SK281113B6 - 9-amino-7-(subst.)-6-demetyl-6-deoxytetracyklíny, spôsob a medziprodukty na ich výrobu, farmaceutické a veterinárne prípravky na ich báze - Google Patents

9-amino-7-(subst.)-6-demetyl-6-deoxytetracyklíny, spôsob a medziprodukty na ich výrobu, farmaceutické a veterinárne prípravky na ich báze Download PDF

Info

Publication number
SK281113B6
SK281113B6 SK2972-92A SK297292A SK281113B6 SK 281113 B6 SK281113 B6 SK 281113B6 SK 297292 A SK297292 A SK 297292A SK 281113 B6 SK281113 B6 SK 281113B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
amino
dimethylamino
dioxo
octahydro
tetrahydroxy
Prior art date
Application number
SK2972-92A
Other languages
English (en)
Other versions
SK297292A3 (en
Inventor
Joseph J. Hlavka
Phaik-Eng Sum
Yakov Gluzman
Ving J. Lee
Original Assignee
American Cyanamid Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Cyanamid Company filed Critical American Cyanamid Company
Publication of SK297292A3 publication Critical patent/SK297292A3/sk
Publication of SK281113B6 publication Critical patent/SK281113B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/26—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton of a ring being part of a condensed ring system formed by at least four rings, e.g. tetracycline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/40—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings
    • C07C2603/42—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/44—Naphthacenes; Hydrogenated naphthacenes
    • C07C2603/46—1,4,4a,5,5a,6,11,12a- Octahydronaphthacenes, e.g. tetracyclines

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Seasonings (AREA)
  • Moulding By Coating Moulds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Spinning Or Twisting Of Yarns (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Tires In General (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Opísané sú zlúčeniny všeobecného vzorca (A), kde význam jednotlivých substituentov je uvedený v opise, a ich farmakologicky vhodné organické a anorganické soli a kovové komplexy. Opísané sú i medziprodukty na ich výrobu a farmaceutické a veterinárne prípravky na ich báze. Uvedené zlúčeniny vykazujú antibakteriálnu účinnosť. Spôsob výroby zlúčenín všeobecného vzorca (A1), pri ktorom sa zlúčenina všeobecného vzorca (B1) nechá reagovať s redukčným činidlom. R1 a R2 vo všeobecných vzorcoch (A1) a (B1) majú význam uvedený v opise pri všeobecnom vzorci (A).ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka nových (4S-(4alfa,12aalfa))-9-amino-4-(dimetylamino)-7-(subst.amino)-1,4,4a,5,5a,6,11, 12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidov, ktoré sú v ďalšom texte označované názvom 9-amino-7-(subst.amino)-6-demetyl-6-deoxytetracyklíny. Tieto zlúčeniny vykazujú antibiotickú účinnosť proti širokému spektru organizmov vrátane organizmov, ktoré sú rezistentné proti tetracyklínom. Z toho dôvodu sú tieto látky užitočné ako antibiotiká. Vynález sa týka aj nových intermediámych7-(subst.amino)-9-nitro-6-demetyl-6-deoxytetracyklínových zlúčenín, ktoré slúžia na výrobu nových zlúčenín podľa tohto vynálezu. Ďalej sa vynález týka aj nových spôsobov výroby nových zlúčenín podľa vynálezu a medziproduktov na ich výrobu. Napokon sa vynález týka aj farmaceutických a veterinárnych prípravkov na báze uvedených zlúčenín.
Doterajší stav techniky
Od roku 1947 sa syntetizovali rôzne tetracyklínové antibiotiká a opísala sa ich užitočnosť pri liečení infekčných chorôb ľudí a zvierat. Tetracyklíny inhibujú syntézu proteínov tým, že sa viažu na podjednotku 30S bakteriálneho ribozómu, a tým zabraňujú väzbe aminoacyl-RNA (Chopra, Handbood of Experimental Pharmacology, zv. 78, str. 317 až 392, Springer-Verlag, 1985). U mnohých mikroorganizmov dôležitých z klinického hľadiska sa vyvinula rezistencia na tetracyklíny, čo obmedzuje použiteľnosť týchto antibiotík. Existujú dva hlavné mechanizmy bakteriálnej rezistencie voči tetracyklínom:
a) výtok antibiotika, ktorý závisí od energie a ktorý je sprostredkovaný proteínmi umiestnenými v cytoplazmovej membráne, čo zabraňuje intracelulárnej akumulácii tetracyklínu (W. B. Levy a ďalší, Antimicrob. Agents Chemotherapy 33, str. 1373 až 1374, (1989); a
b) ribozomálna ochrana sprostredkovaná cytoplazmovým proteínom, ktorý integruje s ribozómom tak, že sa tetracyklín už neviaže a neinhibuje syntézu proteinu. (A. A. Salyers, B. S. Specrs a N. B. Shoemaker Mol. Microbiol., 4:151 až 156, 1990).
Mechanizmus rezistencie výtokom je kódovaný determinantmi rezistencie označenými ako tetA-tetL. Tie sú obvyklé v mnohých gramnegatívnych baktériách (gény rezistencie triedy A až E), ako sú Enterobacteriaceae, Pseudomonas; Haemophilus a Aeromonas, a v grampozitívnych baktériách (gény rezistencie triedy K až L), ako sú Staphylococcus, Bacillus a Streptococcus. Mechanizmus rezistencie prostredníctvom ribozomálnej ochrany je kódovaný determinantmi rezistencie označenými ako tetM, N a O, ktoré sú obvyklé u mikroorganizmov Staphylococcus, Streptococcus, Campylobacter, Gardnerella, Haemophilus a Mycoplasma (A. A. Salyers, B. S. Speers a N. B. ShoemakerMol. Microbiol., 4:151 až 156,1990).
Obzvlášť užitočnou tetracyklínovou zlúčeninou je 7-(dimetylamino)-6-demetyl-6-deoxytctracyklín, ktorý je známy pod označením minocyklín (pozri US patenty č. 3 148 212, RE 26 253 a 3 226 436, ktorých diskusia je uvedená ďalej). Avšak kmene vykazujúce mechanizmus tetB (výtok v gramnegatívnych baktériách), ale nie mechanizmus tetK (výtok v Staphylococcus) sú rezistentné na minocyklín. Aj kmene vykazujúce tetM (ribozomálnu ochranu) sú rezistentné na minocyklín. Tento vynález opisuje syntézu nových tetracyklínových zlúčenín, ktoré majú významnú účinnosť in vitro a in vivo proti kmeňom, ktoré sú suscepti bilné voči tetracyklínu a minocyklínu a proti niektorým kmeňom, ktoré sú rezistentné voči tetracyklínu a minocyklínu, t. j. voči kmeňom, ktoré vykazujú determinanty rezistencie tetM (ribozomálna ochrana).
Duggar opisuje v US patente č. 2 482 055 fermentačnú výrobu Aureomycinu(R) (i), ktorý vykazuje antibakteriálnu aktivitu. Growich a ďalší uvádzajú v US patente č. 3 007 965 zlepšenie fermentačnej výroby zlúčeniny I. Žiadny z týchto patentov sa nezmieňuje ani nenavrhuje použitie 6-demetyl-6-deoxytetracyklínov.
Beereboom a ďalší uvádzajú v US patente č. 3 043 875 tetracyklínové deriváty všeobecných vzorcov (ii) a (iii), kde R predstavuje vodík alebo metylskupinu;
R1 predstavuje vodík a ak R predstavuje metylskupinu, potom aj hydroxyskupinu;
R2 predstavuje vodík a dimetylaminoskupinu;
X a Y predstavujú halogény;
Z predstavuje vodík a halogén a
B predstavuje bróm, chlór alebo jód, ktoré vykazujú antibakteriálnu účinnosť. Nikde v tomto patente sa neuvádza ani nenavrhuje súčasné zavedenie di(nižší alkyl)aminosubstituenta alebo mono (nižší alkyljaminosubstituenta (do zvyšku Y alebo Z) a amínovcj funkčnej skupiny (do zvyšku B).
Boothe a ďalší v US patente č. 3 148 212, ktorý bol znova vydaný pod označením RE 26 253, a Petisi a ďalší v US patente č. 3 226 436 opisujú tetracyklínové deriváty všeobecného vzorca (iv), kde
R predstavuje vodík alebo metylskupinu a
R’ a R2 predstavuje vždy vodík, mono (nižší alkyl) aminoalebo di(nižší alkylaminoskupinu, pričom obidva symboly R1 a R2 nemôžu súčasne predstavovať atómy vodíka, ako látky, ktoré sú užitočné na liečenie bakteriálnych infekcií. Nikde v tomto patente sa neuvádza ani nenavrhuje zavedenie 9-amínovej fiinkčnej skupiny (do zvyšku R2).
(iv)
Blackwood a ďalší v US patente č. 3 200 149 opisujú tetracyklínové deriváty všeobecných vzorcov (v) a (vi) a produkty ich redukcie, kde
Y predstavuje vodík alebo hydroxyskupinu;
X predstavuje vodík, chlór, jód alebo bróm;
XI predstavuje vodík, aminoskupinu alebo nižšiu alkanoylaminoskupinu,
X2 predstavuje vodík alebo nitroskupinu a
Z predstavuje chlór alebo fluór,
SK 281113 Β6 ako zlúčeniny vykazujúce antibakteriálnu účinnosť. Nikde v tomto patente sa neuvádza ani nenavrhuje súčasné zavedenie di (nižší alkyl) aminoskupiny (do zvyšku X) a ďalšej dusíkatej funkčnej skupiny (do zvyšku X1) 6-demetyl-6-deoxytetracyklínového jadra.
(v) (vi)
R2 predstavuje atóm vodíka alebo hydroxyskupinu,
R3 predstavuje atóm vodíka alebo metylskupinu alebo
R2 a R3 predstavujú dohromady metylénskupinu a
R4 predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu, nitroskupinu, aminoskupinu, mono (nižší alkyl)aminoskupinu alebo di (nižší alkyl) aminoskupinu, ako zlúčeniny vykazujúce antibakteriálnu účinnosť. Tento patent je obmedzený na 9-hydroxytetracyklíny a nikde v tomto patente sa neuvádzajú, ani nenavrhujú zlúčeniny podľa tohto vynálezu.
Petisi a ďalší v US patente č. 3 338 963 uvádzajú tetracyklínové zlúčeniny všeobecného vzorca (vii), kde R1 a R2 predstavuje vždy vodík, nitroskupinu, aminoskupinu, fonnylaminoskupinu, acetylaminoskupinu, p-(dihydroxybory)benzoylaminoskupinu, p-(aminobenzénsulfonyl)aminoskupinu, chlór, bróm alebo diazóniovú skupinu, pričom obidva symboly R1 a R2 nepredstavujú súčasne atómy vodíka a keď R1 predstavuje chlór alebo bróm, potom R2 nepredstavuje vodík a naopak, R3 predstavuje vodík alebo metylskupinu a R4 predstavuje vodík alebo hydroxyskupinu, ako zlúčeniny so širokým spektrom antibakteriálnej účinnosti. Nikde v tomto patente sa neuvádza ani nenavrhuje súčasné zavádzanie di (nižší alkyl) amínového alebo mono (nižší alkyl) amínového substituenta (do zvyšku R1) a amínových substituentov (do zvyšku R2).
Zambramo v US patente č. 3 360 561 opisuje spôsob výroby 9-nitrotetracyklínov všeobecného vzorca (x), kde R5 predstavuje atóm vodíka alebo hydroxyskupinu, R1 predstavuje atóm vodíka alebo hydroxyskupinu, R6 predstavuje atóm vodíka alebo metylskupinu alebo R1 a R6 predstavujú dohromady metylénskupinu, R7 predstavuje atóm vodíka, atóm chlóru alebo nitroskupinu a
R9 predstavuje atóm vodíka alebo nitroskupinu, pričom R7 a R9 súčasne nepredstavujú atómy vodíka.
Nikde v tomto patente sa neuvádza ani nenavrhuje súčasné zavádzanie di(nižší alkyl)aminosubstituenta alebo' mono (nižší alkyl)aminosubstituenta (do zvyšku R7) a amínovej funkčnej skupiny do zvyšku R9.
Bitha a ďalší v US patente č. 3 341 585 opisujú tetracyklínové zlúčeniny všeobecného vzorca (viii), kde R5 predstavuje atóm vodíka, α-hydroxyskupinu alebo β-hydroxyskupinu,
R6 predstavuje α-metylskupinu alebo β-metylskupinu a
R7 a R9 predstavuje vždy atóm vodíka, mono (nižší alkyl) aminoskupinu alebo di (nižší alkyl) aminoskupinu, pričom R7 a R9 súčasne nepredstavujú atómy vodíka, pričom, ak R5 predstavuje atóm vodíka, potom R6 znamená α-metylskupinu. V prednostnom uskutočnení vo všeobecnom vzorci (VIII) R5 predstavuje α-hydroxyskupinu alebo β-hydroxyskupinu, Re predstavuje α-metylskupinu alebo β-metylskupinu, R7 predstavuje di (nižší alkyl) aminoskupinu a R5 predstavuje atóm vodíka. Tieto zlúčeniny vykazujú údajne široké spektrum antibakteriálnej účinnosti. Nikde v tomto patente sa neuvádza ani nenavrhuje súčasné zavádzanie di (nižší alkyl) aminoskupiny alebo mono (nižší alkyl) aminoskupiny (do zvyšku R7) a amínových substituentov (do zvyšku R9).
(X) . .
Martell a ďalší v US patente č. 3 518 306 opisujú T a/alebo 9-(N-nitrozoalkylamino)-6-demetyl-6-deoxytetracyklíny všeobecného vzorca (xi), ktoré vykazujú antibakteriálnu účinnosť in vivo. Nikde v tomto patente sa neuvádza ani nenavrhuje súčasné zavádzanie di(nižší alkyl)aminosubstituenta alebo mono (nižší alkyl)aminosubstituenta (do polohy C-7) a amínovej funkčnej skupiny (do polohy C-9).
ncch-p,
(xi)
(viii)
V US patente č. 5 021 407 sa opisuje spôsob prekonávania rezistencie baktérií, ktoré sú rezistentné na tetracyklín. Tento spôsob spočíva v použití zlúčeniny, ktorá pôsobí ako blokovacie činidlo v spojení s antibiotikom tetracyklínového typu. Tento patent neuvádza nové tetracyklínové zlúčeniny, ktoré by samy vykazovali účinnosť proti rezistentným organizmom.
Možno teda zhrnúť, že žiadny z patentov, ktoré patria do doterajšieho stavu techniky nenavrhuje ani neuvádza nové zlúčeniny podľa tohto vynálezu. Okrem toho v žiadnom z týchto patentov nie sú uvedené ani navrhnuté nové tetracyklínové zlúčeniny, ktoré by vykazovali účinnosť
Shu v US patente č. 3 360 557 opisuje 9-hydroxytetracyklíny všeobecného vzorca (ix), kde
R1 predstavuje atóm vodíka alebo hydroxyskupinu,
SK 281113 Β6 proti kmeňom s rezistenciou na tetracyklín a minocyklín, ako aj proti kmeňom, ktoré sú voči tetracyklínom normálne susceptibilné.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú 9-amino-7-(subst.)-6-demctyl-6-deoxytetracyklíny všeobecného vzorca (A)
R1 predstavuje atóm vodíka, metylskupinu, etylskupinu, n-propylskupinu, 1-metyletylskupínu, n-butylskupinu alebo 1 -metylpropylskupinu;
pričom, keď R1 predstavuje atóm vodíka, potom
R2 predstavuje metylskupinu, etylskupinu, n-propylskupinu, 1-metyletylskupinu, n-butylskupinu, 1-metylpropylskupinu, 2-metylpropylskupinu alebo 1,1-dimetyletylskupinu;
keď R1 predstavuje metylskupinu alebo etylskupinu, potom R2 predstavuje metylskupinu, etylskupinu, n-propylskupinu, 1-metyletylskupinu, n-butylskupinu, 1-metylpropylskupinu alebo 2-metylpropylskupinu;
keď R1 predstavuje n-propylskupinu, potom
R2 predstavuje n-propylskupinu, 1-metyletylskupinu, n-butylskupinu, 1-metylpropylskupinu alebo 2-metylpropylskupinu;
keď R1 predstavuje 1-metyletylskupinu, potom
R2 predstavuje n-butylskupinu, 1 -metylpropylskupinu alebo 2-metylpropylskupinu;
keď R1 predstavuje n-butylskupinu, potom
R2 predstavuje n-butylskupinu, 1 -metylpropylskupinu alebo 2-metylpropylskupinu;
a keď R1 predstavuje 1-metylpropylskupinu, potom
R2 predstavuje 2-metylpropylskupinu;
Q predstavuje atóm vodíka alebo skupinu všeobecného vzorca j
R /
-CH.N \
R*
R3 predstavuje atóm vodíka; priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka; arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka; aralkylskupinu so 7 až 9 atómami uhlíka; heterocyklická skupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho 2alebo 3-furyl, 2- alebo 3-tienyl, 2-, 3- alebo 4-pyridyl, dialkylsubstituovaný pyridyl s 1 až 3 atómami uhlíka v každom z alkylových zvyškov, benzofuryl, benzotienyl, chinolyl; alebo skupinu všeobecného vzorca -(CH2)„COOR5, kde n predstavuje číslo 1 až 4 a R5 znamená vodík; priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka; alebo arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka;
R4 predstavuje atóm vodíka; priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka; arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka; aralkylskupinu so 7 až 9 atómami uhlíka; heterocyklickú skupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho 2alebo 3-furyl, 2- alebo 3-tienyl, 2-, 3- alebo 4-pyridyl, dialkylsubstituovaný pyridyl s 1 až 3 atómami uhlíka v každom z alkylových zvyškov, benzofuryl, benzotienyl, chinolyl; alebo skupinu všeobecného vzorca - (CH2)nCOOR6, kde n predstavuje číslo 1 až 4 a R6 predstavuje atóm vodíka; priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka; alebo arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka; alebo R3 a R4 dohromady predstavujú skupinu všeobecného vzorca -(CH2)2W(CH2)2-, kde W predstavuje skupinu vzorca (CH2)na n predstavuje číslo 0 alebo 1, skupinu vzorca -NH, -N-alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, N-alkoxy s 1 až 4 atómami uhlíka, atóm kyslíka alebo atóm síry alebo substituované kongenery zvolené zo súboru zahrnujúceho (L alebo D)-prolín, etyl-(L alebo D)-prolinát, morfolín, pyrolidín a piperidín;
a ich farmakologicky vhodné organické a anorganické soli a kovové komplexy.
Do rozsahu zlúčenín všeobecného vzorca zlúčeniny všeobecného vzorca (1) a (II) (A) patria
d) (II), kde jednotlivé symboly majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci (A), a ich farmakologicky vhodné organické a anorganické soli a kovové komplexy.
Osobitná prednosť sa dáva zlúčeninám všeobecného vzorca (I) a (II) kde
R predstavuje zvyšok všeobecného vzorca NR’R2; pričom keď R1 predstavuje atóm vodíka, potom
R2 predstavuje etylskupinu, n-propylskupinu, 1-metyletylskupinu, n-butylskupinu, 1-metylpropylskupinu, 2-metylpropylskupinu alebo 1,1-dimetyletylskupinu;
a keď R1 predstavuje metylskupinu, potom
R2 predstavuje metylskupinu, etylskupinu, n-propylskupinu, n-butylskupinu, 1-metylpropylskupinu alebo 2-metylpropylskupinu;
a keď R1 predstavuje etylskupinu, potom
R2 predstavuje etylskupinu, n-propylskupinu, n-butylskupinu alebo 2-metylpropylskupinu;
a keď R1 predstavuje n-propylskupinu, potom
R2 predstavuje n-propylskupinu, n-butylskupinu alebo 2-metylpropylskupinu;
a keď R1 predstavuje n-butylskupinu, potom
R2 predstavuje n-butylskupinu alebo 2-metylpropylskupinu; R3 predstavuje atóm vodíka; prianiu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, ako je metyl, etyl, n-propyl alebo 1-metyletyl; arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, ako je fenyl, alfa-naftyl alebo beta-naflyl; aralkylskupinu so 7 až 9 atómami uhlíka, ako je benzyl, 1-fenyletyl,2-fcnyletyl alebo fenylpropyl; heterocyklickú skupinu, ako je 2- alebo 3-furyl, 2- alebo 3-tienyl, 2-, 3- alebo 4-pyridyl, dialkylsubstituovaný pyridyl s 1 až 3 atómami uhlíka v každom z alkylových zvyškov, benzofuryl, benzotienyl, chinolyl; alebo skupinu všeobecného vzorca -(CH2)„COOR5, kde n predstavuje číslo 1 až 4 a R5 znamená vodík; priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, ako je metyl, etyl, n-propyl alebo 1-metyletyl; alebo arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, ako je fenyl, alfa-naftyl alebo beta-naflyl;
SK 281113 Β6
R4 predstavuje atóm vodíka; priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, ako je metyl, etyl, npropyl alebo 1-metyletyl; arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, ako je fenyl, alfa-naftyl alebo beta-naftyl; aralkylskupinu so 7 až 9 atómami uhlíka, ako je benzyl, 1-fenyletyl, 2-fenyletyl alebo 3-fenylpropyl; heterocyklickú skupinu, ako je 2- alebo 3-furyl, 2- alebo 3-tienyl, 2-, 3- alebo 4-pyridyl, dialkylsubstituovaný pyridyl s 1 až 3 atómami uhlíka v každom z alkylových zvyškov, benzofiiryl, benzotienyl, chinolyl; alebo skupinu všeobecného vzorca -(CH2)nCOOR6, kde n predstavuje číslo 1 až 4 a R6 znamená atóm vodíka; priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, ako je metyl, etyl, n-propyl alebo 1 -metyletyl; arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, ako je fenyl, alfa-naftyl alebo beta-naftyl; alebo
R3 a R4 dohromady predstavujú skupinu všeobecného vzorca -(CH2)2W(CH2)2-, kde W predstavuje skupinu vzorca (CH2)„ a n predstavuje číslo 0 alebo 1, skupinu vzorca -NH, -N-alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, N-alkoxy s 1 až 4 atómami uhlíka, atóm kyslíka alebo atóm síry alebo substituované kongenery zvolené zo súboru zahrnujúceho (L alebo D)-prolín, etyl-(L alebo D)-prolinát, morfolín, pyrolidín a piperidin;
a ich farmakologicky vhodným organickým a anorganickým soliam a kovovým komplexom.
Najväčšia prednosť sa dáva zlúčeninám všeobecného vzorca (I) a (II), kde
R predstavuje zvyšok všeobecného vzorca NR*R2; pričom, keď R1 predstavuje atóm vodíka, potom
R2 predstavuje etylskupinu, n-propylskupinu alebo 1-metyletylskupinu;
a keď R1 predstavuje metylskupinu, potom
R2 predstavuje metylskupinu, etylskupinu alebo n-propylskupinu;
a keď R1 predstavuje etylskupinu, potom
R2 predstavuje etylskupinu;
R3 predstavuje atóm vodíka; priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, ako je metyl, etyl, n-propyl alebo 1-metyletyl; arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, ako je fenyl, alfa-naftyl alebo beta-naftyl; aralkylskupinu so 7 až 9 atómami uhlíka, ako je benzyl, 1-fenyletyl, 2-fenyletyl alebo fenylpropyl; heterocyklickú skupinu, ako je 2- alebo 3-furyl, 2- alebo 3-tienyl, 2-, 3- alebo 4-pyridyl, dialkylsubstituovaný pyridyl s I až 3 atómami uhlíka v každom z alkylových zvyškov, benzofuryl, benzotienyl, chinolyl; alebo skupinu všeobecného vzorca -(CH2)„COOR , kde n predstavuje číslo 1 až 4 a R5 znamená vodík; priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, ako je metyl, etyl, n-propyl alebo 1-metyletyl; alebo arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, ako je fenyl, alfa-naftyl alebo beta-naftyl;
R4 predstavuje atóm vodíka; priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, ako je metyl, etyl, n-propyl alebo 1-metyletyl; arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, ako je fenyl, alfa-naftyl alebo beta-naftyl; aralkylskupinu so 7 až 9 atómami uhlíka, ako je benzyl, 1-fenyletyl, 2-fenyletyl alebo 3-fenylpropyl; heterocyklickú skupinu, ako je 2- alebo 3-furyl, 2- alebo 3-tienyl, 2-, 3alebo 4-pyridyl, dialkylsubstituovaný pyridyl s 1 až 3 atómami uhlíka v každom z alkylových zvyškov, benzofuryl, benzotienyl, chinolyl; alebo skupinu všeobecného vzorca -(CH2)nCOOR6, kde n predstavuje číslo 1 až 4 a R6 znamená atóm vodíka; priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, ako je metyl, etyl, n-propyl alebo 1-metyletyl; arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, ako je fenyl, alfa-naftyl alebo beta-naftyl; alebo
R3 a R4 dohromady predstavujú skupinu všeobecného vzorca - (CH2)2W(CH2)2-, kde W predstavuje skupinu vzorca (CH2)n a n predstavuje číslo 0 alebo 1, skupinu vzorca -NH, -N-alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, N-alkoxy s 1 až 4 atómami uhlíka, atóm kyslíka alebo atóm síry alebo substituované kongenery zvolené zo súboru zahrnujúceho (L alebo D)-prolín, etyl-(L alebo D)-prolinát, morfolín, pyrolidín a piperidin;
a ich farmakologicky vhodným organickým a anorganickým soliam a kovovým komplexom..
Predmetom vynálezu sú aj zlúčeniny všeobecného vzorca (B)
(B)>
kde R1, R2 a Q majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci (A), a ich farmakologicky vhodné organické a anorganické soli a kovové komplexy ako medziprodukty na prípravu 9-amino-7(subst.)-6-demetyl-6-deoxytetracyklínov všeobecného vzorca (A).
Do rozsahu zlúčenín všeobecného vzorca (B) patria zlúčeniny všeobecného vzorca (III) a (IV)
kde jednotlivé symboly majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci (A), a ich farmakologicky vhodné organické a anorganické soli a kovové komplexy.
Mimoriadna prednosť sa dáva zlúčeninám všeobecného vzorca (III) a (IV), kde
R predstavuje zvyšok všeobecného vzorca NR'R2; pričom keď R1 predstavuje atóm vodíka, potom
R2 predstavuje etylskupinu, n-propylskupinu, 1-metyl-etylskupinu, n-butylskupinu, 1-metylpropylskupinu, 2-metylpropylskupinu alebo 1,1-dimetyletylskupinu;
a keď R1 predstavuje metylskupinu, potom
R2 predstavuje metylskupinu, etylskupinu, n-propylskupinu, n-butylskupinu, 1-metylpropylskupinu alebo 2-metylpropylskupinu;
a keď R1 predstavuje etylskupinu, potom
R2 predstavuje etylskupinu, n-propylskupinu, n-butylskupinu alebo 2-metylpropylskupinu;
a keď R1 predstavuje n-propylskupinu, potom
R2 predstavuje n-propylskupinu, n-butylskupinu alebo 2-metylpropylskupinu;
a keď R1 predstavuje n-butylskupinu, potom
R2 predstavuje n-butylskupinu alebo 2-metylpropylskupinu;
predstavuje atóm vodíka; priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, ako je metyl, etyl, n-propyl alebo 1-metyletyl; arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, ako je fenyl, alfa-naftyl alebo beta-naftyl; aralkylsku5
SK 281113 Β6 pinu so 7 až 9 atómami uhlíka, ako je benzyl, 1-fenyletyl, 2-fenyletyl alebo fenylpropyl; heterocyklickú skupinu, ako je 2- alebo 3-furyl, 2- alebo 3-tienyl, 2-, 3- alebo 4-pyridyl, dialkylsubstituovaný pyridyl s 1 až 3 atómami uhlika v každom z alkylových zvyškov, benzoforyl, benzotienyl, chinolyl; alebo skupinu všeobecného vzorca -(CH2)nCOOR5, kde n predstavuje číslo 1 až 4 a R3 znamená vodík; priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, ako je metyl, etyl, n-propyl alebo 1-metyletyl; alebo arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, ako je fenyl, alfa-naftyl alebo beta-naftyl;
R4 predstavuje atóm vodíka; priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlika, ako je metyl, etyl, n-propyl alebo 1-metyletyl; arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, ako je fenyl, alfa-naftyl alebo beta-naftyl; aralkylskupinu so 7 až 9 atómami uhlíka, ako je benzyl, 1-fenyletyl, 2-fenyletyl alebo 3-fenylpropyl; heterocyklickú skupinu, ako je 2- alebo 3-furyl, 2- alebo 3-tienyl, 2-, 3alebo 4-pyridyl, dialkylsubstituovaný pyridyl s 1 až 3 atómami uhlíka v každom z alkylových zvyškov, benzofuryl, benzotienyl, chinolyl; alebo skupinu všeobecného vzorca -(CH2)nCOOR6, kde n predstavuje číslo 1 až 4 a R6 znamená atóm vodíka; priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až. 3 atómami uhlíka, ako je metyl, etyl, n-propyl alebo 1-metyletyl; arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, ako je fenyl, alfa-naftyl alebo beta-naftyl; alebo
R3 a R4 dohromady predstavujú skupinu všeobecného vzorca - (CH2)2W (CH2)2-, kde W predstavuje skupinu vzorca (CH2)n a n predstavuje číslo 0 alebo 1, skupinu vzorca -NH, -N-alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, N-alkoxy s 1 až 4 atómami uhlíka, atóm kyslíka alebo atóm síry alebo substituované kongenery zvolené zo súboru zahrnujúceho (L alebo D)-prolín, etyl-(L alebo D)-prolinát, morfolín, pyrolidín a piperidín;
a ich farmakologicky vhodným organickým a anorganickým soliam a kovovým komplexom.
Najväčšia prednosť sa dáva zlúčeninám všeobecného vzorca (III) a (IV), kde
R predstavuje zvyšok všeobecného vzorca NR'R2; pričom, keď R1 predstavuje atóm vodíka, potom
R2 predstavuje etylskupinu, n-propylskupinu alebo 1-metyletylskupinu;
a keď R1 predstavuje metylskupinu, potom
R2 predstavuje metylskupinu, etylskupinu alebo n-propylskupinu;
a keď R1 predstavuje etylskupinu, potom
R2 predstavuje etylskupinu;
R3 predstavuje atóm vodíka; priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, ako je metyl, etyl, n-propyl alebo 1-metyletyl; arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, ako je fenyl, alfa-naftyl alebo beta-naftyl; aralkylskupinu so 7 až 9 atómami uhlíka, ako je benzyl, 1-fenyletyl, 2-fenyletyl alebo fenylpropyl; heterocyklickú skupinu, ako je 2- alebo 3-furyl, 2- alebo 3-tienyl, 2-, 3- alebo 4-pyridyl, dialkylsubstituovaný pyridyl s 1 až 3 atómami uhlíka v každom z alkylových zvyškov, benzofuryl, benzotienyl, chinolyl; alebo skupinu všeobecného vzorca -(CH2)nCOOR3, kde n predstavuje číslo 1 až 4 a R5 znamená vodík; priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, ako je metyl, etyl, n-propyl alebo 1-metyletyl; alebo arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, ako je fenyl, alfa-naftyl alebo beta-naftyl;
R4 predstavuje atóm vodíka; priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, ako je metyl, etyl, n-propyl alebo 1-metyletyl; arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, ako je fenyl, alfa-naftyl alebo beta-naftyl; aralkyl skupinu so 7 až 9 atómami uhlíka, ako je benzyl, 1-fenyletyl, 2-fenyletyl alebo 3-fenylpropyl; heterocyklickú skupinu, ako je 2- alebo 3-furyl, 2- alebo 3-tienyl, 2-, 3alebo 4-pyridyl, dialkylsubstituovaný pyridyl s 1 až 3 atómami uhlíka v každom z alkylových zvyškov, benzofúranyl, benzotienyl, chinolyl; alebo skupinu všeobecného vzorca -(CH2)„COOR6, kde n predstavuje číslo 1 až 4 a R6 znamená atóm vodíka; priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, ako je metyl, etyl, n-pTopyl alebo 1-metyletyl; arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, ako je fenyl, alfa-naftyl alebo beta-naftyl; alebo
R3 a R4 dohromady predstavujú skupinu všeobecného vzorca - (CH2)2W (CH2)2-, kde W predstavuje skupinu vzorca (CH2)n a n predstavuje číslo 0 alebo 1, skupinu vzorca -NH, -N-alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, N-alkoxy s 1 až 4 atómami uhlíka, atóm kyslíka alebo atóm síry alebo substituované kongenery zvolené zo súboru zahrnujúceho (L alebo D)-prolín, etyl-(L alebo D)-prolinát, morfolín, pyrolidín a piperidín;
a ich farmakologicky vhodným organickým a anorganickým soliam a kovovým komplexom.
Predmetom vynálezu je ďalej spôsob výroby 9-amino-7(subst.)-6-demetyl-6-deoxytetracyklínov všeobecného vzorca (A1)
kde R' a R2 majú význam uvedený pri všeobecnom vzorci (A), ktorého podstata spočíva v tom, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (B1)
kde R1,a R2 majú význam uvedený v nároku 1, nechá reagovať s redukčným činidlom.
Ako redukčné činidlo sa výhodne používa vodík v kyslom 2-metoxyetanolovom rozpúšťadle za prítomnosti vhodného katalyzátora; chlorid cínatý; rozpustný kovový sulfid v alkoholickom rozpúšťadle; reaktívny kov v minerálnej kyseline; pár reaktívnych kovov; nosičový katalyzátor a prenosové hydrogenačné činidlo; alebo primárny alebo sekundárny amín za prítomnosti formaldehydu.
Predmetom vynálezu sú ďalej 9-amino-7-(subst.)-6-demetyl-6-deoxytetracyklíny všeobecného vzorca (A) definované na použitie ako liečivá na prevenciu, liečbu alebo potlačenie bakteriálnych infekcií teplokrvných živočíchov.
Ďalej je predmetom vynálezu aj farmaceutický prípravok, ktorého podstata spočíva v tom, že obsahuje 9-amino-7-(subst.)-6-demetyl-6-deoxytetracyklín všeobecného vzorca (A) definovaný v spojení s farmaceutický vhodným nosičom.
Napokon je predmetom vynálezu aj veterinárny prípravok, ktorého podstata spočíva v tom, že obsahuje farmakologicky účinné množstvo 9-amino-7-(subst.)-6-demetyl6-deoxytetracyklínu všeobecného vzorca (A) definovaného a farmaceutický vhodný nosič.
Nové zlúčeniny podľa tohto vynálezu možno ľahko pripravovať podľa nasledovných reakčných schém.
Východiskové 7-(subst.amino)-6-demetyl-6-deoxytetracyklíny opísané všeobecným vzorcom (1), kde R predstavuje skupinu NR*R2 a R1 je totožný s R2 (zlúčeniny vzorca (la)) a kde R predstavuje skupinu všeobecného vzorca NHR2 (zlúčeniny vzorca (lb)), a ich soli možno pripravovať spôsobmi, ktoré sú známe odborníkom v tomto odbore, ako sú spôsoby opísané v US patentoch č. 3 226 436 a 3 518 306.
H í CH»)i
4.
lb - R.HHR
U · K.HR1 R*-. R4 =/= R*·
Východiskové 7-(subst.amino)-6-demetyl-6-deoxytetracyklíny opísané všeobecným vzorcom (1), kde R predstavuje skupinu všeobecného vzorca NR'R2 a R1 nie je totožný s R2 (zlúčeniny vzorca (lc)), sa pripravujú podľa schémy I.
Reakčná schéma I
ιφι·
Podľa reakčnej schémy I sa 7-(monoalkylamino)-6-demetyl-6-deoxytetracyklín všeobecného vzorca (lb), kde R predstavuje skupinu všeobecného vzorca NHR2, redukčné alkyluje pomocou aldehydu za vzniku nesymetrickej dialalkylaminozlúčeniny všeobecného vzorca (lc).
Podľa reakčnej schémy II sa na 7-(subst.amino)-6-demetyl-6-deoxytetracyklín alebo jeho soli všeobecného vzorca (la) až (lc) pôsobí
a) dusičnanom kovu, napríklad dusičnanom vápenatým, draselným alebo sodným, a silnou kyselinou, napríklad kyselinou sírovou, kyselinou trifluóroctovou, kyselinou metánsulfónovou alebo kyselinou chloristou alebo
b) kyselinou dusičnou a silnou kyselinou, ako je kyselina sírová, kyselina trifluóroctová, kyselina metánsulfónová alebo kyselina chloristá, za vzniku príslušného 7-(subst.amino)-9-nitro-6-demetyl-6-deoxytetracyklínu vzorca (2).
9-(Amino)-7-(subst.amino)-6-demetyl-6-deoxytetracyklíny podľa tohto vynálezu sa vyrábajú pôsobením vodíka v kyslom alkoholickom rozpúšťadle, prednostne v 2-metoxyetanole, na zlúčeninu všeobecného vzorca (2) alebo jej soľ za prítomnosti vhodného katalyzátora, ako je napríklad
a) akýkoľvek nosičový katalyzátor, napríklad 0,5 až 25 % paládium na uhlí, 0,5 až 25 % paládium na sírane bámatom, 0,5 až 25 % platina na uhlí alebo 0,5 až 25 % ródium na uhlí;
b) akýkoľvek redukovateľný nosičový katalyzátor, ako je Raneyho nikel a oxid platiny; alebo
c) homogénny hydrogenačný katalyzátor, ako je chlorid, tris(trifenylfosfln)ródny;
za vzniku 9-amino-7-(subst.amino)-6-demetyl-6-deoxytetracyklínu všeobecného vzorca (3).
9-(Amino)-7-(subst.amino)-6-demetyl-6-deoxytetracyklíny podľa vynálezu sa alternatívne môžu získať pôsobením
a) dihydrátu chloridu cínatého, spôsobom opísaným v R. B. Woodward, Org. Syn., Coll. zv. 3,453 (1955);
b) rozpustného sulfidu kovu, prednostne sulfidu sodného v alkoholickom rozpúšťadle, spôsobom opísaným v G. R. Robertson Org. Syn. Coll. zv. 1,52 (1941);
c) reaktívneho kovu v anorganickej kyseline, ako je železo, cín alebo zinok v zriedenej kyseline chlorovodíkovej; ,
d) párom reaktívnych kovov, ako je pár meď - zinok, cín - ortuť, alebo hliníkovým amalgámom v zriedenej kyseline alebo
e) prenosovou hydrogenáciou použitím trietylamóniunis formiátu a nosičového katalyzátora spôsobom opísaným.v
I. D. Entwistle a ďalší, J. Chem. Soc., Perkin 1,443 (1977)..
V reakčnej schéme III predstavuje Z nitroskupinu alebo aminoskupinu.
Zlúčenina všeobecného vzorca (4) sa selektívne N-alkyluje za prítomnosti formaldehydu a buď primárneho aminu, ako je metylamin, etylamín, benzylamín, metylglycinát, (L alebo D)-lyzín, (L alebo D)-alanín, alebo ich substituované kongenery; alebo sekundárneho aminu, ako je morfolín, pyrolidín, piperidín alebo ich substituované kongenery, za vzniku príslušného aduktu typu Mannichovej zásady všeobecného vzorca (5) bioaktívneho 7-(subst.)-9-(subst.amino)-6-demetyl-6-deoxytetracykllnu. Ako ekvivalenty prichádzajú do úvahy zlúčeniny s morfolínovými, pyrolidínovými alebo piperidínovými zvyškami, ktoré sú substituované tak, aby zvolené substituenty zaisťovali žiadaný nárast rozpustnosti bez toho, aby nepriaznivo ovplyvňovali antibakteriálnu účinnosť.
9-(Amino)-7-(subst.amino)-6-demetyl-6-deoxytetracykliny sa môžu získavať ako kovové komplexy s hliníkom, vápnikom, železom, horčíkom, mangánom a ako komplexné soli; soli s anorganickými a organickými kyselinami a príslušné adukty typu Mannichových zásad použitím spôsobov známych v tomto odbore. Prednostne sa tetracyklíny podľa vynálezu získavajú vo forme anorganických solí, ako sú soli kyseliny chlorovodíkovej, bromovodíkovej, jodovodíkovej, fosforečnej, dusičnej alebo sírovej, alebo vo forme solí s organickými kyselinami, ako sú soli kyseliny octovej, celkový počet rozpadov/min na filtri za prítomnosti pridaného tetracyklínu
P.I.· 100 - /-------------------------------------/ x 100 celkový počet rozpadov/min na filtri za prítomnosti ĽWSO (kontrolný) benzoovej, citrónovej, cysteínu a iných aminokyselín, filmárovej, glykolovej, maleinovej, jantárovej, vínnej, alkylsulfónovej alebo arylsulfónovcj. Vo všetkých týchto prípadoch sa soľ tvorí na dimetylaminoskupine uhlíka C-4. Sofiám sa dáva prednosť pri orálnom alebo parenterálnom podávaní.
Biologická účinnosť Spôsoby vyhodnocovania antibakteriálnej účinnosti in vitro (tabuľka 1)
Zried’ovacou metódou na mikrotitrovej platni sa stanoví minimálna inhibičná koncentrácia (MIC), t. j. najnižšia koncentrácia antibiotika, ktorá inhibuje rast skúšobného mikroorganizmu. Používa sa 0,1 ml agaru Muller-Hinton II (Baltimore Biological Laboratories) na jamku. Ku skúšobnému médiu sa pridá vhodná látka pohlcujúca kyslík (t. j. cysteín alebo ditiotreitol), pretože skúšané zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú citlivé voči oxidácii. Používa sa koncentrácia inokula 1 až 5 x 105 CFU/ml a rozmedzie koncentrácie antibiotika 32 až 0,004 mikrogramu na mililiter. Hodnoty MIC sa stanovujú po 18-hodinovej inkubácii platní pri 35 °C v inkubátore s nútenou cirkuláciou vzduchu.
E. coli in vitro proteínový translačný systém (tabuľka 2)
Translačný systém E. coli in vitro sa môže použiť nielen na štúdium samotného mechanizmu translácie proteínu, ale aj na zistenie vplyvu, aký majú rôzne zlúčeniny na syntézu proteínu. Systém sa môže zostaviť tak, aby fungoval ako spojený transkripčný a translačný systém alebo len ako translačný systém v závislosti od toho, či sa na iniciáciu syntézy proteínu pridá DNA alebo RNA. Týmto spôsobom možno študovať zlúčeniny ovplyvňujúce buď syntézu RNA a/alebo syntézu proteínu. Syntéza proteínu sa sleduje pomocou rádioaktívne označených aminokyselín, ktoré sa pridajú do látky, ktorú možno vyzrážať kyselinou trichlóroctovou. Použitý systém je založený na postupoch známych z literatúry (G. Zubay, Ann. Rev. Genet., 7: 267 až 287 (1973) a J. Collins, Gene, 6: 28 až 42 (1979)).
Systém použitý na štúdium inhibície syntézy proteínu pomocou tetracyklínu je nasledovný:
Extrakt S30 (supematant z odstreďovania lyzovaných buniek pri 30 000 x G) buď z tetracyklín-senzitívnych alebo z tetracyklín-rezistentných (tetM+) buniek sa zmieša so zmesou nízkomolekulových zlúčenín, ktoré sú potrebné na syntézu proteínu a ktoré zahnujú zmes 19 aminokyselín, metionín, 35S-metionín, plazmidový templát DNA a buď dimetylsulfoxid (DMSO) alebo skúšaný tetracyklín, rozpustený a zriedený v DMSO. Táto zmes sa inkubuje 30 minút pri 37 °C. PO tejto inkubácii sa odoberie 2,5 pl z 10 μΐ reakčnej zmesi a pridá k 0,5 ml IN hydroxidu sodného. Roztok sa inkubuje ďalších 15 minút pri 37 °C, aby sa rozložilo celé množstvo m-RNA a t-RNA. Zavedenie 35S-metionínu sa stanoví vyzrážaním vysokomolekulovej látky v alikvotnej vzorke hydroxidu sodného pomocou kyseliny trichlóroctovej (TCA). Vyzrážaná látka sa oddelí na filtroch Whatman G/FC, filtre sa vysušia a spočíta sa počet rádioaktívnych rozpadov zachytených na filtri. Vypočíta sa percento inhibície (P.I.) syntézy proteínu podľa nasledovného vzorca
Vyhodnotenie antibakteriálnej účinnosti in vivo (tabuľka 3)
Terapeutické účinky tetracyklínov sa stanovujú proti akútnym letálnym infekciám, spôsobeným rôznymi kmeňmi Staphylococcus a E. coli. Samice myší kmeňa CD-1 (Charles River Laboratories) s hmotnosťou 20 ± 2 g sa provokujú intraperitoneálnou injekciou dostatočného množstva baktérií (suspendovaných v živnej pôde alebo v mucíne brava), že u neliečených kontrolných zvierat dôjde v priebehu 24 až 48 hodín k úhynu. Antibakteriálne činidlá obsahujú 0,5 ml 0,2 % vodného agaru a podávajú sa subkutánne alebo orálne 30 minút po infikácii. Keď sa použije orálny spôsob podávania, odoprie sa zvieratám potrava 5 hodín pred a 2 hodiny po infikácii. Pri každej úrovni dávkovania sa lieči 5 myší. Na výpočet strednej (madiánovej) účinnej dávky (ED5o) sa použijú hodnoty pomeru prežitia po 7 dňoch z troch separátnych skúšok.
Legenda k tabuľkám I až III
A = 9-amino-7-(dimetylamino)-6-demetyl-6-deoxytetracyklínhydrochlorid
B = 7-(dimetylamino)-6-demetyl-6-deoxytetracyklínhydrochlorid (minocyklínhydrochlorid)
C = 9-amino-7-(dietylamino)-6-demetyl-6-deoxytetracyklínsulfát
D = 7-(dimetylamino)-6-demetyl-6-deoxytetracyklínsulfát
Tabuľka I
In vitro antibakteriálna účinnosť 6-demetyl-6-deoxytetra cyklínových derivátov
MIC hiC/mll
Or^aniemns* _Aa_ 0,06 4 —£?_ 0,5 16
S. oureui UBMS 88-5 (wtW)
í. úweurUBMS 88-4 (tetracyklín-κιαίϋ 0,015 0,008 0,03 0,03
S. auretu UBMS 90-1 (utM) (\25 4 2 S
S, cweiu UBMS 90-2 (reíAf) 0.06 1 0,25 S
S. auretu UBMS 90-3 (tetracyklín -senritJ 0,015 0,015 0,03 0,03’
S. aureiu UBMS 88-7 (.tttK) 0,12 0,03 0,06 0,12
S. oureut 1VES 2943 (tncthicillin-ranjt J 0,5 l' 0,25 8
S.aureufJVES 1983(methiciUin-rc4sQ 0,5 1 0,25 S
S. aureiu Q 2371 (methícillin-reast J 0,5 4 NA NA
S. aurtuí CI33Ô0 (meihicillín-ieaiM.) oja 8 NA NA
koaguláza-negat.stafylokck Cl 564 0/03 0,015 NA NA
kbaguláia-negat.etafýlokok Cl 53S ‘ 8 NA ΝΛ
S. haemôlyrieui AVAH 88-3 0,06 0?l2 0,12 NA
E.faecalis AMV120 («rtO 4 16 NA NA
EJatcalis PAM 211 (»<N) 4 16 NA NA
EJatcalis 12201 (vantotnycín-rezisU 0,5 4 NA Nz\
EJaccaiíí ¢(2735 0,5 4 NA NA
E. coli UBMS 88-1(jetE) >32 8 2 32
E. coli UBMS 88*2 (tetracyklín. -lenili.) 0,25 0,5 0,5 2
£.«*/>'UBMS 89-1 (KtM) 1 8 2 NA
E. coli UBMS 89-2 (tetracyklín -senliu 0,5 0,5 0,5 4
E coli UBMS 90-4 (tŕtW) 4 >32 32 >32
£. coli UBMS 90-5 (tetracyklín -senzit) 0,25 ¥ 1 2
M. morganii NEMC 87-119 2 2 2 32
5, morcuctm FPOR 87-33 4 2 4 32
P.fien«inejaATCC23U3 2 4 8 32
X. maltophiiia FPOR 17-210 0,12 0,06 0,12 0,25
E. coli ATCC25922 0,25 <fcs 0,50 1
EJaccaľa KTCC 29212 0,06 0,25 0,12 8
S. owewATCC 29213 0,008 SO,004 SÚ,0l5 <0.015
“Stanovenie sa uskutočňuje za prítomnosti cysteínu (0,05 %). Antibakteriálna účinnosť zlúčenín A a D sa prítomnosťou cysteínu nezvýši.
‘Determinant rezistencie tetM chráni ribozómy pred tetracyklínom, determinant tetK podporuje výtok liečiva z bunky
SK 281113 Β6
Tabuľka 2
Translácia proteínu in vitro pomocou ribozómov E. coli S30
Divý typ
1.1
Hnhlblci»
172131
LrAiblel.
437M1
M
JJ 0 «
54U5 imi mwi 149792 2074» 39» nuai (t II n H a
U u Tí 72
M
-A______________________
I al»* erptM « trrr ι?η» »ni 40WI 92JOJ W2IS 214UÍ DB2I
HinHibici. laíEiáz
447247 * InfilblCi* n » u 7S
D »
J1HÍJ »14» miu 4115» 4»«M 49021) 4j»n e
«2 ‘Ditiotreitol sa používa ako pohlcovač kyslíka
Tabuľka 3
Účinok zlúčenín A a B na akútne letálne infekcie myší
- - ClTpnijmtlg Spôsob podávania________EDfflfnig/kg)-t·___
antibiotika A R
E. coli 311 (sen».) subkutánny 2,8 3,>
E. coli UBMS 90-4 (MM) subkutánny 24 >256
S. aureus UBMS 90-1 (MM) subkutánny opo 1,7
S. aureus UBMS 90-2 (MM) orálny 1,8
subkutánny 0,53 v
5. ourrus Smith (sens.) orálny 0,81 0,53
subkutánny 0,34 0,32
jediná dávka +stredná (mediánová) účinná dávka chrániaca 50 % infikovaných myší
Výsledky skúšania
Ako je zrejmé z výsledkov uvedených skúšok, vykazujú zlúčeniny podľa tohto vynálezu dobrú účinnosť proti širokému spektru tetracyklín-senzitívnych a tetracyklínrezistentných grampozitívnych a gramnegatívnych baktérií, najmä baktérií kmeňa E. coli, S. aureus a E. faecalis, ktoré obsahujú determinanty rezistencie tetM alebo tetK. Ako sa ilustruje v tabuľke I, 9-amino-7-(dimetylamino)-6-demetyl-6-deoxytetracyklínhydrochlorid (A) vykazuje dobrú účinnosť in vitro proti tetracyklín-rezistentným kmeňom obsahujúcim determinant rezistencie tetM, ako je S. aureus UBMS 88-5, S. aureus UBMS 90-1 a 90-2, E. coli UBMS 89-1 a 90-4, aje rovnako účinný ako 7-(dimetylamino)-6-demetyl-6-deoxytetracyklínhydrochlorid (B) proti tetracyklín-susceptibilným kmeňom. 7-(Dimetylamino)-6-demetyl-6-deoxytetracyklínhydrochlorid (B) a 9-amino-7-(dimetylamino)-6-demetyl-6-deoxytetracyklínhydrochlorid (A) sa skúšajú in vitro na svoju schopnosť inhibovať syntézu proteínu prebiehajúcu buď na ribozómoch divého typu alebo tetM-chránených ribozómoch, použitím spojeného transkripčného a translačného systému. Podobne 9-amino-7-(dietylamino)-6-demetyl-6-deoxytctracyklínsulfát (C) vykazuje vyššiu antibakteriálnu účinnosť v porovnaní so Ί-(dimetylamino)-6-demetyl-6-deoxytetracyklínsulfátom(D).
Obidve zlúčeniny A aj B účinne inhibujú syntézu proteínu na ribozómoch divého typu a vykazujú rovnakú úroveň účinnosti (pozri tabuľka II). 7-(DimetyIamino)-6-demetyl-6deoxytetracyklínhydrochlorid (B) nie je schopný inhibovať syntézu proteínu prebiehajúcu na tetM-chránených ribozómoch. Oproti tomu 9-amino-7-(dimetylamino)-6-demetyl-6-deoxytetracyklínhydrochlorid (A) účinne inhibuje syntézu proteínu prebiehajúcu na tetM-chránených ribozómoch, aj keď je nutné zvýšiť úroveň dávkovania, aby sa dosiahla podobná úroveň inhibície ako pri ribozómoch divého typu.
Zvýšená účinnosť 9-amino-7-(dimetylamino)-6-demetyl-6deoxytetracyklínsulfátu (A) proti tetracyklín-susceptibilným a tetracyklín-rezistentným (tetM) mikroorganizmom sa demonštruje v tabuľke 3 uvádzajúcej výsledky skúšania na zvieratách infikovaných reprezentatívnymi baktériami. U myší infikovaných S. aureus a E. coli, ktoré nesú determinant rezistencie tetM, sa dosiahnu použitím 9-amino-7-(dimetylamino)-6-demetyl-6-deoxytetracyklínsulfátu (A) nižšie hodnoty ED50 ako použitím 7-(dimetylamino)-6-demetyl-6-deoxytetracyklínhydrochIoridu (B). Podobné hodnoty ED50 sa dosiahnu použitím 9-amino-7-(dimetylamino)-6-demetyl-6-deoxytetracyklínsulfátu (A) a 7-(dimetylamino)-6-demetyl-6deoxytetracyklínhydrochloridu (B) proti infekciám spôsobeným minocyklín-susceptibilnými mikroorganizmami.
Ako je zrejmé z tabuliek 1 až 3, nové 9-amino-7-(subst.amino)-6-demetyl-6-deoxytetracyklíny sa môžu používať na prevenciu alebo liečbu dôležitých veterinárnych chorôb, ako je mastitis, diarrhea, infekcia močového traktu, infekcia kože, ušná infekcia, infekcia poranení a pod.
Zlepšenú účinnosť nových 9-amino-7-(subst.amino)-6-demetyl-6-deoxytetracyklínov dokazujú výsledky skúšania účinnosti in vitro proti izogénnym kmeňom, do ktorých sa klonovali determinanty rezistencie, ako je tetM (tabuľka 1); inhibície syntézy proteínu na tetM-rezistentných ribozómoch (tabuľka 2); a účinnosti in vivo proti experimentálnym infekciám spôsobeným tetracyklín-rezistentnými kmeňmi, ktorých rezistencia je spôsobená determinantmi tetM (tabuľka 3).
Keď sa zlúčeniny podľa vynálezu používajú ako antibakteriálne činidlá, môžu sa kombinovať s jedným alebo viacerými farmaceutický vhodnými nosičmi, napríklad rozpúšťadlami, riedidlami a pod. a môžu sa podávať orálne.v takých formách, ako sú tablety, kapsuly, dispergovateľné prášky, granuláty alebo suspenzie, ktoré obsahujú napríldad asi 0,05 až 5 % suspenzného činidla, sirupov obsahujúcich napríklad asi 10 až 50 % cukru a elixírov obsahujúcich napríklad asi 20 až 50 % etanolu a pod. Môžu sa podávaCaj parenterálne vo forme sterilných injekčných roztokov alebo suspenzií obsahujúcich od asi 0,05 do asi 5 % suspenzného činidla v izotonickom médiu. Také farmaceutické prípravky môžu obsahovať napríklad asi 25 až asi 90 % účinnej prísady v kombinácii s nosičom. Častejšie je obsah účinnej prísady asi 5 až 60 % hmotnostných.
Účinné množstvo zlúčeniny v rozmedzí od 2,0 do 100,0 mg/kg telesnej hmotnosti sa má podávať raz až päťkrát denne akýmkoľvek obvyklým spôsobom podávania. Ako vhodné spôsoby podávania, na ktoré sa však vynález neobmedzuje, možno uviesť orálne podávanie, parenterálne podávanie (vrátane subkutánnych, intravenóznych, intramuskulámych, intrastemálnych injekcií alebo infúzií), topické alebo rektálne podávanie v jednotkových dávkovacích formách, ktoré obsahujú konvenčné netoxické farmaceutický vhodné nosiče, adjuvanty a vehikulá. Je samozrejmé, že konkrétna úroveň dávkovania a frekvencia dávok sa môže u každého konkrétneho pacienta menit v závislosti od rôznych faktorov, ako je účinnosť konkrétne použitej zlúčeniny, jej metabolická stabilita a dĺžka účinnosti, vek, telesná hmotnosť, celkový zdravotný stav, pohlavie, strava, čas a spôsob podávania, rýchlosť vylučovania, kombinácia podávaných liečiv, ostrosť ošetrovanej choroby a pod.
Účinné zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu podávať ako orálnou, tak aj intravenóznou, intramuskulámou a subkutánnou cestou. Ako tuhé nosiče možno uviesť škrob, laktózu, dikalciumfosfát, mikrokryštalickú celulózu, sacharózu a kaolín. Z kvapalných nosičov možno uviesť sterilnú vodu, polyetylénglykoly, neiónové povrchovo aktívne látky a jedlé oleje, ako je kukuričný, podzemnicový a sezamový
SK 281113 Β6 olej, podľa toho, akú povahu má účinná prísada a aká konkrétna metóda podávania bola zvolená. Ako pomocné prísady (adjuvans), ktoré sa zvyčajne používajú pri výrobe farmaceutických prípravkov, možno výhodne uviesť ochucovadlá farbiace prísady, konzervačné prísady a antioxidanty, ako je napríklad vitamín E, kyselina askorbová, BHTaBHA.
Z hľadiska ľahkosti výroby a jednoduchého podávania sú prednostnými farmaceutickými prípravkami tuhé prípravky, najmä tablety, tvrdé kapsuly a mäkké kapsuly s kvapalnou náplňou. Orálnemu podávaniu zlúčenín podľa vynálezu sa dáva prednosť.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu podávať aj parenterálne alebo intraperitoneálne. Roztoky alebo suspenzie účinných zlúčenín vo forme voľných zásad alebo vo forme farmakologicky vhodných solí sa môžu pripravovať vo vode, ku ktorej sa účelne pridáva prísada povrchovo aktívnej látky, ako hydroxypropylacelulóza. Disperzie sa môžu vyrábať aj v glycerole, kvapalných polyetylénglykoloch a ich zmesiach v olejoch. Za obvyklých podmienok skladovania a používania sa k týmto prípravkom pridávajú konzervačné prísady, ktoré zabraňujú rastu mikroorganizmov.
Z farmaceutických foriem, ktoré sú vhodné na injekčné použitie, možno uviesť sterilné roztoky alebo disperzie a sterilné prášky, ktoré slúžia na neskoršiu prípravu sterilných injekčných roztokov alebo disperzií. Vo všetkých prípadoch musí byť zvolená forma sterilná a dostatočne tekutá, aby umožňovala ľahké podávanie injekčnou striekačkou. Lieková forma musí byť stála za podmienok výroby a skladovania a musí byť konzervovaná proti kontaminačnému pôsobeniu mikroorganizmov, ako sú baktérie a huby. Nosičom môže byť rozpúšťadlo alebo disperzné médium, ktoré napríklad obsahuje vodu, etanol, polyol (napríklad glycerol, propylénglykol a kvapalný polyetylénglykol), ich vhodné zmesi a rastlinné oleje.
Vynález sa bližšie objasňuje v nasledovných príkladoch uskutočnenia. Tieto konkrétne príklady majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu, ktorý je definovaný ďalej uvedenými nárokmi, v žiadnom ohrade neobmedzujú.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 (4S-(4alfa,12aalfa))-4,7-bis(dimetylamino)l,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9nitro-1,11-dioxo-2-naftacénkarboxamidsulfát (1:1)
Do roztoku 0,444 g (4S-(4alfa,12aalfa))-4,7-bis(dimetylamino)-1,4,4a,5,5 a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidhydrochloridu, pripraveného spôsobom opísaným v US patente č. 3 226 436, v 15 ml kyseliny sírovej sa za miešania a chladenia radovým kúpeľom pridá 0,101 g dusičnanu sodného. Zmes sa za chladu mieša 45 minút a potom sa k nej prikvapká 500 ml dietyléteru. Výsledná tuhá látka sa oddelí, premyje dietyléterom a vysuší. Získa sa 0,6 g žiadaného profuktu vo forme tuhej látky.
MS (FAB): m/z 503 (M+H) a 601 (M+H2SO4+H).
Príklad 2 (4S-(4alfa,12aalfa))-7-(dietylamino)-4-(dimetylamino)-1,4,4a,5,5 a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-nitro-l,ll-dioxo-2-naftacénkarboxamidsulfát(l : 2)
Do miešaného a ľadom chladeného roztoku 0,660 g (4S-(4alfa,12aalfa))-7-(dietylamino)-4-(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy
-1,1 l-dioxo-2-naftacénkarboxamidhydrochloridu, pripraveného spôsobom opísaným v US patente č. 3 226 436, rozpusteného v 15 ml kyseliny sírovej, sa pridá 0,151 g dusičnanu sodného. Zmes sa za chladu mieša a pridá sa do nej 500 ml dietyléteru. Výsledná tuhá látka sa oddelí, premyje dietyléterom a vysuší. Získa sa 0,8 g žiadaného produktu vo forme tuhej látky.
MS (FAB): m/z 531 (M+H) a 629 (M+H2SO4+H).
Príklad 3 (4S-(4alfa,12aalfa))-9-amino-4,7-bis(dimetylamino)-1,4,4a,5,5 a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,ll-dioxo-2-naftacénkarboxamidsulfát (1 : 1)
Zmes 2,0 g produktu z príkladu 1 v 20 ml 2-metoxyetanolu sa mieša 10 minút a potom sa prefiltruje. Filtrát sa pretrepáva v tlakovej fľaši spolu s 1,0 g 10 % paládia na uhlí a 5 ml 2N kyseliny sírovej za tlaku 206 kPa vodíka jednu hodinu. Reakčná zmes sa prefiltruje a filtrát sa za vákua skoncentruje na polovičný objem. Získaný roztok sa naleje do 100 ml dietyléteru, tuhá látka sa oddelí, premyje dietyléterom a vysuší. Získa sa 1,6 g žiadaného produktu vo forme tuhej látky.
MS(FAB): m/z473(M+H)
Príklad 4 (4S-(4alfa,12aalfa))-9-amino-4,7-bis(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,ll-dioxo-2-naftacénkarboxamidhydrochlorid(l : 1)
Zmes 2,0 g produktu z príkladu 1 v 250 ml 2-metoxyetanolu sa mieša 10 minút a potom sa prefiltruje. Filtrát sa pretrepáva v tlakovej fľaši spolu s 10,0 g 10 % paládia na uhlí a 100 ml IN roztoku chlorovodíka v etanole za tlaku vodíka 206 kPa jednu hodinu. Reakčná zmes sa prefiltruje a filtrát sa za vákua skoncentruje na polovičný objem (za vákua). Roztok sa naleje do 1 litra dietyléteru, tuhá látka sa oddelí, premyje dietyléterom a vysuší. Získa sa 16,0 g žiadaného produktu vo forme oleja. Olej sa suspenduje v 20 ml destilovanej vody, suspenzia sa okyslí 2,8 ml 32 % kyseliny chlorovodíkovej a odfarbí aktívnym uhlím. Zmes sa prefiltruje cez kremelinu a zalkalizuje (pH 4,0) koncentrovaným hydroxidom amónnym. Tuhá látka sa oddelí pri 4 °C, premyje vodou s pH 4 a za vákua vysuší. Získa sa 14,2 g žiadaného produktu vo forme tuhej látky.
'H NMR (CD3SOCD3): delta 4, 19 (s, 1H, 4-H) a 7, 29 (s, 1H, 8-H).
MS(FAB): m/z 473(M+H) Analýza pre C23H2gN4O7HCl 6,7 % H2O vypočítané: C 50,64; H 6,10; N 10,27; Cl 6,50; nájdené : C 50,72; H 6,07; N 10,27; Cl 6,62;
Príklad 5 (4S-(4alfa,12aalfa))-9-amino-4,7-bis(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,ll-dioxo-2-naftacénkarboxamid-p-toluénsulfonát(l : 1)
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 4 použitím 20 g produktu z príkladu 1. Získa sa 16,0 g žiadaného produktu vo forme voľnej zásady. Voľná zásada sa suspenduje v 20 ml destilovanej vody, okyslí sa monohydrátom kyseliny p-toluénsulfónovej a odfarbí aktívnym uhlím. Zmes sa prefiltruje cez kremelinu a zalkalizuje (pH 4,0) koncentrovaným hydroxidom amónnym. Tuhá látka sa oddelí pri 4 °C, premyje vodou s pH 4 a za vákua vysuší. Získa sa 16,0 g žiadaného produktu.
Príklad 6 (4S-(4alfa,12aalfa))-9-amino-7-(dietylamino)-4-(dimetylamino)-1,4,4a,5,5 a, 6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,1 l-dioxo-2-naftacénkarboxamidsulfát (1:2)
Titulná zlúčenina sa vyrobí spôsobom opísaným v príklade 3 použitím 2,1 g produktu z príkladu 2. Získa sa 1,5 g žiadaného produktu vo forme tuhej látky.
'H NMR (CD3SOCD3); delta 4, 25 (s, 1H, 4-H) a 7, 27 (s, 1H, 8-H).
MS (FAB): m/z 501 (M+H) a 599 (M+H2SO4+H).
Príklad 7 (4S-(4alfa,12aalfa))-4(dimetylamino)-7-(etylmetylmmo)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,ll-dioxo-2-naňacénkarboxamidhydrochlorid (1 :1)
Roztok 0,460 g (4S-(4alfa,12aalfa))-4(dimetylamino)-7(etylmino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidhydrochloridu, pripraveného spôsobom opísaným v US patente č. 3 226 436, 0,5 ml 97 % kyseliny mravčej a 0,75 ml 40 % vodného formaldehydu sa 2 hodiny varí pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa ochladí, skoncentruje na polovičný objem za vákua a naleje do dietyléteru. Výsledná tuhá látka sa oddelí, premyje dietyléterom a vysuší. Získa sa 0,3 g žiadaného produktu vo forme tuhej látky.
Príklad 8 (4S-(4alfa,12aalfa))-4(dimetylamino)-7-(etylmetylmino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydro-9-mtro-l,ll-dioxo-2-naftacénkarboxamidsulfát(l : 1)
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 1 použitím 0,46 g produktu z príkladu 7. Získa sa 0,5 g žiadaného produktu vo forme tuhej látky.
Príklad 9 (4S-(4alfa,12aalfa))-9-amino-4-(dimetylamino)-7-(etylmetylmino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidsulfát (1 : :1)
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 3 použitím 1,0 g produktu z príkladu 8. Získa sa 0,8 g žiadaného produktu vo forme tuhej látky.
Príklad 10 (4S-(4alfa,12aalfa))-4-(dimetylamino)-7-((l-metyletyl)amino)-1,4,4a,5,5 a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-nitro-l,ll-dioxo-2-naftacénkarboxamidsulfát (1 : :1)
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 1 použitím 0,48 g (4S-(4alfa,12aaIfa))-4-(dimetylamino)-7-((l -metyletyljamino)-1,4,4a,5,5a,6,l 1,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidhydrochloridu, pripraveného spôsobom opísaným v US patente č. 3 226 436. Ziska sa 0,5 g žiadaného produktu vo forme tuhej látky.
Príklad 11 (4S-(4alfa,12aalfa))-9-amino-4-(dimetylamino)-7-(( 1 -metyletyljamino)-1,4,4a, 5,5 a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,1 l-dioxo-2-naftacénkarboxamidsulfát (1:1)
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 3 použitím 2,1 g produktu z príkladu 10. Získa sa
1,5 g žiadaného produktu vo forme tuhej látky.
Príklad 12 (4S-(4alfa,12aalfa))-4-(dimetylamino)-7-(etylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-nitro-l,ll-dioxo-2-naftacénkarboxamidsulfát (1 : 1)
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 1 použitím 0,96 g (4S-(4alfa,12aalfa))-4-(dimetylamino)-7-(etylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidu, pripraveného spôsobom opísaným v US patente č. 3 226 436. Získa sa 0,9 g žiadaného produktu vo forme tuhej látky.
Príklad 13 (4S-(4alfa,12aalfa))-9-amino-4-(dimetylamino)-7-(etylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,ll-dioxo-2-naftacénkarboxamidsulfát(l: 1)
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 3 použitím 1,0 g produktu z príkladu 12. Získa sa 0,7 g žiadaného produktu vo forme tuhej látky.
Príklady 14 až 35
Zlúčeniny podľa vynálezu z príkladov 14 až 35, ktoré sa uvádzajú ďalej, sa pripravia v podstate spôsobmi podrobne opísanými v uvedených príkladoch 3 a 9.
Príklad 14 (4S-(4alfa,12aalfa))-9-amino-4-(dimetylamino)-7-(metylpropylamino)-l ,4,4a,5,5 a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,1 l-dioxo-2-naňacénkarboxamidsuIfát
Príklad 15 (4S-(4alfa,12aalfa))-9-amino-4-(dimetylamino)-7-(butylmetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-te-, trahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidsulfát
Príklad 16 .
(4S-(4alfa,l2aalfa))-9-amino-4-(dimetylamino)-7-(l-metylpropylamino)metylamino-l,4,4a,5,5a,6,l l,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarbox-. A amidsulfát
Príklad 17 (4S-(4alfa,12aalfa))-9-amino-4-(dimetylamino)-7-((2-mctylpropyljmetylamino)-1,4,4a,5,5 a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11-dioxo-2-naftacénkarboxamidsulfát
Príklad 18 (4S-(4alfa,12aalfa))-9-amino-4-(dimetylamino)-7-(etylpropylamino)-1,4,4a, 5,5 a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,ll-dioxo-2-naftacénkarboxamidsulfát
Príklad 19 (4S-(4alfa,12aalfa))-9-amino-4-(dimetylamino)-7-(( 1 -metyletyl)etylamino)-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidsulfát
Príklad 20 (4S-(4alfa,12aalfa))-9-amino-4-(dimetylamino)-7-(butyletylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidsulfát
Príklad 21 (4S-(4alfa,12aalfa))-9-amino-4-(dimetylamino)-7-(( 1 -metylpropyljetyl amino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidsulfát
Príklad 22 (4S-(4alfa,12aalfa))-9-amino-4-(dimetylamino)-7-((2-metylpropyletylamino)-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidsulfát
Príklad 23 (4S-(4alfa,12aalfa))-9-amino-4-(dimetylamino)-7-(dipropylamino)-1,4,4a,5,5 a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,1 l-dioxo-2-naftacénkarboxamidsulfát
Príklad 24 (4S-(4alfa,12aalfa))-9-amino-4-(dimety1ammo)-7-(( 1 -metyletyljpropylamino)-1,4,4a, 5,5 a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidsulfát
Príklad 25 (4S-(4alfa,12aalfa))-9-amino-4-(dimetylamino)-7-(butylpropylamino)-1,4,4a,5,5 a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,ll-dioxo-2-naítacénkarboxamidsulfát
Príklad 26 (4S-(4alfa,12aalfa))-9-amino-4-(dimetylamino)-7-((l-metylpropyl)propylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidsulfát
Príklad 27 (4S-(4alfa,12aalfa))-9-amino-4-(dimetylamino)-7-((2-metylpropyl)propylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidsulfát
Príklad 28 (4S-(4alfa,12aalfa))-9-amino-4-(dimetylamino)-7-(( 1 -metyletyl)butylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidsulfát
Príklad 29 (4S-(4alfa,12aalfa))-9-amino-4-(dimetylamino)-7-(( 1 -metyletyl)( 1 -metylpropyl)amino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidsulfát
Príklad 30 (4S-(4alfa,12aalfa))-9-amino-4-(dimetylamino)-7-((l-metyletyl)(2-metylpropyl)amino)-l ,4,4a,5,5a,6,l 1, 12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidsulfát
Príklad 31 (4S-(4alfa,12aalfa))-9-amino-4-(dimetylamino)-7-(dibutylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidsulfát
Príklad 32 (4S-(4alfa,12aalfa))-9-amino-4-(dimetylamino)-7-(( 1 -metylpropyl)butylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11, 12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidsulfát
Príklad 33 (4S-(4alfa,12aalfa))-9-amino-4-(dimetylamino)-7-((2-metylpropyl)butylamino)-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahy droxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidsulfát
Príklad 34 (4S-(4alfa,12aalfa))-9-amino-4-(dimetylamino)-7-((l-metylpropyl)amino)-1,4,4a, 5,5 a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidsulfát
Príklad 35 (4S-(4alfa,12aalfa))-9-amino-4-(dimetylamino)-7-((l-metylpropyl)(2-metylpropyl)amino)-l,4,4a,5,5a,6,l 1,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidsulfát
Zlúčeniny podľa vynálezu z príkladov 36 až 39, ktoré sú uvedené ďalej, sa pripravia v podstate spôsobmi podrobne opísanými v uvedených príkladoch 3 a 11.
Príklad 36 (4S-(4alfa,12aalfa))-9-amino-4-(dimetylammo)-7-(propylamino)-1,4,4a,5,5 a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidsulfát
Príklad 37 (4S-(4alfa,12aalfa))-9-amino-4-(dimctylamino)-7-(butylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidsulfát
Príklad 38 (4S-(4alfa,12aalfa))-9-amino-4-(dimetylamino)-7-((2-metylpropyljamino)-1,4,4a,5,5 a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidsulfát
Príklad 39 (4S-(4alfa,12aalfa))-9-amino-4-(dimetylamino)-7-(( 1,1-dimetyl)amino)-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidsulfát
Zlúčeniny podľa vynálezu z príkladov 40 až 65, ktoré sú uvedené ďalej, sa pripravia v podstate spôsobmi podrobne opísanými v uvedených príkladoch 1 a 2.
Príklad 40 (4S-(4alfa,12aalfa))-4-(dimetylamino)-7-(metylpropylamino) 1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-nitro-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidsulfát
Príklad 41 (4S-(4alfa,12aalfa))-4-(dimetylamino)-7-(butylmetylamino) 1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-nitro-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidsulfát
Príklad 42 (4S-(4alfa,12aalfa))-4-(dimetylamino)-7-(( 1 -metylpropylamino) metylamino)-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-nitro-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidsulfát
Príklad 43 (4S-(4alfa,12aalfa))-4-(dimetylamíno)-7-((2-metylpropyljmety lamino)-1,4,4a,5,5 a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-nitro-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidsulfát
SK 281113 Β6
Príklad 44 (4S-(4alfa,12aalfa))-4-(dimetylamino)-7-(etylpropyl)amino)-1,4,4a,5,5 a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-nitro-1,11 -dioxo-2-nafiacénkarboxamidsulfát
Príklad 45 (4S-(4alfa,12aalfa))-4-(dimetylamino)-7-(( 1 -metyletyl)etyl amino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,l 0,12,12a-tetrahydroxy-9-nitro-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidsulfát
Príklad 46 (4S-(4alfa,12aalfa))-4-(dimetylamino)-7-(butyletylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-nitro-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidsulfát
Príklad 47 (4S-(4alfa, 12aalfa))-4-(dimetylamino)-7-(( 1 -metylpropyl)etylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,l 1,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-nitro-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidsulfát
Príklad 48 (4S-(4alfa,12aalfa))-4-(dimetylamino)-7-((2-metylpropyl)etylamino)-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-nitro-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidsulfát
Príklad 49 (4S-(4alfa,12aalfa))-4-(dimetylamino)-7-(dipropylamino)l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-nitro-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidsulfát
Príklad 50 (4S-(4alfa,12aalfa))-4-(dimetylamino)-7-(( 1 -metyletyl)propylamino)-1,4,4a,5,5 a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-nitro-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidsulfát
Príklad 51 (4S-(4alfa,12aalfa))-4-(dimetylamino)-7-(butylpropylainino)l ,4,4a,5,5a,6,l í ,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-nitro-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidsulfát
Príklad 52 (4S-(4alfa,12aalfa))-4-(dimetylamino)-7-((l-metylpropyl)propylamino)-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-okíahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-nitro-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidsulfát
Príklad 53 (4S-(4alfa, 12aalfa))-4-(dimetylamino)-7-((2-metylpropyl)propylamino)-l,4,4a,5,5a,6,l 1,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-nitro-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidsulfát
Príklad 54 (4S-(4alfa,12aalfa))-4-(dimetylammo)-7-((l-metyletyl)butylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-nitro-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidsulfát
Príklad 55 (4S-(4alfa,12aalfa))-4-(dimetylamino)-7-(( 1 -metyletyl)-( 1 -metylpropyl)amino)-l ,4,4a,5,5 a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-n itro-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidsulfát
Príklad 56 (4S-(4alfa,12aalfa))-4-(dímetylamino)-7-(( 1 -metyletyl)-(2-metylpropyl)amino)-1,4,4a,5,5 a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-nitro-1,11 -dioxo-2-naňacénkarboxamidsulfát
Príklad 57 (4S-(4alfa,12aalfa))-4-(dimetylamino)-7-(dibutylamino)-1,4,4a,5,5 a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-nitro-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidsulfát
Príklad 58 (4S-(4alfa,12aalfa))-4-(dimetylamino)-7-(( 1 -metylpropyl)butylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-nitro-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidsulfát
Príklad 59 (4S-(4alfa,12aalfa))-4-(dimetylamino)-7-((2-metylpropyl)butylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-nitro-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidsulfát
Príklad 60 (4S-(4alfa)12aalfa))-4-(dimetylamino)-7-((l-metylpropyl)amino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-nitro-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidsulfät
Príklad 61 (4S-(4alfa,12aalfa))-4-(dimetylamino)-7-((l-metylpropyl).Ť (2-metylpropyl)amino)-l,4,4a,5,5a,6,l l,12a-oktahydro- .... -3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-nitro-1,11 -dioxo-2-naftacén-,: karboxamidsulfát
Príklad 62 (4S-(4alfa,12aalfa))-4-(dimetylamino)-7-(propylamino)-, Λ,( -1,4,4a,5,5 a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydrox^ -9-nitro-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidsulfát
Príklad 63 (4S-(4alfa,l2aalfa))-4-(dimetylamino)-7-(butylamino)- . -1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-nitro-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidsulfát
Príklad 64 (4S-(4alfa,12aalfa))-4-(dimetylamino)-7-((2-metylpropyl)amino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-nitro-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxainidsulfát
Príklad 65 (4S-(4alfa,12aalfa))-4-(dimetylamino)-7-((l,l-dimetyletyl)amino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-nitro-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidsulfát

Claims (13)

1.9-Amino-7-(subst.)-6-demetyl-6-deoxytetracyklíny všeobecného vzorca (A) (A), kde
R1 predstavuje atóm vodíka, metylskupinu, etylskupinu, npropylskupinu, 1-metyletylskupinu, n-butylskupinu alebo 1 -metylpropylskupinu;
pričom, keď R1 predstavuje atóm vodíka, potom
R2 predstavuje metylskupinu, etylskupinu, n-propylskupinu, 1-metyletylskupinu, n-butylskupinu, 1-metylpropylskupinu, 2-metylpropylskupinu alebo 1,1-dimetyletylskupinu;
keď R1 predstavuje metylskupinu alebo etylskupinu, potom R2 predstavuje metylskupinu, etylskupinu, n-propylskupinu, 1-metyletylskupinu, n-butylskupinu, 1-metylpropylskupinu alebo 2-metylpropylskupinu;
keď R1 predstavuje n-propylskupinu, potom
R2 predstavuje n-propylskupinu, 1-metyletylskupinu, n-butylskupinu, 1-metylpropylskupinu alebo 2-metylpropylskupinu;
keď R* predstavuje 1-metyletylskupinu, potom
R2 predstavuje n-butylskupinu, 1-metylpropylskupinu alebo 2-metylpropylskupinu;
keď R1 predstavuje n-butylskupinu, potom
R2 predstavuje n-butylskupinu, 1-metylpropylskupinu alebo 2-metylpropylskupinu;
a keď R1 predstavuje 1-metylpropylskupinu, potom
R2 predstavuje 2-metylpropylskupinu;
Q predstavuje atóm vodíka alebo skupinu všeobecného vzorca i
R /
-CHjJÍ \ R*
R3 predstavuje atóm vodíka; priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka; arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka; aralkylskupinu so 7 až 9 atómami uhlíka; heterocyklickú skupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho 2alebo 3-fúryl, 2- alebo 3-tienyl, 2-, 3- alebo 4-pyridyl, dialkylsubstituovaný pyridyl s 1 až 3 atómami uhlíka v každom z alkylových zvyškov, benzofúryl, benzotienyl, chinolyl; alebo skupinu všeobecného vzorca -(CH2)nCOOR5, kde n predstavuje číslo 1 až 4 a R5 znamená vodík; priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka; alebo arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlika;
R4 predstavuje atóm vodíka; priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka; arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka; aralkylskupinu so 7 až 9 atómami uhlíka; heterocyklickú skupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho 2alebo 3-furyl, 2- alebo 3-tienyl, 2-, 3- alebo 4-pyridyl, dialkylsubstituovaný pyridyl s 1 až 3 atómami uhlíka v každom z alkylových zvyškov, benzofúryl, benzotienyl, chinolyl; alebo skupinu všeobecného vzorca -(CH2)nCOOR6, kde n predstavuje číslo 1 až 4 a R6 predstavuje atóm vodíka; priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka; alebo arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka; alebo R3 a R4 dohromady predstavujú skupinu všeobecného vzorca - (CH2)2W (CH2)2-, kde W predstavuje skupinu vzorca (CH2)n a n predstavuje číslo 0 alebo 1, skupinu vzorca -NH, -N-alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, N-alkoxy s 1 až 4 atómami uhlíka, atóm kyslíka alebo atóm síry alebo substituované kongenery zvolené zo súboru zahrnujúceho (L alebo D)-prolín, etyl-(L alebo D)-prolinát, morfolín, pyrolidín a piperidín; a ich farmakologicky vhodné organické a anorganické soli a kovové komplexy.
2. 9-Amino-7-(subst.)-6-demetyl-6-deoxytetracyklíny podľa nároku 1 všeobecného vzorca (A), kde
R1 predstavuje atóm vodíka, metylskupinu, etylskupinu, npropylskupinu alebo n-butylskupinu;
pričom, keď R1 predstavuje atóm vodíka, potom
R2 predstavuje etylskupinu, n-propylskupinu, 1-metyletylskupinu, n-butylskupinu, 1-metylpropylskupinu, 2-metylpropylskupinu alebo 1,1-dimetyletylskupinu;
keď R1 predstavuje metylskupinu, potom
R2 predstavuje metylskupinu, etylskupinu, n-propylskupinu, n-butylskupinu, 1-metylpropylskupinu alebo 2-metylpropylskupinu;
keď R1 predstavuje etylskupinu, potom
R2 predstavuje etylskupinu, n-propylskupinu, n-butylskupinu alebo 2-metylpropylskupinu;
keď R1 predstavuje n-propylskupinu, potom
R2 predstavuje n-propylskupinu, n-butylskupinu alebo 2-metylpropylskupinu;
keď R1 predstavuje n-butylskupinu, potom
R2 predstavuje n-butylskupinu alebo 2-metylpropylskupinu; Q predstavuje atóm vodíka alebo skupinu všeobecného vzorca /
-CHzN \
£
R3 predstavuje atóm vodíka; priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka; arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka; aralkylskupinu so 7 až 9 atómami uhlíka; heterocyklickú skupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho 2alebo 3-furyl, 2- alebo 3-tienyl, 2-, 3- alebo 4-pyridyl, dialkylsubstituovaný pyridyl s 1 až 3 atómami uhlíka v každom z alkylových zvyškov, benzofúryl, benzotienyl, chinolyl; alebo skupinu všeobecného vzorca -(CH2)„COOR5, kde n predstavuje číslo 1 až 4 a R5, znamená vodík; priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka; alebo arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka;
R4 predstavuje atóm vodíka; priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka; arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka; aralkylskupinu so 7 až 9 atómami uhlíka; heterocyklickú skupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho 2alebo 3-furyl, 2- alebo 3-tienyl, 2-, 3- alebo 4-pyridyl, dialkylsubstituovaný pyridyl s 1 až 3 atómami uhlíka v každom z alkylových zvyškov, benzofúryl, benzotienyl, chinolyl; alebo skupinu všeobecného vzorca -(CH2)nCOOR6, kde n predstavuje číslo 1 až 4 a R6 predstavuje atóm vodíka; priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka; alebo arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka; alebo R3 a R4 dohromady predstavujú skupinu všeobecného vzorca -(CH2)2W(CH2)2-, kde W predstavuje skupinu vzorca (CH2)n a n predstavuje číslo 0 alebo 1, skupinu vzorca -NH, -N-alkyl s 1I až 3 atómami uhlíka, N-alkoxy s 1 až 4 atómami uhlíka, atóm kyslíka alebo atóm síry alebo substituované kongenery zvolené zo súboru zahrnujúceho (L alebo D)-prolín, etyl-(L alebo D)-prolinát, morfolín, pyrolidín a piperidín;
a ich farmakologicky vhodné organické a anorganické soli a kovové komplexy.
3. 9-Amino-7-(subst.)-6-demetyl-6-deoxytetracyklíny podľa nároku 1 všeobecného vzorca (A), kde
R1 predstavuje atóm vodíka, metylskupinu alebo etylskupinu;
pričom, keď R1 predstavuje atóm vodíka, potom
R2 predstavuje etylskupinu, n-propylskupinu alebo 1-metyletylskupinu;
SK 281113 Β6 keď R1 predstavuje metylskupinu, potom
R2 predstavuje metylskupinu, etylskupinu alebo n-propylskupinu;
keď R1 predstavuje etylskupinu, potom R2 predstavuje etylskupinu;
Q predstavuje atóm vodíka alebo skupinu všeobecného vzorca i
R /
-CH*N \ R^
R3 predstavuje atóm vodíka; priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka; arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka; aralkylskupinu so 7 až 9 atómami uhlíka; alebo skupinu všeobecného vzorca -(CH2)nCOOR3, kde n predstavuje číslo 1 až 4 a R3 znamená vodík; priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka; alebo arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka;
R4 predstavuje atóm vodíka; priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka; arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka; aralkylskupinu so 7 až 9 atómami uhlíka; alebo skupinu všeobecného vzorca -(CH2)nCOOR6, kde n predstavuje číslo 1 až 4 a R6 predstavuje atóm vodíka; priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka; alebo arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka; alebo R3 a R4 spolu predstavujú skupinu všeobecného vzorca -(CH2)2W (CH2)2-, kde W predstavuje skupinu vzorca (CH2)n a n predstavuje číslo 0 alebo 1, skupinu vzorca -NH, -N-alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, N-alkoxy s 1 až 4 atómami uhlíka, atóm kyslíka alebo atóm síry alebo substituované kongenery zvolené zo súboru zahrnujúceho (L alebo D)-prolín, etyl-(L alebo D)-prolinát, morfolín, pyrolidín a piperidín;
a ich farmakologicky vhodné organické a anorganické soli a kovové komplexy.
4. 9-Amino-7-(subst.)-6-demetyl-6-deoxytetracyklín podľa nároku 1 zvolený zo súboru zahrnujúceho (4S-(4alfa,12aalfa))-9-amino-4,7-bis(dimetylamino)-l,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,ll-dioxo-2-naítacénkarboxamidsulfát (1:1); (4S-(4alfa,12aalfa))-9-amino-4,7-bis(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12al fa-tetrahydroxy-1,1 l-dioxo-2-naftacénkarboxamidhydrochlorid (1:1); (4S-(4alfa,12aalfa))-9-amino-4,7-bis(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,l 1,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,ll-dioxo-2-naftacénkarboxamid-p-toluénsulfonát(l : 1); (4S-(4alfa,12aalfa))-9-amino-7-(dietylamino)-4-(dimetylamino)-1,4,4a,5,5 a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,ll-dioxo-2-naftacénkarboxamidsulfát (1 :2); (4S-(4alfa,12aalfa))-9-amino-4-(dimetylamino)-7-(etylmetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3, 10,12,12a-tetrahydroxy-l,ll-dioxo-2-naftacénkarboxamidsulfát(l: 1); (4S-(4alfe,12aalfa))-9-amino-4-(dimetylamino)-7-(( 1 -metyletyl)amino)-l ,4,4a,5,5 a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidsulfát(l: 1); (4S-(4alfa,12aalfa))-9-amino-4-(dimetylamino)-7-(etylamino)-1,4,4a,5,5 a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahy droxy-l,ll-dioxo-2-naftacénkarboxamidsulfát(l : 1); (4S-(4alfa,12aalfa))-9-amino-4,7-bis(dimetylamino)-1,4,4a,5,5 a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,1 l-dioxo-2-naftacénkarboxamid; (4S-(4alfa,12aalfa))-9-amino-7-(dietylamino)-4-(dimetylamino)-1,4,4a, 5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamid;
(4S-(4alfa,12aalfa))-9-amino-4-(dimetylamino)-4-(etylmetylamino)-1,4,4a,5,5 a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamid; (4S-(4alfa,12aalfa))-9-amino-4-(dimetylamino)-7-(( 1 -metyletyljamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,1 l-dioxo-2-naftacénkarboxamid; (4S-(4alfa,12aalfa))-9-amino-4-(dimetylamino)-7-(etylamino)-1,4,4a,5,5 a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamid.
5. Spôsob výroby 9-amino-7-(subst.)-6-demetyl-6-deoxytetracyklínov podľa nároku 1 všeobecného vzorca (A1)
1 t NR R h(ch3)2 Ä^^OH íV Γη i| A/k· HjJT T 0H OH 0 OH 0 0
(A1)’ kde R1 a R2 majú význam uvedený v nároku 1, v y z n a čujúci sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca (B1) h(ch3)2
Y A j) -OH L -WH2 OjH^ T οηΠ OH 0 OH 0 0
(B1), kde R1 a R2 majú význam uvedený v nároku 1, nechá reagovať s redukčným činidlom.
6. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa t ý m , že ako redukčné činidlo sa používa vodík v kyslom 2-metoxyetanolovom rozpúšťadle za prítomnosti vhodného katalyzátora; chlorid cínatý; rozpustný kovový sulfid v alkoholickom rozpúšťadle; reaktívny kov v minerálnej kyseline; pár reaktívnych kovov; nosičový katalyzátor a prenosové hydrogenačné činidlo; alebo primárny alebo sekundárny amín za prítomnosti formaldehydu.
7. Zlúčeniny všeobecného vzorca (B) kde R1, R2 a Q majú význam uvedený v nároku 1;
a ich farmakologicky vhodné organické a anorganické soli a kovové komplexy ako medziprodukty na prípravu 9-amino-7(subst.)-6-demetyl-6-deoxytetracyklínov podľa nároku 1.
8. Zlúčeniny podľa nároku 7 všeobecného vzorca (B), kde R1, R2 a Q majú význam uvedený v nároku 2; a ich farmakologicky vhodné organické a anorganické soli a kovové komplexy ako medziprodukty na prípravu 9-amino-7-(subst.)6-demetyl-6-deoxytetracyklínov podľa nároku 1.
9. Zlúčeniny podľa nároku 7 všeobecného vzorca (B), kde R1, R2 a Q majú význam uvedený v nároku 3; a ich farmakologicky vhodné organické a anorganické soli a kovové komplexy, ako medziprodukty na prípravu 9-amino-7-(subst.)6-demetyl-6-deoxytetracyklínov podľa nároku 1.
10. Zlúčenina podľa nároku 7, zvolená zo súboru zahrnujúceho (4S-(4alfa,12aalfa))-4,7-bis(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,-
1 l,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-nitro-l,l 1-dioxo-2-naftacénkarboxamidsulfát (1; 1);
(4S-(4alfa,12aalfa))-7-(dietylamino)-4-(dimetylamino)-1,4,4a,5,5 a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-nitro-l,ll-dioxo-2-naftacénkarboxamidhydrochlorid (1 : :2);
(4S-(4alfa,12aalfa))-4-(dimetylamino)-7-(etylmetylamino)-1,4,4a,5,5 a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-nitro-l,ll-dioxo-2-naňacénkarboxamidsulfát (1 : 1); (4S-(4alfa,12aalfa))-4-(dimetylamino)-7-(( 1 -metyletyl)amino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-nitro-l,ll-dioxo-2-naftacénkarboxamidsulfát(l: 1); (4S-(4alfa,12aalfa))-4-(dimetylamino)-7-(etylamino)-1,4,4a,5,5 a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-nitro-l,ll-dioxo-2-naftacénkarboxamidsulfát (1:1); (4S-(4alfa,12aalfa))-4,7-bis(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-nitro-1,11-dioxo-2-naftacénkarboxamid; (4S-(4alfa,12aalfa))-7-(dietylamino)-4-(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-nitro-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamid;
(4S-(4alfa,12aalfä))-4-(dimetylamino)-7-(etylmetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydro-9-nitro-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamid;
(4S-(4alfa,12aalfa))-4-(dimetylamino)-7-(( 1 -metyljamino)-1,4,4a,5,5 a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-nitro-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamid; (4S-(4alfa,12aalfa))-4-(dimetylamino)-7-(etylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-nitro-1,1 l-dioxo-2-naftacénkarboxamid;
ako medziprodukt na prípravu 9-amino-7-(subst.)-6-demetyl-6-deoxytetracyklínu podľa nároku 1.
11.9-Amino-7-(subst.)-6-demetyl-6-deoxytetracyklíny všeobecného vzorca (A) definované v nároku 1 na použitie ako liečivá na prevenciu, liečbu alebo potlačenie bakteriálnych infekcií teplokrvných živočíchov.
12. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje 9-amino-7-(subst.)-6-demetyl-6-deoxytetracyklín všeobecného vzorca (A) definovaný v nároku 1 v spojení s farmaceutický vhodným nosičom.
13. Veterinárny prípravok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje farmakologicky účinné množstvo 9-amino-7-(subst.)-6-demetyl-6-deoxytctracyldínu všeobecného vzorca (A) definovaného v nároku 1 a farmaceutický vhodný nosič.
SK2972-92A 1991-10-04 1992-09-29 9-amino-7-(subst.)-6-demetyl-6-deoxytetracyklíny, spôsob a medziprodukty na ich výrobu, farmaceutické a veterinárne prípravky na ich báze SK281113B6 (sk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/771,697 US5281628A (en) 1991-10-04 1991-10-04 9-amino-7-(substituted)-6-demethyl-6-deoxytetracyclines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK297292A3 SK297292A3 (en) 1994-12-07
SK281113B6 true SK281113B6 (sk) 2000-12-11

Family

ID=25092681

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK2972-92A SK281113B6 (sk) 1991-10-04 1992-09-29 9-amino-7-(subst.)-6-demetyl-6-deoxytetracyklíny, spôsob a medziprodukty na ich výrobu, farmaceutické a veterinárne prípravky na ich báze

Country Status (25)

Country Link
US (3) US5281628A (sk)
EP (1) EP0535346B1 (sk)
JP (1) JP3183729B2 (sk)
KR (1) KR100261528B1 (sk)
CN (1) CN1053182C (sk)
AT (1) ATE129697T1 (sk)
AU (1) AU651734B2 (sk)
CA (1) CA2079703C (sk)
CZ (1) CZ285015B6 (sk)
DE (1) DE69205792T2 (sk)
DK (1) DK0535346T3 (sk)
ES (1) ES2081005T3 (sk)
FI (1) FI111716B (sk)
GR (1) GR3017978T3 (sk)
HK (1) HK1000319A1 (sk)
HU (2) HU211214B (sk)
IL (1) IL103319A (sk)
MX (1) MX9205573A (sk)
NO (1) NO300129B1 (sk)
NZ (1) NZ244556A (sk)
PH (1) PH30343A (sk)
PL (2) PL170933B1 (sk)
SK (1) SK281113B6 (sk)
TW (1) TW222616B (sk)
ZA (1) ZA927608B (sk)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE40183E1 (en) 1991-10-04 2008-03-25 Wyeth Holdings Corporation 7-Substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5494903A (en) * 1991-10-04 1996-02-27 American Cyanamid Company 7-substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
ATE271614T1 (de) * 1992-05-28 2004-08-15 Ct For Molecular Biology And M Quinone-derivate zur verbesserung der zellulare bioenergie
US5420272A (en) * 1992-08-13 1995-05-30 American Cyanamid Company 7-(substituted)-8-(substituted)-9-](substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5328902A (en) * 1992-08-13 1994-07-12 American Cyanamid Co. 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5442059A (en) * 1992-08-13 1995-08-15 American Cyanamid Company 9-[(substituted glycyl)amido)]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5371076A (en) * 1993-04-02 1994-12-06 American Cyanamid Company 9-[(substituted glycyl)amido]-6-(substituted)-5-hydroxy-6-deoxytetracyclines
US5834450A (en) * 1994-02-17 1998-11-10 Pfizer Inc. 9- (substituted amino) -alpha-6-deoxy-5-oxy tetracycline derivatives, their preparation and their use as antibiotics
IL137445A0 (en) * 1998-01-23 2001-07-24 Tufts College Pharmaceutically active compounds and methods of use thereof
US8106225B2 (en) * 1999-09-14 2012-01-31 Trustees Of Tufts College Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries
CN102336680A (zh) * 1999-09-14 2012-02-01 塔夫茨大学信托人 用基于过渡金属的化学制备取代四环素的方法
US6686365B2 (en) * 2000-02-04 2004-02-03 Eli Lilly And Company Pharmaceutical composition
US20020132798A1 (en) * 2000-06-16 2002-09-19 Nelson Mark L. 7-phenyl-substituted tetracycline compounds
US20020128238A1 (en) * 2000-06-16 2002-09-12 Nelson Mark L. 7-phenyl-substituted tetracycline compounds
AU2001271642B2 (en) * 2000-07-07 2006-01-05 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 7-substituted tetracycline compounds
MXPA03000055A (es) * 2000-07-07 2003-07-14 Tufts College Compuestos de monociclina sustituidos en posicion 9..
US7094806B2 (en) 2000-07-07 2006-08-22 Trustees Of Tufts College 7, 8 and 9-substituted tetracycline compounds
AU2002250331A1 (en) * 2001-03-13 2002-09-24 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 7-pyrollyl tetracycline compounds and methods of use thereof
EP1241160A1 (en) * 2001-03-13 2002-09-18 Glaxo Group Limited Tetracycline derivatives and their use as antibiotic agents
US7553828B2 (en) * 2001-03-13 2009-06-30 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 9-aminomethyl substituted minocycline compounds
EA201000388A1 (ru) * 2001-03-13 2010-10-29 Пэрэтек Фамэсьютикэлс, Инк. Замещенные соединения тетрациклина (варианты), фармацевтическая композиция и способ лечения чувствительного к тетрациклину состояния субъекта
JP2004537544A (ja) 2001-07-13 2004-12-16 パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 標的治療活性を有するテトラサイクリン化合物
US20060194773A1 (en) * 2001-07-13 2006-08-31 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Tetracyline compounds having target therapeutic activities
AU2002365120A1 (en) * 2001-08-02 2003-07-15 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Medicaments
US20030181371A1 (en) * 2001-12-28 2003-09-25 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods of using collajolie
AU2003235759A1 (en) * 2002-01-08 2003-07-24 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 4-dedimethylamino tetracycline compounds
EA201000491A1 (ru) * 2002-03-08 2010-08-30 Паратек Фармасьютикалс, Инк. Аминометилзамещенные тетрациклиновые соединения
AU2003218243B2 (en) 2002-03-21 2010-04-01 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds
EA200900540A1 (ru) 2002-07-12 2009-12-30 Пэрэтек Фамэсьютикэлс, Инк. Замещённые соединения тетрациклина, фармацевтическая композиция и способ лечения чувствительного к тетрациклину состояния у субъекта
CN1732023A (zh) * 2002-12-27 2006-02-08 血管技术国际股份公司 组合物和使用collajolie的方法
CN101863841A (zh) 2003-07-09 2010-10-20 帕拉特克药品公司 取代的四环素化合物
US20060287283A1 (en) * 2003-07-09 2006-12-21 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 9-aminomethyl tetracycline compounds
EP2332904A3 (en) 2004-01-15 2012-04-11 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Derivatives of tetracycline compounds
EP1807387A2 (en) 2004-10-25 2007-07-18 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds
AU2005299294B2 (en) 2004-10-25 2012-06-07 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 4-aminotetracyclines and methods of use thereof
WO2006084265A1 (en) * 2005-02-04 2006-08-10 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 11a, 12-DERIVATIVES OF TETRACYCLINE COMPOUNDS
AR057033A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-14 Wyeth Corp Tigeciclina y metodos para preparar 9-nitrominociclina
AR057324A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-28 Wyeth Corp Tigeciclina y metodos para preparar 9-aminominociclina
AR057032A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-14 Wyeth Corp Tigeciclina y metodos de preparacion
AR057034A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-14 Wyeth Corp Metodos para purificar tigeciclina
JP2009502809A (ja) * 2005-07-21 2009-01-29 パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド １０−置換テトラサイクリンおよびその使用方法
RU2008121238A (ru) * 2005-12-22 2010-01-27 Вайет (Us) Способы лечения инфекций желудочно-кишечного тракта с применением тайгециклина
KR20080080205A (ko) * 2005-12-22 2008-09-02 와이어쓰 티게사이클린을 포함하는 경구 제형
CN101489987A (zh) * 2006-04-17 2009-07-22 特瓦制药工业有限公司 四环素衍生物的分离
ES2622356T3 (es) * 2006-04-24 2017-07-06 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Formas cristalinas de tigeciclina y procesos para su preparación
US8198470B2 (en) * 2006-04-24 2012-06-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline form II of tigecycline and processes for preparation thereof
EP2016043A1 (en) * 2006-05-10 2009-01-21 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Methods for reducing 7/9-nitrotetracycline derivatives
EP2026776A2 (en) 2006-05-15 2009-02-25 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Methods of regulating expression of genes or of gene products using substituted tetracycline compounds
WO2008066935A2 (en) 2006-11-29 2008-06-05 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline forms of tigecycline and processes for preparation thereof
BRPI0706517A2 (pt) * 2006-11-30 2011-03-29 Teva Pharma processos para preparação de f 9-haloacetamidominociclinas
EP2114865A1 (en) * 2007-03-01 2009-11-11 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for purification of tigecycline
AR069494A1 (es) 2007-11-29 2010-01-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd Derivados de acidos fosfonicos
WO2010032219A1 (en) * 2008-09-18 2010-03-25 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of tigecycline
US20120059190A1 (en) * 2009-03-12 2012-03-08 Wyeth Llc Novel nitration of tetracyclines
PL2327676T3 (pl) * 2009-11-26 2014-08-29 Sandoz Ag Reakcja związków organicznych z małymi ilościami wodoru

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE26271E (en) * 1967-09-26 Reductive alkylation process
US2482055A (en) * 1948-02-11 1949-09-13 American Cyanamid Co Aureomycin and preparation of same
US2997471A (en) * 1958-08-18 1961-08-22 Bristol Myers Co Tetracycline derivatives
US3007965A (en) * 1959-02-13 1961-11-07 American Cyanamid Co New tetracyclines produced by streptomyces aureofaciens
US3043875A (en) * 1959-10-22 1962-07-10 Pfizer & Co C Halogenated tetracycline derivatives and processes for their preparation
FR1430859A (sk) * 1960-05-23 1966-05-25
US3338963A (en) * 1960-10-28 1967-08-29 American Cyanamid Co Tetracycline compounds
US3148212A (en) 1961-12-22 1964-09-08 American Cyanamid Co Reductive alkylation process
US3360557A (en) * 1963-05-10 1967-12-26 American Cyanamid Co 9-hydroxytetracyclines and a process of preparing same
USRE26253E (en) * 1963-05-17 1967-08-15 And z-alkylamino-g-deoxytetracycline
US3397230A (en) * 1966-03-14 1968-08-13 American Cyanamid Co Nitration of tetracyclines
US3341585A (en) * 1966-05-06 1967-09-12 American Cyanamid Co Substituted 7-and/or 9-amino-6-deoxytetracyclines
US3373198A (en) * 1967-04-27 1968-03-12 American Cyanamid Co Substituted 5a, 11a-dehydro-6-epitetracyclines
US3360561A (en) * 1967-06-19 1967-12-26 American Cyanamid Co Nitration of tetracyclines
US3518306A (en) * 1968-02-19 1970-06-30 American Cyanamid Co 7- and/or 9-(n-nitrosoalkylamino)-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
NL158172B (nl) * 1972-09-18 1978-10-16 Farmaceutici Italia Werkwijze voor het bereiden van tetracyclinederivaten met een substituent op de 7-plaats.
US4806529A (en) * 1982-11-18 1989-02-21 Trustees Of Tufts College, Tufts University Tetracycline activity enhancement
US5064821A (en) * 1982-11-18 1991-11-12 Trustees Of Tufts College Method and compositions for overcoming tetracycline resistance within living cells
US5202449A (en) * 1987-07-28 1993-04-13 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Process for purifying 7-dimethylamino-6-demethyl-6-deoxytetracycline
JPH04295458A (ja) * 1991-03-22 1992-10-20 Fuji Photo Film Co Ltd 光照射により酸を発生する化合物
US5141960A (en) * 1991-06-25 1992-08-25 G. D. Searle & Co. Tricyclic glycinamide derivatives as anti-convulsants
US5258398A (en) * 1991-12-16 1993-11-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Antithrombotic diaminoalkanoic acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
NO300129B1 (no) 1997-04-14
EP0535346B1 (en) 1995-11-02
HU211922A9 (en) 1996-01-29
DE69205792D1 (de) 1995-12-07
CZ297292A3 (en) 1993-04-14
HU211214B (en) 1995-11-28
PH30343A (en) 1997-04-02
IL103319A0 (en) 1993-03-15
KR100261528B1 (ko) 2000-07-15
JP3183729B2 (ja) 2001-07-09
US5281628A (en) 1994-01-25
FI924453A0 (fi) 1992-10-02
KR930007895A (ko) 1993-05-20
CZ285015B6 (cs) 1999-05-12
SK297292A3 (en) 1994-12-07
US5326759A (en) 1994-07-05
US5401863A (en) 1995-03-28
FI111716B (fi) 2003-09-15
PL296140A1 (en) 1993-11-02
GR3017978T3 (en) 1996-02-29
AU2618292A (en) 1993-04-08
JPH05239006A (ja) 1993-09-17
PL170939B1 (pl) 1997-02-28
HK1000319A1 (en) 1998-02-27
HUT64298A (en) 1993-12-28
FI924453A (fi) 1993-04-05
CA2079703C (en) 2004-07-20
CN1071415A (zh) 1993-04-28
ATE129697T1 (de) 1995-11-15
DK0535346T3 (da) 1995-12-04
EP0535346A1 (en) 1993-04-07
DE69205792T2 (de) 1996-06-20
HU9203143D0 (en) 1992-12-28
PL170933B1 (pl) 1997-02-28
AU651734B2 (en) 1994-07-28
CA2079703A1 (en) 1993-04-05
CN1053182C (zh) 2000-06-07
ES2081005T3 (es) 1996-02-16
TW222616B (sk) 1994-04-21
NO923856L (no) 1993-04-05
NO923856D0 (no) 1992-10-02
ZA927608B (en) 1993-04-13
IL103319A (en) 1996-07-23
MX9205573A (es) 1993-05-01
NZ244556A (en) 1994-06-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK281113B6 (sk) 9-amino-7-(subst.)-6-demetyl-6-deoxytetracyklíny, spôsob a medziprodukty na ich výrobu, farmaceutické a veterinárne prípravky na ich báze
EP1666454B1 (en) Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries
US20050267079A1 (en) Tetracycline derivatives and methods of use thereof
EP0536515B1 (en) Novel 7-substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US20130029943A1 (en) Methods of Preparing Substituted Tetracyclines with Transition Metal-Based Chemistries
PL174230B1 (pl) Kompozycja farmaceutyczna zawierająca nowe 7-(podstawione)-8-(podstawione)-9-(podstawione)-6-demetylo-6-dezoksytetracykliny
SK281974B6 (sk) 9-[(substituované glycyl)amido)]-6-demetyl-6-deoxytetracyklínové zlúčeniny, ich použitie, medziprodukty na ich výrobu a prípravky na ich báze
CZ289252B6 (cs) 7-(Substituované)-8-(substituované)-9-[(substituovaný glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracykliny, způsoby jejich výroby a farmaceutické a veterinární přípravky na jejich bázi
AU2002341970A1 (en) Tetracycline derivatives and methods of use thereof
HU212267B (en) Process for preparing 9-nitro-7-(substituted)-6-demethyl-6-desoxytetracyclin derivatives