쳐 지속적인 작용을 제공하기 위해 마이크로캡슐화를 포함하는 공지 기술에 의해 코팅될 수 있다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 단독으로 또는 왁스와 함께 사용될 수 있다.
눈 또는 기타 외부 조직, 예를 들어 입 및 피부의 치료의 경우, 제제는 바람직하게는 예를 들어 0.075 내지 20% w/w의 양으로 활성 성분(들)을 포함하는 국소 연고 또는 크림으로서 도포된다. 연고로 제제화되는 경우, 활성 성분은 파라핀성 또는 수혼화성 연고 기제와 함께 사용될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 수중유 크림 기제과 함께 크림으로 제제화될 수 있다.
바람직한 경우, 크림 기제의 수성상은 다가 알코올, 즉 둘 이상의 히드록실 기를 갖는 알코올, 예컨대 프로필렌 글리콜, 부탄 1,3-디올, 만니톨, 소르비톨, 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG 400 포함) 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 국소 제제는 바람직하게는 피부 또는 다른 환부를 통한 활성 성분의 흡수 또는 침투를 향상시키는 화합물을 포함할 수 있다. 이러한 진피 침투 향상제의 예는 디메틸 설폭사이드 및 관련 유사체를 포함한다.
에멀젼의 유성상은 공지된 방식으로 공지된 성분으로부터 구성될 수 있다. 상은 유화제만을 포함할 수 있지만, 적어도 하나의 유화제 및 지방 또는 오일, 또는 지방과 오일 모두의 혼합물을 포함할 수도 있다. 친유성 유화제와 함께 포함되는 친수성 유화제는 안정화제 역할을 할 수 있다. 함께, 안정화제(들)가 있거나 없이 유화제(들)는 소위 유화 왁스를 구성하고, 왁스는 오일 및 지방과 함께 소위 유화 연고 기제를 구성하고 이는 크림 제제의 유성 분산상을 형성한다. 제제에서 사용하기에 적합한 유화제 및 유화 안정화제는 Tween® 60, Span® 80, 세토스테아릴 알코올, 벤질 알코올, 미리스틸 알코올, 글리세릴 모노-스테아레이트 및 소듐 라우릴 설페이트를 포함한다.
화학식 (I-A) - (I-G) 화합물의 수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합된 활성 물질을 함유한다. 이러한 부형제는 현탁제, 예컨대 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 크로스카르멜로스, 포비돈, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 소듐 알지네이트, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검 및 분산제 또는 습윤제, 예컨대 천연 발생 포스파티드(예를 들어 레시틴), 알킬렌 옥사이드와 지방산의 축합 생성물(예를 들어 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알코올의 축합 생성물(예를 들어 헵타데카에틸렌옥시세탄올), 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물(예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트)를 포함한다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 보존제, 예컨대 에틸 또는 n-프로필 p-히드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 향미제 및 하나 이상의 감미제, 예컨대 수크로스 또는 사카린을 포함할 수 있다.
화학식 (I-A) - (I-G)의 화합물의 약제학적 조성물은 멸균 주사용 제제, 예컨대 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액 형태일 수 있다. 이러한 현탁액은 전술된 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 이용하여 당해 분야에서 공지된 기술에 따라서 제제화될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 1,3-부탄디올과 같은 무독성 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사용 용액 또는 현탁액일 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 동결건조된 분말로 제조될 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 소듐 클로라이드 용액이 있다. 또한, 멸균 고정유가 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용될 수 있다. 이 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함하는 임의의 무자극(bland) 고정유가 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산도 마찬가지로 주사제 제조에 사용될 수 있다.
단일 제형을 생성하기 위해 부형제 또는 담체 물질과 조합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주 및 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 인간에게 경구 투여하기 위해 의도되는 시한 방출 제제는 총 조성물의 약 5 내지 약 95%(중량:중량)에서 변할 수 있는 적절하고 편리한 양의 부형제 또는 담체 물질과 배합된 약 1 내지 1000 mg의 활성 물질을 함유할 수 있다. 약제학적 조성물은 투여를 위해 쉽게 측정 가능한 양을 제공하도록 제조될 수 있다. 예를 들어, 정맥내 주입용으로 의도된 수성 용액은 약 30 mL/시간의 속도로 적합한 부피의 주입이 발생할 수 있도록 용액 밀리리터당 약 3 내지 500 μg의 활성 성분을 포함할 수 있다.
비경구 투여에 적합한 제제는 산화방지제, 완충제, 정균제 및 의도된 수용자의 혈액과 등장성이 되도록 하는 용질을 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 주사 용액; 및 현탁제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 포함한다.
눈에 국소 투여하기에 적합한 제제는 또한 활성 성분이 적합한 부형제 또는 담체, 특히 활성 성분용 수성 용매에 용해되거나 현탁된 점안액을 포함한다. 활성 성분은 바람직하게는 약 0.5 내지 20% w/w, 예를 들어 약 0.5 내지 10% w/w, 예를 들어 약 1.5% w/w의 농도로 이러한 제제에 존재한다.
입안의 국소 투여에 적합한 제제는 풍미 기제, 일반적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트에 활성 성분을 포함하는 로젠지; 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로스 및 아카시아와 같은 불활성 기제에 활성 성분을 포함하는 패스틸; 및 적합한 액체 담체에 활성 성분을 포함하는 구강세정제를 포함한다.
직장 투여를 위한 제제는 예를 들어 코코아 버터 또는 살리실레이트를 포함하는 적합한 기제가 있는 좌제로 제시될 수 있다.
폐내 또는 비강 투여에 적합한 제제는 예를 들어 0.1 내지 500 마이크론 범위 입자 크기(0.5, 1, 30 마이크론, 35 마이크론 등과 같은 마이크론 증분으로 0.1 내지 500 마이크론 범위의 입자 크기 포함)를 갖고, 이는 폐포낭에 도달하도록 비강 통로를 통한 신속한 흡입에 의해 또는 입을 통한 흡입에 의해 투여된다. 적합한 제제는 활성 성분의 수성 또는 유성 용액을 포함한다. 에어로졸 또는 건조 분말 투여에 적합한 제제는 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있고 아래 기재된 장애의 치료 또는 예방에서 지금까지 사용된 화합물과 같은 다른 치료제와 함께 전달될 수 있다.
질 투여에 적합한 제제는 활성 성분 이외에, 당업계에 적절한 것으로 공지된 부형제 또는 담체를 함유하는 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 폼 또는 스프레이 제제로서 제공될 수 있다.
제제는 단위 용량 또는 단위 용량 용기, 예를 들어 밀봉 앰플 및 바이알에 포장될 수 있고, 사용 직전에 주사하기 위해 멸균 액체 부형제 또는 담체, 예를 들어 물의 첨가만을 필요로 하는 냉동 건조된(동결 건조된) 상태로 보관될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 이전에 기재된 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조된다. 바람직한 단위 투여 제제는 본원에 전술한 바와 같이 일일 용량 또는 단위 일일 하위 용량, 또는 이의 적절한 분율의 활성 성분을 포함하는 것이다.
주제는 위에 정의된 바와 같은 적어도 하나의 활성 성분을 이를 위한 수의학적 부형제 또는 담체와 함께 포함하는 수의학적 조성물을 추가로 제공한다. 수의학적 부형제 또는 담체는 조성물을 투여하는 목적에 유용한 물질이고, 그렇지 않으면 불활성이거나 수의학 분야에서 허용되고 활성 성분과 상용성인 고체, 액체 또는 기체 물질일 수 있다. 이들 수의학적 조성물은 비경구로, 경구로 또는 임의의 다른 원하는 경로에 의해 투여될 수 있다.
특정 구체예에서 본 개시 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 화학요법제를 추가로 포함한다. 이들 구체예 중 일부에서, 화학요법제는 면역요법제이다.
키트
본원에 상술된 방법을 수행하기 위한 키트가 추가로 제공되고, 이 키트는 본원에 기재된 하나 이상의 화합물 또는 본원에 기재된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다. 키트는 본원에 개시된 임의의 화합물을 사용할 수 있다. 한 변형에서, 키트는 본원에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 키트는 본원에 기재된 임의의 하나 이상의 용도에 사용될 수 있고, 따라서 암과 같은 장애의 치료에 사용하기 위한 설명서를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 키트는 암의 치료에 사용하기 위한 설명서를 포함한다.
키트는 일반적으로 적합한 포장을 포함한다. 키트는 본원에 기재된 임의의 화합물을 포함하는 하나 이상의 용기를 포함할 수 있다. 각 구성요소(하나 초과의 구성요소가 있는 경우)가 개별 용기에 포장될 수 있거나 일부 구성요소가 교차 반응성 및 유통 기한이 허용되는 경우 한 용기에서 조합될 수 있다. 키트의 하나 이상의 구성요소는 멸균 상태일 수 있고/있거나 멸균 포장 내에 포함될 수 있다.
키트는 단위 제형, 벌크 포장(예를 들어 다회 용량 패키지) 또는 하위 단위 용량일 수 있다. 예를 들어, 연장된 기간, 예컨대 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 6 주, 8 주, 3 개월, 4 개월, 5 개월, 7 개월, 8 개월, 9 개월, 또는 그 이상 중 임의의 기간 동안 개체의 효과적인 치료를 제공하기에 충분한 투여량의 본원에 개시된 바와 같은 화합물(예를 들어 치료적 유효량) 및/또는 장애(예를 들어 암)에 유용한 제2 약제학적으로 활성인 화합물을 포함하는 키트가 제공될 수 있다. 키트는 또한 다중 단위 용량의 화합물 및 사용 설명서를 포함할 수 있고 약국(예를 들어 병원 약국 및 조제 약국)에서 보관 및 사용하기에 충분한 양으로 포장될 수 있다.
키트는 선택적으로 본 발명의 방법의 구성요소(들)의 사용과 관련된 설명서 세트, 일반적으로 서면 설명서를 포함할 수 있지만, 설명서를 포함하는 전자 저장 매체(예를 들어 자기 디스켓 또는 광학 디스크)도 또한 허용된다. 키트에 포함된 설명서는 일반적으로 구성요소 및 대상에 대한 투여에 대한 정보를 포함한다.
사용 방법
본 개시 화합물은 Cbl-B의 활성 억제에서 용도를 발견한다. 많은 화합물이 추가로 C-cbl에 대한 것보다 더 큰 억제 효과를 나타낸다.
한 구체예에서, 본원에 개시된 주제는 Cbl-B 억제 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 활성 Cbl-B 단백질을 포함하는 하나 이상의 세포를 유효량의 본원에 기재된 화학식 (I-A) - (I-G)의 화합물, 또는 약제학적 조성물과 접촉시키는 것을 포함한다. "접촉"은 화합물이 결합하고 Cbl-B의 활성을 억제할 수 있도록, 화합물을 단리된 Cbl-B 효소 또는 Cbl-B를 발현하는 세포(예를 들어 T 세포, B 세포, 수지상 세포)에 충분히 근접하게 가져오는 것을 의미한다. 화합물은 대상에게 화합물을 투여하여 시험관내에서 또는 생체내에서 Cbl-B와 접촉될 수 있다.
한 구체예에서, 본원에 개시된 주제는 이를 필요로 하는 대상에서 면역 반응을 향상시키는 방법에 관한 것이고, 여기서 상기 방법은 상기 대상에게 유효량의 본원에 기재된 화학식 (I-A) - (I-G)의 화합물), 또는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 이 구체예의 특정 양태에서, 대상의 T 세포는 화합물 또는 약제학적 조성물의 투여 전과 비교하여 향상된 프라이밍, 향상된 활성화, 향상된 이동, 향상된 증식, 향상된 생존 및 향상된 세포용해 활성 중 적어도 하나를 갖는다. 이 구체예의 특정 양태에서, T 세포 활성화는 화합물 또는 약제학적 조성물의 투여 전과 비교하여 y-IFN+ CDS T 세포의 상승된 빈도, y-IFN+ CD4 T 세포의 상승된 빈도, 또는 T 세포에 의한 IL-2 또는 그랜자임 B 생성의 향상된 수준을 특징으로 한다. 이 구체예의 특정 양태에서, T 세포의 수는 화합물 또는 약제학적 조성물의 투여 전과 비교하여 상승된다. 이 구체예의 특정 양태에서, T 세포는 항원-특이적 CDS T 세포이다. 이 구체예의 특정 양태에서, T 세포는 항원특이적 CD4 T 세포이다. 이 구체예의 특정 양태에서, 대상의 항원 제시 세포는 화합물 또는 약제학적 조성물의 투여 전과 비교하여 향상된 성숙 및 활성화를 갖는다. 이 구체예의 특정 양태에서, 항원 제시 세포는 수지상 세포이다. 이 구체예의 특정 양태에서, 항원 제시 세포의 성숙은 CD83+ 수지상 세포의 증가된 빈도를 특징으로 한다. 이 구체예의 특정 양태에서, 항원 제시 세포의 활성화는 수지상 세포 상에서 CD80 및 CD86의 증가된 발현을 특징으로 한다. 일부 양태에서, 화학식 (I-A) - (I-G)의 화합물, 또는 이의 변형, 또는 이의 약제학적 조성물은 항바이러스/종양 면역을 강화/생성하기 위해 종양 또는 바이러스에 대한 면역 반응(즉, 백신)의 일반적인 프라이밍을 제공한다.
또 다른 구체예에서, 본원에 개시된 주제는 암을 치료하는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 본원에 추가로 기재된 바와 같이 필요로 하는 대상에게 유효량의 화학식 (I-A) - (I-G)의 화합물, 또는 이의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 이 화합물은 신체의 기원에 관계없이 암세포를 죽일 수 있는 활성화된 T 세포를 유도하는 방식으로 Cbl-B를 억제함으로써 기능하는 것으로 이해된다. 이 구체예의 특정 양태에서, 암은 결장직장암, 흑색종, 비소세포 폐암, 난소암, 유방암, 췌장암, 혈액 악성 종양 및 신장 세포 암종으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 암을 포함한다. 이 구체예의 특정 양태에서, 암은 상승된 수준의 T-세포 침윤을 갖는다. 이 구체예의 특정 양태에서, 대상의 암세포는 화합물 또는 조성물의 투여 전과 비교하여 선택적으로 MHC 클래스 I 항원 발현의 상승된 발현을 갖는다.
본원에 기재된 방법에서, 방법은 치료제 또는 화학요법제를 상기 대상에게 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 이러한 물질은 PD-L1/PD-1의 억제제일 수 있다. 이 구체예의 특정 양태에서, 치료제 또는 화학요법제는 화합물 또는 조성물과 동시에 대상에게 투여된다. 이 구체예의 특정 양태에서, 치료제 또는 화학요법제는 화합물 또는 조성물의 투여 전에 대상에게 투여된다. 이 구체예의 특정 양태에서, 치료제 또는 화학요법제는 화합물 또는 상기 조성물의 투여 후 대상에게 투여된다.
본원에서 사용된 "면역 반응 향상"은 항원에 대한 임의의 면역원성 반응의 개선을 지칭한다. 항원에 대한 면역원성 반응 개선의 비제한적 예는 향상된 수지상 세포의 성숙 또는 이동, 향상된 T 세포(예를 들어 CD4 T 세포, CDS T 세포)의 활성화, 향상된 T 세포(예를 들어 CD4 T 세포, CDS T 세포) 증식, 향상된 B 세포 증식, 증가된 T 세포 및/또는 B 세포의 생존, 항원 제시 세포(예를 들어 수지상 세포)에 의한 개선된 항원 제시, 개선된 항원 제거, T 세포(예를 들어 인터류킨-2)에 의한 사이토킨 생성 증가, 프로스타글란딘 E2-유도 면역 억제에 대한 증가된 내성, 및 향상된 CDS T 세포의 프라이밍 및/또는 세포용해 활성을 포함한다.
일부 구체예에서, 대상의 CDS T 세포는 화학식 (I-A) - (I-G)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물, 대사산물 또는 유도체의 투여 전과 비교하여 향상된 프라이밍, 활성화, 증식 및/또는 세포용해 활성을 갖는다. 일부 구체예에서, CDS T 세포 프라이밍은 CDS T 세포에서 상승된 CD44 발현 및/또는 향상된 세포용해 활성을 특징으로 한다. 일부 구체예에서, CDS T 세포 활성화는 y-IFN+ CDS T 세포의 상승된 빈도를 특징으로 한다. 일부 구체예에서, CDS T 세포는 항원-특이적 T-세포이다.
일부 구체예에서, 대상의 CD4 T 세포는 화학식 (I-A) - (I-G)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물, 대사산물 또는 유도체의 투여 전과 비교하여 향상된 프라이밍, 활성화, 증식 및/또는 세포용해 활성을 갖는다. 일부 구체예에서, CD4 T 세포 프라이밍은 CD4 T 세포에서 상승된 CD44 발현 및/또는 향상된 세포용해 활성을 특징으로 한다. 일부 구체예에서, CD4 T 세포 활성화는 y-IFN+ CD4 T 세포의 상승된 빈도를 특징으로 한다. 일부 구체예에서, CD4 T 세포는 항원-특이적 T-세포이다.
따라서, 본 개시 화학식 (I-A) - (I-G)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 전구약물, 대사산물, 또는 유도체는 T 세포 기능이상 장애 치료에 유용하다. "T 세포 기능이상 장애"는 항원 자극에 대한 감소된 반응성을 특징으로 하는 T 세포의 장애 또는 병태이다.
따라서, 본 개시 화합물은 암 치료를 위한 종양 면역원성 증가와 같은 향상된 면역원성이 요구되는 병태를 치료하는 데 사용될 수 있다.
"면역원성"은 면역 반응을 유발하는 특정 물질의 능력을 지칭한다. 종양은 면역원성이며 종양 면역원성 향상은 면역 반응에 의한 종양 세포의 제거에 도움이 된다. 바이러스가 또한 면역원성일 수 있으며 면역원성 향상/활성화는 면역 반응에 의한 바이러스 입자의 제거에 도움이 될 수 있다.
"종양 면역"은 종양이 면역 인식 및 제거를 회피하는 과정을 지칭한다. 따라서, 치료적 개념으로서, 이러한 회피가 약화될 때 종양 면역이 "치료"되고, 종양은 면역계에 의해 인식되고 공격받는다. 종양 인식의 예는 종양 결합, 종양 수축 및 종양 제거를 포함한다.
본원의 화합물은 환자 치료 과정에서 하나 이상의 화학요법제와 함께 사용될 수 있다. "화학요법제"는 암 치료에 유용한 화학적 화합물 또는 생물학적 제제이다. 화학요법제의 예는 알킬화제, 예컨대 티오테파 및 시클로포스파미드(CYTOXAN®); 알킬 설포네이트, 예컨대 부설판, 임프로설판 및 피포설판; 아지리딘, 예컨대 벤조도파, 카르보쿠온, 메투레도파 및 우레도파; 알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포라미드, 트리에틸렌티오포스포라미드 및 트리메틸올로멜라민을 포함하는 에틸렌이민 및 메틸아멜라민; 아세토제닌(특히 불라타신 및 불라타시논); 델타-9-테트라히드로칸나비놀(드로나비놀, MARINOL®); 베타-라파콘; 라파콜; 콜히친; 베툴린산; 캄프토테신(합성 유사체 토포테칸(HYCAMTIN®), CPT-11(이리노테칸, CAMPTOSAR®), 아세틸캄프토테신, 스코폴렉틴, 및 9-아미노캄프토테신 포함); 브리오스타틴; 페메트렉세드; 칼리스타틴; CC-1065(이의 아도젤레신, 카르벨레신 및 비젤레신 합성 유사체 포함); 포도필로톡신; 포도필린산; 테니포시드; 크립토피신(특히 크립토피신 1 및 크립토피신 8); 돌라스타틴; 듀오카르마이신(합성 유사체, KW-2189 및 CBl-TMl 포함); 엘류테로빈; 판크라티스타틴; TLK-286; CDP323, 경구 알파 -4 인테그린 억제제; 사르코딕티인; 스폰기스타틴; 질소 머스타드, 예컨대 클로람부실, 클로르나파진, 콜로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥사이드 히드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비친, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스타드; 니트로소우레아, 예컨대 카르무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴 및 라니무스틴; 항생제, 예컨대 엔디인 항생제(예를 들어 칼리케아미신, 특히 칼리케아미신 감마올 및 칼리케아미신 오메가올(예를 들어 Nicolaou et al., Angew. Chem Intl. Ed. Engl., 33: 183-186 (1994) 참조); 디네미신 A를 포함하는 디네미신; 에스페라마이신; 그뿐만 아니라 네오카르지노스타틴 발색단 및 관련 색소단백질 에네디인 항생제 발색단), 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 항대사제, 예컨대 메토트렉세이트, 젬시타빈(GEMZAR®), 테가푸르(UFTORAL®), 카페시타빈(XELODA®), 에포틸론, 및 5-플루오로우라실(5-FU); 엽산 유사체, 예컨대 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트리메트렉세이트; 퓨린 유사체, 예컨대 플루다라빈, 6-메르캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체, 예컨대 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈 및 플록수리딘; 항아드레날린제, 예컨대 아미노글루테티미드, 미토탄, 트릴로스탄; 엽산 보충제, 예컨대 프롤린산; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코시드; 아미노레불린산; 에닐루라실; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트락세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포르니틴; 엘립티늄 아세테이트; 에토글루시드; 갈륨 니트레이트; 히드록시우레아; 렌티난; 로니다이닌; 메이탄시노이드, 예컨대 메이탄신 및 안사미토신; 미토구아존; 미톡산트론; 모피단몰; 니트라에린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 로속산트론; 2-에틸히드라지드; 프로카르바진; PSK® 다당류 복합체(JHS Natural Products, Eugene, OR); 라족산; 리족신; 시조피란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트리아지쿠온; 2,2',2"-트리클로로트리에틸아민; 트리코테세네스(특히 T-2 독소, 베라쿠린 A, 로리딘 A 및 안구이딘); 우레탄; 빈데신(ELDISINE®, FILDESIN®); 다카르바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노시드("Ara-C"); 티오테파; 탁소이드, 예를 들어 파클리탁셀(TAXOL®), 파클리탁셀의 알부민 조작된 나노입자 제제(ABRAXANE™), 및 도세탁셀(TAXOTERE®); 클로람부실; 6-티오구아닌; 메르캅토퓨린; 메토트렉세이트; 백금 유사체, 예컨대 시스플라틴 및 카르보플라틴; 빈블라스틴(VELBAN®); 백금; 에토포시드(VP-16); 이포스파미드; 미톡산트론; 빈크리스틴(ONCOVIN®); 옥살리플라틴; 류코보빈; 비노렐빈(NAVELBINE®); 노반트론; 에다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 이반드로네이트; 토포이소머라제 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸로르니틴(DMFO); 레티노이드, 예컨대 레티노산; 상기 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염, 산 또는 유도체; 그뿐만 아니라 시클로포스파미드, 독소루비신, 빈크리스틴 및 프레드니솔론의 병용 요법에 대한 약어인 CHOP 및 5-FU 및 류코보빈과 조합된 옥살리플라틴(ELOXATIN™)을 사용한 치료 요법에 대한 약어인 FOLFOX와 같은 상기 중 둘 이상의 조합을 포함한다.
본원의 Cbl-B 억제제 화합물을 포함하는 치료 프로토콜에서 사용될 수 있는 화학요법제의 추가 예는, 암의 성장을 촉진할 수 있는 호르몬의 효과를 조절, 감소, 차단 또는 억제하는 작용을 하는 항호르몬제를 포함하고, 흔히 전신 또는 전체 신체 치료의 형태이다. 이들은 호르몬 그 자체일 수 있다. 예는 항에스트로겐 및 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM), 예를 들어, 타목시펜(NOLVADEX® 타목시펜 포함), 랄록시펜(EVISTA®), 드롤록시펜, 4-히드록시타목시펜, 트리옥시펜, 케옥시펜, LYll 7018, 오나프리스톤 및 토레미펜(FARESTON®) 포함; 항프로게스테론; 에스트로겐 수용체 하향 조절제(ERD); 에스트로겐 수용체 길항제, 예컨대 풀베스트란트(FASLODEX®); 난소를 억제하거나 차단하는 기능을 하는 제제, 예를 들어, 황체형성 호르몬-방출 호르몬(LHRH) 작용제, 예컨대 류프롤리드 아세테이트(LUPRON® 및 ELIGARD®), 고세렐린 아세테이트, 부세렐린 아세테이트 및 트리프테렐린; 항안드로겐, 예컨대 플루타미드, 닐루타미드 및 비칼루타미드; 및 부신에서 에스트로겐 생성을 조절하는 효소 아로마타제를 억제하는 아로마타제 억제제, 예를 들어, 4(5)-이미다졸, 아미노글루테티미드, 메게스트롤 아세테이트(MEGASE®), 엑세메스탄(AROMASIN®), 포르메스타니, 파드로졸, 보로졸(RIVISOR®), 레트로졸(FEMARA®) 및 아나스트로졸(ARIMIDEX®)을 포함한다. 또한, 화학요법제의 이러한 정의는 비스포스포네이트, 예컨대 클로드로네이트(예를 들어, BONEFOS® 또는 OSTAC®), 에티드로네이트(DIDROCAL®), NE-58095, 졸레드론산/졸레드로네이트(ZOMETA®), 알렌드로네이트(FOSAMAX®), 파미드로네이트(ARE디A®), 틸루드로네이트(SKELID®), 또는 리세드로네이트(ACTONEL®); 그뿐만 아니라 트록사시타빈(1,3-디옥솔란 뉴클레오시드 시토신 유사체); 안티센스 올리고뉴클레오티드, 특히 이상 세포 증식과 관련된 신호전달 경로에서 유전자의 발현을 억제하는 것, 예를 들어, PKC-알파, Raf, H-Ras, 및 표피 성장 인자 수용체(EGF-R); 백신, 예컨대 THERATOPE® 백신 및 유전자 요법 백신, 예를 들어, ALLOVECTIN® 백신, LEUVECTIN® 백신 및 VAXID® 백신; 토포이소머라제 1 억제제(예를 들어 LURTOTECAN®); 항에스트로겐, 예컨대 풀베스트란트; EGFR 억제제, 예컨대 에를로티닙 또는 세툭시맙; 항-VEGF 억제제, 예컨대 베바시주맙; 아리노테칸; rmRH(예를 들어 ABARELIX®); 17AAG(열 충격 단백질(Hsp) 90 독인 젤다나마이신 유도체), 및 상기 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염, 산 또는 유도체를 포함한다.
"화학요법제"의 정의에 또한 다음이 포함된다: 종양에 대한 호르몬 작용을 조절하거나 억제하는 항호르몬제, 예컨대 항에스트로겐 및 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM), 예를 들어, 타목시펜(NOLVADEX®; 타목시펜 시트레이트 포함), 랄록시펜, 드롤록시펜, 4-히드록시타목시펜, 트리옥시펜, 케옥시펜, LYll 7018, 오나프리스톤, 및 FARESTON®(토레미핀 시트레이트) 포함; 부신에서 에스트로겐 생성을 조절하는 효소 아로마타제를 억제하는 아로마타제 억제제, 예를 들어, 4(5)-이미다졸, 아미노글루테티미드, MEGASE®(메게스트롤 아세테이트), AROMASIN®(엑세메스탄; Pfizer), 포르메스타니, 파드로졸, RIVISOR®(보로졸), FEMARA®(레트로졸; Novartis), 및 ARIMIDEX®(아나스트로졸; AstraZeneca); 항안드로겐, 예컨대 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 류프롤리드 및 고세렐린; 그뿐만 아니라 트록사시타빈(1,3-디옥솔란 뉴클레오시드 시토신 유사체); 단백질 키나아제 억제제; 지질 키나아제 억제제; 안티센스 올리고뉴클레오티드, 특히 이상 세포 증식과 관련된 신호전달 경로에서 유전자의 발현을 억제하는 것, 예를 들어, PKC-알파, Ralf 및 H-Ras; 리보자임, 예컨대 VEGF 발현 억제제(예를 들어 ANGIOZYME®) 및 HER2 발현 억제제; 백신, 예컨대 유전자 요법 백신, 예를 들어, ALLOVECTIN®, LEUVECTIN®, 및 VAXID®; PROLEUKIN® rIL-2; 토포이소머라제 1 억제제, 예컨대 LURTOTECAN®; ABARELIX® rmRH; 항혈관신생제, 예컨대 베바시주맙(AV ASTIN®, Genentech); 및 상기 중 임의의 것의 약제학적으로 허용되는 염, 산 및 유도체.
일부 구체예에서, 화학요법제는 면역요법제이다. 본원에서 사용된 "면역치료제"는 암과의 싸움을 돕기 위해 면역계를 특이적으로 또는 비특이적으로 향상시키는 화합물이다. 면역요법은 단일클론 항체 및 면역계를 강화하는 비특이적 면역요법, 예컨대 사이토킨, 인터류킨(예를 들어 IL-2, IL-7, IL-12, IL-15, IL-21), 인터페론(예를 들어 IFN-a, IFN-~, IFN-y), GMCSF, 탈리도미드(THALOMID®, Celgene), 레날리도미드(REVLIMID®, Celgene), 포말리도미드(POMALYST®, Celgene), 이미퀴모드(ZYCLARA®, Valeant)를 포함한다. 화학요법제로서 유용한 단일클론 항체의 비제한적 예는 트라스투주맙(HERCEPTIN®, Genentech), 베바시주맙(AV ASTIN®, Genentech), 세툭시맙(ERBITUX®, Bristol-Myers Squibb), 파니투무맙(VECTIBIX®, Amgen), 이필리무맙(YERVOY®, Bristol-Myers Squibb), 리툭시맙(RITUXAN®, Genentech), 알렘투주맙(CAMPATH®, Genzyme), 오파투무맙(ARZERRA®, Genmab), 젬투주맙 오조가미신(MYLOTARG®, Wyeth), 브렌툭시맙 베도틴(ADCETRIS®, Seattle Genetics), 90Y-표지 이브리투모맙 티욱세탄(ZEVALIN®, Biogen Idec), 131I-표지 토시투모맙(BEXXAR®, GlaxoSmithKline), 아도-트라스투주맙 엠탄신(KADCYLA®, Genentech) 블리나투모맙(BLINCYTO®, Amgen), 페르투주맙(PERJETA®, Genentech), 오비누투주맙(GAZYVA®, Genentech), 니볼루맙(OPDIVO®,) Bristol-Myers Squibb), 펨브롤리주맙(KEYTRUDA®, Merck), 피딜리주맙(CureTech), 티라골루맙(Roche/Genentech, WHO 의약품 (의약 물질에 대한 국제일반명)정보에 기재됨, INN: List 117, Vol. 31, No. 2, June 9, 2017 (page 343)에 제시됨), MPDL3280A(아테졸리주맙, Roche/Genentech), MDX-1105(WO2007/005874에 기재됨), 및 MEDI4736 (IMFINZI®, 두르발루맙, Medarex)을 포함한다. 또 다른 유용한 면역억제제는 AMP-224(WO2010/027827 및 WO2011/066342에 기재됨)이다.
일부 구체예에서, 화합물은 약 0.001 μg/kg, 약 0.01 μg/kg, 약 0.05 μg/kg, 약 0.1 μg/kg, 약 0.5 μg/kg, 약 1 μg/kg, 약 10 μg/kg, 약 25 μg/kg, 약 50 μg/kg, 약 100 μg/kg, 약 250 μg/kg, 약 500 μg/kg, 약 1 mg/kg, 약 5 mg/kg, 약 10 mg/kg, 약 25 mg/kg, 약 50 mg/kg, 약 100 mg/kg, 및 약 200 mg/kg을 포함하지만 이에 제한되지 않는 약 0.001 μg/kg 내지 약 1,000 mg/kg의 용량으로 대상에게 투여된다.
예시적인 합성 방법
화학식 (I-A) - (I-G)의 화합물은 일반적인 합성 반응식 A - E 중 하나 이상을 통해 개별적으로 합성될 수 있다. 숙련된 유기 화학자는 다른 합성 경로가 또한 고안될 수 있으며 본원에 기재된 합성 방법이 배타적이거나 제한적이지 않음을 이해할 것이다. 본원의 특정 화합물에 대한 반응식 A - E 중 하나 이상을 적용 사례는 실시예에서 확인될 수 있다.
반응식 A(도 1)는 화학식 I-A, I-B, I-C의 화합물을 합성하는 제1 방법을 보여준다. 반응식 A에서, Y1 및 Y2는 본원의 다른 곳에 기재된 바와 같고; X 및 Z는 본원의 다른 곳에 기재된 바와 같고; R1, R2 및 R5는 본원의 다른 곳에 기재된 바와 같다. R'은 H 또는 메틸이고, Y3은 N 또는 CH이다.
A2가 nBuLi로 처리될 때 생성된 아릴 리튬과 알데히드 A1의 반응은 중간체 A3을 제공한다. 후속하여, A3이 아닐린 A4로 전환된다. 이는 중간체 A5를 생성하는 A4의 플루오르화 반응으로 이어진다. A5와 벤질 브로마이드 A6의 반응은 화합물 A7을 생성한다.
반응식 B, 도 2는 화학식 I-A, I-B, I-C에 속하는 화합물을 합성하는 제2 방법을 보여준다. 반응식 B에서, Y1 및 Y2는 본원의 다른 곳에 기재된 바와 같고; X 및 Z는 본원의 다른 곳에 기재된 바와 같고; R1, R2 및 R5는 본원의 다른 곳에 기재된 바와 같다. R'은 H 또는 메틸이고, Y3은 N 또는 CH이다.
반응식 B에서, 중간체 A3은 산화되어 케톤 B1을 제공할 수 있다. 플루오르화 시약을 사용한 B1의 처리는 디-플루오로 중간체 B2를 제공하고, 이는 후속하여 아닐린 B3으로 변환된다. B3과 벤질 브로마이드의 반응은 B4를 생성한다.
반응식 C, 도 3은 화학식 I-A, I-B, I-C의 화합물을 합성하는 제3 방법을 보여준다. 반응식 C에서, Y1 및 Y2는 본원의 다른 곳에 기재된 바와 같고; X, Z는 본원의 다른 곳에 기재된 바와 같고; R1, R2 및 R5는 본원의 다른 곳에 기재된 바와 같다. R'은 H 또는 메틸이고, Y3은 N 또는 CH이다.
반응식 C에서, 중간체 A3은 또한 탈산소화되어 중간체 C1을 제공할 수 있고, 이는 아닐린 C2로 변환될 수 있다. 중간체 C2와 벤질 Br A6의 반응은 화합물 C3을 생성한다.
반응식 D, 도 4는 화학식 I-A, I-B, I-C, I-D 및 I-E의 화합물을 합성하는 제4 방법을 보여준다. 반응식 D에서, Y1 및 Y2는 본원의 다른 곳에 기재된 바와 같고; X, X1, Z, Z1 및 Z2는 본원의 다른 곳에 기재된 바와 같고; R1, R2 및 R5는 본원의 다른 곳에 기재된 바와 같다. R'은 H 또는 메틸이고, Y3은 N 또는 CH이다.
반응식 D에서, 중간체 D1은 벤질 브로마이드 D2와 반응하여 중간체 D3을 제공할 수 있다. Br 중간체 D3은 후속하여 전이 금속-촉매화 커플링 반응 또는 광산화환원 반응을 통해 화합물 D5로 변환될 수 있다.
다음 실시예는 제한이 아니라 예시를 위해 제공된다.
실시예
본 발명의 다양한 화합물의 합성은 실시예 1 - 15에 개시된 바와 같이 하나 이상의 중간체를 이용하여 달성될 수 있다. 반응식 A - D 중 하나 이상과 함께 이러한 중간체의 사용 방식은, 본원에 열거된 실시예 중 하나에서 명시적으로 사용되지 않더라도, 본원에 개시되거나 화학식 (I-A) - (I-G)에 의해 포함되는 화합물을 합성하고자 하는 당업자에게 명백할 것이다.
실시예 1: 중간체 A (메틸 5-브로모-2-(브로모메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트)
중간체 A는 반응식 1, 도 6A에 따라 합성될 수 있다.
중간체 A
단계 A-1은 메틸 2-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트의 합성을 포함한다. 메탄올(196 mL) 중 2-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤조산(10.0 g, 49.0 mmol)의 용액에 황산(5.0 mL, 93.1 mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 65 ℃로 23 시간 동안 가열했다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 농축하고, 물(250 mL) / 포화 수성 소듐 비카르보네이트(250 mL)로 희석하고 EtOAc(3x 200 mL)로 추출했다. 유기물을 조합하고, 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 증발시켜 메틸 2-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트(10.3 g, 97% 수율)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.64 (q, J = 1.4 Hz, 3H).
단계 A-2는 메틸 5-브로모-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트의 합성을 포함한다. 아세트산(65 mL) 중 메틸 2-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트(10.3 g, 47.3 mmol)의 용액에 HNO3, 물 중 70%(21.1 mL, 473 mmol) 및 브롬(2.67 mL, 52.0 mmol)을 첨가하고 이어서 첨가 깔때기를 사용하여 질산은, 물 중 2.5 M(24.6 mL, 61.5 mmol)을 적가했다. 이후 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 이후 얼음에 붓고, 1N NaOH(200 mL)로 희석하고 EtOAc(3x 100 mL)로 추출했다. 유기물을 조합하고, 물(3x 100 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 미정제 혼합물을 EtOAc(200 mL)로 희석하고 포화 NaHCO3(5x 100 mL) 및 포화 Na2CO3(2x 100 mL)로 세척하여 AcOH를 제거했다. 유기상을 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 증발시켜 메틸 5-브로모-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트(14.4 g, 100% 수율)를 얻었다. 생성물을 더 이상의 정제 없이 다음 단계에서 사용했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.58 (q, J = 1.5 Hz, 3H).
단계 A-3은 메틸 5-브로모-2-(브로모메틸)-3-(트리플루오로메틸)-벤조에이트의 제조를 포함한다. 사염화탄소(111 mL) 중 메틸 5-브로모-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트(9.87 g, 33.2 mmol), N-브로모석신이미드(17.7 g, 99.7 mmol) 및 벤조일 퍼옥사이드(3.22 g, 13.3 mmol)의 혼합물을 75 ℃로 가열하고 20 시간 동안 교반했다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여과하고 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피(100% 헵탄)로 정제하여 메틸 5-브로모-2-(브로모메틸)-3-(트리플루오로메틸)-벤조에이트(11.29 g, 90% 수율)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H).
실시예 2: 중간체 B (6-(5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일메틸)-2-시클로프로필피리미딘-4-카르복실산)
중간체 B는 반응식 2, 도 5B에 따라 합성될 수 있다.
중간체 B
단계 B-1에서, 에틸 6-(5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일메틸)-2-시클로프로필피리미딘-4-카르복실레이트는 다음과 같이 제조된다. 메탄올(6.8 mL) 중 에틸 2-시클로프로필-6-포르밀피리미딘-4-카르복실레이트(300 mg, 1.36 mmol)에 5-아자스피로[2.4]헵탄 히드로클로라이드(310 mg, 2.32 mmol) 및 소듐 아세테이트(340 mg, 4.09 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반한 다음 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(858 mg, 4.09 mmol)를 첨가했다. 반응물을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 반응물을 포화 수성 소듐 비카르보네이트(25 mL)로 희석하고 DCM(3 x 25 mL)으로 추출했다. 유기상을 조합하고, 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하여 에틸 6-(5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일메틸)-2-시클로프로필피리미딘-4-카르복실레이트를 얻었고 이를 추가의 정제 없이 사용했다.
단계 B-2에서, 6-(5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일메틸)-2-시클로프로필피리미딘-4-카르복실산은 다음과 같이 제조된다. 메탄올(10 mL) 중 이전에 얻은 에틸 6-(5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일메틸)-2-시클로프로필피리미딘-4-카르복실레이트에 1 M 리튬 하이드록사이드(10 mL, 10.0 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 50 분 동안 교반했다. 반응물을 pH 7에 도달할 때까지 1 M HCl로 희석하고 혼합물을 약 2 mL 총 부피까지 농축했다. 잔류물을 C18 실리카 겔 상의 크로마토그래피(암모늄 비카르보네이트, pH = 10 중 0-60% 아세토니트릴)로 정제하여 6-(5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일메틸)-2-시클로프로필피리미딘-4-카르복실산(246 mg, 66%)을 백색 고체로 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 274.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 7.66 (s, 1H), 3.75 (s, 2H), 2.85 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.61 (s, 2H), 2.37 - 2.18 (m, 1H), 1.85 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.27 - 1.13 (m, 2H), 1.12 - 0.96 (m, 2H), 0.65 - 0.45 (m, 4H).
실시예 3: 중간체 C (2-시클로프로필-6-((3-플루오로-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)피리미딘-4-카르복실산)
중간체 C는 반응식 3, 도 5C에 따라 합성될 수 있다.
중간체 C
단계 C-1에서, 에틸 2-시클로프로필-6-((3-플루오로-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)피리미딘-4-카르복실레이트는 다음과 같이 제조된다. 메탄올(6.8 mL) 중 에틸 2-시클로프로필-6-포르밀피리미딘-4-카르복실레이트(300 mg, 1.36 mmol)에 3-플루오로-3-메틸-아제티딘 히드로클로라이드(288 mg, 2.32 mmol) 및 트리에틸아민(0.32 mL, 2.32 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 1 분 동안 마이크로파에서 교반하고 실온으로 냉각했다. 소듐 시아노보로하이드라이드(171 mg, 2.72 mmol)를 첨가하고 반응물을 100 ℃에서 2 시간 동안 마이크로파에서 교반했다. 반응 혼합물을 직접 다음 단계로 보냈다.
단계 C-2에서, 2-시클로프로필-6-((3-플루오로-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)피리미딘-4-카르복실산은 다음과 같이 제조된다. 이전에 얻은 에틸 2-시클로프로필-6-((3-플루오로-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)피리미딘-4-카르복실레이트를 포함하는 혼합물을 메탄올(4 mL)로 희석하고 1 M 리튬 하이드록사이드(12 mL, 12.0 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 50 분 동안 교반했다. 반응물을 pH 7까지 1 M HCl로 희석하고 약 2 mL 총 부피까지 농축했다. 잔류물을 C18 실리카 겔 상의 크로마토그래피(암모늄 비카르보네이트, pH = 10 중 0-70% 아세토니트릴)로 정제하여 2-시클로프로필-6-((3-플루오로-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)피리미딘-4-카르복실산(90 mg, 25%)을 황색 고체로 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 266.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) 7.57 (s, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.59 - 3.37 (m, 4H), 2.33 - 2.17 (m, 1H), 1.62 (t, J = 26.3 Hz, 3H), 1.23 - 1.13 (m, 2H), 1.08 - 1.00 (m, 2H).
실시예 4: 중간체 D (3-(1-(플루오로(4-메틸-4 H -1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로프로필)아닐린)
중간체 D는 반응식 4, 도 5D에 따라 합성될 수 있다.
중간체 D
단계 D-1에서, 1-(3-브로모페닐)시클로프로판카르보니트릴은 다음과 같이 제조된다. 6 N 수성 소듐 하이드록사이드(38.3 mL, 223 mmol) 중 2-(3-브로모페닐)아세토니트릴(6.00 g, 30.6 mmol), 1-브로모-2-클로로에탄(3.82 mL, 45.9 mmol) 및 벤질트리에틸암모늄 클로라이드(139 mg, 0.61 mmol)의 혼합물을 18 시간 동안 50 ℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 EtOAc(200 mL) 및 물(200 mL)로 희석했다. 층을 분리하고, 수성상을 EtOAc(200 mL)로 추출하고, 조합된 유기상을 1 N HCl(100 mL)로 세척하고, 1 N 수성 포타슘 카르보네이트(100 mL)로 세척하고, 염수(100 mL)로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하여 1-(3-브로모페닐)시클로프로판카르보니트릴(6.57 g, 97% 수율)을 어두운 갈색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.44 - 7.40 (m, 2H), 7.27 - 7.20 (m, 2H), 1.77 - 1.73 (m, 2H), 1.43 - 1.39 (m, 2H).
단계 D-2에서, 1-(3-브로모페닐)시클로프로판카브알데히드는 다음과 같이 제조된다. 헥산 중 DIBAL-H, 1.0 M(51.6 mL, 51.6 mmol)을 -78 ℃에서 디에틸 에테르(115 mL) 중 1-(3-브로모페닐)시클로프로판카르보니트릴(7.64 g, 34.4 mmol)의 용액에 천천히 첨가했다. 생성된 혼합물을 2 시간 동안 동일한 온도에서 교반했다. 반응물을 50 mL의 10% 수성 HCl로 조심스럽게 퀀칭하고 실온으로 가온했다. 반응 혼합물을 EtOAc(200 mL) 및 물(200 mL)로 희석했다. 층을 분리하고, 수성상을 EtOAc(200 mL)로 추출하고, 조합된 유기상을 포화 소듐 비카르보네이트(100 mL)로 세척하고, 물(100 mL)로 세척하고, 염수(100 mL)로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하여 1-(3-브로모페닐)시클로프로판카브알데히드(7.62 g, 98% 수율)를 주황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 13.48 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 8.77 - 8.75 (m, 1H), 8.09 - 8.05 (m, 2H), 7.63 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H).
단계 D-3에서, (1-(3-브로모페닐)시클로프로필)(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올은 다음과 같이 제조된다. 헥산 중 n-부틸리튬, 2.64 M의 용액(12.7 mL, 33.6 mmol)을 -50 ℃에서 무수 DME(600 mL) 중 4-메틸-1,2,4-트리아졸(2.79 g, 33.6 mmol)의 용액에 적가했다. 생성된 혼합물을 -50 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후 DME(25 mL) 중 1-(3-브로모페닐)시클로프로판카브알데히드(6.88 g, 30.6 mmol)의 용액을 적가했다. 반응물을 1 시간에 걸쳐 0 ℃로 서서히 가온했다. 반응물을 물(100 mL)로 퀀칭하고 DME를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 4:1 CHCl3/IPA(200 mL)로 희석했다. 층을 분리하고, 수성상을 4:1 CHCl3/IPA(4 x 200 mL)로 추출하고, 조합된 유기상을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피(DCM 중 2-12% MeOH)로 정제하여 (1-(3-브로모페닐)시클로프로필)(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올(4.82 g, 51% 수율)을 백색 고체로 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 308.2/310.2 [M+H]+ (Br 패턴). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.81 (s, 1H), 7.37 - 7.33 (m, 2H), 7.11 - 7.04 (m, 2H), 5.83 (s, 1H), 4.70 (s, 1H), 3.07 (s, 3H), 1.22 - 1.16 (m, 1H), 1.15 - 1.10 (m, 1H), 0.93 - 0.87 (m, 1H), 0.84 - 0.78 (m, 1H).
단계 D-4에서, (1-(3-아미노페닐)시클로프로필)(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올은 다음과 같이 제조된다. 코퍼(I) 옥사이드(278 mg, 1.95 mmol)를 마이크로파 바이알에서 질소 하에 아세토니트릴(6.5 mL) 중 (1-(3-브로모페닐)시클로프로필)(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올(1.00 g, 3.25 mmol) 및 진한 암모니아수(6.0 mL)의 혼합물에 첨가했다. 바이알을 밀봉하고 반응물을 18 시간 동안 100 ℃에서 교반했다. 반응물을 4:1 CHCl3/IPA(50 mL), 물(25 mL) 및 진한 암모니아수(25 mL)로 희석했다. 층을 분리하고, 수성상을 4:1 CHCl3/IPA(10 x 50 mL)로 추출하고, 조합된 유기상을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축했다. 잔류물을 C18 실리카 겔 상의 크로마토그래피(암모늄 비카르보네이트, pH = 10 중 0-50% 아세토니트릴)로 정제하여 (1-(3-아미노페닐)시클로프로필)(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올(472 mg, 60% 수율)을 백색 고체로 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 245.2 [M+H]+.
단계 D-5에서, 3-(1-(플루오로(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로프로필)아닐린은 다음과 같이 제조된다. DCM(27 mL) 중 (1-(3-아미노페닐)시클로프로필)(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올(652 mg, 2.67 mmol)의 용액에 0 ℃(모니터링 내부 온도 < 5 ℃)에서 Deoxo-Fluor(톨루엔 중 50% w/w)(3.91 mL, 8.84 mmol)을 적가했다. 반응물을 실온으로 가온하고 1 시간 동안 교반했다. 반응물을 0 ℃로 냉각하고 물(25 mL)을 천천히 첨가하여 퀀칭했다. 반응 혼합물을 4:1 CHCl3/IPA(6 x 50 mL)로 추출하고 조합된 유기층을 소듐 설페이트로 건조했다. 잔류물을 C18 실리카 겔 상의 크로마토그래피(암모늄 포르메이트, pH = 4 중 0-50% 아세토니트릴)로 정제하여 3-(1-(플루오로(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로프로필)아닐린(393 mg, 60% 수율)을 황색 고체로 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 247.3 [M+H]+.
실시예 5: 중간체 E (3-(1,1-디플루오로-1-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로판-2-일)아닐린)
중간체 E는 반응식 5, 도 5E에 따라 합성될 수 있다.
중간체 E
단계 E-1에서, 1-브로모-3-(1-메톡시프로프-1-엔-2-일)벤젠은 다음과 같이 제조된다. 0 ℃에서 디에틸 에테르(1.1 L) 중 메톡시메틸 트리페닐포스포늄 클로라이드(111 g, 324 mmol)의 교반되는 현탁액에 포타슘 tert-부톡사이드(38.8 g, 346 mmol)를 조금씩 첨가했다. 30 분 후, 디에틸 에테르(150 mL) 중 3'-브로모아세토페논(28.6 mL, 216 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 적가했고, 이후 이를 실온으로 가온하고 17 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에 약 600 mL로 농축하고 포화 수성 암모늄 클로라이드(200 mL)로 세척했다. 유기층을 분리하고 감압 하에 농축하여 고체 현탁액을 얻었다. 이 고체 현탁액을 헵탄(300 mL)으로 희석하고 30 분 동안 교반했다. 침전물을 모래를 통해 여과하고 헵탄으로 세척했다. 여과액을 감압 하에 농축하고 헵탄 중 5% 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 패드에 통과시켜 1-브로모-3-(1-메톡시프로프-1-엔-2-일)벤젠(47.0 g, 96% 수율)을 얻었다.
단계 E-2에서, 2-(3-브로모페닐)프로판알은 다음과 같이 제조된다. HBr, 물 중 48%(25.8 mL, 228 mmol)을 0 ℃로 냉각된 아세톤(200 mL) 및 물(51 mL) 중 1-브로모-3-(1-메톡시프로프-1-엔-2-일)벤젠(47.0 g, 207 mmol)의 용액에 적가했다. 반응물을 이후 실온으로 가온하고 3 일 동안 교반했다. 반응물을 이후 포화 수성 소듐 비카르보네이트로 퀀칭하고 아세톤을 증발시켰다. 생성된 수성 혼합물을 DCM(3 x 200 mL)으로 추출했다. 유기상을 조합하고, 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피(헵탄 중 0-30% DCM)로 정제하여 2-(3-브로모페닐)프로판알(32.0 g, 73% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 9.67 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.44 (ddd, J = 8.0, 1.9, 1.0 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 - 7.12 (m, 1H), 3.61 (qd, J = 7.1, 1.1 Hz, 1H), 1.45 (t, J = 8.0 Hz, 1H).
단계 E-3에서, 2-(3-브로모페닐)-1-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로판-1-올은 다음과 같이 제조된다. 헥산 중 n-부틸리튬, 2.5 M의 용액(16.5 mL, 41.3 mmol)을 -50 ℃에서 무수 DME(375 mL) 중 4-메틸-1,2,4-트리아졸(3.43 g, 41.3 mmol)의 용액에 적가했다. 생성된 혼합물을 -50 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후 DME(30 mL) 중 2-(3-브로모페닐)프로판알(8.0 g, 37.6 mmol)의 용액을 적가했다. 반응물을 1 시간에 걸쳐 0 ℃로 서서히 가온했다. 반응물을 물(100 mL)로 퀀칭하고 DME를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 4:1 CHCl3/IPA(200 mL)로 희석했다. 층을 분리하고, 수성상을 4:1 CHCl3/IPA(4 x 200 mL)로 추출하고, 조합된 유기상을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피(DCM 중 0-15% MeOH)로 정제하여 2-(3-브로모페닐)-1-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로판-1-올(6.20 g, 56% 수율)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 296.1/298.2 [M+H]+ (Br 패턴).
단계 E-4에서, 2-(3-브로모페닐)-1-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로판-1-온은 다음과 같이 제조된다. DMP(17.8 g, 42 mmol)를 실온에서 DCM(100 mL) 중 2-(3-브로모페닐)-1-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로판-1-올(6.22 g, 21.0 mmol)의 용액에 한 번에 첨가했다. 생성된 혼합물을 20 시간 동안 동일한 온도에서 교반했다. 반응물을 물(100 mL)로 퀀칭하고 4:1 CHCl3/IPA(100 mL)로 희석했다. 층을 분리하고, 수성상을 4:1 CHCl3/IPA(3 x 100 mL)로 추출하고, 조합된 유기상을 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피(DCM 중 0-100% EtOAc)로 정제하여 2-(3-브로모페닐)-1-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로판-1-온(5.20 g, 84% 수율)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 294.2/296.1 [M+H]+ (Br 패턴).
단계 E-5에서, 3-(2-(3-브로모페닐)-1,1-디플루오로프로필)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸은 다음과 같이 제조된다. DAST(25 mL, 189 mmol) 및 2-(3-브로모페닐)-1-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로판-1-온(2.70 g, 9.18 mmol)의 혼합물을 60 ℃에서 60 시간 동안 교반했다. 반응물을 0 ℃로 냉각하고, pH 8에 도달할 때까지 포화 수성 소듐 비카르보네이트로 조심스럽게 퀀칭하고 DCM(100 mL)으로 희석했다. 층을 분리하고, 수성상을 DCM(2 x 100 mL)으로 추출하고, 조합된 유기상을 염수(100 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피(DCM 중 0-100% EtOAc)로 정제하여 3-(2-(3-브로모페닐)-1,1-디플루오로프로필)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸(900 mg, 31% 수율)로 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 316.1/318.12 [M+H]+ (Br 패턴).
단계 E-6에서, 3-(1,1-디플루오로-1-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로판-2-일)아닐린은 다음과 같이 제조된다. 코퍼(I) 옥사이드(462 mg, 3.23 mmol)를 밀봉된 튜브에서 질소 하에 아세토니트릴(15 mL) 중 3-(2-(3-브로모페닐)-1,1-디플루오로프로필)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸(1.70 g, 5.38 mmol) 및 진한 암모니아수(35 mL)의 혼합물에 첨가했다. 튜브를 밀봉하고 반응물을 18 시간 동안 100 ℃에서 교반했다. 반응물을 4:1 CHCl3/IPA(100 mL), 물(50 mL) 및 진한 암모니아수(50 mL)로 희석했다. 층을 분리하고, 수성상을 4:1 CHCl3/IPA(4 x 100 mL)로 추출하고, 조합된 유기상을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하여 3-(1,1-디플루오로-1-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로판-2-일)아닐린(1.20 g, 88% 수율)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 253.3 [M+H]+.
실시예 6: 중간체 F (3-(1-플루오로-1-(4-메틸-4 H -1,2,4-트리아졸-3-일)프로판-2-일)아닐린)
중간체 F는 반응식 6, 도 5F에 따라 합성될 수 있다.
중간체 F
단계 F-1에서, 3-(2-(3-브로모페닐)-1-플루오로프로필)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸은 다음과 같이 제조된다. DCM(151 mL) 중 2-(3-브로모페닐)-1-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로판-1-올(3.13 g, 10.6 mmol) (중간체 E의 합성에서 이전에 제조됨)의 용액에 0 ℃(모니터링 내부 온도 < 5 ℃)에서 Deoxo-Fluor(톨루엔 중 50% w/w)(10.2 mL, 23.3 mmol)을 적가했다. 반응물을 실온으로 가온하고 1 시간 동안 교반했다. 반응물을 0 ℃로 냉각하고 물(100 mL)을 천천히 첨가하여 퀀칭했다. 반응 혼합물을 DCM(3 x 100 mL)으로 추출하고 조합된 유기층을 소듐 설페이트로 건조했다. 잔류물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피(DCM 중 0-5% MeOH)로 정제하여 3-(2-(3-브로모페닐)-1-플루오로프로필)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸(2.09 g, 66% 수율)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 298.2/300.1 [M+H]+ (Br 패턴).
단계 F-2에서, 3-(1-플루오로-1-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로판-2-일)아닐린은 다음과 같이 제조된다. 코퍼(I) 옥사이드(602 mg, 4.21 mmol)를 밀봉된 튜브에서 질소 하에 아세토니트릴(14 mL) 중 3-(2-(3-브로모페닐)-1-플루오로프로필)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸(2.09 g, 7.00 mmol) 및 진한 암모니아수(35 mL)의 혼합물에 첨가했다. 튜브를 밀봉하고 반응물을 18 시간 동안 100 ℃에서 교반했다. 반응물을 4:1 CHCl3/IPA(100 mL), 물(50 mL) 및 진한 암모니아수(50 mL)로 희석했다. 층을 분리하고, 수성상을 4:1 CHCl3/IPA(5 x 100 mL)로 추출하고, 조합된 유기상을 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하여 3-(1-플루오로-1-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로판-2-일)아닐린(1.82 g, 100% 수율)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 235.3 [M+H]+.
실시예 7: 중간체 G (( S )-3-(2-플루오로-1-(4-메틸-4 H -1,2,4-트리아졸-3-일)프로판-2-일)아닐린)
중간체 G는 반응식 7, 도 5G에 따라 합성될 수 있다.
중간체 G
단계 G-1에서, (R)-2-(3-브로모페닐)-2-플루오로프로판-1-올은 다음과 같이 제조된다. 소듐 비카르보네이트(840 mg, 10.0 mmol) 및 N-플루오로벤젠설폰이미드(3.15 g, 10.0 mmol)를 실온에서 THF(30 mL) 중 2-(3-브로모페닐)프로판알(2.13 g, 10.0 mmol), N-[(1R,2R)-2-아미노시클로헥실]-2,6-디페닐-벤즈아니드(741 mg, 2.00 mmol) 및 트리플루오로아세트산(154 uL, 2.00 mmol)의 혼합물에 순차적으로 첨가했다. 생성된 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하고, MeOH(100 mL)로 희석하고 0 ℃로 냉각했다. 소듐 보로하이드라이드(3.78 g, 100 mmol)를 10 분 동안에 걸쳐 3 부분으로 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온하고 90 분 동안 교반했다. 반응물을 포화 수성 암모늄 클로라이드(50 mL)로 퀀칭하고, 에틸 아세테이트(250 mL)로 희석하고 생성된 혼합물을 30 분 동안 교반했다. 층을 분리하고 수성상을 EtOAc(4 x 100 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피(헵탄 중 0-60% EtOAc)로 정제하여 (R)-2-(3-브로모페닐)-2-플루오로프로판-1-올(1.89 g, 81% 수율)을 무색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.58 - 7.52 (m, 1H), 7.48 - 7.42 (m, 1H), 7.31 - 7.23 (m, 2H), 3.86 - 3.68 (m, 2H), 1.67 (d, J = 22.6 Hz, 3H). %ee는 80%로 결정되었다 (분석 컬럼: ChiralPak IA, 250 mm x 4.6 mm ID, 5 μm; 이동상: 5:95 EtOH:헥산(0.1%DEA); 등용매 유량: 1 mL/분, (압력은 54.4 bars); 컬럼 온도: ~ 26℃; 실행 시간: 18 분; 파장: 220nm; RT 피크#1 = RT1 = 8.3 분. (중간 높이에서 너비 = W1 = 0.1469 min.); RT 피크#2 = RT2 = 14.6 분. (중간 높이에서 너비 = W2 = 0.2974 분)).
단계 G-2에서, (R)-2-(3-브로모페닐)-2-플루오로프로판알은 다음과 같이 제조된다. DMP(3.78 g, 8.92 mmol)를 실온에서 DCM(25 mL) 중 (R)-2-(3-브로모페닐)-2-플루오로프로판-1-올(1.89 g, 8.11 mmol)의 용액에 한 번에 첨가했다. 생성된 혼합물을 1 시간 동안 동일한 온도에서 교반했다. 반응물을 실리카 겔 패드(100 mL의 DCM로 용리)를 통해 여과하고 여과액을 감압 하에 농축하여 (R)-2-(3-브로모페닐)-2-플루오로프로판알(1.72 g, 92% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 9.70 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.50 (dt, J = 7.3, 1.5 Hz, 1H), 7.31 (ddd, J = 14.2, 9.6, 4.8 Hz, 2H), 1.77 (d, J = 22.7 Hz, 3H).
단계 G-3에서, (2R)-2-(3-브로모페닐)-2-플루오로-1-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로판-1-올은 다음과 같이 제조된다. 헥산 중 n-부틸-리튬, 2.5 M 용액(1.90 mL, 4.76 mmol)을 -50 ℃에서 무수 DME(60 mL) 중 4-메틸-1,2,4-트리아졸(396 mg, 4.76 mmol)의 용액에 적가했다. 생성된 혼합물을 -50 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후 DME(5 mL) 중 (R)-2-(3-브로모페닐)-2-플루오로프로판알(1.00 g, 4.33 mmol)의 용액을 적가했다. 반응물을 1 시간에 걸쳐 0 ℃로 서서히 가온했다. 반응물을 물(25 mL)로 퀀칭하고 DME를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 4:1 CHCl3/IPA(50 mL)로 희석했다. 층을 분리하고, 수성상을 4:1 CHCl3/IPA(4 x 50 mL)로 추출하고, 조합된 유기상을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피(DCM 중 0-15% MeOH)로 정제하여 (2R)-2-(3-브로모페닐)-2-플루오로-1-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로판-1-올(675 mg, 50% 수율)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 314.0/316.0 [M+H]+ (Br 패턴).
단계 G-4에서, O-((2R)-2-(3-브로모페닐)-2-플루오로-1-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로필) 1H-이미다졸-1-카르보티오에이트는 다음과 같이 제조된다. 1,1'-티오카르보닐디이미다졸(82 uL, 0.61 mmol)을 20 ℃에서 무수 DCM(3 mL) 중 (2R)-2-(3-브로모페닐)-2-플루오로-1-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로판-1-올(160 mg, 0.51 mmol) 및 DMAP(3.1 mg, 0.030 mmol)의 용액에 천천히 첨가했다. 생성된 혼합물을 20 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 반응물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피(DCM 중 0-10% MeOH)로 직접 정제하여 O-((2R)-2-(3-브로모페닐)-2-플루오로-1-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로필) 1H-이미다졸-1-카르보티오에이트(200 mg, 93% 수율)를 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 424.0/426.0 (Br 패턴).
단계 G-5에서, (S)-3-(2-(3-브로모페닐)-2-플루오로프로필)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸은 다음과 같이 제조된다. 무수 톨루엔(10 mL) 중 O-((2R)-2-(3-브로모페닐)-2-플루오로-1-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로필) 1H-이미다졸-1-카르보티오에이트(260 mg, 0.61 mmol), 트리부틸틴 하이드라이드(1.65 mL, 6.13 mmol) 및 AIBN(15.1 mg, 0.090 mmol)의 혼합물을 80℃에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물에 포타슘 플루오라이드(2 g) 및 실리카 겔(20 g)을 첨가하고 생성된 혼합물을 감압 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피(DCM 중 0-20% MeOH)로 직접 정제하여 (S)-3-(2-(3-브로모페닐)-2-플루오로프로필)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸(98 mg, 54% 수율)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 298.0/300.0 (Br 패턴).
단계 G-6에서, (S)-3-(2-플루오로-1-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로판-2-일)아닐린은 다음과 같이 제조된다. 코퍼(I) 옥사이드(28.22 mg, 0.2000 mmol)를 압력 플라스크에서 질소 하에 진한 수성 NH3(5 mL)/ MeCN(2 mL) 중 4-메틸-3-[(2S)-2-(3-브로모페닐)-2-플루오로-프로필]-1,2,4-트리아졸(98 mg, 0.3300 mmol)의 용액에 첨가했다. 플라스크를 밀봉하고 반응물을 5 시간 동안 110 ℃에서 교반했다. LCMS는 제거 부산물의 존재와 함께 완전한 전환을 보여주었다. 반응물을 EtOAc/물(20mL/5 mL)로 희석했다. 유기층을 분리하고, 수성상을 EtOAc(4 × 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기상을 Na2SO4로 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하여 미정제 생성물을 얻었다. 미정제물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(실리카, TEA로 전처리됨, DCM(0.5%TEA) 중 0% MeOH 내지 DCM(0.5% TEA) 중 15% MeOH)로 정제하여 4-메틸-3-[(2S)-2-(3-브로모페닐)-2-플루오로-프로필]-1,2,4-트리아졸(98 mg, 99% 수율)을 얻었다. LCMS (ESI) [M+H]+ = 235.2.
실시예 8: 중간체 H (6-브로모-2-(3-(3-(플루오로(4-메틸-4 H -1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)옥세탄-3-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온)
중간체 H는 반응식 8, 도 5H에 따라 합성될 수 있다.
중간체 H
단일 단계에서, 중간체 H는 다음과 같이 제조된다. 아세토니트릴(63.5 mL) 및 물(31.8 mL) 중 3-[3-[플루오로-(4-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸]옥세탄-3-일]아닐린(2.00 g, 7.63 mmol) 및 메틸 5-브로모-2-(브로모메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트(중간체 A; 2.87 g, 7.63 mmol)의 혼합물을 0 ℃로 냉각한 다음, 물(32 mL) 중 질산은(1.68 g, 9.91 mmol)의 용액을 적가했다. 반응물을 18 시간 동안 실온에서 교반했다. pH가 pH~8에 도달할 때까지 소듐 비카르보네이트의 포화 용액을 첨가했다. 이후 혼합물을 아세토니트릴(5.0 mL)로 희석하고, 짧은 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 케이크를 CH2Cl2 / MeOH의 9:1 혼합물(500 mL)로 세척했다. 케이크를 추가 CH2Cl2(700 mL)로 세척한 다음, TLC가 셀라이트 케이크로부터 용출된 생성물이 더 이상 없음을 나타낼 때까지 순수한 MeOH로 세척했다 (~500mL). 휘발성 물질을 증발시키고 수성층을 CH2Cl2(3 x 100 mL)로 추출했다. 유기상을 조합하고, 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피(CH2Cl2 중 0-7% 메탄올)로 정제하여 6-브로모-2-[3-[3-[플루오로-(4-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸]옥세탄-3-일]페닐]-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온(1.89 g, 47% 수율)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 524.9/526.9 (Br 패턴) [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.08 (br s, 1H), 7.98 (dd, J = 1.6, 0.7 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 2H), 6.83 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 46.0 Hz, 1H), 5.33 - 5.18 (m, 5H), 5.02 - 4.80 (m, 3H), 3.08 (d, J = 1.5 Hz, 3H).
실시예 9: 중간체 I (2-(3-(3-(플루오로(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)옥세탄-3-일)페닐)-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)이소인돌린-5-카브알데히드)
중간체 I는 반응식 9, 도 5I에 따라 합성될 수 있다.
중간체 I
단일 단계에서, 중간체 I는 다음과 같이 제조된다. 중간체 H에 대한 절차에 따라, 2-(3-(3-(플루오로(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)옥세탄-3-일)페닐)-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)이소인돌린-5-카브알데히드를 주황색 고체로 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 475.2 [M+H]+. 알데히드 시약은 PCT 공개 WO2019/14005에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
실시예 10: 중간체 J (2-(3-(1,2-디플루오로-1-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로판-2-일)페닐)-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)이소인돌린-5-카브알데히드)
중간체 J는 반응식 10, 도 5J에 따라 합성될 수 있다.
중간체 J
단일 단계에서, 중간체 J는 다음과 같이 제조된다. 중간체 H에 대한 절차에 따라, 2-(3-(1,2-디플루오로-1-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로판-2-일)페닐)-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)이소인돌린-5-카브알데히드를 회백색 고체로 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 465.0 [M+H]+.
실시예 11: 중간체 K (2-(3-(1-(플루오로(4-메틸-4 H -1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로프로필)페닐)-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)이소인돌린-5-카브알데히드)
중간체 K는 반응식 11, 도 5K에 따라 합성될 수 있다.
중간체 K
단일 단계에서, 중간체 K는 다음과 같이 제조된다. 중간체 H에 대한 절차에 따라, 2-(3-(1-(플루오로(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로프로필)페닐)-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)이소인돌린-5-카브알데히드를 황색 고체로 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 459.1 [M+H]+.
실시예 12: 중간체 L (2-(3-(1,1-디플루오로-1-(4-메틸-4 H -1,2,4-트리아졸-3-일)프로판-2-일)페닐)-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)이소인돌린-5-카브알데히드)
중간체 L은 반응식 12, 도 5L에 따라 합성될 수 있다.
중간체 L
단일 단계에서, 중간체 L은 다음과 같이 제조된다. 중간체 H에 대한 절차에 따라, 2-(3-(1,1-디플루오로-1-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로판-2-일)페닐)-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)이소인돌린-5-카브알데히드를 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 465.1 [M+H]+.
실시예 13: 중간체 M (2-(3-(1-플루오로-1-(4-메틸-4 H -1,2,4-트리아졸-3-일)프로판-2-일)페닐)-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)이소인돌린-5-카브알데히드)
중간체 M은 반응식 13, 도 5M에 따라 합성될 수 있다.
중간체 M
단일 단계 1에서, 중간체 M은 다음과 같이 제조된다. 중간체 H에 대한 절차에 따라, 2-(3-(1-플루오로-1-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로판-2-일)페닐)-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)이소인돌린-5-카브알데히드. LCMS (ESI) m/z: 447.1 [M+H]+.
실시예 14: 중간체 N ((±)-2-(3-(3,3-디플루오로-1-(플루오로(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로부틸)페닐)-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)이소인돌린-5-카브알데히드)
중간체 N은 반응식 14, 도 5N에 따라 합성될 수 있다.
중간체 N
단계 N-1에서, 1-(3-브로모페닐)-3,3-디메톡시시클로부탄카르보니트릴은 다음과 같이 제조된다. N,N-디메틸포름아미드(100 mL) 중 소듐 하이드라이드(60%, 5.1 g, 127.5 mmol)의 혼합물에 0 ℃에서 2-(3-브로모페닐)아세토니트릴(9.9 mL, 51.0 mmol; CAS No.: 539-82-2)을 첨가하고, 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반했다. 이후 1,3-디브로모-2,2-디메톡시프로판(10.7 g, 40.8 mmol; CAS No.: 22094-18-4)을 0 ℃에서 첨가했다.
혼합물을 60 ℃에서 48 시간 동안 교반하고 실온으로 냉각한 다음, 혼합물을 물(100 mL)에 붓고 에틸 아세테이트(2 x 150 mL)로 추출했다. 조합된 상을 물(2 x 100 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고 진공 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(이동상: 에틸 아세테이트/석유 에테르, 구배 0% 내지 15%)로 정제하여 1-(3-브로모페닐)-3,3-디메톡시시클로부탄카르보니트릴(7.9 g, 65.4% 수율)을 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.63 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.49 - 7.47 (m, 1H), 7.44 - 7.41 (m, 1H), 7.31 - 7.28 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 3.14- 3.09 (m, 2H), 2.74 - 2.69 (m, 2H).
단계 N-2에서, 1-(3-브로모페닐)-3-옥소시클로부탄카르보니트릴은 다음과 같이 제조된다. 아세톤(40 mL) 중 1-(3-브로모페닐)-3,3-디메톡시시클로부탄카르보니트릴(7.9 g, 26.7 mmol)의 혼합물에 토실산 용액(4.0 M, 40.0 mL, 160.0 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 25 ℃에서 48 시간 동안 교반하고 물(20 mL)로 희석했다. 용액을 에틸 아세테이트(3 x 80 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 무수 소듐 설페이트로 건조하고 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(이동상: 에틸 아세테이트/석유 에테르, 구배 0% 내지 15%)로 정제하여 1-(3-브로모페닐)-3-옥소시클로부탄카르보니트릴(6.5 g, 97.4% 수율)을 밝은 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.65 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 - 7.43 (m, 1H), 7.36 - 7.33 (m, 1H), 4.09 - 4.03 (m, 2H), 3.75 - 3.68 (m, 2H).
단계 N-3에서, 1-(3-브로모페닐)-3,3-디플루오로시클로부탄카르보니트릴은 다음과 같이 제조된다. 디클로로메탄(150 mL) 중 1-(3-브로모페닐)-3-옥소시클로부탄카르보니트릴(6.5 g, 26.0 mmol)의 혼합물에 0 ℃에서 N,N-디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드(DAST)(13.9 mL, 104.0 mmol)를 첨가했다. 첨가 후, 혼합물을 48 시간 동안 25 ℃에서 교반하고 포화 NaHCO3 수용액(30 mL)을 첨가하여 퀀칭했다. 혼합물을 디클로로메탄(3 x 50 mL)으로 추출했다. 조합된 유기층을 무수 소듐 설페이트로 건조하고 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(이동상: 에틸 아세테이트/석유 에테르, 구배 0% 내지 20%)로 정제하여 1-(3-브로모페닐)-3,3-디플루오로시클로부탄카르보니트릴(6.1 g, 86.3% 수율)을 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.62 (s, 1H), 7.55 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 - 7.40 (m, 1H), 7.36 - 7.32 (m, 1H), 3.56 - 3.48 (m, 2H), 3.26 - 3.16 (m, 2H).
단계 N-4에서, 1-(3-브로모페닐)-3,3-디플루오로시클로부탄카브알데히드는 다음과 같이 제조된다. 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(톨루엔 중 1.0 M, 26.9 mL, 26.9 mmol)를 디클로로메탄(60 mL) 중 1-(3-브로모페닐)-3,3-디플루오로시클로부탄카르보니트릴(6.1 g, 22.4 mmol)의 교반되는 용액에 5 분에 걸쳐 -78 ℃에서 질소 보호 하에 첨가했다. 혼합물을 2 시간 동안 -78 ℃에서 교반하고 0 ℃로 가온했다. 혼합물을 얼음(20 g) 및 사전 냉각된 1 M HCl 수성 용액(20 mL)이 들어 있는 100 mL 비커에 부었다. 생성된 혼합물을 1 시간 동안 격렬하게 교반한 다음 디클로로메탄(3 x 20 mL)으로 추출했다. 조합된 유기층을 무수 소듐 설페이트로 건조하고 감압 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(이동상: 에틸 아세테이트/석유 에테르, 구배 0% 내지 10%)로 정제하여 1-(3-브로모페닐)-3,3-디플루오로시클로부탄카브알데히드(5 g, 81.1% 수율)를 무색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.54 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.31 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.42 - 3.32 (m, 2H), 3.00 - 2.90 (m, 2H).
단계 N-5에서, (1-(3-브로모페닐)-3,3-디플루오로시클로부틸)(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올은 다음과 같이 제조된다. 질소 하에, 무수 1,2-디메톡시에탄(50 mL) 중 4-메틸-1,2,4-트리아졸(1.96 g, 23.6 mmol; CAS No.: 10570-40-8)의 용액에 -50 ℃에서 5 분에 걸쳐 n-부틸리튬(헥산 중 2.5 M, 9.5 mL, 23.6 mmol)을 첨가했다. 생성된 혼합물을 1 시간 동안 -50 ℃에서 교반한 다음 1,2-디메톡시에탄(10 mL) 중 1-(3-브로모페닐)-3,3-디플루오로시클로-부탄카브알데히드(5 g, 18.2 mmol)의 용액을 적가했다. 반응 혼합물을 1 시간에 걸쳐 0 ℃로 가온한 다음 물(30 mL)로 퀀칭했다. 생성된 용액을 디클로로메탄(3 x 50 mL)으로 추출했다. 조합된 유기층을 무수 소듐 설페이트로 건조하고 감압 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(이동상: 메탄올/디클로로메탄, 구배 0% 내지 10%)로 정제하여 (1-(3-브로모페닐)-3,3-디플루오로시클로부틸)(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올(3.2 g, 98.3% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.15 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.17 (s, 1H), 3.44 - 3.32 (m, 2H), 3.00 - 2.73 (m, 5H). LCMS [M+H]+ = 359.8.
단계 N-6에서, 3-((1-(3-브로모페닐)-3,3-디플루오로시클로부틸)플루오로메틸)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸은 다음과 같이 제조된다. 질소 하에, 디클로로메탄(30 mL) 중 (1-(3-브로모페닐)-3,3-디플루오로시클로부틸)(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올(1 g, 2.8 mmol)의 용액에 0 ℃에서 N,N-디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드(DAST)(1.1 mL, 8.4 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 5 시간 동안 0 ℃에서 교반한 다음 포화 수성 NaHCO3(10 mL)를 첨가하여 퀀칭했다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄(3 x 20 mL)으로 추출했다. 조합된 유기층을 무수 소듐 설페이트로 건조하고 감압 하에 농축하여 미정제 생성물 3-((1-(3-브로모페닐)-3,3-디플루오로시클로부틸)플루오로메틸)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸(1 g, 99.4% 수율)을 황색 고체로 얻었고 이를 다음 단계에 직접 사용했다. LCMS [M+H]+ = 361.8.
단계 N-7에서, 3-(3,3-디플루오로-1-(플루오로(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로부틸)아닐린은 다음과 같이 제조된다. 밀봉된 튜브에 3-((1-(3-브로모페닐)-3,3-디플루오로시클로부틸)플루오로메틸)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸(0.5 g, 1.4 mmol), 코퍼(I) 옥사이드(99.3 mg, 0.7 mmol), 암모니아 하이드록사이드(10 mL, 275.3 mmol) 및 아세토니트릴(15 mL)을 첨가했다. 혼합물을 100 ℃에서 16 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고 농축하여 미정제 3-(3,3-디플루오로-1-(플루오로(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로부틸)아닐린(400 mg, 97.2% 수율)을 밝은 청색 고체로 얻었고 이를 다음 단계에 직접 사용했다. LCMS: [M+H]+ = 296.9.
단계 N-8에서, 2-(3-(3,3-디플루오로-1-(플루오로(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로부틸)페닐)-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)이소인돌린-5-카브알데히드는 다음과 같이 제조된다. 아세토니트릴(6 mL) 중 메틸 2-(브로모메틸)-5-포르밀-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트(219.4 mg, 0.7 mmol) 및 3-(3,3-디플루오로-1-(플루오로(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로부틸)아닐린(200.0 mg, 0.7 mmol)의 혼합물에 0 ℃에서 물(2 mL) 중 질산은(126.1 mg, 0.7 mmol)의 용액을 첨가했다. 혼합물을 25 ℃에서 16 시간 동안 교반하고 진공 하에 농축했다. 잔류물을 메탄올(10 mL)에 용해하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 디클로로메탄(10 mL) 중 10% 메탄올로 헹구었다. 여과액을 진공 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(이동상: 메탄올/디클로로메탄, 구배 0% 내지 6%)로 정제하여 2-2-(3-(3,3-디플루오로-1-(플루오로(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로부틸)페닐)-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)이소인돌린-5-카브알데히드(200 mg, 58.3% 수율)를 황색 고체로 얻었다.
실시예 15: 중간체 P (3-((1-(3-브로모페닐)-3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)-4-메틸-4 H -1,2,4-트리아졸)
중간체 P는 반응식 15, 도 5P에 따라 합성될 수 있다.
중간체 P
단계 P-1에서, 1-(3-브로모페닐)-3,3-디플루오로시클로부탄카브알데히드는, 중간체 N으로의 단계에 대해 나타난 바와 같이 제조될 수 있는 출발 물질을 이용하여, 다음과 같이 제조된다. 헥산 중 DIBAL-H, 1.0 M(27.6 mL, 27.56 mmol)을 -78 ℃에서 디에틸 에테르(61.3 mL) 중 1-(3-브로모페닐)-3,3-디플루오로-시클로부탄카르보니트릴(5 g, 18.38 mmol)의 용액에 천천히 첨가했다. 생성된 혼합물을 2 시간 동안 동일한 온도에서 교반했다. 반응물을 28 mL의 10% 수성 HCl로 조심스럽게 퀀칭하고 실온으로 가온했다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석했다. 층을 분리하고, 수성상을 EtOAc(1x)로 추출하고, 조합된 유기상을 포화 NaHCO3 수용액, 물 이후 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고 농축하여 1-(3-브로모페닐)-3,3-디플루오로시클로부탄카브알데히드(4.7 g, 93% 수율)을 주황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.53 (s, 1H), 7.49 (ddd, J = 8.0, 1.8, 1.0 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.12 (ddd, J = 7.8, 1.7, 1.0 Hz, 1H), 3.42 - 3.31 (m, 2H), 3.00 - 2.88 (m, 2H)
단계 P-2에서, (1-(3-브로모페닐)-3,3-디플루오로시클로부틸)(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올은 다음과 같이 제조된다. 헥산 중 2.51 M의 n-BuLi M의 용액(7.49 mL, 18.79 mmol)(적정됨)을 -50 ℃에서 무수 DME(250 mL) 중 4-메틸-1,2,4-트리아졸(1.561 g, 18.79 mmol)의 용액에 적가했다. 생성된 혼합물을 -50 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후 DME(20 mL + 세척을 위한 5 mL) 중 1-(3-브로모페닐)-3,3-디플루오로시클로부탄카브알데히드(4.7 g, 17.09 mmol)의 용액을 적가했다. 반응물을 0 ℃로 1 시간에 걸쳐 서서히 가온하고 물로 퀀칭하고, CHCl3/ IPA 4:1 혼합물로 희석했다. 층을 분리하고 수성상을 CHCl3/ IPA 4:1 혼합물(4x)로 추출했다. 조합된 유기상을 농축했다. 잔류물을 40 mL의 1:1 DCM/ 헵탄으로 트리터레이션(trituration)하고 고체를 여과에 의해 수집하여 (1-(3-브로모페닐)-3,3-디플루오로시클로부틸)(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올(2.79 g, 46% 수율)을 백색 고체로 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 358.0, 359.9 [M+H]+
단계 P-3에서, 3-((1-(3-브로모페닐)-3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸은 다음과 같이 제조된다. (1-(3-브로모페닐)-3,3-디플루오로시클로부틸)(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올(2.64 g, 7.37 mmol), 티오닐 클로라이드(26.7 mL, 368.53 mmol) 및 DMF(285.3 μL, 3.69 mmol)의 혼합물을 60 ℃에서 30 분 동안 교반했다. 반응물을 감압 하에 농축하고 잔류물을 1:1 DCE/톨루엔(2x)과 공동 증발시켜 3-((1-(3-브로모페닐)-3,3-디플루오로시클로부틸)클로로메틸)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸을 중간체로 얻었다. 클로로 중간체를 아세트산(1.4 mL) 중 아연 분진(72.9 mg, 1.12 mmol)으로 처리하고 생성된 혼합물을 60 ℃에서 60 시간 동안 교반했다. 반응물을 셀라이트로 여과하고, CHCl3/ IPA의 4:1 혼합물로 헹구고 여과액을 농축했다. 잔류물을 포화 K2CO3 수용액 및 4:1 CHCl3/ IPA로 희석했다. 층을 분리하고, 수성상을 4:1 CHCl3/ IPA(2x)로 추출하고, 조합된 유기상을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고 농축했다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피(DCM 중 1-10%의 MeOH)로 정제하여 3-((1-(3-브로모페닐)-3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸(2.07 g, 82% 수율)을 밝은 황색 고체로 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 342.0, 344.0 [M+H]+
실시예 16: 중간체 Q (6-(히드록시메틸)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온)
중간체 Q는 반응식 16, 도 5Q에 따라 합성될 수 있다.
중간체 Q
단계 Q-1에서, 메틸 2-(브로모메틸)-5-(히드록시메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트는 다음과 같이 제조된다. 0 ℃에서 메탄올(61.5 mL) 중 메틸 2-(브로모메틸)-5-포르밀-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트(5.00 g, 15.38 mmol)의 용액에 소듐 보로하이드라이드(640.1 mg, 16.92 mmol)를 조금씩 천천히 첨가했다. 반응물을 0 ℃에서 15 분 동안 교반한 후 포화 NaHCO3 수용액을 첨가했다. 반응물을 실온으로 가온하고 10 분 동안 교반했다. 반응물을 EtOAc로 추출하고, 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 농축하여 메틸 2-(브로모메틸)-5-(히드록시메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트(5.00 g, 99% 수율)를 얻었다. 미정제 생성물은 다음 단계에서 그대로 사용될 것이며 수율은 정량적으로 가정되었다.
단계 Q-2에서, 6-(히드록시메틸)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온은 다음과 같이 제조된다. 메틸 2-(브로모메틸)-5-(히드록시메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트(5.00 g, 15.29 mmol)에 MeOH 중 7 M 암모니아 용액(76.4 mL, 535.02 mmol)을 첨가했다. 반응물을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축하여 미정제 6-(히드록시메틸)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온(3.50 g, 99% 수율)을 얻었다. 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용되었다. LCMS (ESI) m/z: 232.3 [M+H]+
실시예 17: 중간체 R ( tert -부틸 (1-메틸시클로부틸)((3-옥소-7-(트리플루오로메틸)이소인돌린-5-일)메틸)카르바메이트)
중간체 R은 반응식 17A 및 17B, 도 5R에 따라 합성될 수 있다.
중간체 R
반응식 17A
단계 R-1에서, 6-(클로로메틸)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온은 다음과 같이 제조된다. DCM(75.7 mL) 중 6-(히드록시메틸)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온(3.50 g, 15.14 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드(2.75 mL, 37.85 mmol)를 첨가했다. 반응물을 실온에서 2 일 동안 교반했다. 반응물을 0 ℃로 냉각하고 몇 방울의 MeOH를 첨가했다. 10 분 후 반응물을 포화 NaHCO3 수용액으로 희석하고, DCM으로 추출하고, 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 증발시켜 6-(클로로메틸)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온(3.705 g, 98% 수율)을 얻었다. 생성물을 미정제 그대로 다음 단계에서 사용했다. LCMS (ESI) m/z: 250.4 [M+H]+
단계 R-2에서, 6-(((1-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온은 다음과 같이 제조된다. MeCN(37.1 mL) 중 1-메틸시클로부탄아민;히드로클로라이드(2.253 g, 18.53 mmol)의 용액에 세슘 카르보네이트(9.719 g, 29.65 mmol)를 첨가했다. 반응물을 60 ℃에서 5 분 동안 교반한 후 6-(클로로메틸)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온(1.850 g, 7.41 mmol)을 첨가했다. 반응물을 60 ℃에서 16 시간 동안 교반했다. 반응물을 실온으로 냉각하고 물을 첨가하고, EtOAc로 추출하고, 조합된 유기상을 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피(DCM 중 0-10% MeOH)로 정제하여 6-(((1-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온(1.230 g, 56% 수율)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 299.4 [M+H]+.
단계 R-3에서, tert-부틸 (1-메틸시클로부틸)((3-옥소-7-(트리플루오로메틸)이소인돌린-5-일)메틸)카르바메이트는 다음과 같이 제조된다. DCM(7.2 mL) 중 6-(((1-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온(0.64 g, 2.15 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트(0.54 mL, 2.36 mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.45 mL, 3.22 mmol)을 첨가했다. 반응물을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 반응물을 포화 NaHCO3 수용액으로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피(DCM 중 0-5% MeOH)로 정제하여 tert-부틸 (1-메틸시클로부틸)((3-옥소-7-(트리플루오로메틸)이소인돌린-5-일)메틸)카르바메이트(745 mg, 87% 수율)를 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 397.4 [M+H]+
실시예 18: 중간체 R ( Tert -부틸 (1-메틸시클로부틸)((3-옥소-7-(트리플루오로메틸)이소인돌린-5-일)메틸)카르바메이트; 경로 2)
중간체 R은 반응식 17B, 도 5R에 나타난 제2 경로에 따라 합성될 수 있다.
중간체 R
단계 R-4에서, 메틸 2-(브로모메틸)-5-(((1-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트는 다음과 같이 제조된다. DCE(100 mL) 중 메틸 2-(브로모메틸)-5-포르밀-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트(중간체 A; 12.0 g, 36.9 mmol) 및 (1-메틸시클로부틸)암모늄;클로라이드(4.49 g, 36.9 mmol)의 교반되는 용액에 20 분에 걸쳐서 트리에틸아민(5.15 mL, 36.9 mmol)에 이어서 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(23.47 g, 110.74 mmol)를 조금씩 첨가했다. 현탁액을 실온에서 16 시간 동안 교반한 다음 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하여 퀀칭하고 DCM(3 x 150 mL)으로 추출했다. 유기물을 조합하고, 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 농축하여 메틸 2-(브로모메틸)-5-(((1-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트(16.2 g, 111% 수율)를 호박색 오일로 얻고 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용했다.
단계 R-5에서, 메틸 2-(브로모메틸)-5-(((tert-부톡시카르보닐)(1-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트는 다음과 같이 제조된다. THF(150 mL) 중 메틸 2-(브로모메틸)-5-(((1-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트(16.5 g, 31.4 mmol)의 용액에 트리에틸아민(13.1 mL, 94.2 mmol)에 이어서 디-tert-부틸 디카르보네이트(10.8 mL, 47.09 mmol)를 첨가했다. 반응물을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 포화 NaHCO3 수용액(150 mL)을 첨가하고 생성물을 EtOAc(3 x 250 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 농축하여 메틸 2-(브로모메틸)-5-(((tert-부톡시카르보닐)(1-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트(18.2 g, 117% 수율)를 얻었다. 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용되었다.
단계 R-6에서, tert-부틸 (1-메틸시클로부틸)((3-옥소-7-(트리플루오로메틸)이소인돌린-5-일)메틸)카르바메이트는 다음과 같이 제조된다. MeOH 중 7 M 암모니아 용액(100 mL, 700 mmol) 중 메틸 2-(브로모메틸)-5-(((tert-부톡시카르보닐)(1-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트(18 g, 16.4 mmol)의 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 반응물을 농축하고 잔류물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피(헵탄 중 0-100% EtOAc)로 정제했다. 얻은 생성물은 충분히 깨끗하지 않았고, 두 번째 정제를 C18 실리카 겔 상의 크로마토그래피(암모늄 포르메이트 완충액, pH = 3.7 중 40-100% 아세토니트릴)로 수행했다. 적절한 분획을 농축, 냉동 및 동결건조하여 tert-부틸 (1-메틸시클로부틸)((3-옥소-7-(트리플루오로메틸)이소인돌린-5-일)메틸)카르바메이트(2.55 g, 39% 수율)를 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 299.2 [M+H]+.
실시예 19: 중간체 S (( S )-6-((2-이소프로필-4-메틸피페라진-1-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온)
중간체 S는 반응식 18, 도 5S에 따라 합성될 수 있다.
중간체 S
단계 S-1에서, (S)-메틸 2-(브로모메틸)-5-((2-이소프로필-4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트는 다음과 같이 제조된다. DCE(15 mL) 중 메틸 2-(브로모메틸)-5-포르밀-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트(550 mg, 1.61 mmol), (3S)-3-이소프로필-1-메틸-피페라진 (229.3 mg, 1.61 mmol)의 교반되는 용액에 10 분에 걸쳐 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(1.025 g, 4.84 mmol)를 조금씩 첨가한 다음, 현탁액을 실온에서 20 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하여 퀀칭하고 CHCl3: IPA(9:1) (3x)로 추출했다. 조합된 유기층을 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 농축하여 (S)-메틸 2-(브로모메틸)-5-((2-이소프로필-4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트(728 mg, 100% 수율)를 얻었고 이를 정제 없이 다음 단계에 사용했다. LCMS (ESI) m/z: 451.0, 452.9 [M+H]+
단계 S-2에서, (S)-6-((2-이소프로필-4-메틸피페라진-1-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온은 다음과 같이 제조된다. MeOH 중 7 M 암모니아(10 mL, 70 mmol) 중 (S)-메틸 2-(브로모메틸)-5-((2-이소프로필-4-메틸피페라진-1-일)메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트(728 mg, 1.61 mmol)의 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 반응물을 농축하고 미정제 잔류물을 C18 실리카 겔 상의 크로마토그래피(암모늄 포르메이트 완충액, pH = 3.8 중 0-100% 아세토니트릴)로 정제했다. 적절한 분획을 농축, 냉동 및 동결건조하여 (S)-6-((2-이소프로필-4-메틸피페라진-1-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온(120 mg, 21% 수율)을 백색 고체로 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 356.2 [M+H]+
실시예 20: 중간체 T (( S )-tert-부틸 3-이소프로필-4-((3-옥소-7-(트리플루오로메틸)이소인돌린-5-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트)
중간체 T는 반응식 19, 도 5T에 따라 합성될 수 있다.
중간체 T
단계 T-1에서, (S)-tert-부틸 4-(4-(브로모메틸)-3-(메톡시카르보닐)-5-(트리플루오로메틸)벤질)-3-이소프로필피페라진-1-카르복실레이트는 다음과 같이 제조된다. DCE(64.6 mL) 중 메틸 2-(브로모메틸)-5-포르밀-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트(4.2 g, 12.92 mmol) 및 tert-부틸 (3S)-3-이소프로필피페라진-1-카르복실레이트(2.95 g, 12.92 mmol)의 교반되는 용액에 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(8.21 g, 38.76 mmol)를 20 분에 걸쳐 조금씩 첨가한 다음, 현탁액을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 반응물을 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하여 퀀칭하고 DCM(3x)으로 추출했다. 조합된 유기물을 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 증발시켜 정량적으로 가정된 (S)-tert-부틸 4-(4-(브로모메틸)-3-(메톡시카르보닐)-5-(트리플루오로메틸)벤질)-3-이소프로필피페라진-1-카르복실레이트를 얻고 다음 단계에서 그대로 사용했다. LCMS (ESI) m/z: 536.9, 538.9 [M+H]+
단계 T-2에서, (S)-tert-부틸 3-이소프로필-4-((3-옥소-7-(트리플루오로메틸)이소인돌린-5-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트는 다음과 같이 제조된다. MeOH 중 7 M 암모니아 용액(36.9 mL, 258.4 mmol) 중 (S)-tert-부틸 4-(4-(브로모메틸)-3-(메톡시카르보닐)-5-(트리플루오로메틸)벤질)-3-이소프로필피페라진-1-카르복실레이트(6.94 g, 12.92 mmol)의 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 반응물을 농축하고 잔류물을 C18 실리카 겔 상의 크로마토그래피(암모늄 포르메이트 완충액, pH = 3.8 중 0-100% 아세토니트릴)로 정제했다. 적절한 분획을 농축, 냉동 및 동결건조하여 (S)-tert-부틸 3-이소프로필-4-((3-옥소-7-(트리플루오로메틸)이소인돌린-5-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트(1.66 g, 두 단계에 걸쳐 29% 수율)를 백색 고체로 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 442.0 [M+H]+
실시예 21: 중간체 U ((1-(2,6-디클로로피리딘-4-일)시클로부틸)(4-메틸-4 H -1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올)
중간체 U는 반응식 20, 도 5U에 따라 합성될 수 있다.
중간체 U
단계 U-1에서, 1-(2,6-디클로로피리딘-4-일)시클로부탄카르보니트릴은 다음과 같이 제조된다. 2,4,6-트리클로로피리딘(5 g, 27.41 mmol) 및 시클로부탄카르보니트릴(2.54 mL, 28.78 mmol)을 THF(54.8 mL)에 용해하고 -78 ℃로 냉각했다. THF 중 1 M LiHMDS 용액(30.2 mL, 30.15 mmol)을 10 분에 걸쳐 적가했다. 냉각조를 제거하고 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 2 시간 동안 교반했다. 반응물을 포화 NH4Cl 수용액을 첨가하여 퀀칭하고, DCM(3x)으로 추출하고, 조합된 유기층을 염수로 세척하고 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 농축했다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피(헵탄 중 0-50%의 EtOAc)로 정제하여 1-(2,6-디클로로피리딘-4-일)시클로부탄카르보니트릴(4.5 g, 72% 수율)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 227.3, 229.1 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.33 (s, 2H), 2.94 - 2.77 (m, 2H), 2.67 - 2.40 (m, 3H), 2.24 - 2.05 (m, 1H)
단계 U-2에서, 1-(2,6-디클로로피리딘-4-일)시클로부탄카브알데히드는 다음과 같이 제조된다. 톨루엔 중 1 M DIBAL-H 용액(21.8 mL, 21.8 mmol)을 -78 ℃에서 톨루엔(116.7 mL) 중 1-(2,6-디클로로피리딘-4-일)시클로부탄카르보니트릴(4.5 g, 19.82 mmol)의 용액에 천천히 첨가했다. 생성된 혼합물을 1 시간 동안 -78 ℃에서 교반했다. 반응물을 포화 NH4Cl 수용액을 첨가하여 퀀칭하고, DCM(3x)으로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 농축했다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피(헵탄 중 0-50%의 EtOAc)로 정제하여 1-(2,6-디클로로피리딘-4-일)시클로부탄카브알데히드(2.5 g, 55% 수율)를 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 230.1, 232.1 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.61 (s, 1H), 7.04 (s, 2H), 2.76 (m, 2H), 2.43 (m, 2H), 2.21 -1.91 (m, 2H).
단계 U-3에서, (1-(2,6-디클로로피리딘-4-일)시클로부틸)(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올은 다음과 같이 제조된다. -50 ℃에서, 헥산 중 2.5 M n-BuLi 용액(5.0 mL, 12.52 mmol)을 DME(120 ml) 중 4-메틸-1,2,4-트리아졸(1.04 g, 12.52 mmol)의 용액에 첨가하고 반응물을 -50 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. DME(30 mL) 중 1-(2,6-디클로로피리딘-4-일)시클로부탄카브알데히드(2.4 g, 10.43 mmol)를 적가하고 반응물을 실온으로 천천히 가온했다. 실온에서 1 시간 후 반응물을 포화 NH4Cl 수용액으로 퀀칭하고 CHCl3/ IPA의 4:1 혼합물(3x 500 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피(DCM 중 0-15%의 MeOH)로 정제하여 (1-(2,6-디클로로피리딘-4-일)시클로부틸)(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올(0.820 g, 25% 수율)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 313.1, 315.2 [M+H]+
실시예 22: 중간체 V (2,6-디클로로-4-(1-((4-메틸-4 H -1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로부틸)피리딘)
중간체 V는 반응식 21, 도 5V에 따라 합성될 수 있다.
중간체 V
단계 V-1에서, 2,6-디클로로-4-(1-(클로로(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로부틸)피리딘은 다음과 같이 제조된다. (1-(2,6-디클로로피리딘-4-일)시클로부틸)(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올(9.58 g, 30.59 mmol)을 DCM(305.9 mL)에 현탁한 다음, 티오닐 클로라이드(4.4 mL, 61.18 mmol) 및 촉매량의 DMF(~5 방울)을 첨가했다. 용액을 실온에서 3.5 시간 동안 교반한 다음, 물로 퀀칭하고 CHCl3: IPA의 4:1 혼합물(4x)로 추출했다. 조합된 유기상을 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 미정제 혼합물을 EtOAc을 사용한 트리터레이션으로 정제하고 고체를 여과에 의해 수집하고, 작은 부피의 EtOAc로 세척한 다음, 헵탄으로 세척하고 고진공 하에 건조하여 2,6-디클로로-4-(1-(클로로(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로부틸)피리딘(7.16 g, 71% 수율)을 백색 고체로 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 331.0, 333.0, 335.0 [M+H]+.
단계 V-2에서, 2,6-디클로로-4-(1-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로부틸)피리딘은 다음과 같이 제조된다. 2,6-디클로로-4-(1-(클로로(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로부틸)피리딘(7.16 g, 21.59 mmol)을 아세트산(72 mL)에 현탁하고 아연(2.12 g, 32.39 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 55 ℃에서 1 시간 동안 격렬하게 교반한 다음 실온으로 냉각하고 대부분의 아세트산을 증발시켰다. 과량의 아연을 1 N HCl 용액을 첨가하여 퀀칭한 다음, 교반하고 몇 분 동안 초음파 처리했다. 용액을 5 N NaOH 용액으로 염기성화하고 CHCl3: IPA의 4:1 혼합물로 희석하고, 층을 분리하고 유기물을 1 N NaOH 용액(2x)으로 세척했다. 모든 수성층을 조합하고 CHCl3: IPA(5x)로 추출했다. 유기층을 조합하고, 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 증발시켜 2,6-디클로로-4-(1-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로부틸)피리딘(6.51 g, 101% 수율)을 백색 고체로 얻었고 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용했다. LCMS (ESI) m/z: 297.0, 299.0 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 3.30 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.45 - 2.32 (m, 4H), 2.15 - 2.02 (m, 1H), 1.86 - 1.75 (m, 1H).
실시예 23: 중간체 W (3-(3,3-디플루오로-1-((4-메틸-4 H -1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로부틸)아닐린)
중간체 W는 반응식 22, 도 5W에 따라 합성될 수 있다.
중간체 W
마이크로파 바이알에서, 코퍼(I) 옥사이드(250.9 mg, 1.75 mmol)를 MeCN(5.8 mL) 중 3-((1-(3-브로모페닐)-3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸(1 g, 2.92 mmol) 및 진한 NH3 수용액(6.mL)의혼합물에 질소 하에 첨가했다. 바이알을 밀봉하고 반응물을 16 시간 동안 100 ℃에서 교반했다. 반응물을 실온으로 냉각하고 셀라이트 패드를 통해 여과하고 MeOH 및 물로 세척했다. 여과액을 4:1 CHCl3/ IPA 및 염수로 희석했다. 층을 분리하고, 수성상을 4:1 CHCl3/ IPA(3 x 50 mL)로 추출하고, 조합된 유기상을 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축했다. 미정제 잔류물을 C18 실리카 겔 상의 크로마토그래피(암모늄 포르메이트 완충액, pH = 3.8 중 0-50% 아세토니트릴)로 정제했다. 적절한 분획을 농축, 냉동 및 동결건조하여 3-(3,3-디플루오로-1-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로부틸)아닐린(653 mg, 80% 수율)을 녹색 고체로 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 279.3 [M+H]+.
실시예 24: 중간체 X (4-(디플루오로메틸)-6-(히드록시메틸)이소인돌린-1-온)
중간체 X는 반응식 23, 도 5X에 따라 합성될 수 있다.
중간체 X
단계 X-1에서, 1-브로모-3-(디플루오로메틸)-2-메틸벤젠은 다음과 같이 합성된다. 0 ℃에서 DCM(5 mL) 중 3-브로모-2-메틸-벤즈알데히드(3.500 g, 17.58 mmol)의 용액에 DAST(9.3 mL, 70.34 mmol)를 첨가했다. 반응물을 2 일 동안 교반했다. 반응물을 물로 희석하고 DCM으로 추출했다. 조합된 유기층을 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 조합된 유기층을 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 농축했다. 미정제물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피(헵탄 중 0-20% EtOAc)로 정제하여 1-브로모-3-(디플루오로메틸)-2-메틸-벤젠(3.36 g, 86% 수율)을 얻었다.
단계 X-2에서, 3-(디플루오로메틸)-2-메틸벤조산은 다음과 같이 합성된다. 플라스크를 1-브로모-3-(디플루오로메틸)-2-메틸-벤젠(3.54 mg, 16.02 mmol), 팔라듐 아세테이트(719.1 mg, 3.2 mmol), XantPhos(926.7 mg, 1.6 mmol) 및 옥살산(2.18 mL, 24.02 mmol)으로 채웠다. 질소로 퍼징한 후, DIPEA(4.2 mL, 24.02 mmol) 및 아세트산 무수물(2.3 mL, 24.02 mmol)을 함유하는 탈기된 DMF(53.4 mL)를 첨가하고 반응물을 100 ℃로 16 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 1 M NaOH 용액(2x)으로 추출했다. 수성상을 EtOAc(2x)로 세척하고 진한 HCl로 산성화했다. 수성상을 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 증발시켜 미정제 3-(디플루오로메틸)-2-메틸-벤조산(1.2 g, 40% 수율)을 얻었고 이를 그대로 다음 단계에 사용했다. LCMS (ESI) m/z: 185.0 [M-H]-.
단계 X-3에서, 메틸 3-(디플루오로메틸)-2-메틸벤조에이트는 다음과 같이 합성된다. DMF(12.9 mL) 중 3-(디플루오로메틸)-2-메틸-벤조산(1.2 g, 6.45 mmol)의 용액에 0 ℃에서 포타슘 카르보네이트(2.672 g, 19.34 mmol)를 첨가했다. 10 분 후 아이오도메탄(802.6 μL, 12.89 mmol)을 첨가하고 반응물을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3으로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 증발시켜 메틸 3-(디플루오로메틸)-2-메틸-벤조에이트(1.28 g, 99% 수율)를 얻었다. 잔류물을 미정제 그대로 다음 단계에 사용했다.
단계 X-4에서, 메틸 5-브로모-3-(디플루오로메틸)-2-메틸벤조에이트는 다음과 같이 합성된다. 아세트산(8.9 mL) 중 메틸 3-(디플루오로메틸)-2-메틸-벤조에이트(1.28 g, 6.39 mmol)의 용액에 물 중 70% HNO3 용액(2.9 mL, 63.94 mmol) 및 브롬(360.3 μL, 7.03 mmol)을 첨가하고 이어서 첨가 깔때기를 사용하여 물 중 2.5 M AgNO3 용액(3.33 mL, 8.31 mmol)을 적가했다. 이후 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 이후 얼음에 붓고, 포화 Na2CO3 수용액으로 희석하고 EtOAc(3x)로 추출했다. 유기물을 조합하고, 물(3x)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 미정제물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피(헵탄 중 0-20% EtOAc)로 정제하여 메틸 5-브로모-3-(디플루오로메틸)-2-메틸-벤조에이트(1.435 g, 80% 수율)를 얻었다.
단계 X-5에서, 3-(디플루오로메틸)-5-(메톡시카르보닐)-4-메틸벤조산은 다음과 같이 합성된다. 플라스크를 메틸 5-브로모-3-(디플루오로메틸)-2-메틸-벤조에이트(1.430 g, 5.12 mmol), 팔라듐 아세테이트(230.1 g, 1.02 mmol), XantPhos(296.5 mg, 0.51 mmol) 및 옥살산(699 μL, 7.69 mmol)으로 채웠다. 질소로 퍼징한 후, 탈기된 DIPEA(1.34 mL, 7.69 mmol) 및 아세트산 무수물(725.2 μL, 7.69 mmol)을 함유하는 DMF(25.6 mL)를 첨가하고 반응물을 100 ℃로 16 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 포화 Na2CO3 수용액(2x)으로 추출하고 EtOAc(2x)로 세척했다. 수성상을 진한 HCl로 산성화하고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 미정제 잔류물을 C18 실리카 겔 상의 크로마토그래피(암모늄 포르메이트 완충액, pH = 3.8 중 15-45% 아세토니트릴)로 정제했다. 가장 깨끗한 분획만 수집하여 냉동하고 동결건조하여 3-(디플루오로메틸)-5-메톡시카르보닐-4-메틸-벤조산(833 mg, 67% 수율)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 243.0 [M-H]-.
단계 X-6에서, 4-(브로모메틸)-3-(디플루오로메틸)-5-(메톡시카르보닐)벤조산은 다음과 같이 합성된다. 사염화탄소(22.7 mL) 중 3-(디플루오로메틸)-5-메톡시카르보닐-4-메틸-벤조산(830 mg, 3.4 mmol)의 용액에 N-브로모석신이미드(907.5 mg, 5.1 mmol) 및 벤조일 퍼옥사이드(247 mg, 1.02 mmol)를 첨가했다. 반응물을 80 ℃에서 16 시간 동안 교반했다. 반응물을 포화 Na2CO3 수용액으로 추출하고 조합된 수성을 DCM으로 세척했다. 수성을 3 N HCl 용액으로 산성화하고, EtOAc로 추출하고, 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 증발시켜 4-(브로모메틸)-3-(디플루오로메틸)-5-(메톡시카르보닐)벤조산(1.029 g, 94% 수율)을 얻었다. 잔류물을 다음 단계에서 그대로 사용했다. LCMS (ESI) m/z: 321.0 [M+H]+.
단계 X-7에서, 메틸 2-(브로모메틸)-3-(디플루오로메틸)-5-(히드록시메틸)벤조에이트는 다음과 같이 합성된다. THF(3.7 mL) 중 4-(브로모메틸)-3-(디플루오로메틸)-5-메톡시카르보닐-벤조산(300 mg, 0.93 mmol)의 용액에 0 ℃에서 THF 중 1 M 보란 용액(3.3 mL, 3.25 mmol)을 첨가했다. 반응물을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 반응물을 포화 NaHCO3 수용액으로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 미정제물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피(헵탄 중 0-30% EtOAc)로 정제하여 메틸 2-(브로모메틸)-3-(디플루오로메틸)-5-(히드록시메틸)벤조에이트(211.1 mg, 74% 수율)를 얻었다 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.06 (t, J = 54.8 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 3.97 (s, J = 0.8 Hz, 3H).
단계 X-8에서, 4-(디플루오로메틸)-6-(히드록시메틸)이소인돌린-1-온은 다음과 같이 합성된다. 메틸 2-(브로모메틸)-3-(디플루오로메틸)-5-(히드록시메틸)벤조에이트(485 mg, 1.57 mmo에 MeOH 중 7 M 암모니아 용액(10.1 mL, 70.61 mmol)을 첨가했다. 반응물을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 완료 후, 반응 혼합물을 농축했다. 최소의 물을 첨가하고 수성을 Me-THF로 여러 번 추출하고, 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 증발시켜 미정제 생성물을 얻었고 다음 단계에서 그대로 사용했다. LCMS (ESI) m/z: 214.2 [M+H]+.
실시예 30 내지 80은 본 발명에 따른 다양한 예시적인 이소인돌린-1-온 화합물의 합성을 기술한다. 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체 화합물의 혼합물이 제조된 일부 예에서, 입체화학은 화합물 중 어느 하나에만 임의로 지정되었다.
실시예 25: 화합물 9 및 10
서로의 입체이성질체인 화합물 9 및 10은 반응식 24, 도 6에 따라 합성될 수 있다.
9 10
메탄올(9 mL) 중 2-(3-(3-(플루오로(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)옥세탄-3-일)페닐)-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)이소인돌린-5-카브알데히드(중간체 I, 반응식 9, 도 6I, 300.0 mg, 0.65 mmol)의 용액에 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄 옥살레이트(370.8 mg, 1.96 mmol) 및 트리에틸아민(0.25 mL, 1.83 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 마이크로파 조사 하에 100 ℃에서 1 분 동안 가열하고 실온으로 냉각했다. 혼합물에 이후 소듐 시아노보로하이드라이드(43.7 mg, 0.70 mmol)를 첨가하고 80 ℃에서 마이크로파 조사 하에 추가 45 분 동안 가열했다. 반응물을 1 M HCl 용액으로 퀀칭하고 생성된 용액을 포화 NaHCO3 용액을 첨가하여 pH = 7로 조정했다. 생성된 용액을 디클로로메탄(3 x 20 mL)으로 추출했다. 조합된 유기상을 무수 소듐 설페이트로 건조하고 감압 하에 농축했다. 잔류물을 분취용 TLC(용매 구배: 디클로로메탄 중 10% 메탄올)로 정제하여 6-((2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일)메틸)-2-(3-(3-(플루오로(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)옥세탄-3-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온(60.0 mg, 17% 수율)을 무색 오일로 얻었다. LCMS [M+H]+ = 558.1.
상기 라세미체(60.0 mg, 0.11 mmol)를 카이랄 SFC(0.1% 암모늄 하이드록사이드-45% 에탄올-이산화탄소 사용, 컬럼 = Daicel Chiralcel OD-H; 컬럼 치수 = 250 mm × 30 mm × 5 μm; 검출 파장 = 220 nM; 유량 = 60 mL/분; 실행 시간 = 4.5 분; 컬럼 온도 = 25 ℃)로 추가로 정제하여 화합물 9 및 10을 얻었고, 다음과 같이 특징분석했다.
백색 고체로서 (R)-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일메틸)-2-(3-(3-(플루오로(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)옥세탄-3-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온(피크 1, 체류 시간 = 2.122 분) (2.6 mg, 4% 수율) (9). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.28 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 45.6 Hz, 1H), 5.48 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.22 (dd, J = 1.6, 6.4 Hz, 1H), 5.10 (br. s, 2H), 5.02 (dd, J = 4.4, 6.4 Hz, 1H), 4.76 (s, 4H), 3.84 (s, 2H), 3.56 (s, 4H), 3.12 (s, 3H).
백색 고체로서 (S)-6-(2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵탄-6-일메틸)-2-(3-(3-(플루오로(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)옥세탄-3-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온(피크 2, 체류 시간 = 2.926 분) (3.5 mg, 6% 수율) (10). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.28 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 45.6 Hz, 1H), 5.48 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.31 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.22 (dd, J = 1.2, 6.4 Hz, 1H), 5.10 (br. s, 2H), 5.02 (dd, J = 4.0, 6.4 Hz, 1H), 4.76 (s, 4H), 3.83 (s, 2H), 3.55 (s, 4H), 3.12 (s, 3H). LCMS [M+H]+ 또는 [M-H]- : 558.2.
실시예 26: 화합물 11
화합물 11은 반응식 25, 도 7에 따라 합성될 수 있다.
11
중간체인 tert-부틸 2-(2-(3-(3-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)옥세탄-3-일)페닐)-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)이소인돌린-5-일)피롤리딘-1-카르복실레이트는 다음 단계에서 제조된다. N,N-디메틸포름아미드(2 mL) 중 6-브로모-2-(3-(3-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)옥세탄-3-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온(WO2019148005에 기재된 바와 같이 합성됨, 100.0 mg, 0.200 mmol), 니켈 (II) 클로라이드 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 착물(4.3 mg, 0.02 mmol), 1-tert-부톡시카르보닐피롤리딘-2-카르복실산(127.3 mg, 0.59 mmol)의 혼합물에 20 ℃ 글로브 박스에서 비스[3,5-디플루오로-2-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]페닐]이리듐-4-tert-부틸-2-(4-tert-부틸-2-피리딜)피리딘 헥사플루오로포스페이트(6.6 mg, 0.01 mmol), 세슘 카르보네이트(192.7 mg, 0.59 mmol) 및 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-디피리딜(7.9 mg, 0.03 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 Lumidox Screen Kit 하에 20 시간 동안 20 ℃에서 교반하고 물(5 mL)로 희석했다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기상을 소듐 설페이트로 건조하고 감압 하에 농축했다. 잔류물을 분취용 TLC(이동상: 에틸 아세테이트 중 12% 메탄올)로 정제하여 tert-부틸 2-(2-(3-(3-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)옥세탄-3-일)페닐)-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)이소인돌린-5-일)피롤리딘-1-카르복실레이트(50.0 mg, 21% 수율)를 황색 고체로 얻었다. LCMS [M+H]+ = 598.2.
디클로로메탄(4 mL) 중 tert-부틸 2-[2-[3-[3-[(4-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸]옥세탄-3-일]페닐]-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)이소인돌린-5-일]피롤리딘-1-카르복실레이트(50.0 mg, 0.08 mmol)의 혼합물에 트리플루오로아세트산(0.2 mL, 0.08 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 18 ℃에서 3 시간 동안 교반하고 감압 하에 농축했다. 생성된 잔류물을 RP-HPLC(10% 내지 40% ACN/(물 중 0.2% 포름산))로 정제하여 2-(3-(3-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)옥세탄-3-일)페닐)-6-(피롤리딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온 포르메이트(11)(6.7 mg, 14% 수율)를 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.32 - 8.13 (m, 3H), 8.08 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 2H), 6.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 5.07 - 5.01 (m, 4H), 3.63 (s, 2H), 3.57 - 3.43 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.64 - 2.53 (m, 1H), 2.37 - 2.17 (m, 3H), 1.57 - 1.32 (m, 1H). LCMS [M+H]+ 또는 [M-H]- : 498.2.
실시예 27: 화합물 12
화합물 12는 반응식 26, 도 8에 따라 합성될 수 있다.
화합물 12
중간체인 tert-부틸 3-(2-(3-(3-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)옥세탄-3-일)페닐)-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)이소인돌린-5-일)아제티딘-1-카르복실레이트는 다음과 같이 합성될 수 있다. 1,2-디메톡시에탄(2.5 mL) 중 tert-부틸 3-브로모아제티딘-1-카르복실레이트(139.6 mg, 0.59 mmol), 6-브로모-2-(3-(3-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)옥세탄-3-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온(WO2019148005에 기재된 바와 같이 합성됨, 100.0 mg, 0.20 mmol)의 혼합물에 히드록시리튬(11.8 mg, 0.49 mmol), Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6(2.21 mg, 0.005 mmol), 트리스(트리메틸실릴)실란(58.8 mg, 0.24 mmol)을 첨가했다. 이후 1,2-디메톡시에탄(1.5 mL) 중 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-디피리딜(7.9 mg, 0.03 mmol) 및 니켈(II) 클로라이드 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 착물 (4.33 mg, 0.02 mmol)의 용액을 20 ℃ 글로브 박스에서 혼합물 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 Lumidox Screen Kit 하에 4 시간 동안 20 ℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 소듐 설페이트로 건조하고 농축했다. 잔류물을 분취용 TLC(이동상: 에틸 아세테이트 중 12% 메탄올)로 정제하여 tert-부틸 3-[2-[3-[3-[(4-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸]옥세탄-3-일]페닐]-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)이소인돌린-5-일]아제티딘-1-카르복실레이트(100 mg, 34.8% 수율)를 황색 고체로 얻었다. LCMS [M+H]+ = 584.1.
디클로로메탄(5 mL) 중 중간체인 tert-부틸 3-[2-[3-[3-[(4-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸]옥세탄-3-일]페닐]-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)이소인돌린-5-일]아제티딘-1-카르복실레이트(140.0 mg, 0.24 mmol)의 혼합물에 트리플루오로아세트산(0.3 mL, 0.24 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 18 ℃에서 3 시간 동안 교반하고 감압 하에 농축 건조했다. 잔류물을 RP-HPLC(물(0.2% 포름산)-ACN 8% 내지 38 %)로 정제하여 6-(아제티딘-3-일)-2-(3-(3-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)옥세탄-3-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온(화합물 12), (7.2 mg, 5.5% 수율)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.19 - 8.14 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 - 7.38 (m, 2H), 6.79 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 5.10 - 5.04 (m, 6H), 4.48 (s, 3H), 4.34 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 2.91 (s, 3 H). LCMS [M+H]+ 또는 [M-H]- : 484.1.
실시예 28: 화합물 13
화합물 13은 반응식 27, 도 9에 따라 합성될 수 있다.
화합물 13
중간체인 tert-부틸 2-(2-(3-(3-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)옥세탄-3-일)페닐)-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)이소인돌린-5-일)아제티딘-1-카르복실레이트는 다음과 같이 제조되었다. N,N-디메틸포름아미드(3 mL) 중 6-브로모-2-(3-(3-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)옥세탄-3-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온(WO2019/148005에서와 같이 합성됨, 80.0 mg, 0.16 mmol), 니켈 (II) 클로라이드 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 착물(3.5 mg, 0.02 mmol), 1-tert-부톡시카르보닐아제티딘-2-카르복실산(47.6 mg, 0.24 mmol)의 혼합물에 20 ℃에서 글로브 박스에서 Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy) PF6 (1.6 mg, 0.005 mmol), 세슘 카르보네이트(154.1 mg, 0.47 mmol) 및 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-비피리딘(6.35 mg, 0.02 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 Lumidox Screen Kit 하에 5 시간 동안 20 ℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 물(20 mL)로 희석하고 이를 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출했다. 유기층을 조합하고, 소듐 설페이트로 건조하고 농축 건조했다. 잔류물을 분취용 TLC(이동상: 에틸 아세테이트 중 12% 메탄올)로 정제하여 tert-부틸 2-(2-(3-(3-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)옥세탄-3-일)페닐)-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)이소인돌린-5-일)아제티딘-1-카르복실레이트(60.0 mg, 65.2% 수율)를 황색 오일로 얻었다. LCMS [M+H]+ = 584.1.
디클로로메탄(3 mL) 중 tert-부틸 3-(2-(3-(3-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)옥세탄-3-일)페닐)-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)이소인돌린-5-일)아제티딘-1-카르복실레이트(48.8 mg, 0.08 mmol)의 혼합물에 트리플루오로아세트산(0.15 mL, 0.08 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 18 ℃에서 3 시간 동안 교반하고 감압 하에 농축 건조했다. 잔류물을 RP-HPLC(물(0.2% 포름산)-ACN 6% 내지 36%)로 정제하여 6-(아제티딘-2-일)-2-(3-(3-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)옥세탄-3-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온 포르메이트(화합물 13), (3.04 mg, 6.6% 수율)를 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.46 (br s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.80 - 7.76 (m, 1H), 7.47 - 7.38 (m, 2 H) 6.82 ( d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.81 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 5.14 - 5.07 (m, 4H), 4.31 - 4.23 (m, 1H), 3.99 - 3.92 (m, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.11 - 3.05 (m, 1H), 2.94 - 2.87 (m, 4H). LCMS [M+H]+ 또는 [M-H]- : 484.1.
실시예 29: 화합물 14
화합물 14는 반응식 28, 도 10에 따라 합성될 수 있다.
화합물 14
제1 중간체인 에틸 3-(3-브로모페닐)-3-옥소프로파노에이트는 다음과 같이 제조되었다. 톨루엔(150 mL) 중 3-브로모아세토페논(15.0 g, 75.36 mmol)의 용액에 0 ℃에서 소듐 하이드라이드(60%, 12.0 g, 301.45 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하고 디에틸 카르보네이트(45.7 mL, 376.81 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 120 ℃에서 20 시간 동안 가열하고 냉각했다. 혼합물을 물로 퀀칭하고 1 M HCl 용액을 첨가하여 pH = 7로 조정했다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트(3 x 500 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 소듐 설페이트로 건조하고 감압 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(이동상: 에틸 아세테이트/석유 에테르, 구배 1% to 2%)로 정제하여 에틸 3-(3-브로모페닐)-3-옥소-프로파노에이트(12.0 g, 59% 수율)를 무색 오일로 얻었다.
제2 중간체인 에틸 3-(3-브로모페닐)-3-히드록시프로파노에이트는 다음과 같이 제조되었다. 에탄올(100 mL) 중 3-(3-브로모-페닐)-3-옥소-프로피온산 에틸 에스테르(8.50 g, 31.35 mmol)의 용액에 25 ℃에서 소듐 보로하이드라이드(3.60 g, 94.06 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하고 물(200 mL)을 첨가하여 퀀칭했다. 용액을 에틸 아세테이트(3 × 200 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(100 mL)로 세척하고, 건조하고 감압 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(이동상: 에틸 아세테이트/ 석유 에테르, 구배 0% 내지 3%)로 정제하여 에틸 3-(3-브로모페닐)-3-히드록시-프로파노에이트(4.00 g, 47% 수율)를 무색 오일로 얻었다.
제3 중간체인 에틸 3-(3-브로모페닐)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로파노에이트는 다음과 같이 제조되었다. 디클로로메탄(70 mL) 중 [에틸 3-(3-브로모페닐)-3-히드록시-프로파노에이트(4.00 g, 14.65 mmol)의 용액에 이미다졸(1.50 g, 21.97 mmol) 및 tert-부틸디메틸클로로실란(2.90 g, 19.04 mmol)을 첨가했다. 생성된 용액을 20 ℃에서 2 시간 동안 교반하고 물(200 mL)로 희석했다. 이후 혼합물을 디클로로메탄(3 x 200 mL)으로 추출했다. 조합된 유기층을 무수 소듐 설페이트로 건조하고 감압 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(이동상: 에틸 아세테이트/석유 에테르, 구배 0% 내지 2.5%)로 정제하여 에틸 3-(3-브로모페닐)-3-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-프로파노에이트(4.20 g, 74% 수율)]를 무색 오일로 얻었다.
제4 중간체인 3-(3-브로모페닐)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로판히드라지드는 다음과 같이 제조되었다. 메탄올(50 mL) 중 에틸 3-(3-브로모페닐)-3-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-프로파노에이트(4.20 g, 10.84 mmol)의 용액에 히드라진 일수화물(9.9 mL, 171.88 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 80 ℃에서 12 시간 동안 가열하고 감압 하에 농축하여 미정제 3-(3-브로모페닐)-3-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-프로판히드라지드(4.00 g, 98% 수율)를 백색 고체로 얻었다. LCMS [M+H]+ = 375.0.
제5 중간체인 2-(3-(3-브로모페닐)-3-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로파노일)-N-메틸히드라진카르보티오아미드는 다음과 같이 제조되었다. 테트라히드로푸란(75 mL) 중 3-(3-브로모페닐)-3-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-프로판히드라지드(4.00 g, 10.71 mmol)의 혼합물에 25 ℃에서 메틸 이소티오시아네이트(1.60 g, 21.43 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 25 ℃에서 4 시간 동안 교반하고 감압 하에 농축하여 미정제 1-[[3-(3-브로모페닐)-3-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-프로파노일]아미노]-3-메틸-티오우레아(4.00 g, 84% 수율)를 백색 고체로 얻었다. LCMS [M+H]+ = 448.0.
제6 중간체인 5-(2-(3-브로모페닐)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-티올은 다음과 같이 제조되었다. 1 M 소듐 하이드록사이드(42.0 mL, 42.0 mmol) 중 1-[[3-(3-브로모페닐)-3-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-프로파노일]아미노]-3-메틸-티오우레아(4.0 g, 8.96 mmol)의 혼합물을 25 ℃에서 1 시간 동안 교반하고 1 M HCl을 첨가하여 pH = 5로 조정했다. 형성된 고체를 여과로 수집하고 건조하여 미정제 5-[2-(3-브로모페닐)-2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-에틸]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-티올(3.6 g, 95% 수율)을 황색 고체로 얻었다. LCMS [M+H]+ = 428.0.
제7 중간체인 3-(2-(3-브로모페닐)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸은 다음과 같이 제조되었다. 물(9 mL) 및 아세토니트릴(9 mL) 중 5-[2-(3-브로모페닐)-2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시-에틸]-4-메틸-1,2,4-트리아졸-3-티올 (3.60 g, 8.52 mmol)의 용액에 소듐 니트릴(5.90 g, 85.19 mmol)을 첨가하고, 이어서 0 ℃에서 1 M 질산(41.0 mL, 41.00 mmol)을 적가했다. 첨가 후, 혼합물을 추가 1 시간 동안 20 ℃에서 교반하고 포화 수성 NaHCO3(100 mL)을 첨가하여 퀀칭했다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 100 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(100 mL)로 세척하고, 건조하고 감압 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(이동상: 메탄올/디클로로메탄, 구배 0% 내지 5%)로 정제하여 3-(2-(3-브로모페닐)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸(3.3 g, 99% 수율)을 황색 고체로 얻었다. LCMS [M+H]+ = 398.1.
제8 중간체인 1-(3-브로모페닐)-2-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)에탄올은 다음과 같이 제조되었다. 테트라히드로푸란(80 mL) 중 [1-(3-브로모페닐)-2-(4-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)에톡시]-tert-부틸-디메틸-실란(3.3 g, 8.45 mmol)의 혼합물에 20 ℃에서 테트라부틸암모늄 플루오라이드(1 M in 테트라히드로푸란, 12.68 mL, 12.68 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고 물(100 mL)로 희석했다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 100 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(2 x 55 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조하고 감압 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(이동상: 에틸 아세테이트/석유 에테르, 구배 0% 내지 100%)로 정제하여 1-(3-브로모페닐)-2-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)에탄올(2.30 g, 96% 수율)을 황색 고체로 얻었다. LCMS [M+H]+ = 282.1.
제9 중간체인 2-(3-(1-히드록시-2-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸)페닐)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온은 다음과 같이 제조되었다. 1,4-디옥산(5 mL) 중 세슘 카르보네이트(346.5 mg, 1.06 mmol), 1-(3-브로모페닐)-2-(4-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)에탄올(100.0 mg, 0.35 mmol), 코퍼(I) 아이오다이드(13.5 mg, 0.07 mmol), 4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온(89.1 mg, 0.44 mmol) 및 N 1 ,N 2 -디메틸에탄-1,2-디아민(6.3 mg, 0.07 mmol)의 혼합물을 110 ℃에서 12 시간 동안 질소 보호 하에 가열했다. 냉각된 후, 반응물을 물(15 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 15 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(2 x 15 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조하고 감압 하에 농축했다. 잔류물을 분취용 TLC(용매 구배: 디클로로메탄 중 10% 메탄올)로 정제하여 2-[3-[1-히드록시-2-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸]페닐]-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온(28.0 mg, 20% 수율)을 갈색 고체로 얻었다. LCMS [M+H]+ = 403.1.
디클로로메탄(1 mL) 중 제9 중간체인 2-[3-[1-히드록시-2-(4-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸]페닐]-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온(27.0 mg, 0.07 mmol)의 혼합물에 18 ℃에서 DAST(16.2 mg, 0.10 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고 포화 수성 NaHCO3(5 mL)을 첨가하여 퀀칭했다. 용액을 디클로로메탄(3 x 5 mL)으로 추출했다. 조합된 유기층을 소듐 설페이트로 건조하고 감압 하에 농축했다. 잔류물을 RP-HPLC(물(0.05% NH3H2O+10mM NH4HCO3)-ACN 27% 내지 57%)로 정제하여 2-[3-[1-플루오로-2-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸]페닐]-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온(화합물 14) (2.8 mg, 10% 수율)을 밝은 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.34 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.00 - 7.90 (m, 3H), 7.80 - 7.78 (m, 1H), 7.53 - 7.49 (m, 1H), 7.28 - 7.26 (m, 1H), 6.03 - 5.88 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.58 - 3.44 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 또는 [M-H]- : 405.1.
실시예 30: 화합물 15
화합물 15는 반응식 29, 도 11에 따라 합성될 수 있다.
화합물 15
제1 중간체인 에틸 2-(2-(3-니트로페닐)-1,3-디티올란-2-일)아세테이트는 다음과 같이 제조되었다. 톨루엔(40.0 mL) 중 에틸 3-(3-니트로페닐)-3-옥소프로파노에이트(2.0 g, 8.43 mmol), 에탄-1,2-디티올 (2.8 g, 30.15mmol) 및 p-톨루엔설폰산(290.4 mg, 1.69 mmol)의 용액을 120 ℃에서 3 시간 동안 교반했다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(이동상: 에틸 아세테이트/석유 에테르, 구배 0% 내지 2.5%)로 정제하여 에틸 2-[2-(3-니트로페닐)-1,3-디티올란-2-일]아세테이트(1.0 g, 37.8% 수율)를 밝은 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.64 (s, 1H), 8.11 - 8.08 (m, 2H), 7.49 (t, J = 8 Hz, 1H), 4.02 - 4.00 (m, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.45 - 3.32 (m, 4H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
제2 중간체인 2-(2-(3-니트로페닐)-1,3-디티올란-2-일)아세토히드라지드는 다음과 같이 제조되었다. 메탄올(20.0 mL) 중 에틸 2-[2-(3-니트로페닐)-1,3-디티올란-2-일]아세테이트(1.0 g, 3.19 mmol)의 용액에 히드라진 일수화물 (3.0 mL, 52.0 mmol)을 첨가한 다음, 반응 혼합물을 80 ℃에서 12 시간 동안 가열했다. 혼합물을 농축하여 미정제 2-[2-(3-니트로페닐)-1,3-디티올란-2-일]아세토히드라지드(900.0 mg, 94.2% 수율)를 황색 고체로 얻었다. LCMS [M+H]+ = 300.1.
제3 중간체인 N-메틸-2-(2-(2-(3-니트로페닐)-1,3-디티올란-2-일)아세틸)히드라진-1-카르보티오아미드는 다음과 같이 제조되었다. 테트라히드로푸란(25.0 mL) 중 2-[2-(3-니트로페닐)-1,3-디티올란-2-일]아세토히드라지드(900.0 mg, 3.01 mmol)의 혼합물에 25 ℃에서 메틸 이소티오시아네이트(439.6 mg, 6.01 mmol)를 첨가하고 4 시간 동안 교반했다. 혼합물을 농축하여 미정제 N-메틸-2-(2-(2-(3-니트로페닐)-1,3-디티올란-2-일)아세틸)히드라진카르보티오아미드(1.0 g, 89.3% 수율)를 황색 고체로 얻었다. LCMS [M+H]+ = 373.0.
제4 중간체인 4-메틸-5-((2-(3-니트로페닐)-1,3-디티올란-2-일)메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-티올은 다음과 같이 제조되었다. 1 M 소듐 하이드록사이드(12.0 mL, 12 mmol) 중 N-메틸-2-(2-(2-(3-니트로페닐)-1,3-디티올란-2-일)아세틸)히드라진카르보티오아미드(1.0 g, 2.68 mmol)의 혼합물을 25 ℃에서 1 시간 동안 교반하고 물(40.0 mL)로 희석한 다음 1 M HCl 용액을 첨가하여 pH = 5로 조정했다. 형성된 고체를 여과로 수집하고 건조하여 미정제 4-메틸-5-((2-(3-니트로페닐)-1,3-디티올란-2-일)메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-티올(760.0 mg, 79.9% 수율)을 황색 고체로 얻었다. LCMS [M+H]+ = 355.0.
제5 중간체인 4-메틸-3-((2-(3-니트로페닐)-1,3-디티올란-2-일)메틸)-4H-1,2,4-트리아졸은 다음과 같이 제조되었다. 물(2.0 mL) 및 아세토니트릴(4.0 mL) 중 4-메틸-5-((2-(3-니트로페닐)-1,3-디티올란-2-일)메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-티올 (740.0 mg, 2.09 mmol)의 용액에 소듐 니트릴(1.40 g, 20.88 mmol)을 첨가하고, 이어서 1 M 질산(20.9 mL, 20.90 mmol)을 0 ℃에서 적가했다. 첨가 후, 혼합물을 추가 1 시간 동안 20 ℃에서 교반하고 포화 수성 NaHCO3(20 mL)을 첨가하여 퀀칭했다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 80 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고, 건조하고 감압 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(이동상: 메탄올/디클로로메탄, 구배 0% 내지 5%)로 정제하여 4-메틸-3-((2-(3-니트로페닐)-1,3-디티올란-2-일)메틸)-4H-1,2,4-트리아졸(430.0 mg, 63.9% 수율)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.63 - 8.61 (m, 1H), 8.14 - 8.11 (m, 1H), 8.04 - 7.99 (m, 1H), 7.48 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.41 - 3.38 (m, 2H), 3.32 - 3.29 (m, 2H).
제6 중간체인 3-(2,2-디플루오로-2-(3-니트로페닐)에틸)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸은 다음과 같이 제조되었다. 무수 디클로로메탄(5.0 mL) 중 1,3-디브로모-5,5-디메틸-2,4-이미다졸리딘디온(532.1 mg, 1.86 mmol)의 용액을 -70 ℃로 냉각했다. 피리딘 하이드로플루오라이드(0.48 mL, 3.72 mmol, 70% HF)를 -65 ℃ 미만의 온도에서 적가하고, 혼합물을 -70 ℃에서 30 분 동안 교반했다. 디클로로메탄(1.0 mL) 중 4-메틸-3-((2-(3-니트로페닐)-1,3-디티올란-2-일)메틸)-4H-1,2,4-트리아졸(150.0 mg, 0.47 mmol)의 용액을 적가하고 혼합물을 -70 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 39% NaHSO3(10.0 mL) 용액을 포함하는 2M 소듐 하이드록사이드(10.0 mL)에 부었다. 수성층을 디클로로메탄(2 × 10 mL)으로 추출했다. 조합된 유기상을 염수(10 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 여과액을 감압 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 상의 크로마토그래피(이동상: 메탄올/디클로로메탄, 구배 0% 내지 5%)로 정제하여 3-(2,2-디플루오로-2-(3-니트로페닐)에틸)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸(70 mg, 56.1% 수율)을 황색 고체로 얻었다. LCMS [M+H]+ = 269.1.
제7 중간체인 3-(1,1-디플루오로-2-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸)아닐린은 다음과 같이 제조되었다. 메탄올(3.0 mL) 중 3-(2,2-디플루오로-2-(3-니트로페닐)에틸)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸(70.0 mg, 0.26 mmol)의 혼합물에 Pd/C(27.8 mg, 0.03 mmol)(10% 탄소 담지)를 첨가하고, 혼합물을 20 ℃에서 12 시간 동안 H2(45 psi) 하에 교반했다. 혼합물을 여과하고 여과액을 감압 하에 농축하여 3-(1,1-디플루오로-2-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸)아닐린(50.0 mg, 80.4% 수율)을 황색 고체로 얻었다. LCMS [M+H]+ = 239.1.
최종적으로, 아세토니트릴(2.2 mL) 및 물(0.7 mL) 중 메틸 2-(브로모메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트(WO 2019148005, 62.4 mg, 0.21 mmol) 및 3-(1,1-디플루오로-2-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸)아닐린(50.0 mg, 0.21 mmol)의 혼합물에 0 ℃에서 질산은(53.5 mg, 0.31 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 25 ℃에서 16 시간 동안 교반하고 여과했다. 여과액을 감압 하에 농축했다. 잔류물을 RP-HPLC(물(0.05%NH3H2O+10 mM NH4HCO3)-ACN 40% 내지 70%)로 정제하여 2-(3-(1,1-디플루오로-2-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸)페닐)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온(화합물 15)(15.68 mg, 17.5% 수율)을 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.43 (s, 1H), 8.13-8.09 (m, 2H), 7.99 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H) 3.89 (t, J = 15.2 Hz, 2H), 3.64 (s, 3H). LCMS [M+H]+ 또는 [M-H]- : 423.1.
실시예 31: 화합물 17
화합물 17인 2-(3-(3,3-디플루오로-1-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로부틸)페닐)-6-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온은 반응식 30, 도 12에 따라 합성될 수 있다.
화합물 17
중간체인 2-(3-(3,3-디플루오로-1-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로부틸)페닐)-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)이소인돌린-5-카브알데히드는 다음과 같이 제조되었다. 아세토니트릴(6 mL) 및 물(3 mL) 중 메틸 2-(브로모메틸)-5-포르밀-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트(WO 2019/148005에서와 같이 합성됨; 385.5 mg, 1.19 mmol) 및 3-(3,3-디플루오로-1-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로부틸)아닐린(330.0 mg, 1.19 mmol)의 혼합물에 0 ℃에서 물(0.2 mL) 중 질산은(241.7 mg, 1.42 mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 25 ℃에서 16 시간 동안 교반하고 여과했다. 여과액을 감압 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(이동상: 메탄올/디클로로메탄, 구배 0% 내지 10%)로 정제하여 2-(3-(3,3-디플루오로-1-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로부틸)페닐)-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)이소인돌린-5-카브알데히드(500.0 mg, 86% 수율)를 황색 오일로 얻었다. LCMS [M+H]+ = 491.2.
메탄올(5 mL) 중 3-메틸아제티딘-3-올 히드로클로라이드(50.4 mg, 0.41 mmol) 및 트리에틸아민(41.3 mg, 0.41 mmol)의 용액에 정제된 중간체인 2-(3-(3,3-디플루오로-1-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로부틸)페닐)-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)이소인돌린-5-카브알데히드(50.0 mg, 0.10 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 마이크로파 조사 하에 100 ℃에서 1 분 동안 가열하고 실온으로 냉각했다. 혼합물에 이후 소듐 시아노보로하이드라이드(11.5 mg, 0.18 mmol)를 첨가하고 80 ℃에서 마이크로파 조사 하에 추가 45 분 동안 가열했다. 반응물을 1 M HCl 용액으로 퀀칭하고 생성된 용액을 포화 NaHCO3 용액을 첨가하여 pH = 7로 조정했다. 혼합물을 디클로로메탄(3 x 10 mL)으로 추출했다. 조합된 유기상을 무수 소듐 설페이트로 건조하고 감압 하에 농축했다. 잔류물을 RP-HPLC(아세토니트릴 22-52%/물 중 0.05% NH4OH)로 정제하여 2-(3-(3,3-디플루오로-1-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로부틸)페닐)-6-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온(화합물 17) (13.2 mg, 22% 수율)을 백색 고체로 얻고, 다음과 같이 특징 분석했다. 1H NMR (400MHz, 메탄올-d 4): δ 8.18 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.76 - 7.73 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.40 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.37 - 3.34 (m, 4H), 3.31 - 3.24 (m, 2H), 3.15 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.06 - 3.02 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 1.49 (s, 3H). LCMS [M+H]+ 또는 [M-H]- : 562.1.
실시예 32: 화합물 27 및 화합물 28
화합물 27 및 28은 반응식 31, 도 13에 따라 합성될 수 있다.
화합물 27 화합물 28
마이크로파 바이알을 메탄올(1.75 mL) 중 2-(3-(1-(플루오로(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로프로필)페닐)-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)이소인돌린-5-카브알데히드(중간체 K, 반응식 11, 80 mg, 0.175 mmol) 및 5-아자스피로[2.4]헵탄 히드로클로라이드(70 mg, 0.524 mmol)로 채웠다. 트리에틸아민(71 μL, 0.506 mmol)을 첨가하고 반응물을 마이크로파 오븐에서 1 분 동안 100 ℃에서 가열했다. 반응물을 실온으로 냉각하고 질소 하에 둔 후 소듐 시아노보로하이드라이드(45 mg, 0.716 mmol)를 첨가했다. 반응물을 100 ℃의 마이크로파 오븐에서 30 분 동안 가열했다. 몇 방울의 HCl 1N을 첨가하고 반응 혼합물을 포화 소듐 비카르보네이트(2 mL)로 염기성화했다. 생성물을 CHCl3 중 40% iPrOH(3 x 2 mL)로 추출했다. 유기층을 조합하고, 소듐 설페이트로 건조하고, 농축했다. 잔류물을 C18 실리카 겔 상의 크로마토그래피(암모늄 포르메이트 중 0-100% 아세토니트릴, pH = 4)로 정제했다. 카이랄 분리(SFC: 컬럼: Lux Cel-4, 10 x 250 mm 5 um, 모드: 등용매, 이동상: 60% IPA, 40% 초임계 CO2, 유량: 10 mL/분, 배압: 150 bar, 컬럼 온도 : 40 ℃, 실행 시간 (분) : 10) 후, 원하는 생성물을 얻었고 다음과 같이 특징 분석했다.
(R)-6-(5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일메틸)-2-(3-(1-(플루오로(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로프로필)페닐)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온(12 mg, 58% 수율) (27). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.36 (s, 1H), 7.96 (d, J = 19.0 Hz, 2H), 7.87 - 7.70 (m, 2H), 7.35 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 44.5 Hz, 1H), 5.11 (q, J = 17.2 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.70 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.45 (s, 2H), 1.77 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.28 - 1.16 (m, 2H), 1.12 - 0.96 (m, 2H), 0.50 (d, J = 3.8 Hz, 4H). LCMS [M+H]+ 또는 [M-H]- : 540.3.
(S)-6-(5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일메틸)-2-(3-(1-(플루오로(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로프로필)페닐)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온(12 mg, 58% 수율). (28) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.36 (s, 1H), 7.97 (d, J = 19.3 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.35 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.79 (d, J = 44.5 Hz, 1H), 5.22 - 5.02 (m, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.22 (s, 1H), 2.70 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.45 (s, 2H), 1.77 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.23 (s, 2H), 1.10 - 0.94 (m, 2H), 0.50 (d, J = 3.8 Hz, 4H). LCMS [M+H]+ 또는 [M-H]- : 540.3.
실시예 33: 화합물 29 및 화합물 30
화합물 29 및 30은 반응식 32, 도 14에 따라 합성될 수 있다.
화합물 29 화합물 30
실시예 37과 유사한 화학을 사용하여 화합물 29 및 30을 제조했다. 카이랄 분리(SFC: 컬럼: Lux Cel-4, 10 x 250 mm 5 um. 모드: 등용매.이동상: 60% MeOH-0.1% NH4OH, 40% 초임계 CO2. 유량: 10 mL/분. 배압: 150 bar. 컬럼 온도: 40 ℃. 실행 시간: 7 분, RT1 = 3.81 분, RT2 = 5.66 분) 후, 원하는 생성물을 얻었고 다음과 같이 특징 분석했다.
(S)-2-(3-(1-(플루오로(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로프로필)페닐)-6-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온(29) (14 mg, 12% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.36 (s, 1H), 7.98 - 7.71 (m, 4H), 7.34 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 44.5 Hz, 1H), 5.19 - 5.03 (m, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.23 - 3.17 (m, 5H), 2.96 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 1.38 (s, 3H), 1.27 - 1.18 (m, 2H), 1.12 - 0.99 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 또는 [M-H]- : 530.3.
(R)-2-(3-(1-(플루오로(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로프로필)페닐)-6-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온(22 mg, 19% 수율). (30) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.36 (s, 1H), 7.97 - 7.68 (m, 4H), 7.34 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 44.5 Hz, 1H), 5.18 - 5.00 (m, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.24 - 3.17 (m, 5H), 2.96 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 1.38 (s, 3H), 1.28 - 1.10 (m, 2H), 1.10 - 1.01 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 또는 [M-H]- : 530.3.
실시예 34: 화합물 31, 화합물 32, 화합물 33 및 화합물 34
화합물 31, 32, 33 및 34, 입체이성질체는 반응식 33, 도 15에 따라 합성될 수 있다.
마이크로파 바이알을 메탄올(1.44 mL) 중 2-[3-[1,2-디플루오로-1-메틸-2-(4-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)에틸]페닐]-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)이소인돌린-5-카브알데히드(중간체 J, 반응식 10, 도 6J, 67.0 mg, 0.14 mmol) 및 3-플루오로-3-메틸-아제티딘 히드로클로라이드(91.7 mg, 0.74 mmol)로 채웠다. 트리에틸아민(0.10 mL, 0.71 mmol)을 첨가하고 반응물을 마이크로파 오븐에서 1 분 동안 100 ℃에서 가열했다. 반응물을 실온으로 냉각하고 질소 하에 둔 후 소듐 시아노 보로하이드라이드(16.3 mg, 0.26 mmol)를 첨가했다. 반응물을 100 ℃의 마이크로파 오븐에서 30 분 동안 가열했다. 몇 방울의 HCl 1N을 첨가하고 반응 혼합물을 포화 NaHCO3(2 mL)로 염기성화했다. 생성물을 CHCl3 중 40% iPrOH(3x 2 mL)로 추출했다. 유기층을 조합하고, 소듐 설페이트로 건조하고, 농축했다. 잔류물을 C18 실리카 겔 상의 크로마토그래피(암모늄 포르메이트 중 0-100% 아세토니트릴, pH = 4)로 정제했다. 카이랄 분리 [첫 번째 통과: 분석 컬럼: ChiralPak IB, 250 mm x 4.6 mm ID, 5 μm. 이동상: 10:10:80 MeOH:EtOH:헥산. 등용매 유량: 0.8 mL/분, (압력은 44.5 bars). 컬럼 온도: ~ 26 ℃. 실행 시간: 20 분] 두 번째 통과: [분석 컬럼: ChiralPak IA, 250 mm x 4.6 mm ID, 5 μm. 이동상: 15:15:70 MeOH:EtOH:헥산. 등용매 유량: 0.8 mL/분, (압력은 57 bars). 컬럼 온도: ~ 26 ℃. 실행 시간: 25 분] 후, 원하는 생성물을 얻었다.
2-(3-((1S,2R)-1,2-디플루오로-1-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로판-2-일)페닐)-6-((3-플루오로-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온(4.9 mg, 6.3% 수율). (31) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.43 (s, 1H), 8.06 - 7.77 (m, 4H), 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 42.5, 22.7 Hz, 1H), 5.21 - 5.08 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.53 (s, 3H), 1.95 (d, J = 23.5 Hz, 3H), 1.55 (d, J = 22.4 Hz, 3H). LCMS [M+H]+ 또는 [M-H]- : 538.0.
2-(3-((1R,2S)-1,2-디플루오로-1-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로판-2-일)페닐)-6-((3-플루오로-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온(6.9 mg, 8.9% 수율). (32) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.43 (s, 1H), 8.02 - 7.82 (m, 4H), 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 42.4, 22.7 Hz, 1H), 5.20 - 5.04 (m, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.53 (s, 3H), 3.38 - 3.34 (m, 1H), 3.27 - 3.23 (m, 1H), 1.95 (dd, J = 23.5, 2.0 Hz, 3H), 1.55 (d, J = 22.4 Hz, 3H). LCMS [M+H]+ 또는 [M-H]- : 538.0.
2-(3-((1S,2S)-1,2-디플루오로-1-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로판-2-일)페닐)-6-((3-플루오로-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온(4.3 mg, 5.5% 수율). (33) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.51 (s, 1H), 8.06 - 7.85 (m, 4H), 7.48 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.41 (dd, J = 43.5, 21.6 Hz, 1H), 5.35 - 5.10 (m, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 1.82 (d, J = 22.9 Hz, 3H), 1.55 (d, J = 22.4 Hz, 3H). LCMS [M+H]+ 또는 [M-H]- : 538.0.
(2-(3-((1R,2R)-1,2-디플루오로-1-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로판-2-일)페닐)-6-((3-플루오로-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온(8.4 mg, 11% 수율). (34) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.51 (s, 1H), 8.06 - 7.89 (m, 4H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.41 (dd, J = 43.5, 21.6 Hz, 1H), 5.29 - 5.11 (m, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 1.82 (dd, J = 23.5, 1.4 Hz, 3H), 1.62 - 1.50 (m, 3H). LCMS [M+H]+ 또는 [M-H]- : 538.0.
실시예 35: 화합물 47 및 화합물 48
화합물 47 및 48은 다음과 같이 합성될 수 있다.
48 47
메탄올(2.32 mL) 중 2-[3-[3-[플루오로-(4-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸]옥세탄-3-일]페닐]-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)이소인돌린-5-카브알데히드(중간체 I, 반응식 9, 도 5I, 110 mg, 0.23 mmol)에 (3R)-3-메톡시피롤리딘 히드로클로라이드(63.8 mg, 0.46 mmol) 및 소듐 아세테이트(77.0 mg, 0.93 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반한 다음 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(97.4 mg, 0.46 mmol)를 첨가했다. 반응물을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 반응물을 포화 NaHCO3로 희석한 다음 거의 건조하도록 농축했다. 잔류물을 C18 실리카 겔 상의 크로마토그래피(암모늄 포르메이트, pH = 4 중 10-70% 아세토니트릴)로 정제했다. 가장 깨끗한 분획만 수집하여 동결건조했다. 카이랄 분리(HPLC: 컬럼.: ChiralPak IB, 250 mm x 4.6 mm ID, 5 μm. 이동상: 8:12:80 8:12:80 MeOH:DCM:헥산. 등용매 유량: 0.8 mL/분, (압력은 39 bar). 컬럼 온도.: ~ 26 ℃. 실행 시간: 20 분) 후, 원하는 생성물을 얻었다.
2-(3-(3-((R)-플루오로(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)옥세탄-3-일)페닐)-6-(((R)-3-메톡시피롤리딘-1-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온(20 mg, 15% 수율), (47). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.96 - 7.90 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.38 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 45.8 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.18 - 5.03 (m, 3H), 4.83 (dd, J = 6.0, 4.0 Hz, 1H), 3.96 - 3.85 (m, 1H), 3.83 - 3.70 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 2.69 (dd, J = 10.0, 6.2 Hz, 1H), 2.61 (dd, J = 14.9, 7.8 Hz, 1H), 2.46 - 2.39 (m, 1H), 2.07 - 1.95 (m, 1H), 1.74 - 1.62 (m, 1H). LCMS [M+H]+ 또는 [M-H]- : 560.3.
2-(3-(3-((S)-플루오로(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)옥세탄-3-일)페닐)-6-(((R)-3-메톡시피롤리딘-1-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온(24 mg, 18% 수율), (48). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.96 - 7.90 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.38 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 45.8 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.18 - 5.03 (m, 3H), 4.83 (dd, J = 6.0, 4.1 Hz, 1H), 3.99 - 3.84 (m, 1H), 3.85 - 3.72 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 2.69 (dd, J = 10.0, 6.2 Hz, 1H), 2.61 (dd, J = 15.0, 7.8 Hz, 2H), 2.46 - 2.37 (m, 1H), 2.12 - 1.93 (m, 1H), 1.76 - 1.62 (m, 1H). LCMS [M+H]+ 또는 [M-H]- : 560.3.
실시예 36: 화합물 49
화합물 49는 반응식 34, 도 16에 따라 합성될 수 있다.
49
제1 중간체인 2-(3-(1-(히드록시(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로프로필)페닐)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온은 다음과 같이 합성되었다. 아세토니트릴(15 mL) 및 물(7.5 mL) 중 (1-(3-아미노페닐)시클로프로필)(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올(반응식 4의 중간체, 도 6D; 460 mg, 1.88 mmol) 및 메틸 2-(브로모메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트(559 mg, 1.88 mmol)의 혼합물을 0 ℃로 냉각한 다음, 물(7.5 mL) 중 질산은(416 mg, 2.45 mmol)의 용액을 적가했다. 반응물을 18 시간 동안 실온에서 교반했다. pH가 ~9에 도달할 때까지 소듐 카르보네이트의 포화 용액을 첨가했다. 혼합물을 메탄올(25 mL)로 희석하고, 셀라이트로 여과하고(300 mL MeOH로 세척함) 여과액을 농축하여 메탄올을 제거했다. 수성 잔류물을 4:1 CHCl3/MeOH(50 mL)로 희석하고 층을 분리했다. 유기상을 4:1 CHCl3/MeOH(4 x 50 mL)로 추출했다. 유기상을 조합하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피(CH2Cl2 중 2-10% 메탄올)로 정제하여 2-(3-(1-(히드록시(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로프로필)페닐)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온(402 mg, 50%)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 429.1 [M+H]+.
제2 중간체인 2-(3-(1-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-카르보닐)시클로프로필)페닐)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온은 다음과 같이 제조되었다. DMP(796 mg, 1.88 mmol)를 실온에서 DCM(19 mL) 중 2-(3-(1-(히드록시(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로프로필)페닐)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온(402 mg, 0.938 mmol)의 용액에 한 번에 첨가했다. 생성된 혼합물을 20 시간 동안 동일한 온도에서 교반했다. 반응물을 포화 수성 소듐 비카르보네이트(5 mL) 및 포화 수성 소듐 티오설페이트(5 mL)로 퀀칭하고 5 분 동안 교반했다. 반응물을 4:1 CHCl3/IPA(20 mL)로 희석했다. 층을 분리하고, 수성상을 4:1 CHCl3/IPA(3 x 20 mL)로 추출하고, 조합된 유기상을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하여 2-(3-(1-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-카르보닐)시클로프로필)페닐)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온(412 mg, 100% 수율)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 427.2 [M+H]+.
최종 단계에서, 화합물 49를 다음과 같이 얻었다. PhMe 중 (비스-(2-메톡시에틸)아미노)설퍼 트리플루오라이드 50%(1.56 mL, 3.52 mmol)를 0 ℃에서 2-(3-(1-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-카르보닐)시클로프로필)페닐)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온(100 mg, 0.230 mmol)에 첨가했다. 반응물을 실온으로 가온하고 24 시간 동안 55 ℃에서 교반했다. 반응물을 pH 8에 도달할 때까지 0 ℃에서 포화 수성 포타슘 카르보네이트로 조심스럽게 퀀칭했다. 혼합물을 4:1 CHCl3/IPA(25 mL)로 희석했다. 층을 분리하고, 수성상을 4:1 CHCl3/IPA(2 x 25 mL)로 추출하고, 조합된 유기상을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축했다. 잔류물을 분취용 HPLC로 정제하여 충분히 순수하지 않은 생성물을 얻었다.
생성물을 플래시 컬럼 크로마토그래피(DCM 중 0 - 4% 구배의 MeOH)로 추가로 정제하여 2-(3-(1-(디플루오로(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로프로필)페닐)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온(21 mg, 20%), (49)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.50 (s, 1H), 8.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.85 - 7.78 (m, 2H), 7.37 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.38 (s, 3H), 1.43 (dd, J = 5.1, 6.8 Hz, 2H), 1.18 - 1.13 (m, 2H). LCMS [M+H]+ 또는 [M-H]- = 449.2.
실시예 37: 화합물 50
화합물 50인 (±)-2-(3-(3-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)옥세탄-3-일)페닐)-6-(피롤리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온 포르메이트는 반응식 35, 도 17에 따라 합성될 수 있다.
50
제1 중간체인 tert-부틸 3-(3-옥소-7-(트리플루오로메틸)이소인돌린-5-일)피롤리딘-1-카르복실레이트는 다음과 같이 제조되었다. 1,2-디메톡시에탄(20 mL) 중 tert-부틸-브로모-1-피롤리딘카르복실레이트(268.0 mg, 1.07 mmol), 6-브로모-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온(200.0 mg, 0.71 mmol)의 혼합물에 리튬 하이드록사이드(42.7 mg, 1.79 mmol), Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6(8.0 mg, 0.01 mmol), 트리스(트리메틸실릴)실란(213.1 mg, 0.86 mmol)을 첨가했다. 이후 1,2-디메톡시에탄(2 mL) 중 니켈(II) 클로라이드 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 착물 (15.7 mg, 0.07 mmol) and 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-디피리딜(28.7 mg, 0.11 mmol)의 용액을 20 ℃ 글로브 박스에서 혼합물 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 Lumidox Screen Kit 하에 16 시간 동안 20 ℃에서 교반했다. 반응 혼합물을 물(10 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 20 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 소듐 설페이트로 건조하고 농축했다. 잔류물을 RP-HPLC(물(0.2% 포름산)-ACN 43% 내지 73 %)로 정제하여 tert-부틸 3-(3-옥소-7-(트리플루오로메틸)이소인돌린-5-일)피롤리딘-1-카르복실레이트(82 mg, 31% 수율)를 백색 고체로 얻었다. LCMS [M+H-56]+ = 315.0.
제2 중간체인 tert-부틸 3-(2-(3-(3-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)옥세탄-3-일)페닐)-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)이소인돌린-5-일) 피롤리딘-1-카르복실레이트는 다음과 같이 제조되었다. 질소 하에, 1,4-디옥산(3 mL) 중 3-[[3-(3-브로모페닐)옥세탄-3-일]메틸]-4-메틸-1,2,4-트리아졸(WO2019148005에 나타난 바와 같이 합성됨; 61.0 mg, 0.20 mmol), tert-부틸 3-[3-옥소-7-(트리플루오로메틸)이소인돌린-5-일]피롤리딘-1-카르복실레이트(80.6 mg, 0.22 mmol), 세슘 카르보네이트(193.48 mg, 0.59 mmol), (2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(ii) 메탄설포네이트(49.7 mg, 0.06 mmol)의 혼합물을 110 ℃에서 16 시간 동안 교반했다. 냉각 후, 반응 혼합물을 여과했다. 여과액을 감압 하에 농축했다. 잔류물을 분취용 TLC(이동상: 에틸 아세테이트 중 12% 메탄올)로 정제하여 tert-부틸 3-(2-(3-(3-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)옥세탄-3-일)페닐)-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)이소인돌린-5-일) 피롤리딘-1-카르복실레이트(72 mg, 61% 수율)를 밝은 황색 고체로 얻었다. LCMS [M+H]+ = 598.0.
화합물 50을 이후 다음과 같이 얻었다. 디클로로메탄(5 mL) 중 tert-부틸 3-[2-[3-[3-[(4-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸]옥세탄-3-일]페닐]-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)이소인돌린-5-일]피롤리딘-1-카르복실레이트(72 mg, 0.12 mmol)의 혼합물에 트리플루오로아세트산(0.5 mL, 0.50 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 25 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 NH4OH(1 ML)로 퀀칭하고 감압 하에 농축 건조했다. 잔류물을 RP-HPLC(물(0.2% 포름산)-ACN 7% 내지 37 %)로 정제하여 2-(3-(3-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)옥세탄-3-일)페닐)-6-(피롤리딘-3-일)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온 포르메이트(18 mg, 27.5% 수율)를 백색 고체, (50), 라세미체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4): δ 8.39 (br s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.40 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.08 - 5.03 (m, 6H), 4.60 (br s, 1H), 3.83 - 3.74 (m, 2H), 3.64 - 3.58 (m, 3H), 3.45 - 3.37 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.59 - 2.54 (m, 1H), 2.23 - 2.12 (m, 1H). LCMS [M+H]+ 또는 [M-H]- = 498.1.
실시예 38: 화합물 51 및 52
화합물 51 및 52는 반응식 36, 도 18에 따라 합성될 수 있다.
메탄올(3 mL) 중 2-(3-(3,3-디플루오로-1-(플루오로(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로부틸)페닐)-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)이소인돌린-5-카브알데히드(중간체 O, 반응식 15, 도 6O; 100.0 mg, 0.2 mmol) 및 3-메틸아제티딘-3-올 히드로클로라이드(48.6 mg, 0.4 mmol)의 용액에 트리에틸아민(32.9 μL, 0.2 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 100 ℃에서 1 분 동안 마이크로파 조사 하에 교반했다. 혼합물에 이후 소듐 시아노보로하이드라이드(24.7 mg, 0.4 mmol)를 첨가하고 80 ℃에서 마이크로파 조사 하에 추가 45 분 동안 가열했다. 반응 혼합물을 1M 수성 HCl(2 mL)로 퀀칭하고 포화 수성 NaHCO3를 사용하여 pH = 6~7로 조정했다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축했다. 잔류물을 RP-HPLC(35% 내지 65% ACN/(물 중 0.05%NH3H2O+10mM NH4HCO3))로 정제하여 2-(3-(3,3-디플루오로-1-(플루오로(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로부틸)페닐)-6-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온(24 mg, 21.1% 수율)을 백색 고체로 얻었다.
상기 라세미체(24 mg, 0.04 mmol)를 카이랄 SFC(0.1% 암모늄 하이드록사이드-30% 에탄올-이산화탄소 사용, 컬럼 = Daicel Chiralcel OD; 컬럼 치수 = 250 mm × 30 mm × 10 μm; 검출 파장 = 220 nM; 유량 = 70 mL/분; 실행 시간 = 4.0 분; 컬럼 온도 = 25 ℃)로 추가로 정제하여 화합물 51 및 52를 얻었고, 다음과 같이 특징분석했다.
백색 고체로서 (R)-2-(3-(3,3-디플루오로-1-(플루오로(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로부틸)페닐)-6-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온(피크 1, 체류 시간 = 1.391 분) (8.92 mg, 44.2% 수율), (51). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.22 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.57 (br s, 1H), 7.40 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 44.8 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.62 - 3.44 (m, 2H), 3.34 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.20 - 3.05 (m, 4H), 2.90 (s, 3H), 1.45 (s, 3H). LCMS [M+H]+ 또는 [M-H]- = 580.1.
백색 고체로서 (S)-2-(3-(3,3-디플루오로-1-(플루오로(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로부틸)페닐)-6-((3-히드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온(피크 2, 체류 시간 = 1.579 분) (3 mg, 15 % 수율), (52). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.23 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.75 (dd, J = 1.2, 8.4 Hz, 1H), 7.57 (br s, 1H), 7.40 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 44 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.63 - 3.47 (m, 2H), 3.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.17 - 3.05 (m, 4H), 2.91 (s, 3H), 1.46 (s, 3H). LCMS [M+H]+ 또는 [M-H]- = 580.1.
실시예 39: 화합물 53 및 54
화합물 53 및 54는 반응식 37, 도 19에 따라 합성될 수 있다.
(53) (54)
중간체 2, 6-(시클로프로필(히드록시)메틸)-2-(3-(3-((R)-플루오로(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)옥세탄-3-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온은 다음과 같이 제조되었다. 테트라히드로푸란(3.5 mL) 중 (R)-2-(3-(3-(플루오로(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)옥세탄-3-일)페닐)-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)이소인돌린-5-카브알데히드(중간체 I, 반응식 9, 도 6I; 200.0 mg, 0.42 mmol)의 혼합물에 -78 ℃에서 시클로프로필 마그네슘브로마이드(테트라히드로푸란 중 0.5M, 1.69 mL, 0.84 mmol)를 첨가했다. 첨가 후, 생성된 혼합물을 -78 ℃에서 2 시간 동안 교반하고 포화 수성 NH4Cl(10 mL)을 첨가하여 퀀칭했다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(20 mL)으로 희석하고, 염수(30 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조하고 농축 건조했다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(이동상: 메탄올/디클로로메탄, 구배 0% 내지 25%)로 정제하여 6-(시클로프로필(히드록시)메틸)-2-(3-(3-((R)-플루오로(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)옥세탄-3-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온(200.0 mg, 91.9% 수율)을 황색 오일로 얻었다. LCMS: [M+H]+ = 517.0.
제2 중간체인 (R)-6-(시클로프로판카르보닐)-2-(3-(3-(플루오로(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)옥세탄-3-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온은 다음과 같이 얻어졌다. 에틸 아세테이트(3 mL) 중 2-아이오독시벤조산(542.2 mg, 1.94 mmol)의 교반되는 용액에 6-(시클로프로필(히드록시)메틸)-2-(3-(3-((R)-플루오로(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)옥세탄-3-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온(200.0 mg, 0.39 mmol)을 첨가했다. 반응물을 75 ℃에서 5 시간 동안 교반하고 여과했다. 여과액을 농축하여 미정제 (R)-6-(시클로프로판카르보닐)-2-(3-(3-(플루오로(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)옥세탄-3-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온(120 mg, 60.2% 수율)을 백색 고체로 얻었고, 이를 다음 단계에 직접 사용했다. LCMS: [M+H]+ = 515.0.
메탄올(2 mL) 중 (R)-6-(시클로프로판카르보닐)-2-(3-(3-(플루오로(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)옥세탄-3-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온(70.0 mg, 0.14 mmol) 및 암모늄 아세테이트(104.9 mg, 1.36 mmol)의 용액에 소듐 시아노보로하이드라이드(21.4 mg, 0.34 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 70 ℃로 가열하고 12 시간 동안 교반했다. 반응물을 1M HCl 용액으로 퀀칭하고 포화 NaHCO3 용액을 첨가하여 pH = 7로 조정했다. 생성된 용액을 디클로로메탄(3 x 20 mL)으로 추출했다. 조합된 유기상을 무수 소듐 설페이트로 건조하고 감압 하에 농축했다. 생성된 잔류물을 RP-HPLC(35% to 60% ACN/(물 중 0.05%NH3H2O+10mM NH4HCO3))로 정제하여 6-(아미노(시클로프로필)메틸)-2-(3-(3-((R)-플루오로(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)옥세탄-3-일)페닐)-4-(트리플루오로-메틸)이소인돌린-1-온(21 mg, 29% 수율)을 황색 고체로 얻었다. LCMS [M+H]+ = 516.3.
상기 라세미체를 카이랄 SFC(0.1% 암모늄 하이드록사이드-35% 에탄올-이산화탄소 사용, 컬럼 = (SS)Whelk-01; 컬럼 치수 = 250 mm × 30 mm × 5 μm; 검출 파장 = 220 nm, 유량 = 80 mL/분; 실행 시간 = 7 분; 컬럼 온도 = 40 ℃)로 추가로 정제하여 화합물 53 및 54를 얻었다.
백색 고체로서 6-((S)-아미노(시클로프로필)메틸)-2-(3-(3-((R)-플루오로(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)옥세탄-3-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온(피크 1, 체류 시간 = 3.445 분) (3.46 mg, 15.6% 수율), (53). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (br s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (br s, 1H), 7.38 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 46.0 Hz, 1H), 5.34 - 5.28 (m, 2H), 5.25 - 5.23 (m, 1H), 5.02 - 4.91 (m, 3H), 3.42 - 3.39 (m, 1H), 3.03 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 1.13 - 1.09 (m, 1H), 0.72 - 0.68 (m, 1H), 0.58 - 0.55 (m, 1H), 0.46 - 0.42 (m, 1H), 0.42 - 0.34 (m, 1H). LCMS [M+H]+ 또는 [M-H]- = 516.1.
백색 고체로서 6-((R)-아미노(시클로프로필)메틸)-2-(3-(3-((R)-플루오로(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)옥세탄-3-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온(피크 2, 체류 시간 = 4.513 분) (4.46 mg, 19.1% 수율), (54). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (br s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.47 (br s, 1H), 7.38 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 46 Hz, 1H), 5.34 - 5.28 (m, 2H), 5.25 - 5.23 (m, 1H), 5.02 - 4.90 (m, 3H), 3.47 - 3.42 (m, 1H), 3.03 (d, J = 1.6 Hz, 3H), 1.19 - 1.17 (m, 1H), 0.75 - 0.69 (m, 1H), 0.61 - 0.55 (m, 1H), 0.50 - 0.47 (m, 1H), 0.41 - 0.35 (m, 1H)). LCMS [M+H]+ 또는 [M-H]- = 516.0.
실시예 40: 화합물 55
화합물 55는 반응식 38, 도 20에 따라 합성될 수 있다.
55
제1 중간체인 (R)-6-((5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)메틸)-2-(6-클로로-4-(1-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로판-2-일)피리딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온은 다음과 같이 제조되었다. 1,4-디옥산(15 mL) 중 (R)-2,6-디클로로-4-(1-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로판-2-일)피리딘(317.2 mg, 1.17 mmol) 및 6-((5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온(WO2019148005, 실시예 AB, p. 344에 나타난 바와 같이 합성됨; 330.0 mg, 1.06 mmol)의 혼합물에 팔라듐(II) 아세테이트(47.7 mg, 0.21 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐(123.1 mg, 0.21 mmol) 및 포타슘 포스페이트(451.5 mg, 2.13 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 질소 하에 16 시간 동안 100 ℃에서 교반했다. 실온으로 냉각한 후, 반응물을 감압 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(이동상: 메탄올/디클로로메탄, 구배 0% 내지 10%)로 정제하여 (R)-6-((5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)메틸)-2-(6-클로로-4-(1-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로판-2-일)피리딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온(350 mg, 60.4% 수율)을 밝은 황색 오일로 얻었다. LCMS: [M+H]+ = 545.1.
톨루엔(3 mL) 중 (R)-6-((5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)메틸)-2-(6-클로로-4-(1-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로판-2-일)피리딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온(130.0 mg, 0.24 mmol), 이소프로필아민(0.04 mL, 0.48 mmol), (2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐) [2-(2'-아미노-1,1'-비페닐)]팔라듐(II) 메탄설포네이트(27.9 mg, 0.04 mmol), 세슘 카르보네이트(233.16 mg, 0.72 mmol)의 혼합물을 질소 하에 16 시간 동안 110 ℃에서 교반하고 감압 하에 농축 건조하여 화합물 55를 얻었다.
잔류물을 RP-HPLC(29% 내지 59% ACN/물 중 0.2% 포름산) to afford (R)-6-((5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)메틸)-2-(6-(이소프로필아미노)-4-(1-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로판-2-일)피리딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온 포르메이트(13.8 mg, 9.2% 수율)를 황색 고체, (55)로 얻었고, 다음과 같이 특징 분석했다. LCMS: [M+H]+ = 568.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.25 - 5.07 (m, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.89 - 3.83 (m, 1H), 3.48 (s, 3H), 3.37 - 3.32 (m, 1H), 3.07 - 2.97 (m, 4H), 2.72 (s, 2H), 1.94 - 1.90 (m, 2H), 1.41 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.25 - 1.22 (m, 6H), 0.62 (s, 4H). LCMS [M+H]+ 또는 [M-H]- = 568.1.
실시예 41: 화합물 56
화합물 56은 반응식 39, 도 21에 따라 합성될 수 있다.
56
톨루엔(1 mL) 중 (R)-6-((5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)메틸)-2-(6-클로로-4-(1-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로판-2-일)피리딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온, 실시예 40의 제 1 중간체(100.0 mg, 0.18 mmol), 에탄올(0.12 mL, 1.83 mmol), 메탄설포나토(2-디시클로헥실포스피노-3,6-디메톡시-2',4',6'-트리-i-프로필-1,1'-비페닐)(2'-아미노-1,1'-비페닐-2-일)팔라듐(II) (27.9 mg, 0.04 mmol), 세슘 카르보네이트(179.3 mg, 0.55 mmol)의 혼합물을 1 시간 동안 110 ℃에서 마이크로파 조사 하에 교반하고, 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축 건조했다.
잔류물을 RP-HPLC(22% 내지 52% ACN/물 중 0.2% 포름산)로 정제하여 (R)-6-((5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일)메틸)-2-(6-에톡시-4-(1-(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로판-2-일)피리딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온 포르메이트(17.78 mg, 16.6% 수율)를 황색 고체, (56)로 얻었다. LCMS: [M+H]+ = 555.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.02 (s, 2H), 6.41 (s, 1H), 5.27 - 5.15 (m, 2H), 4.35 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.48 - 3.40 (m, 1H), 3.12 - 3.05 (m, 4H), 2.81 (s, 2H), 1.97 - 1.93 (m, 2H), 1.46 - 1.40 (m, 6H), 0.64 (s, 4H). LCMS [M+H]+ 또는 [M-H]- = 555.2.
실시예 42: 화합물 57 및 58
화합물 57 및 58은 반응식 40, 도 22에 따라 합성될 수 있다.
57 58
제1 중간체인 tert-부틸 3-((2-(3-(3-(플루오로(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)옥세탄-3-일)페닐)-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)이소인돌린-5-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트는 다음과 같이 제조되었다. 바이알을 6-브로모-2-(3-(3-(플루오로(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)옥세탄-3-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온(중간체 H, 100 mg, 0.190 mmol), 2-(1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)아세트산(123 mg, 0.571 mmol), Ir[dF(CF3)ppy]2(dtbbpy)PF6(10.7 mg, 0.0095 mmol), 니켈(II) 클로라이드 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 착물(2.1 mg, 0.0095 mmol), 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-디피리딜(2.6 mg, 0.0095 mmol) 및 세슘 카르보네이트(125 mg, 0.381 mmol)로 채웠다. 바이알을 질소로 퍼징한 후 탈기된 DMSO(10 mL)를 첨가했다. 질소를 반응 혼합물에 10 분 동안 버블링하고 바이알을 밀봉했다. 반응물을 청색 LED 광 조사(100% 강도) 하에 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 EtOAc(50 mL) 및 물(50 mL)로 희석하고 층을 분리했다. 수성상을 EtOAc(50 mL)로 추출하고, 조합된 유기상을 물로 세척하고, 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피(CH2Cl2 중 0-10% 메탄올)로 정제하여 tert-부틸 3-((2-(3-(3-(플루오로(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)옥세탄-3-일)페닐)-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)이소인돌린-5-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트(22 mg, 19%)를 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 616.3 [M+H]+.
트리플루오로아세트산(0.40 mL)을 실온에서 DCM(4.0 mL) 중 tert-부틸 3-((2-(3-(3-(플루오로(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)옥세탄-3-일)페닐)-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)이소인돌린-5-일)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트(31 mg, 0.0097 mmol)의 용액에 첨가했다. 생성된 혼합물을 1 시간 동안 교반한 후 트리에틸아민(1 mL)을 첨가했다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축했다. 잔류물을 C18 실리카 겔 상의 크로마토그래피(암모늄 포르메이트, pH = 3.8 중 10-60% 아세토니트릴)로 정제했다. 카이랄 분리(SFC: 컬럼: Lux Cel-4, 10 x 250 mm 5 um, 모드: 등용매, 이동상 : 60% MeOH + 0.1% NH4OH, 40% 초임계 CO2, 유량: 10 mL/분, 배압: 150 bar, 컬럼 온도 : 40 ℃, 실행 시간 (분) : 14) 후, 원하는 생성물을 얻었고 다음과 같이 특징 분석했다.
(R)-6-(아제티딘-3-일메틸)-2-(3-(3-(플루오로(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)옥세탄-3-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온(5 mg, 26% 수율), (57). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.32 (s, 1H), 7.95 - 7.82 (m, 3H), 7.52 (s, 1H), 7.35 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 45.8 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 15.7, 8.5 Hz, 3H), 4.84 - 4.76 (m, 1H), 3.43 - 3.38 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.04 (d, J = 7.8 Hz, 2H). LCMS [M+H]+ 또는 [M-H]- = 516.4.
(S)-6-(아제티딘-3-일메틸)-2-(3-(3-(플루오로(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)옥세탄-3-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온(5 mg, 26% 수율), (58). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.32 (s, 1H), 7.95 - 7.82 (m, 3H), 7.52 (s, 1H), 7.35 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 45.8 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 15.7, 8.5 Hz, 3H), 4.84 - 4.76 (m, 1H), 3.43 - 3.38 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.04 (d, J = 7.8 Hz, 2H). LCMS [M+H]+ 또는 [M-H]- = 516.4.
실시예 43: 화합물 59
화합물 59는 반응식 41, 도 23에 따라 합성될 수 있다.
제1 중간체인 메틸 3-포르밀-2-메틸벤조에이트는 다음과 같이 제조되었다. 메틸 3-시아노-2-메틸벤조에이트(500 mg, 2.85 mmol), 물(3 mL), 피리딘(6 mL) 및 아세트산(3 mL)의 혼합물에 실온에서 소듐 하이포포스파이트 일수화물(2.37 g, 22.8 mmol)에 이어서, Raney®-니켈(147 mg, 1.71 mmol)을 첨가했다. 생성된 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 EtOAc(50 mL) 및 물(50 mL)로 희석하고 층을 분리했다. 수성상을 EtOAc(50 mL)로 추출하고, 조합된 유기상을 1 N HCl로 세척하고, 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고 감압 하에 증발시켜 메틸 3-포르밀-2-메틸벤조에이트(500 mg, 98%)를 얻었다.
제2 중간체인 메틸 3-(디플루오로메틸)-2-메틸벤조에이트는 다음과 같이 제조되었다. 0 ℃에서 DCM(5.6 mL) 중 메틸 3-포르밀-2-메틸-벤조에이트(250 mg, 1.40 mmol)의 용액에 DAST(0.93 mL, 7.02 mmol)를 첨가했다. 반응물을 2 일 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 DCM(10 mL) 및 물(10 mL)로 희석하고 층을 분리했다. 수성상을 DCM(10 mL)으로 추출하고, 조합된 유기상을 포화 수성 NaHCO3로 세척하고, 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피(헵탄 중 0-40% EtOAc)로 정제하여 메틸 3-(디플루오로메틸)-2-메틸벤조에이트(83 mg, 30%)를 얻었다.
제3 중간체인 메틸 2-(브로모메틸)-3-(디플루오로메틸)벤조에이트는 다음과 같이 제조되었다. 사염화탄소(2.0 mL) 중 메틸 3-(디플루오로메틸)-2-메틸-벤조에이트(80 mg, 0.400 mmol)의 용액에 N-브로모석신이미드(78 mg, 0.440 mmol)를 첨가했다. 반응물을 85 ℃로 5 분 동안 가열한 후 AIBN(20 mg, 0.120 mmol)을 첨가했다. 반응물을 85 ℃에서 4 시간 동안 교반하고 감압 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피(헵탄 중 0 - 5% EtOAc)로 정제하여 메틸 2-(브로모메틸)-3-(디플루오로메틸)벤조에이트(97 mg, 87%)를 얻었다.
최종적으로, 화합물 59를 형성하기 위해, 아세토니트릴(2.3 mL) 및 물(1.1 mL) 중 3-[3-[(R)-플루오로-(4-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸]옥세탄-3-일]아닐린(WO2019/148005에서와 같이 합성됨, 90 mg, 0.343 mmol) 및 메틸 2-(브로모메틸)-3-(디플루오로메틸)벤조에이트(96 mg, 0.343 mmol)의 혼합물을 0 ℃로 냉각한 다음, 물(0.5 mL) 중 질산은(76 mg, 0.446 mmol)의 용액을 적가했다. 반응물을 48 시간 동안 실온에서 교반했다. pH가 ~8에 도달할 때까지 소듐 비카르보네이트의 포화 용액을 첨가하고 반응물을 4:1 CHCl3/IP혼합물(10 mL)로 희석했다. 층을 분리하고, 수성상을 4:1 CHCl3/IP혼합물(3 x 10 mL)로 추출하고, 조합된 유기상을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 C18 실리카 겔 상의 크로마토그래피(10 mM 암모늄 비카르보네이트, pH = 10 중 15-50% 아세토니트릴)로 정제하여 (R)-4-(디플루오로메틸)-2-(3-(3-(플루오로(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)옥세탄-3-일)페닐)이소인돌린-1-온(30 mg, 20%), (59)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (s, 1H), 7.93 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.39 - 7.34 (m, 1H), 7.29 (t, J = 55.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 45.9 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.16 - 5.01 (m, 3H), 4.83 (dd, J = 5.7, 4.2 Hz, 1H), 3.19 (s, 3H). LCMS [M+H]+ 또는 [M-H]- = 429.2.
실시예 44: 화합물 187
화합물 187은 반응식 42, 도 24에 따라 합성될 수 있다.
화합물 187
제1 중간체인 3-(니트로메틸)옥세탄-3-올은 다음과 같이 합성된다. 니트로메탄(105.2 mL, 1.94 mol) 중 옥세탄-3-온(100.0 g, 1.39 mol)의 혼합물에 0 ℃에서 트리에틸아민(38.6 mL, 277.5 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 25 ℃에서 16 시간 동안 교반했다. 혼합물을 농축하고 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(이동상: 에틸 아세테이트/석유 에테르, 구배 0% 내지 25%)로 정제하여 3-(니트로메틸)옥세탄-3-올(130 g, 70 % 수율)을 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 4.81 (s, 2H), 4.71 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.65 (d, J = 7.6 Hz, 2H).
제2 중간체인 3-(니트로메틸렌)옥세탄은 다음과 같이 합성되었다. 디클로로메탄(500 mL) 중 제1 중간체인 3-(니트로메틸)옥세탄-3-올(30.0 g, 225.4 mmol)의 혼합물에 -60 ℃에서 메탄설포닐 클로라이드(42.5 mL, 548.4 mmol)에 이어서, 트리에틸아민(125.7 mL, 901.6 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 4 시간 동안 교반했다. 혼합물을 포화 NH4Cl 수성(300 mL)에 붓고 클로로메탄(3 x 200 mL)으로 추출했다. 유기층을 조합하고 감압 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(이동상: 에틸 아세테이트/석유 에테르, 구배 0% 내지 15%)로 정제하여 3-(니트로메틸렌)옥세탄(22 g, 85% 수율)을 황색 고체로 얻었다.
제3 중간체인 3-(3-브로모페닐)-3-(니트로메틸)옥세탄은 다음과 같이 합성되었다. N2 분위기 하에, 포타슘 하이드록사이드 수용액(1.5 M, 28.7 mL, 43.4 mmol)을 플라스크에서 클로로(1,5-시클로옥타디엔)로듐(I)다이머(1.07 g, 2.17 mmol; CAS 12092-47-6)에 적가했다. 혼합물을 25 ℃에서 30 분 동안 교반했다. 이후 1,4-디옥산(150 ml) 중 3-브로모페닐보론산(13.09 g, 65.1 mmol, 1.5 당량)의 용액을 0-10 ℃에서 10 분 걸쳐 첨가하고, 이어서 1,4-디옥산(10 ml) 중 3-(니트로메틸렌)옥세탄(5 g, 43.4 mmol)을 적가했다. 30 분 동안 교반한 후, 또 다른 부분의 3-브로모페닐보론산(13.09 g, 65.1 mmol, 1.5 당량)을 첨가했다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 16 시간 동안 교반했다. 반응물을 물(150 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 100 mL)로 추출했다. 유기층을 조합하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고 진공 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(이동상: 에틸 아세테이트/석유 에테르, 구배 0% 내지 25%)로 정제하여 3-(3-브로모페닐)-3-(니트로메틸)옥세탄(10.6 g, 89.7% 수율)을 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.44 - 7.38 (m, 1H), 7.26 - 7.23 (m, 2H), 7.04 - 7.02 (m, 1H), 5.05 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 5.01 (s, 2H), 4.89 (d, J = 6.8 Hz, 2H).
제4 중간체인 3-(3-브로모페닐)옥세탄-3-카브알데히드는 다음과 같이 합성되었다. 메탄올 중 1M 포타슘 하이드록사이드(4.04 mL, 4.04 mmol)를 15 분에 걸쳐 0 ℃에서 메탄올(15 mL) 중 3-(3-브로모페닐)-3-(니트로메틸)옥세탄(1.0 g, 3.68 mmol)에 적가했다. 생성된 혼합물을 15 분 동안 교반한 다음, 물(3 mL) 중 포타슘 퍼망가네이트(638.9 mg, 4.04 mmol) 및 마그네슘 설페이트(398.1 mg, 3.31 mmol)의 용액을 15 분에 걸쳐 적가했다. 생성된 혼합물을 주위 온도로 가온하고 1 시간 동안 교반했다. 2-메톡시-2-메틸프로판(15 mL)을 첨가하고, 용액을 셀라이트 패드를 통해 여과했다. 여과액을 농축하여 대부분의 용매를 제거한 다음, 20 mL 물을 첨가했다. 용액을 에틸 아세테이트(3 x 25 mL)로 추출했다. 조합된 유기상을 무수 소듐 설페이트로 건조하고 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(이동상: 에틸 아세테이트/석유 에테르, 구배 0% 내지 30%)로 정제하여 3-(3-브로모페닐)옥세탄-3-카브알데히드(700 mg, 79% 수율)를 황색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 9.76 (s, 1H), 7.49 - 7.47 (m, 1H), 7.31 - 7.29 (m, 1H), 7.25 - 7.23 (m, 1H), 7.01 - 6.99 (m, 1H), 5.13 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.99 (d, J = 6.4 Hz, 2H).
제5 중간체인 (3-(3-브로모페닐)옥세탄-3-일)(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올은 다음과 같이 합성되었다. 질소 보호 하에, 1,2-디메톡시에탄(10 mL) 중 4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸(155.1 mg, 1.9 mmol)의 용액에 -50 ℃에서 n-부틸리튬(0.75 mL, 1.9 mmol, 헥산 중 2.5M)을 첨가했다. 생성된 혼합물을 1 시간 동안 -50 ℃에서 교반했다. 이후 1,2-디메톡시에탄(1mL) 중 3-(3-브로모페닐)옥세탄-3-카브알데히드(300.0 mg, 1.24 mmol)의 용액을 적가했다. 반응 혼합물을 0 ℃로 천천히 가온하고 추가 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 물(30 mL)로 퀀칭하고 디클로로메탄(3 x 10 mL)으로 추출했다. 조합된 유기층을 무수 소듐 설페이트로 건조하고 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(이동상: 메탄올/디클로로메탄, 구배 0% 내지 10%)로 정제하여 (3-(3-브로모페닐)옥세탄-3-일)(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올(330 mg, 81.8% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ 8.23 (s, 1H), 7.43 - 7.41 (m, 1H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 7.14 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.31 (s. 1H), 5.14 - 5.11 (m, 1H), 5.09 - 5.08 (m, 1H), 4.88 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 4.68 - 4.65 (m, 1H), 3.04 (s, 3H).
제6 중간체의 쌍인 거울상이성질체 (R)-(3-(3-브로모페닐)옥세탄-3-일)(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올 및 (S)-(3-(3-브로모페닐)옥세탄-3-일)(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올을 다음과 같이 얻었다. (3-(3-브로모페닐)옥세탄-3-일)(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올(60 g, 203.6 mmol)을 카이랄 SFC(0.1% 암모늄 하이드록사이드-45% 에탄올-이산화탄소 사용, 컬럼 =Daicel Chiralpak AD; 컬럼 치수 = 250 mm × 50 mm × 10 μm; 검출 파장 = 220 nm, 유량 = 200 mL/분; 실행 시간 = 6 분; 컬럼 온도 = 40 ℃)로 추가로 정제하여 (R)-(3-(3-브로모페닐)옥세탄-3-일)(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올(피크 1, 체류 시간 = 3.546 분) (27 g, 41% 수율)을 백색 고체로 얻고 (S)-(3-(3-브로모페닐)옥세탄-3-일)(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올(피크 2, 체류 시간 = 4.351 분)(27.9 g, 42.4% 수율)을 백색 고체로 얻었다.
제7 중간체인 (R)-3-((3-(3-브로모페닐)옥세탄-3-일)플루오로메틸)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸은 두 가지 가능한 방법에 따라 합성되었다. 제1 방법("A")에서, 디클로로메탄(750 mL) 중 (R)-(3-(3-브로모페닐)옥세탄-3-일)(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올(27 g, 83.3 mmol)의 용액에 -78 ℃에서 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드(16.51 mL, 124.9 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 16 시간 동안 교반했다. 반응물을 포화 암모늄 클로라이드 용액(500 mL)으로 퀀칭하고 디클로로메탄(1000 mL)으로 희석했다. 분리된 유기상을 염수(2 x 300 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고 농축 건조했다. 미정제물을 실리카 겔 크로마토그래피(이동상: 메탄올/디클로로메탄, 구배 0% 내지 6%)로 정제하여 (R)-3-((3-(3-브로모페닐)옥세탄-3-일)플루오로메틸)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸(23 g, 84.7% 수율)을 백색 고체로 얻었다. LCMS [M+H]+ = 325.9 및 327.6.
제2 방법("B")에서, 톨루엔(300 mL) 및 아세토니트릴(100 mL) 중 (S)-[3-(3-브로모페닐)옥세탄-3-일]-(4-메틸-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올(11.0 g, 33.9 mmol)의 용액에 -10℃에서 피리딘-2-설포닐 플루오라이드(6.02 g, 37.3 mmol)에 이어서, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(10.2 mL, 67.9 mmol)을 첨가했다. 생성된 혼합물을 15℃에서 16 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물(500 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 150 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수(100 mL)로 세척하고, 무수 소듐 설페이트로 건조하고 감압 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(이동상: 메탄올/디클로로메탄, 구배 0% 내지 10%)로 정제하여 (R)-3-((3-(3-브로모페닐)옥세탄-3-일)플루오로메틸)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸(9 g, 81.3% 수율)을 황색 고체로 얻었다. LCMS: [M+H]+ = 326.1 및 328.1.
1H NMR (400MHz, 메탄올-d 4): δ 8.32 (s, 1H), 7.47 - 7.45 (m, 1H), 7.26 - 7.22 (s, 2H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 45.6 Hz, 1H), 5.41 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.26 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.15 - 5.13 (m, 1H), 4.95 - 4.92 (m, 1H), 3.19 (s, 3H).
제8 중간체인 (R)-3-(3-(플루오로(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)옥세탄-3-일)아닐린을, 밀봉된 튜브에 (R)-3-((3-(3-브로모페닐)옥세탄-3-일)플루오로메틸)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸(15 g, 46.0 mmol), 코퍼(I) 옥사이드(3.29 g, 23.0 mmol), 암모니아 하이드록사이드 (98.3 mL, 919.8 mmol) 및 아세토니트릴(78 mL)에 첨가했다. 혼합물을 100 ℃에서 16 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에 농축했다. 잔류물을 물(100 mL)로 희석한 다음, 디클로로메탄(5 x 100 mL)으로 추출했다. 유기층을 무수 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하여 (R)-3-(3-(플루오로(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)옥세탄-3-일)아닐린(10.0 g, 83% 수율)을 황색 고체로 얻고 이를 다음 단계에 직접 사용했다. LCMS: [M+H]+ = 263.1.
제9 중간체인 tert-부틸 (S)-4-(4-(브로모메틸)-3-(메톡시카르보닐)-5-(트리플루오로메틸)벤질)-3-이소프로필피페라진-1-카르복실레이트는 다음과 같이 제조되었다. 1,2-디클로로에탄(250 mL) 중 tert-부틸 (S)-3-이소프로필피페라진-1-카르복실레이트(13.1 g, 57.5 mmol)의 용액에 아세트산(6.0 mL, 104.6 mmol)을 첨가하고 10 분 동안 교반했다. 이후 메틸 2-(브로모메틸)-5-포르밀-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트(17.0 g, 52.3 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(33.3 g, 156.9 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 25 ℃에서 16 시간 교반했다. 반응 혼합물을 물(100 mL)로 희석하고 디클로로메탄(3 x 100 mL)으로 추출했다. 조합된 유기층을 무수 소듐 설페이트로 건조하고 감압 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(이동상: 에틸 아세테이트/석유 에테르, 구배 0% 내지 20%)로 정제하여 tert-부틸 (S)-4-(4-(브로모메틸)-3-(메톡시카르보닐)-5-(트리플루오로메틸)벤질)-3-이소프로필피페라진-1-카르복실레이트(16 g, 56.9% 수율)를 황색 오일로 얻었다. LCMS: [M+H]+ = 537.2.
제10 중간체인 tert-부틸 (S)-4-((2-(3-(3-((R)-플루오로(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)옥세탄-3-일)페닐)-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)이소인돌린-5-일)메틸)-3-이소프로필피페라진-1-카르복실레이트는 다음과 같이 제조되었다. 아세토니트릴(300 mL) 중 (R)-3-(3-(플루오로(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)옥세탄-3-일)아닐린(7.0 g, 26.7 mmol) 및 tert-부틸 (S)-4-(4-(브로모메틸)-3-(메톡시카르보닐)-5-(트리플루오로메틸)벤질)-3-이소프로필피페라진-1-카르복실레이트(15.8 g, 29.4 mmol)의 혼합물에 0 ℃에서 물(100 mL) 중 질산은(5.9 g, 34.7 mmol)의 용액을 첨가했다. 혼합물을 15 ℃에서 16 시간 동안 교반한 다음 여과하고 여과액을 농축하여 대부분의 용매를 제거했다. 수성 잔류물을 디클로로메탄(3 x 100 mL)으로 추출했다. 조합된 유기층을 소듐 설페이트로 건조하고 감압 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(이동상: 메탄올 /디클로로메탄, 구배 0% 내지 5%)로 정제하여 (S)-tert-부틸 4-((2-(3-(3-((R)-플루오로(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)옥세탄-3-일)페닐)-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)이소인돌린-5-일)메틸)-3-이소프로필피페라진-1-카르복실레이트(9.8 g, 53.5% 수율)를 황색 고체로 얻었다.
최종적으로, 화합물 187, 2-(3-(3-((R)-플루오로(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)옥세탄-3-일)페닐)-6-(((S)-2-이소프로필-4-메틸피페라진-1-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온을 다음과 같이 얻었다. 디클로로메탄(30mL) 중 tert-부틸 (S)-4-((2-(3-(3-((R)-플루오로(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)옥세탄-3-일)페닐)-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)이소인돌린-5-일)메틸)-3-이소프로필피페라진-1-카르복실레이트(1 g, 1.5 mmol)의 용액에 25 ℃에서 트리플루오로아세트산(1.5 mL, 19.1 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 15 ℃에서 3 시간 동안 교반한 다음, 혼합물을 감압 하에 농축하여 2-(3-(3-((R)-플루오로(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)옥세탄-3-일)페닐)-6-(((S)-2-이소프로필피페라진-1-일)메틸)-4(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온을 미정제 생성물로 얻었고 이를 직접 사용했다. 상기 생성물을 메탄올(20 mL)로 용해한 다음, 30% 수성 포름알데히드(1.7 mL, 22.4 mmol) 및 소듐 시아노보로하이드라이드(276.2 mg, 4.4 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 15 ℃에서 3시간 동안 교반했다. 혼합물을 감압 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(이동상: 메탄올/디클로로메탄, 구배 0% 내지 10%)로 정제하여 2-(3-(3-((R)-플루오로(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)옥세탄-3-일)페닐)-6-(((S)-2-이소프로필-4-메틸피페라진-1-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온(800 mg, 93.7% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.08 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.38 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 46 Hz, 1H), 5.37 - 5.20 (m, 3H), 5.04 - 4.84 (m, 3H), 4.27 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.24 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.78 - 2.65 (m, 2H), 2.61 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 2.39 - 2.21 (m, 6H), 2.17 - 1.93 (m, 1H), 1.00 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.97 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 45: 화합물 232
화합물 232 ((2-(3-(3,3-디플루오로-1-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로부틸)페닐)-6-(((1-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온))은 반응식 43, 도 25에 따라 합성될 수 있다.
화합물 232
교반 막대가 구비된 압력 플라스크를 3-((1-(3-브로모페닐)-3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸(중간체 P; 585.5 mg, 1.71 mmol), tert-부틸 (1-메틸시클로부틸)((3-옥소-7-(트리플루오로메틸)이소인돌린-5-일)메틸)카르바메이트(중간체 R; 50 mg, 1.88 mmol), XantPhos Pd G3(81.2 mg, 0.09 mmol) 및 세슘 카르보네이트(1.672 g, 5.13 mmol)로 채웠다. 플라스크를 질소로 몇 분 동안 플러싱하고 탈기된 tert-아밀 알코올(17.1 mL)을 주사기를 통해 첨가했다. 플라스크를 밀봉하고 반응 혼합물을 120 ℃에서 15 시간 동안 교반했다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 실리카 겔을 첨가하고 용매를 증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피(DCM 중 0-8%의 MeOH)로 정제하여 제1 중간체인 tert-부틸 ((2-(3-(3,3-디플루오로-1-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로부틸)페닐)-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)이소인돌린-5-일)메틸)(1-메틸시클로부틸)카르바메이트(1.118 g, 99% 수율)를 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 660.6 [M+H]+
트리플루오로아세트산(8.5 mL)을 DCM(8.5 mL) 중 제1 중간체(1.118 g, 1.69 mmol)의 용액에 첨가하고 용액을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 톨루엔으로 희석하고 농축 건조했다. 미정제 잔류물을 C18 실리카 겔 상의 크로마토그래피(포름산(0.5% 수성) 중 15-40% 아세토니트릴)로 정제했다. 가장 깨끗한 분획을 조합하고 농축한 다음, 1N NaOH 용액으로 염기화하고 CHCl3 : IPA(5x)로 추출했다. 유기물을 조합하고, 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 증발 건조한 다음, ACN/ 물에 용해하고 동결건조하여 2-(3-(3,3-디플루오로-1-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로부틸)페닐)-6-(((1-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온(634.2 mg, 67% 수율)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 560.3 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 8.2, 1.3 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.31 - 3.20 (m, 4H), 3.02 (q, J = 14.1 Hz, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.03 - 1.91 (m, 2H), 1.77 - 1.61 (m, 4H), 1.23 (s, 3H).
실시예 46: 화합물 233및 화합물 234
화합물 233 및 234 (2-(4-(1-((R)-플루오로(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로부틸)-6-((2-히드록시에틸)아미노)피리딘-2-일)-6-(((S)-2-이소프로필-4-메틸피페라진-1-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온 및 2-(4-(1-((S)-플루오로(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로부틸)-6-((2-히드록시에틸)아미노)피리딘-2-일)-6-(((S)-2-이소프로필-4-메틸피페라진-1-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온)은 반응식 44, 도 26에 따라 합성될 수 있다.
제1 중간체인 2,6-디클로로-4-(1-(플루오로(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로부틸)피리딘은 중간체 U로부터 다음과 같이 얻어질 수 있다. THF(7 mL) 및 MeCN(7 mL) 중 (1-(2,6-디클로로피리딘-4-일)시클로부틸)(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올(800 mg, 2.55 mmol)의 교반되는 용액에 실온에서 1-메틸-2,3,4,6,7,8-헥사히드로피리미도[1,2-a]피리미딘(0.73 mL, 5.11 mmol)에 이어서 2-피리딘설포닐 플루오라이드(0.43 mL, 2.81 mmol)를 첨가했다. 생성된 반응 혼합물을 25 ℃에서 20 시간 동안 교반했다. 반응물을 물(10 ml)로 희석하고 DCM(3x 50 ml)으로 추출했다. 조합된 유기층을 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 농축했다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피(DCM 중 0-5%의 MeOH)로 정제하여 2,6-디클로로-4-(1-(플루오로(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로부틸)피리딘(605 mg, 75% 수율)을 백색 고체로 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 315.1, 317.0 [M+H]+
제2 중간체인 2-((6-클로로-4-(1-(플루오로(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로부틸)피리딘-2-일)아미노)에탄올은 다음과 같이 얻어질 수 있다. 밀봉된 튜브에서 1,4-디옥산(0.41 mL) 중 2,6-디클로로-4-(1-(플루오로(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로부틸)피리딘(64 mg, 0.2 mmol)의 교반되는 용액에 에탄올아민(0.25 mL, 4.06 mmol)을 첨가했다. 생성된 반응 혼합물을 80 ℃에서 72 시간 동안 교반했다. 반응물을 농축하고 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피(DCM 중 0-5%의 MeOH)로 정제하여 2-((6-클로로-4-(1-(플루오로(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로부틸)피리딘-2-일)아미노)에탄올(60 mg, 87% 수율)을 백색 고체로 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 340.2, 342.2 [M+H]+
마이크로파 바이알을 2-((6-클로로-4-(1-(플루오로(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로부틸)피리딘-2-일)아미노)에탄올(60 mg, 0.18 mmol), (S)-6-((2-이소프로필-4-메틸피페라진-1-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온(중간체 S; 69 mg, 0.19 mmol), Me4tButylXphos(8.5 mg, 0.02 mmol), Pd2(dba)3(8.1 mg, 0.01 mmol) 및 K3PO4(112.4 mg, 0.53 mmol)로 채웠다. 바이알을 질소로 퍼징한 후 탈기된 무수 tert-부탄올(0.88 mL)을 첨가하고 바이알을 밀봉했다. 반응 혼합물을 110 ℃에서15 시간 동안 교반했다. 휘발성 물질을 증발시키고 잔류물을 C18 실리카 겔 상의 크로마토그래피(암모늄 포르메이트 완충액, pH = 3.8 중 0-100% 아세토니트릴)로 정제했다. 적절한 분획을 농축, 냉동 및 동결건조하여 라세미 혼합물(50 mg, 43% 수율)을 백색 고체로 얻었다.
상기 라세미체를 카이랄 SFC(0.1% 암모늄 하이드록사이드 - 40% IPA / 이산화탄소 사용, 컬럼 = i-아밀로스-1; 컬럼 치수 = 250 mm × 10 mm × 5 μm; 검출 파장 = 310 nm; 유량 = 10 mL/분; 실행 시간 = 15 분; 컬럼 온도 = 40 ℃)로 추가로 정제하여 화합물 233 및 화합물 234를 얻었다.
2-(4-(1-((R)-플루오로(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로부틸)-6-((2-히드록시에틸)아미노)피리딘-2-일)-6-(((S)-2-이소프로필-4-메틸피페라진-1-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온 (피크 1) (18.4 mg, 16% 수율). LCMS (ESI) m/z: 659.2 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.52 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 44.8 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.61 (s, 1H), 4.18 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.35 -3.25 (m, 4H), 3.15 (s, 3H), 2.83 - 2.54 (m, 4H), 2.45 - 2.37 (m, 1H), 2.32 - 2.15 (m, 4H), 2.12 (s, 3H), 2.08 - 1.77 (m, 4H), 0.91 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
2-(4-(1-((S)-플루오로(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로부틸)-6-((2-히드록시에틸)아미노)피리딘-2-일)-6-(((S)-2-이소프로필-4-메틸피페라진-1-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온(피크 2) (18.1 mg, 16% 수율). LCMS (ESI) m/z: 659.2 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.52 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 44.8 Hz, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.62 (s, 1H), 4.18 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.51 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.35 - 3.20 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.83 - 2.54 (m, 4H), 2.45 - 2.37 (m, 1H), 2.32 - 2.15 (m, 4H), 2.12 (s, 3H), 2.09 - 1.76 (m, 4H), 0.91 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 47: 화합물 235
화합물 235 (2-(3-(1-(디플루오로(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로부틸)페닐)-6-(((1-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온)은 반응식 45, 도 27에 따라 합성될 수 있다.
화합물 235
제1 중간체인 1-(3-브로모페닐)시클로부탄카르보니트릴은 다음과 같이 제조될 수 있다. 아세톤(11.3 mL) 중 2-(3-브로모페닐)아세토니트릴(1 g, 5.1 mmol) 및 1,3-디브로모프로판(0.62 mL, 6.12 mmol)의 용액에 포타슘 카르보네이트(1.76 g, 12.75 mmol) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드(164.4 mg, 0.510 mmol)를 첨가했다. 생성된 현탁액을 55 ℃에서 5 일 동안 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 셀라이트 패드를 통해 여과했다. 패드를 아세톤으로 헹구고 여과액을 농축 건조했다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피(헵탄 중 0-35%의 EtAOc)로 정제하여 1-(3-브로모페닐)시클로부탄카르보니트릴(530 mg, 44% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.46 (ddt, J = 7.7, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.35 (ddt, J = 7.9, 2.0, 1.0 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 2.87 - 2.78 (m, 2H), 2.66 - 2.55 (m, 2H), 2.51 - 2.38 (m, 1H), 2.14 - 2.03 (m, 1H).
제2 중간체인 1-(3-브로모페닐)시클로부탄카브알데히드는 다음과 같이 제조될 수 있다. 톨루엔 중 1 M DIBAL-H 용액(2.5 mL, 2.47 mmol)을 -78 ℃에서 톨루엔(13.2 mL) 중 1-(3-브로모페닐)시클로부탄카르보니트릴(530 mg, 2.24 mmol)의 용액에 천천히 첨가하고 생성된 혼합물을 상기 온도에서 1.5 시간 동안 교반했다. 반응물을 1 N HCl 용액을 첨가하여 퀀칭한 다음, 실온으로 가온하고 DCM(3x)으로 추출했다. 유기물을 조합하고, 1 N HCl 용액으로 세척하고, 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피(헵탄 중 0-50%의 Et2O)로 정제하여 1-(3-브로모페닐)시클로부탄카브알데히드(98.4 mg, 18% 수율)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.53 (s, 1H), 7.41 (ddt, J = 7.9, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 1.5 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 (ddt, J = 7.8, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 2.77 - 2.68 (m, 2H), 2.39 (ddd, J = 19.0, 9.4, 2.4 Hz, 2H), 2.09 - 1.88 (m, 2H).
제3 중간체인 (1-(3-브로모페닐)시클로부틸)(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올은 다음과 같이 제조될 수 있다. 헥산 중 2.5 M n-BuLi 용액(0.2 mL, 0.49 mmol)을 -50 ℃로 냉각된 DME(4.1 mL) 중 4-메틸-1,2,4-트리아졸(41.03 mg, 0.49 mmol)의 용액에 첨가하고 상기 온도에서 1 시간 동안 교반했다. 1-(3-브로모페닐)시클로부탄카브알데히드(98.4 mg, 0.41 mmol)를 이후 DME 중 용액으로서 적가하고 (2mL, 이후 1mL로 바이알 세척) 반응물을 실온으로 천천히 가온했다. 1 시간 후, 반응물을 포화 NH4Cl 수용액으로 퀀칭한 다음, 대부분의 DME를 증발시켰다. 생성된 수성층을 CHCl3: IPA의 4:1 혼합물(3x)로 추출했다. 유기층을 조합하고, 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 미정제 혼합물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피(DCM 중 0-12%의 MeOH)로 정제하여 (1-(3-브로모페닐)시클로부틸)(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올(49.7 mg, 37% 수율)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 322.1, 324.1 [M+H]+
제4 중간체인 (1-(3-브로모페닐)시클로부틸)(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메타논은 다음과 같이 제조될 수 있다. DCM(0.77 mL) 중 (1-(3-브로모페닐)시클로부틸)(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올(49.7 mg, 0.15 mmol)의 교반되는 용액에 데스-마틴 페리오디난(130.9 mg, 0.31 mmol)을 첨가했다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 반응물을 이후 10% 수성 Na2S2O3 용액 및 포화 NaHCO3 수용액으로 퀀칭하고, 30 분 동안 교반하고 CHCl3: IPA의 4:1 혼합물(5x)로 추출했다. 유기물을 조합하고, 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 증발시켜 미정제 (1-(3-브로모페닐)시클로부틸)(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메타논(53.9 mg, 109% 수율)을 얻고, 다음 단계에서 그대로 사용했다. LCMS (ESI) m/z: 320.1, 322.0 [M+H]+.
제5 중간체인 3-((1-(3-브로모페닐)시클로부틸)디플루오로메틸)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸은 다음과 같이 제조될 수 있다. 미정제 (1-(3-브로모페닐)시클로부틸)(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄온(33.9 mg, 0.11 mmol) 및 DAST(0.35 mL, 2.65 mmol)의 순수 혼합물을 50 ℃에서 16 시간 동안 교반했다. 반응이 완료되지 않았으면 DAST(0.35 mL, 2.65 mmol)를 더 첨가하고 추가 17 시간 동안 가열했다. 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액을 매우 천천히 첨가하여 퀀칭하고, CHCl3: IPA의 4:1 혼합물(3x)로 추출했다. 유기층을 조합하고, 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 미정제 혼합물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피(DCM 중 50-100%의 EtOAc)로 정제하여 3-((1-(3-브로모페닐)시클로부틸)디플루오로메틸)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸(17.8 mg, 49% 수율)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 342.0, 344.0 [M+H]+.
제6 중간체인 tert-부틸 ((2-(3-(1-(디플루오로(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로부틸)페닐)-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)이소인돌린-5-일)메틸)(1-메틸시클로부틸)카르바메이트는 다음과 같이 제조될 수 있다. 교반 막대가 장착된 마이크로파 바이알을 K3PO4(22.1 mg, 0.1 mmol), 제5 중간체인 3-((1-(3-브로모페닐)시클로부틸)디플루오로메틸)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸(17.8 mg, 0.05 mmol), 및 tert-부틸 (1-메틸시클로부틸)((3-옥소-7-(트리플루오로메틸)이소인돌린-5-일)메틸)카르바메이트(중간체 R; 22.8 mg, 0.06 mmol), Me4tButylXphos(2.5 mg, 0.001 mmol) 및 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0)(1.9 mg, 0.002 mmol)으로 채웠다. 바이알을 이후 질소로 몇 분 동안 플러싱하고 탈기된 tert-부탄올(0.26 mL)을 주사기를 통해 첨가했다. 바이알의 마개를 막고 반응 혼합물을 110 ℃에서 16 시간 동안 교반한 다음 실온으로 냉각했다. 반응 혼합물을 C18 실리카 겔 상의 크로마토그래피(암모늄 포르메이트 완충액, pH = 3.8 중 아세토니트릴의 50-95% 구배)로 직접 정제했다. 적절한 분획을 농축, 냉동 및 동결건조하여 tert-부틸 ((2-(3-(1-(디플루오로(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로부틸)페닐)-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)이소인돌린-5-일)메틸)(1-메틸시클로부틸)카르바메이트(10.2 mg, 30% 수율)를 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 660.2 [M+H]+.
트리플루오로아세트산(80 μL)을 DCM(80 μL) 중 tert-부틸 ((2-(3-(1-(디플루오로(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로부틸)페닐)-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)이소인돌린-5-일)메틸)(1-메틸시클로부틸)카르바메이트(10.2 mg, 0.02 mmol)의 용액에 첨가하고 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 과량의 TFA를 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하여 퀀칭하고 수성층을 CHCl3: IPA의 4:1 혼합물(5x)로 추출했다. 유기층을 조합하고, 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 미정제 혼합물을 C18 실리카 겔 상의 크로마토그래피(암모늄 포르메이트 완충액, pH = 3.8 중 20-55% 구배의 아세토니트릴)로 정제했다. 적절한 분획을 농축, 냉동 및 동결건조하여 2-(3-(1-(디플루오로(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로부틸)페닐)-6-(((1-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온(화합물 235; 2.8 mg, 32% 수율)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 560.1 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (s, 1H), 8.30 (br s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.41 - 7.30 (m, 1H), 6.83 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.06 - 2.93 (m, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.13 - 2.01 (m, 1H), 2.01 - 1.91 (m, 2H), 1.91 - 1.80 (m, 1H), 1.77 - 1.57 (m, 4H), 1.21 (s, 3H).
실시예 48: 화합물 236
화합물 236 ((S)-2-(4-(3,3-디플루오로-1-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로부틸)-6-(에틸아미노)피리딘-2-일)-6-((2-이소프로필-4-메틸피페라진-1-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온 포르메이트)는 반응식 46, 도 28에 따라 합성될 수 있다.
화합물 236
제1 중간체인 1-(2,6-디클로로피리딘-4-일)-3,3-디플루오로시클로부탄카르보니트릴은 다음과 같이 제조될 수 있다. 3,3-디플루오로시클로부탄카르보니트릴(673.9 mg, 5.76 mmol) 및 2,4,6-트리클로피리딘(1 g, 5.48 mmol)을 THF(20 mL)에 용해하고 -78 ℃로 냉각했다.
THF 중 1 M LiHMDS 용액(6.0 mL, 6.03 mmol)을 10 분에 걸쳐 적가했다. -78 C에서 10 분 동안 교반한 후 냉각조를 제거하고 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 2 시간 동안 교반했다. 반응물을 포화 NH4Cl 수용액을 첨가하여 퀀칭하고 EtOAc(3x)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 농축했다. 미정제 혼합물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피(헵탄 중 0-50%의 EtOAc)로 정제하여 1-(2,6-디클로로피리딘-4-일)-3,3-디플루오로시클로부탄카르보니트릴(900 mg, 62% 수율)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 263.3 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 s, 2H), 3.61 - 3.52 (m, 2H), 3.25 - 3.16 (m, 2H).
제2 중간체인 1-(2,6-디클로로피리딘-4-일)-3,3-디플루오로시클로부탄카브알데히드는 다음과 같이 제조되었다. 헵탄 중 1 M DIBAL-H 용액(6.8 mL, 6.84 mmol)을 -78 ℃에서 디에틸 에테르(18 mL) 중 1-(2,6-디클로로피리딘-4-일)-3,3-디플루오로시클로부탄카르보니트릴(1.20 g, 4.56 mmol)의 용액에 천천히 첨가했다. 생성된 혼합물을 2 시간 동안 -78 ℃에서 교반했다. 반응 혼합물에 5 g의 Na2SO4 십수화물 및 50 mL의 디에틸 에테르를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하고 1 M HCl 용액(20 mL)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하고 유기층을 분리하고, 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 농축하여 1-(2,6-디클로로피리딘-4-일)-3,3-디플루오로시클로부탄카브알데히드(1.10 g, 91% 수율)를 얻었다. 이 미정제물을 향후 정제 없이 사용했다.
제3 중간체인 (1-(2,6-디클로로피리딘-4-일)-3,3-디플루오로시클로부틸)(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올은 다음과 같이 제조되었다. -50 ℃에서, 헥산 중 2.5 M n-BuLi 용액(0.87 mL, 2.17 mmol)을 DME(26 mL) 중 4-메틸-1,2,4-트리아졸(180 mg, 2.17 mmol)의 용액에 첨가하고 반응물을 상기 온도에서 1 시간 동안 교반했다. 미정제 1-(2,6-디클로로피리딘-4-일)-3,3-디플루오로시클로부탄카브알데히드(749.3 mg, 2.82 mmol)를 이후 DME(10 mL) 중 용액으로서 적가하고 반응물을 0 ℃로 천천히 가온했다 (1 시간). 반응 온도가 0 ℃에 도달하면, 이를 추가 30 분 동안 교반한 후 포화 NH4Cl 수용액으로 퀀칭하고 EtOAc(2x 70 mL)으로 추출했다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피(DCM 중 0-20%의 MeOH)로 정제하여 (1-(2,6-디클로로피리딘-4-일)-3,3-디플루오로시클로부틸)(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올(145 mg, 19% 수율)을 얻었다.
제4 중간체인 2,6-디클로로-4-(3,3-디플루오로-1-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로부틸)피리딘은 다음과 같이 제조되었다. (1-(2,6-디클로로피리딘-4-일)-3,3-디플루오로시클로부틸)(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올(400 mg, 1.15 mmol)을 티오닐 클로라이드(4.2 mL, 57.28 mmol)에 용해하고 용액에 DMF(10 μL)를 첨가했다. 용액을 55 ℃에서 20 분 동안 교반했다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피(DCM 중 0-20%의 MeOH)로 정제하여 클로로-중간체를 얻었고, 이를 아세트산(5 mL)에 용해했다. 용액에 아연(374.5 mg, 5.73 mmol)을 첨가하고 55 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. 반응물을 여과하고 농축했다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피(DCM 중 5-20%의 MeOH)로 정제하여 2,6-디클로로-4-(3,3-디플루오로-1-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로부틸)피리딘(321 mg, 84% 수율)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 333.0, 335.0, 337.0 [M+H]+.
제5 중간체인 6-클로로-4-(3,3-디플루오로-1-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로부틸)-N-에틸피리딘-2-아민은 다음과 같이 제조되었다. 마이크로파 바이알에서, 2,6-디클로로-4-(3,3-디플루오로-1-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로부틸)피리딘(100 mg, 0.3 mmol)을 DMSO(3 mL)에 용해하고 용액에 에틸아민(물 중 67%)(0.6 mL, 0.3 mmol)을 첨가했다. 생성된 반응 혼합물을 110 ℃에서 3 시간 동안 교반한 다음 실온으로 냉각했다. 반응물을 물(10 mL) 및 EtOAc(20 mL)로 희석하고, 상을 분리하고 유기층을 물(2 x 5 mL) 및 염수로 세척했다. 유기층을 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 농축하여 6-클로로-4-(3,3-디플루오로-1-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로부틸)-N-에틸피리딘-2-아민(53 mg, 52% 수율)을 얻고, 이를 정제 없이 다음 단계에 사용했다. LCMS (ESI) m/z: 342.0, 344.0 [M+H]+.
제6 중간체인 ((S)-tert-부틸 4-((2-(4-(3,3-디플루오로-1-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로부틸)-6-(에틸아미노)피리딘-2-일)-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)이소인돌린-5-일)메틸)-3-이소프로필피페라진-1-카르복실레이트는 다음과 같이 제조되었다. 마이크로파 바이알을 6-클로로-4-(3,3-디플루오로-1-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로부틸)-N-에틸피리딘-2-아민(54 mg, 0.16 mmol), (S)-tert-부틸 3-이소프로필-4-((3-옥소-7-(트리플루오로메틸)이소인돌린-5-일)메틸)피페라진-1-카르복실레이트(중간체 T; 76.7 mg, 0.17 mmol), Me4tButylXphos(7.6 mg, 0.02 mmol), Pd2(dba)3(7.2 mg, 0.01 mmol) 및 K3PO4(100.6 mg, 0.47 mmol)로 채웠다. 바이알을 질소로 퍼징한 후 탈기된 무수 tert-부탄올(0.93 mL)을 첨가하고 바이알을 밀봉했다. 반응 혼합물을 110 ℃에서15 시간 동안 교반했다. 반응물을 농축하고 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피(DCM(0.3%의 트리에틸아민 함유) 중 0-20%의 MeOH)로 정제하여 ((S)-tert-부틸 4-((2-(4-(3,3-디플루오로-1-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로부틸)-6-(에틸아미노)피리딘-2-일)-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)이소인돌린-5-일)메틸)-3-이소프로필피페라진-1-카르복실레이트를 트리메틸아민과의 복합체로 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 747.4 [M+H]+.
DCM(3 mL) 중 미정제 ((S)-tert-부틸 4-((2-(4-(3,3-디플루오로-1-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로부틸)-6-(에틸아미노)피리딘-2-일)-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)이소인돌린-5-일)메틸)-3-이소프로필피페라진-1-카르복실레이트에 트리플루오로아세트산(1 mL)을 첨가했다. 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음 톨루엔(2 mL)으로 희석하고 농축했다. 메탄올(5 mL) 중 미정제물에 소듐 아세테이트(1.779 g)를 첨가했다. 교반되는 혼합물에 포름알데히드(물 중 37%)(347.4 μL)를 첨가하고 반응물을 10 분 동안 실온에서 교반한 다음 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(449.8 mg)를 첨가하고 추가 20 분 동안 교반했다. 혼합물을 DMSO(2 mL)로 농축하고 미정제 혼합물을 C18 실리카 겔 상의 크로마토그래피(암모늄 포르메이트 완충액, pH = 3.8 중 0-60% 구배의 아세토니트릴)로 정제했다. 적절한 분획을 농축, 냉동 및 동결건조하여 화합물 236인 (S)-2-(4-(3,3-디플루오로-1-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로부틸)-6-(에틸아미노)피리딘-2-일)-6-((2-이소프로필-4-메틸피페라진-1-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온 포르메이트(16.5 mg)를 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 661.5 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.42 (d, J = 0.9 Hz, 1H), .6.98 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.58 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.18 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.33 (dd, J = 28.6, 23.8 Hz, 7H), 3.19 - 3.07 (m, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.87 (q, J = 13.8 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 10.5 Hz, 2H), 2.26 - 2.17 (m, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.96 - 1.88 (m, 2H), 1.09 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 49: 화합물 237
화합물 237 (2-(3-(3-(플루오로(4-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)옥세탄-3-일)페닐)-6-(((S)-2-이소프로필-4-메틸피페라진-1-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온)은 반응식 47, 도 29에 따라 합성될 수 있다.
화합물 237
제1 중간체인 4-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸은 다음과 같이 제조될 수 있다. 0 ℃에서 THF(8.1 mL) 중 4-메틸피라졸(200 mg, 2.44 mmol)의 교반되는 용액에 소듐 하이드라이드(미네랄 오일 중 60%)(102.3 mg, 2.56 mmol)를 첨가했다. 30 분 동안 0 ℃에서 교반한 후, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드(0.43 mL, 2.44 mmol)를 첨가했다. 반응물을 16 시간 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 물(15 mL) 및 EtOAc(20 mL)로 처리했다. 상을 분리하고 수성층을 EtOAc(25 mL × 2)로 추출했다. 조합된 유기층을 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 농축했다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피(헵탄 중 0-100%의 EtOAc)로 정제하여 4-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸(320 mg, 62% 수율)을 투명한 무색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 3.58 - 3.43 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 0.95 - 0.81 (m, 2H), -0.03 (s, 9H).
제2 중간체인 (3-(3-브로모페닐)옥세탄-3-일)(4-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)메탄올은 다음과 같이 제조될 수 있다. 헥산 중 2.5 M n-BuLi 중 용액(0.43 mL, 1.08 mmol)을 -50 ℃에서 무수 DME(10.7 mL) 중 4-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸(229.0 mg, 1.08 mmol)의 용액에 적가했다. 생성된 혼합물을 -50 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후 DME(3 mL) 중 3-(3-브로모페닐)옥세탄-3-카브알데히드(130 mg, 0.54 mmol)의 용액을 적가했다. 반응물을 1 시간에 걸쳐 0 ℃로 서서히 가온했다. 반응물을 물로 퀀칭하고 CHCl3 / IPA 3:1 혼합물로 희석했다. 층을 분리하고, 수성상을 CHCl3 / IPA 3:1 혼합물(3x)로 추출했다. 조합된 유기상을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고 농축했다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피(헵탄 중 0-100%의 EtOAc)로 정제하여 (3-(3-브로모페닐)옥세탄-3-일)(4-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)메탄올(73 mg, 30% 수율)을 투명한 무색 오일로 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 452.9 [M+H]+.
제3 중간체인 5-((3-(3-브로모페닐)옥세탄-3-일)플루오로메틸)-4-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸은 다음과 같이 제조될 수 있다. DCM(2.3 mL) 중 (3-(3-브로모페닐)옥세탄-3-일)(4-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)메탄올(73 mg, 0.16 mmol)의 용액에 0 ℃(내부 모니터링은 온도를 5 ℃ 미만으로 유지함)에서 데옥소플루오르(톨루엔 중 50% w/w)(0.24 mL, 0.53 mmol)를 적가했다. 2 시간 후, 반응물을 0 ℃로 다시 냉각하고 물(5 mL)을 천천히 첨가하여 퀀칭했다. 생성물을 CHCl3 중 30% IPA(3 x 5 mL)로 추출하고 조합된 유기층을 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 농축했다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피(헵탄 중 0-100%의 EtOAc)로 정제하여 5-((3-(3-브로모페닐)옥세탄-3-일)플루오로메틸)-4-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸(45 mg, 61% 수율)을 투명한 무색 오일로 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 454.9 [M+H]+.
제4 중간체인 2-(3-(3-(플루오로(4-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)옥세탄-3-일)페닐)-6-(((S)-2-이소프로필-4-메틸피페라진-1-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온은 다음과 같이 제조될 수 있다. 바이알을 (S)-6-((2-이소프로필-4-메틸피페라진-1-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온(중간체 S; 36.9 mg, 0.10 mmol), 5-((3-(3-브로모페닐)옥세탄-3-일)플루오로메틸)-4-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸(45 mg, 0.10 mmol), Me4tButylXphos(9.5 mg, 0.02 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(9.1 mg, 0.01 mmol) 및 세슘 카르보네이트(64.8 mg, 0.20 mmol)로 채웠다. 바이알을 질소로 퍼징한 후 탈기된 톨루엔(0.99 mL)을 첨가하고 바이알을 밀봉했다. 반응 혼합물을 110 ℃에서 16 시간 동안 교반하고 실온으로 냉각했다. 3:1 CHCl3 / IPA를 첨가하고 반응물을 0.45 μm PTFE 필터를 통해 여과했다. 물(10 mL)을 잔류물에 첨가하고 생성물을 3:1 CHCl3 / IPA(3 x 10 mL)로 추출했다. 유기층을 조합하고, 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축했다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피(DCM 중 0-10%의 MeOH)로 정제하여 2-(3-(3-(플루오로(4-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸)옥세탄-3-일)페닐)-6-(((S)-2-이소프로필-4-메틸피페라진-1-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온(17 mg, 24% 수율)을 황색 고체로 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 730.3 [M+H]+
2-(3-(3-(플루오로(4-메틸-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-피라졸-5-일)메틸) 옥세탄-3-일)페닐)-6-(((S)-2-이소프로필-4-메틸피페라진-1-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸) 이소인돌린-1-온(17 mg, 0.02 mmol)에 트리에틸실란(50 μL, 0.31 mmol)에 이어서 트리플루오로아세트산(0.10 mL, 1.3 mmol)을 첨가했다. 반응물을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 과량의 TFA를 제거하고 반응물을 DCM으로 희석했다. pH 12에 도달하도록 1 M NaOH 용액을 첨가했다. 생성물을 CHCl3 중 30% IPA(3x)로 추출했다. 유기물을 조합하고, 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 농축했다. 미정제 생성물을 반분취용 LCMS(암모늄 포르메이트 완충액, pH = 3.8 중 25-45% 구배의 아세토니트릴)로 정제했다. 적절한 분획을 농축, 냉동 및 동결건조하여 화합물 237인 2-(3-(3-(플루오로(4-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)옥세탄-3-일)페닐)-6-(((S)-2-이소프로필-4-메틸피페라진-1-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온(3.8 mg, 27% 수율)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 600.4 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.58 - 10.51 (m, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.35 - 7.19 (m, 2H), 6.86 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 46.2 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 5.09 - 4.93 (m, 3H), 4.77 - 4.69 (m, 1H), 4.19 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.35 (d, J = 14.3 Hz, 2H), 2.68 - 2.53 (m, 2H), 2.34 - 2.14 (m, 4H), 2.12 (s, 3H), 2.00 - 1.73 (m, 2H), 1.47 (ap s, 2H), 0.90 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 0.86 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
실시예 50: 화합물 238
화합물 238 (2-(6-((시클로프로필메틸)아미노)-4-(1-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로부틸)피리딘-2-일)-6-(((1-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온)은 반응식 48, 도 30에 따라 합성될 수 있다.
화합물 238
제1 중간체인 (6-클로로-N-(시클로프로필메틸)-4-(1-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-시클로부틸)피리딘-2-아민)은 다음과 같이 합성될 수 있다. 밀봉된 튜브에서 1,4-디옥산(0.41 mL) 중 2,6-디클로로-4-(1-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로부틸)피리딘(중간체 U; 120 mg, 0.40 mmol)의 교반되는 용액에 시클로프로판메틸아민(0.7 mL, 8.08 mmol)을 첨가했다. 생성된 반응 혼합물을 80 ℃에서 72 시간 동안 교반했다. 반응물을 실온으로 냉각하고 농축했다. 미정제 잔류물을 DCM에 용해하고, 물 및 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 농축하여 6-클로로-N-(시클로프로필메틸)-4-(1-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로부틸) 피리딘-2-아민(125 mg, 93% 수율)을 얻었고 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용했다. LCMS (ESI) m/z: 332.2, 334.1 [M+H]+.
제2 중간체인 2-(6-((시클로프로필메틸)아미노)-4-(1-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로부틸)피리딘-2-일)-6-(히드록시메틸)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온은 다음과 같이 제조될 수 있다. 마이크로파 바이알을 6-클로로-N-(시클로프로필메틸)-4-(1-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로부틸)피리딘-2-아민(125 mg, 0.38 mmol), 6-(히드록시메틸)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온(중간체 Q; 95.8 mg, 0.41 mmol), Me4tButylXphos(18.1 mg, 0.04 mmol), Pd2(dba)3(17.3 mg, 0.02 mmol) 및 K3PO4(239.9 mg, 1.13 mmol)로 채웠다. 바이알을 질소로 퍼징한 후 탈기된 무수 tert-부탄올(2 mL)을 첨가하고 바이알을 밀봉했다. 반응 혼합물을 110 ℃에서15 시간 동안 교반했다. 반응물을 실온으로 냉각하고 농축했다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피(DCM 중 0-30%의 MeOH)로 정제하여 2-(6-((시클로프로필메틸)아미노)-4-(1-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로부틸)피리딘-2-일)-6-(히드록시메틸)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온(139 mg, 70% 수율)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 527.1 [M+H]+.
제3 중간체인 2-(6-((시클로프로필메틸)아미노)-4-(1-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로부틸)피리딘-2-일)-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)이소인돌린-5-카브알데히드는 다음과 같이 제조될 수 있다. 데스-마틴 페리오디난("DMP"; 167.9 mg, 0.40 mmol)을 0 ℃에서 DCM(1.5 mL) 중 2-(6-((시클로프로필메틸)아미노)-4-(1-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로부틸)피리딘-2-일)-6-(히드록시메틸)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온(139 mg, 0.26 mmol)의 현탁액에 첨가했다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고 3 시간 동안 교반했다. 반응물을 포화 Na2S2O3 수용액 및 포화 NaHCO3 수용액으로 퀀칭하고 생성된 혼합물을 30 분 동안 격렬하게 교반했다. 층을 분리하고 수성상을 4:1 CHCl3/ IPA(3x)로 추출했다. 조합된 유기상을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고 농축했다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피(DCM 중 1-10%의 MeOH)로 정제하여 2-(6-((시클로프로필메틸)아미노)-4-(1-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로부틸)피리딘-2-일)-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)이소인돌린-5-카브알데히드(70 mg, 51% 수율)를 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 525.0 [M+H]+
화합물 238을 형성하기 위해, 마이크로파 바이알에서 2-(6-((시클로프로필메틸)아미노)-4-(1-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로부틸)피리딘-2-일)-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)이소인돌린-5-카브알데히드(52.5 mg, 0.10 mmol), 트리에틸아민(83.6 μL, 0.60 mmol) 및 1-메틸시클로부탄아민 히드로클로라이드(73 mg, 0.60 mmol)를 메탄올(1 mL)에 용해했다. 생성된 반응 혼합물을 마이크로파 오븐에서 5 분 동안 100 ℃에서 가열했다. 실온에서, 소듐 시아노보로하이드라이드(18.9 mg, 0.30 mmol)를 첨가했다. 반응물을 100 ℃의 마이크로파 오븐에서 1 시간 동안 다시 한 번 가열했다. 반응물을 농축하고 미정제 잔류물을 C18 실리카 겔 상의 크로마토그래피(암모늄 포르메이트 완충액, pH = 3.8 중 0-100% 아세토니트릴)로 정제했다. 적절한 분획을 농축, 냉동 및 동결건조하여 화합물 238인 2-(6-((시클로프로필메틸)아미노)-4-(1-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로부틸)피리딘-2-일)-6-(((1-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온(14 mg, 24% 수율)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 594.1 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (s, 1H), 8.00 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 7.37 (s, 1H), 6.60 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.14 (s, 2H), 3.05 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.43 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 2.13 - 1.90 (m, 3H), 1.85 - 1.61 (m, 5H), 1.23 (s, 3H), 1.08 - 0.92 (m, 1H), 0.47 - 0.32 (m, 2H), 0.24 - 0.12 (m, 2H).
실시예 51: 화합물 239
화합물 239 ((S)-N-(6-(6-((2-이소프로필-4-메틸피페라진-1-일)메틸)-1-옥소-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-2-일)-4-(1-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로부틸)피리딘-2-일)아크릴아미드)가 반응식 49, 도 31에 따라 합성될 수 있다.
화합물 239
제1 중간체인 tert-부틸 (6-클로로-4-(1-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로부틸)피리딘-2-일)카르바메이트는 다음과 같이 형성될 수 있다. 마이크로파 바이알을 2,6-디클로로-4-(1-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로부틸)피리딘(중간체 U; 300 mg, 1.01 mmol), Pd2(dba)3.CHCl3(52.3 mg, 0.05 mmol), 세슘 카르보네이트(661.9 mg, 2.02 mmol), Xantphos(58.4 mg, 0.10 mmol) 및 tert-부틸 카르바메이트(130.1 mg, 1.11 mmol)로 채웠다. 바이알을 질소로 퍼징한 후 탈기된 1,4-디옥산(10.1 mL)을 첨가하고 바이알을 밀봉했다. 반응 혼합물을 90 ℃에서 15 시간 동안 교반했다. 바이알을 실온으로 냉각하고 농축했다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피(DCM 중 0-10%의 MeOH)로 정제하여 tert-부틸 (6-클로로-4-(1-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로부틸)피리딘-2-일)카르바메이트(348 mg, 91% 수율)를 백색 고체로 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 378.0, 379.5 [M+H]+
제2 중간체인 (S)-tert-부틸 (6-(6-((2-이소프로필-4-메틸피페라진-1-일)메틸)-1-옥소-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-2-일)-4-(1-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로부틸)피리딘-2-일)카르바메이트는 다음과 같이 제조될 수 있다. 마이크로파 바이알을 tert-부틸 (6-클로로-4-(1-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로부틸)피리딘-2-일)카르바메이트(38 mg, 0.10 mmol), (S)-6-((2-이소프로필-4-메틸피페라진-1-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온(중간체 S; 46.3 mg, 0.11 mmol), Me4tButylXphos(4.8 mg, 0.01 mmol), Pd2(dba)3(4.6 mg, 0.01 mmol) 및 K3PO4(64.0 mg, 0.30 mmol)로 채웠다. 바이알을 질소로 퍼징한 후 탈기된 무수 tert-부탄올(1.0 mL)을 첨가하고 바이알을 밀봉했다. 반응 혼합물을 110 ℃에서 20 시간 동안 교반했다. 바이알을 실온으로 냉각하고 농축했다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피(DCM 중 0-30%의 MeOH)로 정제하여 (S)-tert-부틸 (6-(6-((2-이소프로필-4-메틸피페라진-1-일)메틸)-1-옥소-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-2-일)-4-(1-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로부틸)피리딘-2-일)카르바메이트(50 mg, 71% 수율)를 백색 고체로 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 697.3 [M+H]+.
제3 중간체인 (S)-2-(6-아미노-4-(1-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로부틸)피리딘-2-일)-6-((2-이소프로필-4-메틸피페라진-1-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온은 다음과 같이 제조될 수 있다. DCM(0.72 mL) 중 (S)-tert-부틸 (6-(6-((2-이소프로필-4-메틸피페라진-1-일)메틸)-1-옥소-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-2-일)-4-(1-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로부틸)피리딘-2-일)카르바메이트(50.mg, 0.07 mmol)의 교반되는 용액에 트리플루오로아세트산(0.27 mL, 3.59 mmol)을 첨가했다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 반응물을 농축하고 미정제 잔류물을 C18 실리카 겔 상의 크로마토그래피(암모늄 포르메이트 완충액, pH = 3.8 중 0-100% 아세토니트릴)로 정제했다. 적절한 분획을 농축, 냉동 및 동결건조하여 (S)-2-(6-아미노-4-(1-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로부틸)피리딘-2-일)-6-((2-이소프로필-4-메틸피페라진-1-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온(30 mg, 70% 수율)을 백색 고체로 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 597.1 [M+H]+
화합물 239를 제조하기 위해, -78 ℃에서 DCM(1 mL) 중 (S)-2-(6-아미노-4-(1-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로부틸)피리딘-2-일)-6-((2-이소프로필-4-메틸피페라진-1-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온(30 mg, 0.05 mmol), 트리에틸아민(140 μL, 0.10 mmol)의 용액에 질소 하에 아크릴로일 클로라이드(4.5 μL, 0.06 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 0 ℃로 3 시간에 걸쳐 천천히 가온했다. 반응물을 농축하고 미정제 잔류물을 C18 실리카 겔 상의 크로마토그래피(암모늄 포르메이트 완충액, pH = 3.8 중 0-100% 아세토니트릴)로 정제했다. 적절한 분획을 농축, 냉동 및 동결건조하여 (S)-N-(6-(6-((2-이소프로필-4-메틸피페라진-1-일)메틸)-1-옥소-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-2-일)-4-(1-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로부틸)피리딘-2-일)아크릴아미드(3.5 mg, 11% 수율)를 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 651.1 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.53 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.91 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 17.0, 10.2 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 17.0, 1.8 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 10.2, 1.8 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.19 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.36 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 3.22 (s, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.58 (dd, J = 24.8, 14.7 Hz, 2H), 2.37 - 2.16 (m, 6H), 2.15 - 2.03 (m, 5H), 1.88 (ddd, J = 19.9, 14.8, 7.6 Hz, 3H), 0.91 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.87 (d, J = 6.6 Hz, 3H.
실시예 52: 화합물 240
화합물 240 ((S)-2-(3-(3,3-디플루오로-1-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로부틸)페닐)-6-((2-이소프로필-4-메틸피페라진-1-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온)은 반응식 50, 도 32에 따라 합성될 수 있다.
화합물 240
마이크로파 바이알을 3-((1-(3-브로모페닐)-3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸(중간체 P; 52.1 mg, 0.15 mmol), (S)-6-((2-이소프로필-4-메틸피페라진-1-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온(중간체 S; 50 mg, 0.15 mmol), Me4tButylXphos(7.3 mg, 0.02 mmol), Pd2(dba)3(7.0 mg, 0.01 mmol) 및 K3PO4(96.9 mg, 0.46 mmol)로 채웠다. 바이알을 질소로 퍼징한 후 탈기된 무수 tert-부탄올(0.76 mL)을 첨가하고 바이알을 밀봉했다. 반응 혼합물을 110 ℃에서15 시간 동안 교반했다. 반응물을 농축하고 미정제 잔류물을 C18 실리카 겔 상의 크로마토그래피(0.5% 포름산 완충액 중 0-100% 아세토니트릴)로 정제했다. 적절한 분획을 농축, 냉동 및 동결건조하여 (S)-2-(3-(3,3-디플루오로-1-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일) 메틸) 시클로부틸)페닐)-6-((2-이소프로필-4-메틸피페라진-1-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸) 이소인돌린-1-온(22 mg, 25% 수율)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 590.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (s, 1H), 7.93 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.34 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.00 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 3.51 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.31 - 3.19 (m, 4H), 3.08 - 2.89 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.67 (m, 1H), 2.61 - 2.50 (m, 2H), 2.36 (m, 1H), 2.30 - 2.20 (m, 2H), 2.20 - 2.14 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.94 (m, 1H), 1.82 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 1.13 - 1.00 (m, 4H), 0.89 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.84 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
실시예 53: 화합물 241
화합물 241 (2-(6-벤질-4-(1-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로부틸)피리딘-2-일)-6-(((1-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온)은 반응식 51, 도 33에 따라 합성될 수 있다.
화합물 241
제1 중간체인 2-벤질-6-클로로-4-(1-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로부틸)피리딘은 다음과 같이 제조될 수 있다. 바이알에 2,6-디클로로-4-(1-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로부틸) 피리딘(중간체 U; 100 mg, 0.34 mmol) 및 Fe(acac)3(5.9 mg, 0.02 mmol)을 첨가했다. 바이알을 셉텀 캡으로 밀봉하고, 배기하고, 질소로 퍼징하고 혼합물을 THF(5.0 mL)에 용해했다. 반응 혼합물을 THF 중 2 M 벤질마그네슘 클로라이드 용액(202 μL, 0.40 mmol)으로 0 ℃에서 적가 처리했다. 2 시간 동안 교반한 후, 반응물을 물(5 mL)을 첨가하여 퀀칭하고 EtOAc(3 x 15 mL)로 추출했다. 유기층을 조합하고, 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 농축하여 2-벤질-6-클로로-4-(1-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로부틸)피리딘(105 mg, 88% 수율)을 얻었다. 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용되었다. LCMS (ESI) m/z: 353.2 [M+H]+.
화합물 241을 제조하기 위해, 교반 막대가 구비된 마이크로파 바이알을 K3PO4(96.9 mg, 0.46 mmol)로 채우고 질소 하에 화염 건조했다. 2-벤질-6-클로로-4-(1-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로부틸)피리딘(53.7 mg, 0.11 mmol), tert-부틸 (1-메틸시클로부틸)((3-옥소-7-(트리플루오로메틸)이소인돌린-5-일)메틸) 카르바메이트(중간체 R; 50 mg, 0.13 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(5.2 mg, 0.01 mmol) 및 Me4tButylXphos(5.5 mg, 0.01 mmol)를 이후 첨가하고 바이알을 질소로 몇 분 동안 플러싱했다. 탈기된 tert-부탄올(1 mL)을 주사기를 통해 첨가하고, 바이알을 마개로 막고 반응 혼합물을 110 ℃에서 16 시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각했다. 반응물을 물 및 EtOAc로 희석하고 혼합물을 셀라이트 패드에 통과시켰다. 조합된 유기층을 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 미정제물을 DCM(2 mL)에 용해하고, 트리플루오로아세트산(0.5 mL)을 첨가하고 1 시간 동안 교반했다. 용매를 증발시키고 미정제 혼합물을 DCM(2 mL)에 용해하고, 트리메틸아민(300 μL)을 첨가하고 15 분 동안 교반했다. 용매를 증발시키고 미정제 잔류물을 C18 실리카 겔 상의 크로마토그래피(0.5% 포름산 완충액 중 0-100% 아세토니트릴)로 정제했다. 적절한 분획을 농축, 냉동 및 동결건조하여 2-(6-벤질-4-(1-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로부틸)피리딘-2-일)-6-(((1-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온(29 mg, 38% 수율)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 615.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14-8.10 (m, 2H), 8.05 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.35 - 7.17 (m, 5H), 6.66 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.00 (s, 4H), 3.20 (s, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.54-2.52 (m, 1H), 2.34-2.10 ( m, 5H), 1.84-1.73 (m, 5H), 1.38-1.34 (m, 3H).
실시예 54: 화합물 242
화합물 242 (2-(3-(3-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-1,1-디옥시도티에탄-3-일)페닐)-6-(((1-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온)은 반응식 52, 도 34에 따라 합성될 수 있다.
화합물 242
제1 중간체인 1-에틸 3-메틸 2-(3-브로모페닐)말로네이트는 다음과 같이 제조될 수 있다. 0 ℃에서 무수 THF(20 mL) 중 메틸 2-(3-브로모페닐)아세테이트(3 g, 13.1 mmol)의 용액에, 질소 분위기 하에 THF 중 1 M 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 용액(32.7 mL, 32.74 mmol)을 천천히 첨가했다. 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 이후, 에틸 시아노포르메이트(3.9 mL, 39.29 mmol)를 0 ℃에서 적가했다. 혼합물을 실온으로 가온하고 2 시간 동안 교반했다. 반응물을 1 N HCl 용액으로 pH 5로 산성화했다. EtOAc를 첨가하고, 유기상을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피(헵탄 중 0-100% EtOAc)로 정제하여 1-에틸 3-메틸 2-(3-브로모페닐)말로네이트(3.65 g, 93% 수율)로 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 303.0 [M+H]+
제2 중간체인 3-(클로로메틸)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸은 다음과 같이 제조될 수 있다. (4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올(350 mg, 3.09 mmol)을 티오닐 클로라이드(1.8 mL, 24.75 mmol)에 용해하고 2 시간 동안 50 ℃에서 교반했다. 티오닐 클로라이드를 증발시켜 3-(클로로메틸)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸(410 mg, 100% 수율)을 얻었고 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용했다. LCMS (ESI) m/z: 132.3 [M+H]+
제3 중간체인 1-에틸 3-메틸 2-(3-브로모페닐)-2-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)말로네이트는 다음과 같이 제조될 수 있다. 1-에틸 3-메틸 2-(3-브로모페닐)말로네이트(801.1 mg, 2.66 mmol)의 DMF(20 mL) 용액에 K2CO3(1.838 g, 13.3 mmol)를 첨가하고 혼합물을 20 분 동안 교반했다. DMF(2 mL)에 용해된 3-(클로로메틸)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸(350 mg, 2.66 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고 16 시간 동안 40 ℃에서 교반했다. 반응물을 물로 퀀칭하고 EtOAc로 희석했다. 유기층을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 농축했다. 미정제물을 DCM에 용해하고 에테르 및 헵탄으로 결정화하여 1-에틸 3-메틸 2-(3-브로모페닐)-2-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)말로네이트(855 mg, 81% 수율)를 얻었다 LCMS (ESI) m/z: 397.9 [M+H]+
제4 중간체인 2-(3-브로모페닐)-2-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)프로판-1,3-디올은 다음과 같이 제조될 수 있다. 1-에틸 3-메틸 2-(3-브로모페닐)-2-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)말로네이트(850 mg, 2.15 mmol)의 THF(10 mL) 용액에 0 ℃에서 리튬 알루미늄 하이드라이드(211.8 mg, 6.44 mmol)를 첨가했다. 반응물을 1 시간 동안 0 ℃에서 교반하고, 실온으로 가온하고 추가 2 시간 동안 교반했다. 반응물을 차가운 포화 NH4Cl 수용액에 붓고 EtOAc로 희석했다. 원하는 생성물은 수용성이었지만, EtOAc/MeOH(10%)로 추출했다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 농축했다. 미정제 잔류물을 C18 실리카 겔 상의 크로마토그래피(암모늄 비카르보네이트 완충액, pH = 10 중 아세토니트릴)로 정제했다. 적절한 분획을 농축, 냉동 및 동결건조하여 2-(3-브로모페닐)-2-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)프로판-1,3-디올(170 mg, 24% 수율)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 328.1 [M+H]+
제5 중간체인 2-(3-브로모페닐)-2-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)프로판-1,3-디일 비스(4-메틸벤젠설포네이트)는 다음과 같이 제조될 수 있다. 0 ℃에서 피리딘(5 mL) 중 2-(3-브로모페닐)-2-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)프로판-1,3-디올(170 mg, 0.52 mmol)의 용액에 피리딘(2 mL) 중 4-톨루엔설포닐 클로라이드(298.1 mg, 1.56 mmol)의 용액을 30 분에 걸쳐 첨가한 다음 이를 8 시간 동안 교반했다. 반응물을 EtOAc(50 mL)로 희석하고 포화 NH4Cl 수용액으로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피(헵탄 중 EtOAc)로 정제하여 2-(3-브로모페닐)-2-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)프로판-1,3-디일 비스(4-메틸벤젠설포네이트)(305 mg, 92% 수율)로 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 636.0 [M+H]+
제6 중간체인 3-((3-(3-브로모페닐)티에탄-3-일)메틸)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸은 다음과 같이 형성될 수 있다. DMF(1 mL) 중 2-(3-브로모페닐)-2-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)프로판-1,3-디일 비스(4-메틸벤젠설포네이트)(250 mg, 0.39 mmol)의 용액에 포타슘 티오아세테이트(230 mg, 2.01 mmol) 및 세슘 카르보네이트(256.7 mg, 0.79 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 110 ℃에서 8 시간 동안 가열했다. 반응물을 EtOAc(50 mL) 중 10 % MeOH로 희석하고 물로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 농축했다. 미정제물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피(DCM 중 0-15% MeOH)로 정제하여 3-((3-(3-브로모페닐)티에탄-3-일)메틸)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸(15 mg, 12% 수율)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 326.0 [M+H]+
제7 중간체인 3-(3-브로모페닐)-3-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)티에탄 1,1-디옥사이드는 다음과 같이 제조될 수 있다. 0 ℃에서 DCM(1 mL) 중 3-((3-(3-브로모페닐)티에탄-3-일)메틸)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸(15 mg, 0.02 mmol)의 용액에 3-클로로퍼벤조산(m-CPBA)(31.9 mg, 0.19 mmol)을 첨가하고 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 반응물을 EtOAc(5 mL)로 희석하고 포화 Na2S2O3 수용액으로 퀀칭했다. 유기층을 분리하고 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 농축했다. 미정제 잔류물을 C18 실리카 겔 상의 크로마토그래피(암모늄 포르메이트 완충액, pH = 3.8 중 아세토니트릴)로 정제했다. 적절한 분획을 농축, 냉동 및 동결건조하여 3-(3-브로모페닐)-3-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)티에탄 1,1-디옥사이드(5 mg, 33% 수율)를 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 356.0, 357.9 [M+H]+
화합물 242를 제조하기 위해, 교반 막대가 구비된 마이크로파 바이알을 K3PO4(10.8 mg, 0.05 mmol)로 채우고 질소 하에 화염 건조했다. Tert-부틸 (1-메틸시클로부틸)((3-옥소-7-(트리플루오로메틸)이소인돌린-5-일)메틸)카르바메이트(중간체 R; 7.2 mg, 0.02 mmol), 3-(3-브로모페닐)-3-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)티에탄 1,1-디옥사이드(5 mg, 0.01 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤) 디팔라듐(0) (0.9 mg, 0.001 mmol), Me4tButylXphos(0.9 mg, 0.002 mmol)을 이후 첨가하고 바이알을 몇 분 동안 질소로 플러싱했다. 탈기된 tert-부탄올(1 mL)을 주사기를 통해 첨가하고, 바이알을 마개로 막고 반응 혼합물을 110 ℃에서 16 시간 동안 교반한 다음 실온으로 냉각했다. 반응물을 물 및 EtOAc로 희석하고 혼합물을 셀라이트 패드에 통과시켰다. 유기층을 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 얻은 미정제물을 DCM(2 mL)에 용해하고, 트리플루오로아세트산(0.5 mL)을 첨가하고 1 시간 동안 교반했다. 용매를 증발시키고 미정제 혼합물을 DCM(2 mL)에 용해하고, 트리에틸아민(300 μL)을 첨가하고 혼합물을 15 분 동안 교반했다. 용매를 증발시키고 미정제 잔류물을 C18 실리카 겔 상의 크로마토그래피(0.5% 포름산 완충액 중 아세토니트릴)로 정제했다. 적절한 분획을 농축, 냉동 및 동결건조하여 미정제 2-(3-(3-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-1,1-디옥시도티에탄-3-일)페닐)-6-(((1-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온(1 mg, 12% 수율)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 574.2 [M+H]+ 1H NMR (400 MHz, CD3CN) δ 8.02 (s, 1H), 7.99 - 7.95 (m, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.40 - 7.34 (m, 2H), 6.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.82 - 4.76 (m, 2H), 4.58 - 4.52 (m, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.51 (s, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.09 - 1.99 (m, 2H), 1.86 - 1.71 (m, 4H), 1.29 (s, 3H).
실시예 55: 화합물 243
화합물 243 (2-(3-(3-((5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)옥세탄-3-일)페닐)-6-(((1-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온)은 반응식 53, 도 35에 따라 합성될 수 있다.
화합물 243
제1 중간체인 (3-(3-브로모페닐)옥세탄-3-일)메탄올은 다음과 같이 제조될 수 있다. 0 ℃에서 THF(20.7 mL) 중 3-(3-브로모페닐)옥세탄-3-카브알데히드(1 g, 4.15 mmol)의 용액에 THF 중 2 M 보란 디메틸 설페이트 착물 용액(3.1 mL, 6.22 mmol)을 첨가했다. 반응물을 실온으로 서서히 가온하고 30 분 동안 교반했다. 반응물을 포화 NaHCO3 수용액(20 mL)을 첨가하여 퀀칭하고 생성물을 EtOAc(2 x 20 mL)으로 추출한 다음 CHCl3 중 30% IPA(2 x 10 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 농축했다. 미정제물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 (3-(3-브로모페닐)옥세탄-3-일)메탄올(865 mg, 86% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 - 7.37 (m, 1H), 7.34 - 7.18 (m, 2H), 7.09 - 6.93 (m, 1H), 4.93 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.75 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.05 (s, 2H).
제2 중간체인 (3-(3-브로모페닐)옥세탄-3-일)메틸 메탄설포네이트는 다음과 같이 제조될 수 있다. 0 ℃에서 THF(17.8 mL) 중 (3-(3-브로모페닐)옥세탄-3-일)메탄올(0.87 g, 3.56 mmol)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드(0.36 mL, 4.63 mmol) 이후 트리에틸아민(0.55 mL, 3.91 mmol)을 첨가했다. 반응물을 실온으로 가온하고 추가 2 시간 동안 교반했다. 물(20 mL)을 첨가하고 생성물을 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출했다. 유기층을 조합하고, 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 농축하여 (3-(3-브로모페닐)옥세탄-3-일)메틸 메탄설포네이트를 얻었다. 수율은 정량적으로 가정되었고 미정제물을 추가의 정제 없이 다음 단계로 옮겼다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 - 7.38 (m, 1H), 7.35 - 7.23 (m, 2H), 7.09 - 6.95 (m, 1H), 4.97 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.78 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 4.59 (s, 2H), 2.93 - 2.81 (m, 3H).
제3 중간체인 3-(아지도메틸)-3-(3-브로모페닐)옥세탄은 다음과 같이 제조될 수 있다. DMF(17.8 mL) 중 (3-(3-브로모페닐)옥세탄-3-일)메틸 메탄설포네이트(1.143 g, 3.56 mmol)의 용액에 소듐 아지드(439.7 mg, 6.76 mmol)를 첨가하고 반응물을 80 ℃로 16 시간 동안 가열했다. 물(20 mL)을 첨가하고 생성물을 DCM(3 x 50 mL)으로 추출했다. 조합된 유기층을 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 농축했다. 미정제물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피(헵탄 중 0-50% EtOAc)로 정제하여 3-(아지도메틸)-3-(3-브로모페닐)옥세탄(746 mg, 78% 수율)을 밝은 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 - 7.43 (m, 1H), 7.33 - 7.22 (m, 1H), 7.22 - 7.14 (m, 1H), 7.06 - 6.97 (m, 1H), 4.93 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.69 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.87 (s, 2H).
제4 중간체인 1-((3-(3-브로모페닐)옥세탄-3-일)메틸)-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸은 다음과 같이 제조될 수 있다. 1,4-디옥산(10 mL) 중 3-(아지도메틸)-3-(3-브로모페닐)옥세탄(746 mg, 2.78 mmol)의 용액에 디메틸 (2-옥소프로필)포스포네이트(0.58 mL, 4.17 mmol)에 이어서 포타슘 하이드록사이드(파쇄된 펠릿)(734.7 mg, 11.13 mmol)를 첨가했다. 반응물을 80 ℃로 16 시간 동안 가열했다. 반응물을 실온으로 냉각했다. 물(50 mL)을 첨가하고 생성물을 DCM(3 x 50 mL)으로 추출했다. 조합된 유기층을 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 농축했다. 미정제물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피(DCM 중 0-5% MeOH)로 정제하여 1-((3-(3-브로모페닐)옥세탄-3-일)메틸)-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸(415 mg, 48% 수율)을 회백색 고체로 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 308.1, 310.0 [M+H]+.
제5 중간체인 tert-부틸 ((2-(3-(3-((5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)옥세탄-3-일)페닐)-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)이소인돌린-5-일)메틸)(1-메틸시클로부틸)카르바메이트는 다음과 같이 제조될 수 있다. 바이알을 tert-부틸-(1-메틸시클로부틸)((3-옥소-7-(트리플루오로메틸)이소인돌린-5-일)메틸)카르바메이트(중간체 R; 77.8 mg, 0.19 mmol), 1-((3-(3-브로모페닐)옥세탄-3-일)메틸)-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸(50 mg, 0.16 mmol), Me4tButylXphos(15.6 mg, 0.03 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(14.9 mg, 0.02 mmol) 및 세슘 카르보네이트(106.4 mg, 0.32 mmol)로 채웠다. 바이알을 질소로 퍼징한 후 탈기된 톨루엔(1.6 mL)을 첨가하고 바이알을 밀봉했다. 반응 혼합물을 110 ℃에서 16 시간 동안 교반했다. 3:1 CHCl3 / IPA를 첨가하고 반응물을 0.45 μm PTFE 필터를 통해 여과했다. 물(3 mL)을 잔류물에 첨가하고 생성물을 3:1 CHCl3/ IPA(3 x 3 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축했다. 미정제물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피(DCM 중 0-20% MeOH)로 정제하여 tert-부틸 ((2-(3-(3-((5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)옥세탄-3-일)페닐)-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)이소인돌린-5-일)메틸)(1-메틸시클로부틸)카르바메이트(57 mg, 56% 수율)를 황색 고체로 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 626.2 [M+H]+.
화합물 243을 제조하기 위해, DCM(0.46 mL) 중 tert-부틸 ((2-(3-(3-((5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)옥세탄-3-일)페닐)-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)이소인돌린-5-일)메틸)(1-메틸시클로부틸)카르바메이트(57 mg, 0.09 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(0.14 mL, 1.82 mmol)을 첨가했다. 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 톨루엔을 첨가하고 과량의 TFA를 제거했다. 반응물을 포화 NaHCO3 수용액(20 mL)으로 희석하고 생성물을 CHCl3 중 30% IPA(3 x 20 mL)로 추출했다. 미정제 생성물을 반분취용 LCMS(암모늄 포르메이트 완충액, pH = 3.8 중 10-30% 구배의 아세토니트릴)로 정제했다. 적절한 분획을 농축, 냉동 및 동결건조하여 2-(3-(3-((5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)옥세탄-3-일)페닐)-6-(((1-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온(12.8 mg, 27% 수율)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 526.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.34 - 7.26 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 6.60 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.10 - 5.00 (m, 4H), 4.95 - 4.83 (m, 4H), 3.83 (s, 2H), 2.06 - 1.91 (m, 2H), 1.83 - 1.59 (m, 4H), 1.49 (s, 3H), 1.23 (s, 3H).
실시예 56: 화합물 244
화합물 244 (2-(3-(3,3-디플루오로-1-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로부틸)페닐)-5-플루오로-6-(((1-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온)은 반응식 54, 도 36에 따라 합성될 수 있다.
화합물 244
제1 중간체인 4-플루오로-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)아닐린은 다음과 같이 제조될 수 있다. 밀봉된 튜브를 2-브로모-4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)아닐린(5.3 g, 20.54 mmol), 세슘 카르보네이트(20.08 g, 61.63 mmol) 포타슘 메틸트리플루오로보레이트(5.01 g, 41.08 mmol) 및 Pd(dppf)2Cl2(1.5 g, 2.05 mmol)로 채웠다. 반응물을 진공 하에 둔 다음 질소로 세 번 퍼징했다. 이후 탈기된 THF(49.2 mL) 및 물(4.9 mL)을 첨가했다. 바이알을 밀봉하고 100 ℃에서 16 시간 동안 가열했다. 반응물을 냉각하고, 물(150 mL)을 첨가하고, 생성물을 EtOAc(1 x 150 mL)로 추출했다. 유기층을 물(1 x 150 mL)로 세척한 다음 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 농축했다. 미정제물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피(헵탄 중 0-100% EtOAc)로 정제하여 4-플루오로-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)아닐린(3.4 g, 86% 수율)을 얻고 어두운 적색 바늘로 단리했다. LCMS (ESI) m/z: 193.2 [M+H]+ (Br 패턴).
제2 중간체인 1-브로모-4-플루오로-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤젠은 다음과 같이 제조될 수 있다. MeCN(59.5 mL) 중 4-플루오로-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)아닐린(3.45 g, 17.86 mmol) 및 코퍼(II) 브로마이드(3.99 g, 17.86 mmol)의 현탁액에 0 ℃에서 tert-부틸 니트릴(2.34 mL, 19.65 mmol)을 첨가했다. 반응물을 실온으로 서서히 가온하고 16 시간 동안 교반했다. 물(100 mL)을 반응물에 첨가하고 생성물을 EtOAc(3 x 100 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 농축했다. 미정제물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피(펜탄 중 0-10% EtOAc)로 정제하여 1-브로모-4-플루오로-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤젠(3.77 g, 82% 수율)을 어두운 적색 오일로 얻었다. 이 경우에, 생성물이 휘발성이므로 주의가 필요하다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (dd, J = 8.9, 4.9 Hz, 1H), 7.00 - 6.84 (m, 1H), 2.57 (q, J = 2.1 Hz, 3H).
제3 중간체인 4-플루오로-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤조산은 다음과 같이 제조될 수 있다. 압력 용기를 1-브로모-4-플루오로-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤젠(3.77 g, 14.67 mmol), 팔라듐 아세테이트(0.33 g, 1.47 mmol), XantPhos(0.85 g, 1.47 mmol) 및 옥살산(2.0 mL, 22 mmol)으로 채웠다. 질소로 퍼징한 후, DIPEA(3.8 mL, 22 mmol) 및 아세트산 무수물(2.08 mL, 22 mmol)을 함유하는 탈기된 DMF(48.9 mL)를 첨가하고 반응물을 100 ℃로 16 시간 동안 가열했다. 반응물을 실온으로 냉각하고, 1 M NaOH 용액을 첨가하고 수성층을 Et2O(2 x 100 mL)로 세척했다. 유기 세척액을 NaOH[1M, 150 mL]로 역추출했다. 수성층을 6 M HCl 용액으로 산성화하고 생성물을 DCM(2 x 400 mL)으로 추출했다. 조합된 유기층을 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 농축하여 4-플루오로-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤조산(2.2 g, 68% 수율)을 주황색 고체로 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 221.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (dd, J = 8.9, 5.4 Hz, 1H), 7.12 - 7.06 (m, 1H), 2.74 (q, J = 2.3 Hz, 3H).
제4 중간체인 메틸 4-플루오로-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트는 다음과 같이 제조될 수 있다. 메탄올(24.8 mL) 중 4-플루오로-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤조산(2.2 g, 9.9 mmol)의 용액에 0 ℃에서 티오닐 클로라이드(1.81 mL, 24.76 mmol)를 적가했다. 반응 혼합물을 실온으로 가온한 다음 50 ℃로 가열하고 16 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축했다. 미정제 반응 혼합물을 물(60 mL)에 재용해하고 포화 NaHCO3 수용액을 사용하여 pH를 8.5로 조정했다. 용액을 DCM(3 × 100 mL)으로 추출하고 조합된 유기층을 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 농축하여 메틸 4-플루오로-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트(1.770 g, 77% 수율)를 황색 오일로 얻었다.
제5 중간체인 메틸 5-브로모-4-플루오로-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트는 다음과 같이 제조될 수 있다. 아세트산(20 mL) 중 메틸 4-플루오로-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트(1.77 g, 7.49 mmol)의 용액에 HNO3, 물 중 70%(3.35 mL, 74.95 mmol) 및 브롬(0.42 mL, 8.24 mmol)을 첨가하고 이어서 AgNO3, 물 중 2.5M(3.9 mL, 9.74 mmol)을 천천히 적가했다. 이후 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. LCMS 분석은 완전한 전환을 나타내지 않았다. 브롬(0.42 mL, 8.24 mmol), AgNO3, 물 중 2.5M(3.9 mL, 9.74 mmol), HNO3, 물 중 70%(3.35 mL, 74.95 mmol)을 첨가하고 반응물을 추가 1.5 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 이후 얼음에 붓고, 포화 수성 NaHCO3로 희석하고 1 M NaOH 용액을 사용하여 pH를 12로 조정했다. 생성물을 DCM(3 x 400 mL)으로 추출했다. 조합된 유기상을 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 농축했다. 미정제물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피(헵탄 중 0-50% EtOAc)로 정제하여 메틸 5-브로모-4-플루오로-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트(1.700 g, 72% 수율)를 베이지색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.62 (q, J = 2.3 Hz, 3H).
제6 중간체인 메틸 5-브로모-2-(브로모메틸)-4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트는 다음과 같이 제조될 수 있다. 사염화탄소(10.9 mL) 중 메틸 5-브로모-4-플루오로-2-메틸-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트(500 mg, 1.59 mmol)의 용액에 N-브로모석신이미드(423.7 mg, 2.38 mmol) 및 벤조일 퍼옥사이드(38.4 mg, 0.16 mmol)를 첨가했다. 반응물을 80 ℃에서 16 시간 동안 교반한 다음 포화 NaHCO3 수용액(30 mL)을 첨가하여 퀀칭하고 생성물을 DCM(3x)으로 추출했다. 조합된 유기층을 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 농축했다. 미정제물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피(헵탄 중 0-50% EtOAc)로 정제하여 메틸 5-브로모-2-(브로모메틸)-4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트(610 mg, 98% 수율)를 밝은 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 3.98 (s, J = 0.4 Hz, 3H).
제7 중간체인 6-브로모-2-(3-(3,3-디플루오로-1-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로부틸)페닐)-5-플루오로-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온은 다음과 같이 제조될 수 있다. MeCN(12.3 mL) 및 물(5.4 mL) 중 3-(3,3-디플루오로-1-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로부틸)아닐린(중간체 W; 0.35 g, 1.24 mmol), 메틸 5-브로모-2-(브로모메틸)-4-플루오로-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트(0.49 g, 1.24 mmol)의 혼합물을 0 ℃로 냉각했다. 물(5 mL)에 용해된 질산은(273.8 mg, 1.61 mmol)을 적가했다. 반응물을 16 시간 동안 실온에서 교반했다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3(70 mL)로 희석하고 생성물을 CHCl3 중 30% IPA(3 x 70 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 농축했다. 미정제물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피(DCM 중 0-5% MeOH)로 정제하여 6-브로모-2-(3-(3,3-디플루오로-1-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로부틸)페닐)-5-플루오로-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온(0.344 g, 50% 수율)을 황색 고체로 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 559.4 [M+H]+ (Br 패턴).
제8 중간체인 2-(3-(3,3-디플루오로-1-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로부틸)페닐)-5-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-6-비닐이소인돌린-1-온은 다음과 같이 제조될 수 있다. 스크류 캡 바이알을 6-브로모-2-(3-(3,3-디플루오로-1-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로부틸)페닐)-5-플루오로-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온(100 mg, 0.18 mmol), 포타슘 카르보네이트(123.6 mg, 0.8900 mmol), 1,1-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐 디클로라이드(13.3 mg, 0.02 mmol) 및 포타슘 비닐트리플루오로보레이트(47.9 mg, 0.36 mmol)로 채우고 탈기된 THF(0.89 mL)를 첨가하고 튜브를 밀봉했다. 반응 혼합물을 95 ℃의 오일조에서 16 시간 동안 가열했다. 물(5 mL)을 첨가하고 생성물을 CHCl3 중 30% IPA(3 x 5 mL)로 추출했다. 유기층을 조합하고, 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 농축했다. 미정제물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피(DCM 중 0-5% MeOH)로 정제하여 2-(3-(3,3-디플루오로-1-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로부틸)페닐)-5-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-6-비닐이소인돌린-1-온(71 mg, 78% 수율)을 갈색-주황색 고체로 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 507.4 [M+H]+.
제9 중간체인 2-(3-(3,3-디플루오로-1-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로부틸)페닐)-6-플루오로-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)이소인돌린-5-카브알데히드는 다음과 같이 제조될 수 있다. MeCN(2.5 mL) 중 2-(3-(3,3-디플루오로-1-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로부틸) 페닐)-5-플루오로-4-(트리플루오로메틸)-6-비닐이소인돌린-1-온(40 mg, 0.08 mmol)의 용액에 0 ℃에서 2,6-루티딘(14.62 uL, 0.13 mmol), NaIO4 (54.0mg, 0.25 mmol), 물(0.28 mL) 및 OsO4, 물 중 4% 용액(158.6 uL, 0.02 mmol)을 첨가했다. 반응물을 실온으로 서서히 가온했다. 16 시간 후 LCMS 분석은 디올 중간체(m/z:541) 및 ~30%의 알데히드로의 완전한 전환을 보여주었다. 반응물을 물(5 mL)을 첨가하여 퀀칭하고 생성물을 CHCl3 중 30% IPA(3 x 5 mL)를 사용하여 추출했다. 유기층을 조합하고, 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 농축했다. 미정제물을 MeCN: H2O(4mL: 1 mL)에 용해하고 NaIO4(200 mg)를 첨가했다. 반응물을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 상기 워크업을 반복하여 (각 상에 대해 10 mL) 2-(3-(3,3-디플루오로-1-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로부틸)페닐)-6-플루오로-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)이소인돌린-5-카브알데히드(30 mg, 75% 수율)를 베이지색 고체로 얻었고 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용했다. LCMS (ESI) m/z: 509.3 [M+H]+.
화합물 244를 제조하기 위해, DCE(1 mL) 중 2-(3-(3,3-디플루오로-1-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로부틸)페닐)-6-플루오로-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)이소인돌린-5-카브알데히드(30 mg, 0.06 mmol) 및 1-메틸시클로부탄아민;히드로클로라이드(21.5 mg, 0.18 mmol)의 교반되는 용액에 트리에틸아민(24.7 μL, 0.18 mmol)에 이어서 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(125.1 mg, 0.59 mmol)를 첨가하고 현탁액을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 반응물을 물(3 방울)을 첨가하여 퀀칭하고 농축했다. 미정제 잔류물을 C18 실리카 겔 상의 크로마토그래피(암모늄 포르메이트 완충액, pH = 3.8 중 0-100% 아세토니트릴)로 정제했다. 적절한 분획을 농축하여 단지 62% 순도의 생성물을 얻었다. 두 번째 정제를 C18 실리카 겔 상의 크로마토그래피(암모늄 비카르보네이트 완충액, pH = 10 중 0-100% 아세토니트릴)로 수행했다. 적절한 분획을 농축, 냉동 및 동결건조하여 2-(3-(3,3-디플루오로-1-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로부틸)페닐)-5-플루오로-6-(((1-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온(5.9 mg, 17% 수율)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 578.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.41 - 7.22 (m, 2H), 6.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.79 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 3.28 - 3.17 (m, 4H), 3.11 - 2.91 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.05 - 1.87 (m, 2H), 1.77 - 1.59 (m, 4H), 1.24 (s, 3H).
실시예 57: 화합물 245및 화합물 246
화합물 245 ((R)-2-(3-(3,3-디플루오로-1-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로부틸)페닐)-6-(1-((1-메틸시클로부틸)아미노)에틸)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온) 및 246 ((S)-2-(3-(3,3-디플루오로-1-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로부틸)페닐)-6-(1-((1-메틸시클로부틸)아미노)에틸)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온)은 반응식 55, 도 37에 따라 합성될 수 있다.
화합물 245 화합물 246
제1 중간체인 6-브로모-2-(3-(3,3-디플루오로-1-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로부틸)페닐)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온은 다음과 같이 합성될 수 있다.
MeCN(10 mL) 및 물(5 mL) 중 3-(3,3-디플루오로-1-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로부틸)아닐린(중간체 W; 230 mg, 0.83 mmol) 및 메틸 5-브로모-2-(브로모메틸)-3-(트리플루오로메틸)벤조에이트(310.7 mg, 0.83 mmol)의 혼합물을 0 ℃로 냉각한 다음, 물(5 mL) 중 질산은(182.5 mg, 1.07 mmol)의 용액을 적가했다. 반응물을 17 시간 동안 실온에서 교반했다. 용액이 pH 8에 도달할 때까지 포화 수성 NaHCO3을 첨가했다. 혼합물을 ACN으로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고, 케이크를 DCM:MeOH의 9:1 혼합물로 세척했다. 여과액을 염수로 세척하고, 소듐 설페이트로 건조하고 여과하고 농축했다. 미정제물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피(DCM 중 0-8% MeOH)로 정제하여 6-브로모-2-(3-(3,3-디플루오로-1-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로부틸)페닐) -4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온(170 mg, 38% 수율)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 542.9 [M+H]+.
제2 중간체인 6-아세틸-2-(3-(3,3-디플루오로-1-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로부틸)페닐)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온은 다음과 같이 합성될 수 있다. 플라스크를 6-브로모-2-(3-(3,3-디플루오로-1-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로부틸)페닐)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온(85 mg, 0.16 mmol) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II)(11.0 mg, 0.00 mmol)으로 채웠다. 탈기된 톨루엔(517.3 uL)에 이어서 트리부틸(1-에톡시비닐)틴(79.6uL, 0.24 mmol)을 첨가했다. 반응물을 100 ℃로 16 시간 동안 가열했다. 반응물을 실온으로 냉각하고 1 N HCl 용액(1 mL)을 첨가하고 반응물을 실온에서 20 분 동안 교반했다. 반응물을 포화 NaHCO3 수용액으로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 미정제물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피(DCM 중 0-15% MeOH)로 정제하여 6-아세틸-2-(3-(3,3-디플루오로-1-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로부틸)페닐)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온(53.6 mg, 68% 수율)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 505.2 [M+H]+.
화합물 245 및 246을 얻기 위해, DCE(0.52 mL) 중 6-아세틸-2-(3-(3,3-디플루오로-1-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로부틸) 페닐)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온(53 mg, 0.11 mmol) 및 1-메틸시클로부탄아민 히드로클로라이드(25.6 mg, 0.21 mmol)의 용액을 트리에틸아민(29.3 uL, 0.21 mmol) 및 티타늄 이소프로폭사이드(159.3 uL, 0.53 mmol)로 처리했다. 반응물을 80 ℃에서 16 시간 동안 교반했다. 반응물을 실온으로 냉각하고 메탄올(531.5 μL)을 첨가하고 반응물을 0 ℃로 냉각한 후 소듐 보로하이드라이드(19.9 mg, 0.53 mmol)를 천천히 첨가했다. 실온에서 30 분 후, 반응물을 포화 NaHCO3 수용액으로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 미정제 생성물을 반분취용 LCMS(암모늄 비카르보네이트 완충액, pH = 10 중 40-60% 구배의 아세토니트릴)로 정제했다. 적절한 분획을 농축, 냉동 및 동결건조하여 거울상이성질체의 혼합물을 얻었다.
상기 라세미체를 카이랄 SFC(35% IPA + 10 mM AmF / 이산화탄소를 사용, 컬럼 = IC; 컬럼 치수 = 250 mm × 10 mm × 5 μm; 검출 파장 = 310 nm; 유량 = 10 mL/분; 실행 시간 = 30 분; 컬럼 온도 = 40 ℃)로 추가로 정제하여 두 가지 생성물을 얻었고, 다음과 같이 특징 분석했다.
(R)-2-(3-(3,3-디플루오로-1-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로부틸)페닐)-6-(1-((1-메틸시클로부틸)아미노)에틸)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온(피크 1) (9.8 mg, 16% 수율), LCMS (ESI) m/z: 574.5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (s, 1H), 8.10 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.30 (m, 2H), 6.78 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.13 - 4.04 (m, 1H), 4.01 (s, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.05 - 2.96 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.33 - 2.26 (m, 1H), 1.91 - 1.83 (m, 1H), 1.83 - 1.66 (m, 3H), 1.59 - 1.46 (m, 3H), 1.44 - 1.36 (m, 1H), 1.06 (s, 3H), 0.91 (d, J = 6.7 Hz, 1H).
(S)-2-(3-(3,3-디플루오로-1-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로부틸)페닐)-6-(1-((1-메틸시클로부틸)아미노)에틸)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온(피크 2) (5.8 mg, 10% 수율), LCMS (ESI) m/z: 574.4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (s, 1H), 8.10 (d, J = 11.3 Hz, 2H), 7.90 (dd, J = 8.2, 1.3 Hz, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 2H), 6.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 4.13 - 4.05 (m, 1H), 4.01 (s, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.06 - 2.96 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.31 - 2.26 (m, 2H), 1.91 - 1.83 (m, 1H), 1.83 - 1.66 (m, 3H), 1.57 - 1.48 (m, 3H), 1.44 - 1.37 (m, 1H), 1.06 (s, 3H), 0.91 (d, J = 6.7 Hz, 1H).
실시예 58: 화합물 247 및 화합물 248
화합물 247 화합물 248
화합물 247 (2-(3-(3-((R)-플루오로(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)옥세탄-3-일)페닐)-6-((R)-1-((1-메틸시클로부틸)아미노)에틸)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온) 및 248 (2-(3-(3-((R)-플루오로(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)옥세탄-3-일)페닐)-6-((S)-1-((1-메틸시클로부틸)아미노)에틸)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온)은 반응식 56, 도 38에 따라 합성될 수 있다.
제1 중간체인 (R)-6-아세틸-2-(3-(3-(플루오로(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)옥세탄-3-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온은 다음과 같이 합성될 수 있다. 플라스크를 (R)-6-아세틸-2-(3-(3-(플루오로(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)옥세탄-3-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온(170 mg, 0.32 mmol) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II)(22.7 mg, 0.03 mmol)으로 채웠다. 탈기된 톨루엔(1.6 mL)에 이어서 트리부틸(1-에톡시비닐)틴(164 uL, 0.49 mmol)을 첨가했다. 반응물을 100 ℃로 16 시간 동안 가열했다. 물(3 mL)을 첨가하고 생성물을 CHCl3 중 30% IPA(3 x 3 mL)로 추출했다. 유기층을 조합하고, 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 농축했다. 미정제 반응 혼합물을 DCM(1 mL)으로 희석하고 트리플루오로아세트산(0.5 mL)을 첨가했다. 반응물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 톨루엔을 첨가하고 TFA를 감압 하에 제거했다. 미정제물을 DCM(5 mL)에 용해하고 포화 NaHCO3 수용액을 사용하여 염기화하고, 생성물을 CHCl3 중 30% IPA(3 x 3 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 농축했다. 미정제물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피(DCM 중 0-5% MeOH)로 정제하여 (R)-6-아세틸-2-(3-(3-(플루오로(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)옥세탄-3-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온(35 mg, 22% 수율)을 회백색 고체로 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 489.1 [M+H]+.
DCE(0.5 mL) 중 (R)-6-아세틸-2-(3-(3-(플루오로(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)옥세탄-3-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온(50 mg, 0.10 mmol) 및 1-메틸시클로부탄아민 히드로클로라이드(49.8 mg, 0.41 mmol)의 용액을 트리에틸아민(57.1 μL, 0.41 mmol)으로 처리한 다음 티타늄 이소프로폭사이드(155 μL, 0.51 mmol)를 첨가하고 혼합물을 80 ℃에서 16 시간 동안 교반했다. 반응물을 실온으로 냉각하고 이후 메탄올(1 mL)을 첨가했다. 반응물을 0 ℃로 냉각하고 소듐 보로하이드라이드(38.7 mg, 1.02 mmol)를 3 부분으로 첨가했다. 반응물을 추가 1 시간 동안 교반했다. 물을 첨가하고 생성물을 CHCl3 중 30% IPA(3 x 5 mL)로 추출했다. 유기층을 조합하고, 소듐 설페이트로 건조하고, 농축했다. 미정제 생성물을 반분취용 LCMS(암모늄 포르메이트 완충액, pH = 3.8 중 30-70% 구배의 아세토니트릴)로 정제했다. 적절한 분획을 농축, 냉동 및 동결건조하여 라세미체(31 mg, 54% 수율)를 백색 고체로 얻었다.
상기 라세미체를 카이랄 SFC(40% MeOH 10 mM AmF / 이산화탄소를 사용, 컬럼 = IC; 컬럼 치수 = 250 mm × 10 mm × 5 μm; 검출 파장 = 310 nm; 유량 = 10 mL/분; 실행 시간 = 23 분; 컬럼 온도 = 40 ℃)로 추가로 정제하여 두 가지 이성질체를 얻었고, 다음과 같이 특징 분석했다:
2-(3-(3-((R)-플루오로(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)옥세탄-3-일)페닐)-6-((R)-1-((1-메틸시클로부틸)아미노)에틸)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온(피크 1) (4.6 mg, 8% 수율) LCMS (ESI) m/z: 558.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.90 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 45.8 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.13 - 4.98 (m, 3H), 4.80 (dd, J = 6.1, 4.0 Hz, 1H), 4.07 (q, J = 6.7 Hz, 1H), 3.98 (br s, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.29 - 2.21 (m, 1H), 1.89 - 1.64 (m, 2H), 1.60 - 1.43 (m, 2H), 1.43 - 1.34 (m, 1H), 1.25 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.03 (s, 3H).
2-(3-(3-((R)-플루오로(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)옥세탄-3-일)페닐)-6-((S)-1-((1-메틸시클로부틸)아미노)에틸)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온(피크 2) (5.8 mg, 10% 수율) LCMS (ESI) m/z: 558.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.53 (s,1H), 7.37 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 45.8 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 6.6 Hz, 1H),5.21 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 5.17 - 5.04 (m, 2H), 4.83 (dd, J = 6.0, 4.0 Hz, 1H), 4.15 - 4.03 (m, 1H), 4.01 (s,1H), 3.17 (s, 3H), 2.34 - 2.22 (m, 1H), 1.90 - 1.67 (m, 2H), 1.60 - 1.37 (m, 2H), 1.30 - 1.20 (m, 2H), 1.06 (s, 3H), 0.88 - 0.81 (m, 3H).
실시예 59: 화합물 249
화합물 249 ((R)-4-(디플루오로메틸)-2-(3-(3-(플루오로(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)옥세탄-3-일)페닐)-6-(((1-메틸시클로부틸)아미노)메틸)이소인돌린-1-온 포르메이트)는 반응식 57, 도 39에 따라 합성될 수 있다.
화합물 249
제1 중간체인 (R)-4-(디플루오로메틸)-2-(3-(3-(플루오로(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)옥세탄-3-일)페닐)-6-(히드록시메틸)이소인돌린-1-온은 다음과 같이 합성될 수 있다. 바이알을 4-(디플루오로메틸)-6-(히드록시메틸)이소인돌린-1-온(중간체 Q; 46.7 mg, 0.22 mmol), (R)-3-((3-(3-브로모페닐)옥세탄-3-일)플루오로메틸)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸(65 mg, 0.20 mmol), Me4tButylXphos(19.2 mg, 0.04 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(14.6 mg, 0.02 mmol), K3PO4(84.6 mg, 0.40 mmol) 및 4 Å 분자체로 채웠다 (염기 및 MS는 첨가 전에 화염 건조되었음에 주목하라). 바이알을 질소로 퍼징한 후 탈기된 t-AmOH(1.3 mL, 0.20 mmol)를 첨가하고 바이알을 밀봉했다. 반응 혼합물을 110 ℃에서15 시간 동안 교반했다. 반응물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피(DCM 중 2-15% MeOH)로 정제하여 (R)-4-(디플루오로메틸)-2-(3-(3-(플루오로(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)옥세탄-3-일)페닐)-6-(히드록시메틸)이소인돌린-1-온(57.2 mg, 63% 수율)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 459.1 [M+H]+.
제2 중간체인 (R)-7-(디플루오로메틸)-2-(3-(3-(플루오로(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)옥세탄-3-일)페닐)-3-옥소이소인돌린-5-카브알데히드는 다음과 같이 합성될 수 있다. 데스-마틴 페리오디난("DMP"; 101.8 mg, 0.24 mmol)을 0 ℃에서 DCM(0.8 mL) 중 (R)-4-(디플루오로메틸)-2-(3-(3-(플루오로(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)옥세탄-3-일)페닐)-6-(히드록시메틸)이소인돌린-1-온(55 mg, 0.12 mmol)의 현탁액에 첨가했다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고 주말 동안 교반했다. 반응물을 포화 Na2S2O3 수용액 및 포화 NaHCO3 수용액으로 퀀칭하고 생성된 혼합물을 30 분 동안 격렬하게 교반했다. 층을 분리하고, 수성상을 4:1 CHCl3 / IPA(3x)로 추출하고, 조합된 유기상을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고 감압 하에 농축하여 (R)-7-(디플루오로메틸)-2-(3-(3-(플루오로(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)옥세탄-3-일)페닐)-3-옥소이소인돌린-5-카브알데히드(52.5 mg, 96% 수율)를 미정제물로 얻고 다음 단계에 그대로 사용했다. LCMS (ESI) m/z: 457.1 [M+H]+.
화합물 249를 생성하기 위해, 마이크로파 바이알을 메탄올(0.95 mL) 중 (R)-7-(디플루오로메틸)-2-(3-(3-(플루오로(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)옥세탄-3-일)페닐)-3-옥소이소인돌린-5-카브알데히드(52 mg, 0.11 mmol), 트리에틸아민(95.3 μL, 0.68 mmol) 및 1-메틸시클로부탄아민;히드로클로라이드(69.3 mg, 0.57 mmol)로 채웠다. 반응물을 마이크로파 오븐에서 3 분 동안 100 ℃에서 가열했다. 반응물을 실온으로 냉각하고 소듐 시아노보로하이드라이드(21.5 mg, 0.34 mmol)를 첨가했다. 반응물을 100 ℃의 마이크로파 오븐에서 60 분 동안 가열했다. 반응물을 포화 NaHCO3 수용액으로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 유기층을 조합하고, 소듐 설페이트로 건조하고, 농축했다. 미정제 생성물을 반분취용 LCMS(암모늄 포르메이트 완충액, pH = 3.8 중 10-30% 구배의 아세토니트릴)로 정제했다. 적절한 분획을 농축, 냉동 및 동결건조하여 (R)-4-(디플루오로메틸)-2-(3-(3-(플루오로(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)옥세탄-3-일)페닐)-6-(((1-메틸시클로부틸)아미노)메틸)이소인돌린-1-온(18.9 mg, 32% 수율)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 526.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.95 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 25.2 Hz, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.37 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 55.0 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 45.9 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 6.9, 1.7 Hz, 1H), 5.08 - 5.00 (m, 2H), 4.83 (dd, J = 6.1, 4.0 Hz, 1H), 3.79 (s, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.05 - 1.94 (m, 2H), 1.77 - 1.62 (m, 4H), 1.24 (s, 3H).
실시예 60: 화합물 250
화합물 250 (2-(3-(3,3-디플루오로-1-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로부틸)페닐)-4-(디플루오로메틸)-6-(((1-메틸시클로부틸)아미노)메틸)이소인돌린-1-온)은 반응식 58, 도 40에 따라 합성될 수 있다.
화합물 250
제1 중간체인 2-(3-(3,3-디플루오로-1-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로부틸)페닐)-4-(디플루오로메틸)-6-(히드록시메틸)이소인돌린-1-온은 다음과 같이 합성될 수 있다. 바이알을 4-(디플루오로메틸)-6-(히드록시메틸)이소인돌린-1-온(중간체 Q; 44.5 mg, 0.21 mmol), 3-((1-(3-브로모페닐)-3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸(중간체 P; 65 mg, 0.19 mmol), Me4tButylXphos(9.1 mg, 0.02 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(7.0 mg, 0.01 mmol), K3PO4(80.6 mg, 0.38 mmol) 및 4 Å 분자체로 채웠다 (염기 및 MS는 첨가 전에 화염 건조되었음에 주목하라). 바이알을 질소로 퍼징한 후 탈기된 tert-부탄올(2.5 mL)을 첨가하고 바이알을 밀봉했다. 반응 혼합물을 110 ℃에서15 시간 동안 교반했다. 반응물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피(DCM 중 2-15% MeOH)로 정제하여 2-(3-(3,3-디플루오로-1-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로부틸)페닐)-4-(디플루오로메틸)-6-(히드록시메틸)이소인돌린-1-온(61.7 mg, 68% 수율)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 475.1 [M+H]+.
제2 중간체인 2-(3-(3,3-디플루오로-1-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로부틸)페닐)-7-(디플루오로메틸)-3-옥소이소인돌린-5-카브알데히드는 다음과 같이 합성될 수 있다. 데스-마틴 페리오디난(107.3 mg, 0.25 mmol)을 0 ℃에서 DCM(0.84 mL) 중 2-(3-(3,3-디플루오로-1-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로부틸)페닐)-4-(디플루오로메틸)-6-(히드록시메틸)이소인돌린-1-온(60 mg, 0.13 mmol)의 현탁액에 첨가했다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고 주말 동안 교반했다. 반응물을 포화 Na2S2O3 수용액 및 포화 NaHCO3 수용액으로 퀀칭하고 생성된 혼합물을 30 분 동안 격렬하게 교반했다. 층을 분리하고 수성상을 4:1 CHCl3/ IPA(3x)로 추출했다. 조합된 유기상을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 여과하고 농축하여 2-(3-(3,3-디플루오로-1-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로부틸)페닐)-7-(디플루오로메틸)-3-옥소이소인돌린-5-카브알데히드.57.6 mg, 96% 수율)를 미정제물로 얻고 다음 단계에 그대로 사용했다. LCMS (ESI) m/z: 473.1 [M+H]+.
화합물 250을 형성하기 위해, 마이크로파 바이알을 메탄올(0.88 mL) 중 2-(3-(3,3-디플루오로-1-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로부틸)페닐)-7-(디플루오로메틸)-3-옥소이소인돌린-5-카브알데히드(50 mg, 0.11 mmol), 트리에틸아민(88.5 μL, 0.64 mmol) 및 1-메틸시클로부탄아민 히드로클로라이드(64.4 mg, 0.53 mmol)로 채웠다. 반응물을 마이크로파 오븐에서 3 분 동안 100 ℃에서 가열했다. 반응물을 실온으로 냉각하고 소듐 시아노보로하이드라이드(20.0 mg, 0.32 mmol)를 첨가했다. 반응물을 100 ℃의 마이크로파 오븐에서 60 분 동안 가열했다. 반응물을 포화 NaHCO3 수용액으로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 유기층을 조합하고, 소듐 설페이트로 건조하고, 농축했다. 미정제 잔류물을 C18 실리카 겔 상의 크로마토그래피(0.5% 포름산 완충액 중 20-60% 아세토니트릴)로 정제했다. 적절한 분획을 농축, 냉동 및 동결건조하여 2-(3-(3,3-디플루오로-1-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로부틸)페닐)-4-(디플루오로메틸)-6-(((1-메틸시클로부틸)아미노)메틸)이소인돌린-1-온(26.8 mg, 47% 수율)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 542.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.22 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.96 - 7.83 (m, 3H), 7.41 (s, 1H), 7.34 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 - 7.12 (m, 1H), 6.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.33 - 3.28 (m, 2H), 3.26 - 3.23 (m, 2H), 3.02 (q, J = 13.8 Hz, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.04 - 1.94 (m, 2H), 1.77 - 1.63 (m, 4H), 1.24 (s, 3H).
실시예 61: 화합물 251
화합물 251 (2-(4-(1-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로부틸)-6-(메틸티오)피리딘-2-일)-6-(((1-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온)은 반응식 59, 도 41에 따라 합성될 수 있다.
화합물 251
제1 중간체인 2-클로로-4-(1-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로부틸)-6-(메틸티오)피리딘은 다음과 같이 합성될 수 있다. 1,4-디옥산(0.5 mL) 중 2,6-디클로로-4-(1-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로부틸)피리딘(중간체 U; 30 mg, 0.10 mmol)의 용액에 소듐 티오메톡시드(53 mg, 0.75 mmol)를 첨가하고 반응물을 60 ℃에서 16 시간 동안 가열했다. 반응물을 포화 NaHCO3 수용액으로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 증발시켜 2-클로로-4-(1-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로부틸)-6-(메틸티오)피리딘(29.8 mg, 96% 수율)을 얻었다. 미정제 잔류물을 다음 단계에서 그대로 사용했다. LCMS (ESI) m/z: 309.2, 311.0 [M+H]+.
제2 중간체인 tert-부틸 ((2-(4-(1-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로부틸)-6-(메틸티오)피리딘-2-일)-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)이소인돌린-5-일)메틸)(1-메틸시클로부틸)카르바메이트는 다음과 같이 합성될 수 있다. 바이알을 K3PO4(38.5 mg, 0.18 mmol) 및 4 Å 분자체로 채운 다음 화염 건조했다. tert-부틸 (1-메틸시클로부틸)((3-옥소-7-(트리플루오로메틸)이소인돌린-5-일)메틸)카르바메이트(중간체 R; 54.2 mg, 0.14 mmol), 2-클로로-4-(1-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로부틸)-6-(메틸티오)피리딘(28 mg, 0.09 mmol), Me4tButylXphos(8.7 mg, 0.02 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(6.6 mg, 0.01 mmol)을 첨가했다. 바이알을 질소로 퍼징한 후 탈기된 tert-부탄올(0.45 mL)을 첨가하고 바이알을 밀봉했다. 반응 혼합물을 110 ℃에서15 시간 동안 교반했다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 크로마토그래피(DCM 중 2-15%의 MeOH)로 정제하여 tert-부틸 ((2-(4-(1-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로부틸)-6-(메틸티오)피리딘-2-일)-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)이소인돌린-5-일)메틸)(1-메틸시클로부틸)카르바메이트(24 mg, 39% 수율)를 얻었다 LCMS (ESI) m/z: 671.3 [M+H]+.
화합물 251을 제조하기 위해, DCM(0.18 mL) 중 tert-부틸 ((2-(4-(1-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로부틸)-6-(메틸티오)피리딘-2-일)-3-옥소-7-(트리플루오로메틸)이소인돌린-5-일)메틸)(1-메틸시클로부틸)카르바메이트(24 mg, 0.04 mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(150 μL)을 첨가했다. 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 반응물을 포화 NaHCO3 수용액으로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 미정제 생성물을 반분취용 LCMS(암모늄 비카르보네이트 완충액, pH = 10 중 50-70% 구배의 아세토니트릴)로 정제했다. 적절한 분획을 농축, 냉동 및 동결건조하여 2-(4-(1-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로부틸)-6-(메틸티오)피리딘-2-일)-6-(((1-메틸시클로부틸)아미노)메틸)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온(19.5 mg, 96% 수율)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 571.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.20 (s, 1H), 8.04 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.82 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.24 (s, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.39 - 2.28 (m, 2H), 2.18 - 2.07 (m, 1H), 2.04 - 1.93 (m, 2H), 1.90 - 1.78 (m, 1H), 1.76 - 1.62 (m, 4H), 1.23 (s, 3H).
실시예 62: 화합물 252
화합물 252 (4-클로로-2-(3-(3,3-디플루오로-1-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로부틸)페닐)-6-(((1-메틸시클로부틸)아미노)메틸)이소인돌린-1-온 포르메이트)는 다음과 같이 합성될 수 있다.
화합물 252
DCE(1.1 mL) 중 7-클로로-2-(3-(3,3-디플루오로-1-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로부틸)페닐)-3-옥소이소인돌린-5-카브알데히드(화합물 250, 반응식 58, 도 40에 대해 나타난 것과 동일한 절차에 따라 제조됨; 45 mg, 0.10 mmol) 및 1-메틸시클로부탄아민 히드로클로라이드(35.9 mg, 0.30 mmol)의 교반되는 용액에 NaBH(OAc)3(208.8 mg, 0.98 mmol)을 첨가했다. 현탁액을 실온에서 20 시간 동안 교반했다. 휘발성 물질을 증발시키고 잔류물을 반분취용 LCMS(암모늄 포르메이트 완충액, pH = 3.8 중 15-35% 구배의 아세토니트릴)로 정제했다. 적절한 분획을 농축, 냉동 및 동결건조하여 4-클로로-2-(3-(3,3-디플루오로-1-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로부틸)페닐)-6-(((1-메틸시클로부틸)아미노)메틸)이소인돌린-1-온 포르메이트(11 mg, 21% 수율)을 얻었다. LCMS (ESI) m/z: 526.31 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.75 (s, 2H), 7.40 - 7.29 (m, 2H), 6.77 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.33 - 3.20 (m, 4H), 3.02 (dd, J = 27.7, 13.9 Hz, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.03 - 1.92 (m, 2H), 1.75 - 1.62 (m, 4H), 1.23 (s, 3H).
실시예 63: 화합물 253
화합물 253 (2-(3-(1-(디플루오로(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-3,3-디플루오로시클로부틸)페닐)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온)은 반응식 60, 도 42에 따라 합성될 수 있다.
화합물 253
1,4-디옥산(4 mL) 중 3-((1-(3-브로모페닐)-3,3-디플루오로시클로부틸)디플루오로메틸)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸(중간체 E에 대해 나타난 절차에 따라 제조됨; 90.0 mg, 0.24 mmol), 4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온(52.7 mg, 0.26 mmol), 세슘 카르보네이트(232.6 mg, 2.71 mmol)의 용액에 (2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'비페닐)]팔라듐(II) 메탄설포네이트(39.8 mg, 0.05 mmol, CAS No.: 1445085-77-7)를 첨가했다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 16 시간 동안 질소 보호 하에 교반하고 감압 하에 농축했다. 잔류물을 RP-HPLC(42% 내지 72% ACN/물 중 0.2% 포름산))로 정제하여 2-(3-(1-(디플루오로(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)-3,3-디플루오로시클로부틸)페닐)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온(18 mg, 15% 수율)을 얻었다. LCMS [M+H]+ = 499.0.
1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.33 (s, 1H), 8.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.85 - 7.74 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.47 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 3.79 - 3.66 (m, 2H), 3.28 - 3.18 (m, 2H), 2.97 (s, 3H).
실시예 64: 화합물 254 및 화합물 255
화합물 254 ((S)-6-((2-이소프로필-4-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-(3-(3-((5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)옥세탄-3-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온) 및 255 ((S)-6-((2-이소프로필-4-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-(3-(3-((3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)옥세탄-3-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온)은 반응식 61, 도 43에 따라 합성될 수 있다.
화합물 254 화합물 255
첫 번째 중간체의 이성질체 쌍인 1-((3-(3-브로모페닐)옥세탄-3-일)메틸)-5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸 및 1-((3-(3-브로모페닐)옥세탄-3-일)메틸)-3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸이 다음과 같이 합성될 수 있다. N,N-디메틸포름아미드(40.0 mL) 중 (3-(3-브로모페닐)옥세탄-3-일)메틸 메탄설포네이트(1.5 g, 4.67 mmol), 포타슘 카르보네이트(1.29 g, 9.34 mmol) 및 5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸(426.9 mg, 5.14 mmol)의 용액을 100 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. 냉각된 후, 혼합물을 여과한 다음 농축했다. 잔류물을 RP-HPLC(21% to 51% ACN/(물 중 0.225%FA))로 정제하여 1-((3-(3-브로모페닐)옥세탄-3-일)메틸)-5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸 및 1-((3-(3-브로모페닐)옥세탄-3-일)메틸)-3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸의 혼합물(800 mg, 56% 수율)을 무색 오일로 얻었다. LCMS: [M+H]+ = 309.5.
글로브 박스에서, 1,4-디옥산(10 mL) 중 1-((3-(3-브로모페닐)옥세탄-3-일)메틸)-5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸 및 1-((3-(3-브로모페닐)옥세탄-3-일)메틸)-3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸(300.0 mg, 0.97 mmol)과, (S)-6-((2-이소프로필-4-메틸피페라진-1-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온(중간체 S; 380.6 mg, 1.07 mmol), 세슘 카르보네이트(951.6 mg, 2.92 mmol) 및 (2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'비페닐)]팔라듐(II) 메탄설포네이트(81.4 mg, 0.10 mmol, CAS#: 1445085-77-7)의 혼합물을 100 ℃에서 2 시간 동안 교반하고 감압 하에 농축했다. 잔류물을 RP-HPLC(15 내지 45% ACN/(물 중 0.225%FA))로 정제하여 위치이성질체의 혼합물(320 mg, 56% 수율)을 무색 오일로 얻었다. LCMS: [M+H]+ = 583.3.
상기 혼합물을 카이랄 SFC(0.1 NH3 .H2O - 50% 에탄올-이산화탄소를 사용, 컬럼 = G_3_EtOH_DEA_40_28ML; 컬럼 치수 = 250 mm × 30 mm × 10 μm; 검출 파장 = 220 nM; 유량 = 80 mL/분; 실행 시간 = 7 분; 컬럼 온도 = 25 ℃)로 추가로 정제하여 제1 생성물, 화합물 255: (S)-6-((2-이소프로필-4-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-(3-(3-((3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)옥세탄-3-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온(피크 1, 체류 시간 = 1.890 분)(93.7 mg, 31% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.09 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.79 - 7.77 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.42 - 7.38 (m, 2H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.11 - 5.05 (m, 6H), 4.78 (s, 2H), 4.33 (d, J = 6.4 Hz, 1H),3.34 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.85 - 2.73 (m,3H), 2.38 - 2.13 (m, 11H), 1.03 - 0.98 (m, 6H). LCMS: [M+H]+ = 583.2.
다른 분획의 혼합물(피크 2 및 피크 3, 체류 시간 = 2.553 분 및 3.641 분)을 카이랄 SFC(0.1 NH3 . H2O-30% 에탄올-이산화탄소 사용, 컬럼 = CAS-SH-ANA-SFC-G; 컬럼 치수 = 250 mm × 30 mm × 10 μm; 검출 파장 = 220 nM; 유량 = 2.5 mL/분; 실행 시간 = 6 분; 컬럼 온도 = 25 ℃)로 추가로 정제하여 화합물 254: (S)-6-((2-이소프로필-4-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-(3-(3-((5-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)옥세탄-3-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온(피크 1, 체류 시간 = 3.876 분)(40.5 mg, 41% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.08 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.83 - 7.81 (m, 1H), 7.41 - 7.37 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.20 - 5.02 (m, 6H), 4.79 (s, 2H), 4.33 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 3.34 - 3.31 (m, 1H), 2.82 - 2.71 (m, 3H), 2.34 - 2.09 (m, 8H), 1.63 (s, 3H), 1.03 - 0.97 (m, 6H). LCMS: [M+H]+ = 583.3.
실시예 65: 화합물 256, 화합물 257, 및 화합물 258
화합물 256 ((S)-6-((2-이소프로필-4-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-(3-(3-((4-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)메틸)옥세탄-3-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온), 257 ((S)-6-((2-이소프로필-4-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-(3-(3-((4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)옥세탄-3-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온) 및 258 ((S)-6-((2-이소프로필-4-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-(3-(3-((5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)옥세탄-3-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온)은 반응식 62, 도 44에 따라 합성될 수 있다.
화합물 256
첫 번째 (이성질체) 중간체 세트인 2-((3-(3-브로모페닐)옥세탄-3-일)메틸)-4-메틸-2H-1,2,3-트리아졸, 1-((3-(3-브로모페닐)옥세탄-3-일)메틸)-4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸, 및 1-((3-(3-브로모페닐)옥세탄-3-일)메틸)-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸은 다음과 같이 합성될 수 있다. N,N-디메틸포름아미드(15 mL) 중 (3-(3-브로모페닐)옥세탄-3-일)메틸 메탄설포네이트(1.5 g, 4.67 mmol)의 용액에 25 ℃에서 4-메틸-2H-1,2,3-트리아졸(427 mg, 5.14 mmol) 및 포타슘 카르보네이트(1.3 g, 9.34 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 100 ℃에서 2 시간 동안 교반하고 여과했다. 여과액을 감압 하에 농축하고 잔류물을 RP-HPLC(40% 내지 70% ACN/물 중 0.2% 포름산))로 정제하여 1-((3-(3-브로모페닐)옥세탄-3-일)메틸)-4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸 및 1-((3-(3-브로모페닐)옥세탄-3-일)메틸)-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸(240 mg, 17% 수율)의 혼합물을 황색 오일로, 그리고 2-((3-(3-브로모페닐)옥세탄-3-일)메틸)-4-메틸-2H-1,2,3-트리아졸(600 mg, 42% 수율)을 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.44 - 7.36 (m, 2H), 7.23 - 7.14 (m, 2H), 6.93 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.92 (s, 2H), 4.82 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H).
이들 중간체 각각은 반응하여 생성물 화합물 각각을 형성할 수 있다.
글로브 박스에서, 1,4-디옥산(4 mL) 중 2-((3-(3-브로모페닐)옥세탄-3-일)메틸)-4-메틸-2H-1,2,3-트리아졸(70.0 mg, 0.23 mmol ), (S)-6-((2-이소프로필-4-메틸피페라진-1-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온(중간체 S; 88.8 mg, 0.25 mmol), 세슘 카르보네이트(222.0 mg, 0.68 mmol) 및 (2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'비페닐)]팔라듐(II) 메탄설포네이트(19.0 mg, 0.02 mmol, CAS No.: 1445085-77-7)의 용액을 100 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. 냉각 후, 혼합물을 여과하고 여과액을 감압 하에 농축했다. 잔류물을 RP-HPLC(55 내지 85% ACN/(물 중 0.05%NH3 . H2O+10mM NH4HCO3))로 정제하여 화합물 256 (S)-6-((2-이소프로필-4-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-(3-(3-((4-메틸-2H-1,2,3-트리아졸-2-일)메틸)옥세탄-3-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온(100 mg, 42% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.08 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 - 7.28 (m, 3H), 6.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 5.08 - 5.04 (m, 4H), 4.96 (s, 2H), 4.34 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.34 (s, 1H), 2.82 - 2.65 (m, 3H), 2.38 - 2.27 (m, 6H), 2.20 (s, 3H), 2.19 - 2.03 (m, 2H), 1.02 - 0.97 (m, 6H). LCMS [M+H]+ = 583.4.
글로브 박스에서, 1,4-디옥산(10 mL) 중 1-((3-(3-브로모페닐)옥세탄-3-일)메틸)-4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸 및 1-((3-(3-브로모페닐)옥세탄-3-일)메틸)-5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸(240 mg, 0.78 mmol), (S)-6-((2-이소프로필-4-메틸피페라진-1-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온(중간체 S; 305 mg, 0.86 mmol), 세슘 카르보네이트(761 mg, 2.34 mmol), (2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'비페닐)]팔라듐(II) 메탄설포네이트(65 mg, 0.08 mmol, CAS No.: 1445085-77-7)의 용액을 100 ℃에서 16 시간 동안 교반하고 감압 하에 농축했다. 잔류물을 RP-HPLC(50% 내지 80% ACN/(물 중 0.05%NH3 . H2O+10mM NH4HCO3))로 먼저 정제한 다음, 카이랄 SFC(0.1% 암모늄 하이드록사이드-60% 에탄올-이산화탄소 사용, 컬럼 = daicel chiralpak ig; 컬럼 치수 = 250 mm × 30 mm × 10 μm; 검출 파장 = 220 nM; 유량 = 80 mL/분; 실행 시간 = 4.0 분; 컬럼 온도 = 25 ℃)로 정제하여 두 가지 화합물을 얻었고, 다음과 같이 특징분석했다.
화합물 257: (S)-6-((2-이소프로필-4-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-(3-(3-((4-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)옥세탄-3-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온(피크 1, 체류 시간 = 0.858 분) (23 mg, 44% 수율). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.09 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.80 - 7.79 (m, 1H), 7.44 - 7.33 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 6.77 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 5.06 (s, 4H), 5.01 (s, 2H), 4.34 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.35 (s, 1H), 2.83 - 2.66 (m, 3H), 2.40 - 2.33 (m, 2H), 2.30 (s, 4H), 2.18 (s, 4H), 2.14 - 2.05 (m, 1H), 1.03 - 0.98 (m, 6H.).
화합물 258: (S)-6-((2-이소프로필-4-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-(3-(3-((5-메틸-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)옥세탄-3-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온(피크 2, 체류 시간 = 1.766 분) (5.5 mg, 11% 수율). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.08 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.82 - 7.80 (m, 1H), 7.36 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27 - 7.23 (m, 2H), 6.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 5.08 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.34 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.34 (s, 1H), 2.84 - 2.63 (m, 3H), 2.41 - 2.25 (m, 6H), 2.21 - 2.04 (m, 2H), 1.55 (s, 3H), 1.02 - 0.97 (m, 6H).
실시예 66: 화합물 259 및 화합물 260
화합물 259 (2-(3-(3-((R)-플루오로(4-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)옥세탄-3-일)페닐)-6-(((S)-2-이소프로필-4-메틸피페라진-1-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온) 및 260 (2-(3-(3-((S)-플루오로(4-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)옥세탄-3-일)페닐)-6-(((S)-2-이소프로필-4-메틸피페라진-1-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온)은 반응식 63, 도 45에 따라 합성될 수 있다.
화합물 259 화합물 260
제1 중간체인 4-페닐-4H-1,2,4-트리아졸은 다음과 같이 합성될 수 있다. 메탄올(100 mL) 중 포르모히드라지드(10.0 g, 166.5 mmol)의 용액에 트리에톡시메탄(33.2 mL, 199.8 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 80 ℃에서 2 시간 동안 교반한 다음, 아닐린(18.2 mL, 199.8 mmol)을 첨가했다. 생성된 혼합물을 80 ℃에서 추가 16 시간 동안 교반하고 감압 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(이동상: 메탄올/디클로로메탄, 구배 0% 내지 10%)로 정제하여 4-페닐-4H-1,2,4-트리아졸(22 g, 91% 수율)을 백색 고체로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.17 - 9.11 (m, 2H), 7.73 - 7.69 (m, 2H), 7.59 - 7.54 (m, 2H), 7.48 - 7.42 (m, 1H).
제2 중간체인 (3-(3-브로모페닐)옥세탄-3-일)(4-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올은 다음과 같이 합성될 수 있다. 1,2-디메톡시에탄(150 mL) 중 4-페닐-4H-1,2,4-트리아졸(3.61 g, 24.89 mmol)의 용액에 -50 ℃에서 n-부틸리튬(헥산 중 2.5 M, 9.9 mL, 24.8 mmol)을 5 분에 걸쳐 첨가했다. 생성된 혼합물을 1 시간 동안 -50 ℃에서 교반한 다음 1,2-디메톡시에탄(10 mL) 중 3-(3-브로모페닐)옥세탄-3-카브알데히드(4.00 g, 16.6 mmol)의 용액을 적가했다. 반응 혼합물을 1 시간에 걸쳐 0 ℃로 가온한 다음 물(30 mL)로 퀀칭했다. 생성된 용액을 디클로로메탄(3 x 100 mL)으로 추출했다. 조합된 유기층을 무수 소듐 설페이트로 건조하고 감압 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(이동상: 메탄올/디클로로메탄, 구배 0% 내지 10%)로 정제하여 (3-(3-브로모페닐)옥세탄-3-일)(4-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올(2.50 g, 39% 수율)을 황색 고체로 얻었다. LCMS [M+H]+ = 386.0&388.0.
제3 중간체인 3-((3-(3-브로모페닐)옥세탄-3-일)플루오로메틸)-4-페닐-4H-1,2,4-트리아졸은 다음과 같이 합성될 수 있다. 디클로로메탄(120 mL) 중 (3-(3-브로모페닐)옥세탄-3-일)(4-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올(2.5 g, 6.5 mmol)의 용액에 0 ℃에서 N,N-디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드(DAST)(5.1 mL, 38.9 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 16 시간 동안 0 ℃에서 교반하고 포화 수성 소듐 비카르보네이트(10 mL)를 첨가하여 퀀칭했다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄(3 x 100 mL)으로 추출했다. 조합된 유기층을 무수 소듐 설페이트로 건조하고 감압 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(이동상: 메탄올/디클로로메탄, 구배 0%-4%)로 정제하여 3-((3-(3-브로모페닐)옥세탄-3-일)플루오로메틸)-4-페닐-4H-1,2,4-트리아졸(1.7 g, 68% 수율)을 황색 오일로 얻었다. LCMS [M+H]+ = 388.0 및 390.0.
글로브 박스에서, 1,4-디옥산(2 mL) 중 3-((3-(3-브로모페닐)옥세탄-3-일)플루오로메틸)-4-페닐-4H-1,2,4-트리아졸(50.0 mg, 0.13 mmol), (S)-6-((2-이소프로필-4-메틸피페라진-1-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온(중간체 S; 50.4 mg, 0.14 mmol), 세슘 카르보네이트(126 mg, 0.39 mmol) 및 (2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'비페닐)]팔라듐(II) 메탄설포네이트(10.8 mg, 0.01 mmol, CAS# 1445085-77-7)의 혼합물을 100 ℃에서 16 시간 동안 교반하고 감압 하에 농축했다. 잔류물을 분취용 TLC(용매 구배: 디클로로메탄 중 10% 메탄올)로 정제하여 2-(3-(3-(플루오로(4-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)옥세탄-3-일)페닐)-6-(((S)-2-이소프로필-4-메틸피페라진-1-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온의 라세미체(50 mg, 59% 수율)를 황색 오일로 얻었다.
상기 혼합물을 카이랄 SFC(0.1% 암모늄 하이드록사이드 사용, 컬럼 = Daicel Chiralpak IG; 컬럼 치수 = 250 mm × 30 mm × 10 μm; 검출 파장 = 220 nM; 유량 = 80 mL/분; 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.05% DEA); 등용매: 40% B)로 추가로 정제하여 두 이성질체를 얻었고, 다음과 같이 특징 분석했다.
2-(3-(3-((R)-플루오로(4-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)옥세탄-3-일)페닐)-6-(((S)-2-이소프로필-4-메틸피페라진-1-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온(피크 1, 체류 시간 = 1.085 분) (23 mg, 46 % 수율). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.52 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 5H), 6.90 - 6.86 (m, 2H), 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 46.0 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.32 - 5.27 (m, 1H), 5.26 - 5.21 (m, 1H), 5.04 - 4.92 (m, 2H), 4.92 - 4.90 (m, 1H), 4.34 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.34 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 2.85 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.79 - 2.68 (m, 2H), 2.42 - 2.09 (m, 8H), 1.01 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: [M+H]+ = 663.2.
2-(3-(3-((S)-플루오로(4-페닐-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)옥세탄-3-일)페닐)-6-(((S)-2-이소프로필-4-메틸피페라진-1-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온(피크 2, 체류 시간 = 1.425 분) (12 mg, 24% 수율). 1H NMR (400MHz, 메탄올-d 4) δ 8.51 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.87 - 7.85 (m, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 5H), 6.90 - 6.85 (m, 2H), 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 46.0 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 5.30 - 5.27 (m, 1H), 5.24 - 5.21 (m, 1H), 5.04 - 4.93 (m, 2H), 4.93 - 4.91 (m, 1H), 4.33 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.36 - 3.31 (m, 1H), 2.79 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.76 - 2.64 (m, 2H), 2.38 - 2.32 (m, 2H), 2.31 - 2.29 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.18 - 2.05 (m, 2H), 1.01 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS: [M+H]+ = 663.2.
실시예 67: 화합물 261 및 화합물 262
화합물 261 및 262는 반응식 64, 도 46에 따라 합성될 수 있다. 각 이성질체는 분할되었지만 각 입체화학의 절대 배열은 그렇지 않았다.
제1 중간체인 메틸 2-(3-브로모페닐)-2-디아조아세테이트는 다음과 같이 합성될 수 있다. 아세토니트릴(300 mL) 중 메틸 2-(3-브로모페닐)아세테이트(30 g, 130.9 mmol) 및 4-아세트아미도벤젠설포닐 아지드(47.2 g, 196.4 mmol)의 용액에 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(29.4 mL, 196.5 5mmol)을 첨가했다. 혼합물을 16 시간 동안 25 ℃에서 교반하고 포화 수성 암모늄 클로라이드(100 mL)를 첨가하여 퀀칭했다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 100 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 무수 소듐 설페이트로 건조하고 감압 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(이동상: 에틸 아세테이트/ 석유 에테르, 구배 0% 내지 5%)로 정제하여 메틸 2-(3-브로모페닐)-2-디아조아세테이트(30 g, 90% 수율)를 황색 고체로 얻었다.
제2 중간체인 메틸 2-(2-브로모에톡시)-2-(3-브로모페닐)아세테이트는 다음과 같이 합성될 수 있다. 톨루엔(250 mL) 중 2-브로모에탄올(10 mL, 141.1 mmol) 및 메틸 2-(3-브로모페닐)-2-디아조아세테이트(30 g, 117.6 mmol)의 용액에 로듐 (II) 아세테이트다이머(129.3 mg, 0.29 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 1 시간 동안 교반하고 물(200 mL)로 퀀칭했다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트(3 x 200 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 무수 소듐 설페이트로 건조하고 감압 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(이동상: 에틸 아세테이트/석유 에테르, 구배 0% 내지 5%)로 정제하여 메틸 2-(2-브로모에톡시)-2-(3-브로모페닐)아세테이트(35 g, 85% 수율)를 무색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.66 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 - 7.29 (m, 1H), 4.97 (s, 1H), 3.96 - 3.93 (m, 1H), 3.81 - 3.79 (m, 1H), 3.78 (s, 3H)，3.57 - 3.54 (m, 2H).
제3 중간체인 메틸 2-(3-브로모페닐)옥세탄-2-카르복실레이트는 다음과 같이 합성될 수 있다. N,N-디메틸 포름아미드(100 mL) 및 테트라히드로푸란(600 mL) 중 소듐 하이드라이드(60%, 4.4 g, 110.8 mmol)의 혼합물에 0 ℃에서 N,N-디메틸 포름아미드(100 mL) 중 메틸 2-(2-브로모에톡시)-2-(3-브로모페닐)아세테이트(30.0 g, 85.2 mmol)의 용액을 적가했다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 0 ℃에서 교반한 다음 25 ℃에서 추가 1 시간 동안 교반했다. 반응물을 포화 수성 암모늄 클로라이드(30 mL) 및 물(500 mL)을 첨가하여 퀀칭했다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트(3 x 150 mL)로 추출했다. 조합된 유기상을 염수(100 mL)로 세척하고 감압 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(이동상: 에틸 아세테이트/석유 에테르, 구배 0% 내지 10%)로 정제하여 메틸 2-(3-브로모페닐)옥세탄-2-카르복실레이트(20 g, 87% 수율)를 황색 오일로 얻었다.
제4 중간체인 (2-(3-브로모페닐)옥세탄-2-일)메탄올은 다음과 같이 합성될 수 있다. 테트라히드로푸란(500 mL) 중 메틸 2-(3-브로모페닐)옥세탄-2-카르복실레이트(20 g, 73.8 mmol)의 용액에 소듐 보로하이드라이드(5.58 g, 147.5 mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 2 시간 동안 교반한 다음 포화 수성 암모늄 클로라이드(100 mL)를 첨가하여 퀀칭했다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트(3 x 100 mL)로 추출했다. 조합된 유기층을 감압 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(이동상: 에틸 아세테이트/석유 에테르, 구배 0% 내지 25%)로 정제하여 (2-(3-브로모페닐)옥세탄-2-일)메탄올(17 g, 95% 수율)을 밝은 황색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.51 - 7.50 (m, 1H), 7.43 - 7.40 (m, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 2H), 4.58 - 4.54 (m, 2H), 3.64 - 3.57 (m, 2H), 3.26 - 3.23 (m, 1H), 2.90 - 2.89 (m, 1H), 2.58 - 2.55 (m, 1H).
제5 중간체인 2-(3-브로모페닐)옥세탄-2-카브알데히드는 다음과 같이 합성될 수 있다. 디클로로메탄(200 mL) 중 (2-(3-브로모페닐)옥세탄-2-일)메탄올(11.0 g, 45.3 mmol)의 용액에 0 ℃에서 데스-마틴 페리오디난(21.1 g, 49.8 mmol)을 조금씩 첨가했다. 혼합물을 25℃에서 6 시간 동안 교반하고 셀라이트 패드를 통해 여과했다. 여과액을 감압 하에 농축하고 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(이동상: 에틸 아세테이트/석유 에테르, 구배 0% 내지 20%)로 정제하여 2-(3-브로모페닐)옥세탄-2-카브알데히드(5 g, 46% 수율)를 무색 오일로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.61 (s, 1H), 7.54 - 7.53 (m, 1H), 7.45 - 7.42 (m, 1H), 7.25 - 7.23 (m, 2H), 4.68 - 4.61 (m, 2H), 3.27 - 3.20 (m, 1H), 2.76 - 2.70 (m, 1H).
제6 중간체인 (2-(3-브로모페닐)옥세탄-2-일)(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올은 다음과 같이 합성될 수 있다. 1,2-디메톡시에탄(200 mL) 중 4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸(2.6 g, 31.1 mmol)의 용액에 -50 ℃에서 n-부틸리튬(헥산 중 2.5 M, 12.4 mL, 31.1 mmol)을 5 분에 걸쳐 첨가했다. 생성된 혼합물을 1 시간 동안 -50 ℃에서 교반한 다음 1,2-디메톡시에탄(10 mL) 중 2-(3-브로모페닐)옥세탄-2-카브알데히드(5.0 g, 20.7 mmol)의 용액을 적가했다. 반응 혼합물을 1 시간에 걸쳐 0 ℃로 가온한 다음 물(3 mL)로 퀀칭했다. 생성된 용액을 감압 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(이동상: 메탄올/디클로로메탄, 구배 0% 내지 10%)로 정제하여 (2-(3-브로모페닐)옥세탄-2-일)(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올(3.8 g, 57% 수율)을 백색 고체로 얻었다. LCMS [M+H]+ = 324.1&326.1.
제7 중간체인 3-((2-(3-브로모페닐)옥세탄-2-일)플루오로메틸)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸은 다음과 같이 합성될 수 있다. 테트라히드로푸란(15 mL) 및 아세토니트릴(5 mL) 중 (2-(3-브로모페닐)옥세탄-2-일)(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올(1.5 g, 4.63 mmol)의 용액에 피리딘-2-설포닐 플루오라이드(820 mg, 5.10 mmol) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(1.4 mL, 9.25 mmol)을 첨가했다. 생성된 혼합물을 20 ℃에서 2 시간 동안 교반한 다음 80 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(이동상: 메탄올/디클로로메탄, 구배 0% 내지 10%)로 정제하여 3-((2-(3-브로모페닐)옥세탄-2-일)플루오로메틸)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸(50 mg, 20% 수율)을 황색 고체로 얻었다. LCMS [M+H]+ = 326.1 및 328.1.
글로브 박스에서, 1,4-디옥산(20 mL) 중 3-((2-(3-브로모페닐)옥세탄-2-일)플루오로메틸)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸(300 mg, 0.92 mmol), (S)-6-((2-이소프로필-4-메틸피페라진-1-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온(중간체 S; 359 mg, 1.01 mol), 세슘 카르보네이트(899 mg, 1.76 mmol) 및 (2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'비페닐)]팔라듐(II) 메탄설포네이트(77 mg, 0.09 mmol, CAS# 1445085-77-7)의 혼합물을 100 ℃에서 16 시간 동안 교반하고 감압 하에 농축했다. 잔류물을 RP-HPLC(44% 내지 74% ACN/ 물 중 0.05% NH4OH))로 정제하여 2-(3-(2-(플루오로(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)옥세탄-2-일)페닐)-6-(((S)-2-이소프로필-4-메틸피페라진-1-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온(50 mg, 9% 수율)을 백색 고체로 얻었다.
상기 혼합물을 카이랄 SFC(0.1% 암모늄 하이드록사이드 사용, 컬럼 = SFC-12; 컬럼 치수 = 250 mm × 30 mm × 10 μm; 검출 파장 = 220 nM; 유량 = 70 mL/분; 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.05% DEA); 등용매: 35% B)로 추가로 정제하여 잠정적으로 할당된 화합물을 얻고, 다음과 같이 특징 분석했다:
2-(3-((S)-2-((S)-플루오로(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)옥세탄-2-일)페닐)-6-(((S)-2-이소프로필-4-메틸피페라진-1-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온(피크1, 체류 시간 = 1.429 분) (15 mg, 3% 수율). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.43 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.88 - 7.85 (m, 1H), 7.77 - 7.76 (m, 1H), 7.50 - 7.46 (m, 1H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.00 (d, J = 44.0 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.57 - 4.52 (m, 1H), 4.47 - 4.42 (m, 1H), 4.35 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.54 - 3.49 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.37 - 3.35 (m, 1H), 2.98 - 2.90 (m, 1H), 2.86 - 2.83 (m, 1H), 2.77 - 2.71 (m, 2H), 2.40 - 2.30 (m, 6H), 2.23 - 2.15 (m, 2H), 1.03 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.00 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: [M+H]+ = 601.3.
2-(3-((S)-2-((R)-플루오로(4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)옥세탄-2-일)페닐)-6-(((S)-2-이소프로필-4-메틸피페라진-1-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온(피크2, 체류 시간 = 1.442 분) (15 mg, 3% 수율). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.42 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.87 - 7.85 (m, 1H), 7.76 - 7.75 (m, 1H), 7.49 - 7.45 (m, 1H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.99 (d, J = 44.4 Hz, 1H), 5.13 (s ,2H), 4.55 - 4.51 (m, 1H), 4.45 - 4.41 (m, 1H), 4.35 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 3.53 - 3.48 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.37 - 3.35 (m, 1H), 2.96 - 2.89 (m, 1H), 2.85 - 2.82 (m, 1H), 2.76 - 2.70 (m, 2H), 2.38 - 2.29 (m, 6H), 2.23 - 2.14 (m, 2H), 1.02 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.8 Hz, 3H). LCMS: [M+H]+ = 601.3.
실시예 68: 화합물 263 및 화합물 264
화합물 263 ((S)-6-((2-이소프로필-4-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-(3-(3-((5-메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)옥세탄-3-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온) 및 264 ((S)-6-((2-이소프로필-4-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-(3-(3-((3-메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)옥세탄-3-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온)은 반응식 65, 도 47에 따라 합성될 수 있다.
화합물 263 화합물 264
제1 중간체의 쌍인 1-((3-(3-브로모페닐)옥세탄-3-일)메틸)-5-메틸-1H-피라졸 및 1-((3-(3-브로모페닐)옥세탄-3-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸은 다음과 같이 합성될 수 있다. N,N-디메틸포름아미드(20 mL) 중 (3-(3-브로모페닐)옥세탄-3-일)메틸 메탄설포네이트(1.0 g, 3.11 mmol), 포타슘 카르보네이트(861 mg, 6.23 mmol) 및 5-메틸-1H-피라졸(281 mg, 3.42 mmol)의 용액을 100 ℃에서 2 시간 동안 교반하고 여과했다. 여과액을 감압 하에 농축하고 잔류물을 RP-HPLC(33% 내지 63% ACN/물 중 0.225% 포름산))로 먼저 정제한 다음, 카이랄 SFC(0.05% DEA - 40% 에탄올 - 이산화탄소를 사용, 컬럼 = CAS-SH-ANA-SFC-G; 컬럼 치수 = 250 mm × 30 mm × 10 μm; 검출 파장 = 220 nM; 유량 = 2.5 mL/분; 실행 시간 = 6 분; 컬럼 온도 = 40 ℃)로 정제하여 이성질체를 얻고, 이를 다음과 같이 특징 분석했다:
무색 오일로서 1-((3-(3-브로모페닐)옥세탄-3-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸(피크 1, 체류 시간 = 2.528 분) (160 mg, 16.6% 수율). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.21 - 7.17 (m, 1H), 6.97 (d, J = 2.0Hz, 1H), 6.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.90 (s, 2H), 5.01 - 4.91 (m, 4H), 4.59 (s, 2H), 2.20 (s, 3H).
무색 오일로서 1-((3-(3-브로모페닐)옥세탄-3-일)메틸)-5-메틸-1H-피라졸(피크 2, 체류 시간 = 3.044 분) (55 mg, 8.0% 수율). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 7.41 - 7.37 (m, 2H), 7.17 - 7.14 (m, 1H), 6.81 (d, J = 2.0 Hz 1H), 6.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), 5.15 - 4.93 (m, 4H), 4.63 (s, 2H), 1.47 (s, 3H).
글로브 박스에서, 1,4-디옥산(5 mL) 중 1-((3-(3-브로모페닐)옥세탄-3-일)메틸)-5-메틸-1H-피라졸(50 mg, 0.16 mmol), (S)-6-((2-이소프로필-4-메틸피페라진-1-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온(중간체 S; 58 mg, 0.16 mmol), 세슘 카르보네이트(159 mg, 0.49 mmol) 및 (2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'비페닐)]팔라듐(II) 메탄설포네이트(13.6 mg, 0.02 mmol, CAS#: 1445085-77-7)의 혼합물을 100 ℃에서 6 시간 동안 교반하고 감압 하에 농축했다. 잔류물을 RP-HPLC(53 내지 83% ACN/(물 중 0.05%NH3 . H2O+10mM NH4HCO3))로 정제하여 화합물 263: (S)-6-((2-이소프로필-4-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-(3-(3-((5-메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)옥세탄-3-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온(34 mg, 35% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.07 (s, 1H), 7.94 - 7.90 (m, 2H), 7.40 - 7.30 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.84 (s, 1H), 5.21 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 5.04 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.94 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.33 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.34 - 3.33 (m, 1H), 2.81 - 2.71 (m, 3H), 2.37 - 2.28 (m, 6H), 2.15 - 2.08 (m, 2H), 1.47 (s, 3H), 1.03 - 0.97 (m, 6H). LCMS: [M+H]+ = 582.3.
글로브 박스에서, 1,4-디옥산(5 mL) 중 1-((3-(3-브로모페닐)옥세탄-3-일)메틸)-3-메틸-1H-피라졸(160 mg, 0.52 mmol), (S)-6-((2-이소프로필-4-메틸피페라진-1-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온(185 mg, 0.52 mmol), 세슘 카르보네이트(509 mg, 1.56 mmol) 및 (2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-비페닐)[2-(2'-아미노-1,1'비페닐)]팔라듐(II) 메탄설포네이트(43.6 mg, 0.05 mmol, CAS#: 1445085-77-7)의 혼합물을 100 ℃에서 2 시간 동안 교반하고 감압 하에 농축했다. 잔류물을 RP-HPLC(53 내지 83% ACN/(물 중 0.05% NH3 . H2O+10 mM NH4HCO3))로 정제하여 화합물 264: (S)-6-((2-이소프로필-4-메틸피페라진-1-일)메틸)-2-(3-(3-((3-메틸-1H-피라졸-1-일)메틸)옥세탄-3-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온(151 mg, 49% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.08 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.86 - 7.83 (m, 1H), 7.38 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.87 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.09 - 5.02 (m, 6H), 4.66 (s, 2H), 4.33 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.35 - 3.31 (m, 1H), 2.78 - 2.69 (m, 3H), 2.37 - 2.34 (m, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.29 - 2.14 (m, 2H), 1.03 - 0.95 (m, 6H). LCMS: [M+H]+ = 582.3. LCMS: [M+H]+ = 582.3.
실시예 69: 화합물 265
화합물 265 (2-(6-시클로부틸-4-(3-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)옥세탄-3-일)피리딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온)은 다음과 같이 합성될 수 있다.
화합물 265
테트라히드로푸란(0.22 mL) 중 2-(6-클로로-4-(3-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)옥세탄-3-일)피리딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온(반응식 46, 도 28에서 중간체와 유사하게 제조됨)(20 mg, 0.043 mmol, 1 당량) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(5.0 mg, 0.0043 mmol, 0.1 당량)의 용액에 시클로프로필징크 브로마이드(0.17 mL의 THF 중 0.5 M 용액, 0.086 mmol, 2 당량)를 첨가하고 반응물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하고 이 시점에 이를 60 ℃로 가열하고 22 시간 동안 교반했다.
용액을 포화 수성 소듐 비카르보네이트에 붓고 메틸렌 클로라이드로 세 번 추출했다. 조합된 추출물을 소듐 설페이트로 건조하고, 농축하고, 분취용 HPLC로 정제하여 2-(6-시클로부틸-4-(3-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)옥세탄-3-일)피리딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온(7.5 mg, 36%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.23 (s, 1H), 8.14 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.12 - 8.04 (m, 2H), 7.85 - 7.76 (m, 1H), 6.80 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 4.96 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.85 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.57 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.32 - 2.16 (m, 4H), 2.08 - 1.81 (m, 2H). LCMS: 484.1 [M+H]+.
실시예 70: 화합물 266
화합물 266 ((S)-2-(3-(3-((4-(디플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)옥세탄-3-일)페닐)-6-((2-이소프로필-4-메틸피페라진-1-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온)은 다음과 같이 합성될 수 있다.
화합물 266
제1 중간체인 (3-(3-브로모페닐)옥세탄-3-일)(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메탄올은 다음과 같이 합성될 수 있다. THF(7.8 mL, 0.25 M) 중 1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸(413 mg, 1.97 mmol, 1 당량)의 -78℃ 용액에 n-부틸리튬(1.2 mL의 헥산 중 1.6 M 용액, 3.08 mmol, 1 당량)을 첨가했다. 용액을 -78℃에서 잠시 교반한 다음 -40℃로 가온했다. 1 시간 후, 3-(3-브로모페닐)옥세탄-3-카브알데히드(500 mg, 1.97 mmol, 1 당량)를 THF(1 mL)에 첨가하고 용액을 -40℃에서 1 시간 동안 교반했다. 1 시간 후, 반응물을 포화 수성 소듐 비카르보네이트에 붓고 메틸렌 클로라이드로 세 번 추출했다. 조합된 추출물을 소듐 설페이트로 건조하고, 농축하고 메틸렌 클로라이드/메탄올 구배를 사용하는 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (3-(3-브로모페닐)옥세탄-3-일)(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메탄올(703 mg, 81%)을 얻었다.
제2 중간체인 5-((3-(3-브로모페닐)옥세탄-3-일)클로로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸은 다음과 같이 합성될 수 있다. 메틸렌 클로라이드(3.8 mL) 중 (3-(3-브로모페닐)옥세탄-3-일)(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메탄올(250 mg, 0.57 mmol, 1 당량)의 0℃ 용액에 피리딘(0.46 mL, 5.6 mmol, 10 당량)에 이어서 티오닐 클로라이드(0.21 mL, 2.8 mmol, 5 당량)를 첨가했다. 반응물을 0℃에서 30 분 동안 교반하고 후속하여 실온으로 가온하고 추가 1.5 시간 동안 교반했다. 용액을 포화 수성 소듐 비카르보네이트로 조심스럽게 퀀칭하고, 포화 수성 소듐 비카르보네이트에 붓고, 메틸렌 클로라이드로 세 번 추출했다. 조합된 추출물을 소듐 설페이트로 건조하고, 농축하고, 헵탄/이소프로필 아세테이트 구배를 사용하는 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-((3-(3-브로모페닐)옥세탄-3-일)클로로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸(237 mg, 91%)을 얻었다.
제3 중간체인 5-((3-(3-브로모페닐)옥세탄-3-일)메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸은 다음과 같이 합성될 수 있다. 아세트산(3.4 mL) 중 5-((3-(3-브로모페닐)옥세탄-3-일)클로로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸(237 mg, 0.52 mmol, 1 당량)의 용액에 아연(169 mg, 2.6 mmol, 5 당량)을 첨가했다. 현탁액을 실온에서 5 시간 동안 교반하고 이 시점에서 이를 여과하고 여과액을 포화 수성 소듐 비카르보네이트에 부었다. 용액을 메틸렌 클로라이드로 세 번 추출하고 조합된 추출물을 소듐 설페이트로 건조하고, 농축하고 헵탄/이소프로필 아세테이트 구배를 사용하는 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-((3-(3-브로모페닐)옥세탄-3-일)메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸(199 mg, 91%)을 얻었다.
제4 중간체인 3-((3-(3-브로모페닐)옥세탄-3-일)메틸)-4H-1,2,4-트리아졸은 다음과 같이 합성될 수 있다. 메틸렌 클로라이드(2.3 mL) 중 5-((3-(3-브로모페닐)옥세탄-3-일)메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸(199 mg, 0.47 mmol, 1 당량)의 용액에 트리플루오로아세트산(0.71 mL, 9.4 mmol, 20 당량)을 첨가했다. 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반하고 이 시점에서 추가 부분의 트리플루오로아세트산(0.3 mL, 4.0 mmol, 8.6 당량)을 첨가했다. 용액을 22 시간 동안 실온에서 교반하고 포화 수성 소듐 비카르보네이트에 부었다. 용액을 메틸렌 클로라이드로 세 번 추출하고 조합된 추출물을 소듐 설페이트로 건조하고, 농축하고 메틸렌 클로라이드/메탄올 구배를 사용하는 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-((3-(3-브로모페닐)옥세탄-3-일)메틸)-4H-1,2,4-트리아졸(93 mg, 67%)을 얻었다.
제5 중간체인 3-((3-(3-브로모페닐)옥세탄-3-일)메틸)-4-(디플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸은 다음과 같이 합성될 수 있다. 3-((3-(3-브로모페닐)옥세탄-3-일)메틸)-4H-1,2,4-트리아졸(93 mg, 0.32 mmol, 1 당량), 소듐 클로로디플루오로아세테이트(62.7 mg, 0.41 mmol, 1.3 당량) 및 포타슘 카르보네이트(50 mg, 0.51 mmol, 1.6 당량)가 들어 있는 바이알에 아세토니트릴(2.1 mL)을 첨가하고 반응물을 90℃로 1.5 시간 동안 가열했다. 1.5 시간 후 추가 부분의 소듐 클로로디플루오로아세테이트(62.7 mg, 0.41 mmol, 1.3 당량) 및 포타슘 카르보네이트(50 mg, 0.51 mmol, 1.6 당량)를 첨가하고 반응물을 추가 2.5 시간 동안 90℃에서 교반했다. 용액을 포화 수성 소듐 비카르보네이트에 붓고 메틸렌 클로라이드로 세 번 추출했다. 조합된 추출물을 소듐 설페이트로 건조하고, 농축하고, 분취용 HPLC로 정제하여 3-((3-(3-브로모페닐)옥세탄-3-일)메틸)-4-(디플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸(17 mg, 16%)을 얻었다.
화합물 266을 형성하기 위해, 3-((3-(3-브로모페닐)옥세탄-3-일)메틸)-4-(디플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸(15 mg, 0.044 mmol, 1 당량), (S)-6-((2-이소프로필-4-메틸피페라진-1-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온(23.2 mg, 0.065 mmol, 1.5 당량), Me4tBuXPhos Pd G3(2.0 mg, 0.0022 mmol, 0.05 당량), Me4tBuXPhos(2.2 mg, 0.0044 mmol, 0.10 당량), 세슘 카르보네이트(31 mg, 0.10 mmol, 2.2 당량)가 들어 있는 바이알에 t-부탄올(0.44 mL)을 첨가했다. 반응물을 100℃에서 6 시간 동안 가열하고 이 시점에서 이를 포화 수성 소듐 비카르보네이트에 붓고 메틸렌 클로라이드로 세 번 추출했다. 조합된 추출물을 소듐 설페이트로 건조하고, 농축하고, 분취용 HPLC로 정제하여 (S)-2-(3-(3-((4-(디플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)옥세탄-3-일)페닐)-6-((2-이소프로필-4-메틸피페라진-1-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온(19.5 mg, 72%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.82 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.84 (dd, J = 8.0, 2.1 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 58.4 Hz, 1H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 6.95 (dd, J = 7.2, 1.7 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.96 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.92 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.22 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.50-3.18 (m, 2H), 2.63 (ddd, J = 12.2, 8.0, 4.6 Hz, 2H), 2.34 - 2.17 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.02 - 1.88 (m, 2H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS: 619.2 [M+H]+.
실시예 71: 화합물 267 및 268
화합물 267 (2-(3-(3-((R)-(4-(디플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)플루오로메틸)옥세탄-3-일)페닐)-6-(((S)-2-이소프로필-4-메틸피페라진-1-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온) 및 268 2-(3-(3-((S)-(4-(디플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)플루오로메틸)옥세탄-3-일)페닐)-6-(((S)-2-이소프로필-4-메틸피페라진-1-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온은 다음과 같이 합성될 수 있다.
화합물 267 화합물 268
제1 중간체인 5-((3-(3-브로모페닐)옥세탄-3-일)플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸은 다음과 같이 합성될 수 있다. 메틸렌 클로라이드(16.0 mL) 중 (3-(3-브로모페닐)옥세탄-3-일)(1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메탄올(703 mg, 1.6 mmol, 1 당량)의 -78℃ 용액에 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드(1.76 mL의 메틸렌 클로라이드 중 1M 용액, 1.76 mmol, 1.1 당량)를 첨가했다. 반응물을 20 분 후 0 ℃로 가온하고 1 시간 동안 교반했다. 1 시간 후 반응물을 포화 수성 소듐 비카르보네이트에 붓고 메틸렌 클로라이드로 세 번 추출했다. 조합된 추출물을 소듐 설페이트로 건조하고, 농축하고 메틸렌 클로라이드/메탄올 구배를 사용하는 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-((3-(3-브로모페닐)옥세탄-3-일)플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸(666 mg, 94%)을 얻었다.
제2 중간체인 3-((3-(3-브로모페닐)옥세탄-3-일)플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸은 다음과 같이 합성될 수 있다. 메틸렌 클로라이드(7.6 mL) 중 5-((3-(3-브로모페닐)옥세탄-3-일)플루오로메틸)-1-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸(666 mg, 1.51 mmol, 1 당량)의 용액에 트리플루오로아세트산(1.7 mL)을 첨가했다. 반응물을 실온에서 4 시간 동안 교반하고 이 시점에 용액을 포화 수성 소듐 비카르보네이트에 조심스럽게 붓고 메틸렌 클로라이드로 세 번 추출했다. 조합된 추출물을 소듐 설페이트로 건조하고, 농축하고 메틸렌 클로라이드/메탄올 구배를 사용하는 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-((3-(3-브로모페닐)옥세탄-3-일)플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸(322 mg, 69%)을 얻었다.
제3 중간체인 3-((3-(3-브로모페닐)옥세탄-3-일)플루오로메틸)-4-(디플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸은 다음과 같이 합성될 수 있다. 아세토니트릴(7.1 mL) 중 3-((3-(3-브로모페닐)옥세탄-3-일)플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸(333 mg, 1.07 mmol, 1 당량)의 용액에 소듐 클로로디플루오로아세테이트(211 mg, 1.4 mmol, 1.3 당량) 및 포타슘 카르보네이트(170 mg, 1.7 mmol, 1.6 당량)를 첨가했다. 반응물을 100 ℃로 7.5 시간 동안 가열했다. 용액을 포화 수성 소듐 비카르보네이트에 붓고, 메틸렌 클로라이드로 세 번 추출했다. 조합된 추출물을 소듐 설페이트로 건조하고, 농축하고, 분취용 HPLC로 정제하여 3-((3-(3-브로모페닐)옥세탄-3-일)플루오로메틸)-4-(디플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸(24.5 mg, 6.3%)을 얻었다.
제4 중간체인 2-(3-(3-((4-(디플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)플루오로메틸)옥세탄-3-일)페닐)-6-(((S)-2-이소프로필-4-메틸피페라진-1-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온은 다음과 같이 합성될 수 있다. 3-((3-(3-브로모페닐)옥세탄-3-일)플루오로메틸)-4-(디플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸(24.5 mg, 0.069 mmol, 1 당량), (S)-6-((2-이소프로필-4-메틸피페라진-1-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온(중간체 S; 37 mg, 0.10 mmol, 1.5 당량), Me4tBuXPhos Pd G3(3.1 mg, 0.0035 mmol, 0.05 당량), Me4tBuXPhos(3.5 mg, 0.0069 mmol, 0.10 당량), 세슘 카르보네이트(49.5 mg, 0.15 mmol, 2.2 당량)가 들어 있는 바이알에 t-부탄올(0.69 mL)을 첨가했다. 반응물을 100℃에서 20 시간 동안 가열하고 이 시점에서 이를 포화 수성 소듐 비카르보네이트에 붓고 메틸렌 클로라이드로 세 번 추출했다. 조합된 추출물을 소듐 설페이트로 건조하고, 농축하고, 분취용 HPLC로 정제하여 2-(3-(3-((4-(디플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)플루오로메틸)옥세탄-3-일)페닐)-6-(((S)-2-이소프로필-4-메틸피페라진-1-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온(14 mg, 32%)을 얻었다.
이전 단계의 생성물의 분리는 2-(3-(3-((R)-(4-(디플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)플루오로메틸)옥세탄-3-일)페닐)-6-(((S)-2-이소프로필-4-메틸피페라진-1-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온 및 2-(3-(3-((S)-(4-(디플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)플루오로메틸)옥세탄-3-일)페닐)-6-(((S)-2-이소프로필-4-메틸피페라진-1-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온을 제공한다.
최종 단계에서, 2-(3-(3-((4-(디플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)플루오로메틸)옥세탄-3-일)페닐)-6-(((S)-2-이소프로필-4-메틸피페라진-1-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온(14 mg)이 카이랄 SFC를 거쳐 이성질체(화합물 267, 268) 2-(3-(3-((R)-(4-(디플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)플루오로메틸)옥세탄-3-일)페닐)-6-(((S)-2-이소프로필-4-메틸피페라진-1-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온, 및 2-(3-(3-((S)-(4-(디플루오로메틸)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)플루오로메틸)옥세탄-3-일)페닐)-6-(((S)-2-이소프로필-4-메틸피페라진-1-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온의 혼합물을 제공했다. 5 mg의 각 거울상이성질체를 얻었다.
제1 이성질체: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.98 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.94 - 7.84 (m, 2H), 7.72 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 58.1 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 1H), 6.42 (d, J = 46.0 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.24 (dd, J = 6.4, 1.5 Hz, 1H), 5.20 (dd, J = 6.9, 2.1 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.83 (dd, J = 6.4, 4.0 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 2.63 (dt, J = 13.6, 9.6 Hz, 2H), 2.52-2.48 (m, 1H), 2.35 - 2.17 (m, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.02 - 1.86 (m, 2H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS: 637.2 [M+H]+.
제2 이성질체: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.98 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.95 - 7.86 (m, 2H), 7.71 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 58.1 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 46.1 Hz, 1H), 5.36 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.24 (dd, J = 6.5, 1.5 Hz, 1H), 5.20 (dd, J = 6.9, 2.1 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.83 (dd, J = 6.4, 4.0 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 2.68 - 2.54 (m, 2H), 2.52-2.48 (m, 1H), 2.34 - 2.17 (m, 3H), 2.14 (s, 3H) 2.02 - 1.82 (m, 2H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS: 637.3 [M+H]+.
실시예 72: 화합물 269 및 270
화합물 269 (2-(3-(3-((R)-플루오로(4-플루오로-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸)옥세탄-3-일)페닐)-6-(((S)-2-이소프로필-4-메틸피페라진-1-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온) 및 270 2-(3-(3-((S)-플루오로(4-플루오로-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸)옥세탄-3-일)페닐)-6-(((S)-2-이소프로필-4-메틸피페라진-1-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온은 다음과 같이 합성될 수 있다.
화합물 269 화합물 270
제1 중간체인 (3-(3-브로모페닐)옥세탄-3-일)(4-플루오로-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메탄올은 다음과 같이 합성될 수 있다. -78℃에서 THF(2.9 mL) 중 4-플루오로-1-메틸-1H-이미다졸(71 mg, 0.71 mmol, 1.2 당량)의 용액에 n-부틸리튬(0.4 mL의 헥산 중 1.6 M 용액, 0.64 mmol, 1.1 당량)을 첨가했다. 반응물을 5 분 후 -40℃로 가온하고 상기 온도에서 30 분 동안 교반하고 이 시점에서 -78℃로 재냉각하고 3-(3-브로모페닐)옥세탄-3-카브알데히드(140 mg, 0.59 mmol, 1 당량)를 소량의 THF에 첨가했다. 용액을 -78℃에서 1 시간 동안 교반했다. 1 시간 후 반응물을 포화 수성 소듐 비카르보네이트에 붓고 메틸렌 클로라이드로 세 번 추출했다. 조합된 추출물을 소듐 설페이트로 건조하고, 농축하고 메틸렌 클로라이드/메탄올 구배를 사용하는 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (3-(3-브로모페닐)옥세탄-3-일)(4-플루오로-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메탄올(123 mg, 62%)을 얻었다.
제2 중간체인 2-((3-(3-브로모페닐)옥세탄-3-일)플루오로메틸)-4-플루오로-1-메틸-1H-이미다졸은 다음과 같이 합성될 수 있다. 메틸렌 클로라이드(3.6 mL) 중 (3-(3-브로모페닐)옥세탄-3-일)(4-플루오로-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메탄올(123 mg, 0.36 mmol, 1 당량)의 -78℃ 용액에 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드(0.40 mL의 메틸렌 클로라이드 중 1M 용액, 0.40 mmol, 1.1 당량)를 첨가했다. 반응물을 잠시 -78℃에서 교반한 후 0℃로 가온하고 상기 온도에서 2 시간 동안 교반했다. 2 시간 후, 반응물을 포화 수성 소듐 비카르보네이트에 붓고 메틸렌 클로라이드로 세 번 추출했다. 조합된 추출물을 소듐 설페이트로 건조하고, 농축하고 메틸렌 클로라이드/메탄올 구배를 사용하는 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-((3-(3-브로모페닐)옥세탄-3-일)플루오로메틸)-4-플루오로-1-메틸-1H-이미다졸(65 mg, 62%)을 얻었다.
제3 중간체인 2-(3-(3-(플루오로(4-플루오로-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸)옥세탄-3-일)페닐)-6-(((S)-2-이소프로필-4-메틸피페라진-1-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온은 다음과 같이 합성될 수 있다. 2-((3-(3-브로모페닐)옥세탄-3-일)플루오로메틸)-4-플루오로-1-메틸-1H-이미다졸(34 mg, 0.098 mmol, 1 당량), (S)-6-((2-이소프로필-4-메틸피페라진-1-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온(중간체 S; 35 mg, 0.098 mmol, 1 당량), Me4tBuXPhos Pd G3(3.5 mg, 0.0039 mmol, 0.04 당량), Me4tBuXPhos(4.9 mg, 0.0098mmol, 0.10 당량), K3PO4(43 mg, 0.20 mmol, 2.0 당량)이 들어 있는 바이알에 t-부탄올(0.49 mL)을 첨가했다. 반응물을 80℃에서 24 시간 동안 가열하고 이 시점에서 이를 포화 수성 소듐 비카르보네이트에 붓고 메틸렌 클로라이드로 세 번 추출했다. 조합된 추출물을 소듐 설페이트로 건조하고, 농축하고, 메틸렌 클로라이드/메탄올 구배를 사용하는 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(3-(3-(플루오로(4-플루오로-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸)옥세탄-3-일)페닐)-6-(((S)-2-이소프로필-4-메틸피페라진-1-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온(16 mg, 26%)을 얻었다.
이성질체의 혼합물인 화합물 269 2-(3-(3-((R)-플루오로(4-플루오로-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸)옥세탄-3-일)페닐)-6-(((S)-2-이소프로필-4-메틸피페라진-1-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온, 및 화합물 270 2-(3-(3-((S)-플루오로(4-플루오로-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸)옥세탄-3-일)페닐)-6-(((S)-2-이소프로필-4-메틸피페라진-1-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온은 다음과 같이 분리될 수 있다.
2-(3-(3-(플루오로(4-플루오로-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸)옥세탄-3-일)페닐)-6-(((S)-2-이소프로필-4-메틸피페라진-1-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온(16 mg)이 카이랄 SFC를 거쳐 단리된 화합물: 2-(3-(3-((R)-플루오로(4-플루오로-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸)옥세탄-3-일)페닐)-6-(((S)-2-이소프로필-4-메틸피페라진-1-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온, 및 2-(3-(3-((S)-플루오로(4-플루오로-1-메틸-1H-이미다졸-2-일)메틸)옥세탄-3-일)페닐)-6-(((S)-2-이소프로필-4-메틸피페라진-1-일)메틸)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온을 제공했다. 단리된 4.6 mg의 제1 이성질체 및 4.7 mg의 제2 이성질체.
제1 이성질체: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.03 - 7.88 (m, 3H), 7.49 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00 (dt, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 6.02 (dd, J = 46.3, 1.3 Hz, 1H), 5.40 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 5.22 - 5.14 (m, 2H), 5.08 (dd, J = 6.7, 2.2 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 4.80 (dd, J = 6.1, 3.4 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.62 (t, J = 11.9 Hz, 2H), 2.33 - 2.17 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 1.94 (q, J = 9.6 Hz, 2H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS: 618.3 [M+H]+.
제2 이성질체: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 - 7.90 (m, 3H), 7.49 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.39 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 - 6.96 (m, 1H), 6.73 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 1H), 6.12 - 5.92 (m, 1H), 5.40 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.24 - 5.13 (m, 2H), 5.08 (dd, J = 6.8, 2.2 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 4.80 (dd, J = 6.1, 3.5 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 2.62 (t, J = 11.3 Hz, 2H), 2.33 - 2.17 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 1.95 (q, J = 10.4 Hz, 2H), 0.93 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS: 618.3 [M+H]+.
실시예 73: 화합물 271 및 272
화합물 271 ((S)-2-(3-(3-((4-에틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)플루오로메틸)옥세탄-3-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온) and 화합물 272 ((R)-2-(3-(3-((4-에틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)플루오로메틸)옥세탄-3-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온)은 다음과 같이 합성될 수 있다.
화합물 271 화합물 272
제1 중간체인 (3-(3-브로모페닐)옥세탄-3-일)(4-에틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올은 다음과 같이 합성될 수 있다. -40℃에서 디메톡시에탄(5.2 mL) 중 4-에틸-4H-1,2,4-트리아졸(121 mg, 1.24 mmol, 1.2 당량)의 용액에 n-부틸리튬(0.71 mL의 헥산 중 1.6M 용액, 1.14 mmol, 1.1 당량)을 첨가했다. 용액을 -40℃에서 30 분 동안 교반하고 이 시점에서 3-(3-브로모페닐)옥세탄-3-카브알데히드(250 mg, 1.04 mmol, 1 당량)을 소량의 디메톡시에탄에 첨가했다. 용액을 -40℃에서 40 분 동안 교반했다. 40 분 후, 반응물을 포화 수성 소듐 비카르보네이트에 붓고 메틸렌 클로라이드로 세 번 추출했다. 조합된 추출물을 소듐 설페이트로 건조하고, 농축하고 메틸렌 클로라이드/메탄올 구배를 사용하는 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (3-(3-브로모페닐)옥세탄-3-일)(4-에틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올(88 mg, 26%)을 얻었다.
제2 중간체인 3-((3-(3-브로모페닐)옥세탄-3-일)플루오로메틸)-4-에틸-4H-1,2,4-트리아졸은 다음과 같이 합성될 수 있다. -78℃에서 디클로로메탄(2.2 mL) 중 (3-(3-브로모페닐)옥세탄-3-일)(4-에틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올(146 mg, 0.43 mmol, 1 당량)의 용액에 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드(0.52 mL의 디클로로메탄 중 1M 용액, 0.52 mmol, 1.2 당량)를 첨가하고 반응물을 0℃로 가온했다. 1.5 시간 후, 반응물을 포화 수성 소듐 비카르보네이트에 붓고 메틸렌 클로라이드로 세 번 추출했다. 조합된 추출물을 소듐 설페이트로 건조하고, 농축하고 메틸렌 클로라이드/메탄올 구배를 사용하는 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-((3-(3-브로모페닐)옥세탄-3-일)플루오로메틸)-4-에틸-4H-1,2,4-트리아졸(92 mg, 63%)을 얻었다.
제3 중간체인 2-(3-(3-((4-에틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)플루오로메틸)옥세탄-3-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온은 다음과 같이 합성될 수 있다. 3-((3-(3-브로모페닐)옥세탄-3-일)플루오로메틸)-4-에틸-4H-1,2,4-트리아졸(45 mg, 0.13 mmol, 1 당량), 4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온(27 mg, 0.13 mmol, 1 당량), Me4tBuXPhos Pd G3(4.7 mg, 0.0053 mmol, 0.04 당량), Me4tBuXPhos(6.6 mg, 0.013 mmol, 0.10 당량), K3PO4(56 mg, 0.26 mmol, 2.0 당량)가 들어 있는 바이알에 t-부탄올(0.53 mL)을 첨가했다. 용액을 80℃로 21 시간 동안 가열하고 이 시점에서 이를 포화 수성 소듐 비카르보네이트에 붓고 메틸렌 클로라이드로 세 번 추출했다. 조합된 추출물을 소듐 설페이트로 건조하고, 농축하고, 메틸렌 클로라이드/메탄올 구배를 사용하는 실리카 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 이성질체의 혼합물을 얻었다: 2-(3-(3-((4-에틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)플루오로메틸)옥세탄-3-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온(39 mg, 64%).
개별 화합물 271 및 272인 (R)-2-(3-(3-((4-에틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)플루오로메틸)옥세탄-3-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온 and (S)-2-(3-(3-((4-에틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)플루오로메틸)옥세탄-3-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온이 다음과 같이 얻어질 수 있다.
2-(3-(3-((4-에틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)플루오로메틸)옥세탄-3-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온(39 mg)이 카이랄 SFC를 거쳐 R)-2-(3-(3-((4-에틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)플루오로메틸)옥세탄-3-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온 및 (S)-2-(3-(3-((4-에틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)플루오로메틸)옥세탄-3-일)페닐)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온 단리된 17 mg의 제1 이성질체 및 17 mg의 제2 이성질체를 제공했다.
제1 이성질체: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (s, 1H), 8.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.05 (dt, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.91 (ddd, J = 8.2, 2.3, 0.9 Hz, 1H), 7.83 - 7.77 (m, 1H), 7.62 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 - 7.00 (m, 1H), 6.26 (d, J = 46.3 Hz, 1H), 5.48 - 5.42 (m, 1H), 5.25 (dd, J = 6.1, 1.7 Hz, 1H), 5.18 (dd, J = 6.8, 2.2 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.82 (dd, J = 6.2, 3.8 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 14.1, 7.1 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 14.1, 7.1 Hz, 1H), 1.02 (t, J = 7.3 Hz, 3H). LCMS: 461.1 [M+H]+.
제2 이성질체: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (s, 1H), 8.08 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.05 (dt, J = 7.8, 0.9 Hz, 1H), 7.91 (ddd, J = 8.3, 2.3, 0.9 Hz, 1H), 7.83 - 7.77 (m, 1H), 7.62 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.04 (ddd, J = 7.9, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 46.3 Hz, 1H), 5.45 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.25 (dd, J = 6.2, 1.7 Hz, 1H), 5.18 (dd, J = 6.8, 2.2 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.82 (dd, J = 6.1, 3.9 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 14.1, 7.1 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 14.1, 7.1 Hz, 1H), 1.02 (t, J = 7.3 Hz, 3H). LCMS: 461.1 [M+H]+.
실시예 74: 화합물 273 및 274
화합물 273 (2-(3-(3,3-디플루오로-1-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로부틸)페닐)-6-((2S,6S)-6-에틸피페리딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온), 및 274 (2-(3-(3,3-디플루오로-1-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로부틸)페닐)-6-((2R,6R)-6-에틸피페리딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온)은 반응식 66, 도 48에 따라 합성될 수 있다.
화합물 273 화합물 274
제1 중간체인 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온은 다음과 같이 합성될 수 있다. 1,4-디옥산(70 mL) 중 6-브로모-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온(2.0 g, 7.14 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (2.2 g, 8.57 mmol), 포타슘 아세테이트(2.1 g, 21.43 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드(0.5 g, 0.71 mmol)의 혼합물을 80 ℃에서 3 시간 동안 질소 보호 하에 교반했다. 반응물을 감압 하에 농축하고 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(이동상: 메탄올/디클로로메탄, 구배 0% 내지 10%)로 정제하여 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온(2.3 g, 98% 수율)을 갈색 고체로 얻었다. LCMS [M+H]+ = 328.2.
제2 중간체인 6-(6-에틸피리딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온은 다음과 같이 합성될 수 있다. 1,4-디옥산(65 mL) 중 6-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온(2.5 g, 7.74 mmol), 2-브로모-6-에틸-피리딘(1.2 g, 6.45 mmol), 세슘 카르보네이트(6.3 g, 19.35 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드(471.9 mg, 0.64 mmol)의 혼합물을 90 ℃에서 16 시간 동안 질소 분위기 하에 교반했다. 반응 용액을 감압 하에 농축하고 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(이동상: 메탄올/디클로로메탄, 구배 0% 내지 6%)로 정제하여 6-(6-에틸피리딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온(1.7 g, 86% 수율)을 백색 고체로 얻었다. LCMS [M+H]+ = 307.0.
제3 중간체인 6-(6-에틸피페리딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온은 다음과 같이 합성될 수 있다. 메탄올(20 mL) 및 아세트산(4 mL) 중 6-(6-에틸-2-피리딜)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온(700 mg, 2.29 mmol)의 용액에 플래티늄(IV) 옥사이드(52 mg, 0.23 mmol)를 첨가했다. 이후 혼합물을 25 ℃에서 16 시간 동안 H2 분위기(15 Psi) 하에 교반했다. 반응 용액을 여과한 다음 여과액을 농축하여 미정제 6-(6-에틸-2-피페리딜)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온(700 mg, 98% 수율)을 백색 고체로 얻었다. LCMS [M+H]+ = 313.1.
2-메틸-2-프로판올(10 mL) 중 3-((1-(3-브로모페닐)-3,3-디플루오로시클로부틸)메틸)-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸(376 mg, 1.15 mmol), 6-(6-에틸피페리딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온(300 mg, 0.96 mmol), 세슘 카르보네이트(939 mg, 2.88 mmol) 및 Xantphos Pd G3(199 mg, 0.19 mmol)의 혼합물을 100 ℃에서 16 시간 동안 질소 분위기 하에 교반했다. 혼합물을 감압 하에 농축한 다음 잔류물을 분취용 TLC(용매 구배: 디클로로메탄 중 10% 메탄올)로 정제하여 이성질체인 화합물 273 및 274의 혼합물을 얻었다. 백색 고체로서 2-(3-(3,3-디플루오로-1-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로부틸)페닐)-6-(6-에틸피페리딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온(130 mg, 24% 수율).
상기 혼합물을 카이랄 SFC(0.1% 암모늄 하이드록사이드 사용, 컬럼 = Daicel Chiralcel OD-H; 컬럼 치수 = 250 mm × 30 mm × 5 μm; 검출 파장 = 220 nM; 유량 = 80 mL/분; 이동상: A: CO2 B: 에탄올(0.05% DEA); 구배 5% 내지 40%; 컬럼 온도: 40℃)로 추가로 정제하여 잠정적으로 할당된 화합물을 얻었다:
2-(3-(3,3-디플루오로-1-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로부틸)페닐)-6-((2S,6S)-6-에틸피페리딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온(피크 1, 체류 시간 = 4.641 분) (44 mg, 32% 수율). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.16 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.49 - 7.47 (m, 1H), 7.38 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.92 - 3.87 (m, 1H), 3.35 (s, 2H), 3.28 - 3.22 (m, 2H), 3.10 - 2.97 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.67 - 2.58 (m, 1H), 1.98 - 1.91 (m, 1H), 1.88 - 1.79 (m, 2H), 1.63 - 1.44 (m, 4H), 1.21 - 1.09 (m, 1H), 0.96 (t, J = 7.6 Hz, 3H) LCMS: [M+H]+ = 574.3.
2-(3-(3,3-디플루오로-1-((4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)메틸)시클로부틸)페닐)-6-((2R,6R)-6-에틸피페리딘-2-일)-4-(트리플루오로메틸)이소인돌린-1-온(피크 2, 체류 시간 = 4.845 분) (51 mg, 37% 수율). 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4) δ 8.16 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.49 - 7.47 (m, 1H), 7.38 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.92 - 3.87 (m, 1H), 3.35 (s, 2H), 3.28 - 3.22 (m, 2H), 3.08 - 2.97 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.68 - 2.59 (m, 1H), 1.99 - 1.91 (m, 1H), 1.88 - 1.79 (m, 2H), 1.63 - 1.45 (m, 4H), 1.21 - 1.10 (m, 1H), 0.96 (t, J = 7.6 Hz, 3H). LCMS: [M+H]+ = 574.3.
실시예 75: 추가의 이소인돌린-1-온 화합물에 대한 정량적 데이터
추가 이소인돌린-1-온 화합물은 본원의 방법에 따라 합성될 수 있다. 이러한 화합물의 예에 대한 정량적 데이터는 다음과 같다.
추가 이소인돌린-1-온 화합물에 대한 정량적 분석 데이터
실시예 76: Cbl-b 및 C-cbl LCK Ub TR-FRET 검정
화합물은 384-웰 폴리프로필렌 플레이트(#P-05525-BC; Labcyte)에서 DMSO에 3-배 연속 희석되어 각 화합물의 10 가지 농도(최고 농도 = 2 mM)의 소스 플레이트를 생성했다. 80 nL의 DMSO 또는 화합물을 Labcyte Echo을 사용하여 검은색 384-웰 ProxiPlate(#6008260; PerkinElmer)의 각 웰로 옮겼다. 1x 검정 완충액(50 mM HEPES pH7.0, 100 mM NaCl, 0.01% BSA, 0.01% Triton-X100, 1 mM DTT), 2x 효소 용액(1x 검정 완충액 중 16 nM Biotin-Cbl-b 또는 12 nM Biotin-c-Cbl), 2x 키나아제 혼합물(검정 완충액 중 120 nM His-LCK, 1 mM ATP, 10 mM MgCl2) 및 2.33x 검출 혼합물(4.66x 용액 1: 163 nM Anti-HA-D2 항체(#610HADAB; PerkinElmer), 27.96 nM 스트렙타비딘-EU(#AD0062; PerkinElmer), 1x 검정 완충액 중 1.398 mM EDTA + 1x 검정 완충액 중 4.66x 용액 2: 2.796 μM UBE2D2/메틸화-HA-유비퀴틴 티오에스테르 부가생성물(BostonBiochem))을 제조했다. 4 μL의 2x 효소 용액을 화합물이 들어 있는 각 웰에 첨가하고, 잠시 원심분리하여 혼합하고, 60 분 동안 실온에서 인큐베이션했다. 4 μL의 2x 키나아제 혼합물을 첨가하고, 잠시 원심분리하여 혼합하고, 90 분 동안 실온에서 인큐베이션했다. 6 μL의 검출 혼합물을 모든 웰에 첨가하고 잠시 원심분리한 후 20 분 동안 실온에서 인큐베이션했다. 플레이트는 340 nm 여기, 615 및 665 nm 방출에서 Envision을 사용하여 TR-FRET에 대해 판독되었고, 웰당 4 번 깜박였다. 저 대조군으로서 LCK를 사용하지 않고 고 대조군으로서 DMSO를 사용하여 IC50이 생성되었다.
예시적인 이소인돌린-1-온 화합물에 대한 선택도 데이터
화합물
129 		화합물
156 		화합물
201
cbl-b Lck HTRF
IC50 (μM)		 0.13 0.92 0.22
c-cbl Lck HTRF
IC50 (μM)		 0.46 5.2 3.0
선택도 배율 3.6x 5.6x 13.6x
실시예 77: PBMC IL-2 검정
본원에 기재된 화합물에 대한 면역 반응은 하기 프로토콜에 따라 수행되는 PBMC IL-2 검정을 통해 평가될 수 있다. PBMC(#A19K379053, A19K261022; TPCS)는 완전 배지: 1640 배지(#2085568; Gibco), 10% FBS(#SH30084.03; HyClone), 및 1x pen/strep로 해동된다. 화합물은 Tecan EVO를 사용하여 384-웰 폴리프로필렌 플레이트(#P-05525-BC; Labcyte)에서 DMSO에 3-배 연속 희석되어 각 화합물의 10 가지 농도(최고 농도 = 4 mM)의 소스 플레이트를 생성한다. 화합물은 Labcyte Echo를 사용하여 96-웰 플레이트(#6005680; PerkinElmer)에 분배되고; 각 대조군 및 화합물의 최종 분배 부피는 1000 nL이다 (최종 DMSO = 0.5%). 밤새 회수한 후, 세포를 2x105 세포/웰로 화합물이 들어 있는 96-웰 플레이트에 시딩하고 37℃, 5% CO2에서 30 분 동안 인큐베이션했다. 세포를 20 μL/웰 완전 배지에 희석된 1/10 TransAct(#130-111-160; Miltenyi)를 첨가하여 자극하고, 2 분 동안 600 rpm에서 진탕기에 두고, 24 시간 동안 37℃, 5% CO2에서 인큐베이션했다. 플레이트를 1200 rpm에서 5 분 동안 원심분리하고 120 μL 세포 상청액을 수집한다. 상청액을 10-배 희석하고 각 샘플의 IL-2 농도가 제조사의 설명서에 따라 IL-2 MSD 키트(#K151AHB-4; MSD)를 사용하여 결정된다.
실시예 78: 간 마이크로솜 대사 안정성 검정
테스트 화합물의 대사 안정성은 풀링된 래트, 마우스, 개 및 시노몰구스 원숭이 간 마이크로솜(BD Biosciences, San Jose, CA)에서 평가되었다. 인큐베이션 조건은 다음과 같았다: 0.1 M 포타슘 포스페이트 완충액 (pH 7.4) 중 1 μM의 테스트된 화합물, 1 mM NADPH, 0.5 mg/mL 마이크로솜 단백질. 5 분의 사전 인큐베이션 기간 후, NADPH 및 테스트 화합물을 인산염 완충 식염수에 희석된 마이크로솜에 첨가하여 효소 반응이 개시되었다. 혼합물을 37 ℃에서 0, 20, 40 및 60 분 동안 인큐베이션했다.
화합물 농도는 LC-MS/MS에 의해 평가되었다. 마이크로솜 안정성 데이터에 기초한 고유 청소율은 기질 고갈 방법을 사용하여 결정되고 균질화 모델(well-stirred model)을 사용하여 간 청소율로 스케일링되었다 (Obach, R. S.; Baxter, J. G.; Liston, T. E.; Silber, B. M.; Jones, B. C.; MacIntyre, F.; Rance, D. J.; Wastall, P., "The Prediction of Human Pharmacokinetic Parameters from Preclinical and in vitro Metabolism Data", J. Pharmacol. Exp. Ther., (1997), 283 (1), 46-58).
실시예 79: 간세포 대사 안정성 검정
테스트 화합물의 대사 안정성 검정은 동결보존 풀링된 래트, 마우스, 개 및 시노몰구스 원숭이 간세포(CellzDirect; Durham, NC, USA)에서 평가되었다. 세포의 막 무결성은 트리판 블루 배제에 의해 평가되었다. 테스트 화합물(0.1% 디메틸설폭사이드가 있는 1.0 μM)이 세포(0.5 백만 세포/mL)와 함께 37 ℃에서 95% 공기/5% CO2 분위기에서 0, 20, 40 또는 60 분 동안 인큐베이션되었다. 간세포 인큐베이션에서 테스트 화합물의 농도는 LC/MS/MS에 의해 결정되었다. 고유 청소율은 기질 고갈 방법을 사용하여 결정되고 간 마이크로솜 대사 안정성 검정을 위해 위에 기재된 바와 같이 균질화 모델을 사용하여 간 청소율로 스케일링되었다.
예시의 목적으로, 본 출원으로부터 선택된 화합물에 대한 간 마이크로솜 및 간세포 안정성 데이터가 아래에 나타난다.
대표적인 이소인돌린-1-온 화합물에 대한 간 마이크로솜 및 간세포 데이터
화합물 68 화합물 74 화합물 86
간 마이크로솜 예측 CLhep
(mL/분/kg)
래트 / 마우스 / 개		 6 / 14 / 12 15 / 37 / 19 7 / 27 / 14
간세포 예측 CLhep
(mL/분/kg)
래트 / 마우스 / 개		 19 / 37 / - 11 / 35 / - 12 / 36 / -
실시예 80: 시험관내 혈장 단백질 결합
시험관내 혈장 단백질 결합(n = 2)이 8000 달톤의 분자량 컷오프로 Rapid Equilibrium Dialysis(RED) 장치(Pierce Biotechnology / Thermo Fisher Scientific; Rockford, IL)를 사용하여 평형 투석에 의해 풀링된 마우스, 래트 및 인간 혈장(Bioreclamation, Inc., Hicksville, NY)에서 결정되었다. 테스트 화합물을 혈장에 첨가했다. 혈장 샘플은 인산염 완충 식염수로 37 ℃에서 4 시간 동안 평형화되었다. 투석 후 혈장 및 완충액 샘플의 화합물 농도를 LC-MS/MS로 측정했다. 각 화합물에 대한 혈장 중 미결합 분율 퍼센트는 투석 후 완충액 중의 화합물 농도를 투석 후 혈장에서 측정된 농도로 나누고 100%을 곱하여 계산되었다.
실시예 81: gMDCK(Madin-Darby Canine Kidney) 세포의 시험관내 투과성 검정
테스트 화합물의 투과성은 gMDCK 세포(American Type Culture Collection; Manassas, VA)에서 결정되었고, 표 5에 나타나며, 이는 이들 화합물이 이전에 알려진 것보다 현저하게 개선된 투과성을 가짐을 입증한다. 사용 4일 전에, MDCK 세포를 24 웰 플레이트에 2.5×105 세포/mL의 농도로 시딩했다. 화합물을 10 μM 농도의 10 mM HEPES(Invitrogen Corporation, Grand Island, NY)가 있는 행크스 균형 염으로 이루어진 수송 완충액에 용해하고, 투과성을 3 시간 인큐베이션 후 정단으로부터 기저측(A-B) 및 기저측으로부터 정단(B-A) 방향으로 평가했다. 루시퍼 옐로우(Sigma Aldrich, St. Louis, MO)를 세포 단층 무결성 마커로서 사용했다. 공여 및 수여 구획에서 테스트 화합물 농도가 LC-MS/MS에 의해 결정되었다. 테스트 화합물의 겉보기 투과성(Papp)은 다음과 같이 결정되었다:
Papp = (dQ/dt)*(1/AC0)
여기서 dQ/dt는 수여 구획에서 화합물 출현 속도이고, Q는 화합물의 양이고, C0은 공여 구획의 농도이고 A는 삽입물의 표면적이다. 유출 비율은 Papp, B-A / Papp, A-B로 계산되었다.
대표적인 이소인돌린-1-온 화합물에 대한 투과성 데이터
WO2019148005의 실시예 520 화합물 27 화합물 127
gMDCK Papp A-B (비율) 0.96 (1.17) 16.3 (0.64) 14.1 (0.72)
실시예 82: 가역적 CYP 억제
본원에 기재된 화합물에 의한 가역적 CYP 억제는 본원에 참조로 포함되는 Halladay, J. S.; Delarosa, E. M.; Tran, D.; Wang, L.; Wong, S.; Khojasteh, S. C., "High-Throughput, 384-Well, LC-MS/MS CYP Inhibition Assay Using Automation, Cassette-Analysis Technique, and Streamlined Data Analysis", Drug. Metab. Lett. 2011, 5 (3), 220-230에 기재된 프로토콜에 의해 측정될 수 있다.
실시예 83: CYP3A 시간 의존성 억제(TDI)
본원에 기재된 화합물에 의한 시간 의존성 억제는 다양한 방법에 의해 측정될 수 있다. CYP3A 자동화 AUC 이동 희석 TDI 검정 및 확정 KI/Kinact TDI 검정에 대한 이러한 예시적인 프로토콜은 Kenny, J. R.; Mukadam, S.; Zhang, C.; Tay, S.; Collins, C.; Galetin, A.; Khojasteh, S. C., "Drug-Drug Interaction Potential of Marketed Oncology Drugs: in vitro Assessment of Time-Dependent Cytochrome P450 Inhibition, Reactive Metabolite Formation and Drug-Drug Interaction Prediction," Pharm. Res. 2012, 29 (7), 1960-1976에 기재된다.
실시예 84: 생체내 약동학(PK)
테스트 화합물의 약동학은 병렬 연구 설계를 사용하여 수컷 시노몰구스 원숭이, 비글 개, 스프라그 돌리 래트, 또는 CD-1 마우스에서 0.2 - 1 mg/kg 용량 용액의 단일 정맥내 볼루스(IV) 및 1 - 5 mg/kg 용량 용액/현탁액의 경구 투여(PO) 후 평가되었다. IV 용량 그룹에 대한 혈액 샘플을 투여에 앞서(투여 전) 및 투여 후 0.033, 0.083, 0.25, 0.5, 1, 3, 6, 9 및 24 시간에 수집했다. PO 용량 그룹에 대한 혈액 샘플을 투여에 앞서(투여 전) 및 투여 후 0.083, 0.25, 0.5, 1, 3, 6, 9 및 24 시간에 수집했다. IV 그룹의 경우, 투여 전 및 투여 후 0 - 6 및 6 - 24 시간에 각 동물로부터 소변을 수집했다. IV 용량 그룹에 사용된 비히클은 PEG400와 시트레이트 완충액(pH 5.0) 또는 PEG400/Cremphor와 DMSO/H2O의 조합이었고, PO 그룹에 대해 MCT였다. 결과가 표 6에 나타난다.
혈장 및 소변 농도는 검증되지 않은 LC/MS/MS 방법을 사용하여 Genentech Inc.에서 정량화되었다. 혈장 및 소변 검정의 정량 하한(LLOQ)은 0.005 μM이었다. PK 파라미터는 WinNonlin(버전 5.2, Pharsight Corporation, Mountain View, CA)을 사용하는 비구획 방법에 의해 결정되었다.
대표적인 이소인돌린-1-온 화합물에 대한 마우스 PK 데이터
실시예 70 화합물
86 		화합물
187 		화합물
189
마우스 CL
(mL/분/kg)		 44 40 42 34
경구
생체이용률
(F%)		 2% 2% 13% 21%
실시예 85: 약력학(PD) 연구; Cbl-b 억제제의 존재 하에 전신 항-CD3 투여에 대한 반응으로 CD4 및 CD8 T 세포 활성화의 향상
암컷 C57BL/6 또는 Balb/c 마우스에 항-CD3 항체(2 ug/마우스, 클론 2C11)를 투여하거나 이소타입 대조군(2 μg/마우스, 햄스터 IgG)에 꼬리 정맥 주사로 투여한다. Cbl-b 억제제는 시간 0(항 -CD3 투여 직전)에 시작하여 8 시간 후 다시 PO 투여된다. 항-CD3 투여 4 시간 후, 마우스로부터 채혈하고 사이토킨을 Luminex를 통해 혈청에서 정량화한다. 항-CD3 투여 24 시간 후, 마우스를 안락사시키고 비장 및 혈액에서의 CD4 및 CD8 T 세포의 활성화를 정량화한다. 4-1BB, CD25, CD40L 및 CD69의 발현뿐만 아니라 세포 표면 TCR 수준이 유세포분석으로 정량화될 것이다. 혈청이 Luminex를 통한 사이토킨 분석을 위해 수집된다.
실시예 86: 종양 PD/효능 연구; Cbl-b 억제제로 예방적으로 또는 치료적으로 치료된 동계 종양이 있는 마우스에서 종양 성장 및 면역 세포 침윤의 평가
암컷 C57Bl/6 마우스 6-12 주령에게 수동 구속 하에 100 마이크로리터의 HBSS+마트리겔 중 10만 개의 EO771 세포를 제5 유방 지방 패드에 피하로 접종한다. 예방적 연구를 위해, Cbl-b 억제제가 종양 접종 1 시간 전에 시작하여 BIDx3 주 PO 투여된다. 종양 접종 3 주 후, 마우스를 안락사시키고 종양, 비장, 혈액 및 배액 림프절을 수확하고 면역 세포 침윤 및 표현형을 유세포분석으로 평가한다. 혈청이 Luminex를 통한 사이토킨 분석을 위해 다양한 시점에 획득된다. 치료 효능 평가를 위해, 종양을 상기 기재한 바와 같이 접종하고 종양이 120-250 mm3의 중위 부피에 도달할 때까지 성장하도록 허용한다. 이후 Cbl-b 억제제를 사용한 투약이 상기와 같이 개시되고 연구 종료까지 계속된다. 종양 부피 및 마우스 체중 및 상태는 연구 종료까지 필요에 따라 매주 2회 이상 기록된다. Cbl-b 억제제의 효능은 또한 CT26 및 TC-1을 포함하는 추가 동계 종양 모델에서 평가될 수 있다.
이소인돌린-1-온 화합물의 Cbl-b 및 C-Cbl 선택도
표 7의 Cbl-b Lck HTRF 데이터는 본원의 실시예 76에 따라 측정되고; C-cbl Lck HTRF 데이터는 본원의 실시예 76에 따라 측정된다.
실시예 87: Cbl-b 및 c-cbl SPR 검정
본원에 기재된 화합물에 대한 Cbl-b 및 c-Cbl에 대한 결합 친화성은 다음 프로토콜에 따라 표면 플라스몬 공명(SPR)에 의해 평가될 수 있다. 모든 실험은 Biacore™ 8K 또는 Biacore™ 8K+ (Cytiva)에서 기록되며 표면 제조 및 실험 측정 모두 50 mM HEPES, pH 7.5, 0.15 M NaCl, 0.001% (v/v) Tween® 20, 0.2 mM 트리스(2-카르복시에틸)포스핀, 0.025% (w/v) 카르복시메틸화 덱스트린(평균 MW 10 kDa), 0.2% (w/v) PEG 3350 및 2% DMSO로 이루어진 검정 완충액에서 20 ℃에서 수행된다.
인간 Cbl-b(잔기 40-426) 또는 c-Cbl(잔기 47-435)은 BirA가 있는 E.coli에서의 동시 발현에 의해 비오티닐화된 N-말단 avi-tag를 통해 Series S 센서 칩 SA(Cytiva 29104992)에 비가역적으로 포획되었다. 단백질의 1300-1500 RU의 표면 포획 범위가 두 동형 모두에 대해 사용되었다.
SPR 측정을 위해, 2 배 연속 희석된 6 가지 농도가 이중 참조를 위해 각 시리즈를 플랭킹(flanking)하는 블랭크로 측정되었다. 테스트된 화합물의 예상 친화도에 따라 20 내지 0.5 μM의 초기 농도가 사용되었다. SPR 센서그램은 60 초의 접촉 시간 및 40 μl/분의 유량으로 다중 사이클 속도론 형식으로 기록되었고, 해리 시간은 측정된 상호 작용의 4-5 반감기를 목표로 120-1200 초 사이에서 변경되었다.
속도론 및 친화성 파라미터는 Biacore™ Incyte 평가 소프트웨어(Cytiva)를 사용하여 1:1 결합 모델에 피팅된 다중사이클 속도론 데이터로부터 추출되었다.
다중지점 체이서 SPR 검정 변이
이러한 유형의 실험의 목적을 위해 용어 "체이서 화합물"은 사용된 농도에서 포화에 가깝게 결합하고 120 초 이내에 완전히 해리되는, 조사 중인 화합물의 낮은 친화성 유사체를 지칭한다. 본원에 제시된 연구의 경우 체이서 화합물은 화합물 254이다.
본원에 기재된 강력한 화합물에 대한 Cbl-b 및 c-Cbl에 대한 결합 친화도(Kd <10 nM)를 "체이서" 검정 형식을 사용하여 표면 플라스몬 공명(SPR)에 의해 평가했다.
체이서 검정은 120 초의 접촉 시간, 50 μl/분의 유량 및 450 초의 해리 시간으로 단일 사이클 속도론 SPR 실험을 활용한다. 단일 사이클 속도론 적정은 초기 블랭크 주입 및 500 nM의 최대 농도로 2 배 연속 희석으로 5 가지 농도를 이용했고, 이중 참조를 위해 선행하는 6 포인트 블랭크 단일 사이클 속도론 주입에 블랭킹했다.
강력한 화합물의 경우, 단일 사이클 적정 데이터의 일반적인 피팅을 사용하여 단백질-화합물 반감기가 정확하게 측정될 수 없다. kd는 SPR에 의해 측정된 체이서 화합물의 결합을 측정함으로써 시간 경과에 따라 비점유 화합물 결합 부위 백분율을 결정하여 독립적으로 측정된다.
체이서 결합은 20 초의 접촉 시간, 30 μl/분의 유량 및 120 초의 해리 시간을 사용하여 다중사이클 속도론 SPR 실험에 의해 측정되었다. 선행하는 블랭크 주입과 함께 15 μM의 단일 체이서 농도의 7 회 주입은, 최종 단일 사이클 속도론 적정 주입 후 674 내지 30,263 초 사이에 간격을 두고 기록되었다. 주어진 시간에 결합된 화합물 %는 아래 정의된 단일 사이클 속도론 적정에 앞서 체이서의 단일 주입과 비교하여 결정되었다.
% 결합된 화합물 = (1-(RUT/RUT0))*100
여기서 RUT는 시간 T에서 체이서 주입에 대해 관찰된 SPR 신호이고, RUT0는 조사 중인 화합물의 적정 전에 주입된 체이서에 대해 관찰된 SPR 신호이다.
결합된 화합물 %는 초 단위의 시간에 대해 플로팅되고 단순 지수에 피팅되고, 여기서 지수는 화합물-단백질 복합체의 kd를 나타낸다. 화합물의 단일 사이클 속도론 실험은 이후 체이서를 사용하여 결정된 고정 kd와 맞춰진다.
SPR 및 LCK 생화학 검정은 직교 검정이다: SPR은 단백질 결합 검정인 한편 LCK 검정은 효소 활성 검정이다. SPR은 CBL-B/C-CBL에 대한 화합물 결합을 측정하는 한편, LCK 검정은 CBL-B/C-CBL 유비퀴틴 전달 활성의 화합물 억제를 측정한다.
실시예 88: LCMS 방법
다음 LCMS 방법을 사용하여 본원의 다른 곳에 기재된 화합물의 질량 분석 데이터를 얻었다.
LC-MS 방법 A: 5-95AB_1.5min_220 및 254_Shimadzu
설명:
이동상: 물 중 1.5 mL/4 L TFA(용매 A) 및 아세토니트릴 중 0.75 mL/4 L TFA(용매 B), 0.7 분에 걸쳐 용리 구배 5% - 95% (용매 B) 사용 및 95%에서 0.4 분 동안 1.5 ml/분의 유량으로 유지;
컬럼: MERCK, RP-18e 25 - 3 mm;
파장: UV 220 nm, 254 nm;
컬럼 온도: 50 ℃; MS 이온화: ESI
LC-MS 방법 B: 10-80 CD_3MIN_220 및 254_Shimadzu
설명:
이동상: 물 중 0.8 mL/ 4 L NH3·H2O(용매 A) 및 아세토니트릴(용매 B), 2 분에 걸쳐 용리 구배 10% - 80% (용매 B) 사용 및 80%에서 0.48 분 동안 1 ml/분의 유량으로 유지;
컬럼: XBridge C18 5um, 2.1*50mm;
파장: UV 220 nm 및 254 nm;
컬럼 온도: 50 ℃; MS 이온화: ESI
LC-MS 방법 C: 5-95AB_1min_220 및 254_Agilent
설명:
이동상: 물 중 1.5 mL/4 LTFA(용매 A) 및 아세토니트릴 중 0.75 mL/4 LTFA(용매 B), 0.4 분에 걸쳐 용리 구배 5% - 95% (용매 B) 사용 및 95 %에서 0.3 분 동안 2.0 ml/분의 유량으로 유지;
컬럼: Agilent Poroshell 120 EC-C18 2.7 um 3.0*30 mm;
파장: UV 220 nm 및 254 nm;
컬럼 온도: 50 ℃;
MS 이온화: ESI
LC-MS 방법 D: 5-95AB_220 및 254_Agilent
설명:
이동상: 물 중 1.5 mL/4 L TFA(용매 A) 및 아세토니트릴 중 0.75 mL/4 LTFA(용매 B), 0.7 분에 걸쳐 용리 구배 5% - 95% (용매 B) 사용 및 95%에서 0.4 분 동안 1.5 ml/분의 유량으로 유지;
컬럼: MERCK, RP-18e 25-2 mm;
파장: UV 220 nm 및 254 nm;
컬럼 온도: 50 ℃;
MS 이온화: ESI.
LC-MS 방법 E: 10-80AB_7min_220 및 254_Shimadzu
설명:
이동상: 물 중 1.5 mL/4 L, TFA(용매 A) 및 아세토니트릴 중 0.75 mL/4 L TFA(용매 B), 6 분에 걸쳐 용리 구배 10% - 80% (용매 B) 사용 및 80%에서 0.5 분 동안 0.8 ml/분의 유량으로 유지;
컬럼: Xtimate C18 2.1*30 mm, 3 μm;
파장: UV 220 nm, 254 nm;
컬럼 온도: 50 ℃;
MS 이온화: ESI
실시예 89: 비교 활성 및 물리화학적 데이터
도 49는 당업계에 공지된 화합물과 비교하여 본원의 다양한 화합물에 대한 비교 효능 및 선택성 데이터의 표를 보여준다. 한 양태에서, 본 발명의 화합물은 당업계의 화합물보다 더 큰 인간 간 마이크로솜 안정성(LM(H))을 갖는다.
도 49의 표에서, ePBPK(인간) 데이터는 5 g 용량에서 PBMC 세포 EC50에 대해 12 시간에 예측된 인간 비결합 농도이다.
CYP3A4 측정에서, 효능은 덜 바람직하다. 본 실시예의 화합물은 당업계의 기준 화합물보다 덜 강력하다.
본원에 명세서에 인용된 모든 참고문헌은 그 전체가 참조로 포함된다.
전술한 설명 및 관련 도면은 본 기술의 다양한 양태를 설명하기 위해 의도된다. 본원에 제시된 실시예가 첨부된 청구범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 본 발명은 이제 완전히 설명되어 있으며, 첨부된 청구범위의 사상 또는 범위를 벗어나지 않고 이에 많은 변경 및 수정이 이루어질 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다.

Claims (10)

  1. 화학식 (I-A)의 화합물 또는 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    (I-A)
    상기 식에서,
    Q는 하나 이상의 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 할로알킬 기에 의해 선택적으로 치환된 5-원 헤테로아릴이고,
    Y1 및 Y2는 독립적으로 CH, CF 또는 N이고,
    R3, R4는 독립적으로 H, 할로겐, 알킬, CN, OH, 알콕시 및 할로알킬로부터 선택되고, 여기서 R3 및 R4 중 적어도 하나는 할로겐이고,
    R5는 H, 할로, CN 또는 L1a-R10으로부터 선택되고,
    여기서
    L1a는 -C(L1bR11)(R12)-, -N(L1bR11)-, -C(=O)N(L1bR11)-, O, S, 카르보닐 또는 결합이고,
    여기서
    L1b는 알킬렌 또는 결합이고,
    R10, R11 및 R12는 독립적으로 H, 알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 시클로알킬, 가교 비시클릴, 접합 비시클릴, 스피로시클릴, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 아미도알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고,
    R10, R11 및 R12는 각각 할로, CN, 아미노, 알킬아미노, 알킬 카르보닐, OH, 옥소, 알콕시, 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 알콕시알킬, 설폰아미딜, 알킬 설폰아미딜, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고,
    X는 할로, 할로알킬 또는 시클로알킬이고,
    Z는 -L2NR7R8 또는 -C(H)(NR7R8)R6a이고,
    여기서
    L2는 -C(H)R6a-, -C(=O)- 또는 결합이고,
    R6a = H, 알킬, 시클로알킬 또는 할로알킬이고,
    R7 및 R8은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 스피로시클릴, 가교 비시클릴, 히드록시알킬, 헤테로시클릴 및 할로알킬로부터 선택되고,
    여기서 R7 또는 R8 중 임의의 것이 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴인 경우, 상기 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 기는 설포닐, 할로, 히드록실, 알콕시, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 알콕시알킬, 알케닐, 히드록시알킬, 시아노, 카르복실알킬 및 할로알킬로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되거나,
    또는
    R7 및 R8은 이들 모두가 결합한 질소 원자와 함께 3 - 8 원 포화 모노시클릭 고리를 형성하고,
    여기서 포화 모노시클릭 고리는 설포닐, 할로, 히드록실, 알콕시, 알킬, 시클로알킬, 알콕시알킬, 알케닐, 히드록시알킬, 옥소, 카르복실알킬 및 할로알킬로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고,
    단,
    Y1 및 Y2가 모두 CH이고, R5 = H이고, X = CF3이고, Q가 2-메틸 트리아졸-1-일인 경우,
    R3 = R4 = F이고, L2가 CH2이면, 치환된 포화 모노시클릭 고리는 3-플루오로-아제티딘-1-일이 아니고,
    R3 = R4 = F이고, L2가 CH(CH3)이면, 치환된 포화 모노시클릭 고리는 3-플루오로-피롤리딘-1-일이 아니고,
    R3이 F이고, R4가 H이고, L2가 CH2이면, 치환된 포화 모노시클릭 고리는 4-플루오로시클로헥사민-1-일, 시클로헥사민-1-일 및 피롤리딘-1-일 중 하나가 아니거나,
    또는
    R7 및 R8은 이들 모두가 결합한 질소 원자와 함께 3 - 8 원 포화 스피로시클릭 고리를 형성하고,
    여기서 포화 스피로시클릭 고리는 설포닐, 할로, 히드록실, 시아노, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 히드록시알킬, 옥소, 카르복실알킬 및 할로알킬로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고,
    단,
    Y1 및 Y2가 모두 CH이고, R3이 F이고 R4가 H이고, R5 = H이고, L2가 -C(H)R6-이고, R6이 H 또는 메틸이고, X = CF3이고, Q가 2-메틸 트리아졸-1-일인 경우,
    치환된 포화 스피로시클릭 고리는 5-아자스피로[2,4]헵트-5-일이 아니거나,
    또는
    R7 및 R8은 이들 모두가 결합한 질소 원자와 함께 3 - 8 원 포화 접합 비시클릭 고리를 형성하고,
    여기서 포화 접합 비시클릭 고리는 설포닐, 할로, 히드록실, 시아노, 알콕시, 알킬, 시클로알킬, 알콕시알킬, 알케닐, 히드록시알킬, 옥소, 카르복실알킬 및 할로알킬로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되거나,
    또는
    R7 및 R8은 이들 모두가 결합한 질소 원자와 함께 3 - 8 원 포화 가교 비시클릭 고리를 형성하고,
    여기서 포화 가교 비시클릭 고리는 설포닐, 할로, 히드록실, 시아노, 알콕시, 알킬, 시클로알킬, 알콕시알킬, 알케닐, 히드록시알킬, 옥소, 카르복실알킬 및 할로알킬로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고,
    단,
    Y1 및 Y2가 모두 CH이고, R3이 F이고 R4가 H이고, R5 = H이고, L2가 CH2이고, X = CF3이고, Q가 2-메틸 트리아졸-1-일인 경우,
    치환된 포화 가교 비시클릭 고리는 7-아자비시클로[2,2,1]헵트-7-일, 3-플루오로-8-아자비시클로[3,2,1]옥트-8-일, 또는 8-아자비시클로[3,2,1]옥트-8-일이 아니거나, 또는
    Z는 이고,
    여기서
    L3은 -C(H)R6b-, -N(R6b)-, O, -OC(H)(R6b)-, S 또는 결합이고,
    R6b = H, 알킬, 시클로알킬 또는 할로알킬이고,
    J는 모노시클릭 고리, 스피로시클릭 고리, 가교 비시클릭 고리 및 접합 비시클릭 고리로부터 선택된 포화 3 - 10 원 아민 포함 고리, 또는 5 또는 6 원 헤테로방향족 고리, 또는 3 - 10 원 접합 헤테로방향족 고리 시스템이고,
    J는 탄소 원자를 통해 L3에 결합되고,
    J는 하나 이상의 설포닐, 할로, 히드록실, 시아노, 알콕시, 알킬, 시클로알킬, 알콕시알킬, 알케닐, 히드록시알킬, 옥소, 카르복시알킬 또는 할로알킬 기에 의해 선택적으로 치환되고,
    R9 = H, 알킬, 아미노알킬, 할로알킬 또는 카르복시알킬이거나, 또는
    Z는 H이다.
  2. 화학식 (I-F)의 화합물 또는 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    (I-F)
    상기 식에서,
    Q는 하나 이상의 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 할로알킬 기에 의해 선택적으로 치환된 5-원 헤테로아릴이고,
    Y1 및 Y2는 독립적으로 CH, CF 또는 N이고,
    R1은 알킬이고 R2는 H이거나, 또는 R1 및 R2는 함께 -CH2OCH2-이고,
    R3은 H 또는 알킬이고,
    R5는 H, 할로, CN 또는 L1a-R10으로부터 선택되고,
    여기서
    L1a는 -C(L1bR11)(R12)-, -N(L1bR11)-, -C(=O)N(L1bR11)-, O, S, 카르보닐 또는 결합이고,
    여기서
    L1b는 알킬렌 또는 결합이고,
    R10, R11 및 R12는 독립적으로 H, 알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 시클로알킬, 가교 비시클릴, 접합 비시클릴, 스피로시클릴, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 아미도알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고,
    R10, R11 및 R12는 각각 할로, CN, 아미노, 알킬아미노, 알킬 카르보닐, OH, 옥소, 알콕시, 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 알콕시알킬, 설폰아미딜, 알킬 설폰아미딜, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고,
    X는 할로, 할로알킬 또는 시클로알킬이고,
    Z는 -L2NR7R8 또는 -C(H)(NR7R8)R6a이고,
    여기서
    L2는 -C(H)R6a-, -C(=O)- 또는 결합이고,
    R6a = H, 알킬, 시클로알킬 또는 할로알킬이고,
    R7 및 R8은 H, 알킬, 시클로알킬, 스피로시클릴, 가교 비시클릴, 히드록시알킬, 아미노알킬, 헤테로시클릴 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고,
    R7 또는 R8 중 임의의 것이 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴인 경우, 상기 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 기는 설포닐, 할로, 히드록실, 알콕시, 알킬, 시클로알킬, 알콕시알킬, 알케닐, 헤테로시클릴, 히드록시알킬, 시아노, 카르복실알킬 및 할로알킬로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되거나,
    또는
    R7 및 R8은 이들 모두가 결합한 질소 원자와 함께 설포닐, 할로, 알콕시, 알킬, 시클로알킬, 알콕시알킬, 알케닐, 아미노알킬, 히드록시알킬, 카르복실알킬 및 할로알킬로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된 5-원 포화 모노시클릭 고리를 형성하거나, 또는
    Z는 이고,
    여기서
    L3은 -C(H)R6b-, -N(R6b)-, O, -OC(H)(R6b)-, S 또는 결합이고,
    R6b = H, 알킬, 시클로알킬 또는 할로알킬이고,
    J는 모노시클릭 고리, 스피로시클릭 고리, 가교 비시클릭 고리 및 접합 비시클릭 고리로부터 선택된 포화 3 - 10 원 아민 포함 고리, 또는 5 또는 6 원 헤테로방향족 고리, 또는 3 - 10 원 접합 헤테로방향족 고리 시스템이고,
    J는 탄소 원자를 통해 L3에 결합되고,
    J는 하나 이상의 설포닐, 할로, 히드록실, 시아노, 알콕시, 알킬, 시클로알킬, 알콕시알킬, 알케닐, 히드록시알킬, 옥소, 카르복시알킬 또는 할로알킬 기에 의해 선택적으로 치환되고,
    R9 = H, 알킬, 아미노알킬, 할로알킬 또는 카르복시알킬이다.
  3. 화학식 (I-B)의 화합물 또는 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    (I-B)
    상기 식에서,
    Q는 하나 이상의 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 할로알킬 기에 의해 선택적으로 치환된 5-원 헤테로아릴이고,
    Y1 및 Y2는 독립적으로 CH, CF 또는 N이고,
    R1, R2, R3 및 R4는 각각 H, 할로, 알킬, 시클로알킬, CN, OH, 알콕시 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 R1, R2, R3 및 R4 중 적어도 하나는 할로겐이고,
    R5는 H, 할로, CN 또는 L1a-R10으로부터 선택되고,
    여기서
    L1a는 -C(L1bR11)(R12)-, -N(L1bR11)-, -C(=O)N(L1bR11)-, O, S, 카르보닐 또는 결합이고,
    여기서
    L1b는 알킬렌 또는 결합이고,
    R10, R11 및 R12는 독립적으로 H, 알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 시클로알킬, 가교 비시클릴, 접합 비시클릴, 스피로시클릴, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 아미도알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고,
    R10, R11 및 R12는 각각 할로, CN, 아미노, 알킬아미노, 알킬 카르보닐, OH, 옥소, 알콕시, 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 알콕시알킬, 설폰아미딜, 알킬 설폰아미딜, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고,
    X는 할로, 할로알킬 또는 시클로알킬이고,
    Z는 -L2NR7R8 또는 -C(H)(NR7R8)R6a이고,
    여기서
    L2는 -C(H)R6a-, -C(=O)- 또는 결합이고,
    R6a = H, 알킬, 시클로알킬 또는 할로알킬이고,
    R7 및 R8은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 스피로시클릴, 가교 비시클릴, 히드록시알킬, 헤테로시클릴 및 할로알킬로부터 선택되고,
    R7 또는 R8 중 임의의 것이 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴인 경우, 상기 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 기는 설포닐, 할로, 히드록실, 알콕시, 알킬, 시클로알킬, 알콕시알킬, 알케닐, 헤테로시클릴, 히드록시알킬, 시아노, 카르복실알킬 및 할로알킬로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되거나,
    또는
    R7 및 R8은 이들 모두가 결합한 질소 원자와 함께 3 - 8 원 포화 모노시클릭 고리를 형성하고,
    여기서 포화 모노시클릭 고리는 설포닐, 할로, 히드록실, 알콕시, 알킬, 시클로알킬, 알콕시알킬, 알케닐, 히드록시알킬, 옥소, 카르복실알킬 또는 할로알킬로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고,
    단,
    Y1 및 Y2가 모두 CH이고, R1 = F이고, R2 = 메틸이고, R3 = R4 = F이고, R5 = H이고, L2가 -CH2-이고, X = CF3이고, Q가 2-메틸 트리아졸-1-일인 경우,
    치환된 포화 모노시클릭 고리는 3-플루오로-아제티딘-1-일, 3-시아노-아제티딘-1-일, 3-메톡시-아제티딘-1-일, 3-디플루오로메틸-아제티딘-1-일, 3-시아노-피롤리딘-1-일, 3-플루오로-피롤리딘-1-일, 3,4-디플루오로-피롤리딘-1-일, 3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일 또는 3-메틸설포닐-피롤리딘-1-일이 아니고,
    Y1 및 Y2가 모두 CH이고, R1 = F이고, R2 = 메틸이고, R3 = R4 = F이고, R5 = H이고, L2가 -CH(CH3)-이고, X = CF3이고, Q가 2-메틸 트리아졸-1-일인 경우,
    치환된 포화 모노시클릭 고리는 3-플루오로-피롤리딘-1-일이 아니고,
    Y1 및 Y2가 모두 CH이고, R1 = F이고, R2 = 메틸이고, R3이 F이고, R4가 F이고, R5 = H이고, L2가 결합이고, X = CF3이고, Q가 2-메틸 트리아졸-1-일인 경우,
    치환된 포화 모노시클릭 고리는 피페라진-1-일, 4-메틸-피페라진-1-일 또는 2,4-디메틸-피페라진-1-일 중 하나가 아니고,
    Y1 및 Y2가 모두 CH이고, R1 = F이고, R2 = 메틸이고, R3이 F이고, R4가 F이고, R5 = H이고, L2가 C(=O)이고, X = CF3이고, Q가 2-메틸 트리아졸-1-일인 경우,
    치환된 포화 모노시클릭 고리는 3-히드록시-피롤리딘-1-일 또는 3-디플루오로메틸-아제티딘-1-일 중 하나가 아니거나,
    또는
    R7 및 R8은 이들 모두가 결합한 질소 원자와 함께 3 - 8 원 포화 스피로시클릭 고리를 형성하고,
    여기서 포화 스피로시클릭 고리는 설포닐, 할로, 히드록실, 시아노, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 히드록시알킬, 옥소, 카르복실알킬 및 할로알킬로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되거나,
    또는
    R7 및 R8은 이들 모두가 결합한 질소 원자와 함께 3 - 8 원 포화 접합 비시클릭 고리를 형성하고,
    여기서 포화 접합 비시클릭 고리는 설포닐, 할로, 히드록실, 시아노, 알콕시, 알킬, 시클로알킬, 알콕시알킬, 알케닐, 히드록시알킬, 옥소, 카르복실알킬 및 할로알킬로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되거나,
    또는
    R7 및 R8은 이들 모두가 결합한 질소 원자와 함께 3 - 8 원 포화 가교 비시클릭 고리를 형성하고,
    여기서 포화 가교 비시클릭 고리는 설포닐, 할로, 히드록실, 시아노, 알콕시, 알킬, 시클로알킬, 알콕시알킬, 알케닐, 히드록시알킬, 옥소, 카르복실알킬 및 할로알킬로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고,
    단,
    Y1 및 Y2가 모두 CH이고, R1이 F이고, R2가 메틸이고, R3이 F이고, R4가 H이고, R5 = H이고, L2가 결합이고, X = CF3이고, Q가 2-메틸 트리아졸-1-일인 경우,
    치환된 포화 가교 비시클릭 고리는 5-메틸-2,5-디아자비시클로[2,2,1]헵트-2-일, 2-메틸-2,5-디아자비시클로[2,2,2]옥트-2-일, 3-메틸-3,8-디아자비시클로[3,2,1]옥트-8-일 또는 8-메틸-3,8-디아자비시클로[3,2,1]옥트-3-일 중 하나가 아니거나, 또는
    Z는 이고,
    여기서
    L3은 -C(H)R6b-, -N(R6b)-, O, -OC(H)(R6b)-, S 또는 결합이고,
    R6b = H, 알킬, 시클로알킬 또는 할로알킬이고,
    J는 모노시클릭 고리, 접합 비시클릭 고리, 가교 비시클릭 고리 및 스피로시클릭 고리로부터 선택된 포화 3 - 10 원 아민 포함 고리, 또는 5 또는 6 원 헤테로방향족 고리, 또는 3 - 10 원 접합 헤테로방향족 고리 시스템이고,
    J는 탄소 원자를 통해 L3에 결합되고,
    J는 하나 이상의 설포닐, 할로, 히드록실, 시아노, 알콕시, 알킬, 시클로알킬, 알콕시알킬, 알케닐, 히드록시알킬, 옥소, 카르복시알킬 또는 할로알킬 기에 의해 선택적으로 치환되고,
    R9 = H, 알킬, 시클로알킬, 아미노알킬, 할로알킬 또는 카르복시알킬이고,
    단,
    L3이 -N(Me)-이고, Y1 및 Y2가 모두 CH이고, R1이 F이고, R2가 메틸이고, R3이 F이고, R4가 F이고, R5 = H이고, X = CF3이고, R9가 H이고, Q가 2-메틸 트리아졸-1-일인 경우,
    J는 4-플루오로-피롤리딘-3-일이 아니고,
    L3이 결합이고, Y1 및 Y2가 모두 CH이고, R1이 F이고, R2가 메틸이고, R3이 F이고, R4가 F이고, R5 = H이고, X = CF3이고, Q가 2-메틸 트리아졸-1-일인 경우,
    J는 3-플루오로-피리딘-5-일이 아니거나, 또는
    Z는 H이고,
    단, Y1 및 Y2가 모두 CH이고, R2가 메틸이고, X = CF3이고, Q가 2-메틸 트리아졸-1-일인 경우,
    R3 = R4 = F이고, R1 = H이면, Z는 H가 아니고,
    R3 = F이고, R4 = H이고, R1이 F 또는 H이면, Z는 H가 아니고,
    R3 및 R4가 모두 H이고, R1 = F이면, Z는 H가 아니다.
  4. 화학식 (I-C)의 화합물 또는 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    (I-C)
    상기 식에서,
    Q는 하나 이상의 알킬, 아릴, 시클로알킬 또는 할로알킬 기에 의해 선택적으로 치환된 5-원 헤테로아릴이고,
    Y1 및 Y2는 독립적으로 CH, CF 또는 N이고,
    T1 및 T2는 각각 독립적으로 [-C(R1)(R2)-]n, -O-, -C(R1)(R2)-O-, >C=O, -C(R1)(R2)-C(=O)-, -C(R1)(R2)-S(=O)2- 및 >S(=O)2로부터 선택된 기이고,
    단, T1 및 T2는 함께 -CH2-O-, -O-O- 또는 -O-C(=O)-O-이 아니고,
    여기서
    n = 0, 1 또는 2이고,
    R1 및 R2 각각은 H, 할로, 알킬, 알케닐, 시아노, 히드록실, 알콕시, 시클로알킬, 히드록시알킬 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고,
    단, T1 및 T2가 함께 -CH2C(R1)(R2)CH2-인 경우,
    R1 및 R2 중 어느 것도 시아노가 아니거나, 또는
    R1 및 R2는 이들 모두가 결합한 탄소 원자와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리를 형성하고,
    R3 및 R4는 H, 및 할로, 알킬, CN, OH, 알콕시 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고,
    R5는 H, 할로, CN 또는 L1a-R10으로부터 선택되고,
    여기서
    L1a는 -C(L1bR11)(R12)-, -N(L1bR11)-, -C(=O)N(R11)-, O, S, 카르보닐 또는 결합이고,
    여기서
    L1b는 알킬렌 또는 결합이고,
    R10, R11 및 R12는 독립적으로 H, 알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 시클로알킬, 가교 비시클릴, 접합 비시클릴, 스피로시클릴, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 아미도알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고,
    R10, R11 및 R12는 각각 할로, CN, 아미노, 알킬아미노, 알킬 카르보닐, OH, 옥소, 알콕시, 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 알콕시알킬, 설폰아미딜, 알킬 설폰아미딜, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고,
    X는 할로, 할로알킬 또는 시클로알킬이고,
    Z는 -L2NR7R8 또는 -C(H)(NR7R8)R6a이고,
    여기서
    L2는 -C(H)R6a-, -C(=O)- 또는 결합이고,
    R6a = H, 알킬, 시클로알킬 또는 할로알킬이고,
    R7 및 R8은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 스피로시클릴, 가교 비시클릴, 히드록시알킬, 헤테로시클릴 및 할로알킬로부터 선택되고,
    여기서 R7 또는 R8 중 임의의 것이 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴인 경우, 상기 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 기는 설포닐, 할로, 히드록실, 알콕시, 알킬, 시클로알킬, 알콕시알킬, 알케닐, 헤테로시클릴, 히드록시알킬, 시아노, 카르복실알킬 및 할로알킬로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되거나,
    또는
    R7 및 R8은 이들 모두가 결합한 질소 원자와 함께 3 - 8 원 포화 모노시클릭 고리를 형성하고,
    여기서 포화 모노시클릭 고리는 설포닐, 할로, 히드록실, 알콕시, 알킬, 시클로알킬, 알콕시알킬, 알케닐, 히드록시알킬, 옥소, 카르복실알킬 및 할로알킬로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고,
    단,
    Y1 및 Y2가 모두 CH이고, R3 = R4 = F이고, T1 및 T2가 모두 CH2이고, R5 = H이고, R6이 메틸이고, X = CF3이고, Q가 2-메틸 트리아졸-1-일인 경우,
    치환된 포화 모노시클릭 고리는 3-플루오로-피롤리딘-1-일이 아니거나,
    또는
    R7 및 R8은 이들 모두가 결합한 질소 원자와 함께 3 - 8 원 포화 스피로시클릭 고리를 형성하고,
    여기서 포화 스피로시클릭 고리는 설포닐, 할로, 히드록실, 시아노, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 히드록시알킬, 옥소, 카르복실알킬 및 할로알킬로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고,
    단,
    Y1 및 Y2가 모두 CH이고, R3 및 R4가 모두 H이고, T1이 CH2 또는 -(CH2)-O-이고, T2가 (CH2)2이고, R5 = H이고, R6이 H 또는 메틸이고, X = CF3이고, Q가 2-메틸 트리아졸-1-일인 경우,
    치환된 포화 스피로시클릭 고리는 5-아자스피로[2,4]헵트-5-일이 아니거나,
    또는
    R7 및 R8은 이들 모두가 결합한 질소 원자와 함께 3 - 8 원 포화 접합 비시클릭 고리를 형성하고,
    여기서 포화 접합 비시클릭 고리는 설포닐, 할로, 히드록실, 시아노, 알콕시, 알킬, 시클로알킬, 알콕시알킬, 알케닐, 히드록시알킬, 옥소, 카르복실알킬 및 할로알킬로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되거나,
    또는
    R7 및 R8은 이들 모두가 결합한 질소 원자와 함께 3 - 8 원 포화 가교 비시클릭 고리를 형성하고,
    여기서 포화 가교 비시클릭 고리는 설포닐, 할로, 히드록실, 시아노, 알콕시, 알킬, 시클로알킬, 알콕시알킬, 알케닐, 히드록시알킬, 옥소, 카르복실알킬 및 할로알킬로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되거나, 또는
    Z는 이고,
    여기서
    L3은 -C(H)R6b-, -N(R6b)-, O, -OC(H)(R6b)-, S 또는 결합이고,
    R6b = H, 알킬, 시클로알킬 또는 할로알킬이고,
    J는 모노시클릭 고리, 스피로시클릭 고리, 가교 비시클릭 고리 및 접합 비시클릭 고리로부터 선택된 포화 3 - 10 원 아민 포함 고리, 또는 5 또는 6 원 헤테로방향족 고리, 또는 3 - 10 원 접합 헤테로방향족 고리 시스템이고,
    J는 탄소 원자를 통해 L3에 결합되고,
    J는 하나 이상의 설포닐, 할로, 히드록실, 시아노, 알콕시, 알킬, 시클로알킬, 알콕시알킬, 알케닐, 히드록시알킬, 옥소, 카르복시알킬 또는 할로알킬 기에 의해 선택적으로 치환되고,
    R9 = H, 알킬, 아미노알킬, 할로알킬, 시클로알킬 또는 카르복시알킬이거나, 또는
    Z는 H이며,
    단,
    Y1 및 Y2가 모두 CH이고, T = CF2 또는 CH(CH2OH) 또는 결합이고, R3 = R4 = H이고, R5 = H이고, R6이 H이고, X = CF3이고, Q가 2-메틸 트리아졸-1-일인 경우,
    Z는 H가 아니다.
  5. 화학식 (I-D)의 화합물 또는 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    (I-D)
    상기 식에서,
    Q는 하나 이상의 알킬, 아릴, 시클로알킬 또는 할로알킬 기에 의해 선택적으로 치환된 5-원 헤테로아릴이고,
    Y1 및 Y2는 독립적으로 CH, CF 또는 N이고,
    T는 [-C(R2)(R3)-]n, -O-, -C(R2)(R3)-O-, >C=O 및 >S(=O)2로부터 선택된 기이고,
    여기서
    n = 0, 1 또는 2이고,
    R2 및 R3 각각은 H, 할로, 알킬, 알케닐, 시아노, 히드록실, 알콕시, 시클로알킬, 히드록시알킬 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고,
    R1 및 R4는 H, 및 할로, 알킬, CN, OH, 알콕시 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고,
    R5는 H, 할로, CN 또는 L1a-R10으로부터 선택되고,
    여기서
    L1a는 -C(L1bR11)(R12)-, -N(L1bR11)-, -C(=O)N(L1bR11)-, O, S, 카르보닐 또는 결합이고,
    여기서
    L1b는 알킬렌 또는 결합이고,
    R10, R11 및 R12는 독립적으로 H, 알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 시클로알킬, 가교 비시클릴, 접합 비시클릴, 스피로시클릴, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 아미도알킬, 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴이고,
    R10, R11 및 R12는 각각 할로, CN, 아미노, 알킬아미노, 알킬 카르보닐, OH, 옥소, 알콕시, 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 알콕시알킬, 설폰아미딜, 알킬 설폰아미딜, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고,
    X는 할로, 할로알킬 또는 시클로알킬이고,
    Z는 -L2NR7R8 또는 -C(H)(NR7R8)R6a이고,
    여기서
    L2는 -C(H)R6a-, -C(=O)- 또는 결합이고,
    R6a = H, 알킬, 시클로알킬 또는 할로알킬이고,
    R7 및 R8은 독립적으로 H, 알킬, 시클로알킬, 스피로시클릴, 가교 비시클릴, 히드록시알킬, 헤테로시클릴 및 할로알킬로부터 선택되고,
    여기서 R7 또는 R8 중 임의의 것이 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴인 경우, 상기 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 기는 설포닐, 할로, 히드록실, 알콕시, 알킬, 시클로알킬, 알콕시알킬, 알케닐, 헤테로시클릴, 히드록시알킬, 시아노, 카르복실알킬 및 할로알킬로부터 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되거나,
    또는
    R7 및 R8은 이들 모두가 결합한 질소 원자와 함께 포화 모노시클릭 고리, 스피로시클릭 고리, 가교 비시클릭 고리 또는 접합 비시클릭 고리로부터 선택된 3 - 10 원 시클릭 기를 형성하고,
    여기서 3 - 10 원 시클릭 기는 설포닐, 할로, 히드록실, 알콕시, 알킬, 시클로알킬, 알콕시알킬, 알케닐, 히드록시알킬, 옥소, 카르복실알킬 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고,
    단,
    Y1 및 Y2가 모두 CH이고, X = CF3이고, R5가 H이고, R6이 H이고, Q가 2-메틸 트리아졸-1-일인 경우,
    T가 CH2이면, 3 - 10 원 시클릭 기는 3-플루오로-피롤리딘-1-일이 아니거나, 또는
    Z는 이고,
    여기서
    L3은 -C(H)R6-, -N(R6)-, O, -OC(H)(R6b)-, S 또는 결합이고,
    R6b = H, 알킬, 시클로알킬 또는 할로알킬이고,
    J는 모노시클릭 고리, 스피로시클릭 고리, 가교 비시클릭 고리 및 접합 비시클릭 고리로부터 선택된 포화 3 - 10 원 아민 포함 고리, 또는 5 또는 6 원 헤테로방향족 고리, 또는 3 - 10 원 접합 헤테로방향족 고리 시스템이고,
    J는 탄소 원자를 통해 L3에 결합되고,
    J는 하나 이상의 설포닐, 할로, 히드록실, 시아노, 알콕시, 알킬, 시클로알킬, 알콕시알킬, 알케닐, 히드록시알킬, 옥소, 카르복시알킬 또는 할로알킬 기에 의해 선택적으로 치환되고,
    R9 = H, 알킬, 시클로알킬, 아미노알킬, 할로알킬 또는 카르복시알킬이거나, 또는
    Z는 H이고,
    단,
    Y1 및 Y2가 모두 CH이고, X = CF3이고, R5가 H이고, Q가 2-메틸 트리아졸-1-일이고, T가 CH(R3)이면서 R2가 H 또는 메틸이거나, 또는 T가 [CH2]2인 경우,
    Z는 H가 아니다.
  6. 화학식 (I-E)의 화합물 또는 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    (I-E)
    상기 식에서,
    Q는 하나 이상의 아릴, 알킬, 시클로알킬 또는 할로알킬 기에 의해 선택적으로 치환된 5-원 헤테로아릴 기이고,
    Y1 및 Y2는 독립적으로 CH, CF 또는 N이고,
    R1, R2, R3, R4는 H, 할로겐, 알킬, 시클로알킬, CN, OH, 알콕시 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
    R1 및 R2는 이들 모두가 결합한 탄소 원자와 함께 할로겐, CN, OH, 설포닐, 알콕시, 알킬, 시클로알킬, 히드록시알킬 또는 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된 3 - 5 원 시클로알킬 또는 헤테로시클릴을 형성하거나, 또는
    R2 및 R3은 이들이 각각 결합된 두 개의 탄소 원자와 함께 할로겐, OH, 알콕시, 시아노, 설포닐, 할로알킬, 히드록시알킬, 알킬, 시클로알킬 또는 알콕시알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된 3 - 6 원 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴, 헤테로아릴 고리를 형성하고,
    R5는 H, 할로, CN 또는 L1a-R6으로부터 선택되고,
    여기서
    L1a는 -C(L1b R7)(R8)-, -N(L1b R7)-, -C(=O)N(L1bR7)-, O, S, 카르보닐 또는 결합이고,
    여기서
    L1b는 알킬렌 또는 결합이고,
    R6, R7 및 R8은 독립적으로 H, 알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 시클로알킬, 가교 비시클릴, 접합 비시클릴, 스피로시클릴, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 아릴, 아미도알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고,
    R6, R7 및 R8은 할로, CN, 아미노, 알킬아미노, 알킬 카르보닐, OH, 옥소, 알콕시, 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 알콕시알킬, 설폰아미딜, 알킬 설폰아미딜, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환되고,
    X는 할로, 할로알킬 또는 시클로알킬이고,
    L2는 -C(H)R9-, -C(=O)- 또는 결합이고,
    여기서 R9 = H, 알킬, 시클로알킬 또는 할로알킬이고,
    R12, R13, R14, R15 및 R16은 각각 H, 설포닐, 할로, 히드록실, 알콕시, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 알콕시알킬, 알케닐, 히드록시알킬, 옥소, 카르복실알킬 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택되고,
    여기서 R12, R13, R14, R15 또는 R16 중 하나가 알킬, 알케닐 또는 할로알킬인 경우, 상기 알킬, 알케닐 또는 할로알킬은 하나 이상의 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 기에 의해 선택적으로 치환되거나, 또는
    R12, R13, R14, R15 및 R16의 임의의 쌍은 이들이 결합된 피페라진 고리 탄소 원자와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클릴, 고리를 형성하고,
    여기서 고리는 하나 이상의 할로, 히드록실, 알콕시, 알킬, 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 기에 의해 선택적으로 치환되고,
    단, Y1 및 Y2가 모두 CH이고, R1 = F이고, R2 = 메틸이고, R3 = R4 = F이고, R5 = H이고, R13 = R14 = R15 = H이고, X = CF3이고, Q가 2-메틸 트리아졸-1-일이고, L1이 결합인 경우,
    R12는 메틸이 아니고, R16은 H 또는 메틸이 아니다.
  7. 화학식 (I-G)의 화합물 또는 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    (I-G)
    상기 식에서,
    Q는 하나 이상의 아릴, 알킬, 시클로알킬 또는 할로알킬 기에 의해 선택적으로 치환된 5-원 헤테로아릴 기이고,
    Y1 및 Y2는 독립적으로 CH, CF 또는 N이고,
    R1, R2, R3, R4는 H, 할로겐, 알킬, 시클로알킬, CN, OH, 알콕시 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택되거나, 또는
    R1 및 R2는 이들 모두가 결합한 탄소 원자와 함께 할로겐, CN, OH, 설포닐, 알콕시, 알킬, 시클로알킬, 히드록시알킬 또는 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 기로 선택적으로 치환된 3 - 5 원 시클로알킬 또는 헤테로시클릴 고리를 형성하고,
    R5는 H, 할로, CN 또는 L1a-R6으로부터 선택되고,
    여기서
    L1a는 -C(L1b R7)(R8)-, -N(L1b R7)-, -C(=O)N(L1bR7)-, O, S, 카르보닐 또는 결합이고,
    여기서
    L1b는 알킬렌 또는 결합이고,
    R6, R7 및 R8은 독립적으로 H, 알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 시클로알킬, 가교 비시클릴, 접합 비시클릴, 스피로시클릴, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 아릴, 아미도알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴이고,
    R6, R7 및 R8은 할로, CN, 아미노, 알킬아미노, 알킬 카르보닐, OH, 옥소, 알콕시, 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 알콕시알킬, 설폰아미딜, 알킬 설폰아미딜, 헤테로시클릴, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 선택적으로 치환되고,
    X는 할로, 할로알킬 또는 시클로알킬이고,
    L2는 -C(H)R9-, -C(=O)- 또는 결합이고,
    여기서
    R9 = H, 알킬, 시클로알킬 또는 할로알킬이고,
    Z는 H, 설포닐, 할로, 히드록실, 알콕시, 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 알콕시알킬, 알케닐, 히드록시알킬, 옥소, 카르복실알킬 및 할로알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 선택적으로 치환된 3 - 10 원 고리 시스템이다.
  8. 본원에서 항목화된 모든 화합물의 군으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 화합물을, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 조합으로 포함하는 약제학적 조성물.
  10. 암 치료 방법으로서, 치료적 유효량의 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 조성물을, 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN118139856A (zh) * 2021-10-29 2024-06-04 海南先声再明医药股份有限公司 作为Cbl-b抑制剂的并环化合物
TW202342013A (zh) * 2022-02-10 2023-11-01 英屬開曼群島商百濟神州有限公司 雜環化合物、其組成物及用其進行治療之方法
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TW202423412A (zh) * 2022-10-11 2024-06-16 美商林伯士克萊奧公司 Ｃｂｌ－ｂ調節劑及其用途
WO2024112692A1 (en) * 2022-11-21 2024-05-30 Arvinas Operations, Inc. Casitas b-lineage lymphoma protooncogene b (cbl-b) degrading compounds and associated methods of use
WO2024131939A1 (en) * 2022-12-23 2024-06-27 Insilico Medicine Ip Limited Cbl-b inhibitors and methods of uses thereof
WO2024153246A1 (zh) * 2023-01-20 2024-07-25 海南先声再明医药股份有限公司 取代的三环化合物及其应用
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Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101888321B1 (ko) 2005-07-01 2018-08-13 이. 알. 스퀴부 앤드 선즈, 엘.엘.씨. 예정 사멸 리간드 1 (피디-엘1)에 대한 인간 모노클로날 항체
JP2012510429A (ja) 2008-08-25 2012-05-10 アンプリミューン、インコーポレーテッド Ｐｄ−１アンタゴニストおよびその使用方法
US20130017199A1 (en) 2009-11-24 2013-01-17 AMPLIMMUNE ,Inc. a corporation Simultaneous inhibition of pd-l1/pd-l2
AU2018299799B2 (en) 2017-07-14 2023-05-18 Dow Global Technologies Llc Polymerization and isolation of low viscosity polymers using pastillation technology
US20220324835A1 (en) 2018-01-26 2022-10-13 Nurix Therapeutics, Inc. Inhibitors of cbl-b and methods of use thereof
CA3136348A1 (en) * 2019-04-09 2020-10-15 Nurix Therapeutics, Inc. 3-substituted piperidine compounds for cbl-b inhibition, and use of a cbl-b inhibitor in combination with a cancer vaccine and/or oncolytic virus
CA3140873A1 (en) * 2019-05-17 2020-11-26 Nurix Therapeutics, Inc. Cyano cyclobutyl compounds for cbl-b inhibition and uses thereof
MX2021015675A (es) * 2019-06-26 2022-02-03 Nurix Therapeutics Inc Compuestos de bencil-triazol sustituidos para la inhibicion de cbl-b y otros usos de los mismos.

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