KR100309542B1 - 신규한9-[(할로아실)아미도]-7-(치환)-8-(치환)-6-데메틸-6-데옥시테트라시클린 중간체 및 이의 제조방법 - Google Patents

신규한9-[(할로아실)아미도]-7-(치환)-8-(치환)-6-데메틸-6-데옥시테트라시클린 중간체 및 이의 제조방법 Download PDF

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빙제이리이
조오지프제이라브카
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윌리암 에이취 캘넌, 에곤 이 버그
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Abstract

본 발명은 하기 일반식의 화합물:
(식에서 R, R3, R4, X 및 Y 는 명세서에 정의되어 있다)을 제공한다. 이 화합물은, 테트라시클린에 내성인 유기체를 포함한 광범위한 유기체에 대해 항생 활성을 나타내고 항생제로 유용한 7-(치환)-8-(치환)-9 [(치환된 글리실)아미도]-6-데메틸-6-데옥시테트라시클린으로 칭하는, 신규한 [4S-(4α,12aα)]-4-(디메틸아미노)-7-(치환)-8-(치환)-9-[[(치환된 아미노)치환]아미노]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-3,10,12,12a-테트라히드록시-1,11-디옥소-2-나프타센카르복스아미드를 제조하는데 로 유용한 중간체로 사용된다.

Description

신규한 9-[(할로아실)아미도]-7-(치환)-8-(치환)-6-데메틸-6-데옥시테트라시클린 중간체 및 이의 제조방법 {NOVEL 9-[(HALOACYL)AMIDO]-7-(SUBSTITUTED)-8-(SUBSTITUTED)-6-DEMETHYL-6-DEOXYTETRACYCLIN INTERMEDIATE AND A METHOD OF PRODUCING IT}
본 발명은 테트라시클린에 내성인 유기체를 포함한 광범위한 유기체에 대해 항생 활성을 나타내고 항생제로 유용한 이후 7-(치환)-8-(치환)-9 [(치환된 글리실)아미도]-6-데메틸-6-데옥시테트라시클린으로 칭하는, 신규한 [4S-(4α,12aα)]-4-(디메틸아미노)-7-(치환)-8-(치환)-9-[[(치환된아미노)치환]아미노]-
1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-3,10,12,12a-테트라히드록시-1,11-디옥소-2-나프타센카르복스아미드에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명의 신규한 화합물을 제조하는데 유용한 신규한 9-[(할로아실)아미도]-7-(치환)-8-(치환)-6-데메틸-6-데옥시 테트라시클린 중간체 및 신규한 화합물 및 중간 화합물을 생성하는 신규한 방법에 관한 것이다.
본 발명은 항생 활성을 갖는 하기 일반식 I 및 II로 나타낸 신규한 7-(치환)-8-(치환)-9-[(치환된 글리실)아미도]-6-데메틸-6-데옥시테트라시클린; 이들 화합물을 사용하는 온혈 동물에서의 감염성 질병 치료 방법; 이들 화합물을 함유하는 제약학적 제제; 신규한 중간 화합물 및 이들 화합물의 생성 방법에 관한 것이다. 보다 특별하게, 본 발명은 테트라시클린 내성 균주에 대한 증강된 항생 활성 및 테트라시클린에 일반적으로 감응성인 균주에 대한 높은 수준의 활성을 갖는, 하기 일반식 I 및 II의 화합물에 관한 것이다.
I
II
식 I 및 II 에서,
X는 할로겐 또는 트리플루오로메탄설포닐옥시이고 할로겐은 브롬, 염소, 불소 및 요오드로부터 선택되고;
R은 수소; 브롬, 염소, 불소 및 요오드로부터 선택된 할로겐으로부터 선택되거나;R = NR1R2이며,
R = -NR1R2이고 R1=수소일 때,
R2= 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸, n-부틸, 1-메틸프로필 또는 2-메틸 프로필 또는, 1,1-디메틸에틸이고;
R1= n-프로필일 때,
R2= n-프로필, 1-메틸에틸, n-부틸, 1-메틸프로필 또는 2-메틸프로필이고;
R1= 1-메틸에틸일 때,
R2= n-부틸, 1-메틸프로필 또는 2-메틸프로필이고,
R1= n-부틸일 때,
R2= n-부틸, 1-메틸프로필 또는 2-메틸프로필이고,
R1= 1-메틸프로필일 때, R2= 2-메틸프로필이고;
R3는 수소; 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸 및 옥틸로부터 선택된 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C8) 알킬기; 메르캅토메틸, α-메르캅토에틸, α-메르캅토-1-메틸에틸, α-메르캅토프로필 및 α-메르캅토부틸로부터 선택된 α-메르캅토(C1-C4)알킬기; 히드록시메틸, α-히드록시에틸, α-히드록시-1-메틸에틸, α-히드록시프로필 및 α-히드록시부틸로부터 선택된 α-히드록시(C1-C4)알킬기; 카르복실(C1-C8) 알킬기; 페닐, α-나프틸 및 β-나프틸로부터 선택된 (C6-C10) 아릴기; 치환된 (C6-C10)아릴기 (히드록시, 할로겐, (C1-C4) 알콕시, 트리할로(C1-C3)알킬, 니트로, 아미노, 시아노, (C1-C4) 알콕시카르보닐, (C1-C3)알킬아미노 및 카르복시로부터 선택된 치환); 벤질, 1-페닐에틸, 2-페닐에틸 및 페닐 프로필로부터 선택된 (C7-C9) 아르알킬기; 치환된 (C7-C9)아르알킬기 [할로, (C1-C4)알킬, 니트로, 히드록시, 아미노, 일- 또는 이치환된 (C1-C4)알킬아미노, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬설포닐, 시아노 및 카르복시로부터 선택된 치환]으로부터 선택되고;
R4는 수소, 및 메틸, 에틸 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸 및 헥실로부터 선택된 (C1-C6)알킬로부터 선택되고;
R3가 R4와 같지 않을 때 비대칭 탄소(즉, W 치환체를 갖는 탄소)의 입체화학은 라세미체(DL) 또는 개별적인 거울상 이성질체 (L 또는 D)일 수 이고;
W는 아미노; 히드록시아미노; 치환이 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸, n-부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, n-페닐, 2-메틸부틸, 1,1-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3-메틸펜틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 1-메틸-1-에틸프로필, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실 및 도데실로부터 선택된 (C1-C12) 직쇄 또는 분지쇄알킬 일치환된 아미노기 및 상기 분지쇄 알킬 일치환된 아미노기의 부분 입체이성질체 및 거울상이성질체; 치환이 시클로프로필, 트란스-1,2-디메틸시클로프로필, 시스-1,2-디메틸시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 비시클로 [2.2.1]-헵트-2-일, 및 비시클로 [2.2.2]옥트-2-일로부터 선택된 (C3-C8) 시클로알킬 일치환된 아미노기 및 상기 (C3-C8) 시클로알킬 일치환된 아미노기의 부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체; 치환이 (시클로프로필) 메틸, (시클로프로필)에틸, (시클로부틸)에틸, (트란스-2-메틸시클로프로필)메틸, 및 (시스-2-메틸시클로부틸)메틸로부터 선택된 [(C4-C10)시클로알킬]알킬 일치환된 아미노기; 치환이 알릴, 3-부테닐, 2-부테닐 (시스 또는 트란스), 2-펜테닐, 4-옥테닐, 2,3-디메틸-2-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 2-시클로펜테닐 및 2-시클로헥세닐로부터 선택된 (C3-C10)알케닐 일치환된 아미노기; 치환이 페닐 및 나프틸로부터 선택된 (C6-C10) 아릴 일치환된 아미노기; 치환이 벤질, 2-페닐에틸, 1-페닐에틸, 2-(나프틸)메틸, 1-(나프틸)메틸 및 페닐프로필로부터 선택된 (C7-C10) 아르알킬아미노기; 치환된 (C6-C10)아릴 일치환된 아미노기 [(C1-C5)아실, (C1-C5)아실아미노, (C1-C4)알킬, 일 또는 이치환된 (C1-C8)알킬아미노, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시카르보닐, (C1-C4)알킬설포닐, 아미노, 카르복시, 시아노, 할로겐, 히드록시, 니트로
및 트리할로 (C1-C3)알킬로부터 선택된 치환]; 치환이 디메틸, 디에틸, 디이소프로
필, 디-n-프로필, 디부틸 및 디이소부틸로부터 선택된 직쇄 또는 분지쇄 대칭 이치환된 (C2-C14)알킬아미노기; 치환이 디시클로프로필, 디시클로부틸, 디시클로펜틸, 디시클로헥실 및 디시클로헵틸로부터 선택된 대칭 이치환된(C3-C14) 시클로알킬아미노기; 치환의 총탄소수가 14개 이하인 직쇄 또는 분지쇄 비대칭 이치환된 (C3-C14)알킬아미노기; 치환의 총탄소수가 14개 이하인 비대칭 이치환된 (C4-C14) 시클로알킬아미노기; 치환이 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 4-메틸피페리디닐, 2-메틸피롤리디닐, 시스-3,4-디메틸피롤리디닐, 트란스-3,4-디메틸피롤리디닐, 2-아자비시클로 [2.1.1] 헥스-2-일, 5-아자비시클로 [2.1.1] 헥스-5-일, 2-아자비시클로 [2.2.1]-헵트-2-일, 7-아자비시클로 [2.2.1] 헵트-7-일, 2-아자비시클로 [2.2.2]옥트-2-일로부터 선택된 (C2-C8) 아자시클로 알킬 및 치환된 (C2-C8) 아자시클로알킬기 및 상기 (C2-C8)아자시클로알킬 및 치환된 (C2-C8)아자시클로알킬기의 부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체; 모르폴리닐 및 1-아자-5-옥사시클로헵탄으로부터 선택된 1-아자옥사시클로알킬; 치환이 2-(C1-C3) 알킬모르폴리닐, 3-(C1-C3)알킬이속사졸리디닐, 테트라히드로옥사지닐 및 3,4-디히드로옥사지닐로부터 선택된 치환된 1-아자옥사시클로알킬기; 피페라지닐, 2-(C1-C3)알킬피페라지닐, 4-(C1-C3)알킬피페라지닐, 2,4-디메틸피페라지닐, 4-(C1-C4)알콕시피페라지닐, 4-(C6-C10)-아릴옥시피페라지닐, 4-히드록시피페라지닐, 2,5-디아자비시클로 [2.2.1] 헵트-2-일, 2,5-디아자-5-메틸비시클로 [2.2.1] 헵트-2-일, 2,3-디아자-3-메틸비시클로[2.2.2] 옥트-2-일, 2,5-디아자-5,7-디메틸비시클로 [2.2.2] 옥트-2-일로부터 선택된 [1,n]-디아자 시클로알킬 및 치환된 [1,n]-디아자시클로알킬기 및 상기 [1,n]-디아자시클로알킬 및 치환된 [1,n]-디아자시클로알킬기의 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체; 티오모르폴리닐, 2-(C1-C3)알킬티오모르폴리닐 및 3-(C3-C6) 시클로알킬티모르폴리닐로부터 선택된 1-아자티아시클로알킬 및 치환된 1-아자티아시클로알킬기; 1-이미다졸릴, 2-(C1-C3)알킬-1-이미다졸릴, 3-(C1-C3)알킬-1-이미다졸릴, 1-피라졸릴, 2-(C1-C3)알킬-1-피롤릴, 3-(C1-C3)알킬-1-피라졸릴, 인돌릴, 1-(1,2,3-트리아졸릴), 4-(C1-C3)알킬-1-(1,2,3-트리아졸릴), 5-(C1-C3)알킬-1-(1,2,3-트리아졸릴), 4-(1,2,4-트리아졸릴), 1-테트라졸릴, 2-테트라졸릴 및 벤즈이미다졸릴로부터 선택된 N-아졸릴 및 치환된 N-아졸릴기; 2- 또는 3-푸라닐아미노, 2- 또는 3-티에닐아미노, 2-, 3- 또는 4-피리딜아미노, 2- 또는 5-피리다지닐아미노, 2-피라지닐아미노, 2-(이미다졸릴)아미노, (벤즈이미다졸릴) 아미노, 및 (벤조티아졸릴) 아미노로부터 선택된 (복소환)아미노기, 및 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C6)알킬로부터 선택된 치환을 갖는 상기 정의된 바와 같은 치환된(복소환)아미노기; 2- 또는 3-푸릴메틸아미노, 2- 또는 3-티에닐메틸아미노, 2-, 3- 또는 4-피리딜메틸아미노, 2- 또는 5-피리다지닐메틸아미노, 2-피라지닐메틸아미노, 2-(이미다졸릴)메틸아미노, (벤즈이미다졸릴)메틸아미노, 및 (벤조티아졸릴) 메틸아미노로부터 선택된 (복소환)메틸아미노기 및 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C6)알킬로부터 선택된 치환을 갖는 상기 정의된바와 같은 치환된(복소환)메틸아미노기; 아미노아세트산, α-아미노프로피온산, β-아미노프로피온산, α-부티르산, 및 β-아미노부티르산으로부터 선택된 카르복시 (C2-C4)알킬아미노기 및 상기 카르복시 (C2-C4)알킬아미노기의 거울상 이성질체; 치환이 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 알릴옥시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 1,1-디메틸에톡시카르보닐, n-부톡시카르보닐, 및 2-메틸프로폭시카르보닐로부터 선택된 (C1-C4)알콕시카르보닐아미노기; 치환이 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 1-메틸에톡시, n-부톡시, 2-메틸프로폭시, 및 1,1-디메틸에톡시로부터 선택된 (C1-C4)알콕시아미노기; 시클로프로폭시, 트란스-1,2-디메틸시클로프로폭시, 시스-1,2-디메틸시클로프로폭시, 시클로부톡시, 시클로펜톡시, 시클로헥속시, 시클로헵톡시, 시클로옥톡시, 비시클로 [2.2.1] 헵트-2-일옥시, 비시클로 [2.2.2] 옥트-2-일옥시로부터 선택된 (C3-C8)시클로알콕시아미노기 및 상기 (C3-C8)시클로알콕시아미노기의 부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체; 페녹시아미노, 1-나프틸옥시아미노 및 2-나프틸옥시아미노로부터 선택된 (C6-C10)아릴옥시아미노기; 치환이 벤질옥시, 2-페닐에톡시, 1-페닐에톡시, 2-(나프틸)메톡시, 1-(나프틸)메톡시 및 페닐프로폭시로부터 선택된 (C7-C11)아릴알콕시아미노기로부터 선택되고;
R5는 수소; 메틸, 에틸, n-프로필 또는 1-메틸에틸로부터 선택된 직쇄 또는 분지쇄(C1-C3)알킬기; 페닐, α-나프틸 또는 β-나프틸로부터 선택된 (C6-C10) 아릴기; 벤질, 1-페닐에틸, 2-페닐에틸 또는 페닐프로필과 같은 (C7-C9)아르알킬기, 피롤린, N-메틸인돌릴, 인돌릴, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 2-피롤리닐, 테트라히드로푸라닐, 푸라닐, 벤조푸라닐, 테트라히드로티에닐, 티에닐, 벤조티에닐 또는 셀레나졸릴과 같은, 벤조 또는 피리딘 고리가 임의로 그에 융합된 1개의 N, O, S 또는 Se 헤테로 원자를 갖는 5원 방향족 또는 포화 고리 :
Z = N, O, S 또는 Se,
또는 이미다졸릴, 피라졸릴, 벤즈이미다졸릴, 옥사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 인다졸릴, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 3-알킬-3H-이미다조[4,5-b]피리딜 또는 피리딜이미다졸릴과 같은, 벤조 또는 피리도 고리가 임의로 그에 융합된 2개의 N, O, S 또는 Se 헤테로원자를 갖는 5원 방향족 고리 :
Z 또는 Z1= N, O, S 또는 Se,
또는 γ-부티로락탐, γ부티로락톤, 이미다졸리디논 또는 N-아미노이미다졸리디논과 같은, 1개 또는 2개의 N, O, S 또는 Se 헤테로원자 및 인접하여 결합된 O 헤테로원자를 갖는 5원 포화고리:
(A는 수소; 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C4)알킬; C6-아릴; 치환된 C6-아릴 (할로, (C1-C4)알콕시, 트리할로(C1-C3)알킬, 니트로, 아미노, 시아노, (C1-C4)알콕시카르보닐, (C1-C3)알킬 아미노 또는 카르복시로부터 선택된 치환); 벤질, 1-페닐에틸, 2-페닐에틸 또는 페닐프로필로부터 선택된 (C7-C9)아르알킬기로 부터 선택된다), 또는 피리딜, 피리다지닐, 피라지닐, 대칭-트리아지닐, 비대칭-트리아지닐, 피리미디닐 또는 (C1-C3)알킬티오피리다지닐과 같은, 1개 내지 3개의 N 헤테로원자를 갖는 6원 방향족 고리, 또는 2,3-디옥소-1-피페라지닐, 4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지닐, 4-메틸-2,3-디옥소-1-피페라지닐, 4-시클로프로필-2-디옥소-1-피페라지닐, 2-디옥소모르폴리닐, 2-디옥소티오모르폴리닐과 같은, 1개 또는 2개의 N, O, S 또는 Se 헤테로원자 및 인접하여 결합된 O 헤테로 원자를 갖는 6원 포화 고리로부터 선택된 복소환기; 또는 n=0-4 이고 R7이 수소; 메틸, 에틸, n-프로필 또는 1-메틸에틸로부터 선택된 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C3)알킬기; 또는 페닐, α-나프틸 또는 β-나프틸로부터 선택된 (C6-C10)아릴기로부터 선택되는 -(CH2)nCOOR7으로부터 선택되고;
R6는 수소; 메틸, 에틸, n-프로필 또는 1-메틸에틸로부터 선택된 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C3)알킬기; 페닐, α-나프틸 또는 β-나프틸로부터 선택된 (C6-C10)아릴기; 벤질, 1-페닐에틸, 2-페닐에틸 또는 페닐프로필과 같은 (C7-C9)아르알킬기; 피롤릴, N-메틸인돌릴, 인돌릴, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 2-피롤리닐, 테트라히드로푸라닐, 푸라닐, 벤조푸라닐, 테트라히드로티에닐, 티에닐, 벤조티에닐 또는 셀라나졸릴과 같은, 벤조 또는 피리도고리가 임의로 그에 융합된 1개의 N, O, S 또는 Se 헤테로 원자를 갖는 5원 방향족 또는 포화 고리:
Z = N, O, S 또는 Se,
또는 이미다졸릴, 피라졸릴, 벤즈이미다졸릴, 옥사졸릴, 벤조옥사졸릴, 인다졸릴, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 3-알킬-3H-이미다조 [4,5-b]피리딜 또는 피리딜이미다졸릴과 같은, 벤조 또는 피리도 고리가 임의로 그에 융합된 2개의 N, O, S 또는 Se 헤테로원자를 갖는 5원 방향족 고리:
Z 또는 Z1= N, O, S 또는 Se,
또는 γ-부티로락탐, γ-부티로락톤, 이미다졸리디논 또는 N-아미노이미다졸리디논과 같은, 1개 또는 2개의 N, O, S 또는 Se 헤테로원자 및 인접하여 결합된 0 헤테로원자를 갖는 5원 포화 고리:
(A는 수소; 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C4)알킬; C6-아릴; 치환된 C6-아릴 (할로, (C1-C4)알콕시, 트리할로(C1-C3)알킬, 니트로, 아미노, 시아노 (C1-C4)알콕시카르보닐, (C1-C3)알킬 아미노 또는 카르복시로부터 선택된 치환); 벤질, 1-페닐에틸, 2-페닐에틸 또는 페닐프로필로부터 선택된 (C7-C9)아르알킬기로부터 선택된다), 또는 피리딜, 피리다지닐, 피라지닐, 대칭-트리아지닐, 비대칭-트리아지닐, 피리미디닐 또는 (C1-C3)알킬티오피리다지닐과 같은 1개 내지 3개의 N 헤테로원자를 갖는 6원 방향족 고리, 또는 2,3-디옥소-1-피페라지닐, 4-에틸-2,3-디옥소-1-피페라지닐, 4-메틸-2,3-디옥소-1-피페라지닐, 4-시클로프로필-2-디옥소-1-피페라지닐, 2-디옥소모르폴리닐, 2-디옥소티오모르폴리닐과 같은 1개 또는 2개의 N, O, S 또는 Se 헤테로원자 및 인접하여 결합된 O 헤테로원자를 갖는 6원 포화 고리로부터 선택되는 복소환기; 또는 n=0-4 이고 R7이 수소; 메틸, 에틸, n-프로필 또는 1-메틸에틸로부터 선택된 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C3)알킬; 또는 페닐, α-나프틸 또는 β-나프틸로부터선택된 (C6-C10)아릴로부터 선택되는 -(CH2)nCOOR7으로부터 선택되며; 단 R5및 R6는 둘다 수소일 수는 없고; 또는 함께 취해진 R5및 R6는, B가 (CH2)n(n=0-1), -NH, -N(C1-C3)알킬 [직쇄 또는 분지쇄], -N(C1-C4) 알콕시, 산소, 황 또는 (L 또는 D) 프롤린, 에틸(L 또는 D)프롤리네이트, 모르폴린, 피롤리딘 또는 피페리딘으로부터 선택된 치환된 동종체로부터 선택되는 -(CH2)2B(CH2)2- 이다.
바람직한 화합물은 상기 일반식 I 및 II에 따른 화합물, 및 약리학적으로 허용가능한 유기 및 무기염 또는 금속복합체이며, 이때: X는 할로겐 또는 트리플루오로메탄설포닐옥시이고 할로겐은 브롬, 염소, 불소 및 요오드로부터 선택되고; R은 수소; 브롬, 염소 및 요오드로부터 선택된 할로겐으로부터 선택되거나;
R = -NR1R2이며,
R = -NR1R2이고 R1= 수소일 때,
R2= 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸, n-부틸, 1-메틸프로필 또는 2-메틸프로필이고;
R1= 메틸 또는 에틸일 때,
R2= 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸, n-부틸, 1-메틸프로필 또는 2-메틸프로필이고;
R3는 수소; 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸 및 옥틸로부터 선택된 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C8)알킬기; 히드록시메틸, α-히드록시에틸, α-히드록시-1-메틸에틸, α-히드록시프로필 및 α-히드록시부틸로부터 선택된 α-히드록시(C1-C4)알킬기; 카르복시(C1-C8)알킬기; 페닐, α-나프틸 및 β-나프틸로부터 선택된 (C6-C10)아릴기; 치환된 (C6-C10)아릴기 (히드록시, 할로겐, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알콕시카르보닐, 및 카르복실로부터 선택된 치환); 벤질, 1-페닐에틸, 2-페닐에틸 및 페닐프로필로부터 선택된 (C7-C9) 아르알킬기; 치환된 (C7-C9)아르알킬기 [할로,(C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬설포닐, 시아노 및 카르복시로부터 선택된 치환]로부터 선택되고;
R4는 수소 및 메틸, 에틸 프로필, 이소프로필, 부틸 및 이소부틸로부터 선택된 (C1-C4)알킬로부터 선택되고;
R3가 R4와 같지 않을 때 비대칭 탄소 (즉, W 치환체를 갖는 탄소)의 입체 화학은 라세미체(DL) 또는 개별적인 거울상 이성질체 (L 또는 D) 일 수 있고;
W는 아미노; 히드록시아미노; 치환이 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸, n-부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, n-펜틸, 2-메틸부틸, 1,1-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3-메틸펜틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 1-메틸-1-에틸프로필,헵틸, 옥틸, 노닐, 데실로부터 선택된 (C1-C12)직쇄 또는 분지쇄 알킬 일치환된 아미노기 및 상기 분지쇄 알킬 일치환된 아미노기의 부분 입체 이성질체 및 거울상 이성질체; 치환이 시클로프로필, 트란스-1,2-디메틸시클로프로필, 시스-1,2-디메틸시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸로부터 선택된 (C3-C8)시클로알킬 일치환된 아미노기 및 상기 (C3-C8)시클로알킬 일치환된 아미노기의 부분 입체 이성질체 및 거울상 이성질체; 치환이 (시클로프로필)메틸, (시클로프로필)에틸, (시클로부틸)메틸, (트란스-2-메틸시클로프로필)메틸 및 (시스-2-메틸시클로부틸)메틸로부터 선택된 [(C4-C10)시클로알킬]알킬 일치환된 아미노기; 치환이 알릴, 3-부테닐, 2-부테닐 (시스 또는 트란스), 2-펜테닐, 4-옥데닐, 2,3-디메틸-2-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 2-시클로펜테닐 및 2-시클로헥세닐로부터 선택된 (C3-C10)알케닐 일치환된 아미노기; 치환이 벤질, 2-페닐에틸, 1-페닐에틸, 2-(나프틸)메틸, 1-(나프틸)메틸 및 페닐프로필로부터 선택된 (C7-C10)아르알킬아미노기; 디메틸, 디에틸, 디이소프로필, 디-n-프로필, 디부틸 및 디이소부틸로부터 선택된 직쇄 또는 분지쇄 대칭 이치환된 (C2-C14)알킬아미노기; 치환이 디시클로프로필, 디시클로부틸, 디시클로펜틸, 디시클로헥실 및 디시클로헵틸로부터 선택된 대칭 이치환된 (C3-C14)시클로알킬아미노기; 치환의 총탄소수가 14개 이하인 직쇄 또는 분지쇄 비대칭 이치환된 (C3-C14)알킬아미노기; 치환의 총탄소수가 14개 이하인 비대칭 이치환된 (C4-C14)시클로알킬아미노기; 치환이 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 4-메틸 피페리디닐, 2-메틸피롤리디닐, 시스-3,4-디메틸피롤리디닐, 트란스-3,4-디메틸피롤리디닐, 2-아자비시클로 [2.1.1] 헥스-2-일, 5-아자비시클로 [2.1.1] 헥스-5-일, 2-아자비시클로 [2.2.1]-헵트-2-일, 7-아자비시클로 [2.2.1] 헵트-7-일, 2-아자비시클로 [2.2.2] 옥트-2-일로부터 선택된 (C2-C8)아자비시클로알킬 및 치환된 (C3-C8)아자비시클로알킬기 및 상기 (C2-C8)아자비시클로알킬 및 치환된 (C2-C8)아자시클로알킬기의 부분입체이성질체 및 거울상 이성질체; 모르폴리닐 및 1-아자-5-옥사시클로헵탄으로부터 선택된 1-아자옥사시클로알킬; 치환이 2-(C1-C3) 알킬모르폴리닐, 3-(C1-C3) 알킬이속사졸리디닐, 테트라히드로옥사지닐 및 3,4-디히드로옥사지닐로부터 선택된 치환된 1-아자옥사시클로알킬기; 페페라지닐, 2-(C1-C3)알킬 피페라지닐, 4-(C1-C3)알킬피페라지닐, 2,4-디메틸피페라지닐, 4-(C1-C4)알콕시 피페라지닐, 2,5-디아자비시클로 [2.2.1] 헵트-2-일, 2,5-디아자-5-메틸비시클로[2.2.1]헵트-2-일, 2,3-디아자-3-메틸비시클로 [2.2.2] 옥트-2-일로부터 선택된 [1, n]-디아자시클로알킬 및 치환된 [1,n]-디아자시클로알킬기 및 상기 [1,n]-디아자시클로알킬 및 치환된 [1,n]-디아자시클로알킬기의 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체; 티오모르폴리닐, 2-(C1-C3)알킬티오모르폴리닐 및 3-(C3-C6)시클로알킬 티오모르폴리닐로부터 선택된 1-아자티아시클로알킬 및 치환된 1-아자티아시클로알킬기; 1-이미다졸릴, 2-(C1-C3)알킬-1-이미다졸릴,3-(C1-C3)알킬-1-이미다졸릴, 1-피롤릴, 2-(C1-C3)알킬-1-피롤릴, 3-(C1-C3)알킬-1-피라졸릴, 인돌릴, 1-(1,2,3-트리아졸릴), 4-(C1-C3)알킬-1-(1,2,3-트리아졸릴), 5-(C1-C3)알킬-1-(1,2,3-트리아졸릴) 및 4-(1,2,4-트리아졸릴)로부터 선택된 N-아졸릴 및 치환된 N-아졸릴기; 복소환이 2-또는 3-푸릴메틸아미노, 2-또는 3-티에닐메틸아미노, 2-, 3-또는 4-피리딜메틸아미노, 2-또는 5-피리다지닐메틸아미노, 2-피라지닐메틸아미노, 2-(이미다졸릴)메틸아미노, (벤즈이미다졸릴)메틸아미노, 및 (벤조티아졸릴)메틸아미노로부터 선택된 (복소환)메틸 아미노기, 및 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C6)알킬로부터 선택된 치환을 갖는 상기 정의된 바와 같은 치환된 (복소환)아미노기; 아미노아세트산, α-아미노프로피온산, β-아미노프로피온산, α-부티르산, β-아미노부티르산으로부터 선택된 카르복시(C2-C4)알킬 아미노기 및 상기 카르복시(C2-C4)알킬아미노기의 거울상 이성질체; 치환이 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 알릴옥시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 1,1-디메틸에톡시카르보닐, n-부톡시카르보닐, 및 2-메틸프로폭시카르보닐로부터 선택된 (C1-C4)알콕시 카르보닐 아미노기; 치환이 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 1-메틸에톡시, n-부톡시, 2-메틸프로폭시, 및 1,1-디메틸에톡시로부터 선택된 (C1-C4)알콕시아미노기; 시클로프로폭시, 트란스-1,2-디메틸시클로프로폭시, 시스-1,2-디메틸시클로프로폭시, 시클로부톡시, 시클로펜톡시, 시클로헥속시, 시클로헵톡시, 시클로옥톡시, 비시클로 [2.2.1]헵트-2-일옥시, 비시클로[2.2.2]옥트-2-일옥시로부터 선택된 (C3-C8)시클로알콕시아미노기 및 상기 (C3-C8)시클로알콕시 아미노기의 부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체 ; 치환이 벤질옥시, 2-페닐에톡시, 1-페닐에톡시, 2-(나프틸)메톡시, 1-(나프틸)메톡시 및 페닐프로폭시로부터 선택된 (C7-C11)아릴알콕시아미노기로부터 선택되고;
R5는 수소; 메틸, 에틸, n-프로필 또는 1-메틸에틸로부터 선택된 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C3)알킬기; 페닐, α-나프틸 또는 β-나프틸로부터 선택된 (C6-C10)아릴기; 벤질 1-페닐에틸, 2-페닐에틸 또는 페닐프로필과 같은 (C7-C9) 아르알킬기; 피롤릴, N-메틸인돌릴, 인돌릴, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 2-피롤리닐, 테트라히드로푸라닐, 푸라닐, 벤조푸라닐, 테트라히드로티에닐, 티에닐, 벤조티에닐 또는 셀레나졸릴과 같은, 벤조 또는 피리딘 고리가 임의로 그에 용합된 1개의 N, 0, S 또는 Se 헤테로원자를 갖는 5원 방향족 또는 포화 고리:
Z = N, O, S 또는 Se,
또는 이미다졸릴, 피라졸릴, 벤즈이미다졸릴, 옥사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 인다졸릴, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 3-알킬-3H-이미다조[4,5-b]피리딜 또는 피리딜이미다졸릴과 같은, 벤조 또는 피리도고리가 임의로 그에 융합된 2개의 N, 0, S 또는 Se 헤테로원자를 갖는 5원 방향족 고리:
Z 또는 Z1= N, O, S 또는 Se,
또는 γ-부티로락탐, γ-부티로락톤, 이미다졸리디논 또는 N-아미노이미다졸리디논과 같은, 1개 또는 2개의 N, O, S 또는 Se 헤테로원자 및 인접하여 결합된 0 헤테로원자를 갖는 5원 포화 고리:
(A 는 수소; 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C4) 알킬, C6- 아릴; 벤질, 1-페닐에틸, 2-페닐에틸 또는 페닐프로필로부터 선택된 (C7-C9)아르알킬기로부터 선택된다), 또는 피리딜, 피리다지닐, 피라지닐, 대칭-트리아지닐, 비대칭-트리아지닐, 피리미디닐 또는 (C1-C3)알킬티오피리다지닐과 같은, 1개 내지 3개의 N 헤테로원자를 갖는 6원 방향족 고리로부터 선택되는 복소환기; 또는 n=0-4이고 R7은 수소; 메틸, 에틸, n-프로필 또는 1-메틸에틸로부터 선택된 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C3)알킬기; 또는 페닐, α-나프틸 또는 β-나프틸로부터 선택된 (C6-C10)아릴기로부터 선택되는-(CH2)nCOOR7으로부터 선택되고 R6는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 1-메틸에틸로부터 선택된 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C3)알킬기; 페닐, α-나프틸 또는 β-나프틸로부터 선택된 (C6-C10)아릴기; 벤질, 1-페닐에틸, 2-페닐에틸 또는 페닐프로필과 같은 (C7-C9)아르알킬기; 피롤릴, N-메틸인돌릴, 인돌릴, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 2-피롤리닐, 테트라히드로푸라닐, 푸라닐, 벤조푸라닐, 테트라히드로티에닐, 티에닐, 벤조티에닐 또는 셀레나졸릴과 같은, 벤조 또는 피리도고리가 임의로 그에 융합된 1개의 N, O, S 또는 Se 헤테로원자를 갖는 5원 방향족 또는 포화 고리:
Z = N, O, S 또는 Se,
또는 이미다졸릴, 피라졸릴, 벤즈이미다졸릴, 옥사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 인다졸릴, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 3-알킬-3H-이미다조[4,5-b]피리딜 또는 피리딜이미다졸릴과 같은, 벤조 또는 피리도고리가 임의로 그에 융합된 2개의 N, O, S 또는 Se 헤테로원자를 갖는 5원 방향족 고리:
Z 또는 Z1= N, O, S 또는 Se,
또는 γ-부티로락탐, γ-부티로락톤, 이미다졸리디논 또는 N-아미노이미다졸리디논과 같은, 1개 또는 2개의 N, O, S 또는 Se 헤테로원자 및 인접하여 결합된 0 헤테로원자를 갖는 5원 포화 고리:
(A 는 수소; 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C4)알킬; C6-아릴; 벤질, 1-페닐에틸, 2-페닐에틸 또는 페닐프로필로부터 선택된 (C7-C9)아르알킬기로부터 선택된다), 또는 피리딜, 피리다지닐, 피라지닐, 대칭-트리아지닐, 비대칭-트리아지닐, 피리미디닐 또는 (C1-C3)알킬티오피리다지닐과 같은, 1개 내지 3개의 N 헤테로원자를 갖는 6원 방향족 고리로부터 선택되는 복소환기, 또는 n = 0 - 4이고, R7이 수소; 메틸, 에틸, n-프로필 또는 1-메틸에틸로부터 선택된 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C3)알킬; 또는 페닐, α-나프틸 또는 β-나프틸로부터 선택된 (C6-C10)아릴로부터 선택된 -(CH2)nCOOR7으로부터 선택되며; 단 R5및 R6는 둘다 수소일 수는 없고; 또는 함께 취해진 R5및R6는 B 가 (CH2)n(n = 0 - 1), -NH, -N(C1-C3) 알킬 [직쇄 또는 분지쇄], -N(C1-C4)알콕시, 산소, 황 또는 (L 또는 D)프롤린, 에틸(L 또는 D)프롤리네이트, 모르폴린, 피롤리딘 또는 피페리딘으로부터 선택된 치환된 동종체로부터 선택된 -(CH2)2B(CH2)2-이다.
특히 바람직한 화합물은 상기 일반식 I 및 II에 따른 화합물 및 약리학적으로 허용가능한 유기 및 무기염 또는 금속 복합체이며,
이때:
X 는 할로겐 또는 트리플루오로메탄설포닐옥시이고 할로겐은 브롬, 염소, 불소 및 요오드로부터 선택되고; R은 수소, 브롬, 염소 및 요오드로부터 선택된 할로겐으로부터 선택되거나;
R = -NR1R2이며
R = -NR1R2이고 R1= 수소일 때,
R2= 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸, n-부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필 또는 1,1-디메틸에틸이고;
R1= 메틸 또는 에틸일 때,
R2= 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸, n-부틸, 1-메틸프로필 또는 2-메틸프로필이고;
R3는 수소; 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸 및 헥실로부터 선택된 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C6)알킬기; 페닐, α-나프틸 및 β-나프틸로부터 선택된 (C6-C10)아릴기; 벤질, 1-페닐에틸, 2-페닐에틸 및 페닐프로필로부터 선택된(C7-C9)아르알킬기로부터 선택되고;
R4는 수소 및 메틸, 에틸 프로필, 이소프로필, 부틸 및 이소부틸로부터 선택된 (C1-C4)알킬기로부터 선택되고;
R3가 R4와 같지 않을때 비대칭 탄소 (즉, W 치환체를 갖는 탄소)의 입체화학은 라세미체 (DL) 또는 개별적인 거울상 이성질체(L 또는 D)일 수 있고;
W 는 아미노; 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸, n-부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, n-펜틸, 2-메틸부틸, 1,1-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 3-메틸부틸, n-헥실, 1-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3-메틸펜틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 1-메틸-1-에틸프로필 및 상기 분지쇄 알킬 일치환된 아미노기의 부분 입체 이성질체 및 거울상 이성질체; 시클로프로필, 트란스-1,2-디메틸시클로프로필, 시스-1,2-디메틸시클로프로필, 시클로부틸로부터 선택된(C3-C5)시클로알킬 일치환된 아미노기 및 상기(C3-C5)시클로알킬 일치환된 아미노기의 부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체; 치환이 (시클로프로필)메틸, (시클로프로필)에틸 및 (시클로부틸)메틸로부터 선택된 [(C4-C10)시클로알킬]알킬 일치환된 아미노기; 치환이 알릴, 3-부테닐, 2-부테닐 (시스 또는 트란스), 2-펜테닐 (시스 또는 트란스), 2-펜테닐, 4-옥테닐, 2,3-디메틸-2-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 2-시클로펜테닐 및 2-시클로헥세닐로부터 선택된 (C3-C10)알케닐 일치환된 아미노기 ; 치환이 벤질, 2-페닐에틸, 1-페닐에틸, 2-(나프틸)메틸, 1-(나프틸)메틸 및 페닐프로필로부터 선택된 (C7-C10)아르알킬아미노기; 치환이 디메틸, 디에틸, 디이소프로필, 및 디-n-프로필로부터 선택된 직쇄 또는 분지쇄 대칭 이치환된 (C2-C14)알킬아미노기; 치환의 총탄소수가 14개 이하인 직쇄 또는 분지쇄 비대칭 이치환된 (C3-C14)알킬아미노기; 치환의 총탄소수가 14개 이하인 비대칭 이치환된 (C4-C14)시클로알킬 아미노기; 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 4-메틸피페리디닐, 2-메틸피롤리디닐, 시스-3,4-디메틸피롤리디닐, 트란스-3,4-디메틸피롤리디닐로부터 선택된 (C2-C8)아자시클로알킬 및 치환된(C2-C8)아자시클로알킬기 및 상기 (C2-C8)아자시클로알킬 및 치환된 (C2-C8)아자시클로알킬기의 부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체; 모르폴리닐 및 1-아자-5-옥사시클로헵탄으로부터 선택된 1-아자옥사시클로알킬; 치환이 2-(C1-C3) 알킬모르폴리닐, 3-(C1-C3)알킬이속사졸리디닐및 테트라히드로옥사지닐로부터 선택된 치환된 1-아자옥사시클로알킬기; 피페라지닐, 2-(C1-C3) 알킬피페라지닐, 4-(C1-C3)알킬피페라지닐, 2,4-디메틸피페라지닐, 2,5-디아자비시클로 [2.2.1]헵트-2-일, 2,5-디아자-5-메틸비시클로 [2.2.1]헵트-2-일,2,3-디아자-3-메틸비시클로 [2.2.2]옥트-2-일로부터 선택된 [1,n]-디아자시클로알킬 및 치환된 [1,n]-디아자시클로알킬기, 및 상기 [1,n]-디아자시클로알킬 및 치환된 [1,n]-디아자시클로알킬기의 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체; 티오모르폴리닐 및 2-(C1-C3)알킬티오모르폴리닐로부터 선택된 1-아자티아시클로알킬 및 치환된 1-아자티아시클로알킬기; 1-이미다졸릴, 인돌릴, 1-(1,2,3-트리아졸릴) 및 4-(1,2,4-트리아졸릴)로부터 선택된 N-아졸릴 및 치환된 N-아졸릴기; 2-또는 3-푸릴메틸아미노, 2- 또는 3-티에닐메틸아미노 및 2-, 3- 또는 4-피리딜메틸아미노로부터 선택된 (복소환) 메틸아미노기; 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 알릴옥시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 1,1-디메틸에톡시카르보닐, n-부톡시카르보닐; 및 2-메틸프로폭시카르보닐로부터 선택된 (C1-C4)알콕시카르보닐아미노기; 치환이 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 1-메틸에톡시, n-부톡시, 2-메틸프로폭시, 및 1,1-디메틸에톡시로부터 선택된 (C1-C4)알킬아미노기; 치환이 벤질옥시, 2-페닐에톡시, 1-페닐에톡시, 2-(나프틸)메톡시, 1-(나프틸)메톡시 및 페닐프로폭시로부터 선택된 (C7-C11)아릴알콕시아미노기로부터 선택되고;
R5는 수소; 메틸, 에틸, n-프로필 또는 1-메틸에틸로부터 선택된 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C3)알킬; 페닐, α-나프틸 또는 β-나프틸로부터 선택된 (C6-C10)아릴기; 벤질, 1-페닐에틸, 2-페닐에틸 또는 페닐프로필과 같은 (C7-C9) 아르알킬기; 피롤릴, N-메틸인돌릴, 인돌릴, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 2-피롤리닐, 테트라히드로푸라닐,푸라닐, 벤조푸라닐, 테트라히드로티에닐, 티에닐, 벤조티에닐 또는 셀레나졸릴과 같은, 벤조 또는 피리딜 고리가 임의로 그에 융합된 하나의 N, 0, S 또는 Se 헤테로원자를 갖는 5원 방향족 또는 포화 고리:
Z = N, O, S 또는 Se,
또는 이미다졸릴, 피라졸릴, 벤즈이미다졸릴, 옥사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 인다졸릴, 디아졸릴, 벤조티아졸릴, 3-알킬-3H-이미다조 [4,5-b]피리딜 또는 피리딜이미다졸릴과 같은, 벤조 또는 피리도 고리가 임의로 그에 융합된 2개의 N, O, S 또는 Se 헤테로원자를 갖는 5원 방향족 고리:
Z 또는 Z1= N, O, S 또는 Se
로부터 선택되는 복소환기; 또는 n = 0 - 4 이고 R7은 수소; 메틸, 에틸, n-프로필 또는 1-메틸에틸로부터 선택된 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C3)알킬; 또는 페닐, α-나프틸 또는 β-나프틸로부터 선택된 (C6-C10)아릴기로부터 선택되는 -(CH2)nCOOR7으로부터 선택되고;
R6는 수소; 메틸, 에틸, n-프로필 또는 1-메틸에틸로부터 선택된 직쇄 또는분지쇄 (C1-C3)알킬기; 페닐, α-나프틸 또는 β-나프틸로부터 선택된 (C6-C10)아릴기 ; 벤질, 1-페닐에틸, 2-페닐에틸 또는 페닐프로필과 같은 (C7-C9)아르알킬기; 피롤릴, N-메틸인돌릴, 인돌릴, 2-피롤리디닐, 3-피롤리디닐, 2-피롤리닐, 테트라히드로푸라닐, 푸라닐, 벤조푸라닐, 테트라히드로티에닐, 티에닐, 벤조티에닐 또는 셀레나졸릴과 같은, 벤조 또는 피리도 고리가 임의로 그에 융합된 1개의 N, O, S 또는 Se 헤테로원자를 갖는 5원 방향족 또는 포화 고리:
Z = N, O, S 또는 Se,
또는 이미다졸릴, 피라졸릴, 벤즈이미다졸릴, 옥사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 인다졸릴, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 3-알킬-3H-이미다조[4,5-b] 피리딜 또는 피리딜이미다졸릴과 같은, 벤조 또는 피리도 고리가 임의로 그에 융합된 2개의 N, O, S 또는 Se 헤테로원자를 갖는 5원 방향족 고리:
Z 또는 Z1= N, O, S 또는 Se
로부터 선택된 복소환기; 또는 n = 0 - 4 이고 R7은 수소; 메틸, 에틸, n-프로필 또는 1-메틸에틸로부터 선택된 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C3)알킬; 또는 페닐, α-나프틸 또는 β-나프틸로부터 선택된 (C6-C10)아릴로부터 선택되는 -(CH2)nCOOR7으로부터 선택되며; 단 R5및 R6는 둘다 수소일 수는 없고; 또는 함께 취해진 R5및 R6는 B 가 (CH2)n(n= 0-1), -NH, -N(C1-C3) 알킬[직쇄 또는 분지쇄], -N(C1-C4) 알콕시, 산소, 황 또는 (L 또는 D)프롤린, 에틸 (L 또는 D) 프롤리네이트 모르폴린, 피롤리딘 또는 피페리딘으로부터 선택된 치환된 동종체로부터 선택되는 -(CH2)2B(CH2)2-이다.
특히 관심있는 화합물은 상기 일반식 I 및 II 에 따른 화합물, 및 약리학적으로 허용가능한 유기 및 무기염 또는 금속 복합체이며, 이때: X 는 할로겐 또는 트리플루오로메탄설포닐옥시이고 할로겐은 염소 및 불소로부터 선택되고;
R은 수소; 염소 및 요오드로부터 선택된 할로겐으로부터 선택되거나;
R = -NR1R2이며,
R = -NR1R2이고 R1= 메틸 또는 에틸일 때,
R2= 메틸 및 에틸이고;
R3는 수소 ; 메틸 및 에틸로부터 선택된 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C2) 알킬기로부터 선택되고;
R4는 수소 및 메틸 및 에틸로부터 선택된 (C1-C6)알킬로부터 선택되고;
R3가 R4와 같지 않을 때 비대칭 탄소 (즉, W 치환체를 갖는 탄소)의 입체화학은 라세미체(DL) 또는 개별적인 거울상 이성질체 (L 또는 D)일 수 있고;
W 는 아미노; 치환이 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸, n-부틸 및 1-메틸프로필로부터 선택된 (C1-C4) 직쇄 또는 분지쇄 알킬 일치환된 아미노기; 치환이 시클로프로필 및 시클로부틸로부터 선택된 (C3-C4) 시클로알킬 일치환된 아미노기; 피롤리디닐, 피페리디닐 및 4-메틸피페리디닐로부터 선택된 (C2-C8) 아자시클로알킬 및 치환된 (C2-C8)아자시클로알킬; 모르폴리닐로부터 선택된 1-아자옥사시클로알킬; 피페라지닐 및 4-(C1-C3)알킬피페라지닐로부터 선택된 [1,n]-디아자시클로알킬 및 치환된 [1,n]-디아자시클로알킬기; 1-이미다졸릴, 2-(C1-C3)알킬-1-이미다졸릴 및 3-(C1-C3)알킬-1-이미다졸릴로부터 선택된 N-아졸릴 및 치환된 N-아졸릴기; 복소환이 2-, 3- 또는 4-피리딜메틸아미노로부터 선택된 (복소환) 메틸아미노기; 아미노아세트산, α-아미노프로피온산, β-아미노프로피온산, α-부티르산, β-아미노부티르산으로부터 선택된 카르복시 (C2-C4) 알킬아미노기 및 상기 카르복시 (C2-C4) 알킬아미노기의 거울상 이성질체로부터 선택되고;
R5는 수소 ; 메틸, 에틸, n-프로필 또는 1-메틸에틸로부터 선택된 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C3) 알킬기로부터 선택되며; 단 R5및 R6는 둘다 수소일 수는 없고; 함께 취해진 R5및 R6는 B 가 (CH2)n(n = 0-1), -NH, -N(C1-C3)알킬[직쇄 또는 분지쇄], -N(C1-C4) 알콕시, 산소, 황 또는 (L 또는 D) 프롤린, 에틸 (L 또는 D) 프롤리네이트, 모르폴린, 피롤리돈 또는 피페리딘으로부터 선택된 치환된 동종체로부터 선택되는 -(CH2)2B(CH2)2-이다.
또는 본 발명에 포함된 것은 상기 일반식 I 및 II 의 화합물을 생성하기 위한 중간체로 유용한 화합물이다. 상기 중간체는 하기 일반식 III 을 갖는 것:
III
및 약리학적으로 수용가능한 유기 및 무기염 또는 금속 복합체를 포함하며, 이때:
Y 는 n = 0-5, X' 이 브롬, 염소, 불소 및 요오드로부터 선택된 할로겐인 (CH2)nX'으로부터 선택되고; X 는 할로겐 또는 트리플루오로메탄설포닐이고 할로겐은 브롬, 염소, 불소 및 요오드로부터 선택되고;
R 은 수소; 브롬, 염소, 불소 및 요오드로부터 선택된 할로겐으로부터 선택되거나 ; R = -NR1R2이며,
R = -NR1R2이고 R1= 수소일 때,
R2= 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸, n-부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필 또는1,1-디메틸에틸이고;
R1= 메틸 또는 에틸일 때,
R2= 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸, n-부틸, 1-메틸프로필 또는 2-메틸프로필이고;
R1= n-프로필일 때,
R2= n-프로필, 1-메틸에틸, n-부틸, 1-메틸프로필 또는 2-메틸프로필이고;
R1= 1-메틸에틸일 때,
R2= n-부틸, 1-메틸프로필 또는 2-메틸프로필이고;
R1= n-부틸일 때,
R2= n-부틸, 1-메틸프로필 또는 2-메틸프로필이고;
R1= 1-메틸프로필일 때,
R2= 2-메틸프로필이고;
R3는 수소; 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸 및 옥틸로부터 선택된 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C8) 알킬기; 메르캅토메틸, α-메르캅토에틸, α-메르캅토-1-메틸에틸, α-메르캅토프로필 및 α-메르캅토부틸로부터 선택된 α-메르캅토 (C1-C4) 알킬기; 히드록시메틸, α-히드록시에틸, α-히드록시-1-메틸에틸, α-히드록시프로필 및 α-히드록시부틸로부터 선택된 α-히드록시 (C1-C4) 알킬기; 카르복실 (C1-C8) 알킬기; 페닐, α-나프틸 및 β-나프틸로부터 선택된 (C6-C10) 아릴기; 치환된 (C6-C10) 아릴기 (히드록시, 할로겐, (C1-C4) 알콕시, 트리할로 (C1-C3) 알킬, 니트로, 아미노, 시아노, (C1-C4) 알콕시카르보닐, (C1-C3) 알킬아미노 및 카르복시로부터 선택된 치환); 벤질, 1-페닐에틸, 2-페닐에틸 및 페닐프로필로부터 선택된 (C7-C9) 아르알킬기; 치환된 (C7-C9) 아르알킬기 [할로, (C1-C4) 알킬, 니트로, 히드록시, 아미노, 일-또는 이치환된 (C1-C4) 알킬아미노, (C1-C4) 알콕시, (C1-C4) 알킬설포닐, 시아노 및 카르복시로부터 선택된 치환]으로부터 선택되고;
R4는 수소 및 메틸, 에틸 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸 및 헥실로부터 선택된 (C1-C6) 알킬로부터 선택되고;
R3가 R4와 같지 않을 때 비대칭 탄소(즉, W 치환체를 갖는 탄소)의 입체 화학은 라세미체 (DL) 또는 개별적인 거울상 이성질체(L 또는 D)일 수 있다.
바람직한 화합물은 상기 일반식 III 에 따른 화합물, 및 약리학적으로 허용가능한 유기 및 무기염 또는 금속 복합체이며,
이때:
Y 는 n = 0-5, X' 이 브롬, 염소, 불소 및 요오드로부터 선택된 할로겐인 (CH2)nX'으로부터 선택되고;
X 는 할로겐 또는 트리플루오로메탄설포닐옥시이고 할로겐은 브롬, 염소, 불소 및 요오드로부터 선택되고,
R 은 수소; 브롬, 염소, 불소 및 요오드로부터 선택된 할로겐으로부터 선택되거나 ; R = -NR1R2이며,
R = -NR1R2이고 R1= 는 수소일 때,
R2= 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸, n-부틸, 1-메틸프로필 또는 2-메틸프로필이고;
R1= 메틸 또는 에틸일 때,
R2= 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸, n-부틸, 1-메틸프로필 또는 2-메틸프로필이고;
R3는 수소; 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸 및 옥틸로부터 선택된 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C8) 알킬기; 히드록시메틸, α-히드록시에틸, α-히드록시-1-메틸에틸, α-히드록시프로필 및 α-히드록시부틸로부터 선택된 α-히드록시(C1-C4)알킬기; 카르복실 (C1-C8)알킬기; 페닐, α-나프틸 및 β-나프틸로부터 선택된 (C6-C10)아릴기; 치환된 (C6-C10) 아릴기 (히드록시, 할로겐, (C1-C4)알콕시, (C1-C4) 알콕시카르보닐, 및 카르복시로부터 선택된 치환); 벤질, 1-페닐에틸, 2-페닐에틸 및 페닐프로필로부터 선택된 (C7-C9) 아르알킬기; 치환된 (C7-C9) 아르알킬기 [할로, (C1-C4) 알킬, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬설포닐, 시아노 및 카르복시로부터 선택된 치환]으로부터 선택되고;
R4는 수소 및 메틸, 에틸 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸로부터 선택된 (C1-C4) 알킬로부터 선택되고;
R3가 R4와 같지 않을 때 비대칭 탄소(즉, W 치환체를 갖는 탄소)의 입체화학은 라세미체 (DL) 또는 개별적인 거울상 이성질체(L 또는 D)일 수 있다.
특히, 바람직한 화합물은 상기 일반식 III 에 따른 화합물, 및 약리학적으로 허용가능한 유기 및 무기염 또는 금속 복합체이며,
이때:
Y 는 n = 0-5, X' 이 브롬, 염소, 불소 및 요오드로부터 선택된 할로겐인 (CH2)nX' 으로부터 선택되고;
X 는 할로겐 또는 트리플루오로메탄설포닐옥시이고 할로겐은 브롬, 염소, 불소 및 요오드로부터 선택되고,
R 은 수소; 브롬, 염소, 불소 및 요오드로부터 선택된 할로겐으로부터 선택되거나; R = -NR1R2이며,
R = -NR1R2이고 R1= 수소일 때,
R2= 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸, n-부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필 또는 1,1-디메틸에틸이고;
R1= 메틸 또는 에틸일 때,
R2= 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸, n-부틸, 1-메틸프로필 또는 2-메틸프로필이고;
R3는 수소; 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실로부터 선택된 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C6)알킬기; 벤질, 1-페닐에틸, 2-페닐에틸 및 페닐프로필로부터 선택된 (C7-C9) 아르알킬기로부터 선택되고;
R4는 수소 및 메틸, 에틸 프로필, 이소프로필, 부틸 및 이소부틸로부터 선택된 (C1-C4) 알킬로 부터 선택되고;
R.3가 R4와 같지 않을 때 비대칭 탄소(즉 W 치환체를 갖는 탄소)의 입체화학은 라세미체 (DL) 또는 개별적인 거울상 이성질체(L 또는 D)일 수 있다.
특히 관심있는 화합물은 상기 일반식 III 에 따른 화합물, 및 약리학적으로 허용가능한 유기 및 무기염 또는 금속 복합체이며, 이때:
Y 는 n = 0-5, X' 이 브롬, 염소, 불소 및 요오드로부터 선택된 할로겐인 (CH2)nX'으로부터 선택되고;
X 는 할로겐 또는 트리플루오로메탄설포닐옥시이고 할로겐은 염소 및 불소로부터 선택되고, R 은 수소; 염소 및 요오드로부터 선택된 할로겐으로부터 선택되거나; R = -NR1R2이며;
R = -NR1R2이고 R1= 메틸 또는 에틸일 때,
R2= 메틸 및 에틸이고;
R3는 수소; 메틸 및 에틸로부터 선택된 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C2) 알킬기로부터 선택되고;
R4는 수소 및 메틸 및 에틸로부터 선택된 (C1-C6) 알킬로부터 선택되고;
R3가 R4와 같지 않을 때 비대칭 탄소(즉, W 치환체를 갖는 탄소)의 입체화학은 라세미체 (DL) 또는 개별적인 거울상 이성질체(L 또는 D)일 수 있다.
본 발명의 신규한 화합물은 하기 도식에 따라 쉽게 제조될 수 있다.
1a. R = NR2R3, R2= R3
1b. R = NR2R3, R2≠ R3
1c. R = X, X = 할로겐, 수소
일반식 1에 기재된 출발 9-아지도-7-(치환)-6-데메틸-6-데옥시테트라시클린이 도식 I 에 따라 제조된다.
도식 1
도식 1 에 따라, -20℃ 내지 +45℃ 에서 5분 내지 8시간 동안 0.1N 메탄올성 염화 수소에 용해된 9-아미노-7-(치환)-6-데메틸-6-데옥시테트라시클린2, 또는 미네랄산 또는 할라이드염이 과량의 n-부틸 니트라이트로 처리되어 9-디아조늄-7-(치환)-6-데메틸-6-데옥시테트라시클린,3, 또는 미네랄산 또는 할라이드염을 제공한다. -5℃ 내지 +50℃ 에서 5분 내지 8시간 동안 0.1N 메탄올성 염화 수소에 용해된 형성된 디아조늄 화합물,3, 또는 미네랄산 또는 할라이드염이 1당량의 질화나트륨으로 처리되어 상응하는 9-아지도-7-(치환)-6-데메틸-6-데옥시테트라시클린,1, 또는 미네랄산 또는 할라이드염을 제공한다.
도식 2
도식 2 에 따라, -5℃ 내지 40℃ 에서 5분 내지 12 시간 동안 9-아지도-7-(치환)-6-데메틸-6-데옥시테트라시클린,1, 또는 미네랄산 또는 할라이드염 이 황산, 염산, 메탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산, 브롬화 수소산, 요오드화 수소산, 또는 불화 수소와 같은 강산으로 처리되어 9-아미노-7-(치환)-8-(치환)-6-데메틸-6-데옥시테트라시클린,4, 또는 미네랄산 또는 할라이드염을 생선한다.
도식 3에 기재된 바와 같이 9-아미노-7-(치환)-8-(치환)-6-데메틸-6-데옥시테트라시클린,4, 또는 미네랄산 또는 할라이드염이 더 전환될 수 있다.
도식 3
도식 3에 따라, 실온에서 0.5-2 시간 동안 적합한 산 스캐빈저의 존재하에 적합한 용매내에서 9-아미노-7-(치환)-8-(치환)-6-데메틸-6-데옥시테트라시클린,4, 또는 미네랄산 또는 할라이드 염이 하기 일반식의 산 클로라이드:
(식에서 R3, R4, W 및 X 는 상기 정의되어 있다)로 처리되어 상응하는 9-[(치환된 글리실)아미도]-7-(치환)-8-(치환)-6-데메틸-6-디옥시테트라시클린,5, 또는 미네랄산 또는 할라이드염을 형성한다.
산 스캐빈저는 중탄산 나트륨, 아세트산 나트륨, 피리딘, 트리에틸아민, N,O-비스(트리메틸실릴) 아세트아미드, N,O-비스(트리메틸실릴)트리플루오로아세트아미드, 탄산 칼륨, 염기성 이온교환 수지 또는 이의 동등물로부터 선택된다.
용매는 물, 테트라히드로푸란, N-메틸피롤리돈, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, 헥사메틸포스포아미드, 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)피리미디논, 1,2-디메톡시에탄 또는 이의 동등물로부터 선택된다.
대안적으로, 도식 3에 따라, 적합한 산 스캐빈저의 존재하에 적합한 용매내에서 9-아미노-7-(치환)-8-(치환)-6-데메틸-6-데옥시테트라시클린,4, 또는 미네랄산 또는 할라이드염을 브로모아세틸 브로마이드, 클로로아세틸 클로라이드, 2-브로모프로피오닐 브로마이드 또는 이의 동등물인 하기일반식의 직쇄 또는 분지쇄 α-할로아실 할라이드:
(식에서 R3, R4및 Y 는 상기 정의되어 있고 Q 는 브롬, 염소, 불소 및 요오드로부터 선택된 할로겐이다)로 처리되어 상응하는 9-[(할로아실)아미노]-7-(치환)-8-(치환)-6-데메틸-6-데옥시테트라시클린,6, 또는 미네랄산 또는 할라이드염을 형성한다.
할로아실 할라이드 내 할로겐, Y, 및 할라이드 Q 는 동일하거나 상이한 할로겐일 수 있고 브롬, 염소, 요오드 및 불소로부터 선택되고; Y 는 (CH2)nX' 이고 n = 0-5 및 X' 은 할로겐이다.
산 스캐빈저 및 적합한 용매는 상기 정의된 바와 같다.
질소, 아르곤 또는 헬륨의 불활성 분위기 하에 적합한 용매 내에서 9-[(할로아실)아미도]-7-(치환)-8-(치환)-6-데메틸-6-데옥시테트라시클린,6, 또는 미네랄산 또는 할라이드염이 아민 또는 치환된 아민 또는 이의 동등물과 같은 W 가 상기 정의된 일반식 WH 의 친핵체로 처리되어 상응하는 9-[(치환된 글리실)아미도]-7-(치환)-8-(치환)-6-데메틸-6-데옥시테트라시클린,5, 또는 미네랄산 또는 할라이드염을 형성한다.
도식 4
도식 4에 따라, 화합물5는 포름알데히드, 및 메틸아민, 에틸아민, 벤질아민, 메틸 글리시네이트, (L 또는 D)리신, (L 또는 D) 알라닌 또는 이들의 치환된 동종체와 같은 일반식 R5NH2의 일차아민; 또는 모르폴린, 피롤리돈, 피페리딘 또는 이들의 치환된 동종체와 같은 일반식 R5R6NH 의 이차 아민의 존재하에 선택적으로 N-알킬화되어 상응하는 만니히 염기 부가물,7을 제공한다.
9-[(치환된 글리실)아미도]-7-(치환)-8-(치환)-6-데메틸-6-데옥시테트라시클린은 당분야의 당업자에게 알려진 방법 (Richard C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, 411-415, 1989)을 사용하여 알루미늄, 칼슘, 철, 마그네슘, 망간 및 복합체염; 무기 및 유기염 및 상응하는 만니히 염기 부가물로서 얻을 수 있다. 바람직하게, 7-(치환)-8-(치환)-9-(치환)-6-데메틸-6-디옥시테트라시클린은 히드로클로릭, 히드로부로믹, 히드로요오딕, 포스포릭, 니트릭 또는 설페이트와 같은 무기염; 또는 아세테이트, 벤조에이트, 시트레이트, 시스테인, 또는 다른 아미노산, 푸마레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 알킬설포네이트 또는 아릴설포네이트와 같은 유기염으로 얻는다. 사용된 산의 화학양론에 따라, 염형성은 C(4)-디메틸아미노기(산 1당량)로, 또는 C(4)-디메틸아미노 또는 W 기(산 2당량) 둘다로 일어난다. 염은 경구 또는 비경구 투여에 대해 바람직하다.
상기한 도식의 화합물 중 약간은 W 치환체를 갖는 탄소에 비대칭 중심을 갖는다. 그러므로, 화합물은 적어도 두가지 이성질체 형태로 존재한다. 본 발명은 다른 입체 이성질체가 없든 임의 비율의 거울상 이성질체로 입체 이성질체와 혼합되었든 모든 화합물의 입체 이성질체를 포괄한다. 임의 화합물의 절대 배열은 통상적인 X-레이 결정학으로 측정될 수 있다.
테트라시클린 단위 상의 구조 화학 중심(즉, C-4, C-4a, C-5a 및 C-12a)은 반응 순서 전반에 걸쳐 반응하지 않는다.
생물학적 활성
시험관내 항균 평가 방법(표 I)
최소저해 농도 (MIC), 시험 유기체의 성장을 저해하는 항생제의 최소 농도는 웰 당 0.1ml Muller - Hinton II 한천 (Baltimore Biological Laboratories)을 사용하는 한천 희석 방법에 의해 측정된다. 종균 수준 1 - 5 x 105CFU/ml, 및 항생제 농도 범위 (32 - 0.004 ㎍/ml)가 사용된다. 플레이트가 가압 공기 배양기내에서 35℃에서 18시간 배양된 후 MIC가 측정된다. 시험 유기체는 항생제가 세균 리보솜(tetM)과 작용하는 것을 저해함으로써, 또는 테트라시클린 내성을 부여하는tetK 암호 막 단백질에 의해 항생제의 세포로부터의 에너지-의존성 유출에 의해, 유전학적으로 형성된 테트라시클린에 감응성인 균주 및 테트라시클린에 불감응성인 내성 균주로 구성된다.
시험 결과
본 특허 청구된 화합물은 일련의 테트라시클린 감응성 및 내성 그람-양성 및 그람-음성 박테리아, 특히,tetM 내성 결정 인자를 함유하는E.Coli,S.aureus및E.faecalis균주에 대한 항균 활성을 나타낸다(표 I). 주목할 만한 것은 표 I 에 나타난 바와 같은,tetM 내성 인자(S.aureusUBMS 88-5,S,aureusUBMS 90-1 및 90-2,E.ColiUBMS 89-1 및 90-4와 같음)를 함유하는 테트라시클린 내성 균주에 대한 양호한 시험관내 활성을 갖고 감수성 균주에 대한 미노시클린과 동등하게 효과적인 8-클로로-9-(N,N-디메틸글리실아미도)-6-데메틸-6-데옥시테트라시클린이다.
가장 중요하게, 이들 화합물은 또한tetA,tetB, 또는tetK (즉,E.ColiUBMS 88-1,E.ColiPRPItetA,E.ColiMe 4100 TN 10 -tetB, 및S.aureusUBMS 88-7tetK)에서와 같이 활성 유출 저항 메카니즘을 함유하는 박테리아에 대한 항균 활성을 나타낸다.
표 I 로부터 볼 수 있듯이, 본 발명 화합물은 설사, 요로 감염, 피부 및 피부 구조물의 감염, 귀, 코 및 목 감염, 창상 감염, 유선염 등과 같은 중요한 포유 및 수의 질병을 저해하거나 조절하는데 사용될 수 있다.
표의 화합물 범례
A [4S-(4α,12aα)]-8-클로로-4-(디메틸아미노)-9-[[(디메틸아미노)아세틸]
아미노]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-3,10,12,12a-
테트라히드록시-1,11-디옥소-2-나프타센카르복스아미드 디설페이트.
B [4S-(4α,12aα)]-8-클로로-4,7-(디메틸아미노)-9-[[(디메틸아미노)
아세틸]아미노]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-3,10,12,12a-
테트라히드록시-1,11-디옥소-2-나프타센카르복스아미드.
C [4S-(4α,12aα)]-8-클로로-4-(디메틸아미노)-9-[[(디메틸아미노)아세틸]
아미노]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-3,10,12,12a-테트라히드록시
-1,11-디옥소-2-나프타센카르복스아미드.
D [4S-(4α,12aα)]-9-[[(부틸아미노)아세틸]아미노]-8-클로로-4-(디메틸
아미노)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-3,10,12,12a-테트라히드록시
-1,11-디옥소-2-나프타센카르복스아미드 디히드로클로라이드.
E [7S-(7α,10aα)]-N-[9-(아미노카르보닐)-3-클로로-7-(디메틸아미노)
-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-옥타히드로-1,8,10a,11-테트라히드록시
-10,12-디옥소-2-나프타세닐]-1-피롤리딘 아세트아미드
디히드로클로라이드.
F [4S-(4α,12aα)]-8-클로로-4-(디메틸아미노)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a
-옥타히드로-3,10,12,12a-테트라히드록시-1,11-디옥소-9-[[(프로필
아미노)아세틸]아미노]-2-나프타센카르복스아미드 디히드로클로라이드.
G [4S-(4α,12aα)]-8-클로로-9-[[(시클로프로필메틸아미노)아세틸]아미노]
-4-(디메틸아미노)-1,4,4a, 5,5a,6,11,12a-옥타히드로-3,10,12,12a
-테트라히드록시-1,11-디옥소-2-나프타센카르복스아미드
디히드로클로라이드.
H [4S-(4α,12aα)]-8-클로로-4-(디메틸아미노)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a
-옥타히드로-3,10,12,12a-테트라히드록시-1,11-디옥소-9-[[(펜틸아미노)
아세틸]아미노]-2-나프타센카르복스아미드 디히드로클로라이드.
I [4S-(4α,12aα)]-8-클로로-4-(디메틸아미노)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a
-옥타히드로-3,10,12,12a-테트라히드록시-1,11-디옥소-9[[(메틸아미노)
아세틸]아미노]-2-나프타센카르복스아미드 디히드로클로라이드.
J [7S-(7α,10aα)]-N-[9-(아미노카르보닐)-3-클로로-7-(디메틸아미노)
-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-옥타히드로-1,8,10a,11-테트라히드록시-
10,12-디옥소-2-나프타세닐]-1-피페리딘아세트아미드 디히드로클로라이드.
K [4S-(4α,12aα)]-9-[(클로로아세틸)아미노]-8-클로로-4-(디메틸아미노)
-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-3,10,12,12a-테트라히드록시-
1,11-디옥소-2-나프타센카르복스아미드 히드로클로라이드.
L 미노시클린
M 테트라시클린
표 I
8-(치환)-9-[(치환된 글리실)아미도)-6-데메틸-6-데옥시테트라시클린의 항균 활성
MIC (㎍/ml)
화합물이 항균제로 사용되면, 이들은 하나 이상의 제약학적으로 허용가능한 부형제, 예를들어 용매, 희석제 등과 조합될 수 있고 경구적으로 정제, 캡슐, 분산성 분말, 미립, 또는 예를들어 약 0.05 내지 5%의 침전 방지제를 함유하는 현탁액, 예를들어 약 10 내지 50% 의 당을 함유하는 시럽, 및 예를들어 약 20 내지 50% 에탄올 등을 함유하는 엘릭시르 형태로, 또는 비경구적으로 살균 주사 가능 용액 또는 등장 매체내 약 0.05 내지 5% 침전 방지제를 함유하는 현탁액 형태로 투여될 수 있다. 상기 제약학적 제제는 예를들어 부형제와 함께 활성 성분 약 25 내지 90중량%, 보다 일반적으로 약 5중량% 내지 60중량%를 함유할 수 있다.
2.0 mg/체중 kg 내지 100.0 mg/체중 kg 의 효과적 양의 화합물이 일당 1 내지 5의 경구, 비경구 (피하, 정맥내, 근육내, 흉골내 또는 주입 기술), 국소 또는 직장을 포함하나 이에 제한되지 않는 임의의 전형적인 투여 경로를 통해, 통상적인 비독성 제약학적으로 허용가능한 부형제, 보조약 및 부형액을 함유하는 단위 투여량 배합물로 투여된다. 그러나, 임의의 특별한 환자에 대한 특정 투여량 및 투여 횟수는 다양할 수 있고, 사용된 특정 화합물의 활성, 상기 화합물의 대사 안정성 및 작용 기간, 연령, 체중, 일반적 건강, 성분, 식이, 투여 양상 및 시간, 배출 속도, 약품 조합, 특별한 상태의 엄중도, 및 치료를 받는 주체를 포함한 다양한 인자에 좌우될 것이다
이들 활성 화합물은 경구로 및 정맥내, 근육내, 또는 피하 경로로 투여될 수 있다. 고체 부형제는 전분, 락토스, 인산 이칼슘, 미소결정상 셀룰로즈, 서당 및 카올린을 포함하는 한편, 액체 부형제는 살균수, 폴리에틸렌 글리콜, 비이온성 계면 활성제 및 옥수수, 전분 및 참기름과 같은 식용유를 포함하며, 활성 성분의 성질 및 원하는 투여의 특별한 형태에 적당한 것이다. 제약학적 조성물의 제조에 보통 사용되는 보조약은 유리하게 향미제, 착색제, 방부제, 및 항산화제, 예를들어 비타민 E, 아스코르브산, BHT 및 BHA 를 포함할 수 있다.
제조 및 투여의 용이성의 관점에 따라 바람직한 제약학적 조성물은 고체 조성물, 특히 정제 및 경질 - 충전 또는 액체 - 충전 캡슐이다. 화합물의 경구 투여가 바람직하다.
이들 활성 화합물은 또한 비경구적으로 또는 복강내로 투여될 수 있다. 유리 염기 또는 약리학적으로 허용가능한 염으로서 이들 활성 화합물의 용액 또는 현탁액은 글리세롤, 액체, 폴리에틸렌 글리콜 및 오일내 이들의 혼합물로 제조될 수 있다. 저장 및 사용의 보통 조건하에, 이들 제제는 미소유기체의 성장을 저해하기 위해 방부제를 함유한다.
주사가능 용도에 적합한 제약학적 형태는 살균 수용액 또는 분산액 및 살균 주사가능 용액 또는 분산액의 제조를 위한 살균 분말을 포함한다. 모든 경우, 형태는 살균되어야 하고 손쉽게 주사가능한 정도로 유체 상태여야 한다. 이는 제조 및 저장 조건하에 안정해야하고 세균 및 진균과 같은 미소유기체의 오염 작용에 대하여 보존되어야 한다. 부형제는 예를들어, 물, 에탄올, 폴리올(예, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 이의 적합한 혼합물 및 식용유를 함유하는 용매 또는 현탁액 매체일 수 있다.
본 발명은 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 여겨지지 않는 하기 특별한 실시예와 관련하여 보다 충분히 기재될 것이다.
실시예 1
[7S-(7α,10α)]-9-(아미노카르보닐)-4,7-비스(디메틸아미노)-5,5a,6,6a,7,10, 10a,12-옥타히드로-1,8,10a,11-테트라히드록시-10,12-디옥소-2-나프타센디아조늄 클로라이드 설페이트(1:1)
100 ml의 0.1N 메탄올성 염화 수소에 용해된 3.0g의 9-아미노-4,7-비스(디메틸아미노)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-3,10,12,12a-테트라히드록시-1,11-디옥소-2-나프타센카르복스아미드 설페이트의 0℃ 용액에 6.6 ml 의 부틸 니트라이트를 적가한다. 반응물을 0℃ 에서 1시간동안 교반하고 400 ml 의 디에틸 에테르에 붓고, 수집하고, 건조시켜 2.64g 의 원하는 생성물을 제공한다.
MS(FAB): m/s 484 (N+H)
실시예 2
[4S-(4α,12aα)]-9-아지도-4,7-비스디메틸아미노)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-3,10,12,12a-테트라히드록시-1,11-디옥소-2-나프타센카르복스아미드 히드로클로라이드(1:1)
84 ml의 0.1N 메탄올성 염화 수소에 용해된 실시예 1로부터의 2.64g 생성물의 실온용액에 0.353g의 질화나트륨을 첨가한다. 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반하고 500ml의 디에틸에테르에 붓고 수집하여 2.5g의 원하는 생성물을 제공한다.
IR(KBr): 2080 cm-1
실시예 3
9-아미노-9-클로로-4,7-비스(디메틸아미노)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-3, 10,12,12a-테트라히드록시-1,11-디옥소-2-나프타센카르복스아미드 설페이트
실시예 2로부터의 1g의 생성물을 10 ml의 0℃ 농축 황산에 첨가한다. 반응물을 0℃ 에서 1.5시간동안 교반하고 500ml 의 디에틸 에테르에 붓고 수집하고 건조시켜 1.1g 의 원하는 생성물을 제고한다.
MS(FAB): m/z 507 (M+H)
실시예 4
[4S-(4α,12aα)]-9-아미노-4,7-비스(디메틸아미노)-8-플루오로-1,4,4a,5,5a,6, 11,12a-옥타히드로-3,10,12,12a-테트라히드록시-1,11-디옥소-2-나프타센카르복스아미드
실시예 2의 생성물 및 액체 불화 수소를 사용하여 실시예 3의 절차에 의해 표제 화합물을 제조한다.
실시예 5
9-아미노-8-클로로-4-(디메틸아미노)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-3,10,12, 12a-테트라히드록시-1,11-디옥소-2-나프타센카르복스아미드 히드로클로라이드(1:1)
0℃ 의 10 ml 의 농축 염산에 J. Am. Chem. Soc., 84: 1426-1430에 기재된 절차에 의해 제조된 0.20g 의 9-아지도-6-데메틸-6-데옥시-테트라시클린 히드로클로라이드를 첨가한다. 반응물을 0℃에서 1½시간동안 교반하고 진공하에 농축시켜 0.195g 의 원하는 생성물을 제공한다.
MS(FAB): m/s 464 (M+H)
실시예 6
[4S-(4α,12aα)]-9-아미노-4-(디메틸아미노)-8-플루오로-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-3,10,12,12a-테트라히드록시-1,11-디옥소-2-나프타센 카르복스미드
9-아지도-6-데메틸-6-데옥시테트라시클린 및 액체 불화 수소를 사용하여 실시예 3의 절차에 의해 표제 화합물을 제조한다.
실시예 7
[4S-(4α,12aα)]-9-아미노-4,7-비스(디메틸아미노)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-3,10,12,12a-테트라히드록시-1,11-디옥소-8-[[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시]-2-나프타센카르복스아미드
9-아지도-4,7-비스(디메틸아미노)-6-데메틸-6-데옥시테트라시클린 및 트리플루오로메탄설폰산을 사용하여 실시예 3의 절차에 의해 표제 화합물을 제조한다.
실시예 8
[4S-(4α,12aα)]-9-아미노-4-(디메틸아미노)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a,-옥타히드로-3,10,12,12a-테트라히드록시-1,11-디옥소-8-[[(트리플루오로메틸)설포닐)옥시]-2-나프타센카르복스아미드
9-아지도-4-(디메틸아미노)-6-데메틸-6-데옥시테트라시클린 및 트리플루오로 메탄설폰산을 사용하여 실시예 3의 절차에 의해 표제 화합물을 제조한다.
실시예 9
[4S-(4α,12aα)]-9-[(클로로아세틸)아미노]-8-클로로-4,7-비스(디메틸아미노)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-3,10,12,12a-테트라히드록시-1,11-디옥소-2-나프타센카르복스아미드
실시예 3으로부터의 1.0g의 생성물, 2ml의 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 및 1.0g의 중탄산나트륨의 잘 교반된 냉각 용액을 0.30 ml의 클로로아세틸 클로라이드로 처리한다. 용액을 25℃ 에서 30분간 교반하고 여과하고 여액을 500 ml 의 디에틸 에테르에 적가하여 1.0g 의 황색 생성물을 생성한다.
실시예 10
[4S-(4α,12aα)]-9-[(브로모아세틸)아미노]-8-클로로-4,7-비스(디메틸아미노)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-3,10,12,12a-테트라히드록시-1,11-디옥소-2-나프타센카르복스아미드
실시예 3으로부터의 1.0g의 생성물, 2 ml의 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 및 1.0g의 중탄산나트륨의 잘 교반된 냉각 용액을 0.36 ml의 브로모아세틸 브로마이드로 처리한다. 용액을 25℃ 에서 30분간 교반하고 여과하고 여액을 500ml 의 디에틸 에테르에 적가하여 0.7g 의 황색 생성물을 생성한다.
실시예 11
[4S-(4α,12aα)]-9-[(α-브로모프로피오닐)아미노]-8-클로로-4,7-비스(디메틸아미노)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-3,10,12,12a-테트라히드록시-1,11-디옥소-2-나프타센카르복스아미드
실시예 3으로부터의 1.0g의 생성물, 2 ml의 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 및 1.0g의 중탄산나트륨의 잘 교반된 냉각 용액을 0.42ml의 브로모프로피오닐 브로마이드로 처리하였다. 용액을 25℃ 에서 30분간 교반하고 여과하고 여액을 500 ml의 디에틸에테르에 적가하여 1.0g 의 황색 생성물을 생성하였다.
실질적으로 상기 실시예 10에 자세히 기재된 방법을 따라, 실시예 12-19에 나열된 본 발명 화합물들을 제조한다.
실시예 12
[4S-(4α,12aα)]-9-[(α-브로모시클로부틸아세틸)아미노]-8-클로로-4,7-비스(디메틸아미노)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-3,10,12,12a-테트라히드록시-1,11-디옥소-2-나프타센카르복스아미드
실시예 13
[4S-(4α,12aα)]-9-[(α-브로모페닐아세틸)아미노]-8-클로로-4,7-비스(디메틸아미노)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-3,10,12,12a-테트라히드록시-1,11-디옥소-2-나프타센카르복스아미드
실시예 14
[4S-(4α,12aα)]-9-[(α-브로모-α-시클로프로필프로피오닐)아미노]-8-클로로-4, 7-비스(디메틸아미노)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-3,10,12,12a-테트라히드록시-1,11-디옥소-2-나프타센카르복스아미드
실시예 15
[4S-(4α,12aα)]-9-[(α-브로모-2,2-디메틸부티릴)아미노]-8-클로로-4,7-비스(디메틸아미노)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-3,10,12,12a-테트라히드록시-1,11-디옥소-2-나프타센카르복스아미드
실시예 16
[4S-(4α,12aα)]-9-[(α-브로모-(2,4-디플루오로페닐)아세틸)아미노]-8-클로로-4, 7-비스(디메틸아미노)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-3,10,12,12a-테트라히드록시-1,11-디옥소-2-나프타센카르복스아미드
실시예 17
[4S-(4α,12aα)]-9-[(α-브로모-(2-푸릴)프로피오닐)아미노]-8-클로로-4,7-비스(디메틸아미노)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-3,10,12,12a-테트라히드록시-1,11-디옥소-2-나프타센카르복스아미드
실시예 18
[4S-(4α,12aα)]-9-[(α-브로모-(3-메톡시카르보닐프로피오닐))아미노]-8-클로로-4,7-비스(디메틸아미노)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-3,10,12,12a-테트라히드록시-1,11-디옥소-2-나프타센카르복스아미드
실시예 19
[4S-(4α,12aα)]-9-[(α-브로모-(4-메톡시카르보닐부티릴))아미노]-8-클로로-4, 7-비스(디메틸아미노)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-3,10,12,12a-테트라히드록시-1,11-디옥소-2-나프타센카르복아미드
실시예 20
[4S-(4α,12aα)]-9-[(브로모아세틸아미노]-4,7-비스(디메틸아미노)-8-플루오로-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-3,10,12,12a-테트라히드록시-1,11-디옥소-2-나프타센카르복스아미드
실시예 4로부터의 생성물을 사용하여 실시예 10의 절차에 의해 표제 화합물을 제조한다.
실시예 21
[4S-(4α,12aα)]-9-[(브로모아세틸)아미노]-4,7-비스(디메틸아미노)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-3,10,12,12a-테트라히드록시-1,11-디옥소-8-[[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시]-2-나프타센카르복스아미드
실시예 7로부터의 생성물을 사용하여 실시예 10의 절차에 의해 표제 화합물을 제조한다.
실시예 22
[4S-(4α,12aα)]-9-[(클로로아세틸)아미노]-8-클로로-4-(디메틸아미노)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-3,10,12,12a-테트라히드록시-1,11-디옥소-2-나프타센카르복스아미드 히드로클로라이드
실시예 5로부터의 1.247g의 생성물, 12 ml의 DMPU 및 6 ml의 아세토니트릴의 25℃ 용액을 0.564g의 클로로아세틸 클로라이드로 처리한다. 혼합물을 45분간 교반하고 80 ml 의 2-프로판올 및 400 ml 의 디에틸 에테르의 혼합물에 적가한다. 결과 황색 침전을 여과하고 디에틸 에테르로 여러회 세척하고 진공하에 건조시켜 1.25g 의 생성물을 생성한다.
MS(FAB): m/z 540 (M+H)
실시예 23
[4S-(4α,12aα)]-9-[(브로모아세틸)아미노]-8-클로로-4-(디메틸아미노)-1,44a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-3,10,12,12a-테트라히드록시-1,11-디옥소-2-나프타센카르복스아미드 히드로브로마이드
실시예 5로부터의 1.247g의 생성물, 12 ml의 DMPU 및 6 ml의 아세토니트릴의 25℃ 용액을 0.62g 의 브로모아세틸 브로마이드로 처리한다. 혼합물을 45분간 교반하고 80ml 의 2-프로판올 및 400 ml 의 디에틸 에테르의 혼합물에 적가한다. 결과 황색 고체를 여과하고 디에틸 에테르로 여러회 세척하고 진공하에 건조하여 1.35g 의 생성물을 제공한다.
실질적으로 상기 실시예 22 및 23에 자세히 기재된 방법을 따라, 실시예 24-30에 나열된 본 발명의 화합물들을 제조한다.
실시예 24
[4S-(4α,12aα)]-9-[(클로로프로피오닐)아미노]-8-클로로-4-(디메틸아미노)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-10,12,12a-테트라히드록시-1,11-디옥소-2-나프타센카르복스아미드 히드로클로라이드
실시예 25
[4S-(4α,12aα)]-9-[(클로로부티릴)아미노]-8-클로로-4-(디메틸아미노)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-3,10,12,12a-테트라히드록시-1,11-디옥소-2-나프타센카르복스아미드 히드로클로라이드
실시예 26
[4S-(4α,12aα)]-9-[[(4-히드록시페닐)-α-클로로아세틸]아미노]-8-클로로-4-(디메틸아미노)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-3,10,12,12a-테트라히드록시-1,11-디옥소-2-나프타센카르복스아미드 히드로클로라이드
실시예 27
[4S-(4α,12aα)]-9-[[(2-플루오로페닐)-α-브로모아세틸]아미노]-8-클로로-4-(디메틸아미노)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-3,10,12,12a-테트라히드록시-1,11-디옥소-2-나프타센카르복스아미드 히드로브로마이드
실시예 28
[4S-(4α,12aα)]-9-[(2-브로모-4-펜테노일)아미노]-8-클로로-4-(디메틸아미노)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-3,10,12,12a-테트라히드록시-1,11-디옥소-2-나프타센카르복스아미드 히드로브로마이드
실시예 29
[4S-(4α,12aα)]-9-[(α-브로모페닐부티릴)아미노]-8-클로로-4-(디메틸아미노)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-3,10,12,12a-테트라히드록시-1,11-디옥소-2-나프타센카르복스아미드 히드로브로마이드
실시예 30
[4S-(4α,12aα)]-9-[((4-피리딜)-α-브로모아세틸)아미노]-8-클로로-4-(디메틸아미노)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-3,10,12,12a-테트라히드록시-1,11-디옥소-2-나프타센카르복스아미드 히드로브로마이드
실시예 31
[4S-(4α,12aα)]-9-[(브로모아세틸)아미노]-4-(디메틸아미노)-8-플루오로-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-3,10,12,12a-테트라히드록시-1,11-디옥소-2-나프타센카르복스아미드
실시예 6으로부터의 생성물을 사용하여 실시예 10의 절차에 의해 표제 화합물을 제조한다.
실시예 32
[4S-(4α,12aα)]-9-[(브로모아세틸)아미노]-4-(디메틸아미노)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-3,10,12,12a-테트라히드록시-1,11-디옥소-8-[[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시]-2-나프타센카르복스아미드
실시예 8로부터의 생성물을 사용하여 실시예 10의 절차에 의해 표제 화합물을 제조한다.
실시예 33
[4S-(4α,12aα)]-8-클로로-4-(디메틸아미노)-9-[[(디메틸아미노)아세틸]아미노]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-3,10,12,12a-테트라히드록시-1,11-디옥소-2-나프타센카르복스아미드 디설페이트
실시예 5로부터의 0.2805 g의 생성물, 10 ml DMPU, 3 ml 의 아세토니트릴 및 0.3 g의 탄산나트륨의 잘 교반된 용액(25℃)을 0.157 g의 N,N-디메틸아미노 아세틸 클로라이드 히드로클로라이드로 처리한다. 30분 후, 반응물을 여과하고 여액을 300 ml의 디에틸 에테르에 적가한다. 농축된 황산을 적가하고 황색 고체를 침전시킨다. 황색 고체를 수집하고 에테르로 잘 세척하고 진공 하에 건조시켜 0.21g의 생성물을 생성한다.
MS (FAB) = m/z 549 (M+H).
실시예 34
[4S-(4α,12aα)]-8-클로로-4-(디메틸아미노)-9-[[(디메틸아미노)아세틸]아미노]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-3,10,12,12a-테트라히드록시-1,11-디옥소-2나프타센카르복스아미드
실시예 5로부터의 0.20 g의 생성물, 3 ml의 N-메틸피롤리돈, 1 ml의 아세토니트릴 및 0.2g 의 중탄산나트륨의 잘 교반된 용액 25℃를 0.071g의 N,N-디메틸아미노아세틸클로라이드 히드로클로라이드로 처리한다. 30분 후, 반응물을 여과하고 여액을 200 ml의 디에틸 에테르에 적가한다. 황색 고체를 수집하고 에테르로 잘 세척하고 진공하에 건조시켜 0.15 g의 생성물을 생성한다:
MS (FAB) = m/z 548 (M+H).
실시예 35
[4S-(4α,12aα)]-8-클로로-4,7-(디메틸아미노)-9-[[(디메틸아미노)아세틸]아미노]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-3,10,12,12a-테트라히드록시-1,11-디옥소-2-나프타센카르복스아미드
실시예 3으로부터의 0.104 g의 생성물, 1.5 ml의 N-메틸피롤리돈, 0.5 ml의 아세토니트릴 및 0.105 g의 중탄산나트륨의 잘 교반된 용액(25℃)을 0.034 g의 N,N-디메틸아미노아세틸 클로라이드 히드로클로라이드로 처리한다. 1시간 후, 반응물을 여과하고 여액을 100 ml의 디에틸 에테르에 적가한다. 황색 고체를 수집하고 에테르로 잘 세척하고 진공하에 건조시켜 0.085g의 생성물을 생성한다:
MS (FAB) = m/z 591 (M+H).
실시예 36
[4S-(4α,12aα)]-9-[[(부틸아미노)아세틸]아미노]-8-클로로-4,7-비스(디메틸아미노)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-3,10,12,12a-테트라히드록시-1,11-디옥소-2-나프타센카르복스아미드
실시예 10으로부터의 0.20 g의 생성물, 2 ml의 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논 및 0.1 ml의 n-부틸아민의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고 50 ml의 디에틸 에테르에 적가하여 0.20 g의 황색 생성물을 생성한다:
MS (FAB) = m/z 620 (M+H).
실질적으로 상기 실시예 36에 자세히 기재된 방법을 따라, 실시예 37-45에 나열된 발명 화합물들을 제조한다.
실시예 37
[4S-(4α,12aα)]-8-클로로-4,7-비스(디메틸아미노)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-3,10,12,12a-테트라히드록시-9-[[[(3-메틸시클로부틸)아미노]아세틸]아미노]-1,11-디옥소-2-나프타센카르복스아미드
실시예 38
[7S-(7α,10aα)]-N[9-(아미노카르보닐)-3-클로로-4,7-비스(디메틸아미노)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-옥타히드로-1,8,10a,11-테트라히드록시-10,12-디옥소-2-나프타세닐]-1H-피롤-1-아세트아미드
실시예 39
[7S-(7α,10aα)]-N-[9-(아미노카르보닐)-3-클로로-4,7-비스(디메틸아미노)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-옥타히드로-1,8,10a,11-테트라히드록시-10,12-디옥소-2-나프타세닐]-1H-피롤-1-아세트아미드
실시예 40
[4S-(4α,12aα)]-8-클로로-4,7-비스(디메틸아미노)-9-[[[(1,1-디메틸에틸)아미노]아세틸]아미노]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-3,10,12,12a-테트라히드록시-1,11-디옥소-2-나프타센카르복스아미드
실시예 41
[4S-(4α,12aα)]-8-클로로-9-[[(시클로프로필아미노)아세틸]아미노]-4,7-비스(디메틸아미노)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-3,10,12,12a-테트라히드록시-1,11-디옥소-2-나프타센카르복스아미드
실시예 42
[4S-(4α,12aα)]-8-클로로-9-[[[(시클로부틸옥시)아미노]아세틸]아미노]-4,7-비스(디메틸아미노)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-3,10,12,12a-테트라히드록시-1,11-디옥소-2-나프타센카르복스아미드
실시예 43
[7S-(7α,10aα)]-N-[9-(아미노카르보닐)-3-클로로-4,7-비스(디메틸아미노)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-옥타히드로-1,8,10a,11-테트라히드록시-10,12-디옥소-2-나프타세닐]-1-피롤리딘아세트아미드
실시예 44
[7S-(7α,10aα)]-N-[9-(아미노카르보닐)-3-클로로-4,7-비스(디메틸아미노)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-옥타히드로-1,8,9,10a,11-테트라히드록시-10,12-디옥소-2-나프타세닐]-(3-메틸-1-피롤리딘)아세트아미드
실시예 45
[4S-(4α,12aα)]-8-클로로-4,7-비스(디메틸아미노)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-3,10,12,12a-테트라히드록시-1,11-디옥소-9-[[[(프로필아미노)]아세틸]아미노]-2-나프타센카르복스아미드
실시예 46
[4S-(4α,12aα)]-8-클로로-4,7-비스(디메틸아미노)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-3,10,12,12a-테트라히드록시-1,11-디옥소-9-[[1-옥소-2-(프로필아미노)프로필]아미노]-2-나프타센카르복스아미드
[4S-(4α,12aα)]-9-[(α-브로모프로피오닐)아미노]-8-클로로-4,7-비스(디메틸아미노)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-3,10,12,12a-테트라히드록시-1,11-디옥소-2-나프타센카르복스아미드 및 n-프로필아민을 사용하여 실시예 36의 절차에 의해 표제 화합물을 제조한다.
실시예 47
[7S-(7α,10aα)]-N-[9-(아미노카르보닐)-3-클로로-4,7-비스(디메틸아미노)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-옥타히드로-1,8,10a,11-테트라히드록시-10,12-디옥소-2-나프타세닐]-α-시클로부틸테트라히드로-2H-1,2-이속사진-2-아세트아미드
[4S-(4α,12aα)]-9-[(α-브로모시클로부틸아세틸)아미노]-8-클로로-4,7-비스(디메틸아미노)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-3,10,12,12a-테트라히드록시-1,11-디옥소-2-나프타센카르복스아미드 및 테트라히드로-1,2-옥사진을 사용하여 실시예 36의 절차에 의해 표제 화합물을 제조한다.
실시예 48
[4S-(4α,12aα)]-8-클로로-4,7-비스(디메틸아미노)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-3,10,12,12a-테트라히드록시-1,11-디옥소-9-[[페닐[(페닐메틸)아미노]아세틸 아미노]-2-나프타센카르복스아미드
[4S-(4α,12aα)]-9-[(α-브로모페닐아세틸)아미노]-8-클로로-4,7-비스(디메틸아미노)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-3,10,12,12a-테트라히드록시-1,11-디옥소-2-나프타센카르복스아미드 및 벤질 아민을 사용하여 실시예 36의 절차에 의해 표제 화합물을 제조한다.
실시예 49
[7S-(7α,10aα)]-N-[9-아미노카르보닐)-3-클로로-4,7-비스(디메틸아미노)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-옥타히드로-1,8,10a,11-테트라히드록시-10,12-디옥소-2-나프타세닐]-α-시클로프로필-α-메틸-1-아제티딘아세트아미드
[4S-(4α,12aα)]-9-[(α-브로모-α-시클로프로필프로피오닐)아미노]-8-클로로-4,7-비스(디메틸아미노)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-3,10,12,12a-테트라히드록시-1,11-디옥소-2-나프타센카르복스아미드 및 아제티딘을 사용하여 실시예 36의 절차에 의해 표제 화합물을 제조한다.
실시예 50
[7S-(7α,10aα)]-N-[9-(아미노카르보닐)-3-클로로-4,7-비스(디메틸아미노)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-옥타히드로-1,8,10a,11-테트라히드록시-10,12-디옥소-2-나프타세닐]-α-(1,1-디메틸에틸)-(3-메틸-4-모르폴린)아세트아미드
[4S-(4α,12aα)]-9-[(α-브로모-2,2-디메틸부티릴)아미노]-8-클로로-4,7-비스(디메틸아미노)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-3,10,12,12a-테트라히드록시-1,11-디옥소-2-나프타센카르복스아미드 및 3-메틸-4-모르폴린을 사용하여 실시예 36의 절차에 의해 표제 화합물을 제조한다.
실시예 51
[4S-(4α,12aα)]-8-클로로-9-[[(2,4-디플루오로페닐)[(2-페닐에틸)아미노]아세틸]아미노]-4,7-비스(디메틸아미노)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-3,10,12,12a-테트라히드록시-1,11-디옥소-2-나프타센카르복스아미드
[4S-(4α,12aα)]-9-[(α-브로모(2,4-디플루오로페닐)아세틸)아미노]-8-클로로-4,7-비스(디메틸아미노)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-3,10,12,12a-테트라히드록시-1,11-디옥소-2-나프타센카르복스아미드 및 2-페네틸아민을 사용하여 절차 실시예 36에 의해 표제 화합물을 제조한다.
실시예 52
[7S-(7α,10aα)]-N-[9-(아미노카르보닐)-3-클로로-4,7-비스(디메틸아미노)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-옥타히드로-1,8,10a,11-테트라히드록시-10,12-디옥소-2-나프타세닐]-α-(메톡시아미노)-α-메틸-2-푸란아세트아미드
[4S-(4α,12aα)]-9-[(α-브로모-(2-푸릴)프로피오닐))아미노]-8-클로로-4,7-비스(디메틸아미노)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-3,10,12,12a-테트라히드록시-1,11-디옥소-2-나프타센카르복스아미드 및 메톡시아민을 사용하여 실시예 36의 절차에 의해 표제 화합물을 제조한다.
실질적으로 상기 실시예 36에 자세히 기재된 방법을 따라, 실시예 53-54 에 나열된 발명 화합물들을 [4S-(4α,12aα)]-9-[(α-브로모-(3-메톡시카르보닐프로피오닐))아미노]-8-클로로-4,7-비스(디메틸아미노)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-3,10,12,12a-테트라히드록시-1,11-디옥소-2-나프타센카르복스아미드로부터 제조한다.
실시예 53
[7S-(7α,10aα)]-4-[[(9-아미노카르보닐)-3-클로로-4,7-비스(디메틸아미노)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-옥타히드로-1,8,10a,11-테트라히드록시-10,12-디옥소-2-나프타세닐]아미노-3-[(1,1-디메틸에틸)아미노]-4-옥소부탄산 메틸 에스테르
실시예 54
[7S-(7α,10aα)]-4-[[(9-아미노카르보닐)-3-클로로-4,7-비스(디메틸아미노)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-옥타히드로-1,8,10a,11-테트라히드록시-10,12-디옥소-2-나프타세닐]아미노-3-(디메틸아미노)-4-옥소부탄산 메틸 에스테르
실시예 55
[7S-(7α,10aα)]-α-[[[9-(아미노카르보닐)-3-클로로-4,7-비스(디메틸아미노)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-옥타히드로-1,8,10a,11-테트라히드록시-10,12-디옥소-2-나프타세닐]아미노]카르보닐]-1-피롤리딘부탄산 메틸 에스테르
[4S-(4α,12aα)]-9-[(α-브로모-(4-메톡시카르보닐부티릴))아미노]-8-클로로-4,7-비스(디메틸아미노)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-3,10,12,12a-테트라히드록시-1,11-디옥소-2-나프타센카르복스아미드 및 피롤리딘을 사용하여 실시예 36의 절차에 의해 표제 화합물을 제조한다.
실시예 56
[4S-(4α,12aα)]-4,7-비스(디메틸아미노)-9-[[(디메틸아미노)아세틸]아미노-8-플루오로-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-3,10,12,12a-테트라히드록시-1,11-디옥소-2-나프타센카르복스아미드
[4S-(4α,12aα)]-9-[(브로모아세틸)아미노]-4,7-비스(디메틸아미노)-8-플루오로-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-3,10,12,12a-테트라히드록시-1,11-디옥소-2-나프타센카르복스아미드 및 디메틸아민을 사용하여 실시예 36의 절차에 의해 표제 화합물을 제조한다.
실시예 57
[4S-(4α,12aα)]-9-[[(부틸아미노)아세틸]아미노]-8-클로로-4-(디메틸아미노)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-3,10,12,12a-테트라히드록시-1,11-디옥소-2-나프타센카르복스아미드 디히드로클로라이드
아르곤하에 실시예 22로부터의 0.20g의 생성물, 0.5 g의 n-부틸아민 및 3ml 의 DMPU 의 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한다. 과량의 n-부틸아민을 진공하에 제거하고 고체를 여과하였다. 여액을 소량의 메탄올로 희석하고 용액을 10 ml 의 2-프로판올 및 120 ml의 디에틸 에테르의 혼합물에 적가한다. 용액을 1.0 M 염화 수소 - 디에틸 에테르 용액으로 방울 방울 처리하여 황색 고체를 생성한다. 결과 고체를 수집하고 진공하에 건조시켜 0.175 g의 생성물을 생성한다.
MS(FAB) = m/s 567 (M+H)
실질적으로 상기 실시예 57에 기재된 방법을 따라, 하기 실시예 58-66에 나열된 발명 화합물들을 제조한다.
실시예 58
[4S-(4α,12aα)]-8-클로로-4-(디메틸아미노)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-3,10,12,12a-테트라히드록시-1,11-디옥소-9-[[(프로필아미노)아세틸]아미노]-2-나프타센카르복스아미드 디히드로클로라이드
실시예 59
[4S-(4α,12aα)]-8-클로로-4-(디메틸아미노)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-3,10,12,12a-테트라히드록시-1,11-디옥소-9-[[(펜틸아미노)아세틸]아미노]-2-나프타센카르복스아미드 디히드로클로라이드
실시예 60
[4S-(4α,12aα)]-8-클로로-4-(디메틸아미노)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-3,10,12,12a-테트라히드록시-1,11-디옥소-9-[[(메틸아미노)아세틸]아미노]-2-나프타센카르복스아미드 디히드로클로라이드
실시예 61
[4S-(4α,12aα)]-8-클로로-9-[[(시클로프로필메틸아미노)아세틸]아미노]-4-(디메틸아미노)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-3,10,12,12a-테트라히드록시-1,11-디옥소-2-나프타센카르복스아미드 디히드로클로라이드
실시예 62
[(7S-(7α,10aα)]-N-[9-(아미노카르보닐)-3-클로로0-7-(디메틸아미노)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-옥타히드로-1,8,10a,11-테트라히드록시-10,12-디옥소-2-나프타세닐]-1-피롤리딘아세트아미드 디히드로클로라이드
실시예 63
[(7S-(7α,10aα)]-N-[9-(아미노카르보닐)-3-클로로-7-(디메틸아미노)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-옥타히드로-1,8,10a,11-테트라히드록시-10,12-디옥소-2-나프타세닐]-1-피페리딘 아세트아미드 디히드로클로라이드
실시예 64
[7S-(7α,10aα)]-N-[9-(아미노카르보닐)-3-클로로-7-(디메틸아미노)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-옥타히드로-1,8,10a,11-테트라히드록시-10,12-디옥소-2-나프타세닐]-5-아자비시클로[2.1.1]헥산-5-아세트아미드 디히드로클로라이드
실시예 65
[4S-(4α,12aα)]-8-클로로-9-[[(시클로부틸아미노)아세틸]아미노]-4-(디메틸아미노)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-3,10,12,12a-테트라히드록시-1,11-디옥소-2-나프라센 카르복스아미드 디히드로클로라이드
실시예 66
[7S-(7α,10aα)]-N-[(9-(아미노카르보닐)-3-클로로-7-(디메틸아미노)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-옥타히드로-1,8,10a,11-테트라히드록시-10,12-디옥소-2-나프타세닐]-α-에틸-1H-이미다졸-1-아세트아미드 디히드로클로라이드
실질적으로 상기 실시예 36에 자세히 기재된 방법을 따라, 실시예 67-68에 나열된 본 발명의 화합물들을 [4S-(4α,12aα)]-9-[(브로모프로피오닐)아미노]-8-클로로-4-(디메틸아미노)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-3,10,12,12a-테트라히드록시-1,11-디옥소-2-나프타센카르복스 아미드로부터 제조한다.
실시예 67
[4S-(4α,12aα)]-8-클로로-9-[[(2-(디에틸아미노)-1-옥소프로필]아미노]-4-(디메틸아미노)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-3,10,12,12a-테트라히드록시-1,11-디옥소-2-나프타센카르복스아미드
실시예 68
[7S-(7α,10aα)]-1-[2-[[9-(아미노카르보닐)-3-클로로-7-(디메틸아미노)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-옥타히드로-1,8,10a,11-테트라히드록시-10,12-디옥소-2-나프타세닐]아미노]-1-메틸-2-옥소에틸] 프롤린 메틸 에스테르
실시예 69
[7S-(7α,10aα)]-N-[9-(아미노카르보닐)-3-클로로-7-(디메틸아미노)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-옥타히드로-1,8,10a,11-테트라히드록시-10,12-디옥소-2-나프타세닐]-α-(4-히드록시페닐)-6-메틸-2,6-디아자비시클로-[2.1.1]헵탄-2-아세트아미드
[4S-(4α,12aα)]-9-[[(4-히드록시페닐)-α-브로모아세틸]아미노]-8-클로로-4-(디메틸아미노)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-3,10,12,12a-테트라히드록시-1,11-디옥소-2-나프타센카르복스아미드 및 6-메틸-2,6-디아자비시클로 [2.1.1] 헵탄을 사용하여 실시예 36의 절차에 의해 표제 화합물을 제조한다.
실시예 70
[4S-(4α,12aα)]-8-클로로-4-(디메틸아미노)-9-[[(디메틸아미노) (2-플루오로페닐)아세틸]아미노]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-3,10,12,12a-테트라히드록시-1,11-디옥소-2-나프타센카르복스아미드
[4S-(4α,12aα)]-9-[[(2-플루오로페닐)-α-브로모아세틸]아미노]-8-클로로-4-(디메틸아미노)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-3,10,12,12a-테트라히드록시-1,11-디옥소-2-나프타센카르복스아미드 및 디메틸아민을 사용하여 실시예 36의 절차에 의해 표제 화합물을 제조한다.
실시예 71
[4S-(4α,12aα)-8-클로로-4-(디메틸아미노)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-3,10,12,12a-테트라히드록시-9-[[1-(4-메톡시-1-피페라지닐)-4-펜테노일]아미노]-1,11-디옥소-2-나프타센카르복스아미드
[4S-(4α,12aα)]-9-[(2-브로모-4-펜테노일)아미노]-8-클로로-4-(디메틸아미노)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-3,10,12,12a-테트라히드록시-1,11-디옥소-2-나프타센카르복스아미드 및 4-메톡시피페라진을 사용하여 실시예 36의 절차에 의해 표제 화합물을 제조한다.
실시예 72
[4S-(4α,12aα)]-8-클로로-4-(디메틸아미노)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-3,10,12,12a-테트라히드록시-1,11-디옥소-9-[[1-옥소-4-페닐-2-[(페닐메톡시)아미노]부틸]아미노]-2-나프타센카르복스아미드
[4S-(4α,12aα)]-9-[[α-브로모페닐부티릴)아미노]-8-클로로-4-(디메틸아미노)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-3,10,12,12a-테트라히드록시-1,11-디옥소-2-나프타센카르복스아미드 및 벤질 옥소아민을 사용하여 실시예 36의 절차에 의해 표제 화합물을 제조한다.
실시예 73
[7S-(7α,10aα)-N-[9-(아미노카르보닐)-3-클로로-7-(디메틸아미노)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-옥타히드로-1,8,10a,11-테트라히드록시-10,12-디옥소-2-나프타세닐]-α-4-피리딜-5-아자비시클로[2.1.1]헥산-5-아세트아미드
[4S-(4α,12aα)]-9-[[(4-피리딜)-α-브로모아세틸]아미노]-8-클로로-4-(디메틸아미노)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-3,10,12,12a-테트라히드록시-1,11-디옥소-2-나프타센카르복스아미드 및 5-아자비시클로 [2.1.1]헥산을 사용하여 실시예 36의 절차에 의해 표제 화합물을 제조한다.
실질적으로 상기 실시예 36에 자세히 기재된 방법을 따라 실시예 74-75 에 나열된 본 발명 화합물들을 [4S-(4α,12aα)]-9-[(브로모아세틸)아미노]-4-(디메틸아미노)-8-플루오로-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-3,10,12,12a-테트라히드록시-1,11-디옥소-2-나프타센카르복스아미드로부터 제조한다.
실시예 74
[(4S-(4α,12aα)]-4-(디메틸아미노)-9-[[(디메틸아미노)아세틸]아미노]-8-플루오로-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-3,10,12,12a-테트라히드록시-1,11-디옥소-2-나프타센카르복스아미드
실시예 75
[4S-(4α,12aα)]-4-(디메틸아미노)-8-플루오로-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-3,10,12,12a-테트라히드록시-1,11-디옥소-9-[[(프로필아미노)아세틸]아미노]-2-나프타센카르복스아미드
실시예 76
[4S-(4α,12aα)]-4-(디메틸아미노)-9-[[(디메틸아미노)아세틸]아미노]-1,4-4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-3,10,12,12a-테트라히드록시-1,11-디옥소-9-[[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시]-2-나프타센카르복스아미드
[4S-(4α,12aα)]-9-[(브로모아세틸)아미노]-4-(디메틸아미노)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-3,10,12,12a-테트라히드록시-1,11-디옥소-8-[[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시]-2-나프타센카르복스아미드 및 디메틸아민을 사용하여 실시예 36의 절차에 의해 표제 화합물을 제조한다.
질량 스펙트럼 데이타
실시예 번호 MS(FAB): m/z
59 592 (M+H)
60 535 (M+H)
61 575 (M+H)
63 589 (M+H)

Claims (5)

  1. 하기 일반식(III)의 화합물, 또는 약리학적으로 허용가능한 이의 유기 및 무기염:
    III
    식에서:
    Y는 n = 0-5, X'이 브롬, 염소, 불소 및 요오드로부터 선택된 할로겐인 (CH2)nX' 으로부터 선택되고;
    X는 할로겐 또는 트리플루오로메탄설포닐옥시이고, 할로겐은 브롬, 염소, 불소 및 요오드로부터 선택되고;
    R은 수소; 브롬, 염소, 불소 및 요오드로부터 선택된 할로겐으로부터 선택되거나; R = -NR1R2이며,
    R = -NR1R2이고
    R1= 수소일 때,
    R2= 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸, n-부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필 또는 1,1-디메틸에틸이고;
    R1= 메틸 또는 에틸일 때,
    R2= 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸, n-부틸, 1-메틸프로필 또는 2-메틸프로필이고;
    R1= n-프로필일 때,
    R2= n-프로필, 1-메틸에틸, n-부틸, 1-메틸프로필 또는 2-메틸프로필이고;
    R1= 1-메틸에틸일 때,
    R2= n-부틸, 1-메틸프로필 또는 2-메틸프로필이고;
    R1= n-부틸일 때,
    R2= n-부틸, 1-메틸프로필 또는 2-메틸프로필이고;
    R1= 1-메틸프로필일 때,
    R2= 2-메틸프로필이고;
    R3은 수소; 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸 및 옥틸로부터 선택된 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C8)알킬기; 메르캅토메틸, α-메르캅토에틸, α-메르캅토-1-메틸에틸, α-메르캅토프로필 및 α-메르캅토부틸로부터 선택된 α-메르캅토(C1-C4)알킬기; 히드록시메틸, α-히드록시에틸, α-히드록시-1-메틸에틸, α-히드록시프로필 및 α-히드록시부틸로부터 선택된 α-히드록시(C1-C4)알킬기; 카르복실(C1-C8)알킬기; 페닐, α-나프틸 및 β-나프틸로부터 선택된 (C6-C10)아릴기; 치환된 (C6-C10)아릴기 (히드록시, 할로겐, (C1-C4)알콕시, 트리할로(C1-C3)알킬, 니트로, 아미노, 시아노, (C1-C4)알콕시카르보닐, (C1-C3)알킬아미노 및 카르복시로부터 선택된 치환); 벤질, 1-페닐에틸, 2-페닐에틸 및 페닐프로필로부터 선택된 (C7-C9)아르알킬기; 치환된 (C7-C9)아르알킬기 [할로, (C1-C4)알킬, 니트로, 히드록시, 아미노, 일- 또는 이치환된 (C1-C4)알킬아미노, (C1-C4)알콕시, (C1-C4)알킬설포닐, 시아노 및 카르복시로부터 선택된 치환]으로부터 선택되고;
    R4는 수소 및 메틸, 에틸 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸 및 헥실로부터 선택된 (C1-C6)알킬로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 하기 화합물, 또는 약리학적으로 허용가능한 이의 유기 및 무기염:
    Y는 n = 0-5, X'은 브롬, 염소, 불소 및 요오드로부터 선택된 할로겐인 (CH2)nX' 으로부터 선택되고;
    X 는 할로겐 또는 트리플루오로메탄설포닐옥시이고, 할로겐은 염소 및 불소로부터 선택되고;
    R은 수소; 염소 및 요오드로부터 선택된 할로겐으로부터 선택되거나; R = -NR1R2이며,
    R = -NR1R2이고 R1= 메틸 또는 에틸일 때,
    R2= 메틸 및 에틸이고;
    R3는 수소; 메틸 및 에틸로부터 선택된 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C2)알킬기로부터 선택되고;
    R4는 수소; 메틸 및 에틸로부터 선택된 직쇄 또는 분지쇄 (C1-C2)알킬기로부터 선택된다.
  3. 제1항에 있어서, 염은 히드로클로릭, 히드로브로믹, 히드로요오딕, 포스포릭, 니트릭, 설페이트, 아세테이트, 벤조에이트, 시트레이트, 시스테인 또는 다른 아미노산, 푸마레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 알킬설포네이트 또는 아릴설포네이트로 이루어지는, 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    [4S-(4α,12aα)]-9-[(클로로아세틸)아미노]-8-클로로-4,7-비스-(디메틸아미노)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-3,10,12,12a-테트라히드록시-1,11-디옥소-2-나프타센카르복스아미드;
    [4S-(4α,12aα)]-9-[(브로모아세틸)아미노]-8-클로로-4,7-비스-(디메틸아미노)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-3,10,12,12a-테트라히드록시-1,11-디옥소-2-나프타센카르복스아미드;
    [4S-(4α,12aα)]-9-[(α-브로모프로피오닐)아미노]-8-클로로-4,7-비스(디메틸아미노)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-3,10,12,12a-테트라히드록시-1,11-디옥소-2-나프타센카르복스아미드;
    [4S-(4α,12aα)]-9-[(α-브로모시클로부틸아세틸)아미노]-8-클로로-4,7-비스(디메틸아미노)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-3,10,12,12a-테트라히드록시-1,11-디옥소-2-나프타센카르복스아미드;
    [4S-(4α,12aα)]-8-클로로-4,7-비스(디메틸아미노)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-3,10,12,12a-테트라히드록시-1,11-디옥소-9-[[1-옥소-2-(프로필아미노)프로필]아미노]-2-나프타센카르복스아미드;
    [4S-(4α,12aα)]-9-[(α-브로모-α-시클로프로필프로피오닐)아미노]-8-클로로-4,7-비스(디메틸아미노)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-3,10,12,12a-테트라히드록시-1,11-디옥소-2-나프타센카르복스아미드;
    [4S-(4α,12aα)]-9-[(α-브로모-2,2-디메틸부티릴)아미노]-8-클로로-4,7-비스(디메틸아미노)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-3,10,12,12a-테트라히드록시-1,11-디옥소-2-나프타센카르복스아미드;
    [4S-(4α,12aα)]-9-[(α-브로모-(2,4-디플루오로페닐)아세틸)아미노]-8-클로로-4,7-비스(디메틸아미노)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-3,10,12,12a-테트라히드록시-1,11-디옥소-2-나프타센카르복스아미드;
    [4S-(4α,12aα)]-9-[(α-브로모-(2-푸릴)프로피오닐)아미노]-8-클로로-4,7-비스(디메틸아미노)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-3,10,12,12a-테트라히드록시-1,11-디옥소-2-나프타센카르복스아미드;
    [4S-(4α,12aα)]-9-[(α-브로모-(3-메톡시카르보닐프로피오닐))아미노]-8-클로로-4,7-비스(디메틸아미노)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-3,10,12,12a-테트라히드록시-1,11-디옥소-2-나프타센카르복스아미드;
    [4S-(4α,12aα)]-9-[(α-브로모-(4-메톡시칼르보닐부티릴))아미노]-8-클로로-4,7-비스(디메틸아미노)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-3,10,12,12a-테트라히드록시-1,11-디옥소-2-나프타센카르복스아미드;
    [4S-(4α,12aα)]-9-[(브로모아세틸)아미노]-4,7-비스(디메틸아미노)-8-플루오로-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-3,10,12,12a-테트라히드록시-1,11-디옥소-2-나프타센카르복스아미드;
    [4S-(4α,12aα)]-9-[(브로모아세틸)아미노]-4,7-비스(디메틸아미노)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-3,10,12,12a-테트라히드록시-1,11-디옥소-8-[[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시]-2-나프타센카르복스아미드;
    [4S-(4α,12aα)]-9-[(클로로아세틸)아미노]-8-클로로-4-(디메틸아미노)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-3,10,12,12a-테트라히드록시-1,11-디옥소-2-나프타센카르복스아미드 히드로클로라이드;
    [4S-(4α,12aα)]-9-[(브로모아세틸)아미노]-8-클로로-4-(디메틸아미노)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-3,10,12,12a-테트라히드록시-1,11-디옥소-2-나프타센카르복스아미드 히드로브로마이드;
    [4S-(4α,12aα)]-9-[(클로로프로피오닐)아미노]-8-클로로-4-(디메틸아미노)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-10,12,12a-테트라히드록시-1,11-디옥소-2-나프타센카르복스아미드 히드로클로라이드;
    [4S-(4α,12aα)]-9-[(클로로부티릴)아미노]-8-클로로-4-(디메틸아미노)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-3,10,12,12a-테트라히드록시-1,11-디옥소-2-나프타센카르복스아미드 히드로클로라이드;
    [4S-(4α,12aα)]-9-[((4-히드록시페닐)-α-클로로아세틸)아미노]-8-클로로-4-(디메틸아미노)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-3,10,12,12a-테트라히드록시-1,11-디옥소-2-나프타센카르복스아미드 히드로클로라이드;
    [4S-(4α,12aα)]-9-[((2-플루오로페닐)-α-브로모아세틸)아미노]-8-클로로-4-(디메틸아미노)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-3,10,12,12a-테트라히드록시-1,11-디옥소-2-나프타센카르복스아미드 히드로브로마이드;
    [4S-(4α,12aα)]-9-[(2-브로모-4-펜테노일)아미노]-8-클로로-4-(디메틸아미노)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-3,10,12,12a-테트라히드록시-1,11-디옥소-2-나프타센카르복스아미드 히드로브로마이드;
    [4S-(4α,12aα)]-9-[(α-브로모페닐부티릴)아미노]-8-클로로-4-(디메틸아미노)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-3,10,12,12a-테트라히드록시-1,11-디옥소-2-나프타센카르복스아미드 히드로브로마이드;
    [4S-(4α,12aα)]-9-[((4-피리딜)-α- 브로모아세틸)아미노]-8-클로로-4-(디메틸아미노)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-3,10,12,12a-테트라히드록시-1,11-디옥소-2-나프타센카르복스아미드 히드로브로마이드;
    [4S-(4α,12aα)]-9-[(브로모아세틸)아미노]-4-(디메틸아미노)-8-플루오로-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-3,10,12,12a-테트라히드록시-1,11-디옥소-2-나프타센카르복스아미드; 또는
    [4S-(4α,12aα)]-9-[(브로모아세틸)아미노]-4-(디메틸아미노)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-옥타히드로-3,10,12,12a-테트라히드록시-1,11-디옥소-8-[[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시]-2-나프타센카르복스아미드인, 화합물
  5. 불활성 용매내, 극성 양성자성 용매내에서 염기의 존재하에 하기 일반식:
    의 9-아미노-7-(치환)-8-(치환)-6-데메틸-6-데옥시테트라시클린, 또는 이의 유기 및 무기염과 하기일반식:
    (Y, R3및 R4는 제1항에 정의된 바와 같고 Q는 브롬, 염소, 요오드 및 불소로부터 선택된 할로겐이다)의 직쇄 또는 분지쇄 할로아실 할라이드와 반응시킴으로 구성되는, 제1항에 따른 하기 일반식(III):
    III
    의 화합물, 또는 이의 유기 및 무기염을 생성하는 방법.
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