NO300129B1 - Nye 9-amino-7-substituerte-6-demetyl-6-deoksytetracykliner, og fremgangsmåte til fremstilling derav - Google Patents
Nye 9-amino-7-substituerte-6-demetyl-6-deoksytetracykliner, og fremgangsmåte til fremstilling derav Download PDFInfo
- Publication number
- NO300129B1 NO300129B1 NO923856A NO923856A NO300129B1 NO 300129 B1 NO300129 B1 NO 300129B1 NO 923856 A NO923856 A NO 923856A NO 923856 A NO923856 A NO 923856A NO 300129 B1 NO300129 B1 NO 300129B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- methylpropyl
- ethyl
- dimethylamino
- amino
- octahydro
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 34
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 44
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 83
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 82
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 80
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 68
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 67
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 64
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 62
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 58
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 56
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 48
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 44
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 42
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 30
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 30
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 23
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 20
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 20
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 20
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 20
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 20
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 20
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 20
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 20
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 20
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 19
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 229910052751 metal Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 claims description 15
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000039 congener Substances 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 12
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 12
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 12
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 125000006526 (C1-C2) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 229910001960 metal nitrate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 2
- PBIUDEUWYGBHDW-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-pyridin-3-ylethanone;hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC(=O)C1=CC=CN=C1 PBIUDEUWYGBHDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 abstract description 34
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 abstract description 30
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 abstract description 24
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 13
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 abstract description 12
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 abstract description 3
- -1 tetracycline compound Chemical class 0.000 description 54
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 24
- 239000000047 product Substances 0.000 description 24
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 22
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 22
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 21
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 20
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 12
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 12
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 12
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 12
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 101150015970 tetM gene Proteins 0.000 description 11
- 210000003705 ribosome Anatomy 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 description 8
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 8
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N (4s,4as,5ar,12ar)-4,7-bis(dimethylamino)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1C2=C(N(C)C)C=CC(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1C[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 6
- 229960004023 minocycline Drugs 0.000 description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 5
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 5
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000006309 butyl amino group Chemical group 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 4
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004891 1-methylpropylamino group Chemical group CC(CC)N* 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 101100294102 Caenorhabditis elegans nhr-2 gene Proteins 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 2
- 241000606790 Haemophilus Species 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 2
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Chemical compound O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- MTCQOMXDZUULRV-ADOAZJKMSA-N (4s,4as,5ar,12ar)-4-(dimethylamino)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical group C1C2=CC=CC(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1C[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O MTCQOMXDZUULRV-ADOAZJKMSA-N 0.000 description 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WTJXVDPDEQKTCV-UHFFFAOYSA-N 4,7-bis(dimethylamino)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1C2=C(N(C)C)C=CC(O)=C2C(O)=C2C1CC1C(N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)C1(O)C2=O WTJXVDPDEQKTCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHCNINMOALIGKM-UHFFFAOYSA-N 5,5,7,12,12,14-hexamethyl-1,4,8,11-tetrazacyclotetradecane Chemical compound CC1CC(C)(C)NCCNC(C)CC(C)(C)NCCN1 XHCNINMOALIGKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000607534 Aeromonas Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229910000761 Aluminium amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589876 Campylobacter Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 241000588921 Enterobacteriaceae Species 0.000 description 1
- 241000495778 Escherichia faecalis Species 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 241000207202 Gardnerella Species 0.000 description 1
- 102000009338 Gastric Mucins Human genes 0.000 description 1
- 108010009066 Gastric Mucins Proteins 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQMWYJDJHJQZDE-UHFFFAOYSA-M Methantheline bromide Chemical compound [Br-].C1=CC=C2C(C(=O)OCC[N+](C)(CC)CC)C3=CC=CC=C3OC2=C1 PQMWYJDJHJQZDE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005141 Otitis Diseases 0.000 description 1
- 229940123973 Oxygen scavenger Drugs 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 230000006819 RNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 206010048038 Wound infection Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAEJUPKPHRBQHZ-UHFFFAOYSA-N [Sn].[Hg] Chemical compound [Sn].[Hg] DAEJUPKPHRBQHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000005228 aryl sulfonate group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012911 assay medium Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- CYDMQBQPVICBEU-UHFFFAOYSA-N chlorotetracycline Natural products C1=CC(Cl)=C2C(O)(C)C3CC4C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O CYDMQBQPVICBEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004475 chlortetracycline Drugs 0.000 description 1
- CYDMQBQPVICBEU-XRNKAMNCSA-N chlortetracycline Chemical compound C1=CC(Cl)=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O CYDMQBQPVICBEU-XRNKAMNCSA-N 0.000 description 1
- 235000019365 chlortetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- TVZPLCNGKSPOJA-UHFFFAOYSA-N copper zinc Chemical compound [Cu].[Zn] TVZPLCNGKSPOJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O diazynium Chemical compound [NH+]#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 208000019258 ear infection Diseases 0.000 description 1
- 235000006694 eating habits Nutrition 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000009905 homogeneous catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 230000007154 intracellular accumulation Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 208000004396 mastitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052976 metal sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- RPNNPZHFJPXFQS-UHFFFAOYSA-N methane;rhodium Chemical compound C.[Rh] RPNNPZHFJPXFQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 229960002421 minocycline hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 150000002780 morpholines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-VENIDDJXSA-N palladium-100 Chemical compound [100Pd] KDLHZDBZIXYQEI-VENIDDJXSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical class 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- QBERHIJABFXGRZ-UHFFFAOYSA-M rhodium;triphenylphosphane;chloride Chemical compound [Cl-].[Rh].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QBERHIJABFXGRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N sodium sulfide (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[S-2] GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 101150045159 tetB gene Proteins 0.000 description 1
- 229940072172 tetracycline antibiotic Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011135 tin Substances 0.000 description 1
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009901 transfer hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- PTMFUWGXPRYYMC-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;formate Chemical compound OC=O.CCN(CC)CC PTMFUWGXPRYYMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/26—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton of a ring being part of a condensed ring system formed by at least four rings, e.g. tetracycline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
- C07C2603/40—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings
- C07C2603/42—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings containing only six-membered rings
- C07C2603/44—Naphthacenes; Hydrogenated naphthacenes
- C07C2603/46—1,4,4a,5,5a,6,11,12a- Octahydronaphthacenes, e.g. tetracyclines
Description
Oppfinnelsen angår nye [4S-(4a,12aa)]-9-amino-4-(dimetylamino)-7-(substituert amino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-l,ll-diokso-2-naftacenkarboksamider, heretter betegnet 9-amino-7-(substituert amino)-6-dernetyl-6-deoksytetracykliner, som har antibiotisk virkning mot et bredt spektrum av organismer, innbefattet organismer som er resistente mot tetracykliner, og som er anvendelige som antibakterielle midler.
Oppfinnelsen angår også nye 7-(substituert amino)-9-nitro-6-demetyl-6-deoksytetracyklin-forbindelser som er egnet for å fremstille de nye forbindelsene i henhold til oppfinnelsen, samt en ny fremgangsmåte for fremstilling av de nye mellomproduktene.
En rekke tetracyklin-antibiotika er syntetisert og beskrevet etter 1947 for behandling av infeksjonssykdommer hos mennesker og dyr. Tetracykliner hemmer proteinsyntese ved å binde seg til 30S subenheten i det bakterielle ribosom, hvor-ved bindingen av aminoacyl-RNA (Chopra, Handbook of Experimental Pharmacology, Vol. 78, 317-392, Springer-Verlag, 1985) hindres. Resistens overfor tetracykliner er utviklet blant mange klinisk viktige mikroorganismer, og dette begrenser anvendeligheten av disse antibiotika. Det er to hovedmekanismer for bakteriell resistens overfor tetracykliner: a) energi-avhengig utstrømning av antibiotikumet mediert av proteiner lokalisert i cytoplasmamembranen, som forhindrer intracellulær akkumulering av tetracyklin (S.B. Levy, et al., Antimicrob. Agents Chemotherapy 33, 1373-1374
(1989); og b) ribosomal beskyttelse mediert av et cytoplasma-protein som samvirker med ribosomet slik at tetracyklinet ikke lenger binder eller hemmer proteinsyntesen (A.A. Salyers, B.S. Speers &N.B. Shoemaker, Mol. Microbiol. , 4:151-156, 1990). Utstrømningsmekanismen for resistensen kodes for av resistens-determinater betegnet tetA-tetL. De er felles for mange Gram-negative bakterier (resistens-gener klasse A-E), så som Enterobacteriaceae, Pseudomonas, Haemophilus og Aeromonas, og i Gram-positive bakterier (resistens-gener klasse K og L), så som Staphylococcus, Bacillus og Streptococcus. Den ribosomale beskyttelsesmekanisme ved resistens kodes for av resistensdeterminanter betegnet tetM, N og 0, og er felles i Staphylococcus, Streptococcus, Campylobacter, Gardnerella, Haemophilus og Mycoplasma (A.A. Salyers, B.S. Speers & N.B. Shoemaker, Mol. Microbiol., 4:151-156 1990).
En særlig anvendelig tetracyklin-forbindelse er 7-(dimetylamino)-6-demetyl-6-deoksytetracyklin, kjent som minocyklin (se US-patent 3.148.212, RE 26.253 og 3.226.436 omtalt nedenfor). Stammer som har tetB- (utstrømning i Gram-negative bakterier) mekanismen, men ikke tetK (utstrømning i Staphylococcus) er imidlertid resistente overfor minocyklin. Også stammer som bærer tetM (ribosomal beskyttelse) er resistente overfor minocyklin. Denne oppfinnelse beskriver syntesen av nye tetracyklin-forbindelser som oppviser betydelig in vitro og in vivo aktivitet overfor tetracyklin-og minocyklin-følsomme stammer og enkelte tetracyklin- og minocyklin-resistent stammer, dvs. de som har tetM (ribosomal beskyttelse) resistensdeterminanter.
US-patent 2.482.055 omtaler fremstillingen av Aureomycin<®>
(I) ved fermentering, som har antibakteriell aktivitet. US-patent 3.007.965, beskriver forbedringer i fermenterings-fremstillingen av I. Ingen av disse patentene beskriver eller foreslår 6-demetyl-6-deoksy-tetracykliner.
US-patent 3.043.875 beskriver tetracyklin-derivater med formel (II) og (III), hver R er H eller CH3; R1 er H og, når R er CH3, OH; R2 er H og N(CH3)2; X og Y er halogen; Z er H og halogen og B er brom, klor og jod, som har antibakteriell aktivitet. Dette patentet beskriver eller foreslår ikke inkluderingen av både di(lavere alkyl)amino- eller mono-
(lavere alkyl)amino-substituenter (ved Y eller Z) og en amino-funksjon (ved B). US-patent 3.148.212, utstedt på nytt som RE 26.253 og US-patent 3.226.436, beskriver tetracyklin-derivater med formel (IV), hvor R er hydrogen eller metyl og R1 og R2 er hydrogen, mono(lavere alkyl)amino eller di(lavere alkyl)amino med det forbehold at R1 og R2 ikke begge kan være hydrogen, som er anvendelige for behandling av bakterielle infeksjoner. Dette patentet beskriver eller foreslår ikke inkludering av en 9-amino-funksjonalitet (ved R2)-
US-patent 3.200.149 beskriver tetracyklin-derivater med formel (V) og (VI) og reduksjonsprodukter av disse, hvor Y kan være hydrogen eller hydroksyl, X kan være hydrogen, klor, jod eller brom, X1 kan være hydrogen, amino og lavere alkanoyl-amino, X2 kan være hydrogen eller nitro og Z er klor eller fluor, som har mikrobiologisk aktivitet. Dette patentet beskriver eller foreslår ikke inkludering av både en di(lavere alkyl)aminogruppe (ved X) og en ytterligere nitrogen-funksjonalitet (ved X1) på 6-demetyl-6-deoksy-tetracyklin-kjernen.
US-patent 3.338.963 beskriver tetracyklin-forbindelser med formel (VII), hvor R1 og R2 er hydrogen, nitro, amino, formylamino, acetylamino, p-(dihydroksyboryl)benzoylamino, p-(aminobenzensulfonyl)amino, klor, brom eller diazonium, med det forbehold at R1 og R2 ikke begge kan være hydrogen og med det ytterligere forbehold at når R1 er klor eller brom, R2 da ikke kan være hydrogen og vice versa, R3 er hydrogen eller metyl og R4 er hydrogen eller hvdroksy, som har bredspektret antibakteriell aktivitet. Dette patentet beskriver eller foreslår ikke inkludering av både di(lavere alkyl)amino- eller mono(lavere alkyl)amino-substituenter (ved Rn ^ og aminosubstituenter (ved R2).
US-patent 3.341.585 beskriver tetracyklin-forbindelser med formel (VIII), hvor R5 er hydrogen, a-hydroksy eller J3-hydroksy, Rg er a-metyl eller J3-metyl, og R7 og Rg er begge hydrogen, mono(lavere alkyl)amino eller di(lavere alkyl)amino, med det forbehold at R? og Rg ikke begge kan være hydrogen, og med det ytterligere forbehold at når R5 er hydrogen, da er Rg a-metyl. En foretrukket form av den generelle formel (VIII) foreligger når R5 er a-hydroksy eller B-hydroksy, Rg er a-metyl eller J3-metyl; R7 er di (lavere alkyl) amino og Rg er hydrogen, som har bredspektret antibakteriell aktivitet. Dette patentet beskriver eller foreslår ikke inkludering av både di(lavere alkyl)amino- eller mono(lavere alkyl)aminosubstituenter (ved R?^ og aminosubstituenter (ved Rg).
US-patent 3.360.557 beskriver 9-hydroksy-tetracykliner med formel (IX), hvor R1 er hydrogen eller hydroksy, R2 er hydrogen eller hydroksy, R3 er hydrogen eller metyl, R2 og R3 sammen utgjør metylen, og R4 er hydrogen, halogen, nitro, amino, mono(lavere alkyl)amino eller di(lavere alkyl)amino, som har vist seg å ha antibakteriell aktivitet. Patentet er begrenset til 9-hydroksytetracykliner og beskriver eller foreslår ikke de forbindelser som det her kreves beskyttelse for.
US-patent 3.360.561 beskriver en fremgangsmåte for fremstilling av 9-nitrotetracykliner med formel (X), hvor R5 er hydrogen eller hydroksy, R1 er hydrogen eller hydroksy, R& er hydrogen eller metyl, R^ og Rg sammen utgjør metylen, R? er hydrogen, klor eller nitro og Rg er hydrogen eller nitro, med det forbehold at Ry og Rg ikke begge kan være hydrogen. Dette patentet beskriver eller foreslår ikke inkludering av både en di(lavere alkyl)amino- eller mono(lavere alkyl)amino-substituent (ved Rj) og en aminofunksjonalitet (ved Rg). US-patent 3.518.306 beskriver 7- og/eller 9-(N-nitroso-alkylamino)-6-demetyl-6-deoksy-tetracykliner med formel (XI) som har in vivo antibakteriell aktivitet. Dette patentet beskriver eller foreslår ikke inkludering av både en di(lavere alkyl)amino- eller mono(lavere alkyl)amino-substituent (ved C-7) og en aminofunksjonalitet (ved C-9)
I US-patent 5.021.407 beskrives en fremgangsmåte for å overvinne resistensen til tetracyklinresistente bakterier. Metoden innebærer bruk av et blokkeringsmiddel sammen med et antibiotikum av tetracyklintype. Dette patentet beskriver ikke nye tetracyklin-forbindelser som selv har aktivitet mot resistente organismer.
Sammenfatningsvis, beskriver eller foreslår ingen av ovennevnte patenter de nye forbindelsene i henhold til foreliggende søknad. Heller beskriver eller foreslår ingen av ovennevnte patenter nye tetracyklin-forbindelser som har aktivitet mot tetracyklin- og minocyklinresistente stammer eller mot stammer som normalt er følsomme overfor tetracykliner .
Foreliggende oppfinnelse angår således nye 9-amino-7-(substituert amino)-6-demetyl-6-deoksytetracykliner, representert ved formel I og II, som har antibakteriell aktivitet. Disse kan benyttes i fremgangsmåter for behandling av infeksjonssykdommer i varmblodige dyr, og i fremgangsmåter for å behandle eller kontrollere veterinære sykdommer. Oppfinnelsen angår også farmasøytiske preparater som inneholder ovennevnte forbindelser, nye mellomprodukter og fremgangsmåter for fremstilling av disse forbindelsene. Mer spesielt angår oppfinnelsen forbindelser med formel I som har en forbedret in vitro og in vivo antibakteriell aktivitet mot tetracyklinresistente stammer, så vel som høyere aktivitetsnivå mot stammer som normalt er følsomme overfor tetracykliner:
I formel I og II, står R for NR^R2, og når R1 er hydrogen, står R2 for metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl eller 1,1-dimetyletyl; og når R.^ er metyl eller etyl, står
R2 for metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-metylpropyl eller 2-metylpropyl;
og når R1 er n-propyl, står
R2 for n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-metylpropyl eller 2-metylpropyl;
og når R^ er 1-metyletyl, står
R2 for n-butyl, 1-metylpropyl eller 2-metylpropyl;
og når R^ er n-butyl, står
R2 for n-butyl, 1-metylpropyl eller 2-metylpropyl;
og når R^ er 1-metylpropyl, står
<R>2 for 2-metylpropyl;
R3 er valgt fra hydrogen, en rett eller forgrenet (C^-C^)alkylgruppe, så som metyl, etyl, n-propyl eller 1-metyletyl; en (Cg-C10)arylgruppe så som fenyl, a-naftyl eller J3-naftyl; en (C7-Cg)aralkylgruppe, så som benzyl, 1-fenyletyl, 2-fenyletyl eller fenylpropyl; en heterocyklisk gruppe, så som 2- eller 3-furanyl, 2- eller 3-tienyl, 2-, 3- eller 4-pyridyl, di(C1~C3)alkylsubstituert pyridyl, benzofuranyl, benzotienyl, kinolinyl eller -(CH2)nCOOR5 når n=l-4 og R5 er valgt fra hydrogen; en rett eller forgrenet (C1-C3)alkylgruppe, så som metyl, etyl, n-propyl eller 1-metyletyl; eller en (C6~<c>io^~ arylgruppe, så som fenyl, a-naftyl eller 13-naftyl;
R4 er valgt fra hydrogen; en rett eller forgrenet (C1~C3)-alkylgruppe, så som metyl, etyl, n-propyl eller 1-metyletyl; en (Cg-C10)arylgruppe, så som fenyl, a-naftyl eller J3-naftyl; en (C7-Cg)aralkylgruppe, så som benzyl, 1-fenyletyl, 2-fenyletyl eller fenylpropyl; en heterocyklisk gruppe, så som 2-eller 3-furanyl, 2- eller 3-tienyl, 2-, 3- eller 4-pyridyl, di(C1~C3)alkylsubstituert pyridyl, benzofuranyl, benzotienyl, kinolinyl eller -(CH2)nCOOR6 når n=l-4 og Rg er valgt fra hydrogen; en rett eller forgrenet ( C^- C^)alkylgruppe, så som metyl, etyl, n-propyl eller 1-metyletyl; eller en ( c$~ ciq)~ arylgruppe, så som fenyl, a-naftyl eller B-naftyl; eller R3 og R4 sammen utgjør -(CH2)2W(CH2)2-, hvor W er valgt fra (CH2)n med n=0-l, -NH, -N(C1-C3)alkyl, -N(C1-C4)alkoksy, oksygen, svovel eller substituerte congenere valgt fra (L eller D)-prolin, etyl (L eller D)-prolinat, morfolin, pyrrolidin eller piperidin; og deres farmakologisk akseptable organiske og uorganiske salter og metallkomplekser.
Særlig foretrukket er forbindelser i henhold til de ovenfor angitte formler I og II hvor R står for NR^<R>2, og når R1 er hydrogen, står
R2 for etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl eller 1,1-dimetyletyl;
og når R1 er metyl, står
R2 for metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, 1-metylpropyl eller 2-metylpropyl;
og når R^ er etyl, står
R2 for etyl, n-propyl, n-butyl eller 2-metylpropyl;
og når R^ er n-propyl, står
R2 for n-propyl, n-butyl eller 2-metylpropyl;
og når R1 er n-butyl, står
R2 for n-butyl eller 2-metylpropyl;
R3 er valgt fra hydrogen, en rett eller forgrenet (C1~C3)-alkylgruppe, så som metyl, etyl, n-propyl eller 1-metyletyl; en (Cg-C1Q)arylgruppe, så som fenyl, a-naftyl eller J3-naftyl; en ( Cy- Cg)aralkylgruppe, så som benzyl, 1-fenyletyl, 2-fenyletyl eller fenylpropyl; en heterocyklisk gruppe, så som 2-eller 3-furanyl, 2- eller 3-tienyl, 2-, 3- eller 4-pyridyl, di(C1-C3)alkylsubstituert pyridyl, benzofuranyl, benzotienyl, kinolinyl eller -(CH2)nC0OR5 når n=l-4 og R5 er valgt fra hydrogen; en rett eller forgrenet (C1~C3)alkylgruppe, så som metyl, etyl, n-propyl eller 1-metyletyl; eller en ( cs~ ciq)~ arylgruppe, så som fenyl, a-naftyl eller fl-naftyl;
R4 er valgt fra hydrogen; en rett eller forgrenet (C1~C3)-alkylgruppe, så som metyl, etyl, n-propyl eller 1-metyletyl; en (Cg-C10)arylgruppe, så som fenyl, a-naftyl eller S-naftyl; en (C7-Cg)aralkylgruppe, så som benzyl, 1-fenyletyl, 2-fenyletyl eller fenylpropyl; en heterocyklisk gruppe, så som 2-eller 3-furanyl, 2- eller 3-tienyl, 2-, 3- eller 4-pyridyl, ditC^-C-j )alkylsubstituert pyridyl, benzof uranyl, benzotienyl, kinolinyl eller -(CH2)nCOORg når n=l-4 og Rg er valgt fra hydrogen; en rett eller forgrenet (C-^-C^)alkylgruppe, så som metyl, etyl, n-propyl eller 1-metyletyl; eller en (C5_<c>io^~ arylgruppe, så som fenyl, a-naftyl eller B-naftyl; eller R3 og <R>4 sammen utgjør -(CH2)2W(CH2)2-, hvor W er valgt fra (CH2)n med n=0-l, -NH, -N( C1~ C3)alkyl, -N(C^-C^)alkoksy, oksygen, svovel eller substituerte congenere valgt fra (L eller D)-prolin, etyl (L eller D)-prolinat, morfolin, pyrrolidin eller piperidin; og deres farmakologisk akseptable organiske og uorganiske salter og metallkomplekser.
De mest foretrukne forbindelser med formel I og II er slike hvor R er NR^R2,
og når R1 er hydrogen, står
R2 for etyl, n-propyl eller 1-metyletyl;
og når R.^ er metyl, står
R2 for metyl, etyl eller n-propyl; og
når R1 er etyl, står
R2 for etyl;
R3 er valgt fra hydrogen, en rett eller forgrenet (C1~C3)-alkylgruppe, så som metyl, etyl, n-propyl eller 1-metyletyl; en (Cg-C10)arylgruppe, så som fenyl, a-naftyl eller B-naftyl; en (C7-Cg)aralkylgruppe, så som benzyl, 1-fenyletyl, 2-fenyletyl eller fenylpropyl; en heterocyklisk gruppe, så som 2-eller 3-furanyl, 2- eller 3-tienyl, 2-, 3- eller 4-pyridyl, di(c1-C3)alkylsubstituert pyridyl, benzofuranyl, benzotienyl, kinolinyl eller -(CH2)nCOOR5 når n=l-4 og R5 er valgt fra hydrogen; en rett eller forgrenet (C^-Cg)alkylgruppe, så som metyl, etyl, n-propyl eller 1-metyletyl; eller en (C5_cio^~ arylgruppe, så som fenyl, a-naftyl eller B-naftyl;
<R>4 er valgt fra hydrogen; en rett eller forgrenet (C1-C3)-alkylgruppe, så som metyl, etyl, n-propyl eller 1-metyletyl; en (Cg-C^Q)arylgruppe, så som fenyl, a-naftyl eller B-naftyl; en (C7-Cg)aralkylgruppe så som benzyl, 1-fenyletyl, 2-fenyletyl eller fenylpropyl; en heterocyklisk gruppe, så som 2-eller 3-furanyl, 2- eller 3-tienyl, 2-, 3- eller 4-pyridyl, di(C1~C3)alkylsubstituert pyridyl, benzofuranyl, benzotienyl, kinolinyl eller -(CH2)nCOORg når n=l-4 og Rg er valgt fra hydrogen; en rett eller forgrenet (C1-C3)alkylgruppe, så som metyl, etyl, n-propyl eller 1-metyletyl; eller en (Cg-C10)-arylgruppe, så som fenyl, a-naftyl eller B-naftyl; eller R3 og R4 sammen utgjør -(CH2)2<W>(CH2)2~, hvor W er valgt fra (CH2)n med n=0-l, -NH, -N(C^-C^)alkyl, -N(C^-C^)alkoksy, oksygen, svovel eller substituerte congenere valgt fra (L eller D)-prolin, etyl (L eller D)-prolinat, morfolin, pyrrolidin eller piperidin; og deres farmakologisk akseptable organiske og uorganiske salter og metallkomplekser.
Foreliggende oppfinnelse innbefatter dessuten forbindelser egnet som mellomprodukter for fremstilling av ovennevnte forbindelser med formel I. Disse mellomforbindelser har formel:
hvor
R står for NR^R2,
og når R1 er hydrogen, står
R2 for metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl eller 1,1-dimetyletyl ,-
og når R^ er metyl eller etyl, står
R2 for metyl-, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-metylpropyl eller 2-metylpropyl;
og når R^ er n-propyl, står
R2 for n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-metylpropyl eller 2-metylpropyl;
og når R1 er 1-metyletyl, står
R2 for n-butyl, 1-metylpropyl'eller 2-metylpropyl;
og når R1 er n-butyl, står
R2 for n-butyl, 1-metylpropyl eller 2-metylpropyl;
og når R^ er 1-metylpropyl, står
<R>2 for 2-metylpropyl;
R3 er valgt fra hydrogen, en rett eller forgrenet (C^-C^)-alkylgruppe, så som metyl, etyl, n-propyl eller 1-metyletyl; en (Cg-C1Q)arylgruppe, så som fenyl, a-naftyl eller J3-naftyl; en (C7-Cg)aralkylgruppe, så som benzyl, 1-fenyletyl, 2-fenyletyl eller fenylpropyl; en heterocyklisk gruppe, så som 2-eller 3-furanyl, 2- eller 3-tienyl, 2-, 3- eller 4-pyridyl, di(C1~C3)alkylsubstituert pyridyl, benzofuranyl, benzotienyl, kinolinyl eller -(CH2)nCOOR5 når n=l-4 og R5 er valgt fra hydrogen; en rett eller forgrenet { C^- C^)alkylgruppe, så som metyl, etyl, n-propyl eller 1-metyletyl; eller en (c6~<c>io)<_ >arylgruppe, så som fenyl, a-naftyl eller B-naftyl;
R4 er valgt fra hydrogen; en rett eller forgrenet (C1~C3)-alkylgruppe, så som metyl, etyl, n-propyl eller 1-metyletyl; en (Cg-C1Q)arylgruppe, så som fenyl, a-naftyl eller B-naftyl; en (C7-Cg)aralkylgruppe, så som benzyl, 1-fenyletyl, 2-fenyletyl eller fenylpropyl; en heterocyklisk gruppe, så som 2-eller 3-furanyl, 2- eller 3-tienyl, 2-, 3- eller 4-pyridyl, di(C^-Cj)alkylsubstituert pyridyl, benzofuranyl, benzotienyl, kinolinyl eller -(CH2)nCOORg når n=l-4 og Rg er valgt fra hydrogen; en rett eller forgrenet (C-^-C^) alkylgruppe, så som metyl, etyl, n-propyl eller 1-metyletyl; eller en ( cq~ ciq)~ arylgruppe, så som fenyl, a-naftyl eller B-naftyl; eller R3 og R4 sammen utgjør -(CH2)2W(CH2)2-, hvor W er valgt fra (CH2)n med n=0-l, -NH, -N(C1~C3)alkyl, -N(C1-C4)alkoksy, oksygen, svovel eller substituerte congenere valgt fra (L eller D)-prolin, etyl (L eller D)-prolinat, morfolin, pyrrolidin eller piperidin; og deres farmakologisk akseptable organiske og uorganiske salter og metallkomplekser.
Særlig foretrukket er forbindelser med de ovenfor angitte formler III og IV hvor R er NR^R2
og når R1 er hydrogen, står
R2 for etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl eller 1,1-dimetyletyl;
og når R1 er metyl, står
R2 for metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, 1-metylpropyl eller 2-metylpropyl;
og når R1 er etyl, står
R-, for etyl, n-propyl, n-butyl eller 2-metylpropyl;
og når R1 er n-propyl, står
R2 for n-propyl, n-butyl eller 2-metylpropyl;
og når R^ er n-butyl, står
R2 for n-butyl eller 2-metylpropyl;
<R>3 er valgt fra hydrogen, en rett eller forgrenet (C^-C^)-alkylgruppe, så som metyl, etyl, n-propyl eller 1-metyletyl; en (Cg-C10)arylgruppe, så som fenyl, a-naftyl eller B-naftyl; en (C7-Cg)aralkylgruppe, så som benzyl, 1-fenyletyl, 2-fenyletyl eller fenylpropyl; en heterocyklisk gruppe, så som 2-eller 3-furanyl, 2- eller 3-tienyl, 2-, 3- eller 4-pyridyl, di(C^-C3)alkylsubstituert pyridyl, benzofuranyl, benzotienyl, kinolinyl eller -(C<H>2)nCOOR5 når n=l-4 og R5 er valgt fra hydrogen; en rett eller forgrenet (C1_C3)alkylgruppe, så som metyl, etyl, n-propyl eller 1-metyletyl; eller en (C5~<c>io^~ arylgruppe så som fenyl, a-naftyl eller J3-naftyl;
R4 er valgt fra hydrogen; en rett eller forgrenet { C^- C^)-alkylgruppe, så som metyl, etyl, n-propyl eller 1-metyletyl; en (Cg-C10)arylgruppe, så som fenyl, a-naftyl eller J3-naftyl; en (C7-Cg)aralkylgruppe, så som benzyl, 1-fenyletyl, 2-fenyletyl eller fenylpropyl; en heterocyklisk gruppe, så som 2-eller 3-furanyl, 2- eller 3-tienyl, 2-, 3- eller 4-pyridyl, di(C^-Cj)alkylsubstituert pyridyl, benzofuranyl, benzotienyl, kinolinyl eller -(CH2)n<C>OORg når n=l-4 og Rg er valgt fra hydrogen; en rett eller forgrenet (C1~C3)alkylgruppe, så som metyl, etyl, n-propyl eller 1-metyletyl; eller en (C6~cio^~ arylgruppe, så som fenyl, a-naftyl eller B-naftyl; eller R3 og R4 sammen utgjør -(CH2)2<W>(CH2)2-, hvor W er valgt fra (CH2)n med n=0-l, -NH, -<N>(<C>1<->C3)alkyl, -N(C1~C4)alkoksy, oksygen, svovel eller substituerte congenere valgt fra (L eller D)-prolin, etyl (L eller D)-prolinat, morfolin, pyrrolidin eller piperidin; og deres farmakologisk akseptable organiske og uorganiske salter og metallkomplekser.
Mest foretrukne forbindelser med de ovenfor angitte formler III og IV er slike hvor
R er NR1R2
og når R.^ er hydrogen, står
R2 for etyl, n-propyl eller 1-metyletyl;
og når R1 er metyl, står
R2 for metyl, etyl eller n-propyl;
og når R1 er etyl, står
R2 for etyl;
R3 er valgt fra hydrogen, en rett eller forgrenet (C1~C3)alkylgruppe, så som metyl, etyl, n-propyl eller 1-metyletyl; en (Cg-C^Q)arylgruppe, så som fenyl, a-naftyl eller B-naftyl; en (C7-Cg)aralkylgruppe, så som benzyl, 1-fenyletyl, 2-fenyletyl eller fenylpropyl; en heterocyklisk gruppe, så som 2- eller 3-furanyl, 2- eller 3-tienyl, 2-, 3- eller 4-pyridyl, di(C1~C3)alkylsubstituert pyridyl, benzofuranyl, benzouienyl, kinolinyl eller -(CH2)nCOOR5 når n=l-4 og R5 er valgt fra hydrogen; en rett eller forgrenet (C-^-C^)alkylgruppe, så som metyl, etyl, n-propyl eller 1-metyletyl; eller en ( cq~ ciq)~ arylgruppe, så som fenyl, a-naftyl eller B-naftyl;
R4 er valgt fra hydrogen; en rett eller forgrenet (C^-C^)-alkylgruppe, så som metyl, etyl, n-propyl eller 1-metyletyl; en (Cg-C10)arylgruppe, så som fenyl, a-naftyl ell^-r B-naftyl; en (C7-Cg)aralkylgruppe, så som benzyl, 1-fenyletyl, 2-fenyletyl eller fenylpropyl; en heterocyklisk gruppe, så som 2-eller 3-furanyl, 2- eller 3-tienyl, 2-, 3- eller 4-pyridyl, di(C1~C3)alkylsubstituert pyridyl, benzofuranyl,.benzotienyl, kinolinyl eller -(CH2)nCOORg når n=l-4 og R& er valgt fra hydrogen; en rett eller forgrenet (C1~C3)alkylgruppe, så som metyl, etyl, n-propyl eller 1-metyletyl; eller en (C5_cin)~ arylgruppe, så som fenyl, a-naftyl eller B-naftyl; eller hvor <R>3 og R4 sammen utgjør -(CH2)2W(CH2)2-, hvor W er valgt fra
(CH2)n med n=0-l, -NH, -N( C±- C3)alkyl, -N( C±- C^)alkoksy, oksygen, svovel eller substituerte congenere valgt fra (L eller D)-prolin, etyl (L eller D)-prolinat, morfolin, pyrrolidin eller piperidin; og deres farmakologisk akseptable organiske og uorganiske salter og metallkomplekser.
De nye forbindelsene i henhold til foreliggende opp-, finnelse kan lett fremstilles etter de etterfølgende reaksjonsskjemaer.
Utgangsforbindelsene 7-(substituert amino)-6-demetyl-6-deoksytetracykliner beskrevet under formel 1, hvor R er NR^2 og R1 er R2 (la) og R står for NHR2 (lb) eller salter derav, fremstilles etter kjente fremgangsmåter, herunder fremgangsmåter beskrevet i US-patent 3.226.436 og 3.518.306.
7-(substituert amino)-6-demetyl-6-deoksytetracyklinene som utgjør utgangsmaterialet og er beskrevet i formel 1, hvor R er NR^2 og R1 * R2 (lc) fremstilles etter Reaksjonsskjerna
I.
I henhold til Reaksjonsskjerna I alkyleres et 7-(mono-alkylamino)-6-demetyl-6-deoksytetracyklin, lb, hvor R er NHR2, reduktivt med et aldehyd for å gi et usymmetrisk dialkylamino, lc.
I henhold til Reaksjonsskjema II behandles et 7-(substituert amino)-6-demetyl-6-deoksytetracyklin eller salter derav, la-lc, med a) et metallnitratsalt, så som kalsium, kalium eller natrium; og en sterk syre, så som svovelsyre, trifluoreddiksyre, metansulfonsyre eller perklorsyre, eller b) salpetersyre og en sterk syre, så som svovelsyre, trifluoreddiksyre, metansulfonsyre eller perklorsyre; for å danne den tilsvarende 7-(substituert amino)-9-nitro-6-demetyl-6-deoksytetracyklin 2. Denne fremgangsmåte representerer et trekk ved oppfinnelsen.
For å fremstille 9-(amino)-7-(substituert amino)-6-demetyl-6-deoksytetracykliner i henhold til foreliggende oppfinnelse, behandles forbindelse 2 eller dens salter, med hydrogen i et surt alkoholisk oppløsningsmiddel, fortrinnsvis 2-metoksyetanol, i nærvær av en passende katalysator, som for eksempel: a) en katalysator på bærermateriale; så som 0,5-25% palladium-på-kull, 0,5-25% palladium-på-bariumsulfat, 0,5-25% platina-på-kull eller 0,5-25% rhodium-på-kull; b) en reduserbar metalloksyd-katalysator; så som Raney-nikkel eller platinaoksyd; eller c) en homogen hydrogeneringskatalysator, så som tris-(trifenylfosfin)rhodium(I)klorid; for å oppnå 9-amino-7-(substituert amino)-6-demetyl-6-deoksytetracyklinet, 3.
Alternativt, oppnås 9-(amino)-7-(substituert amino)-6-demetyl-6-deoksytetracyklinene i henhold til foreliggende oppfinnelse ved behandling med: a) tinn(II)klorid-dihydrat som beskrevet av R.B. Wordward, Org. Syn. Coll., Vol. 3, 453 (1955); b) et oppløselig metallsulfid, fortrinnsvis natriumsulfid, i et alkoholisk oppløsningsmiddel, som beskrevet av G.R. Robertson, Org. Syn. Coll. Vol. 1, 52 (1941); c) et aktivt metall i mineralsyre, så som jern, tinn eller sink i fortynnet saltsyre; d) aktive metallpar, så som kobber-sink, tinn-kvikksølv eller aluminium-amalgam i fortynnet syre; eller e) overførings-hydrogenering ved bruk av trietylammonium-formiat og en katalysator på bærermateriale, som beskrevet av
I.D. Entwistle et al., J. Chem. Soc., Perkin 1, 443 (1977)).
I henhold til Reaksjonsskjema III, hvor Z er N02 eller NH2; N-alkyleres forbindelse 4 selektivt i nærvær av form-aldehyd og enten et primært amin, så som metylamin, etylamin, benzylamin, metyl-glycinat, (L eller D)-lysin, (L eller D)-alanin eller deres substituerte congenere; eller et sekundært amin, så som morfolin, pyrrolidin, piperidin eller deres substituerte congenere, for å gi de tilsvarende Mannichbase-addukter, 5, av de biologisk aktive 7-(substituert amino)-6-demetyl-6-deoksytetracykliner. Ekvivalenter som kan komme i betraktning innbefatter slike substituerte morfolin-, pyrrolidin- eller piperidin-deler, hvor substituentene er valgt slik at de gir den nødvendige økning i oppløselighet uten ugunstig å påvirke den antibakterielle aktivitet.
9-amino-7-(substituert amino)-6-demetyl-6-deoksy-tetracyklinene, 3_, kan også oppnås som metallkomplekser, så som aluminium-, kalsium-, jern-, magnesium-, mangan-kompleks-salter; uorganiske og organiske salter og tilsvarende Mannich-base-addukter, ved å benytte kjente fremgangsmåter. Fortrinnsvis oppnås 9-amino-7-(substituert amino)-6-demetyl-6-deoksy-tetracyklinene som uorganiske salter, så som hydroklorid, hydrobromid, hydrojodid, fosfat, nitrat eller sulfat; eller uorganiske salter som acetat, benzoat, citrat, salter av cystein eller andre aminosyrer, fumarat, glykolat, maleat, succinat, tartrat, alkylsulfonat eller arylsulfonat. I alle tilfeller skjer saltdannelsen ved C(4)-dimetylaminogruppen. Saltene er foretrukket for peroral og parenteral administrasjon.
Biologisk aktivitet
Fremgangsmåter for in vitro antibakteriell vurdering ( Tabell li
Den minste hemmende konsentrasjon (MIC), som utgjør den laveste konsentrasjon av antibiotikumet som hemmer vekst av testorganismen, bestemmes ved mikrotiter-fortynningsmetoden, hvor det benyttes 0,1 ml Muller-Hinton II buljong (Baltimore Biological Laboratories) per brønn. Et passende oksygen-oppfangende middel (dvs. cystein eller ditiotreitol) tilsettes til bestemmelsesmediet for undersøkelse av forbindelser i henhold til formel I, på grunn av disse forbindelsers følsom-het overfor oksydasjon. Et inokuleringsnivå på 1-5 x IO<5 >CFU/ml og et utvalg av antibiotikakonsentrasjoner (32-
0,004 ug/ml) benyttes. MIC-verdiene ble bestemt etter at platene var inkubert i 18 timer ved 35°C i en inkubator med tvangssirkulasjon.
E. coli in vitro- protein translasjonssyste m ( Tabell 2)
E. coli in vitro translasjonssystemet kan benyttes ikke bare for å studere mekanismen for proteintranslasjon som sådan, men også de effekter som ulike forbindelser kan ha på proteinsyntesen. Systemet kan settes opp slik at det funksjonerer som et koblet transkripsjons- og translasjonssystem eller som kun translasjonssystem, avhengig av om hvor-vidt DNA eller RNA er tilsatt for å initiere proteinsyntesen. På denne måte kan forbindelser som påvirker RNA-syntesen og/eller proteinsyntesen, studeres. Proteinsyntesen overvåkes ved inkorporering av radioaktivt merkede aminosyrer ± materiale som kan felles ut med trikloreddiksyre. Det system som benyttes er basert på litteraturmetoder [G. Zubay, Ann. Rev. Genet., 7: 267-287 (1973) og J. Collins, Gene, 6: 28-42
(1979)].
Systemet benyttet for å studere syntesehemmingen av tetracyklinprotein er som følger: Et S30-ekstrakt (supernatant fra en 30.000 x g sentrifugering av lyserte celler) enten av tetracyklinfølsomme eller av tetracyklinresistente (tetM+) celler kombineres med en blanding av lavmolekylære forbindelser nødvendige for proteinsyntese og som innbefatter en blanding av 19 amino-
35
syrer, metionin, S-metionin, plasmidtemplat-DNA og enten dimetylsulfoksyd (DMSO) eller det tetracyklin som skal testes, oppløst og fortynnet i DMSO. Denne blandingen inkuberes ved 37°C i 30 minutter. Etter inkuberingen tas 2,5 pl av reaksjonsblandingen på 10 ul ut og tilsettes til 0,5 ml IN natriumhydroksyd. Oppløsningen inkuberes i 15 minutter til ved 37°C for å ødelegge eventuell m-RNA og t-RNA. Inkorporeringen av <35>S-metionin bestemmes ved utfelling av det høymolekylære materiale i natriumhydroksydalikvoten med trikloreddiksyre (TCA), hvoretter det utfelte materiale oppsamles på Whatman G/FC filtere, filterne tørkes og radioaktiviteten som er igjen på filteret, telles. Den prosentuelle inhibering (P.I.) av proteinsyntesen bestemmes ved hjelp av følgende ligning:
In vivo antibakteriell vurdering ( Tabell 3)
De terapeutiske virkningene av tetracykliner bestemmes mot akutte letale infeksjoner med ulike stafylokokk- og E.
coli-stammer. Hunnmus, stamme CD-1, Charles River Laboratories, (20 ± 2 g) smittes ved intraperitoneal injeksjon av tilstrekkelig bakteriemengde (suspendert i buljong eller gastrisk mucin fra svin) til å drepe ubehandlede kontroller i løpet av 24-48 timer. Antibakterielle midler som inngår i 0,5 ml av en 0,2% vandig agar, administreres subkutant eller oralt 30 minutter etter infeksjonen. Når peroral dosering benyttes, fratas dyrene for 5 timer før og 2 timer etter infeksjonen. 5 mus benyttes for hvert doseringsnivå. 7 døgns-overlevelsesforhold fra tre separate undersøkelser slås sammen for beregning av den effektive mediandose (ED5Q).
Forbindelser som inngår i Tabell 1- 3
A = 9-amino-7-(dimetylamino)-6-demetyl-6-deoksytetracyklin-hydroklorid
B = 7-(dimetylamino)-6-demetyl-6-deoksytetracyklin-hydroklorid (minocyklin-hydroklorid)
C = 9-amino-7-(dietylamino)-6-demetyl-6-deoksytetracyklin-sulfat
D = 7-(dietylamino)-6-demetyl-6-deoksytetracyklin-
sulfat
Som det fremgår av testresultatene ovenfor, oppviser forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse, god aktivitet mot et spekter av tetracyklinfølsomme og resistente Gram-positive og Gram-negative bakterier, spesielt stammer av E.coli, S.aureus og E.faecalis som inneholder de tetM eller tetK resistente determinantene. Som illustrert i Tabell I, viser 9-amino-7-(dimetylamino)-6-demetyl-6-deoksytetracyklin-hydroklorid (A) god in vitro-aktivitet mot tetracyklinresistente stammer som bærer tetM-resistensdeterminanten, så som S.aureus UBMS 88-5, S.aureus UBMS 90-1 og 90-2, E.coli UBMS 89-1 og 90-4 og er like effektiv som 7-(dimetylamino)-6-demetyl-6-deoksytetracyklin-hydroklorid (B) overfor følsomme stammer. 7-(dimetylamino)-6-demetyl-6-deoksytetracyklin-hydroklorid (B) og 9-amino-7-(dimetylamino)-6-demetyl-6-deoksy-tetracyklin-hydroklorid (A) ble bestemt in vitro med henblikk på deres evne til å hemme proteinsyntese som finner sted enten på villtype eller tetM-beskyttede ribosomer, ved å benytte et koblet transkripsjons- og translasjonssystem. Tilsvarende, oppviser 9-amino-7-(dietylamino)-6-demetyl-6-deoksy-tetracyklinsulfat (C) forbedret antibakteriell aktivitet i forhold til 7-(dietylamino)-6-demetyl-6-deoksytetracyklin-sulfat (D).
Begge forbindelsene (A & B) viser seg effektivt å hemme proteinsyntese på villtype ribosomer og har likeverdige aktivitetsnivåer (Tabell 2). 7-(dimetylamino)-6-demetyl-6-deoksytetracyklin-hydroklorid (B) er ikke i stand til å hemme proteinsyntese på tetM-beskyttede ribosomer. Derimot hemmer 9-amino-7-(dimetylamino)-6-demetyl-6-deoksytetracyklin-hydroklorid (A) effektivt proteinsyntese som foregår på tetM-beskyttede ribosomer, selv om det fordres høyere medikament-nivåer for å oppnå lignende hemmingsnivåer som ved villtype ribosomer.
Den forbedrede aktivitet av 9-amino-7-(dimetylamino)-6-demetyl-6-deoksytetracyklinsulfat (A) mot tetracyklinfølsomme og resistente organismer (tetM) er vist i Tabell 3 for dyr som er infisert med representative bakterier. Lavere ED5Q-verdier oppnås med 9-amino-7-(dimetylamino)-6-demetyl-6-deoksytetracyklinsulfat (A) i forhold til 7-(dimetylamino)-6-demetyl-6-deoksytetracyklin-hydroklorid (B) i mus, med S.aureus og E.coli som bærer tetM-resistensdeterminanten. Tilsvarende ED5Q-verdier oppnås med 9-amino-7-(dimetylamino)-6- demetyl-6-deoksytetracyklinsulfat (A) og 7-(dimetylamino)-6-demetyl-6-deoksytetracyklin-hydroklorid (B) mot infeksjoner med minocyklinfølsomme organismer.
Som det fremgår av tabellene 1 og 3, kan de nye 9-amino-7- (substituert amino)-6-demetyl-6-deoksytetracyklinene benyttes til å forhindre eller kontrollere veterinærmedisinsk viktige sykdommer som mastitt, diarre, urinveisinfeksjoner, hudinfeksjoner, øreinfeksjoner, sårinfeksjoner og lignende.
Den forbedrede effekt av de nye 9-amino-7-(substituert amino)-6-demetyl-6-deoksytetracyklinene fremgår av in vitro-aktiviteten mot isogene stammer som de resistente determinantene, så som tetM, er blitt klonet inn i (Tabell 1); av tetM-resistente ribosomers hemming av proteinsyntesen (Tabell 2); og av in vivo-aktiviteten mot eksperimentelle infeksjoner forårsaket av tetracyklinresistente stammer som følge av forekomsten av resistente determinanter, tetM (Tabell 3).
Når forbindelsene benyttes som antibakterielle midler, kan de kombineres med ett eller flere farmasøytisk akseptable bæremidler, for eksempel oppløsningsmidler, fortynningsmidler og lignende og administreres peroralt i form av tabletter, kapsler, dispergerbare pulvere, granuler eller suspensjoner som for eksempel inneholder fra 0,05 til 5% suspenderingsmiddel, siruper som inneholder for eksempel fra ca. 10 til 50% sukker og miksturer som for eksempel inenholder fra ca. 20 til 50% etanol, og lignende, eller parenteralt i form av sterile injiserbare oppløsninger eller suspensjoner som inneholder fra ca. 0,05 til 5% suspenderingsmiddel i et isotonisk medium. Slike farmasøytiske preparater kan inneholde for eksempel fra ca. 25 til ca. 90 vektprosent av virkestoffet i kombinasjon med bæremiddel, vanligvis mellom 5 og 60 vektprosent.
En effektiv mengde forbindelse fra 2,0 mg/kg legemsvekt til 100,0 mg/kg legemsvekt administreres én til fire ganger per dag via en av de typiske administrasjonsmåter, innbefattet, men ikke begrenset til, oral, parenteral (inkludert subkutan, intravenøs, intramuskulær, intrasternal injeksjons-eller infusjonsteknikk), lokalt eller rektalt, i enhetsdose-formuleringer som inneholder konvensjonelle ugiftige farmasøytisk akseptable bæremidler og hjelpestoffer. Det vil imidlertid være klart at det bestemte doseringsnivå og doseringshyppigheten for en bestemt pasient kan varieres og vil avhenge av en rekke faktorer, så som aktiviteten av den anvendte spesifikke forbindelse, metaboliseringsstabiliteten og forbindelsens virketid, pasientens alder, kroppsvekt, generelle helsetilstand, kjønn, spisevaner, administrasjons-måte og -tidspunkt, utskillingshastighet, medikament-kombinasjon, den aktuelle tilstands alvorlighetsgrad og av angjeldende pasient.
Disse aktive forbindelsene kan administreres peroralt og likeledes intravenøst, intramuskulært eller subkutant. Faste bæremidler innbefatter stivelse, laktose, dikalsiumfosfat, mikrokrystallinsk cellulose, sukrose og kaolin, mens flytende bæremidler innbefatter sterilt vann, polyetylenglykoler, ikke-ioniske overflateaktive midler og spiseoljer, så som mais-, jordnøtt- og sesamolje, tilpasset virkestoffets natur og den ønskede administrasjonsform. Tilsetningsstoffer som vanligvis benyttes ved fremstillingen av farmasøytiske preparater, så som aromastoffer, farvestoffer, konserveringsmidler og anti-oksydanter, for eksempel vitamin E, ascorbinsyre, BHT og BHA, kan med fordel inkluderes.
De foretrukne farmasøytiske preparater ut fra ønske om enkel fremstilling og administrasjon, er faste preparater, særlig tabletter og hårde eller væskefylte kapsler. Peroral administrasjon av forbindelsene foretrekkes.
Disse virkestoffene kan også administreres parenteralt eller intraperitonealt. Oppløsninger eller suspensjoner av disse virkestoffer i form av den frie base, eller som farmakologisk akseptable salter, kan tilberedes i vann som hensiktsmessig er blandet med et overflateaktivt middel, så som hydroksypropylcellulose. Dispergeringer kan fremstilles i glycerol, flytende polyetylenglykoler og blandinger av disse i oljer. Under vanlige lagrings- og bruksbetingelser bør preparatene inneholde et konserveringsmiddel for å hindre vekst av mikroorganismer.
Farmasøytiske former egnet for injeksjon innbefatter sterile vandige oppløsninger eller dispersjoner og sterile pulvere for senere fremstilling av sterile injiserbare opp-løsninger eller dispersjoner. I alle tilfeller må formen være steril og tilstrekkelig flytende til at den lett kan trekkes opp i sprøyten. Den må være stabil under fremstillings- og lagringsbetingelsene og være beskyttet mot forurensning av mikroorganismer, så som bakterier og sopp. Bæremidlet kan være et oppløsnings- eller dispergeringsmiddel som for eksempel vann, etanol, polyol (f.eks. glycerol, propylenglykol og flytende polyetylenglykol), hensiktsmessige blandinger av disse og vegetabilske oljer.
Eksempel 1
[ 4S-( 4a, 12aa)]- 4, 7- bis( dimetylamino)- 1, 4, 4a, 5, 5a, 6, 11, 12a-oktahydro- 3, 10, 12, 12a- tetrahydroksy- 9- nitro- l, ll- diokso- 2-naftacenkarboksamidsulfat ( 1:1)
Til en omrørt isbad-avkjølt oppløsning av 0,444 g [4S-(4a, 12aa)]-4,7-bis(dimetylamino)-l,4,4a,5,5a,6,11,12a-okta-hydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-l,ll-diokso-2-naftacenkarboksamid-hydroklorid, fremstillet etter fremgangsmåten beskrevet i US-patent patent 3.226.436, oppløst i 15 ml svovelsyre, tilsettes 0,101 g natriumnitrat. Blandingen omrøres i kald tilstand i 45 minutter og tilsettes deretter dråpevis 500 ml dietyleter. Det resulterende faststoff oppsamles, vaskes med dietyleter og tørkes for å gi 0,6 g av det ønskede produkt som et faststoff.
MS(FAB): m/z 503 (M+H) og 601 (M+H2S04+H).
Eksempel 2
[ 41-( 4a, 12aa)]- 7-( dietylamino)- 4-( dimetylamino)-1, 4, 4a, 5, 5a, 6, 11, 12a- oktahydro- 3, 10, 12, 12a- tetrahydroksy- 9-nitro- 1, ll- diokso- 2- naftacenkarboksamidsulfat ( 1:2)
Til en omrørt, isavkjølt oppløsning av 0,660 g [4S-(4a,12aa)]-7-(dietylamino)-4-(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-l,11-diokso-2-naftacenkarboksamid-hydroklorid, fremstillet etter fremgangsmåten beskrevet i US-patent 3.226.436, oppløst i 15 ml svovelsyre, tilsettes 0,151 g natriumnitrat. Blandingen omrøres i kald tilstand og tilsettes deretter dråpevis 500 ml dietyleter. Det resulterende faststoff oppsamles, vaskes med dietyleter og tørkes for å gi 0,8 g av det ønskede produkt som et faststoff.
MS(FAB): m/z 531 (M+H) og 629 (M+H2S04+H).
Eksempel 3
[ 4S-( 4a, 12aa)]- 9- amino- 4, 7- bis( dimetylamino)-1, 4, 4a, 5, 5a, 6, 11, 12a- oktahydro- 3, 10, 12, 12a- tetrahydroksy- l, 11-diokso- 2- naftacenkarboksamidsulfat ( 1:1)
En blanding av 2,0 g av produktet fra Eksempel 1 i 20 ml 2-metoksyetanol omrøres i 10 minutter og filtreres. Filtratet ristes i en trykk-kolbe med 1,0 g 10% palladium-på-kull og 5 ml 2N svovelsyre under et hydrogentrykk på o 2,1 kg/cm 2 i 1 time. Reaksjonsblandingen filtreres og filtratet konsentreres i vakuum til det halve volum. Oppløsningen helles over i 100 ml dietyleter, faststoffet oppsamles, vaskes med dietyleter og tørkes for å gi 1,6 g av det ønskede produkt som et faststoff.
MS(FAB): m/z 473 (M+H).
Eksempel 4
[ 4S-( 4a, 12aa) ]- 9- amir. o , 7- bis ( dimetylamino)-1, 4, 4a, 5, 5a, 6, 11, 12a- oktahydro- 3, 10, 12, 12a- tetrahydroksy- l, 11-diokso- 2- naftacenkarboksamid- hydroklorid ( 1:1)
En blanding av 20,0 g av produktet fra Eksempel 1 i
250 ml 2-metoksyetanol omrøres i 10 minutter og filtreres. Filtratet ristes i en trykk-kolbe med 10,0 g 10% palladium-på-kull og 100 ml IN etanolisk hydrogenklorid under et hydrogentrykk på 2,1 kg/cm i 1 time. Reaksjonsblandingen filtreres og filtratet konsentreres i vakuum til det halve volum. Opp-løsningen helles over i 1 liter dietyleter, faststoffet oppsamles, vaskes med dietyleter og tørkes for å gi 16,0 g av det ønskede produkt som en olje. Oljen suspenderes i 20 ml destillert vann, surgjøres med 2,8 ml 32% saltsyre og avfarves med aktivkull. Blandingen filtreres gjennom kiselgur og tilsettes konsentrert ammoniumhydroksyd (til pH 4,0). Faststoffet oppsamles ved 4°C, vaskes med vann med pH 4 og tørkes i vakuum for å gi 14,2 g av det ønskede produkt som et faststoff.
<X>H NMR (<CD>3SOCD3): 6 4,19 (s, 1H, 4-H) og 7,29 (s, 1H, 8-H). MS(FAB): m/z 473 (M+H).
Analyse for Co-.HOQN.0_ HCl 6,7% H_0
23 28 4 7 ' 2
Beregnet: C, 50,64; H, 6,10; N, 10,27; Cl, 6,50 Funnet: C, 50,72; H, 6,07; N, 10,27; Cl, 6,62.
Eksempel 5
[ 4S-( 4a, 12aa)]- 9- amino- 4, 7- bis( dimetylamino)-1, 4, 4a, 5, 5a, 6, 11, 12a- oktahydro- 3, 10, 12, 12a- tetrahydroksy- l, 11-diokso- 2- naftacenkarboksamid- p- toluensulfonat ( 1:1)
Tittelforbindelsen fremstilles etter fremgangsmåten i Eksempel 4 ved å benytte 20 g av produktet fra Eksempel 1, for å gi 16,0 g av det ønskede produkt som den frie base. Den frie base suspenderes i 20 ml destillert vann, gjøres sur med p-toluensulfonsyre-monohydrat og avfarves med aktivkull. Blandingen filtreres gjennom kiselgur og tilsettes konsentrert ammoniumhydroksyd (til pH 4). Faststoffet oppsamles ved 4°C, vaskes med vann (pH 4) og tørkes i vakuum for å gi 16,0 g av det ønskede produkt.
Eksempel 6
[ 4S-( 4a, 12aa)]- 9- amino- 7-( dietylamino)- 4-( dimetylamino)-1, 4, 4a, 5, 5a, 6, 11, 12a- oktahydro- 3, 10, 12, 12a- tetrahydroksy- l, 11-diokso- 2- naftacenkarboksamidsulfat ( 1:2)
Tittelforbindelsen fremstilles etter fremgangsmåten i Eksempel 3 ved bruk av 2,1 g av produktet fra Eksempel 2, for å gi 1,5 g av det ønskede produkt som et faststoff.
<1>H NMR (CD3S0CD3): 6 4,25 (s, 1H, 4-H) og 7,27 (s, 1H, 8-H). MS(FAB): m/z 501 (M+H) og 599 (M+H2S04+H).
Eksempel 7
[ 4S-( 4a, 12aa)]- 4-( dimetylamino)- 7-( etylmetylamino)-1, 4, 4a, 5, 5a, 6, 11, 12a- oktahydro- 3, 10, 12, 12a- tetrahydroksy- l, 11-diokso- 2- naftacenkarboksamid- hydroklorid ( 1:1)
En oppløsning av 0,460 g [4S-(4a,12aa)]-4-(dimetylamino)-7-(etylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,ll-diokso-2-naftacenkarboksamid-hydroklorid, fremstillet ved å benytte fremgangsmåten beskrevet i US-patent 3.226.436, 0,5 ml 97% maursyre og 0,75 ml 40% vandig form-aldehyd kokes under tilbakeløpskjøling i 2 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles, konsentreres i vakuum til det halve volum og helles over i dietyleter. Det resulterende faststoff oppsamles, vaskes med dietyleter og tørkes for å gi 0,3 g av det ønskede produkt som et faststoff.
Eksempel 8
[ 4S-( 4a, 12aa)]- 4-( dimetylamino)- 7-( etylmetylamino)-1, 4, 4a, 5, 5a, 6, 11, 12a- oktahydro- 3, 10, 12, 12a- tetrahydro- 9- nitro-1, ll- diokso- 2- naftacenkarboksamidsulfat ( 1:1)
Tittelforbindelsen fremstilles etter fremgangsmåten i Eksempel 1, ved å benytte 0,46 g av produktet fra Eksempel 7, for å gi 0,5 g av det ønskede produkt som et faststoff.
Eksempel 9
[ 4S-( 4a, 12aa)]-9-amino-4-( dimetylamino)- 7-( etylmetylamino)-1, 4, 4a, 5a, 6, 11, 12a- oktahydro- 3, 10, 12, 12a- tetrahydroksy- l, 11-diokso- 2- naftacenkarboksamidsulfat ( 1:1)
Tittelforbindelsen fremstilles etter fremgangsmåten i Eksempel 3, ved å benytte 1,0 g av produktet fra Eksempel 8, for å gi 0,8 g av det ønskede produkt som et faststoff.
Eksempel 10
[ 4S-( 4a, 12aa)]- 4-( dimetylamino)- 7-[( 1- metyletyl)- amino]-1, 4, 4a, 5, 5a, 6, 11, 12a- oktahydro- 3, 10, 12, 12a- tetrahydroksy- 9-nitro- 1, ll- diokso- 2- naftacenkarboksamidsulfat ( 1:1)
Tittelforbindelsen fremstilles etter fremgangsmåten i Eksempel 1, ved å benytte 0,48 g [4S-(4a,12aa)]-4-(dimetylamino )-7-[(1-metyletyl)amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-l,ll-diokso-2-naftacenkarboksamid-hydroklorid, fremstillet etter fremgangsmåten beskrevet i US-patent 3.226.436, for å gi 0,5 g av det ønskede produkt som et faststoff.
Eksempel 11
[ 4S-( 4a, 12aa)]- 9- amino- 4-( dimetylamino)- 7-[( 1- metyletyl)-amino]-!, 4, 4a, 5, 5a, 6, 11, 12a- oktahydro- 3, 10, 12, 12a- tetra-hydroksy- 1, ll- diokso- 2- naftacenkarboksamidsulfat ( 1:1)
Tittelforbindelsen fremstilles etter fremgangsmåten i Eksempel 3, ved å benytte 2,1 g av produktet fra Eksempel 10, for å gi 1,5 g av det ønskede produkt som et faststoff.
Eksempel 12
[ 4S-( 4a, 12aa)]- 4-( dimetylamino)- 7-( etylamino)-1, 4, 4a, 5, 5a, 6, 11, 12a- oktahydro- 3, 10, 12, 12a- tetrahydroksy- 9-nitro- 1, ll- diokso- 2- naftacenkarboksamidsulfat ( 1:1)
Tittelforbindelsen fremstilles etter fremgangsmåten i Eksempel 1, ved å benytte 0,96 g [4S-(4a,12aa)]-4-(dimetylamino)-7-(etylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-l,ll-diokso-2-naftacenkarboksamid fremstillet etter fremgangsmåten beskrevet i US-patent 3.226.436, for å gi 0,9 g av det ønskede produkt som et faststoff .
Eksempel 13
[ 4S-( 4a, 12aa)]- 9- amino- 4-( dimetylamino)- 7-( etylamino)-1, 4, 4a, 5, 5a, 6, 11, 12a- oktahydro- 3, 10, 12, 12a- tetrahydroksy- l, 11-diokso- 2- naftacenkarboksamidsulfat ( 1:1)
Tittelforbindelsen fremstilles etter fremgangsmåten i Eksempel 3, ved å benytte 1,0 g av produktet fra Eksempel 12, for å gi 0,7 g av det ønskede produkt som et faststoff.
Eksempel 14- 3 5
Ved i det vesentlige å følge fremgangsmåtene beskrevet utførlig ovenfor i Eksempel 3 og 9, ble forbindelsene i Eksempel 14-35 fremstillet.
Eksempel 14
[4S-(4a,12aa)]-9-amino-4-(dimetylamino)-7-(metylpropylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-l,11-diokso-2-naftacenkarboksamidsulfat.
Eksempel 15
[4S-(4a,12aa)]-9-amino-4-(dimetylamino)-7-(butylmetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-l,11-diokso-2-naftacenkarboksamidsulfat.
Eksempel 16
[4S-(4a,12aa)]-9-amino-4-(dimetylamino)-7-[(1-metylpropyl-amino)metylamino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,ll-diokso-2-naftacenkarboksamidsulfat.
Eksempel 17
[4S-(4a,12aa)]-9-amino-4-(dimetylamino)-7-[(2-metylpropyl)-metylamino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetra-hydroksy-1,ll-diokso-2-naftacenkarboksamidsulfat.
Eksempel 18
[4S-(4a,12aa)]-9-amino-4-(dimetylamino)-7-(etylpropylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-l,11-diokso-2-naftacenkarboksamidsulfat.
Eksempel 19
[4S-(4a,12aa)]-9-amino-4-(dimetylamino)-7-[(1-metyletyl)etyl-amino] -1 , 4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetra-hydroksy-1,ll-diokso-2-naftacenkarboksamidsulfat.
Eksempel 20
[4S-(4a,12aa)]-9-amino-4-(dimetylamino)-7-(butyletylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-l,11-diokso-2-naftacenkarboksamidsulfat.
Eksempel 21
[4S-(4a,12aa)]-9-amino-4-(dimetylamino)-7-[(1-metylpropyl)-etylamino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetra-hydroksy-1,ll-diokso-2-naftacenkarboksamidsulfat.
Eksempel 22
[4S-(4a,12aa)]-9-amino-4-(dimetylamino)-7-[(2-metylpropyl)-etylamino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetra-hydroksy-1,ll-diokso-2-naftacenkarboksamidsulfat.
Eksempel 23
[4S-(4a,12aa)]-9-amino-4-(dimetylamino)-7-(dipropylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-l,11-diokso-2-naftacenkarboksamidsulfat.
Eksempel 24
[4S-(4a,12aa)]-9-amino-4-(dimetylamino)-7-[(1-metyletyl)-propylamino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetra-hydroksy-1,ll-diokso-2-naftacenkarboksamidsulfat.
Eksempel 25
[4S-(4a,12aa)]-9-amino-4-(dimetylamino)-7-(butylpropylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-l,11-diokso-2-naftacenkarboksamidsulfat.
Eksempel 26
[4S-(4a,12aa)]-9-amino-4-(dimetylamino)-7-[(1-metylpropyl)-propylamino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetra-hydroksy-1,ll-diokso-2-naftacenkarboksamidsulfat.
Eksempel 27
[4S-(4a,12aa)]-9-amino-4-(dimetylamino)-7-[(2-metylpropyl)-propylamino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetra-hydroksy-1,ll-diokso-2-naftacenkarboksamidsulfat.
Eksempel 28
[4S-(4a,12aa)]-9-amino-4-(dimetylamino)-7-[(1-metyletyl)butyl-amino]-l,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetra-hydroksy-1,ll-diokso-2-naftacenkarboksamidsulfat.
Eksempel 29
[4S-(4a,12aa)]-9-amino-4-(dimetylamino)-7-[(1-metyletyl)(1-metylpropyl)amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,ll-diokso-2-naftacenkarboksamidsulfat.
Eksempel 30
[4S-(4a,12aa)]-9-amino-4-(dimetylamino)-7-[(1-metyletyl)(2-metylpropyl)amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,ll-diokso-2-naftacenkarboksamidsulfat.
Eksempel 31
[4S-(4a,12aa)]-9-amino-4-(dimetylamino) - 7-(dibutylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-l,11-diokso-2-naftacenkarboksamidsulfat.
Eksempel 32
[4S-(4a,12aa)]-9-amino-4-(dimetylamino)-7-[(1-metylpropyl)-butylamino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetra-hydroksy-1,ll-diokso-2-naftacenkarboksamidsulfat.
Eksempel 33
[4S-(4a,12aa)]-9-amino-4-(dimetylamino)-7-[(2-metylpropyl)-butylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetra-hydroksy-1,ll-diokso-2-naftacenkarboksamidsulfat.
Eksempel 34
[4S-(4a,12aa)]-9-amino-4-(dimetylamino)-7-[(1-metylpropyl)-amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetra-hydroksy-1,ll-diokso-2-naftacenkarboksamidsulfat.
Eksempel 35
[4S-(4a,12aa)]-9-amino-4-(dimetylamino)-7-[(1-metylpropyl)(2-metylpropyl)amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,ll-diokso-2-naftacenkarboksamidsulfat.
Eksempel 36- 39
Ved i det vesentlige å følge fremgangsmåtene beskrevet utførlig ovenfor i Eksempel 3 og 11, ble forbindelsene i Eksempel 36-39 fremstillet.
Eksempel 36
[4S-(4a,12aa)]-9-amino-4-(dimetylamino)-7-(propylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-l,11-diokso-2-naftacenkarboksamidsulfat.
Eksempel 37
[4S-(4a,12aa)]-9-amino-4-(dimetylamino)-7-(butylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-l,11-diokso-2-naftacenkarboksamidsulfat.
Eksempel 38
[4S-(4a,12aa)]-9-amino-4-(dimetylamino)-7-[(2-metylpropyl)-amino]-I,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetra-hydroksy-1, ll-diokso-2-naf tacenkarboksamidsulf at
Eksempel 3 9
[4S-(4a,12aa)]-9-amino-4-(dimetylamino)-7-[(1,1-dimetyletyl)-amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetra-hydroksy-1,ll-diokso-2-naftacenkarboksamidsulfat.
Eksempel 40- 65
Ved i det vesentlige å følge fremgangsmåtene beskrevet utførlig ovenfor i Eksempel 1 og 2, ble forbindelsene i Eksempel 40-65 fremstillet.
Eksempel 40
[4S-(4a,12aa)]-4-(dimetylamino)-7-(metylpropylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-9-nitro-1,ll-diokso-2-naftacenkarboksamidsulfat.
Eksempel 41
[4S-(4a,12aa)]-4-(dimetylamino)-7-(butylmetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-9-nitro-1,ll-diokso-2-naftacenkarboksamidsulfat.
Eksempel 42
[4S-(4a,12aa)]-4-(dimetylamino)-7-[(1-metylpropylamino)-metyl-amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetra-hydroksy-9-nitro-l,ll-diokso-2-naftacenkarboksamidsulfat.
Eksempel 43
[4S-(4a,12aa)]-4-(dimetylamino)-7-[(2-metylpropyl)metylamino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-9-nitro-1,ll-diokso-2-naftacenkarboksamidsulfat.
Eksempel 44
[4S-(4a,12aa)]-4-(dimetylamino)-7-(etylpropylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-9-nitro-1,ll-diokso-2-naftacenkarboksamidsulfat.
Eksempel 45
[4S-(4a,12aa)]-4-(dimetylamino)-7-[(1-metyletyl)etylamino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-9-nitro-1,ll-diokso-2-naftacenkarboksamidsulfat.
Eksempel 46
[4S-(4a,12aa)]-4-(dimetylamino)-7-(butyletylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-9-nitro-1,ll-diokso-2-naftacenkarboksamidsulfat.
Eksempel 47
[4S-(4a,12aa)]-4-(dimetylamino)-7-[(1-metylpropyl)etylamino]-1,4, 4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-9-nitro-1,ll-diokso-2-naftacenkarboksamidsulfat.
Eksempel 48
[4S-(4a,12aa)]-4-(dimetylamino)-7-[(2-metylpropyl)etylamino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3 ,10,12,12a-tetrahydroksy-9-nitro-1,ll-diokso-2-naftacenkarboksamidsulfat.
Eksempel 49
[4S-(4a,12aa)]-4-(dimetylamino)-7-(dipropylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-9-nitro-1,ll-diokso-2-naftacenkarboksamidsulfat.
Eksempel 50
[4S-(4a,12aa)]-4-(dimetylamino)-7-[(1-metyletyl)propylamino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-9- - nitro-1,ll-diokso-2-naftacenkarboksamidsulfat.
Eksempel 51
[4S-(4a,12aa)]-4-(dimetylamino)-7-(butylpropylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-9-nitro-1,ll-diokso-2-naftacenkarboksamidsulfat.
Eksempel 52
[4S-(4a,12aa)]-4-(dimetylamino)-7-[(1-metylpropyl)propyl-amino] -1 , 4, 4a, 5 , 5a, 6 ,11,12a-oktahydro-3 ,10,12,12a-i_etra-hydroksy-9-nitro-l,ll-diokso-2-naftacenkarboksamidsulfat.
Eksempel 53
[4S-(4a,12aa)]-4-(dimetylamino)-7-[(2-metylpropyl)propyl-amino] -1 ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetra-hydroksy-9-nitro-l,ll-diokso-2-naftacenkarboksamidsulfat.
Eksempel 54
[4S-(4a,12aa)]-4-(dimetylamino)-7-[(1-metyletyl)butylamino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-9-nitro-1,ll-diokso-2-naftacenkarboksamidsulfat.
Eksempel 55
[4S-(4a,12aa)]-4-(dimetylamino)-7-[(1-metyletyl)(1-metylpropyl )amino]-l,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-9-nitro-l,ll-diokso-2-naftacenkarboksamid-sulf at .
Eksempel 56
[4S-(4a,12aa)]-4-(dimetylamino)-7-[(1-metyletyl)(2-metylpropyl )amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-9-nitro-l,ll-diokso-2-naftacenkarboksamid-sulf at .
Eksempel 57
[4S-(4a,12aa)]-4-(dimetylamino)-7-(dibutylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-9-nitro-1,ll-diokso-2-naftacenkarboksamidsulfat.
Eksempel 58
[4S-(4a,12aa)]-4-(dimetylamino)-7-[(1-metylpropyl)butylamino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-9-nitro-1,ll-diokso-2-naftacenkarboksamidsulfat.
Eksempel 59
[4S-(4a,12aa)]-4-(dimetylamino)-7-[(2-metylpropyl)butylamino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-9-nitro-1,ll-diokso-2-naftacenkarboksamidsulfat.
Eksempel 60
[4S-(4a,12aa)]-4-(dimetylamino)-7-[(1-metylpropyl)amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-9-nitro-1,ll-diokso-2-naftacenkarboksamidsulfat.
Eksempel 61
[4S-(4a,12aa)]-4-(dimetylamino)-7-[(1-metylpropyl)(2-metylpropyl )amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-9-nitro-l,ll-diokso-2-naftacenkarboksamid-sulf at .
Eksempel 62
[4S-(4a,12aa)]-4-(dimetylamino)-7-(propylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-9-nitro-1,ll-diokso-2-naftacenkarboksamidsulfat.
Eksempel 63
[4S-(4a,12aa)]-4-(dimetylamino)-7-(butylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-9-nitro-1,ll-diokso-2-naftacenkarboksamidsulfat.
Eksempel 64
[4S-(4a,12aa)]-4-(dimetylamino)-7-[(2-metylpropyl)amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-9-nitro-1,ll-diokso-2-naftacenkarboksamidsulfat.
Eksempel 65
[4S-(4a,12aa)]-4-(dimetylamino)-7-[(1,1-dimetyletyl)amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-9-nitro-1,ll-diokso-2-naftacenkarboksamidsulfat.
Claims (11)
1. Forbindelse, karakterisert ved formelen
eller
hvor: R står for NR1R2, og når R1 er hydrogen, står R2 for metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl eller 1,1-dimetyletyl; og når R.^ er metyl eller etyl, står R2 for metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-metylpropyl eller 2-metylpropyl; og når R^ er n-propyl, står R2 for n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-metylpropyl eller 2-metylpropyl; og når R.^ er 1-metyletyl, står R2 for n-butyl, 1-metylpropyl eller 2-metylpropyl; og når R1 er n-butyl, står R2 for n-butyl, 1-metylpropyl eller 2-metylpropyl; og når R^ er 1-metylpropyl, står R2 for 2-metylpropyl; R^ er valgt fra hydrogen, en rett eller forgrenet (C1-C3)alkylgruppe; en (Cg-C10)arylgruppe; en (C7-Cg)aralkyl-gruppe; en heterocyklisk gruppe valgt fra 2- eller 3-furanyl, 2- eller 3-tienyl, 2-, 3- eller 4-pyridyl, di( C - C^)alkylsubstituert pyridyl, benzofuranyl, benzotienyl, kinolinyl eller -(CH2)nCOOR5 med n=l-4 og R^ er valgt fra hydrogen; en rett eller forgrenet ( C^- C^)alkylgruppe; eller en (cg~c10^" arylgruppe; R4 er valgt fra hydrogen; en rett eller forgrenet (C^-C^)-alkylgruppe; en (Cg-C10)arylgruppe; en (C7~Cg)aralkylgruppe; en heterocyklisk gruppe valgt fra 2- eller 3-furanyl, 2- eller 3- tienyl, 2-, 3- eller 4-pyridyl, di(C -C3)alkylsubstituert pyridyl, benzofuranyl, benzotienyl, kinolinyl eller -(CH0) COOR^ med n=l-4 og R,, er valgt fra hydrogen; en rett
£ n b b eller forgrenet (C-^-C^ alkylgruppe; eller en (Cg-C1C)) arylgruppe; eller R3 og R4 sammen utgjør -(CH2)2W(CH2)2~, hvor W er valgt fra (CH2)n med n=0-l, -NH, -N(C^-C^)alkyl, - NiC^ C^)-alkoksy, oksygen, svovel eller substituerte congenere valgt fra (L eller D)-prolin, etyl (L eller D)-prolinat, morfolin, pyrrolidin eller piperidin; og deres farmakologisk akseptable organiske og uorganiske salter og metallkomplekser.
2. Forbindelse ifølge krav 1,
karakterisert ved at
R står for NR^R2, og
når R1 er hydrogen, står
R2 for etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl eller 1,1-dimetyletyl;
og når R er metyl, står
R2 for metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, 1-metylpropyl eller 2-metylpropyl;
og når R^^ er etyl, står
R2 for etyl, n-propyl, n-butyl eller 2-metylpropyl;
og når R1 er n-propyl, står
R2 for n-propyl, n-butyl eller 2-metylpropyl;
og når R1 er n-butyl, står
R2 for n-butyl eller 2-metylpropyl;
R3 er valgt fra en rett eller forgrenet (C^-C^)alkylgruppe; en (<C>g<->C1Q)arylgruppe; en (C7-Cg)aralkylgruppe; en heterocyklisk gruppe valgt fra 2- eller 3-furanyl, 2- eller 3-tienyl, 2-, 3- eller 4-pyridyl, di(C1-C3)alkylsubstituert pyridyl, benzofuranyl, benzotienyl, kinolinyl eller (CH2)nCOOR5 med n=l-4 og R^ er valgt fra hydrogen; en rett eller forgrenet (C^-C^)alkylgruppe; eller en (Cg-C10)arylgruppe ;
R4 er valgt fra en rett eller forgrenet (C -C3)alkylgruppe;
en (Cg-C1Q)arylgruppe; en (C7-Cg)aralkylgruppe; en heterocyklisk gruppe valgt fra 2- eller 3-furanyl, 2- eller 3-tienyl, 2-, 3- eller 4-pyridyl, di{ C^ C^)alkylsubstituert pyridyl, benzofuranyl, benzotienyl, kinolinyl eller -(CH2)nCOORg med n=l-4 og Rg er valgt fra hydrogen; en rett
eller forgrenet (C.-C_)alkylgruppe; eller en (C^-C.n)aryl- -L -i b 1U gruppe; eller R3 og R4 sammen utgjør -(CH2)2W(CH2)2~, hvor W er valgt fra (CH2) n med n=0 -1, -NH, -N (C^-Cj) alkyl, -N(C -C4)-alkoksy, oksygen, svovel eller substituerte congenere valgt fra (L eller D)-prolin, etyl (L eller D)-prolinat, morfolin, pyrrolidin eller piperidin; og deres farmakologisk akseptable organiske og uorganiske salter og metallkomplekser.
3. Forbindelse ifølge krav 1,
karakterisert ved at
R er NR1R2,
og når R er hydrogen, står
R2 for etyl, n-propyl eller 1-metyletyl;
og når R1 er metyl, står
R2 for metyl, etyl eller n-propyl; og
når R1 er etyl, står
R2 for etyl;
R3 er valgt fra en rett eller forgrenet (C^C^ alkylgruppe;
en (Cg-C1Q)arylgruppe; en (C7-Cg)aralkylgruppe; eller -(CH2)nCOOR5 med n=l-4 og hvor R5 er valgt fra hydrogen; en rett eller forgrenet (C1~C3)alkylgruppe; eller en (cg_c10)" arylgruppe;
R4 er valgt fra en rett eller forgrenet (C1~C3)alkylgruppe; en (Cg-C1Q)arylgruppe; en (C7~Cg)aralkylgruppe; eller -(CH2)nCOORg med n=l-4 og Rg er valgt fra hydrogen; en rett
eller forgrenet (C.-C_)alkylgruppe; eller en (C--C.A)aryl--L -3 6 1U gruppe; eller R3 og R4 sammen utgjør -(CH2)2W(CH2)2-, hvor W er valgt fra (CH2) med n=0-l, -NH, -N(C -C3)alkyl, -NfC^-C^)-alkoksy, oksygen, svovel eller substituerte congenere valgt fra (L eller D)-prolin eller etyl (L eller D)-prolinat, morfolin, pyrrolidin eller piperidin; og deres farmakologisk akseptable organiske og uorganiske salter og metallkomplekser.
4. Forbindelse ifølge krav 1,
karakterisert ved at den er valgt fra [4S (4a,12aa)]-9-amino-4,7-bis(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-l,11-diokso-2-naftacenkarboksamidsulfat (1:1) ; [4S(4a,12aa)]-9-amino-4,7-bis(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-l,11-diokso-2-naftacenkarboksamid-hydroklorid (1:1) ; [4S(4a,12aa)]-9-amino-4,7-bis(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-l,11-diokso-2-naftacenkarboksamid-p-toluensulfat (1:1); [4S(4a,12aa)]-9-amino-7-(dietylamino)-4-(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-l,11-diokso-2-naftacenkarboksamidsulfat (1:2) ; [4S(4a,12aa)]-9-amino-4-(dimetylamino)-7-(etylmetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11-dibkso-2-naftacenkarboksamidsulfat (1:1); [4S(4a,12aa)]-9-amino-4-(dimetylamino)-7-[(1-metyletyl)amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11-diokso-2-naftacenkarboksamidsulfat (1:1) ; [4S(4a,12aa)]-9-amino-4-(dimetylamino)-7-(etylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11-diokso-2-naftacenkarboksamidsulfat (1:1); [4S(4a,12aa)]-9-amino-4,7-bis(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11-diokso-2-naftacenkarboksamid; [4S(4a,12aa)]-9-amino-7-(dietylamino)-4-(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11-diokso-2-naftacenkarboksamid; [4S(4a, 12aa) ] -9-amino-4-(dimetylamino)-7-(etylmetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11-diokso-2-naftacenkarboksamid; [4S (4a, I2aa) ] -9-amino-4- (dimetylamino) -7- [ (1-metyletyl) amino] - 1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11-diokso-2-naftacenkarboksamid; [4S(4a,I2aa)]-9-amino-4-(dimetylamino)-7-(etylamino)-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11-diokso-2-naftacenkarboksamid.
5. Forbindelse, karakterisert ved formelen
hvor: R står for NR^R^, og når R^ er hydrogen, står R2 for metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl eller 1,1-dimetyletyl; og når R er metyl eller etyl, står R2 for metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-metylpropyl eller 2-metylpropyl; og når R er n-propyl, står R2 for n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-metylpropyl eller 2-metylpropyl; og når R1 er 1-metyletyl, står R2 for n-butyl, 1-metylpropyl eller 2-metylpropyl; og når R^ er n-butyl, står R2 for n-butyl, 1-metylpropyl eller 2-metylpropyl; og når R1 er 1-metylpropyl, står R2 for 2-metylpropyl; R3 er valgt fra hydrogen, en rett eller forgrenet (C^-C^)-alkylgruppe; en (Cg-C1Q)arylgruppe; en (C7-C9)aralkylgruppe; en heterocyklisk gruppe valgt fra 2- eller 3-furanyl, 2- eller 3-tienyl, 2-, 3- eller 4-pyridyl, di(C^-C^) alkylsubstituert pyridyl, benzofuranyl, benzotienyl, kinolinyl eller -(CH2)nCOOR5 med n=l-4 og R5 er valgt fra hydrogen; en rett eller forgrenet (C^-C^) alkylgruppe; eller en (Cg-C1()) arylgruppe ; R4 er valgt fra hydrogen; en rett eller forgrenet (C^-C^)-alkylgruppe; en (Cg-C10)arylgruppe; en (C7-Cg)aralkylgruppe; en heterocyklisk gruppe valgt fra 2- eller 3-furanyl, 2- eller 3-tienyl, 2-, 3- eller 4-pyridyl, di( C^ C^)alkylsubstituert pyridyl, benzofuranyl, benzotienyl, kinolinyl eller -(CH2)nCOORg med n=l-4 og Rg er valgt fra hydrogen; en rett eller forgrenet (C1-C3)alkylgruppe; eller en (Cg-C1Q)arylgruppe; eller R3 og R4 sammen utgjør -(CH2)2W(CH2) -, hvor W er valgt fra (CH2)n med n=0-l, -NH, -N(C-C3)alkyl, -N(C -C4>-alkoksy, oksygen, svovel eller substituerte congenere valgt fra (L eller D)-prolin, etyl (L eller D)-prolinat, morfolin, pyrrolidin eller piperidin; og deres farmakologisk akseptable organiske og uorganiske salter og metallkomplekser.
6. Forbindelse ifølge krav 5,
karakterisert ved at
R er NR R2
og når R er hydrogen, står
R2 for etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl eller 1,1-dimetyletyl;
og når R er metyl, står
R2 for metyl, etyl, n-propyl, n-butyl, 1-metylpropyl eller 2-metylpropyl;
og når R.^ er etyl, står
R2 for etyl, n-propyl, n-butyl eller 2-metylpropyl;
og når R1 er n-propyl, står
R2 for n-propyl, n-butyl eller 2-metylpropyl;
og når R^ er n-butyl, står
R2 for n-butyl eller 2-metylpropyl;
R3 er valgt fra en rett eller forgrenet (C^-C^)alkylgruppe;
en (C--C._)arylgruppe; en (C„-CQ)aralkylgruppe; en heterocyklisk gruppe valgt fra 2- eller 3-furanyl, 2- eller 3-tienyl, 2-, 3- eller 4-pyridyl, di(C^-C^)alkylsubstituert pyridyl, benzofuranyl, benzotienyl, kinolinyl eller (CH2)nCOOR5 med n=l-4 og R,, er valgt fra hydrogen; en rett eller forgrenet (C^-C^) alkylgruppe; eller en (Cg-C1C)) arylgruppe ;
R4 er valgt fra en rett eller forgrenet (C^-C^)alkylgruppe;
en (Cg-C1Q)arylgruppe; en (C7-Cg)aralkylgruppe; en heterocyklisk gruppe valgt fra 2- eller 3-furanyl, 2- eller 3-tienyl, 2-, 3- eller 4-pyridyl, di(C1~C3)alkylsubstituert pyridyl, benzofuranyl, benzotienyl, kinolinyl eller -(CH„) COOR, med n=l-4 og R_ er valgt fra hydrogen; en rett
Å n b b
eller forgrenet (C,-C_)alkylgruppe; eller en (C^-C.n)aryl-1 6 b X U gruppe; eller R3 og R4 sammen utgjør -(CH2)2W(CH2)2-, hvor W er valgt fra (CH2)n med n=0-l, -NH, -N(C1~C3)alkyl, -N(C1-C4)-alkoksy, oksygen, svovel eller substituerte congenere valgt fra (L eller D)-prolin, etyl (L eller D)-prolinat, morfolin, pyrrolidin eller piperidin; og deres farmakologisk akseptable organiske og uorganiske salter og metallkomplekser.
7. Forbindelse ifølge krav 5,
karakterisert ved at
R er NRXR2
og når er hydrogen, står
R2 for etyl, n-propyl eller 1-metyletyl ,-
og når R^ er metyl, står
R2 for metyl, etyl eller n-propyl;
og når R er etyl, står
R2 for etyl; R^ er valgt fra en rett eller forgrenet (C^-C^)alkylgruppe; en (Cg-C1Q)arylgruppe; en (C7-Cg)aralkylgruppe; eller -(CH2)nCOOR5 med n=l-4 og R^ er valgt fra hydrogen; en rett eller forgrenet (C-^-C^) alkylgruppe; eller en (Cg-C1Q) arylgruppe ;
R4 er valgt fra en rett eller forgrenet (C1~C3)alkylgruppe;
en (Cg-C1Q)arylgruppe; en (C7~Cg)aralkylgruppe; eller -(CH_) COOR, med n=l-4 og 2 n 6 3
Rg er valgt fra hydrogen; en rett eller forgrenet (C^C^-alkylgruppe; eller en (Cg- C Q)arylgruppe; eller hvor R3 og R4 sammen utgjør -(CH2)2W(CH2)2~, hvor W er valgt fra (CH2)n med n=0-l, -NH, -N(C1-C3)alkyl, -N(C1-C4)alkoksy, oksygen, svovel eller substituerte congenere valgt fra (L eller D)-prolin eller etyl (L eller D)-prolinat, morfolin, pyrrolidin eller piperidin; og deres farmakologisk akseptable organiske og uorganiske salter og metallkomplekser.
8. Forbindelser ifølge krav 5,
karakterisert ved at den er valgt fra [4S(4a,12aa)]-4,7-bis(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-9-nitro-l,ll-diokso-2-naftacenkarboksamidsulfat (1:1); [4S(4a,12aa)]-7-(dietylamino)-4-(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-9-nitro-1,ll-diokso-2-naftacenkarboksamidsulfat (1:2); [4S(4a,12aa) ] -4-(dimetylamino)-7-(etylmetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-9-nitro-1,ll-diokso-2-naftacenkarboksamidsulfat (1:1); [4S(4a,12aa)]-4-(dimetylamino)-7-[(1-metyletyl)amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-9-nitro-1,ll-diokso-2-naftacenkarboksamidsulfat (1:1); [4S(4a,12aa)]-4-(dimetylamino)-7-(etylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-9-nitro-1,ll-diokso-2-naftacenkarboksamidsulfat (1:1); [4S(4a,12aa)]-4,7-bis(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-9-nitro-l,ll-diokso-2-naftacenkarboksamid; [4S(4a,12aa)]-7-(dietylamino)-4-(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-9 - nitro-1,11-diokso-2-naftacenkarboksamid; [4S(4a,12aa)]-4-(dimetylamino)-7-(etylmetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-9 - nitro-1,ll-diokso-2-naftacenkarboksamid; [4S(4a,12aa)]-4-(dimetylamino)-7-[(1-metyletyl)-amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-9-nitro-1,11-diokso-2-naftacenkarboksamid; [4S(4a,12aa)]-4-(dimetylamino)-7-(etylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-9-nitro-1,11-diokso-2-naftacenkarboksamid.
9. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel:
hvor R har de i krav 5 angitte betydninger, karakterisert ved omsetning av et 7-(substituert amino)-6-demetyl-6-deoksytetracyklin med formel med et metallnitratsalt eller salpetersyre i en sterk syre ved -5°C til +5°C.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 9,
karakterisert ved at den sterke syre er valgt fra svovelsyre, trifluoreddiksyre, metansulfonsyre eller perklorsyre.
11. Farmasøytisk preparat for anvendelse innen human- eller veterinærmedisin,
karakterisert ved at det omfatter en forbindelse ifølge krav 1, sammen med et farmasøytisk akseptabelt bæremiddel.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/771,697 US5281628A (en) | 1991-10-04 | 1991-10-04 | 9-amino-7-(substituted)-6-demethyl-6-deoxytetracyclines |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO923856D0 NO923856D0 (no) | 1992-10-02 |
| NO923856L NO923856L (no) | 1993-04-05 |
| NO300129B1 true NO300129B1 (no) | 1997-04-14 |
Family
ID=25092681
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO923856A NO300129B1 (no) | 1991-10-04 | 1992-10-02 | Nye 9-amino-7-substituerte-6-demetyl-6-deoksytetracykliner, og fremgangsmåte til fremstilling derav |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5281628A (no) |
| EP (1) | EP0535346B1 (no) |
| JP (1) | JP3183729B2 (no) |
| KR (1) | KR100261528B1 (no) |
| CN (1) | CN1053182C (no) |
| AT (1) | ATE129697T1 (no) |
| AU (1) | AU651734B2 (no) |
| CA (1) | CA2079703C (no) |
| CZ (1) | CZ285015B6 (no) |
| DE (1) | DE69205792T2 (no) |
| DK (1) | DK0535346T3 (no) |
| ES (1) | ES2081005T3 (no) |
| FI (1) | FI111716B (no) |
| GR (1) | GR3017978T3 (no) |
| HK (1) | HK1000319A1 (no) |
| HU (2) | HU211214B (no) |
| IL (1) | IL103319A (no) |
| MX (1) | MX9205573A (no) |
| NO (1) | NO300129B1 (no) |
| NZ (1) | NZ244556A (no) |
| PH (1) | PH30343A (no) |
| PL (2) | PL170939B1 (no) |
| SK (1) | SK281113B6 (no) |
| TW (1) | TW222616B (no) |
| ZA (1) | ZA927608B (no) |
Families Citing this family (55)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| USRE40183E1 (en) | 1991-10-04 | 2008-03-25 | Wyeth Holdings Corporation | 7-Substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines |
| US5494903A (en) * | 1991-10-04 | 1996-02-27 | American Cyanamid Company | 7-substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines |
| PT643775E (pt) * | 1992-05-28 | 2004-10-29 | Ct For Molecular Biology And M | Derivados da quinona para aumentar a bioenergia celular |
| US5420272A (en) * | 1992-08-13 | 1995-05-30 | American Cyanamid Company | 7-(substituted)-8-(substituted)-9-](substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines |
| US5328902A (en) * | 1992-08-13 | 1994-07-12 | American Cyanamid Co. | 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines |
| US5442059A (en) * | 1992-08-13 | 1995-08-15 | American Cyanamid Company | 9-[(substituted glycyl)amido)]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines |
| US5371076A (en) * | 1993-04-02 | 1994-12-06 | American Cyanamid Company | 9-[(substituted glycyl)amido]-6-(substituted)-5-hydroxy-6-deoxytetracyclines |
| AU1279095A (en) * | 1994-02-17 | 1995-09-04 | Pfizer Inc. | 9-(substituted amino)-alpha-6-deoxy-5-oxy tetracycline derivatives, their preparation and their use as antibiotics |
| AU753370B2 (en) * | 1998-01-23 | 2002-10-17 | Trustees Of Tufts College | Pharmaceutically active compounds and methods of use thereof |
| US8106225B2 (en) * | 1999-09-14 | 2012-01-31 | Trustees Of Tufts College | Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries |
| CN102336680A (zh) * | 1999-09-14 | 2012-02-01 | 塔夫茨大学信托人 | 用基于过渡金属的化学制备取代四环素的方法 |
| US6686365B2 (en) * | 2000-02-04 | 2004-02-03 | Eli Lilly And Company | Pharmaceutical composition |
| US20020132798A1 (en) * | 2000-06-16 | 2002-09-19 | Nelson Mark L. | 7-phenyl-substituted tetracycline compounds |
| WO2001098236A2 (en) * | 2000-06-16 | 2001-12-27 | Trustees Of Tufts College | 7-phenyl-substituted tetracycline compounds |
| US7094806B2 (en) | 2000-07-07 | 2006-08-22 | Trustees Of Tufts College | 7, 8 and 9-substituted tetracycline compounds |
| CN102336679A (zh) * | 2000-07-07 | 2012-02-01 | 塔夫茨大学信托人 | 7-取代的四环素化合物 |
| EP3461808A1 (en) * | 2000-07-07 | 2019-04-03 | Trustees of Tufts College | 9-substituted minocycline compounds |
| EP1955996A1 (en) * | 2001-03-13 | 2008-08-13 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | 7, 9-Substituted tetracycline compounds |
| US7553828B2 (en) | 2001-03-13 | 2009-06-30 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | 9-aminomethyl substituted minocycline compounds |
| EP1241160A1 (en) * | 2001-03-13 | 2002-09-18 | Glaxo Group Limited | Tetracycline derivatives and their use as antibiotic agents |
| WO2002072506A2 (en) * | 2001-03-13 | 2002-09-19 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | 7-pyrollyl tetracycline compounds and methods of use thereof |
| US20060194773A1 (en) * | 2001-07-13 | 2006-08-31 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Tetracyline compounds having target therapeutic activities |
| EP2332549A1 (en) | 2001-07-13 | 2011-06-15 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Novel tetracyclines and their use in medicine |
| WO2003055441A2 (en) | 2001-08-02 | 2003-07-10 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Medicaments |
| US20030181371A1 (en) * | 2001-12-28 | 2003-09-25 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods of using collajolie |
| EP2322501B1 (en) | 2002-01-08 | 2015-08-05 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | 4-dedimethylamino tetracycline compounds |
| CN102531948A (zh) * | 2002-03-08 | 2012-07-04 | 帕拉特克药品公司 | 氨基-甲基取代的四环素类化合物 |
| EP2481723A3 (en) | 2002-03-21 | 2013-02-13 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Substituted tetracycline compounds |
| CN1700922A (zh) | 2002-07-12 | 2005-11-23 | 帕拉特克药品公司 | 3、10或12a位取代的四环素化合物 |
| WO2004060425A2 (en) * | 2002-12-27 | 2004-07-22 | Angiotech International Ag | Compositions and methods of using collagen and mmpi |
| EP2298323A3 (en) * | 2003-07-09 | 2011-05-11 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Substituted tetracycline compounds |
| US20060287283A1 (en) * | 2003-07-09 | 2006-12-21 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Prodrugs of 9-aminomethyl tetracycline compounds |
| WO2005070878A1 (en) * | 2004-01-15 | 2005-08-04 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Aromatic a-ring derivatives of tetracycline compounds |
| EP2284152A3 (en) | 2004-10-25 | 2011-10-05 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Substituted tetracycline compounds |
| US7858601B2 (en) | 2004-10-25 | 2010-12-28 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | 4-substituted tetracyclines and methods of use thereof |
| WO2006084265A1 (en) | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | 11a, 12-DERIVATIVES OF TETRACYCLINE COMPOUNDS |
| AR057032A1 (es) * | 2005-05-27 | 2007-11-14 | Wyeth Corp | Tigeciclina y metodos de preparacion |
| AR057033A1 (es) * | 2005-05-27 | 2007-11-14 | Wyeth Corp | Tigeciclina y metodos para preparar 9-nitrominociclina |
| AR057034A1 (es) * | 2005-05-27 | 2007-11-14 | Wyeth Corp | Metodos para purificar tigeciclina |
| AR057324A1 (es) * | 2005-05-27 | 2007-11-28 | Wyeth Corp | Tigeciclina y metodos para preparar 9-aminominociclina |
| US20070093455A1 (en) * | 2005-07-21 | 2007-04-26 | Paul Abato | 10-substituted tetracyclines and methods of use thereof |
| WO2007075794A2 (en) * | 2005-12-22 | 2007-07-05 | Wyeth | Oral formulations comprising tigecycline |
| CA2631632A1 (en) * | 2005-12-22 | 2007-07-05 | Wyeth | Methods of treating gastrointestinal tract infections with tigecycline |
| CN101489987A (zh) * | 2006-04-17 | 2009-07-22 | 特瓦制药工业有限公司 | 四环素衍生物的分离 |
| DE202007019460U1 (de) * | 2006-04-24 | 2012-10-24 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Kristalline Tigecyclin-Formen |
| US8198470B2 (en) * | 2006-04-24 | 2012-06-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline form II of tigecycline and processes for preparation thereof |
| EP2016043A1 (en) * | 2006-05-10 | 2009-01-21 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Methods for reducing 7/9-nitrotetracycline derivatives |
| EP2537934A3 (en) | 2006-05-15 | 2013-04-10 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Methods of regulating expression of genes or of gene products using substituted tetracycline compounds |
| EP2086926A2 (en) | 2006-11-29 | 2009-08-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline forms of tigecycline and processes for preparation thereof |
| MX2008009727A (es) * | 2006-11-30 | 2009-01-09 | Teva Pharma | Procesos para la preparacion de 9-haloacetamidominociclinas. |
| WO2008106234A1 (en) * | 2007-03-01 | 2008-09-04 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for purification of tigecycline |
| CA2706475C (en) | 2007-11-29 | 2016-05-03 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Phosphonic acid derivates and their use as p2y12 receptor antagonists |
| WO2010032219A1 (en) * | 2008-09-18 | 2010-03-25 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of tigecycline |
| JP2012520305A (ja) * | 2009-03-12 | 2012-09-06 | ワイス・エルエルシー | テトラサイクリンのニトロ化 |
| SI2327676T1 (sl) * | 2009-11-26 | 2014-07-31 | Sandoz Ag | Reakcije organskih spojin z nizkimi količinami vodika |
Family Cites Families (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| USRE26271E (en) * | 1967-09-26 | Reductive alkylation process | ||
| US2482055A (en) * | 1948-02-11 | 1949-09-13 | American Cyanamid Co | Aureomycin and preparation of same |
| US2997471A (en) * | 1958-08-18 | 1961-08-22 | Bristol Myers Co | Tetracycline derivatives |
| US3007965A (en) * | 1959-02-13 | 1961-11-07 | American Cyanamid Co | New tetracyclines produced by streptomyces aureofaciens |
| US3043875A (en) * | 1959-10-22 | 1962-07-10 | Pfizer & Co C | Halogenated tetracycline derivatives and processes for their preparation |
| FR1430859A (no) * | 1960-05-23 | 1966-05-25 | ||
| US3338963A (en) * | 1960-10-28 | 1967-08-29 | American Cyanamid Co | Tetracycline compounds |
| US3148212A (en) | 1961-12-22 | 1964-09-08 | American Cyanamid Co | Reductive alkylation process |
| US3360557A (en) * | 1963-05-10 | 1967-12-26 | American Cyanamid Co | 9-hydroxytetracyclines and a process of preparing same |
| USRE26253E (en) * | 1963-05-17 | 1967-08-15 | And z-alkylamino-g-deoxytetracycline | |
| US3397230A (en) * | 1966-03-14 | 1968-08-13 | American Cyanamid Co | Nitration of tetracyclines |
| US3341585A (en) * | 1966-05-06 | 1967-09-12 | American Cyanamid Co | Substituted 7-and/or 9-amino-6-deoxytetracyclines |
| US3373198A (en) * | 1967-04-27 | 1968-03-12 | American Cyanamid Co | Substituted 5a, 11a-dehydro-6-epitetracyclines |
| US3360561A (en) * | 1967-06-19 | 1967-12-26 | American Cyanamid Co | Nitration of tetracyclines |
| US3518306A (en) * | 1968-02-19 | 1970-06-30 | American Cyanamid Co | 7- and/or 9-(n-nitrosoalkylamino)-6-demethyl-6-deoxytetracyclines |
| CA999855A (en) * | 1972-09-18 | 1976-11-16 | Societa' Farmaceutici Italia S.P.A. | Process for the preparation of tetracyclines derivatives in the 7 position |
| US5064821A (en) * | 1982-11-18 | 1991-11-12 | Trustees Of Tufts College | Method and compositions for overcoming tetracycline resistance within living cells |
| US4806529A (en) * | 1982-11-18 | 1989-02-21 | Trustees Of Tufts College, Tufts University | Tetracycline activity enhancement |
| US5202449A (en) * | 1987-07-28 | 1993-04-13 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Process for purifying 7-dimethylamino-6-demethyl-6-deoxytetracycline |
| JPH04295458A (ja) * | 1991-03-22 | 1992-10-20 | Fuji Photo Film Co Ltd | 光照射により酸を発生する化合物 |
| US5141960A (en) * | 1991-06-25 | 1992-08-25 | G. D. Searle & Co. | Tricyclic glycinamide derivatives as anti-convulsants |
| US5258398A (en) * | 1991-12-16 | 1993-11-02 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Antithrombotic diaminoalkanoic acid derivatives |
-
1991
- 1991-10-04 US US07/771,697 patent/US5281628A/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-08-18 ES ES92114054T patent/ES2081005T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-18 DE DE69205792T patent/DE69205792T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-08-18 EP EP92114054A patent/EP0535346B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-18 AT AT92114054T patent/ATE129697T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-08-18 DK DK92114054.7T patent/DK0535346T3/da active
- 1992-08-19 TW TW081106574A patent/TW222616B/zh active
- 1992-09-28 JP JP28114692A patent/JP3183729B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-29 CZ CS922972A patent/CZ285015B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-09-29 SK SK2972-92A patent/SK281113B6/sk unknown
- 1992-09-30 MX MX9205573A patent/MX9205573A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-09-30 NZ NZ244556A patent/NZ244556A/xx unknown
- 1992-10-01 IL IL10331992A patent/IL103319A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-10-02 CA CA002079703A patent/CA2079703C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-10-02 ZA ZA927608A patent/ZA927608B/xx unknown
- 1992-10-02 KR KR1019920018123A patent/KR100261528B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1992-10-02 PL PL92310696A patent/PL170939B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1992-10-02 NO NO923856A patent/NO300129B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-10-02 PH PH45040A patent/PH30343A/en unknown
- 1992-10-02 HU HU9203143A patent/HU211214B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-10-02 FI FI924453A patent/FI111716B/fi active
- 1992-10-02 AU AU26182/92A patent/AU651734B2/en not_active Ceased
- 1992-10-02 PL PL92296140A patent/PL170933B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1992-10-04 CN CN92111456A patent/CN1053182C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-11-01 US US08/146,666 patent/US5326759A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-03-29 US US08/219,568 patent/US5401863A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-06-29 HU HU95P/P00602P patent/HU211922A9/hu unknown
- 1995-11-08 GR GR950402164T patent/GR3017978T3/el unknown
-
1997
- 1997-10-04 HK HK97101881A patent/HK1000319A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO300129B1 (no) | Nye 9-amino-7-substituerte-6-demetyl-6-deoksytetracykliner, og fremgangsmåte til fremstilling derav | |
| US7812008B2 (en) | 9-substituted tetracyclines | |
| EP0536515B1 (en) | Novel 7-substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines | |
| USRE40086E1 (en) | Method for treating bacterial infection with novel 7-substituted-9-substituted amino 6-demethyl-6-deoxytetracyclines | |
| KR101093842B1 (ko) | 아미노-메틸 치환된 테트라시클린 화합물 | |
| US20130029943A1 (en) | Methods of Preparing Substituted Tetracyclines with Transition Metal-Based Chemistries | |
| CZ288174B6 (en) | 9-[(Substituted glycyl)amido)]-6-demethyl-6-deoxytetracykline compounds, processes and intermediates for their preparation and pharmaceutical preparations based thereon | |
| PL174230B1 (pl) | Kompozycja farmaceutyczna zawierająca nowe 7-(podstawione)-8-(podstawione)-9-(podstawione)-6-demetylo-6-dezoksytetracykliny | |
| IL176162A (en) | Oxazole derivatives of tetracyclines, process for their preparation, pharmaceutical compositions comprising them and use thereof in the manufacture of medicaments | |
| USRE40183E1 (en) | 7-Substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines | |
| KR20080041722A (ko) | 글리실사이클린의 9-아미노카르보닐 치환된 유도체 | |
| HU212267B (en) | Process for preparing 9-nitro-7-(substituted)-6-demethyl-6-desoxytetracyclin derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |