CZ289252B6 - 7-(Substituované)-8-(substituované)-9-[(substituovaný glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracykliny, způsoby jejich výroby a farmaceutické a veterinární přípravky na jejich bázi - Google Patents

7-(Substituované)-8-(substituované)-9-[(substituovaný glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracykliny, způsoby jejich výroby a farmaceutické a veterinární přípravky na jejich bázi Download PDF

Info

Publication number
CZ289252B6
CZ289252B6 CZ19931616A CZ161693A CZ289252B6 CZ 289252 B6 CZ289252 B6 CZ 289252B6 CZ 19931616 A CZ19931616 A CZ 19931616A CZ 161693 A CZ161693 A CZ 161693A CZ 289252 B6 CZ289252 B6 CZ 289252B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
substituted
dimethylamino
amino
dioxo
tetrahydroxy
Prior art date
Application number
CZ19931616A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ161693A3 (en
Inventor
Phaik-Eng Sum
Ving J. Lee
Joseph J. Hlavka
Raymond T. Testa
Original Assignee
American Cyanamid Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Cyanamid Company filed Critical American Cyanamid Company
Publication of CZ161693A3 publication Critical patent/CZ161693A3/cs
Publication of CZ289252B6 publication Critical patent/CZ289252B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/327—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/26—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton of a ring being part of a condensed ring system formed by at least four rings, e.g. tetracycline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/02—1,2-Oxazines; Hydrogenated 1,2-oxazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/40—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings
    • C07C2603/42—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/44—Naphthacenes; Hydrogenated naphthacenes
    • C07C2603/46—1,4,4a,5,5a,6,11,12a- Octahydronaphthacenes, e.g. tetracyclines

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Seasonings (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Investigating Or Analysing Materials By The Use Of Chemical Reactions (AREA)

Abstract

7-(Substituovan )-8-(substituovan )-9-[(substituovan² glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracykliny obecn ho vzorce I, kde X je halogen; R je H nebo -NR.sup.1.n.R.sup.2.n., kde R.sup.1 .n.a R.sup.2.n. je v dy alkyl s 1 a 3 C; R.sup.3.n. a R.sup.4.n. je v dy H; a W je monoalkylamino s 1 a 6 C, mono[(cykloalkyl)alkyl]amino se 3 a 6 C v cykloalkylu a 1 a 3 C v alkylu; dialkylamino se 2 a 6 C, nebo halogen; a jejich farmakologicky vhodn soli s organick²mi nebo anorganick²mi kyselinami. Zp sob v²roby tetracyklin vzorce I, kde W nen halogen, p°i n m se na p° slu nou slou eninu vzorce I, kde W je halogen, p sob nukleofiln slou eninou W'H, kde W' je W s v²jimkou halogenu. Zp sob v²roby tetracyklin vzorce I, p°i n m se pro v²robu slou enin, kde W je halogen, na p° slu nou slou eninu vzorce X p sob p° slu n²m halogenacylhalogenidem (R.sup.3.n., R.sup.4.n., Y)C-C(=O)Q, kde Y a Q je v dy halogen, nebo se pro v²robu v ech slou enin vzorce I na p° slu nou slou eninu vzorce X p sob p° slu n²m chloridem kyseliny vzorce (R.sup.3.n., R.sup.4.n., W)C-C(=O)X, kde X je halogen. Tetracykliny obecn ho vzorce I pro pou it na prevenci, l bu nebo potla ov n bakteri ln ch infekc teplokrevn²ch ivo ich , v etn infekc vyvolan²ch bakteriemi s determinanty TetM a TetK rezistence. P° slu n farmaceutick a veterin rn p° pravky na b zi t chto slou enin.\

Description

Oblast techniky
Vynález se týká nových [4S-(4alfa,12aalfa)]-4-(dimethylamino)-7-(substituovaných)-8(substituovaných)-9-[[(substituovaný amino)substituovaný]amino]-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,l l-dioxo-2-naftacenkarboxamidů, které jsou v dalším textu označovány názvem 7-(substituované)-8-(substituované)-9-[(substituovaný glycyl)amido]-6demethyl-6-deoxytetracyklíny. Tyto sloučeniny vykazují antibiotickou účinnost proti širokému spektru organismů, včetně organismů, které jsou rezistentní proti tetracyklinům. Z toho důvodu jsou tyto látky užitečné jako antibiotika.
Vynález se také týká způsobů výroby těchto sloučenin a farmaceutických a veterinárních přípravků na jejich bázi.
Dosavadní stav techniky
Jako jeden z prvních patentů vztahujících se ke sloučeninám s podobnou strukturou je možno uvést US patent 2 482 055 týkající se aureomycinu. Různých tetracyklinových derivátů a způsobů jejich výroby a aplikací se postupně dále týkají patenty US 3 007 965, 3 043 875, 3 200 149, 3 226 436, 3 338 963, 3 341 585, 3 360 557, 3 360 561, 3 518 306, 5 021 407, Re. 26253 a Re. 26271. Z nepatentových publikací je možno uvést publikace Chopra, Handbook of Experimental Pharmacology, sv. 78, 317 až 392, Springer Verlag (1985); Levý, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, sv. 33, č. 8, 1373 až 1374 (srpen 1989) a Salyers, Molecular Microbiology 4(1), 151 až 156 (1990). V žádné zvýše uvedených publikací nejsou popsány aspekty tohoto vynálezu uvedené dále, ať již konkrétně nebo tak, že by bylo z těchto dokumentů možno jednotlivé aspekty tohoto vynálezu odvodit bez vynaložení vynálezeckého úsilí.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou 7-(substituované)-8-(substituované)-9-[(substituovaný glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracykliny obecného vzorce I
kde
X představuje atom halogenu;
R představuje atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce -NRlR2, v níž R1 a R2 představuje vždy alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku;
-1 CZ 289252 B6
R3 a R4 představuje vždy atom vodíku; a
W představuje monoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, mono[(cykloalkyl)alkyl]aminoskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části; dialkylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, nebo atom halogenu;
a jejich farmakologicky vhodné soli s organickými nebo anorganickými kyselinami.
Ve výhodném provedení jsou předmětem vynálezu tetracykliny obecného vzorce I, kde
X představuje atom chloru;
R představuje atom vodíku nebo dimethylaminoskupinu;
R3 a R4 představuje vždy atom vodíku; a
W představuje methylaminoskupinu, butylaminoskupinu, pentylaminoskupinu, cyklopropylmethylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu nebo atom chloru;
a jejich farmakologicky vhodné soli s organickými nebo anorganickými kyselinami.
V jiném výhodném provedení vynálezu jsou farmakologicky vhodnými solemi tetracyklinů obecného vzorce I soli s kyselinou chlorovodíkovou nebo kyselinou sírovou.
Jako konkrétní 7-(substituované)-8-(substituované)-9-[(substituovaný glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracykliny podle vynálezu je možno uvést sloučeniny zvolené ze souboru sestávajícího z hydrochloridu [4S-(4alfa, 12aalfa)]-9-[(chloracetyl)amino]-8-chlor-4-(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidu, disulfátu [4S-(4alfa, 12aalfa)]-8-chlor-4-(dimethylamino)-9-[[(dimethylamino)acetyl]amÍno]1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidu, [4S-(4alfa, 12aalfa)]-8-chlor-4-(dimethylamino)-9-[[(dimethylamino)acetyl]amino]-l,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidu, [4S-(4alfa, 12aalfa)]-8-chlor-4,7-(dimethylamino)-9-[[(dimethylamino)acetyl]amino]-l ,4,4a,5,5a,6,l 1,1 la-oktahydro~3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,l l-dioxo-2-naftacenkarboxamidu, [4S-(4alfa,12aalfa)]-9-[(butylamino)acetyl]amino]-8-chlor-4,7-bis(dimethylammo)-l,4,4a,5,5a,6,l l,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,l l-dioxo-2-naftacenkarboxamid, dihydrochloridu [4S-(4alfa, 12aalfa)]-9-[[(butylamino)acetyl]amino]-8-chlor-4-(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,l 0,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidu, dihydrochloridu [4S-(4alfa,12aalfa)]-8-chlor-4-(dimethylamino)-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-9-[[(pentylamino)acetyl]amino]-2-naftacenkarboxamidu, dihydrochloridu [4S-(4alfa, 12aalfa)]-8-chlor-4-(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-9-[[(methylamino)acetyl]amino]-2-naftacenkarboxamidu,
-2CZ 289252 B6 dihydrochloridu [4S-(4alfa, 12aalfa)]-8-chlor-9-[cyklopropylmethylamino)acetyl]amino]-4(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2naftacenkarboxamidu a dihydrochloridu 7S-(7alfa, 10aalfa)]-N-[9-(aminokarbonyl)-3-chlor-7-(dimethylamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-oktahydro-l ,8,10a, 11-tetrahydroxy-l 0,12-dioxo-2-naftacenyl]-l-piperidinacetamidu.
Předmětem vynálezu je dále také způsob výroby tetracyklinů obecného vzorce I, kde W představuje monoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, mono[(cykloalkyl)alkyl]aminoskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části; nebo dialkylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku a X, R, R3 a R4 mají význam uvedený výše, nebo jejich solí s organickými nebo anorganickými kyselinami, jehož podstata spočívá vtom, že se na sloučeninu obecného vzorce I, kde W představuje halogen a X, R, R3 a R4 mají význam uvedený výše nebo její sůl s organickou nebo anorganickou kyselinou působí nukleofilní sloučeninou obecného vzorce W'H, kde W' představuje monoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, mono[(cykloalkyl)alkyl]aminoskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části; nebo dialkylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, v polárním 20 protickém nebo polárním aprotickém rozpouštědle a v inertní atmosféře.
Předmětem vynálezu je dále také způsob výroby tetracyklinů obecného vzorce I, kde W představuje halogen a X, R, R3 a R4 mají význam uvedený výše, nebo jejich solí s organickými nebo anorganickými kyselinami, jehož podstata spočívá v tom, že se 9-amino-725 (substituovaný)-8-(substituovaný}-6-demethyl-6-deoxytetracyklin obecného vzorce X
(X) nebo jeho sůl s organickou nebo anorganickou kyselinou nechá reagovat s přímým nebo rozvětveným halogenacylhalogenidem obecného vzorce
kde Y a Q představuje vždy atom halogenu a R3 a R4 mají význam uvedený výše, v inertním rozpouštědle, v polárním protickém rozpouštědle a za přítomnosti báze.
Dále je předmětem vynálezu také způsob výroby tetracyklinů obecného vzorce I nebo jejich solí 40 s organickými nebo anorganickými kyselinami, jehož podstata spočívá v tom, že se 9-amino-7(substituovaný)-8-(substituovaný)-6-demethyl-6-deoxytetracyklin obecného vzorce X
-3CZ 289252 B6
R
nebo jeho sůl s organickou nebo anorganickou kyselinou nechá reagovat s přímým nebo rozvětveným chloridem kyseliny obecného vzorce kde R3, R4 a W mají význam uvedený výše a X představuje halogen, ve vhodném činidle vázajícím kyseliny a vhodném rozpouštědle.
Předmětem vynálezu jsou také 7-(substituované)-8-(substituované)-9-[(substituovaný glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracykliny obecného vzorce I definované výše pro použití na prevenci, léčbu nebo potlačování bakteriálních infekcí teplokrevných živočichů, včetně prevence, léčby nebo potlačování bakteriálních infekcí teplokrevných živočichů, které jsou způsobeny bakteriemi, vykazujícími determinanty TetM a TetK. rezistence.
Dále je předmětem vynálezu také farmaceutický nebo veterinární přípravek, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje farmakologicky účinné množství 7-(substituovaného)-8substituovaného)-9-[(substituovaný glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyklinu obecného vzorce I nebo jeho soli s organickou nebo anorganickou kyselinou obecného vzorce I podle nároku 1 ve spojení s farmaceuticky vhodným nosičem.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu a jejich prekurzoiy je možno snadno vyrábět způsoby znázorněny v následujících schématech.
la. R = NR2R3, R2 je totožný s R3 lb. R = NR2R3, R2 je rozdílný od R3 lc. R = X, X = halogen, vodík (1)
-4CZ 289252 B6
Výchozí 9-azido-7-(substituovaný)-6-demethyl-6-deoxytetracyklin 1, který je popsán obecným vzorcem I, se připravuje podle schématu 1
Schéma 1
Reakční činidla ( 1 ) BuOHO2
OjlN CHjOH/HCI (2) NaM3
O|tN CH30H/HCI
Při způsobu znázorněném ve schématu 1 se 9-amino-7-(substituovaný)-6-demethyl-6-deoxytetracyklin 2 nebo jeho sůl s minerální kyselinou, jako je halogenid, rozpustí v O,1N metha10 nolickém chlorovodíku a na vzniklý roztok se po dobu 5 minut až 8 hodin působí při -20 až °C nadbytkem n-butylnitritu. Tak se získá 9-diazonium-7-(substituovaný)-6-demethyl-6deoxytetracyklin 3 nebo jeho sůl s minerální kyselinou, jako například halogenid. Vzniklá diazoniová sůl 3 nebo její sůl s minerální kyselinou, jako například halogenid, se rozpustí v O,1N methanolickém chlorovodíku a na vzniklý roztok se po dobu 5 minut až 8 hodin působí při -5 až
-5CZ 289252 B6 °C jedním ekvivalentem azidu sodného. Tak se získá odpovídající 9-azido-7-(substituovaný)-6-demethyl-6-deoxytetracyklin 1 nebo jeho sůl s minerální kyselinou, jako je halogenid.
Schéma 2
3. silná kyselina (HC1, H2SO4, CF3SO3H, CH3SO3Hf Hl, HF a HBr)
Při postupu znázorněném ve schématu 2 se 9-azido-7-(substituovaný)-6-demethyl-6deoxytetracyklin 1 nebo jeho sůl s minerální kyselinou, jako je halogenid, nechá reagovat po dobu 5 minut až 12 hodin při -5 až 40 °C se silnou kyselinou, jako je kyselina sírová, kyselina chlorovodíková, kyselina methansulfonová, kyselina trifluormethansulfonová, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková nebo fluorovodík. Tak se získá 9-amino-715 (substituovaný)-8-(substituovaný)-6-demethyl-6-deoxytetracyklin 4 nebo jeho sůl s minerální kyselinou, jako je halogenid.
-6CZ 289252 B6
9-amino-7-(substituovaný)-8-(substituovaný)-6-demethyl-6-deoxytetracyklin 4 nebo jeho sůl s minerální kyselinou, jako je halogenid se může podrobit dalším reakcím, které jsou znázorněny ve schématu 3.
Schéma 3
Při postupu znázorněném ve schématu 3 se na 9-amino-7-(substituovaný)-8-(substituovaný)-6demethyl-6-deoxytetracyklin 4 nebo jeho sůl s minerální kyselinou, jako je halogenid, působí při teplotě místnosti po dobu 0,5 až 2 hodin chloridem kyseliny obecného vzorce
kde R3, R4, W a X mají výše uvedený význam, za přítomnosti vhodného činidla vázajícího kyseliny, ve vhodném rozpouštědle, za vzniku odpovídajícího 9-[(substituovaný glycyl)amido]7-(substituovaného)-8-(substituovaného}-6-demethyl-6-deoxytetracyklinu 5 nebo jeho soli s minerální kyselinou, jako je halogenid.
Činidlo vázající kyselinu se volí ze souboru zahrnujícího hydrogenuhličitan sodný, octan sodný, pyridin, triethylamin, N,O-bis(trimethylsilyl)acetamid, N,0-bis(trimethylsilyl)trifluoracetamid, uhličitan draselný, bázické ionexové pryskyřice a jejich ekvivalenty.
Rozpouštědla se volí ze souboru zahrnujícího vodu, tetrahydrofuran, N-methylpyrrolidon, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinon, hexamethylfosforamid, 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro2(lH)pyrimidinon, 1,2-dimethoxyethan a jejich ekvivalenty.
Alternativně se podle schématu 3 na 9-amino-7-(substituovaný)-8-(substituovaný)-6demethyl-6-deoxytetracyklin 4 nebo jeho sůl s minerální kyselinou, jako je halogenid, působí ahalogenacylhalogenidem s přímým nebo rozvětveným řetězcem obecného vzorce
kde R3, R4 a Y mají výše uvedený význam a Q představuje halogen zvolený ze souboru zahrnujícího brom, chlor, fluor a jod, jako je bromacetylbromid, chloracetylchlorid, 2-brompropionylbromid nebo jejich ekvivalenty, za přítomnosti vhodného činidla vázajícího kyseliny, ve vhodném rozpouštědle, za vzniku odpovídajícího 9-[(halogenacyl)amido]-7-(substituovaného)-8-(substituovaného)-6-demethyl-6-deoxytetracyklinu 6 nebo jeho soli s minerální kyselinou, jako je halogenid.
Halogen představovaný symbolem Y a halogenidový halogen představovaný symbolem Q v halogenacylhalogenidu mohou být stejné nebo různé a jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího brom, chlor, jod a fluor. Y představuje skupinu obecného vzorce (CH2)nX', kde n představuje číslo s hodnotou 0 až 5 a X' představuje halogen.
Vhodné činidlo vázající kyseliny a vhodné rozpouštědlo bylo definováno výše.
Na 9-[(halogenacyl)amido]-7-(substituovaný}-8-substituovaný)-6-demethyl-6-deoxytetracyklin 6 nebo jeho sůl s minerální kyselinou, jako je halogenid, se působí pod inertní atmosférou dusíku, argonu nebo helia nukleofílní sloučeninou obecného vzorce WH, kde symbol W je definován výše, jako je amin nebo substituovaný amin nebo jeho ekvivalent, ve vhodném
-8CZ 289252 B6 rozpouštědle, za vzniku odpovídajícího 9-[(substituovaný glycyl)amido]-7-(substituovaného)-
8-(substituovaného)-6-demethyl-6-deoxytetracyklinu 5 nebo jeho soli s minerální kyselinou, jako halogenidu.
Schéma 4
Při postupu podle schématu 4 se sloučenina 5 selektivně N-alkyluje za přítomnosti formaldehydu a buď primárního aminu obecného vzorce R5NH2, jako je methylamin, ethylamin, benzylamin, methylglycinát (L nebo D)alanin, (L nebo D)lysin nebo jejich substituované analogy, nebo sekundárního aminu obecného vzorce iVFÚNH, jako je morfolin, pyrrolidin, piperidin nebo jejich 15 substituované analogy, za vzniku odpovídajícího aduktu typu Mannichovy báze 7.
9-[(Substituovaný glycyl)amido]-7-(substituované)-8-(substituované)-6-demethyl-6-deoxytetracykliny se mohou získat ve formě komplexů s kovy, jako je hliník, vápník, železo, hořčík, mangan nebo ve formě komplexních solí, ve formě solí s anorganickými nebo organickými 20 kyselinami nebo ve formě odpovídajících aduktů typu Mannichových bází za použití postupů, které jsou odborníkům v tomto oboru známé (Richard C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers 411-415, 1989). Přednostně se 7-(substituované)-8(substituované)-6-demethyl-6-deoxytetracykliny získávají ve formě anorganických solí, jako jsou soli kyseliny chlorovodíkové, bromovodíkové, jodovodíkové, fosforečné, dusičné nebo 25 sírové nebo ve formě organických solí, jako ve formě acetátů, benzoátů, citrátů, solí cysteinu nebo jiných aminokyselin, fumarátů, glykolátů, maleátů, sukcinátů, tartrátů, alkylsulfonátů nebo arylsulfonátů. V závislosti na stechiometrii použitých kyselin dochází ke tvorbě soli na C(4)-dimethylaminoskupině (za použití jednoho ekvivalentu kyseliny) nebo jak na C(4)-dimethyl
-9CZ 289252 B6 aminoskupině, tak na substituentu W (za použití dvou ekvivalentů kyseliny). Solím se dává přednost při orálním nebo parenterálním podávání.
Některé ze sloučenin ve výše uvedených schématech obsahují na atomu uhlíku nesoucím substituent W asymetrická centra. Tyto sloučeniny se proto mohou vyskytovat přinejmenším ve dvou stereoizomemích formách. Do rozsahu tohoto vynálezu spadá způsob výroby všech stereoizomerů těchto sloučenin, ať již jsou prosté jiných stereoizomerů nebo jsou s těmito stereoizomery smíseny v jakémkoliv enantiomemím poměru. Absolutní konfigurace všech těchto sloučenin se může stanovit konvenční rentgenovou krystalografií. V průběhu reakčních sekvencí zůstává stereochemie na centrech tetracyklinové jednotky (t.j. C-4, C-4a, C-5a a C-12a) netknuta.
Biologická účinnost
Způsoby vyhodnocování antibakteriální účinnosti in vitro (tabulka I)
Minimální inhibiční koncentrace (MIC), t.j. nejnižší koncentrace antibiotika, která inhibuje růst zkušebního mikroorganismu, se stanovuje zřeďovací metodou, za použití 0,1 ml MullerHinton II agaru (Baltimore Biological Laboratories) na jamku. Používá se koncentrace inokula 1 až 5 χ 105 CFU/ml a rozmezí koncentrace antibiotika 32 až 0,004 pg/ml. MIC se stanovuje po 18-tihodinové inkubaci při 35 °C v inkubátoru s nuceným oběhem vzduchu. Jako zkušebních mikroorganismů se použije geneticky definovaných kmenů, které jsou citlivé vůči tetracyklinu a geneticky definovaných kmenů, které jsou rezistentní vůči tetracyklinu, buď z toho důvodu, že zabraňují antibiotiku působit na bakteriální ribosomy (tetM) nebo v důsledku působení tetK kódovaného membránového proteinu, který dodává rezistenci vůči tetracyklinu prostřednictvím výtoku antibiotika z buňky, který je závislý na energii.
Výsledky zkoušení
Nárokované sloučeniny vykazují antibakteriální účinnost proti širokému spektru tetracyklinsenzitivních a rezistentních gram-pozitivních a gram-negativních bakterií, zejména proti kmenů E. coli, S. aureus a E. faecalis, obsahujícím determinanty rezistence tetM (tabulka I). Jak je zřejmé z tabulky I, pozoruhodný je zejména 8-chlor-9-(N,N-dimethylglycylamido)-6demethyl-6-deoxytetracyklin, který vykazuje výbornou účinnost in vitro proti tetracyklinrezistentním kmenům obsahujícím determinant resistence tetM (jako je S. aureus UBMS 88-5, S: aureus UBMDS 90-1 a 90-2, E. coli UBMS 89-1 a 90-4) a je stejně účinný jako minocyklin proti susceptibilním kmenům.
Nejdůležitější je, že tyto sloučeniny také vykazují antibakteriální účinnost proti bakteriím, které vykazují mechanismus rezistence na základě aktivního výtoku, jako je tomu u tetA, tetB nebo tetK (t.j. E. coli UBMS 88-1, E. Coli PRPI tetA, E. coli Me4100 TNIO-tetB a S. aureus UBMS 88-7 tetK).
Jak je zřejmé z tabulky I, sloučenin podle tohoto vynálezu se může používat při prevenci a potlačování důležitých chorob savců, včetně veterinárních chorob, jako je diarrhea, infekce močového traktu, infekce kůže a kožních struktur, infekce ucha, nosu či nozder a hrdla, infekce ran, mastitidy apod.
Označení sloučenin v tabulce I
A disuífát [4S-(4alfa, 12aalfa)]-8-chIor-4-(dimethylamino)-9-[[(dimethylamino)acetyl]amino]-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2naftacenkarboxamidu
-10CZ 289252 B6
B [4S-(4alfa,12aalfa)]-8-chlor-4,7-(dimethylamino)-9-[[(dimethylamino)acetyl]amino]-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2naftacenkarboxamid
C [4S-(4alfa,12aalfa)]-8-chlor-4-(dimethylamino)-9-[[(dimethylamino)acetyl]amino]1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamid
D dihydrochlorid [4S-(4alfa,12aalfa)]-9-[[(butylamino)acetyl]amino-8-chlor-4-(dimethy lamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 11-dioxo2-naftacenkarboxamidu
E dihydrochlorid [7 S-(7alfa, 10aalfa)]-N-[9-(aminokarbonyl)-3-chlor-7-(dimethylamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-oktahydro-l ,8,10a, 11-tetrahydroxy-l 0,12-dioxo-2naftacenyl]-l-pyrrolidinacetamidu
F dihydrochlorid [4S-(4alfa, 12aalfa)]-8-chlor-4-(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12aoktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-9-[[(propylamino)acetyl]amino]-2naftacenkarboxamidu
G dihydrochlorid [4S-(4alfa, 12aalfa)]-8-chlor-9-(cyklopropylmethylamino)acetyl]amino]-4-dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy1,1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidu
H dihydrochlorid [4S-(4alfa, 12aalfa)]-8-chlor-4-(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12aoktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-9-[[(pentylamino)acetyl]amino]-2naftacenkarboxamidu
I dihydrochlorid [4S-(4alfa, 12aalfa)]-8-chlor-4-(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12aoktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-9-[[(methylamino)acetyl]amino]-2naftacenkarboxamidu
J dihydrochlorid [7S-(4alfa, 12aalfa)]-3-chlor-7-(dimethylamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-l ,8,10a, 11-tetrahydroxy-l 0,12-dioxo-2-naftacenyl]-lpiperidinacetamidu
K. hydrochlorid [4S-(4alfa, 12aalfa)]-9-[(chloracetylamino]-8-chlor-4-(dimethylamino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2maftacenkarboxamidu
L minocyklin
M tetracyklin
-11CZ 289252 B6
P
η
Λ •9
5 C
η •Η
X
1
<η υ
ι «
μ
£ Ρ
0 φ
·>> Ρ
C >1
C X
Η > 0
ο φ
9 •σ
Ρ I
« *Η «0 Λ
Ρ 1 Ε C
Já a rH \ •Η
XI >1 θ' C
r4 9 £ Λ. φ
a Ρ >0
9 $ 9
ι β υ 0
13 0 φ Η
Ό X Ο
«ΰ Ρ 1
a «0
&4 ο 1
C ί—»
C ο
•Η •σ
•Ο Ή
•9 e
Φ
•Η
C rH
FΜ >1
Μβ Ο
•Η >1
Μ r-Ι
φ 0«
Ρ
X ·>»
α C
Λ «
Ή >
Ρ 0
AJ ·“ o «
Al «V A CA A A
IA
Al pokračování i
H <8 a. i—I
A ti
*>
ta A •3
5 G
ta Ή
<-1
X
I >»
σι 0
1 0
*-·* M
G •P
O tu
’>1 P
c >1
10 X
> O
O (V
3 Ό
A 1
H U5 rH
P ε
ta i-4
A >, Ο»
5 G d.
ta P
X·* Φ
t e U
eo o M
o X
+»
ta 10
O 1
C Γ“·
6 O
•H ú
Ό t4
•3 ε
M 0
C i-4
<—t
Ί0 o
Ή >,
U r4
Φ 0»
•P X ’>»
(0 c
A 0
H >
P 0
2
AI
lA IA cT O
ΙΛ *·
O *<m o Al
8 O θ’
CD Al lA « O* a Al O*
CO Al
cT o
« • « o o
«*
s
4»
O »
CM
O <
CM CM • * O O
z w Z 0 Z
w
4» • · •
w ta» ·»
IA 8 8 K ·- 8 8 m aí 8 8 A Λ i i A| W £g v
V» <A CO <A CA CA CA |tf *- M
II 11 I % * 8 Ϊ*.
Π 2 § 31 S 5 § §
u u 2 3 s 3 3 3 3 3 3 3
ΙΑ M V» CA «Α CA CA <A «0 CA
-13CZ 289252 B6
Když se sloučenin podle vynálezu používá jako antibakteriálních činidel, mohou se kombinovat s jedním nebo více farmaceuticky vhodnými nosiči, například rozpouštědly, ředidly apod. a mohou se podávat orálně v takových formách, jako jsou tablety, kapsle, dispergovatelné prášky, granuláty nebo suspenze, které například obsahují asi 0,05 až 5 % suspenzního činidla, sirupů, obsahujících například asi 10 až 50 % cukru a elixírů, obsahujících například asi 20 až 50 % ethanolu apod. Také se mohou podávat parenterálně ve formě sterilních injekčních roztoků nebo suspenzí, obsahujících od asi 0,05 do asi 5 % suspenzního činidla v izotonickém médiu. Takové farmaceutické přípravky mohou například obsahovat asi 25 až asi 90 % účinné přísady v kombinaci s nosičem. Častěji je obsah účinné přísady asi 5 až 60 % hmotnostních.
Účinné množství sloučeniny v rozmezí od 2,0 do 100,0 mg/kg tělesné hmotnosti se má podávat jednou až pětkrát denně jakýmkoliv obvyklým způsobem podávání. Jako vhodné způsoby podávání, na něž se však vynález neomezuje, je možno uvést orální podávání, parenterální podávání (včetně subkutánních, intravenózních, intramuskulámích, intrastemálních injekcí nebo infúzí), topické nebo rektální podávání v jednotkových dávkovačích formách, které obsahují konvenční netoxické farmaceuticky vhodné nosiče, adjuvanty a vehikula. Je samozřejmé, že konkrétní úroveň dávkování a frekvence dávek se může u každého konkrétního pacienta měnit, v závislosti na různých faktorech, jako je účinnost konkrétně použité sloučeniny, její metabolická stabilita a délka účinnosti, věk, tělesná hmotnost, celkový zdravotní stav, pohlaví, strava, doba a způsob podávání, rychlost vylučování, kombinace podávaných léčiv, závažnost ošetřované choroby apod.
Účinné sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být podávány jak orální, tak intravenózní, intramuskulámí a subkutánní cestou. Jako pevné nosiče je možno uvést škrob, laktózu, dikalciumfosfát, mikrokrystalickou celulózu, sacharózu a kaolin. Z kapalných nosičů je možno uvést sterilní vodu, polyethylglykoly, neiontové povrchově aktivní látky a jedlé oleje, jako je kukuřičný, arašídový a sezamový olej, podle toho, jakou povahu má účinná přísada a jaká konkrétní metoda podávání byla zvolena. Jako pomocné přísady (adjuvans), kterých se obvykle používá při výrobě farmaceutických přípravků, je možno s výhodou uvést ochucovadla, barvicí přísady, konzervační přísady a antioxidanty, jako je například vitamin E, kyselina askorbová, BHT a BHA.
Z hlediska snadnosti výroby a jednoduchosti podávání jsou přednostními farmaceutickými přípravky pevné přípravky, zejména tablety, tvrdé kapsle a měkké kapsle s kapalnou náplní. Orálnímu podávání sloučenin podle vynálezu se dává přednost.
Sloučeniny podle vynálezu se také mohou podávat parenterálně nebo intraperitoneálně. Roztoky nebo suspenze účinných sloučenin ve formě volných bází nebo ve formě farmakologicky vhodných solí se mohou připravovat ve vodě, k níž se účelně přidává přísada povrchově aktivní látky, jako je hydroxypropylcelulóza. Disperze lze také vyrábět v glycerolu, kapalných polyethylenglykolech a jejich směsích v olejích. Za obvyklých podmínek skladování a používání se k těmto přípravkům přidávají konzervační přísady, které zabraňují růstu mikroorganismů.
Z farmaceutických forem, které se hodí pro injekční použití, je možno uvést sterilní vodné roztoky nebo disperze a sterilní prášky, které slouží pro pozdější přípravku sterilních injekčních roztoků nebo disperzí. Ve všech případech musí být zvolená forma sterilní a dostatečně tekutá, aby umožňovala snadné podávání injekční stříkačkou. Léková forma musí být stálá za podmínek výroby a skladování a musí být konzervována proti kontaminačnímu působení mikroorganismů, jako jsou bakterie a houby. Nosičem může být rozpouštědlo nebo disperzní médium, které například obsahuje vodu, ethanol, polyol (například glycerol, propylenglykol a kapalné pólyethylenglykoly), jej ich vhodné směsi a rostlinné oleje.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
-14CZ 289252 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Sulfát (1:1) [7S-(7alfa,10aalfa)]-9-(aminokarbonyl)-4,7-bis(dimethylamino)-5,5a,6,6a,7,10,1 Oa, 12-oktahydro-l ,8,1 Oa, 11-tetrahydroxy-l 0,12-dioxo-2-naftacendiazoniumchloridu
K roztoku o teplotě 0 °C, který se skládá ze 3,0 g sulfátu 9-amino-4,7-bis-(dimethylamino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidu, rozpuštěného v 100 ml 0,lN methanolického chlorovodíku, se přikape 6,6 ml butylnitritu. Reakční směs se 1 hodinu míchá při 0 °C, nalije se do 400 ml diethyletheru a produkt se oddělí a vysuší. Získá se 2,64 g titulní sloučeniny.
MS(FAB): m/z 484 (M+H)+.
Příklad 2
Hydrochlorid (1:1) [4S-(4alfa, 12aalfa)]-9-azido-4,7-bis(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12aoktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidu
K. roztoku o teplotě místnosti, který se skládá z 2,64 g produktu z příkladu 1, rozpuštěného v 84 ml 0,lN methanolického chlorovodíku, se přidá 0,353 g azidu sodného. Směs se 4 hodiny míchá při teplotě místnosti, nalije se do 500 ml diethyletheru a produkt se oddělí. Získá se 2,5 g požadovaného produktu.
IČ(KBr): 2080 cm'1.
Příklad 3
Sulfát 9-amino-8-chlor-4,7-bis(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12atetrahydroxy-1,1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidu g produktu z příkladu 2 se přidá k 10 ml koncentrované kyseliny sírové o teplotě 0 °C. Reakční směs se 1,5 hodiny míchá při 0 °C, nalije se do 500 ml diethyletheru a produkt se oddělí a vysuší. Získá se 1,1 g požadovaného produktu.
MS (FAB): m/z 507 (M+H).
Příklad 4 [4S-(4alfa, 12aalfa)]-9-Amino-4,7-bis(dimethylamino)-8-fluor-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamid
Titulní sloučenina se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 3 za použití produktu z příkladu 2 a kapalného fluorovodíku.
-15CZ 289252 B6
Příklad 5
Hydrochlorid (1:1) 9-amino-8-chlor-4-(dimethylamino)-l,4,4a,5,5a,6,l l,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidu
K. 10 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové o teplotě 0 °C se přidá 0,20 g hydrochloridu 9-azido-6-demethyl-6-deoxytetracyklinu, připraveného způsobem popsaným v J. Am. Chem. Soc., 84: 1426 až 1430. Reakční směs se 1,5 hodiny míchá při Ó°C a potom se za vakua zkoncentruje. Získá se 0,195 g požadovaného produktu.
MS (FAB): m/e 464 (M+H).
Příklad 6 [4S-(4alfa, 12aalfa)]-9-Amino-4-(dimethylamino)-8-fluor-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamid
Titulní sloučenina se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 3 za použití 9-azido-6-demethyl6-deoxytetracyklinu a kapalného fluorovodíku.
Příklad 7 [4S-(4alfa, 12aalfa)]-9-Amino-4,7-bis(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-8-[[(trifluormethyl)sulfonyl]oxy]-2-naftacenkarboxamid
Titulní sloučenina se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 3 za použití 9-azido_4,7-bis(dimethylamino)-6-demethyl-6-<leoxytetracyklinu a kyseliny trifluormethansulfonové.
Příklad 8 [4S(4alfa, 12aalfa)]-9-Amino-4-(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12atetrahydroxy-1,1 l-dioxo-8-[[(trifluormethyl)sulfonyl]oxy]-2-naftacenkarboxamid
Titulní sloučenina se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 3 za použití 9-azido-4-(dimethylamino)-6-demethyl-6-deoxytetracyklinu a kyseliny trifluormethansulfonové.
Příklad 9 [4S-(4alfa,12aalfa)]-9-[(Chloracetyl)amino]-8-chlor-4,7-bis(dimethylamino)-l,4,4a,5,5a,6,1 l,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,l l-dioxo-2-naftacenkarboxamid
K. době míchanému chladnému roztoku 1,0 g produktu z příkladu 3 a 1,0 g hydrogenuhličitanu sodného ve 2 ml l,3-dimethyl-2-imidazolidinonu se přidá 0,30 ml chloracetylchloridu. Vzniklý roztok se 30 minut míchá při 25 °C, přefiltruje se a filtrát se přikape k 500 ml diethyletheru. Získá se 1,0 g žlutého produktu.
-16CZ 289252 B6
Příklad 10 [4S-(4alfa,12aalfa)]-9-[(Bromacetyl)amino]-8-chlor-4,7-bis(dimethylamino)-l,4,4a,5,5a,6,1 l,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,l l-dioxo-2-naftacenkarboxamid
K dobře míchanému chladnému roztoku 1,0 g produktu z příkladu 3 a 1,0 g hydrogenuhličitanu sodného ve 2 ml l,3-dimethyl-2-imidazolidinonu se přidá 0,36 ml bromacetylbromidu. Vzniklý roztok se 30 minut míchá při 25 °C, přefiltruje se a filtrát se přikape k 500 ml diethyletheru. Získá se 0,7 g žlutého produktu.
Příklad 11 [4S-(4alfa,12aalfa)]-9-[(alfa-Brompropionyl)amino]-8-chlor-4,7-bis(dimethylamino)-l,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamid
K dobře míchanému chladnému roztoku 1,0 g produktu z příkladu 3 a 1,0 g hydrogenuhličitanu sodného ve 2 ml l,3-dimethyl-2-imidazolidinonu se přidá 0,42 ml brompropionylbromidu. Vzniklý roztok se 30 minut míchá při 25 °C, přefiltruje se a filtrát se přikape k 500 ml diethyletheru. Získá se 1,0 g žlutého produktu.
Způsobem podrobně popsaným v příkladu 10 lze také získat následující sloučeniny podle vynálezu uvedené v příkladech 12 až 19.
Příklad 12 [4S-(4alfa, 12aalfa)]-9-[(alfa+Bromcyklobutylacetyl)ammo]-8-chlor-4,7-bis(dimethylamino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamid
Příklad 13 [4S-(4alfa, 12aalfa)]-9-[(alfa-Bromfenylacetyl)amino]-8-chlor-4,7-bis(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamid
Příklad 14 [4S-(4alfa,12aalfa)]-9-[(alfa-Brom-a-cyklopropylpropionyl)amino]-8-chlor-4,7-bis(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamid
Příklad 15 [4S-(4alfa,12aalfa)]-9-[(alfa-Brom--2,2-dimethylbutyryl)amino]-8-chlor-4,7-bis(dimethyl· amino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,1 2a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacenkarboxamid
-17CZ 289252 B6
Příklad 16 [4S-(4alfa,12aalfa)]-9-[(alfa-Brom-2,4-difluorfenylacetyl)amino]-8-chlor—4,7-bis(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamid
Příklad 17 [4S-(4alfa,12aalfa)]-9-[(alfa-Brom-2-fuiylpropionyl)amino]-8-chlor-4,7-bis(dimethylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamid
Příklad 18 [4S-(4alfa,12aalfa)]-9-[(alfa-Brom-(3-methoxykarbonylpropionyl))amino]-8-chlor-4,7-bis(dimethylamino)-l,4,4a,5,5a,6,l l,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,l l-dioxo-2naftacenkarboxamid
Příklad 19 [4S-(4alfa,12aalfa)]-9-[(alfa-Brom-(4-methoxykarbonylbutyryl))amino]-8-chlor-4,7-bis(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamid
Příklad 20 [4S-(4alfa,12aalfa)]-9-[(Bromacetyl)amino]-4,7-bis(dimethylamino)-8-fluor-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamid
Titulní sloučenina se získá způsobem popsaným v příkladu 10 za použití produktu z příkladu 4.
Příklad 21 [4S-(4alfa, 12aalfa)]-9-[(Bromacetyl)amino]-4,7-bis(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12aoktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-8-[[(trifluormethyl)sulfonyl]oxy]-2-naftacenkarboxamid
Titulní sloučenina se získá způsobem popsaným v příkladu 10 za použití produktu z příkladu 7.
Příklad 22
Hydrochlorid [4S-(4alfa, 12aalfa)]-9-[(chloracety l)amino]-8-chlor-4-(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidu
K. roztoku o teplotě 25 °C, který se skládá z 1,247 g produktu z příkladu 5, 12 ml DMPU a 6 ml acetonitrilu, se přidá 0,564 g chloracetylchloridu. Směs se 45 minut míchá a potom se přikape ke směsi 85 ml 2-propanolu a 400 ml diethyletheru. Výsledná žlutá pevná látka se odfiltruje a několikrát promyje diethyletherem, načež se vysuší za vakua. Získá se 1,25 g titulního produktu.
-18CZ 289252 B6
MS(FAB): m/z 540 (M+H).
Příklad 23
Hydrobromid [4S-(4alfa,12aalfa)]-9-[(bromacetyl)amino]-8-chlor-4-(dimethylamino)-l,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidu
K roztoku o teplotě 25 °C, který se skládá z 1,247 g produktu z příkladu 5, 12 ml DMPU a 6 ml acetonitrilu, se přidá 0,62 g bromacetylbromidu. Směs se 45 minut míchá a potom se přikape ke směsi 85 ml 2-propanolu a 400 ml diethyletheru. Výsledná žlutá pevná látka se odfiltruje a několikrát promyje diethyletherem, načež se vysuší za vakua. Získá se 1,35 g titulního produktu.
Způsobem podrobně popsaným v příkladech 22 nebo 23 se také získají následující sloučeniny podle vynálezu, které jsou uvedeny v příkladech 24 až 30.
Příklad 24
Hydrochlorid [4S-(4alfa, 12aalfa)]-9-[(chlorpropionyl)amino]-8-chlor-4-(dimethylamino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidu
Příklad 25
Hydrochlorid [4S-(4alfa, 12aalfa)]-9-[(chlorbutyryl)amino]-8-chlor-4-(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidu
Příklad 26
Hydrochlorid [4S-(4alfa,12aalfa)]-9-[[(4-hydroxyfenyl)-alfa-chloracetyl]amino]-8-chlor-4(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2naftacenkarboxamidu
Příklad 27
Hydrobromid [4S-(4alfa, 12aalfa)]-9-[[(2-fluorfenyl)-alfa-bromacetyl]amino]-8-chlor-4(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2naftacenkarboxamidu
Příklad 28
Hydrobromid [4S-(4alfa, 12aalfa)]-9-[(2-brom-4-pentenoyl)amino]-8-chlor-4-(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidu
-19v
Příklad 29
Hydrobromid [4S-(4alfa, 12aalfa)]-9-[(alfa-Bromfenylbutyryl)amino]-8-chlor-4-(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidu
Příklad 30
Hydrobromid [4S-(4alfa,12aalfa)]-9-[((4-Pyridyl)-alfa-bromacetyl)amino]-8-chlor-(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidu
Příklad 31 [4S-(4alfa, 12aalfa)]-9-[(Bromacetyl)amino]-4-(dimethylamino)-8-fluor-l ,4,4a,5,5a,6,11,12aoktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamid
Titulní sloučenina se získá způsobem popsaným v příkladu 10 za použití produktu z příkladu 6.
Příklad 32 [4S-(4alfa, 12aalfa)]-9-[(Bromacetyl)amino]-4-(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-8-[[(trifluormethyl)sulfonyl]oxy]-2-naftacenkarboxamid
Titulní sloučenina se získá způsobem popsaným v příkladu 10 za použití produktu z příkladu 8.
Příklad 33
Disulfát [4S-(4alfa, 12aalfa)]-8-chlor-4-(dimethylamino)-9-[[(dimethylamino)acetyl]amino]1,4,4a,5,5 a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 11 -dioxo-2-naftacenkarboxamidu
K dobře míchanému roztoku o teplotě 25 °C, který se skládá z 0,2805 g produktu z příkladu 5, 10 ml DMPU, 3 ml acetonitrilu a 0,3 g uhličitanu sodného se přidá 0,157 g hydrochloridu Ν,Ν-dimethylaminoacetylchloridu. Po 30 minutách se reakční směs přefiltruje a filtrát se přikape k 300 ml diethyletheru. Ke směsi se přikape koncentrovaná kyselina sírová, přičemž se vysráží žlutá pevná látka. Tato žlutá látka se oddělí, dobře promyje etherem a za vakua vysuší. Získá se 0,21 g produktu.
MS(FAB): m/z 549 (M+H).
Příklad 34 [4S-(4alfa, 12aalfa)]-8-Chlor-4-(dimethylamino)-9-[[(dimethylamino)acetyl]amino]-l ,4,a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamid
K dobře míchanému roztoku o teplotě 25 °, který se skládá z 0,20 g produktu z příkladu 5, 3 ml N-methylpyrrolidonu, 1 ml acetonitrilu a 0,2 g hydrogenuhličitanu sodného se přidá 0,071 g hydrochloridu Ν,Ν-dimethylaminoacetylchloridu. Po 30 minutách se reakční směs přefiltruje
-20CZ 289252 B6 a filtrát se přikape k 200 ml diethyletheru. Vzniklá žlutá látka se oddělí, dobře promyje etherem a za vakua vysuší. Získá se 0,15 g produktu.
MS(FAB): m/z 548 (M+H).
Příklad 35 [4S-(4alfa,12aalfa)]-8-Chlor-4,7-(dimethylamino)-9-[[(dimethylamino)acetyl]amino]-l ,4,4a,5,5a,6,l l,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,l l-dioxo-2-naftacenkaroxamid
K dobře míchanému roztoku o teplotě 25 °C, který se skládá z 0,104 g produktu z příkladu 3, 1,5 ml N-methylpyrrolidonu, 0,5 ml acetonitrilu a 0,105 g hydrogenuhličitanu sodného se přidá 0,034 g hydrochloridu Ν,Ν-dimethylaminoacetylchloridu. Po 1 hodině se reakční směs přefiltruje a filtrát se přikape k 100 ml diethyletheru. Vzniklá žlutá látka se oddělí, dobře promyje etherem a za vakua vysuší. Získá se 0,085 g produktu.
MS(FAB): m/z 591 (M+H).
Příklad 36 [4S-(4alfa, 12aalfa)]-9-[[(Butylamino)acetyl]amino]-8-chlor-4,7-bis(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamid
Roztok 0,20 g produktu z příkladu 10 ve 2 ml l,3-dimethyl-2-imidazolidinonu a 0,1 ml n-butylaminu se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti a potom přikape k 50 ml diethyletheru. Získá se 0,20 g žlutého produktu.
MS (FAB) m/z 620 (M+H).
Způsobem podrobně popsaným v příkladu 36 se také mohou získat následující sloučeniny, které jsou uvedeny v příkladech 37 až 45.
Příklad 37 [4S-(4alfa,12aalfa)]-8-Chlor-4,7-bis(dimethylamino)-l,4,4a,5,5a,6,ll-12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-[[[(3-methylcyklobutyl)amino]acetyl]amino]-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamid
Příklad 38 [7S-(7alfa, 10aalfa)]-N-[9-(Aminokarbonyl)-3-chlor-4,7-bis(dimethylamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-oktahydro-l ,8,10a, 11-tetrahydroxy-l 0,12-dioxo-2-naftacenyl-lH-pyrrol-l-acetamid
Příklad 39 [7S-(7alfa,10aalfa)]-N-[9-(Aminokarbonyl)-3-chlor-4,7-bis(dimethylamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-oktahydro-l ,8,10a, 11-tetrahydroxy-l 0,12-dioxo-2-naftacenyl-lH-pyrazol-l-acetamid
Příklad 40 [4S-(4alfa, 12aalfa)]-8-(Chlor-4,7-bis(dimethylamino)-9-[[[( 1,l-dimethylethyl)amino]acetyl]amino]-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamid
Příklad 41 [4S-(4alfa,l2aalfa)]-8-Chlor-[[(cyklopropylamino)acetyl]amino]-4,7-bis(dimethylamino}-l,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamid
Příklad 42 [4S-(4alfa,12aalfa)]-8-Chlor-9-[[[(cyklobutyloxy)amino]acetyl]amino]-4,7-bis(dimethylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamid
Příklad 43
7S-(7alfa, 10aalfa)]-N-[9-(Aminokarbonyl}-3-chlor-4,7-bis(dimethylamino)-5,5a,6,6a,7,10,1 Oa, 12-oktahydro-l ,8,1 Oa, 11-tetrahydroxy-l 0,12-dioxo-2-naftacenyl]-l-pyrrolidinacetamid
Příklad 44
7S-(7alfa,10aalfa)]-N-[9-(Aminokarbonyl)-3-chlor-4,7-bis(dimethylamino)-5,5a,6,6a,7,10,1 Oa, 12-oktahydro-l ,8,1 Oa, 11 -tetrahydroxy-10,12-dioxo-2-naftacenyl]-(3-methy 1- l-pyrrolidinacetamid
Příklad 45 [4S-(4alfa, 12aalfa)]-8-Chlor-4,7-bis(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,1 l-dioxo-9-[[(propylamino)]acetyl]amino]-2-naftacenkarboxamid.
Příklad 46 [4S-(4alfa, 12aalfa)]-8-Chlor-4,7-bis(dimethylamÍno)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-9-[[ l-oxo-2-(propylamino)propyl]amino]-2-naftacenkarboxamid
Sloučenina jmenovaná v nadpisu se připraví způsobem popsaným v příkladu 36 za použití [4S— (4alfa, 12aalfa)]-9-[(alfar-brompropionyl)amino]-8-chlor-4,7-bis(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,1 l,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidu a n-propylaminu.
-22CZ 289252 B6
Příklad 47
7S-(7alfa, 10aalfa)]-N-[9-(Aminokarbonyl)-3-chlor-4,7-bis(dimethylamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-oktahydro-l ,8,1 Oa, 11-tetrahydroxy-l 0,12-dioxo-2-naftacenyl]-alfa-cyklobutyltetrahydro-2H-l ,2-izoxazin-2-acetamid
Titulní sloučenina se připraví způsobem podle příkladu 36 za použití [4S-(4alfa,12aalfa)]-9[(alfa-bromcyklobutylacetyl)amino]-8-chlor-4,7-bis-(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12aoktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l 1,1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidu a tetrahydro-1,2oxazinu.
Příklad 48 [4S-(4alfa, 12aalfa)]-8-Chlor-4,7-bis(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11, 12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-9-[[fenyl[(fenylmethyl)amino]acetyl]amino]-2-naftacenkarboxamid
Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 36 za použití [4S-(4alfa,12aalfa)]9-[(alfa-bromfenylacetyl)amino]-8-ehlor-4,7-bis-(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l 1,1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidu a benzylaminu.
Příklad 49
7S-(7alfa, 10aalfa)]-N-[9-(Aminokarbonyl)-3-chlor-4,7-bis(dimethylamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-oktahydro-l ,8,10a, 11-tetrahydroxy-l 0,12-dioxo-2-naftacenyl]-alfa-cyklopropyl-alfamethyl-l-azetidinacetamid
Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 36 za použití [4S-(4alfa,12aalfa)]9-[(alfa-brom-a-cyklopropylpropionyl)amino]-8-chlor-4,7-bis(dimethylamino)-l,4,4a,5,5a,6,1 l,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l 1,1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidu a azetidinu.
Příklad 50
7S-(7alfa, 10aalfa)]-N-[9-(Aminokarbonyl)-3-chlor-4,7-bis(dimethylamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-oktahydro-l ,8,10a, 11-tetrahydroxy-l 0,12-dioxo-2-naftacenyl]-alfa-(l, 1-dimethylethyl)-(3-methyl-4-morfolin)acetamid
Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 36 za použití [4S-(4alfa,12aalfa)]9-[(alfa-brom-2,2-dimethylbutyryl)amino]-8-chlor-4,7-bis-(dimethylamino)-l,4,4a,5,5a,6,1 l,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,l l-dioxo-2-naftacenkarboxamidu a 3-methyl4-morfolinu.
Příklad 51 [4S-(4alfa,12aalfa)]-8-Chlor-9-[[2,4-difluorfenyl)-[(2-fenylethyl)amino]acetyl]amino]-4,7bis(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2naftacenkarboxamidu a 2-fenethylaminu.
Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 36 za použití [4S-(4alfa,12aalfa)]9-[(alfa-brom-2,4-difluorfenyl)acetyl)amino]-8-chlor—4,7-bis-(dimethylamino)-l,4,4a,5,5a,-23CZ 289252 B6
6,1 l,I2a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidu a 3-methyl-4—morfolinu.
Příklad 52
7S-(7alfa, 10aalfa)]-N-[9-(Aminokarbonyl)-3-chlor-4,7-bis(dimethylamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-oktahydro-l ,8,1 Oa, 11-tetrahydroxy-l 0,12-dioxo-2-naftacenyl]-alfa-(methoxyammo)alfa-methyl-2-furanacetamid
Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 36 za použití [4S-(4alfa,12aalfa)]9-[(alfa-brom-(2-furyl)propionyl))amino]-8-chlor-4,7-bis-(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,l l-dioxo-2-naftacenkarboxamidu a methoxyaminu.
Způsobem popsaným podrobněji v příkladu 36 se také vyrobí sloučeniny podle vynálezu, které jsou uvedeny v příkladech 53 až 54. Jako výchozí látky se přitom použije [4S-(4alfa,12aalfa)]9-[(alfa-brom-(3-methoxykarbonylpropionyl))amino]-8-chlor-4,7-bis-(dimethylamino)-I,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamid.
Příklad 53
Methylester 7S-(7alfa, 10aalfa)]-4-[[9-(aminokarbonyl)-3-chIor-4,7-bis(dimethylamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-oktahydro-l ,8,10a, 11-tetrahydroxy-l 0,12-dioxo-2-naftacenyl]amino-3[(1, l-dimethylethyl)amino]-4-oxobutanové kyseliny
Příklad 54
Methylester 7S-(7alfa,10aalfa)]-4-[[9-(aminokarbonyl}-3-chlor-4,7-bis(dimethylamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-oktahydro-1,8,10a, 11-tetrahydroxy-10,12-dioxo-2-naftacenyl]amino-3(dimethylamino)-4-oxobutanové kyseliny
Příklad 55
Methylester 7S-(7alfa, 10aalfa)]-4-[[[9-(aminokarbonyl)-3-chlor-4,7-bis(dimethylamino}5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-oktahydro-l ,8,10a, 11-tetrahydroxy-l 0,12-dioxo-2-naftacenyl]aminoJcarbonyl]-I-pyrrolidinbutanové kyseliny
Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 36 za použití [4S-(4alfa,12aalfa)]9-[(alfa-brom-(4-methoxykarbonylbutyryl))amino]-8-chlor-4,7-bis-(dimethylamino)-l,4,4a,5,5a,6,l l,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,l l-dioxo-2-naftacenkarboxamidu a pyrrolidinu.
Příklad 56 [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4,7-bis(Dimethylamino)-9-[[(dimethylamino)acetyl]amino]-8-fluor-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamid
Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 36 za použití [4S-(4alfa,12aalfa)]9-[(bromacetyl)amino]-4,7-bis-(dimethylamino)-8-fluor-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktahydro3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,l l-dioxo-2-naftacenkarboxamidu a dimethylaminu.
-24CZ 289252 B6
Příklad 57
Dihydrochlorid [4S-(4alfa, 12aalfa)]-9-[[(butylamino)acetyl]amino]-8-chlor-4-(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidu
Směs 0,20 g produktu z příkladu 22, 0,5 g n-butylaminu a 3 ml DMPU se pod argonovou atmosférou míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Nadbytek n-butylaminu se z vakua odstraní a pevná látka se odfiltruje. Filtrát se zředí malým množstvím methanolu a vzniklý roztok se přikape do směsi 10 ml 2-propanolu a 120 ml diethyletheru. K roztoku se přikape l,0M roztok chlorovodíku v diethyletheru a tak se získá žlutá pevná látka. Tato látka se oddělí a za vakua vysuší. Získá se 0,175 g produktu.
MS(FAB): m/z 576 (M+H).
Postupuje se způsobem popsaným podrobněji v příkladu 57. Získají se sloučeniny podle vynálezu, které jsou uvedeny dále v příkladech 58 až 66.
Příklad 58
Dihydrochlorid [4S-(4alfa, 12aalfa)]-8-chlor-4-(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 11 -dioxo-9-[[(propylamino)acetyl]amino]-2-naftacenkarboxamidu
Příklad 59
Dihydrochlorid [4S-(4alfa, 12aalfa)]-8-chlor-4-(dimethylamino)-l,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-9-[[(pentylamino)acetyl]amino]-2-naftacenkarboxamidu
Příklad 60
Dihydrochlorid [4S-(4alfa, 12aalfa)]-8-chlor-4-(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-9-[[(methylamino)acetyl]amino]-2-naftacenkarboxamidu
Příklad 61
Dihydrochlorid [4S-(4alfa, 12aalfa)]-8-chlor-9-[cyklopropylmethylamino)acetyl]amino]-4(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2naftacenkarboxamidu
Příklad 62
Dihydrochlorid 7S-(7alfa, 10aalfa)]-N-[9-(aminokarbonyl)-3-chlor-7-(dimethylamino)5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-oktahydro-l ,8,10a, 11-tetrahydroxy-l 0,12-dioxo-2-naftacenyl]-lpyrrolidinacetamidu
-25CZ 289252 B6
Příklad 63
Dihydrochlorid 7S-(7alfa, 10aalfa)]-N-[9-(aminokarbonyl)-3-chlor-7-(dimethylamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-oktahydro-l ,8,10a, 11-tetrahydroxy-l 0,12-dioxo-2-naftacenyl]-l-piperidinacetamidu
Příklad 64
Dihydrochlorid 7S-(7alfa, 10aalfa)]-N-[9-(aminokarbonyl)-3-chlor-7-(dimethylamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-oktahydro-l ,8,10a, 11-tetrahydroxy-l 0,12-dioxo-2-naftacenyl]-5-azabicyklo[2.1.1 ]hexan-5-acetamidu
Příklad 65
Dihydrochlorid [4S-(4alfa, 12aalfa)]-8-chlor-9-[[(cyklobutylamino)acetyl]amino]-4-dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidu
Příklad 66
Dihydrochlorid 7S-(7alfa, 10aalfa)]-N-[9-(aminokarbonyl)-3-chlor-7-(dimethylamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-oktahydro-l ,8,10a, 11-tetrahydroxy-l 0,12-dioxo-2-naftacenyl]-alfa-ethylI H-imidazol-l-acetamidu
Způsobem popsaným podrobněji v příkladu 36 se také vyrobí sloučeniny podle vynálezu, které jsou uvedeny v příkladech 67 až 68. Jako výchozí látky se přitom použije [4S-(4alfa,12aalfa)]9-[(brompropionyl)amino]-8-chlor-4-(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidu.
Příklad 67 (4S-(4alfa,12aalfa)]-8-Chlor-9-[[2-(diethylamino)-l-oxopropyl]amino]-4-dimethylamino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidu
Příklad 68
Methylester 7S-(7alfa, 10aalfa)]-l-[2-[[9-(aminokarbonyl)-3-chIor-7-(dimethyIamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-oktahydro-l ,8,10a, 11-tetrahydroxy-l 0,12-dioxo-2-naftacenyl]amino]-lmethyl-2-oxo]prolinu
Příklad 69
7S-(7alfa, 10aalfa)]-N-[9-(Aminokarbonyl)-3-chlor-7-(dimethylamíno)-5,5a,6,6a,7,10,10a, 12oktahydro-1,8,10a, 11-tetrahydroxy-l 0,12-dioxo-2-naftacenyl]-alfa-(4-hydroxyfenyl)-6methyl-2,6-diazabicyklo[2.1.1 ]heptan-2-acetamid
Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 36 za použití [4S-(4alfa,12aalfa)]9-[[(4-hydroxyfenyl)-alfa-bromacetyl]amino]-8-chlor-4-(dÍmethylamino)-l,4,4a,5,5a,6,ll,-26CZ 289252 B6
12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,l l-dioxo-2-naftacenkarboxamidu a 6-methyl-2,6diazabicyklo[2.1.1 ]heptanu.
Příklad 70 [4S-(4alfa,12aalfa)]-8-Chlor-4-(dimethylamino)-9-[[(dimethylamino)(2-fluorfenylacetyl]amino]-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamid
Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 36 za použití [4S-(4alfa,12aalfa)]9-[[(2-fluorfenyl)-alfa-bromacetyl]amino]-8-chlor-4-(dimethylammo)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12aoktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,l l-dioxo-2-naftacenkarboxamidu a dimethylaminu.
Příklad 71 [4S-(4alfa, 12aalfa)]-8-Chlor-4-(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11, 12a-oktahydro-3,10,12,12atetrahydroxy-9-[[l-(4-methoxy-l-piperazinyl)-4-pentenoyl]amino]-l,l l-dioxo-2-naftacen20 karboxamid
Titulní sloučeniny se připraví způsobem popsaným v příkladu 36 za použití [4S-(4alfa,12aalfa)]9-[[(2-brom-4-pentenoyl)amino]-8-chlor-4-(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,l l-dioxo-2-naftacenkarboxamidu a 4-methoxypiperazinu.
Příklad 72 [4S-(4alfa,12aalfa)]-8-Chlor-4-(dimethylamino)-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktahydro-3,10,12,12a30 tetrahydroxy-l,ll-dioxo-9-[[l-oxo-4-fenyl-2-[(fenylmethoxy)amino]butyl]amino]-2-naftacenkarboxamid
Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 36 za použití [4S-(4alfa,12aalfa)]9-[(alfa-bromfenylbutyryl)amino]-8-chlor-4-(dimethylamino)-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktahydro35 -3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,l l-dioxo-2-naftacenkarboxamidu a benzyloxyaminu.
Příklad 73
7S-(7alfa, 10aalfa)]-N-[9-(Aminokarbonyl)-3-chlor-7-(dimethylamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a, 12oktahydro-1,8,10a, 11-tetrahydroxy-l 0,12-dioxo-2-naftacenyl]-alfa-4-pyridyl-5-azabicyklo[2.1.1 ]hexan-5-acetamid
Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 36 za použití [4S-(4alfa,12aalfa)]45 9-[[(4-pyridyl)-alfa-bromacetyl]amino]-8-chlor-4-(dimethylamino)-l,4,4a,5,5a,6,11,12aoktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,l l-dioxo-2-naftacenkarboxamidu a 5-azabicyklo[2.1.1]hexanu.
Způsobem popsaným podrobněji v příkladu 36 se také vyrobí sloučeniny podle vynálezu, které jsou uvedeny v příkladech 74 až 75. Jako výchozí látky se přitom použije [4S-(4alfa,12aalfa)]9-[(bromacetyl)amino]~8-chlor-4-(dimethylamino)-8-fluor-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidu.
-27CZ 289252 B6
Příklad 74 [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4-(Dimethylaniino)-9-[[(dimethylamino)acetyl]amino]-8-fluor-l,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamid
Příklad 75 [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4-(Dimethylamino)-8-fluor-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12atetrahydroxy-1,1 l-dioxo-9-[[(propylamino)acetyl]amino]-2-naftacenkarboxamid
Příklad 76 [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4-(Dimethylamino)-9-[[(dimethylamino)acetyl]amino]-l ,4,4a,5,5a,6,11 ,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetřahydroxy-l, 1 l-dioxo-8-[[(trifluormethyl)sulfonyl]oxy]-2naftacenkarboxamid
Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 36 za použití [4S-(4alfa,12aalfa)]9-[(bromacetyl)amino]-4-(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,1 l-dioxo-8-[[(trifluormethyl)suífonyl]oxy-2-naftacenkarboxamidu a dimethylaminu.
Hmotnostní spektrální data
Příklad č._______________________________________MS (FAB): m/z___________
592 (M +H)
535 (M +H)
575 (M +H)
589 (M +H)
-28CZ 289252 B6

Claims (11)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. 7-(Substituované)-8-(substituované)-9-[(substituovaný glycyl)amido]-6-demethyl-6-deo- xytetracykliny obecného vzorce I
    N<CH3)g X „OH kde
    X představuje atom halogenu;
    R představuje atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce -NR*R2, v níž R1 a R2 představuje vždy alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku;
    R3 a R4 představuje vždy atom vodíku; a
    W představuje monoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, mono[(cykloalkyl)alkyl]aminoskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části; dialkylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, nebo atom halogenu;
    a jejich farmakologicky vhodné soli s organickými nebo anorganickými kyselinami.
  2. 2. 7-(Substituované)-8-(substituované)-9-[(substituovanýglycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracykliny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde
    X představuje atom chloru;
    R představuje atom vodíku nebo dimethylaminoskupinu;
    R3 a R4 představuje vždy atom vodíku; a
    W představuje methylaminoskupinu, butylaminoskupinu, pentylaminoskupinu, cyklopropylmethylaminoskupinu, dimethylaminoskupinu nebo atom chloru;
    a jejich farmakologicky vhodné soli s organickými nebo anorganickými kyselinami.
  3. 3. 7-(Substituované)-8-(substituované)-9-[(substituovaný glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracykliny obecného vzorce I podle nároku 1 v podobě solí s kyselinou chlorovodíkovou nebo kyselinou sírovou.
  4. 4. 7-(Substituované)-8-(substituované)-9-[(substituovanýglycyl)amido]-6-demethyl-6deoxytetracykliny podle nároku 1, zvolené ze souboru sestávajícího z hydrochloridu [4S-(4alfa,12aalfa)]-9-[(chloracetyl)amino]-8-chlor-4-(dimethylamino-l,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidu, disulfátu [4S-(4alfa, 12aalfa)]-8-chlor-4-(dimethylamino)-9-[[(dimethylamino)acetyl]amino]1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidu, [4S-(4alfa,12aalfa)]-8-chlor-4-(dimethylamino)-9-[[(dimethylamino)acetyl]amino]-l,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidu, [4S-(4alfa,12aalfa)]-8-chlor-4,7-(dimethylamino)-9-[[(dimethylamino)acetyl] amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidu, [4S-(4alfa,12aalfa)]-9-[butylamino)acetyl]amino]-8-chlor-4,7-bis(dimethylamino)-l,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidu, dihydrochloridu [4S-(4alfa, 12aalfa)]-9-[[(butylamino)acetyl]amino]-8-chlor-4-(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a, 6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 11 -dioxo-2-naftacenkarboxamidu, dihydrochloridu [4S-(4alfa, 12aalfa)]-8-chlor-4-(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11, 12ar-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-9-[[(pentylamino)acetyl]amino]-2-naftacenkarboxamidu, dihydrochloridu [4S-(4alfa, 12aalfa)]-8-chlor-4-(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-9-[[(methylamino)acetyl]amino]-2-naftacenkarboxamidu, dihydrochloridu [4S-(4alfa, 12aalfa)]-8-chlor-9-[cyklopropylmethy lamino)acetyl]amino]-4(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2naftacenkarboxamidu a dihydrochloridu 7S-(7alfa,10aalfa)]-N-[9-(aminokarbonyl)-3-chlor-7-{dimethylamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-oktahydro-l ,8,10a, 11-tetrahydroxy-l 0,12-dioxo-2-naftacenyl]-l-piperidinacetamidu.
  5. 5. Způsob výroby 7-(substituovaných)-8-(substituovaných)-9-[(substituovaný glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyklinů obecného vzorce I, kde W představuje monoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, mono[(cykloalkyl)alkyl]aminoskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části; nebo dialkylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku a X, R, R3 a R4 mají význam uvedený v nároku 1, nebo jejich solí s organickými nebo anorganickými kyselinami, podle nároku 1, vyznačující se tím, že se na sloučeninu obecného vzorce I, kde W představuje halogen a X, R, R3 a R4 mají význam uvedený v nároku 1, nebo její sůl s organickou nebo anorganickou kyselinou působí nukleofilní sloučeninou obecného vzorce W'H, kde W' představuje monoalkylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, mono[(cykloalkyl)alkyl]aminoskupinu se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části a 1 až 3 atomy uhlíku v alkylové části; nebo dialkylaminoskupinu se 2 až 6 atomy uhlíku, v polárním protickém nebo polárním aprotickém rozpouštědle a v inertní atmosféře.
  6. 6. Způsob výroby 7-(substituovaných)-8-(substituovaných)-9-[(substituovaný glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyklinů obecného vzorce I, kde W představuje halogen a X, R, R3 aR4 mají význam uvedený v nároku 1, nebo jejich solí s organickými nebo anorganickými kyselinami, podle nároku 1, vyznaču jici se tím, že se 9-amino-7-(substituovaný)-8(substituovaný)-6-demethyl-6-deoxytetracyklin obecného vzorce X
    -30CZ 289252 B6 (X) , kde X, R mají význam uvedený v nároku 1, nebo jeho sůl s organickou nebo anorganickou kyselinou nechá reagovat s přímým nebo rozvětveným halogenacylhalogenidem obecného vzorce kde Y a Q představuje vždy atom halogenu a R3 a R4 mají význam uvedený v nároku 1, v inertním rozpouštědle, v polárním protickém rozpouštědle a za přítomnosti báze.
  7. 7. Způsob výroby 7-(substituovaných)-
  8. 8-(substituovaných)-9-[(substituovaný glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyklinů obecného vzorce I nebo jejich solí s organickými nebo anorganickými kyselinami, podle nároku 1, vyznačující se tím, že se 9-amino-7(substituovaný}-8-(substituovaný)-6-demethyl-6-deoxytetracyklin obecného vzorce X kde X a R mají význam, uvedený v nároku 1, nebo jeho sůl s organickou nebo anorganickou kyselinou nechá reagovat s přímým nebo rozvětveným chloridem kyseliny obecného vzorce kde R3, R4 a W mají význam uvedený v nároku 1 a X představuje atom halogenu, ve vhodném činidle vázajícím kyseliny a ve vhodném rozpouštědle.
    5 8. 7-(Substituované)-8-(substituované)-9-[(substituovaný glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracykliny obecného vzorce I podle nároku 1, pro použití na prevenci, léčbu nebo potlačování bakteriálních infekcí teplokrevných živočichů.
  9. 9. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje farmakologicky účinné ío množství 7-(substituovaného)-8-(substituovaného)-9-[(substituovaný glycyI)amido]-6-demeth- yl-6-deoxytetracyklinu obecného vzorce I nebo jeho soli s organickou nebo anorganickou kyselinou obecného vzorce I podle nároku 1 ve spojení s farmaceuticky vhodným nosičem.
  10. 10. Veterinární přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje farmakologicky účinné 15 množství 7-(substituovaného)-8-(substituovaného)-9-[(substituovaný glycyl)amido]-6-demeth- yl-6-deoxytetracyklinu obecného vzorce I podle nároku 1 ve spojení s farmaceuticky vhodným nosičem.
  11. 11. 7-(Substituované)-8-(substituované)-9-[(substituovaný glycyl)amido]-6-demethyl-6-deo20 xytetracykliny obecného vzorce I podle nároku 1, pro použití na prevenci, léčbu nebo potlačování bakteriálních infekcí teplokrevných živočichů, které jsou způsobeny bakteriemi, vykazujícími determinanty TetM a TetK rezistence.
    25 ______________________
CZ19931616A 1992-08-13 1993-08-06 7-(Substituované)-8-(substituované)-9-[(substituovaný glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracykliny, způsoby jejich výroby a farmaceutické a veterinární přípravky na jejich bázi CZ289252B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/928,578 US5420272A (en) 1992-08-13 1992-08-13 7-(substituted)-8-(substituted)-9-](substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ161693A3 CZ161693A3 (en) 1994-03-16
CZ289252B6 true CZ289252B6 (cs) 2001-12-12

Family

ID=25456464

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19931616A CZ289252B6 (cs) 1992-08-13 1993-08-06 7-(Substituované)-8-(substituované)-9-[(substituovaný glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracykliny, způsoby jejich výroby a farmaceutické a veterinární přípravky na jejich bázi

Country Status (25)

Country Link
US (4) US5420272A (cs)
EP (1) EP0582789B1 (cs)
JP (1) JP3529106B2 (cs)
KR (2) KR100307439B1 (cs)
CN (1) CN1033087C (cs)
AT (1) ATE206391T1 (cs)
AU (1) AU673366B2 (cs)
CA (1) CA2103838C (cs)
CZ (1) CZ289252B6 (cs)
DE (1) DE69330852T2 (cs)
DK (1) DK0582789T3 (cs)
ES (1) ES2162617T3 (cs)
FI (1) FI933564L (cs)
HU (1) HU213213B (cs)
IL (3) IL106676A (cs)
MX (1) MX9304646A (cs)
NO (1) NO302168B1 (cs)
NZ (1) NZ248356A (cs)
PH (1) PH30931A (cs)
PL (3) PL173899B1 (cs)
PT (1) PT582789E (cs)
RU (1) RU2125985C1 (cs)
SG (1) SG54203A1 (cs)
SK (1) SK281866B6 (cs)
ZA (1) ZA935893B (cs)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ194063A (en) * 1979-06-20 1984-09-28 W J Nugent Lock with key having variable disc-selective coding
USRE40183E1 (en) 1991-10-04 2008-03-25 Wyeth Holdings Corporation 7-Substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5494903A (en) * 1991-10-04 1996-02-27 American Cyanamid Company 7-substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5442059A (en) * 1992-08-13 1995-08-15 American Cyanamid Company 9-[(substituted glycyl)amido)]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5420272A (en) * 1992-08-13 1995-05-30 American Cyanamid Company 7-(substituted)-8-(substituted)-9-](substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
SG47520A1 (en) * 1992-08-13 1998-04-17 American Cyanamid Co New method for the production of 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracycline
AU693013B2 (en) * 1995-05-03 1998-06-18 Pfizer Inc. Novel tetracycline derivatives
US6152876A (en) 1997-04-18 2000-11-28 Rio Grande Medical Technologies, Inc. Method for non-invasive blood analyte measurement with improved optical interface
US6506740B1 (en) * 1998-11-18 2003-01-14 Robert A. Ashley 4-dedimethylaminotetracycline derivatives
PT1240133E (pt) * 1999-09-14 2006-07-31 Tufts College Processos para preparar tetraciclinas substituidas com quimicas baseadas em metais de transicao
US8106225B2 (en) * 1999-09-14 2012-01-31 Trustees Of Tufts College Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries
US6946118B1 (en) * 1999-09-14 2005-09-20 Orapharma, Inc. Formulations for treating or preventing mucositis
WO2001098236A2 (en) * 2000-06-16 2001-12-27 Trustees Of Tufts College 7-phenyl-substituted tetracycline compounds
US20020132798A1 (en) * 2000-06-16 2002-09-19 Nelson Mark L. 7-phenyl-substituted tetracycline compounds
US7094806B2 (en) * 2000-07-07 2006-08-22 Trustees Of Tufts College 7, 8 and 9-substituted tetracycline compounds
JP5044084B2 (ja) * 2000-07-07 2012-10-10 トラスティーズ・オブ・タフツ・カレッジ ７−置換テトラサイクリン化合物
CZ303702B6 (cs) 2000-07-07 2013-03-20 Trustees Of Tufts College Minocyklinové slouceniny
EP1241160A1 (en) * 2001-03-13 2002-09-18 Glaxo Group Limited Tetracycline derivatives and their use as antibiotic agents
US7553828B2 (en) 2001-03-13 2009-06-30 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 9-aminomethyl substituted minocycline compounds
WO2002072506A2 (en) * 2001-03-13 2002-09-19 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 7-pyrollyl tetracycline compounds and methods of use thereof
DE60135387D1 (de) * 2001-03-13 2008-09-25 Paratek Pharm Innc 7,9 substituierte tetracyclinverbindungen
US20060194773A1 (en) * 2001-07-13 2006-08-31 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Tetracyline compounds having target therapeutic activities
EP1408987B1 (en) 2001-07-13 2013-04-10 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Tetracycline compounds having target therapeutic activities
MY133403A (en) * 2001-10-05 2007-11-30 Tetragenex Pharmaceuticals Inc Tetracycline derivatives and methods of use thereof
EP2311799A1 (en) * 2002-01-08 2011-04-20 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 4-dedimethylamino tetracycline compounds
KR101014918B1 (ko) * 2002-03-08 2011-02-15 파라테크 파마슈티컬스, 인크. 아미노-메틸 치환된 테트라시클린 화합물
CN1653037A (zh) 2002-03-21 2005-08-10 帕拉特克药品公司 取代的四环素化合物
AU2003256284A1 (en) * 2002-06-20 2004-01-06 Orapharma, Inc. Rapidly disintegrating formulations for treating or preventing mucositis
JP4416652B2 (ja) 2002-07-12 2010-02-17 パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ３、１０、および１２ａ置換されたテトラサイクリン化合物
US20060287283A1 (en) * 2003-07-09 2006-12-21 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 9-aminomethyl tetracycline compounds
EP2295404A3 (en) * 2003-07-09 2011-05-11 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds
EP2332904A3 (en) 2004-01-15 2012-04-11 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Derivatives of tetracycline compounds
SI1753713T1 (sl) 2004-05-21 2017-01-31 President And Fellows Of Harvard College Sinteza tetraciklinov in njihovih analogov
US8466132B2 (en) 2004-10-25 2013-06-18 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds
WO2006047671A2 (en) 2004-10-25 2006-05-04 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 4-aminotetracyclines and methods of use thereof
PA8652001A1 (es) 2004-11-05 2006-10-13 Wyeth Corp Metabolitos glucuronidos de tigeciclina y epimeros de los mismos
US8088755B2 (en) * 2005-02-04 2012-01-03 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 11a, 12-derivatives of tetracycline compounds
CN101119964A (zh) * 2005-02-15 2008-02-06 惠氏公司 9-经取代四环素
US20060183758A1 (en) * 2005-02-17 2006-08-17 Cb Research And Development, Inc. Method for synthesis of AZA-annelated pyrroles, thiophenes, and furans
AR057649A1 (es) 2005-05-27 2007-12-12 Wyeth Corp Formas solidas cristalinas de tigeciclina y metodos para preparar las mismas
AR057033A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-14 Wyeth Corp Tigeciclina y metodos para preparar 9-nitrominociclina
AR057032A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-14 Wyeth Corp Tigeciclina y metodos de preparacion
AR057324A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-28 Wyeth Corp Tigeciclina y metodos para preparar 9-aminominociclina
AR057034A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-14 Wyeth Corp Metodos para purificar tigeciclina
EP1910273A2 (en) * 2005-07-21 2008-04-16 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 10-substituted tetracyclines and methods of use thereof
JP2009521456A (ja) * 2005-12-22 2009-06-04 ワイス チゲサイクリンでの胃腸管感染症の治療法
RU2008120672A (ru) * 2005-12-22 2010-01-27 Вайет (Us) Композиции для перорального введения, содержащие тайгециклин
CA2652346A1 (en) 2006-05-15 2007-11-22 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Methods of regulating expression of genes or of gene products using substituted tetracycline compounds
US20080039433A1 (en) * 2006-06-15 2008-02-14 Smith Alexander D Stabilized Tetracycline Compositions
SG10201806714PA (en) * 2008-08-08 2018-09-27 Tetraphase Pharmaceuticals Inc C7-fluoro substituted tetracycline compounds
WO2010126607A2 (en) 2009-04-30 2010-11-04 President And Fellows Of Harvard College Synthesis of tetracyclines and intermediates thereto
EP2427425B1 (en) * 2009-05-08 2017-03-08 Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. Tetracycline compounds
PL2470500T3 (pl) 2009-08-28 2018-03-30 Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. Związki tetracyklinowe
NZ705849A (en) 2012-08-31 2018-06-29 Tetraphase Pharmaceuticals Inc Tetracycline compounds
SI3529236T1 (sl) 2016-10-19 2024-08-30 Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. Kristalinične oblike eravaciklina

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE26271E (en) * 1967-09-26 Reductive alkylation process
US2482055A (en) * 1948-02-11 1949-09-13 American Cyanamid Co Aureomycin and preparation of same
US2997471A (en) * 1958-08-18 1961-08-22 Bristol Myers Co Tetracycline derivatives
US3007965A (en) * 1959-02-13 1961-11-07 American Cyanamid Co New tetracyclines produced by streptomyces aureofaciens
US3043875A (en) * 1959-10-22 1962-07-10 Pfizer & Co C Halogenated tetracycline derivatives and processes for their preparation
FR1430859A (cs) * 1960-05-23 1966-05-25
US3338963A (en) * 1960-10-28 1967-08-29 American Cyanamid Co Tetracycline compounds
US3862225A (en) * 1961-08-18 1975-01-21 Pfizer D-ring substituted tetracyclines
US3509184A (en) * 1961-08-18 1970-04-28 Pfizer & Co C Anthracyclidine-acetic acid derivatives
US3502696A (en) * 1961-08-18 1970-03-24 Pfizer & Co C Antibacterial agents
US3772363A (en) * 1961-08-18 1973-11-13 Pfizer 3,4,10-trioxo octahydroanthracene-2-aminoacetic acids and derivatives thereof
US3697552A (en) * 1961-08-18 1972-10-10 Pfizer Anthracyclidine-acetic acid derivatives
US3829453A (en) * 1961-08-18 1974-08-13 Pfizer Octahydroanthracene-2-aminoacetic acids and esters and mixed anhydrides thereof
US3360557A (en) * 1963-05-10 1967-12-26 American Cyanamid Co 9-hydroxytetracyclines and a process of preparing same
USRE26253E (en) * 1963-05-17 1967-08-15 And z-alkylamino-g-deoxytetracycline
US3341585A (en) * 1966-05-06 1967-09-12 American Cyanamid Co Substituted 7-and/or 9-amino-6-deoxytetracyclines
US3515731A (en) * 1966-06-17 1970-06-02 Pfizer & Co C Antibacterial agents
US3849493A (en) * 1966-08-01 1974-11-19 Pfizer D-ring substituted 6-deoxytetracyclines
US3345410A (en) * 1966-12-01 1967-10-03 American Cyanamid Co Substituted 7- and/or 9-amino tetracyclines
US3360561A (en) * 1967-06-19 1967-12-26 American Cyanamid Co Nitration of tetracyclines
US3518306A (en) * 1968-02-19 1970-06-30 American Cyanamid Co 7- and/or 9-(n-nitrosoalkylamino)-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US4806529A (en) * 1982-11-18 1989-02-21 Trustees Of Tufts College, Tufts University Tetracycline activity enhancement
HU200917B (en) * 1987-07-20 1990-09-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing pharmaceutical compositions comprising quinoline or naphthyridinecarboxylic acid and tetracycline derivatives as active ingredient
US5281628A (en) * 1991-10-04 1994-01-25 American Cyanamid Company 9-amino-7-(substituted)-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
PT536515E (pt) * 1991-10-04 2002-05-31 American Cyanamid Co Novas 7-substituido-9-(amino substitido)-6-desmetil-6-desoxitetraciclinas
US5284963A (en) * 1992-08-13 1994-02-08 American Cyanamid Company Method of producing 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)-amidol]-6-demethyl-6-deoxytetra-cyclines
US5420272A (en) * 1992-08-13 1995-05-30 American Cyanamid Company 7-(substituted)-8-(substituted)-9-](substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5328902A (en) * 1992-08-13 1994-07-12 American Cyanamid Co. 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5442059A (en) * 1992-08-13 1995-08-15 American Cyanamid Company 9-[(substituted glycyl)amido)]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
SG47520A1 (en) * 1992-08-13 1998-04-17 American Cyanamid Co New method for the production of 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracycline
US5371076A (en) * 1993-04-02 1994-12-06 American Cyanamid Company 9-[(substituted glycyl)amido]-6-(substituted)-5-hydroxy-6-deoxytetracyclines

Also Published As

Publication number Publication date
PH30931A (en) 1997-12-23
NO932871L (no) 1994-02-14
CZ161693A3 (en) 1994-03-16
CA2103838C (en) 2006-03-14
JP3529106B2 (ja) 2004-05-24
ZA935893B (en) 1994-03-09
DE69330852T2 (de) 2002-06-20
PL300062A1 (en) 1994-02-21
EP0582789B1 (en) 2001-10-04
KR100309542B1 (ko) 2001-09-26
US5457096A (en) 1995-10-10
PT582789E (pt) 2002-03-28
PL173899B1 (pl) 1998-05-29
KR940003906A (ko) 1994-03-14
CN1087626A (zh) 1994-06-08
FI933564A0 (fi) 1993-08-12
NO302168B1 (no) 1998-02-02
KR100307439B1 (ko) 2002-08-24
PL174113B1 (pl) 1998-06-30
IL106676A (en) 1998-06-15
NZ248356A (en) 1995-12-21
HU213213B (en) 1997-03-28
HU9302329D0 (en) 1993-10-28
FI933564A7 (fi) 1994-02-14
DE69330852D1 (de) 2001-11-08
SG54203A1 (en) 1998-11-16
NO932871D0 (no) 1993-08-12
PL174103B1 (pl) 1998-06-30
MX9304646A (es) 1994-02-28
IL119699A (en) 1999-01-26
JPH07309823A (ja) 1995-11-28
CA2103838A1 (en) 1994-02-14
EP0582789A1 (en) 1994-02-16
US5495032A (en) 1996-02-27
CN1033087C (zh) 1996-10-23
IL106676A0 (en) 1993-12-08
SK86293A3 (en) 1994-05-11
SK281866B6 (sk) 2001-08-06
ES2162617T3 (es) 2002-01-01
ATE206391T1 (de) 2001-10-15
HUT67691A (en) 1995-04-28
RU2125985C1 (ru) 1999-02-10
AU673366B2 (en) 1996-11-07
IL119699A0 (en) 1997-02-18
FI933564L (fi) 1994-02-14
US5420272A (en) 1995-05-30
DK0582789T3 (da) 2002-01-21
AU4461393A (en) 1994-02-17
US5386041A (en) 1995-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ289252B6 (cs) 7-(Substituované)-8-(substituované)-9-[(substituovaný glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracykliny, způsoby jejich výroby a farmaceutické a veterinární přípravky na jejich bázi
EP0582810B1 (en) Novel 7-(substituted)-8-(substituted)-9-(substituted amino)-6-demethyl-6-deoxyetracyclines as antibiotic agents
CZ288152B6 (en) 7-(Substituted)-9-[(substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyklines, process of their preparation as well as pharmaceutical and veterinary preparations based thereon
CZ288174B6 (en) 9-[(Substituted glycyl)amido)]-6-demethyl-6-deoxytetracykline compounds, processes and intermediates for their preparation and pharmaceutical preparations based thereon
FI111716B (fi) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 9-amino-7-(substituoitu)-6-demetyyli-6-deoksitetrasykliinien valmistamiseksi
US7365087B2 (en) Oxazole derivatives of tetracyclines
HK1000319B (en) 9-amino-7-substituted-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
CZ284159B6 (cs) 7-Substituovaný-9-substituovaný amino-6-demethyl-6-deoxytetracykliny, způsoby a meziprodukty pro jejich výrobu s farmaceutické prostředky na jejich bázi

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20040806