KR100841333B1 - 항균성 호모세린 락톤 유도체 및 이를 이용한 미생물의제거 방법 - Google Patents

항균성 호모세린 락톤 유도체 및 이를 이용한 미생물의제거 방법 Download PDF

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Abstract

항균성을 지니는 동시에 쿼럼센싱 길항제로 기능을 하는 항균성 호모세린 락톤 유도체 및 이를 이용한 미생물의 제거 방법에서, 호모세린 락톤 유도체는 세균들 간의 의사소통을 방해하는 호모세린 락톤 잔기와 함께, 그람 양성균과 그람 음성균에 대하여 항균성을 지니는 치환기를 포함한다. 이에 따라 항균성 호모세린 락톤 유도체는 세균들에 대하여 우수한 항균력을 지니는 동시에, 생물막의 형성과 번식을 효과적으로 차단할 수 있다.

Description

항균성 호모세린 락톤 유도체 및 이를 이용한 미생물의 제거 방법{ANTIBACTERIAL HOMOSERINE LACTONE DERIVATIVES AND METHOD OF REMOVING BACTERIA USING THE SAME}
도 1은 실시예 1 내지 5에서 제조된 호모세린 락톤 유도체와 비교예로 증류수를 이용하여 배양한 배지들의 색깔 변화를 보여주는 사진들이다.
도 2는 실시예 6 내지 8에서 제조된 호모세린 락톤 유도체와 비교예로 증류수를 이용하여 배양한 배지들의 색깔 변화를 보여주는 사진들이다.
본 발명은 항균성 호모세린 락톤 유도체 및 이를 이용한 미생물의 제거 방법에 관한 것이다. 보다 상세하게는 항균성을 지니는 동시에 세균들 간의 의사소통을 방해하는 쿼럼센싱 길항제로 기능을 하는 항균성 호모세린 락톤 유도체 및 이를 이용한 미생물의 제거 방법에 관한 것이다.
세균은 일정 수준의 세포농도에 도달하면, 자신이 생산하는 화학적 언어를 이용하여 세포들 서로 간에 신호를 전달하고 이를 통해 특정 유전자의 발현을 조절한다. 그람음성 세균 및 그람양성 세균들은 쿼럼센싱(quorum sensing; QS) 기작을 가지고 있어, 유전자의 발현이 세포의 밀도에 의존한다. 상기 쿼럼센싱은 적정밀도 인식으로 표현할 수 있으며, 각각의 세균 개체들이 자기유도 물질(autoinducer)이나 페로몬(pheromone)과 같은 저분자의 신호전달 물질들을 세포 외부에 축적하여 활발한 증식을 유도하고 정족수(quorum)를 채우는 일련의 생물 현상을 지칭한다.
구체적으로, 세균을 이루는 단백질 가운데 아실호모세린 락톤 합성 단백질(N-acyl homoserine lactone synthase)은 노르말 아실 호모세린 락톤(N-Acyl Homoserine Lactone, AHL)이라는 신호전달 물질을 합성한다. 합성된 노르말 아실 호모세린 락톤은 세균이 성장하는 과정에서 세포막을 통하여 자유롭게 확산되고, 세포 외부의 환경에 축적된다. 세균의 밀도가 높아져 세포 외부에 축적된 신호전달 물질이 일정 농도에 도달하면, 신호전달 물질은 다시 세포 내로 들어와 조절단백질(transcriptional regulator)과 결합하여 특정 유전자의 발현을 촉진한다.
세균들은 상술한 쿼럼센싱 기작을 통하여 생물막(biofilm)의 형성, 발병력(virulence), 생체발광(bioluminescence), 항생제 생산 또는 접합에 의한 종양유도 플라스미드(Ti plasmide)의 전달 등과 같은 다양한 생리현상을 조절한다. 예를 들어, 세균 감염의 일련의 과정을 살펴보면, 먼저 세균들은 우선 숙주에 침입하는 길을 찾고 생존에 적당한 서식처에 정착한다. 이어서, 숙주의 1차 방어시스템을 무력화 시키면서 생존한다. 마지막으로, 세균은 대량 증식하여 다른 숙주에도 자손을 퍼트린다. 이와 같은 과정에서 세균들은 쿼럼센싱 기작에 의하여 다양한 발병력 (virulence) 인자들을 발현한다.
그 동안 개발된 대부분의 항균제들은 세균을 죽이는 작용으로 항균 성능을 나타내는 것이 일반적이었다. 그러나 발병의 원인이 되는 세균들을 제어하는데 있어서 세균들을 죽이는 것뿐만 아니라 세균들의 의사소통을 방해하여 세균들의 번식을 미연에 방지하는 것도 중요하다고 말할 수 있다.
세균들이 의사소통해서 이루는 대표적인 기능이 생물막(biofilm)인데, 상기 생물막은 사람의 장기에 머물면서 수많은 병증을 유발한다. 병증이나 발병 위치를 예로 들면, 충치(dental caries), 치은염(gingivitis), 치주염(periodontitis), 중이염(otitis media), 인공후두(voice prostheses), 뇌수종(hydrocephalus hunts), 낭포성 섬유증(cystic fibrosis), 심내막염(valvular endocarditis), 인공심장판막(prosthetic heart valves), 중심정맥관(central venous catheter), 인공고관절(prosthetic hip joint), 인공슬관절(prosthetic knee joint), 만성 세균성 전립선염(chronic bacterial prostatitis), 자궁내 장치(intrauterine devices), 요도관(urinary catheter) 등을 들 수 있다. 따라서 세균들을 죽이는 것뿐만 아니라, 세균끼리의 의사소통을 방해하여 세균들이 생물막(biofilm)을 만드는 등의 기능을 사전에 억제하는 복합기능의 항균제 개발이 요구되고 있다.
특히, 그람 음성균 (gram negative bacteria)의 경우 노르말 아실 호모 세린 락톤(N-acylhomoserine lactone, AHL)이라는 화학물질을 이용하여 의사소통을 하는 것으로 알려져 있다. 만약, 노르말 아실 호모 세린 락톤 (N-acyl-homoserine lactone AHL)과 유사한 구조의 길항제(antagonist)를 합성하여 세균이 있는 주위에 작용시킨다면 세균들의 유전자 발현을 막아 번식을 막을 수 있다. 따라서 미생물을 죽이는 항균성 분자구조를 갖는 동시에 미생물들 간의 의사소통을 방해하여 번식을 못하게 하는 분자 구조를 갖는 다양한 메커니즘의 항균성능을 가진 항균제의 개발이 요구되고 있다.
따라서 본 발명의 목적은 향상된 항균력을 지니는 동시에 쿼럼센싱 길항제로 기능을 하는 항균성 호모세린 락톤 유도체를 제공하는데 있다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 상술한 항균성 호모세린 락톤 유도체를 이용하여 미생물을 제거하는 방법을 제공하는데 있다.
상술한 본 발명의 목적을 달성하기 위한 일 실시예에 따른 본 발명의 항균성 호모세린 락톤 유도체는 하기 식 1 또는 2로 표시되는 구조를 갖는다.
Figure 112006085709829-pat00001
...... (1)
Figure 112006085709829-pat00002
...... (2)
상기 구조식 1 및 2에서, R1은 질소를 헤테로 원자로 포함하는 방향족 탄화수소기, 또는 적어도 아미노기 또는 니트로기를 치환기로 포함하는 방향족 탄화수소기를 나타내고, R2는 치환기가 없는 방향족 탄화수소기, 또는 탄소 개수 1 내지 4의 알킬기 또는 아미노기를 치환기로 포함하는 방향족 탄화수소기를 나타낸다.
상술한 본 발명의 다른 목적을 달성하기 위한 일 실시예에 따른 미생물의 제거 방법에서는, 상기 구조식 1 또는 2로 표시되는 항균성 호모세린 락톤 유도체를 미생물과 접촉시켜 상기 미생물을 제거한다.
상기와 같은 본 발명의 항균성 호모세린 락톤 유도체는 세균들 간의 의사소통을 방해할 수 있는 호모세린 락톤 잔기와 함께, 그람 양성균과 그람 음성균에 대하여 항균성을 지니는 치환기를 포함한다. 이에 따라 항균성 호모세린 락톤 유도체는 세균들에 대하여 우수한 항균력과 살균력을 지니는 동시에, 쿼럼센싱 길항제로 작용하여 생물막의 형성과 번식을 효과적으로 차단할 수 있다.
이하, 본 발명의 항균성 호모세린 락톤 유도체와 이를 이용한 미생물의 제거 방법을 상세하게 설명한다.
항균성 호모세린 락톤 유도체
본 발명의 항균성 호모세린 락톤 유도체는 하기 식 1 또는 2로 표시되는 구조를 갖는다.
Figure 112006085709829-pat00003
...... (1)
Figure 112006085709829-pat00004
...... (2)
상기 식 1 및 2에서, R1은 질소를 헤테로 원자로 포함하는 방향족 탄화수소기, 또는 적어도 아미노기 또는 니트로기를 치환기로 포함하는 방향족 탄화수소기를 나타내고, R2는 치환기가 없는 방향족 탄화수소기, 또는 탄소 개수 1 내지 4의 알킬기 또는 아미노기를 치환기로 포함하는 방향족 탄화수소기를 나타낸다.
상기 식 1 또는 2로 표시되는 구조를 갖는 항균성 호모세린 락톤 유도체는 호모세린 락톤 잔기를 가지고 있어, 세균들이 의사소통을 위하여 신호전달 물질로 이용하는 아실 호모세린 락톤과 유사한 화학적 구조를 갖는다. 이에 따라 세균들 간의 의사소통을 방해하는 쿼럼센싱 길항제(quorum sensing antagonist)로 기능을 한다.
또한, 상기 식 1 또는 2로 표시되는 구조를 갖는 항균성 호모세린 락톤 유도체는 항균성을 지닌 치환기를 갖는다. 예를 들어, 니코틴산, 이소니코틴산, 아미노니코틴산, 아미노살리실산, 파라지인산, 니트로벤조인산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 아미노벤젠술폰산 등의 잔기가 아민과 결합해 아미드를 이루면 그람 양성균 또는 그람 음성균에 대하여 강한 항균력을 지닌다. 따라서 상기 식 1 또는 2로 표시되는 구조를 갖는 항균성 호모세린 락톤 유도체는 그람 양성균 또는 그람 음성균에 대하여 우수한 항균력을 지닌다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 구조식 1로 표시되는 항균성 호모세린 락톤 유도체는 하기 구조식 3 내지 7로 표시될 수 있다.
Figure 112006085709829-pat00005
...... (3)
Figure 112006085709829-pat00006
...... (4)
Figure 112006085709829-pat00007
...... (5)
Figure 112006085709829-pat00008
...... (6)
Figure 112006085709829-pat00009
...... (7)
또한, 상기 구조식 2로 표시되는 항균성 호모세린 락톤 유도체는 하기 구조식 8 내지 10으로 표시될 수 있다.
Figure 112006085709829-pat00010
...... (8)
Figure 112006085709829-pat00011
...... (9)
Figure 112006085709829-pat00012
...... (10)
상술한 본 발명의 항균성 호모세린 락톤 유도체는 미생물의 개체들 간의 의사소통을 방해하는 쿼럼센싱 길항제로서 우수한 성능을 지닌다. 이에 따라, 미생물에 의한 생물막의 형성을 효과적으로 차단할 수 있고, 세균들의 번식을 저지할 수 있다. 아울러, 본 발명의 항균성 호모세린 락톤 유도체는 그람 양성 미생물과 그람 음성 미생물에 대하여 우수한 항균력과 살균력을 지니고 있어 세균의 감염을 차단 하고 세균을 제거하는데 적용될 수 있다.
미생물의 제거 방법
본 발명의 일 실시예에 따르면 상술한 항균성 호모세린 락톤 유도체를 이용하여 미생물을 효과적으로 제거할 수 있다.
본 발명의 항균성 호모세린 락톤 유도체는 상기 식 1 또는 2로 표시되는 구조를 지니고 있어, 세균들 간의 의사소통을 방해하여 번식을 저지하는 동시에 우수한 항균력과 살균력을 지닌다. 따라서 본 발명의 항균성 호모세린 락톤 유도체가 미생물에 접촉되면, 미생물의 번식을 저지하는 동시에 미생물을 효과적으로 제거할 수 있다.
예를 들어, 니코틴산, 이소니코틴산, 아미노니코틴산, 아미노살리실산, 파라지인산, 니트로벤조인산 등의 잔기를 가진 아미드들은 그람 양성균에 대하여 항균력을 지닌다. 따라서 상기 구조식 (3) 내지 (7)로 표시되는 항균성 호모세린 락톤 유도체는 그람 양성균을 효과적으로 제거할 수 있다. 또한, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 아미노벤젠술폰산 등의 잔기를 가진 아미드들은 그람 음성균에 대하여 강한 항균력을 지니므로, 상기 구조식 (8) 내지 (10)으로 표시되는 항균성 호모세린 락톤 유도체는 그람 음성균을 효과적으로 제거할 수 있다.
상술한 바와 같이 본 발명의 항균성 호모세린 락톤 유도체는 미생물을 제거하는데 적용될 수 있다. 그 밖에, 본 발명의 항균성 호모세린 락톤 유도체는 물과 접촉하여 생물막이 쉽게 형성되는 장치나 기구에 적용되어, 생물막의 형성을 효과 적으로 차단할 수도 있다.
이하, 실시예 및 비교예를 통하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다. 그러나 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로서 본 발명은 하기 실시예에 의하여 한정되지 않고 다양하게 수정 및 변경될 수 있다.
항균성 호모세린 락톤 유도체의 제조
상기 구조식 (1)로 표시되는 항균성 호모세린 락톤 유도체는 하기 반응식 (1) 내지 (4)에 따라 제조하였다.
Figure 112006085709829-pat00013
또한, 상기 구조식 (2)로 표시되는 항균성 호모세린 락톤 유도체는 하기 반응식 (1) 내지 (4')에 따라 제조하였다.
Figure 112006085709829-pat00014
실시예 1
200mesh 크기의 아미노메틸폴리스티렌 비드(aminomethyl polystyrene bead, 1) 10g(2.2mmol/g), N-에프막-L-메티오닌(N-Fmoc-L-methionine, 2) 364.04mg, 커플링제인 N-히드록시벤조트리아졸(N-hydroxybenzotriazole, HOBt) 2당량, 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄(benzotriazole-1-yloxy-tris(dimethyl amino)phosphonium, BOP) 2당량, 및 염기인 n,n-디이소프로필에틸아민(n,n-diiso propylethylamine, DIEA) 2당량을 N-메틸피롤리돈(N-methylpyrrolidone, NMP) 약 100mL에 넣고, 25℃에서 8시간 동안 반응식 (1)에 따라 반응시켜 1차 결과물(3)을 얻었다. 1차 결과물(3)을 N-메틸피롤리돈, 메틸렌 클로라이드(methylene chloride) 및 메탄올을 이용하여 2-3차례 세척한 후, 건조하여 질량을 측정했다. 1차 결과물은 최초의 폴리스티렌 비드의 질량에 비하여 약 8.17g의 질량이 증가하였고, 수율은 99.82%로 평가되었다. 1차 결과물에 대하여 닌하이드린 테스트(ninhydrin test)로 아민기의 존재를 확인하였고, 푸리에변환-적외선(FT-IR) 스펙트럼에서는 약 1718cm-1과 약 1670cm-1에서 피크가 나타났다.
상기 1차 결과물(3)을, 피페리딘(piperidine) 20부피%(253.84mg)와 디메틸포름아마이드(dimethylformamide) 80부피%를 포함하는 용매에 넣고 약 25℃에서 약 1시간씩 2회에 걸쳐 반응식 (2)에 따라 반응시켰다. 그 결과 에프막(F-moc)이 떨어진 2차 결과물(4)이 얻어졌다. 에프막이 이탈되었는지는 푸리에변환-적외선(FT-IR) 스펙트럼에서 에프막의 아마이드 밴드(amide band)가 사라진 것으로부터 확인하였다. 디메틸포름아마이드, 메틸렌 클로라이드 및 메탄올을 이용하여 2-3차례 세척한 후, 건조시켰다. 또한, 닌하이드린 테스트(ninhydrin test)로 2차 결과물(4)에 아민기가 존재함을 확인하였다.
상기 2차 결과물(4), 피라진산(pyrazinoic acid) 2당량(248.20mg), 커플링제인 N-히드록시벤조트리아졸(HOBt) 2당량, 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄(BOP) 2당량, 및 염기인 n,n-디이소프로필에틸아민(DIEA) 2당량을 N-메틸피롤리돈(NMP)에 넣고, 25℃에서 8시간 동안 반응식 (3-1)에 따라 반응시켜 3 차 결과물(5)을 얻었다. 3차 결과물(5)을 N-메틸피롤리돈, 메틸렌클로라이드, 메탄올 등으로 2-3차례 세척한 후, 건조하였다. 닌하이드린 테스트 (ninhydrin test)로 아민기의 존재를 확인하였다.
상기 3차 결과물(5)과 시안화브롬(BrCN) 4당량을 트리플로로아세트산(trifluoroacetic acid, TFA) 5중량%, 클로로포름(chloroform) 63중량% 및 물 32중량%를 포함하는 용매에 넣고, 25℃에서 약 3시간 동안 반응식 (4)에 따라 반응시켜 브로모아민폴리스티렌 비드가 분리된 최종 결과물(6)을 얻었다. 최종결과물(6)을 N-메틸피롤리돈, 메틸렌클로라이드, 메탄올 등으로 2-3차례 세척한 후, 감압상태에서 건조하였다. 최종 결과물(6)의 구조는 수소 핵자기공명(1H-NMR) 스펙트럼과 질량분석을 통해 확인하였다. 수소 핵자기 공명 분석은 CDC13을 용매로 사용하고 400MHz 핵자기 공명 장치를 이용하여 수행하였다. 수소 핵자기 공명 스펙트럼에서는 Chemical shift(δ)가 9.39(s, 1H, Ar-H), 8.81(d, J=8.28,1H, Ar-H), 8.80(s, 1H, NH), 8.59(d, J=7.92 1H, Ar-H), 4.83-4.80(m, 1H, CH-Lac) 4.56-4.54(m, 1H, CH-Lac), 4.40-4.37(m, 1H, CH-Lac), 2.55-2.51(m, 1H, CH-Lac) 및 2.11-2.09(m, 1H, CH-Lac)에서 나타났다. 또한, 고해상도 질량분석 장비(High Resolution Mass Spectroscopy, HRMS)를 이용하여 얻은 질량 스펙트럼에서는 C9H9N3O3(M+ + 1, 207.2321)에 해당하는 207.2321에서 Peak가 나타났다. 따라서 최종 결과물(6)은 하기 구조식 (3)으로 표시되는 호모세린 락톤 유도체인 것으로 확인되었다.
Figure 112006085709829-pat00015
...... (3)
실시예 2
6-아미노니코틴산(6-aminonicotinic acid)을 아세트산 또는 개미산과 약 1:1의 비율로 반응시켜 아민기의 반응을 차단(blocking)시켰다. 이어서, 실시예 1에서와 실질적으로 동일한 방법으로 얻은 2차 결과물(4)과 함께, 아민기가 차단된 6-아미노니코틴산 2당량(276.26mg), 커플링제인 N-히드록시벤조트리아졸(HOBt) 2당량, 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄(BOP) 2당량, 및 염기인 n,n-디이소프로필에틸아민(DIEA) 2당량을 N-메틸피롤리돈(NMP)에 넣고, 25℃에서 8시간 동안 반응식 (3-2)에 따라 반응시켜 예비 3차 결과물(4-1)을 얻었다.
예비 2차 결과물(4-1)을 테트라하이드로퓨란과 1N 농도의 수산화나트륨 수용액을 1:1 부피비로 포함하는 용액에 넣고, 반응식 (3-3)에 따라 가수분해 반응시켜 3차 결과물(5)을 얻었다.
이후, 실시예 1에서와 실질적으로 동일한 방법으로 최종 결과물(6)을 얻었다. 최종 결과물(6)의 구조는 수소 핵자기공명(1H-NMR) 스펙트럼과 질량분석을 통해 확인하였다. 수소 핵자기 공명 스펙트럼에서는, Chemical shift(δ)가 8.88(s, 1H, NH), 8.69(s, 1H, Ar-H), 8.01(d, J=8.88, 1H, Ar-H), 6.95(d, J=7.93, 1H, Ar-H), 6.51(s, 2H, NH2), 4.37-4.23(m, 3H, CH-Lac), 2.46-2.42(m, 1H, CH-Lac) 및 2.21-2.17 (m, 1H, CH-Lac)로 나타났다. 또한, 질량 스펙트럼에서는, C10H11N3O3 (M+ + 1, 221.2158)에 해당하는 221.2157에서 Peak가 나타났다. 따라서 최종 결과물(6)은 하기 구조식 (4)로 표시되는 호모세린 락톤 유도체인 것으로 확인되었다.
Figure 112006085709829-pat00016
...... (4)
실시예 3
6-아미노니코틴산 대신에 2당량(246.22mg)의 4-아미노살리실산(4-aminosalicylic acid)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2와 실질적으로 동일한 방법으로 최종 결과물(6)을 수득하였다. 최종 결과물(6)의 구조는 수소 핵자기공명(1H-NMR) 스펙트럼과 질량분석을 통해 확인하였다. 수소 핵자기 공명 스펙트럼에서는 Chemical Shift(δ)가 9.83(s, 1H, OH), 8.88(s, 1H, NH), 7.53(d, J=7.94, 1H, Ar-H), 6.20(d, J=7.98, 1H, Ar-H), 6.11(s, 1H, Ar-H), 5.85(s, 2H, NH2), 4.37-4.24(m, 3H, CH-Lac), 2.50-2.45(m, 1H, CH-Lac) 및 2.25-2.21(m, 1H, CH-Lac)로 나타났다. 또한, 질량 스펙트럼에서는, C11H12N2O4 (M+ + 1, 236.2274)에 해당하는 236.2273에서 Peak가 나타났다. 그 결과, 최종 결과물(6)은 하기 구조식 (5)로 표시되는 호모세린 락톤 유도체인 것으로 확인되었다.
Figure 112006085709829-pat00017
...... (5)
실시예 4
피라지노인산 대신에 2당량(246.22mg)의 이소니코틴산(isonicotinic acid)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 실질적으로 동일한 방법으로 최종 결과물(6)을 수득하였다. 최종 결과물(6)의 구조는 수소 핵자기공명(1H-NMR) 스펙트럼과 질량분석을 통해 확인하였다. 수소 핵자기 공명 스펙트럼에서는 Chemical Shift(δ)가 8.88(s, 1H, NH), 8.77(d, J=7.77, 2H, Ar-H), 7.73(d, J=8.82, 2H, Ar-H), 4.42-4.24(m, 3H, CH-Lac), 2.46-2.42(m, 1H, CH-Lac) 및 2.21-2.17(m, 1H, CH-Lac)로 나타났다. 질량 스펙트럼에서는 C10H10N2O3 (M+ + 1, 206.2011)에 해당하는 206.2011 에서 Peak가 나타났다. 그 결과, 최종 결과물(6)은 하기 구조식 (6)으로 표시되는 호모세린 락톤 유도체인 것으로 확인되었다.
Figure 112006085709829-pat00018
...... (6)
실시예 5
피라지노인산 대신에 2당량(424.24mg)의 3,5-디니트로벤조인산(3,5-dinitro benzoic acid)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 실질적으로 동일한 방법으로 최종 결과물(6)을 수득하였다. 최종 결과물(6)의 구조는 수소 핵자기공명(1H-NMR) 스펙트럼과 질량분석을 통해 확인하였다. 수소 핵자기 공명 스펙트럼에서는 Chemical Shift(δ)가 9.11(s, 2H, Ar-H), 9.01(s, 1H, Ar-H), 8.88(s, 1H, NH), 4.43-4.25(m, 3H, CH-Lac), 2.50-2.46 (m, 1H, CH-Lac) 및 2.25-2.21 (m, 1H, CH-Lac)로 나타났다. 질량 스펙트럼에서는 C11H9N3O7 (M+ + 1, 295.2085)에 해당하는 295.2085에서 Peak가 나타났다. 그 결과, 최종 결과물(6)은 하기 구조식 (7)로 표시되는 호모세린 락톤 유도체인 것으로 확인되었다.
Figure 112006085709829-pat00019
...... (7)
실시예 6
피라지노인산 대신에 2당량(316.36mg)의 벤젠술폰산(benzenesulfonic acid)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 실질적으로 동일한 방법으로 최종 결과물(6')을 수득하였다. 최종 결과물(6')의 구조는 수소 핵자기공명(1H-NMR) 스펙트럼과 질량분석을 통해 확인하였다. 수소 핵자기 공명 스펙트럼에서는 Chemical Shift(δ)가 8.05(s, 1H, NH), 7.85-7.81(m, 2H, Ar-H), 7.69-7.73(m, 1H, Ar-H), 7.62-7.57(m, 2H, Ar-H), 4.37-4.23(m, 2H, CH-Lac), 3.43 (t, 1H, CH-Lac), 2.46-2.42 (m, 1H, CH-Lac) 및 2.21-2.17 (m, 1H, CH-Lac)로 나타났다. 질량 스펙트럼에서는 C10H11NO4S(M+ + 1, 241.2677)에 해당하는 241.2677에서 Peak가 나타났다. 그 결과, 최종 결과물(6')은 하기 구조식 (8)로 표시되는 호모세린 락톤 유도체인 것으로 확인되었다.
Figure 112006085709829-pat00020
...... (8)
실시예 7
피라지노인산 대신에 2당량(381.30mg)의 p-톨루엔술폰산(p-toluenesulfonic acid)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 실질적으로 동일한 방법으로 최종 결과물(6')을 수득하였다. 최종 결과물(6')의 구조는 수소 핵자기공명(1H-NMR) 스펙트럼과 질량분석을 통해 확인하였다. 수소 핵자기 공명 스펙트럼에서는 Chemical Shift(δ)가 7.90(s, 1H, NH), 7.80-7.78(d, J=8.24, 1H, Ar-H), 7.35-7.33(d, J=8.28, 1H, Ar-H), 4.49-4.43(m, CH-Lac) 4.20-4.18 (m, 1H, CH-Lac), 3.48-3.44 (m, 1H, CH-Lac), 2.35-2.20 (m, 1H, CH-Lac), 2.44 (s, 3H, CH3) 및 2.10-2.08 (m, 1H, CH-Lac)로 나타났다. 질량 스펙트럼에서는 C11H13NO4S(M+ + 1, 255.2946)에 해당하는 255.2945에서 Peak가 나타났다. 그 결과, 최종 결과물(6')은 하기 구조식 (9)로 표시되는 호모세린 락톤 유도체인 것으로 확인되었다.
Figure 112006085709829-pat00021
...... (9)
실시예 8
6-아미노니코틴산 대신에 2당량(467.34mg)의 4-아미노벤젠술폰산(4-aminobenzenesulfonic acid)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 2와 실질적으로 동일한 방법으로 최종 결과물(6')을 수득하였다. 최종 결과물(6')의 구조는 수소 핵자기공명(1H-NMR) 스펙트럼과 질량분석을 통해 확인하였다. 수소 핵자기 공명 스펙트럼에서는 Chemical Shift(δ)가 8.05(s, 1H, NH), 7.58-7.56(d, J=7.24, 2H, Ar-H), 6.59-6.57(d, J=7.28, 2H, Ar-H), 5.85(s, 2H, NH2), 4.37-4.23(m, 2H, CH-Lac) 3.42(t, 1H, CH-Lac), 2.46-2.42 (m, 1H, CH-Lac) 및 2.21-2.16 (m, 1H, CH-Lac)로 나타났다. 질량 스펙트럼에서는 C10H12N2O4S (M+ + 1, 256.2824)에 해당하는 256.2823에서 Peak가 나타났다. 그 결과, 최종 결과물(6')은 하기 구조식 (10)으로 표시되는 호모세린 락톤 유도체인 것으로 확인되었다.
Figure 112006085709829-pat00022
...... (10)
쿼럼센싱 길항제로의 기능 평가
상기 실시예 1 내지 8에서 수득된 호모세린 락톤 유도체들이 쿼럼센싱 길항제(quorum sensing antagonist)로 기능하는지 여부를 평가하였다.
배양할 세균으로 Agrobacterium tumefaciens A136(Ti-)(pCF218) (pCF372)과 Agrobacterium tumefaciens KYC6을 사용하였다. Agrobacterium tumefaciens A136은 아실 호모세린 락톤(acyl homoserine lactone, AHL)에 노출되면, lac 유전자가 발현되어 갈락토시다제(galactosidase)를 생산하도록 변이된 세균이다. 또한, Agrobacterium tumefaciens KYC6은 아실 호모세린 락톤에 노출되면, 아실 호모세린 락톤을 과다 생산하도록 변이된 세균이다. 또한, 갈락토시다제에 의해 분해되면 녹색 또는 청색을 띠는 X-gal( 5-bromo-4-chloro-3-indolyl-D- galactopyranoside)을 이용하여, Agrobacterium tumefaciens A136이 아실 호모세린 락톤에 노출되어 갈락토시다제를 생산하는지 여부를 육안으로 관찰할 수 있도록 하였다.
구체적으로, Agrobacterium tumefaciens KYC6 균주를 루리아-베르타니(Luria-Bertani, LB) 배양액에 약 30℃에서 하룻밤 동안 배양하였다. LB 배양액 5mL에 배양한 KYC6 균주 10uL와 실시예 1 내지 8에서 제조된 호모세린 락톤 유도체 100uL을 각각 넣고 약 24시간 동안 약 30℃에서 배양하였다. 또한, Agrobacterium tumefaciens A136 균주를 50ug/mL 스펙티노마이신(spectinomycin)과 4.5ug/mL 테트라사이클린(tetracycline)을 포함하는 LB 배양액에 넣고, 약 30℃에서 하룻밤 배양하였다. 또한, 비교예로 Agrobacterium tumefaciens KYC6 균주의 배양액에 호모세린 락톤 유도체 대신에 증류수를 넣어 Agrobacterium tumefaciens KYC6 균주를 배양하였다.
쿼럼센싱 길항제(quorum sensing antagonist)로 기능하는지 여부를 평가하기 위하여, X-gal이 50mg/mL의 농도로 용해된 디메틸포름아미드 용액 16uL와 증류수 50uL를 LB 배지에 도말하여 물기가 흡수되도록 하였다. 백금이(白金耳)로 A136 균주를 배지 가운데 크게 그어주고, 1cm 정도의 간격을 두고 KYC6 균주를 그어준다. 비교예로 호모세린 락톤 유도체 대신에 증류수 넣고 배양한 배지에서 녹색 또는 청색이 관찰될 때까지, 이틀 동안 약 30℃에서 배양하였다. 평가 결과는 도 1과 도 2에 나타낸다.
도 1은 실시예 1 내지 5에서 제조된 호모세린 락톤 유도체와 비교예로 증류수를 이용하여 배양한 배지들의 색깔 변화를 보여주는 사진들이다. 또한, 도 2는 실시예 6 내지 8에서 제조된 호모세린 락톤 유도체와 비교예로 증류수를 이용하여 배양한 배지들의 색깔 변화를 보여주는 사진들이다.
도 1과 도 2에 나타난 바와 같이, 비교예(reference)로 증류수를 사용한 배지는 Agrobacterium tumefaciens A136 균주가 위치하는 부분에서 진한 청록색이 관 찰되었다. 이에 비하여, 본 발명에 따른 호모세린 락톤 유도체를 이용하여 배양된 배지들에서는 Agrobacterium tumefaciens A136 균주가 위치하는 부분에서 연한 청록색이 나타나거나 거의 청록색이 나타나지 않는 것으로 관찰되었다. 이로부터, 본 발명의 호모세린 락톤계 길항제는 Agrobacterium tumefaciens KYC6 균주의 수용단백질(receptor protein)에 작용하는 아실 호모세린 락톤 자기유도자와 경쟁하여 유전자 발현을 못하게 하여, Agrobacterium tumefaciens A136 균주가 갈락토시다제를 생산하는 것을 억제하는 것을 알 수 있다. 따라서 본 발명의 호모세린 락톤 유도체는 쿼럼센싱 길항제로의 기능이 우수함을 확인할 수 있다.
생물막 형성에 대한 저해력 및 항균력 평가
실시예 1 내지 8에서 제조된 호모세린 락톤 유도체가 갖는 생물막 형성에 대한 저해력을 평가하였다. 표면 부착 성질이 강한 그람 음성 지표 미생물인 녹농균(P. aeruginosa)과 실시예 1 내지 8에서 제조된 호모세린 락톤 유도체를 약 1μmol/L의 농도 포함하는 영양배지에 시편을 넣은 다음, 4시간 후에 시편에 붙어있는 미생물의 전체 균수를 측정하였다. 또한, 비교예로 호모세린 락톤 유도체 대신에 증류수(비교예 1) 또는 아실 호모세린 락톤(비교예 2)을 넣은 영양배지에 시편을 넣고, 4시간 후에 시편에 부착된 미생물의 전체 균수를 측정하였다.
한편, 그람 음성 지표 미생물과 그람 양성 지표 미생물에 대하여 실시예 1 내지 8에서 제조된 호모세린 락톤 유도체가 항균력을 갖는지를 평가하였다. 구체적으로, 실시예 6 내지 8에서 제조된 호모세린 락톤 유도체를 약 40mg/mL의 농도로 포함하는 영양배지를 그람 음성 지표 미생물인 대장균(E. coli)에 약 24시간 동안 접촉시킨 다음, 스프레드 플레이트 법(spread plate method)으로 전체 균수를 측정하였다. 또한, 실시예 1 내지 5에서 제조된 호모세린 락톤 유도체를 약 40mg/mL의 농도로 포함하는 영양배지를 그람 양성 지표 미생물인 황색포도상구균(Staphylococcus)에 약 24시간 동안 접촉시킨 다음, 스프레드 플레이트 법으로 전체 균수를 측정하였다. 또한, 비교예로 호모세린 락톤 유도체 대신에 증류수(비교예 1)를 포함하는 영양배지에 대장균 또는 황색포도상구균을 약 24시간 동안 접촉시킨 다음, 전체 균수를 측정하였다. 실험에 사용한 대장균과 황색포도상구균의 초기 개체 수는 약 2.4× 106 마리/mL였다.
상기 실험들에서 측정한 미생물의 전체 개체수를 하기 표 1에 나타낸다.
부착된 녹농균의 수 [CFU/cm2] 대장균의 수 황색포도상구균의 수
실시예 1 1.20×105 - 1.00× 101
실시예 2 9,57× 104 - 1.00× 102
실시예 3 9.12× 104 - 1.00× 106
실시예 4 1.38× 105 - 1.00× 102
실시예 5 1.47×105 - 1.00× 102
실시예 6 8.29× 104 1.00× 106 -
실시예 7 5.61× 104 1.00× 106 -
실시예 8 6.50× 104 0 -
비교예 1 2.96× 105 3.80× 108 3.70× 108
비교예 2 4.15× 105 - -
표 1을 참조하면, 실시예 1 내지 8에서 제조된 호모세린 락톤 유도체를 넣은 영양 배지에서는 비교예 1 또는 2에 따라 증류수 또는 아실 호모세린 락톤을 넣은 영양 배지에 비하여, 녹농균이 부착된 개수가 훨씬 적음을 알 수 있다. 따라서 본 발명의 호모세린 락톤 유도체는 생물막 형성을 저해하는 능력이 우수함을 알 수 있다.
또한, 비교예 1에 따라 증류수를 넣은 영양 배지에서는 대장균과 황색포도상구균의 개체수가 크게 증가하였다. 이에 비하여, 실시예 1 내지 8에서 제조된 호모세린 락톤 유도체를 넣은 영양 배지에서는, 대장균과 황색포도상구균의 개체 수가 초기에 비하여 크게 감소하거나 거의 없는 것으로 나타났다. 따라서 본 발명의 호모세린 락톤 유도체는 그람 양성 미생물과 그람 음성 미생물 모두에 대하여 우수한 항균력 및 살균력을 가지는 것을 확인할 수 있다.
상술한 본 발명의 항균성 호모세린 락톤 유도체는 미생물의 개체들 간의 의사소통을 방해하는 쿼럼센싱 길항제로서 우수한 성능을 지닌다. 이에 따라, 미생물에 의한 생물막의 형성을 효과적으로 차단할 수 있고, 세균들의 번식을 저지할 수 있다. 아울러, 본 발명의 항균성 호모세린 락톤 유도체는 그람 양성 미생물과 그람 음성 미생물에 대하여 우수한 항균력 및 살균력을 지니고 있어 세균의 감염을 차단하거나 세균을 제거할 필요가 있는 산업 분야에 다양하게 적용될 수 있다.
이상, 본 발명의 바람직한 실시예를 참조하여 설명하였지만 해당 기술 분야의 숙련된 지식을 가진 자 또는 통상의 지식을 가진 자라면 하기의 특허청구범위에 기재된 본 발명의 사상 및 영역으로부터 벗어나지 않는 범위 내에서 본 발명을 다 양하게 수정 및 변경시킬 수 있음을 이해할 수 있을 것이다.

Claims (5)

  1. 삭제
  2. 하기 구조식 3, 4, 6 또는 7로 표시되고 그람 양성균에 대하여 항균력을 지니는 항균성 호모세린 락톤 유도체.
    Figure 112008006407616-pat00025
    ...... (3)
    Figure 112008006407616-pat00026
    ...... (4)
    Figure 112008006407616-pat00028
    ...... (6)
    Figure 112008006407616-pat00029
    ...... (7)
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
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