CN107188858A - 吩嗪‑1‑甲酰哌嗪类化合物及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明属于化学领域，特别涉及一种吩嗪‑1‑甲酰哌嗪类化合物及其应用，该类化合物的通式具有如下结构：

Description

吩嗪-1-甲酰哌嗪类化合物及其应用

技术领域

本发明属于化学领域，特别涉及一种吩嗪-1-甲酰哌嗪类化合物及其应用。

背景技术

吩嗪-1-羧酸(Phenazine-1-carboxylic acid,PCA)是广泛存在于假单胞菌属(Pseudomonads)和链霉菌属(Streptomycetes)等微生物分泌物中的一个重要的微生物代谢产物，并具有广谱的医用杀菌活性以及抗肺癌和白血病活性，其结构为式一所示化合物。研究发现吩嗪-1-羧酸结构比较稳定，具有抗水稻纹枯病、西瓜枯萎病、辣椒疫病、小麦全蚀病、西瓜炭疽病、油菜菌核病等病原菌的广谱性农用抗菌活性，对人畜和环境无害，是研发绿色农药的理想化合物，经国家农药定名委员会正式定名为申嗪霉素，并已由上海农乐生物制品股份有限公司登记用于防治水稻纹枯病。

天然产物吩嗪-1-羧酸(PCA)具有独特的化学结构和优良的农用杀菌活性，是一种安全、高效、环境友好的微生物源绿色农药，但是吩嗪-1-羧酸几乎在所有的溶剂中溶解性都很差，在剂型加工方面难度较大，而且目前为止，基于吩嗪-1-羧酸(PCA)的结构改造和修饰来进行新农药创制的研究工作还很少。因此对吩嗪-1-羧酸进行合理的结构改造和修饰，改善其理化性质，使其更有利于农业使用，就显得非常有意义。我们采用活性亚结构拼接的方法，将吩嗪-1-羧酸与具有良好杀菌活性的哌嗪类化合物进行拼接，设计并合成了一系列吩嗪-1-甲酰哌嗪类化合物，发现该类化合物具有良好的杀菌活性。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中的不足，提供一种吩嗪-1-甲酰哌嗪类化合物，它可应用于防治农作物上的病虫害。如通式(Ⅰ)所示：

其中：

R为饱和烃基，不饱和烃基，酯基，酰胺基，氰基，醛基，酮基以及含有一个或多个饱和或不饱和烃基、烷氧基、卤素、含氟甲基、硝基、氰基、酯基、酮基、醛基取代的苯基，取代的吡啶基，取代的呋喃基，取代的吡唑基，取代的噻唑基，取代的噻吩基。

n为0-10的任一数值。

优选情况下，通式(Ⅰ)中n为0-1，R选自烷基、乙烯基、乙炔基、卤代烃基，酯基，氰基；通式(Ⅰ)中n为1-2，R选自卤素、三氟甲基、烷氧基、硝基取代的苯基(A)，取代的吡啶基(B)。

优选情况下，R₁、R₂、R₃、R₄、R₅选自烷基、卤素、三氟甲基、烷氧基、硝基。

可以用下列表1中列出的化合物来说明本发明的吩嗪-1-甲酰哌嗪类化合物，但不限定本发明。

表1化合物表

本发明的另一目的是提供一种杀菌组合物：将通式(Ⅰ)的化合物与载体混合，这个组合物可以含本发明通式(Ⅰ)中的一种化合物或几种化合物的混合物。

本发明杀菌组合物中的载体需满足下述条件的物质：它与活性成分配制后便于施用于待处理的位点，例如可以是植物、种子或土壤；或者有利于贮存、运输或操作，载体可以是固体或液体，包括通常为气体但已压缩成液体的物质，通常在配制杀虫、杀菌组合物中所用的载体均可使用。

合适的固体载体包括：天然或合成的粘土和硅酸盐，例如硅藻土、滑石、硅镁土、高岭土、蒙脱石和云母；碳酸钙；硫酸钙；合成的氧化硅、硅酸钙和硅酸铝；元素如碳或硫；天然的或合成的树脂如苯并呋喃树脂；聚氯乙烯和苯乙烯聚合物或共聚物；固体多氯苯酚；沥青；蜡如蜂蜡或石蜡。

合适的液体载体包括：水；醇如乙醇或异丙醇；酮如丙酮、甲基乙基酮、甲基异丙基酮或环己酮；醚；芳烃如苯、甲苯、二甲苯或溶剂油；石油馏分如煤油或矿物油；生物材油；通常，这些液体的混合物也是合适的。

杀虫杀菌组合物通常加工成浓缩物的形式并以此用于运输，在施用之前由使用者将其稀释。少量表面活性剂的存在有助于稀释过程。这样，本发明的组合物中至少有一种载体优选是表面活性剂。例如组合物可含有至少两种载体，其中至少一种是表面活性剂。

本发明的组合物的实例是可湿性粉剂、粉剂、颗粒剂、泡腾片剂或溶液，可乳化的浓缩剂、乳剂、悬浮浓缩剂、气雾剂或烟雾剂。

本发明的化合物同时具有广谱的杀虫、杀菌活性，可用于防治在各种作物上由卵菌纲、担子菌纲、子囊菌和半知菌等多种病菌引起的病害。

本发明的积极效果：吩嗪-1-甲酰哌嗪类化合物结构新颖，合成工艺简单，成本低廉，具有良好的杀菌活性，可广泛应用于农业。

具体实施方式

本发明的吩嗪-1-甲酰哌嗪类化合物的合成方法包括以下步骤：

下面结合具体的实例，进一步阐述本发明。应理解，这些实例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下面实例中未注明具体实施条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按质量计算。

下面以N-苯甲基-N'-吩嗪-1-甲酰哌嗪为例，阐述本发明的吩嗪-1-甲酰哌嗪类化合物的合成方法。

实施例1：N-(2-甲基苄基)-N'-吩嗪-1-甲酰哌嗪的合成：

1)吩嗪-1-甲酰氯的合成：

于100ml单口反应瓶中加入2.5克(11.2mmol)吩嗪-1-甲酸，二氯甲烷30毫升，滴1～2滴DMF，缓慢加入3.0克草酰氯(以防冲料)，然后加热回流反应，至申嗪霉素固体完全消失，继续回流反应2～3小时，于旋蒸仪上将溶剂脱干，加入少量二氯甲烷溶解，再旋干，尽量将过量的草酰氯带走干净。然后加入一定量的二氯甲烷溶解，用于下步使用。

2)吩嗪-1-甲酸甲酯的合成：

于100mL三口瓶中加入甲醇30ml，冰水浴冷却至0～5℃，滴加1)步中制备好的吩嗪-1-甲酰氯的二氯甲烷溶液，滴加完毕后，保温0～5℃反应2h后，撤去冰浴加热回流反应0.5h，点板监测，反应完全。脱溶剂，加入50ml二氯甲烷溶解，用饱和NaHCO₃水溶液充分洗涤至水层PH值7～8，分出有机层，用无水硫酸钠干燥1小时，抽滤，滤液脱溶剂得吩嗪-1-甲酸甲酯，无需进一步纯化，可直接用于下步反应。收率91.5％。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.41(q,1H)，8.35(q,1H)，8.24～8.26(m,2H)，7.87～7.80(m,3H)，4.12(s,3H).

3)吩嗪-1-甲酰哌嗪的合成：

于100ml单口反应瓶中加入8.6g(100.0mmol)哌嗪和100mLDMF，搅拌下加热至80～85℃，缓慢滴加2.4g(10.0mmol)吩嗪-1-甲酸甲酯溶于50mlDMF的溶液，滴加完毕后保温于80～85℃反应2～3小时，减压将溶剂脱干，加入100ml水，搅拌打浆30分钟，过滤，滤饼用清水洗涤2～3遍，得粗品，用乙醇重结晶，抽滤，烘干得黄色固体，收率62.0％。

4)N-(2-甲基苄基)-N'-吩嗪-1-甲酰哌嗪的合成：

于100mL三口瓶中加入吩嗪-1-甲酰哌嗪2.9g(10.0mmol)、K₂CO₃4.6g(33.0mmol)和乙腈50mL，搅拌、加热回流，缓慢滴加1.5g(10.5mmol)邻甲基苄氯溶于10ml乙腈的溶液，滴加完毕后回流反应4小时，点板监测，反应完全。降温至室温，过滤，滤饼用20mL乙腈洗涤，滤液脱溶剂得粗品，柱层析纯化(氯仿：甲醇＝50：1)得纯品，收率76％。

合成化合物的熔点、核磁共振和高分辨质谱数据为：m.p.167～168℃，¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.17～8.22(m,3H)，7.75～7.82(m,4H)，7.15(d,1H,J＝7.2Hz)，7.06～7.10(m,2H)，7.02～7.05(m,1H)，4.00(br,1H)，3.90(br,1H)，3.42(s,2H)，3.06～3.12(m,2H)，2.68～2.71(m,1H)，2.52～2.57(m,1H)，2.32～2.36(m,1H)，2.29(s,3H)，2.15～2.18(m,1H)，HRMS calcd for C₂₅N₄OH₂₄(M+H)⁺:397.2023,found 397.2023.

实施例2：N-甲基-N'-吩嗪-1-甲酰哌嗪的合成：

于100mL三口瓶中加入吩嗪-1-甲酰哌嗪2.9g(10.0mmol)、K₂CO₃ 4.6g(33.0mmol)和乙腈50mL，搅拌、加热回流，缓慢滴加1.5g(10.5mmol)碘甲烷溶于10ml乙腈的溶液，滴加完毕后回流反应4小时，点板监测，反应完全。降温至室温，过滤，滤饼用20mL乙腈洗涤，滤液脱溶剂得粗品，柱层析纯化(氯仿：甲醇＝50：1)得纯品，收率81％。

合成化合物的熔点、核磁共振和高分辨质谱数据为：m.p.167～168℃，¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.15～8.20(m,3H)，7.72～7.79(m,4H)，3.95(br,1H)，3.83(br,1H)，3.01～3.07(m,2H)，2.61～2.65(m,1H)，2.50～2.55(m,1H)，2.22～2.25(m,1H)，2.15～2.18(m,1H)，2.09(s,3H).HRMS calcd for C₁₈N₄OH₁₈(M+H)⁺:306.1563,found 306.1560.

实施例3：N-氰乙基-N'-吩嗪-1-甲酰哌嗪的合成：

于100mL三口瓶中加入吩嗪-1-甲酰哌嗪2.9g(10.0mmol)、K₂CO₃ 4.6g(33.0mmol)和乙腈50mL，搅拌、加热回流，缓慢滴加0.8g(10.5mmol)氯乙腈溶于10ml乙腈的溶液，滴加完毕后回流反应4小时，点板监测，反应完全。降温至室温，过滤，滤饼用20mL乙腈洗涤，滤液脱溶剂得粗品，柱层析纯化(氯仿：甲醇＝50：1)得纯品，收率72％。

合成化合物的熔点、核磁共振和高分辨质谱数据为：m.p.167～168℃，¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.19～8.24(m,3H)，7.76～7.83(m,4H)，4.00(br,1H)，3.90(br,1H)，3.53(s,2H)，3.09～3.15(m,2H)，2.71～2.74(m,1H)，2.55～2.60(m,1H)，2.35～2.39(m,1H)，2.18～2.21(m,1H)，HRMS calcd for C₁₉N₅OH₁₇(M+H)⁺:331.1476,found 331.1478.

实施例4：N-(4-氯苄基)-N'-吩嗪-1-甲酰哌嗪的合成：

于100mL三口瓶中加入吩嗪-1-甲酰哌嗪2.9g(10.0mmol)、K₂CO₃ 4.6g(33.0mmol)和乙腈50mL，搅拌、加热回流，缓慢滴加1.7g(10.5mmol)邻氯苄氯溶于10ml乙腈的溶液，滴加完毕后回流反应4小时，点板监测，反应完全。降温至室温，过滤，滤饼用20mL乙腈洗涤，滤液脱溶剂得粗品，柱层析纯化(氯仿：甲醇＝50：1)得纯品，收率78％。

合成化合物的熔点、核磁共振和高分辨质谱数据为：m.p.167～168℃，¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.18～8.23(m,3H)，7.75～7.82(m,4H)，7.28(d,1H,J＝7.2Hz)，7.17～7.21(m,2H)，7.11～7.14(m,1H)，4.01(br,1H)，3.91(br,1H)，3.53(s,2H)，3.08～3.14(m,2H)，2.69～2.72(m,1H)，2.53～2.58(m,1H)，2.32～2.36(m,1H)，2.18～2.21(m,1H).HRMScalcd for C₂₄N₄OH₂₁Cl(M+H)⁺:416.1439,found 416.1436.

实施例5：N-(2-氯-5-吡啶甲基)-N'-吩嗪-1-甲酰哌嗪的合成：

于100mL三口瓶中加入吩嗪-1-甲酰哌嗪2.9g(10.0mmol)、K₂CO₃ 4.6g(33.0mmol)和乙腈50mL，搅拌、加热回流，缓慢滴加1.7g(10.5mmol)2-氯-5氯甲基吡啶溶于10ml乙腈的溶液，滴加完毕后回流反应4小时，点板监测，反应完全。降温至室温，过滤，滤饼用20mL乙腈洗涤，滤液脱溶剂得粗品，柱层析纯化(氯仿：甲醇＝50：1)得纯品，收率68％。

合成化合物的熔点、核磁共振和高分辨质谱数据为：m.p.167～168℃，¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.82(s,1H)，8.35(d,1H,J＝7.2Hz)，8.21～8.26(m,3H)，7.78～7.85(m,4H)，7.66(d,1H,J＝7.2Hz)，4.05(br,1H)，3.93(br,1H)，3.76(s,2H)，3.28～3.32(m,2H)，2.88～2.91(m,1H)，2.71～2.76(m,1H)，2.50～2.54(m,1H)，2.38～2.41(m,1H).HRMScalcd for C₂₃N₅OH₂₀Cl(M+H)⁺:417.1468,found 417.1467.

其他化合物参照上述方法合成。

用本发明合成的化合物对多种真菌病害进行了杀菌活性测试。实验方法如下：化合物用丙酮或二氯甲烷或DMSO溶解制备成2000μM的母液。在无菌操作条件下，把配制好的2000μM母液用培养基稀释成200μM的含毒培养基平板，实验设不含药剂处理的空白对照，各重复3次。

按照中华人民共和国农业行业标准(NY/T 1156.2-2006)，采用菌丝生长速率法进行测定。将培养好的各种病原菌，在无菌操作条件下用直径5mm的灭菌打孔器，自菌落边缘切取菌饼，用接种器将菌饼接种于含药平板中央，菌丝面向下，盖上皿盖，置于25℃培养箱中培养。

根据空白对照培养皿中菌落的生长情况调查病原菌菌丝生长情况，待空白对照中的菌落充分生长后，以十字交叉法测量各处理的菌落直径，采用下面公式计算菌落增长直径，取其平均值。

菌落增长直径＝菌落直径-菌饼直径

测定结果用下列方法计算，以空白对照菌落增长直径和药剂处理的菌落增长直径计算各药剂处理对各种病原菌的菌丝增长抑制率(参见下面公式)。

菌丝生长抑制率(％)＝[(对照菌落增长直径-药剂处理菌落增长直径)/空白对照菌落增长直径]×100

部分化合物测试结果如表2所示(其中化合物编号对应表1中的编号)：

表2部分化合物的杀菌活性测试结果

杀菌组合物的实施例(配方中各组分均为重量百分含量)

实例6 55％可湿性粉剂

各组分混合在一起，在粉碎机中粉碎，直到颗粒达到标准。

实例7 50％乳油

将化合物58、PEO-10及乙氧基化甘油三酸酯溶于生物柴油中，得到透明的溶液。

实例8 45％的水悬浮剂

将化合物166与70％的应加入水量以及十二烷基苯磺酸钠在球磨机中粉碎，其他组分溶解在其余水中，搅拌加入，混合均匀得水悬浮剂。

Claims (5)

1.一种吩嗪-1-甲酰哌嗪类化合物，其特征在于：该类化合物的通式具有如下结构：

其中：

所述的R为饱和烃基，不饱和烃基，酯基，酰胺基，氰基，醛基，酮基以及含有一个或多个饱和或不饱和烃基、烷氧基、卤素、含氟甲基、硝基、氰基、酯基、酮基、醛基取代的苯基，取代的吡啶基，取代的呋喃基，取代的吡唑基，取代的噻唑基，取代的噻吩基；

所述的n为0-10的任一数值。

2.如权利要求1所述的一种吩嗪-1-甲酰哌嗪类化合物，其特征在于：所述n为0-1时，R选自烷基、乙烯基、乙炔基、卤代烃基，酯基，氰基。

3.如权利要求1所述的一种吩嗪-1-甲酰哌嗪类化合物，其特征在于：所述的n为1-2时，R选自卤素、三氟甲基、烷氧基、硝基取代的苯基A，取代的吡啶基B；

所述的R₁、R₂、R₃、R₄、R₅选自烷基、卤素、三氟甲基、烷氧基、三氟甲氧基、氰基、硝基。

4.一种吩嗪-1-甲酰哌嗪类化合物的应用，其特征在于：该类化合物可制成杀菌组合物，所述杀菌组合物由含通式的一种或几种化合物及载体混合而成。

5.如权利要求4所述的一种吩嗪-1-甲酰哌嗪类化合物的应用，其特征在于：该类化合物可防治由卵菌纲、担子菌纲、子囊菌和半知菌真菌引起的病害。