PL173899B1 - Nowe 9-[(chlorowcoacylo)amido]-7-(podstawione)-8-(podstawione)-6-demetylo-6-deoksytetracykliny oraz sposób wytwarzania nowych 9-[(chlorowcoacylo) amido]-7-(podstawionych)-8-(podstawionych)-6-demetylo-6-deoksytetracyklin - Google Patents

Nowe 9-[(chlorowcoacylo)amido]-7-(podstawione)-8-(podstawione)-6-demetylo-6-deoksytetracykliny oraz sposób wytwarzania nowych 9-[(chlorowcoacylo) amido]-7-(podstawionych)-8-(podstawionych)-6-demetylo-6-deoksytetracyklin

Info

Publication number
PL173899B1
PL173899B1 PL93316737A PL31673793A PL173899B1 PL 173899 B1 PL173899 B1 PL 173899B1 PL 93316737 A PL93316737 A PL 93316737A PL 31673793 A PL31673793 A PL 31673793A PL 173899 B1 PL173899 B1 PL 173899B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
methylpropyl
amino
dioxo
group
octahydro
Prior art date
Application number
PL93316737A
Other languages
English (en)
Inventor
Phaik-Eng Sum
Ving J. Lee
Joseph J. Hlavka
Raymond T. Testa
Original Assignee
American Cyanamid Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Cyanamid Co filed Critical American Cyanamid Co
Publication of PL173899B1 publication Critical patent/PL173899B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/327—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/26—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton of a ring being part of a condensed ring system formed by at least four rings, e.g. tetracycline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/02—1,2-Oxazines; Hydrogenated 1,2-oxazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/40—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings
    • C07C2603/42—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/44—Naphthacenes; Hydrogenated naphthacenes
    • C07C2603/46—1,4,4a,5,5a,6,11,12a- Octahydronaphthacenes, e.g. tetracyclines

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Seasonings (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Investigating Or Analysing Materials By The Use Of Chemical Reactions (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe 9-[(chlorowcoacylo)amido]-7-(podstawione)-8(podstawione)-6-demetylo-6-deo)ksytetracykliny użyteczne do wytwarzania nowych [4S(4a,12aa)j-4-(dmietyloammo)-7-(podstawionych)-8-(podstawionych)-9-[[(podstawionych amino)poxlstawionych]ammo]-l,4,4a,5,-5a,6,l.l,12a-oktahydro-3,'.10,12,-12a-r.etrahydroksyl,ll-iliokoo-2-nattacenokarboksamidów, nazywanych dalej 7-(podstawionymi)-8-(podstawionymi)-9-[(podstawionymi glicylo)amido]-6-demetylo-6-deoksytetracyklmami, które wykazują aktywność antybiotyczną w stosunku do szerokiego spektrum organizmów, włączając organizmy odporne na tetracykliny, i są użyteczne jako środki antybiotykowe oraz sposób wytwarzania tych związków, a także ich soli organicznych i nieorganicznych i kompleksów metali oraz sposób wytwarzania tych nowych związków.
173 899
Związki według wynalazku określa wzór 1, w którym Y oznacza grupę o wzorze (CH2)nX', w której n=0-5, a X' oznacza chlorowiec wybrany z bromu, chloru, fluoru i jodu; X oznacza chlorowiec lub grupę trifluorometanosiilfonową, chlorowiec jest wybrany z bromu, chloru, fluoru i jodu. R jest wybrany z wodoru i chlorowca, który jest wybrany z bromu, chloru, fluoru i jodu;
lub R = -NR*r2 a gdy R =-NR]R i R1 = wodór, R2 = grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1-metyloetylowa, n-butylowa, l-metylopropylowa, 2-metylopropylowa, lub
1,1-dimetyloetylowa;
a gdy Rr = grupa metylowa lub etylowa, R2 = grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1-metyloetylowa, n-butylowa, l-metylopropylowa lub 2-metylopropylowa;
a gdy R1 = grupa n-propylowa, R2 = grupa n-propylowa, 1-metyloetylowa, nbutylowa, l-metylopropylowa lub 2-metylopropylowa, a gdy R1 = grupa 1-metyloetylowa, R2 = grupa n-butylowa, l-metylopropylowa lub 2-metylopropylowa;
a gdy R1 = grupa n-butylowa, R2 = grupa n-butylowa, l-metylopropylowa lub 2-metylopropylowa;
a gdy R1 = grupa l-metylopropylowa, r2 = grupa 2-metylopropylowa;
R~oznacza podstawnik wybrany z wodoru; grupy (Ci-C8)alkilowej o prostym łub rozgałęzionym łańcuchu wybranej z grupy metylowej, etylowej, propylowej, izopropylowej, butylowej, izobutylowej, pentylowej, heksylowej, heptylowej i oktylowej;
z grupy a-merkapto(Ci-C4)alkilowej wybranej z grupy merkaptometylowej, a-merkaptoetylowej, a-merkapto-l-metyloetylowej, a-merkaptopropylowej i a-merkaptobutylowej;
z grupy a-hydroksy(Ci-C4)alkilowej wybranej z grupy hydroksymetylowej, a-hydroksyetylowej, a-hydroksy^l-metyloetylowej, a-hydroksypropylowej i a-hydroksybutylowej; z grupy karboksylo(Cl-Cs)alkliowej;
grupy (C6-Cio)arylowej wybranej z grupy fenylowej, a-naftylowej i /3-naftylowej; podstawionej grupy (C6-Cio)arylowej (podstawnik wybrany z grupy hydroksylowej, chlorowca, grupy (Ci-C4)alkoksylowej, trichlorowco/Ci-Cg^dkilowej, nitrowej, aminowej, cyjanowej, (Ci-Ć4)alkoksykarbonylowej, (Ci-C3)alkiloaminowej i karboksylowej); z grupy (C7-C9)aryloalkilowej wybranej z grupy benzylowej, 1-fenyloetylowej, 2-fenyloetylowej i fenylopropylowej;
podstawionej grupy (C7-C9)aryloalkilowej (podstawnik wybrany z grupy chlorowcowej, (Ci-C4)alkilowej, nitrowej, hydroksylowej, aminowej, mono lub dipodstawionej (Ci-Ć4)alkiloaminowej, (Ci-C4)alkoksylowej, (Ci^^lkilosulfonylowej, cyjanowej i karboksylowej);
R4 oznacza podstawnik wybrany z wodoru i grupy (Ci-Ce)alkilowej wybranej z grupy metylowej, etylowej, propylowej, izopropylowej, butylowej, izobutylowej, pentylowej i heksylowej;
gdy R3 nie jest takie jak R4 stereochemia węgla asymetrycznego (to jest węgla z podstawnikiem W) może dawać racemat (DL) lub indywidualne enancjomery (L lub D);
i farmakologicznie akceptowalne sole organiczne i nieorganiczne lub kompleksy metali.
Korzystnymi związkami są związki o powyższym wzorze 1, w którym: Y oznacza grupę (CH2)nX', w której n=0-5, a X' oznacza chlorowiec wybrany z bromu, chloru, fluoru lub jodu;
X oznacza chlorowiec lub grupę trifluorometanosulfonyloksylową, chlorowiec wybrany jest z bromu, chloru, fluoru i jodu;
R jest wybrany z wodoru lub chlorowca, który jest bromem, chlorem lub jodem; lub R = -MRr2 i gdy R = -NR*R2 i R1 = wodór, R2 = grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1-metyloetylowa, n-butylowa, l-metylopropylowa i 2-metylopropylowa; a gdy R1 = grupa metylowa lub etylowa, Re = grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1-metyloetylowa, n-butylowa, l-metylopropylowa lub 2-metylopropylowa;
173 899 o
R jest wybrany z wodoru; grupy (Ci-Cg)alkilowej o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu wybranej z grupy metylowej, etylowej, propylowej, izopropylowej, butylowej, izobutylowej, pentylowej, heksylowej, heptylowej i oktylowej;
grupy a-hydroksy(Ci-C4)alkilowej wybranej z grupy hydroksymetylowej, «-hydroksyetylowej, a-hydroksy-l-metyloetylowej, a-hydroksypropylowej i a-hydroksybutylowej; grupy karboksylo(Ci-Cs)alkilowej; grupy ((V-Cio)arylowej wybranej z grupy fenylowej, a-naftylowej i β-naftylowej;
podstawionej grupy (Cć-Cu^arylowej (podstawnik wybrany z grupy hydroksylowej, chlorowca, grupy (Ci-C4)alkoksylowej, (Ci-C4)alkoksykarbonylowej i karboksylowej;
grupy (C7-C9)aryloalkilowej wybranej z grupy benzylowej, 1-fenyloetylowej, 2-fenyloetylowej i fenylopropylowej;
podstawionej grupy (C7-C9)aryloalkilowej (podstawnik wybrany z grupy chlorowcowej, (Ci-C4)alkilowej, (Ci-C4)alkoksylowej, (Ci-C4)alkilosulfonylowej, cyjanowej i karboksylowej);
R4 jest wybrany z wodoru i grupy (Ci-C4)alkilowej wybranej z grupy metylowej, etylowej, propylowej, izopropylowejj, butylowej i izobutylowej;
gdy R3 nie jest taki sam jak R4 stereochemia węgla asymetrycznego (to jest węgla z podstawnikiem W) może dawać racemat (DL) lub indywidualne enancjomery (L lub D);
i farmakologicznie akceptowalne sole organiczne i nieorganiczne lub kompleksy metali.
Szczególnie korzystnymi związkami są związki o wzorze 1, w którym: Y oznacza grupę (CH2)nX', w której n=0-5, X' oznacza chlorowiec wybrany z bromu, chloru, fluoru lub jodu;
X oznacza chlorowiec lub grupę trifluorometanosulfonyloksylową, chlorowiec wybrany jest z bromu, chloru, fluoru i jodu;
R jest wybrany z wodoru i chlorowca, który wybrany jest z bromu, chloru i jodu; lub R =-NR1R2 i gdy R = -NR1R2 i R1 = wodór, R? = grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, l-metyloetylowa, n-butylowa, 1-metylopropylowa, 2-metylopropylowa lub
1,1-dimetyloetylowa;
a gdy Rr = grupa metylowa lub etylowa, R2 = grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1-metyloetylowa, n-butylowa, 1-metylopropylowa lub 2-metylopropylowa;
r3 jest wybrany z wodoru;
grupy (C4-Cg)alkilowej o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu wybranej z grupy metylowej, etylowej, propylowej, izopropylowej, butylowej, izobutylowej, pentylowej i heksylowej, grupy (Có-Cio)arylowej wybranej z grupy fenylowej, a-naftyłowej i /3-naftylowej;
grupy (C7-C9)aryloalkilowej wybranej z grupy benzylowej, 1-fenyloetylowej, 2-fenyloetylowej i fenylopropylowej;
R4 jest wybrany z wodoru i grupy (Ci-C4)alkilowej wybranej z grupy metylowej, etylowej, propylowej, izopropylowej, butylowej i izobutylowej;
gdy R3 nie jest takie samo jak R4 stereochemia węgla asymetrycznego (to jest węgla z podstawnikiem W) może dawać racemat (DL) lub indywidualne enancjomery (L lub D); i farmakologicznie akceptowalne sole organiczne i nieorganiczne lub kompleksy metali.
Szczególnie interesującymi są związki o wzorze 1, w którym: Y jest wybrany z grupy (CH2)nX', w której n=0-5, X' oznacza chlorowiec wybrany z bromu, chloru, fluoru i jodu;
X oznacza chlorowiec lub grupę trifluorometanosulfonyloksylową, chlorowiec jest wybrany z chloru i fluoru; R jest wybrany z wodoru i chlorowca, który jest wybrany z chloru i jodu;
lub R = -NR]r2 a gdy R = -NR!R2 i R1 = grupa metylowa lub etylowa,
R2 = grupa metylowa lub etylowa, R3 jest wybrany z wodoru;
173 899
R4 jest wybrany z wodoru i grupy (Ci-C2)alldlowej wybranej z grupy metylowej i etylowej;
gdy R3 nie jest taki sam jak R4 stereochemia węgla asymetrycznego (to jest węgla z podstawnikiem W) może dawać racemat (DL) lub indywidualne enancjomery (L lub D);
i farmakologicznie anceptowalne sole orgeniczne i nieorganiczne lun kompleksy metali.
Korzystne związki według wynalazku to:
[4S-(4^a,12ag)]-9-[(chk)rzacetyle)amme]-8-chlere-4,7-(dimntylzamme)],4,4a,5,5g,6,il,'12a-oktahydro-3,10,1.2,12g-tntrghydrokss-'lill-diokso-2-naftacnno0arbeksamid;
[4S-(4#,12αα)]-9-[(bremzacntyle)αmmz]-8-chlzro-4,7-bis(dimntyieαmme)i,4,4g,5,5g,6,l l,12aiOktahydro-3,'1Ό,12,12a-tntrahydrokcs-lill-diokso-2-naftgceno0arbzksamid;
[4S-(4z-12ag)]-9-[(a:-bremzprepiznylz)ammo]-8-chlere-4,7-bIs(dimntyleamme)l,4,4α,5,5α,6,ll,12a-oktahydre-3,1Ό,12,-12α-tntrαhydrokcs-liΠ-diokso-2-ngftαcnne0αrboksamid;
[4S-(42,12aa)]-9-[(g--bromacyklobutyleacetyle)amme]-8-chlere-4,7-bIs(dimntyleamίno)-l,4,4g,5,5a,6,11,12a-ektghydro-3,1(),'12,12a-tntrghydroksy-'l, 1 l-dIzkse-2-naftgcnnzkarbeksamId;
[4S-(4a,12αg)]-9-[(gί-bromo-g:-cyklzprepyleprepiznylz)-αmmz]-8-chlerz-4,7bis(dimntylzamino)-'i,4,4a,5,5a,6,il,12a-zktahydre-3,1Ό,12,l2a-tetrahydroecs-lil l-diokse-2-nαftαcnnzkαrbeksαmid;
[4S-(4a,12ag)]-9-[(az-bromo-2,2-dimetylobutyryle)amine]-8-chizre-4,7-bis(dimntyioamino)- l,4,4a,5,5a,6,11,12a-z0tαhydro-3,10,12, Ua-tetrahydrzksy-l, 1 l-dizkso-2-nαftαcnnzOarbzksamid;
[4S-(4g,12ag)]-9-[(α-bremo-(2,4-difluerzfenyle)αcntylz)αmme]-8-chlzre-4,7bIs(dimntyloamino)-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktahydre-3,10,12,12a-tetrgΐlydroZks-lill-dIe0se-2-ngftαcnne0arbe0sαmId;
[4S-(4a,12ag)]-9-[(a-bromo-(2-furyiz)prepIenyle)-amino]-8-chkire-4,7-bis(dimnty^οή^)- l,4,4a,5,5a,6,11,12α-ektahydro-3,l0,12,12a-tntrαhydroksy-l, 1 l-diz0sz-2-naftacnneOarbzOsamid;
[4S-(4g,12ag:)]-9-[(a:-bromo-33-meZoksykarbenylzprepIenyle)amme]-8-chlere-4,7bIs(dimntyloiaImno)-l,4,4a,5,5a,6,-ll,12a-oktahydre-3,l0,12,12a-tetrahydroZcs-lill-dIeOsz-2-nαftαcnnzkαrbzksαmid;
[4S-(4g,12aa)]-9-[(a:-bromo-44-meZoksykarbonylebutyrylz)amme]-8-chlere-4,7bis(dimntyloamino)-'l,4,4α,5,5α,6,-ll,12a-oktghydre-3,10,12,12g-tetrahydroZcs-'lll.l-dizCse-2-nαftαcnne0αrbe0sαmid;
[4S-(4«,12ag)]-9-[(brzmzacntyie)ammo]-4,7-bIs(dimntyizamme)-8-fluzrel,4,4a,5,5a,6,ll,12a-okgahydro-3,10,12,12a-tntrahydrokcy-lill-diokso-2-llaftacnnzkarbeksamid;
[4S-(4g,12ag)]-9-[(brzmeacntyle)amIne]-4,7-bis(dImntylzamme)l,4,4g,5,5a,6,ll,12a-okgahydrz-3,10,12,12a-tntrahydroksy-l,ll-diokso-8-[[(triflueremntylz)sulfenyl]z0sy]-2-naftacnne0arbe0samid;
chlzrowzdzrnO [ 4S - (4a,12ag)]-9-[(chlereacetylz)amino]-8-chlere-4-(dimetyleami nz)-l,4,4gl,5,5a,6,ll,laa-okgahydro-3,-10,-12,12a-tntrahydrokcs-l,ll-dieOse-2-naftacnneOαrbeksamIdu;
brzmewedernk [4S-(4g,12αg)]-9-[(bremeacetylz)ammo]-8-chlere-4-(dimetylzαmi nii)-l,4,4a,5,5a,6,ll,laa-okgahydrz-3,-10,-12,12a-tntrahydrzkcs-'li'l'l-dieksz-2-naftacnnzOgrbzOsamidu;
chlorowodorek [4S-(42,12ag)]-9-[(chlzrepiznyle)amme]-8-chlzre-4-(dImetyleamI nz)-'l,4,4a,5,5g,6,ll,lαa-oktahydro-3,-10,-12,'12g-tntrahydrokcs-liki-dizksz-2-nαft:acnnzkαrbeksαmidu;
173 899 chlorowodorek [4S-(4α,12aα)]-9-[(ch)orobutyrylo)αmmo]-8-chloro-4-(dimetyloarnino)-C,4,4α,5,5α,6,C 'l,12a-oktahydro-3,-10,-12,12a-tetrahydrnOsy-l,Γl-diokso-2-neftaoenokarboksamidu;
chlorowodorek [4S-(4a,12aa)]-9-[((4-hydrokyyfenylo)-a-chloroacetylo0amino]-8ohloro-4-(diroetyloamino)-C,4,4a,5,5a,-6), llJaa)OktahydΓO-3,l'10),l12ll2atletrahyilroksy1,1 l-diokso-2-nai'tacenokarboksamidu;
bromowodorek [4S-(4α,12αα:)]-9-[((2-fluorofeny)o)-cr-bromoacetylo0ammo]-8-chloro-4-(dimetyloamino)-C,4,4a,5,5a,6,ll,ll&--oktahydro-3,-10,-12,12a-ttltrhydir0sy-l,lίdiokso-2-naftaoenokarboksamidu;
bromowodorek [4S-(4α,12aα)]-9-[(2-bromo-4-pentenoilo0amino]-8-ohloro-4-(dimetyloamino)-l,4,4a,5,5a,6,C1112a-oktahydro-3,10,-12,12a-tetrahydroOsy-l,l'l-diokyo-2-nafteoenokαrboksαmidu;
bromowodorek [4S-( 4ar,12aa)]-9-[(a-bromofenylobutyrylo)ammo]-8-chloro-4(dimetyloamino)-l,4,4a,5,5a,6,llll2a-oSttahydro-3,10,12,12a-tetrahydrr0sy-l,lC-diokyo-2 -naftacenokarboksamidu;
bromowodorek [4S-(4α,12αα0]-9-[((4-pirydylo)-«-bromoacetylo0ammo]-8-chloro-4(di.metyloamino)-'l,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,1.2,12a-tetra hydroksy-Ι,'ί l-diokso-2 -naftaoenokarboksamidu;
[4S-(4<a,12a<aO]-9-[(bromoacetylo)-4-(dimelyloaroino)-8--fuoco-l,4,4a,5,5a,6,l l,12aoktehydro-3,10,12,12a-tetrahyddoOsy~l,ll-diokso-2-naftacenokarboksamid;
ί4S-(4z-122α)]-9-[rbrrmoocolylo)-4-(ddilolyloomirio)-l,4,-4a,5,5a,6,ll,12a-oStaιhydro-3,10,12,12a-tetrahy<do)sy-l,Cl-d)oSsso-8[[[(trifluorΌmetylo)suhomyl]oSyy]-2-nαftaoenokαrboksamid.
Związki według wynalazku wykorzystuje się do wytwarzania związków o wzorze 2 i 3, które wykazują aktywność antybiotykową w stosunku do szerokiego spektrum organizmów włączając organizmy, które są odporne na tetracykliny i są użyteczne jako środki antybiotykowe. W związkach 2 i 3 R, R3 r4 i X mają wyżej podane znaczenia, W oznacza podstawnik wybrany z grupy aminowej;
hydroksyloaminowej;
monopodstawionej grupy aminowej alkilem (Ci-Ci2) o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, a podstawnik wybrany z grupy metylowej, etylowej, n-propylowej, 1-metyloetylowej, n-butylowej, 1-metylopropylowej, 2-metylopropylowej, 1,1-dimetyloetylowej, n-pentylowej, 2-metylobutylowej, 1,1-dimetylopropylowej, 2,2-dimetylopropylowej, 3metylobutylowej, n-heksylowej, 1-metylopentylowej, 1,1-dimetylobutylowej, 2,2dimetylobutylowej, 3-metylopentylowej, 1,2-dimetylobutylowej, 1,3-dimetylobutylowej, 1-metylo-l-etylopropylowej, heptylowej, oktylowej, nonylowej, decylowej, undecylowej, dodecylowej i diastereoizomery oraz enancjomery tej monopodstawionej, alkilem o rozgałęzionym łańcuchu, grupy aminowej;
monopodstawionej (Ć3-C8)cykloalkilem grupy aminowej a podstawnik wybrany z grupy cyklopropylowej, trans-C,2-dimetylocyklopropylowej, cis-l^-dimetylocyklopropylowej, cyklobutylowej, cyklopentylowej, cykloheksylowej, cykloheptylowej, cyklooktylowej, bicyklo[2.2.1]hept-2-ylowej i bicyklo^^^jokt^-ylowej oraz diastereoizomerów i enancjomerów tej grupy aminowej monopodstawionej (C3-Cs0oykloalkilem;
grupy aminowej monopodstawionej [(C4-Cio)c]^]^^oalki^o]alkilem grupy aminowej, podstawnik wybrany jest z grupy (oyklopropylo)metylowej, (cyklopropylo)etylowej, (cyklobutylo)metylowej, (trans-2-metylooykl(cpropylo0metylowej i (cis-2-metylocyklobutylo)metylow^j;
grupy aminowej monopodytαwionej (C3-Cio)alkenylem, podstawnik wybrany z grupy allilowej, 3-butenylowej, 2-butenylowej (cis lub trans), 2-pententylowej, 4-oktenylowej
2,3-dimetylo-2-butenylowej, 3-metylo-2-butenylowej, 2-cyklopentenylowej i 2-oyklohekyenylowej;
173 899 grupy aminowej monopodstawionej grupą (Có-Cio)arylową, podstawnik wybrany z grupy fenylowej i naftylowej; grupy (C7-Cio)aryloalkiloaminowejl podstawnik wybrany z grupy benzylowej, 2-fenyloetylowej, 1-fenyloetylowej, 2-(naftylo)metylowej, l-(naftylo)metylowej i fenylopropylowe^j;
podstawionej grupy aminowej monopodstawionej (Có-Cn)arylem, /podstawnik wybrany z grupy (Ci-Cs)acylowej, (Ci-Cs)acyloaminowej, (Ci-C4)alkilowej, mono lub dipodstawionej (Ci-Cgjalkiloaminowej, (Ci-C4)alkoksylowej, (Ci^^lkoksykarbonylowej, (Ci-C4)alkilosulfonylowej, aminowej, karboksylowej, cyjanowej, chlorowca, grupy hydroksylowej, nitrowej i trichlorowco(Ci-C3)alkilowej/ prostej lub rozgałęzionej symetrycznej dipodstawionej (C2-Ci4)alkiloaminowej wybranej spośród grupy dimetylowej, dietylowej, diizopropylowej, di-n-propylowej, dibutylowej i diizobutylowej;
symetrycznej dipodstawionej (C3-Ci4)cykloalkiloaminowej a podstawnik wybrany z grupy dicyklopropylowej, dicyklobutylowej, dicyklopentylowej, dicykloheksylowej i dicykloheptylowej; prostej lub rozgałęzionej niesymetrycznej dipodstawionej grupy (C3-Ci4)alkiloaminowejl w której całkowita ilość węgli w podstawniku jest nie większa niż 14;
niesymetrycznej dipodstawionej grupy (C4-Ci4)cykloalkiloaminowej, w której całkowita ilość węgli w podstawnikach jest nie większa niż 14;
grupy (C2-Cs)azacykloalkilowej i podstawionej grupy (C2-C8)azacykloalkilowej, gdzie podstawnik wybrany jest spośród grupy azyrydynylowej, azetydynylowej, pirolidynylowej, piperydynylowej, 4-metylopiperydynylowejl 2-metylopirolidynylowejl cis^^-dimetylopirolidynylowej, trans-3,4-dimetylopirolidynylowej, 2-azabicyklo[2.1.1]heks-2-ylowej, 5-azabicySlo[2.1.1]heks-5-ylowej, 2-azabicyklo[2.2.1]-hept-2-ylowej, 7-azabicyklo[2.2.1]hept-7-ylowej, 2-azabicyklo-[2.2.2]okt-2-ylowej i diastereoizomerów i enancjomerów tej grupy (C2-C8)azacykloalkilowej i podstawionej 1-azaokyacykloalkllowej, wybranej z morfolinylowej i l-aza-5-okdo<ykloheptanu;
podstawionej 1-azaoksacykloalkilowej, podstawienie wybrane z grupy 2-(CiC3)alkilomorfolinylowej, 3-(Ci-C3)alkiloizoksazolidynylowejl tetrahydroksazynylowej i
3.4- dihydroksyoksazynylowej;
grupy-[l,n]-diazacykloalkilowej i podstawionej [l,n]-diazacykloalkilowej wybranej z grupy piperazynylowej, 2-(Cl-C3)alkilopiperazynylowejl 4-(Ci-C3)alkilopiperazynylowej,
2.4- dimetylopiperazynylowejl 4-(Ci-C4)alkoksypiperazynylowej, 4-(C6-Ci-)arylokyypiperazynylowej, 4-hydroksypiperazynylowej, 2l5-diazabicyklo[2.2.1]hept-2-ylowej, 2,5-diaza-5-metylobicyklo[2.2.1]-hept-2-ylowej, 2l3-diaza-3-m.etylobicyklo-[2.2.2]okt-2-ylowej,
2.5- diaza-5,7-dimetylobicyklo'[2.2.2]-okt-2-ylowej i diastereoizomery lub enancjomery tej grupy [l,n]-diazacykloalkilowej i podstawionej [l,n]-diazacySloalSik-wej;
grupy 1-azatiacykloalkilowej i podstawionej 1-azatiacykloalkilowej wybranej z grupy tiomorfolinylowej, 2-(Ci-C3)alkilotiomorfolinylowej i 3-(C3-Có)cylkoalkilotiomorfolinylowej;
grupy N-azolilowej i podstawionej N-azolilowej wybranej z grupy 1-imidazolilowej, 2-(Ci-C3)alkiio-l-imidazolilowej, 3-(Ci-C3)alkiio-l-imidazolilowej, 1-pirolilowej, 2-(Ci-C3)alkilo-l-pirolilowej, 3-(Ci-C33atkSio-l-pirazolilowej, indolilowej,
1- (l,-2,3-triazolilowej), 4-(Cl-C33atkSio-l-(l,2,3-triazolilowej), 5-(Ci-C3)alloio-l-(l,2,3triazolilowej), 4-(l,2,4-triazolilowej), 1-tetrazolilowej, 2-tetrazolilowej i benzimidazolilowej;
grupy(heterocyklo)aminowej wybranej z grupy 2- lub 3-furanyloaminowej, 2-lub
3-tienyloaminowej, 2-, 3- lub 4-pirydyloaminowejl 2- lub 5-pirydazynyloaminowej,
2- pirazynyloammowejl 2-(imidazolilo)aminowej, (benzimidazolilo)aminowej i (benzotiazolilo)aminowej oraz podstawionej grupy (heterocyklo)aminowej takiej jak określono powyżej z podstawnikiem wybranym z grupy (Ci-Ćó)alkilowej o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu;
grupy (heterocyklo)metyloaminowej wybranej z grupy 2- lub 3-furylometyloaminowej, 2- lub 3-tienylometyloaminowej, 2-, 3- lub 4-pirydylometyloaminowej,
173 899
2- lub 5-pirydazynylometyloaminowej, 2-pirazynylometyloaminowej, 2-(imidazolilo)metyloaminowej, (benzimidazolilo)metyloaminowej, i (benzotiazolilo)metyloaminowej oraz podstawionej grupy (heterocykło)metyloaminowej jak zdefiniowana powyżej przy czym podstawnik wybrany jest z grupy (Ci-C6)alkilowej o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu;
grupy karboksy(C2-C4)alkiloaminowej wybranej z kwasu aminooctowego, a-aminopropionowego, kwasu /3-aminoprop.ionowego, kwasu a-masłowego, kwasu /^-i^i^inomasłowego oraz enancjomery tej grupy karboksy(C2-C4)alkiloaminowej;
grupy (Ci-C4)alkoksykarbonyloaminowej przy czym podstawnik wybrany jest z grupy metoksykarbonylowej, etoksykarbonylowej, alliloksykarbonylowej, propoksykarbonylowej, izopropoksykarbonylowej, 1,1-dimetyloetoksykarbonylowej, n-butoksykarbonylowej i 2-metyiopropoksykarbonylowej;
grupy (Ci-C4)alkoksyaminowej przy czym podstawnik wybrany jest z grupy metoksylowej, etoksylowej, n-propoksylowej, 1-metyloetyoksylowej, n-butoksylowej, 2-metylopropoksylowej i 1,1-dimetyloetoksylowej;
grupy (C3-Cs)cykloalkoksyaminowej wybranej z grupy cykłopropoksylowej, trans1-2-dimetylocyklopropoksylowej, cis-l,2-dimetyiocykiopropoksyiowej, cyklobutoksylowej, cykkopentoksylowej, cykloheksoksylowej, cykloheptoksylowej, cyklooktyoksylowej, bicyklo[2.2.1]hept-2-yloksylowej, bicyklo[2.2.2]okt-2-yloksylowej i diastereoizomery oraz enancjomery tej grupy (C3-Cg)cykloalkoksyaminowej;
grupy (C6-Cio)aryloksyaminowej wybranej z grupy fenoksyaminowej, 1-naftyloksyaminowej i 2-naftyloksyaminowej;
grupy (C7-Cn)aryloalkoksyaminowej, przy czym podstawnik wybrany jest z grupy benzyloksylowej, 2-fenyloetoksylowej, 1-fenyloetoksylowej, 2-(naftylo)metoksylowej, l-(naftylo)metoksylowej i fenylopropoksylowej;
R5 jest wybrany z wodoru; grupy (Ci-C3^alkilowej wybranej z grupy metylowej, etylowej, n-propylowej lub 1-metyloetylowej;
grupy (C6-Cio)arylowej wybranej z grupy fenylowej, a-naftylowej lub /ł-naftylowej; grupy (C7-C9 )aryloalkilowej, takiej jak benzylowa, 1-fenyloetylowa, 2-fenyloetylowa lub fenylopropylowa;
grupy heterocyklicznej o pierścieniu pięcioczłonowym aromatycznym lub nasyconym zawierającym jeden heteroatom Z = 0, N, S lub Se, o wzorze 6 lub 7, mający ewentualnie skondensowany z nim pierścień benzenowy lub pirydynowy, takiej jak grupa piroli, N-metyloindolil, indolil, 2-pirolidynyl, 3-pirolidynyl, 2-pirolinyl, tetrahydrofuranyl, furanyl, benzofuranyl, tetrahydrotienyl, tienyl, benzotienyl lub selenazolil, lub pięcioczłonowy pierścień aromatyczny z dwoma heteroatomami Z lub Z1 = N, O, S lub Se, o wzorze 8 lub 9, mający ewentualnie skondensowany z nim pierścień benzenowy lub pirydynowy, takiej jak grupa imidazolil, pirazolil, benzimidazolil, oksazolil, benzoksazolil, indazolil, tiazolil, benzotiazolil, 3-alkilo-3H-imidazo-[4,5-b]pirydyl lub pirydyloimidazolil, lub pięcioczłonowy pierścień nasycony z jednym lub dwoma heteroatomami N, O, S lub Se w dołączonym sąsiedztwie atomem o wzorach 10, 11 lub 12, w których podstawnik A wybrany jest z wodoru;
grupy (Ci-Ć4)alkilowej o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu; grupy Cs-arylowej;
podstawionej Cs-arylowej (podstawnik wybrany z grupy chlorowcowej, (Ci-C4)alkoksylowej, tnchlorowco(Ci-C3)alkikowej, nitrowej, aminowej, cyjanowej, (Ci-C4)alkoksykarbonylowej, (C3-C3)alkiloaminowej lub karboksylowej;
grupy (C7-C9)aryloalkilowej wybranej z grupy benzylowej, 1-fenyloetylowej, 2-fenyloetylowej lub fenylopropylowej) takiej jak y-butyrolaktam, y-butyrolakton, imidazolidynon lub N-aminoimidazolidynon, lub sześcioczłonowy pierścień aromatyczny z jednym do trzech heteroatomami N, taki jak pirydyl, pirydazynyl, pirazynyl, sym-triazynyl, unsym-triazynyl, pirymidynyl lub (Ci-C3)alkilotiopirydazynyl, lub sześcioczłonowy pierścień nasycony z jednym lub dwoma heteroatomami N, O, S lub Se, i dołączonym w sąsiedztwie heteroatomem 0 taki jak 2,3-diokso-l-piperajynyl, l-etylo-Z^-diokso-l-piperazynyl,
177 859»
4-metylo-2,3-dioksopiperazynyl, 4-cyklopropylo-2-diokso-l-piperazynyl, 2-dioksomorfolinyl, 2-dioksotiomorfo'llinyl;
lub -(CH2)nCOOR7 gdzie n=0-4, a R7 jest wybrany z wodoru; grupy (Q-Cs)alkilowej o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu wybranej z grupy metylowej, etylowej, n-propylowej lub 1-metyloetylowej;
lub grupy (C^-Cio)arylowej wybranej z grupy fenylowej, a-naftylowej, lub /J-najest wybrany z grupy (Ci-C3)alkilowej o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu wybranej z grupy metylowej, etylowej, n-propylowej lub 1-metyloetylowej;
wodoru; grupy (Cs-Cio)arylowej wybranej z grupy fenylowej, a-naftylowej lub /3naftylowej;
grupy (C7-C9)a^loalkilowej takiej jak benzylowa, 1-fenyloetylowa, 2-fenyloetylowa lub fenylopropylowa;
grupy heterocyklicznej wybranej z grupy o pierścieniu pięcioczłonowym aromatycznym lub nasyconym zawierającym jeden heteroatom N, O, S lub Se, o wzorze 6 lub 7, mający ewentualnie skondensowany z nim pierścień benzenowy lub pirydo, takiej jak grupa pirolil, N-metyloindolil, indolil, 2-pirohdynyl, 3-pirolidynyl, 2-pirolinyl, tetrahydrofuranyl, furanyl, benzofuranyl, tetrahydrotienyl, tienyl, benzotienyl lub selenoazolil, lub pięcioczłonowy pierścień aromatyczny z dwoma heteroatomami Z lub Z1 = N, O, S lub Se, o wzorze 8 lub 9, mający ewentualnie skondensowany z nim pierścień benzenowy lub pirydo, takiej jak grupa imidazolil, pirazolil, benzimidazolil, oksazolil, benzoksazolil, indazolil, tiazolil, benzotiazołil, 3-alkilo-3H-imidazo[4,5-b]pirydyl lub pirydyloimidazolil, albo pięcioczłonowy pierścień nasycony z jednym lub dwoma heteroatomami N, O, S lub Se i dołączonym w sąsiedztwie heteroatomem tlenu, o wzorach 10, 11 lub 12, w których podstawnik A wybrany jest z wodoru;
grupy (Ci-C4) alkilowej; o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu;
grupy Cs-arylowej (podstawnik wybrany z grupy chlorowco(Cl-C4)alko0kylowej, trichlorowco^i^jalkilowej, nitrowej, aminowej, cyjanowej, (Ci-C4)alko0ky0arbonylowej, (Ci-C3)alkiloaminowej lub karboksylowej;
grupy (C7-Cearykoalkiiowej wybranej z grupy benzylowej, 1-^enyloetylowej, 2-fenyloetylowej lub fenylopropylowej) takiej jak y-butyrolaktam, y-butyrolakton, imidazolidynon lub N-aminoimidazolidynon, lub sześcioczłonowy pierścień aromatyczny z jednym do trzech heteroatomami N, taki jak pirydyl, pirydazynyl, pirazynyl, sym-triazynyl, unsym-triazynyl, pirymidynyl lub (Ci-C3)al0ilotiopirazynyl, albo sześcioczłonowy pierścień nasycony z jednym lub dwoma heteroatomami N, O, S lub Se i dołączonym w sąsiedztwie heteroatomem O, takie jak 2,3-diokso-l-piperazynyl, 4-etylo-2,3-dio0so-l-piperazynyl,
4-metylo-2,3-diokkopiperazynyl, 4-cy01opropylo-2-diokso-l-piperazynyl, 2-dioksomorfolinyl, 2-dio0sotkimorfolmyl;
lub -(CH2)nCOOR7 gdzie n=0-4, a R7 jest wybrany z wodoru; grupy (Ci-Cs)alkilowej o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu wybranej z grupy metylowej, etylowej, n-propylowej lub 1-metyloetylowej;
lub grupy (C<,-Cio)arylowej wybranej z grupy fenylowej, a-naftylowej, lub /3-naftylowej; pod warunkiem, że podstawniki Rs i R° nie mogą być oba wodorami;
lub R5 i R6 razem tworzą grupę -(CH2)2B(CH2)2-, gdzie B wybrany jest z grupy (CH2)n a n=0-l, -NH, -N(Ci-C3)alkilowej (o prostym łub rozgałęzionym łańcuchu), -N(Cl-C4)al0oksylowej, tlenu, siarki lub podstawionych układów pokrewnych wybranych z (L lub D)proliny, estru etylowego (L lub D) kwasu pirolidynokarboksylowego-2, morfoliny, pirolidyny lub piperazyny;
oraz farmakologicznie akceptowane sole organiczne i nieorganiczne lub kompleksy metaliczne.
Według wynalazku, sposób wytwarzania związków o wzorze 1, w których wszystkie podstawniki mają wyżej podane znaczenia, polega na tym, że 9-amino-7-(podstawio173 899 ną^^podstawioną^ó-demetylo-ó-deoksyrtetracyklinę, lub jej sól organiczną i nieorganiczną lub kompleks metalu, o wzorze 4, w którym wszystkie podstawniki mają wyżej podane znaczenia, poddaje się reakcji z halogenkiem chlorowcoacylowym o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu o wzorze 5, w którym Y, r3 i r4 mają wyżej podane znaczenia, a Q oznacza chlorowiec wybrany z bromu, chloru, jodu i fluoru, w obojętnym rozpuszczalniku, w polarnym protonowym rozpuszczalniku i w obecności zasady. Reakcję tą obrazuje schemat 1 uzupełniony dodatkowo reakcją prowadzącą do związku o wzorze 2, któiy dalej przekształcić można w związek o wzorze 3 zgodnie ze schematem 2.
Zgodnie ze schematem 1, 9-amino-7-(podstawioną)-8-(pods4awioną)-6-deme4yloó-deoksytetracyklinę, o wzorze 4, traktuje się halogenkiem chlorowcoacylowym, o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, o wzorze 5, w którym R3 i R4 i Y mają wyżej podane znaczenie a Q oznacza chlorowiec wybrany z bromu, chloru, fluoru, jodu, takim jak bromek bromoacetylu, chlorek chloroacetylu, bromek 2-bromopropionylu lub ich ekwiwalent; w obecności odpowiedniego środka do usuwania kwasu, w odpowiednim rozpuszczalniku, otrzymując odpowiednią 9-[(chlorowcoacylo)amido]-7-(podstawioną)8- (podstawloną)-6-demetylo-6-deoksy4etracyklinę o wzorze 1, lub sól kwasu mineralnego lub soli halogenkowej.
Chlorowiec oznaczony literą Y i halogenek oznaczony literą Q w halogenku chlorowcoacylu mogą być takie same lub różne i są wybrane z bromu, chloru, jodu i fluoru; Y oznacza grupę (CH2)nX', n=0-5, a X' oznacza chlorowiec.
Środek do usuwania kwasu i odpowiedni rozpuszczalnik są określone wyżej.
9-[(Chlorowcoacylo)amido]-7-(podstawiony)-8-(podstawiony)-6-deme4ylo-6-deoksytetracyklinę, o wzorze 1, lub sól kwasu mineralnego lub sól halogenkowa, można dalej przekształcać traktując, w obojętnej atmosferze azotu, argonu lub helu, nukleofilem o wzorzz WH, w którym W mai wyżżj podane 'naccenie, takim jak aamnn luu podsstwione aminy lub ich ndpnwindaiki, w ndpnwiedaim rozpuszczalniku i otrzymując odpowiednią
9- [(poas4awinaą glicylo)amido]-7-(podstawioną)-8-Żpodstawioną(-6-demzlnio-6-d(o0s sytetracyklinę o wzorze 2, lub sól kwasu mlaernlnegn lub chlorowcową.
Według schematu 2, związek o wzorze 2 można selektywnie N-alkilować w obecności formaldehydu i albo oierwsenyzędowej aminy o wzorze R-NH2, takiej jak metyloamina, etylnamlna, benzyloamiaa, ester metylowy glicyny, (L lub D) liożna, (L lub D)alanina lub ich podstawione odpowiedniki; lub drugorzędowej aminy o wenree R-R6NH, takiej jak morfolina, pirolidyaa, piperydyna lub ich podstawione odpowiedniki, otrzymując odpowiedni ndduk4 zasady Mannicha, o wzorze 3.
9-[(pnds4awinae glicylo)amido]-7-(puastawłone)-8-(podstnwioae)-6-deme4żlo-6-deoksytetracykliny mogą być o4rzżmywaan jako kompleksy metali, takich jak glinu, wapnia, żelaza, magnezu, manganu oraz sole kompleksowe; sole nieorganiczne i organiczne i odpowiednie adduk4y zasady Mannicha, stosując znane metody (opisane przez Richard C. Larock, Cnmpyehnnsive Organie Tyansfnymatinns, VCH Publishers, 411-415, 1989). Lepiej jest otrzymywać 7-(pndstawione)-9-[(pndstawione glicylo)amido]-6-demetylo-6denksżte4racżklinż jako sole nieorganiczne, takie jak sole kwasów chlorowodorowego, bromnwndorowegn, jnanwodnrowego, fosforowego, aeotnwngo lub jako siarczan; albo jako sole organiczne, takie jak octan, benzoesan, cytrynian, sól cysteiny lub z innym aminokwasem, fumarαa, glikolan, malelaiaa, bursztżaiaa, winian, alkilosulfoaian lub arylosulfnaian. Zależnie od stechiometrii użytego kwasu tworzenie soli przebiega z grupą C(4)-dimn4żlnamianwą (1-rówaoważalk kwasu) lub grupą W (2 równoważniki kwasu). Sole są preferowane przy podawaniu doustnym lub pneajeli4nwżm.
Niektóre z tych związków opisane na powyższych schematach mają centra asymetrii na węglu z podstawnikiem W. Dlatego też związki te mogą istnieć w pyeżnajmaiej dwóch (2) formach stereoizometrycznych. Wynalazek obecny obejmuje mieszaninę racemiceną stereoieomerów jak również wszystkie steyeoioomnrż związków czy 10 wolne od innych s4eyeoieomerów czy zmieszane ze stereoioomerami w dowolnej proporcji
173 899 enancjomerów. Absolutną konfigurację dowolnego związku można określić konwencjonalną rentgenowską metodą krystalograficzną.
Centra stereochemiczne w układzie tetracykliny (to jest na węglu C-4, C-4a, C-5a i C-12a) pozostają nienaruszone w całej sekwencji reakcji.
Aktywność biologiczna
Sposoby oceny przeciwbakteryjnej in Vitro (tabela 1)
Minimalne stężenie hamujące (MIC), najniższe stężenie antybiotyku, które hamuje wzrost testowanego organizmu, określane jest metodą rozcieńczania agarowego używając 0,1 ml agaru Muller-Hinton II (Baltimore Biological Laboratories) na źródło. Stosowana gęstość szczepionki 1-5 x 105 CFU/ml, a stężenie antybiotyków waha się w zakresie 32-0,004 mikrogramów/ml. MIC określa się po 18 godzinach inkubowania płytek w temperaturze w 35°C w inkubatorze z wymuszonym przepływem powietrza. Testowane organizmy zawierają genetycznie zdefiniowane szczepy, które są wrażliwe na tetracyklinę i szczepy odporne, które są niewrażliwe na tetracyklinę albo poprzez zapobieganie oddziaływaniu antybiotyku z rybosomami bakteryjnymi (tetM) lub poprzez zakodowane białko membranowe (tetK), które nadaje odporność tetracyklinie przez energetycznie uwarunkowany wypływ antybiotyku z komórki.
Zastrzeżone związki wykorzystuje się do wytwarzania związków, które wykazują aktywność przeciwbakteryjną w stosunku do szerokiego spektrum bakterii wrażliwych i odpornych na tetracyklinę bakterii odpornych Gram-dodatnich i Gram-ujemnych, szczególnie szczepy E. coli, S. aureus i E. Faecalis, zawierające tetM determinanty odpornościowe (tabela 1). Godna uwagi jest 8achloro-9-(N,N-dimetyloglicsloamido)-6-demetslo-6-dectksstetracyklint, jak pokazano w tabeli 1, która ma dobrą in vitro aktywność w stosunku do szczepów odpornych na tetracyklinę zawierających tetM determinant odpornościowy (taki jak S. aureus UBMb 88-5), S. aureus UBDMb 90-1 i 90-2, E. coli UBMb 89-1 i 90-4) i jest równie tak skuteczny jak minocyklina w stosunku do szczepów wrażliwych.
Najważniejsze, iż te związki wykazują także aktywność przeciwbakteryjną w stosunku do bakterii, które mają w sobie aktywny odpornościowy mechanizm wypływowy, jak w tetA, tetB lub tetK (to jest E. coli UBMb 88-1, E. coli PRPI tetA), E. coli Me 4100 TN10-tet8 i 5. aureus UBMb 88-7 tetK).
Związek według wynalazku występujący w tabeli określono jako związek K.
K Chlorowodorek [4b-(4rc, 12iaa)]-9a[(chloroacetylo)amino]-8-chloro-4-(dimetyloamino)al,4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktahydro-3,10,12,-11a-tetrahydro0sysl,ll-diokso-2-naftacenokarboksamidu
173 899 Tabela 1
Aktywność przeciwbakteryjna
8-(podytawionych)-9-[(podstawionychglicylo)amido]-6-demetylo-6-deoSyyrtetracyklin MIC (ug/ml)
Związek
Organizm K
E. coli UBMS 88-1 Tet B 0, 5
E. coli J3272 sens NT
E. coli MC 4100 Tet sens 0, 12
E. coli PRP1 Tet A 4
E. coli MC 4100 TNIOC TetB NT
E. coli J3272 Tet C 0, 5
E. coli UBMS 89-1 Tet M 0, 5
E. coli UBMS 89-2 Tet sens. 0,5
E. coli J2175 0, 5
E. coli BAJ9003 IMP MUT 0,12
E. coli UBMS 90-4 TetM 0, 5
E. coli UBMS 90-5 0, 5
E. coli #311 (MP) 0, 5
E. coli ATCC 25922 0, 5
E. coli J3272 TetD 0, 5
S. mariescens FPOR 8733 X. malophilia NEMC 87210 8
Ps. Aeruginosa ATCC 27853 16
S. aureus NEMC 8769 1
S. aureus UBMS 88-4 0,5
S. aureus UBMS 88-5 Tet M 1
173 899 ciąg dalszy tabeli
S. aureus UBMS 88-7 Tet K 4
S. aureus UBMS 90-1 Tet M 1
S. aureus UBMS 90-3 0, 5
S. aureus UBMS 90-2 Tet M 0, 5
S. aureus IVES 2943 8
S. aureus ROSE (MP) 8
S. aureus SMITH (MP) 0, 5 .
S. aureus IVES 1 983 16
S. aureus ATCC 29213 1
S. hemolyticus AVHAH 88-3 2
Enterococcus 12201 0,25
E. faecalis ATCC 29212 0, 25
Jeżeli związki uzyskane ze związków według wynalazku używane są jako środki preeciwbakteryjne to można je łączyć z jednym lub kilkoma, akceptowanymi farmaceutycznie nośnikami, na przykład, rozpuszczalnikami, rozcieńczalnikami i tym podobne oraz można je podawać doustnie w takich postaciach jak tabletki, kapsułki, proszki mogące ulegać rozproszeniu, granulki lub zawiesiny zawierające, na przykład, od około 0,5 do 5% środka utrzymującego zawiesinę, syropy zawierające, na przykład, od około 10 do 50% cukru i eliksiry zawierające, na przykład, od około 20 do 50% etanolu i tym podobne, lub pneajeli4owo w formie sterylnych roztworów do wstrzykiwania lub zawiesin zawierających od około 0,05 do 5% środka zawierającego zawiesinę w środowisku ieotonicenym. Takie preparaty farmaceutyczne mogą zawierać, na przykład, od około 25 do około 90% czynnik aktywaegn w połączeniu z nośnikiem, zwykle pomiędzy około 5% a 60% wagowych.
Skuteczna ilość związku wynosząca od 2,0 mg/kg wagi ciała do 100,0 mg/kg wagi ciała powinna być podawana jeden do pięciu razy dziennie w typowy sposób polegający na, lecz nie ograniczony do, podawaniu doustnym, pozajelitowym (włączając w wstrzykiwanie podskórne, dożylnie, domięśniowe, domostkowe lub techniką infuożjną), lokalnym lub odbytniczym, w mieszankach w postaci dawki jednostkowej zawierających konwencjonalne, nietoksyczne, akceptowane pod względem farmaceutycznym nośniki leki pomocnicze i zarobki. Należy jednak rozumieć, że wielkość specyficznej dawki oraz częstotliwość dawek dla poszczególnych pacjentów może być różna i może zależeć od różnych czynników włączając takie, jak aktywność stosowanych specyficznych związków, trwałość metaboliczna i okres działania tego związku, wiek, waga ciała, ogólny stan zdrowo4ay, płeć, dieta, sposób i czas podawania, szybkość wydalania, kombinacja stosowanych leków i rodzaj terapii jakiej poddano chorego.
Te związki aktywne mogą być podawane doustnie jak również dożylnie, domięśniowo lub podskórnie. Nośniki stałe obejmują skrobię, laktozę, fosforan aiwapniowy, celulozę mikrokrystaliczną, sacharozę i kaolin, podczas gdy do ciekłych nośników należy
173 899 woda, glikole polietylenowe, niejonowe środki powierzchniowo czynne i oleje jadalne takie, jak olej kukurydziany, arachidowy i sezamowy. Wybór nośnika zależy od natury składnika aktywnego i pożądanej szczególnej formy podawania. Do preparowania mieszanek farmaceutycznych można dodawać stosowane powszechnie w tym celu substancje pomocnicze, takie jak środki zapachowe, środki koloryzujące, środki konserwujące i antyutleniacze, na przykład witamina E, kwas askorbinowy, BHT i BHA.
Korzystnymi kompozycjami farmaceutycznymi z punktu widzenia łatwości preparowania i podawania są kompozycje stałe, szczególnie tabletki i kapsułki w twardej osłonie lub ciekłej osłonie. Bardziej pożądane jest doustne podawanie tych związków.
Te związki aktywne mogą być także podawane pozajelitowo lub dootrzewnowo. Roztwory lub zawiesiny tych aktywnych związków w postaci wolnej zasady lub farmakologicznie akceptowanej soli, można preparować w glicerynie, cieczy, glikolach polietylenowych i ich mieszaninach w olejach. W zwykłych warunkach przetrzymywania i stosowania, preparaty te zawierają środki konserwujące, aby uchronić przed wzrostem mikroorganizmów.
Formy farmaceutyczne odpowiednie dla podawania drogą wstrzykiwania obejmują sterylne wodne roztwory lub dyspersje i sterylne proszki do odręcznego preparowania sterylnych, nadających się do wstrzykiwania roztworów lub zawiesin. We wszystkich przypadkach użyta postać musi być sterylna i musi być płynna w takim stopniu, aby istniała możliwość wstrzyknięcia. Musi być ona trwała w warunkach wytwarzania i przechowywania oraz musi być zabezpieczona przed zanieczyszczającym działaniem mikroorganizmów, takich jak bakterie i grzyby. Nośnik może być rozpuszczalnikiem lub środkiem rozpraszającym, na przykład, woda, etanol, poliol (na przykład gliceryna, glikol propylenowy i ciekły glikol polietylenowy) odpowiednie ich mieszaniny i oleje jadalne.
Niżej podane przykłady ilustrują sposób według wynalazku.
Przykład I. Chlorek siarczan [7S-(7a,10aa)]-9-(ammokarbonylo)-4,7bis(dimetyloamino )-5,5a, 6,6a, 7,10,1 Oa, 12-oktahydro-l, 8,1 Oa, -11 -tetrahydroksy-10,12diokso-2-naftacenodiazoniowy
Do roztworu 3,0 g siarczanu 9-amino-4,7-bis(dimetytoamino0-ll4,4a,5,5a,6,ll,12aoOtahydro-3,10,12,'12a-tetrahydroOoktlll-dioOko-2-naftacenoOarboOsamidu w temperaturze 0° rozpuszczonego w 100 ml 0,1 N metanolowego roztworu chlorowodoru dodano kroplami 6,6 ml azotanu butylu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez 1 godzinę, wylano do 400 ml eteru dietylowego, zebrano i suszono otrzymując 2,64 g pożądanego produktu.
MS (FAB): m/z 484 (M+H).
Przykład II. Chlorowodorek (1:1) [4S-(4a,12aa)]-9-azydo-4,7-bis(dimetyloamino) -1,4,4a, 5,5a, 6),11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11 -diokso-2naftacenokarboksamidu
Do roztworu 2,64 g produktu otrzymanego w przykładzie I rozpuszczonego w 84 ml 0,1 N metanolowego roztworu chlorowodoru w temperaturze pokojowej dodano 0,353 g azydku sodu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny, wylano do 500 ml eteru dietylowego i zebrano 2,5 g pożądanego produktu.
IR (Kbr): 2080 cm4.
Przykład III. Siarczan --amino^-chloro^^-bisSdirnelyloamLnoo-l^^a,5,5a, 6,1 l,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-l, 11 -diokso-2-naftacenokarboksamidu
Jeden gram produktu otrzymanego w przykładzie II dodano do 10 ml stężonego kwasu siarkowego w temperaturze 0°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 1,5 godziny, wylano do 500 ml eteru dietylowego, zebrano produkt który wysuszono otrzymując 1,1 g pożądanego produktu.
MS (FAB): m/z 507 (M+H).
173 899
Przykład IV. Chlorowodorek (1:1) 9-amino-8-chloro-4-(dimetyloamino)1,4,4a, 5, -5a, 6,1 l,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-l, 11 -diokso-2-naftacenokarboksamidu
Do 10 ml stężonego kwasu solnego w temperaturze 0°C dodano 0,20 g chlorowodorku 9-azydo-6-demetylo-6-deoksyrtetr'aoyklmy otrzymanej według sposobu opisanego w J. Am. Chem. Soc., 84: 1426-1430. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 1 i pół godziny i po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 0,195 g pożądanego produktu.
MS (FAB): m/z 464 (M+H).
Przykład V. Chlorowodorek [4S-(4a,12aa)]-9-[(C^loroacetylo)aminol-8chloro-4- (dimetyloamino )-l,4,4a, 5,-5a, 6,11,12a-oktahydro-3, -10,12,12a-tetrahydroksy1,11 -diokso-2-naftacenokarboksamidu
Do roztworu 1,247 g produktu z przykładu IV, 12 ml CMPU i 6 ml acetonitrylu, w temperaturze 25°C dodano 0,564 g chlorku chloroacetylu. Mieszaninę mieszano przez 45 minut i dodano kroplami mieszaninę 80 ml 2-propanolu i 400 ml eteru dietylowego. Otrzymane żółte ciało stałe odsączono i przemyto kilka razy eterem dietylowym i wysuszono pod próżnią otrzymując 1,25 g produktu.
MS (FAB): m/z 540 (M+H).
173 899
WZÓR 2
WZÓR 3
173 899
Schemat 1
173 899
WZÓR 6 WZÓR 7 WZÓR 8
WZÓR 9 WZÓR 10
WZÓR 11
WZÓR 12
173 899
WZÓR 2
Schemat 2
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 4,00 zł

Claims (5)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Nowe NO-wehlorowcorcyloOamiOojmidpodstawionewS-npodstPwioneyó-nemetylo6-deoksytetracykliny o ogólnym wzorze 1, w którym Y oznacza grupę o wzorze (CH2)nX', w której n=0-5, a X' oznacza chlorowiec wybrany z bromu, chloru, fluoru i jodu;
    X oznacza chlorowiec lub grupę trifluorometenosulfonyloksylową, chlorowiec jest wybrany z bromu, chloru, fluoru i jodu,
    R oznacza podstawnik wybrany z wodoru; chlorowca wybranego z bromu, chloru, fluoru i jodu;
    lub R = -NRXR2 i gdy R = -NRTR2 i R1 = wodór, R2 = grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1-metyloetylowa, n-butylowa, 1-metylopropylowa, 2-metylopropylowe, lub
    1,1-dimetyloetylowa;
    a gdy R r = grupa metylowa lub etylowa, R2 = grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, C-metyloetylowa, n-butylowa, 1-metylopropylowa lub 2-metylopropylowa;
    a gdy R 1 = grupa n-propylowa, R2 = grupa n-propylowa, 1-metyloetylowa, nbutylowa, 1-metylopropylowa lub 2-metylopropylowa;
    a gdy R1 = grupa 1-metyloetylowa, R2 = grupa n-butylowa, 1-metylopropylowa lub 2-metylopropylowa;
    a gdy R1 = grupa n-butylowa, R2 = grupa n-butylowa, 1-metylopropylowa lub
  2. 2-metylopropylowa;
    a gdy R1 = grupa 1-metylopropylowa, R2 = grupa 2-metylopropylowa;
    Rr oznacza podstawnik wybrany z wodoru;
    grupy (C1-C8)alkilowej o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, wybranej z grupy metylowej, etylowej, propylowej, izopropylowej, butylowej, izobutylowej, pentylowej, heksylowej, heptylowej i oktylowej;
    z grupy a-merkapto(C1-C4)alkilowej wybranej z grupy merkaptometylowej, a-merkaptoetylowej, a-merkapto-1-metyloetylowej, a-merkaptopropylowej i a-merkaptobutylowej;
    z grupy a-hydroksy(C1-C4 )alkilowej wybranej z grupy hydroksymetylowej, a-hydroksyetylowej, a-hydroksy-l-metyloetylowej, a-hydroksypropylowej i a-hydroksybutylowej;
    z grupy karboksylo(C1-Ć8)alkilowej;
    grupy (C6-C1o)arylowej wybranej z grupy fenylowej, a-naftylowej i β-naftylowej; podstawionej grupy (C6-Cio)arylowej (podstawnik wybrany z grupy hydroksylowej, chlorowca, grupy (C1-C4)alkoksylowej, trichlorowco(C1-C3)alkilowej, nitrowej, aminowej, cyjanowej, (C1-C4)alkoksykarbonylowej, (Cl-C3)eCkiloaminowej i karboksylowej);
    z grupy (C7-C9)aryloalkilowej wybranej z grupy benzylowej, 1-fenyloetylowej. 2fenyloetylowej i fenylopropylowej;
    podstawionej grupy (C7-C9)aryloalkilowej (podstawnik wybrany z chlorowca, grupy (Cl-C4)elkilowej, nitrowej, hydroksylowej, aminowej, mono lub dipodstawionej (C1-C4)alkiloaminowej, (C1-C4)alkoksylowej, (C1-C4)alkilosulfonylowej, cyjanowej i karboksylowej);
    R4 oznacza podstawnik wybrany z wodoru i grupy (C1-C6)alkilowej wybranej z grupy metylowej, etylowej, propylowej, izopropylowej, butylowej, izobutylowej, pentylowej i heksylowej;
    gdy R3 nie jest taki sam jak R4 stereochemia węgla asymetrycznego (to jest węgla z podstawnikiem W) może dawać racemat (DL) lub indywidualne enancjomery (L lub D);
    173 899 oraz farmaceutycznie akceptowane sole organiczne i nieorganiczne lub kompleksy metali.
    2. Związek według zastrz. 1, w którym Y oznacza grupę (CH2)nX', w której n=0-5, a X' oznacza chlorowiec wybrany z bromu, chloru, fluoru i jodu;
    X oznacza chlorowiec lub grupę trifluorometanosulfonyloksylową, chlorowiec wybrany jest z chloru i fluoru;
    R oznacza podstawnik wybrany z wodoru; lub chlorowca, który jest chlorem lub jodem; 12 12 1 lub R = -NR^R2 a gdy R =-NR1R2 i R1 = grupa metylowa lub etylowa,
    R2 = grupa metylowa i etylowa;
    R3 oznacza podstawnik wybrany z wodoru;
    grupy (Ci-C2)alkilowej o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu wybranej z grupy metylowej i etylowej;
    R4 oznacza podstawnik wybrany z wodoru i grupy (Ci-C)alkilowej wybranej z grupy metylowej i etylowej;
    gdy R3 nie równa się R4 stereochemia węgla asymetrycznego (to jest węgla z podstawnikiem W) może dawać racemat (DL) lub indywidualne- enancjomery (L lub D); i farmakologicznie akceptowalne sole organiczne i nieorganiczne lub kompleksy metali.
  3. 3. Związek według zastrz. 1, w którym sole lub kompleksy metaliczne obejmują: sole kwasu chlorowodorowego, bromowodorowego, jodowodorowego, fosforowego, azotowego, siarczan, octan, benzoesan, cytrynian, sól cysteiny lub innego aminokwasu, fumaran, glikolan, maleinian, bursztynian, winian, alkilosulfonian, arylosulfonian, kompleksy glinu, wapnia, żelaza, magnezu lub manganu.
  4. 4. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że stanowi go:
    [4S-(4a,12aa)]-9-[(chloroacetylo)amino]-8-chloro-4,7-(dimetyloamino)l,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11-diokso-2-naftacenokarboksamid;
    [4S-(4a,12aa)]-9-[(bromoacetylo)amino]-8-chloro-4,7-bis(dimetyloamino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11-diokso-2-naftacenokarboksamid;
    [4S-(4«,12a<a)]-9-[(«-bromopropionylo)ammo]-8-chloro-4,7-bis(dimetyloamino)l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-l,H-diokso-2-naftacenokarboksamid;
    [4S-(4α,12a«)]-9-[(a:-bromocySlobutyloacetylo)amino]-8-chl-ro-4l7-biy(dimetylclammo)-l,4l4a,5,5a,6lΠ,laa-oktahydro-3,10,12l12a-tetrahydroksy-l,Π-dioSso-2-naftacenokarboksamid;
    [4S-(4αl12aa:)]-9-[(t^-bromo^:z-cyklopropylopropionylo)-ammo]-8-chloro-4,7bis(dimetyloamino)-ll4l4a,5l5al6,ll,12a-oktahydro-3,10,12ll2a-tetrahydroksy-l,ll-diokso^-naftacenokarboksamid;
    [4S-(4a,12aa)]-9-[(a-bromo-2,2-dimetylobutyrylo)amino]-8-chloro-4,7-bis(dimetyloammo)-l,4l4a,5,5a,6,ll,2aa-sktahydro-3,10,12,12a-tetrahydrαksy-l,ll-dioSyo-2-naftacenokarboksamid;
    [4S-('4a,12aa)]-9-[(a-bi:o)nio-(2,4-difluorofenylo)acetylo)amino]-8-chloro-4,7biy(dimetyloamino)-ll4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktahydro-3l10l12,12a-tetrahydro-sy-l>il-diokyo-2-naftacenokarboSyamid;
    [4S-(4α,12att)]-9-[(tx-bromo-22-ftlIylo)propionylo)-amino]-8-chloro-4,7-biy(dimetyklamino)-l,4,4al5,5al6,Π,2aa-oktahydro-3,10ll2l12a-tetrahydrokssyl,.ll-diokso-2-naftacenokarboksamid;
    [4S-(4tl12aα)]-9-[(α-bromo-(3-metoksykarbonylopropionylo)ammo]-8-chloro-4l7bis(dimetyloamino)-l,4,4a,5l5a,6,ll,12a-oktahydro-3l10,12,12a-tetrahydroksy-l,ll-diokso^-naftacenokarboksamid;
    173 899 [4S-(42,12a«)]-9-[(a-bromo-(4-metoksykarboriylobutyrylo)amino]-8-chloro-4,7bis(dimetyloamino)- l,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11-diokso-2-naftacenokarboksamid;
    [4S-(4t,12a<α)]-9-[(bromoacetylo)amino]-4,7-bis(dimetyloamino)-8-fluorol ,4,4a,5 ,5a,6,ll ,1 aaooktahydroA ,10,'12,12a-tetrahydroksy- -., ll-dóokso^-naftacenokarboksamid;
    [4!^-^(^,12a«)]-9-[(bromoacetylo)amino]-4,7-bis(dimetyloamino)l,4,4a,5,5a,6,Tll'12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-l,ll-dtokso-8-[((triflut)rometslo)sulfonyl]oksy]-2-naftacenokarboksamid;
    chlorowodorek [4b-(4t:,12aa:)]-9-[(chtoroacetylo)^mlino]-8-chloro-4a(dimetyloamino)-'l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktahydro-3,-10,-12,11aatetrahydrc>ksysa,ll-diokso-1-naftacenokarboksamidu;
    bromowodorek [4b-(4^α,11aα)]-9-[(bromoacetylo)ammo]-8-chloro-4-(dίimetyloamia no)-l,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydroa3,a10,-11,12a-tetrahydro0sysl,ll-diokso-2-naftacenokarboksamidu;
    chlorowodorek [4S-(4^a,12aα)]-9-[(chloropionylo)amino]-8-chktrtt-4-(dimetslttamino)-l,4,4a,5,5a,6,Π,12a-oktahydro-3,a10,-12,12aatetrahydroksysa,ll-diokso-2-naftacenokarboksamidu;
    chlorowodorek [4S-(4t,11aα)]-9-[(chtorobutyrylo)amino]-8-chloro-4-(dimetyloamino)-'l,4,4a,5,5a,6,ll,laa-oktahydro-3,-l0,-12,12a-tetrahydroksysa,ll-diokso-2-naftacenokarboksamidu;
    chlorowodorek [4b-(4t:,12£a:))]-9-[((4-hydrokssfenylo)-G:-chloroacetylo)ammo]-8chloro-4-(dimetySoaImno)-l,4,4a,5,5a,6,ll,laatokta]sydro-3,-10,-12,12a-tetrahydroksy-l, ll-dtokso-2-naf1acenokarboksamidu;
    bromowodorek [4S-(4«,12aa)]-9-[((2-fluorofenylo)-a-bromoacetylo)amino]-8-chloro-4-(dimetySoamino)-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktahydro-3,-10,-12,12a-aetrahyy-o0sysl,lla diokso-2-naftacenokarboksamidu;
    bromowodorek [4S-(4«,12aa)]-9-[(2-bromo-4-pentenoilo)amino]-8-chloro-4-(dimetsktamino)-l,4,4a,5,5a,6,lll12a-oktahydro-3,10,-12,12a-tetrahydroksysa,ll-diokso-lanaftacenokarboksamidu;
    bromowodorek [4b-(4a:,11ao:)]-9-[(α-bromofenylobutyrylo)ammo]-8achloroa4(dimetyloammo)-k4,4a,5,5a,6,ll,laa-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydro0sysl,l'.l-dktkso2-naftacenokarboksamidu;
    bromowodorek [4S-(4<t,12aα)]-9-[((4-p^·ydylo)-<2-bromoacetslo)amino]-8-chloro-4(dimetyloamino)- l,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,1 l-diokso-2 -naftacenokarboksamidu;
    [4S-(4t,12aG:)]-9-[(bromoacetylo)a4-(dimetySoammot-8-fluoto-a,4,4a,5,5a,6,ll,12aoktahsdro-3,10,12,12a-tetrahydroksysa,ll-dtokso-2-naftacenokarboksamid;
    [4S-(4a,11at)]-9-[(bromoacetylo)-4-(dimetyloammo)al,4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-l,ll-dtokso-8-[[(trifluort>metylo)sulfonyl]ok5y]-1-naftacenokarboksamid.
  5. 5. Sposób wyówarsaniannitch[(chlorowloaoylotamlOotmi-podstaw-ona)-8-rpodstawione^-demetylo-ó-deoksytetracyldin lub ich soli organicznej i nieorganicznej lub kompleksu metalu, o wzorze 1, w którym Y oznacza grupę o wzorze (CH2)nX', której n=0-5, a X' oznacza chlorowiec wybrany z bromu, chloru, fluoru i jodu;
    oznacza chlorowiec lub grupę trifluoro-metanosulfonyloksylową, chlorowiec jest wybrany z bromu, chloru, fluoru i jodu, R oznacza podstawnik wybrany z wodoru; chlorowca wybranego z bromu, chloru, fluoru i jodu;
    lub R = -NR1R2 i gdy R =aNR1Rl i R1 = wodór, R = grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1-metyloetylowa, n-butylowa, 1-metslo-propylowa, 2-metylopropslowa, lub
    1,1-dimelyloetylowa;
    a gdy Rr = grupa metylowa lub etylowa, r2 = grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1-metsloetslowa, n-butylowa, 1-metylopropylowa lub 1-metylopropslowa;
    173 899 a gdy R1 = grupa n-propylowa, R2 = grupa n-propylowa, 1-metyloetylowa, nbutylowa, 1-metylopropylowa lub 2-metylopropylowa, a gdy R1 = grupa 1-metylo-etylowa, R2 = grupa n-butylowa, 1-metylopropylowa lub 2-metylopropylowa;
    a gdy R1 = grupa n-butylowa, R2 = grupa n-butylowa, 1-metylopropylowa lub 2-metylopropylowa;
    a gdy R1 = grupa 1-metylopropylowa, R2 = grupa 2-metylopropylowa;
    R~oznacza podstawnik wybrany z wodoru; grupy (Ci-Cg)alkilowej o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, wybranej z grupy metylowej, etylowej, propylowej, izopropylowej, butylowej, izobutylowej, pentylowej, heksylowej, heptylowej i oktylowej;
    z grupy a-merkapto(Ci-C4)alkilowej wybranej z grupy merkaptometylowej, a-merkaptoetylowej, <a-merkapto-l-metylo-etylowej, a-merkaptopropylowej i a-merkaptobutylowej;
    z grupy a-hydroksy(Ci-C4 )alkilowej wybranej z grupy hydroksymetylowej, a-hydroksyetylowej, a-hydroksy-l-metyloetylowej, a-hydroksypropylowej i a-hydroksybutylowej; z grupy karboksylo(Ci-Cs)alkilowej; grupy (C6-Cio)arylowej wybranej z grupy fenylowej, α-naftylowej i /3-naftylowej;
    podstawionej grupy (Có-Ciojarylowej (podstawnik wybrany z grupy hydroksylowej, chlorowca, grupy (Ci-C4)alkoksylowej, trichlorowco(Ci-C3)alkilowej, nitrowej, aminowej, cyjanowej, (Ci-C4)alkoksykarbonylowej, (Ci-C3)alkiloaminowej i karboksylowej);
    z grupy (C7-C9)aryloalkilowej wybranej z grupy benzylowej, 1-fenyloetylowej, 2fenyloetylowej i fenylopropylowej;
    podstawionej grupy (C7-C9)aryloalkilowej (podstawnik wybrany z chlorowca, grupy (Ci-C4)alkilowej, nitrowej, hydroksylowej, aminowej, mono lub dipodstawionej (CiC4)alkiloaminowej, (Ci-C4)alkoksylowej, (Ci-C4)alkilosulfonylowej, cyjanowej i karboj o oznacza podstawnik wybrany z wodoru i grupy (Ci-Q,)alkilowej wybranej z grupy metylowej, etylowej, propylowej, izopropylowej, butylowej, izobutylowej, pentylowej i heksylowej;
    gdy R3 nie jest taki sam jak R4 stereochemia węgla asymetrycznego (to jest węgla z podstawnikiem W) może dawać racemat (DL) lub indywidualne enancjomery (L lub D), znamienny tym, że 9-amino-7-(podstawioną)-8-(podstawioną) -6-demetylo6-deoksytetracyklinę, lub jej sól organiczną i nieorganiczną lub kompleks metalu, o wzorze 4, w którym wszystkie podstawniki mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z halogenkiem chlorowcoacylowym o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu o wzorze 5, w którym Y, R3 i R4 mają wyżej podane znaczenia a Q oznacza chlorowiec wybrany z bromu, chloru, jodu i fluoru, w obojętnym rozpuszczalniku, w polarnym protonowym rozpuszczalniku i w obecności zasady.
PL93316737A 1992-08-13 1993-08-12 Nowe 9-[(chlorowcoacylo)amido]-7-(podstawione)-8-(podstawione)-6-demetylo-6-deoksytetracykliny oraz sposób wytwarzania nowych 9-[(chlorowcoacylo) amido]-7-(podstawionych)-8-(podstawionych)-6-demetylo-6-deoksytetracyklin PL173899B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/928,578 US5420272A (en) 1992-08-13 1992-08-13 7-(substituted)-8-(substituted)-9-](substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL173899B1 true PL173899B1 (pl) 1998-05-29

Family

ID=25456464

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL93316737A PL173899B1 (pl) 1992-08-13 1993-08-12 Nowe 9-[(chlorowcoacylo)amido]-7-(podstawione)-8-(podstawione)-6-demetylo-6-deoksytetracykliny oraz sposób wytwarzania nowych 9-[(chlorowcoacylo) amido]-7-(podstawionych)-8-(podstawionych)-6-demetylo-6-deoksytetracyklin
PL93300062A PL174103B1 (pl) 1992-08-13 1993-08-12 Nowe 7-(podstawione)-8-(podstawione)-9-[(podstawione glicylo)amido]-6-demetylo-6-deoksytetracykliny, ich sole organiczne i nieorganiczne oraz kompleksy metali oraz sposób wytwarzania tych związków oraz ich soli organicznych, nieorganicznych i kompleksów metali
PL93316738A PL174113B1 (pl) 1992-08-13 1993-08-12 Kompozycja farmaceutyczna i kompozycja weterynaryjna zawierająca nowe 7-(podstawione)-8-(podstawione)-9-[(podstawione glicylo)amido]-6-demetylo-6-deoksytetracykliny oraz ich sole organiczne i nieorganiczne i kompleksy metali

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL93300062A PL174103B1 (pl) 1992-08-13 1993-08-12 Nowe 7-(podstawione)-8-(podstawione)-9-[(podstawione glicylo)amido]-6-demetylo-6-deoksytetracykliny, ich sole organiczne i nieorganiczne oraz kompleksy metali oraz sposób wytwarzania tych związków oraz ich soli organicznych, nieorganicznych i kompleksów metali
PL93316738A PL174113B1 (pl) 1992-08-13 1993-08-12 Kompozycja farmaceutyczna i kompozycja weterynaryjna zawierająca nowe 7-(podstawione)-8-(podstawione)-9-[(podstawione glicylo)amido]-6-demetylo-6-deoksytetracykliny oraz ich sole organiczne i nieorganiczne i kompleksy metali

Country Status (25)

Country Link
US (4) US5420272A (pl)
EP (1) EP0582789B1 (pl)
JP (1) JP3529106B2 (pl)
KR (2) KR100307439B1 (pl)
CN (1) CN1033087C (pl)
AT (1) ATE206391T1 (pl)
AU (1) AU673366B2 (pl)
CA (1) CA2103838C (pl)
CZ (1) CZ289252B6 (pl)
DE (1) DE69330852T2 (pl)
DK (1) DK0582789T3 (pl)
ES (1) ES2162617T3 (pl)
FI (1) FI933564A7 (pl)
HU (1) HU213213B (pl)
IL (3) IL106676A (pl)
MX (1) MX9304646A (pl)
NO (1) NO302168B1 (pl)
NZ (1) NZ248356A (pl)
PH (1) PH30931A (pl)
PL (3) PL173899B1 (pl)
PT (1) PT582789E (pl)
RU (1) RU2125985C1 (pl)
SG (1) SG54203A1 (pl)
SK (1) SK281866B6 (pl)
ZA (1) ZA935893B (pl)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ194063A (en) * 1979-06-20 1984-09-28 W J Nugent Lock with key having variable disc-selective coding
US5494903A (en) 1991-10-04 1996-02-27 American Cyanamid Company 7-substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
USRE40183E1 (en) 1991-10-04 2008-03-25 Wyeth Holdings Corporation 7-Substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5442059A (en) * 1992-08-13 1995-08-15 American Cyanamid Company 9-[(substituted glycyl)amido)]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5420272A (en) * 1992-08-13 1995-05-30 American Cyanamid Company 7-(substituted)-8-(substituted)-9-](substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
SG47520A1 (en) * 1992-08-13 1998-04-17 American Cyanamid Co New method for the production of 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracycline
CA2219277A1 (en) * 1995-05-03 1996-11-07 Pfizer Limited Novel tetracycline derivatives
US6152876A (en) 1997-04-18 2000-11-28 Rio Grande Medical Technologies, Inc. Method for non-invasive blood analyte measurement with improved optical interface
US6506740B1 (en) * 1998-11-18 2003-01-14 Robert A. Ashley 4-dedimethylaminotetracycline derivatives
EP1666454B1 (en) * 1999-09-14 2011-09-07 Trustees Of Tufts College Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries
US8106225B2 (en) * 1999-09-14 2012-01-31 Trustees Of Tufts College Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries
US6946118B1 (en) 1999-09-14 2005-09-20 Orapharma, Inc. Formulations for treating or preventing mucositis
US20020132798A1 (en) * 2000-06-16 2002-09-19 Nelson Mark L. 7-phenyl-substituted tetracycline compounds
AU2001268475A1 (en) * 2000-06-16 2002-01-02 Trustees Of Tufts College 7-phenyl-substituted tetracycline compounds
CN1450989A (zh) * 2000-07-07 2003-10-22 塔夫茨大学信托人 7－取代的四环素化合物
US7094806B2 (en) 2000-07-07 2006-08-22 Trustees Of Tufts College 7, 8 and 9-substituted tetracycline compounds
KR100674047B1 (ko) 2000-07-07 2007-01-25 트러스티즈 오브 터프츠 칼리지 9-치환된 미노사이클린 화합물
WO2002072506A2 (en) * 2001-03-13 2002-09-19 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 7-pyrollyl tetracycline compounds and methods of use thereof
US7553828B2 (en) * 2001-03-13 2009-06-30 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 9-aminomethyl substituted minocycline compounds
IL157860A0 (en) * 2001-03-13 2004-03-28 Paratek Pharm Innc 7,9-substituted tetracycline compounds
EP1241160A1 (en) * 2001-03-13 2002-09-18 Glaxo Group Limited Tetracycline derivatives and their use as antibiotic agents
US20060194773A1 (en) * 2001-07-13 2006-08-31 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Tetracyline compounds having target therapeutic activities
EP2332547A1 (en) 2001-07-13 2011-06-15 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Tetracyclines for the treatment of inflammatory bowel disease
AU2002341970B2 (en) * 2001-10-05 2008-02-14 Tetragenex Pharmaceuticals, Inc. Tetracycline derivatives and methods of use thereof
EP2311798A1 (en) * 2002-01-08 2011-04-20 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 4-dedimethylamino tetracycline compounds
WO2003075857A2 (en) * 2002-03-08 2003-09-18 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Amino-methyl substituted tetracycline compounds
CA2479877C (en) 2002-03-21 2012-08-21 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds
WO2004000223A2 (en) * 2002-06-20 2003-12-31 Orapharma, Inc. Rapidly disintegrating formulations for treating or preventing mucositis
AU2003261161B2 (en) 2002-07-12 2009-09-10 Paratek Pharmaceuticals, Inc 3, 10, and 12a substituted tetracycline compounds
US20060287283A1 (en) * 2003-07-09 2006-12-21 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 9-aminomethyl tetracycline compounds
WO2005009943A2 (en) * 2003-07-09 2005-02-03 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds
EP2332904A3 (en) 2004-01-15 2012-04-11 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Derivatives of tetracycline compounds
EP1753713B1 (en) 2004-05-21 2016-07-27 President and Fellows of Harvard College Synthesis of tetracyclines and analogues thereof
EP2301916A3 (en) 2004-10-25 2011-09-28 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 4-aminotetracyclines and methods of use thereof
EP2269978A3 (en) 2004-10-25 2011-09-21 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds
US7534766B2 (en) 2004-11-05 2009-05-19 Wyeth Glucuronide metabolites and epimers thereof of tigecycline
CA2597212A1 (en) 2005-02-04 2006-08-10 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 11a, 12-derivatives of tetracycline compounds
EP1848686A2 (en) * 2005-02-15 2007-10-31 Wyeth 9-substituted tetracyclines
US20060183758A1 (en) * 2005-02-17 2006-08-17 Cb Research And Development, Inc. Method for synthesis of AZA-annelated pyrroles, thiophenes, and furans
AR057649A1 (es) 2005-05-27 2007-12-12 Wyeth Corp Formas solidas cristalinas de tigeciclina y metodos para preparar las mismas
AR057034A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-14 Wyeth Corp Metodos para purificar tigeciclina
AR057033A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-14 Wyeth Corp Tigeciclina y metodos para preparar 9-nitrominociclina
AR057324A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-28 Wyeth Corp Tigeciclina y metodos para preparar 9-aminominociclina
AR057032A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-14 Wyeth Corp Tigeciclina y metodos de preparacion
US20070093455A1 (en) * 2005-07-21 2007-04-26 Paul Abato 10-substituted tetracyclines and methods of use thereof
KR20080085184A (ko) * 2005-12-22 2008-09-23 와이어쓰 티게사이클린을 사용한 위장관 감염의 치료방법
AU2006331688A1 (en) * 2005-12-22 2007-07-05 Wyeth Oral formulations comprising tigecycline
CA2652347A1 (en) 2006-05-15 2007-11-22 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Methods of regulating expression of genes or of gene products using substituted tetracycline compounds
TW200815020A (en) * 2006-06-15 2008-04-01 Serenex Inc Stabilized tetracycline compositions
CN105367440A (zh) * 2008-08-08 2016-03-02 四相制药公司 C7-氟取代的四环素化合物
EP2424834B1 (en) 2009-04-30 2018-07-11 President and Fellows of Harvard College Synthesis of tetracyclines and intermediates thereof
CN102459153A (zh) * 2009-05-08 2012-05-16 四相制药公司 四环素类化合物
HUE037852T2 (hu) 2009-08-28 2018-09-28 Tetraphase Pharmaceuticals Inc Tetraciklin-vegyületek
EA031523B1 (ru) 2012-08-31 2019-01-31 Тетрафейз Фармасьютикалс, Инк. Тетрациклиновые соединения
HRP20240605T1 (hr) 2016-10-19 2024-07-19 Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. Kristalni oblici eravaciklina

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE26271E (en) * 1967-09-26 Reductive alkylation process
US2482055A (en) * 1948-02-11 1949-09-13 American Cyanamid Co Aureomycin and preparation of same
US2997471A (en) * 1958-08-18 1961-08-22 Bristol Myers Co Tetracycline derivatives
US3007965A (en) * 1959-02-13 1961-11-07 American Cyanamid Co New tetracyclines produced by streptomyces aureofaciens
US3043875A (en) * 1959-10-22 1962-07-10 Pfizer & Co C Halogenated tetracycline derivatives and processes for their preparation
FR1430859A (pl) * 1960-05-23 1966-05-25
US3338963A (en) * 1960-10-28 1967-08-29 American Cyanamid Co Tetracycline compounds
US3862225A (en) * 1961-08-18 1975-01-21 Pfizer D-ring substituted tetracyclines
US3772363A (en) * 1961-08-18 1973-11-13 Pfizer 3,4,10-trioxo octahydroanthracene-2-aminoacetic acids and derivatives thereof
US3697552A (en) * 1961-08-18 1972-10-10 Pfizer Anthracyclidine-acetic acid derivatives
US3829453A (en) * 1961-08-18 1974-08-13 Pfizer Octahydroanthracene-2-aminoacetic acids and esters and mixed anhydrides thereof
US3509184A (en) * 1961-08-18 1970-04-28 Pfizer & Co C Anthracyclidine-acetic acid derivatives
US3502696A (en) * 1961-08-18 1970-03-24 Pfizer & Co C Antibacterial agents
US3360557A (en) * 1963-05-10 1967-12-26 American Cyanamid Co 9-hydroxytetracyclines and a process of preparing same
USRE26253E (en) * 1963-05-17 1967-08-15 And z-alkylamino-g-deoxytetracycline
US3341585A (en) * 1966-05-06 1967-09-12 American Cyanamid Co Substituted 7-and/or 9-amino-6-deoxytetracyclines
US3515731A (en) * 1966-06-17 1970-06-02 Pfizer & Co C Antibacterial agents
US3849493A (en) * 1966-08-01 1974-11-19 Pfizer D-ring substituted 6-deoxytetracyclines
US3345410A (en) * 1966-12-01 1967-10-03 American Cyanamid Co Substituted 7- and/or 9-amino tetracyclines
US3360561A (en) * 1967-06-19 1967-12-26 American Cyanamid Co Nitration of tetracyclines
US3518306A (en) * 1968-02-19 1970-06-30 American Cyanamid Co 7- and/or 9-(n-nitrosoalkylamino)-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US4806529A (en) * 1982-11-18 1989-02-21 Trustees Of Tufts College, Tufts University Tetracycline activity enhancement
HU200917B (en) * 1987-07-20 1990-09-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing pharmaceutical compositions comprising quinoline or naphthyridinecarboxylic acid and tetracycline derivatives as active ingredient
ES2168254T3 (es) * 1991-10-04 2002-06-16 American Cyanamid Co Nuevas 7-sustituidas-9-(amino sustituido)-6-desmetil-6-desoxitetraciclinas.
US5281628A (en) * 1991-10-04 1994-01-25 American Cyanamid Company 9-amino-7-(substituted)-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5284963A (en) * 1992-08-13 1994-02-08 American Cyanamid Company Method of producing 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)-amidol]-6-demethyl-6-deoxytetra-cyclines
US5328902A (en) * 1992-08-13 1994-07-12 American Cyanamid Co. 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5442059A (en) * 1992-08-13 1995-08-15 American Cyanamid Company 9-[(substituted glycyl)amido)]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5420272A (en) * 1992-08-13 1995-05-30 American Cyanamid Company 7-(substituted)-8-(substituted)-9-](substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
SG47520A1 (en) * 1992-08-13 1998-04-17 American Cyanamid Co New method for the production of 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracycline
US5371076A (en) * 1993-04-02 1994-12-06 American Cyanamid Company 9-[(substituted glycyl)amido]-6-(substituted)-5-hydroxy-6-deoxytetracyclines

Also Published As

Publication number Publication date
US5386041A (en) 1995-01-31
RU2125985C1 (ru) 1999-02-10
FI933564L (fi) 1994-02-14
SK281866B6 (sk) 2001-08-06
HU213213B (en) 1997-03-28
NO302168B1 (no) 1998-02-02
KR100309542B1 (ko) 2001-09-26
US5495032A (en) 1996-02-27
SG54203A1 (en) 1998-11-16
NO932871L (no) 1994-02-14
CZ289252B6 (cs) 2001-12-12
PL174103B1 (pl) 1998-06-30
CN1033087C (zh) 1996-10-23
SK86293A3 (en) 1994-05-11
US5420272A (en) 1995-05-30
EP0582789A1 (en) 1994-02-16
CZ161693A3 (en) 1994-03-16
PL300062A1 (en) 1994-02-21
IL119699A0 (en) 1997-02-18
FI933564A0 (fi) 1993-08-12
CN1087626A (zh) 1994-06-08
JPH07309823A (ja) 1995-11-28
HU9302329D0 (en) 1993-10-28
EP0582789B1 (en) 2001-10-04
HUT67691A (en) 1995-04-28
NZ248356A (en) 1995-12-21
PL174113B1 (pl) 1998-06-30
ES2162617T3 (es) 2002-01-01
ATE206391T1 (de) 2001-10-15
PH30931A (en) 1997-12-23
DE69330852D1 (de) 2001-11-08
PT582789E (pt) 2002-03-28
CA2103838C (en) 2006-03-14
CA2103838A1 (en) 1994-02-14
DK0582789T3 (da) 2002-01-21
DE69330852T2 (de) 2002-06-20
MX9304646A (es) 1994-02-28
IL106676A (en) 1998-06-15
FI933564A7 (fi) 1994-02-14
KR100307439B1 (ko) 2002-08-24
AU673366B2 (en) 1996-11-07
AU4461393A (en) 1994-02-17
IL106676A0 (en) 1993-12-08
NO932871D0 (no) 1993-08-12
IL119699A (en) 1999-01-26
ZA935893B (en) 1994-03-09
US5457096A (en) 1995-10-10
JP3529106B2 (ja) 2004-05-24
KR940003906A (ko) 1994-03-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL173899B1 (pl) Nowe 9-[(chlorowcoacylo)amido]-7-(podstawione)-8-(podstawione)-6-demetylo-6-deoksytetracykliny oraz sposób wytwarzania nowych 9-[(chlorowcoacylo) amido]-7-(podstawionych)-8-(podstawionych)-6-demetylo-6-deoksytetracyklin
US5328902A (en) 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
AU680616B2 (en) 9-{substituted glycyl)amido}-6-demethyl-6-deoxyte tracyclines
US5639742A (en) 9-[(substituted glycyl)amido]-6-(substituted)-5-hydroxy-6-deoxytetracyclines
HK1009598B (en) 7-(substituted)-9-(substituted glycyl)-amido)-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
HK1009960B (en) 9-[(substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines as antibiotic agents

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20050812