PL170933B1 - Sposób wytwarzania nowych 9-nitro-7-(podstawionych)-6-demetylo-6-dezoksytetracyklin PL PL PL PL PL PL PL PL - Google Patents
Sposób wytwarzania nowych 9-nitro-7-(podstawionych)-6-demetylo-6-dezoksytetracyklin PL PL PL PL PL PL PL PLInfo
- Publication number
- PL170933B1 PL170933B1 PL92296140A PL29614092A PL170933B1 PL 170933 B1 PL170933 B1 PL 170933B1 PL 92296140 A PL92296140 A PL 92296140A PL 29614092 A PL29614092 A PL 29614092A PL 170933 B1 PL170933 B1 PL 170933B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- amino
- hydrogen
- methylpropyl
- group
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 24
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 23
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 23
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 21
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 21
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 19
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 19
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 18
- 229910052751 metal Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 40
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 35
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 34
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 claims description 33
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 claims description 33
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 claims description 26
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 claims description 26
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 claims description 26
- 101150015970 tetM gene Proteins 0.000 claims description 23
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 20
- -1 tetracycline compound Chemical class 0.000 claims description 20
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 18
- 230000014616 translation Effects 0.000 claims description 18
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 claims description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 12
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 11
- 210000003705 ribosome Anatomy 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 claims description 10
- FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N (4s,4as,5ar,12ar)-4,7-bis(dimethylamino)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1C2=C(N(C)C)C=CC(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1C[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 7
- 229960004023 minocycline Drugs 0.000 claims description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 7
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 claims description 7
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims description 5
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 5
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 claims description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Substances CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims description 5
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 4
- MTCQOMXDZUULRV-ADOAZJKMSA-N (4s,4as,5ar,12ar)-4-(dimethylamino)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1C2=CC=CC(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1C[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O MTCQOMXDZUULRV-ADOAZJKMSA-N 0.000 claims description 3
- XHCNINMOALIGKM-UHFFFAOYSA-N 5,5,7,12,12,14-hexamethyl-1,4,8,11-tetrazacyclotetradecane Chemical compound CC1CC(C)(C)NCCNC(C)CC(C)(C)NCCN1 XHCNINMOALIGKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 101150045159 tetB gene Proteins 0.000 claims description 3
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 claims description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 11
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 5
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 241000606790 Haemophilus Species 0.000 claims 2
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 claims 2
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 claims 2
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 claims 2
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 claims 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims 2
- 241000487918 Acacia argyrodendron Species 0.000 claims 1
- 241000607534 Aeromonas Species 0.000 claims 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 claims 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000589876 Campylobacter Species 0.000 claims 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 claims 1
- 241000588921 Enterobacteriaceae Species 0.000 claims 1
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 claims 1
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 claims 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 claims 1
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims 1
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims 1
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 claims 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 claims 1
- 235000011222 chang cao shi Nutrition 0.000 claims 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- CYDMQBQPVICBEU-UHFFFAOYSA-N chlorotetracycline Natural products C1=CC(Cl)=C2C(O)(C)C3CC4C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O CYDMQBQPVICBEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960004475 chlortetracycline Drugs 0.000 claims 1
- CYDMQBQPVICBEU-XRNKAMNCSA-N chlortetracycline Chemical compound C1=CC(Cl)=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O CYDMQBQPVICBEU-XRNKAMNCSA-N 0.000 claims 1
- 235000019365 chlortetracycline Nutrition 0.000 claims 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 claims 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O diazynium Chemical compound [NH+]#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 claims 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 claims 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 claims 1
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000007154 intracellular accumulation Effects 0.000 claims 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 claims 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 claims 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims 1
- 229940072172 tetracycline antibiotic Drugs 0.000 claims 1
- 125000003698 tetramethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 32
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 4
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 4
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- 101100294102 Caenorhabditis elegans nhr-2 gene Proteins 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 3
- 241000122973 Stenotrophomonas maltophilia Species 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 3
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N (2S)-2-(4-{[(1R,2S)-2-hydroxycyclopentyl]methyl}phenyl)propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C[C@@H]1[C@@H](O)CCC1 SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- QXAMGWKESXGGNV-UHFFFAOYSA-N 7-(diethylamino)-1-benzopyran-2-one Chemical compound C1=CC(=O)OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C21 QXAMGWKESXGGNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 108010065152 Coagulase Proteins 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000284610 Minoa Species 0.000 description 2
- TZYWCYJVHRLUCT-VABKMULXSA-N N-benzyloxycarbonyl-L-leucyl-L-leucyl-L-leucinal Chemical compound CC(C)C[C@@H](C=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 TZYWCYJVHRLUCT-VABKMULXSA-N 0.000 description 2
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 2
- 241000191984 Staphylococcus haemolyticus Species 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 2
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Chemical compound O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- WTJXVDPDEQKTCV-UHFFFAOYSA-N 4,7-bis(dimethylamino)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1C2=C(N(C)C)C=CC(O)=C2C(O)=C2C1CC1C(N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)C1(O)C2=O WTJXVDPDEQKTCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDCOYBQVEVSNNB-UHFFFAOYSA-N 4-[(7-naphthalen-2-yl-1-benzothiophen-2-yl)methylamino]butanoic acid Chemical group OC(=O)CCCNCc1cc2cccc(-c3ccc4ccccc4c3)c2s1 XDCOYBQVEVSNNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229910000761 Aluminium amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 241000194033 Enterococcus Species 0.000 description 1
- 241001360526 Escherichia coli ATCC 25922 Species 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- HSRJKNPTNIJEKV-UHFFFAOYSA-N Guaifenesin Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCC(O)CO HSRJKNPTNIJEKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000005141 Otitis Diseases 0.000 description 1
- 229940123973 Oxygen scavenger Drugs 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006819 RNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 101710162453 Replication factor A Proteins 0.000 description 1
- 102100035729 Replication protein A 70 kDa DNA-binding subunit Human genes 0.000 description 1
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- 235000003434 Sesamum indicum Nutrition 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 206010048038 Wound infection Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAEJUPKPHRBQHZ-UHFFFAOYSA-N [Sn].[Hg] Chemical compound [Sn].[Hg] DAEJUPKPHRBQHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 239000005456 alcohol based solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- TVZPLCNGKSPOJA-UHFFFAOYSA-N copper zinc Chemical compound [Cu].[Zn] TVZPLCNGKSPOJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 208000019258 ear infection Diseases 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- QPNJHVDIRZNKOX-LURJTMIESA-N ethyl (2s)-pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H]1CCCN1 QPNJHVDIRZNKOX-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000009905 homogeneous catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 208000004396 mastitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910044991 metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004706 metal oxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052976 metal sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- KQSSATDQUYCRGS-UHFFFAOYSA-N methyl glycinate Chemical compound COC(=O)CN KQSSATDQUYCRGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 229960002421 minocycline hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001706 oxygenating effect Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBERHIJABFXGRZ-UHFFFAOYSA-M rhodium;triphenylphosphane;chloride Chemical compound [Cl-].[Rh].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QBERHIJABFXGRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052979 sodium sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N sodium sulfide (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[S-2] GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011135 tin Substances 0.000 description 1
- 101150051314 tin-10 gene Proteins 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000009901 transfer hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- PTMFUWGXPRYYMC-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;formate Chemical compound OC=O.CCN(CC)CC PTMFUWGXPRYYMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 description 1
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/26—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton of a ring being part of a condensed ring system formed by at least four rings, e.g. tetracycline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
- C07C2603/40—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings
- C07C2603/42—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings containing only six-membered rings
- C07C2603/44—Naphthacenes; Hydrogenated naphthacenes
- C07C2603/46—1,4,4a,5,5a,6,11,12a- Octahydronaphthacenes, e.g. tetracyclines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Seasonings (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Tires In General (AREA)
- Spinning Or Twisting Of Yarns (AREA)
- Moulding By Coating Moulds (AREA)
Abstract
1 . Sposób wytwarzania nowych 9-nitro -7-(podsta wionych)-6-demetylo-6-dezoksytetracyklin o ogólnym wzorze 3, w którym R oznacza grupe NR1R2, a gdy R1 oznacza atom wodoru to R2 oznacza grupe metylowa, etylowa, n-propylowa, 1 -metyloe tylowa, n-butylowa, 1-metylopropylowa, 2- metylopropylowa lub 1,1-dimetyloetylowa, gdy R1 oznacza grupe metylowa lub etylowa, to R2 oznacza grupe metylowa, etylowa, n-propylowa, 1-metyloetylowa, n-butylowa, 1-metylopropylowa lub 2-metylopropylowa, gdy R1 oznacza grupe n-propylowa, to R2 oznacza grupe n-propylowa, 1-metyloetylowa, n-butylowa, 1-mety lopropylowa lub 2-metylopropylowa, gdy R1 oznacza grupe 1-metyloetylowa, to R2 oznacza grupe n-butylowa, 1-metylopropylowa lub 2-metylopropylowa, gdy R1 oznacza grupe n-butylowa, to R2 oznacza grupe n-butylowa, 1-metylopropylowa lub 2-metylo- propylowa, gdy R1 oznacza grupe 1-metylopropylowa, to R2 oznacza grupe 2-metylopropylowa, oraz farmakolo- gicznie uzytecznych soli organicznych i nieorganicznych i kompleksów metali, znamienny tym, ze 7-(amino-pod stawiona- 6-demetylo-6-dezoksytetracykline............... WZÓR 3 WZÓR 5 PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych 9-nitro7-(aminoppdstawionych) -6-demetylo-6-dezoksytetracyklin o wzorze 3, które są użyteczne przy wytwarzaniu związków o wzorze 1 i 2, które wykazują aktywność przeciwbakteryjną, z których związek o wzorze 1 ma wzmożoną aktywność przeciwbakteryjną in vitro i in vivo przeciw szczepom opornym na tetracyklinę, a także wysoki poziom aktywności przeciw szczepom normalnie wrażliwym na tetracykliny.
We wzorze 3, R oznacz.a grupę NH 1R2 a gdy R1 oznacza wodór to R2 oznacza grupę metylową, etylową, n-propylową, 1-metylo etylową, n-butylową, 1 -metylopropylową, 2-metylopropylową lub 1,1 -dimetyloetylową, gdy R1 oznacza grupę metylową lub etylową, to R2 oznacza grupę metylową, etylową, n-propylową, 1 -metylo-etylową, n-butylową, 1 -metylopropylową lub 2-metylopropylową;
gdy R1 oznacza grupę n-propylową, to R2 oznacza grupę n-propylową, 1-metyloetylową, n-butylową, 1 -metylopropylową lub 2-metylopropylową;
gdy R1 oznacza grupę 1 -metyloetylową to R2 oznacza grupę n-butylową, 1 -metylopropylową lub 2-metylopropylową;
gdy R1 oznacza grupę n-butylową to R2 oznacza grupę n-butylową, 1 -metylopropylową lub 2-metylopropylową;
gdy R1 oznacza grupę 1 -metylopropylową to R2 oznacza grupę 2-metylopropylową.
Wzór 3 obejmuje także farmakologicznie użyteczne sole organiczne i nieorganiczne i kompleksy metali.
Szczególnie korzystne są związki o wzorze 3, w którym R = NR 1R2 a gdy R1 oznacza wodór, to R2 oznacza grupę etylową, n-propylową, 1-metyloetylową, n-butylową, 1 -metylopropylową, 2-metylopropylową lub 1,1 -dimetyloetylową,
170 933 gdy Ri oznacza metyl to R2 oznacza grupę metylową, etylową, n-propylową, n-butylową, 1 -metylopropylową lub 2-metylopropylową, gdy R1 oznacza grupę etylową to R2 oznacza grupę etylową, n-propylową, n-butylową lub 2-metylopropylową, gdy R1 oznacza grupę n-propylową to R2 oznacza grupę n-propylową, n-butylową lub 2-metylopropylową, gdy Ri oznacza grupę n-butylową to R2 oznacza grupę n-butylową lub 2-metylopropylową.
Najbardziej korzystne są związki o wzorze 3, w którym R oznacza grupę NR 1R2 a gdy R1 oznacza wodór to R2 oznaczają grupę etylową, n-propylową lub 1-metyloetylową, gdy R1 oznacza grupę metylową to R2 oznacza grupę metylową, etylową lub n-propylową, gdy R1 oznacza grupę etylową to R2 oznacza grrrpę etylową.
Wyjściowe 7-(aminopodst.awIone)-6-deiuetylo-6-dezoksytetracykliny o wzorze 5, w którym R oznacza grupę NR 1R2 i gdy R1 = R2 jest to związek 5a, gdy R = NHR2 jest to związek 5b, albo ich sole, otrzymuje się znanymi dla fachowców sposobami, w tym sposobami opisanymi w opisach patentowych U.S. 3,226,436 i 3,518,306.
Gdy w związku 5, R = NH 1R2, R1 = R2 to jest to związek 5a
Gdy w związku 5, R = NHR2 to jest to związek 5b
Gdy w związku 5, R = NR 1R2, R1 F R2 to jest to związek 5c.
Wyjściowe 7-(ammopodstawione)-6-dlemetylo-6-dezoksytetracykliny o wzorze 5, w którym R = NR 1R2 a R1 *. R2 czyli związek o wzorze 5c otrzymuje się według schematu 1.
Zgodnie ze schematem 1, 7-(monoalkiloamino)-6-demetylo-6-dezoksy-tetracyklinę o wzorze 5b, w której R = NHR2, alkiluje się reduktywnie aldehydem i otrzymuje się niesymetryczny związek dialkiloaminowy o wzorze 5c.
Zgodnie ze schematem 2, 7-(aminopodstawioną)-6-demetylo-6-dezoksytetracyklinę lub jej sole o wzorach 5a - 5c, traktuje się
a) solą azotową metalu, takiego jak wapń, potas lub sód, oraz silnym kwasem takim jak kwas siarkowy, kwas trifluorooctowy, kwas metanosulfonowy lub kwas nadchlorowy, albo
b) kwasem azotowym i silnym kwasem, takim jak kwas siarkowy, kwas trifluorooctowy, kwas metanosulfonowy lub kwas nadchlorowy, aby wytworzyć odpowiednio 7-(aminopodstawiorią)-9-nitro-6-dernetylo-6-dezoksytetracyklinę o wzorze 3.
Związek ten można poddawać dalszej obróbce co nie jest już przedmiotem wynalazku.
I tak, w celu wytworzenia 9-rami9o)-n-(ami7Oponsrawionychi-6-deInetylo-6-deaoksdtetracyklin o wzorze 1 związek o wzorze 3 lub jego sole traktuje się wodorem w kwaśnym rozpuszczalniku alkoholowym, korzystnie 2-metaksyetcnalu, w obecności odpowiedniego katalizatora takiego jak na przykład:
a) dowolny wspomagany katalizator, taki jak 0,5-25% pallad na węglu, 0,5-25% pallad na siarczanie baru, 0,5-25% platyna na węglu lub 0,5-25% rod na węglu,
b) dowolny ulegający redukcji tlenek metalu jako katalizator, taki jak nikiel Raney'a lub tlenek platyny, albo
c) jednorodny katalizator uwodorniający, taki jak chlorek tris-(trifenylafosfino)rodu, lub otrzymuje się je przez
a) tratowanie dwuwodnym chlorkiem cynawym według R.B. Wordward, Org.Syn., Coli. tom 2,453 (1955);
b) traktowanie rozpuszczalnym siarczkiem metalu, korzystnie siarczkiem sodu, w rozpuszczalnikach alkoholowych według G.R. Robertson, Org. Syn., Coli. tom 1,52 (1941)
c) traktowanie aktywnym metalem w kwasie mineralnym, takim jak żelazo, cyna, lub cynk w rozcieńczonym kwasie solnym,
d) traktowanie aktywnymi kompleksami metali takimi jak miedź-cynk, cyna-rtęć lub amalgamat glinu w rozcieńczonym kwasie, albo
e) uwodornienie transferowe przy użyciu mrówczanu trietyloamoniowego i wspomaganego katalizatora według I.D. Entwistle i in, J.Chem.Soc. Perkin 1,443 (1977).
Zgodnie ze schematem 3, związek o wzorze 3 można dalej N-alkilować selektywnie w obecności formaldehydu i albo pierwszorzędowej aminy, takiej jak metyloamina, etyloamina,
170 933 benzyloamina, glicynian metylu, lizyna (L lub D), alanina (L lub,D) lub ich podstawione związki pokrewne, albo drugorzędowej aminy takiej jak morfolina, pirolidyna, piperydyna lub ich podstawione związki pokrewne, aby wytworzyć odpowiednie kompleksy zasady Mannicha o wzorze 4, biologicznie aktywnych 7-(aminopodstawionych)-6>demetylo-6-dezoksytetracyklin. Związek o wzorze 4 wykorzystuje się do wytwarzania związków o wzorze 2, które mają zwiększoną rozpuszczalność, i niezmienioną aktywność przeciwbakteryjną.
W związku o wzorze 4 R ma wyżej podane znaczenie, a R3 i R4 oznaczają odpowiednio:
R3 jest wybrane spośród wodoru oraz grup takich jak prosta lub rozgałęziona grupa (C1-C3)alkilowa taka jak metylowa, etylowa, n-propylowa lub 1-metyloetylowa; grupa (C6Ct0)arylowa taka jak fenylowa, α-naftylowa lub β-naftylowa; grupa (C7-C9)aralkilowa taka jak benzylowa, 1 -fenyloetylowa, 2-fenyloetylowa lub fenylopropylowa; grupa heterocykliczna taka jak 2 lub 3-furanylowa, 2 lub 3-tienylowa, 2, 3 lub 4-pirydylowa, di(Ci-C3)alkilo podstawiona pirydylowa, benzofuranylowa, benzotienylowa, chinolinylowa lub grupa -(CHhUCOOR) w której n=1-4 a R5 jest wybrane spośród wodoru oraz grup takich jak prosta lub rozgałęziona grupa (Ci-C3)alkilowa taka jak metylowa, etylowa, n-propylowa lub 1-metyloetylowa; grupa (C6-Cio)aryłowa taka jak fenylowa, α-naftylowa lub β-naftylowa; R4 jest wybrane spośród wodoru oraz grup takich ja prosta lub rozgałęziona grupa (Ci-C3)alkilowa taka jak metylowa, etylowa, n-propylowa lub 1-metyloetylowa; grupa (C6-Cio)arylowa taka jak fenylowa, α-naftylowa lub β-naftylowa; grupa (C7-C9)aralkiłowa takajak benzylowa, 1-fenyloetylowa, 2-fenyloetylowa lub fenylopropylowa; grupa heterocykliczna taka jak 2 lub 3 furanylowa, 2 lub 3-tienylowa, 2,3 lub 4-pirydylowa, di(Ci-C3)alkilo podstawiona pirydylowa, benzofuranylowa, benzotienylowa, chinolinylowa lub grupa -(CH2)nCOOR6 gdy n = 1-4 a R6 jest wybrane spośród wodoru oraz grup takich jak prosta lub rozgałęziona grupa (C1-C3)alkilowa taka jak metylowa, etylowa, n-propylowa lub 1-metyloetylowa; grupa (C6-Cm)arylowa taka jak fenylowa, α-naftylowa lub β-naftylowa, albo R3 i R4 wzięte razem oznaczają grupę -(CH2)2W(CH2)2, w której W jest wybrane spośród grup (CH2)n a n = 0-1, -NH, -N(C1-C3)alkilowej, -N(C1-C4)alkoksylowej, tlenu, siarki albo podstawionych związków pokrewnych wybranych spośród proliny (L lub D), prolinianu etylu (L lub D), morfoliny, pirrolidyny lub piperydyny.
Wytworzone sposobem według wynalazku związki o wzorze 3 wykorzystuje się do wytwarzania nowych związków o wzorze 1 posiadających aktywność antybiotyczną. Ponieważ brak w literaturze związków posiadających jednocześnie grupę aminową w pozycji 9 i grupę aminową, podstawioną mono- lub di- grupą alkilową, w pozycji 7, dokonano badań porównawczych 7,9-diamino-6-demetylo-6-deoksytetracykliny dla udowodnienia wartości tych nowych związków.
Metoda: Rozcieńczanie agam
Środowisko: MHAII
Rozcieńczalnik: Rozcieńczone w H2O; 2 ml roztworu leku + 18 ml agaru ptytka
Inokulum: Ukbid typu PromptSystem, r^tii^ciK^ric^z^cmo 1+^9 i naniesiono na płytkę/re plikator Steersa
Inkubacja: 35OC przez 18 godzin
Organizm 7,9-diamino-6-demetylo-6-deoksytetracyklina (z 0,5% cysteina)
Exoh tUBMS 88-1 tteS) >32.00 (MC4H00 tte t) 8.00
Exoh ,P!RP A) >32.00
E.coh (MC4100 TIN 10 WT) >32.00
E.coh ,J3227 tte C) >32.00
E.coh ,3 311PGG90 Glyc.) >32.00
E.coH tUTBMS 89-2 tte U >32.00
E.coh ,(3217 parJ3245) >32.00
E.coh t33455 IMP mutt 8.100
E.coh 90-4 tte iM) >32.00
Rccdi ,UBMS 80-- K-112 4.00
..coli (#311 MP Mino s) >32.00
170 933
| E.coli (ATCC 25922) | >32.00 |
| E.coli (J3272tetD) | >32.00 |
| Serr. marc (FPOR 87-33) | >32.00 |
| X. Maltophilia (NEMC 87-2) | >32.00 |
| Ps. aeruginosa (ATCC 2785) | >32.00 |
| S. aureus (NEMC 89-4 b-1 a) | 2.00 |
| S. aureus (UBMS 88-4 par 88) | 1.00 |
| S. aureus (UBMS 88-5 tet M) | 8.00 |
| S. aureus (UBMS 88-7 tet K) | >32.00 |
| S. aureus (UBMS 90-1 tet M) | >32.00 |
| S. aureus (UBMS 90-3) | 1.00 |
| S. aureus (UBMS 90-2 tet M) | 4.00 |
| S. aureus (IVES 2943 tet r) | >32.00 |
| S. aureus (ROSĘ MP tet r) | >32.00 |
| S. aureus (SMITH MP minoa) | 2.00 |
| S. aureus (TVES 1983 MP) | >32.00 |
| S. aureus (ATCC 29213) | 4.00 |
| S. hemolyticus (AVAH 88-3) | 16.00 |
| Enterococcus (12201 vanc.) | >32.00 |
| E. faecalis (ATCC 29212) | >32.00 |
| Metoda: Rozcieńczanie agaru | |
| Środowisko: ΜΗΑΠ | |
| Rozcieńczalnik: Rozcieńczone w H2O; 2 ml roztworu leku | |
| Inokulum: Układ typu Prompt System, rozcieńczono | |
| plikator Steersa | |
| Or£anizm7,9-diamino-6-demetvlo-6-deoksvtetracvklina | |
| E.coli (UBMS 88-1 tetB) | >32.00 |
| E.coli (MC4100 tet s) | 8.00 |
| E.coli (PRPI tet A) | >32.00 |
| E.coli (MC4100 TN 10 WT) | >32.00 |
| E.coli (J3272 tet C) | >32.00 |
| E.coli (311/PGG92 Głyc.) | >32.00 |
| E.coli (UBMS 89-2 tet s) | >32.00 |
| E.coli (J2175 parJ2445) | >32.00 |
| E.coli (J2445IMP mut) | 8.00 |
| E.coli (UBMS 90-4 tet M) | >32.00 |
| E.coli (UBMS 90-5 K-12) | 4.00 |
| E.coli (#311 MP Mino s) | >32.00 |
| E.coli (ATCC 25922) | >32.00 |
| E.coli (J3272 tet D) | >32.00 |
| Serr. marc (FPOR 87-33) | >32.00 |
| X. Maltophilia (NEMC 87-2) | >32.00 |
| Ps. aeruginosa (ATCC 2785) | >32.00 |
| S. aureus (NEMC 89-4 b-1 a) | 8.00 |
| S. aureus (UBMS 88-4 par 88) | 8.00 |
| S. aureus (UBMS 88-5 tet M) | 32.00 |
| S. aureus (UBMS 88-7 tet K) | >32.00 |
| S. aureus (UBMS 90-1 tet M) | >32.00 |
| S. aureus (UBMS 90-3) | 8.00 |
| S. aureus (UBMS 90-2 tet M) | 32.00 |
| S. aureus (IVES 2943 tet r) | >32.00 |
| S. aureus (ROSĘ MP tet r) | >32.00 |
| S. aureus (SMITH MP minoa) | 4.00 |
170 933
| 28 | S. auuruu (TVE5 1983 MP) | >32.00 |
| 29 | S. aujeuj (ATCC 29213) | 8.(0) |
| 30 | S. hemolyttcuu (AVAH 88-33 | 32.00 |
| 31 | Ennerrcoccuu (11^7^01 vann.) | >32.00 |
| 32 | E. fa^iUli (ATCC 29212) | >32.00 |
Porównanie danych MIC dla 7,9-diamino-6-demetylo-6-deoksytetracykliny z danymi MIC przeciwko tym samym organizmom dla chlorowodorku 9-amino-7-(di-metyloamino)-6demetylo-6-deoksytetracykliny jako związek A w tabeli 1 wykazuje małej wagi aktywność antybakteryjną pierwszego związku za wyjątkiem kilku organizmów Gram dodatnich. W przeciwieństwie do tego 9-amino-7-(dimetyloamino)-6-demetylo-6-deoksytetracyklina jest co najmniej 100-krotnie bardziej aktywna w stosunku do organizmów Gram-dodatnich (np. S aureus) w próbie in vitro. W przypadku organizmów Gram-ujemnych (np. E. coli) 9-amino-7-(dimetyloamino)-6-demetylo-6-deoksytetracykliny są od 10-100 krotnie aktywniejsze od 7,9-diamino6-demetylo-6-deoksytetracyklin.
Aktywność biologiczna
Metody oceny przeciwbakteryjnej in vitro (Tabela)
Najmniejsze stężenie hamujące (MIC), najniższe stężenie antybiotyku które hamuje wzrost organizmu testowego, oznacza się metodą mikromiarrczkowamarozcieńczeń bulionu, używając 0,1 ml bulionu II Muller-Hinton (Baltimore Biological Laboratories) na dołek. Przy badaniu związków o wzorze 1 do środowiska reakcji dodaje się odpowiedni pochłaniacz tlenu (to jest cysteinę lub ditiotreitol), ze względu na wrażliwość tych związków na utlenianie. Stosuje się poziom inokulum 1 - 5 x 105 PFU/ml i zakres stężeń antybiotyku 32-0,005 pg/ml). MIC oznaczono po inkubacji płytek przez 18 godzin w 35°C w inkubatorze z przepływem powietrza.
Układ translacji białek E. coli in vitro (Tabela 2)
Układ tr^^^lacji E. coli in vitro można stosować do badań nie tylko mechanizmu samej tr^^^^lacji białek, ale także wpływu jaki różne związki mogą mieć na syntezę białek. Układ można nastawić na działanie jako sprzężony układ transkrypcji i translacji, albo jako układ tylko translacji zależnie od tego czy dla inicjacji syntezy białka dodaje się DNA czy RNA. W ten sposób można badać związki wpływające albo na syntezę RNA i/lub na syntezę białek. Synteza białej jest monitorowana przez wbudowywanie znakowanych radioaktywnie aminokwasów do materiału strącanego kwasem trójchlorooctowym. Stosowany układ jest oparty na metodach opisanych w literaturze (G. Zubay, Ann. Rev. Genet. 7: 267-287 (1973), oraz J. Collins, Gene, 6: 28-42 (1979)).
Układ stosowany do badania hamowania syntezy białek przez tetracykliny jest następujący:
Ekstrakt S30 (nadsącz po wirowaniu przy 30 000 x g komórek poddanych lizie) komórek zarówno wrażliwych jak opornych (tetM+) na tetracyklinę łączy się z mieszaniną związków o niskim ciężarze cząsteczkowym, potrzebnych do syntezy białka, zawierającą mieszaninę 19 aminokwasów, metionnę, ^S-metionnę, plazmidową matrycę DNA i/albo dimetylosulfotlenek (DMSO) albo tetracyklinę która ma być badana, rozpuszczoną i rozcieńczoną w DMSO. Mieszaninę inkubuje się przez 30 minut w 37°C. Po inkubacji 2,5 pl z 10 pl reakcji odbiera się i dodaje do 0,5 ml IN wodorotlenku sodu. Roztwór inkubuje sit? pr^r^t^ez dalsze 115 minut: w 37°C, celem zniszczenia śladów m-RNA i t-RNA. Wbudowywanie 35S-metioniny oznacza się przez strącenie kwasem trójchlorooctowym (TCA) materiału o wysokim ciężarze cząsteczkowym z próbki z wodorotlenkiem sodu, zbierając strącony materiał na sączkach Whatman G/FC, susząc sączki i oznaczając radioaktywność pozostałą na sączku. Procent hamowania (P.I) syntezy białka jest oznaczony następującym równaniem:
PI - 100 Całkowita CPM * pozostała na sączku w obecności do danego związku tetracyklinowego χ θ całkowita CPM* pozostała na sączku dla DMSO (kontrola) *CPM = liczba impulsów na minutę.
170 933
Ocena przeciwbakteryjna in vivo (Tabela 3)
Efekty terapeutyczne tetracyklin oznacza się wobec ostrych letalnych zakażeń różnymi szczepami gronkowców i E. coli. Samice myszy szczepu CD-1 Charlse RiverLaboratories (20 ± 2 gramów) zakaża się dootrzewnowym wstrzyknięciem bakterii (zawieszonych w bulionie lub mucynie z żołądka świni) w ilości wystarczającej do zabicia nie leczonych kontroli w ciągu 24 - 48 godzin. Czynniki przeciwbakteryjne, zawarte w 0,5 ml 0,2% wodnego agaru, podaje się podskórnie lub doustnie 30 minut po zakażeniu. Przy podawaniu doustnym zwierzęta są pozbawione pokarmu przez 5 godzin przed i 2 godziny po zakażeniu. Na każdym poziomie dawki leczono 5 myszy. Odsetki przeżycia przez 7 dni z trzech oddzielnych testów sumowano dla obliczenia średniej efektywnej (ED50).
Opis tabeli 1-3
A = chlorowodorek 9-amino-7-(dimetyloamino)-6-demetylo-6-dezoksytetracykliny
B = chlorowodorek 7-(dimetyloamino)-6-demetylo-6-dezoksytetracykliny (chlorowodorek minocykliny)
C = siarczan 9-amino-7-(dietyloamino)-6-dcmetyło-6-dezoksytetracykliny
D = siarczan 7-(dietyloamino)-6-demetylo-6-dezoksytetracykliny Tabela 1
Aktywność przeciwbakteryjna in vitro pochodnych 6-demetylo-6-dezoksytetracykliny MIC (pg/ml)
| Drobnoustrój* | Aa | B | Ca | D |
| S. aureus UBMS 88-5 (tetM) | 0,06 | 4 | 0,5 | 16 |
| S. aureus UBMS 88-4 (wrażl. na tetracykl.) | 0,015 | 0,008 | 0,03 | 0,03 |
| S. aureus UBMS 90-1 (tetM) | 0,25 | 4 | 2 | 8 |
| S. aureus UBMS 90-2 (tetM) | 0,06 | 1 | 0,25 | 8 |
| S.aureus UBMS 90-3 (wrażl. na tetracykl.) | 0,015 | 0,015 | 0,03 | 0,03 |
| S.aureus UBMS 88-7 (tetK) | 0,12 | 0,03 | 0,06 | 0,12 |
| S. aureus IVES2943 (opor. na metycylinę) | 0,5 | 1 | 0,25 | 8 , |
| S. aureus IVES 1983 (opor. na metycylinę) | 0,5 | 1 | 0,25 | 8 |
| S. aureus CI2371 (opor. na metycylinę) | 0,5 | 4 | NA | NA |
| S. aureus CI3300 (opor. na metycylinę) | 0,25 | 8 | NA | NA |
| Gronkowce koagulazo-ujemne CI664 | 0,003 | 0,015 | NA | NA |
| Gronkowce Koagulazo-ujemne CI535 | 1 | 8 | NA | NA |
| S. haemolyticus AVAH 88-3 | 0,06 | 0,12 | 0,12 | NA |
| E. faecalis AMV 120 (tetM) | 4 | 16 | NA | NA |
| E. faecalis PAM 211 (tetN) | 4 | 16 | NA | NA |
| E. faecalis 12201 (opor. na wankomycynę) | 0,5 | 4 | NA | NA |
| E. faecalis CI 2735 | 0,5 | 4 | NA | NA |
| E. coli UMBS88-1 (tetB) | >32 | 8 | 2 | 32 |
| E. coli UMBS88-2 (wrażl. na tetracyklinę) | 0,25 | 0,5 | 0,5 | 2 |
| E. coli UMBS89-1 (tetM) | 1 | 8 | 2 | NA |
| E. coli UMBS89-2 (wrażl. na tetracyklinę) | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 4 |
| E. coli UMBS90-4 (tetM) | 4 | >32 | 32 | >32 |
| E. coli UMBS90-5 (wrażl. na tetracyklinę) | 0,25 | 0,5 | 1 | 2 |
| M. Morgani NEMC87-119 | 2 | 2 | 2 | 32 |
| S. marcescens FPOR87-33 | 4 | 2 | 4 | 32 |
| P. aeruginosa ATCC27853 | 2 | 4 | 8 | 32 |
| X. Maltophilia FPOR87-210 | 0,12 | 0,06 | 0,12 | 0,25 |
| E. coli ATCC25922 | 0,25 | 0,25 | 0,50 | 1 |
| E. daecalis ATCC29212 | 0,06 | 0,25 | 0,12 | 8 |
| S. aureus ATCC29213 | 0,008 | <0,004 | <0,015 | <0,015 |
J Badanie in vitro wykonane w obecności cysteiny (0,05%) Aktywność przeciwbakteryjna B i D nie była wzmożona w obecności cysteiny. * Determinant oporności tetM chrom rybosomy przed tetracykliną, determinant tetK wspomaga wypływ leku z komórki.
170 933
Tabela 2
Translacja białka in vitro z rybosomami S30 E. coli Wersja typu dzikiego
B A
S30 typ dziki bez DTT* S30 typ dziki z DTT* S30 typ dziki bez DTT* S30 typ dziki z DTT*
| Reakcja | impulsy | % hamowania | impulsy | % hamowania | impulsy | % hamowania | impulsy | % hamowania |
| Kontrola DMSO | 457268 | 872132 | 457268 | 872132 | ||||
| + związek | ||||||||
| 1,0 mg/ml | 57696 | 87 | 58885 | 93 | 52595 | 88 | 38121 | 96 |
| rozc. 1:2 | 76804 | 83 | 78961 | 91 | 80494 | 82 | 60891 | 93 |
| rozc. 1:4 | 53400 | 88 | 111971 | 87 | 95015 | 79 | 92203 | 89 |
| rozc. 1:8 | 162405 | 64 | 149792 | 83 | 130209 | 72 | 143215 | 84 |
| rozc. 1.16 | 213077 | 53 | 207484 | 76 | 205392 | 55 | 214831 | 75 |
| rozc. 1:32 | 306650 | 33 | 289304 | 67 | 297786 | 35 | 238321 | 73 |
| rozc. 1:64 | 457601 | 0 | 518601 | 41 | 245494 | 46 | 380103 | 56 |
| Kontrola DMSO | 247938 | 447247 | 247938 | 447247 | ||||
| + związek | ||||||||
| 1,0 mg/ml | 281528 | 0 | 371475 | 17 | 129780 | 48 | 145068 | 68 |
| rozc. 1:2 | 248633 | 0 | 331439 | 26 | 158861 | 36 | 168574 | 62 |
| rozc. 1:4 | 248904 | 0 | 373168 | 17 | 203184 | 18 | 226708 | 49 |
| rozc. 1:8 | 289595 | 0 | 421533 | 6 | 231447 | 7 | 284606 | 36 |
| rozc. 1:16 | 287498 | 0 | 493679 | 0 | 305633 | 0 | 375989 | 16 |
| rozc. 1:32 | 262329 | 0 | 490283 | 0 | 349994 | 0 | 412967 | 8 |
| rozc. 1:64 | 249242 | 0 | 452837 | 0 | 310723 | 0 | 507461 | 0 |
*ditiotreitol (DTT) użyty jako pochłaniacz tlenu
Tabela 3
Wpływ związków A i B na ostre letalne zakażenia u myszy ED50 (mg/kg)+
| Drobnoustrój | Droga podania antybiotyku* | A | B |
| E. coli 311 (wrażl.) | podskórnie | 2,8 | 3,1 |
| E. coli UBMS 90-4 (tetM) | podskórnie | 24 | >256 |
| s. aureus UBMS 90-1 (tetM) | podskórnie | 0,30 | 1,7 |
| S. aureus UBMS 90-2 (tetM) | doustnie | 1,6 | 1,8 |
| podskórnie | 0,53 | 1,8 | |
| S. aureus Smith (wrażl.) | doustnie | 0,81 | 0,53 |
| podskórnie | 0,34 | 0,32 |
*dawka pojedyncza + średnia dawka skuteczna chroniąca 50% zakażonych myszy
Wyniki badań
Jak widać z wyżej przedstawionych badań, związki o wzorze 1 wykazują dobrą aktywność przeciw szeregowi wrażliwych i opornych na tetir^<^;yklinę bakterii Gram-ujemnych i Gram-dodatnich, zwłaszcza szczepom E. coli, S. aureus i E. faecalis, zawierającym determinanty oporności tetM lub tetK. Jak pokazano w tabeli 1, 9-amino-7-(dimetyloamino)-6-demetylo-6dezoksytetracyklina (A) wykazuje dobrą aktywność in vitro przeciw opornym na tetracyklinę szczepom noszącym determinant oporności tetM, takim jak S. aureus UBMS 88-5, S. aureus UBMS 990-1 i 90-2, E. coli UBMS 89-1 i 90-4; jest ona równie aktywna jak 7-(dimetyloami170 933 no)-6-demetyło-6-dezoksytetracykliny chlorowodorek (B) wobec szczepów wrażliwych. Chlorowodorek 7-(dimetyloamino)-6-demetylo-6-dezoksytetracykliny (B) i chlorowodorek 9-amino-7-(dimetyloamino)-6-demetylo-6-dezoksytetracykliny (A) badano in vitro na ich zdolność hamowania syntezy białek, zarówno na rybosomach typu dzikiego jak chronionych tetM, przy użyciu układu sprzężonej transkrypcji i translacji. Podobnie siarczan 9-amino-7-(dietyloamino)6-demetylo-6-dezoksytetracykliny (C) wykazuje wzmożoną aktywność przeciwbakteryjną w porównaniu z siarczanem 7-(dietyloamino)-6-demetylo-6-dezoksy tetracykliny (D).
Stwierdzono, że oba związki (A i B) skutecznie hamują syntezę białek na rybosomach typu dzikiego i mają równoważne poziomy aktywności (Tabela 2). 7-(dimetyloamino)-6demetylo-6-dezoksytetracykliny chlorowodorek (B) jest niezdolny do hamowania syntezy białka zachodzącej na rybosomach chronionych tetM. Natomiast chlorowodorek 9-amino-7(dimetyloamino)-6-demetylo-6-dezoksytetracykliny (A) jest efektywny w hamowaniu syntezy białka zachodzącej w rybosomach chronionych tetM, chociaż wyższe poziomy leku są potrzebna dla osiągnięcia podobnych poziomów hamowania w stosunku do rybosomów typu dzikiego.
Wzmożona aktywność siarczanu 9-amino-7-(dimetyłoamino)-6-demetylo-6-dezoksytetracykliny (A) przeciw organizmom wrażliwym i opornym na tetracyklinę (tetM) jest pokazana w tabeli 3 na myszach zakażonych reprezentatywnymi bakteriami. Z siarczanem
9-amino-7-(dimetyłoamino)-6-demetylo-6-dezoksytetracykliny (A) otrzymano niższe ED 50 niż z chlorowodorkiem 7-(dimetyloamino)-6-demetylo-6-dezoksytetracykliny (B) u myszy zakażonych S. aureus i E. coli zawierającymi determinant oporności tetM. Podobne ED50 otrzymano z siarczanem 9-amino-7-(dimetyloamino)-6-demetylo-6-dezoksytetracykliny (A) i chlorowodorkiem 7-(dimetyloamino)-6-demetylo-6-dezoksytetracykliny (B) w zakażeniach organizmami wrażliwymi na minocyklinę.
Jak widać z tabel 1 i 3, nowe 9-amino-7-(aminopodstawione)-6-demetylo-6-dezoksytetracykliny można stosować w zapobieganiu lub leczeniu ważnych schorzeń weterynaryjnych, takich jak zapalenie sutka, biegunka, zakażenia dróg moczowych, zakażenia skóry, zakażenia ucha, zakażenia ran i podobnych.
Dowodem na lepszą skuteczność nowych 9-amino-7-(aminopodstawionych)-6-demetylo6-dezoksytetracyklin jest aktywność in vitro przeciw szczepom izogenicznym, do których przez klonowanie wprowadzono determinanty oporności takiejak tetM (T abela 1); hamowanie syntezy białka przez oporne rybosomy tetM (T abela 2); oraz aktywność in vivo przeciw doświadczalnym zakażeniom wywołanym przez szczepy oporne na tetracyklinę wskutek obecności w nich determinantów oporności tetM (Tabela 3).
Gdy związki stosuje się jako czynniki przeciwbakteryjne, można je łączyć z jednym lub więcej farmaceutycznie tolerowanych nośników, na przykład rozpuszczalników, rozcieńczalników i podobnych, i można je stosować doustnie w postaciach takich jak tabletki, kapsułki, zasypki, granulki albo zawiesiny, zawierające na przykład około 0,05 do 5% czynnika zawieszającego, syropy zawierające na przykład około 10 do 50% cukru i eliksiry zawierające na przykład około 20 do 50% etanolu, i podobne, albo pozajelitowo w postaci jałowych roztworów do wstrzykiwania lub zawiesin zawierających około 0,05 do 5% czynnika zawieszającego w środowisku izotonicznym. Takie preparaty farmaceutyczne mogą zawierać na przykład od około 25 do 90% składnika czynnego w połączeniu z nośnikiem zwykle między około 5 i 60% wagowo.
Skuteczną ilość związku, od 2 mg/kg wagi ciała do 100,0 mg/kg wagi ciała, należy podawać raz do czterech razy dziennie, jedną z typowych dróg podawania, ale nie ograniczając się do nich, obejmujących drogę doustną, pozajelitową (podskórnie, dożylnie, domięśniowo, wstrzyknięciem domostkowym albo techniką infuzji), miejscową lub doodbytniczą, w dawkach jednostkowych zawierających konwencjonalne, nietoksyczne, farmaceutycznie tolerowane nośniki, adjuwanty i vehicula. Należy jednak pamiętać, że szczegółowy poziom dawek i częstość dawkowania u poszczególnych pacjentów mogą być różne i będą zależeć od szeregu czynników, w tym aktywności stosowanego określonego związku, trwałości metabolicznej i długości działania tego związku, wieku, wagi ciała, ogólnego stanu zdrowia, płci, diety, drogi i czasu podania,
170 933 szybkości wydalania, kombinacji leków, ciężkości stanu w określonym przypadku i gospodarza poddawanego leczeniu.
Te związki aktywne można podawać doustnie jak również dożylnie, domięśniowo lub podskórnie. Nośniki stałe to skrobia, laktoza, fosforan dwuwapniowy, mikrokrystaliczna celuloza, sacharoza i kaolin, a nośniki płynne to jałowa woda, glikole polietylenowe, niejonowe surfaktanty i oleje jadalne jak kukurydziany, arachidowy i sezamowy, odpowiednio do natury składnika aktywnego i pożądanej określonej postaci podawania. Z powodzeniem można włączyć adjuwanty zwykle stosowane do przygotowania kompozycji farmaceutycznych, takie jak czynniki smakowe, barwiące, konserwujące i pr^^iec-iwutleniacze, na przykład witamina E, kwas askorbinowy, BHT i BHA.
Z punktu widzenia łatwości przygotowania i podawania korzystne są kompozycje farmaceutyczne stałe, zwłaszcza tabletki i kapsułki wypełnione preparatem stałym lub płynnym. Korzystne jest podawanie doustne związków.
Te związki aktywne można także podawać pozajelitowo lub dootrzewnowo. Roztwory lub zawiesiny tych związków aktywnych, jako wolna zasada lub farmakologicznie tolerowana sól, można przygotowywać w wodzie odpowiednio zmieszanej z surfaktantem takim jak hydroksypropyloceluloza. Zawiesiny można także przygotować w glicerolu, płynnych glikolach polietylenowych i ich mieszaninach w olejach. W zwykłych warunkach przechowywania i użycia, te preparaty zawierają konserwant aby zapobiec wzrostowi drobnoustrojów.
Postacie farmaceutyczne odpowiednie do wstrzykiwań obejmują jałowe roztwory lub zawiesiny wodne i jałowe proszki do natychmiastowego sporządzania jałowych roztworów lub zawiesin do injekcji. We wszystkich przypadkach postać leku musi być jałowa i musi być płynna w stopniu umożliwiających łatwe użycie strzykawki. Musi ona być trwała w warunkach wytwarzania i przechowywania i musi być zabezpieczona przeciw zanieczyszczeniom drobnoustrojami takimi jak bakterie i grzyby. Nośnikiem może być środowisko rozpuszczenia lub zawieszenia zawierające na przykład wodę, etanol, poliol (np. glicerol, glikol propylenowy i płynny glikol polietylenowy), odpowiednie ich mieszaniny i olej roślinny.
Wynalazek będzie pełniej opisany w związku z następującymi szczegółowymi przykładami.
Przykład I. Siarczan /4S,(4a,12aa)/-4,7-bis(dimetyloamino)~1,4,4a,5,5a,6,11,12aoktahydi^itoS, 10,12,12a-tetrOiydroksy-9-nitro-1,12-diakso-2-nαftccenakαrbakscmidu (1:1)
0,101 g azotanu sodu dodaje się mieszając do ochłodzonego w łaźni lodowej roztworu 0,444 g chlorowodorku /4S-(4(C,1.2αα)/-4,7-bis(dimetyloamino)-1,4,4a,5,5a,6,1.1,12a-aktchydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-9-1,11-dioksa-2-ncftccenakcrboksamidu, przygotowanego sposobem opisanym w opisie patentowym U.S. 3,226,436, rozpuszczonego w 15 ml kwasu siarkowego. Miesza się w zimnie przez 45 minut, po czym wkrapla się do 500 ml eteru dietylowego. Powstającą fazę stałą zbiera się, przemywa eterem dietylowym i suszy otrzymując 0,6 g pożądanego produktu w postaci stałej.
MS(FAB): m/z 503 (M+H) i 601 (M+H2SO4+H).
Przykład Π. Siarczan /4S-(4c,12aα)/-7-(dimetyloamino)-4-(dimetylocmina)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-aktahydro-3,10,12,12a-tetrahydrok ky-ę-nitro-1,11 -dioksa-2-naftcceπokcrbokscmidu (1:2)
0,151 g azotanu sodu dodaje się mieszając do ochłodzonego w łaźni lodowej roztworu 0,660 g chlorowodorku /4S-(4α,12aa)-7-(dietyloαmino)-4-(dimetylocmiπa)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktchydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-9-1,11 -diokso-2-naftacenokarboksamidu, otrzymanego sposobem opisanym w opisie patentowym U.S. 3,226,436, rozpuszczonego w 15 ml kwasu siarkowego. Miesza się w zimnie, po czym wkrapla się do 500 ml eteru dietylowego. Powstającą fazę stałą zbiera się, przemywa eterem dietylowym i suszy otrzymując 0,8 g pożądanego produktu w postaci stałej.
MS(FAB): m/z 531 (M+H) i 629 (M+H2SO4+H).
SCHEMAT 1
CM
X
SCHEMAT 2
170 933
CM
O
170 933
R
WZOR 2
WZOR 4
170 933
5ο = R = NR^ R2; Rj= R2
5b= R=NHR2
5c = R = NR,j R2* R^ R2
WZÓR 5
CICH3OH MCH^ ' ’ .OH
IOH
OH O OH O O
WZOR 8
WZÓR 9
170 933
WZÓR W
WZÓR 11
X CH2Y N(CH3)2 ' ' ' -OH
OH O OH O O
WZÓR 12
WZÓR 13
*3 ?4 N(CH3)2 -OH Λ IOW Y OH O OH O O
WZÓR 14
WZÓR 15
170 933
R/, ' ' ' 1 , OH
II NH.
OH O OH O O
WZÓR 6
NICH 3) 2
WZÓR 7
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 4,00 zł
Claims (3)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania nowych 9-nitro-7-(]podstawionych)-(6-demetyllo-6-de5o:'ksyletracyklin o ogólnym wzorze 3, w którym R oznacza grupę NR 1R2 a gdy Ri oznacza atom wodoru to R2 oznacza grupę metylową, etylową, n-propylową, 1-metyloetylową, n-butylową, 1-metylopropylową, 2-metylopropylową lub 1,1-dimetyloetylową, gdy R1 oznacza grupę metylową lub etylową, to R2 oznacza grupę metylową, etylową, n-propylową, 1-metyloetylową, n-butylową, 1-metylopropylowąlub 2-metylopropylową, gdy R1 oznacza grupę n-propylową, to R2 oznacza grupę n-propylową, 1-metyloetylową, n-butylową, 1-metylop:rc^I^p^lD'W£llub 2-metylopropylową, gdy R1 oznacza grupę 1-metyloetylową, to R2 oznacza grupę n-butylową, 1-metylopropylową lub 2-metylopropylową, gdy R1 oznacza grupę n-butylową, to R2 oznacza grupę n-butylową, 1-metylopropylową lub 2-metylopropylową, gdy R1 oznacza grupę 1-metylopropylową, to R2 oznacza grupę 2-metylopropylową, oraz farmakologicznie użytecznych soli organicznych i nieorganicznych i kompleksów metali, znamienny tym, że 7-(amino-podstawioną)-6-demetylo-6-dezoksytetracyklinę o wzorze 5, w którym R ma wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z solą azotową metalu lub z kwasem azotowym w silnym kwasie w temperaturze od -5 do +5°C.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako silny kwas stosuje się kwas wybrany spośród kwasu siarkowego, trifluorooctowego, metanosulfonowego lub nadchlorowego.Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania związków 7-(aminopodstawionych)-9-nitro-6demetylo-6-dezoksytetracyklinowych, przydatnych do wytwarzania nowych /4S-(4a, 12aa)/-9amino-4-(dimetyloamino)-7-(am.inopodstawionych)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahy<d:olkiy-1,11-diokso-2-naftacenokarboksyamidów, dalej zwanych 9-amino-7-(aminopodstawionymi)-6-demetylo-6-dezoksytetracyklinami, które wykazują aktywność antybiotyczną przeciw szerokiemu spektrum organizmów, w tym organizmów opornych na tetracykliny, które są przydatne jako czynniki przeciwbakteryjne.Od roku 1947 zsyntetyzowano i opisano szereg antybiotyków tetracyklinowych do leczenia chorób zakaźnych człowieka i zwierząt. Tetracykliny hamują syntezę białka przez wiązanie się z podjednostką 30S rybosomu bakteryjnego, zapobiegając wiązaniu aminoacylowanego RNA (Chopra, Handbook of Experimental Pharmacology, tom 78, 317-392, Springer Verlag, 1985). Oporność na tetracykliny pojawiła się u wielu klinicznie ważnych drobnoustrojów, co ogranicza użyteczność tych antybiotyków. Istnieją dwa główne mechanizmy oporności bakterii na tetracykliny: a) uwarunkowany energią wypływ antybiotyku za pośrednictwem białek zlokalizowanych w błonie cytoplazmatycznej, który zapobiega wewnątrzkomórkowej akumulacji tetracykliny (S.B. Levy i in., Antimicrob. Agents Chemotherapy, 33,1373-1374,1989), oraz b) ochrona rybosomalna za pośrednictwem białka cytoplazmatycznego które wchodzi w interakcję z rybosomem w ten sposób, że tetracyklina nie wiąże się i nie hamuje syntezy białka (A.A. Salyers, B.S. Speers i N.B. Shoemaker, Mol. Microbiol.4: 151-156,1990). Mechanizm wypływowy oporności jest zakodowany przez determinanty oporności oznaczone tetA-tetL. Są one powszechne u wielu bakterii Gram-ujemnych (geny oporności klasa A - E) takich jak Enterobacteriaceae, Pseudomonas, Haemophilus i Aeromonas, oraz bakterii Gram-dodatnich (geny opor170 933 ności klasa K i L) takich jak Staphylococcus, Bacillus i Streptococcus. Mechanizm ochrony rybosomalnej oporności jest zakodowany przez determinanty oporności oznaczone tetM, N i O, ijest powszechny u Staphylococcus, Streptococcus, Campylobacter, Gardenerella, Haemophilus i Mycoplasma (A.A. Salcers, B.S. Speers i N. B. Shoemaker, Mol. Microbiol., 4:151-156,1990).Szczególnie przydatnym związkiem tetracykiinowym jest 7-(dimetyloamino)-6-demetylo-6-dezoksytetracyklina, znana jako minocyklina (patrz omówione niżej opisy patentowe U.S. 3,148,212, RE 26,253 i 3,226,436). Jednak szczepy zawierające mechanizm tetB (wypływ u bakterii Gram-ujemnych), ale nie tetK (wypływ u Staphylococcus) są oporne na minocyklinę. Także szczepy noszące tetM (protekcja rybosomalna) są oporne na minocyklinę. Wynalazki te ujawniają syntezę nowych związków tetracyklinowych, które wykazują znaczną aktywność in vitro i in vivo wobec szczepów wrażliwych na tetrr^<^;ykłinę i minocyklinę, oraz niektórych szczepów opornych na tetr^t^jyklinę i minocyklinę, to jest szczepów noszących determinant oporności tetM (protekcja rybosomalna).Duggar opis patentowy U.S. Nr 2,482,055) ujawnia sposób wytwarzania aureomycyny R o wzorze 8 o aktywności przeciwbakteryjnej, przez fermentację. Growich i in. opis patentowy U.S. Nr 3,007,965) ujawniają usprawnienia w fermentacyjnym sposobie wytwarzania związku o wzorze 8. Żaden z tych opisów nie ujawnia ani nie sugeruje 6-demetylo-6 -dezoksytetracyklin.Beerboom i in, opis patentowy U.S. Nr 3,043,875) ujawniają posiadające aktywność przeciwbakteryjną pochodne tetracykliny o wzorach 9 i 10, w których R oznacza H lub CH3; R1 oznacza H lub OH gdy R oznacza CH3; R2 oznacza H i N(CH3)2; X i Y oznaczają chlorowiec; Z oznacza H i chlorowiec, a B oznacza brom, chlor i jod. Ten opis nie ujawnia i nie sugeruje włącznienia podstawnika zarówno di(niższy-ałkil)aminowego jak mono(niższy aikil)aminowcgo w pozycji Y lub Z, ani grupy aminowej w pozycji B.Boothe i in, opis patentowy U. S. Nr 3,148,212, wydane ponownie jako RE 26,253) i Petrisi i in, opis patentowy U.S. Nr 3,226,436) ujawniają pochodne tetracykliny o wzorze 11, w którym R oznacza wodór lub grupę metylową, a Rji R2 oznaczają wodór, grupę mono(niższy-alkil)aminową albo di(niższy-ałkił)aminową, z zastrzeżeniem że R1 i R2 nie mogą oba oznaczać atomów wodoru, które to pochodne są przydatne w leczeniu zakażeń bakteryjnych. Ten opis nie ujawnia ani nie sugeruje włączenia grupy 9-amino w pozycji R2.Blackwood i in, opis patentowy U.S. Nr 3,200,149) ujawniają pochodne tetracykliny o wzorach 12 i 13, które posiadają aktywność mikrobiologiczną oraz produkty ich redukcji, w których Y oznacza wodór lub grupę hydroksylową, X oznacza wodór, chlor, jod lub brom, Χ1 oznacza wodór, grupę aminową i niższą alkanoiloaminową, Χ2 oznacza wodór albo grupę nitrową a Z oznacza chlor. Ten opis nie ujawnia i nie sugeruje włączenia zarówno grupy di(niższy-alkil)aminowej z pozycji X ani innej grupy azotowej w pozycji Χ1 w pierścieniu
- 6-demetylo-6-dezoksytetracykliny.Petrisi i in, opis patentowy U.S. Nr 3,338,963) ujawniają związki tetracykłinowe o wzorze14, w którym R1 i R2 oznaczają wodór, grupę nitrową, aminową;formyloaminową, acetyloaminową, p-^ihydroksyborytybenzoiloaminową, p-(aminobenzenosulfonylo)aminową, chlor, brom lub diazoniową, z zastrzeżeniem, że Ri i R2 nie mogą oba oznaczać wodoru i z dalszym zastrzeżeniem że gdy R1 oznacza chlor lub brom, R2 nie może oznaczać wodoru i vice versa, R3 oznacza wodór lub grupę metylową a R4 oznacza wodór albo grupę hydroksylową, które to związki mają szerokie spektrum aktywności przeciwbakteryjnej. Ten opis nie ujawnia i nie sugeruje włączenia zarówno grupy di(niższy-alkil)aminowej jak mono(niższy-alkil)aminowej jako podstawników w pozycji R1 oraz podstawników aminowych w pozycji R2.Bitha i in, opis patentowy U.S. Nr 3,341,585) ujawniają związki tetracykłinowe o wzorze15, w którym R 5 oznacza wodór, grupę α-hydroksylową lub (β-hydroksylową, Rg oznacza grupę α-metylową lub β-metylową, a każdy z R7 i R9 oznaczają wodór, grupę monofniższy-alkiljaminową lub di(niższy-alkił)aminową z zastrzeżeniem, że R7 i R9 nie mogą oba oznaczać wodoru i z dalszym zastrzeżeniem że gdy R5 oznacza wodór to Rg oznacza grupę α-metylową. W korzystnym przypadku we wzorze 15 R5 oznacza grupę α-hydroksylową lub β-hydroksylową, R6 oznacza grupę α-metylową lub β-metylową, R7 oznacza grupę di(niższy-alkil)aminową a R9 oznacza wodór, które to związki mają szerokie spektrum aktywności przeciwbakteryjnej. Ten170 933 opis nie ujawnia ani nie sugeruje włączenia grup zarówno di(niższy-alkil)aminowej ani mono(niższy-alkil)aminowej jako podstawników w pozycji R7 oraz aminopodstawników w pozycji R 9.Shu opis patentowy U.S. Nr 3,360,557) ujawnia 9-hydroksytetracykliny o wzorze 16, w którym R1 oznacza wodór lub grupę hydroksylową, R2 oznacza wodór lub grupę hydroksylową, R3 oznacza wodór lub grupę metylową, R2 i R3 razem wzięte oznaczają grupę metylenową, aR.4 oznacza wodór, chlorowiec, grupę nitrową, aminową, mono(niższy-alkil)aminową aldo di(niższy-alkil)aminową, które to związki określono jako posiadające aktywność przeciwbakteryjną. Ten opis jest ograniczony do 9-hydroksytetracyklin i nie ujawnia ani nie sugeruje związków wytwarzanych sposobem według wynalazku.Zambrano opis patentowy U.S. Nr 3,360,561) ujawnia sposób otrzymywania 9-nitrotetracyklin o wzorze 6, w którym R 5 oznacza wodór lub grupę hydroksylową, Rj oznacza wodór lub grupę hydroksylową, R- oznacza wodór lub grupę metylową, Rii R6 wzięte razem oznaczają grupę metylenową, R7 oznacza wodór, chlor lub grupę nitrową a R9 oznacza wodór lub grupę nitrową, z zastrzeżeniem że R7 i R9 nie mogą oba oznaczać wodoru. Ten patent nie ujawnia i nie sugeruje włączenia grupy zarówno di(niższy-alkil)aminowej jak i mono(niższy-alkil)aminowej jako podstawników w pozycji R7 i grupy aminowej w pozycji R9.Martell i in, opis patentowy U.S. Nr 3,518,306) ujawnia 7-i/lub 9-(N-nitrozoalkiloamino)6-demetylo-6-dezoksytetracykliny o wzorze 7, które in vivo wykazują aktywność przeciwbakteryjną. Ten opis nie ujawnia i nie sugeruje włączenia grup zarówno di(niższy-alkil)aminowej jak i mono(niższy-alkil)aminowej jako podstawników w pozycji C-7 oraz grupy aminowej w pozycji C-9.W opisie patentowym U.S. 5,021,407 ujawniono sposób przezwyciężenia oporności bakterii opornych na tetracyklinę. Sposób obejmuje użycie związku działającego jako czynnik blokujący, w połączeniu z antybiotykiem typu tetracykliny. Ten opis nie opisuje.nowych związków tetracyklinowych, które same wykazują aktywność przeciw opornym drobnoustrojom.,Podsumowując, żaden z powyższych opisów nie ujawnia i nie sugeruje nowych związków wytwarzanych sposobem według wynalazku. Ponadto żaden z powyższych opisów nie ujawnia i nie sugeruje nowych związków tetracyklinowych wykazujących aktywność przeciw szczepom opornym na tetr^<c;y^linę i minocyklinę oraz szczepom, które normalnie są wrażliwe na tetracykliny.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/771,697 US5281628A (en) | 1991-10-04 | 1991-10-04 | 9-amino-7-(substituted)-6-demethyl-6-deoxytetracyclines |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL296140A1 PL296140A1 (en) | 1993-11-02 |
| PL170933B1 true PL170933B1 (pl) | 1997-02-28 |
Family
ID=25092681
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL92296140A PL170933B1 (pl) | 1991-10-04 | 1992-10-02 | Sposób wytwarzania nowych 9-nitro-7-(podstawionych)-6-demetylo-6-dezoksytetracyklin PL PL PL PL PL PL PL PL |
| PL92310696A PL170939B1 (pl) | 1991-10-04 | 1992-10-02 | Sposób wytwarzania nowych 9-amino-7-(aminopodstawionych) -6-demetylo-6-dezoksytetracyklin PL PL PL PL PL PL PL PL |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL92310696A PL170939B1 (pl) | 1991-10-04 | 1992-10-02 | Sposób wytwarzania nowych 9-amino-7-(aminopodstawionych) -6-demetylo-6-dezoksytetracyklin PL PL PL PL PL PL PL PL |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5281628A (pl) |
| EP (1) | EP0535346B1 (pl) |
| JP (1) | JP3183729B2 (pl) |
| KR (1) | KR100261528B1 (pl) |
| CN (1) | CN1053182C (pl) |
| AT (1) | ATE129697T1 (pl) |
| AU (1) | AU651734B2 (pl) |
| CA (1) | CA2079703C (pl) |
| CZ (1) | CZ285015B6 (pl) |
| DE (1) | DE69205792T2 (pl) |
| DK (1) | DK0535346T3 (pl) |
| ES (1) | ES2081005T3 (pl) |
| FI (1) | FI111716B (pl) |
| GR (1) | GR3017978T3 (pl) |
| HU (2) | HU211214B (pl) |
| IL (1) | IL103319A (pl) |
| MX (1) | MX9205573A (pl) |
| NO (1) | NO300129B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ244556A (pl) |
| PH (1) | PH30343A (pl) |
| PL (2) | PL170933B1 (pl) |
| SK (1) | SK281113B6 (pl) |
| TW (1) | TW222616B (pl) |
| ZA (1) | ZA927608B (pl) |
Families Citing this family (55)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| USRE40183E1 (en) | 1991-10-04 | 2008-03-25 | Wyeth Holdings Corporation | 7-Substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines |
| US5494903A (en) * | 1991-10-04 | 1996-02-27 | American Cyanamid Company | 7-substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines |
| WO1993024650A1 (en) * | 1992-05-28 | 1993-12-09 | Monash University | Therapeutic compositions |
| US5328902A (en) * | 1992-08-13 | 1994-07-12 | American Cyanamid Co. | 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines |
| US5442059A (en) * | 1992-08-13 | 1995-08-15 | American Cyanamid Company | 9-[(substituted glycyl)amido)]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines |
| US5420272A (en) * | 1992-08-13 | 1995-05-30 | American Cyanamid Company | 7-(substituted)-8-(substituted)-9-](substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines |
| US5371076A (en) * | 1993-04-02 | 1994-12-06 | American Cyanamid Company | 9-[(substituted glycyl)amido]-6-(substituted)-5-hydroxy-6-deoxytetracyclines |
| WO1995022529A1 (en) * | 1994-02-17 | 1995-08-24 | Pfizer Inc. | 9-(substituted amino)-alpha-6-deoxy-5-oxy tetracycline derivatives, their preparation and their use as antibiotics |
| WO1999037306A1 (en) * | 1998-01-23 | 1999-07-29 | Trustees Of Tufts College | Pharmaceutically active compounds and methods of use thereof |
| EP1666454B1 (en) * | 1999-09-14 | 2011-09-07 | Trustees Of Tufts College | Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries |
| US8106225B2 (en) * | 1999-09-14 | 2012-01-31 | Trustees Of Tufts College | Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries |
| US6686365B2 (en) * | 2000-02-04 | 2004-02-03 | Eli Lilly And Company | Pharmaceutical composition |
| AU2001268475A1 (en) * | 2000-06-16 | 2002-01-02 | Trustees Of Tufts College | 7-phenyl-substituted tetracycline compounds |
| US20020132798A1 (en) * | 2000-06-16 | 2002-09-19 | Nelson Mark L. | 7-phenyl-substituted tetracycline compounds |
| CZ2003343A3 (cs) * | 2000-07-07 | 2003-05-14 | Trustees Of Tufts College | 7-Substituované tetracyklinové sloučeniny |
| EA201000496A1 (ru) * | 2000-07-07 | 2010-10-29 | Трастис Оф Тафтс Коллидж | Замещенное соединение миноциклина, способ получения замещенных соединений миноциклина (варианты) |
| US7094806B2 (en) | 2000-07-07 | 2006-08-22 | Trustees Of Tufts College | 7, 8 and 9-substituted tetracycline compounds |
| HRP20030743A2 (en) * | 2001-03-13 | 2005-06-30 | Paratek Pharmaceuticals | 7,9-substituted tetracycline compounds |
| AU2002250331A1 (en) * | 2001-03-13 | 2002-09-24 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | 7-pyrollyl tetracycline compounds and methods of use thereof |
| EP1241160A1 (en) * | 2001-03-13 | 2002-09-18 | Glaxo Group Limited | Tetracycline derivatives and their use as antibiotic agents |
| US7553828B2 (en) * | 2001-03-13 | 2009-06-30 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | 9-aminomethyl substituted minocycline compounds |
| EP2332549A1 (en) | 2001-07-13 | 2011-06-15 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Novel tetracyclines and their use in medicine |
| US20060194773A1 (en) * | 2001-07-13 | 2006-08-31 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Tetracyline compounds having target therapeutic activities |
| AU2002365120A1 (en) | 2001-08-02 | 2003-07-15 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Medicaments |
| US20030181371A1 (en) * | 2001-12-28 | 2003-09-25 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods of using collajolie |
| US7056902B2 (en) * | 2002-01-08 | 2006-06-06 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | 4-dedimethylamino tetracycline compounds |
| EP2316450A1 (en) * | 2002-03-08 | 2011-05-04 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Amino-methyl substituted tetracycline compounds |
| KR101083498B1 (ko) | 2002-03-21 | 2011-11-16 | 파라테크 파마슈티컬스, 인크. | 치환된 테트라시클린 화합물 |
| CN1700922A (zh) | 2002-07-12 | 2005-11-23 | 帕拉特克药品公司 | 3、10或12a位取代的四环素化合物 |
| JP2006516252A (ja) * | 2002-12-27 | 2006-06-29 | アンジオテック インターナショナル アクツィエン ゲゼルシャフト | コラーゲンおよびｍｍｐｉを用いる組成物および方法 |
| US20060287283A1 (en) * | 2003-07-09 | 2006-12-21 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Prodrugs of 9-aminomethyl tetracycline compounds |
| CN1845897A (zh) * | 2003-07-09 | 2006-10-11 | 帕拉特克药品公司 | 取代的四环素化合物 |
| EP2332904A3 (en) | 2004-01-15 | 2012-04-11 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Derivatives of tetracycline compounds |
| EP2301916A3 (en) | 2004-10-25 | 2011-09-28 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | 4-aminotetracyclines and methods of use thereof |
| EP2284151A3 (en) | 2004-10-25 | 2011-09-21 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Substituted tetracycline compounds |
| EP1848685A1 (en) | 2005-02-04 | 2007-10-31 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | 11a, 12-derivatives of tetracycline compounds |
| AR057034A1 (es) * | 2005-05-27 | 2007-11-14 | Wyeth Corp | Metodos para purificar tigeciclina |
| AR057032A1 (es) * | 2005-05-27 | 2007-11-14 | Wyeth Corp | Tigeciclina y metodos de preparacion |
| AR057324A1 (es) * | 2005-05-27 | 2007-11-28 | Wyeth Corp | Tigeciclina y metodos para preparar 9-aminominociclina |
| AR057033A1 (es) * | 2005-05-27 | 2007-11-14 | Wyeth Corp | Tigeciclina y metodos para preparar 9-nitrominociclina |
| CA2616224A1 (en) * | 2005-07-21 | 2007-02-01 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | 10-substituted tetracyclines and methods of use thereof |
| EP1965770A2 (en) * | 2005-12-22 | 2008-09-10 | Wyeth a Corporation of the State of Delaware | Oral formulations comprising tigecycline |
| AU2006331685A1 (en) * | 2005-12-22 | 2007-07-05 | Wyeth | Methods of treating gastrointestinal tract infections with tigecycline |
| CN101489987A (zh) * | 2006-04-17 | 2009-07-22 | 特瓦制药工业有限公司 | 四环素衍生物的分离 |
| TW200812943A (en) * | 2006-04-24 | 2008-03-16 | Teva Pharma | Processes for preparation of tigecycline crystalline forms I and II |
| US8198470B2 (en) * | 2006-04-24 | 2012-06-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline form II of tigecycline and processes for preparation thereof |
| CA2649660A1 (en) * | 2006-05-10 | 2007-11-22 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Methods for reducing 7/9-nitrotetracycline derivatives |
| CA2652346A1 (en) | 2006-05-15 | 2007-11-22 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Methods of regulating expression of genes or of gene products using substituted tetracycline compounds |
| EP2251320A1 (en) | 2006-11-29 | 2010-11-17 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline form of tigecycline and processes for preparation thereof |
| EP2084126A1 (en) * | 2006-11-30 | 2009-08-05 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for preparation of 9-haloacetamidominocyclines |
| US20080214869A1 (en) * | 2007-03-01 | 2008-09-04 | Sergei Fine | Processes for purification of tigecycline |
| CN101868469B (zh) | 2007-11-29 | 2014-04-02 | 埃科特莱茵药品有限公司 | 膦酸衍生物及其作为p2y12受体拮抗剂 |
| WO2010032219A1 (en) * | 2008-09-18 | 2010-03-25 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of tigecycline |
| US20120059190A1 (en) * | 2009-03-12 | 2012-03-08 | Wyeth Llc | Novel nitration of tetracyclines |
| EP2327676B1 (en) * | 2009-11-26 | 2014-03-05 | Sandoz Ag | Reaction of organic compounds with low amounts of hydrogen |
Family Cites Families (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| USRE26271E (en) * | 1967-09-26 | Reductive alkylation process | ||
| US2482055A (en) * | 1948-02-11 | 1949-09-13 | American Cyanamid Co | Aureomycin and preparation of same |
| US2997471A (en) * | 1958-08-18 | 1961-08-22 | Bristol Myers Co | Tetracycline derivatives |
| US3007965A (en) * | 1959-02-13 | 1961-11-07 | American Cyanamid Co | New tetracyclines produced by streptomyces aureofaciens |
| US3043875A (en) * | 1959-10-22 | 1962-07-10 | Pfizer & Co C | Halogenated tetracycline derivatives and processes for their preparation |
| FR1430859A (pl) * | 1960-05-23 | 1966-05-25 | ||
| US3338963A (en) * | 1960-10-28 | 1967-08-29 | American Cyanamid Co | Tetracycline compounds |
| US3148212A (en) | 1961-12-22 | 1964-09-08 | American Cyanamid Co | Reductive alkylation process |
| US3360557A (en) * | 1963-05-10 | 1967-12-26 | American Cyanamid Co | 9-hydroxytetracyclines and a process of preparing same |
| USRE26253E (en) * | 1963-05-17 | 1967-08-15 | And z-alkylamino-g-deoxytetracycline | |
| US3397230A (en) * | 1966-03-14 | 1968-08-13 | American Cyanamid Co | Nitration of tetracyclines |
| US3341585A (en) * | 1966-05-06 | 1967-09-12 | American Cyanamid Co | Substituted 7-and/or 9-amino-6-deoxytetracyclines |
| US3373198A (en) * | 1967-04-27 | 1968-03-12 | American Cyanamid Co | Substituted 5a, 11a-dehydro-6-epitetracyclines |
| US3360561A (en) * | 1967-06-19 | 1967-12-26 | American Cyanamid Co | Nitration of tetracyclines |
| US3518306A (en) * | 1968-02-19 | 1970-06-30 | American Cyanamid Co | 7- and/or 9-(n-nitrosoalkylamino)-6-demethyl-6-deoxytetracyclines |
| NL158172B (nl) * | 1972-09-18 | 1978-10-16 | Farmaceutici Italia | Werkwijze voor het bereiden van tetracyclinederivaten met een substituent op de 7-plaats. |
| US5064821A (en) * | 1982-11-18 | 1991-11-12 | Trustees Of Tufts College | Method and compositions for overcoming tetracycline resistance within living cells |
| US4806529A (en) * | 1982-11-18 | 1989-02-21 | Trustees Of Tufts College, Tufts University | Tetracycline activity enhancement |
| US5202449A (en) * | 1987-07-28 | 1993-04-13 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Process for purifying 7-dimethylamino-6-demethyl-6-deoxytetracycline |
| JPH04295458A (ja) * | 1991-03-22 | 1992-10-20 | Fuji Photo Film Co Ltd | 光照射により酸を発生する化合物 |
| US5141960A (en) * | 1991-06-25 | 1992-08-25 | G. D. Searle & Co. | Tricyclic glycinamide derivatives as anti-convulsants |
| US5258398A (en) * | 1991-12-16 | 1993-11-02 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Antithrombotic diaminoalkanoic acid derivatives |
-
1991
- 1991-10-04 US US07/771,697 patent/US5281628A/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-08-18 DK DK92114054.7T patent/DK0535346T3/da active
- 1992-08-18 AT AT92114054T patent/ATE129697T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-08-18 EP EP92114054A patent/EP0535346B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-18 DE DE69205792T patent/DE69205792T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-08-18 ES ES92114054T patent/ES2081005T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-19 TW TW081106574A patent/TW222616B/zh active
- 1992-09-28 JP JP28114692A patent/JP3183729B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-29 CZ CS922972A patent/CZ285015B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-09-29 SK SK2972-92A patent/SK281113B6/sk unknown
- 1992-09-30 MX MX9205573A patent/MX9205573A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-09-30 NZ NZ244556A patent/NZ244556A/xx unknown
- 1992-10-01 IL IL10331992A patent/IL103319A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-10-02 NO NO923856A patent/NO300129B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-10-02 PL PL92296140A patent/PL170933B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1992-10-02 HU HU9203143A patent/HU211214B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-10-02 ZA ZA927608A patent/ZA927608B/xx unknown
- 1992-10-02 PH PH45040A patent/PH30343A/en unknown
- 1992-10-02 CA CA002079703A patent/CA2079703C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-10-02 AU AU26182/92A patent/AU651734B2/en not_active Ceased
- 1992-10-02 FI FI924453A patent/FI111716B/fi active
- 1992-10-02 PL PL92310696A patent/PL170939B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1992-10-02 KR KR1019920018123A patent/KR100261528B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1992-10-04 CN CN92111456A patent/CN1053182C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-11-01 US US08/146,666 patent/US5326759A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-03-29 US US08/219,568 patent/US5401863A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-06-29 HU HU95P/P00602P patent/HU211922A9/hu unknown
- 1995-11-08 GR GR950402164T patent/GR3017978T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL170933B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych 9-nitro-7-(podstawionych)-6-demetylo-6-dezoksytetracyklin PL PL PL PL PL PL PL PL | |
| Sum et al. | Recent developments in tetracycline antibiotics | |
| KR101014918B1 (ko) | 아미노-메틸 치환된 테트라시클린 화합물 | |
| RU2300380C2 (ru) | Производные тетрациклина и способы их применения | |
| US20130029943A1 (en) | Methods of Preparing Substituted Tetracyclines with Transition Metal-Based Chemistries | |
| PL175957B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych 7-podstawionych-9-podstawionych-amino-6-demetylo-6-deoksytetracyklin | |
| US20050250744A1 (en) | Pharmaceutically active compounds and methods of use thereof | |
| US7812008B2 (en) | 9-substituted tetracyclines | |
| CN114907288B (zh) | 硝基苯类化合物在制备铜绿假单胞菌群体感应抑制剂中的应用 | |
| HK1000319B (en) | 9-amino-7-substituted-6-demethyl-6-deoxytetracyclines | |
| HU212267B (en) | Process for preparing 9-nitro-7-(substituted)-6-demethyl-6-desoxytetracyclin derivatives | |
| HK1011348B (en) | Novel 7-substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20051002 |