KR101327323B1 - 옥사졸 하이드록삼산 유도체 및 이들의 용도 - Google Patents

옥사졸 하이드록삼산 유도체 및 이들의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR101327323B1
KR101327323B1 KR1020060002814A KR20060002814A KR101327323B1 KR 101327323 B1 KR101327323 B1 KR 101327323B1 KR 1020060002814 A KR1020060002814 A KR 1020060002814A KR 20060002814 A KR20060002814 A KR 20060002814A KR 101327323 B1 KR101327323 B1 KR 101327323B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
phenyl
oxazol
heptanoic acid
compound
acid hydroxyamide
Prior art date
Application number
KR1020060002814A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20060083137A (ko
Inventor
조정우
임상철
맹철영
황선관
배성진
김은애
Original Assignee
에스케이바이오팜 주식회사
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 에스케이바이오팜 주식회사 filed Critical 에스케이바이오팜 주식회사
Priority to ES06715718T priority Critical patent/ES2394461T3/es
Priority to EP06715718A priority patent/EP1841747B1/en
Priority to US11/795,303 priority patent/US8039634B2/en
Priority to JP2007551199A priority patent/JP5278653B2/ja
Priority to PCT/KR2006/000140 priority patent/WO2006075888A1/en
Publication of KR20060083137A publication Critical patent/KR20060083137A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101327323B1 publication Critical patent/KR101327323B1/ko

Links

Images

Classifications

    • E—FIXED CONSTRUCTIONS
    • E02—HYDRAULIC ENGINEERING; FOUNDATIONS; SOIL SHIFTING
    • E02B—HYDRAULIC ENGINEERING
    • E02B7/00—Barrages or weirs; Layout, construction, methods of, or devices for, making same
    • E02B7/20—Movable barrages; Lock or dry-dock gates
    • E02B7/26—Vertical-lift gates
    • E02B7/36—Elevating mechanisms for vertical-lift gates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Structural Engineering (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)

Abstract

본 발명은 히스톤 디아세틸라제의 억제제로서 다음 화학식 1로 표시되는 옥사졸 하이드록삼산 유도체 및 이의 약제학적으로 유용한 염에 관한 것이다. 본 발명에 따라 제조되는 옥사졸 하이드록삼산 유도체 및 이의 약제학적으로 유용한 염은 히스톤 디아세틸라제에 의한 각종 암, 염증성 질환 등을 치료 및 예방할 수 있다.
[화학식 1]
Figure 112006001749764-pat00001
(상기 식에서, (I) R1은 알킬 그룹(-SAC)이거나, 알릴을 포함하는 이중결합이 치환된 알킬, 사이클로알킬(-SCAC), 아릴(-Ar), 또는 아릴로 치환된 알킬(-SAC-Ar)를 나타내며, 바람직하게는 아릴(-Ar)을 나타내며, (II) R2는 알킬 그룹(-SAC)이거나, 알릴을 포함하는 이중결합이 치환된 알킬, 사이클로알킬(-SCAC), 아릴(-Ar), 또는 아릴로 치환된 알킬(-SAC-Ar)를 나타내며, 바람직하게는 아릴(-Ar)을 나타내며, (III) n은 4 내지 8의 정수이며, (IV) X는 하이드록시, 아미노, 알킬 그룹(-SAC)이거나, 알릴을 포함하는 이중결합이 치환된 알킬, 사이클로알킬(-SCAC), 아릴(-Ar), 또는 아릴로 치환된 알킬(-SAC-Ar)를 나타내며, 바람직하게는 하이드록시를 나타낸다.)
옥사졸 하이드록삼산, 히스톤 디아세틸라제, HDAC

Description

옥사졸 하이드록삼산 유도체 및 이들의 용도{Oxazole Hydroxamic Acid Derivatives and Use Thereof}
도 1은 실험예 3에 따른 히스톤 H3 및 H4 항체의 웨스턴 블랏 시험 결과를 나타내는 것이다.
도 2는 실험예 5에 따른 본 발명의 옥사졸 하이드록삼산 유도체와 방사선을 동시에 처리한 경우 암세포의 세포사멸 향상효과를 나타내는 그래프이다.
도 3은 실험예 5에 따른 본 발명의 옥사졸 하이드록삼산 유도체와 방사선을 동시에 처리한 경우 암세포의 집단 형성능 억제 향상을 나타내는 그래프이다.
본 발명은 히스톤 디아세틸라제의 억제에 유용한 옥사졸 유도체에 관한 것이며, 보다 상세하게 히스톤 디아세틸라제의 억제에 유용한 옥사졸 하이드록삼산 유도체 및 이의 용도에 관한 것이다.
히스톤은 진핵세포의 핵내 DNA와 결합하고 있는 염기성 단백질로 히스톤의 각 분자 중 특정위치의 라이신 잔기에서 가역적인 아세틸화가 일어난다. 이러한 히스톤의 아세틸화 반응은 크로마틴(염색질)의 고차구조 형성에 관여하여 비히스톤 단백질과 함께 유전자의 정보 발현 조절에 관여하는 것으로 생각된다.
전사의 조절은 세포의 분화 및 증식 그리고 사멸에 있어서 중요한 요인이며, 이러한 공정들은 뉴클레오솜 히스톤의 아세틸화 정도에 의해 조절된다. 히스톤 디아세틸라제 (Histone Deacetylase; 이하, HDAC 라 함) 및 히스톤 전이효소 (Histone Acetyltransferase; 이하 HAT 라 함)는 상기 히스톤의 아세틸화와 관련되며 이 때 히스톤은 유전자 발현을 조절하는 역할을 한다. 특히, 핵과정 중 전사의 조절은 세포 주기의 조절에 중요한 역할을 하며, 이러한 세포 주기의 조절에 이상이 생기는 경우, 암이나 염증과 같은 질병을 일으킬 수 있다.
최근 HDAC 억제제가 여러가지 유형의 암 세포의 성장을 저해하거나 아포토시스 (apoptosis)를 유도하는 사실이 밝혀졌다 [Bandyopadhyay D et al. (2004) Cancer Research, 64, 7706~7710]. 현재 다수의 HDAC 억제제가 혈액성 암 및 고형암의 치료를 목적으로 임상 시험 중에 있으며, 또한 HDAC 억제제가 세포의 증식 및 분화와 관련되어 관절염, 루프스와 같은 자가 면역 및 신경 보호 작용 (Neuroprotective) 및 항염증에도 효과가 있는 것으로 보고 되었다[Spira et al. (2003) Current Opinion in Pharmacology, 3, 338~343, Marks et al. (2001) Nature review cancer, 1, 194~202]. 또한, 최근 발표된 논문에 의하면 HDAC 억제제가 비만이나 당뇨에도 효과가 있을 수 있다는 가능성을 보고하고 있다 [Picard et al. (2004), Nature, 429, 771~776]. 항암 효과에 있어 HDAC 억제제가 chemotherapy나 Radio therapy에 있어 sensitizing agent로서 활용될 수 있으며, 최근에는 HIV와 같은 바이러스에 있어 virus를 induction하는 것을 통한 치료에 사용될 수 있음이 알려져 있다[Cohen J et al.(2005), Science, 12, 999~1000].
본 발명자들은 히스톤 디아세틸라제의 활성을 억제할 수 있는 옥사졸 하이드록삼산 유도체 및 이의 약제학적으로 유용한 염을 합성하고, 이러한 옥사졸 유도체가 항암 활성은 물론 각종 질병의 치료 및 예방에 효과적임을 확인함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 히스톤 디아세틸라제의 활성을 억제할 수 있는 옥사졸 하이드록삼산 유도체 및 이의 약제학적으로 유용한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 히스톤 디아세틸라제 억제제로 유용한 옥사졸 하이드록삼산 유도체 및 이의 약제학적으로 유용한 염의 제조 방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 히스톤 디아세틸라제의 활성을 억제할 수 있는 유효성분의 옥사졸 하이드록삼산 유도체와 약제학적으로 허용가능한 담체가 함유된 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
나아가, 본 발명에 따른 옥사졸 하이드록삼산 유도체가 유효 성분으로 함유된 히스톤 디아세틸라제 억제제로서의 용도를 제공하는 데 그 목적이 있다.
본 발명에 따라서, 다음 화학식 1로 나타내어지는 옥사졸 하이드록삼산 유도체 및 이의 약제학적으로 유용한 염이 제공된다.
[화학식 1]
Figure 112006001749764-pat00002
(상기 식에서, (I) R1은 알킬 그룹(-SAC(saturated carbon))이거나, 알릴(allyl)을 포함하는 이중결합이 치환된 알킬, 사이클로알킬(-SCAC), 아릴(-Ar), 또는 아릴로 치환된 알킬(-SAC-Ar)를 나타내며, 바람직하게는 아릴(-Ar)을 나타낸다.
(II) R2는 알킬 그룹(-SAC)이거나, 알릴을 포함하는 이중결합이 치환된 알킬, 사이클로알킬(-SCAC), 아릴(-Ar), 또는 아릴로 치환된 알킬(-SAC-Ar)를 나타내며, 바람직하게는 아릴(-Ar)을 나타낸다. (III) n은 4 내지 8의 정수이다.
(IV) X는 하이드록시, 아미노, 알킬 그룹(-SAC)이거나, 알릴을 포함하는 이중결합이 치환된 알킬, 사이클로알킬(-SCAC), 아릴(-Ar), 또는 아릴로 치환된 알킬(-SAC-Ar)를 나타내며, 바람직하게는 하이드록시를 나타낸다.)
또한, 본 발명에 따라서, 옥사졸 하이드록삼산 유도체 및 이의 약제학적으로 유용한 염의 제조 방법이 제공된다.
또한, 본 발명에 따라서, 유효성분의 옥사졸 하이드록삼산 유도체와 약제학적으로 허용가능한 담체가 함유된 약제학적 조성물이 제공된다.
또한, 본 발명에 따라서, 옥사졸 하이드록삼산 유도체 및 이의 약제학적으로 유용한 염이 유효성분으로 함유된 히스톤 디아세틸라제 억제제로의 용도가 제공된다.
이하 본 발명을 보다 상세하게 설명하고자 한다.
HDAC은 유전자 발현에 중요한 역할을 하는 히스톤의 아세틸화를 촉매화함으로써 유전자 발현을 조절하는 전사 기작에 중심적인 역할을 담당한다. 따라서 HDAC 억제제라함은 비정상적인 유전자 발현에 의하여 발생되는 질병의 치료 및 예방을 위해 사용될 수 있음을 의미한다. HDAC억제제에 의해 효과적으로 치료 또는 예방될 수 있는 질환으로는, 예를 들어 혈액성 암 및 고형암을 포함한 각종 암, 염증 (inflammation), 당뇨병, 탈라세미아 증후군 (homozygous thalassemia), 경변증 (cirrhosis), 급성 백혈병 (APL), 섬유증 (fibrosis), 기관 이식 거부 (organ transplant rejection), 자가면역질환, 감염성 질환, 치매, 헌팅턴씨 병 (HD) 및 정신 분열증과 같은 중추신경계 질환, 심장 비대증 및 심혈관 재협착증과 같은 심혈관계 질환, 골다공증 (Vega R et al. (2004), Cell, 119, 555~566), 인플루엔자 또는 각종 바이러스 감염과 관련된 증상, 하복통 및 목의 통증, 두통, 치통, 염좌 및 근염, 류마티즘성 관절염을 포함하는 관절염, 퇴행성 관절 질환, 통풍 및 강직성 척추염, 건염, 건선 등의 질환을 포함한다.
이러한 질병 특히, 암이나 염증등의 치료 및 예방에 효과적인, 히스톤 디아세틸라제의 억제제로서 유용한 옥사졸 하이드록삼산 유도체 및 이의 약제학적으로 유용한 염이 본 발명에 따라 제공되며, 이는 다음 화학식 1로 나타내어진다
[화학식 1]
Figure 112006001749764-pat00003
(상기 식에서, (I) R1은 알킬 그룹(-SAC)이거나, 알릴을 포함하는 이중결합이 치환된 알킬, 사이클로알킬(-SCAC), 아릴(-Ar), 또는 아릴로 치환된 알킬(-SAC-Ar)를 나타내며, 바람직하게는 아릴(-Ar)을 나타낸다.
(II) R2는 알킬 그룹(-SAC)이거나, 알릴을 포함하는 이중결합이 치환된 알킬, 사이클로알킬(-SCAC), 아릴(-Ar), 또는 아릴로 치환된 알킬(-SAC-Ar)를 나타내며, 바람직하게는 아릴(-Ar)을 나타낸다. (III) n은 4 내지 8의 정수이다.
(IV) X는 하이드록시, 아미노, 알킬 그룹(-SAC)이거나, 알릴을 포함하는 이중결합이 치환된 알킬, 사이클로알킬(-SCAC), 아릴(-Ar), 또는 아릴로 치환된 알킬(-SAC-Ar)를 나타내며, 바람직하게는 하이드록시를 나타낸다.)
본 발명에 따른 화합물 1의 치환기 R1 및 R2에서 알킬, 사이클로알킬, 아릴기는 보다 구체적으로 다음과 같이 정의할 수 있다.
a) 알킬(alkyl)기: 탄소수 1～10개로 구성된 선형(linear) 또는 분지형(branched)의 포화 또는 불포화 탄화수소로 이루어진 알킬기를 의미한다.　 여기서, 1이상의 수소가 아실(acyl)기, 아미노(amino)기, 카보알콕시(carboalkoxy), 카복시(carboxy)기, 카복시아미노(carboxyamino)기, 사이아노(cyano)기, 할로(halo), 하이드록시(hydroxy)기, 니트로(nitro)기, 싸이오(thio)기, 알킬(alkyl)기, 사이클로알킬(cycloalkyl)기, 알콕시(alkoxy)기, 아릴옥시(aryloxy)기, 설폭시(sulfoxy)기, 및 구아니도(guanido)기로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 치환체로 순서와 종류에 관계없이 치환 가능한 최대 수까지 치환될 수 있다.　
b) 사이클로알킬(cycloalkyl)기: 포화 또는 부분적으로 불포화된 탄화수소를 포함하는 3~12각형의 고리 구조의 알킬기로서, 0～5개의 산소, 황, 질소 등의 헤테 로 원자(hetero atom)를 포함할 수 있으며,　상기 고리는 3～12각형의 단일 고리(single ring) 또는 융합 고리(fused ring) 화합물이다.　 여기서 1이상의 수소는 아실(acyl)기, 아미노(amino)기, 카보알콕시(carboalkoxy), 카복시(carboxy)기, 카복시아미노(carboxyamino)기, 사이아노(cyano)기, 할로(halo), 하이드록시(hydroxy)기, 니트로(nitro)기, 싸이오(thio)기, 알킬(alkyl)기, 사이클로알킬(cycloalkyl)기, 알콕시(alkoxy)기, 아릴옥시(aryloxy)기, 설폭시(sulfoxy)기, 및 구아니도(guanido)기로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 치환체로 순서와 종류에 관계없이 치환 가능한 최대 수까지 치환될 수 있다.　
상기 사이클로알킬기의 구체적인 예로는 사이클로프로필(cyclopropyl), 사이클로부틸(cyclobutyl), 사이클로펜틸(cyclopentyl), 사이클로헥실(cyclohehexyl), 사이클로헵틸(cycloheptyl), 사이클로옥틸(cyclooctyl), 모폴린일(morpholinyl), 호모모폴린일(homomorpholinyl), 싸이오모폴린일(thiomorpholinyl), 호모싸이오모폴린일(homothiomorpholinyl), 싸이오모폴린일 S-옥사이드(thiomorpholinyl S-oxide), 싸이오모폴린일 S,S-다이옥사이드(thiomorpholinyl S,S-dioxide), 피페리딘일(piperidinyl), 호모피페리딘일(homopiperidinyl), 피페라진일(piperazinyl), 호모피페라진일(homopiperazinyl), 피롤리딘일(pyrrolidinyl), 피롤린일(pyrrolinyl), 테트라하이드로피란일(tetrahydropyranyl), 테트라하이드로퓨란일(tetrahydrofuranyl), 테트라하이드로싸이엔일(tetrahydrothienyl), 옥사졸리딘오일(oxazolidinonyl), 다이하이드로피라졸일(dihydropyrazolyl), 다이하이드로피롤일(dihydropyrrolyl), 다이하이드로피라진일(dihydropyrazinyl), 다이하이드로피리 딘일(dihydropyridinyl), 다이하이드로피리미딘일(dihydropyrimidinyl), 다이하이드로퓨릴(dihydrofuryl), 다이하이드로피라닐(dihydropyranyl) 등을 들 수 있다.
c) 아릴(aryl group)기: 단순 고리형 또는 융합 고리형의 5~15각의 불포화 탄화수소로 이루어진 아로메틱 그룹과 1～5개의 산소, 황, 질소 등의 헤테로 원자(heteroatom)가 포함된 헤테로아로메틱 그룹을 모두 포함한다.　여기서, 1이상의 수소는 아실(acyl)기, 아미노(amino)기, 카보알콕시(carboalkoxy), 카복시(carboxy)기, 카복시아미노(carboxyamino)기, 사이아노(cyano)기, 할로(halo), 하이드록시(hydroxy)기, 니트로(nitro)기, 싸이오(thio)기, 알킬(alkyl)기, 사이클로알킬(cycloalkyl)기, 알콕시(alkoxy)기, 아릴옥시(aryloxy)기, 설폭시(sulfoxy)기, 및 구아니도(guanido)기로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 치환체로 순서와 종류에 관계없이 치환 가능한 최대 수까지 치환될 수 있다.
상기 아릴기의 구체적인 예로서는 페닐(phenyl), 1-나프틸(1-naphtyl), 2-나프틸(2-naphtyl), 피리딘일(pyridinyl), 피리미딘일(pyrimidinyl), 퀴놀린일(quinolinyl), 벤조티에닐(benzothienyl), 인돌릴(indolyl), 피라진일(pyrazinyl), 아이소인돌릴(isoindolyl), 아이소퀴놀릴(isoquinolyl), 퀴나졸린일(qunazolinyl),(quinoxalinyl), 프탈라진일(phthalazinyl), 이미다졸린일(imidazolinyl), 아이속사졸린일(isoxazolyl), 피라졸릴(pyrazolyl), 옥사졸릴(oxazolyl), 싸이아졸릴(thiazolyl), 인돌리진일(indolizinyl), 인다졸릴(indazolyl), 벤조싸이아졸릴(benzothiazolyl), 벤즈이미다졸릴(benzimidazolyl), 벤조퓨라닐(benzofuranyl), 싸이엔일(thienyl), 피롤릴(pyrrolyl), 옥사다이아졸릴 (oxadiazolyl), 싸이아다이아졸릴(thiadiazolyl), 트리아졸릴(triazolyl), 테트라졸릴(tetrazolyl), 옥사졸로피리딘일(oxazolopyridinyl), 이미다조피리딘일(imidazopyridinyl), 아이소싸이아졸릴(isothiazolyl), 시놀린일(cinnolinyl), 카바졸릴(carbazolyl), 아이소크로마닐(isochromanyl), 크로마닐(chromanyl), 테트라히드로아이소퀴놀린일(tetrahydroisoquinolinyl), 아이소인돌린일(isoindolinyl), 아이소벤조테트라하이드로푸라닐(isobenzotetrahydrofuranyl), 아이소벤조테트라하이드로싸이엔일(isobenzotetrahydrothienyl), 아이소벤조싸이엔일(isobenzothienyl), 벤조옥사졸린일(benzoxazolyl), 피리도피리딘일(pyridopyridinyl), 벤조테트라하이드로퓨라닐(benzotetrahydrofuranyl), 벤조테트라하이드로싸이엔일(benzotetrahydrothienyl), 퓨린일(purinyl), 벤조다이옥솔릴(benzodioxolyl), 트라이아진일(triazinyl), 페녹사진일(phenoxazinyl), 페노싸이아진일(phenothiazinyl), 프테리딘일(pteridinyl), 벤조싸이아졸릴(benzothiazolyl), 이미다조피리딘일(imidazopyridinyl), 이미다조싸이아졸릴(imidazothiazolyl), 다이하이드로벤즈아이속사지닐(dihydrobenzisoxazinyl), 벤즈아이속사지닐 (benzisoxazinyl), 벤즈옥사지닐(benzoxazinyl), 다이하이드로벤즈아이소싸이오피라닐(dihydrobenzisothiopyranyl), 벤조피라닐(benzopyranyl), 벤조싸이오피라닐(benzothiopyranyl), 쿠마린일(coumarinyl), 아이소쿠마린일(isocoumarinyl), 크로모닐(chromonyl), 크로마노닐(chromanonyl), 피리딜-N-옥사이드(pyridinyl-N-oxide), 테트라하이드로퀴놀린일-N-옥사이드(tetrahydroquinolinyl-N-oxide), 다이하이드로퀴놀린일(dihydroquinolinyl), 다이 하이드로퀴놀린일(dihydroquinolinonyl), 다이하이드로아이소퀴놀리노닐(dihydroisoquinolinonyl), 다이하이드로쿠마린일(dihydrocoumarinyl), 다이하이드로아이소쿠마린일(dihydroisocoumarinyl), 아이소인돌리논일(isoindolinonyl), 벤조다이옥산일(benzodioxanyl), 벤조옥사졸리논일(benzoxazolinonyl), 피롤릴-N-옥사이드(pyrrolyl-N-oxide), 피리미딘일-N-옥사이드(pyrimidinyl-N-oxide), 피라진일-N-옥사이드(pyrazinyl-N-oxide), 퀴놀린일-N-옥사이드(quinolinyl-N-oxide), 인돌릴-N-옥사이드(indolyl-N-oxide), 인돌린일-N-옥사이드(indolinyl-N-oxide), 피라진일-N-옥사이드(pyrazinyl-N-oxide), 아이소퀴놀릴-N-옥사이드(isoquinolyl-N-oxide), 쿠나조린일-N-옥사이드(qunazolinyl-N-oxide), 퀴녹사린일-N-옥사이드(quinoxalinyl-N-oxide), 프탈라진일-N-옥사이드(phthalazinyl-N-oxide), 이미다졸린일-N-옥사이드(imidazolinyl-N-oxide), 아이속사졸릴-N-옥사이드(isoxazolyl-N-oxide), 옥사졸릴-N-옥사이드(oxazolyl-N-oxide), 싸이아졸릴-N-옥사이드(thiazolyl-N-oxide), 인돌리진일-N-옥사이드(indolizinyl-N-oxide), 인다졸릴-N-옥사이드(indazolyl-N-oxide), 벤조싸이아졸릴-N-옥사이드(benzothiazolyl-N-oxide), 벤지이미다졸릴-N-옥사이드(benzimidazolyl-N-oxide), 피롤릴-N-옥사이드(pyrrolyl-N-oxide), 옥사다이아졸릴-N-옥사이드(oxadiazolyl-N-oxide), 싸이아다이아졸릴-N-옥사이드(thiadiazolyl-N-oxide), 싸이아졸릴-N-옥사이드(triazolyl-N-oxide), 테트라졸릴-N-옥사이드(tetrazolyl-N-oxide) 등을 들 수 있다.
d) 할로(halo): 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 총칭한다.
한편, 본 명세서에서는 설명의 편의를 위하여 다음과 같은 화합물을 약칭하기로 한다.
- N,N-다이메틸폼아마이드(N,N-dimethyl formamide) : DMF
- 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran) : THF
- 트라이에틸아민(triethylamine) : TEA
- 메틸(methyl) : Me
- 에틸(ethyl) : Et
상기 화학식 1에 따른 옥사졸 하이드록삼산 유도체 중, 특히 바람직한 예로는 하기 (1) 내지 (20)의 화합물을 들 수 있다.
(1)7-(5-(4-메톡시-페닐)-4-페닐-옥사졸-2-일)-헵탄산 하이드록시아미드
(2) 7-[5-(2-메톡시-페닐)-4-페닐-옥사졸-2-일]-헵탄산 하이드록시아마이드
(3) 7-[5-(3-메톡시-페닐)-4-페닐-옥사졸-2-일]-헵탄산 하이드록시아마이드
(4) 7-(4,5-다이페닐-옥사졸-2-일)-헵탄산 하이드록시아마이드
(5) 7-[5-(2-플루오로-페닐)-4-페닐-옥사졸-2-일]-헵탄산 하이드록시아마이드
(6) 7-[5-(3-플루오로-페닐)-4-페닐-옥사졸-2-일]-헵탄산 하이드록시아마이드
(7) 7-(4-페닐-5-p-톨릴-옥사졸-2-일)-헵탄산 하이드록시아마이드
(8) 7-[5-(4-에톡시-페닐)-4-페닐-옥사졸-2-일]-헵탄산 하이드록시아마이드
(9) 7-[5-(4-플루오로-페닐)-4-페닐-옥사졸-2-일]-헵탄산 하이드록시아마이드
(10) 7-[4,5-비스-(4-메톡시-페닐)-옥사졸-2-일]-헵탄산 하이드록시아마이드
(11) 7-[4-(2-메톡시-페닐)-5-(4-메톡시-페닐)-옥사졸-2-일]-헵탄산 하이드록시아마이드
(12) 7-[5-(4-다이메틸아미노-페닐)-4-페닐-옥사졸-2-일]-헵탄산 하이드록시아마이드
(13) 7-[4-(4-메톡시-페닐)-5-피리딘-3-일-옥사졸-2-일]-헵탄산 하이드록시아마이드
(14) 7-[4-(4-다이메틸아미노-페닐)-5-피리딘-3-일-옥사졸-2-일]-헵탄산 하이드록시아마이드
(15) 7-[4-(4-플루오로-페닐)-5-피리딘-3-일-옥사졸-2-일]-헵탄산 하이드록시아마이드
(16) 7-[4-(3-플루오로-페닐)-5-피리딘-3-일-옥사졸-2-일]-헵탄산 하이드록시아마이드
(17) 7-(4-페닐-5-피리딘-4-일-옥사졸-2-일)-헵탄산 하이드록시아마이드
(18) 7-[5-(4-메톡시-페닐)-4-피리딘-4-일-옥사졸-2-일)-헵탄산 하이드록시아마이드
(19) 7-[5-(4-에톡시-페닐)-4-피리딘-4-일-옥사졸-2-일)-헵탄산 하이드록시아마이드
(20) 7-[5-(4-하이드록시-페닐)-4-페닐-옥사졸-2-일]-헵탄산 하이드록시아마이드
본 발명은 또한 화학식 1의 옥사졸 하이드록삼산 유도체 및 이의 약제학적으로 유용한 염의 제조방법을 제공한다.
본 발명이 속한 분야에서 화합물 합성에 관한 통상의 지식을 가진 자라면, 공지의 화합물들, 또는 이로부터 쉽게 제조할 수 있는 화합물들을 사용하여, 본 발명에 따른 화학식 1의 옥사졸 하이드록삼산 유도체를 제조하는 것이 가능할 것이다.　 따라서, 제조방법과 관련한 하기 설명은 예시적인 방법들을 제시하는 것에 지나지 않으며, 단위조작의 순서 등이 필요에 따라 바뀔 수 있으므로, 이러한 제조방법으로 본 발명의 범주가 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 화학식 1에 따른 옥사졸 하이드록삼산 유도체는 출발물질에 따라, 하기 반응식 1, 반응식 2, 반응식 3, 반응식 4 또는 반응식 5을 참조하여 제조할 수 있다.
이하, 반응식 1에 따른 옥사졸 하이드록삼산 유도체의 제조방법을 각 단계별로 구체적으로 설명하고자 한다.
[반응식 1]
Figure 112006001749764-pat00004
알데하이드 화합물 (1)을 메틸렌클로라이드 용액에서 징크아이오다이드 촉매와 트리메틸실릴사이아나이드(TMSCN)와 반응시켜 화합물 (2)를 얻을 수 있다. 본 발명에서 출발물질로 사용되는 알데하이드 화합물로는 이로써 특별히 한정하는 것은 아니나, 예를 들어, 2-메톡시벤즈알데히드, 3-메톡시벤즈알데히드, 4-메톡시벤즈알데히드, 2-메틸벤즈알데히드, 3-메틸벤즈알데히드, 4-메틸벤즈알데히드, 2-플루오로벤즈알데히드, 3-플루오로벤즈알데히드, 4-플루오로벤즈알데히드, 2-브로모벤즈알데히드, 3-브로모벤즈알데히드, 4-브로모벤즈알데히드, 2-클로로벤즈알데히드, 3-클로로벤즈알데히드, 4-클로로벤즈알데히드, 2,3-디플루오로벤즈알데히드, 2,4-디플루오로벤즈알데히드, 2,5-디플루오로벤즈알데히드, 2,6-디플루오로벤즈알데히드, 3,4-디플루오로벤즈알데히드, 3,5-디플루오로벤즈알데히드, 3,5-디브로모벤즈알데하이드, 2,3-디클로로벤즈알데히드, 2,4-디클로로벤즈알데히드, 2,5-디클로로벤즈알데히드, 2,6-디클로로벤즈알데히드, 3,4-디클로로벤즈알데히드, 3,5-디클로로벤즈알데히드로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 단일 또는 이치환된 벤즈알 데하이드를 사용할 수 있다.
얻어진 화합물 (2)를 R2MgBr(이때, R2는 아릴기이며, 가장 바람직하게는 페닐기이다.)와 반응시켜 화합물(3)을 합성한다. 화합물(3)에 90%의 트리플루오로 아세트산 수용액을 가하여 O-보호기를 제거한 화합물(4)를 합성하고, 여기에 트리에틸아민과 같은 아민 염기의 존재하에서 다양한 길이의 메틸렌 사슬을 갖는 메톡시카보닐 아실클로라이드를 반응시켜 화합물(5)를 얻을 수 있다. 이때, 다양한 길이의 메틸렌 사슬(n)의 도입에 사용되는 아실클로라이드 화합물로는 이에 제한되는 것은 아니나, 3-(카르보메톡시)프로피오닐 클로라이드, 메틸 4-(클로로포밀) 부티레이트, 메틸아디폴리 클로라이드, 6-(클로로포밀) 헥사노익 액시드 에틸 에스터, 메틸 8-클로로-8-옥소옥타노에이트, 메틸 9-클로로-9-옥소노나노에이트, 메틸 10-클로로-10-옥소데카노에이트 등으로 구성되는 그룹으로부터 선택될 수 있다.
이와 같이 얻어진 화합물(5)를 아세트산 용액에서 암모늄아세테이트와 반응시켜 옥사졸 화합물(6)을 얻는다. 이와 같이 얻어진 옥사졸 화합물(6)를 암모니아, 하이드라진 또는 하이드록실아민과 같은 적합한 아민과 반응시켜 최종화합물(7) (화학식 1의 화합물)을 얻을 수 있다.
이하, 반응식 2에 따른 옥사졸 하이드록삼산 유도체의 제조방법을 각 단계별 로 구체적으로 설명하고자 한다.
[반응식 2]
Figure 112006001749764-pat00005
먼저, 알데하이드 화합물(1)을 벤질트라이에틸암모늄클로라이드 촉매와 소듐사이아나이드 및 벤조일클로라이드를 사용하여 화합물(8)을 합성할 수 있다. 화합물(8)을 소듐하이드라이드와 알데하이드를 반응시켜 화합물(9)를 얻을 수 있다. 화합물(9)에 1.0M의 포타슘 tert-뷰톡사이드 용액을 사용하여 O-보호기를 제거한 화합물(4)을 얻는다. 이 후의 과정은 상기 반응식 1과 동일하게 수행된다.
이하, 반응식 3에 따른 옥사졸 하이드록삼산 유도체의 제조방법을 각 단계별로 설명하고자 한다.
[반응식 3]
Figure 112006001749764-pat00006
먼저, 메탄올유도체 화합물(10) 예를 들어, 4-피리딘카빈올을 출발물질로 하여 테트라뷰틸다이메틸실릴클로라이드와 이미다졸 조건하에서 반응시켜서 O-보호된 화합물(11)을 합성한다. 화합물(11)을 리튬다이아이소프로필아마이드와 N-메톡시-N-메틸아마이드 유도체 예를 들어, N-메톡시-N-메틸벤즈아마디으와 반응시켜서 화합물(12)를 얻을 수 있다. 화합물(12)를 플루오르화테트라뷰틸암모늄으로 처리하여 중간체 화합물 (4)를 얻을 수 있다. 이 후의 과정은 상기 반응식 1과 동일하다.
이하, 반응식 4에 따른 옥사졸 하이드록삼산 유도체의 제조방법을 각 단계별로 설명하고자 한다.
[반응식 4]
Figure 112006001749764-pat00007
먼저, 메탄 유도체 화합물(13) 예를 들어, 4-메틸피리딘 또는 4-에톡시-N-메틸벤즈아마이드를 출발물질로 하여 리튬 비스트라이메틸실릴아마이드와 치환된 N-메톡시-N-메틸아마이드를 반응시켜서 화합물(14)를 얻을 수 있다. 화합물(14)를 소디움나이트라이트와 산, 예를 들어, 염산으로 처리하여 옥심 화합물(15)을 얻을 수 있다. 옥심 화합물(15)를 팔라듐 촉매를 사용하여 수소화하면 화합물(16)을 얻을 수 있다. 다음으로 상기 반응식 1의 화합물(5)를 합성하는 과정과 동일한 반응을 통해 아민기에 메틸렌 사슬을 도입한 화합물(17)을 합성할 수 있다. 화합물(17)을 Swern 산화 반응한 뒤, 트라이페닐포스핀, 아이오딘 및 트라이에틸아민과 반응시켜 중간체 화합물(6)을 얻을 수 있다. 이 후의 과정은 상기 반응식 1과 동일하다.
이하, 반응식 5에 따른 옥사졸 하이드록삼산 유도체의 제조방법을 각 단계별 로 구체적으로 설명하고자 한다.
[반응식 5]
Figure 112006001749764-pat00008
본 발명에 따른 화학식 1의 R1이 하이드록시페닐 그룹인 경우, 메톡시페닐그룹을 치환기로 가지는 출발물질 (19) 예를 들어, 7-(5-4-메톡시페닐)-4-페닐옥사졸-2-일)헵탄산 하이드록시아마이드와 1.0M의 트라이브로모보레인 용액을 사용하여 최종화합물(20)을 얻을 수 있다.
본 발명에 따라서, 약제학적으로 허용되는 담체 및 화학식 1로 표시되는 옥사졸 하이드록삼산 유도체를 약리학적 유효량으로 함유하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물이 제공된다.
본 발명에 따라서 히스톤 디아세틸라제의 억제에 유용한 옥사졸 하이드록삼산유도체 및 이의 약제학적으로 유용한 염을 제조할 수 있으며, 이와 같이 제조된 화합물은 실험예에서 임상 실험한 바와 같이 히스톤에 의한 유전자 발현 이상으로 인한 각종 질병의 치료 및 예방에 효과적임을 알 수 있다. 히스톤 디아세틸라제를 억제함으로써 치료 및 예방될 수 있는 질병으로는 예를 들어 혈액암 또는 고형암과 같은 각종 암, 염증, 당뇨병, 탈라세미아 증후군, 경변증, 급성 백혈병, 섬유증, 기관 이식 거부, 자가면역질환, 감염성 질환, 헌팅턴씨 병 및 정신 분열증과 같은 중추신경계 질환, 심장 비대증 및 심혈관 재협착증과 같은 심혈관계 질환, 인플루엔자 또는 각종 바이러스 감염과 관련된 증상, 통증, 두통, 치통, 염좌 및 근염, 류마티즘성 관절염을 포함하는 관절염, 퇴행성 관절 질환, 통풍 및 강직성 척추염, 건염, 건선 등을 포함한다.
본 발명에 따른 화학식 1의 옥사졸 하이드록삼산 유도체는 목적하는 바에 따라 다양한 약제학적 투여형태로 제형화될 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 제조함에 있어서, 활성성분, 구체적으로, 화학식 1의 옥사졸 하이드록삼산 유도체를 제조하고자 하는 제형에 따라 선택될 수 있는 다양한 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 혼합한다.
활성성분은, 목적하는 바에 따라, 주사용 제제, 경피용 제제 또는 경구용 제제로 제형화될 수 있으며, 투여의 용이성 및 용량의 균일성 측면에서 바람직하게는 단일 투여형(unit dosage form)으로 제조된다.
경구용 제제를 제조하는 경우에는 통상의 약제학적 담체를 사용할 수 있다. 예를 들어, 현탁액, 시럽제, 엘릭시르 밀 용액제와 같은 경구용 액체 제제의 경우 에는 물, 글리콜, 오일, 알콜 등을 담체로 사용할 수 있고, 산제, 환제, 캅셀제 및 정제와 같은 고체 제제의 경우에는 전분, 설탕, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕해제 등을 사용할 수 있다. 투여의 용이성으로 인하여 정제 및 캅셀제가 가장 편리한 복용 형태이며, 정제 및 환제는 장피제로 제조하는 것이 바람직하다.
비경구 제제의 경우, 담체로는 통상 멸균수를 사용하며, 용해 보조제와 같은 다른 성분도 포함시킬 수 있다. 주사용 제제, 예를 들어, 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액은 공지된 기술에 따라 분산제, 습윤제 또는 현탁제를 사용하여 제조할 수 있다. 여기에 사용될 수 있는 용매에는, 물, 링거액 및 등장성 NaCl 용액이 있으며, 멸균 고정오일도 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용한다. 모노-, 디-글리세라이드를 포함하여 어떠한 무자극성 고정오일도 이러한 목적으로 사용될 수 있으며, 또한 올레산과 같은 지방산도 주사용 제제로 사용할 수 있다.
경피 제제의 경우에는, 담체로서 침투 촉진제 및/또는 적당한 습윤제를 임의로 피부에 대한 자극성이 없는 적당한 첨가제와 함께 사용할 수 있다. 첨가제로는 피부를 통한 투여를 촉진시키는 조성물을 제조하는데 도움이 되는 것을 선택한다. 경피 제제는 경피용 패취, 크림 또는 연고와 같은 다양한 방식으로 투여된다.
활성성분이 체내에서 빠르게 제거되는 것을 방지하기 위하여, 본 발명에 따른 조성물은 서방성 제제의 형태로 만들어질 수 있으며, 이 때 사용될 있는 담체로 는 이에 제한하는 것은 아니나, 당업계에 공지되어 있는 삽입물(implant), 마이크로캡슐화 전달계(miroencapsulated delivery system), 생분해성/생체적합성 고분자(biodegradable/biocompatible polymers) 등이 포함될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 '약리학적 유효량(therapeutically effective amount)'이란 치료를 요하는 병의 증상을 경감 또는 줄이거나 예방을 요하는 병의 임상학적 마커 또는 증상의 개시를 줄이거나 지연시키는데 유효한 활성성분의 량을 의미한다. 약리학적 유효량은 치료를 요하는 병에 대한 공지된 생체내(in vivo) 및 생체외(in vitro) 모델 시스템에서 화합물을 실험함으로써 경험적으로 결정될 수 있다.
활성성분, 구체적으로 본 발명에 따른 화학식 1의 옥사졸 하이드록삼산 유도체를 임상적인 목적으로 투여 시, 단일 용량 또는 분리용량으로 숙주에게 투여될 총 1 일 용량은 체중 1 ㎏ 당 0.1～100 ㎎의 범위가 바람직하지만, 특정 환자에 대한 특이 용량 수준은 사용될 특정 화합물, 환자의 체중, 성, 건강상태, 식이, 약제의 투여시간, 투여 방법, 배설률, 약제 혼합 및 질환의 중증도 등에 따라 변화될 수 있다.
경우에 따라서는, 화학식 1의 옥사졸 하이드록삼산 유도체는 그것의 프로드럭(prodrug) 등의 형태로 유효한 제약 조성물을 제형화하는데 사용될 수도 있다.
앞서 설명한 바와 같이, 화학식 1로 표시되는 옥사졸 하이드록삼산 유도체에는 약제학적으로 허용되는 염(pharmaceutically acceptable salts)이 포함되는데, 상기 염은 투여 대상인 객체에서 모 화합물(parent compound)의 활성을 유지하고 바람직하지 못한 효과를 유발하지 않는 한 특별히 제한되는 것은 아니다. 이러한 염에는 무기염과 유기염이 포함되며, 바람직하게는 이로써 제한하는 것은 아니나, 다음과 같은 산들의 염이 사용가능하며, 산의 예로는 아세트산, 질산, 아스파르산, 술폰산, 황산, 말레산, 글루탐산, 포름산, 숙신산, 인산, 프탈산, 타닌산, 타르타르산, 브롬화수소산, 프로피온산, 벤젠술폰산, 벤조산, 스테아르산, 에실산(esyl), 락트산, 중탄산, 이황산, 바이타르타르산, 옥살산, 부티르산, 에데트산칼슘, 캠실산(camsylic), 카본산, 클로로벤조산, 시트르산, 에데트산, 톨루엔술폰산, 에디실산(edisylic), 에실산(esylic), 퓨마르산, 글루셉트산 (gluceptic), 파모산, 글루콘산, 글리콜리아르사닐산 (glycollylarsanilic), 메틸질산, 폴리갈락토론산(polygalactouronic), 헥실레조르시노산(hexylresorcinoic), 말론산, 하이드라밤산(hydrabamic), 염산, 하이드라아이오딕산 (hydroiodic), 하이드록시나프토산(hydroxynaphthoic), 이세티온산 (isethionic), 락토바이온산(lactobionic), 만델산, 에스톨산(estolic), 메틸황산, 점액산(mucic), 나프실산(napsylic), 뮤콘산, p-니트로메탄술폰산, 헥사믹산(hexamic), 판토텐산(pantothenic), 모노하이드로겐 포스포릭산(monohyrogen phosphoric), 디하이드로겐 포스포릭산(dihyrogen phosphoric), 살리실산, 술팜산, 술파닐산(sulfanilic), 메탄술폰산, 테노클산 등을 포함한다.
본 발명에 따른 HDAC 억제제 조성물에는, 활성성분의 작용을 저해하지 않거나 활성성분의 작용을 보조하는 기타 성분들이 더 포함될 수 있으며, 기타 당 업계에 공지된 다양한 형태로 제형화될 수 있다.
이하, 본 발명의 내용을 하기 실시예를 참조하여 보다 구체적으로 설명하지만, 이들 실시예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 어떤 의미로도 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
실시예
실시예 1
7-(5-(4-메톡시페닐)-4-페닐옥사졸-2-일)헵탄산 하이드록시아미드
상기 표제 화합물을 하기 반응식 6에 따라 제조하였다.
[반응식6]
Figure 112006001749764-pat00009
[단계 1] (4-메톡시페닐)-트라이메틸실란일옥시-아세토나이트릴
50mL의 메틸렌클로라이드에 트라이메틸실릴사이아나이드(29.2 g, 0.294 mol)를 용해시킨 용액을 4-메톡시벤즈알데하이드(38.94 g, 0.286 mol)와 징크아이오다이드(0.92g, 2.86mmol)가 용해된 200mL의 메틸렌클로라이드 용액에 천천히 적가한다. 상기 반응용액을 상온에서 2시간 동안 교반시킨 다음 400mL의 메틸렌클로라이드를 추가로 첨가하여 희석시킨다. 반응 종결 후 유기층을 100mL의 포화 소듐바이카보네이트 용액으로 두 차례 씻어주고 계속하여 100mL의 브라인 용액으로 두 차례 연속으로 씻어 준다. 이때 얻어진 유기층의 수분을 마그네슘설페이트로 제거한 후, 여과 및 감압 농축하여 원하는 갈색 오일상의 (4-메톡시페닐)-트라이메틸실란일옥시-아세토나이트릴 69.65g (95%)을 얻었다.
[단계 2] 2-(4-메톡시페닐)-1-페닐-2-트라이메틸실란일옥시-에탄온
3.0M의 페닐마그네슘브로마이드(알드리치사 제품) 39 mL(0.12mol)을 500mL의 무수 다이에틸 에테르로 희석시킨 용액에 상기 단계 1에서 얻어진 (4-메톡시페닐)-트라이메틸실란일옥시-아세토나이트릴 36.13g (0.11mol)을 50mL의 무수 다이에틸 에테르에 희석한 용액을 4℃에서 천천히 첨가한다. 첨가 완료 후 온도를 상온으로 승온시키고 2시간동안 교반한다. 200mL의 3N HCl 용액을 천천히 반응액에 첨가하여 반응을 종결시킨다. 유기층과 물층을 분리한 후 얻어진 유기층을 100 mL의 포화 소듐바이카보네이트 용액으로 두 차례 씻어주고 계속하여 100 mL의 브라인 용액으로 두 차례 연속으로 씻어 준다. 이때 얻어진 유기층의 수분을 마그네슘설페이트로 제거한 다음, 여과 및 감압 농축하여 2-(4-메톡시페닐)-1-페닐-2-트라이메틸실란일옥시-에탄온을 30.54g(85%) 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 200 MHz), ppm (d): 0.21(s, 9H), 3.89(s, 3H), 5.45(s, 1H), 6.95(d, 2H), 7.38(d, 2H)
[단계 3] 2-하이드록시-2-(4-메톡시페닐)-1-페닐-에탄온
90 % 트라이플루오로아세트산 수용액 50mL에 상기 단계 2에서 제조된 2-(4-메톡시페닐)-1-페닐-2-트라이메틸실란일옥시-에탄온 30g(0.091 mol)을 가하고 상기 반응액을 상온에서 2시간동안 교반한다. 얼음조를 설치하고 상기 반응액에 소듐카 보네이트를 첨가하여 중화시킨다. 200mL의 아세트산 에틸에스터와 100mL의 물을 첨가하여 희석한 후 층을 분리한다. 얻어진 유기층을 100 mL의 포화 소듐바이카보네이트 용액으로 두 차례 씻어주고 계속하여 100 mL의 브라인 용액으로 두 차례 연속으로 씻어 준다. 이때 얻어진 유기층의 수분을 마그네슘설페이트로 제거한 다음, 여과 및 감압 농축하여 17.25g의 최종 생성물을 얻었다. 이를 에틸아세테이트와 헥산으로 재결정하여 순수한 2-하이드록시-2-(4-메톡시페닐)-1-페닐-에탄온 14.38g(65%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 200 MHz), ppm (d): 4.04(s, 3H), 6.18(s, 1H), 7.09(d, 2H), 7.48(d, 2H), 7.61 ~ 8.13(m, 5H)
[단계 4] 옥테인이산 1-(4-메톡시 페닐)-2-옥소-2-페닐에틸 에스터 메틸 에스터
100mL의 메틸렌클로라이드에 상기 단계 3에서 제조된 2-하이드록시-2-(4-메톡시페닐)-1-페닐-에탄온 8.2 g(0.034 mol)을 용해시킨 용액에 트라이에틸아민 5.21 g(0.051mol)을 첨가하고 20mL의 메틸렌클로라이드에 용해된 7-클로로카보닐헵탄산 메틸 에스터 5.64g(0.034 mol)의 용액을 천천히 첨가한다. 최종 반응용액을 상온에서 12 시간동안 반응시킨 후 상기 반응액을 200mL의 메틸렌클로라이드로 희석하여 얻어진 유기층을 100 mL의 포화 소듐바이카보네이트 용액으로 두 차례 씻어주고 계속하여 100 mL 의 브라인 용액으로 두 차례 연속으로 씻어 준다. 얻어진 유 기층의 수분을 마그네슘설페이트로 제거한 다음, 여과 및 감압 농축하여 옥테인이산 1-(4-메톡시 페닐)-2-옥소-2-페닐에틸 에스터 메틸 에스터 12.90g(92%) 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 200 MHz), ppm (d): 1.34(m, 4H), 1.65(m, 4H), 2.26(m, 2H), 2.43(m, 2H), 3.65(s, 3H), 3.77(s, 3H), 5.91(s, 1H), 6.89 ~7.93(m, 9H)
[단계5] 7-[5-(4-메톡시페닐)-4-페닐-옥사졸-2-일]-헵탄산 메틸 에스터
상기 단계 4에 따라 제조된 10g(24.24 mmol)의 옥테인이산 1-(4-메톡시 페닐)-2-옥소-2-페닐에틸 에스터 메틸 에스터에 60mL의 아세트산을 첨가하여 희석하고 7.56 g(96.96 mmol)의 암모늄아세테이트를 첨가한 후 100℃에서 4 시간동안 가열한다. 첨가된 과량의 아세트산을 감압하에서 제거한 다음, 에틸 아세테이트를 400mL 가하여 농축된 생성물을 희석하고 200mL의 물을 가해 염을 녹이고 층을 분리한다. 이와 같이 얻어진 유기층을 200 mL의 포화 소듐바이카보네이트 용액으로 두 차례 씻어주고 계속하여 200 mL의 브라인 용액으로 두 차례 연속으로 씻어 준다. 유기층의 수분을 마그네슘설페이트로 제거한 다음, 여과 및 감압 농축하여 얻은 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법(전개용매: 에틸아세테이트와 헥산을 1: 9의 비율로 혼합)으로 분리하여 7-[5-(4-메톡시페닐)-4-페닐-옥사졸-2-일]-헵탄산 메틸 에스터 4.76g (50 %)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 200 MHz), ppm (d): 1.42(m, 4H), 1.66(m, 4H), 2.34(m, 2H), 2.83(m, 2H), 3.66(s, 3H), 3.83(s, 3H), 6.89 ~7.93(m, 9H)
[단계6] 7-[5-(4-메톡시페닐)-4-페닐-옥사졸-2-일]-헵탄산 하이드록시아마이드
상기 단계 5에서 제조된 4.76g(12.1 mmol)의 7-[5-(4-메톡시페닐)-4-페닐-옥사졸-2-일]-헵탄산 메틸 에스터를 20 mL의 테트라하이드로퓨란 과 메탄올 1:1 용액에 녹이고 3g의 50 % N-하이드록실아민 수용액을 첨가한다. 반응액을 상온에서 24시간동안 교반시킨 후 8g의 50 % N-하이드록실아민 수용액을 추가로 첨가한 다음 48시간동안 다시 상온에서 교반한다. 감압 하에서 사용된 용매를 제거 한 후 100mL의 에틸 아세테이트와 100 mL의 물을 투입하고 잠시 교반한다. 이때 생성되는 고체물질을 여과하고 물과 다이에틸 에테르로 씻어주어 0.19g의 표제화합물을 얻었다.
1H-NMR(CD3OD, 200 MHz), ppm (d): 1.42(m, 4H), 1.66(m, 4H), 2.34(m, 2H), 2.83(m, 2H), 3.83(s, 3H), 6.95(m, 2H), 7.38(m, 2H), 7.85 ~ 8.25(m, 4H)
상기 실시예1의 제조방법에 따라 다음 실시예 2~12의 화합물을 제조하였다.
[실시예 2] 7-[5-(2-메톡시-페닐)-4-페닐-옥사졸-2-일]-헵탄산 하이드록시아마이드
출발물질로 2-메톡시벤즈알데히드를 사용한 것을 제외하고 실시예 1과 같이 수행하여 다음 화학식을 갖는 7-[5-(2-메톡시-페닐)-4-페닐-옥사졸-2-일]-헵탄산 하이드록시아마이드를 제조하였다.
Figure 112006001749764-pat00010
1H-NMR(CDCl3, 200MHz), ppm(d): 1.19~1.53(m, 4H), 1.57~1.73(m, 2H), 1.75~1.93(m, 2H), 2.03~2.21(m, 2H), 2.80~2.90(m, 2H), 3.60(s, 3H), 6.91~7.13(m, 2H), 7.20~7.62(m, 7H), 9.52(br s, 1H)
[실시예 3] 7-[5-(3-메톡시-페닐)-4-페닐-옥사졸-2-일]-헵탄산 하이드록시아마이드
출발물질로 3-메톡시벤즈알데히드를 사용한 것을 제외하고 실시예 1과 같이 수행하여 다음 화학식을 갖는 7-[5-(3-메톡시-페닐)-4-페닐-옥사졸-2-일]-헵탄산 하이드록시아마이드를 제조하였다.
Figure 112006001749764-pat00011
1H-NMR(acetone-d6, 200MHz), ppm(d): 1.30~1.54(m, 4H), 1.56~1.74(m, 2H), 1.75~1.90(m, 2H), 2.15(t, 2H), 2.84(t, 2H), 3.75(s, 3H), 6.92~7.71(m, 9H), 9.03(br s, 1H), 10.13(br s, 1H)
[실시예 4] 7-(4,5-다이페닐-옥사졸-2-일)-헵탄산 하이드록시아마이드
출발물질로 벤즈알데히드를 사용한 것을 제외하고 실시예 1과 같이 수행하여 다음 화학식을 갖는 7-(4,5-다이페닐-옥사졸-2-일)-헵탄산 하이드록시아마이드를 얻었다.
Figure 112006001749764-pat00012
1H-NMR(acetone-d6, 200MHz), ppm(d): 1.28~1.56(m, 4H), 1.58~1.74(m, 2H), 1.76~1.96(m, 2H), 2.15(t, 2H), 2.84(t, 2H), 7.30~7.69(m, 9H), 9.01(br s, 1H), 10.19(br s, 1H)
[실시예 5] 7-[5-(2-플루오로-페닐)-4-페닐-옥사졸-2-일]-헵탄산 하이드록시아마이드
출발물질로 2-플루오로벤즈알데히드를 사용한 것을 제외하고 실시예 1과 같이 수행하여 다음 화학식을 갖는 7-[5-(2-플루오로-페닐)-4-페닐-옥사졸-2-일]-헵탄산 하이드록시아마이드를 제조하였다.
Figure 112006001749764-pat00013
1H-NMR(acetone-d6, 200MHz), ppm(d): 1.24~1.53(m, 4H), 1.55~1.74(m, 2H), 1.76~1.97(m, 2H), 2.01~2.12(m, 2H), 2.87(t, 2H), 7.27~7.65(m, 9H), 8.79(br s, 1H), 10.06(br s, 1H)
[실시예 6] 7-[5-(3-플루오로-페닐)-4-페닐-옥사졸-2-일]-헵탄산 하이드록시아마이드
출발물질로 3-플루오로벤즈알데히드를 사용한 것을 제외하고 실시예 1과 같이 수행하여 다음 화학식을 갖는 7-[5-(3-플루오로-페닐)-4-페닐-옥사졸-2-일]-헵탄산 하이드록시아마이드를 제조하였다.
Figure 112006001749764-pat00014
1H-NMR(acetone-d6, 200MHz), ppm(d): 1.28~1.57(m, 4H), 1.59~1.76(m, 2H), 1.79~1.96(m, 2H), 1.99~2.12(m, 2H), 2.88(t, 2H), 7.09~7.76(m, 9H), 10.01(br s, 1H)
[실시예 7] 7-(4-페닐-5-p-톨릴-옥사졸-2-일)-헵탄산 하이드록시아마이드
출발물질로 4-메틸벤즈알데히드를 사용한 것을 제외하고 실시예 1과 같이 수행하여 다음 화학식을 갖는 7-(4-페닐-5-p-톨릴-옥사졸-2-일)-헵탄산 하이드록시아마이드를 제조하였다.
Figure 112006001749764-pat00015
1H-NMR(CDCl3, 200MHz), ppm(d): 1.21~1.58(m, 4H), 1.59~1.79(m, 2H), 1.79~1.99(m, 2H), 2.01~2.21(m, 2H), 2.38(s, 3H), 2.84(t, 2H), 7.15~7.65(m, 9H), 10.07(br s, 1H)
[실시예 8] 7-[5-(4-에톡시-페닐)-4-페닐-옥사졸-2-일]-헵탄산 하이드록시아마이드
출발물질로 4-에톡시벤즈알데히드를 사용한 것을 제외하고 실시예 1과 같이 수행하여 다음 화학식을 갖는 7-[5-(4-에톡시-페닐)-4-페닐-옥사졸-2-일]-헵탄산 하이드록시아마이드를 제조하였다.
Figure 112006001749764-pat00016
1H-NMR(CDCl3, 200MHz), ppm(d): 1.22~1.58(m, 7H), 1.59~1.79(m, 2H), 1.79~1.99(m, 2H), 2.01~2.21(m, 2H), 2.83(t, 2H), 4.07(t, 2H), 6.87(d, 2H), 7.29~7.64(m, 7H), 9.98(br s, 1H)
[실시예 9] 7-[5-(4-플루오로-페닐)-4-페닐-옥사졸-2-일]-헵탄산 하이드록시아마이드
출발물질로 4-플루오로벤즈알데히드를 사용한 것을 제외하고 실시예 1과 같이 수행하여 다음 화학식을 갖는 7-[5-(4-플루오로-페닐)-4-페닐-옥사졸-2-일]-헵탄산 하이드록시아마이드를 제조하였다.
Figure 112006001749764-pat00017
1H-NMR(CDCl3, 200MHz), ppm(d): 1.21~1.48(m, 4H), 1.49~1.76(m, 2H), 1.77~1.99(m, 2H), 2.01~2.21(m, 2H), 2.83(t, 2H), 6.99~7.08(m, 2H), 7.29~7.61(m, 7H), 10.19(br s, 1H)
[실시예 10] 7-[4,5-비스-(4-메톡시-페닐)-옥사졸-2-일]-헵탄산 하이드록시아마이드
출발물질로 4-메톡시벤즈알데히드를 사용하고, 단계 2에서 4-메톡시페닐마그 네슘브로마이드를 사용한 것을 제외하고 실시예 1과 같이 수행하여 다음 화학식을 갖는 7-[4,5-비스-(4-메톡시-페닐)-옥사졸-2-일]-헵탄산 하이드록시아마이드를 제조하였다.
Figure 112006001749764-pat00018
1H-NMR(CDCl3, 200MHz), ppm(d): 1.21~1.51(m, 4H), 1.51~1.98(m, 4H), 1.98~2.19(m, 2H), 2.83(t, 2H), 3,83(s, 6H), 6.87~6.93(m, 4H), 7.47~7.56(m, 4H)
[실시예 11] 7-[4-(2-메톡시-페닐)-5-(4-메톡시-페닐)-옥사졸-2-일]-헵탄산 하이드록시아마이드
출발물질로 4-메톡시벤즈알데히드를 사용하고, 단계 2에서 2-메톡시페닐마그네슘 브로마이드를 사용한 것을 제외하고 실시예 1과 같이 수행하여 다음 화학식을 갖는 7-[4-(2-메톡시-페닐)-5-(4-메톡시-페닐)-옥사졸-2-일]-헵탄산 하이드록시아마이드를 제조하였다.
Figure 112006001749764-pat00019
1H-NMR(CDCl3, 200MHz), ppm(d): 1.24~1.46(m, 4H), 1.48~1.98(m, 4H), 1.98~2.19(m, 2H), 2.79~2.99(m, 2H), 3,65(s, 3H), 3.81(s, 3H), 6.84(d, 2H), 6.86~7.08(m, 2H), 7.29~7.39(m, 4H)
[실시예 12] 7-[5-(4-다이메틸아미노-페닐)-4-페닐-옥사졸-2-일]-헵탄산 하이드록시아마이드
출발물질로 4-다이메틸아미노벤즈알데히드를 사용한 것을 제외하고 실시예 1과 같이 수행하여 다음 화학식을 갖는 7-[5-(4-다이메틸아미노-페닐)-4-페닐-옥사졸-2-일]-헵탄산 하이드록시아마이드를 제조하였다.
Figure 112006001749764-pat00020
1H-NMR(CDCl3, 200MHz), ppm(d): 1.21~1.58(m, 4H), 1.59~2.01(m, 4H), 2.01~2.43(m, 4H), 3.62(s, 6H), 6.76(d, 2H), 7.15~7.65(m, 7H)
[실시예 13] 7-[4-(4-메톡시-페닐)-5-피리딘-3-일-옥사졸-2-일]-헵탄산 하이드록시아마이드
상기 표제 화합물을 하기 반응식 7에 따라 제조하였다.
[반응식 7]
Figure 112006001749764-pat00021
[단계1] 벤조산 사이아노-피리딘-3-일-메틸 에스터
소듐사이아나이드(1.96g, 40mmol)와 벤질트리디메틸암모니움 클로라이드(0.3g, 1.3mmol)를 물 7.5mL에 용해시킨 수용액에, 3-피리딘카복스알데하이드(0.88mL, 9.3mmol)가 용해된 메틸렌클로라이드(15mL)용액을 0℃에서 천천히 첨가한다. 상기 반응용액을 0℃에서 15분동안 교반시킨 다음, 벤조일 클로라이드(1.16mL, 10mmol)를 추가로 첨가한다. 첨가 완료 후 온도를 상온으로 승온시키고 추가로 3시간동안 교반한다. 반응 종결 후 에틸아세테이트를 50mL 가하여 반응물을 희석하고 50mL의 물을 가해 염을 녹이고 층을 분리한다. 이와 같이 얻어진 유기층을 50mL의 브라인 용액으로 두 차례 연속으로 씻어준다. 얻어진 유기층의 수분을 마그네슘설페이트로 제거한 다음, 여과 및 감압 농축하여 얻은 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법으로 분리하여 다음 화학식의 벤조산 사이아노-피리딘-3-일-메틸 에스 터 (1.95g, 95%)를 얻었다.
Figure 112006001749764-pat00022
1H-NMR(CDCl3, 200MHz), ppm(d): 6.75(s, 1H), 7.44~7.54(m, 3H), 7.63~7.71(m, 1H), 8.00~8.11(m, 3H), 8.76~8.78(m, 1H), 8.90(s, 1H)
[단계2] 벤조산 2-(4-메톡시-페닐)-2-옥소-1-피리딘-3-일-에틸 에스터
소듐하이드라이드(0.27g, 6.72mmol)를 10mL의 테트라하이드로퓨란에 용해시킨 용액에 상기 단계 1에서 제조된 벤조산 사이아노-피리딘-3-일-메틸 에스터 (1.24g, 5.61mmol)를 0℃에서 천천히 첨가한다. 첨가 완료 후 온도를 상온으로 승온 시키고 1시간 동안 교반한 다음, 4-메톡시벤즈알데하이드(0.84mL, 6.72mmol)을 추가로 첨가하고 3시간 동안 교반한다. 반응 종결 후 에틸아세테이트를 50mL 가하여 반응물을 희석하고 50mL의 물을 가해 염을 녹이고 층을 분리한다. 이와 같이 얻어진 유기층을 50mL의 브라인 용액으로 두 차례 연속으로 씻어준다. 얻어진 유기층의 수분을 마그네슘설페이트로 제거한 다음, 여과 및 감압 농축하여 얻은 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법으로 분리하여 다음 화학식의 벤조산 2-(4-메톡시-페닐)-2-옥소-1-피리딘-3-일-에틸 에스터 (1.21g, 60%)을 얻었다.
Figure 112006001749764-pat00023
1H-NMR(CDCl3, 200MHz), ppm(d): 3.77(s, 3H), 6.91~7.01(m, 2H), 7.42~7.53(m, 4H), 7.82~8.01(m, 1H), 8.09~8.18(m, 4H), 8.69~8.77(m, 1H), 9.20~9.22(m, 1H)
[단계 3] 2-하이드록시-1-(4-메톡시-페닐)-2-피리딘-3-일-에탄온
상기 단계 2에서 제조된 벤조산 2-(4-메톡시-페닐)-2-옥소-1-피리딘-3-일-에틸 에스터 (1.21g, 3.38mmol)를 3mL의 tert-뷰탄올에 용해시킨 용액에 1.0M의 포타슘 tert-뷰톡사이드(6.5mL)를 질소 대기 하에서 천천히 첨가한다. 하루 동안 교반한 다음, 감압 농축하여 용매를 제거하였다. 농축액을 에틸아세테이트를 50mL 가하여 희석하고 50mL의 물을 가해 염을 녹이고 층을 분리한다. 이와 같이 얻어진 유기층을 50mL의 브라인 용액으로 두 차례 연속으로 씻어준다. 얻어진 유기층의 수분을 마그네슘설페이트로 제거한 다음, 여과 및 감압 농축하여 얻은 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법으로 분리하여 다음 화학식의 2-하이드록시-1-(4-메톡시-페닐)-2-피리딘-3-일-에탄온(356mg, 49%)을 얻었다.
Figure 112006001749764-pat00024
1H-NMR(CDCl3, 200MHz), ppm(d): 3.79(s, 3H), 4.77(s, 1H), 5.94(s, 1H), 3.66(s, 3H), 3.77(s, 3H), 4.08(d, 1H), 4.73(d, 2H), 6.78(d, 2H), 7.02~7.09(m, 4H), 8.34(d, 2H)
[단계 4~6] 7-[4-(4-메톡시-페닐)-5-피리딘-3-일-옥사졸-2-일]-헵탄산 하이드록시아마이드
이후의 과정은 상기 실시예 1에 기재된 단계 4~6의 방법에 따라 수행되었으며, 이에 따라 다음 화학식의 7-[4-(4-메톡시-페닐)-5-피리딘-3-일-옥사졸-2-일]-헵탄산 하이드록시아마이드를 제조하였다.
Figure 112006001749764-pat00025
1H-NMR(CDCl3, 200MHz), ppm(d): 1.24~1.38(m, 4H), 1.43~1.92(m, 4H), 2.06~2.11(m, 2H), 2.84(t, 2H), 3,83(s, 3H), 6.92(d, 2H), 7.27~7.31(m, 1H), 7.51(d, 2H), 7.83~7.87(m, 1H), 8.49~8.52(m, 1H), 8.82~8.83(m, 1H), 9.81(br s, 1H)
상기 실시예13의 방법으로 다음 실시예 14~16의 화합물을 제조하였다.
[실시예 14] 7-[4-(4-다이메틸아미노-페닐)-5-피리딘-3-일-옥사졸-2-일]-헵탄산 하이드록시아마이드
단계 2의 반응물질로 4-다이메틸아미노벤즈알데히드를 사용한 것을 제외하고 실시예 13의 방법을 수행하여 다음 화학식의 7-[4-(4-다이메틸아미노-페닐)-5-피리딘-3-일-옥사졸-2-일]-헵탄산 하이드록시아마이드를 제조하였다. (확인요망)
Figure 112006001749764-pat00026
1H-NMR(CDCl3, 200MHz), ppm(d): 1.28~1.40(m, 4H), 1.42~1.88(m, 4H), 2.30~2.42(m, 4H), 3.69(s, 6H), 6.76(d, 2H), 7.50(d, 2H), 7.95~8.00(m, 2H), 8.51~8.55(m, 1H), 8.82~8.90(m, 1H)
[실시예 15] 7-[4-(4-플루오로-페닐)-5-피리딘-3-일-옥사졸-2-일]-헵탄산 하이드록시아마이드
단계 2의 반응물질로 4-플루오로벤즈알데히드를 사용한 것을 제외하고 실시예 13에 따라 수행하여 다음 화학식의 7-[4-(4-플루오로-페닐)-5-피리딘-3-일-옥사졸-2-일]-헵탄산 하이드록시아마이드를 제조하였다.
Figure 112006001749764-pat00027
1H-NMR(CDCl3, 200MHz), ppm(d): 1.24~1.31(m, 4H), 1.59~1.98(m, 4H), 2.01~2.14(m, 2H), 2.79~2.98(m, 2H), 7.06~7.14(m, 2H), 7.29~7.39(m, 1H), 7.41~7.59(m, 2H), 7.83~7.87(m, 1H), 8.56(s, 1H), 8.83(s, 1H)
[실시예 16] 7-[4-(3-플루오로-페닐)-5-피리딘-3-일-옥사졸-2-일]-헵탄산 하이드록시아마이드
단계 2의 반응물질로 3-플루오로벤즈알데히드를 사용한 것을 제외하고 실시예 13과 같이 수행하여 다음 화학식을 갖는 7-[4-(3-플루오로-페닐)-5-피리딘-3-일-옥사졸-2-일]-헵탄산 하이드록시아마이드를 제조하였다.
Figure 112006001749764-pat00028
1H-NMR(CDCl3, 200MHz), ppm(d): 1.24~1.41(m, 4H), 1.59~1.98(m, 4H), 2.01~2.13(m, 2H), 2.82~2.98(m, 2H), 7.06~7.18(m, 1H), 7.29~7.37(m, 3H), 7.46~7.62(m, 1H), 7.84~7.88(m, 1H), 8.56(s, 1H), 8.84(s, 1H)
[실시예 17] 7-(4-페닐-5-피리딘-4-일-옥사졸-2-일)-헵탄산 하이드록시아마이드
상기 표제 화합물을 하기 반응식 8에 따라 제조하였다.
[반응식 8]
Figure 112006001749764-pat00029
[단계1] 4-(tert-뷰틸-다이메틸-실란일옥시메틸)-피리딘
4-피리딘카빈올(1.09g, 10mmol)를 20mL의 DMF에 용해시킨 용액에 테트라뷰틸다이메틸실릴 클로라이드(1.81g, 12mmol)와 이미다졸(1.70g, 25mmol)을 0℃에서 첨가한다. 첨가 완료 후 온도를 상온으로 승온 시키고 하루동안 교반 한다. 반응 종결 후 에틸아세테이트를 100mL 가하여 반응물을 희석하고 100mL의 물을 가해 염을 녹이고 층을 분리한다. 이와 같이 얻어진 유기층을 100mL의 브라인 용액으로 두 차례 연속으로 씻어준다. 얻어진 유기층의 수분을 마그네슘설페이트로 제거한 다음, 여과 및 감압 농축하여 얻은 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법으로 분리하여 다음 화학식의 4-(tert-뷰틸-다이메틸-실란일옥시메틸)-피리딘(1.65g, 74%)을 얻었다.
Figure 112006001749764-pat00030
1H-NMR(CDCl3, 200MHz), ppm(d): 0.13(s, 6H), 1.98(s, 9H), 4.77(s, 2H), 7.26~7.29(m, 2H), 8.55~8.58(m, 2H)
[단계2] 2-(tert-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-1-페닐-2-피리딘-4-일-에탄온
상기 단계 1에서 제조된 4-(tert-뷰틸-다이메틸-실란일옥시메틸)-피리딘(1.12g, 5mmol)을 10mL의 테트라하이드로퓨란에 용해시킨 용액에, 2.0M 리튬다이아이소프로필아마이드 THF 용액 2.63mL를 -78℃에서 천천히 첨가한다. 1시간 동안 교반한 다음, N-메톡시-N-메틸벤즈아마이드(0.87gl, 5.25mmol)을 추가로 첨가하고, 0℃에서 1시간동안 교반한 후 상온으로 승온 시켜서 하루 동안 교반한다. 반응 종결 후 에틸아세테이트를 50mL 가하여 반응물을 희석하고 50mL의 물을 가해 염을 녹이고 층을 분리한다. 이와 같이 얻어진 유기층을 50mL의 포화 암모니움 클로라이드 수용액으로 두 차례 연속으로 씻어준다. 얻어진 유기층의 수분을 마그네슘설페이트로 제거한 다음, 여과 및 감압 농축하여 다음 화학식의 2-(tert-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-1-페닐-2-피리딘-4-일-에탄온(0.81g, 49%)을 얻었다.
Figure 112006001749764-pat00031
1H-NMR(CDCl3, 200MHz), ppm(d): 0.01(s, 6H), 0.92(s, 9H), 5.68(s, 1H), 7.29(m, 1H), 7.38~7.42(m, 2H), 7.48~7.52(m, 2H), 7.96~8.01(m, 2H), 8.59~8.62(m, 2H)
[단계3] 2-하이드록시-1-페닐-2-피리딘-4-일-에탄온
상기 단계 2에서 제조된 2-(tert-뷰틸-다이메틸-실란일옥시)-1-페닐-2-피리딘-4-일-에탄온(0.81mg, 2.46mmol)을 5mL의 테트라하이드로퓨란에 용해시킨 용액에 1.0M 플루오르화 테트라-n-뷰틸암모늄 THF 용액(7.4mL)을 첨가하고 1시간 동안 교반한다. 반응 종결 후 에틸아세테이트(50mL)를 가하여 반응물을 희석하고 50mL의 물을 가해 염을 녹이고 층을 분리한다. 이와 같이 얻어진 유기층을 50mL의 브라인 용액으로 두 차례 연속으로 씻어준다. 얻어진 유기층의 수분을 마그네슘설페이트로 제거한 다음, 여과 및 감압 농축하여 얻은 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법으로 분리하여 다음 화학식의 2-하이드록시-1-페닐-2-피리딘-4-일-에탄온(68mg, 13%)을 얻었다.
Figure 112006001749764-pat00032
1H-NMR(CDCl3, 200MHz), ppm(d): 4.65~5.28(br s, 1H), 5.99(s, 1H), 7.30~7.32(m, 2H), 7.33~7.60(m, 3H), 7.90~7.94(m, 2H), 8.56(d, 2H)
[단계 4~6] 7-(4-페닐-5-피리딘-4-일-옥사졸-2-일)-헵탄산 하이드록시아마이드
이후의 과정은 상기 실시예 1에 기재된 단계 4~6의 방법에 따라 수행되었으며, 이에 따라, 다음 화학식을 갖는 7-(4-페닐-5-피리딘-4-일-옥사졸-2-일)-헵탄산 하이드록시아마이드가 제조되었다.
Figure 112006001749764-pat00033
1H-NMR(CDCl3, 200MHz), ppm(d): 1.28~1.41(m,4H), 1.66~1.98 (m,4H),2.07~2.15(m,2H), 2.82~2.86 (m, 2H), 7.18~7.59(m, 7H), 8.55~8.57(m, 2H)
[실시예 18] 7-[5-(4-메톡시-페닐)-4-피리딘-4-일-옥사졸-2-일)-헵탄산 하이드록시아마이드
상기 표제 화합물을 하기 반응식 9에 따라 제조하였다.
[반응식 9]
Figure 112006001749764-pat00034
[단계 1] 1-(4-메톡시-페닐)2-피리딘-4-일-에탄온
4-메틸-피리딘(0.49mL, 5mmol)과 4,N-다이메톡시-N-메틸-벤즈아마이드(0.98g, 5mmol)을 5mL의 THF에 용해시킨 용액에 1.0M 리튬 비스(트라이메틸실릴)아마이드 THF 용액(5.5mL)을 0℃에서 천천히 첨가하고 1시간 동안 교반한다. 반응물의 온도를 상온으로 승온시켜서 4시간 동안 교반시킨 후, 헥산(12mL)를 가하고 여과한다. 걸러진 고체를 2N HCl 수용액(7mL)에 녹인 후, 포화 소듐바이카보네이트 수용액으로 중화시켰다. 에틸아세테이트(50mL)를 가하여 반응물을 희석하고 50mL의 물을 가해 염을 녹이고 층을 분리한다. 얻어진 유기층의 수분을 마그네슘설페이 트로 제거한 다음, 여과 및 감압 농축하여 다음 화학식의 1-(4-메톡시-페닐)2-피리딘-4-일-에탄온(0.7g, 62%)을 얻었다.
Figure 112006001749764-pat00035
1H-NMR(CDCl3, 200MHz), ppm(d): 3.90(s, 3H), 4.26(s,2H),6.95~7.00(m,2H),7.21~7.26(m, 2H), 7.98~8.02(m, 2H), 8.56~8.59(m, 2H)
[단계 2] 1-(4-메톡시-페닐)-2-피리딘-4-일-에탄온-1,2-다이온-2-옥심
상기 단계 1에서 제조된 1-(4-메톡시-페닐)2-피리딘-4-일-에탄온(227mg, 1mmol)을 하이드로젠 클로라이드 3mL에 용해시킨 용액에 소듐 나이트라이트(83mg, 1.2mmol) 수용액(3mL)을 첨가하고 30분 동안 교반한다. 반응 종결 후, 1N 소듐 하이드록사이드 수용액을 가하여 중화시키고, 생성된 침전물을 물로 여러 번 씻어주고 감압 농축하여 다음 화학식의 1-(4-메톡시-페닐)-2-피리딘-4-일-에탄온-1,2-다이온-2-옥심(190mg, 74%)을 얻었다.
Figure 112006001749764-pat00036
1H-NMR(CDCl3, 200MHz), ppm(d): 3.81(s, 3H), 7.06~7.09(m, 2H), 7.36~7.39(m, 2H), 7.76~7.80(m, 2H), 8.57~8.59(m, 2H), 12.27(s, 1H)
[단계 3] 2-아미노-1-(4-메톡시-페닐)-2-피리딘-4-일-에탄올
상기 단계 2에서 제조된 1-(4-메톡시-페닐)-2-피리딘-4-일-에탄온-1,2-다이온-2-옥심 (128mg, 0.5mmol)을 에탄올 1.5mL에 용해시킨 용액에 10% 팔라듐/차콜(38mg, 30 Wt.%)을 첨가하고 수소 대기하에서 하루 동안 교반하였다. 반응물을 여과하여 촉매를 제거하고 감압 농축하여 다음 화학식의 2-아미노-1-(4-메톡시-페닐)-2-피리딘-4-일-에탄올(50mg, 41%)을 얻었다.
Figure 112006001749764-pat00037
1H-NMR(CDCl3, 200MHz), ppm(d): 2.75(br s, 3H), 3.77(s, 3H), 2.17~2.33(m, 4H), 3.66(s, 3H), 3.77(s, 3H), 4.08(d, 1H), 4.73(d, 2H), 6.78(d, 2H), 7.02~7.09(m, 4H), 8.34(d, 2H)
[단계 4] 7-[2-하이드록시-2-(4-메톡시-페닐)-피리딘-4-일-에틸카바모일]-헵탄산 메틸 에스터
상기 단계 3에서 제조된 2-아미노-1-(4-메톡시-페닐)-2-피리딘-4-일-에탄올에 대해 상기 기재된 실시예 1의 [단계4]를 참고하여 다음 화학식의 7-[2-하이드록시-2-(4-메톡시-페닐)-피리딘-4-일-에틸카바모일]-헵탄산 메틸 에스터를 제조하였다(277mg, 61%).
Figure 112006001749764-pat00038
1H-NMR(CDCl3, 200MHz), ppm(d): 1.27~1.30(m, 4H), 1.45~1.71(m, 4H), 2.17~2.33(m, 4H), 3.66(s, 3H), 3.77(s, 3H), 5.03~5.14(m, 2H), 6.72~6.82(m, 2H), 6.91~6.95(m, 4H), 8.28~8.31(m, 2H)
[단계 5] 7-[2-(4-메톡시-페닐)-2-옥소-1-피리딘-4-일-에틸카바모일]-헵탄산 메틸 에스터
상기 단계 4에서 제조된 다이메틸 설폭사이드(0.13mL, 1.8mmol)와 옥살릴 클로라이드(0.13mL, 1.44mmol)를 메틸렌클로라이드 1mL에 희석시킨 용액에 7-[2-하이드록시-2-(4-메톡시-페닐)-피리딘-4-일-에틸카바모일] -헵탄산 메틸 에스터(297mg, 0.72mmol) 메틸렌클로라이드(1mL) 용액을 -78℃에서 첨가하고 2시간 동안 교반한다. 같은 온도에서 트라이에틸아민(0.3mL, 2.16mmol)을 추가로 첨가하고 반응물의 온도를 상온으로 승온시킨 후 추가로 하루 동안 동안 교반한다. 반응 종결 후 에틸아세테이트를 50mL 가하여 반응물을 희석하고 50mL의 물을 가해 염을 녹이고 층을 분리한다. 이와 같이 얻어진 유기층을 50mL의 브라인 용액으로 두 차례 연속으로 씻어준다. 얻어진 유기층의 수분을 마그네슘설페이트로 제거한 다음, 여과 및 감압 농축하여 얻은 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법으로 분리하여 다음 화학 식의 7-[2-(4-메톡시-페닐)-2-옥소-1-피리딘-4-일-에틸카바모일]-헵탄산 메틸 에스터(218mg, 74%)를 얻었다.
Figure 112006001749764-pat00039
1H-NMR(CDCl3, 200MHz), ppm(d): 1.28~1.41(m, 4H), 1.58~1.79(m, 4H), 2.23~2.32(m, 4H), 3.68(s, 3H), 3.85(s, 3H), 6.48~6.52(m, 1H), 6.89~6.93(m, 2H), 7.28~7.33(m, 2H), 7.93~7.97(m, 2H), 8.53~8.56(m,2H)
[단계 6] 7-[5-(4-메톡시-페닐)-4-피리딘-4-일-옥사졸-2-일)-헵탄산 메틸 에스터
상기 단계 5에서 제조된 7-[2-(4-메톡시-페닐)-2-옥소-1-피리딘-4-일-에틸카바모일]-헵탄산 메틸 에스터(218mg, 0.53mmol)를 1.5mL의 메틸렌클로라이드에 용해시킨 용액에, 0℃에서 트라이페닐 포스핀(278mg, 1.06mmol), 아이오딘(269mg, 1.06mmol) 및 트라이에틸아민(0.3mL, 2.12mmol)을 첨가하고 30분간 교반한다. 반응물의 온도를 상온으로 승온시킨 후 추가로 하루 동안 동안 교반한다. 반응 종결 후 에틸아세테이트를 50mL 가하여 반응물을 희석하고 50mL의 물을 가해 염을 녹이고 층을 분리한다. 이와 같이 얻어진 유기층을 50mL의 브라인 용액으로 두 차례 연속으로 씻어준다. 얻어진 유기층의 수분을 마그네슘설페이트로 제거한 다음, 여과 및 감압 농축하여 얻은 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법으로 분리하여 다음 화학식의 7-[5-(4-메톡시-페닐)-4-피리딘-4-일-옥사졸-2-일]-헵탄산 메틸 에스터를 얻었다.
Figure 112006001749764-pat00040
1H-NMR(CDCl3, 200MHz), ppm(d): 1.38~1.60(m, 4H), 1.61~1.69(m, 2H), 1.80~1.88(m, 2H), 2.31(t, 2H), 2.82(t, 2H), 3.64(s, 3H), 3.83(s, 3H), 6.91~6.99(m,2H), 7.38~7.72(m,4H), 8.54~8.57(m,2H)
[단계 7] 7-[5-(4-메톡시-페닐)-4-피리딘-4-일-옥사졸-2-일)-헵탄산 하이드록시아마이드
이후의 과정은 상기 실시예 1에 기재된 단계 6의 방법에 따라 수행되었으며, 이에 따라, 7-[5-(4-메톡시-페닐)-4-피리딘-4-일-옥사졸-2-일]-헵탄산 하이드록시아마이드가 제조되었다(53mg, 25%).
Figure 112006001749764-pat00041
1H-NMR(CDCl3, 200MHz), ppm(d): 1.28~1.41(m, 4H), 1.67~1.83(m, 4H), 2.11~2.15(m, 2H), 2.83~2.86(m, 2H), 3.87(s, 3H), 6.95(d, 2H), 7.49(d, 2H), 7.58(d, 2H), 8.56(d, 2H)
[실시예 19] 7-[5-(4-에톡시-페닐)-4-피리딘-4-일-옥사졸-2-일]-헵탄산 하이드록시아마이드
출발물질로 4-에톡시-N-메틸벤즈아마이드를 사용한 것을 제외하고 실시예 18과 같이 수행하여 다음 화학식을 갖는 7-[5-(4-에톡시-페닐)-4-피리딘-4-일-옥사졸-2-일]-헵탄산 하이드록시아마이드를 제조하였다.
Figure 112006001749764-pat00042
1H-NMR(CDCl3, 200MHz), ppm(d): 1.28~1.50(m, 7H), 1.63~1.83(m, 4H), 2.11~2.15(m, 2H), 2.79~2.86(m, 2H), 4.07(t, 2H), 6.95(d, 2H), 7.49(d, 2H), 7.58(d, 2H), 8.56(d, 2H)
[실시예 20] 7-[5-(4-하이드록시-페닐)-4-페닐-옥사졸-2-일]-헵탄산 하이드록시아마이드
상기 표제 화합물을 하기 반응식 10에 따라 제조하였다.
[반응식 10]
Figure 112006001749764-pat00043
상기 실시예 1에 따라 제조된 7-(5-4-메톡시페닐)-4-페닐옥사졸-2-일)헵탄산 하이드록시아마이드(19.7mg, 0.05mmol)를 메틸렌클로라이드 0.2mL에 용해시킨 용액에 1.0M 트라이브로모보레인 용액(0.11mL)을 -78℃에서 첨가하고 1.5시간 동안 교반한다. 온도를 0℃로 승온시키고 추가로 1시간 동안 교반한 후, 2mL의 물을 가하여 반응을 종결시킨다. 1N의 NaOH 수용액을 천천히 반응액에 첨가하여 교반 후, 1N HCl 수용액을 첨가하여 중화시킨다. 에틸 아세테이트 10mL를 첨가하여 유기층과 물층을 분리한 후, 얻어진 유기층을 10mL의 브라인 용액으로 두 차례 연속으로 씻어준다. 얻어진 유기층의 수분을 마그네슘설페이트로 제거한 다음, 여과 및 감압 농축하여 얻은 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피법으로 분리하여 표제화합물(10mg, 53%)을 얻었다.
Figure 112006001749764-pat00044
1H-NMR(CD3OD, 500MHz), ppm(d): 1.40~1.46(m, 4H), 1.63~1.66(m, 2H), 1.83~1.85(m, 2H), 2.09(t, 2H), 2.84(t, 2H), 6.78(d, 2H), 7.32~7.53(m, 5H), 7.54(d, 2H)
이상의 실시예에서 합성한 본 발명의 화합물에 대해서 다음과 같은 방법으로 HDAC 억제 활성 실험 및 생체외 독성 실험을 실시하였다.
실험예 1: HDAC 활성 억제 실험
본 발명에 따른 화합물의 HDAC 억제성을 측정하기 위하여, 효소에 대한 기질로서 오메가 아세틸화 라이신의 아미노쿠마린 유도체를 사용하여 평가를 수행하였다. 효소원은 인간 자궁 경부암 세포주 HeLa로부터 얻은 핵 추출물을 사용하였다. 상기 평가는 문헌(Weegener et al. (2003) Analytical Biochemistry, 321, 203~208)에 기재된 사항을 기초로 변형하여 수행하였다. 즉, 기질 75 mM과 핵 추출물 10 mg 및 다양한 농도의 실시예 1의 화합물을 첨가한 후, 상온에서 30 분간 유지시켰다. 상기 반응은 트립신 (10mg/ml) 및 Trichostatin A (최종 농도 2 mM)를 첨가하여 동일한 온도에서 20분간 반응시킨 후 종결하였다. 첨가된 화합물의 효소 활성 억제 정도는 형광측정기를 사용하여 측정하였다. 대조 화합물로는 SAHA(Suberoylanilide hydroxamic acid)를 사용하였다. 다음 표 1의 IC50는 HDAC의 활성을 50% 감소시키는 농도를 나타낸다. 표 1에서와 같이, 본 발명의 화합물은 낮은 농도로 사용하여도 HDAC의 활성을 억제시키는 효과가 우수함을 알 수 있다.
실험예 2: 생체 외 독성 실험
본 발명에 따른 화합물의 생체 외 독성을 측정하기 위하여 18 종의 인간 암 세포주 (HeLa, 자궁 경부암 세포주; HCT116, SW480, SW620, RKO, 대장암 세포주; H460, H1299, A549, 폐암 세포주; MCF7, MDA-MB231, MDA-MB453, 유방암 세포주; Jurkat, K562, THP1, Ramos, U937, 혈액암 세포주; PC3, DU145, 전립선암 세포주)를 사용하였다. 세포주는 페니실린-스트렙토마이신 (100 Units/mL) 및 열처리로 비활성화 된 5% 소 태아 혈청이 포함된 RPMI 1640 배양액 및 표준배양조건 (95% O2, 5% CO2, 37℃, 100% 상대습도) 하에서 배양하였다. 이어서, 트립신 처리 및 피펫 해리 방법을 통해 단일 세포 현탁액을 얻었다. 상기 현탁액을 웰 당 8,000~15,000 개의 세포가 되도록 동일 배양액으로 희석시켜 96-웰 마이크로 타이터 플레이트에 옮겼다. 24 시간 배양 후, 실시예들의 화합물을 다양한 농도로 처리하였으며, 48시간 배양 후 세포 증식 억제 및 생체 외 독성을 CellTiter-Glo®Luminescent Cell Viability Assay Kit (Promega, 미국)를 사용하여 측정하였다. 상기 평가는 제조사가 제공한 매뉴얼에 기재된 방법을 사용하여 측정하였다. 다음 표 1의 GI50는 실시예에 따른 화합물들이 다양한 암세포의 성장을 50% 감소시키는 화합물의 농도를 나타낸다.
[표 1]

실시예
번호
구조		 HDAC 용해도 GI50(μM)
IC50
(nM)		 mg/ml HeLa HCT116 H460 MCF7
1
Figure 112006001749764-pat00045
 1.07 0.2 1.4 3 3.63 0.7
2
Figure 112006001749764-pat00046
 6.61 0.4 9.33 8.3 n.a n.a
3
Figure 112006001749764-pat00047
 1.58 0.2 16.9 6.5 n.a n.a
4
Figure 112006001749764-pat00048
 2 0.2 2.5 3.5 n.a 6.6
5
Figure 112006001749764-pat00049
 1.74 0.3 3.6 10.7 14.2 n.a
6
Figure 112006001749764-pat00050
 1.48 0.4 10.7 9.5 15.8 3.8
7
Figure 112006001749764-pat00051
 2 0.2 2.4 2.7 9.9 n.a
8
Figure 112006001749764-pat00052
 1.2 0.2 1.5 1.2 4.2 n.a
9
Figure 112006001749764-pat00053
 4.97 0. 14.2 5.9 19.1 n.a
10
Figure 112006001749764-pat00054
 0.47 0.2 3 2.4 9.2 0.8
11
Figure 112006001749764-pat00055
 7.24 0.4 1.2 2.4 10.2 n.a
12
Figure 112006001749764-pat00056
 5.01 0.7 14.1 9.8 19.5 6.9
13
Figure 112006001749764-pat00057
 14.5 0.9 3.9 3.9 4.4 1
14
Figure 112006001749764-pat00058
 2.95 1.0 7.8 8.7 23.5 8.7
15
Figure 112006001749764-pat00059
 38.4 2.0 30.1 n.a 69 n.a
16
Figure 112006001749764-pat00060
 32.3 1.4 20.7 n.a 52.3 n.a
17
Figure 112006001749764-pat00061
 19.5 0.9 3.5 5.4 7.3 1.8
18
Figure 112006001749764-pat00062
 14.0 0.9 9.1 3.8 11.7 n.a
19
Figure 112006001749764-pat00063
 0.68 0.7 2.9 4.0 4.1 1.1
20
Figure 112006001749764-pat00064
 1.7 0.3 2.4 1.5 5.4 n.a
실험예 3:. 히스톤 디아세틸라제의 생체 외 활성 억제 시험
인간 대장암 세포주 (HCT116)를 페니실린-스트렙토마이신 (100 Units/mL) 및 열처리로 비활성화 된 5% 소 태아 혈청이 있는 RPMI 1640을 배양액으로 하여 표준배양조건 (95% O2, 5% CO2, 37℃, 100% 상대습도) 하에서 배양하였다. 시험 화합물을 디메틸설폭사이드(DMSO)에 용해 시키고 최종적으로 1 μM 농도로 사용하였다.
세포들(3 x 107)을 시험화합물 (1μM, 실시예 1)이 있는 상태와 없는 상태에서 각 0, 2, 5시간 동안 배양하였다. 트립신 처리 및 피펫 해리 방법을 통해 얻은 세포 현탁액을 200xg에서 10분간 원심 분리하여 펠렛으로 만들었다. 펠렛의 10배 부피의 식염수로 펠렛을 2번 세척한 후 완충액[10 nM HEPES, pH 7.9, 1.5 mM MgCl2, 10 mM KCl, 0.5 mM DTT, 1.5 mM PMSF]에 재현탁 시켰으며, 최종 농도가 0.2 M이 되도록 염산을 넣어준 후 얼음에 30분간 보관하였다. 상기 최종 현탁액을 11,000 rpm에서 10분간 4℃에서 원심 분리하였다. 상등액을 0.1M 초산에서 2시간씩 4℃에서 두 번 석출(dialysis)한 뒤, 식염수로 4℃에서 1 시간, 3 시간 및 12 시간 이상 석출하였다.
석출된 단백질은 16% 단백질 젤을 이용하여 전기영동 한 후, 아세틸화된 히 스톤 H3(Ac-H3) 또는 H4(Ac-H4)의 항체(Upstate Biotechnology Inc)로 탐침하였다. 탐침은 화학발광계(ECL, Amersham)를 사용하여 수행 하였다. 동일한 양의 단백질을 비교하기 위해 단백질 정량 및 단백질 젤을 평행하게 시행하였고, 쿠마시블루로 염색하여 그 결과를 도 1에 나타내었다. 도 1에서 알 수 있듯이, 시간이 경과함에 따라 아세틸화된 히스톤 H3(Ac-H3) 및 H4(Ac-H4)의 아세틸화 정도를 웨스텃 블랏을 통해 확인하였다.
실험예 4: 생체 내 전독성 (Pre-toxicity) 시험
생체 내에서의 급성 독성을 확인하기 위해서 Rotarod 신경 독성 (Rotarod Neurotoxicity)실험을 ICR-BG 마우스(N=8)에 실시하였다. 투여양은 300mg/kg에서 실시를 하였으며, 7 rpm에서 10분간 2번의 훈련 후 1시간 후에 8마리의 마우스에 복강 내로 실시예 1의 화합물을 처리하였다. 그 후 각 30분, 1시간, 2시간, 4시간마다 1분간 로타로드(rotarod)에서 떨어지는 횟수 및 투약 후 죽거나 고통과 관련된 반응 등을 지속적으로 관찰하였다. 떨어지는(fall off) 회수는 1분에 3번 이상 떨어지는 경우를 떨어지는 것으로 보았다. 결과를 다음 표 2에 나타낸다.
[표 2]
No. 중량(g) 0.5h 1hr 2hr 4hr
N=8 25~27
(평균 26)		 1/8
(떨어짐)		 1/8 0/8 0/8
상기 표 2에서와 같이, 본 발명에 따른 화합물을 투여한 후 실험 중 로타로 드에서 떨어지는 마우스의 수는 8마리 중에서 거의 없음을 알 수 있으며, 또한, 죽거나 또는 고통과 관련된 반응은 전혀 관찰되지 않았다.
이와 같이, 본 발명에 따른 HDAC 억제 화합물은 저농도에서도 HDAC의 활성을 억제하는 효과가 크며, 암세포 성장을 특이적으로 억제하였으며 또한 생체 내에서 급성 독성을 나타내지 않음을 알 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물들은 HDAC을 억제하며, 암세포의 성장을 억제할 수 있는 선택적인 저해제로서 우수한 항암제 조성물로 사용될 수 있다.
실험예 4:. 세포 외 LPS 유도 NO 증가 억제 실험
항 염증 반응을 확인하는 방법 중 하나인 LPS(lipopolysaccharide)를 통한 NO(Nitric Oxide) 증가를 억제하는 실험을 진행 하였다. 마우스 세포주 (Raw cell)를 페니실린-스트렙토마이신 (100 Units/mL) 및 열처리로 비활성화 된 5% 소 태아 혈청이 있는 RPMI 1640을 배양액으로 하여 표준배양조건 (95% O2, 5% CO2, 37℃, 100% 상대습도) 하에서 배양하였다. 시험 화합물을 디메틸설폭사이드(DMSO)에 용해 시키고 최종적으로 1~40 μM 농도로 사용하였다. 24 웰플레이트에 세포를 5000~20000개가 되도록 키운 뒤 각 화합물(동일하게 5μM 처리)을 LPS(10μg/ml)를 처리하기 1시간 전에 처리하였다. 이렇게 처리된 세포를 18시간 배양 후 Griess Reagent를 사용하여 생성된 NO(Nitric Oxide)의 양을 측정 하였다. 측정은 540nm에 서 흡광계를 이용하여 확인 하였으며, 값은 LPS만 처리한 대조군 대비 백분율로 나타내었다.
[표 3]
LPS 유도 NO 증가 억제 실험
Con(5μM) NO(μM/L) %(LPS 대비)
LPS 대조군 78.7 100
실시예 1 63.7 57.9
실시예 2 77.9 97.8
실시예 5 69.0 72.7
실시예 6 70.6 77.1
실시예 8 63.7 57.7
실시예 9 71.4 79.4
실시예 11 65.0 61.3
실시예 12 72.9 83.7
실시예 13 57.1 39.2
실시예 14 69.6 74.4
실시예 15 66.6 65.8
실시예 16 63.0 55.7
실시예 17 59.6 46.1
실시예 18 68.6 71.6
실시예 20 55.9 35.9
실험예 5 : 방사선 민감화 (Radio-Sensitizing effect) 효과 실험
본 발명에 따라 합성된 화합물이 방사선에 의한 항암 효과를 보다 향상시키는 지를 확인하기 위하여 인간 자궁암 세포주(HeLa)를 이용하여 실험을 진행 하였다. 세포는 페니실린-스트렙토마이신 (100 Units/mL) 및 열처리로 비활성화 된 5% 소 태아 혈청이 있는 RPMI 1640을 배양액으로 하여 표준배양조건 (95% O2, 5% CO2, 37℃, 100% 상대습도) 하에서 배양하였다. 실시예 1에 따른 화합물로만 처리하거나(8uM) 방사선(4Gy)만을 처리한 것에 비해 동시에 처리했을 때 3~5배 정도 항암 활성을 높여 주는 것을 알 수 있다(도 2, 3). 도 2는 본 발명에 따른 화합물과 방 사선을 동시에 처리한 경우 사멸세포(apoptotic cell)이 증가됨을 보여주는 그래프이며, 도 3은 집락형성 분석법 (clonogenic assay)을 통해 본 발명에 따른 화합물과 방사선을 동시에 처리한 경우 종양 세포 집락 형성능의 억제가 향상됨을 나타내는 그래프이다. 세포사멸(apoptosis)은 CellTiter-Glo®Luminescent Cell Viability Assay Kit (Promega, 미국)을 사용하여 측정하였다. 상기 평가는 제조사가 제공한 매뉴얼에 기재된 방법을 사용하여 측정하였다. 이로부터 본 발명에 따른 화합물을 방사선과 함께 항암치료에 적용하는 경우 항암 활성이 증가됨을 알 수 있다.
본 발명에 따라서, 히스톤 디아세틸라제에 의한 이상발현으로 발생하는 각종질환을 치료 및 예방할 수 있는 옥사졸 하이드록삼산 유도체 및 이의 약제학적으로 유용한 염이 제공되며, 이러한 화합물은 저농도에서 HDAC의 활성을 억제하는 효과가 크며, 암세포 성장을 특이적으로 억제한다. 그 외에 기존 방사선 치료에 있어 방사선에 의한 부작용을 최소화하면서 효과를 높일 수 있는 민감제로서, 그리고 염증 억제제로서의 효과를 갖는 화합물이 제공된다.

Claims (20)

  1. 다음 화학식 1로 나타내어지는 옥사졸 하이드록삼산 유도체 또는 이의 약제학적으로 유용한 염:
    [화학식 1]
    Figure 112012105462937-pat00065
    (상기 식에서,
    (I) R1은 -F, -CH3, 메톡시, 에톡시, 디메틸아미노 및 -OH로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환기로 치환된 페닐 또는 피리딜이며;
    (II) R2는 -F, -CH3, 메톡시, 및 디메틸아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환기로 치환된 페닐 또는 피리딜이며;
    (III) n은 6이며;
    (IV) X는 -OH이다.)
  2. 제1항에 있어서, 상기 옥사졸 하이드록삼산 유도체는 7-(5-(4-메톡시-페닐)-4-페닐-옥사졸-2-일)-헵탄산 하이드록시아미드, 7-[5-(2-메톡시-페닐)-4-페닐-옥사졸-2-일]-헵탄산 하이드록시아마이드, 7-[5-(3-메톡시-페닐)-4-페닐-옥사졸-2-일]-헵탄산하이드록시아마이드, 7-(4,5-다이페닐-옥사졸-2-일)-헵탄산 하이드록시아마이드, 7-[5-(2-플루오로-페닐)-4-페닐-옥사졸-2-일]-헵탄산 하이드록시아마이드, 7-[5-(3-플루오로-페닐)-4-페닐-옥사졸-2-일]-헵탄산 하이드록시아마이드, 7-(4-페닐-5-p-톨릴-옥사졸-2-일)-헵탄산 하이드록시아마이드, 7-[5-(4-에톡시-페닐)-4-페닐-옥사졸-2-일]-헵탄산 하이드록시아마이드, 7-[5-(4-플루오로-페닐)-4-페닐-옥사졸-2-일]-헵탄산 하이드록시아마이드, 7-[4,5-비스-(4-메톡시-페닐)-옥사졸-2-일]-헵탄산 하이드록시아마이드, 7-[4-(2-메톡시-페닐)-5-(4-메톡시-페닐)-옥사졸-2-일]-헵탄산 하이드록시아마이드, 7-[5-(4-다이메틸아미노-페닐)-4-페닐-옥사졸-2-일]-헵탄산 하이드록시아마이드, 7-[4-(4-메톡시-페닐)-5-피리딘-3-일-옥사졸-2-일]-헵탄산 하이드록시아마이드, 7-[4-(4-다이메틸아미노-페닐)-5-피리딘-3-일-옥사졸-2-일]-헵탄산 하이드록시아마이드, 7-[4-(4-플루오로-페닐)-5-피리딘-3-일-옥사졸-2-일]-헵탄산 하이드록시아마이드, 7-[4-(3-플루오로-페닐)-5-피리딘-3-일-옥사졸-2-일]-헵탄산 하이드록시아마이드, 7-(4-페닐-5-피리딘-4-일-옥사졸-2-일)-헵탄산 하이드록시아마이드, 7-[5-(4-메톡시-페닐)-4-피리딘-4-일-옥사졸-2-일]-헵탄산 하이드록시아마이드, 7-[5-(4-에톡시-페닐)-4-피리딘-4-일-옥사졸-2-일]-헵탄산 하이드록시아마이드 또는 7-[5-(4-하이드록시-페닐)-4-페닐-옥사졸-2-일]-헵탄산 하이드록시아마이드인 것을 특징으로 하는 옥사졸 하이드록삼산 유도체 또는 이의 약제학적으로 유용한 염.
  3. 다음 화학식 1로 나타내어지는 옥사졸 하이드록삼산 유도체 또는 이의 약제학적으로 유용한 염과, 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제가 함유된 것을 특징으로 하는 항암제용 약제학적 조성물:
    [화학식 1]
    (상기 식에서,
    (I) R1은 -F, -CH3, 메톡시, 에톡시, 디메틸아미노 및 -OH로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환기로 치환된 페닐 또는 피리딜이며;
    (II) R2는 -F, -CH3, 메톡시, 및 디메틸아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환기로 치환된 페닐 또는 피리딜이며;
    (III) n은 6이며;
    (IV) X는 -OH이다.)
  4. 제 3항에 있어서, 상기 화학식 1에 따른 옥사졸 하이드록삼산 유도체는 7- (5-(4-메톡시-페닐)-4-페닐-옥사졸-2-일)-헵탄산 하이드록시아미드, 7-[5-(2-메톡시-페닐)-4-페닐-옥사졸-2-일]-헵탄산 하이드록시아마이드, 7-[5-(3-메톡시-페닐)-4-페닐-옥사졸-2-일]-헵탄산하이드록시아마이드, 7-(4,5-다이페닐-옥사졸-2-일)-헵탄산 하이드록시아마이드, 7-[5-(2-플루오로-페닐)-4-페닐-옥사졸-2-일]-헵탄산 하이드록시아마이드, 7-[5-(3-플루오로-페닐)-4-페닐-옥사졸-2-일]-헵탄산 하이드록시아마이드, 7-(4-페닐-5-p-톨릴-옥사졸-2-일)-헵탄산 하이드록시아마이드, 7-[5-(4-에톡시-페닐)-4-페닐-옥사졸-2-일]-헵탄산 하이드록시아마이드, 7-[5-(4-플루오로-페닐)-4-페닐-옥사졸-2-일]-헵탄산 하이드록시아마이드, 7-[4,5-비스-(4-메톡시-페닐)-옥사졸-2-일]-헵탄산 하이드록시아마이드, 7-[4-(2-메톡시-페닐)-5-(4-메톡시-페닐)-옥사졸-2-일]-헵탄산 하이드록시아마이드, 7-[5-(4-다이메틸아미노-페닐)-4-페닐-옥사졸-2-일]-헵탄산 하이드록시아마이드, 7-[4-(4-메톡시-페닐)-5-피리딘-3-일-옥사졸-2-일]-헵탄산 하이드록시아마이드, 7-[4-(4-다이메틸아미노-페닐)-5-피리딘-3-일-옥사졸-2-일]-헵탄산 하이드록시아마이드, 7-[4-(4-플루오로-페닐)-5-피리딘-3-일-옥사졸-2-일]-헵탄산 하이드록시아마이드, 7-[4-(3-플루오로-페닐)-5-피리딘-3-일-옥사졸-2-일]-헵탄산 하이드록시아마이드, 7-(4-페닐-5-피리딘-4-일-옥사졸-2-일)-헵탄산 하이드록시아마이드, 7-[5-(4-메톡시-페닐)-4-피리딘-4-일-옥사졸-2-일]-헵탄산 하이드록시아마이드, 7-[5-(4-에톡시-페닐)-4-피리딘-4-일-옥사졸-2-일]-헵탄산 하이드록시아마이드 또는 7-[5-(4-하이드록시-페닐)-4-페닐-옥사졸-2-일]-헵탄산 하이드록시아마이드인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  5. 다음 화학식 1로 나타내어지는 옥사졸 하이드록삼산 유도체 또는 이들의 약제학적으로 유용한 염을 유효성분으로 함유하며, 히스톤 디아세틸라제를 억제하는 항염증제:
    [화학식 1]
    Figure 112012105462937-pat00067
    (상기 식에서,
    (I) R1은 -F, -CH3, 메톡시, 에톡시, 디메틸아미노 및 -OH로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환기로 치환된 페닐 또는 피리딜이며;
    (II) R2는 -F, -CH3, 메톡시, 및 디메틸아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환기로 치환된 페닐 또는 피리딜이며;
    (III) n은 6이며;
    (IV) X는 -OH이다.)
  6. 제 5항에 있어서, 상기 옥사졸 하이드록삼산 유도체는 7-(5-(4-메톡시-페닐)-4-페닐-옥사졸-2-일)-헵탄산 하이드록시아미드, 7-[5-(2-메톡시-페닐)-4-페닐-옥 사졸-2-일]-헵탄산 하이드록시아마이드, 7-[5-(3-메톡시-페닐)-4-페닐-옥사졸-2-일]-헵탄산하이드록시아마이드, 7-(4,5-다이페닐-옥사졸-2-일)-헵탄산 하이드록시아마이드, 7-[5-(2-플루오로-페닐)-4-페닐-옥사졸-2-일]-헵탄산 하이드록시아마이드, 7-[5-(3-플루오로-페닐)-4-페닐-옥사졸-2-일]-헵탄산 하이드록시아마이드, 7-(4-페닐-5-p-톨릴-옥사졸-2-일)-헵탄산 하이드록시아마이드, 7-[5-(4-에톡시-페닐)-4-페닐-옥사졸-2-일]-헵탄산 하이드록시아마이드, 7-[5-(4-플루오로-페닐)-4-페닐-옥사졸-2-일]-헵탄산 하이드록시아마이드, 7-[4,5-비스-(4-메톡시-페닐)-옥사졸-2-일]-헵탄산 하이드록시아마이드, 7-[4-(2-메톡시-페닐)-5-(4-메톡시-페닐)-옥사졸-2-일]-헵탄산 하이드록시아마이드, 7-[5-(4-다이메틸아미노-페닐)-4-페닐-옥사졸-2-일]-헵탄산 하이드록시아마이드, 7-[4-(4-메톡시-페닐)-5-피리딘-3-일-옥사졸-2-일]-헵탄산 하이드록시아마이드, 7-[4-(4-다이메틸아미노-페닐)-5-피리딘-3-일-옥사졸-2-일]-헵탄산 하이드록시아마이드, 7-[4-(4-플루오로-페닐)-5-피리딘-3-일-옥사졸-2-일]-헵탄산 하이드록시아마이드, 7-[4-(3-플루오로-페닐)-5-피리딘-3-일-옥사졸-2-일]-헵탄산 하이드록시아마이드, 7-(4-페닐-5-피리딘-4-일-옥사졸-2-일)-헵탄산 하이드록시아마이드, 7-[5-(4-메톡시-페닐)-4-피리딘-4-일-옥사졸-2-일]-헵탄산 하이드록시아마이드, 7-[5-(4-에톡시-페닐)-4-피리딘-4-일-옥사졸-2-일]-헵탄산 하이드록시아마이드 또는 7-[5-(4-하이드록시-페닐)-4-페닐-옥사졸-2-일]-헵탄산 하이드록시아마이드인 것을 특징으로 하는 히스톤 디아세틸라제 억제제.
  7. 삭제
  8. (i) 알데하이드 화합물(1)을 메틸렌클로라이드 용액에서 징크아이오다이드 촉매와 트리메틸실릴사이아나이드(TMSCN)와 반응시켜 화합물(2)를 얻는 단계;
    (ii) 화합물(2)를 R2MgBr와 반응시켜 화합물(3)을 얻는 단계;
    (iii) 화합물(3)을 90%의 트리플루오로 아세트산 수용액과 반응시켜 O-보호기를 제거한 화합물(4)를 얻는 단계;
    (iv) 화합물(4)를 아민 존재하에서 메틸 8-클로로-8-옥소옥타노에이트와 반응시켜 화합물(5)를 얻는 단계;
    (v) 화합물(5)를 아세트산 용액에서 암모늄아세테이트와 반응시켜 옥사졸 화합물(6)을 얻는 단계; 및
    (vi) 옥사졸 화합물(6)를 암모니아, 하이드라진 또는 하이드록실아민과 같은 아민과 반응시켜 최종화합물(7)을 얻는 단계로 이루어지는 것을 특징으로 하는 옥사졸 하이드록삼산 유도체 또는 이의 약제학적으로 유용한 염의 제조방법.
    Figure 112013055161589-pat00068
    (상기 식에서,
    (I) R1은 -F, -CH3, 메톡시, 에톡시, 디메틸아미노 및 -OH로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환기로 치환된 페닐 또는 피리딜이며;
    (II) R2는 -F, -CH3, 메톡시, 및 디메틸아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환기로 치환된 페닐 또는 피리딜이며;
    (III) n은 6이며;
    (IV) X는 -OH이다.)
  9. 제 8항에 있어서, 상기 알데하이드 화합물 (1)은 2-메톡시벤즈알데히드, 3-메톡시벤즈알데히드, 4-메톡시벤즈알데히드, 2-메틸벤즈알데히드, 3-메틸벤즈알데히드, 4-메틸벤즈알데히드, 2-플루오로벤즈알데히드, 3-플루오로벤즈알데히드, 4-플루오로벤즈알데히드, 2,3-디플루오로벤즈알데히드, 2,4-디플루오로벤즈알데히드, 2,5-디플루오로벤즈알데히드, 2,6-디플루오로벤즈알데히드, 3,4-디플루오로벤즈알데히드, 및 3,5-디플루오로벤즈알데히드로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 단일 또는 이치환된 벤즈알데하이드인 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 삭제
  11. (i) 알데하이드 화합물(1)을 벤질트라이에틸암모늄클로라이드 촉매와 소듐사이아나이드 및 벤조일클로라이드를 사용하여 화합물(8)을 얻는 단계;
    (ii) 화합물(8)을 소듐하이드라이드와 알데하이드 화합물 (2)를 반응시켜 화합물(9)를 얻는 단계;
    (iii) 화합물(9)에 1.0M의 포타슘 tert-뷰톡사이드 용액을 사용하여 O-보호기를 제거한 화합물(4)을 얻는 단계;
    (iv) 화합물(4)를 아민의 존재하에서 메틸 8-클로로-8-옥소옥타노에이트와 반응시켜 화합물(5)를 얻는 단계;
    (v) 화합물(5)를 아세트산 용액에서 암모늄아세테이트와 반응시켜 옥사졸 화합물(6)을 얻는 단계; 및
    (vi) 옥사졸 화합물(6)를 암모니아, 하이드라진 또는 하이드록실아민과 같은 아민과 반응시켜 최종화합물(7)을 얻는 단계
    로 이루어지는 것을 특징으로 하는 옥사졸 하이드록삼산 유도체 또는 이의 약제학적으로 유용한 염의 제조방법.
    Figure 112013055161589-pat00069
    (상기 식에서,
    (I) R1은 -F, -CH3, 메톡시, 에톡시, 디메틸아미노 및 -OH로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환기로 치환된 페닐 또는 피리딜이며;
    (II) R2는 -F, -CH3, 메톡시, 및 디메틸아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환기로 치환된 페닐 또는 피리딜이며;
    (III) n은 6이며;
    (IV) X는 -OH이다.)
  12. 제 11항에 있어서, 상기 알데하이드 화합물 (1)은 2-메톡시벤즈알데히드, 3-메톡시벤즈알데히드, 4-메톡시벤즈알데히드, 2-메틸벤즈알데히드, 3-메틸벤즈알데히드, 4-메틸벤즈알데히드, 2-플루오로벤즈알데히드, 3-플루오로벤즈알데히드, 4-플루오로벤즈알데히드, 2,3-디플루오로벤즈알데히드, 2,4-디플루오로벤즈알데히드, 2,5-디플루오로벤즈알데히드, 2,6-디플루오로벤즈알데히드, 3,4-디플루오로벤즈알데히드, 및 3,5-디플루오로벤즈알데히드로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 단일 또는 이치환된 벤즈알데하이드인 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 삭제
  14. (i) 메탄올유도체 화합물(10)을 테트라뷰틸다이메틸실릴클로라이드와 이미다졸 조건하에서 반응시켜서 O-보호된 화합물(11)을 얻는 단계;
    (ii) 화합물(11)을 리튬다이아이소프로필아마이드와 N-메톡시-N-메틸아마이드 유도체와 반응시켜서 화합물(12)를 얻는 단계;
    (iii) 화합물(12)를 플루오르화테트라뷰틸암모늄으로 처리하여 화합물(4)를 얻는 단계;
    (iv) 화합물(4)를 아민 존재하에서 메틸 8-클로로-8-옥소옥타노에이트와 반응시켜 화합물(5)를 얻는 단계;
    (v) 화합물(5)를 아세트산 용액에서 암모늄아세테이트와 반응시켜 옥사졸 화합물(6)을 얻는 단계; 및
    (vi) 옥사졸 화합물(6)를 암모니아, 하이드라진 또는 하이드록실아민과 같은 아민과 반응시켜 최종화합물(7)을 얻는 단계
    로 이루어지는 것을 특징으로 하는 옥사졸 하이드록삼산 유도체 또는 이의 약제학적으로 유용한 염의 제조방법.
    Figure 112013055161589-pat00070
    (상기 식에서,
    (I) R1은 -F, -CH3, 메톡시, 에톡시, 디메틸아미노 및 -OH로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환기로 치환된 페닐 또는 피리딜이며;
    (II) R2는 -F, -CH3, 메톡시, 및 디메틸아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환기로 치환된 페닐 또는 피리딜이며;
    (III) n은 6이며;
    (IV) X는 -OH이다.)
  15. 제 14항에 있어서, 상기 메탄올 유도체 화합물 (10)은 4-피리딘카빈올인 것을 특징으로 하는 방법.
  16. (i) 메탄 유도체 화합물(13)을, 리튬 비스트라이메틸실릴아마이드와 치환된 N-메톡시-N-메틸아마이드를 반응시켜서 화합물(14)를 얻는 단계;
    (ii) 화합물(14)를 소디움나이트라이트와 산으로 처리하여 옥심 화합물(15)을 얻는 단계;
    (iii) 옥심 화합물(15)를 팔라듐 촉매를 사용하여 수소화하여 화합물(16)을 얻는 단계;
    (iv) 화합물(16)을 아민 존재하에서 메틸 8-클로로-8-옥소옥타노에이트와 반응시켜 화합물(17)을 얻는 단계;
    (v) 화합물(17)을 Swern 산화반응하여 화합물(18)을 얻는 단계;
    (vi) 화합물(18)을 트라이페닐포스핀, 아이오딘 및 트라이에틸아민과 반응시켜 화합물(6)을얻는 단계; 및
    (vii) 옥사졸 화합물(6)를 암모니아, 하이드라진 또는 하이드록실아민과 같은 아민과 반응시켜 최종화합물(7)을 얻는 단계
    로 이루어지는 것을 특징으로 하는 옥사졸 하이드록삼산 유도체 또는 이의 약제학적으로 유용한 염의 제조방법.
    Figure 112013055161589-pat00071
    (상기 식에서,
    (I) R1은 -F, -CH3, 메톡시, 에톡시, 디메틸아미노 및 -OH로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환기로 치환된 페닐 또는 피리딜이며;
    (II) R2는 -F, -CH3, 메톡시, 및 디메틸아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환기로 치환된 페닐 또는 피리딜이며;
    (III) n은 6이며;
    (IV) X는 -OH이다.)
  17. 제 16항에 있어서, 상기 메탄 유도체 화합물 (13)은 4-메틸-피리딘 및 4-에톡시-N-메틸벤즈아마이드로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 출발물질로서 메톡시페닐기로 치환된 화합물 (19)과 트라이브로모보레인 용액을 사용하여 최종화합물(20)을 얻는 단계로 이루어지는 것을 특징으로 하는 옥사졸 하이드록삼산 유도체 또는 이의 약제학적으로 유용한 염의 제조방법.
    Figure 112012105462937-pat00072
    (상기 식에서,
    (I) R1은 -F, -CH3, 메톡시, 에톡시, 디메틸아미노 및 -OH로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환기로 치환된 페닐 또는 피리딜이며;
    (II) R2는 -F, -CH3, 메톡시, 및 디메틸아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환기로 치환된 페닐 또는 피리딜이며;
    (III) n은 6이며;
    (IV) X는 -OH이다.)
  19. 제 18항에 있어서, 상기 메톡시페닐기로 치환된 화합물 (19)은 7-(5-4-메톡 시페닐)-4-페닐옥사졸-2-일)헵탄산 하이드록시아마이드인 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 삭제
KR1020060002814A 2005-01-14 2006-01-10 옥사졸 하이드록삼산 유도체 및 이들의 용도 KR101327323B1 (ko)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ES06715718T ES2394461T3 (es) 2005-01-14 2006-01-13 Derivados de oxazol del ácido hidroxámico y uso de los mismos
EP06715718A EP1841747B1 (en) 2005-01-14 2006-01-13 Oxazole hydroxamic acid derivatives and use thereof
US11/795,303 US8039634B2 (en) 2005-01-14 2006-01-13 Oxazole hydroxamic acid derivatives and use thereof
JP2007551199A JP5278653B2 (ja) 2005-01-14 2006-01-13 オキサゾールヒドロキサム酸誘導体及びその使用
PCT/KR2006/000140 WO2006075888A1 (en) 2005-01-14 2006-01-13 Oxazole hydroxamic acid derivatives and use thereof

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020050003735 2005-01-14
KR20050003735 2005-01-14

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20060083137A KR20060083137A (ko) 2006-07-20
KR101327323B1 true KR101327323B1 (ko) 2013-11-11

Family

ID=37173608

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020060002814A KR101327323B1 (ko) 2005-01-14 2006-01-10 옥사졸 하이드록삼산 유도체 및 이들의 용도

Country Status (4)

Country Link
US (1) US8039634B2 (ko)
JP (1) JP5278653B2 (ko)
KR (1) KR101327323B1 (ko)
ES (1) ES2394461T3 (ko)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2523560A4 (en) * 2010-01-13 2013-07-03 Tempero Pharmaceuticals Inc CONNECTIONS AND METHODS
EP2968565A2 (en) 2013-03-14 2016-01-20 Genentech, Inc. Methods of treating cancer and preventing cancer drug resistance

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20010056189A1 (en) 1995-06-02 2001-12-27 Talley John J. Pyrazole substituted hydroxamic acid derivatives as cyclooxxgenase-2 and 5- lipoxygenase inhibitors

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL104369A0 (en) * 1992-01-13 1993-05-13 Smithkline Beecham Corp Novel compounds and compositions
JP4390460B2 (ja) * 2003-02-21 2009-12-24 株式会社静岡カフェイン工業所 オキサゾール誘導体
US20070167499A1 (en) 2003-10-27 2007-07-19 A*Bio Pte Ltd. Biaryl linked hydroxamates: preparation and pharmaceutical applications
EP1787986A4 (en) 2004-08-10 2007-08-22 Shizuoka Coffein Co Ltd HYDROXAMINE ACID DERIVATIVE AND MEDICAMENT THEREFORE AS AN ACTIVE COMPONENT

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20010056189A1 (en) 1995-06-02 2001-12-27 Talley John J. Pyrazole substituted hydroxamic acid derivatives as cyclooxxgenase-2 and 5- lipoxygenase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
US8039634B2 (en) 2011-10-18
JP5278653B2 (ja) 2013-09-04
KR20060083137A (ko) 2006-07-20
ES2394461T3 (es) 2013-01-31
JP2008526957A (ja) 2008-07-24
US20090209596A1 (en) 2009-08-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2019120210A1 (zh) 一类苯并呋喃及Coumestans衍生物及其制备方法和应用
HRP20030451A2 (en) Tetralone derivatives as antitumor agents
TW200812985A (en) Substituted isoxazolines, pharmaceutical compositions containing same, methods of preparing same, and uses of same
EP2521722B1 (en) Process for making a metabotropic glutamate receptor positive allosteric modulator - 874
TW200901992A (en) Triazolopyridine carboxamide and triazolopyrimidine carboxamide derivatives, their preparation and their application in therapeutics
CN110357789B (zh) 作为dhodh抑制剂的n-取代丙烯酰胺衍生物及其制备和用途
TWI304059B (en) Peptide deformylase inhibitors
JP6301369B2 (ja) ホモセリンラクトンの誘導体並びにその調製方法及び使用
JP2019520317A (ja) ベンゾイルグリシン誘導体およびその作製および使用の方法
EP1841747B1 (en) Oxazole hydroxamic acid derivatives and use thereof
JPH03218367A (ja) ナフチルオキサゾリドン誘導体、その製法及びその合成中間体
CN110746376B (zh) 苯并异硒唑酮胺类化合物及其制备方法和用途
KR101327323B1 (ko) 옥사졸 하이드록삼산 유도체 및 이들의 용도
JPH04297460A (ja) オキサゾール、チアゾールおよびイミダゾール化合物
JP2023543066A (ja) ベンザミド類化合物及びその使用
MX2011002574A (es) Nuevas orto-aminoanilidas para el tratamiento del cancer.
WO1999050267A1 (fr) Procede permettant de produire un compose a base d'iso-oxazolidinedione
JP3712619B2 (ja) カテコールヒドラゾン誘導体、製造方法及びこれを含む医薬組成物
CN110669044B (zh) 多奈哌齐-噁二唑融合化合物及其制备方法与应用
Bhaumik et al. 2, 4‐Dinitroimidazole: Microwave assisted synthesis and use in synthesis of 2, 3‐dihydro‐6‐nitroimidazo [2, 1‐b] oxazole analogues with antimycobacterial activity
WO2017121323A1 (zh) 一种吡啶衍生物类化合物的制备方法及其中间体和晶型
CA2558741A1 (en) Benzoxazocines and their therapeutic use as monoamine reuptake inhibitors
JP5478508B2 (ja) ｔｒａｎｓ−｛４−［（アルキルアミノ）メチル］シクロヘキシル｝酢酸エステルの製造方法
EP2240449A1 (fr) Nouveaux dérivés anti-infectieux, leur procédé de préparation, compositions pharmaceutiques les contenant et leurs utilisations en thérapeutique
CN113200902B (zh) 一种多取代吡咯衍生物及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
N231 Notification of change of applicant
E902 Notification of reason for refusal
E90F Notification of reason for final refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20151211

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20170103

Year of fee payment: 5

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20181102

Year of fee payment: 6

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20190910

Year of fee payment: 7