EA025436B1 - Аминохиназолины в качестве ингибиторов киназ - Google Patents

Аминохиназолины в качестве ингибиторов киназ Download PDF

Info

Publication number
EA025436B1
EA025436B1 EA201490474A EA201490474A EA025436B1 EA 025436 B1 EA025436 B1 EA 025436B1 EA 201490474 A EA201490474 A EA 201490474A EA 201490474 A EA201490474 A EA 201490474A EA 025436 B1 EA025436 B1 EA 025436B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
benzo
thiazol
tert
alkoxy
butylsulfonyl
Prior art date
Application number
EA201490474A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201490474A1 (ru
Inventor
Майкл Джонатан Бэри
Линда Н. Касиллас
Адам Кеннет Чарнли
Майкл П. Демартино
Сяоян Дун
Патрик М. Эйдам
Памела А. Хейл
Роберт В. мл. Марквис
Джоши М. Раманджулу
Джозеф Дж. Романо
Роберт Р. мл. Сингхаус
Ами Лакдавала Шах
Грен Ван
Original Assignee
Глэксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=47715493&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA025436(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Глэксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед filed Critical Глэксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед
Publication of EA201490474A1 publication Critical patent/EA201490474A1/ru
Publication of EA025436B1 publication Critical patent/EA025436B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Раскрыты соединения, характеризующиеся формулойгде значения R, R, Rи Z определены в настоящем документе, а также способы их получения и применения.

Description

Настоящее изобретение относится к хиназолиламинам, которые ингибируют К1Р2 киназу, и к способам их получения и применения. В частности, настоящее изобретение относится к замещенным хиназолиламинам в качестве ингибиторов К1Р2 киназы.
Предпосылки создания настоящего изобретения
Взаимодействующая с рецептором протеин-2 (К1Р2) киназа, которую также называют САКО3, К1СК, САКО1АК или К1РК2, представляет собой сериновую/треониновую протеинкиназу семейства ТКЬ, участвующую в передаче сигналов системы врожденного иммунитета. К1Р2 киназа состоит из Νтерминального домена киназы и С-терминального домена рекрутирования каспазы (САКЭ), соединенным посредством промежуточной (ΙΜ) области ((1998) 1. ΒίοΙ. СЬет. 273, 12296-12300; (1998) Сиггеп! Вю1оду 8, 885-889; и (1998) 1. ΒίοΙ. СЬет. 273, 16968-16975). Домен САКО К1Р2 киназы опосредует взаимодействие с другими САКО-содержащими белками, такими как ΝΘΏ1 и ΝΘΏ2 ((2000) 1. ΒίοΙ. СЬет. 275, 27823-27831 и (2001) ΕΜΒΟ геройк 2, 736-742). ΝΘΏΙ и ΝΘΏ2 представляют собой цитоплазматические рецепторы, которые играют ключевую роль в регуляции врожденного иммунитета. Они распознают как грамположительные, так и грамотрицательные бактериальные патогены и активируются посредством специфических пептидогликановых мотивов, диаминопимелиновой кислотой (т. е. ОАР) и мурамилдипептидом (МОР), соответственно ((2007) 1 1ттипо1. 178, 2380-2386).
После активации К1Р2 киназа ассоциируется с ΝΟΟ1 или ΝΟΟ2 и, по-видимому, преимущественно выполняет функцию молекулярного каркаса для связывания с другими киназами (ТАК1, ГККа/β/γ), участвующими в ΝΕ-ΚΒ и митоген-активированной активации протеинкиназ ((2006) №1иге Реу1е\У5 1ттипо1оду 6, 9-20). К1Р2 киназа претерпевает К63-связанное полиубиквитинирование по лизину-209, что облегчает рекрутирование ТАК1 ((2008) ЕМВО 1оигпа1 27, 373-383). Такая посттрансляционная модификация необходима для передачи сигнала, поскольку мутация этого остатка предотвращает опосредованную ΝΟΟ1/2 активацию ΝΕ-ΚΒ. К1Р2 киназа также претерпевает аутофосфорилирование по серину-176, и, возможно, по другим остаткам ((2006) Се11и1аг §1§паШп§ 18, 2223-2229). Исследования с использованием дефицитных по киназе мутантов (К47А) и неселективных низкомолекулярных ингибиторов показали, что активность К1Р2 киназы является важной для регулирования стабильности экспрессии К1Р2 киназы и передачи сигнала ((2007) Β^οсЬет 1 404, 179-190 и (2009) 1. ΒώΓ СЬет. 284, 19183-19188).
Дисрегуляция К1Р2-зависимого пути передачи сигнала была ассоциирована с аутовоспалительными заболеваниями. Мутации приобретения функций в NАСΗТ домене ΝΟΟ2 вызывают синдром Блау, саркоидоза с ранним началом, детскую гранулематозную болезнь, характеризующуюся увеитом, дерматитом и артритом ((2001) Ж!иге Оепебск 29, 19-20; (2005) 1оигпа1 оШ КЬеита!о1оду 32, 373-375; (2005) Сиггеп! КЬеита!о1оду Керойк 7, 427-433; (2005) Β^ά 105, 1195-1197; (2005) Еигореап 1оита1 оШ Нитап Оепебск 13, 742-747; (2006) Атепсап 1оигпа1 оШ ΟрЬΐЬа1тο1ο§у 142, 1089-1092; (2006) АбЬббк & КЬеитабкт 54, 3337-3344; (2009) АбЬббк & КЬеитабкт 60, 1797-1803 и (2010) КЬеита!о1оду 49, 194-196). Мутации в ЬКК домене ΝΟΟ2 были тесно ассоциированы с предрасположенностью к болезни Крона ((2002) Ат. 1. Нит. Оепе!. 70, 845-857; (2004) Еигореап 1оита1 оШ Нитап Оепебск 12, 206-212; (2008) Мисока1 1ттипо1оду (2008) 1 (8ирр1 1), 85-89. 1, 85-89; (2008) 1пПаттаЮгу Βο\уе1 О1кеакек 14, 295-302; (2008) Ехрептеп!а1 Оегта!о1оду 17, 1057-1058; (2008) Βπ6κ1ι Мебюа1 Βυ^ίώ 87, 17-30; (2009) 1пПатта1огу Βο\уе1 О1кеакек 15, 1145-1154 и (2009) М1сгоЬек апб Шесбоп 11, 912-918). Мутации в ΝΟΟ1 были ассоциированы с бронхиальной астмой ((2 005) Нит. Мо1. Оепе!. 14, 935-941) и ранним началом воспалительного заболевания кишечника и внекишечным воспалительным заболеванием кишечника ((2005) Нит. Мо1. Оепе!. 14, 1245-1250). Генетические и функциональные исследования также предположили роль К1Р2-зависимого пути передачи сигнала в ряде других гранулематозных нарушений, таких как саркоидоз ((2009) 1оигиа1 оШ Сбтса1. 1ттипо1оду 29, 78-89 и (2006) 8агсо1бок1к Уаксиббк аиб ЭбГике Ьипд О1кеакек 23, 23-29) и гранулематоз Вегенера ((2009) О1а§покбс Ра!Ьо1оду 4, 23).
Активный селективный низкомолекулярный ингибитор активности К1Р2 киназы мог бы блокировать К1Р2-зависимый провоспалительный путь передачи сигнала, и обеспечивать тем самым положительный терапевтический эффект при аутовоспалительных заболеваниях, характеризующихся повышенной и/или дисрегулированной активностью К1Р2 киназы.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к хиназолиламиновым соединениям формулы (I)
где К1 представляет собой Н, -8Ο2 (С1-С4)алкил, -ТО^-С^алкил или (С1- С4)алкил;
К2 представляет собой -8Ка, -8ΟΡ или ^Ο^, где Ка представляет собой (С1-С6)алкил, галоген (С1-С6)алкил, (С3-С7)циклоалкил, 4-7-членный гетероциклоалкил, арил или гетероарил, где
- 1 025436 указанный (С1-Сб)алкил необязательно замещен одной или двумя группами, каждая из которых независимо выбрана из группы, состоящей из циано, гидроксила, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкокси(С2С6)алкокси, -СО2Н, -СО2(С1-С4)алкила, -8О2(С1-С4)алкила, (С3-С7)циклоалкила, фенила, 5-6-членного гетероарила, 9-10-членного гетероарила, 4-7-членного гетероциклоалкила и (фенил)(С1-С4алкил)амино-, где указанный (С3-С7)циклоалкил, фенил, (фенил)(С1-С4алкил)амино-, 5-6-членный гетероарил, 910-членный гетероарил или 4-7-членный гетероциклоалкил необязательно замещен 1-3 группами, каждая из которых независимо выбрана из группы, состоящей из галогена, -СР3, гидроксила, амино, ((С1С4)алкил) амино-, ((С1-С4)алкил) ((С1-С4)алкил)амино-, (С1-С4)алкила, фенил(С1-С4)алкила, гидрокси(С1С4)алкила и (С1-С4)алкокси, указанный (С3-С7)циклоалкил или 4-7-членный гетероциклоалкил необязательно замещен 1-3 группами, каждая из которых независимо выбрана из группы, состоящей из галогена, -СР3, гидроксила, амино, ((С1-С4)алкил)амино-, ((С1-С4)алкил)((С1-С4)алкил)амино-, (С1-С4)алкила, фенил(С1-С4)алкила, гидрокси(С1-С4)алкила, оксо и (С1-С4)алкокси, и указанный арил или гетероарил необязательно замещен 1-3 группами, каждая из которых независимо выбрана из группы, состоящей из галогена, -СР3, гидроксила, амино, ((С1-С4)алкил)амино-, ((С1-С4) алкил) ((С1-С4)алкил)амино-, (С1-С4)алкила, фенил(С1-С4)алкила, гидрокси(С1-С4)алкила и (С1С4)алкокси;
К3 представляет собой Н, галоген, гидрокси, (С1-С4)алкил, (С2-С4)алкенил, галоген(С1-С4)алкил, (С1С4)алкокси-, галоген(С1 -С4)алкокси-, (С1 -С4)алкокси(С1 -С6)алкил, галоген(С1 -С4)алкокси(С1 -С6)алкил, (С1-С4)алкокси (С2 -С6)алкокси-, галоген(С1-С4)алкокси(С2-С6)алкокси-, гидрокси(С1-С6)алкил, гидрокси (С2-С6)алкокси-, циано(С1-С4)алкил, циано(С2-С6)алкокси-, карбокси-(С1-С6)алкокси-, (С1С4)алкоксикарбонил(С1-С6)алкокси-, (С3-С6)циклоалкил(С1-С4)алкокси-, (С3-С6)циклоалкокси-, 4-6членный гетероциклоалкил(С1-С4)алкокси- или 4-6-членный гетероциклоалкилокси- (т. е. 4-6-членный гетероциклоалкокси-), где галоген(С1-С4)алкильная, галоген(С1-С4)алкоксильная, галоген(С1-С4)алкокси(С1-С6)алкильная или галоген(С1-С4)алкокси(С2-С6)алкоксильная группы содержат 2 или 3 атома галогена, где (С3-С6) циклоалкильный фрагмент (С3-С6)циклоалкил (С1-С4)алкокси- или (С3-С5)циклоалкоксинеобязательно замещен группой, выбранной из группы, состоящей из циано, галогена, гидроксила, (С1С6)алкокси и (С1-С4)алкокси(С2-С6)алкокси, и где 4-6-членный гетероциклоалкильный фрагмент 4-6-членного гетероциклоалкил (С1-С4) алкоксиили 4-6-членного гетероциклоалкилокси- необязательно замещен группой, выбранной из группы, состоящей из циано, галогена, гидроксила, (С1-С6)алкокси и (С1-С4)алкокси(С2-С6)алкокси;
Ζ представляет собой фенил или пиридил, замещенный К8, К9 и К10, где
К8 и К9 расположены на смежных атомах и образуют вместе с атомами, к которым они присоединены, 5-членное кольцо, содержащее 1, 2 или 3 гетероатома, каждый из которых независимо выбран из Ν, О и 8, причем 5-членное кольцо замещено К11;
где один из К10 или К11 представляет собой Н, галоген, циано, (С1-С4)алкил, галоген(С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси, фенокси, фенил(С1-С4)алкокси, гидроксил, гидрокси(С1-С4)алкил или аминокарбонил, где фенильный фрагмент указанного фенокси или фенил(С1-С4)алкокси необязательно замещен 1-3 заместителями, каждый из которых необязательно выбран из группы, состоящей из галогена, -СР3, (С1-С4) алкила и (С1-С4)алкокси; и другой К10 или К11 представляет собой Н, гидроксил, галоген, -СР3, гидрокси(С1-С4)алкил, (С1С4)алкил или (С1-С4)алкокси; или
Ζ представляет собой пиразолил формулы
где К12 представляет собой Н, метил или гидроксиметил;
К13 представляет собой метил, трифторметил или гидроксиметил;
К14 представляет собой Н, ОН или (С1-С3) алкил; или
К12 и К13 образуют вместе с атомами, к которым они присоединены, 6-членное кольцо, замещенное К15 и К16, причем 6-членное кольцо необязательно содержит 1 атом азота;
где каждый К15 и К16 независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, циано, (С1С4)алкила, галоген(С1-С4)алкила, (С1-С4)алкокси, фенокси, фенил(С1-С4)алкокси, гидроксила, гидрокси(С1-С4)алкила и аминокарбонила, где фенильный фрагмент указанного фенокси или фенил(С1С4)алкокси необязательно замещен 1-3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -СР3, (С1-С4)алкила и (С1-С4)алкокси;
или их соли, в частности фармацевтически приемлемой соли.
В выбранных вариантах осуществления настоящего изобретения соединения формулы (I) не включают в себя этил-5 -{[4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] -7-(метокси)-6-хиназолинил]тио}пентаноат,
- 2 025436 этил-4-{[4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-(метокси)-6-хиназолинил]тио}бутаноат, этил-7-{[4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-(метокси)-6-хиназолинил]тио}гептаноат, Ы-(3-хлор-4-фторфенил)-7-метокси-6-[(трифторметил)сульфонил]-4-хиназолинамин, этил-7-{[4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-(метокси)-6-хиназолинил]сульфонил}гептаноат, Ы-[(3,4-дифторфенил)метил] -6-[(метил)сульфонил] -4-хиназолинамин,
3-метокси-5-[[6-[(метилтио)]-4-хиназолинил]амино]фенол,
3-метокси-5-[[6-[(метилсульфинил)]-4-хиназолинил]амино]фенол,
Ы-[(3,4-дихлорфенил)метил]-6-(метилтио)-4-хиназолинамин,
Ы-[(3-фтор-4-метоксифенил)метил]-6-(метилтио)-4-хиназолинамин,
6-(метилтио)-И-[4-(фенилметокси)фенил]-4-хиназолинамин,
6-(метилсульфонил)-Ы-[4-(фенилметокси)фенил]-4-хиназолинамин,
6-(метилсульфинил)-Ы-[4-(фенилметокси)фенил]-4-хиназолинамин,
6-(метилтио)-Ы-(4-(феноксифенил)-4-хиназолинамин,
Ы-(3-(метилфенил)-6-(метилтио)-4-хиназолинамин, или их соль.
Соединения согласно формуле (I) или их соли, в частности их фармацевтически приемлемые соли, представляют собой ингибиторы ΚΣΡ2 киназы.
Соответственно настоящее изобретение также относится к способу ингибирования ΚΙΡ2 киназы, причем способ включает приведение клеток в контакт с соединением согласно формуле (I) или с его солью, в частности с его фармацевтически приемлемой солью.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения опосредованного ΚΊΡ2 киназой заболевания или нарушения, который включает введение терапевтически эффективного количества соединения согласно формуле (I) или его соли, в частности его фармацевтически приемлемой соли, нуждающемуся в этом пациенту (человеку или другому млекопитающему, в частности человеку). Примеры опосредованных ΚΙΡ2 киназой заболеваний или нарушений включают увеит, болезнь Крона, язвенный колит, воспалительное заболевание кишечника с ранним началом и внекишечное воспалительное заболевание кишечника, и гранулематозные нарушения, такие как саркоидоз, синдром Блау, саркоидоз с ранним началом и гранулематоз Вегенера.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение согласно формуле (I) или его соль, в частности его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый наполнитель. В частности, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для лечения опосредованного ΚΙΡ2 киназой заболевания или нарушения, причем композиция содержит соединение согласно формуле (I) или его соль, в частности его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый наполнитель.
Краткое описание фигур
На фиг. 1 представлен суммарный цитокиновый ответ в образцах цельной крови крыс, полученных после предобработки крыс соединением примера 4 или преднизолоном с последующей обработкой Ь18ΜΌΡ.
На фиг. 2 представлен суммарный цитокиновый ответ в образцах цельной крови крыс, полученных после предобработки крыс соединением примера 6 или преднизолоном, с последующей обработкой Ь18ΜΌΡ.
На фиг. 3 представлен суммарный цитокиновый ответ в образцах цельной крови крыс, полученных после предобработки крыс соединением примера 16 или преднизолоном, с последующей обработкой Ε18-ΜΌΡ.
На фиг. 4 представлен суммарный цитокиновый ответ в образцах цельной крови крыс, полученных после предобработки крыс соединением примера 21 или преднизолоном, с последующей обработкой Ε18-ΜΌΡ.
Подробное описание настоящего изобретения
Альтернативные определения различных групп и групп-заместителей формулы (I), представленных на всем протяжении настоящего описания, предназначены для конкретного описания каждого вида соединения, раскрытого в настоящем документе, в отдельности, а также групп из одного или нескольких видов соединения. Объем настоящего изобретения включает в себя любое сочетание из указанных определений группы и группы-заместителя. Специалистам в данной области техники следует понимать, что соединениями согласно настоящему изобретению являются только соединения, которые рассматривают как химически стабильные.
Специалистам в данной области техники также следует понимать, что если Ζ представляет собой пиразолил, то соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в виде изомеров пиразола, представленных формулой ^-А) и формулой ^-В)
- 3 025436
Если К14 представляет собой Н, то соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в виде таутомеров. Однако, если К14 представляет собой (С1-С3)алкил, то соединения согласно настоящему изобретению могут существовать либо в виде одного из региоизомеров, представленных формулой (Ι-А) или формулой (Ι-В), либо в виде их смеси.
Кроме того, специалистам в данной области техники следует понимать, что в зависимости от дополнительного замещения соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в других таутомерных формах. Подразумевается, что все таутомерные формы соединений, описанных в настоящем документе, охватываются объемом настоящего изобретения. Следует понимать, что любая ссылка на указанное соединение согласно настоящему изобретению призвана охватить все таутомеры указанного соединения и любые смеси таутомеров указанного соединения.
Используемый в настоящем документе термин алкил относится к насыщенному, неразветвленному или разветвленному углеводородному фрагменту. Типичные алкилы включают в себя без ограничения метил (Ме), этил (Εΐ), н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил и пентил. Термин С1-С4алкил относится к алкильной группе или фрагменту, содержащему от 1 до 4 атомов углерода.
Если термин алкил используют в сочетании с другими группами-заместителями, например галогеналкил, или гидроксиалкил, или арилалкил, то подразумевается, что термин алкил охватывает двухвалентный углеводородный радикал с неразветвленной или разветвленной цепью. Например, подразумевается, что арилалкил означает радикал - алкиларил, в котором его алкильный фрагмент представляет собой двухвалентный углеродный радикал с неразветвленной или разветвленной цепью, а его арильный фрагмент определен в настоящем документе и представлен расположением связей, присутствующим в бензильной группе (-СН2-фенил); подразумевается, что галоген (С1-С4)алкил или (С1С4)галогеналкил означает радикал, содержащий один или несколько атомов галогена, которые могут быть одинаковыми или разными, на одном или нескольких атомах углерода алкильного фрагмента, содержащего от 1 до 4 атомов углерода, который представляет собой углеродный радикал с неразветвленной или разветвленной цепью и представлен трифторметильной группой (-СР3).
Используемый в настоящем документе термин циклоалкил относится к неароматическому, насыщенному, циклическому углеводородному кольцу. Термин (С3-С7)циклоалкил относится к неароматическому циклическому углеводородному кольцу, содержащему от трех до восьми атомов углерода в цикле. Типичные (С3-С8)циклоалкильные группы, применимые в настоящем изобретении, включают в себя циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.
Алкокси относится к группе, содержащей алкильный радикал, присоединенный через связывающий атом кислорода. Термин (С1-С4)алкокси относится к неразветвленному или разветвленному углеводородному радикалу, содержащему по меньшей мере от 1 до 4 атомов углерода, присоединенных через связывающий атом кислорода. Используемые в настоящем изобретении типичные (С1-С4)алкокси группы включают в себя без ограничения метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, н-бутокси, вторбутокси, изобутокси и трет-бутокси.
Арил относится к группе или фрагменту, содержащему ароматический, моноциклический или бициклический углеводородный радикал, содержащий от 6 до 10 атомов углерода в цикле, который может быть конденсирован с одним или несколькими циклоалкильными кольцами. Как правило, в соединениях согласно настоящему изобретению арил представляет собой фенил.
Гетероциклическая группа или фрагмент представляет собой циклическую группу или фрагмент, содержащий в качестве кольцевых членов атомы по меньшей мере двух различных элементов (углерода и одного или нескольких из азота, кислорода и/или серы), причем циклическая группа или фрагмент могут быть насыщенными или частично ненасыщенными (неароматическими; например, гетероциклоалкильная группа или фрагмент) или полностью ненасыщенными (ароматическими; например, гетероарильная группа или фрагмент).
Гетероциклоалкил представляет собой группу или фрагмент, содержащий неароматический, моноциклический или бициклический радикал, который является насыщенным или частично ненасыщенным, содержащим от 3 до 10 атомов в цикле, если иное не указано особо, который включает в себя от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы. Типичные примеры гетероциклоалкилов включают в себя без ограничения азетидинил, оксетанил, пирролидил (или пирролидинил), пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тетрагидро-2Н-1,4-тиазинил, тетрагидрофурил (или тетрагидрофуранил), дигидрофурил, оксазолинил, тиазолинил, пиразолинил, тетрагидропиранил, дигидропиранил, 1,3диоксоланил, 1,3-диоксанил, 1,4-диоксанил, 1,3-оксатиоланил, 1,3-оксатианил, 1,3-дитианил, азабицик- 4 025436 ло[3.2.1]октил, азабицикло[3.3.1]нонил, азабицикло[4.3.0]нонил, оксабицикло[2.2.1]гептил и 1,5,9триазациклододецил.
В некоторых соединениях согласно настоящему изобретению гетероциклоалкильные группы включают в себя 4-членные гетероциклоалкильные группы, содержащие один гетероатом, такие как оксетанил, тиетанил и азетидинил.
В других соединениях согласно настоящему изобретению гетероциклоалкильные группы включают в себя 5-членные гетероциклоалкильные группы, содержащие один гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, и необязательно содержащие один или два дополнительных атома азота или необязательно содержащие один дополнительный атом кислорода или серы, например пирролидил (или пирролидинил), тетрагидрофурил (или тетрагидрофуранил), тетрагидротиенил, дигидрофурил, оксазолинил, тиазолинил, имидазолинил, пиразолинил, 1,3-диоксоланил и 1,3-оксатиолан-2-онил.
В других соединениях согласно настоящему изобретению гетероциклоалкильные группы представляют собой 6-членные гетероциклоалкильные группы, содержащие один гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, и необязательно содержащие один или два дополнительных атома азота или один дополнительный атом кислорода или серы, например пиперидил (или пиперидинил), пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, 1,1-диоксидотиоморфолин-4-ил, тетрагидропиранил, дигидропиранил, тетрагидро-2Н-1,4-тиазинил, 1,4-диоксанил, 1,3-оксатианил и 1,3-дитианил.
Гетероарил относится к группе или фрагменту, содержащему ароматический моноциклический или бициклический радикал, содержащий от 5 до 10 атомов в цикле, включая от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы. Этот термин также охватывает бицлклические гетероциклические арильные соединения, содержащие арильный кольцевой фрагмент, конденсированный с гетероциклоалкильным кольцевым фрагментом, содержащим от 5 до 10 атомов в цикле, включая от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из азота, кислорода и серы. Типичные примеры гетероарилов включают в себя без ограничения тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, фурил (или фуранил), изотиазолил, изоксазолил, оксазолил, оксадиазолил, тиазолил, пиридил (или пиридинил), пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил, тетразинил, триазолил, тетразолил, бензо[Ь]тиенил, изобензофурил, 2,3-дигидробензофурил, хроменил, хроманил, индолизинил, изоиндолил, индолил, индазолил, пуринил, изохинолил, хинолил, фталазинил, нафтиридинил, хиназолинил, бензотиазолил, бензимидазолил, тетрагидрохинолинил, циннолинил, птеридинил и изотиазолил.
Согласно некоторым вариантам осуществления гетероарильные группы, содержащиеся в соединениях согласно настоящему изобретению, представляют собой 5-членные и/или 6-членные моноциклические гетероарильные группы. Определенные 5-членные гетероарильные группы содержат один гетероатом азота в цикле, кислорода или серы и необязательно содержат 1, 2 или 3 дополнительных атомов азота в цикле. Определенные 6-членные гетероарильные группы содержат 1, 2, 3 или 4 гетероатомов азота в цикле. Определенные 5- или 6-членные гетероарильные группы включают в себя тиенил, пирролил, имидазолил, пиразолил, фурил (фуранил), изотиазолил, изоксазолил, оксазолил, оксадиазолил, тиазолил, триазолил и тетразолил или пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил и триазинил.
Согласно другим вариантам осуществления гетероарильные группы, содержащиеся в соединениях согласно настоящему изобретению, представляют собой 9-членные или 10-членные моноциклические гетероарильные группы. Определенные 9-10-членные гетероарильные группы содержат один кольцевой гетероатом азота, кислорода или серы и необязательно содержат 1, 2, 3 или 4 дополнительных атомов азота в цикле.
В некоторых соединениях согласно настоящему изобретению гетероарильные группы включают в себя 9-членную гетероарильную группу, которая включает в себя бензотиенил, бензофуранил, индолил, индолинил, изоиндолил, изоиндолинил, индазолил, индолизинил, изобензофурил, 2,3дигидробензофурил, бензоксазолил, бензтиазолил, бензимидазолил, бензоксадиазолил, бекзтиадиазолил, бензотриазолил, 1,3-бензоксатиол-2-онил (2-оксо-1,3-бензоксатиолил), пуринил и имидазопиридинил.
В некоторых соединениях согласно настоящему изобретению гетероарильные группы включают в себя 10-членную гетероарильную группу, которая включает в себя хроменил, хроманил, хинолил, изохинолил, фталазинил, нафтиридинил, хиназолинил, хиноксалинил, 4Н-хинолизинил, тетрагидрохинолинил, циннолинил и птеридинил.
Следует понимать, что термины гетероциклический, гетероарил и гетероциклоалкил призваны охватывать стабильные гетероциклические группы, в которых кольцевой гетероатом азота необязательно окислен (например, гетероциклические группы, содержащие Ν-оксид, такой как пиридин-Νоксид) или где кольцевой гетероатом серы необязательно окислен (например, гетероциклические группы, содержащие сульфоны или фрагменты сульфоксида, такие как тетрагидротиенил-1-оксид (тетрагидротиенила сульфоксид) или тетрагидротиенил-1,1-диоксид (тетрагидротиенила сульфон)).
Оксо представляет собой связанный двойной связью кислородный фрагмент; например, при присоединении непосредственно к атому углерода образуется карбонильный фрагмент (С=О). Термины галоген и гало представляют собой хлор, фтор, бром или йод в качестве заместителей. Подразумевается, что гидрокси или гидроксил означают радикал -ОН.
Используемые в настоящем документе термины соединение(я) согласно изобретению или соеди- 5 025436 нение(я) согласно настоящему изобретению означают соединение определенной выше формулы (I) в любой форме, например в любой солевой или несолевой форме (например, в форме свободной кислоты или основания или в виде его соли, в частности фармацевтически приемлемой соли) и его любой физической форме (например, включая несолевые формы (например, жидкие или полутвердые формы) и твердые формы (например, аморфные или кристаллические формы, особые полиморфные формы, сольватированные формы, включая гидратные формы (например, моно-, ди- и гемигидраты)), и смеси различных форм.
Используемый в настоящем документе термин необязательно замещенный означает, что группа (такая как алкильная, циклоалкильная, алкокси, гетероциклоалкильная, арильная или гетероарильная группа) или кольцо, или фрагмент (например, карбоциклическое или гетероциклическое кольцо или фрагмент) могут быть незамещенными, или группа, кольцо или фрагмент могут быть замещены одним или несколькими определенными заместителем(ями). В том случае, если группы могут быть выбраны из числа альтернативных групп, то выбранные группы могут быть одинаковыми или разными.
Термин независимо означает, что если из числа возможных заместителей выбирают более чем один заместитель, то эти заместители могут быть одинаковыми или разными.
Кроме того, специалистам в данной области техники следует понимать, что в зависимости от дополнительного замещения соединения согласно настоящему изобретению могут существовать в других таутомерных формах. Подразумевается, что все таутомерные формы соединений, описанных в настоящем документе, охватываются объемом настоящего изобретения. Следует понимать, что любая ссылка на указанное соединение согласно настоящему изобретению призвана охватывать все таутомеры указанного соединения и любые смеси таутомеров указанного соединения.
Согласно одному варианту осуществления соединений формулы (I) согласно настоящему изобретению
К1 представляет собой Н, -8О2(С1-С4)алкил, -СО(С1-С4)алкил или (СщС4)алкил;
К2 представляет собой -8Ка, -8ОКа или -8О2Ка, где Ка представляет собой (С1-С6)алкил, галоген (С1С6)алкил, (С3-С7)циклоалкил, 4-7-членный гетероциклоалкил, арил или гетероарил, где указанный (С1-С6)алкил необязательно замещен одной или двумя группами, каждая из которых независимо выбрана из циано, гидроксила, (С1-С6)алкокси, (С1-С6)алкокси(С2-С6)алкокси, -СО2Н, -СО2 (С1С4)алкила, -8О2 (С1-С4)алкила, (С3-С7)циклоалкила, фенила, 5-6-членного гетероарила, 9-10-членного гетероарила, 4-7-членного гетероциклоалкила и (фенил)(С1-С4алкил)амино-, где указанный (С3С7)циклоалкил, фенил, (фенил)(С1-С4алкил)амино-, 5-6-членный гетероарил, 9-10-членный гетероарил или 4-7-членный гетероциклоалкил необязательно замещен 1-3 группами, каждая из которых независимо выбрана из галогена, -СР3, гидроксила, амино, ((С1-С4)алкил)амино-, ((С1-С4)алкил) ((С1С4)алкил)амино-, (С1-С4)алкила, фенил (С1-С4)алкила, гидрокси(С1-С4)алкила и (С1-С4)алкокси, указанный (С3-С7)циклоалкил или 4-7-членный гетероциклоалкил необязательно замещен 1-3 группами, каждая из которых независимо выбрана из галогена, -СР3, гидроксила, амино, ((С1-С4)алкил)амино, ((С1-С4) алкил) ((С1-С4)алкил)амино-, (С1-С4)алкила, фенил(С1-С4)алкила, гидрокси(С1-С4)алкила, оксо и (С1-С4)алкокси, и указанный арил или гетероарил необязательно замещен 1-3 группами, каждая из которых независимо выбрана из галогена, -СР3, гидроксила, амино, ((С1-С4)алкил)амино-, ((С1-С4)алкил)((С1-С4)алкил) амино-, (С1-С4)алкила, фенил(С1-С4)алкила, гидрокси(С1-С4)алкила и (С1-С4)алкокси;
К3 представляет ссбой Н, галоген, гидрокси, (С1-С4)алкил, (С2-С4)алкенил, галоген(С1-С4)алкил, (С1С4)алкокси-, галоген(С1 -С4)алкокси-, (С1 -С4)алкокси(С1 -С6)алкил, галоген(С1 -С4)алкокси(С1 -С6)алкил, (С1-С4)алкокси(С2-С6)алкокси-, галоген(С1-С4)алкокси(С2-С6)алкокси-, гидрокси(С1-С6)алкил, гидрокси(С2-С6)алкокси-, циано(С1-С4)алкил, циано(С2-С6)алкокси-, карбокси-{С1-С6)алкокси-, (С1С4)алкоксикарбонил(С1-С6)алкокси-, (С3-С6)циклоалкил(С1-С4)алкокси-, (С3-С6)циклоалкокси-, 4-6членный гетероциклоалкил(С1-С4)алкокси- или 4-6-членный гетероциклоалкокси-, где галоген(С1-С4)алкил, галоген(С1-С4)алкокси-, галоген(С1-С4)алкокси(С1-С6)алкил или галоген(С1-С4)алкокси(С2-С6)алкоксильные группы содержат 2 или 3 атома галогена; и где (С3-С6) циклоалкильный фрагмент (С3-С6)циклоалкил(С1-С4)алкокси- или (С3-С6)циклоалкоксинеобязательно замещен группой, выбранной из циано, галогена, гидроксила, (С1-С6)алкокси и (С1-С4) алкокси(С2-С6)алкокси;
где 4-6-членный гетероциклоалкильный фрагмент 4-6-членного гетероциклоалкила(С1-С4)алкоксиили 4-6-членного гетероциклоалкокси- необязательно замещен группой, выбранной из циано, галогена, гидроксила, (С1-С6)алкокси и (С1-С4)алкокси(С2-С6)алкокси;
Ζ представляет собой фенил или пиридил, замещенный К8, К9 и К10, где
К8 и К9 расположены на смежных атомах и образуют вместе с атомами, к которым они присоединены, 5-членную гетероциклическую группу, содержащую 1, 2 или 3 гетероатома, каждый из которых независимо выбран из Ν, О и 8, и 5-членная гетероциклическая группа замещена К11;
где один из К10 или К11 представляет собой Н, галоген, циано, (С1-С4)алкил, галоген(С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси, фенокси, фенил(С1-С4)алкокси, гидроксил, гидрокси(С1-С4)алкил или аминокарбонил, где фенильный фрагмент указанного фенокси или фенил(С1-С4)алкокси необязательно замещен 1-3 за- 6 025436 местителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, -СР3, (Ц-СЦалкила и (Ц-С^алкокси; и другой из К10 или К11 представляет собой Н, гидроксил, галоген, -СР3, гидрокси(С1-С4)алкил, (С1С4)алкил или (С1-С4)алкокси; или
Ζ представляет собой пиразолил формулы
где К12 представляет собой Н, метил или гидроксиметил;
К13 представляет собой метил, трифторметил или гидроксиметил;
К14 представляет собой Н, ОН или (С1-С3)алкил; или
К12 и К13 образует вместе с атомами, к которым они присоединены, 6-членное карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо, замещенное К15 и К16, причем гетероциклическое кольцо содержит 1 атом азота;
где каждый из К15 и К16 независимо выбран из Н, галогена, циано, (С1-С4)алкила, галоген(С1С4)алкила, (С1-С4)алкокси, фенокси, фенил(С1-С4)алкокси, гидроксила, гидрокси С1-С4)алкила и аминокарбонила, где фенильный фрагмент указанного фенокси или фенил(С1-С4)алкокси необязательно замещен 1-3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, -СР3, (С1-С4)алкила и (С1С4)алкокси.
Согласно определенным вариантам осуществления соединения формулы (I) не включают в себя этил-5-{ [4-[(3-хлор-4-фторфенил) амино]-7-(метокси)-6-хиназолинил]тио}пентаноат; этил-4-{ [4-[(3-хлор4-фторфенил)амино] -7-(метокси)-6-хиназолинил]тио}бутаноат; этил-4-{ [4-[(3 -хлор-4-фторфенил)амино] 7-(метокси)-6-хиназолинил]тио}гептаноат; 7-(метокси)-Ы-[1-(фенилметил)-1Н-индазол-5-ил]-6-[(трифторметил)сульфонил]-4-хиназолинамин или этил-4-{[4-[(3-хлор-4-фторфенил)амино]-7-(метилокси)-6хиназолинил]сульфонил}гептаноат.
Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения К1 представляет собой Н. Согласно другим вариантам осуществления К1 представляет собой (С1-С3)алкил; в частности -СН3 или -СН2СН3. Как правило, в соединениях согласно настоящему изобретению К1 представляет собой Н.
Согласно одному варианту осуществления К2 представляет собой -8Ка или -8О2Ка. Согласно дополнительному варианту осуществления К2 представляет собой -8ОКа. Согласно дополнительному варианту осуществления К2 представляет собой -8О2Ка.
Согласно одному варианту осуществления соединений согласно настоящему изобретению Ка представляет собой необязательно замещенную (С1-С6)алкильную, (С3-С6)циклоалкильную, 4-6-членную гетероциклоалкильную, 5-6-членную гетероарильную или фенильную группу;
где указанный (С1-С6)алкил необязательно замещен одной или двумя группами, каждая из которых независимо выбрана из группы, состоящей из гидроксила, (С1-С4)алкокси, -СО2(С1-С4)алкила, -8О2(С1С4)алкила и (С3-С6)циклоалкила, фенила, 4-6-членного гетероциклоалкила, 5-6-членного гетероарила или 9-10-членного гетероарила, где указанный (С3-С6)циклоалкил, фенил, 4-6-членный гетероциклоалкил, 56-членный гетероарил или 9-10-членный гетероарил необязательно замещен 1-3 группами, каждая из которых независимо выбрана из группы, состоящей из галогена, -СР3, гидроксила, амино, (С1-С4) алкила, фенил(С1-С4)алкила, гидрокси(С1-С4)алкила и (С1-С4)алкокси; и где указанный (С3-С6)циклоалкил, 4-6-членный гетероциклоалкил, 5-6-членный гетероарил или фенил необязательно замещен 1-3 группами, каждая из которых независимо выбрана из группы, состоящей из галогена, -СР3, гидроксила, амино, (С1-С4)алкила, фенил(С1-С4)алкила, гидрокси(С1-С4)алкила и (С1С4)алкокси.
Соответственно Ка представляет собой незамещенный (С1-С6)алкил или (С1-С6)алкил, замещенный одной или двумя группами, каждая из которых независимо выбрана из группы, состоящей из гидроксила, (С1-С4)алкокси, -СО2(С1-С4)алкила, -8О2(С1-С4)алкила и циклического заместителя, который представляет собой (С3-С6)циклоалкил, фенил, 4-6-членный гетероциклоалкил, 5-6-членный гетероарил или 9-10членный гетероарил, где (С3-Сб)циклоалкил, фенил, 4-6-членный гетероциклоалкил, 5-6-членный гетероарил или 9-10-членный гетероарил необязательно замещен 1-3 группами, каждая из которых независимо выбрана из группы, состоящей из галогена, -СР3, гидроксила, амино, (С1-С4)алкила, фенил (С1С4)алкила, гидрокси(С1-С4)алкила и (С1-С4)алкокси.
Соответственно Ка представляет собой необязательно замещенную (С3-С6) циклоалкильную, 4-6членную гетероциклоалкильную, 5-6-членную гетероарильную или фенильную группу, где (С3С6)циклоалкил, 4-6-членный гетероциклоалкил, 5-6-членный гетероарил или фенил необязательно замещен 1-3 группами, каждая из которых независимо выбрана из группы, состоящей из галогена, -СР3, гидроксила, амино, (С1-С4)алкила, фенил(С1-С4)алкила, гидрокси(С1-С4)алкила и (С1-С4)алкокси.
Если Ка представляет собой гетероциклоалкильную или гетероарильную группу, то следует понимать, что гетероциклоалкильная или гетероарильная группа связана с атомом серы -8Ка, -8ОКа или -8О2Ка фрагмента через кольцевой атом углерода.
Согласно дополнительному варианту осуществления Ка представляет собой необязательно заме- 7 025436 щенную (С1-С6)алкильную, (С3-С6)циклоалкильную или 4-6-членную гетероциклоалкильную группу, где указанный (С1-С6)алкил необязательно замещен группой, выбранной из группы, состоящей из гидроксила, (С1-С2)алкокси, (С1-С2)алкокси (С2-С3)алкокси-, -8О2 (С1-С2)алкила и группы, выбранной из группы, состоящей из (С3-С6)циклоалкила (необязательно замещенного (С1-С4)алкилом или гидрокси(С1С4)алкилом), 4-6-членного гетероциклоалкила (необязательно замещенного (С1-С4)алкилом или галогеном), 5-6-членного гетероарила (необязательно замещенного (С1-С4)алкилом или гидрокси (С1С4)алкилом), фенила и 9-10-членного гетероарила, и указанный (С3-С6)циклоалкил или 4-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещен 1-3 группами, каждая из которых независимо выбрана из группы, состоящей из галогена, (С1-С4)алкила и гидрокси(С1-С4)алкила, где любая из указанных 5-6-членных гетероциклоалкильных групп содержит 1 гетероатом, выбранный из Ν, О и 8. В частности, согласно этому варианту осуществления, если К3 представляет собой необязательно замещенный (С1-С6)алкил, то указанный (С1-С6)алкил необязательно замещен группой, выбранной из группы, состоящей из гидроксила, (С1-С2)алкокси- и (С1-С2)алкокси (С2-С3)алкокси-.
Согласно дополнительному варианту осуществления Ка представляет собой необязательно замещенный (С1-С6)алкил или 5-6-членную гетероциклоалкильную группу, где указанный (С1-С6)алкил необязательно замещен заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидроксила, (С1-С2)алкокси, (С1-С2)алкокси(С2-С3)алкокси-, амино, (С1-С3алкил)амино-, (С1-С3алкил) (С1С2алкил)амино-, 5-6-членного гетероциклоалкила (необязательно замещенного (С1-С4)алкилом) и С3С6циклоалкила (необязательно замещенного (С1-С4)алкилом или гидрокси(С1-С4) алкилом), и указанный 5-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещен 1 или 2 группами, каждая из которых независимо выбрана из группы, состоящей из галогена, (С1-С4)алкила и гидрокси(С1-С4)алкила;
где любой указанный 5-6-членный гетероциклоалкил содержит 1 гетероатом, выбранный из Ν, О и
8.
Согласно другому варианту осуществления Ка представляет собой галоген (С1-С4)алкил, содержащий 1-9 атомов галогена. Согласно определенным вариантам осуществления Ка представляет собой галоген (С1-С2)алкил, в частности галоген (С1-С2)алкил, содержащий 1-5 атомов галогена, и более конкретно, галоген (С1-С2)алкил, содержащий 3 атома галогена.
Согласно другому варианту осуществления Ка представляет собой (С1-С6)алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидроксила, (С1-С2)алкокси и (С1С2)алкокси(С2-С3)алкокси-. Согласно другому варианту осуществления Ка представляет собой 5-6членную гетероциклоалкильную группу, необязательно замещенную 1 или 2 независимо выбранными (С1-С4)алкильными группами.
Согласно конкретному варианту осуществления Ка представляет собой незамещенный (С1-С5)алкил. Согласно дополнительному варианту осуществления соединений согласно настоящему изобретению Ка представляет собой незамещенную (С1-С4)алкильную группу. Согласно другому варианту осуществления Ка представляет собой (С1-С5)алкильную группу, замещенную гидроксильной, (С1С2)алкоксигруппой или (С1-С2)алкокси (С2-С3)алкоксигруппой. Согласно другому конкретному варианту осуществления Ка представляет собой (С1-С5)алкил, замещенный одной гидроксильной группой. Согласно другому конкретному варианту осуществления Ка представляет собой тетрагидропиранильную группу. а
Согласно конкретному варианту осуществления Ка представляет собой -СН3, -СН(СН3)2 или -С(СН3)3. Согласно другому конкретному варианту осуществления Ка представляет собой СН2СН2ОН или -С(СН3)2СН2СН2ОН. Согласно другому конкретному варианту осуществления Ка представляет собой тетрагидро-2Н-пиран-4-ил.
Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения К3 представляет собой Н.
Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения К3 представляет собой галоген, гидрокси, (С1-С3)алкил, (С2-С3)алкенил, галоген(С1-С2)алкил, гидрокси(С2-С3)алкенил, (С1-С4)алкокси-, (С2-С3)алкенилокси-, галоген(С1-С3)алкокси-, (С5-С6)диклоалкил(С1-С3)алкокси-, 5-6-членный гетероциклоалкилокси-, (С1-С3)алкокси(С1-С4)алкил, (С1-С3)алкокси(С2-С4)алкокси-, (С1-С3)алкилтио(С2С4)алкокси-, (С1-С3)алкилсульфонил(С2-С4)алкокси-, карбокси(С1-С4)алкокси-, карбокси(С2С4)алкенилокси-, (С1 -С3)алкоксикарбонил(С1 -С4)алкокси-, (С1 -С3)алкоксикарбонил(С2-С4)алкенилокси-, аминокарбонил(С1-С4) алкокси-, аминокарбонил(С2-С4)алкенилокси- или гидрокси(С2-С4)алкокси-.
Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения К3 представляет собой галоген, гидрокси, (С1-С3)алкил, (С2-С3)алкенил, галоген(С1-С2)алкил, гидрокси(С2-С3)алкенил, (С1-С4)алкокси-, (С2-С3)алкенилокси-, галоген(С1-С3)алкокси-, (С5-С6)диклоалкил (С1-С3)алкокси-, 5-6-членный гетероциклоалкилокси-, (С1-С3)алкокси(С1-С4)алкил, (С1-С3)алкокси(С2-С3)алкокси-, (С1-С3)алкилтио(С2С3)алкокси-, (С1-С3)алкилсульфонил(С2-С3)алкокси-, карбокси(С1-С4)алкокси-, карбокси(С2С4)алкенилокси-, (С1 -С3)алкоксикарбонил (С1 -С4)алкокси-, (С1 -С3)алкоксикарбонил(С2-С4)алкенилокси-, аминокарбонил(С1-С3)алкокси-, аминокарбонил(С2-С3)алкенилокси- или гидрокси(С2-С4)алкокси-.
Согласно другому варианту осуществления К3 представляет собой Н, или К3 представляет собой галоген, гидрокси, (С1-С4)алкил, (С2-С4)алкенил, галоген(С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси-, галоген(С1С4)алкокси-, (С3-С6)циклоалкил(С1-С4)алкокси-, 5-6-членный гетероциклоалкилокси-, (С1-С4)алкокси(С1- 8 025436
С6)алкил, (С1-С4)алкокси(С2-С6)алкоки-, карбокси-(С1-С6)алкокси-, (С1-С4)алкоксикарбонил(С1С6)алкокси-, гидрокси(С1-С6)алкил или гидрокси(С2-С6)алкокси-.
Согласно дополнительному варианту осуществления К3 представляет собой Н, галоген, гидрокси, (С1-С3)алкил, (С2-С3)алкенил, галоген(С1-С2)алкил, (С1-С4)алкокси-, галоген(С1-С3)алкокси-, (С5С6)циклоалкил(С1-С3)алкокси-, 5-6-членный гетероциклоалкилокси-, (С1-С3)алкокси(С1-С4)алкил, (С1С3)алкокси(С2-С4)алкокси-, карбокси-(С1-С4)алкокси-, (С1-С3)алкоксикарбонил (С1-С4)алкокси- или гидрокси(С2-С4)алкокси-.
Согласно конкретному варианту осуществления К3 представляет собой хлор, -СН2СН3, -СН=СН2, -СН=СНСН2ОН, -ОСН=СН2, -ОСН=СН-СО2Н, -ОСН=СН-СО2СН3, -ОСН СН-СОХН; -ОН, -ОСН3, -ОСР2Н, -ОСН(СН3)2, -ОСН2СН3, -ОСН2СР3, -ОСН2СН2СН3, -ОСН2СН2С1, ОСН2СН2ВГ, -ОСН2СН28СН3, -ОС1РС11®О;С11;. -ОСН2СН2§О2СН(СН3)2; ОСН2СН2ОН, -ОСН2СН2СН2ОН, -ОСН2СН2ОСН3, -ОС(СН3)2СН2ОН, ОСН(СН3)СН2ОН, -ОСН(СН3)СО2СН3, -ОСН2СН(СН3)ОН, -ОС(СН3)2СО2СН2СН3, -ОСН2СО2Н, -ОСН2СОМН2, -ОСН2-циклогексил или -О-тетрагидро-2Н-пиран-4-ил.
Согласно более конкретному варианту осуществления К3 представляет собой Н, хлор, -СН2СН3,
-СН=СН2, -ОН, -ОСН3, -ОСР2Н, -ОС1КС1Р), -ОСН2СН3, -ОСН2СР3, -ОСН2СН2С1, -ОСН2СН2ОН, ОСН2СН2СН2ОН, -ОСН2СН2ОСН3, -ОС(СН3)2СН2ОН, -ОСН(СН3)СН2ОН, ОС(СН3)2СО2СН2СН3, циклогексилметилокси- или тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси-.
Согласно дополнительному варианту осуществления соединений формулы (I) согласно настоящему изобретению Ζ представляет собой фенил или пиридил, замещенный К8, К9 и К10, где
К8 и К9 расположены на смежных атомах (атомах углерода) и образуют вместе с атомами, к которым они присоединены, 5-членное кольцо, содержащее 1, 2 или 3 гетероатома, каждый из которых независимо выбран из Ν, О и 8, причем 5-членное кольцо замещено К11;
где один из К10 или К11 представляет собой Н, галоген, циано, (С1-С4)алкил, галоген (С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси, фенокси, фенил(С1-С4)алкокси, гидроксил, гидрокси(С1-С4)алкил или аминокарбонил, где фенильный фрагмент указанного фенокси или фенил(С1-С4)алкокси необязательно замещен 1-3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -СР3, (С1С4)алкила и (С1-С4)алкокси; и другой из К10 или К11 представляет собой Н, гидроксил, галоген, -СР3, гидрокси(С1-С4)алкил, (С1С4)алкил или (С1-С4)алкокси;
или Ζ представляет собой пиразолил формулы
где К12 представляет собой Н, метил или гидроксиметил;
К13 представляет собой метил, трифторметил или гидроксиметил;
К14 представляет собой Н, ОН или (С1-С3) алкил;
или К12 и К13 образуют вместе с атомами, к которым они присоединены, 6-членное кольцо, замещенное К15 и К16, причем 6-членное кольцо содержит 1 атом азота;
где каждый из К15 и К16 независимо выбран из группы, состоящей из Н, галогена, циано, (С1С4)алкила, галоген(С1-С4)алкила, (С1-С4)алкокси, фенокси, фенил(С1-С4)алкокси, гидроксила, гидрокси(С1-С4)алкила и аминокарбонила, где фенильный фрагмент указанного фенокси или фенил(С1С4)алкокси необязательно замещен 1-3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -СР3, (С1-С4) алкила и (С1-С4) алкокси.
Специалисту в данной области техники следует понимать, что 5-членное кольцо, образованное К8 и К9 и атомами, к которым они присоединены, может быть неароматическим (частично ненасыщенным) или ароматическим (полностью ненасыщенным). Кроме того, специалисту в данной области техники следует понимать, что 6-членное кольцо, образованное К12 и К13 и атомами, к которым они присоединены, может быть неароматическим (частично ненасыщенным) или ароматическим (полностью ненасыщенным).
Согласно другому варианту осуществления Ζ представляет собой фенил, замещенный К8, К9 и К10, где К8 и К9 расположены на смежных атомах и образуют вместе с атомами, к которым они присоединены, 5-членное кольцо, содержащее 1, 2 или 3 гетероатома, каждый из которых независимо выбран из Ν, О и 8, причем 5-членное кольцо замещено К11; где каждый из К10 и К11 представляет собой Н, или один из К10 или К11 представляет собой Н, галоген, циано, (С1-С4)алкил, -СР3, (С1-С4)алкокси, фенокси, фенил(С1-С4)алкокси, гидроксил, гидрокси(С1-С4)алкил или аминокарбонил, где фенильный фрагмент указанного фенокси или фенил(С1-С4)алкокси необязательно замещен 1-3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -СР3, (С1-С4)алкила и (С1-С4)алкокси, а другой из К10 или К11 представляет собой Н, гидроксил, галоген, -СР3, гидрокси(С1-С4)алкил, (С1-С4)алкил или (С1-С4)алкокси. Согласно этому варианту осуществления Ζ представляет собой 9-членную бициклическую гетероарильную группу, связанную с амино(ХК1) фрагментом формулы (I) через доступный для
- 9 025436 замещения кольцевой атом углерода 6-членного фенильного фрагмента 9-членной бициклической гетероарильной группы.
В частности, Ζ представляет собой бензотиазолил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, (С1-С4)алкила, галоген(С1-С4)алкила и (С1С4)алкокси. Соответственно согласно одному варианту осуществления Ζ представляет собой незамещенный бензотиазолил. Согласно другому варианту осуществления Ζ представляет собой бензотиазолил, замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, (С1С4)алкила, галоген(С1-С4)алкила и (С1-С4)алкокси. Более конкретно, Ζ представляет собой бензо[6]тиазол-5-ил, необязательно замещенный хлором, фтором, -СР3, метилом или метокси. Согласно конкретному варианту осуществления Ζ представляет собой бензо[6]тиазол-5-ил.
Согласно другому варианту осуществления Ζ представляет собой пиридил, замещенный К8, К9 и К10, где К8 и К9 расположены на смежных атомах (атомах углерода) и образуют вместе с атомами, к которым они присоединены, 5-членное кольцо, содержащее 1, 2 или 3 гетероатома, каждый из которых независимо выбран из Ν, О и 8, причем 5-членное кольцо замещено К11; где один из К10 или К11 представляет собой Н, галоген, циано, (С1-С4)алкил, -СР3, (С1-С4)алкокси, фенокси, фенил(С1-С4)алкокси, гидроксил, гидрокси(С1-С4)алкил или аминокарбонил, где фенильный фрагмент указанного фенокси или фенил(С1-С4)алкокси необязательно замещен 1-3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -СР3, (С1-С4)алкила и (С1-С4)алкокси, а другой из К10 или К11 представляет собой Н, гидроксил, галоген, -СР3, гидрокси(С1-С4)алкил, (С1-С4)алкил или (С1-С4)алкокси. Согласно этому варианту осуществления Ζ представляет собой 9-членную бициклическую гетероарильную группу, связанную с амино(NК1) фрагментом формулы (I) через доступный для замещения кольцевой атом углерода 6-членного пиридильного фрагмента 9-членной бициклической гетероарильной группы.
Согласно одному варианту осуществления Ζ представляет собой пиразолил, и К12 представляет собой Н или гидроксиметил, К13 представляет собой метил или трифторметил, и К14 представляет собой Н или метил; или К12 представляет собой Н или метил, К13 представляет собой гидроксиметил, и К14 представляет собой Н или метил. Согласно другому варианту осуществления Ζ представляет собой пиразолил, К12 представляет собой Н или метил, К13 представляет собой метил или трифторметил, и К14 представляет собой ОН. Согласно другому варианту осуществления Ζ представляет собой пиразолил, К12 представляет собой Н или метил, К13 представляет собой метил или трифторметил, и К14 представляет собой Н или метил. Согласно дополнительным вариантам осуществления Ζ представляет собой пиразолил, К12 и К13 оба представляют собой метил, и К14 представляет собой Н. Согласно конкретным вариантам осуществления Ζ представляет собой 5-(трифторметил)-1Н-пиразол-3-ил, 1,3,4-триметил-1Нпиразол-5-ил или 4,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил.
Согласно дополнительному варианту осуществления Ζ представляет собой пиразолил, замещенный К12 и К13, где
К12 и К13 расположены на смежных атомах углерода и образуют вместе с атомами, к которым они присоединены, 6-членное карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо, замещенное К15 и
К16;
где К15 представляет собой Н, галоген, циано, (С1-С4)алкил, -СР3, (С1-С4)алкокси, фенокси, фенил (С1-С4)алкокси, гидроксил, гидрокси(С1-С4)алкил или аминокарбонил, где фенильный фрагмент указанного фенокси или фенил(С1-С4)алкокси необязательно замещен 1-3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -СР3; (С1-С4)алкила и (С1-С4)алкокси; и
К16 представляет собой Н, гидроксил, галоген, -СР3, гидрокси (С1-С4)алкил, (С1-С4)алкил или (С1С4)алкокси.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где Ζ представляет собой 9-членную бициклическую гетероарильную группу, необязательно замещенную в каждом кольце галогеном, циано, (С1-С4)алкилом, галоген(С1-С4)алкилом, (С1-С4)алкокси, гидроксилом, гидрокси(С1-С4)алкилом или аминокарбонилом, где 9-членная бициклическая гетероарильная группа представляет собой необязательно замещенный индазолил или пиразоло[3,4Ь]пиридинил, связанный с амино(NК1) фрагментом через доступный для замещения кольцевой атом углерода 5-членного пиразолильного кольцевого фрагмента индазолильной или пиразоло[3,4Ь]пиридинильной группы, или к его соли, в частности к фармацевтически приемлемой соли.
Согласно дополнительному варианту осуществления Ζ представляет собой необязательно замещенный индазолил или пиразоло[3,4-Ь]пиридинил, где индазолил или пиразоло[3,4-Ь]пиридинил необязательно замещен гидроксилом, хлором, фтором, -СР3, циано, гидроксиметилом, метилом, метокси или аминокарбонилом. Согласно конкретным вариантам осуществления Ζ представляет собой 5-фтор-1Ниндазол-3-ил, 1Н-индазол-6-ил или 3-метил-1Н-индазол-6-ил. Согласно определенным вариантам осуществления Ζ представляет собой 5-фтор-1Н-индазол-3-ил.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (II)
- 10 025436
или к его соли, в частности к фармацевтически приемлемой соли,
2 3 12 13 где значения К , К , К , К и К определены в настоящем документе.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к способу ингибирования К1Р2 киназы, предусматривающему приведение клетки в контакт с соединением формулы (III)
или его солью, в частности с фармацевтически приемлемой солью, где значения К1, К2 и К3 определены в настоящем документе, и
К21 представляет собой Н, галоген, -СР3, (С1-С4)алкил или (С1-С4)алкокси; в частности К21 представляет собой Н или метил;
К22 представляет собой Н, галоген, -СР3, (С1-С4)алкил или (С1-С4)алкокси;
К23 представляет собой Н, галоген, циано, (С1-С4)алкил, галоген(С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси, фенокси, фенил(С1-С4) алкокси, гидроксил, гидрокси(С1-С4)алкил или аминокарбонил, где фенильный фрагмент указанного фенокси или фенил(С1-С4)алкокси- необязательно замещен 1-3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, СР3, (С1-С4)алкила и (С1-С4) алкокси; и
К24 представляет собой гидроксил, гидрокси(С1-С4)алкил или (С1-С4)алкокси; или с его солью, в частности с фармацевтически приемлемой солью.
Согласно одному варианту осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где
К1 представляет собой Н или (С1-С4)алкил;
К2 представляет ссбой -8Ка или -8О2Ка, и Ка представляет собой необязательно замещенную (С1С6)алкильную, (С3-С6)циклоалкильную или 4-6-членную гетероциклоалкильную группу, где указанный (С1-С6)алкил необязательно замещен группами, выбранными из группы, состоящей из гидроксила, (С1-С2)алкокси, (С1-С2)алкокси(С2-С3)алкокси-, -8О2(С1-С2)алкила, и группой, выбранной из группы, состоящей из (С3-С6)циклоалкила (необязательно замещенного (С1-С4)алкилом или гидрокси(С1С4)алкилом), 4-6-членного гетероциклоалкила (необязательно замещенного (С1-С4)алкилом или галогеном), 5-6-членного гетероарила (необязательно замещенного (С1-С4)алкилом или гидрокси(С1-С4)алкил), фенила и 9-10-члениого гетероарила, и указанный (С3-С6)циклоалкил или 4-6-членный гетероциклоалкил необязательно замещен 1-3 группами, каждая из которых независимо выбрана из группы, состоящей из галогена, (С1-С4)алкила и гидрокси(С1 -С4)алкила, где любая из указанных 5-6-членных гетероциклоалкильных групп содержит 1 гетероатом, выбранный из Ν, О и 8;
К3 представляет собой Н, галоген, гидрокси, (С1-С4)алкил, (С2-С4)алкенил, галоген(С1-С4)алкил, (С1С4)алкокси-, галоген(С1-С4)алкокси-, (С3-С6)циклоалкил(С1-С4)алкокси-, 5-6-членный гетероциклоалкилокси-, (С1-С4)алкокси(С1-С6)алкил, (С1-С4)алкокси(С2-С6)алкокси-, карбокси(С1-С6)алкокси-, (С1С4)алкоксикарбонил(С1-С6)алкокси-, гидрокси(С1-С6)алкил или гидрокси(С2-С6)алкокси-;
Ζ представляет собой фенил, замещенный 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из гидроксила, галогена, гидрокси(С1-С4)алкила, (С1-С4)алкила и (С1С4)алкокси, или Ζ представляет собой фенил, замещенный К8, К9 и К10, где
К8 и К9 расположены на смежных атомах и образуют вместе с атомами, к которым они присоединены, 5-членное кольцо, содержащее 1, 2 или 3 гетероатома, каждый из которых независимо выбран из Ν, О и 8, причем 5-членное кольцо замещено К11;
где каждый из К10 и К11 представляет собой Н, или один из К10 или К11 представляет собой Н, галоген, циано, (С1-С4)алкил, -СР3, (С1-С4)алкокси, фенокси, фенил(С1-С4)алкокси, гидроксил, гидрокси(С1С4)алкил или аминокарбонил, где фенильный фрагмент указанного фенокси или фенил(С1-С4)алкокси
- 11 025436 необязательно замещен 1-3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -СР.3; (С1-С4)алкила и (С1-С4)алкокси, а другой из К10 или К11 представляет собой Н, гидроксил, галоген, -СР3, гидрокси(С1-С4)алкил, (С1-С4)алкил или (С1-С4)алкокси, или Ζ представляет собой пиразолил, где К12 представляет собой Н или метил, К13 представляет собой метил или трифторметил, и К14 представляет собой Н или метил, или Ζ представляет собой пиразолил, замещенный К12 и К13, где
К12 и К13 расположены на смежных атомах углерода и образуют вместе с атомами, к которым они присоединены, 6-членное карбоциклическое кольцо или гетероциклическое кольцо, замещенное К15 и
К16;
где К15 представляет собой Н, галоген, циано, (С1-С4)алкил, -СР3, (С1-С4)алкокси, фенокси, фенил (С1-С4)алкокси, гидроксил, гидрокси(С1-С4)алкил или аминокарбонил, где фенильный фрагмент указанного фенокси или фенил(С1-С4)алкокси необязательно замещен 1-3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -СР3, (С1-С4)алкила и (С1-С4)алкокси; и
К16 представляет собой Н, гидроксил, галоген, -СР3, гидрокси(С1-С4)алкил, (С1-С4)алкил или (С1С4)алкокси;
или к его соли, в частности к фармацевтически приемлемой соли. В частности, согласно этому варианту осуществления К2 представляет собой -§О2Ка, и/или К3 представляет собой галоген, гидрокси, (С1-С4)алкил, (С2-С4)алкенил, галоген(С1-С4)алкил, (С1-С4)алкокси-, галоген(С1-С4)алкокси-, (С3С6)циклоалкил(С1-С4)алкокси-, 5-6-членный гетероциклоалкилокси-, (С1-С4)алкокси(С1-С6)алкил, (С1С4)алкокси (С2-С6)алкокси-, карбокси-(С1-С6)алкокси-, (С1-С4)алкоксикарбонил(С1-С6)алкокси-, гидрокси(С1-С6)алкил или гидрокси(С2-С6)алкокси-, и/или Ζ отличен от фенила, замещенного 1, 2 или 3 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из гидроксила, галогена, гидрокси(С1-С4)алкила, (С1-С4)алкила и (С1-С4)алкокси.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где
К1 представляет собой Н;
К2 представляет собой -8Ка, -8ОКа или -§О2Ка, где Ка представляет собой (С1-С6)алкильную группу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидроксила, (С1С2)алкокси и (С1-С2)алкокси(С2-С3)алкокси-, или Ка представляет собой 5-6-членную гетероциклоалкильную группу, необязательно замещенную 1 или 2 независимо выбранными (С1-С4)алкильными группами;
К3 представляет собой галоген, гидрокси, (С1-С3)алкил, (С2-С3)алкенил, галоген(С1-С2)алкил, гидрокси(С2-С3)алкенил, (С1-С4)алкокси-, (С2-С3)алкенилокси-, галоген(С1-С3)алкокси-, (С5-С6)циклоалкил (С1С3)алкокси-, 5-6-членный гетероциклоалкилокси-, (С1-С3)алкокси(С1-С4)алкил, (С1-С3)алкокси(С2С3)алкокси-, (С1-С3)алкилтио(С2-С3)алкокси-, (С1-С3)алкилсульфонил(С2-С3)алкокси-, карбокси(С1С4)алкокси-, карбокси(С2-С4)алкенилокси-, (С1-С3)алкоксикарбонил(С1-С4)алкокси-, (С1-С3)алкоксикарбонил(С2-С4)алкенилокси-, аминокарбонил(С1-С3)алкокси-, аминокарбонил(С2-С3)алкенилокси- или гидрокси(С2-С4)алкокси-;
Ζ представляет собой фенил, замещенный 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из гидроксила, галогена, гидрокси(С1-С4)алкила, (С1-С4)алкила и (С1С4)алкокси, или Ζ представляет собой бензотиазолил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, (С1-С4)алкила, галоген(С1-С4)алкила и (С1-С4)алкокси, или Ζ представляет собой пиразолил, где К12 представляет собой Н или метил, К13 представляет собой метил или трифторметил, и К14 представляет собой Н или метил, или Ζ представляет собой 9-членную бициклическую гетероарильную группу, необязательно замещенную в каждом кольце галогеном, циано, (С1-С4)алкилом, галоген(С1-С4)алкилом, (С1-С4)алкокси, гидроксилом, гидрокси(С1-С4)алкилом или аминокарбонилом, где 9-членная бициклическая гетероарильная группа представляет собой необязательно замещенный индазолил или пиразоло[3,4-Ь]пиридинил, связанный с амино(МК?) фрагментом через доступный для замещения кольцевой атом углерода 5-членного пиразолильного кольцевого фрагмента индазолильной или пиразоло[3,4-Ь]пиридинильной группы, или к его соли, в частности к фармацевтически приемлемой соли.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где
К1 представляет собой Н;
К2 представляет собой -8Ка, -8ОКа или -§О2Ка, где Ка представляет собой (С1-С6)алкильную группу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидроксила, (С1С2)алкокси и (С1-С2)алкокси (С2-С3)алкокси-;
К3 представляет собой галоген, гидрокси, (С1-С3)алкил, (С2-С3)алкенил, галоген(С1-С2)алкил, гидрокси(С2-С3)алкенил, (С1-С4)алкокси-, (С2-С3) алкенилокси-, галоген(С1-С3)алкокси-, (С5-С6)циклоалкил (С1-С3)алкокси-, 5-6-членный гетероциклоалкилокси-, (С1-С3)алкокси (С1-С4)алкил, (С1-С3)алкокси(С2С3)алкокси-, (С1-С3)алкилтио (С2-С3)алкокси-, (С1-С3)алкилсульфонил(С2-С3)алкокси-, карбокси-(С1- 12 025436
С4)алкокси-, карбокси(С2-С4)алкенилокси-, (С1-С3)алкоксикарбонил(С1-С4)алкокси-, (С1С3)алкоксикарбонил(С2-С4)алкенилокси-, аминокарбонил(С1 -С3)алкокси-, аминокарбонил(С2С3)алкенилокси- или гидрокси(С2-С4)алкокси-;
Ζ представляет собой бензотиазолил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, (С1-С4)алкила, галоген(С1-С4)алкила и (С1-С4)алкокси, или Ζ представляет собой пиразолил, где К12 представляет собой Н или метил, К13 представляет собой метил или трифторметил, и К14 представляет собой Н или метил, или Ζ представляет собой 9-членную бициклическую гетероарильную группу, необязательно замещенную в каждом кольце галогеном, циано, (С1-С4)алкилом, галоген(С1-С4)алкилом, (С1-С4)алкокси, гидроксилом, гидрокси(С1-С4)алкилом или аминокарбонилом, где 9-членная бициклическая гетероарильная группа представляет собой необязательно замещенный индазолил или пиразоло[3,4-Ь]пиридинил, связанный с амино(МК?) фрагментом через доступный для замещения кольцевой атом углерода 5-членного пиразолильного кольцевого фрагмента индазолильной или пиразоло[3,4-Ь]пиридинильной группы;
или к его соли, в частности к фармацевтически приемлемой соли.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где
К1 представляет собой Н или -СН2СН3; в частности К1 представляет собой Н;
К2 представляет собой -§Ка или -§О2Ка, где
Ка представляет собой (С1-С6) алкильную группу, необязательно замещенную заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидроксила, (С1С2)алкокси и (С1-С2)алкокси(С2-С3)алкокси-, или Ка представляет собой 5-6-членную гетероциклоалкильную группу, необязательно замещенную 1 или 2 независимо выбранными (С1 -С4) алкильными группами;
К3 представляет собой Н, галоген, гидрокси, (С1-С3)алкил, (С2-С3)алкенил, галоген(С1-С2)алкил, (С1С4)алкокси-, галоген(С1-С3)алкокси-, (С5-С6)циклоалкил(С1-С3)алкокси-, 5-6-членный гетероциклоалкилокси-, (С1-С3)алкокси(С1-С4) алкил, (С1-С3)алкокси(С2-С4) алкокси-, карбокси(С1-С4)алкокси-, (С1С3)алкоксикарбонил(С1-С4) алкокси- или гидрокси(С2-С4)алкокси-;
Ζ представляет собой фенил, замещенный 1 или 2 заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из гидроксила, галогена, гидрокси(С1-С4)алкила, (С1-С4)алкила и (С1С4)алкокси, или Ζ представляет собой бензотиазолил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, (С1-С4)алкила, галоген(С1-С4)алкила или (С1С4)алкокси, или Ζ представляет собой пиразолил, где К12 представляет собой Н или метил, К13 представляет собой метил или трифторметил, и К14 представляет собой Н или метил, или Ζ представляет собой 9-членную бициклическую гетероарильную группу, необязательно замещенную на каждом кольце галогеном, циано, (С1-С4)алкилом, галоген(С1-С4)алкилом, (С1-С4)алкокси, гидроксилом, гидрокси(С1-С4)алкилом или аминокарбонилом, где 9-членная бициклическая гетероарильная группа представляет собой необязательно замещенный индазолил или пиразоло[3,4Ь]пиридинил, связанный с амино (ΝΗ1) фрагментом через доступный для замещения кольцевой атом углерода 5-членного пиразолильного кольцевого фрагмента индазолильной или пиразоло[3,4Ь]пиридинальной группы, или к его соли, в частности к фармацевтически приемлемой соли.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где
К1 представляет собой Н;
К2 представляет собой -§О2Ка, где
Ка представляет собой незамещенную (С1-С5)алкильную группу или Ка представляет собой (С1С5)алкильную группу, замещенную гидроксильной, (С1-С2)алкокси или (С1-С2)алкокси(С2-С3)алкокси группой;
Ζ представляет собой бензотиазолил, необязательно замещенный галогеном, (С1-С4)алкилом, галоген(С1-С4)алкилом или (С1-С4)алкокси-, или Ζ представляет собой пиразолил, где К12 представляет собой Н или метил, К13 представляет собой метил или трифторметил, и К14 представляет собой Н или метил, или Ζ представляет собой 9-членный бициклический гетероарил, необязательно замещенный на каждом кольце галогеном, циано, (С1-С4)алкилом, галоген(С1-С4)алкилом, (С1-С4)алкокси, гидроксилом, гидрокси(С1-С4)алкилом или аминокарбонильной группой, где 9-членный бициклический гетероарил представляет собой необязательно замещенный индазолил или пиразоло[3,4-Ь]пиридинил, связанный с амино (ΝΡ'/ΝΗ) фрагментом через доступный для замещения кольцевой атом углерода 5-членного пиразолильного кольцевого фрагмента индазолильной или пиразоло[3,4-Ь]пиридинильной группы;
или к его соли, в частности к фармацевтически приемлемой соли.
Конкретно, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где
- 13 025436
К1 представляет собой Н или -СН2СНз; в частности К1 представляет собой Н;
К2 представляет собой -§Ка или -§С2Ка, и Ка представляет собой -СН3, -СН(СН3)2, -С(СН3)3, -СН2СН2ОН, -С(СН3)2СН2СН2ОН или тетрагидро-2Н-пиран-4-ил;
К3 представляет собой Н, хлор, -СН2СН3, -СН=СН2, -ОН, -ОСН3, -ОСР2Н, -ОСН(СН3)2, -ОСН2СН3, -ОСН2СР3, -ОСН2СН2С1, -ОСН2СН2ОН, -ОСН2СН2СН2ОН, -ОСН2СН2ОСН3, -ОС(СН3)2СН2ОН, -ОСН(СН3)СН2ОН, ОС(СН3) 2СО2СН2СН3, циклогексилметилокси- или тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси-;
Ζ представляет собой 2-метил-4-гидроксифенил, бензо[б]тиазол-5-ил или 5-фтор-1Н-индазол-3-ил, или Ζ представляет собой пиразолил, где К12 представляет собой Н или метил, К13 представляет собой метил или трифторметил, и К14 представляет собой Н или метил, или к его соли, в частности, к фармацевтически приемлемой соли.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где
К1 представляет собой Н;
К2 представляет собой -§О2Ка, и Ка представляет собой -СН3, -СН(СН3)2 или -С(СН3)3;
К3 представляет собой Н, хлор, -СН2СН3, -СН=СН2, -ОН, -ОСН3, -ОСР2Н, -ОСН(СН3)2. -ОСН2СН3, -ОСН2СР3, -ОСН2СН2С1, -ОСН2СН2ОН, -ОСН2СН2СН2ОН, -ОСН2СН2ОСН3, -ОС(СН3)2СН2ОН, -ОСН(СН3)СН2ОН, ОС(СН3) 2СО2СН2СН3, циклогексилметилокси- или тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси-; и
Ζ представляет собой бензо[б] тиазол-5-ил или 5-фтор-1Н-индазол-3-ил, или Ζ представляет собой пиразолил, где К12 представляет собой Н или метил, К13 представляет собой метил или трифторметил, и К14 представляет собой Н дли метил;
или к его соли, в частности к фармацевтически приемлемой соли.
Более конкретно, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где
К1 представляет собой Н;
К2 представляет собой -§Ка или -§О2Ка, и Ка представляет собой -СН3, -СН(СН3)2, -С(СН3)3, -СН2СН2Ое, -С(СН3)2СН2СН2ОН или тетрагидро-2Н-пиран-4-ил;
К3 представляет собой хлор, -СН2СН3, -СН=СН2, -СН-СНСН2ОН, -ОСН=СН2, -ОСН=СН-СО2Н, -ОСН=СН-СО2СН3, -ОСН=СН-СО1МН2, -ОН, -ОСН3, -ОСР2Н, -ОСН(СН3)2, -ОСН2СН3, -ОСН2СР3, -ОСН2СН2СН3, ОСН2СН2С1, -ОСН2СН2ВГ, -ОСН-ОКк -ОС11;СН®О;С11;. ОС11;СН®О;С11(С11;);. -ОСН2СН2ОН, -ОСН2СН2СН2ОН, -ОСН2СН2ОСН3, ОС(СН3)2СН2ОН, -ОСН(СН3)СН2ОН,
-ОСН(СН3)СО2СН3, -ОСН2СН(СН3)ОН, -ОС(СН3)2СО2СН2СН3, -ОСН2СО2Н, -ОСН2СО1МН2, -ОСН2циклогексил или -О-тетрагидро-2Н-пиран-4-ил; и
Ζ представляет собой 2-метил-5-гидроксифенил, 2-фтор-4-хлорфенил, 3-метокси-4-хлорфенил, 3гидрокси-4-хлорфенил, бензо[б]тиазол-5-ил, 5-(трифторметил)-1Н-пиразол-3-ил, 1,3,4-триметил-1Нпиразол-6-ил, 4,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил, 5-фтор-1Н-индазол-3-ил, 1Н-индазол-6-ил или 3-метил-1Ниндазол-6-ил, или к его соли, в частности к фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение дополнительно относится к соединению формулы (I), где:
К1 представляет собой Н;
К2 представляет собой -§О2Ка, и
Ка представляет собой -СН3, -СН(СН3)2 или -С(СН3)3, или
Ка представляет собой -СН2СН2ОН или -С (СН3) 2СН2СН2ОН;
К3 представляет собой хлор, -СН2СН3, -СН=СН2, -СН=СНСН2ОН, -ОСН=СН2, -ОСН=СН-СО2Н ОСН=СН-СО2СН3, -ОСН=СН-СО1МН2, -ОН, -ОСН3, -ОСР2Н, -ОСН(СН3)2, -ОСН2СН3, -ОСН2СР3, ОСН2СН2СН3, -ОСН2СН2С1, -ОСН2СН2ВГ, -ОСН;СН;5СН; -ОС1 1;С1 1кО;С1 к ОСН;СН;5О;СН(СН;), ОСН2СН2ОН, -ОСН2СН2СН2ОН, -ОСН2СН2ОСН3, ОС(СН3)2СН2ОН, -ОСН(СН3) СН2ОН, ОСН(СН3)СО2СН3, -ОСН2СН(СН3)ОН, -ОС(СН3)2СО2СН2СН3, -ОСН2СО2Н, -ОСН2СО1МН2, -ОСН2циклогексил или -О-тетрагидро-2Н-пиран-4-ил; и
Ζ представляет собой бензо[б]тиазол-5-ил, 5-(трифторметил)-1Н-пиразол-3-ил, 1,3,4-триметил-1Нпиразол-5-ил, 4,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил, 5-фтор-1Н-индазол-3-ил, 1Н-индазол-6-ил или 3-метил-1Ниндазол-6-ил, или к его соли, в частности к фармацевтически приемлемой соли.
Типичные соединения согласно настоящему изобретению включают в себя соединения примеров 180, а конкретно:
4-метил-3-{[6-(метилтио)-4-хиназолинил]амино}фенол,
4-метил-3-{[6-(метилсульфонил)-4-хиназолинил]амино}фенол,
N-1,3 -бензотиазол-5 -ил-6-[( 1,1 -диметилзтил)тио] -4-хиназолинамин,
N-1,3 -бензотиазол-5 -ил-6-[( 1,1 -диметилэтил)сульфонил] -4-хиназолинамин,
6-(трет-бутилсульфонил)-^(5-фтор-1Н-индазол-3-ил)хиназолин-4-амин,
N-1,3 -бензотиазол-5 -ил-6-[( 1 -метилэтил)сульфонил] -4 -хиназолинамин,
2-{[4-(1,3-бензотиазол-5-иламино)-6-хиназолинил]сульфонил}этанол,
- 14 025436
Ы-1,3-бензотиазол-5-ил-6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илсульфонил)-4-хиназолинамин, 2-((4-((4,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)амино)-7-метоксихиназолин-6-ил)сульфонил)этанол, Ы-(5-фтор-1Н-индазол-3 -ил)-6-[( 1 -метилэтил)сульфонил] -4-хиназолинамин,
Ы-(4,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)-6-[(1-метилэтил)сульфонил]-4-киназолинамин,
6-(трет-бутилсульфонил)-Ы-(5-(трифторметил)-1Н-пиразол-3-ил)хиназолин-4-амин,
6-(трет-бутилсульфонил)-Ы-(1,3,4-триметил-1Н-пиразол-5-ил)хиназолин-4-амин,
Ы-(6-(трет-бутилтио)-7-метоксихиназолин-4-ил) бензо[б]тиазол-5-амин,
Ы-(6-(трет-бутилсульфонил)-7-метоксихиназолин-4-ил)бензо[б]тиазол-5-амин,
Ы-(6-(изопропилсульфонил)-7 -метоксихиназолин-4-ил)бензо [б]тиазол-5 -амин,
4-(бензо[б]тиазол-5-иламино)-6-(трет-бутилсульфонил)хиназолин-7-ол,
Ы-(6-(трет-бутилсульфонил)-7 -этоксихиназолин-4-ил)бензо [б]тиазол-5 -амин, М-(6-(трет-бутилсульфонил)-7-этоксихиназолин-4-ил)-М-этилбензо[б]тиазол-5-амин,
2-((4-(бензо [б]тиазол-5-иламино)-6-(трет-бутилсульфонил)хиназолин-7-ил)окси)пропан-1 -ол,
Ы-(6-(трет-бутилсульфонил)-7-(дифторметокси)хиназолин-4-ил)бензо[б]тиазол-5-амин,
Ы-(6-(трет-бутилсульфонил)-7-(2,2,2-трифторэтокси)хиназолин-4-ил)бензо[б]тиазол-5-амин,
Ы-(6-(трет-бутилсульфонил)-7-(метоксиметокси)хиназолин-4-ил)бензо[б]тиазол-5-амин,
Ы-(6-(трет-бутилсульфонил)-7-(циклогексилметокси)хиназолин-4-ил)бензо[б]тиазол-5-амин,
-((4-(бензо [б]тиазол-5-иламино)-6-(трет-бутилсульфонил)хиназолин-7-ил)окси)пропан-1 -ол, Ы-(6-(трет-бутилсульфонил)-7-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)хиназолин-4-ил)бензо[б]тиазол-5амин,
Ы-(6-(трет-бутилсульфонил)-7-(2-хлорэтокси)хиназолин-4-ил)бензо[б]тиазол-5-амин,
6-(трет-бутилсульфонил)-Ы-(1Н-индазол-6-ил)-7-метоксихиназолин-4-амин,
6-(трет-бутилсульфонил)-Ы-(4,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)-7-метоксихиназолин-4-амин, (Е)-3 -(4-(бензо [б]тиазол-5-иламино)-6-(трет-бутилсульфонил)хиназолин-7 -ил)проп-2-ен-1 -ол,
2-((4-(бензо[б]тиазол-5-иламино)-7-метоксихиназолин-6-ил)сульфонил)этанол, (К)-метил-2-((4-(бензо[б]тиазол-5-иламино)-6-(трет-бутилсульфонил)хиназолин-7-ил)окси)пропаноат, (8)-метил-2-((4-(бензо[б]тиазол-5-иламино)-6-(трет-бутилсульфонил)хиназолин-7-ил)окси)пропаноат, метил-2-((4-(бензо[б]тиазол-5-иламино)-6-(трет-бутилсульфонил)хиназолин-7-ил)окси)пропаноат, (К)-2-((4-(бензо[б]тиазол-5-иламино)-6-(трет-бутилсульфонил)хиназолин-7-ил)окси)пропан-1-ол, (8)-2-((4-(бензо[б]тиазол-5-иламино)-6-(трет-бутилсульфонил)хиназолин-7-ил)окси)пропан-1-ол, 2-((4-(бензо [б]тиазол-5-иламино)-6-(трет-бутилсульфонил)хиназолин-7-ил)окси)пропан-1 -ол, 6-(трет-бутилсульфонил)-4-((4-хлор-2-фторфенил)амино)хиназолин-7-ол,
Ы-(6-(трет-бутилсульфинил)-7-метоксихиназолин-4-ил)бензо[б]тиазол-5-амин, 2-((4-(бензо[б]тиазол-5-иламино)-6-(трет-бутилсульфонил)хиназолин-7-ил)окси)ацетамид, 2-((4-(бензо[б]тиазол-5-иламино)-6-(трет-бутилсульфонил)хиназолин-7-ил)окси)уксусная кислота, Ы-(6-(трет-бутилсульфонил)-7-(2-(метилсульфонил)этокси)хиназолин-4-ил)бензо[б]тиазол-5-амин, Ы-(6-(трет-бутилсульфонил)-7-(2-(изопропилсульфонил)этокси)хиназолин-4-ил)бензо[б]тиазол-5амин, (Е)-метил-3-((4-(бензо[б]тиазол-5-иламино)-6-(трет-бутилсульфонил)хиназолин-7-ил)окси)акрилат, (Е)-3-((4-(бензо[б]тиазол-5-иламино)-6-(трет-бутилсульфонил)хиназолин-7-ил)окси)акриламид, (Е)-3-((4-(бензо[б]тиазол-5-иламино)-6-(трет-бутилсульфонил)хиназолин-7-ил)окси)акриловую кислоту,
Ы-(6-(трет-бутилсульфонил)-7-(винилокси)хиназолин-4-ил)бензо[б]тиазол-5-амин,
4-(бензо[б]тиазол-5-иламино)-7-метокси-Ы,М-диметилхиназолин-6-сульфонамид,
4-(бензо[б]тиазол-5-иламино)-Ы-изопропил-7-метоксихиназолин-6-сульфонамид,
N-(7-метокси-6-(пирролидин-1 -илсульфонил)хиназолин-4-ил)бензо [б]тиазол-5-амин,
Ы-(7-метокси-6-(морфолиносульфонил)хиназолин-4-ил)бензо[б]тиазол-5-амин,
4-(бензо[б]тиазол-5-иламино)-^(2-гидроксиэтил)-7-метоксихиназолин-6-сульфонамид,
4-(бензо[б]тиазол-5-иламино)-7-метокси^-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)хиназолин-6-сульфонамид,
4-(бензо[б]тиазол-5-иламино)-^(2-гидрокси-2-метилпропил)-7-метоксихиназолин-6-сульфонамид,
1-((4-(бензо[б]тиазол-5-иламино)-7-метоксихиназолин-6-ил)сульфонил)пирролидин-3-ол,
4-(бензо[б]тиазол-5-иламино)-^(2-гидроксипропил)-7-метоксихиназолин-6-сульфонамид,
4-(бензо[б]тиазол-5-иламино)-7-метокси^-(2-метоксиэтил)хиназолин-6-сульфонамид,
4-(бензо[б]тиазол-5-иламино)-7-метокси^-(оксетан-3-ил)хиназолин-6-сульфонамид,
4-(бензо[б]тиазол-5-иламино)-^(2-(диметиламино)этил)-7-метоксихиназолин-6-сульфонамид,
1-((4-(бензо[б]тиазол-5-иламино)-7-метоксихиназолин-6-ил)сульфонил)пирролидин-2-карбоновая кислота,
1-(4-((4-(бензо[б]тиазол-5-иламино)-7-метоксихиназолин-6-ил)сульфонил)пиперазин-1-ил)этанон, ^(2-(1Н-тетразол-5-ил)этил)-4-(бензо[б]тиазол-5-иламино)-7-метоксихиназолин-6-сульфонамид,
4-(бензо[б]тиазол-5-иламино)-7-метокси^-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метил)хиназолин-6-сульфо- 15 025436 намид, или их соль, в частности их фармацевтически приемлемую соль.
Конкретно, настоящее изобретение относится к ^1,3-бензотиазол-5-ил-6-[(1,1диметилэтил)сульфонил]-4-хиназолинамину или к его соли, в частности к его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение также относится к ^1,3-бензотиазол-5-ил-6-[(1-метилэтил)сульфонил]-4хиназолинамину или его соли, в частности к его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение дополнительно относится к ^(6-(трет-бутилсульфонил)-7метоксихиназолин-4-ил)бензо[б]тиазол-5-амину или его соли, в частности к его фармацевтически приемлемой соли.
Конкретно, настоящее изобретение относится к 2-((4-(бензо[б]тиазол-5-иламино)-6-(третбутилсульфонил)хиназолин-7-ил) окси)этанолу или к его соли, в частности к его фармацевтически приемлемой соли.
Соответственно соединение согласно настоящему изобретению включает в себя соединение формулы (I) или его соль, в частности его фармацевтически приемлемую соль.
Соответственно соединение согласно настоящему изобретению включает в себя соединение формулы (I), в частности конкретные соединения, описанные в настоящем документе, или его соль, в частности его фармацевтически приемлемую соль. Согласно одному варианту осуществления настоящее изобретение относится к способу ингибирования ΚΙΡ2 киназы, включающему приведение клетки в контакт с соединением согласно настоящему изобретению. Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения опосредованного ΚΙΡ2 киназой заболевания или нарушения, включающего введение нуждающемуся в этом человеку терапевтически эффективного количества соединения согласно настоящему изобретению. Кроме того, настоящее изобретение также относится к применению соединения согласно настоящему изобретению или фармацевтической композиции, содержащей соединение согласно настоящему изобретению, для ингибирования ΚΙΡ2 киназы и/или лечения опосредованного ΚΙΡ2 киназой заболевания или нарушения.
Соединения формулы (I) могут содержать один или несколько центров асимметрии (также называемых хиральный центр), а потому могут существовать в виде отдельных энантиомеров, диастереоизомеров или в других стереоизомерных формах, или в виде их смесей. Хиральные центры, такие как хиральный углерод или, в частности, хиральный -§О- фрагмент, также могут присутствовать в соединениях согласно настоящему изобретению. Если стереохимия хирального центра, присутствующего в соединении согласно настоящему изобретению (например, название соединения) или в любой представленной в настоящем документе химической структуре, не установлена, то предусматривается, что соединение, название соединения или структура охватывает все отдельные стереоизомеры или все их смеси. Таким образом, соединения формулы (I), содержащие один или несколько хиральных центров, могут присутствовать в виде рацемических смесей, энантиомерно обогащенных смесей или в виде энантиомерно чистых отдельных стереоизомеров. Например, химическим названием ^(6-(трет-бутилсульфинил)-7метоксихиназолин-4-ил)бензо[б]тиазол-5-амин охватывается каждый из (К)-^(6-(трет-бутилсульфинил)7-метоксихиназолин-4-ил)бензо[б]тиазол-5-амина и (§)-^(6-(трет-бутилсульфинил)-7-метоксихиназолин-4-ил)бензо[б]тиазол-5-амина.
Отдельные стереоизомеры соединения формулы (I), которые содержат один или несколько центров асимметрии, могут быть разделены способами, известными специалистам в данной области техники. Например, такое разделение может быть проведено (1) путем образования диастереоизомерных солей, комплексов или других производных; (2) путем селективной реакции со стереоспецифическим реагентом, например путем ферментативного окисления или восстановления; или (3) методом газожидкостной или жидкостной хроматографии на хиральных сорбентах, например на хиральной подложке, такой как диоксид кремния, со связывающим хиральным лигандом или в присутствии хирального растворителя. Квалифицированному специалисту следует понимать, что если желаемый стереоизомер был преобразован в другой химический структурный элемент при помощи одной из описанных выше методик разделения, то будет необходима дополнительная стадия для высвобождения желаемой формы. В качестве альтернативы, конкретные стереоизомеры могут быть синтезированы путем асимметрического синтеза с использованием оптически активных реагентов, субстратов, катализаторов или растворителей или посредством преобразования одного энантиомера в другой путем асимметрической трансформации.
Следует понимать, что твердая форма соединения согласно настоящему изобретению может существовать в кристаллических формах, некристаллических формах или в их смесях. Такие кристаллические формы также могут проявлять полиморфизм (т.е. способность находиться в различных кристаллических формах). Как правило, такие различные кристаллические формы известны как полиморфы. Полиморфы обладают одинаковым химическим составом, но отличаются по упаковке, геометрическому расположению и другим описательным свойствам кристаллического твердого состояния. Таким образом, полиморфы могут обладать различными физическими свойствами, такими как форма, плотность, твердость, деформируемость, стойкость и свойства растворения. Полиморфы обычно характеризуются различными точками плавления, спектрами ИК и порошковыми рентгенограммами, которые могут быть использова- 16 025436 ны для идентификации. Специалисту в данной области техники следует понимать, что различные полиморфы могут быть получены, например, посредством изменения или регулирования условий, используемых при кристаллизации/перекристаллизации соединения.
Вследствие возможного применения в медицине соли соединений формулы (I) предпочтительно представляют собой фармацевтически приемлемые соли. Подходящие фармацевтически приемлемые соли включают в себя соли, описанные Вегде, ВщЫеу апб ΜοηΚΙιοιίδο 1. Ρΐιαηη. δοί (1977) 66, рр.1-19. Соли, которые охватываются термином фармацевтически приемлемые соли, относятся к нетоксичным солям соединений согласно настоящему изобретению.
Если соединение согласно настоящему изобретению является основанием (содержит фрагмент основания), то целевая солевая форма может быть получена любым подходящим способом, известным из уровня техники, включая обработку свободного основания неорганической кислотой, такой как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т. п., или органической кислотой, такой как уксусная кислота, трифторуксусная кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, миндальная кислота, фумаровая кислота, малоновая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, гликолевая кислота, салициловая кислота и т. п., или пиранозидиловой кислотой, такой как глюкуроновая кислота или галактуроновая кислота, или α-гидроксикислотой, такой как лимонная кислота или винная кислота, или аминокислотой, такой как аспарагиновая кислота или глутаминовая кислота, или ароматической кислотой, такой как бензойная кислота или коричная кислота, или сульфоновой кислотой, такой как пара-толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота или т. п.
Подходящие аддитивные соли включают в себя ацетат, пара-аминобензоат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бикарбонат, бисметиленсалицилат, бисульфат, битартрат, борат, кальцийэдетат, камсилат, карбонат, клавуланат, цитрат, циклогексилсульфамат, эдетат, эдисилат, эстолат, эсилат, этандисульфонат, этансульфонат, формиат, фумарат, глюцептат, глюконат, глутамат, гликолят, гликолиларсанилат, гексилрезорцинат, гидрабамин, гидробромид, гидрохлорид, дигидрохлорид, гидрофумарат, гидрофосфат, йодгидрат, гидромалеат, гидросукцинат, гидроксинафтоат, изетионат, итаконат, лактат, лактобионат, лаурат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилсульфат, монокалиймалеат, мукат, напсилат, нитрат, Ν-метилглюкамин, оксалат, оксалоацетат, памоат (эмбонат), пальмат, пальмитат, пантотенат, фосфат/дифосфат, пируват, полигалактуронат, пропионат, сахарат, салицилат, стеарат, основной ацетат, сукцинат, сульфат, таннат, тартрат, теоклат, тозилат, триэтиодид, трифторацетат и валерат.
Другие типичные кислотно-аддитивные соли включают в себя пиросульфат, сульфит, бисульфит, деканоат, каприлат, акрилат, изобутират, капроат, гептаноат, пропиолят, оксалат, малонат, суберат, себацат, бутин-1,4-диоат, гексин-1,6-диоат, хлорбензоат, метилбензоат, динитробензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, фталат, фенилацетат, фенилпропионат, фенилбутират, лактат, γ-гидроксибутират, манделат и сульфонаты, такие как ксиленсульфонат, пропансульфонат, нафталин-1-сульфонат и нафталин-2сульфонат.
Если основные соединения согласно настоящему изобретению выделены в виде соли, то соответствующая форма свободного основания этого соединения может быть получена любым известным из уровня техники подходящим способом, включая обработку соли неорганическим или органическим основанием, соответственно неорганическим или органическим основанием с более высоким значением рКа, чем формы свободного основания соединения.
Если соединение согласно настоящему изобретению представляет собой кислоту (содержит фрагмент кислоты), то целевая соль может быть получена любым известным из уровня техники подходящим способом, включая обработку свободной кислоты неорганическим или органическим основанием, таким как амин (первичный, вторичный или третичный), гидроксид щелочного металла или щелочноземельного металла или т. п. Типичные примеры подходящих солей включают в себя органические соли, полученные из аминокислот, таких как глицин и аргинин, аммиака, первичных, вторичных и третичных аминов, и циклических аминов, таких как ^метил-6-глюкамин, диэтиламин, изопропиламин, триметиламин, этилендиамин, дициклогексиламин, этаноламин, пиперидин, морфолин и пиперазин, а также неорганические соли натрия, кальция, калия, магния, марганца, железа, меди, цинка, алюминия и лития.
Некоторые из соединений согласно настоящему изобретению могут образовывать соли с одним или несколькими эквивалентами кислоты (если соединение содержит фрагмент основания) или основания (если соединение содержит фрагмент кислоты).
Настоящее изобретение включает в свой объем всевозможные стехиометрические и нестехиометрические солевые формы.
Соединения согласно настоящему изобретению, содержащие как фрагмент основания, так и фрагмент кислоты, могут находиться в форме цвиттер-ионов, кислотно-аддитивной соли фрагмента основания или основно-аддитивных солей фрагмента кислоты.
Настоящее изобретение также относится к преобразованию одной фармацевтически приемлемой соли соединения настоящего изобретения в другую фармацевтически приемлемую соль соединения согласно настоящему изобретению.
- 17 025436
Что касается сольватов соединений формулы (I), включая сольваты солей соединений формулы (I), которые находятся в кристаллической форме, то квалифицированному специалисту следует понимать, что если в процессе кристаллизации в кристаллическую решетку включаются молекулы растворителя, то могут быть образованы фармацевтически приемлемые сольваты. Сольваты могут содержать неводные растворители, такие как этанол, изопропанол, ΌΜ80, уксусная кислота, этаноламин и ЕЮЛс, или в качестве растворителя, включенного в кристаллическую решетку, они могут содержать воду. Сольваты, в которых растворитель, включенный в кристаллическую решетку, представляет собой воду, обычно называют гидратами. Гидраты включают в себя стехиометрические гидраты, а также композиции, содержащие переменные количества воды. Настоящее изобретение включает в себя все такие сольваты, в частности гидраты. Следует понимать, что термин его соль, в частности фармацевтически приемлемая соль или его гидрат охватывает соль соединения формулы (I), фармацевтически приемлемую соль соединения формулы (I), гидрат соединения формулы (I), гидрат соли соединения формулы (I) и гидрат фармацевтически приемлемой соли соединения формулы (I).
Поскольку соединения формулы (I) предназначены для применения в фармацевтических композициях, следует отчетливо понимать, что каждое из них предпочтительно представлено, по существу, в чистой форме, например с чистотой по меньшей мере 60 мас.%, более подходяще с чистотой по меньшей мере 75 мас.% и предпочтительно с чистотой по меньшей мере 85 мас.%, особенно с чистотой по меньшей мере 98 мас.%. Полученные неочищенные вещества могут быть применимы для получения более чистых форм, применимых в фармацевтических композициях.
Общие способы синтеза.
Соединения формулы (I) могут быть получены с использованием методик синтеза, проиллюстрированных на представленных ниже схемах, или с использованием знаний специалиста в области органической химии. Представленные в приведенных схемах способы синтеза являются подходящими для получения соединений согласно настоящему изобретению, содержащих целый ряд различных группзаместителей, с применением подходящих предшественников, которые при необходимости подходящим образом защищены для достижения совместимости с реакциями, представленными в настоящем документе. Последующее снятие защитных групп, при необходимости, дает соединения с раскрытыми в целом свойствами. Хотя на схемах представлены лишь соединения формулы (I), они являются иллюстративными для способов, которые могут быть использованы для получения соединений согласно настоящему изобретению.
Промежуточные соединения (соединения, используемые при получении соединений согласно настоящему изобретению) также могут находиться в виде солей. Таким образом, применительно к промежуточным соединениям фраза соединение(я) формулы (номер) означает соединение такой структурной формулы или его фармацевтически приемлемую соль.
Промежуточные соединения при получении 4-хлорхиназолина могут быть получены из соответствующим образом функционализированной нитробензойной кислоты путем восстановления нитрогруппы до анилина с последующей конденсацией с формамидом или формимамидом и циклизацией до 4хиназолинона. Преобразование до хлорхиназолина может проводиться с РОС13 или 8ОС12 при повышенных температурах.
Дополнительные исходные анилины могут быть синтезированы из бензойных кислот посредством защиты кислоты в виде сложного эфира с последующим галогенированием. Затем путем осуществления взаимодействия с формимамидом получали хиназолинон, который затем может быть преобразован до 4хлорхиназолина, как представлено на схеме 1.
Схема 2
В катализируемой палладием реакции сочетания йодхиназолинов с тиолами могут быть получены 6-алкилтиохиназолины, которые могут быть конечными продуктами или дополнительно подвергаться окислению оксоном с получением соответствующих сульфоновых конечных продуктов. Посредством тщательного контроля реакции этим путем могут быть получены также сульфоксиды. Кроме того, этим способом любые сульфиды при К3 могут быть окислены до сульфонов.
- 18 025436
Схема 3
Перед введением фрагмента А также может быть введен заместитель по С6. В катализируемой палладием реакции сочетания тиола с 6-йодхиназолиноном может быть получен сульфид, который может быть затем окислен до сульфона. Хлорированием посредством РОС13 или 8ОС12 может быть получен 4-хлорхиназолин.
Схема 4
Анилины/амины могут взаимодействовать с 4-хлорхиназолинами в основных или кислых условиях с получением 4-аминохиназолинов, которые могут быть конечными соединениями или использоваться в качестве промежуточных соединений для дальнейшего синтеза.
7-Гидроксихиназолины могут быть синтезированы деалкилированием 7-метоксихиназолинов алкилтиолятом натрия.
Схема 6
Кроме того, алкилированием 7-гидроксихиназолина может быть введен алкокси-заместитель по С7. В некоторых случаях может наблюдаться алкилирование вторичного амина. При использовании Восзащищенных галогеналкиламинов необходима дополнительная стадия с обработкой НС1 для удаления защитной группы Вое.
Схема 7
В определенных случаях вместе с деалкилированием по С7 метоксихиназолина посредством подходящего алкилтиолята натрия может быть введен сульфид по С6. Конечный продукт может быть получен после алкилирования полученного С7 гидроксила и окисления до сульфона.
Схема 8
Замещенные гидроксиэтиловые цепи по С7 могут быть получены посредством восстановления сложного эфира, который вводят, как представлено на схеме 8.
- 19 025436
7-Этилхиназолин может быть синтезирован в реакции сочетания по Стилле с трифталатом по С7 с получением этиленбензола с последующим гидрогенолизом.
В качестве альтернативы, трифлат может подвергаться катализируемой палладием реакции для введения аллилового спирта.
Схема 11
5-Фтор-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-амин может быть синтезирован из 2-хлор-5-фтор-3пиридинкарбоновой кислоты. Образование ацилхлорида с последующим добавлением аммиака может давать в результате амид, который может быть затем преобразован до нитрила. Обработкой гидразином может быть получен азаиндазол.
Схема 12
3,4-Диметил-1Н-пиразол-5-амин может быть синтезирован путем алкилирования 3-амино-2метилакрилонитрила с последующей циклизацией с гидразином.
Схема 13
Пиразоламин может быть затем метилирован путем осуществления взаимодействия с муравьиной кислотой с последующим восстановлением боргидридом.
Схема 14
Группы А могут быть введены через промежуточное соединение сульфида С4. 4-Этилсульфид-7гидроксихиноазолины получают путем обработки 4-хлор-7-метоксихиназолинов этантиолятом натрия. Эти промежуточные соединения 4-алкилтиохиназолина могут быть сразу обработаны избытком амина (Α-ΝΗ2) в кислых условиях с обработкой микроволнами с получением конечных продуктов. В качестве альтернативы, промежуточные соединения могут быть алкилированы по К3 с получением гидроксиэтиловых эфиров перед проведением реакции с амином (Α-ΝΗ2).
- 20 025436
Гидролиз сложных эфиров карбоновых кислот (на боковых цепях К3) может выполняться посредством ЫОН (X - любая алкильная цепь).
Прямым взаимодействием фенола К3 с акрилатом получают ненасыщенный сложный эфир.
Элиминированием алкилбромида при термообработке получают виниловый эфир.
Сульфонамиды могут быть получены из сульфонилхлорида. Сульфонилхлорид получают путем получения бензилтиоэфира в катализируемой палладием реакции по 6-йодхиназолину с последующей обработкой NС8 в кислых условиях. Обработкой амином или аммиаком получали сульфонамид.
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть особенно применимы для лечения опосредованных К1Р2 киназой заболеваний или нарушений, в частности увеита, синдрома ассоциированной с интерлейкин-1-конвертирующим ферментом (1СЕ, также известным как каспаза-1) лихорадки, дерматита, острого повреждения легкого, сахарного диабета 2 типа, артрита (особенно ревматоидного артрита), воспалительных заболеваний кишечника (таких как язвенный колит и болезнь Крона), воспалительное заболевание кишечника с ранним началом и внекишечное воспалительное заболевание кишечника, профилактики ишемического реперфузионного повреждения паренхиматозных органов (особенно почек) в ответ на ишемию, индуцированную кардиохирургическим вмешательством, трансплантацией органов, сепсисом и другими повреждающими факторами, заболеваний печени (неалкогольный стеатогепатит, алкогольный стеатогепатит и аутоиммунный гепатит), аллергических заболеваний (таких как бронхиальная астма), реакций трансплантата (таких как реакция трансплантат против хозяина), аутоиммунных заболеваний (таких как системная красная волчанка и рассеянный склероз) и гранулематозных нарушений (таких как саркоидоз, синдром Блау, саркоидоз с ранним началом, гранулематоз Вегенера и интерстициальная болезнь легких).
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть особенно применимы для лечения увеита, 1СЕ лихорадки, синдрома Блау, саркоидоза с ранним началом, язвенного колита, болезни Крона, гранулематоза Вегенера и саркоидоза.
Лечение опосредованных К1Р2 киназой заболеваний или нарушений или, в более широком смысле, лечение опосредованных иммунной системой заболеваний, включая без ограничения аллергические заболевания, аутоиммунные заболевания, профилактику отторжения трансплантата и т. п., может проводиться с применением соединения согласно настоящему изобретению в качестве монотерапии или в двух- или многокомпонентной сочетанной терапии, в частности для лечения рефрактерных случаев, например в сочетании с другими противовоспалительными и/или анти-ΤΝΡ средствами, которые могут быть введены в терапевтически эффективных количествах, известных в данной области техники.
Например, соединения согласно настоящему изобретению могут быть введены в сочетании с кор- 21 025436 тикостероидами и/или анти-ΤΝΡ средствами для лечения синдрома Блау, саркоидоза с ранним началом; или в сочетании с анти-ΤΝΡ биопрепаратами или другими противовоспалительными биопрепаратами для лечения болезни Крона; или в сочетании с 5-Л8Л (месаламин) или сульфасалазином для лечения язвенного колита; или в сочетании с малыми дозами кортикостероидов и/или метотрексата для лечения гранулематоза Вегенера или саркоидоза или интерстициальной болезни легких; или в сочетании с биопрепаратом (например, анти-ΤΝΡ, анти-Ш-Г) и т. п.) для лечения ревматоидного артрита; или в сочетании с анти^-6 и/или метотрексатом для лечения Κ.Έ лихорадки.
Примеры подходящих противовоспалительных средств включают в себя кортикостероиды, особенно кортикостероиды в малых дозах (такие как Дельтазон® (преднизон)) и противовоспалительные биопрепараты (такие как Актерма® (анти-ШЕК тАЬ) и Ритуксимаб® (анти-СЭ20 тАЬ)). Примеры подходящих анти-ΤΝΡ средств включают в себя анти-ΤΝΡ биопрепараты (такие как Энбрел® (этанерцепт)), Хумира® (адалимумаб), Ремикейд® (инфликсимаб) и Симпони® (голимумаб)).
Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I) или его соли, в частности его фармацевтически приемлемой соли, для применения в терапии. В частности, настоящее изобретение относится к применению соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли в качестве активного терапевтического вещества для лечения опосредованного ЫР2 киназой заболевания или нарушения, например заболеваний и нарушений, перечисленных в настоящем документе; и более конкретно, к применению для лечения заболевания, опосредованного ингибированием ЫР2 киназы.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I) или его соли, в частности его фармацевтически приемлемой соли, в производстве лекарственного средства для применения при лечении опосредованного ЫР2 киназой заболевания или нарушения, например заболеваний и нарушений, перечисленных в настоящем документе.
Термин терапевтически эффективное количество предназначен для обозначения такого количества соединения, которое при введении пациенту, нуждающемуся в таком лечении, является достаточным для эффективного лечения, как определено в настоящем документе. Так, например, терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли представляет собой количество средства согласно настоящему изобретению, которое при введении человеку, нуждающемуся в этом, является достаточным для модулирования или ингибирования активности ЫР2 киназы, при котором болезненное состояние, которое опосредовано такой активностью, ослабляется, облегчается или предотвращается. Количество данного соединения, которое будет соответствовать такому количеству, будет варьироваться в зависимости от таких факторов, как конкретное соединение (например, активность (ρΚ\0). эффективность (ЕС50) и период полувыведения конкретного соединения), болезненное состояние и его тяжесть, в особенности (например, возраст, размер и вес) нуждающегося в лечении пациента, однако может быть определено в рабочем порядке специалистом в данной области техники. Аналогичным образом, длительность лечения и время введения (временной интервал между дозами и режим дозирования, например до/во время/после еды) соединения будут варьироваться в соответствии с особенностями (например, вес) нуждающегося в лечении млекопитающего, конкретным соединением и его свойствами (например, фармацевтические характеристики), заболеванием или нарушением и его тяжестью, и конкретной композицией и используемым способом, однако может быть определено специалистом в данной области техники.
Термины обработка или лечение предназначены для обозначения, по меньшей мере, ослабления заболевания или нарушения у пациента. Способы лечения для ослабления заболевания или нарушения включают применение соединений согласно настоящему изобретению любым традиционно приемлемым образом, например для предотвращения, замедления, профилактики, терапии или лечения опосредованного заболевания или нарушения. Некоторые заболевания и нарушения, которые могут быть особенно восприимчивы к лечению с применением соединения согласно настоящему изобретению, описаны в настоящем документе.
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть введены посредством любого подходящего пути введения, включая как системное введение, так и местное введение. Системное введение включает в себя пероральное введение, парентеральное введение, чрескожное введение, ректальное введение и введение посредством ингаляции. Парентеральное введение относится к путям введения, отличным от энтерального, чрескожного или посредством ингаляции, и осуществляется, как правило, путем инъекции или инфузии. Парентеральное введение включает в себя внутривенную, внутримышечную и подкожную инъекцию или инфузию. Ингаляция относится к введению в легкие пациента, будь то вдыхание через рот или через носовые пути. Местное введение включает в себя аппликацию на кожу.
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть введены однократно или в соответствии с режимом дозирования, при котором некоторое количество доз вводят через различные интервалы времени в течение заданного периода времени. Например, дозы могут быть введены один, два, три или четыре раза в сутки. Дозы могут вводиться до тех пор, пока не будет достигнут желаемый терапевтический эффект, или бессрочно для сохранения желаемого терапевтического эффекта. Подходящие режимы дозирования соединения согласно настоящему изобретению зависят от фармакокинетических свойств тако- 22 025436 го соединения, таких как всасывание, распределение и время полувыведения, которые могут быть определены специалистом в данной области техники. Кроме того, подходящие режимы дозирования, включая длительность введения для таких режимов, для соединения согласно настоящему изобретению зависят от подлежащего лечению заболевания или нарушения, тяжести подлежащего лечению заболевания или нарушения, возраста и физического состояния подлежащего лечению пациента, истории болезни подлежащего лечению пациента, природы сопутствующей терапии, желаемого терапевтического эффекта и подобных факторов, подпадающих под объем знаний и умений специалиста в данной области техники. Специалистам в данной области техники также следует понимать, что подходящие режимы дозирования могут требовать корректировки вследствие индивидуальной реакции пациента на режим дозирования или с течением времени, если конкретному пациенту необходимо изменение режима.
Для применения в терапии перед введением пациенту соединения согласно настоящему изобретению обычно, но необязательно, включают в состав фармацевтической композиции. Соответственно настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение согласно настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый наполнитель.
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут быть приготовлены и упакованы нерасфасованными, когда эффективное количество соединения согласно настоящему изобретению может быть извлечено и затем введено пациенту, например как в случае порошков, сиропов и растворов для инъекций. В качестве альтернативы, фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут быть приготовлены и упакованы в стандартную лекарственную форму. Для перорального применения, например, может быть введена одна или несколько таблеток или капсул. Доза фармацевтической композиции содержит, по меньшей мере, терапевтически эффективное количество соединения согласно настоящему изобретению (т. е. соединения формулы (I) или его соли, в частности его фармацевтически приемлемой соли). В случае приготовления стандартной лекарственной формы фармацевтические композиции могут содержать от 1 до 1000 мг соединения согласно настоящему изобретению.
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению обычно содержат одно соединение согласно настоящему изобретению. Однако согласно некоторым вариантам осуществления фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению содержат несколько соединений согласно настоящему изобретению. Кроме того, фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут также необязательно содержать одно или несколько дополнительных фармацевтически активных соединений.
Используемый в настоящем документе термин фармацевтически приемлемый наполнитель означает вещество, композицию или растворитель, используемые для придания композиции формы или консистенции. Каждый наполнитель должен быть совместим при смешивании с другими ингредиентами фармацевтической композиции, чтобы избежать взаимодействий, которые будут существенно снижать эффективность соединения согласно настоящему изобретению при введении пациенту, и взаимодействий, которые будут приводить к образованию фармацевтических композиций, не являющихся фармацевтически приемлемыми. Кроме того, каждый наполнитель, безусловно, должен иметь степень очистки, достаточно высокую для того, чтобы считать его фармацевтически приемлемым.
Соединения согласно настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый наполнитель или наполнители обычно включают в состав лекарственной формы, адаптированной для введения пациенту посредством желаемого пути введения. Стандартные лекарственные формы включают в себя формы, адаптированные для (1) перорального введения, такие как таблетки, капсулы, каплеты, пилюли, пастилки, порошки, сиропы, эликсиры, суспензии, растворы, эмульсии, саше и крахмальные капсулы; (2) парентерального введения, такие как стерильные растворы, суспензии и порошки для разведения; (3) чрескожного введения, такие как чрескожные пластыри; (4) ректального введения, такие как суппозитории; (5) ингаляции, такие как аэрозоли и растворы; и (6) местного введения, такие как крема, мази, лосьоны, растворы, пасты, спреи, пены и гели.
Подходящие фармацевтически приемлемые наполнители будут варьироваться в зависимости от конкретной выбранной лекарственной формы. Кроме того, подходящие фармацевтически приемлемые наполнители могут быть выбраны для конкретной функции, которую они могут выполнять в композиции. Например, некоторые фармацевтически приемлемые наполнители могли бы быть выбраны за их способность облегчать приготовление стандартных лекарственных форм. Некоторые фармацевтически приемлемые наполнители могли бы быть выбраны за их способность облегчать при введении пациенту перенос или транспорт соединения или соединений согласно настоящему изобретению от одного органа или части тела к другому органу или части тела. Некоторые фармацевтически приемлемые наполнители могли бы быть выбраны за их способность улучшать соблюдение пациентом схемы и режима лечения.
Подходящие фармацевтически приемлемые наполнители включают в себя следующие типы наполнителей: разбавители, наполнители, связующие вещества, разрыхлители, смазки, регуляторы сыпучести, гранулирующие средства, покровные средства, увлажнители, растворители, сорастворители, средства, улучшающие суспендирование, эмульгаторы, подсластители, вкусоароматизаторы, средства, маскирующие вкус, красители, средства, предотвращающие слипание, увлажнители, хелатирующие средства, пла- 23 025436 стификаторы, загустители, антиоксиданты, консерванты, стабилизаторы, поверхностно-активные вещества и буферные средства. Специалисту в данной области техники следует понимать, что некоторые фармацевтически приемлемые наполнители могут выполнять несколько функций и могут способствовать альтернативным функциям в зависимости от количества присутствующего наполнителя в составе и других ингредиентов, присутствующих в составе.
Специалисты в данной области техники обладают знаниями и опытом в данной области техники, что позволяет им выбирать подходящие фармацевтически приемлемые наполнители в подходящих количествах для применения согласно настоящему изобретению. Кроме того, существует ряд источников, которые доступны специалисту в данной области техники, описывают фармацевтически приемлемые наполнители и могут быть полезны при выборе подходящих фармацевтически приемлемых наполнителей. Примеры включают Кет1пд1оп'8 РЬагшасеийса1 8с1спсс5 (Маек РиЬФЫпд Сотрапу), Ткс НапйЬоок оГ Ркагтасеийса1 Айййкез (Ооуег РиЫМппд ЫтИей), и Ткс НапйЬоок оГ РЬагтасеийса1 Е\с1р1ей5 (Фе Атепсап РЬагтасеийса1 А^оаакоп апй Фе РЬагтасеийса1 Рге§8).
Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению приготавливают с использованием методик и способов, известных специалистам в данной области техники. Некоторые из таких способов, обычно используемых в данной области техники, описаны в КеткщЮпА Ркагтасеикса1 §с1епсе8 (Маск РиЬФЫпд Сотрапу).
Согласно одному аспекту настоящее изобретение относится к твердой пероральной лекарственной форме, такой как таблетка или капсула, содержащая эффективное количество соединения согласно настоящему изобретению и разбавитель или наполнитель. Подходящие разбавители и наполнители включают лактозу, сахарозу, декстрозу, маннит, сорбит, крахмал (например, кукурузный крахмал, картофельный крахмал и прежелатинизированный крахмал), целлюлозу и ее производные (например, микрокристаллическую целлюлозу), сульфат кальция и двузамещенный фосфат кальция. Пероральная твердая лекарственная форма может также содержать связующее вещество. Подходящие связующие вещества включают крахмал (например, кукурузный крахмал, картофельный крахмал и прежелатинизированный крахмал), желатин, аравийскую камедь, альгинат натрия, альгиновую кислоту, трагакант, гуаровую камедь, повидон и целлюлозу и ее производные (например, микрокристаллическую целлюлозу).
Пероральная твердая лекарственная форма может также содержать разрыхлитель. Подходящие разрыхлители включают кросповидон, крахмалгликолят натрия, кроскармелозу, альгиновую кислоту и карбоксиметилцеллюлозу натрия. Пероральная твердая лекарственная форма может также содержать разрыхлитель. Подходящие разрыхлители включают стеариновую кислоту, стеарат магния, стеарат кальция и тальк.
Примеры
Последующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение. Указанные примеры не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения, а скорее предоставляют специалисту в данной области техники руководство для получения и применения соединений, композиций и способов согласно настоящему изобретению. Хотя описаны конкретные варианты осуществления настоящего изобретения, специалисту в данной области техники следует понимать, что различные изменения и модификации могут быть осуществлены, не выходя за рамки объема и сущности настоящего изобретения.
Настоящее изобретение также включает в себя дейтерированные формы соединений формулы (I). Каждый доступный атом водорода, присоединенный к атому углерода, может быть независимо заменен атомом дейтерия. Среднему специалисту в данной области техники должно быть известно, как синтезировать дейтерированные формы соединений формулы (I). Например, дейтерированные пиразолалкильные группы или дейтерированные алкилтиохиназолины или алкилсульфонилхиназолины могут быть получены посредством традиционных методик (например, в соответствии со способом получения 7 с использованием йодметана-й3 производства А1ййсЬ Скеппса1 Со., Мфуаикее, кат. № 176036 или в соответствии со способом согласно схеме 13 с использованием метан-й3-тиола, кат. № 614904 соответственно). Использование таких соединений позволит получить соединения формулы (I), в которых различные атомы водорода заменены атомами дейтерия. Галогеновый заместитель на хиназолине также может быть преобразован в дейтерированную форму посредством обмена литий-галоген с последующим гашением МеОН-й4.
Промежуточный продукт и конечные соединения, описанные в настоящем документе, именовали в соответствии с программой для присваивания названий АСЭ/Ште Рго У6.02 производства Айуапсей СкетМгу Оеуе1ортей, Фс., 110 Уопде §1гее1, 14'1' Р1оог, Тогойо, Ойапо, Сапайа, М5С 1Т4 (1Шр://\у\у\у.асй1аЬ5.сот/) или в соответствии с программой для присваивания названий СкетЭгау, ФгисФШте Рго 12.0, как части СкетВюОгау ИИга производства СатЬг1йде8ой. 100 СатЬййдеРагк Опус, СатЬййде, МА 02140 И8А (ууу.сатЬййдекой.сот). Специалисту в данной области техники следует понимать, что для одной и той же структурно определенной химической группы/фрагмента каждая программа для присваивания названий может генерировать различные названия, например может быть назван трет-бутилсульфонильной или (1,1-диметилэтил)сульфонильной группой/фрагментом. Кроме того, специалисту в данной области техники следует понимать, что в определен-
- 24 025436 ных случаях такая программа может называть структурно определенное соединение таутомером такого соединения. Также следует понимать, что любая ссылка на именованное соединение или структурно определенное соединение предназначено охватывать все таутомеры таких соединений и любые смеси их таутомеров.
В последующих описаниях экспериментов могут быть использованы следующие сокращения:
Сокращение Значение
АсОН уксусная кислота
водн. водный
солевой раствор насыщенный водный раствор хлорида натрия
СН2С12 или РСМ хлористый метилен
СН3СЫ или МеСЫ ацетонитрил
сн3ын2 метиламин
сут сутки
ЭСЕ 1,2-дихлорэтан
ЭМЕ Ν, Ν-диметилформамид
ЭМЗО диметилсульфоксид
ЕЭС 1-этил-З-(3-диметиламинопропил)карбодиимид
эквив. эквивалентов
ЕЕ этил
ΕΕ3Ν или ТЕА триэтиламин
ЕЕ2О диэтиловый эфир
ЕЕОАс этилацетат
ч час(ов)
НАти 0- (7-азабензотриазол-1-ил)-Ν,Ν,Ν'гΝ'- тетраметилурония гексафторфосфат
НС1 соляная кислота
1С1 монохлорид йода
1-Рг2МЕЕ Ν' ,Ν'-диизопропилэтиламин
КОЕ-Ви трет-бутоксид калия
ъсмз жидкостная хроматография/масс-спектрометрия
ынэмз гесаметилдисилазид лития
Ме метил
МеОН или СНзОН метанол
МдЗО4 сульфат магния
мин минута(ы)
М3 масс-спектр
μ™ микроволновая обработка
ЭаВН4 боргидрид натрия
Ыа2СОз карбонат натрия
ЭаНСОз бикарбонат натрия
ЫаОН гидроксид натрия
Ш2304 сульфат натрия
ν2η2 гидразин
ЫН4С1 хлорид аммония
ΝίΟ12-6Η2Ο хлорида никеля(II)гексагидрат
ΝΜΡ И-метил-2-пирролидон
РА фенил
Р0С13 фосфорилхлорид
к. т. комнатная температура
нас. насыщенный
ΞΡΕ твердофазная экстракция
ТЕА трифторуксусная кислота
ТНЕ тетрагидрофуран
Ен время удерживания
Получение 1. 6-(Метилтио)-4(1Н)-хиназолинон
- 25 025436
XX )Ζη, формиата МеОН. 0-> κι
ОН хХ?
N02 и) Формамид,
5-(Метилтио)-2-нитробензойную кислоту (1,0 г, 4,7 ммоль), цинк (1,8 г, 28 ммоль) и МеОН (38 мл) продували азотом в течение 10 мин и охлаждали до 0°С. Несколькими порциями добавляли формиат аммония (2,96 г, 46,9 ммоль), и оставляли реакционную смесь перемешиваться при к.т. в течение ночи. Спустя 18 ч молочно-белую реакционную смесь разбавляли ацетоном и фильтровали. Твердое вещество собирали и помещали в круглодонную колбу с формамидом (9,35 мл, 235 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 150°С в течение 30 мин. После охлаждения до к.т. смесь распределяли между нас. №-1НСО3 и Е12О. Водный слой экстрагировали Е12О (5х). Объединенные органические порции сушили над Мд8О4 и концентрировали с получением 350 мг неочищенного продукта, который наносили сухим на силикагель и очищали методом колоночной хроматографии (В1о1аде 8Р-1, 100% Е1ОЛс) с получением 120 мг чистого вещества. Водный слой снова экстрагировали 15% МеОН/ЕЮЛс (3х). Объединенные органические порции сушили над Мд8О4 и концентрировали с получением 4 г формамида и целевого продукта. Неочищенный продукт наносили сухим на силикагель и очищали методом колоночной хроматографии (В1о1аде 8Р-1, 100% ЕЮЛс), посредством чего удаляли ~35% формамида. Хроматографию повторяли (2х) с получением чистого продукта (100 мг), который объединяли с полученными ранее 120 мг с получением 6-(метилтио)-4(1Н)-хиназолинона (215 мг, 1,12 ммоль, выход 23,9%). МС (т/ζ) 193 (М+Н+). 1НЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 12,29 (ушир.с, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,85 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,67-7,74 (м, 1Н), 7,567,63 (м, 1Н), 2,57 (с, 3Н).
Получение 2. Х-1,3-Бензотиазол-5-ил-6-йод-4-хиназолинамин
Стадия 1. 4-Хлор-6-йодхиназолин.
6-Йод-4(1Н)-хиназолинон (10 г, 37 ммоль) взвешивали в колбе емкостью 250 мл. Добавляли тионилхлорид (100 мл, 1,4 ммоль) и ΌΜΕ (0,5 мл, 6,5 ммоль) с получением серой суспензии. Смесь нагревали до температуры возгонки. Нагревание продолжали в течение 6 ч, а затем смесь охлаждали на бане со льдом в течение 1 ч. Выпавшее в осадок желтое твердое вещество собирали путем фильтрования с получением 8,6 г (77%) указанного в заголовке соединения.
Стадия 2. Х-1,3-Бензотиазол-5-ил-6-йод-4-хиназолинамин.
К раствору 4-хлор-6-йодхиназолина (2,60 г, 8,95 ммоль) в изопропаноле (60 мл) добавляли 1,3бензотиазол-5-амин (1,479 г, 9,85 ммоль). Затем смесь помещали на масляную баню, предварительно нагретую до 90°С. Реакция завершалась через 30 мин, и раствор оставляли охлаждаться до комнатной температуры. Выпавшее в осадок желтое твердое вещество фильтровали и сушили с получением 3,6 г (91%) указанного в заголовке соединения.
Следующий промежуточный продукт, Х-(5-фтор-1Н-индазол-3-ил)-6-йод-4-хиназолинамин, получали тем же самым способом
Ν-ΝΗ 'XX
Получение 3. 4-Хлор-6-[(1-метилэтил)сульфонил]хиназолин
Стадия 1. 6-[(1-Метилэтил)тио]-4(1Н)-хиназолинон.
К раствору 6-йод-4(1Н)-хиназолинона (3,0 г, 11,0 ммоль), 2-пропантиола (1,1 мл, 12,1 ммоль) и Е13Х (4,6 мл, 33,1 ммоль) в ОМР (40 мл) в атмосфере азота добавляли Рй(Рй3Р)4 (1/27 г, 1,10 ммоль). Раствор перемешивали при 90°С в течение 1 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до к.т. и удаляли ОМР под вакуумом. Неочищенное вещество очищали методом колоночной хроматографии (0^5% МеОН в СН2С12) с получением 6-[(1-метилэтил)тио]-4(1Н)-хиназолинона (1,8 г, 7,4 ммоль, выход 67%). МС (т/ζ): 221 (М+Н).
Стадия 2. 6-[(1-Метилэтил)сульфонил]-4(1Н)-хиназолинон.
6-[(1-Метилэтил)тио]-4(1Н)-хиназолинон (500 мг, 2,27 ммоль) растворяли в МеОН и воде. Затем добавляли оксон (2,8 г, 4,5 ммоль), и перемешивали смесь в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали. Раствор концентрировали, и очищали неочищенное вещество методом колоночной хроматографии (100% ЕЮЛс^ смесь ЕЮЛс (20%) и 10% ХН4ОН в 1РА (80%)). Сбор растирали с Е12О с получением 700
- 26 025436 мг продукта с чистотой 70%. МС (т/ζ): 253 (М+Н).
Стадия 3. 4-Хлор-6-[(1-метилэтил)сульфонил]хиназолин.
6-[(1-Метилэтил)тио]-4(1Н)-хиназолинон (0,20 г, 0,91 ммоль), ΌΜΡ (0,1 мл) и тионилхлорид (5 мл) помещали в герметичную пробирку и нагревали при 85°С в течение 5 ч. Методом ЖХ/МС обнаруживали преобразование 85%-ного исходного вещества в продукт. Растворитель удаляли под вакуумом с получением указанного в заголовке соединения (0,20 г неочищенного вещества). МС (т/ζ): 271 (М+Н).
Получение 4. 5-Фтор-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-амин
Стадия 1. 2-Хлор-5-фтор-3-пиридинкарбоксамид.
2-Хлор-5-фтор-3-пиридинкарбоновую кислоту (20 г, 110 ммоль) растворяли в СН2С12 (400 мл), а затем при 0°С добавляли ΌΜΡ (88 мкл, 1,1 ммоль). После добавления ΌΜΡ при 0°С по каплям добавляли оксалилхлорид (26 мл, 300 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч и концентрировали под вакуумом. Полученную желтую жидкость растворяли в 1,4-диоксане (400 мл), охлаждали до 0°С и барботировали раствор ΝΗ3 (газ.) (19,4 г, 1140 ммоль) в течение 30 мин. Смесь перемешивали при к.т. в течение 16 ч. Полученную белую смесь фильтровали и концентрировали фильтрат с получением целевого продукта в виде белого твердого вещества (18 г, выход 89%). МС (т/ζ) 175 (М+Н+). 'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 8,53 (д, 1Н), 8,10 (с,1Н), 8,00 (дд, 1Н), 7,88 (с, 1Н).
Стадия 2. 2-Хлор-5-фтор-3-пиридинкарбонитрил.
2-Хлор-5-фтор-3-пиридинкарбоксамид (18 г, 102 ммоль) суспендировали в СН2С12 (500 мл), а затем при 0°С добавляли Εΐ3Ν (31 мл, 220 ммоль). К реакционной смеси при 0°С по каплям добавляли трифторуксусный ангидрид (ТРАЛ) (16 мл, 110 ммоль). Исходный белый карбоксамид исчезал спустя 20 мин при 0°С, указывая на завершение реакции. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли СН2С12, а затем промывали нас. ΝαΗί'Ό3, (водн.). Органический слой промывали солевым раствором, сушили над Μ§δΟ4, фильтровали и концентрировали фильтрат до коричневого остатка. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (8-20% ΕΐΟΑο в гексанах; колонка 330 г). Собранные фракции объединяли и концентрировали с получением целевого продукта в виде белого твердого вещества (15 г, выход 96%). МС (т/ζ) 157 (М+Н+). 'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 8,68 (дд, 1Н), 8,83 (д, 1Н).
Стадия 3. 5-Фтор-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-амин.
2-Хлор-5-фтор-3-пиридинкарбонитрил (15,3 г, 98 ммоль) растворяли в 1-бутаноле (300 мл) и затем добавляли гидразина моногидрат (16,82 мл, 293 ммоль), а затем соляную кислоту (4н в 1,4-диоксане) (0,244 мл, 0,977 ммоль). Реакционную смесь поддерживали при 70°С в течение 4 ч, и собирали полученное желтое кристаллическое вещество путем фильтрования (12,5 г, выход 84%). МС (т/ζ) 153 (М+Н+).
1 Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 5,56 (с, 2Н), 7,97 (дд, 1Н), 8,39 (м, 1Н), 12,07 (с, 1Н).
Получение 5. 6-(трет-Бутилсульфонил)-4,7-дихлорхиназолин.
Стадия 1. 7-Хлор-6-йод-4(1Н)-хиназолинон.
Раствор метил-2-амино-4-хлор-5-йодбензоата (3,4 г, 10,9 ммоль) и имидоформамида (3,4 г, 32,7 ммоль) в 2-метоксиэтаноле (15 мл) перемешивали при 125°С в течение 7 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до к.т., и суспендировали остаток в воде. Твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой и сушили под вакуумом (50°С) с получением 3,2 г указанного в заголовке соединения (96%). МС (т/ζ) 307 (М+Н)+.
Стадия 2. 7-Хлор-6-[(1,1-диметилэтил)тио]-4(1Н)-хиназолинон.
К раствору 6,7-бис[(1,1-диметилэтил)тио]-4(1Н)-хиназолинона (500 мг, 1,6 ммоль), 2-метил-2пропантиола (162 мг, 1,8 ммоль), Εΐ3Ν (0,68 мл, 4,9 ммоль) в ΌΜΡ (5 мл) добавляли Ра(РЬ3Р)4 (189 мг, 0,16 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 1 ч. Растворитель удаляли под вакуумом. Неочищенное вещество очищали методом колоночной хроматографии (0^5% МеОН в СН2С12) с получением 0,37 г указанного в заголовке соединения (84%). МС (т/ζ) 269 (М+Н)+.
- 27 025436
Стадия 3. 7-Хлор-6-[(1,1-диметилэтил)сульфонил]-4(1Н)-хиназолинон.
К раствору 7-хлор-6-[(1,1-диметилэтил)тио]-4(1Н)-хиназолинона (370 мг, 1,4 ммоль) в ТНР (8 мл) и воде (2 мл) добавляли оксон (1,9 г, 3,0 ммоль) и перемешивали в течение ночи. Добавляли водн. NаНСОз для нейтрализации раствора до рН 7. Раствор экстрагировали ЕЮАс, сушили над №28О4, фильтровали и упаривали. Неочищенное вещество очищали методом колоночной хроматографии (0^8% МеОН в СН2С12) с получением 0,30 г продукта (выход 64%). МС (т/ζ): 301 (М+Н)+.
Стадия 4. 4,7-Дихлор-6-[(1,1-диметилэтил)сульфонил]хиназолин.
К раствору 7-хлор-6-[(1,1-диметилэтил)сульфонил]-4(1Н)-хиназолинона (180 мг, 0,60 ммоль), РОС13 (0,22 мл, 2,39 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (5 мл) добавляли Б1РЕА (0,52 мл, 3,0 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 4 ч, а затем охлаждали до к.т. Растворитель удаляли под вакуумом. Остаток растирали с нас. водн. Ν;·ιΗίΌ3 и экстрагировали СН2С12. Органический экстракт сушили над №28О4. Органический экстракт фильтровали и концентрировали для использования на следующей стадии (166 мг указанного в заголовке соединения). МС (т/ζ): 319 (М+Н)+.
Получение 6. 6-(трет-Бутилсульфонил)-4-хлор-7-метоксихиназолин
Стадия 1. 6-[(1,1 -Диметилэтил)тио] -7-(метилокси)-4(1Н)-хиназолинон.
К раствору 6-йод-7-(метилокси)-4(1Н)-хиназолинона (1,0 г, 3,3 ммоль), 2-метил-2-пропантиола (0,36 г, 4,0 ммоль), Е1^ (1,4 мл, 9,9 ммоль) в ΌΜΡ (5 мл) добавляли Рб(РЬ3Р)4 (0,38 г, 0,33 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 1 ч. Растворитель удаляли под вакуумом. Неочищенное вещество очищали методом колоночной хроматографии (0^5% МеОН в СН2С12) с получением 0,90 г указанного в заголовке соединения (93%). МС (т/ζ): 265 (М+Н)+.
Стадия 2. 6-[(1,1 -Диметилэтил)сульфонил] -7-(метилокси)-4(1Н)-хиназолинон.
6-[(1,1-Диметилэтил)тио]-7-(метилокси)-4(1Н)-хиназолинон (900 мг, 3,4 ммоль) растворяли в МеОН (10 мл), ТНР (10 мл) и воде (0,4 мл). Добавляли оксон (4,2 г, 6,8 ммоль), и перемешивали реакционную смесь при к.т. в течение ночи. Раствор фильтровали и промывали твердое вещество СН2С1г и МеОН. Растворитель выпаривали. Неочищенное вещество очищали методом колоночной хроматографии (0^ 10% МеОН в СН2С12). Собирали 1,1 г указанного в заголовке соединения с чистотой 74%. МС (т/ζ): 297,2 (М+Н)+.
Стадия 3. 4-Хлор-6-[( 1,1 -диметилэтил)сульфонил] -7-(метилокси)хиназолин.
6-[(1,1-Диметилэтил)сульфонил]-7-(метилокси)-4(1Н)-хиназолинон (60 мг, 0,20 ммоль) и РОС13 (2 мл, 21,5 ммоль), и нагревали реакционную смесь при 80°С в течение 4 ч. Раствор оставляли охлаждаться до к.т. Под высоким вакуумом удаляли РОС13. Остаток обрабатывали нас. водным NаНСО3 и экстрагировали СН2С12. Органический экстракт сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. МС (т/ζ): 315, 317 (М+Н)+.
Получение 7. 3,4-Диметил-1Н-пиразол-5-амин
Стадия 1. 3-Амино-2-метил-2-бутеннитрил.
К суспензии №-)Н (11,7 г, 292 ммоль) в толуоле (100 мл) при 30°С добавляли раствор (2Ζ)-3-амино2-бутеннитрила (20 г, 244 ммоль) в толуоле (400 мл), и перемешивали реакционную смесь в течение 10 мин. Добавляли йодметан (15,23 мл, 244 ммоль), и охлаждали реакционную смесь холодной водой для поддержания температуры 40°С. Затем реакционную смесь охлаждали до 30°С и перемешивали в течение ночи. Образовавшееся оранжевое твердое вещество собирали путем фильтрования, промывая толуолом. Твердое вещество суспендировали в воде (400 мл) и перемешивали в течение 1 ч. Затем твердое вещество фильтровали, промывая водой, сушили на воздухе в течение 15 мин, а затем помещали на ночь под вакуумом (6,7 г, 29%). Маточный раствор концентрировали под вакуумом, и растворяли полученный остаток в ЕЮАс с получением двухфазного раствора с минеральным маслом. Слои разделяли, и удаляли ЕЮАс под вакуумом; полученное твердое вещество перекристаллизовывали из бензола с получением указанного в заголовке соединения (2,8 г, 12%). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,57 (с, 3Н) 1,92 (с, 3Н) 6,12 (ушир.с, 2Н); МС (т/ζ) 97 (М+Н+).
Стадия 2. 3,4-Диметил-1Н-пиразол-5-амин.
К раствору 3-амино-2-метил-2-бутеннитрила (1,0 г, 10,4 ммоль) в этаноле (10,4 мл) добавляли гидразин (0,60 мл, 10,4 ммоль). Полученную смесь нагревали до 75°С в течение 16 ч на воздухе. Реакцион- 28 025436 ную смесь концентрировали на силикагеле и очищали методом флэш-хроматографии, элюируя 0-10% МеОН в СН2С12 с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого масла (710 мг, 61%). ’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 1,72 (с, 3Н) 1,99 (с, 3Н) 3,99-4,50 (м, 2Н), 10,72-11,07 (м, 1Н). МС (т/ζ) 112 (М+Н+).
Получение 8. ^4,5-Триметил-1Н-пиразол-3-амин
Стадия 1. (4,5-Диметил-1Н-пиразол-3-ил)формамид.
Смесь 4,5-диметил-1Н-пиразол-3-амина (1,92 г, 17,3 ммоль) в муравьиной кислоте (10 мл) перемешивали в атмосфере азота при нагревании с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до к.т. и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. ЖХ/МС (т/ζ): 140 (М+Н+).
Стадия 2. ^4,5-Триметил-1Н-пиразол-3-амин.
Смесь (4,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)формамида (2,47 г, 17,7 ммоль) и ΒНз ТНР (53,1 мл 1,0М раствор в ТНР, 53,1 ммоль) перемешивали в атмосфере азота при к.т. в течение 3 ч. Затем смесь охлаждали до 0°С и гасили добавлением МеОН (добавление по каплям). Неочищенный продукт очищали методом колоночной хроматографии с использованием градиента 0-7% МеОН в СН2С12 (колонка 80 г) с получением 0,70 г указанного в заголовке соединения в виде бесцветного вязкого масла. Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 10,27-11,36 (м, 1Н), 4,56 (ушир.с, 1Н), 2,64 (с, 3Н), 2,00 (с, 3Н), 1,71 (с, 3Н). ЖХ/МС (т/ζ): 126 (М+Н+).
Пример 1. 4-Метил-3-{[6-(метилтио)-4-хиназолинил]амино}фенол
Смесь 6-(метилтио)-4(1Н)-хиназолинона (200 мг, 1,1 ммоль) и оксихлорида фосфора (5,0 мл, 53 ммоль) нагревали при 110°С в течение 3 ч. Добавляли толуол и концентрировали реакционную смесь досуха. К неочищенному 4-хлор-6-(метилтио)хиназолину (249 мг, 1,18 ммоль) в ММР (9,6 мл) добавляли карбонат калия (490 мг, 3,5 ммоль) и 3-амино-4-метилфенол (145 мг, 1,18 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 30 мин, охлаждали до к.т. и распределяли между ЕЮАс и нас. NаНСΟз. Водный слой экстрагировали ЕЮАс (3х), объединенные органические слои промывали солевым раствором (3х), сушили над Μ§8Ο4, наносили сухими на силикагель и подвергали хроматографии (Β^οίаде 8Р1, 25-100% ЕЮАс в гексане) с получением 4-метил-3-{[6-(метилтио)-4-хиназолинил]амино}фенола (140 мг, 0,471 ммоль, выход 39,9%). МС (т/ζ): 298 (М+Н+). Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 9,60 (с, 1Н), 9,30 (с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 8,19 (д, .1 2.0 Гц, 1Н), 7,62-7,78 (м, 2Н), 7,09 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,73 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 6,65 (дд, 1=8,1 Гц, .1 2,5 Гц, 1Н), 2,63 (с, 3Н), 2,05 (с, 3Н).
Пример 2. 4-Метил-3-{ [6-(метилсульфонил)-4-хиназолинил]амино}фенол
Окопе®
МеОН. Н,С кт. 0,5 ч
К суспензии 4-метил-3-{[6-(метилтио)-4-хиназолинил]амино}фенола (130 мг, 0,44 ммоль) в МеОН (2,5 мл) и воде (2,5 мл) добавляли Οxοηе® (322 мг, 0,525 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 30 мин и концентрировали почти досуха под струей азота. Остаток распределяли между ЕЮАс и нас. NаНСΟз. Водный слой экстрагировали ЕЮАс (2х), объединенные органические экстракты промывали солевым раствором (1х), сушили над Μ§8Ο4 и концентрировали досуха с получением чистого 4-метил-3-{[6-(метилсульфонил)-4-хиназолинил]амино}фенола (110 мг, 0,334 ммоль, выход 76%). МС (т/ζ) 330 (М+Н+). Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 10,18 (с, 1Н), 9,33 (с, 1Н), 9,15 (д, >2, 0 Гц, 1Н), 8,53 (с, 1Н), 8,27 (дд, 1=8,7 Гц, 1=1,9 Гц, 1Н), 7,94 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,10 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,72 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,66 (дд, 1=8,2, 2,4 Гц, 1Н), 3,34 (с, 3Н), 2,06 (с, 3Н).
Пример 3. Ш1,3-Бензотиазол-5 -ил-6-[( 1,1 -диметилэтил)тио] -4-хиназолинамин 'Όύ ,/ОО
Ра|РИ1Э),
ΝΕί,.1,4-диоксан 60 С
ΙΙΝ^Ή'-'Ι
5Η
В пробирку для микроволновой обработки емкостью 20 мл загружали Ш1,3-бензотиазол-5-ил-6- 29 025436 йод-4-хиназолинамин (182 мг, 0,270 ммоль), Рб(РЬ3Р)4 (31,2 мг, 0,027 ммоль) и 2-метил-2-пропантиол (0,032 мл, 0,284 ммоль). Затем из сосуда трижды откачивали газ и обратно заполняли его азотом. Затем добавляли 1,4-диоксан (10 мл), а затем Εΐ3Ν (0,25 мл, 1,794 ммоль). Желтую суспензию барботировали аргоном в течение 5 мин, затем герметично закрывали и нагревали до 60°С на нагревательном устройстве. Спустя 18 ч реакционную смесь охлаждали до к.т. и сразу концентрировали с получением темнокрасного масла. Неочищенное вещество очищали методом колоночной хроматографии (25 г 8ΝΑΡ колонка, (№15% МеОН в СН2С12). Оказалось, что содержащие целевой продукт объединенные фракции имели чистоту ~80%.
Пример 4. №1,3-Бензотиазол-5 -ил-6-[( 1,1 -диметилэтил)сульфонил] -4-хиназолинамин
В пробирку для микроволновой обработки емкостью 20 мл загружали №1,3-бензотиазол-5-ил-6йод-4-хиназолинамин (182 мг, 0,270 ммоль), Рб(РЬ3Р)4 (31,2 мг, 0,027 ммоль) и 2-метил-2-пропантиол (0,032 мл, 0,284 ммоль). Затем из сосуда трижды откачивали газ и обратно заполняли его азотом. Затем добавляли 1,4-диоксан (10 мл), а затем Εΐ3Ν (0,25 мл, 1,794 ммоль). Желтую суспензию барботировали аргоном в течение 5 мин, затем герметично закрывали и нагревали до 60°С на нагревательном устройстве. Спустя 18 ч реакционную смесь охлаждали до к.т. и сразу концентрировали с получением темнокрасного масла. Неочищенное вещество очищали методом колоночной хроматографии (25 г §NΑР колонка, <№ 15% МеОН в СН2С12). Оказалось, что содержащие целевой продукт объединенные фракции имели чистоту ~80%.
В качестве альтернативы, эта реакция может проводиться в растворителях, отличных от 1,4диоксана, включая ΌΜΡ, и при температурах, отличных от 60°С, в зависимости от каждого конкретного субстрата.
№1,3-бензотиазол-5-ил-6-[(1,1-диметилэтил)тио]-4-хиназолинамин (150 мг, 0,327 ммоль) растворяли в МеОН (10 мл) в сцинтилляционной пробирке емкостью 20 мл. К этому темно-красному раствору добавляли оксон (300 мг, 0,488 ммоль), и перемешивали реакционную смесь при к.т. Спустя 1 ч реакционную смесь обрабатывали 5 мл (№282О3/ЛаНСО3, 5/1) в течение 5 мин, а затем вливали в 50 мл насыщенного водного раствора бикарбоната. Смесь разбавляли 50 мл Н2О, а затем экстрагировали СН2С12 (50 млх3) и Е1ОАс (50 мл). Объединенные органические слои концентрировали, и очищали неочищенное вещество методом колоночной хроматографии (25 г §NΑР колонка, (№8% МеОН в СН2С12) с получением 37 мг (26%) указанного в заголовке соединения. МС (т/ζ) 399,1 (М+Н+). 1Н-ЯМР (ДМСО-б6) δ 10,65 (ушир.с, 1Н), 9,44 (с, 1Н), 9,26 (с, 1Н), 8,75 (с, 1Н), 8,64 (с, 1Н), 8,10-8,28 (м, 2Н), 7,99 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,89-7,96 (м, 1Н), 1,33 (с, 9Н).
Отдельные соединения очищали методом ВЭЖХ с обращенной фазой.
Соединения следующих примеров получали тем же способом:
Прим. Стру кту ра/Название МС (М+Н)4 ЯМР Способ
5 Ν-ΝΗ V ЛМ >ПХ? А 6-(трет-бутилсульфоннл)-Х-(5-фтор- 1 Н-индазо л-3 -и л)хиназолин-4-амин 401 ‘Н-ЯМР (400 МГц. ДМСО-с16) δ 1.34 (с. 9Н), 7.28 (тд, 1=9.03. 2,15 Гц, 1Н), 7,41 (д, 1=8,84 Гц. 1Н), 7.57 (да, 1=8.97 Гц, 1=4,17 Гц, 1Н), 7,91 (д, 1=8.08 Гц. 1Н), 8.12 (д, 1=8.34 Гц, 1Н), 8,53 (с, 1Н), 9.15 (с. 1Н). 12.25 (ушир.с, 1Н) как в примере 4
6 ДСО Ν-1.3-бензотиазол-5-ил-6-[( 1- метилэтил)сульфонил] -4- хиназолинамин 385.1 'Н-ЯМР (ДМСО-4) δ 10.64 (ушир.с, 1Н), 9.44 (с. 1Н), 9.27 (с, 1Н), 8.75 (с, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 8.14-8,29 <м, 2Н). 8.00 (д. 1=8,8 Гц, 1Н), 7,87-7,96 (м. 1Н), 3,493,65 (м, 1Н), 1,24 (д, 1=6,8 Гц, 6Н) как в примере 4
- 30 025436
7 2-{ [4-( 1,3-бензотиааол-5-иламино)- 6-хиназолинил]сульфонил}этанол 387 2Н-ЯМР (ДМСО-ап) δ 9,23 (с, 1Н>, 8.73 (ушир.с, 1Н), 8,06 (ушир.с, 1Н). 7,85 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,75-7,83 (м. 1Н), 7,61-7,75 (м. 2Н), 7,39 (ушир.с, 2Н), 4.27 (т, 1=6.9 Гц. 1Н). 4.15 (дд, 1=5,4 Гц, Л=3,4 Гц, 2Н), 3,70 (τ, 2Н) как в примере 4
8 0*0^ ГЧ-1,3-бензотиазол-5-ил-6- (тетрагидро-2Н-пиран-4- илсульфонил)-4-хиназолинамин 427 ‘Н-ЯМР (ДМСО-4) δ 10,62 (ушир.с, 1Н). 9,44 (с, 1Н). 9,26 (с, 1Н), 8.77 (с, 1Н), 8,67 (с, 1Н), 8,15-8,27 (м. 2Н), 7,89-8,07 (и. 2Н>, 4,94-5,07 (м, 1Н), 4,09 (кв, 1=5,2 Гц. 1Н), 3,94 (дд, 1=11,2 Гц, 3.9 Гц, 2Н), 3,58-3.74 (м. 1Н>, 3,18 (д, 1=5,3 Гц, 4Н) как в примере 4
Пример 9. Ы-1,3-Бензотиазол-5 -ил-6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илсульфонил)-4-хиназолинамин
Стадия 1. 3-{[4-( 1,3-Бензотиазол-5-иламино)-6-хиназолинил]тио}-3 -метил-1 -бутанол.
К раствору Ы-1,3-бензотиазол-5-ил-6-йод-4-хиназолинамина (202 мг, 0,500 ммоль), 3-меркапто-3метил-1-бутанола (60 мг, 0,50 ммоль), трет-бутоксида калия (168 мг, 1,50 ммоль) и (оксиди-2,1фенилен)бис(дифенилфосфин) (27 мг, 0,05 ммоль) в диоксане (4 мл) добавляли Рб2бЬа3 (46 мг, 0,05 ммоль), и барботировали смесь Ν2 в течение 10 мин. Реакция завершалась в течение 2 ч. Растворитель удаляли, и очищали неочищенное вещество методом колоночной хроматографии (0^5% МеОН в СН2С12) с получением 142 мг указанного в заголовке соединения (72%). МС (т/ζ) 397 (М+Н)+.
В качестве основания в указанных реакциях также может быть использован карбонат цезия. Если исходный хиназолин представляет собой гидрохлорид, то может быть добавлен триэтиламин.
Стадия 2. 3-{ [4-(1,3-Бензотиазол-5-иламино)-6-хиназолинил]сульфонил}-3-метил-1-бутанол.
3-{[4-(1,3-Бензотиазол-5-иламино)-6-хиназолинил]тио}-3-метил-1-бутанол (140 мг, 0,35 ммоль) и оксон (434 мг, 0,71 ммоль) суспендировали в МеОН (2 мл), и перемешивали смесь при к.т. в течение 5 ч. После фильтрования осадок на фильтре промывали МеОН и концентрировали фильтрат. Неочищенное вещество очищали методом колоночной хроматографии (0^8% МеОН в СН2С12) с получением 3-{[4(1,3-бензотиазол-5-иламино)-6-хиназолинил]сульфонил}-3-метил-1-бутанола (67 мг, 0,15 ммоль, выход 42%). МС (т/ζ) 429 (М+Н)+. 1Н-ЯМР (ДМСО-й6) δ 10,66 (с,1Н), 9,44 (с, 1Н), 9,25 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,76 (с,
1Н), 8,64 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,13-8,30 (м, 2Н), 7,89-8,07 (м, 2Н), 4,58 (т, 1=4,8 Гц, 1Н), 3,58 (д, 1=5,3 Гц, 2Н), 1,86 (т, 1=6,9 Гц, 2Н), 1,34 (с, 6Н).
В качестве смеси растворителей также могут быть использованы Е1ОН и вода (1/1).
Соединение следующего примера получали тем же способом.
Прим. Структура/Название МС (М+Н) ЯМР Способ
10 Ν-ΝΗ 378 Ή-ЯМР (400 МГц С%СО- в качестве
МЕТАНОЛчЦ) Й м.д, 1,95 основания на
л V Λ 1 ι (с, ЗН), 2.31 (с, ЗН), 3.73 стадии 1;
НО''''''-'' *Ν ΕτΟΗ/ΗΌ в
И 1 д (т, 5=5,68 Гц, 2Н), 3.93-
1 3,97 (м, 2Н). 4.22 (с, ЗН), качестве
2-((4-((4,5-диметил-1Н-пиразол-3- 7.38 (с, 1Н), 8,72 (с, 1Н), растворителя на
ил)амино)-7-метоксихиназолин-6- 9,15 (ушир.с, 1Н) стадии 2
ил)сульфонил)этанол
Пример 11. ^(5-Фтор-1Н-индазол-3-ил)-6-[(1-метилэтил)сульфонил]-4-хиназолинамин
К раствору 4-хлор-6-[(1-метилэтил)сульфонил]хиназолина (100 мг, 0,37 ммоль) в изопропаноле (1 мл) добавляли 5-фтор-1Н-индазол-3-амин (56 мг, 0,37 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при
- 31 025436
90°С в течение 1 ч. Растворитель удаляли под вакуумом и очищали неочищенное вещество методом ВЭЖХ с получением 23 мг указанного в заголовке соединения. МС (т/ζ) 386 (М+Н). 1Н-ЯМР (ДМСО-46) δ 13,01 (ушир.с, 1Н), 9,1 (ушир.с, 1Н), 8,54 (ушир.с, 1Н), 8,17 (ушир.с, 1Н), 7,95 (ушир.с, 1Н), 7,58 (дд, 1=9,1 Гц, 1=4,3 Гц, 1Н), 7,44 (ушир.с, 1Н), 7,29 (тд, 1=9,1 Гц, 1=2,3 Гц, 1Н), 3,48-3,65 (м, 1Н), 1,25 (д, 1=6, 8 Гц, 6Н).
Следующие соединения получали с использованием методики, аналогичной описанной выше, и соответствующего коммерчески доступного амина. Соединения примеров 11 и 12 нейтрализовывали Εΐ3Ν перед концентрированием для проведения очистки. В отдельных реакциях варьировали температура и растворитель.
Прим. Структура/Название МС (М+Н)* ЯМР Способ
12 Ν-ΝΗ Щ4,5-диметип-1 Н-пиразол-З-ил)- 6- [(1 -метилэгил)сульфонил] -4- хнназолинамин 346 Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-4): й= 12.31 (с, 1Н). 9.40 (с, 1Н), 9,06 (с. 1Н), 8,53 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 7.90 (м, 1Н). 6,60 (д, 1=5,3 Гц, 1Н). 2,22 (с, ЗН). 1,81 м.д. (с, ЗН). 1,25 (д. 1=6,8 Гц. 6Н) как в примере 11
13 Ν—ΝΗ р л , .Αϊ Χύ 6-(трет-бутилсульфонил)-Н-(5- (трифторметил)-1Н-пиразол-3- ил)хиназолин-4-амин 400 'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Г1,,) 8 13,65 (ушир.с, 1Н), 11,70 (ушир.с, 1Н>. 8,42-9,17 (м, 2Н), 8,14 (д, 1=8,08 Гц. 1Н), 7,89 (ушир.с, 1Н). 6,79 (ушир.с, 1Н). 1.30 (с, 9Н) как в примере 11 с использованием 1.4-диоксана в качестве растворителя
Прим. Структура/Название МС (М+Н) ЯМР Способ
14 Υγ X Τ' 6-(трет-бутилсульфонил)-Х-( 1,3.4- триметил-1 Н-пиразол-5- ил)хиназолин-4-амин 374 'Н-ЯМР (400 МГц. ДМОО-йб) δ 10.38 (ушир.с, 1Н), 9,10 (ушир.с. 1Н1. 8,63 (ушир.с, 1Н), 8,17 (д, 1=8.34 Гц, 1Н), 7,99 (д, 1=8,34 Гц. 1Н). 3.54 (с, ЗН), 2,11 (с, ЗЮ. 1,79 (с, ЗН), 1.32 (с,9Н) как в примере 11 с использованием 1,4-диоксана в качестве растворителя при 150°С
Пример 15. ^(6-(трет-бутилтио)-7-метоксихиназолин-4-ил)бензо [4]тиазол-5-амин
О О О
Стадия 1. Метил-2-амино-4-метоксибензоат.
К раствору 2-амино-4-(метилокси)бензойной кислоты (5 г, 30 ммоль) в МеОН (30 мл) и толуоле (60 мл) добавляли триметилсилилдиазометан (30 мл, 60 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Реакционную смесь оставляли нагреваться до к.т., и удаляли растворитель под вакуумом. Неочищенное вещество очищали методом колоночной хроматографии (0^ 15% Е1ОАС в гексанах) с получением 4,2 г указанного в заголовке соединения (74%). МС (т/ζ) 182 (М+Н)+.
Стадия 2. Метил-2-амино-5-йод-4-метоксибензоат.
Метил-2-амино-4-(метилокси)бензоат (3,78 г, 20,86 ммоль) растворяли в 25 мл воды, 15 мл этанола и 2,2 мл концентрированной НС1. К раствору анилина при 5°С добавляли раствор Ю (1,1 мл, 21,9 ммоль) в 3,8 мл концентрированной НС1 и 14 мл воды. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, а затем фильтровали с получением 6,9 г светло-коричневого твердого вещества. МС (т/ζ) 308 (М+Н)+.
Стадия 3. 6-Йод-7-метоксихиназолин-4(1Н)-он.
- 32 025436
Раствор метил-2-амино-5-йод-4-(метилокси)бензоата (2 г, 6,5 ммоль) и имидоформамида (2,0 г, 19,5 ммоль) в 2-метоксиэтаноле (15 мл) перемешивали при 125°С в течение 6 ч. Растворитель удаляли под вакуумом, остаток суспендировали в воде, твердое вещество собирали путем фильтрования, промывали водой и сушили под вакуумом (50°С) с получением 2,1 г указанного в заголовке соединения (чистота 96%). МС (т/ζ) 303 (М+Н)+.
Стадия 4. 4-Хлор-6-йод-7-(метилокси)хиназолин.
6-Йод-7-(метилокси)-4(1Н)-хиназолинон (2,0 г, 6,6 ммоль), ΡΘΟ13 (3,1 мл, 33,1 ммоль) и ЭРЕА (6,9 мл, 40 ммоль) объединяли в ЭСЕ (50 мл) в круглодонной колбе. Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 5 ч, а затем при 70°С в течение 10 ч. Реакционную смесь оставляли охлаждаться до к.т. В осадок выпадало желтое твердое вещество. Твердое вещество фильтровали. Раствор концентрировали и нейтрализовывали добавлением нас. Ν;·ιΗί'Ό3. экстрагировали СН2С12 и сушили над Να28ϋ.1. Смесь фильтровали, и удаляли растворитель под вакуумом. Твердые вещества объединяли с получением 2,0 г указанного в заголовке соединения (88%). МС (т/ζ) 321 (М+Н)+.
Стадия 5. ^1,3-Бензотиазол-5-ил-6-йод-7-(метилокси)-4-хиназолинамин.
К раствору 4-хлор-6-йод-7-(метилокси)хиназолина (2,0 г, 5,4 ммоль) в изопропаноле (30 мл) добавляли 1,3-бензотиазол-5-амин (1,2 г, 8,1 ммоль). Суспензию нагревали на масляной бане (предварительно нагретой) при 90°С. Реакционную смесь перемешивали при указанной температуре в течение 30 мин. В осадок выпадало желтое твердое вещество после того, как реакционную смесь оставляли охлаждаться до к.т. Твердое вещество фильтровали с получением 2,1 г указанного в заголовке соединения (77%, чистота 93%). МС (т/ζ) 471 (М+Н)+.
Стадия 6. ^(6-(трет-Бутилтио)-7-метоксихиназолин-4-ил)бензо[б]тиазол-5-амин.
К раствору №1,3-бензотиазол-5-ил-6-йод-7-(метилокси)-4-хиназолинамина (2,1 г, 4,5 ммоль), 2метил-2-пропантиола (483 мг, 5,35 ммоль), Εΐ3Ν (1,9 мл, 13,4 ммоль) в ΌΜΡ (5 мл) добавляли Ρά(ΡΡ3Ρ)4 (516 мг, 0,45 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 1 ч. Большую часть ΌΜΡ удаляли под вакуумом. Неочищенное вещество растирали с МеОН. Красное твердое вещество фильтровали и промывали Е120 с получением 1,7 г указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества (96%). МС (т/ζ) 397 (М+Н)+.
Следующее соединение, ^(6-(изопропилтио)-7-метоксихиназолин-4-ил)бензо[б]тиазол-5-амин (использованное только в качестве промежуточного продукта и не подвергавшееся тестированию в отношении Κ1Ρ2 киназы), получали подобным образом
Пример 16. ^(6-(трет-Бутилсульфонил) -7-метоксихиназолин-4 -ил)бензо [б]тиазол-5 -амин.
К раствору №(6-(трет-бутилтио)-7-метоксихиназолин-4-ил)бензо[б]тиазол-5-амина (1,2 г, 2,5 ммоль) в ТНР (20 мл) и воде(2 мл) добавляли оксон (3,1 г, 5,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 8 ч. К реакционной смеси добавляли нас. водн. NаНСΟ3 для корректировки рН до ~7. Смесь экстрагировали ЕЮАс (100 млх2) и СН2С12 (100 млх2), сушили над Να280.1 и фильтровали. Растворитель удаляли под вакуумом и очищали неочищенное вещество методом колоночной хроматографии (0^8% МеОН в СН2С12) с получением 530 мг указанного в заголовке соединения (19%). МС (т/ζ) 429 (М+Н)+. Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 1,34 (с, 9Н), 4,01 (с, 3Н), 7,40 (с, 1Н), 7,89 (дд 1=8,80, 1,78 Гц, 1Н), 8,17 (д, 1=8,80 Гц, 1Н), 8,59 (д, 1=1,78 Гц, 1Н), 8,64 (с, 1Н), 9,14 (с, 1Н), 9,42 (с, 1Н), 10,55 (с, 1Н).
Соединение следующего примера получали подобным образом.
Прим Структура/Название МС (М+Н)+ ЯМР Способ
17 О., 415 Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ф) б из (д, 1=6,82 Гц. 6Н). 3,79 (дт. 1=13.71 Гц. 1=6,66 Гц, 1Н), 4.08 (с. ЗН). 7,43 (с, 1Н), 7.89 (д. 3=8.34 Гц. 1Н), 8,16 (д. 1=8.84 Гц, 1Н), 8.63 (д. 1=13,39 Гц, 2Н), 9,14 (с, 1Н). 9.42 (с, 1Н), 10,56 (уширс, 1Н) как в примере 16
Н-(6-(изопропилсульфонил)-7- метоксихиназолин-4- ил)бензо[д]тиазол-5-амин
Пример 18. 4-(Бензо[б]тиазол-5-иламино)-6-(трет-бутилсульфонил)хиназолин-7-ол
- 33 025436
К раствору ^(6-(трет-бутилсульфонил)-7-метоксихиназолин-4-ил) бензо[й]тиазол-5-амина (2,0 г, 4,7 ммоль) в ΌΜΡ (30 мл) добавляли изопропилтиолят натрия (2,7 г, 28,0 ммоль), и перемешивали раствор при 150°С в течение 1 ч. Растворитель удаляли под вакуумом. К реакционной смеси добавляли 1н водн. НС1 для нейтрализации до рН 6. В осадок выпадало желтое твердое вещество, которое фильтровали и очищали методом колоночной хроматографии (0^5% МеОН в СН2С12) с получением 1,5 г указанного в заголовке соединения (65%). МС (т/ζ) 415 (М+Н)+. ’Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-Э.) δ 1,15-1,46 (с, 9Н), 7,21 (с, 1Н), 7,89 (дд, 1=8,72 Гц, 1=1,78 Гц, 1Н), 8,16 (д, 1=8,72 Гц, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,58 (д, 1=1,78 Гц, 1Н), 9,07 (с, 1Н), 9,42 (с, 1Н), 10,47 (с, 1Н), 11,45 (ушир.с, 1Н).
Примеры 19 и 20. ^(6-(трет-Бутилсульфонил)-7-этоксихиназолин-4-ил)бензо[й]тиазол-5-амин и Ν(6-(трет-бутилсульфонил)-7-этоксихиназолин-4-ил)^-этилбензо[й]тиазол-5-амин
К раствору 4-(1,3-бензотиазол-5-иламино)-6-[(1,1-диметилэтил)сульфонил]-7-хиназолинола (66 мг, 0,15 ммоль) в ΌΜΡ(1 мл) добавляли К2СО3 (62 мг, 0,45 ммоль). Раствор перемешивали при к.т. в течение 10 мин. Затем добавляли йодэтан (35 мг, 0,23 ммоль), и перемешивали реакционную смесь при к.т. в течение 30 мин. Твердый осадок отфильтровывали и концентрировали раствор для очистки. Неочищенное вещество очищали методом ВЭЖХ. Два продукта были неразделимы. Трифторацетаты нейтрализовывали путем пропускания вещества через картридж с карбонатом. Смесь снова очищали методом колоночной хроматографии (0^4% МеОН в СН2С12) с выделением 13 мг ^(6-(трет-бутилсульфонил)-7этоксихиназолин-4-ил)бензо[б]тиазол-5-амина (20%). МС (т/ζ) 443 (М+Н)+. 'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОά6) δ 1,35 (с, 9Н), 1,42 (т, 1=6,96 Гц, 3Н), 4,30 (кв, 1=6,96 Гц, 2Н), 7,36 (с, 1Н), 7,89 (д, 1=8,84 Гц, 1Н), 8,16 (д, 1=8,84 Гц, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 8,62 (с, 1Н), 9,13 (с, 1Н), 9,42 (с, 1Н), 10,54 (с, 1Н). Кроме того, получали и выделяли 7% продукта овералкилирования, №(6-(трет-бутилсульфонил)-7-этоксихиназолин-4-ил)-№ этилбензо[й]тиазол-5-амина. МС (т/ζ) 471 (М+Н)+. !Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 1,18-1,38 (м, 12Н), 1,41 (т, 1=6,95 Гц, 3Н), 4,15 (кв, 1=7,07 Гц, 2Н), 4,33 (кв, 1=7,07 Гц, 2Н), 6,99 (с, 1Н), 7,15 (дд, 1=8,34, 1,77 Гц, 1Н), 7,67 (д, 1=1,52 Гц, 1Н), 7,98 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 8,66 (с, 1Н), 9,30 (с, 1Н).
Пример 21. 2-((4-(Бензо[й]тиазол-5-иламино)-6-(трет-бутилсульфонил)хиназолин-7-ил)окси)этанол
4-(Бензо[й]тиазол-5-иламино)-6-(трет-бутилсульфонил)хиназолин-7-ол (8,0 г, 19,3 ммоль) и К2СО3 (5,9 г, 42,5 ммоль) растворяли в 98 мл ΌΜΡ, перемешивали 2 мин, после чего добавляли 2-бромэтанол (5,1 мл, 72,4 ммоль). Смесь нагревали в течение 3 ч при 70°С, а затем охлаждали до к.т. и перемешивали в течение 18 ч. Добавляли воду (300 мл), полученное твердое вещество фильтровали и промывали водой. Влажный осадок на фильтре снова суспендировали в воде и фильтровали с получением каштанового твердого вещества. Твердое вещество растворяли в горячем ЕЮЛс/МеОН (150 мл/50 мл) и охлаждали до к.т. с получением белого твердого осадка, который фильтровали и сушили под вакуумом с получением продукта в виде белого твердого вещества (2,4 г). Полученный фильтрат упаривали досуха, растирали с Е1ОЛс, фильтровали и сушили с получением светло-коричневого твердого вещества (3,1 г). Твердые вещества объединяли (5,5 г, выход 62%). Несколько партий этого вещества объединяли с получением 15 г неочищенного вещества. К этому твердому веществу добавляли воду (150 мл). Смесь обрабатывали ультразвуком и перемешивали в течение 15 мин при к.т. Твердое вещество фильтровали и сушили под вакуумом при 70°С в течение 3 суток с получением указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества (14,8 г, выход 98%). МС (т/ζ) 459 (М+Н)+. !Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ 1,36 (с, 9Н), 3,81 (кв, 1=4,80 Гц, 2Н), 4,28 (т, 1=4,80 Гц, 2Н), 4,81 (т, 1=4,80 Гц, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 7,89 (д, 1=8,40 Гц, 1Н), 8,17 (д, 1=8,40 Гц, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 9,14 (с, 1Н), 9,42 (с, 1Н), 10,55 (с, 1Н).
Следующие соединения получали с использованием методик, аналогичных описанным выше, с использованием соответствующего алкилирующего агента. Способы выделения и очистки варьировали в зависимости от субстрата.
- 34 025436
Прим Структхра/Название МС (М+Н)+ ЯМР Способ
22 ч/ ХХ> л, М-(6-(трет-бутилсульфонил)-7- (дифторметокси)хиназолин-4- ил)бензо[<1]тиазол-5-амин 465 Ή-ЯМР <400 МГц ДМСО-4Д δ 1.37 (с, 9Н), 3,17 (с. 1Н). 7.59 (с. 1Н). 7,88 (с, 1Н), 8.17 (с. 1Н). 8.56 (с, 1Н), 8,70 (с. 1Н). 9.27 (с. 1Н). 9.43 (с, 1Н). 10,76 (с. 1Н) как в примере 21
23 хп М-(6-(трет-бутилсульфонил)-7-(2,2,2- трифторэтокси)хиназолин-4- ил)бензо[<1]тиазол-5-амин 497 'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОчЦ) δ 1,35 (с. 9Н), 5,08 (д, 1=8,59 Гц, 2Н). 7.51 (ушир.с, 1Н), 7.87 (ушир.с. 1Н), 8.16 (д. 1=7.83 Гц, 1Н), 8,56 (ушир.с. 2Н). 9,17 (ушир.с. 1Н). 9,42 (с, 1Н). 10,63 (ушир.с. 1Н) как в примере 21
24 X» ЛЗо) М-(6-(трет-бутилсульфонил)-7- (метоксиметокси)хиназолин-4- ил)бензо[<1]тиазол-5-амин 473 'Н-ЯМР <400 МГц. ДМСО-4) δ 1.35 (с. 9Н), 3.35 (с. ЗН). 3,673,84 (м. 2Н). 4.28-4,53 (м. 2Н). 7,39 (ушир, 1Н). 7.88 (с. 1Н). 8,16 (д, 1=8,59 Гц. 1Н), 8,57 (с. 2Н). 9,13 (с, 1Н), 9.41 (с. 1Н). 10.55 (ушир.с. 1Н) как в примере 21
25 ХО о4 М-(6-(трет-бутилсульфонил)-7- (циклогексилметокси)хиназолин-4- ил)бензо[с1]тиазол-5-амин 511 'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОчЦ) δ 0.98-1.31 (м. 6Н). 1,35 (с. 9Н). 1.59-2.03 (м, 5Н). 4.04 (д. 1=6,32 Гц. 2Н), 7,36 (с. 1Н), 7,89 (да 1=8,72 Гц, 1=1.64 Гц, 1Н), 8,16 (д, 1=8,84 Гц, 1Н), 8.58 (д, 1=1,52 Гц, 1Н), 8.62 (с, 1Н). 9.13 (с, 1Н), 9,42 (с. 1Н), 10.54 (с, 1Н) как в примере 21
26 V 3-((4-(бензо[с1]тиазол-5-иламино)-6- (трет-бутилсульфонил)хиназолин-7- ил)окси)пропан-1-ол 473 'Н-ЯМР (ДМСО-с16) δ 10,54 (с, 1Н), 9.42 (с. 1Н). 9,14 (с, 1Н), 8,56-8,65 (м, 2Н), 8,17 (д, 1=8.6 Гц, 1Н). 7.88 (с, 1Н), 7,37 (с, 1Н). 4.57 (т, 1=5,3 Гц. 1Н), 4.30 (т, 1=6,1 Гц, 2Н). 3.60-3.71 (м, 2Н), 1.95 (кв, 1=6,2 Гц. 2Н). 1,35 (с, 9Н) как в примере 21
27 ΧΥΑ 499 Ή-ЯМР (ДМСО-а6) δ 11.16 (с. как в
ц 1Н). 9,45 (с, 1Н), 9.23 (с. 1Н). примере
'ήχό ό 8.74 (с, 1Н). 8.52 (с. 1Н), 8.22 (д, 1=8.6 Гц. 1Н). 7,80-7,87 (м. 1Н), 7,48 (с, 1Н). 5.03-5,12 (м. 1Н), 3,87-3,98 (м. 2Н). 3.54-3.64 (м, 21
М-(6-(трет-бутилсульфонил)-7- ((тетрагидро-2Н-пиран-4- 2Н). 2.04 (ушир.с, 2Н), 1.75 (ушир.с. 2Н). 1.38 (с, 9Н)
ил)окси)хиназолин-4-
ил)бензо[с!]тиазол-5-амин
28 477.479 'Н-ЯМР (ДМСОчЦ) δ 11,44 как в
(ушир.с. 1Н), 9.47 (с. 1Н), 9.26 примере
(с. 1Н). 8.82 (с, 1Н). 8.49 (д. 21
1=1,8 Гц. 1Н), 8.25 (д, 1=8.8 Гц,
ΐ 1Н), 7,82 (да 1=8,7, 1,9 Гц, 1Н),
1 7,43 (с, 1Н). 4.55-4.63 (м, 2Н),
М-(6-(трет-бутилсульфонил)-7-(2- 4,00-4.09 (м, 2Н). 1.38 (с, 9Н)
хлорэтокси)хиназолин-4- ил)бензо[с1]тиазол-5-амин
29 473 'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОчЦ) δ как в
1 ί О^о м.д. 10,56 (с. 1Н). 9,43 (с, 1Н). 9.15 (с, 1Н). 8.64 (с. 1Н). 8,59 (д. 1=2.0 Гц, 1Н). 8,17 (д. 1=8,7 Гц. примере 21
1Н), 7.89 (да 1=8,7 Гц, 1=2.0
V Гц. 1Н), 7,38 (с. 1Н), 4.81 (д.
он 1=4,0 Гц, 1Н). 4.0-4.18 (м. 2Н),
(К)-1-((4-(бензо[с1]тиазол-5- 3.17 (д, 1=5,5 Гц, 1Н). 1.36 (с.
иламино)-6-(трет- 9Н), 1,26 (д. 1=5,5 Гц. ЗН)
бутилсульфонил)хиназолин-7-
ил)окси)про пан-2-ол
- 35 025436
30 457 'Н-ЯМР (400 МГц, ДМСОчИ δ как в
О о м.д, 10,51-10,62 (м. 1Н), 9,38- примере
ТгЛ 9.47 (м, 1Н). 9.07-9.20 (м, 1Н). 8.62-8,68 (м. 1Н), 8,53-8.61 (м. 1
I 1Н). 8.09-8.23 (м, 1Е), 7.86-7.94
8 (м, 1Н). 7,31-7.41 (м. 1Н). 4,13-
1 4,24 (м. 2Н), 1,75-1,89 (м. 2Н).
Н-(6-(трет-6утилсульфонил)-7- 1,07 (т, 1=7.45 Гц. ЗН)
пропоксихиназолин-4- ил)6ензо[Ф]тиазол-5-амин
31 488 Н-ЯЧР (400 МГц как в
ХЛОРОФОРМ-Ш 5 м.д. 9,07 (с, примере
О О ΗΝ'^^Ν 1 Λ ϊ 1Н). 8,76 (с, 1Н), 8.58-8.69 (м. 21
1Н). 8.14 (с. 1Н). 8,00 (д, 1=8,6
Гц, 1Н), 7,77 (дд. 1=8,6 Гц, 1=2,0 Гц. 1Н). 7,35 (с, 1Н), 7,28
(с. 1Н>. 4.36 (т. 1=7.2 Гц. 2Н),
М-(6-(трет-бутилСульфОнил)-7-(2- 3,02 (т. 1=7.2 Гц. 2Н). 2.24 (с,
метилтио)этокси)хиназолин-4- ЗН), 1,45 (с.9Н)
ил)бензо[й]тиазол-5-амин
32 521 'Н-ЯМР (400 МГц. ДМСО-Щ) 8 как в
о о ην^Λν м.д. 10,58 (с. 1Н). 9,42 (с, 1Н). примере
Τυύ5ν 9,16 (с. 1Н). 8.64 (с, 1Н), 8,59 (с, 21
1Н), 8,17 (д, 1=8.7 Гц. 1Н). 7.89
I (д, 1=8,7 Гц, 1Н>. 7.43 (с, 1Н),
8 4,64 (т, 1=5,31 Гц, 2Н). 3,76-3,90
Вг М-(7-(2-бромЭтОкСи)-6-(трет- бутилсульфонил)хиназо лин-4- (м. 2Н). 1.36 (м.9Н)
ил)бензо[й]тиазол-5-амин
Пример 3 3. 4-(Бензо [Д]тиазол-5 -иламино)-6-(трет-бутилтио)хиназолин-7 -о л
К раствору Ы-1,3-бензотиазол-5-ил-6-йод-7-(метилокси)-4-хиназолинамина (100 мг, 0,23 ммоль) в ΌΜΡ (2 мл) добавляли 2-метил-2-пропантиолят натрия (258 мг, 230 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 150°С в течение 3 суток. Растворитель выпаривали под вакуумом и очищали неочищенное вещество методом колоночной хроматографии с получением 45 мг указанного в заголовке соединения (49%). МС (т/ζ) 383 (М+Н)+.
Пример 34. Ы-(6-(трет-Бутилтио)-7-изопропоксихиназолин-4-ил)бензо[Д]тиазол-5-амин
К раствору 4-(1,3-бензотиазол-5-иламино)-6-[(1,1-диметилэтил)тио]-7-хиназолинола (25 мг, 0,065 ммоль) и Сб2СО3 (63,9 мг, 0,20 ммоль) в ΌΜΡ (1 мл) добавляли 2-йодпропан (22 мг, 0,13 ммоль). Раствор перемешивали при к.т. в течение 2 ч. Растворитель удаляли под вакуумом, и очищали неочищенное вещество методом колоночной хроматографии (0^ 10% МеОН в СН2С12) с получением 14 мг указанного в заголовке соединения (48%). МС (т/ζ) 425 (М+Н)+. 1Н-ЯМР (ДМСО-Д6) δ: 10,04 (с, 1Н), 9,41 (с, 1Н), 8,84 (с, 1Н), 8,70 (д, 1=1, 8 Гц, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 8,14 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,94 (дд, 1=8, 7 Гц, 1=1, 9 Гц, 1Н), 7,23 (с, 1Н), 4,90 (дт, 1=12,1 Гц, 1=6,1 Гц, 1Н), 1,38 (д, 1=6, 1 Гц, 6Н), 1,31 (с, 9Н).
Пример 35. Ы-(6-(трет-Бутилсульфонил)-7-изопропоксихиназолин-4-ил)бензо[Д]тиазол-5-амин
К раствору Ν- 1,3-бензотиазол-5-ил-6-[( 1,1 -диметилэтил)тио] -7-[(1 -метилэтил)окси] -4-хиназолинамина (100 мг, 0,24 ммоль) в МеОН (2 мл) и воде (0,4 мл) добавляли оксон (290 мг, 0,47 ммоль), и перемешивали реакционную смесь при к.т. в течение 1 ч. Твердое вещество отфильтровывали. Оставшийся раствор концентрировали, остаток очищали методом ВЭЖХ и подщелачивали на картридже с карбонатом с получением 25 мг указанного в заголовке соединения 22%. МС (т/ζ) 457 (М+Н)+. 1Н ЯМР (400
- 36 025436
МГц, ДМСО-66) δ 1,31 (с, 9Н), 1,38 (д, 1=6,06 Гц, 6Н), 4,90 (дт, 1=12,13 Гц, 1=6,06 Гц, 1Н), 7,23 (с, 1Н), 7,94 (дд, 1=8,72, 1,89 Гц, 1Н), 8,14 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 8,58 (с, 1Н), 8,70 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 8,84 (с, 1Н), 9,41 (с, 1Н), 10,04 (с, 1Н).
Пример 36. Этил-2-((4-(бензо[6]тиазол-5-иламино)-6-(трет-бутилсульфонил)хиназолин-7-ил)окси)2-метилпропаноат
Суспензию 4-(бензо[6]тиазол-5-иламино)-6-(трет-бутилсульфонил)хиназолин-7-ола (250 мг, 0,60 ммоль) и карбоната калия (250 мг, 1,81 ммоль) в ΌΜΡ (3 мл) перемешивали при к.т. в течение 2 мин, после чего добавляли этил-2-бром-2-метилпропаноат (99 мкл, 0, 66 ммоль), а затем перемешивали при 60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь распределяли между Е1ОАс и водой, органический слой промывали нас. ΝΗ.·|0. сушили над М§8О4 и концентрировали до масла. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (30%^ 100% Е1ОАс в гексанах; колонка 40 г силикагеля). Объединенные фракции концентрировали под вакуумом с получением белого твердого вещества, этил-2-((4-(бензо[6]тиазол-5иламино)-6-(трет-бутилсульфонил)хиназолин-7-ил)окси)-2-метилпропаноата (101 мг, выход 32%). 1НЯМР (ХЛОРОФОРМ-6) δ: 9,06 (с, 1Н), 8,68-8,79 (м, 2Н), 8,51-8,63 (м, 1Н), 7,99 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,76 (дд, 1=8,6 Гц, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 7,15 (ушир.с, 1Н), 4,31 (кв, 1=1,1 Гц, 2Н), 1,79 (с, 6Н), 1,47 (с, 9Н), 1,28 (т, 1=1,1 Гц, 3Н). МС (т/ζ): 529,0 (М+Н+).
Пример 37. 2-((4-(Бензо[6]тиазол-5-иламино)-6-(трет-бутилсульфонил)хиназолин-7-ил)окси)-2метилпропан- 1-ол
К раствору этил-2-((4-(бензо[6]тиазол-5-иламино)-6-(трет-бутилсульфонил)хиназолин-7-ил)окси)-2метилпропаноата (134 мг, 0,25 ммоль) в ΤΗΡ (2,4 мл) при к.т. медленно добавляли ЬАН (127 мкл, 0,13 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин реакционную смесь концентрировали до масла и наносили на силикагель. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (ЕЮАс^-смесь 10% раствора ΝΗ40Η в ГРА/Е1ОАс=3/5; колонка 40 г силикагеля). Объединенные фракции концентрировали под вакуумом с получением белого твердого вещества, 2-((4-(бензо[6]тиазол-5-иламино)-6-(третбутилсульфонил)хиназолин-7-ил)окси)-2-метилпропан-1-ола (43 мг, выход 35%). 1Н ЯМР (ХЛОРОФОРМ-6) δ: 9,07 (с, 1Н), 8,67-8,78 (м, 2Н), 8,52-8,63 (м, 1Н), 7,97 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,77 (дд, 1=8,6 Гц, 1=1, 8 Гц, 1Н), 7,59 (ушир.с, 1Н), 7,28 (с, 1Н), 4,04 (м, 1Н), 3,58-3,76 (м, 2Н), 1,64 (с, 6Н), 1,43 (с, 9Н). МС (т/ζ) 487,1 (М+Н+).
Пример 38. ^1,3-Бензотиазол-5-ил-6-[( 1,1 -диметилэтил)сульфонил] -7-этенил-4-хиназолинамин
Стадия 1. 4-(Бензо[6]тиазол-5-иламино)-6-(трет-бутилсульфонил)хиназолин-7-илтрифторметансульфонат.
К охлажденному на льду раствору 4-(бензо[6]тиазол-5-иламино)-6-(трет-бутилсульфонил)хиназолин-7-ола (346 мг, 0,83 ммоль) в пиридине (6 мл) медленно добавляли трифторметансульфоновый ангидрид (421 мкл, 2,50 ммоль). Реакционную смесь нагревали до к.т. в течение 5 мин. Реакционную смесь растирали с СН2С12. Твердый остаток очищали методом колоночной хроматографии (10%^ 100% Е1ОАс в гексанах; колонка 40 г силикагеля). Фракции объединяли и концентрировали под вакуумом с получением 4-(бензо[6]тиазол-5-иламино)-6-(трет-бутилсульфонил)хиназолин-7илтрифторметансульфоната в виде желтого твердого вещества (72 мг, выход 18%). 1Η ЯМР (ХЛОРО- 37 025436
ФОРМ-а) δ: 9,02-9,13 (м, 1Н), 8,90 (д, 1=5,3 Гц, 1Н), 8,77-8,85 (м, 1Н), 8,58-8,66 (м, 1Н), 8,15-8,25 (ушир.с, 1Н), 8,05 (д, ΐ=8,7 Гц, 1Н), 7,95 (т, Л=6,6 Гц, 1Н), 7,80 (д, ΐ=8,7 Гц, 1Н), 1,44 (с, 9Н). МС (т/ζ) 546,9 (М+Н+).
Стадия 2. ^(6-(трет-Бутилсульфонил)-7-винилхиназолин-4-ил)бензо[а]тиазол-5-амин.
К раствору 4-(бензо[а]тиазол-5-иламино)-6-(трет-бутилсульфонил)хиназолин-7-илатрифторметансульфоната (60,0 мг, 0,091 ммоль) и винилтри-н-бутилолова (37,1 мкл, 0,126 ммоль) в ΌΜΡ (1,01 мл) добавляли аддукт РаС12 (арр£)-СН2С12 (18 мг, 0,02 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 150°С в течение 20 мин в микроволновом реакторе. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (10%^ 100% ΕΐΟΑο в гексанах; колонка 40 г силикагеля). Фракции объединяли и концентрировали под вакуумом с получением ^(6-(трет-бутилсульфонил)-7-винилхиназолин-4-ил)бензо[а]тиазол-5-амина (40 мг, выход 86%) в виде масла. 1 Н-ЯМР (ДМСО-а6) δ: 10,64-10,78 (м, 1Н), 9,45 (с, 1Н), 9,21 (с, 1Н), 8,76 (с, 1Н), 8,59 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,21 (д, ΐ=8,6 Гц, 1Н), 7,90 (дд, ΐ=8,6 Гц, ΐ=2,0 Гц, 1Н), 7,69-7,83 (м, 1Н), 7,467,68 (м, 1Н), 6,05 (д, 1=17,2 Гц, 1Н), 5,58 (д, ΐ=11,9 Гц, 1Н), 1,32 (с, 9Н). МС (т/ζ) 425,0 (М+Н+).
Пример 39. ^1,3-Бензотиазол-5-ил-6-[( 1,1 -диметилэтил)сульфонил] -7-этил-4-хиназолинамин
К раствору ^(6-(трет-бутилсульфонил)-7-винилхиназолин-4-ил)бензо[а]тиазол-5-амина (40 мг, 0,094 ммоль) в ΕΐΟ^ΉΡ (9,4 мл) добавляли 10% Ра/С (15 мг). Раствор продували азотом, а затем гидрировали при атмосферном давлении подаваемым из баллона водородом в течение 21 ч, после чего добавляли еще 20 мг Ра/С. Реакционную смесь гидрировали еще в течение 4ч. В реакционной смеси все еще оставалось некоторое количество олефина. Смесь фильтровали через фильтр из стекловолокна, остаток помещали в начальные условия проведения реакции и продолжали гидрирование до полного завершения реакции в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали через фильтр из стекловолокна и концентрировали под вакуумом. Остаток очищали методом хроматографии с обращенной фазой (6%^75% 0,1% ТРА в ΜеСN в 0,1% ТРА в воде; колонка \Уа1сг5 §цпйге 5 мкм 30x150 мм, градиент в течение 15 мин). Чистую фракцию распределяли между ΕΐΟΑο и нас. NаНСΟз, органический слой промывали солевым раствором, затем сушили над Μ§δΟ4 и концентрировали под вакуумом с получением ^(6-(трет-бутилсульфонил)-7этилхиназолин-4-ил)бензо[а]тиазол-5-амина (7,5 мг, выход 19%). 1Н-ЯМР (ДМСО-а6) δ: 10,67 (с, 1Н), 9,42 (с, 1Н), 9,18 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,57 (д, ΐ=2,0 Гц, 1Н), 8,17 (д, ΐ=8,7 Гц, 1Н), 7,91 (дд, ΐ=8,7 Гц, ΐ=2,0 Гц, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 3,20 (тд, ΐ=7,3 Гц, 2Н), 1,33 (с, 9Н), 1,16 (т, ΐ=1,3 Гц, 3Н). МС (т/ζ) 427, 1 (М+Н+).
Пример 40. ^(6-(трет-Бутилсульфонил)-7-хлорхиназолин-4-ил)бензо[а]тиазол-5-амин
К раствору 4,7-дихлор-6-[(1,1-диметилэтил)сульфонил]хиназолина (60 мг, 0,15 ммоль) в ^метил-2пирролидоне (1 мл) добавляли 1,3-бензотиазол-5-амин (27 мг, 0,18 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 90°С в течение 20 мин. Раствор оставляли охлаждаться до к.т. Реакционную смесь фильтровали, фильтрат очищали методом ВЭЖХ и получали свободное основание на картридже для §РΕ с карбонатом с получением 21 мг указанного в заголовке соединения (32%). МС (т/ζ) 433,1 (М+Н)+. 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ 1,24 (д, 9Н), 7,87-8,07 (м, 2Н), 8,14-8,31 (м, 2Н), 8,66 (д, ΐ=1,77 Гц, 1Н), 8,77 (с, 1Н), 9,27 (д, 1=1,52 Гц, 1Н), 9,44 (с, 1Н), 10,63 (с, 1Н).
Следующее соединение получали с использованием методик, аналогичных описанным выше, с использованием соответствующего амина.
Пример Стру кту ра/Название МС (М+Н)* ЯМР Способ
41 Ν-Ν 6-(трет-бутилсульфонил)-7-хлор-Ν- (4,5-диметил- 1Н-пиразол-3- ил)хиназолин-4-амин 394 *Н ЯМР (400 МГц. ДМСОчЦ δ 1.37 (с, 9Н), 2.18 (с, 6Н), 7,97 (с. 1Н). 8,57 (с, 1Н), 9,21 (с, 1Н). 10,72 (уширс. 1Н). 12,26 (ушир с. 1Н) как в примере 40
Пример 42. 6-[(1,1-Диметилэтил)сульфонил]^-(5-фтор-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-ил)-7(метилокси)-4-хиназолинамин
- 38 025436
В колбе объединяли 4-хлор-6-[(1,1-диметилэтил)сульфонил]-7-(метилокси)хиназолин (100 мг, 0,32 ммоль) и 5-фтор-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-3-амин (58 мг, 0,38 ммоль) в ΝΜΓ (1 мл). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 1 ч. Раствор оставляли охлаждаться до к.т. Твердое вещество отфильтровывали, оставшийся раствор концентрировали и очищали остаток методом ВЭЖХ с получением 20 мг указанного в заголовке соединения. МС (т/ζ) 431 (М+Н)+. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) δ 1,24-1,36 (с, 9Н), 3,98 (с, 3Н), 7,27 (с, 1Н), 8,02 (с, 1=8,72 Гц, 1=2,65 Гц, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,54 (с, 2Н), 9,04 (с, 1Н).
В качестве альтернативы, указанные реакции могут проводиться в Е1ОН с каталитическим количеством НС1.
Следующие соединения получали с использованием методик, аналогичных описанным.
Пример СтруктураБазвание МС (М+Н)’ ЯМР Способ
43 гх О о нгГ^'о'2 436 ГН ЯМР (ДМСО-с16) δ: НС1/ЕЮН
10,38 (с, 1Н), 9,08 (с, 1Н),
8,64 (с, 1Н), 7,62 (д, 1=2,0
ХДА^ 1 Гц, 1Н). 7,46-7.52 (м, 1Н),
7,38-7,46 (м, 2Н). 4,01 (с,
0-(трет-бутнпсульфонип)-Н-(4- ЗН), 3.89 (с, ЗН). 1,33 <с,
хлор-3-метоксифенипил)-7- 9Н)
метоксихиназолин-4-амин
44 хг о о ΗΝ''^ΧΌΗ 422 Ή ЯМР (ДОСОЛ) δ; НС1/ЕЮН
10,30 (ушир с, 1Н), 9.07 (с,
1Н), 8.61 (с. 1Н), 7,55 (д.
1 1=2,0 Гц. 1Н), 7.38 (с. 1Н), 7.32 (д, 1=8,5 Гц. 1Н). 7,22
5-((6-(трет-бутил су льфонил)-7- (дд, 1=8.7. 2.1 Гц. 1Н).
метоксихиназолин-4-ил)амино)-2- 4,00 (с. ЗН), 3.17 (с. 1Н),
хлорфенол 1,32 (с. 9Н)
45 X ΧχΝ о о IV 1 н Т ' сДХХ 1 6-(трет-бутипсульфонип)-7- метокси-Н-(3-метил-1Н-индазол-6- ил)хиназолин-4-амин 426 'Н ЯМР (ДМСО-ф) δ: 9.23 (с, 1Н). 8,82 (с, 1Н). 7,91 <с, 1Н), 7,76 (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7.44 (с, 1Н). 7,38 (дд, 1=8.8, 1,5 Гц, 1Н), 4.05 (с, ЗН), 2.51 (с, ЗН), 1,34 (с, 9Н) НС1/ЕГОН
46 ГСуС| 424 'Н ЯМР (ДМСОЧ) в: НС1/ЕГОН
О ρ ΗΝ'η^ 10.74 (ушир.с. 1Н). 9,05 (с.
1Н), 8,58 (ушир.с, 1Н),
1 7.52-7.65 (м. 2Н). 7,34-7.45 <м. 2Н). 4,02 (с, ЗН), 1,33
6-(трет-бутилсульфонил)-М-(4- (с,9Н)
хлор-2-фторфен ил) -7 -
меток.сихиназолин-4-амин
47 XXXм о 0 ΗΓ'Ζ'^Ν 1 чу/ I н I 412 ’Н ЯМР (ДМСОЧ) 8: 13,03 (ушир.с. 1Н). 10,51 (ушир.с. 1Н). 9.14 (с. 1Н). 8.65 (с, 1Н). 8,14 (с, 1Н). 8.05 (с, 1Н). 7.76 (д. 1=8,6 НС1/ЕГОН
6-(трет-бутипсульфонип)-19-( 1Н- инда эол-6-ил) -7 - метоксихинаэолин-4-амин Гц, 1Н). 7.48 (дд, 1=8.6 Гц. 1=1.3 Гц, 1Н). 7,39 (с, 1Н). 4.01 (с, ЗН), 1,33 (с.9Н)
Пример 48. 6-(трет-Бутилсульфонил)-Н-(4,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)-7-метоксихиназолин-4-амин
В колбе объединяли 6-[(1,1-диметилэтил)сульфонил]-7-(метилокси)-4(1Н)-хиназолинон (60 мг, 0,20
- 39 025436 ммоль) и РОС13 (2 мл, 21,5 ммоль), и нагревали реакционную смесь при 80°С в течение 4 ч. Раствор оставляли охлаждаться до к.т. Под высоким вакуумом удаляли РОС13. Остаток обрабатывали нас. водн. ХаНСО3 и экстрагировали СН2С12. Органический экстракт сушили над Ха28О4. Растворитель удаляли, неочищенное вещество растворяли в ХМР (1 мл), а затем добавляли 4,5-диметил-1Н-пиразол-3-амин (27 мг, 0,24 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 1 ч. Раствор оставляли охлаждаться до к.т. Твердое вещество отфильтровывали, оставшийся раствор концентрировали и очищали остаток методом ВЭЖХ с получением 6,0 мг указанного в заголовке соединения. МС (т/ζ) 390 (М+Н). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 1,30 (с, 9Н), 2,21 (с, 6Н), 4,00(с, 3Н), 7,91 (с, 1Н), 8,65 (с, 1Н), 9,11 (с, 1Н), 10,19 (ушир.с, 1Н), 12,32 (ушир.с, 1Н).
Пример 49. (Е)-3-(4-(Бензо[а]тиазол-5-иламино)-6-(трет-бутилсульфонил)хиназолин-7-ил)проп-2ен-1-ол
Во флакон добавляли 4-(бензо[а]тиазол-5-иламино)-6-(трет-бутилсульфонил)хиназолин-7-ила трифторметансульфонат (820 мг, 1,50 ммоль), Ра2аЬа3 (137 мг, 0,15 ммоль), три-трет-бутилфосфина тетрафторборат (87 мг, 0,30 ммоль) и карбонат натрия (318 мг, 3,00 ммоль). Из флакона трижды откачивали воздух и обратно заполняли азотом, после чего добавляли 1,4-диоксан (15 мл) и аллилацетат (0,24 мл, 2,25 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 90°С в течение 3 суток. После завершения реакции реакционную смесь охлаждали до к.т. и концентрировали. Затем остаток пропускали через картридж для 8РЕ С13, но разделения не наблюдали. Собранные фракции объединяли, концентрировали и очищали методом ВЭЖХ с обращенной фазой с получением целевого продукта (78 мг, 10%). 'Н ЯМР (ДМСО-а6) δ 9,35 (с, 1Н), 8,61 (ушир.с, 1Н), 8,10-8,22 (м, 1Н), 8,04 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,85-7,96 (м, 1Н), 7,35 (ушир.с, 1Н), 6,20 (с, 1Н), 5,86-6,07 (м, 1Н), 5,28 (с, 1Н), 5,25 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 4,63 (ушир.с, 1Н), 1,32 (с, 9Н). МС (т/ζ) 455,1 (М+Н+).
Пример 50. 2-((4-(Бензо[а]тиазол-5-иламино)-7-метоксихиназолин-6-ил)сульфонил)этанол
Стадия 1. 2-((4-(Бензо[а]тиазол-5-иламино)-7-метоксихиназолин-6-ил)тио)этанол.
В колбу добавляли Х-(6-йод-7-метоксихиназолин-4-ил)бензо[а]тиазол-5-амин (1 г, 2,30 ммоль), Ра2аЬа3 (0,21 г, 0,23 ммоль) и Хаи1рйо8 (0,13 г, 0,23 ммоль), затем из нее трижды откачивали воздух и обратно заполняли азотом, после чего добавляли ИМР (15 мл), ТЕА (0,96 мл, 6,91 ммоль) и меркаптоэтанол (0,17 мл, 2,42 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 100°С в течение ночи. Затем ее охлаждали до к.т. и частично концентрировали. Полученный остаток растирали с МеОН. В осадок выпадало минимальное количество твердого вещества, которое фильтровали с получением темно-зеленого остатка. Затем фильтрат разбавляли эфиром (100 мл), но твердое вещество не образовывалось. Раствор выдерживали в течение 3 суток при к.т., получали суспензию, которую фильтровали, и промывали осадок на фильтре эфиром с получением целевого продукта в виде желтого твердого вещества (603 мг, 65%). МС (т/ζ) 385,1 (М+Н)+.
Стадия 2. 2-((4-(Бензо[а]тиазол-5-иламино)-7-метоксихиназолин-6-ил)сульфонил)этанол.
2-((4-(Бензо[а]тиазол-5-иламино)-7-метоксихиназолин-6-ил)тио)этанол (603 мг, 1,57 ммоль) поглощали ацетонитрилом (10 мл), этанолом (10 мл) и водой (10 мл), после чего добавляли оксон (2,89 г, 4,71 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 6 ч. Затем ее разбавляли нас. водн. ХаНСО3 (100 мл) и экстрагировали ИСМ (2х200 мл). Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия, фильтровали через целит и концентрировали. Водный слой представлял собой суспензию, которую фильтровали с получением второй порции вещества, которое было более чистым, чем вещество из концентрированных органических слоев. Вторую порцию вещества растворяли в 1 мл ИМ8О и очищали методом ВЭЖХ с обращенной фазой (10^50% МеСХ в воде с 0,1% ТРА) на колонке 5 Мкм С18 ОВИ 8иийге 30x100 мм. Целевые фракции объединяли и концентрировали с получением продукта в виде желтоватого твердого вещества (33 мг, 17%). 'Н ЯМР (ДМСО-а6) δ 11,27 (ушир.с, 1Н), 9,45 (с, 1Н), 9,21 (с, 1Н), 8,80 (с, 1Н), 8,54 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,22 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,84 (дд, 1=8, 7, 1,9 Гц, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 4,12 (с, 3Н), 3,63-3,84 (м, 4Н), 2,55 (с, 1Н). МС (т/ζ) 417,1 (М+Н+).
Пример 51. (К)-метил-2-((4-(бензо[а]тиазол-5-иламино)-6-(трет-бутилсульфонил)хиназолин-7ил)окси)пропаноат и (8)-метил-2-((4-(бензо[а]тиазол-5-иламино)-6-(трет-бутилсульфонил)хиназолин-7ил)окси)пропаноат
- 40 025436
Суспензию 4-(бензо[й]тиазол-5-иламино)-6-(трет-бутилсульфонил)хиназолин-7-ола (0,50 г, 1,21 ммоль) и карбоната калия (0,50 г, 3,62 ммоль) в Ν, Ν-диметилформамиде (ОМЕ) (6,3 мл) перемешивали в течение 2 мин, после чего добавляли метил-2-бромпропаноат (0,15 мл, 1,57 ммоль). Реакционную смесь нагревали в течение 1 ч при 70°С. Реакционную смесь охлаждали и добавляли воду (20 мл). Продукт отфильтровывали в виде желтого твердого вещества и сушили, а затем растирали с 5 мл МеОН. Метил-2((4-(бензо [й]тиазол-5-иламино)-6-(трет-бутилсульфонил)хиназолин-7-ил)окси)пропаноат (350 мг, выход 58%) отфильтровывали. Рацемическую смесь расщепляли (колонка СЫга1рак АО-Н, 60% ЕЮН в гексанах с 0,1% ОША), разделяя быстрее элюируемый изомер (К,=8,6 мин) и медленнее элюируемый изомер (К=13,5 мин).
Каждый энантиомер выделяли путем выпаривания растворителя (К и §)-метил-2-((4(бензо[й]тиазол-5-иламино)-6-(трет-бутилсульфонил)хиназолин-7-ил)окси)пропаноат (каждого по 115 мг, общий выход: 38%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 10,58 (с, 1Н), 9,42 (с, 1Н), 9,18 (с, 1Н), 8,62 (с, 1Н), 8,58 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 8,17 (д, 1=8,59 Гц, 1Н), 7,77-7,97 (м, 1Н), 7,14 (с, 1Н), 5,32-5,50 (м, 1Н), 3,74 (с, 3Н), 1,61 (д, 1=6,57 Гц, 3Н), 1,40 (с, 9Н). ЖХ/МС: М+Н 501,2.
Рацемат получали аналогичным способом без проведения расщепления.
Пример Структура/Наз ванне МС (М+Н)+ ЯМР Способ
52 по о о нг/'Х-%-м 501 и-ямр <400 МГц. дмсо-а6) δ Как в
м.д 10,58 (с, 1Н). 9,42 (с, 1Н), примере 51
9,18 (с, 1Н). 8,62 (с. 1Н>, 8.58
Т<АХИ (д, 3=1.77 Гц. 1Н), 8,17 (д,
1=8,59 Гц, 1Н), 7.77-7,97 (м.
1Ю. 7.14 (с. 1Н). 5.32-5,50 (м,
метил-2-((4-(бензо[<1]тиазол-5- 1Н>. 3,74 (с. ЗН). 1.61 (д, 1=6,57
иламино)-6-(трет- Гц, ЗН), 1,40 (с, 9Н).
бутилсульфонил)хиназо лин-7-
ил)окси)пропаноат
Пример 53. (К)-2-((4-(Бензо[й]тиазол-5-иламино)-6-(трет-бутилсульфонил)хиназолин-7-ил)окси)пропан-1-ол (представлен на чертеже) и (§)-2-((4-(бензо[й]тиазол-5-иламино)-6-(третбутилсульфонил)хиназолин-7-ил)окси)пропан-1-ол
К раствору (К или §)-метил 2-((4-(бензо[й]тиазол-5-иламино)-6-(трет-бутилсульфонил)хиназолин-7ил)окси)пропаноата (110 мг, 0,22 ммоль) в ТНЕ (2 мл) добавляли алюмогидрид лития (220 мкл, 0,22 ммоль, 1М в ТНЕ или 110 мкл, 0,11 ммоль, 1М в ТНЕ). Реакционную смесь перемешивали при 25°С. Сразу образовывался оранжевый осадок, и продукт фильтровали. Твердое вещество растворяли в 1,5 мл ЭМ8О. Раствор фильтровали и очищали продукт методом хроматографии с обращенной фазой (ОФоп, 8 >70% 0,1% ТРА в МеСN в 0,1% ТРА в воде или 8 >60% 0,1% ТРА в МеСN в 0,1% ТРА в воде; колонка ^а1ег8 §ипйге 5 мкм 30x150 мм). Чистые фракции собирали и распределяли между ЕЮАс и водой/насыщенным бикарбонатом натрия. Органический слой разделяли, сушили над сульфатом натрия и упаривали под вакуумом с получением (К или §)-2-((4-(бензо[й]тиазол-5-иламино)-6-(третбутилсульфонил)хиназолин-7-ил)окси)пропан-1-ола в виде белого твердого вещества.
Энантиомер 1 (получен из медленнее элюируемого изомера соединения примера 51): 1Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-й) δ м.д. 9,08 (с, 1Н), 8,77 (с, 1Н), 8,64 (м, 2Н), 8,06 (ушир.с, 1Н), 8,02 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,78 (дд, 1=8,6 Гц, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 4,73 (д, 1=4,0 Гц, 2Н), 3,79 (т, 1=4,4 Гц, 3Н), 3,61-3,72 (м, 1Н), 1,49 (с, 9Н). ЖХ/МС: 473,2.
Энантиомер 2 (получен из быстрее элюируемого изомера соединения примера 51): 1Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-й) δ м.д. 9,08 (с, 1Н), 8,77 (с, 1Н), 8,64 (с, 1Н), 8,48 (с, 1Н), 8,13 (ушир.с, 1Н), 8,02 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,78 (дд, 1=8, 6 Гц, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 4,73 (д, 1=4,0 Гц, 2Н), 3,79 (т, 1=4,4 Гц, 3Н), 3,61-3,72 (м, 1Н), 1,49 (с, 9Н). ЖХ/МС: 473,2.
Аналогичным образом получали рацемат.
- 41 025436
Пример Структура/Название МС (М+Н)+ ЯМР Способ
54 ονζο ην'^ν 473 Н ЯМР |МЕТАНОЛ-а4) δ: 9,31 как в
(с, 1Н)> 9.Π (с, 1Н). 8.60 (с. примере 54
1Н). 8.57 (д. 1=1.8 Гц. 1Н).
ι ΑΧΟ 8.12 (д. 1=8,7 Гц, 1Н), 7,90
Λ он (дд, 1=8,7 Гц, ь7-1,8 Гц, 1Н),
7.44 (с, 1Н). 3,75-3,84 (м, 2Н),
2-((4-(бензо[й]тиазол-5-иламино)-6- 2.70 (м, ЗН), 2,16-2,22 (м. 1Н),
(трет-бут илсу ль фонил )хиназо лин-7- 1.48 (с, 9Н)
ил )окси) пропан-1 -ол
Пример 55. 6-(трет-Бутилсульфонил)-4-((4-хлор-2-фторфенил)амино)хиназолин-7-ол
6-(трет-Бутилсульфонил)-4-(этилтио)хиназолин-7-ол (144 мг, 0,44 ммоль) и 4-хлор-2-фторанилин (0,49 мл, 4,4 ммоль) объединяли с одной каплей НС1 и нагревали до 150°С в микроволновом реакторе в течение 20 мин. После охлаждения до к.т. смесь разбавляли эфиром и фильтровали. Твердое вещество поглощали МеОН (5 мл) и обрабатывали МР карбонатной смолой (400 мг, 3 экв. @ 3,28 ммоль/г загрузка). Гранулы фильтровали, маточный раствор концентрировали и очищали на силикагеле (0^ 100% ЕЮАс, а затем (Ж 10% МеОН в ЭСМ). Содержащие продукт фракции объединяли и концентрировали с получением 2 мг целевого продукта (1,1%). Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 10,37 (с, 1Н), 8,96 (с, 1Н), 8,43 (с, 1Н), 7,49-7,61 (м, 2Н), 7,35 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,20 (с, 1Н), 1,34 (с, 9Н). МС (т/ζ) 410,2, 412,0 (М+Н+).
Пример 56. Ш(6-(трет-Бутилсульфинил)-7-метоксихиназолин-4-ил)бензо[б]тиазол-5-амин
Смесь Ш(6-(трет-бутилтио)-7-метоксихиназолин-4-ил)бензо[б]тиазол-5-амина (106 мг, 0,27 ммоль) и оксона (36 мг, 0,06 ммоль) перемешивали в течение 15 мин в смеси ТНР/вода (1/1, 2,6 мл) Реакционную смесь гасили добавлением насыщенного бикарбоната натрия. Полученное оранжевое твердое вещество фильтровали, растворяли в 30 мл смеси ^СΜ/ΜеΟН (1/1) и наносили на силикагель. Продукт очищали методом колоночной хроматографии (1ксо СотЫР1акЬ, 75^ 100% ЕЮАс в гексанах^ 10% ЯНЮН в МеОН). Чистые фракции концентрировали под вакуумом и очищали остаток методом хроматографии с обращенной фазой (Ойкоп 10^75% 0,1% ТРА в ΜеСN в 0,1% ТРА в воде; колонка ^а!егк 8ипПге 5 мкм 30x150 мм). Чистые фракции распределяли между ЕЮАс и насыщенным водным бикарбонатом натрия. Органический слой разделяли, сушили над сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом с получением Ш(6-(трет-бутилсульфинил)-7-метоксихиназолин-4-ил)бензо[б]тиазол-5-амина в виде белого твердого вещества (40 мг, выход 36%). Ή-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ м.д. 10,46 (с, 1Н), 9,41 (с, 1Н), 8,88 (с, 1Н), 8,62 (д, 1=2, 0 Гц, 1Н), 8,61 (с, 1Н), 8,15 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,92 (дд, 1=8,34 Гц, 1=2,53 Гц, 1Н), 7,33 (с, 1Н), 3,99 (с, 3Н), 1,19 (с, 9Н). МС (т/ζ) 413,2 (М+Н+).
Пример 57. 2-((4-(Бензо[б]тиазол-5-иламино)-6-(трет-бутилсульфонил)хиназолин-7-ил)окси)ацетамид
Раствор 4-(бензо[б]тиазол-5-иламино)-6-(трет-бутилсульфонил)хиназолин-7-ола (50,0 мг, 0,121 ммоль) и триэтиламина (12 мг, 0,12 ммоль) в ЭМР (0,63 мл) перемешивали в течение 2 мин, после чего добавляли 2-бромацетамид (17 мг, 0,12 ммоль). После нагревания до 70°С наблюдали незначительную реакцию. Добавляли твердый КаН (15 мг, 0,63 ммоль) и нагревали реакционную смесь при 100°С в течение 18 ч. Реакционную смесь фильтровали и очищали фильтрат методом хроматографии с обращенной фазой (ОПкоп 6^75% 0,1% ТРА в ΜеСN в 0,1% ТРА в воде; колонка ^а!егк 8ипйге 5 мкм 30x150 мм). Чистые фракции объединяли и упаривали досуха с получением 2-((4-(бензо[б]тиазол-5-иламино)-6-(третбутилсульфонил)хиназолин-7-ил)окси)ацетамида (13 мг, выход 23%) в виде желтого твердого вещества. Ή-ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-б4) δ м.д. 9,38 (с, 1Н), 9,27 (с, 1Н), 8,80 (с, 1Н), 8,43 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,23 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,81 (дд, 1=8,6 Гц, 1=1,77 Гц, 1Н), 7,21 (с, 1Н), 5,26 (с, 2Н), 1,48 (с, 9Н). МС (т/ζ) 471,9
- 42 025436 (М+Н+).
Пример 58. 2-((4-(Бензо[й]тиазол-5-иламино)-6-(трет-бутилсульфонил)хиназолин-7-ил)окси)уксусная кислота
Стадия 1. Метил-2-((4-(бензо[й]тиазол-5-иламино)-6-(трет-бутилсульфонил)хиназолин-7-ил)окси)ацетат.
Суспензию 4-(бензо[й]тиазол-5-иламино)-6-(трет-бутилсульфонил)хиназолин-7-ола (350 мг, 0,84 ммоль) и карбоната калия (350 мг, 2,5 ммоль) в ΌΜΡ (4,4 мл) перемешивали 2 мин, после чего добавляли метил-2-бромацетат (108 мкл, 1,14 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 25°С в течение 6 ч. Смесь добавляли к 15 мл воды, желтое твердое вещество собирали путем фильтрования и растирали с 6 мл МеОН до вязкого белого осадка. Твердое вещество отфильтровывали с получением метил-2-((4(бензо[б]тиазол-5-иламино)-6-(трет-бутилсульфонил)хиназолин-7-ил)окси)ацетата (200 мг, выход 49%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) δ м.д. 10,56-10,61 (м, 1Н), 9,43 (с, 1Н), 9,17 (с, 1Н), 8,63 (с, 1Н), 8,57 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 8,16 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,88 (дд, 1=8,6 Гц, 1=1,8 Гц, 1Н), 3,75 (с, 2Н), 1,38 (с, 9Н), 1,34 (с, 3Н). МС (т/ζ) 487,2 (М+Н+).
Стадия 2. 2-((4-(Бензо[а]тиазол-5-иламино)-6-(трет-бутилсульфонил)хиназолин-7-ил)окси)уксусная кислота.
К раствору метил-2-((4-(бензо[а]тиазол-5-иламино)-6-(трет-бутилсульфонил)хиназолин-7ил)окси)ацетата (115 мг, 0,24 ммоль) в ΤΗΡ (3,5 мл) при 25°С добавляли ЫОН (11 мг, 0,47 ммоль) в воде (1,2 мл). Спустя 1 ч реакционную смесь концентрировали для удаления ΤΗΡ. Остаток очищали методом хроматографии с обращенной фазой (Οίίδοη 10%^60% 0,1% ΤΡΑ в ΜеСN в 0,1% ΤΡΑ в воде; колонка ^а1ег8 8ипйге 5 мкм 30x150 мм). Объединенные фракции концентрировали досуха под вакуумом с получением 2-((4-(бензо [й]тиазол-5 -иламино)-6-(трет-бутилсульфонил)хиназолин-7-ил)окси)уксусной кислоты (29 мг, выход 26%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 9,46 (с, 1Н), 9,22-9,27 (м, 1Н), 8,72-8,79 (м, 1Н), 8,47-8,56 (м, 1Н), 8,23 (д, 1=8,3 Гц, 1Н), 7,83 (д, 1=9,8 Гц, 1Н), 7,26 (с, 1Н), 5,08 (с, 2Н), 1,39 (с, 9Н). МС (т/ζ) 473,2 (М+Н+).
Пример 59. ^(6-(трет-бутилсульфонил)-7-(2-(метилсульфонил)этокси)хиназолин-4-ил)бензо[а]тиазол-5-амин
Раствор ^(6-(трет-бутилсульфонил)-7-(2-(метилтио)этокси)хиназолин-4-ил)бензо[а]тиазол-5-амина (30 мг, 0,061 ммоль) в ΤΗΡ/Η2Ο (1/1, 0,6 мл) перемешивали в течение 25 мин с оксоном (113 мг, 0,18 ммоль) при 25°С. Реакционную смесь распределяли между Е1ОАс и насыщенным водным бикарбонатом натрия. Органический слой разделяли, сушили над сульфатом натрия и упаривали под вакуумом с получением ^(6-(трет-бутилсульфонил)-7-(2-(метилсульфонил)этокси)хиназолин-4-ил)бензо[а]тиазол-5амина (12,4, выход 39%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 10,57-10,65 (м, 1Н), 9,38-9,51 (м, 1Н), 9,099,24 (м, 1Н), 8,65-8,74 (м, 1Н), 8,54-8,62 (м, 1Н), 8,09-8,22 (м, 1Н), 7,81-7,95 (м, 1Н), 7,46-7,56 (м, 1Н), 4,56-4,71 (м, 2Н), 3,64-3,75 (м, 2Н), 3,21 (с, 3Н), 1,29-1,40 (м, 9Н). МС (т/ζ) 521, 1 (М+Н+).
Следующие соединения получали с использованием методик, аналогичных описанным в примерах 21 и 60, с использованием соответствующего тиола.
- 43 025436
Прим. Структура/Название МС (М+НГ ЯМР Способ
60 XX·» о θ 549 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-4) 8 мд как в
10,60 (с. 1Н). 9.43 (с, 1Н). 9.16 (с, примере
1Н). 8,66 (с, 1Н). 8,59 (д. 5=2,0 Гц. 1Н), 8,18 (д, 5=8,6 Гц, 1Н), 7,867.93 (м, 1Н». 7,52 (с. 1Н), 4.64 (т. 90
5=5,6 Гц, 2Н>. 3,63-3,73 (м, 2Н). 3.63 (м, 1Н), 1,40 (с. 9Н). 1,30 (дд,
14-(6-(трет-бутилсульфонил)-7-(2- 5=7,1 Гц, 6Ю
(изопропилсульфонил)этокси)-
хиназолин-4-ил)бензо[б]тиа зол-5-
амин
Пример 61. (Е)-Метил-3-((4-(бензо[б]тиазол-5-иламино)-6-(трет-бутилсульфонил)хиназолин-7ил)окси)акрилат
Суспензию 4-(бензо[б]тиазол-5-иламино)-6-(трет-бутилсульфонил)хиназолин-7-ола (200 мг, 0,48 ммоль) и ЭЛВСО (5 мг, 0,05 ммоль) в ТНР (4,8 мл) перемешивали в течение 2 мин при 25°С, после чего добавляли метилпропиолят (41 мг, 0,48 ммоль). Спустя 10 мин реакционную смесь распределяли между ЕЮЛс и насыщенным водным бикарбонатом натрия и снова экстрагировали ЭСМ. Объединенные органические слои сушили над сульфатом натрия и упаривали под вакуумом. Остаток очищали методом колоночной хроматографии (Рсо СотЫИакЬ 50^ 100% в ЕЮЛс в гексанах; колонка 40 г силикагеля). Чистые фракции концентрировали под вакуумом с получением (Е)-метил-3-((4-(бензо[б]тиазол-5-иламино)6-(трет-бутилсульфонил)хиназолин-7-ил)окси)акрилата (115 мг, 48% выход) в виде белого твердого вещества. ' Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά) δ м.д. 9,09 (с, 1Н), 8,83 (с, 1Н), 8,69 (с, 1Н), 8,64 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,04 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,87 (д, 1=12,1 Гц, 1Н), 7,78 (дд, 1=8,7 Гц, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 5,91 (д, 1=12,1 Гц, 1Н), 5,32 (с, 1Н), 1,68 (с, 3Н), 1,47 (с, 9Н). МС (т/ζ) 499,1 (М+Н+).
Следующие соединения получали с использованием методик, аналогичных описанным выше, с использованием соответствующего алкина.
Пример Слруктура/Название МС (М+Н)+ ЯМР Способ
62 XX? Ϊ сХ'МН. (Е)-3-((4-(бензо[с1]тиазол-5- иламино) -6 -(трет- бутилсульфонил)хиназолин-7- ил)окси)акриламид 484 ’н ЯМР (400 МГц, ДМСОДо δ мд 10,71 (с, 1Н), 9,44 (с, 1Н), 9,24 (с, 1Н). 8,70 (с, 1Н), 8,58 (д, 5=1,8 Гц, 1Н), 8,19 (д, 1=8,8 Гц. 1Н), 7,74-7,95 (м, 1Ю, 7,61 (с, 1Н). 7,01-7,15 (м, 1Н), 5,91 (д, 5=11,87 Гц, 1Н), 1,24-1,44 (м, 9Н) как в примере 92
Пример 63. (Е)-3-((4-(Бензо[б]тиазол-5-иламино)-6-(трет-бутилсульфонил)хиназолин-7-ил)окси)акриловая кислота
Суспензию (Е)-метил-3-((4-(бензо[б]тиазол-5-иламино)-6-(трет-бутилсульфонил)хиназолин-7ил)окси)акрилата (115 мг, 0,23 ммоль) в ТНР (1,2 мл) и воде (1,2 мл) перемешивали с ЫОН (11 мг, 0,46 ммоль) в течение 2 ч при 50°С. Добавляли воду и 10%-ную лимонную кислоту (10 мл), и экстрагировали смесь ЕЮЛс и ЭСМ/20% Е1ОН (2х каждый). Объединенные органические слои промывали солевым раствором, и концентрировали органические слои досуха. Остаток очищали методом хроматографии с обращенной фазой (Οίίδοη 10^75% 0,1% ТРА в ΜеСN в 0,1% ТРА в воде; колонка \Уа1ег5 Биийге 5 мкм 30x150 мм). Чистые фракции распределяли между Е1ОАс и насыщенным бикарбонатом натрия, а затем солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали под вакуумом
- 44 025436 с получением (Е)-3-((4-(бензо[6]тиазол-5-иламино)-6-(трет-бутилсульфонил)хиназолин-7-ил)окси)акриловой кислоты (10,5 мг, выход 9%). !Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ м.д. 11,01-11,17 (м, 1Н), 9,45 (с, 1Н), 9,29 (с, 1Н), 8,72-8,84 (м, 1Н), 8,49-8,60 (м, 1Н), 8,24 (д, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,97 (д, 1=12,0 Гц, 1Н), 7,81-7,84 (м, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 5,73 (д, 1=12,0 Гц, 1Н), 1,37 (с, 9Н). МС (т/ζ) 484,9 (М+Н+).
Пример 64. ^(6-(трет-Бутилсульфонил)-7-(винилокси)хиназолин-4-ил)бензо[6]тиазол-5-амин
Раствор ^(7-(2-бромэтокси)-6-(трет-бутилсульфонил)хиназолин-4-ил)бензо[6]тиазол-5-амина (25 мг, 0,05 ммоль) и 2-(пиридин-4-ил)этанола (15 мг, 0,12 ммоль) нагревали в ΌΜΡ (939 мкл) при 70°С. Спустя 10 мин добавляли 60% ΝαΗ (10 мг, 0,25 ммоль) и нагревали в течение 1 мин. Остаток фильтровали, а затем очищали методом хроматографии с обращенной фазой (ОПбои 10^75% 0,1% ΤΡА в ΜеСN в 0,1% ΤΡА в воде; колонка \Уа1ег5 8иийге 5 мкм 30x100 мм). Чистые фракции распределяли между ЕЮАс и нас. бикарбонатом натрия, а затем промывали солевым раствором. Органический слой сушили над сульфатом магния и концентрировали под вакуумом с получением ^(6-(трет-бутилсульфонил)-7(винилокси)хиназолин-4-ил)бензо[6]тиазол-5-амина (7,5 мг, выход 36%). 1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-66) δ м.д. 10,63-10,69 (м, 1Н), 9,43 (с, 1Н), 9,17-9,33 (м, 1Н), 8,65-8,70 (м, 1Н), 8,50-8,63 (м, 1Н), 8,18 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,89 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 7,17 (дд, 1=13,3 Гц, 1=5,8 Гц, 1Н), 5,02 (дд, 1=13,3 Гц, 1=2,0 Гц, 1Н), 4,81 (дд, 1=5,8 Гц, 1=2,0 Гц, 1Н), 1,37 (с, 9Н); МС (т/ζ) 441,0 (М+Н+).
Пример 65. 4-(Бензо [6]тиазол-5 -иламино)-7-метокси-^^диметилхиназолин-6-сульфонамид
Во флакон добавляли ИМАР (3,75 мг, 0,03 ммоль), затем суспензию 4-(бензо[6]тиазол-5-иламино)7-метоксихиназолин-6-сульфонилхлорида (125 мг, 0,31 ммоль) в ΤΗΡ (2 мл), затем ΤЕА (0,17 мл, 1,23 ммоль) и в завершение диметиламин (2,0М в ΤΗΡ, 0,30 мл). Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Затем ее концентрировали, неочищенное вещество растворяли в ИМ8О/МеОН (1/1) и очищали методом ВЭЖХ с обращенной фазой (10^50% ΜеСN в воде с 0,1% ΤΡА) на колонке 5 мкм С18 ОБИ 8ипйге 30x100 мм. Целевые фракции объединяли, концентрировали, остаток повторно растворяли в МеОН и обрабатывали МР-карбонатной смолой. Раствор отделяли от смолы пипеткой и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (19 мг, 14%). 1Н ЯМР (ДМСО-66) δ 11,05 (ушир.с, 1Н), 9,45 (с, 1Н), 9,18 (с, 1Н), 8,76 (с, 1Н), 8,55 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,21 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,85 (дд, 1=8,7 Гц, 1=1,9 Гц, 1Н), 7,41 (с, 1Н), 4,08 (с, 3Н), 2,83 (с, 6Н). МС (т/ζ) 416,1 (М+Н+).
Следующее соединение получали с использованием методик, аналогичных описанным выше, с использованием соответствующего амина.
- 45 025436
Пример Структура/Название МС (М+Н/ ЯМР Способ
66 пи 1 оч/р ην^^ν 430 'Н-ЯМР (ДМСО-ф,) δ 11,29 как в
(ушир.с, 1Н). 9,46 (с. 1Н). 9,21 (с. 1Н). 8,81 (с. 1Н). примере 65
н АД 1 8.53 (д, 1=1.8 Гц. 1Н), 8.23 (д. 1=8,8 Гц. 1Н), 7.83 (дд.
4-(бензо[б]тиазол-5-иламино)-?<- 1=8.8 Гц. 1=1.8 Гц. 1Н).
изопропил-7-метоксихнназолин-6- 7,59 (д. 1=7,8 Гц, 1Н). 7,39
сульфонамид (с, 1Н). 4,10 (с. ЗН). 3,283,43 (м, 1Н). 1,00 (д, 1=6.6 Гц. 6Н)
67 ПА ох/о ην^ν 442 'Н-ЯМР (ДМСО-б6) δ 10,97 (ушир.с, 1Н), 9,44 (с. 1Н). как в примере 65
9.19 (с, 1Н), 8.74 (с, 1Н),
1 8.57 (с. 1Н), 8.20 (д. 1=8.8 Гц. 1Н), 7,86 (д, 1=8,6 Гц,
Г<-(7-метокси-6-(пирролидин-1- 1Н). 7.40 (с, 1Н). 4.09 (с,
илсульфонил)хиназолин-4- ЗН). 3.33 (т, 1=6.4 Гц. 4Н),
ил)бензо[б]тиазол-5-амин 1.73-1,86 (м, 4Н)
68 со ην^ν οϋ 0Ц/ 458 Ή ЯМР (ДМСО-4) δ 10.73 как в
(ушир.с. 1Н), 9.43 (с, 1Н), 9.14 (с, 1Н), 8.70 (с, 1Н), 8.58 (с. 1Н), 8.19 (д. 1=8.6 примере 65
Ν-(7-ΜβτοκθΗ-6- (морфолиносульфонил)хиназолин- 4-ил)бензо[б]тиазол-5-амин Гц. 1Н). 7,87 (д, 1=8,6 Гц, 1Н). 7.40 (с, 1Н). 4.07 (с, ЗН). 3,58-3,67 (м. 4Н). 3,183,24 (м. 4Н)
69 ЛА о о ην^^^-ν 432 Ή ЯМР (ДМСОчЦ) δ 11.34 (ушир.с. 1Н), 9.47 (с, 1Н), 9.20 (с, 1Н), 8.83 (с, 1Н), 8,52 (д, 1=2,0 Гц, 1Н). 8,24 как в примере 65
4-(бензо[б]тиазол-5-иламино)-М-(2- (д, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,83 (дд,
гидроксиэтил)-7-метоксихиназолин- 1=8.5. 2,0 Гц. 1Н), 7,52 (т,
6-сульфонамид 1=5.8 Гц. 1Н), 7,41 (с. 1Н). 4,09 (с, ЗН), 3.38 (т. 1=6,4 Гц, 2Н). 2.87-2.97 (м. 2Н)
70 ПА Сп° а 4-(бензо[б]тиазол-5-иламино)-7- метокси-М-(тетрагидро-2Н-пиран-4- ил)хнназолин-6-сульфонамид 472 ‘Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 11,52 (ушир.с, 1Н). 9,48 (с. 1Н). 9,24 (с. 1Н). 8,87 (с. 1Н). 8,51 (с, 1Н). 8,26 (д, 1=8,8 Гц, 1Н). 7,87 (д. 1=7,8 Гц, 1Н). 7,82 (дд 1=8,7, 1,4 Гц, 1Н). 7.41 (с, 1Н). 4.12 (с, ЗН). 3.74 (д, 1=11,5 Гц, 2Н), 3.27-3.34 (м. 1Н). 3.14-3,28 (м. 2Н), 1,40-1.60 (м,4Н) как в примере 65
71 ЛА Ον° ην^Αν 460 ‘Н ЯМР (ДМСО-бД δ 10.84 (ушир.с.1Н), 9,44 (с, 1Н), как в примере 65
но'рй ΥΥτ 9,14 (с. 1Н). 8,72 (с. 1Н).
8,59 (с, 1Н). 8,19 (д, 1=8,5
4-(бензо[б]тиазол-5-иламино)-М-(2- гидрокси-2-метилпропил)-7- метоксихиназолин-6-сульфонамид Гц, 1Н). 7,87 (д. 1=8,5 Гц. 1Н), 7,40 (с. 1Н). 7.13 (т. 1=6.1 Гц. 1Н), 4,08 (с. ЗН). 2.72 (д, 1=6.0 Гц. 2Н), 1.07 (с. 6Н)
72 ПА о,/. ноА:8ХХу 458 'Н ЯМР (ДМСОчЦ) δ 10,46 как в
(с. 1Н), 9.42 (с, 1Н). 9.12 (с. 1Н). 8,64 (д. 1=4.3 Гц, 2Н). 8.16 (д, 1=8.5 Гц. 1Н), 7.91 примере 65
1 1-((4-(бензо[б]тиазол-5-иламино)-7- метоксихнназолин-6- ил)сульфонил)пирролидин-3-ол (д. 1=8.5 Гц. 1Н), 7,38 (с. 1Н). 5,00 (д. 1=2.8 Гц, 1Н). 4.26 (ушир.с, 1Н), 4,04 (с. ЗН), 3.46 (дд. 1=8.5. 5.3 Гц. ЗН), 3.18 (д, 1=9,5 Гц. 1Н), 1.69-1.93 (м, 2Н)
73 ПА оч ,ο ην^ν 446 'Н ЯМР (ДМСОчЦ) δ 10,49 (ушир.с, 1Н). 9,42 (с. 1Н). как в примере 65
тН 1 9,10 (с, 1Н). 8,64 (д, 1=5,5 Гц. 2Н). 8.16 (д, 1=8.8 Гц,
4-(бензо[б]тиазол-5-иламино)-М-(2- 1Н), 7.91 (д, 1=8,5 Гц. 1Н),
гидроксипропил)-7- 7.38 (с. 1Н). 7,27 (т, 1=6.0
метоксихиназолин-6-сульфонамид Гц. 1Н). 4.68 (ушир.с, 1Н). 4.06 (с. ЗН), 3.59 (д, 1Н), 2.64-2.87 (м, 2Н), 1.00 (д. 1=6.3 Гц, ЗН). 1,01 (д, 1=6,3 Гц, ЗН)
- 46 025436
74 ГО о, „о ^Ο'-^Ν'5ν^Α'Ν | 446 ‘Н ЯМР (ДМСО-а6) δ 10,48 (ушир.с, 1Н). 9,42 (с. 1Н). 9,09 (с. 1Н), 8,64 (ушнр.с. 2Н). 8,16 (д. 1=8.8 Гц, 1Н). как в примере 65
4-(бензо[<1]тиазол-5-иламино)-7- метокси-Ы-(2- метоксиэтил)хиназолин-6- сульфонамид 7.91 (д, 1=8.5 Гц. 1Н), 7.47 (т, 1=5.9 Гц. 1Н). 7.38 (с. 1Н). 4.06 (с, ЗН), 3,28 (т, 1=5,8 Гц, 2Н). 3.09 (с.ЗН), 3,03 (кв, 2Н)
75 ΗΝχχ> 0-3 0. ΖΟ н7 АДА 444.1 ‘Н ЯМР (ДМСО-а6) δ: 10,60 как в
(ушир.с, 1Н). 9,43 (с. 1Н). 9,12 (с, 1Н). 8.64 (д. 1=17,8 Гц. 2Н), 8.56 (д, 1=7.5 Гц, 1Н). 8.17 (д, 1=8,5 Гц. 1Н), примере 65
н АД / 1
4-(бензо(а)тиазол-5-иламино)-7- 7,90 (д. 1=8,5 Гц. 1Н). 7,37
метокси-И-(оксетан-3- (с, 1Н). 4.37-4.63 (м, 5Н),
ил)хиназолин-6-сульфонамид 4.09 (с, ЗН)
76 по 1 А н 0ОО | 459 ’н ямр (дмсо-а6) δ п.зо (ушир.с, 1Н). 10.07 (ушир.с. 1Н). 9.46 (с, 1Н). 9.24 (с, 1Н). 8.82 (с, 1Н). 8.54 (с. как в примере 65
4-(бензо[а]тиазол-5-иламино)-И-(2- (диметиламино)этил)-7- метоксихиназолин-6-сульфонамид 1Н), 8.23 (д, 1=8,8 Гц. 1Н), 7.92-8.02 (м, 1Н), 7.85 (д. 1=8,5 Гц, 1Н), 7.46-7.53 (м. 1Н). 4,12 (с, ЗН). 3.15-3,29 (м, 4Н). 2.80 (ушир.с, 6Н)
77 н^о по У^гД ΗΝ-'ΑΑ'Ν Да> 1 486 ’Н ЯМР (ДМСОчЦ) δ 9.47 (с. 1Н). 9.25 (с, 1Н). 8.83 (с, 1Н). 8,52 (с. 1Н). 8,24 (д. 1=8,5 Гц. 1Н), 7.95 (д. 1=7.3 как в примере 65
1-((4-( бензо[а]тиазол-5-иламино)-7- Гц. 1Н), 7.83 (д, 1=8.8 Гц,
метоксихиназолин-6- 1Н). 7,47-7,58 (м, 2Н). 4,48
ил)сульфонил)пирро лидин-2- (дд, 1=8,7 Гц. 1=3,1 Гц.
карбоновая кислота 1Н), 3.39-3,52 (м, 1Н), 3.20-
3.33 (м. 1Н). 2,10-2,21 (м,
1Н), 1,72-2.04 (м, ЗН)
78 ПО о о ην-^ν ύν^ О 1 1 -(4-((4-(бензо [а]тиазол-5- иламино)-7-метоксихиназолин-6- ил)сульфонил) пиперазин-1 - ил)этанон 499 ’н ямр (дмсо-а6) δ η.62 (ушир.с, 1Н), 9.48 (с, 1Н), 9.26 (с, 1Н), 8.87 (с, 1Н), 8.50 (с. 1Н), 8.26 (д. 1=8.8 Гц. 1Н), 7.95 (д, 1=7.3 Гц, 1Н), 7.82 (д, 1=8,5 Гц. 1Н), 7,45-7,59 (м. 1Н). 4.09 (с.ЗН). 3,16-3.31 (м. 4Н). 1,99 (с.ЗН) как в примере 65
79 НО ,Ν-ΝΗ η η ΗΝ-^Ν 1 Ν-(2-( 1Н-тетразол-5-ил)этил)-4- (бензо[а)тиазол-5-иламино)-7- метоксихиназолин-6-сульфонамид 484 ’Н ЯМР <ДМСО-а6) δ: 11.38 (ушир.с, 1Н). 9.47 (с, 1Н), 9.21 (с, 1Н). 8.84 (с. 1Н). 8,53 (с, 1Н). 8,24 (д, 1=8,5 Гц, 1Н). 7.91 (т. 1=5.6 Гц. 1Н). 7,84 (д. 1=8.8 Гц, 1Н). 7,42 (с. 1Н). 4,05 (с. ЗН). 3.32 (кв. 1=6,7 Гц, 2Н). 3.04 (т, 2Н) как в примере 65
80 .. ДО еДА 1 4-(бензо(а)тиазол-5-иламино)-7- метокси-И-((тетрагидро-2Н-пиран- 4-ил)метил)хиназолин-6- сульфонамид 486 ‘Н ЯМР (ДМСОчЦ) δ: 9.47(с, 1Н), 9,22 (с. 1Н), 8,85 (с. 1Н), 8.52 (с, 1Н), 8.25 (д, 1=8.8 Гц, 1Н), 7,95 (д, 1=7,0 Гц, 1Н), 7.80-7.86 (м. 1Н). 7.74 (т, 1=5.8 Гц. 1Н). 7.47 (с. 1Н). 4.09 (с, ЗН), 3.81 (дд, 1=11,3 Гц, 1=2,8 Гц, 2Н). 3,19-3,27 (м, 2Н). 2,72 (т. 1=6.3 Гц, 2Н), 1.51-1,71 (м. ЗН), 1,00-1.16 (м, 2Н) как в примере 65
Фармацевтические композиции.
Пример А.
Таблетки приготавливают с использованием стандартных способов и составляют следующую рецептуру:
- 47 025436
Ингредиент
Соединение
Микрокристаллическая целлюлоза Лактоза
Крахмалгликолят натрия Стеарат магния
Итого
Количество на таблетку 5 мг
100 мг
100 мг
0 мг мг
237 мг
Пример В.
Капсулы приготавливают с использованием стандартных способов и составляют следующую рецептуру:
Ингредиент Количество на таблетку
Соединение Сухой крахмал Стеарат магния мг
178 мг мг
Итого
195 мг
Биологическое тестирование.
Для количественной оценки взаимодействия новых тестируемых соединений по АТФсвязывающему участку К1РК2 был разработан основанный на поляризации флуоресценции анализ связывания при сравнении с конкурентным лигандом, флуоресцентно меченным АТФ. Полноразмерную РЬАС Н18, меченную К1РК2, очищали от бакуловирусной системы экспрессии и использовали в конечной аналитической концентрации, равной двухкартной величине кажущейся константы диссоциации. Флуоресцентно меченый лиганд (5-({[2-({[3-({4-[(5-гидрокси-2-метилфенил)амино]-2пиримидинил}амино)фенил]карбонил}амино)этил]амино}карбонил)-2-(6-гидрокси-3-оксо-3Н-ксантен-9ил)бензойная кислота, полученная как описано в \УО 2011/120025) использовали в конечной аналитической концентрации 5 нМ. Как фермент, так и лиганд приготавливали в виде растворов в 50 мМ НЕРЕ8 рН 7,5, 150 мМ №С1, 10 мМ МдС12, 1 мМ ΌΤΤ и 1 мМ СНАР8. Тестируемые соединения приготавливали в 100% ЭМ8О и вносили по 100 нл в каждую лунку многолуночного планшета. Далее, к тестируемому соединению в концентрации, равной двухкартной величине кажущейся константы диссоциации, добавляли 5 мкл К1РК2 и инкубировали при комнатной температуре в течение 10 мин. После инкубации в каждую реакционную смесь добавляли 5 мкл раствора флуоресцентно меченого лиганда в концентрации, равной двухкартной величине кажущейся константы диссоциации, и инкубировали при комнатной температуре в течение по меньшей мере 10 мин. В завершение образцы считывали на приборе, способном измерять поляризацию флуоресценции. Ингибирование тестируемого соединения выражали в процентах (%) к ингибированию относительно внутренних контрольных проб.
Для экспериментов на влияние концентрации/дозы получали нормированные данные и определяли р1С50 с использованием стандартных методик. Значения р1С50 усредняли для определения среднего значения минимум для 2 экспериментов.
Как было определено с использованием вышеуказанного способа, соединения примеров 1-80 демонстрируют значения р1С50 приблизительно от 5,0 до 9,0. Например, согласно вышеуказанному способу соединения примеров 4 и 16 ингибировали К1Р2 киназу со средним значением р1С50, приблизительно равным 7,5 и 8,5 соответственно. Согласно вышеуказанному способу соединения примеров 4, 6, 16, 21 и 23 ингибировали К1Р2 киназу со средним р1С50 в диапазоне приблизительно 7,0-9,0.
Получение РЬАС Н18, меченной К1РК2.
Полноразмерную человеческую кДНК К1РК2 (взаимодействующая с рецептором серинтреониновая киназа 2) приобретали у 1иуИго§еи (СагНЪаф СаИГогша, И8А, С1опе ГО:1ОН6368, К1РК2рЕКТК 221). Са1е\\ау® ЬК клонирование использовали для сайт-специфического рекомбинирования К1РК2 по направлению к Ν-концу РЬАС-6Н18 в пределах целевого вектора рИЕ8Т8-РРАС-Н156 в соответствии с протоколом, описанным 1пу11годеп. Трансфекцию в клетки насекомых 8робор1ега Ггищрегйа (8Г9) проводили с применением Се11£ес1ш® (1пу11годеп) в соответствии с протоколом производителя.
8Г9 клетки выращивали в культуральной среде Ехсе11 420 (8АРС В1о8с1епсе8, Ьепеха, Капзак И8; Апбоуег, НатркЫге ИК) при 27°С и перемешивании при 80 об/мин во встряхиваемой колбе для достаточного засева биореактора. Клетки выращивали в биореакторе с рабочим объемом 50 л (Арр11кои, Ро81ег СИу, СаПГогп1а, И8; 8сЫебат, №Шег1апЙ8) при 27°С, 30% растворенного кислорода и скорости перемешивания 60-140 об/мин до получения необходимого объема с концентрацией клеток приблизительно 3,7 млн клеток/мл. Клетки насекомых инфицировали бакуловирусом с множественностью заражения (МО1) 12,7. Культивирование продолжали в течение 43 ч экспрессионной фазы. Инфицированные клетки удаляли из культуральной среды путем центрифугирования при 2500/д с использованием центрифуги непрерывного действия У1аГиде (Сагг) при скорости потока 80 л/ч. Клеточный осадок немедленно замора- 48 025436 живали, а затем использовали для очистки.
Методика очистки I: в 1,4 л лизирующего буфера (50 мМ Трис (рН 8,0), 150 мМ №С1, 0,5 мМ №·ιΡ, 0,1% Тритон Х-100, 1 мл/л набора смеси ингибиторов протеаз III (производства ΕΜΌ Огоир; Са1ВюсЬет/Μе^ск Вюваепсев, Οίό05ΐο\νη, №\ν 1егвеу, И8; ОаптЧабк Оегтапу) ресуспендировали 9,83х1010 клеток насекомых, и проводили гомогенизацию на льду в гомогенизаторе Даунса. Затем суспензию осаждали путем центрифугирования при 47900хд в течение 2 ч при температуре 4°С. Лизат отделяли от нерастворимого осадка и наносили на элюируемую с линейной скоростью потока 16 см/ч колонку для аффинной хроматографии ΡΕΑΟ-Μ2 (55 мл, 2,6x10,4 см), которую предварительно уравновешивали 10 объемами колонки буфера А (50 мМ Трис (рН 8,0), 150 мМ №С1, 0,5 мМ NаΡ, 1 мл/л набора смеси ингибиторов протеаз III). Затем колонку промывали 15 объемами колонки буфера А и элюировали 6 объемами колонки буфера В (буфер А+150 мкг/мл 3х пептида РЬАО) с линейной скоростью потока 57 см/ч. Фракции, идентифицированные с помощью 8Ό8-ΡΑΟΕ как содержащие интересующий белок, подвергали диализу в течение ночи с 5 л буфера А (не содержащего смесь ингибиторов протеаз) для удаления 3х пептида РЬАО из препарата, используя гофрированную диализную трубку 10 кДа Μ\νί'Ό 8паке8кш. В результате очистки получали всего 11,3 мг белка с содержанием ΚΣΡΚ2 40% чистоты согласно сканирующей гель-денситометрии, и подтверждали идентичность методом отпечатков пептидных масс. Основные загрязняющие белки в препарате были определены как низкомолекулярные деградировавшие виды ΚΣΡΚ2.
Методика очистки II: 100 г клеток (ферментация в масштабе 10-литровая) замораживали, размораживали и ресуспендировали в 1 л лизирующего буфера (50 мМ Трис НС1 рН 7,5, 250 мМ №С1, 0,1 мМ ТСЕР, 3 мл смеси ингибиторов протеаз) и однократно лизировали путем гомогенизации под высоким давлением при давлении 10000 фунт/кв.дюйм (Ауевйп). Затем суспензию осаждали путем центрифугирования при 35000хд в течение 45 мин при 4°С. Супернатант собирали путем центрифугирования и инкубировали с 5 мл смолы анти-РЕ-АО-!^, которую предварительно уравновешивали буфером А (50 мМ Трис НС1 рН 7,5, 250 мМ №С1, 0,1 мМ ТСЕР). После связывания белка при 4°С в течение 1 ч смолу наносили на две одноразовые колонки объемом 25 мл. Каждую колонку промывали 25 мл буфера А и элюировали 10 мл (буфер А+200 мкг/мл пептида Р1ад). Элюированный объем концентрировали до 1 мл и наносили на колонку 8ирегбех 200 (16/60). Фракции, содержащие полноразмерную ΚΣΡΚ2, собирали в соответствии с результатами 8Э8-ГАОЕ анализа. В процессе очистки получали 1,36 мг/л белка ΚΣΡΚ2 с чистотой 80%, и подтверждали идентичность методом отпечатков пептидных масс.
Биологическое тестирование ш νίνο.
Эффективность ингибиторов ΚΣΡ2 также могла бы быть оценена на грызунах ш νίνο. Было показано, что интраперитонеальное (1.р.) или внутривенное (ΐ.ν.) введение Ρ18-ΜΌΡ мышам вызывало воспалительный ответ посредством активации сигнального пути Ν0Ό2 (Κο^ι^υίβ Н. Ь., е1 а1. 2008. кита! οί Εοιί^γ^ Βίο1ο§\' 84:529-536). Уровень воспалительного ответа у мышей/крыс, подвергавшихся обработке Ρ18-ΜΌΡ, отслеживали с использованием стандартных методик путем измерения роста уровней цитокинов (ГО8, ΤΝΡα, ГО6 и !Б-1 β) в сыворотке и/или жидкости перитонеального смыва и путем измерения миграции нейтрофилов в перитонеальное пространство (при 1.р. дозировании Ρ18-ΜΌΡ). Ингибирование Ρ18-ΜΌΡ индуцированного воспалительного ответа у обработанных грызунов может быть продемонстрировано путем пероральной предобработки выбранными соединениями согласно настоящему изобретению и последующего измерения и сравнения уровней цитокинов (РБ8, ΤΝΡα, ГО-6 и ГО-1 β) в сыворотке и/или жидкости перитонеального смыва и миграции нейтрофилов в перитонеальное пространство (при 1.р. дозировании Ρ18-ΜΌΡ) с использованием стандартных методик.
Например, крыс перорально предобрабатывали соединением из примеров 4, 6, 16 или 21 в дозе 2 мг/кг или 10 мг/кг (8 крыс) и преднизолоном (8 крыс, используемых в качестве положительного контроля), с последующей обработкой Ρ18-ΜΌΡ (50 мкг/крысу) спустя 0,25 ч после предобработки. Общее количество цитокинов (РТО8, ΤΝΡα, ГО6 и ГО-1 β) в образцах цельной крови, взятых у крыс в этом исследовании, измеряли с использованием детекции антителами (Μе8Ο-8са1е ^^8сονе^у р1аίίο^т). Общий цитокиновый ответ вычисляли как усредненный ответ для 4 цитокинов, измеренный относительно ответа, наблюдаемого у мышей, обработанных наполнителем, и представляли на фигурах в виде среднего значения±стандартная ошибка среднего (п=8 крыс/группу).
Ссылки:
ν0 2011/011522, ν0 2009/080200, ν0 2008/33747, ν0 2008/33749, И8 6046206, ν0 96/09294, СА 2086968, ν0 93/07124, ЕР 1199070, СА8 рег. № 1347460-85-8, 1. Μеа. СЬет. (2010), 53(3) 2000-2009.

Claims (21)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение согласно формуле (I)
    - 49 025436 где К1 представляет собой Н или (С1-С4)алкил;
    К2 представляет собой -8Ка или -8О2Ка, где
    Ка представляет собой (С1-С6)алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из гидроксила, (С1-С2)алкокси и (С1-С2)алкокси(С2-С3)алкокси-, или Ка представляет собой 5-6-членную гетероциклоалкильную группу, необязательно замещенную 1 или 2 независимо выбранными (С1-С4)алкильными группами,
    К3 представляет собой Н, галоген, гидрокси, (С1-С3)алкил-, (С2-С3)алкенил-, галоген (С1-С2)алкил-, (С1-С4)алкокси-, галоген(С1-С3)алкокси-, (С5-С6)циклоалкил(С1-С3)алкокси-, 5-6-членный гетероциклоалкил-окси-, (С1-С3)алкокси(С1-С4)алкил-, (С1-С3)алкокси(С2-С4)алкокси-, карбокси(С1-С4)алкокси-, (СтС3)алкоксикарбонил(С1-С4)алкокси- или гидрокси(С2-С4)алкокси-;
    Ζ представляет собой бензотиазолил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, (С1-С4)алкила, галоген(С1-С4)алкила или (С1-С4)алкокси, или Ζ представляет собой пиразолил, где К12 представляет собой Н или метил, К13 представляет собой метил или трифторметил и К14 представляет собой Н или метил, или Ζ представляет собой 9-членную бициклическую гетероарильную группу, необязательно замещенную в каждом кольце галогеном, циано, (С1-С4)алкилом, галоген(С1-С4)алкилом, (С1-С4)алкокси, гидроксилом, гидрокси(С1-С4)алкилом или аминокарбонилом, где 9-членная бициклическая гетероарильная группа представляет собой необязательно замещенный индазолил или пиразоло[3,4-Ь]пиридинил, связанный с амино (ΝΗ) фрагментом через доступный для замещения кольцевой атом углерода 5-членного пиразолильного кольцевого фрагмента индазолильной или пиразоло[3,4-Ь]пиридинильной группы, где любая из указанных 4-, 5- или 6-членных гетероциклоалкильных групп содержит 1 гетероатом, выбранный из Ν, О и 8, и указанные 5-членные гетероарильные группы содержат один кольцевой гетероатом азота, кислорода или серы и необязательно содержат 1, 2 или 3 дополнительных атомов азота в цикле, указанные 6членные гетероарильные группы содержат 1, 2, 3 или 4 атомов азота в цикле, и указанные 9-10-членные гетероарильные группы содержат один кольцевой гетероатом азота, кислорода или серы и необязательно содержат 1, 2, 3 или 4 дополнительных атомов азота в цикле;
    или его соль.
  2. 2. Соединение или соль по п.1, где К1 представляет собой Н.
  3. 3. Соединение или соль по п.1 или 2, где К2 представляет собой -8О2К3.
  4. 4. Соединение или соль по любому из пп.1-3, где Ка представляет собой (С1-С6)алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, состоящей из гидроксила, (С1-С2)алкокси и (СтС2)алкокси(С2-С3)алкокси-, или Ка представляет собой 5-6-членную гетероциклоалкильную группу, необязательно замещенную 1 или 2 независимо выбранными (С1-С4)алкильными группами.
  5. 5. Соединение или соль по любому из пп.1-3, где Ка представляет собой -СН3, -СН(СН3)2, -С(СН3)3, СН2СН2ОН, С(СН3)2СН2СН2ОН или тетрагидро-2Н-пиран-4-ил.
  6. 6. Соединение или соль по любому из пп.1-5, где К3 представляет собой галоген, гидрокси, (СтС3)алкил, (С2-С3)алкенил, галоген(С1-С2)алкил, (С1-С4)алкокси-, галоген(С1-С3)алкокси-, (С5С6)циклоалкил(С1-С3)алкокси-, 5-6-членный гетероциклоалкилокси-, (С1-С3)алкокси(С1-С4)алкил, (С1С3)алкокси(С2- С4)алкокси-, карбокси-(С1-С4)алкокси-, (С1-С3)алкоксикарбонил(С1-С4)алкокси- или гидрокси(С2-С4)алкокси-.
  7. 7. Соединение или соль по любому из пп.1-5, где К3 представляет собой Н, хлор, -СН2СН3, СН=СН2, -ОН, -ОСН3, -ОСР2Н, -ОСН(СН3)2, -ОСН2СН3, -ОСН2СР3, -ОСН2СН2С1, -ОСН2СН2ОН, ОСН2СН2СН2ОН, -ОСН2СЩОСН3, -ОС(СН3)2СН2ОН, -ОСН(СН3)СН2ОН, ОС(СН3)2СО2СН2СН3, циклогексилметилокси- или тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси.
  8. 8. Соединение или соль по любому из пп.1-7, где Ζ представляет собой бензотиазолил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, (С1-С4)алкила, галоген(С1С4)алкила и (С1-С4)алкокси.
  9. 9. Соединение или соль по любому из пп.1-7, где Ζ представляет собой бензо[6]тиазол-5-ил.
  10. 10. Соединение или соль по любому из пп.1-7, где Ζ представляет собой пиразолил, К12 представляет собой Н или метил, К13 представляет собой метил или трифторметил и К14 представляет собой Н или метил.
  11. 11. Соединение или соль по любому из пп.1-7, где Ζ представляет собой пиразолил, К12 и К13 оба представляют собой метил и К14 представляет собой Н.
  12. 12. Соединение или соль по п.1, где
    К1 представляет собой Н;
    К2 представляет собой -8Ка или -8О2Ка, и Ка представляет собой -СН3, -СН(СН3)2, -С(СН3)3, СН2СН2ОН, -С(СН3)2СН2СН2ОН или тетрагидро-2Н-пиран-4-ил;
    К3 представляет собой Н, хлор, -СН2СН3 -СН=СШ, -ОН, -ОСН3, -ОСР2Н, -ОСН(СН3)2, -ОСН2СН3 ОСН2СР3, -ОСН2СН2С1, -ОСН2СН2ОН, -ОСН2СН2СН2ОН, -ОСН2СН2ОСН3, -ОС(СН3)2СН2ОН, ОСН(СН3)СН2ОН, -ОС(СН3)2СО2СН2СН3, циклогексилметилокси- или тетрагидро-2Н-пиран-4-илокси; и
    Ζ представляет собой бензо[6]тиазол-5-ил или 5-фтор-1Н-индазол-3-ил или Ζ представляет собой
    - 50 025436 пиразолил, где К12 представляет собой Н или метил, К13 представляет собой метил или трифторметил и К14 представляет собой Н или метил.
  13. 13. Соединение, которое представляет собой ^1,3-бензотиазол-5 -ил-6-[( 1,1 -диметилэтил)тио] -4-хиназолинамин, ^1,3-бензотиазол-5 -ил-6-[( 1,1 -диметилэтил)сульфонил] -4-хиназолинамин, 6-(трет-бутилсульфонил)-^(5-фтор-1Н-индазол-3-ил)хиназолин-4-амин, ^1,3-бензотиазол-5 -ил-6-[( 1 -метилэтил)сульфонил] -4-хиназолинамин,
    2-{[4-(1,3-бензотиазол-5-иламино)-6-хиназолинил]сульфонил}этанол, ^1,3-бензотиазол-5-ил-6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илсульфонил)-4-хиназолинамин, ^1,3-бензотиазол-5-ил-6-(тетрагидро-2Н-пиран-4-илсульфонил)-4-хиназолинамин, ^(5-фтор-1Н-индазол-3 -ил)-6-[( 1 -метилэтил)сульфонил] -4-хиназолинамин, ^(4,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)-6-[(1-метилэтил)сульфонил]-4-хиназолинамин,
    6-(трет-бутилсульфонил)-^(5-(трифторметил)-1Н-пиразол-3ил)хиназолин-4-амин,
    6-(трет-бутилсульфонил)-^(1,3,4-триметил-1Н-пиразол-5-ил)хиназолин-4-амин, ^(6-(трет-бутилтио)-7-метоксихиназолин-4-ил)бензо[б]тиазол-5-амин, ^(6-(трет-бутилсульфонил)-7-метоксихиназолин-4-ил)бензо[й]тиазол-5-амин, ^(6-(изопропилсульфонил)-7 -метоксихиназолин-4-ил)бензо [б]тиазол-5 -амин,
    4-(бензо[б]тиазол-5-иламино)-6-(трет-бутилсульфонил)хиназолин-7-ол, ^(6-(трет-бутилсульфонил)-7 -этоксихиназолин-4-ил)бензо [б]тиазол-5 -амин, ^(6-(трет-бутилсульфонил)-7-этоксихиназолин-4-ил)^-этилбензо[й]тиазол-5-амин, ^(6-(трет-бутилсульфонил)-7-(дифторметокси)хиназолин-4-ил)бензо[б]тиазол-5-амин, ^(6-(трет-бутилсульфонил)-7-(2,2,2-трифторэтокси)хиназолин-4-ил)бензо[й]тиазол-5-амин, ^(6-(трет-бутилсульфонил)-7-(метоксиметокси)хиназолин-4-ил)бензо[б]тиазол-5-амин,
    2-((4-(бензо [б]тиазол-5-иламино)-6-(трет-бутилсульфонил)хиназолин-7-ил)окси)пропан-1 -ол, ^(6-(трет-бутилсульфонил)-7-(циклогексилметокси)хиназолин-4-ил)бензо[б]тиазол-5-амин,
    3 -((4-(бензо [б]тиазол-5-иламино)-6-(трет-бутилсульфонил)хиназолин-7-ил)окси)пропан-1 -ол, ^(6-(трет-бутилсульфонил)-7-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)окси)хиназолин-4-ил)бензо[б]тиазол-5амин, ^(6-(трет-бутилсульфонил)-7-(2-хлорэтокси)хиназолин-4-ил)бензо[б]тиазол-5-амин,
    4-(бензо[б]тиазол-5-иламино)-6-(трет-бутилтио)хиназолин-7-ол, ^(6-(трет-бутилтио)-7-изопропоксихиназолин-4-ил)бензо[б]тиазол-5-амин, ^(6-(трет-бутилсульфонил)-7-изопропоксихиназолин-4-ил)бензо[б]тиазол-5-амин, этил-2-((4-(бензо[б]тиазол-5-иламино)-6-(трет-бутилсульфонил)хиназолин-7-ил)окси)-2метилпропаноат,
    2-((4-(бензо[б]тиазол-5-иламино)-6-(трет-бутилсульфонил)хиназолин-7-ил)окси)-2-метилпропан-1ол, ^1,3-бензотиазол-5 -ил-6-[( 1,1 -диметилэтил)сульфонил] -7 -этенил-4-хиназолинамин, ^1,3-бензотиазол-5 -ил-6-[( 1,1 -диметилэтил)сульфонил] -7 -этил-4-хиназолинамин, ^(6-(трет-бутилсульфонил)-7-хлорхиназолин-4-ил)бензо[б]тиазол-5-амин, 6-(трет-бутилсульфонил)-7-хлор-^(4,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)хиназолин-4-амин,
    6-[(1,1 -диметилэтил)сульфонил] ^-(5-фтор-1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-3 -ил)-7-(метилокси)-4хиназолинамин,
    6-(трет-бутилсульфонил)-^(4,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)-7-метоксихиназолин-4-амин, или его соль.
  14. 14. Соединение, которое представляет собой
    2-((4-((4,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)амино)-7-метоксихиназолин-6-ил)сульфонил)этанол, (К)-1-((4-(бензо[й]тиазол-5-иламино)-6-(трет-бутилсульфонил)хиназолин-7-ил)окси)пропан-2-ол, ^(6-(трет-бутилсульфонил)-7-пропоксихиназолин-4-ил)бензо[б]тиазол-5-амин, ^(6-(трет-бутилсульфонил)-7-(2-(метилтио)этокси)хиназолин-4-ил)бензо[б]тиазол-5-амин, ^(7-(2-бромэтокси)-6-(трет-бутилсульфонил)хиназолин-4-ил)бензо[й]тиазол-5-амин,
    6-(трет-бутилсульфонил)-7-метокси-^(3-метил-1Н-индазол-6-ил)хиназолин-4-амин,
    6-(трет-бутилсульфонил)-^(1Н-индазол-6-ил)-7-метоксихиназолин-4-амин, (Е)-3 -(4-(бензо [б]тиазол-5 -иламино)-6-(трет-бутилсульфонил)хиназолин-7 -ил)проп-2-ен-1 -ол,
    2-((4-(бензо[б]тиазол-5-иламино)-7-метоксихиназолин-6-ил)сульфонил)этанол, (К)-метил-2-((4-(бензо[б]тиазол-5-иламино)-6-(трет-бутилсульфонил)хиназолин-7-ил)окси)пропаноат, (8)-метил-2-((4-(бензо[б]тиазол-5-иламино)-6-(трет-бутилсульфонил)хиназолин-7-ил)окси)пропаноат, метил-2-((4-(бензо[й]тиазол-5-иламино)-6-(трет-бутилсульфонил)хиназолин-7-ил)окси)пропаноат, (К)-2-((4-(бензо[й]тиазол-5-иламино)-6-(трет-бутилсульфонил)хиназолин-7-ил)окси)пропан-1-ол, (8)-2-((4-(бензо[б]тиазол-5-иламино)-6-(трет-бутилсульфонил)хиназолин-7-ил)окси)пропан-1-ол, 2-((4-(бензо [б]тиазол-5-иламино)-6-(трет-бутилсульфонил)хиназолин-7-ил)окси)пропан-1 -ол,
    - 51 025436 ^(6-(трет-бутилсульфинил)-7-метоксихиназолин-4-ил)бензо[а]тиазол-5-амин,
    2-((4-(бензо[й]тиазол-5-иламино)-6-(трет-бутилсульфонил)хиназолин-7-ил)окси)ацетамид,
    2-((4-(бензо[й]тиазол-5-иламино)-6-(трет-бутилсульфонил)хиназолин-7-ил)окси)уксусная кислота, ^(6-(трет-бутилсульфонил)-7-(2-(метилсульфонил)этокси)хиназолин-4-ил)бензо[а]тиазол-5-амин, ^(6-(трет-бутилсульфонил)-7-(2-(изопропилсульфонил)этокси)хиназолин-4-ил)бензо[а]тиазол-5амин, (Е)-метил-3-((4-(бензо[й]тиазол-5-иламино)-6-(трет-бутилсульфонил)хиназолин-7-ил)окси)акрилат, (Е)-3-((4-(бензо[й]тиазол-5-иламино)-6-(трет-бутилсульфонил)хиназолин-7-ил)окси)акриламид, (Е)-3-((4-(бензо[й]тиазол-5-иламино)-6-(трет-бутилсульфонил)хиназолин-7-ил)окси)акриловую кислоту, ^(6-(трет-бутилсульфонил)-7-(винилокси)хиназолин-4-ил)бензо[а]тиазол-5-амин,
    4-(бензо[а]тиазол-5-иламино)-7-метокси-^^диметилхиназолин-6-сульфонамид,
    4-(бензо[й]тиазол-5-иламино)-^изопропил-7-метоксихиназолин-6-сульфонамид,
    N-(7-метокси-6-(пирролидин-1 -илсульфонил)хиназолин-4-ил)бензо [й]тиазол-5-амин, ^(7-метокси-6-(морфолиносульфонил)хиназолин-4-ил)бензо[й]тиазол-5-амин,
    4-(бензо[а]тиазол-5-иламино)-^(2-гидроксиэтил)-7-метоксихиназолин-6-сульфонамид,
    4-(бензо[а]тиазол-5-иламино)-7-метокси^-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)хиназолин-6-сульфонамид,
    4-(бензо[й]тиазол-5-иламино)-^(2-гидрокси-2-метилпропил)-7-метоксихиназолин-6-сульфонамид,
    1-((4-(бензо[й]тиазол-5-иламино)-7-метоксихиназолин-6-ил)сульфонил)пирролидин-3-ол,
    4-(бензо[а]тиазол-5-иламино)-^(2-гидроксипропил)-7-метоксихиназолин-6-сульфонамид,
    4-(бензо[а]тиазол-5-иламино)-7-метокси^-(2-метоксиэтил)хиназолин-6-сульфонамид,
    4-(бензо[а]тиазол-5-иламино)-7-метокси^-(оксетан-3-ил)хиназолин-6-сульфонамид,
    4-(бензо[й]тиазол-5-иламино)-^(2-(диметиламино)этил)-7-метоксихиназолин-6-сульфонамид,
    1-((4-(бензо[й]тиазол-5-иламино)-7-метоксихиназолин-6-ил)сульфонил)пирролидин-2-карбоновая кислота,
    1-(4-((4-(бензо[й]тиазол-5-иламино)-7-метоксихиназолин-6-ил)сульфонил)пиперазин-1-ил)этанон, ^(2-(1Н-тетразол-5-ил)этил)-4-(бензо[а]тиазол-5-иламино)-7-метоксихиназолин-6-сульфонамид,
    4-(бензо[а]тиазол-5-иламино)-7-метокси^-((тетрагигро-2Н-пиран-4-ил)метил)хиназолин-6сульфонамид или его соль.
  15. 15. Соединение, которое представляет собой 2-((4-(бензо[й]тиазол-5-иламино)-6-(третбутилсульфонил)хиназолин-7-ил)окси)этанол или его соль.
  16. 16. Соединение или соль по любому из пп.1-15, где соль представляет собой фармацевтически приемлемую соль указанного соединения.
  17. 17. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение или его фармацевтически приемлемую соль по п.16 и один или несколько фармацевтически приемлемых наполнителей.
  18. 18. Фармацевтическая композиция по п.16, которая дополнительно содержит одно или более дополнительных фармацевтически активных соединений, выбранных из группы, состоящей из кортикостероидов, таких как Дельтазон® (преднизон); анти-ΤΝΡ средств, таких как Энбрел® (этанерцепт), Хумира® (адалимумаб), Ремикейд® (инфликсимаб) и Симпони® (голимумаб); противовоспалительных биопрепаратов, таких как Актерма® (анти-1Ь6К тАЬ) и Ритуксимаб® (анти-СЭ20 тАЬ); 5-А8А (месаламин); сульфасалазина и метотрексата.
  19. 19. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по п.16 при лечении заболевания, опосредованного ингибированием К1Р2 киназы.
  20. 20. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по п.16 при производстве лекарственного средства для лечения заболевания, опосредованного ингибированием К1Р2 киназы.
  21. 21. Применение по п.19 или 20, где заболевание, опосредованное ингибированием К1Р2 киназы, выбирают из увеита, синдрома ассоциированной с интерлейкин-1-конвертирующим ферментом лихорадки, дерматита, острого повреждения легкого, сахарного диабета 2 типа, артрита, ревматоидного артрита, воспалительного нарушения кишечника, язвенного колита, болезни Крона, воспалительного заболевания кишечника с ранним началом и внекишечного воспалительного заболевания кишечника, профилактики ишемического реперфузионного повреждения в трансплантате паренхиматозного органа, неалкогольного стеатогепатита, алкогольного стеатогепатита, аутоиммунного гепатита, бронхиальной астмы, реакции трансплантат против хозяина, системной красной волчанки, рассеянного склероза, саркоидоза, синдрома Блау/саркоидоза с ранним началом, гранулематоза Вегенера и интерстициальной болезни легких.
EA201490474A 2011-08-18 2012-08-17 Аминохиназолины в качестве ингибиторов киназ EA025436B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161524925P 2011-08-18 2011-08-18
PCT/US2012/051247 WO2013025958A1 (en) 2011-08-18 2012-08-17 Amino quinazolines as kinase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201490474A1 EA201490474A1 (ru) 2014-11-28
EA025436B1 true EA025436B1 (ru) 2016-12-30

Family

ID=47715493

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201490474A EA025436B1 (ru) 2011-08-18 2012-08-17 Аминохиназолины в качестве ингибиторов киназ

Country Status (21)

Country Link
US (4) US9604938B2 (ru)
EP (1) EP2744501B1 (ru)
JP (1) JP6090801B2 (ru)
KR (1) KR20140054246A (ru)
CN (1) CN103874495B (ru)
AU (1) AU2012296411B2 (ru)
BR (1) BR112014003693A2 (ru)
CA (1) CA2845630C (ru)
CL (1) CL2014000398A1 (ru)
CO (1) CO6880068A2 (ru)
CR (1) CR20140079A (ru)
DO (1) DOP2014000033A (ru)
EA (1) EA025436B1 (ru)
ES (1) ES2615749T3 (ru)
IL (1) IL230902A0 (ru)
MA (1) MA35434B1 (ru)
MX (1) MX2014001879A (ru)
PE (1) PE20141408A1 (ru)
SG (1) SG2014009526A (ru)
TW (1) TWI547494B (ru)
WO (1) WO2013025958A1 (ru)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112013022307A2 (pt) 2011-03-04 2020-09-24 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited aminoquinolinas como inibidores de quinase
TWI547494B (zh) 2011-08-18 2016-09-01 葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 作為激酶抑制劑之胺基喹唑啉類
TWI592417B (zh) 2012-09-13 2017-07-21 葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 胺基喹唑啉激酶抑制劑之前藥
AR092530A1 (es) 2012-09-13 2015-04-22 Glaxosmithkline Llc Compuesto de amino-quinolina, composicion farmaceutica que lo comprende y uso de dicho compuesto para la preparacion de un medicamento
RU2662810C2 (ru) * 2013-02-21 2018-07-31 Глэксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед Хиназолины в качестве ингибиторов киназы
EA201591773A1 (ru) * 2013-03-15 2016-01-29 Онкодизайн С.А. Макроциклические ингибиторы rip2-киназы
EA032872B1 (ru) * 2014-09-17 2019-07-31 Онкодизайн С.А. Макроциклические ингибиторы rip2-киназы
GB201506872D0 (en) 2015-04-22 2015-06-03 Ge Oil & Gas Uk Ltd Novel compounds
TWI730959B (zh) 2015-05-19 2021-06-21 英商葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 作為激酶抑制劑之雜環醯胺
GB201516243D0 (en) 2015-09-14 2015-10-28 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
JP2019514878A (ja) * 2016-04-20 2019-06-06 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｒｉｐｋ２阻害剤を含むコンジュゲート
KR102628073B1 (ko) 2017-01-10 2024-01-22 바이엘 악티엔게젤샤프트 해충 방제제로서의 헤테로사이클 유도체
UY37556A (es) 2017-01-10 2018-07-31 Bayer Ag Derivados heterocíclicos como pesticidas
CN112638905A (zh) * 2018-08-28 2021-04-09 南京明德新药研发有限公司 作为rip2激酶抑制剂的喹唑啉类衍生物
WO2020094613A1 (en) 2018-11-06 2020-05-14 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Nod2 inhibitors for the treatment of hereditary periodic fevers
JP7124266B2 (ja) 2020-05-28 2022-08-24 幸水 深谷 柑橘類果実製造方法および柑橘類果実
EP4175961A1 (de) 2020-07-02 2023-05-10 Bayer Aktiengesellschaft Heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
WO2024059169A1 (en) * 2022-09-14 2024-03-21 Blueprint Medicines Corporation Egfr inhibitors

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6589758B1 (en) * 2000-05-19 2003-07-08 Amgen Inc. Crystal of a kinase-ligand complex and methods of use

Family Cites Families (89)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4916135A (en) 1989-05-08 1990-04-10 Hoechst Roussel Pharmaceuticals Inc. N-heteroaryl-4-quinolinamines
US5710158A (en) 1991-05-10 1998-01-20 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Aryl and heteroaryl quinazoline compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
PT100905A (pt) 1991-09-30 1994-02-28 Eisai Co Ltd Compostos heterociclicos azotados biciclicos contendo aneis de benzeno, ciclo-hexano ou piridina e de pirimidina, piridina ou imidazol substituidos e composicoes farmaceuticas que os contem
AU661533B2 (en) 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
JP2994165B2 (ja) * 1992-06-26 1999-12-27 ゼネカ・リミテッド キナゾリン誘導体、その製造法および該キナゾリン誘導体を含有する抗癌作用を得るための医薬調剤
GB9510757D0 (en) 1994-09-19 1995-07-19 Wellcome Found Therapeuticaly active compounds
US5747498A (en) 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
US6046206A (en) 1995-06-07 2000-04-04 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having a precancerous lesions with amide quinazoline derivatives
AR007857A1 (es) 1996-07-13 1999-11-24 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos fusionados como inhibidores de proteina tirosina quinasa, sus metodos de preparacion, intermediarios uso en medicina ycomposiciones farmaceuticas que los contienen.
AU3969697A (en) 1996-08-01 1998-02-25 Dow Agrosciences Llc Quinolinium derivatives having fungicidal activity
IL128994A (en) 1996-09-25 2004-12-15 Zeneca Ltd History of quinoline and naphthyridine and their salts, processes for their preparation, pharmaceutical preparations containing them and their use as medicines
UA73073C2 (ru) 1997-04-03 2005-06-15 Уайт Холдінгз Корпорейшн Замещенные 3-циан хинолины
RS49779B (sr) 1998-01-12 2008-06-05 Glaxo Group Limited, Biciklična heteroaromatična jedinjenja kao inhibitori protein tirozin kinaze
CN1158266C (zh) 1998-10-01 2004-07-21 阿斯特拉曾尼卡有限公司 化合物
GB2345486A (en) 1999-01-11 2000-07-12 Glaxo Group Ltd Heteroaromatic protein tyrosine kinase inhibitors
WO2001021596A1 (en) 1999-09-21 2001-03-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives and their use as pharmaceuticals
EP1294709A2 (en) 2000-01-28 2003-03-26 AstraZeneca AB Quinoline derivatives and their use as aurora 2 kinase inhibitors
CA2400447C (en) 2000-02-17 2008-04-22 Amgen Inc. Kinase inhibitors
US6521618B2 (en) 2000-03-28 2003-02-18 Wyeth 3-cyanoquinolines, 3-cyano-1,6-naphthyridines, and 3-cyano-1,7-naphthyridines as protein kinase inhibitors
WO2002012226A1 (en) 2000-08-09 2002-02-14 Astrazeneca Ab Quinoline derivatives having vegf inhibiting activity
GB0025782D0 (en) 2000-10-20 2000-12-06 Pfizer Ltd Use of inhibitors
US6548508B2 (en) 2000-10-20 2003-04-15 Pfizer, Inc. Use of PDE V inhibitors for improved fecundity in mammals
GB0104422D0 (en) 2001-02-22 2001-04-11 Glaxo Group Ltd Quinoline derivative
TWI336328B (en) 2001-03-23 2011-01-21 Bayer Healthcare Llc Rho-kinase inhibitors
HN2002000067A (es) 2001-03-23 2003-10-24 Bayer Healthcare Llc Inhibidores de la rho - quinasa.
SE0101675D0 (sv) 2001-05-11 2001-05-11 Astrazeneca Ab Novel composition
US7115617B2 (en) 2001-08-22 2006-10-03 Amgen Inc. Amino-substituted pyrimidinyl derivatives and methods of use
WO2003026666A1 (en) 2001-09-26 2003-04-03 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2-phenylamino-4- (5-pyrazolylamino)-pyrimidine derivatives as kinase inhibitors, in particular, as src kinase inhibitors
PL211694B1 (pl) 2001-12-24 2012-06-29 Astrazeneca Ab Podstawiona pochodna chinazoliny, jej zastosowania oraz jej kompozycja farmaceutyczna
US7645878B2 (en) 2002-03-22 2010-01-12 Bayer Healthcare Llc Process for preparing quinazoline Rho-kinase inhibitors and intermediates thereof
TWI275390B (en) 2002-04-30 2007-03-11 Wyeth Corp Process for the preparation of 7-substituted-3- quinolinecarbonitriles
AU2003255482A1 (en) * 2002-10-02 2004-04-23 Merck Patent Gmbh Use of 4 amino-quinazolines as anti cancer agents
US7262200B2 (en) 2002-10-25 2007-08-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indazolinone compositions useful as kinase inhibitors
US20040122161A1 (en) 2002-12-21 2004-06-24 Paul Charles W. Hot melt adhesive based on acrylic block copolymers
MY136174A (en) 2002-12-24 2008-08-29 Astrazeneca Ab Phosphonooxy quinazoline derivatives and their pharmaceutical use
TWI328009B (en) 2003-05-21 2010-08-01 Glaxo Group Ltd Quinoline derivatives as phosphodiesterase inhibitors
MXPA05012839A (es) 2003-05-27 2006-05-17 Pfizer Prod Inc Quinazolinas y pirido[3,4-d] pirimidinas como inhibidores de receptores tirosina quinasa.
WO2005003100A2 (en) 2003-07-03 2005-01-13 Myriad Genetics, Inc. 4-arylamino-quinazolines as activators of caspases and inducers of apoptosis
SI1667991T1 (sl) 2003-09-16 2008-10-31 Astrazeneca Ab Kinazolinski derivati kot inhibitorji tirozin kinaze
CA2537812C (en) 2003-09-26 2013-01-22 Exelixis, Inc. C-met modulators and method of use
SG141459A1 (en) 2003-12-23 2008-04-28 Pfizer Novel quinoline derivatives
AU2005223610B2 (en) 2004-03-23 2008-05-29 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted quinazoline or pyridopyrimidine derivative
WO2005115145A2 (en) 2004-05-20 2005-12-08 Wyeth Quinone substituted quinazoline and quinoline kinase inhibitors
CN1980658A (zh) 2004-05-27 2007-06-13 沃泰克斯药物股份有限公司 治疗自身炎性疾病的ice抑制剂
EP1781293A1 (en) 2004-06-04 2007-05-09 Amphora Discovery Corporation Quinoline- and isoquinoline-based compounds exhibiting atp-utilizing enzyme inhibitory activity, and compositions, and uses thereof
FR2873695A1 (fr) 2004-07-30 2006-02-03 Palumed Sa Molecules hybrides qa ou q est une aminoquinoleine et a est un antibiotique ou un inhibiteur de resistance), leur synthese et leurs utilisations en tant qu'agent antibacterien
ATE445617T1 (de) 2004-12-22 2009-10-15 Bayer Schering Pharma Ag Chinolinderivat, dessen verwendung, herstellung und dieses enthaltendes arzneimittel
US8258145B2 (en) 2005-01-03 2012-09-04 Myrexis, Inc. Method of treating brain cancer
WO2006108059A1 (en) 2005-04-06 2006-10-12 Exelixis, Inc. C-met modulators and methods of use
JO2787B1 (en) 2005-04-27 2014-03-15 امجين إنك, Alternative amide derivatives and methods of use
EP1746096A1 (en) 2005-07-15 2007-01-24 4Sc Ag 2-Arylbenzothiazole analogues and uses thereof in the treatment of cancer
ITMI20052008A1 (it) 2005-10-21 2007-04-22 Ctg Pharma S R L Nuovi antimalarici derivati della 4-aminochinolina
FR2902100A1 (fr) 2006-06-13 2007-12-14 Sanofi Aventis Sa Molecules duales contenant un derive peroxydique, leur synthese et leurs applications en therapeutique
US7511063B2 (en) 2006-08-16 2009-03-31 Schering Corporation High affinity quinoline-based kinase ligands
JP2008063278A (ja) 2006-09-07 2008-03-21 Fujifilm Finechemicals Co Ltd １−ピリジン−４−イル−インドール類の製造方法
CN101535279B (zh) 2006-09-11 2015-05-20 柯瑞斯公司 含锌结合基的喹唑啉基egfr抑制剂
US7977347B2 (en) 2006-09-11 2011-07-12 Curis, Inc. Quinazoline based EGFR inhibitors
EP2061772A4 (en) 2006-09-11 2011-06-29 Curis Inc MULTIFUNCTIONAL SMALL MOLECULES AS PROLIFERATION-ACTIVE ACTIVE SUBSTANCES
TW200829555A (en) 2006-11-10 2008-07-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US8163923B2 (en) 2007-03-14 2012-04-24 Advenchen Laboratories, Llc Spiro substituted compounds as angiogenesis inhibitors
US8148532B2 (en) 2007-03-14 2012-04-03 Guoqing Paul Chen Spiro substituted compounds as angiogenesis inhibitors
US20080234267A1 (en) 2007-03-20 2008-09-25 Karen Elizabeth Lackey Compounds and Methods of Treatment
WO2008119771A2 (en) 2007-03-30 2008-10-09 Clanotech Ab Quinoline-s-carboxylic acid derivatives as tyrosine kinase inhibitors
KR20100015886A (ko) 2007-04-23 2010-02-12 사노피-아벤티스 Ｐ2ｙ12 길항제로서의 퀴놀린-카복스아미드 유도체
PE20090717A1 (es) 2007-05-18 2009-07-18 Smithkline Beecham Corp Derivados de quinolina como inhibidores de la pi3 quinasa
EP3002009B1 (en) 2007-06-01 2021-07-07 Wyeth LLC Treatment of imatinib resistant chronic myelogenous leukemia having the mutaton 1457t>c in the bcrabl gene using the compound bosutinib
CN101362719B (zh) 2007-08-06 2012-04-18 北京师范大学 喹啉类衍生物以及包含其的组合物
US7939546B2 (en) 2007-10-12 2011-05-10 Supergen, Inc. Quinoline derivatives for modulating DNA methylation
US7790746B2 (en) 2007-10-12 2010-09-07 Supergen, Inc. Quinoline derivatives for modulating DNA methylation
US9028693B2 (en) 2007-12-07 2015-05-12 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Apparatus for countercurrent chromatography
EP2072502A1 (de) * 2007-12-20 2009-06-24 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Sulfoximid-substituierte Chinolin- und Chinazolinderivate als Kinase-Inhibitoren
GB0801416D0 (en) 2008-01-25 2008-03-05 Piramed Ltd Pharmaceutical compounds
BRPI0906099A2 (pt) * 2008-03-06 2015-07-21 Genentech Inc "método de tratamento do câncer em um indivíduo"
CN102216331A (zh) * 2008-10-17 2011-10-12 霍夫曼-拉罗奇有限公司 治疗方法
DE102008062566A1 (de) 2008-12-16 2010-06-17 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Aminosäureester-Prodrugs und ihre Verwendung
PH12012500097A1 (en) 2009-07-21 2011-01-27 Shanghai Inst Organic Chem Potent small molecule inhibitors of autophagy, and methods of use thereof
WO2011112588A2 (en) 2010-03-08 2011-09-15 Case Western Reserve University Compositions and methods for treating inflammatory disorders
EP2552211A4 (en) 2010-03-26 2013-10-23 Glaxo Group Ltd INDAZOLYL-PYRIMIDINE AS KINASEHEMMER
JP2013523658A (ja) 2010-03-26 2013-06-17 グラクソ グループ リミテッド キナーゼ阻害剤としてのピラゾリル‐ピリミジン
JP2013523766A (ja) 2010-03-31 2013-06-17 グラクソ グループ リミテッド キナーゼ阻害剤としてのイミダゾリル‐イミダゾール
US20130053375A1 (en) 2010-05-07 2013-02-28 Glaxo Group Limited Amino-quinolines as kinase inhibitors
UY33549A (es) 2010-08-10 2012-01-31 Glaxo Group Ltd Quinolil aminas como agentes inhibidores de las quinasas
US8609672B2 (en) 2010-08-27 2013-12-17 University Of The Pacific Piperazinylpyrimidine analogues as protein kinase inhibitors
RU2568258C2 (ru) 2011-02-28 2015-11-20 Саншайн Лейк Фарма Ко., Лтд Замещенные соединения хинолина и способы их использования
BR112013022307A2 (pt) 2011-03-04 2020-09-24 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited aminoquinolinas como inibidores de quinase
TWI547494B (zh) * 2011-08-18 2016-09-01 葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 作為激酶抑制劑之胺基喹唑啉類
TWI592417B (zh) 2012-09-13 2017-07-21 葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 胺基喹唑啉激酶抑制劑之前藥
AR092530A1 (es) 2012-09-13 2015-04-22 Glaxosmithkline Llc Compuesto de amino-quinolina, composicion farmaceutica que lo comprende y uso de dicho compuesto para la preparacion de un medicamento
RU2662810C2 (ru) 2013-02-21 2018-07-31 Глэксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед Хиназолины в качестве ингибиторов киназы

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6589758B1 (en) * 2000-05-19 2003-07-08 Amgen Inc. Crystal of a kinase-ligand complex and methods of use

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MANON et al. Solution Structure of NOD1 CARD and Mutational Analysis of its Interaction with the CARD of Downstream Kinase RICK in Journal of Molecular Biology, 2007, vol 365, p 160-174, pg 160, abstract, pg 166, figure 5 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN103874495A (zh) 2014-06-18
BR112014003693A2 (pt) 2017-03-07
AU2012296411B2 (en) 2017-02-16
IL230902A0 (en) 2014-03-31
CN103874495B (zh) 2016-04-20
AU2012296411A1 (en) 2014-03-06
NZ621314A (en) 2016-02-26
TWI547494B (zh) 2016-09-01
US20190194145A1 (en) 2019-06-27
MX2014001879A (es) 2014-05-30
CL2014000398A1 (es) 2014-08-01
MA35434B1 (fr) 2014-09-01
US9994529B2 (en) 2018-06-12
WO2013025958A1 (en) 2013-02-21
JP2014525937A (ja) 2014-10-02
TW201321377A (zh) 2013-06-01
CA2845630C (en) 2019-05-21
EP2744501A4 (en) 2015-03-18
US20180258056A1 (en) 2018-09-13
EP2744501A1 (en) 2014-06-25
SG2014009526A (en) 2014-05-29
US20140206688A1 (en) 2014-07-24
EP2744501B1 (en) 2016-11-30
KR20140054246A (ko) 2014-05-08
US10717711B2 (en) 2020-07-21
CA2845630A1 (en) 2013-02-21
CR20140079A (es) 2014-06-25
CO6880068A2 (es) 2014-02-28
DOP2014000033A (es) 2014-06-01
EA201490474A1 (ru) 2014-11-28
US20170152233A1 (en) 2017-06-01
JP6090801B2 (ja) 2017-03-08
PE20141408A1 (es) 2014-10-29
ES2615749T3 (es) 2017-06-08
US9604938B2 (en) 2017-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA025436B1 (ru) Аминохиназолины в качестве ингибиторов киназ
US10220030B2 (en) Amino-quinolines as kinase inhibitors
ES2868355T3 (es) Inhibidores del bromodominio
ES2753386T3 (es) Derivados de 2-hidroxi-1-{4-[(4-fenil)fenil]carbonil}piperazin-1-il}etano-1-ona y compuestos relacionados como inhibidores de sintasa de ácido graso (FASN) para el tratamiento del cáncer
EP2603218B1 (en) Quinolyl amines as kinase inhibitors
ES2713172T3 (es) Amino-quinolinas como inhibidores de quinasa
EP2401267A1 (en) Jak kinase modulating quinazoline derivatives and methods of use thereof
JP6554538B2 (ja) 未分化リンパ腫キナーゼの多環状阻害剤
ES2905985T3 (es) Compuesto de oxazino-quinazolina y de tipo oxazino-quinazolina, método de preparación y usos de los mismos
WO2015146928A1 (ja) 複素環化合物
NZ621314B2 (en) Amino quinazolines as kinase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU