CN1033087C - 新颖的7-(取代)-8-(取代)-9-[(取代的甘氨酰)酰氨基]-6-去甲基-6-去氧四环素 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了下式化合物：
其中R，R3，R4，X和W如说明书中所定义。这些化合物作为抗生素是有用的。

Description

新颖的7－(取代)－8－(取代)－9－[(取代的甘氨酰)酰氨基]－6－去甲基－6－去氧四环素
本发明涉及新颖的[4S-(4α，12aα)]-4-(二甲氨基)-7-(取代)-8-(取代)-9-[[(取代氨基)取代]氨基]-1，4，4a，5，5a，6，11，12a，-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺类，此后称作7-(取代)-8-(取代)-9-[(取代的甘氨酰)酰氨基]-6-去甲基-6-去氧四环素类，它对包括抗四环素的生物体在内的广谱生物体显示了抗菌活性，并且作为抗菌素是有用的。
本发明也涉及用于制备本发明新颖化合物的新颖的9-[(卤代酰基)酰氨基]-7-(取代)-8-(取代)-6-去甲基-6-去氧四环素中间体，以及制备新颖化合物和中间体化合物的新颖方法。
本发明涉及具有抗菌活性的新颖的7-(取代)-8-(取代)-9-[(取代的甘氨酰)酰氨基]-6-去甲基-6-去氧四环素类，以式I和II表示；涉及将这些化合物用于治疗温血动物感染性疾病的方法；涉及含有这些化合物的药物制剂；涉及新颖的中间体化合物和这些化合物的制备方法。更具体地，本发明涉及式I和II的化合物，它们对耐四环素菌株具有增进的抗菌活性，并且对于通常对四环素敏感的菌株具有高水平的活性。
Figure C9310791600251
在式I和II中，X是卤素或三氟甲烷磺酰氧基，卤素选自溴，氯，氟和碘；R选自氢；选自溴，氯，氟和碘的卤素；或R＝-NR1R2且当R＝-NR1R2时R1＝氢，R2＝甲基，乙基，正丙基，1-甲乙基，正丁基，1-甲丙基，2-甲丙基或1，1-二甲乙基；且当R1＝甲基或乙基，R2＝甲基，乙基，正丙基，1-甲乙基，正丁基，1-甲丙基或2-甲丙基；且当R1＝正丙基，R2＝正丙基，1-甲乙基，正丁基，1-甲丙基或2-甲丙基；且当R1＝1-甲乙基，R2＝正丁基，1-甲丙基或2-甲丙基；且当R1＝正丁基，R2＝正丁基，1-甲丙基或2-甲丙基；且当R1＝1-甲丙基，R2＝2-甲丙基；R3选自氢；选自甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，戊基，己基，庚基和辛基的直链或支链(C1-C8)烷基基团；选自巯甲基，α-巯乙基，α-巯基-1-甲基-1-乙基，α-巯丙基和α-巯丁基的α-巯基(C1-C4)烷基基团；选自羟甲基，α-羟乙基，α-羟基-1-甲乙基，α-羟丙基和α-羟丁基的α-羟(C1-C4)烷基基团；羧基(C1-C8)烷基基团；选自苯基，α-萘基和β-萘基的(C6-C10)芳香基团；取代的(C6-C10)芳基基团(取代基选自羟基，卤素，(C1-C4)烷氧基，三卤代(C1-C3)烷基，硝基，氨基，氰基，(C1-C4)烷氧羰基，(C1-C3)烷氨基和羧基)；选自苄基，1-苯乙基，2-苯乙基和苯丙基的(C7-C9)芳烷基基团；取代的(C7-C9)芳烷基基团[取代基选自卤素，(C1-C4)烷基，硝基，羟基，氨基，单或二取代的(C1-C4)烷氨基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷基磺酰基，氰基和羧基]；R4选自氢和选自甲基，乙丙基，异丙基，丁基，异丁基，戊基和己基的(C1-C6)烷基；当R3与R4不同，不对称的碳原子立体化学(即，含有W取代基的碳原子)可以是外消旋体(DL)或对映异构体(L或D)；W选自氨基；羟氨基；(C1-C12)直链或支链烷基单取代氨基基团(取代基选自甲基，乙基，正丙基，1-甲乙基，正丁基，1-甲丙基，2-甲丙基，1，1-二甲乙基，正戊基，2-甲丁基，1，1-二甲丙基，2，2-二甲丙基，3-甲丁基，正己基，1-甲戊基，1，1-二甲丁基，2，2-二甲丁基，3-甲戊基，1，2-二甲丁基，1，3-二甲丁基，1-甲基-1-乙丙基，庚基，辛基，壬基，癸基，十一烷基和十二烷基)以及所述支链烷基单取代氨基的非对映体和对映体；(C3-C8)环烷基单取代氨基基团(取代基选自环丙基，反式-1，2-二甲基环丙基，顺式-1，2-二甲基环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基，二环[2.2.1]-庚-2-基，和二环[2.2.2]辛-2-基)以及所述(C3-C8)环烷基单取代氨基的非对映体和对映体；[(C4-C10)环烷基]烷基单取代氨基基团(取代基选自(环丙基)甲基，(环丙基)乙基，(环丁基)甲基，(反式-2-甲基环丙基)甲基，和(顺式-2-甲基环丁基)甲基)；(C3-C10)链烯基单取代氨基基团(取代基选自烯丙基，3-丁烯，2-丁烯(顺式或反式)，2-戊烯基，4-辛烯基，2，3-二甲基-2-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，2-环戊烯基和2-环己烯基)；(C6-C10)芳基单取代氨基基团(取代基选自苯基和萘基)；(C7-C10)芳烷基氨基基团(取代基选自苄基，2-苯乙基，1-苯乙基，2-(萘基)甲基，1-(萘基)甲基和苯丙基)；取代的(C6-C10)芳基单取代氨基基团[取代基选自(C1-C5)酰基，(C1-C5)酰氨基，(C1-C4)烷基，单或双取代的(C1-C8)烷氨基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷氧羰基，(C1-C4)烷基磺酰基，氨基，羧基，氰基，卤素，羟基，硝基和三卤代(C1-C3)烷基]；直链或支链对称二取代的(C2-C14)烷氨基基团(取代基选自二甲基，二乙基，二异丙基，二正丙基，二丁基和二异丁基)；对称二取代的(C3-C14)环烷氨基基团(取代基选自二环丙基，二环丁基，二环戊基，二环己基和二环庚基)；直链或支链非对映称二取代的(C3-C14)烷氨基基团，其中取代基中的碳原子总数不超过14，非对称二取代的(C4-C14)环烷氨基基团，其中取代基中的碳原子总数不超过14；(C2-C8)氮杂环烷基和取代的(C2-C8)氮杂环烷基基团(取代基选自吖丙啶基，氮杂环丁基，吡咯烷基，哌啶基，4-甲基哌啶基，2-甲基吡咯烷基，顺式-3，4-二甲基吡咯烷基，反式-3，4-二甲基吡咯烷基，2-氮杂二环[2.1.1]己-2-基，5-氮杂二环[2.1.1]己-5-基，2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基，7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基，2-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)以及所述(C2-C8)氮杂环烷基和取代的(C2-C8)氮杂环烷基基团的非对映体和对映体；选自吗啉基和1-氮杂-5-氧代环庚烷的1-氮杂氧杂环烷基(azaoxacycloalkyl)；取代的1-氮杂氧杂环烷基基团(取代基选自2-(C1-C3)烷基吗啉基，3-(C1-C3)烷基异噁唑烷基，四氢噁嗪基和3，4-二氢噁嗪基)；选自哌嗪基，2-(C1-C3)烷基哌嗪基，4-(C1-C3)烷基哌嗪基，2，4-二甲基哌嗪基，4-(C1-C4)烷氧哌嗪基，4-(C6-C10)芳氧哌嗪基，4-羟基哌嗪基，2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基，2，5-二氮杂-5-甲基二环[2.2.1]庚-2-基，2，3-二氮杂-3-甲基二环[2.2.2]辛-2-基，2，5-二氮杂-5，7-二甲基二环[2.2.2]辛-2-基的[1，n]-二氮杂环烷基和取代的[1，n]-二氮杂环烷基基团以及所述的[1，n]-二氮杂环烷基和取代的[1，n]-二氮杂环烷基基团的非对映体和对映体；选自硫代码啉基，2-(C1-C3)烷基硫代吗啉基和3-(C3-C6)环烷基硫代吗啉基的1-氮杂硫代环烷基和取代的1-氮杂硫代环烷基基团；选自1-咪唑基，2-(C1-C3)烷基-1-咪唑基，3-(C1-C3)烷基-1-咪唑基，1-吡咯基，2-(C1-C3)烷基-1-吡咯基，3-(C1-C3)烷基-1-吡唑基，吲哚基，1-(1，2，3-三唑基)，4-(C1-C3)烷基-1-(1，2，3-三唑基)，5-(C1-C3)烷基-1-(1，2，3-三唑基)，4-(1，2，4-三唑基)，1-四唑基，2-四唑基和苯并咪唑的N-吡咯基和取代的N-吡咯基基团；选自2-或3-呋喃氨基，2-或3-噻吩氨基，2-，3-或4-吡啶氨基，2-或5-哒嗪氨基，2-吡嗪氨基，2-(咪唑基)氨基，(苯并咪唑基)氨基，和(苯并噻唑基)氨基的(杂环)氨基基团以及由选自直链或支链(C1-C6)烷基的取代基取代的上述定义的(杂环)氨基基团；选自2-或3-呋喃甲基氨基，2-或3-噻吩甲基氨基，2-，3-或4-吡啶甲基氨基，2-或5-哒嗪甲基氨基，2-吡嗪甲基氨基，2-(咪唑基)甲基氨基，(苯并咪唑基)甲基氨基，和(苯并噻唑基)甲基氨基的(杂环)甲基氨基基团，以及由选自直链或支链(C1-C6)烷基的取代基取代的上述定义的(杂环)甲基氨基基团；选自氨基乙酸，α-氨基丙酸，β-氨基丙酸，α-丁酸，和β-氨基丁酸的羧基(C2-C4)烷氨基基团，以及所述羧基(C2-C4)烷氨基基团的对映体；(C1-C4)烷氧羰基氨基基团(取代基选自甲氧羰基，乙氧羰基，烯丙氧羰基，丙氧羰基，异丙氧羰基，1，1-二甲基乙氧羰基，正丁氧羰基，和2-甲基丙氧羰基)；(C1-C4)烷氧氨基基团(取代基选自甲氧基，乙氧基，正丙氧基，1-甲基乙氧基，正丁氧基，2-甲基丙氧基，和1，1-二甲基乙氧基)；选自环丙氧基，反式-1，2-二甲基环丙氧基，顺式-1，2-二甲基环丙氧基，环丁氧基，环戊氧基，环己氧基，环庚氧基，环辛氧基，二环[2.2.1]庚-2-基氧基，二环[2.2.2]辛-2-基氧基的(C3-C8)环烷氧氨基基团，以及所述(C3-C8)环烷氧氨基基团的非对映体和对映体；选自苯氧氨基，1-萘氧氨基和2-萘氧氨基的(C6-C10)芳氧氨基基团；(C7-C11)芳烷氧基氨基基团(取代基选自苄氧基，2-苯基乙氧基，1-苯基乙氧基，2-(萘基)甲氧基，1-(萘基)甲氧基和苯基丙氧基)；R5可以是选自氢；直链或支链(C1-C3)烷基，选自甲基，乙基，正-丙基或1-甲乙基；(C6-C10)芳基选自苯基，α-萘基或β-萘基；(C7-C9)芳烷基选自苄基，1-苯乙基，2-苯乙基或苯丙基；杂环基团选自具有1个N、O、S或Se杂原子的五元芳香环或饱和环，并任意稠合有一个苯并环或吡啶并环：或
Figure C9310791600292
Z＝N，O，S或Se如吡咯基，N-甲基吲哚基，吲哚基，2-吡咯烷基，3-比咯烷基，2-吡咯啉基，四氢呋喃基，呋喃基，苯并呋喃基，四氢噻吩基，噻吩基，苯并噻吩基或硒唑基，或者是具有二个N、S、O或Se杂原子的五元芳香环，任意稠合有一个苯并环或吡啶并环：或
Figure C9310791600294
Z或Z1＝Z，O，S或Se如咪唑基，吡唑基，苯并咪唑基，噁唑基，苯并噁唑基，吲唑基，噻唑基，苯并噻唑基，3-烷基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基或吡啶咪唑基，或者是具有1或2个N、O、S或Se杂原子和一相邻附属的氧杂原子的五元饱和环：
Figure C9310791600301
或
Figure C9310791600302
(A可选自氢；直链或支链(C1-C4)烷基，C6-芳基；取代C6-芳基(取代基选自卤素，(C1-C4)烷氧基，三卤代(C1-C3)烷基，硝基，氨基，氰基，(C1-C4)烷氧基羰基，(C1-C3)烷基氨基或羧基)；(C7-C9)芳烷基选自苄基，1-苯乙基，2-苯乙基或苯丙基)如ν-丁内酰胺，ν-丁内酯，咪唑烷酮或N-氨基咪唑烷酮，或者是具有1-3个N、S、O或Se杂原子的六元芳香环，如吡啶基、哒嗪基，吡嗪基，对称-三嗪基，非对称-三嗪基，嘧啶基或(C1-C3)烷基硫代哒嗪基，或者是具有一个或二个N、O、S或Se杂原子和一相邻附属的氧杂原子的六元饱和环，如2，3-二氧代-1-哌嗪基，4-乙基-2，3-二氧代-1-哌嗪基，4-甲基-2，3-二氧代-1-哌嗪基，4-环丙基-2-二氧代-1-哌嗪基，2-二氧代吗啉基，2-二氧代硫代吗啉基；或者-(CH2)nCOOR7，其中n＝0-4，R7可选自氢；直链或支链(C1-C3)烷基，如选自甲基，乙基，正丙基或1-甲乙基；或(C6-C10)芳基，选自苯基，α-萘基，β-萘基；R6选自氢；直链或支链(C1-C3)烷基选自甲基，乙基，正丙基，1-甲乙基；(C6-C10)芳基选自苯基，α-萘基或β-萘基；(C7-C9)芳烷基，如苄基，1-苯乙基，2-苯乙基或苯丙基；杂环基团选自具有一个N、O、S或Se杂原子的五元芳香环或饱和环，并任意稠合有一个苯并环或吡啶并环：
Figure C9310791600303
或 Z＝N，O，S或Se如吡咯基，N-甲基吲哚基，吲哚基，2-吡咯烷基，3-吡咯烷基，2-吡咯啉基，四氢呋喃基，呋喃基，苯并呋喃基，四氢噻吩基，噻吩基，苯并噻吩基或哂唑基，或者是具有2个N、S、O或Se杂原子的五元芳香环，并任意稠合有一个苯并环或吡啶并环：或
Figure C9310791600312
Z或Z1＝Z，O，S或Se如咪唑基，吡唑基，苯并咪唑基，噁唑基，苯并噁唑基，吲唑基，噻唑基，苯并噻唑基，3-烷基-3H-咪唑并[4，5-b]比啶基或吡啶咪唑基，或者是具有1或2个N、O、S或Se杂原子和一相邻附属的氧杂原子的五元饱和环：
Figure C9310791600313
或 (A可选自氢；直链或支链(C1-C4)烷基，C6-芳基；取代C6-芳基(取代基选自卤素，(C1-C4)烷氧基，三卤代(C1-C3)烷基，硝基，氨基，氰基，(C1-C4)烷氧基羰基，(C1-C3)烷基氨基或羧基)；(C7-C9)芳烷基选自苄基，1-苯乙基，2-苯乙基或苯丙基)如ν-丁内酰胺，ν-丁内酯，咪唑烷酮或N-氨基咪唑烷酮，或者是具有1-3个N、S、O或Se杂原子的六元芳香环，如吡啶基、哒嗪基，吡嗪基，对称-三嗪基，非对称-三嗪基，嘧啶基或(C1-C3)烷基硫代哒嗪基，或者是具有一个或二个N、O、S或Se杂原子和一相邻附属的氧杂原子的六元饱和环，如2，3-二氧代-1-哌嗪基，4-乙基-2，3-二氧代-1-哌嗪基，4-甲基-2，3-二氧代-1-哌嗪基，4-环丙基-2-二氧代-1-哌嗪基，2-二氧代吗啉基或2-二氧代硫代吗啉基；或-(CH2)nCOOR7，其中n＝0-4，R7可选自氢；直链或支链(C1-C3)烷基选自甲基，乙基，正丙基，1-甲乙基；或(C6-C10)芳基，选自苯基，α-萘基，β-萘基；条件是R5和R6不能都为氢；或者R5和R6合在一起形成-(CH2)2B(CH2)2-，其中B选自(CH2)n，n＝0-1，-NH，-N(C1-C3)烷基[直链或支链]，-N(C1-C4)烷氧基，氧，硫或取代的同族物，选自(左旋或右旋)脯氨基，(左旋或右旋)脯氨酸乙酯，吗啉，吡咯烷或哌啶；以及在药理学上可接受的有机盐和无机盐或金属配合物。
优选的化合物是如结构式I和II所示的化合物，其中：X是卤素或三氟甲烷磺酰氧基，卤素选自溴，氯，氟和碘；R选自氢；选自溴，氯，氟和碘的卤素；或R＝-NR1R2且当R＝-NR1R2时R1＝氢，R2＝甲基，乙基，正丙基，1-甲乙基，正丁基，1-甲丙基或2-甲丙基；且当R1＝甲基或乙基，R2＝甲基，乙基，正丙基，1-甲乙基，正丁基，1-甲丙基或2-甲丙基；R3选自氢；选自甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，戊基，己基，庚基和辛基的直链或支链(C1-C8)烷基基团；选自羟甲基，α-羟乙基，α-羟基-1-甲乙基，α-羟丙基和α-羟丁基的α-羟(C1-C4)烷基基团；羧基(C1-C8)烷基基团；选自苯基，α-萘基和β-萘基的(C6-C10)芳香基团；取代的(C6-C10)芳基基团(取代基选自羟基，卤素，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷氧羰基，和羧基)；选自苄基，1-苯乙基，2-苯乙基和苯丙基的(C7-C9)芳烷基基团；取代的(C7-C9)芳烷基基团[取代基选自卤素，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷基磺酰基，氰基和羧基]；R4选自氢和选自甲基，乙丙基，异丙基，丁基和异丁基，的(C1-C4)烷基；当R3与R4不同，不对称碳原子的立体化学(即，含有W取代基的碳原子)可以是外消旋体(DL)或对映异构体(L或D)；W选自氨基；羟氨基；(C1-C12)直链或支链烷基单取代氨基基团(取代基选自甲基，乙基，正丙基，1-甲乙基，正丁基，1-甲丙基，2-甲丙基，1，1-二甲乙基，正戊基，2-甲丁基，1，1-二甲丙基，2，2-二甲丙基，3-甲丁基，正己基，1-甲戊基，1，1-二甲丁基，2，2-二甲丁基，3-甲戊基，1，2-二甲丁基，1，3-二甲丁基，1-甲基-1-乙丙基，庚基，辛基，壬基，癸基)以及所述支链烷基单取代氨基的非对映体和对映体；(C3-C8)环烷基单取代氨基基团(取代基选自环丙基，反式-1，2-二甲基环丙基，顺式-1，2，-二甲基环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基)以及所述(C3-C8)环烷基单取代氨基的非对映体和对映体；[(C4-C10)环烷基]烷基单取代氨基基基团(取代基选自(环丙基)甲基，(环丙基)乙基，(环丁基)甲基，(反式-2-甲基环丙基)甲基，和(顺式-2-甲基环丁基)甲基)；(C3-C10)链烯基单取代氨基基团(取代基选自烯丙基，3-丁烯，2-丁烯(顺式或反式)，2-戊烯基，4-辛烯基，2，3-二甲基-2-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，2-环戊烯基和2-环己烯基)；(C7-C10)芳烷基氨基基团(取代基选自苄基，2-苯乙基，1-苯乙基，2-(萘基)甲基，1-(萘基)甲基和苯丙基)；直链或支链对称二取代的(C2-C14)烷氨基基团(取代基选自二甲基，二乙基，二异丙基，二正丙基，二丁基和二异丁基)；对称二取代的(C3-C14)环烷氨基基团(取代基选自二环丙基，二环丁基，二环戊基，二环己基和二环庚基)；直链或支链非对映称二取代的(C3-C14)烷氨基基团，其中取代基中的碳原子总数不超过14，非对称二取代的(C4-C14)环烷氨基基团，其中取代其中的碳原子总数不超过14；(C2-C8)氮杂环烷基和取代的(C2-C8)氮杂环烷基基团(取代基选自吖丙啶基，氮杂环丁基，吡咯烷基，哌啶基，4-甲基哌啶基，2-甲基吡咯烷基，顺式-3，4-二甲基吡咯烷基，反式-3，4-二甲基吡咯烷基，2-氮杂二环[2.1.1]己-2-基，5-氮杂二环[2.1.1]己-5-基，2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基，7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基，2-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)以及所述(C2-C8)氮杂环烷基和取代的(C2-C8)氮杂环烷基基团的非对映体和对映体；选自吗啉基和1-氮杂-5-氧代环庚烷的1-氮杂氧杂环烷基；取代的1-氮杂氧杂环烷基基团(取代基选自2-(C1-C3)烷基吗啉基，3-(C1-C3)烷基异噁唑烷基，四氢噁嗪基和3，4-二氢噁嗪基)；选自哌嗪基，2-(C1-C3)烷基哌嗪基，4-(C1-C3)烷基哌嗪基，2，4-二甲基哌嗪基，4-(C1-C4)烷氧哌嗪基，2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基，2，5-二氮杂-5-甲基二环[2.2.1]庚-2-基，2，3-二氮杂-3-甲基二环[2.2.2]辛-2-基的[1，n]-二氮杂环烷基和取代的[1，n]-二氮杂环烷基基团，以及所述的[1，n]-二氮杂环烷基和取代的[1，n]-二氮杂环烷基基团的非对映体和对映体；选自硫代码啉基，2-(C1-C3)烷基硫代吗啉基和3-(C3-C6)环烷基硫代吗啉基的1-氮杂硫代环烷基和取代的1-氮杂硫代环烷基基团；选自1-咪唑基，2-(C1-C3)烷基-1-咪唑基，3-(C1-C3)烷基-1-咪唑基，1-吡咯基，2-(C1-C3)烷基-1-吡咯基，3-(C1-C3)烷基-1-吡唑基，吲哚基，1-(1，2，3-三唑基)，4-(C1-C3)烷基-1-(1，2，3-三唑基)，5-(C1-C3)烷基-1-(1，2，3-三唑基)，4-(1，2，4-三唑基)的N-吡咯基和取代的N-吡咯基基团；选自2-或3-呋喃甲基氨基，2-或3-噻吩甲基氨基，2-，3-或4-吡啶甲基氨基，2-或5-哒嗪甲基氨基，2-吡嗪甲基氨基，2-(咪唑基)甲基氨基，(苯并咪唑基)甲基氨基，和(苯并噻唑基)甲基氨基的(杂环)甲基氨基基团，以及由选自直链或支链(C1-C6)烷基的取代基取代的上述定义的(杂环)氨基基团；选自氨基乙酸，α-氨基丙酸，β-氨基丙酸，α-丁酸，和β-氨基丁酸的羧基(C2-C4)烷氨基基团，以及所述羧基(C2-C4)烷氨基基团的对映体；(C1-C4)烷氧羰基氨基基团(取代基选自甲氧羰基，乙氧羰基，烯丙氧羰基，丙氧羰基，异丙氧羰基，1，1-二甲基乙氧羰基，正丁氧羰基，和2-甲基丙氧羰基)；(C1-C4)烷氧氨基基团(取代基选自甲氧基，乙氧基，正丙氧基，1-甲基乙氧基，正丁氧基，2-甲基丙氧基，和1，1-二甲基乙氧基)；选自环丙氧基，反式-1，2-二甲基环丙氧基，顺式-1，2-二甲基环丙氧基，环丁氧基，环戊氧基，环己氧基，环庚氧基，环辛氧基，二环[2.2.1]庚-2-基氧基，二环[2.2.2]辛-2-基氧基的(C3-C8)环烷氧氨基基团，以及所述(C3-C8)环烷氧氨基基团的非对映体和对映体；(C7-C11)芳烷氧基氨基基团(取代基选自苄氧基，2-苯基乙氧基，1-苯基乙氧基，2-(萘基)甲氧基，1-(萘基)甲氧基和苯基丙氧基)；R5可以是选自氢；直链或支链(C1-C3)烷基，如甲基，乙基，正丙基或1-甲乙基；(C6-C10)芳基选自苯基，α-萘基或β-萘基；(C7-C9)芳烷基选自苄基，1-苯乙基，2-苯乙基或苯丙基；杂环基团选自具有1个N、O、S或Se杂原子的五元芳香环或饱和环，并任意稠合有一个苯并环或吡啶并环：
Figure C9310791600351
或
Figure C9310791600352
Z＝N，O，S或Se如吡咯基，N-甲基吲哚基，吲哚基，2-吡咯烷基，3-吡咯烷基，2-吡咯啉基，四氢呋喃基，呋喃基，苯并呋喃基，四氢噻吩基，噻吩基，苯并噻吩基或硒唑基，或者是具有二个N、S、O或Se杂原子的五元芳香环，并任意稠合有一个苯并环或吡啶并环：或 Z或Z1＝Z，O，S或Se如咪唑基，吡唑基，苯并咪唑基，噁唑基，苯并噁唑基，吲唑基，噻唑基，苯并噻唑基，3-烷基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基或吡啶咪唑基，或者是具有1或2个N、O、S或Se杂原子和一相邻附属的氧杂原子的五元饱和环。
Figure C9310791600361
或
Figure C9310791600362
(A可选自氢；直链或支链(C1-C4)烷基，C6-芳基；(C7-C9)芳烷基选自苄基，1-苯乙基，2-苯乙基或苯丙基)如ν-丁内酰胺，ν-丁内酯，咪唑烷酮或N-氨基咪唑烷酮，或者是具有1-3个N、S、O或Se杂原子的六元芳香环，如吡啶基、哒嗪基，吡嗪基，对称-三嗪基，非对称-三嗪基，嘧啶基或(C1-C3)烷基硫代哒嗪基，或者-(CH2)nCOOR7，其中n＝0-4，R7可选自氢；直链或支链(C1-C3)烷基，选自甲基，乙基，正丙基或1-甲乙基；或(C6-C10)芳基选自苯基，α-萘基，β-萘基；R6选自氢；直链或支链(C1-C3)烷基选自甲基，乙基，正丙基，1-甲乙基；(C6-C10)芳基选自苯基，α-萘基或β-萘基；(C7-C9)芳烷基，如苄基，1-苯乙基，2-苯乙基或苯丙基；杂环基团选自具有一个N、O、S或Se杂原子的五元芳香环或饱和环，并任意稠合有一个苯并环或吡啶并环：
Figure C9310791600363
或 Z＝N，O，S或Se如吡咯基，N-甲基吲哚基，吲哚基，2-吡咯烷基，3-吡咯烷基，2-吡咯啉基，四氢呋喃基，呋喃基，苯并呋喃基，四氢噻吩基，噻吩基，苯并噻吩基或硒唑基，或者是具有二个N、S、O或Se杂原子的五元芳香环，并任意稠合有一个苯并环或吡啶并环：
Figure C9310791600365
或
Figure C9310791600366
                Z或Z1＝Z，O，S或Se如咪唑基，吡唑基，苯并咪唑基，噁唑基，苯并噁唑基，引唑基，噻唑基，苯并噻唑基，3-烷基-3H-咪唑并[4，5-b]比啶基或吡啶咪唑基，或者是具有1或2个N、O、S或Se杂原子和一相邻附属的氧杂原子的五元饱和环：或 (A可选自氢；直链或支链(C1-C4)烷基，C6-芳基；(C7-C9)芳烷基选自苄基，1-苯乙基，2-苯乙基或苯丙基)如ν-丁内酰胺，ν-丁内酯，咪唑烷酮或N-氨基咪唑烷酮，或者是具有1-3个N、S、O或Se杂原子的六元芳香环，如吡啶基、哒嗪基，吡嗪基，对称-三嗪基，非对称-三嗪基，嘧啶基或(C1-C3)烷基硫代哒嗪基；或-(CH2)nCOOR7，其中n＝0-4，R7可选自氢；直链或支链(C1-C3)烷基选自甲基，乙基，正丙基，1-甲乙基；或(C6-C10)芳基，选自苯基，α-萘基或β-萘基；条件是R5和R6不能都为氢；或者R5和R6合在一起形成-(CH2)2B(CH2)2-，其中B选自(CH2)n，n＝0-1，-NH，-N(C1-C3)烷基[直链或支链]，-N(C1-C4)烷氧基，氧，硫或取代的同族物，选自(左旋或右旋)脯氨基，(左旋或右旋)脯氨酸乙酯，吗啉，吡咯烷或哌啶；以及在药理学上可接受的有机盐和无机盐或金属配合物。
特别优选的化合物是如上述式I和II的化合物，其中：X是卤素或三氟甲烷磺酰氧基，卤素选自溴，氯和碘；R选自氢；选自溴，氯，氟和碘的卤素；或R＝-NR1R2且当R＝-NR1R2时R1＝氢，R2＝甲基，乙基，正丙基，1-甲乙基，正丁基，1-甲丙基，2-甲丙基或1，1-二甲乙基；且当R1＝甲基或乙基，R2＝甲基，乙基，正丙基，1-甲乙基，正丁基，1-甲丙基或2-甲丙基；R3选自氢；选自甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，戊基和己基的直链或支链(C1-C6)烷基基团；选自苯基，α-萘基和β-萘基的(C6-C10)芳香基团；选自苄基，1-苯乙基，2-苯乙基和苯丙基的(C7-C9)芳烷基基团；R4选自氢和选自甲基，乙丙基，异丙基和丁基，异丁基，的(C1-C4)烷基；当R3与R4不同，不对称碳原子的立体化学(即，含有W取代基的碳原子)可以是外消旋体(DL)或对映异构体(L或D)；W选自氨基；(C1-C12)直链或支链烷基单取代氨基基团(取代基选自甲基，乙基，正丙基，1-甲乙基，正丁基，1-甲丙基，2-甲丙基，1，1-二甲乙基，正戊基，2-甲丁基，1，1-二甲丙基，2，2-二甲丙基，3-甲丁基，正己基，1-甲戊基，1，1-二甲丁基，2，2-二甲丁基，3-甲戊基，1，2-二甲丁基，1，3-二甲丁基，1-甲基-1-乙丙基，庚基)以及所述支链烷基单取代氨基的非对映体和对映体；(C3-C5)环烷基单取代氨基基团(取代基选自环丙基，反式-1，2-二甲基环丙基，顺式-1，2-二甲基环丙基，环丁基)以及所述(C3-C5)环烷基单取代氨基的非对映体和对映体；[(C4-C10)环烷基]烷基单取代氨基基团(取代基选自(环丙基)甲基，(环丙基)乙基和(环丁基)甲基)(C3-C10)链烯基单取代氨基基团(取代基选自烯丙基，3-丁烯，2-丁烯(顺式或反式)，2-戊烯基，4-辛烯基，2，3-二甲基-2-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，2-环戊烯基和2-环己烯基)；(C7-C10)芳烷基氨基基团(取代基选自苄基，2-苯乙基，1-苯乙基，2-(萘基)甲基，1-(萘基)甲基和苯丙基)；直链或支链对称二取代的(C2-C14)烷氨基基团(取代基选自二甲基，二乙基，二异丙基和二正丙基)；直链或支链非对映称二取代的(C3-C14)烷氨基基团，其中取代基中的碳原子总数不超过14，非对称二取代的(C4-C14)环烷氨基基团，其中取代基中的碳原子总数不超过14；(C2-C8)氮杂环烷基和取代的(C2-C8)氮杂环烷基基团(取代基选自吖丙啶基，氮杂环丁基，吡咯烷基，哌啶基，4-甲基哌啶基，2-甲基吡咯烷基，顺式-3，4-二甲基吡咯烷基，反式-3，4-二甲基吡咯烷基)以及所述(C2-C8)氮杂环烷基和取代的(C2-C8)氮杂环烷基基团的非对映体和对映体；选自吗啉基和1-氮杂-5-氧代环庚烷的1-氮杂氧杂环烷基；取代的1-氮杂氧杂环烷基基团(取代基选自2-(C1-C3)烷基吗啉基，3-(C1-C3)烷基异噁唑烷基和四氢噁嗪基)；选自哌嗪基，2-(C1-C3)烷基哌嗪基，4-(C1-C3)烷基哌嗪基，2，4-二甲基哌嗪基，2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基，2，5-二氮杂-5-甲基二环[2.2.1]庚-2-基，2，3-二氮杂-3-甲基二环[2.2.2]辛-2-基的[1，n]-二氮杂环烷基和取代的[1，n]-二氮杂环烷基基团以及所述的[1，n]-二氮杂环烷基和取代的[1，n]-二氮杂环烷基基团的非对映体和对映体；选自硫代码啉基和2-(C1-C3)烷基硫代吗啉基的1-氮杂硫代环烷基和取代的1-氮杂硫代环烷基基团；选自1-咪唑基，吲哚基，1-(1，2，3-三唑基)和4-(1，2，4-三唑基)的N-吡咯基和取代的N-吡咯基基团；选自2-或3-呋喃甲基氨基，2-或3-噻吩甲基氨基和2-，3-或4-吡啶甲基氨基的(杂环)甲基氨基基团，(C1-C4)烷氧羰基氨基基团(取代基选自甲氧羰基，乙氧羰基，烯丙氧羰基，丙氧羰基，异丙氧羰基，1，1-二甲基乙氧羰基，正丁氧羰基，和2-甲基丙氧羰基)；(C1-C4)烷氧氨基基团(取代基选自甲氧基，乙氧基，正丙氧基，1-甲基乙氧基，正丁氧基，2-甲基丙氧基，和1，1-二甲基乙氧基)；(C7-C11)芳烷氧基氨基基团(取代基选自苄氧基，2-苯基乙氧基，1-苯基乙氧基，2-(萘基)甲氧基，1-(萘基)甲氧基和苯基丙氧基)；R5选自氢；直链或支链(C1-C3)烷基，选自甲基，乙基，正丙基或1-甲乙基；(C6-C10)芳基选自苯基，α-萘基或β-萘基；(C7-C9)芳烷基选自苄基，1-苯乙基，2-苯乙基或苯丙基；杂环基团选自具有1个N、O、S或Se杂原子的五元芳香环或饱和环，并任意稠合有一个苯并环或吡啶并环：或 Z＝N，O，S或Se如吡咯基，N-甲基引哚基，吲哚基，2-吡咯烷基，3-吡咯烷基，2-吡咯啉基，四氢呋喃基，呋喃基，苯并呋喃基，四氢噻吩基，噻吩基，苯并噻吩基或硒唑基，或者是具有二个N、S、O或Se杂原子的五元芳香环，并任意稠合有一个苯并环或吡啶并环：或 Z或Z1＝Z，O，S或Se如咪唑基，吡唑基，苯并咪唑基，噁唑基，苯并噁唑基，吲唑基，噻唑基，苯并噻唑基，3-烷基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基或吡啶咪唑基；或者-(CH2)nCOOR7，其中n＝0-4，R7可选自氢；直链或支链(C1-C3)烷基，如选自甲基，乙基，正丙基或1-甲乙基；或(C6-C10)芳基选自苯基，α-萘基，β-萘基；R6选自氢；直链或支链(C1-C3)烷基选自甲基，乙基，正丙基，1-甲乙基；(C6-C10)芳基选自苯基，α-萘基或β-萘基；(C7-C9)芳烷基，如苄基，1-苯乙基，2-苯乙基或苯丙基；杂环基团选自具有一个N、O、S或Se杂原子的五元芳香环或饱和环，并任意稠合有一个苯并环或吡啶并环：
Figure C9310791600405
或 Z＝N，O，S或Se如吡咯基，N-甲基引哚基，吲哚基，2-吡咯烷基，3-比咯烷基，2-吡咯啉基，四氢呋喃基，呋喃基，苯并呋喃基，四氢噻吩基，噻吩基，苯并噻吩基或硒唑基，或者是具有二个N、S、O或Se杂原子的五元芳香环，并任意稠合有一个苯并环或吡啶并环：或 Z或Z1＝Z，O，S或Se如咪唑基，吡唑基，苯并咪唑基，噁唑基，苯并噁唑基，吲唑基，噻唑基，苯并噻唑基，3-烷基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基或吡啶咪唑基；或-(CH2)nCOOR7，其中n＝0-4，R7可选自氢；直链或支链(C1-C3)烷基选自甲基，乙基，正丙基，1-甲乙基；或(C6-C10)芳基，选自苯基，α-萘基，β-萘基；条件是R5和R6不能都为氢；或者R5和R6合在一起形成-(CH2)2B(CH2)2-，其中B选自(CH2)n，n＝0-1，-NH，-N(C1-C3)烷基[直链或支链]，-N(C1-C4)烷氧基，氧，硫或取代的同族物，选自(左旋或右旋)脯氨基，(左旋或右旋)脯氨酸乙酯，吗啉，吡咯烷或哌啶；以及在药理学上可接受的有机盐和无机盐或金属配合物。
特别有价值的化合物是如上式I和II所述的化合物，其中：X是卤素或三氟甲烷磺酰氧基，卤素选自氯和氟；R选自氢；选自氯和碘的卤素；或R＝-NR1R2且当R＝-NR1R2和R1＝甲基或乙基时，R2＝甲基和乙基，R3选自氢；选自甲基和乙基的直链或支链(C1-C2)烷基基团；R4选自氢和选自甲基和乙基的(C1-C6)烷基；当R3与R4不同，不对称碳原子的立体化学(即，含有W取代基的碳原子)可以是外消旋体(DL)或对映异构体(L或D)；W选自氨基；(C1-C4)直链或支链烷基单取代氨基基团(取代基选自甲基，乙基，正丙基，1-甲乙基，正丁基和1-甲丙基)，(C3-C4)环烷基单取代氨基基团(取代基选自环丙基和环丁基)(C2-C8)氮杂环烷基和取代的(C2-C8)氮杂环烷基基团(取代基选自吡咯烷基，哌啶基和4-甲基哌啶基)；选自吗啉基的1-氮杂氧杂环烷基；选自哌嗪基和4-(C1-C3)烷基哌嗪基的[1，n]-二氮环烷基和取代的[1，n]-二氮杂环烷基基团；选自1-咪唑基，2-(C1-C3)烷基-1-咪唑基和3-(C1-C3)烷基-1-咪唑基的N-吡咯基和取代的N-吡咯基基团；所述杂环选自2-，3-，4-吡啶甲基氨基的(杂环)甲基氨基基团；选自氨基乙酸，α-氨基丙酸，β-氨基丙酸，α-丁酸和β-氨基丁基的羧基(C2-C4))烷氨基基团以及所述羧基(C2-C4)烷氨基基团对映体；R5选自氢；直链或支链(C1-C3)烷基，选自甲基，乙基，正丙基或1-甲乙基；R6选自氢；直链或支链(C1-C3)烷基选自甲基，乙基，正丙基或1-甲乙基；条件是R5和R6不能都为氢；或者R5和R6合在一起形成-(CH2)2B(CH2)2-，其中B选自(CH2)n，n＝0-1，-NH，-N(C1-C3)烷基[直链或支链]，-N(C1-C4)烷氧基，氧，硫或取代的同族物，选自(左旋或右旋)脯氨酸，(左旋或右旋)脯氨酸乙酯，吗啉，吡咯烷或哌啶；以及在药理学上可接受的有机盐和无机盐或金属配合物。
本发明也包括对制备上述式I和II化合物有用的中间体。这些中间体包括具有式III的那些：
Figure C9310791600421
其中：Y选自(CH2)nX′，n＝0-5，X′是选自溴，氯，氟和碘的卤素；X是卤素或三氟甲烷磺酰氧基，卤素选自溴，氯，氟和碘；R选自氢；选自溴，氯，氟和碘的卤素；或R＝-NR1R2且当R＝-NR1R2和R1＝氢时，R2＝甲基，乙基，正丙基，1-甲乙基，正丁基，1-甲丙基，2-甲丙基或1，1-二甲乙基；且当R1＝甲基或乙基，R2＝甲基，乙基，正丙基，1-甲乙基，正丁基，1-甲丙基或2-甲丙基；且当R1＝正丙基，R2＝正丙基，1-甲乙基，正丁基，1-甲丙基或2-甲丙基；且当R1＝1-甲乙基，R2＝正丁基，1-甲丙基或2-甲丙基；且当R1＝正丁基，R2＝正丁基，1-甲丙基或2-甲丙基；且当R1＝1-甲丙基，R2＝2-甲丙基；R3选自氢；选自甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，戊基，己基，庚基和辛基的直链或支链(C1-C8)烷基基团；选自巯甲基，α-巯乙基，α-巯基-1-甲基-1-乙基，α-巯丙基和α-巯丁基的α-巯基(C1-C4)烷基基团；选自羟甲基，α-羟乙基，α-羟基-1-甲乙基，α-羟丙基和α-羟丁基的α-羟(C1-C4)烷基基团；羧基(C1-C8)烷基基团；选自苯基，α-萘基和β-萘基的(C6-C10)芳香基团；取代的(C6-C10)芳基基团(取代基选自羟基，卤素，(C1-C4)烷氧基，三卤代(C1-C3)烷基，硝基，氨基，氰基，(C1-C4)烷氧羰基，(C1-C3)烷氧基和羧基)；选自苄基，1-苯乙基，2-苯乙基和苯丙基的(C7-C9)芳烷基基团；取代的(C7-C9)芳烷基基团[取代基选自卤素，(C1-C4)烷基，硝基，羟基，氨基，单或二取代的(C1-C4)烷氨基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷基磺酰基，氰基和羧基]；R4选自氢和选自甲基，乙丙基，异丙基，丁基，异丁基，戊基和己基的(C1-C6)烷基；当R3与R4不同，不对称碳原子的立体化学(即，含有W取代基的碳原子)可以是外消旋体(DL)或对映异构体(L或D)；以及药理学上可接受的有机和无机盐或金属配合物。
优选的化合物是如上式III的化合物，其中：Y选自(CH2)nX′，n＝0-5，X′是选自溴，氯，氟和碘的卤素；X是卤素或三氟甲烷磺酰氧基，卤素选自溴，氯，氟和碘；R选自氢；选自溴，氯，氟和碘的卤素；或R＝-NR1R2且当R＝-NR1R2和R1＝氢时，
R2＝甲基，乙基，正丙基，1-甲乙基，正丁基，1-甲丙基或2-甲丙基；
且当R1＝甲基或者乙基，
R2＝甲基，乙基，正丙基，1-甲乙基，正丁基，1-甲丙基或2-甲丙基；
R3选自氢；选自甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，戊基，己基，庚基和辛基的直链或支链(C1-C8)烷基基团；选自羟甲基，α-羟乙基，α-羟基-1-甲乙基，α-羟丙基和α-羟丁基的α-羟(C1-C4)烷基基团；羧基(C1-C8)烷基基团；选自苯基，α-萘基和β-萘基的(C6-C10)芳香基团；取代的(C6-C10)芳基基团(取代基选自羟基，卤素，(C1-C4)烷氧基，，(C1-C4)烷氧羰基，羧基)；选自苄基，1-苯乙基，2-苯乙基和苯丙基的(C7-C9)芳烷基基团；取代的(C7-C9)芳烷基基团[取代基选自卤素，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷基磺酰基，氰基和羧基]；R4选自氢和选自甲基，乙丙基，异丙基，丁基和异丁基的(C1-C4)烷基；当R3与R4不同，不对称碳原子的立体化学(即，含有W取代基的碳原子)可以是外消旋体(DL)或对映异构体(L或D)；以及药理学上可接受的有机和无机盐或金属配合物。
特别优选的化合物是如上式III的化合物，其中：Y选自(CH2)nX′，n＝0-5，X′是选自溴，氯，氟和碘的卤素；X是卤素或三氟甲烷磺酰氧基，卤素选自溴，氯，氟和碘；R选自氢；选自溴，氯和碘的卤素；或R＝-NR1R2且当R＝-NR1R2和R1＝氢时，R2＝甲基，乙基，正丙基，1-甲乙基，正丁基，1-甲丙基，2-甲丙基或1，1-二甲乙基；且当R1＝甲基或乙基，R2＝甲基，乙基，正丙基，1-甲乙基，正丁基，1-甲丙基或2-甲丙基；R3选自氢；选自甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，戊基和己基的直链或支链(C1-C6)烷基基团；选自苯基，α-萘基和β-萘基的(C6-C10)芳香基团；选自苄基，1-苯乙基，2-苯乙基和苯丙基的(C7-C9)芳烷基基团；R4选自氢和选自甲基，乙丙基，异丙基，丁基和异丁基的(C1-C4)烷基；当R3与R4不同，不对称碳原子的立体化学(即，含有W取代基的碳原子)可以是外消旋体(DL)或对映异构体(L或D)；以及药理学上可接受的有机和无机盐或金属配合物。
特别有价值的化合物是如上式III的化合物，其中：Y选自(CH2)nX′，n＝0-5，X′是选自溴，氯，氟和碘的卤素；X是卤素或三氟甲烷磺酰氧基，卤素选自氯和氟；R选自氢；选自氯和碘的卤素；或R＝-NR1R2；且当R＝-NR1R2和R1＝甲基或乙基时，R2甲基和乙基；R3选自氢；选自甲基和乙基的直链或支链(C1-C2)烷基基团；R4选自氢和选自甲基和乙基的(C1-C6)烷基；当R3与R4不同，不对称碳原子的立体化学(即，含有W取代基的碳原子)可以是外消旋体(DL)或对映异构体(L或D)；以及药理学上可接受的无机和有机盐或金属配合物。
本发明的新颖化合物可按下列流程制备：
Figure C9310791600461
          1a.R＝NR2R3，R2＝R3
          1b.R＝NR2R3，R2≠R3
          1c.R＝X，X＝卤素，氢
式1中所述的起始9-叠氮基-7-取代-6-去甲基-6-去氧四环素，1，按流程I制备。
           流程1
Figure C9310791600471
按流程I，将溶于0.1N甲醇氯化氢的9-氨基-7-取代-6-去甲基-6-去氧四环素2，或无机酸或卤盐，用过量的亚硝酸正丁酯在-20℃至+45℃处理5分钟至8小时，以得到9-二氮鎓-7-取代-6-去甲基-6-去氧四环素，3，或无机酸或卤盐。将生成的二氮鎓化合物，3，或无机酸或卤盐，溶于0.1N甲醇氯化氢，用1当量的叠氮化钠在-5℃至+50℃处理5分钟至8小时，以得到相应的9-叠氮基-7-取代-6-去甲基-6-去氧四环素，1，或无机酸或卤盐。
            流程2
Figure C9310791600491
3.强酸
(HCl，H2SO4，CF3SO3H，CH3SO3H，Hl，HF和HBr)
按照流程II，用一强酸，如硫酸，氢氯酸，甲磺酸，三氟磺酸，氢溴酸，氢碘酸，或氟化氢，在-5℃至40℃处理9-叠氮基-7-(取代)-6-去甲基-6-去氧四环素，1，或无机酸或卤盐达5分钟至12小时，以制备9-氨基-7-(取代)-8-(取代)-6-去甲基-6-去氧四环素，4或其无机酸或卤盐。
9-氨基-7-(取代)-8-(取代)-6-去甲基-6-去氧四环素，4，或其无机酸或卤盐，能如流程III所述被进一步转化。
           流程3
Figure C9310791600511
Y＝(CH2)nX’，n＝0-5
X和O＝Cl，Br，I和F
按照流程III，用下式酰氯在室温处理9-氨基-7-(取代)-8-(取代)-6-去甲基-6-去氧四环素，4，或其无机酸或卤盐达0.5-2小时：
Figure C9310791600521
其中R3，R4，W和X如上述定义；在合适的酸清除剂存在下，在合适的溶剂中，以生成相应的9-[(取代的甘氨酸)酰氨基]-7-(取代)-8-(取代)-6-去甲基-6-去氧四环素，5，或其无机酸或卤盐。
酸清除剂选自碳酸氢钠，乙酸钠，吡啶，三乙胺，N，O-二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺，N，O-二(三甲基甲硅烷基)三氟乙酰胺，碳酸钾，碱性离子交换树脂或其相当物。
溶剂选自水，四氢呋喃，N-甲基吡咯烷酮，1，3-二甲基-2-咪唑啉酮，六甲基磷酰胺，1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)嘧啶酮，1，2-二甲氧基-乙烷或其相当物。
另一可供选择的方法是：按照流程III，用下式直链或支链α-卤代酰基卤处理9-氨基-7-(取代)-8-(取代)-6-去甲基-6-去氧四环素，4，或其无机酸或卤盐；其中R3，R4和Y如上定义，Q是选自溴，氯，氟和碘的卤素，如溴代乙酰基溴，氯代乙酰基氯，2-溴代丙酰基或其相当物；在适宜的酸清除剂存在下，在适宜的溶剂中，生成相应的9-[(卤代酰基)酰氨基]-7-(取代)-8-(取代)-6-去甲基-6-去氧四环素，6，或其无机酸或卤盐。
卤素，Y，和卤化物，Q，在卤代酰基卤中可以是相同或不同的卤素，并选自溴，氯，碘和氟；Y是(CH2)nX′，n＝0-5且X′是卤素。
酸清除剂和合适的溶剂如上述定义。
9-[(卤代酰基)酰氨基]-7-(取代)-8-(取代)-6-去甲基-6-去氧四环素，6，或其无机酸或卤盐，在氮气，氩气或氦气惰性气氛下，用式WH的亲核试剂处理，其中W如上述定义，如胺类或取代的胺类或其相当物，在合适的溶剂中生成相应的9-[取代的甘氨酰)酰氨基]-7-(取代)-8-(取代)-6-去甲基-6-去氧四环素，5，其无机酸或卤盐。
                         流程4
Figure C9310791600531
按照流程IV，在甲醛和任一式R5NH2伯胺如甲胺，乙胺，苄胺，甘氨酸甲酯，(L或D)赖氨酸，(L或D)丙氨酸或它们取代的同类物的存在下，将化合物5选择性地N-烷基化；或在一式R5R6H仲胺如吗啉，吡咯烷，哌啶或它们取代的同类物存在下得到相应的Mannich碱加合物，7。
9-[(取代的甘氨酸)酰氨基]-7-(取代)-8-(取代)-6-去甲基-6-去氧四环素可以金属离子配合物，如铝，钙，铁，镁，锰和复合盐的形式得到；使用对本领域专业技术人员已知的方法得到无机和有机盐以及相应的Mannich碱加合物(Richard C.Larock，ComprehensiveOrganic Transformations，VCH Publishers，411-415，1989)。优选地，7-(取代)-8-(取代)-9-(取代)-6-去甲基-6-去氧四环素以无机盐形式得到，例如盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，磷酸盐，硝酸盐或硫酸盐；或有机盐如乙酸酯，苯甲酸酯，柠檬酸酯，半胱氨酸酯或其它氨基酸酯，富马酸酯，甘醇酸酯，马来酸酯，琥珀酸酯，酒石酸酯，烷基磺酸酯或芳基磺酸酯。根据所用酸的化学计算，用C(4)-二甲氨基基团(1当量酸)或与C(4)-二甲氨基或W基团(2当量酸)一起形成盐。该盐优选用于口服和胃肠道外给药。
前文所述流程的一些化合物在含W取代基的碳原子处具非对称中心。这些化合物因此可以存在至少2种立体异构体。本发明包含这些化合物的所有立体异构体，或者是不含其它立体异构体或者是以任何比例掺和有对映体。任何化合物的绝对构型可以通过常规的X-射线结晶学方法测定。
四环素单元上在立体化学中心(即C-4，C-4a，C-5a和C-12a)在整个反应过程中保持未被破坏。
                    生物学活性
            体外抗菌活性评估方法(表I)
用每孔0.1ml Muller-HintonII琼脂(Baltimore生物学实验室制)的琼脂稀释法测定最低抑菌浓度(MIC)，即抑制受试微生物生长所需的抗生素的最低浓度。接种量采用1-5×105CFU/ml，抗生素浓度范围为32-0.004μm/ml。平面培养皿在通气式恒温培养箱中在35℃下培养18小时后测定MIC。受试微生物包括遗传学上限定的对四环素敏感的菌珠和对四环素不敏感的耐药菌株，通过阻止抗生素与细菌核糖体(tetM)相互作用或通过tetK编码的膜蛋白，这些蛋白通过从细胞中抗生素能量依赖性的流出而赋于对四环素的耐药性，从而使这些耐药菌株对四环素不敏感。
                      测试结果
要求保护的化合物对一系列四环素敏感的和耐药的G+和G-细菌，特别是含有tetM耐药决定基的大肠杆菌(E.coli)，金黄色葡萄球菌(S.aureus)粪肠球菌(E.faecalis)菌株显示抗菌活性(表1)。值得注意的是8-氯代-9-(N，N-二甲基甘氨酰氨基-6-去甲基-6-去氧四环素，如表1所示，它对含tet耐药决定基的四环素耐药菌株(如S.aureus UBMS 88-5，S.aureus UBMS 90-1和90-2，E.coliUBMS 89-1和90-4)具有良好的体外活性，对于敏感菌株和二甲胺四环素等效。
更重要的是，这些化合物对那些在tetA，tetB或tetK中具有活性的流出抗药机制的细菌也显示出抗菌活性(即，E.codi UBMS88-1，E.coli PRPI tetA，E.coli Me4100 TN10-tetB，和S.aureus UBMS 88-7tetK)。
由表I可见，本发明的化合物可用于预防或控制重要的哺乳动物和兽类疾病，诸如腹泻，泌尿道感染，皮肤感染，耳，鼻和喉感染，伤口感染，乳腺炎和类似疾病。
                   表中化合物代号
A[4S-(4α，12aα)]-8-氯代-4-(二甲氨基)-9-[[(二甲氨基)乙
  酰基]氨基]-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四
羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸氢盐(disulfate)B   [4S-(4α，12aα)]-8-氯代-4，7-(二甲氨基)-9-[[(二甲氨基)
乙酰基]氨基]-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-
四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺C   [4S-(4α，12aα)]-8-氯代-4-(二甲氨基)-9-[[(二甲氨基)乙
酰基]氨基]-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四
羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺D   [4S-(4α-，12aα)]-9-[[(丁氨基)乙酰基]氨基-8-氯代-4-(二
甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟
基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酸胺二盐酸盐E   [7S-(7α，12aα)]-N-[9-(氨基羰基)-3-氯代-7-(二甲氨基)-
5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-
二氧代-2-并四苯基]-1-吡咯烷乙酰胺二盐酸盐F   [4S-(4α，12aα)]-8-氯代-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，
1 2a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-9-[[(丙氨基)
乙酰基]氨基]-2-并四苯甲酰胺二盐酸盐G   [4S-(4α，12aα)]-8-氯代-9-[[(环丙基甲氨基)乙酰基]氨
基]-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，
12a-四氢基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二盐酸盐H   [4S-(4α，12aα)]-8-氯代-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，
12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-9-[[(戊氨基)
乙酰基]氨基]-2-并四苯甲酰胺二盐酸盐I   [4S-(4α，12aα)]-8-氯代-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，
12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-9-[[(甲氨基)
乙酰基]氨基]-2-并四苯甲酰胺二盐酸盐J   [7S-(7α，12aα)]-N-[9-(氨基羰基)-3-氯代-7-(二甲氨基)-
5，5，a，6，6，a，7，10，10a，12-八氢-1，8-10a，11-四羟基-10，
12，二氧代-2-并四苯基]-1-哌啶乙酰胺二盐酸盐K   [4S-(4α，12α)]-9[(氯代乙酰基)氨基]-8-氯代-4-(二甲氨
基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，
11-二氧代-2-并四苯甲酰胺盐酸盐L   二甲胺四环素M   四环素
                                                              表1
                       8-取代-9-[(取代甘氨酰)酰氨基]-6-去甲基-6-去氧四环素类的抗菌活性
                                                     最小抑菌浓度
                                                         化合物
    微生物     A      B       C       D      E       F        G      H       I      J      K      L      M
    大肠杆菌UBMS881 Tet B大肠杆菌J3272 Tet sens     2      ＞32    1       2      1       0.5      1      2       1      4      ＞32   16     ＞321      NT      NT      NT     NT      NT       NT     NT      NT     NT     NT     NT     NT
    大肠杆菌MC4100 Tet sens.     NT     2       0.25    0.25   0.25    0.12     0.25   0.25    0.25   1      8      0.25   0.5
    大肠杆菌PRP1 Tet A大肠杆菌MC 4100 TNIOC Tet 8     4      16      8       4      2       4        4      2       16     8      ＞32   4      322      ＞32    1       1      1       0.5      1      2       1      4      ＞32   8      ＞32
    大肠杆菌J3272 Tet C大肠杆菌UBMS 89-1 Tet M     8      16      8       2      1       1        1      2       16     4      ＞32   2      ＞320.5    32      0.25    0.5    0.25    0.5      0.5    0.5     2      1      8      16     32
    大肠杆菌UBMS 89-2 Tet sens.大肠杆菌J2175     2      16      1       2      1       1        1      2       2      4      ＞32   1      21      32      1       1      1       1        1      2       1      4      ＞32   1      2
    大肠杆菌BAJ9003 IMP MUT大肠杆菌UBMS 90-4 Tet M     0.25   0.12    0.12    0.25   0.12    0.12     0.12   0.25    0.25   0.25   1      0.06   0.51      ＞32    0.5     1      1       0.5      1      2       1      4      ＞32   ＞32   32
    大肠杆菌UBMS90-5大肠杆菌#311(M，P)     1      32      1       1      1       0.5      1      2       1      4      ＞32   1      10.5    4       0.5     1      0.25    0.5      1      2       2      2      16     1      1
    大肠杆菌ATCC25922大肠杆菌J3272 Tet 0     0.5    8       0.5     1      0.25    0.5      1      2       1      2      16     1      10.5    32      0.5     1      0.25    0.25     1      1       1      2      ＞32   8      ＞32
    粘质沙雷氏菌FPOR 8733嗜麦芽黄单胞菌NEMC87210     16     ＞32    8       16     8       8        8      16     16     ＞32    ＞32   8      ＞322      0.5     0.05    4      1       2        4      4      16     4       8      0.25   8
    绿脓杆菌AICC27853金黄色葡萄球菌NEMC8769     ＞32   ＞32    ＞32    ＞32   32      32       32     ＞32   16     ＞32   ＞32     8     160.06   0.12    0.03    0.5    0.25    0.25     0.5    0.5    0.5    0.5    0.5     0.12   0.25
                                                                 表1(续)
                                  8-取代-9-[(取代甘氨酰)酰氨基]-6-去甲基-6-去氧四环素类的抗菌活性
                                                              最小抑菌浓度
                                                                化合物
微生物  A       B       C       D      E       F       G       H       I        J      K       L       M
金黄色葡萄球菌UBMS88-4金黄色葡萄球菌UBMS88-5 Tet M  0.12    0.25    0.12    0.5    0.25    0.25    0.5     0.5     0.5      1      0.5     0.12    0.250.25    0.25    2       1      0.25    0.5     0.5     1       0.5      1      1       8       ＞32
金黄色葡萄球菌UBMS88-7 Tet K金黄色葡萄球菌UBMS901  Tet M  2       2       0.25    8      2       8       8       4       ＞32     2      4       0.25    ＞320.5     0.5     4       2      0.25    0.5     2       2       0.5      2      1       8       ＞32
金黄色葡萄球菌UBMS90-3金黄色葡萄球菌UBMS90-2 Tet M  0.12    0.12    0.12    0.12   0.12    0.5     0.12    0.25    0.5      0.25   0.25    0.06    0.250.5     0.25    1       0.5    0.25    0.25    0.5     0.25    0.5      0.5    0.5     4       32
金黄色葡萄球菌IVES2943金黄色葡萄球菌ROSE(MP)  4       4       4       16     4      16      16       8       ＞32     2      4       4       ＞3216      8       1       16     8      16      32       8       ＞32     4      4       1       ＞32
金黄色葡萄球菌SMITN(MP)金黄色葡萄球菌IVES1983  0.25    0.12    0.12    0.5    0.25    0.25    0.5     0.5     0.5      1      0.5     0.12    0.254       4       4       8      4       8      16       4       ＞32     4      4       4       ＞32
金黄色葡萄球菌ATCC29213溶血性链球菌AVHAH88-3  0.03    0.25    0.25    0.5    0.25    0.25    0.25    0.5     0.5      0.5    0.5     0.12    0.251       0.5     0.5     8      2       4       8       4       2        4      4       0.25    1
肠球菌12201粪肠球菌ATCC29212  0.25    0.12    8       0.5    0.25    0.25    0.25    0.25    0.5     0.5    2       8        ＞320.12    0.12    0.5     0.25   0.12    0.12    0.25    0.12    0.25    0.25   0.5     4       16
当这些化合物用作抗菌剂时，可与一种或一种以上药剂学上可接受的载体如溶剂，稀释剂等合用，可以如下形式口服给予，如片剂、胶囊剂、可分散的粉剂、颗粒剂或含例如约0.05-5％悬浮剂的混悬剂、含例如约10-50％蔗糖的糖浆剂，和含例如约20-50％乙醇的酏剂等，或以如下形式非胃肠道给予，如灭菌可注射溶液或在等渗介质中含约0.05-5％悬浮剂的灭菌可注射悬浮液。这样的药物制剂可含有约25-90％活性成分，伴有较常用约5％-60％(重量)载体。
2.0mg/kg体重-100.0mg/kg体重的有效量化合物，以含有药学上可接受的常规无毒载体如辅助剂和赋形剂的剂量单位制剂形式给药，每天1至5次，经任何典型的给药途径，包括但不限于口服、非胃肠道(包括皮下、静脉皮下、静脉内、肌肉内、胸骨内注射或输注技术)、局部用药或直肠内给药。但是，将可理解，对于任何特定病人，具体的剂量水平和给药次数可作变动，即根据各种因素，包括所使用的具体化合物的活性，该化合物的代谢稳定性和作用维持时间、患者的年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药的方式和时间、排泄速率、合并用药、特殊病情的严重性和接受治疗的宿主。
这些活性化合物可经口服给予，也可经静脉内、肌肉内或皮下途径给予。固体载体包括淀粉、乳糖、磷酸二钙、微晶纤维素、蔗糖和高岭土，而液体载体包括灭菌水、聚乙二醇、非离子型表面活性剂和食用油如玉米油、花生油和芝麻油，适合于活性成分的性质和所需的特别给药形式。在制备药物组合物中可有益地加用习常用的辅助剂诸如矫味剂、着色剂、防腐剂和抗氧化剂如维生素E、抗坏血酸、BHT和BHA。
从易于制备和使用的观点出发，较佳的药物组合物为固体组合物，特别是片剂和硬填充或液体填充的胶囊剂。化合物的口服给予是较可取的。
这些活性化合物也可非胃肠道或腹膜内给予。作为游离碱或药理学上可接受的盐的这些活性化合物的溶液剂或混悬剂，可在甘油、液体、乙二醇及其在油中的混合物中进行制备。在通常的贮存和使用条件下，这些制剂含有防腐剂以阻止微生物的生长。
适于注射用的药物剂型包括灭菌水溶液或为临时配制成灭菌注射液或分散体用的分散体和灭菌粉末。在所有情况这些药剂必需是灭菌的且必须有一定的流动性以便于注射。它必须在生产和储存条件下稳定，而且必须防止诸如细菌和真菌等微生物的污染。载体可以是溶剂或分散介质，如水，乙醇，多羟基化合物(如甘油，丙二醇，和液态聚乙二醇)，上述化合物的适宜混和物，和植物油。
下列具体实施例将配合充分说明此发明，但不能将它们解释为是对发明范围的限定。
                        实施例1
[7S-(7α，10α)]-9-(氨基羰基)-4，7-双(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯氯化二氮鎓硫酸盐(1∶1)
向溶于100ml 0.1N甲醇氯化氢液的含有3.0g9-氨基-4，7-双(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a，-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯羧酰胺硫酸盐的0℃溶液中，滴加6.6ml硝酸丁酯。在0℃搅拌反应物1小时后，将其倒入400ml乙醚中，收集并干燥得到2.64g目的产物。
MS(FAB)：m/z484(M＋H)
                          实施例2
[4S-(4α，12aα)]-9-叠氮基-4，7-双(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四氢基-1，11-二氧代-2-并四苯酰胺盐酸盐(1∶1)
向溶于84ml 0.1N氯化氢甲醇液的含2.64g得自实施例1产物的室温溶液中加入0.353g叠氮化钠。室温搅拌该混合物4小时，将其倒入500ml乙醚并收集得到2.5g目的产物。
IR(KBr)：2080cm-1。
                      实施例3
9-氨基-8-氯代-4，7-双(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸盐
将得自实施例2的产物1g加入至10ml 0℃浓硫酸中。在0℃搅拌该反应物1.5小时，将其倒入至500ml乙醚中，收集并干燥得到1.1g目的产物。
MS(FAB)：m/z507(M＋H)。
                            实施例4
[4S-(4α，12aα)]-9-氨基-4，7-双(二甲氨基)-8-氟代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺
按实施例3的方法，使用实施例2的产物和液态氟化氢，制备标题化合物。
                       实施例5
9-氨基-8-氯代-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺盐酸盐(1∶1)
在0℃向10ml浓盐酸中加入0.20g按J.Am.Chem.Soc.，84：1426-1430中所述步骤制备的9-叠氮基-6-去甲基-6-去氧四环素盐酸盐。在0℃搅拌该反应物1.5小时并真空浓缩以得到0.195g目的产物。
MS(FAB)：m/z464(M＋H)。
                           实施例6
[4S-(4α，12aα)]-9-氨基-4-(二甲氨基)-8-氟代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺
使用9-叠氮基-6-去甲基-6-去氧四环素和液态氟化氢，按实施例3的方法制备标题化合物。
                            实施例7
[4S-(4α，12aα)]-9-氨基-4，7-双(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-8-[[(三氟甲基)磺酰基]氧基]-2-并四苯甲酰胺
使用9-叠氮基-4，7-双(二甲氨基)-6-去甲基-6-去氧四环素和三氟甲烷磺酸，按实施例3的方法，制备标题化合物。
                          实施例8
[4S-(4α，12aα)]-9-氨基-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-8-[[(三氟甲基)磺酰基]氧基]-2-并四苯甲酰
使用9-叠氮基-4-(二甲氨基)-6-去甲基-6-去氧四环素和三氟甲烷磺酸，按照实施例3的方法，制备标题化合物。
                         实施例9
[4S-(4α，12aα)]-9-(氯代乙酰)氨基-8-氯代-4，7-双(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺
将含有1.0g得自实施例3的产物，2ml 1，3-二甲基-2-咪唑啉酮和1.0g碳酸氢钠的充分搅拌的冷溶液用0.30ml氯代乙酰氯处理。在25℃搅拌该溶液30分钟，过滤，将滤液滴加至500ml乙醚中，得到1.0g黄色产物。
                        实施例10
[4S-(4α，12aα)]-9-(溴代乙酰基)氨基-8-氯代-4，7-双(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺
将含有1.0g得自实施例3的产物，2ml1，3-二甲基-2-咪唑啉酮和1.0g碳酸氢钠的充分搅拌的冷溶液用0.36ml溴代乙酰溴处理。在25℃搅拌该溶液30分钟，过滤，将滤液滴加至500ml乙醚中，得到0.7g黄色产物。
                        实施例11
[4S-(4α，12aα)]-9-(α-溴代丙酰)氨基-8-氯代-4，7-双(二甲基氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺
将含有1.0g得自实施例3的产物，2ml1，3-二甲基-2-咪唑啉酮和1.0g碳酸氢钠的充分搅拌的冷溶液用0.42ml溴代丙酰溴处理。在25℃搅拌该溶液30分钟，过滤，将滤液滴加至500ml乙醚中，得到1.0g黄色产物。
基本按照上述实施例10中所详述的方法，制备列于实施例12-19的本发明化合物。
                         实施例12
[4S-(4α，12aα)]-9-[(α-溴代环丁乙酰)氨基]-8-氯代-4，7-双(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺
                         实施例13
[4S-(4α，12aα)]-9-[(α-溴代苯基乙酰)氨基]-8-氯代-4，7-双(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺
                         实施例14
[4S-(4α，12aα)]-9-[(α-溴代-α-环丙基丙酰)氨基]-8-氯代-4，7-双(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺
                         实施例15
[4S-(4α，12aα)]-9-[(α-溴代-2，2-二甲丁酰)氨基]-8-氯代-4，7-双(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺
                         实施例16
[4S-(4α，12aα)]-9-[(α-溴代-(2，4-二氟苯基)乙酰)氨基]-8-氯代-4，7-双(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺
                        实施例17
[4S-(4α，12aα)]-9-[α-溴代-2(-呋喃基丙酰)氨基]-8-氯代-4，7-双(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺
                         实施例18
[4S-(4α，12aα)]-9-[(α-溴代-(3-甲氧羰基丙酰))氨基]-8-氯代-4，7-双(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺
                         实施例19
[4S-(4α，12aα)]-9-[(α-溴代-(4-甲氧羰基丁酰))氨基]-8-氯代-4，7-双(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺
                         实施例20
[4S-(4α，12aα)]-9-[(α-溴代乙酰)氨基]-4，7-双(二甲氨基)-8-氟代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺
使用得自实施例4的产物，按实施例10的方法，制备标题化合物。
                         实施例21
[4S-(4α，12aα)]-9-[(α-溴代乙酰)氨基]-4，7-双(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氢代-8-[(三氟甲基)磺酰]氧基]-2-并四苯甲酰胺
使用得自实施例7的产物，按实施例10的方法制备标题化合物。
                      实施例22
[4S-(4α，12aα)]-9-[(氯代乙酰)氨基]-8-氯代-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺盐酸盐
将含有1.247g得自实施例5的产物，12ml DMPU和6ml乙腈的25℃溶液用0.564g氯代乙酰氯处理。搅拌该混合物45分钟并将其滴加至80ml 2-丙醇和400ml二乙醚的混合物中。滤出生成的黄色固体并用乙醚洗涤数次，真空干燥得到1.25g产物。
MS(FAB)：m/z540(M＋H)
                      实施例23
[4S-(4α，12aα)]-9-[(溴代乙酰)氨基]-8-氯代-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺氢溴酸盐
将含有1.247g得自实施例5的产物，12mlDMPU和6ml乙腈的25℃溶液用0.62g溴代乙酰溴处理。搅拌该混合物45分钟并将其滴加至80ml2-丙醇和400ml乙醚的混合物中。滤出生成的黄色固体并用乙醚洗涤数次，真空干燥得到1.35g产物。
基本按照上述实施例22或23所详述的方法，制备列于实施例24-30的本发明化合物。
                      实施例24
[4S-(4α，12aα)]-9-[(氯代丙酰)氨基]-8-氯代-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺盐酸盐
                        实施例25
[4S-(4α，12aα)]-9-[(氯代丁酰)氨基]-8-氯代-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺盐酸盐
                       实施例26
[4S-(4α，12aα)]-9-[[(4-羟基苯基)-α-氯代乙酰)]氨基]-8-氯代-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺盐酸盐
                         实施例27
[4S-(4α，12aα)]-9-[[(2-氟代苯基)-α-溴代乙酰]氨基]-8-氯代-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺氢溴酸盐
                        实施例28
[4S-(4α，12aα)]-9-[(2-溴代-4-戊酰)氨基]-8-氯代-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺氢溴酸盐
                         实施例29
[4S-(4α，12aα)]-9-[(α-溴代苯基丁酰)氨基]-8-氯代-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺氢溴酸盐
                        实施例30
[4S-(4α，12aα)]-9-[(4-吡啶基)-α-溴代乙酰)氨基]-8-氯代-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺氢溴酸盐
                        实施例31
[4S-(4α，12aα)]-9-[(溴代乙酰)氨基]-4-(二甲氨基)-8-氟代-
1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺
从实施例6所得产物，用实施例10的方法制备标题化合物。
                        实施例32
[4S-(4α，12aα)]-9-[(溴代乙酰)氨基]-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-8-[[(三氟甲基)磺酰]氧基]-二氧代-2-并四苯甲酰胺
使用得自实施例8的产物，按实施例10的方法，制备标题化合物。
                         实施例33
[4S-(4α，12aα)]-8-氯代-4-(二甲氨基)-9-[[(二甲氨基)乙酰]氨基]-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸氢盐(disuflfate)
将含有0.2805g得自实施例5的产物，10ml DMPU，3ml乙腈和0.3g碳酸钠的充分搅拌的溶液(25℃)用0.175g盐酸N，N-二甲氨基乙酰氯处理。30分钟后，将反应物过滤并将滤液滴加至300ml乙醚中，滴加浓硫酸，析出黄色固体。收集黄色固体，充分醚洗，真空干燥得到0.21g产物。
MS(FAB)：m/z549(M＋H)。
                         实施例34
[4S-(4α，12aα)]-8-氯代-4-(二甲氨基)-9-[[(二甲氨基)乙酰]氨基]-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺
将含有0.20g得自实施例5的产物，3ml N-甲基吡咯烷酮，10ml乙腈和0.2g碳酸氢钠的充分搅拌的溶液(25℃)用0.071g盐酸N，N-二甲氨基乙酰氯处理。30分钟后，将反应物过滤并将滤液滴加至200ml乙醚中。收集黄色固体，充分醚洗，真空干燥得到0.15g产物。
MS(FAB)：m/z548(M＋H)。
                          实施例35
[4S-(4α，12aα)]-8-氯代-4，7-双(二甲氨基)-9-[[(二甲氨基)乙酰]氨基]-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺
将含有0.104g得自实施例3的产物，1.5ml N-甲基吡咯烷酮0.5ml乙腈和0.105g碳酸氢钠的充分搅拌的溶液(25℃)用0.034g盐酸N，N-二甲氨基乙酰氯处理。1小时后，将反应物过滤并将滤液滴加至100ml乙醚中。收集黄色固体，充分醚洗，真空干燥得到0.085g产物。
MS(FAB)：m/z591(M＋H)
                         实施例36
[4S-(4α，12aα)]-9-[[(丁氨基)乙酰]氨基]-8-氯代-4，7-双(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺
将含有0.20g得自实施例10的产物，2ml 1，3-二甲基-2-咪唑啉酮和0.1ml正丁胺的溶液室温搅拌1小时并将其滴加至50ml乙醚中，得到0.20g黄色产物。
MS(FAB)：m/z620(M＋H)
基本按上述实施例36所详述的方法，制备列于实施例37-45的本发明化合物。
                         实施例37
[4S-(4α，12aα)]-8-氯代-4，7-双(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-9-[[(3-甲基环丁基)乙酰]氨基]-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺
                       实施例38
[7S-(7α，10aα)]-N-[9-(氨基羰基)-3-氯代-4，7-双(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基]-1H-吡咯-1-乙酰胺
                          实施例39
[7S-(7α，10aα)]-N-[9-(氨基羰基)-3-氯代-4，7-双(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氧-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基]-1H-吡唑-1-乙酰胺
                         实施例40
[4S-(4α，12aα)]-8-氯代-4，7-双(二甲氨基)-9-[[(1，1-二甲乙基)氨基]乙酰]氨基]-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺
                           实施例41
[4S-(4α，12aα)]-8-氯代-9-[[(环丙氨基)乙酰]氨基]-4，7-双(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺
                         实施例42
[4S-(4α，12aα)]-8-氯代-9-[[〔(环丁氧氨基)氨基]乙酰]氨基]-4，7-双(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺
                        实施例43
[7S-(7α，10aα)]-N-[9-(氨基羰基)-3-氯代-4，7-双(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基]-1-吡咯烷乙酰胺
                        实施例44
[7S-(7α，10aα)]-N-[9-(氨基羰基)-3-氯代-4，7-双(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基〕-(3-甲基-1-吡咯烷)乙酰胺
                       实施例45
[4S-(4α，12a)]-8-氯代-4，7-双(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-9-〔[[(丙氨基)]乙酰]氨基]-2-并四苯甲酰胺
                        实施例46
[4S-(4α，12aα)]-8-氯代-4，7-双(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-9-[[(1-氧代-2-(丙氨基)丙基]氨基]-2-并四苯甲酰胺
按实施例36的方法，使用[4S-(4α，12aα)]-9-[(α-溴代丙酰)氨基]-8-氯代-4，7-双(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺和正丙胺以制备标题化合物。
                        实施例47
[7S-(7α，10aα)]-N-[9-(氨基羰基)-3-氯代-4，7-双(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基]-α-环丁基四氢-2H-1，2-异噁嗪-2-乙酰胺
按实施例36的方法，使用[4S-(4α，12aα)]-9-[(α-溴代环丁基乙酰)氨基]-8-氯代-4，7-双(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺和四氢1，2-噁嗪，制备标题化合物。
                         实施例48
[4S-(4α，12aα)]-8-氯代-4，7-双(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-9-[[苯基[(苯甲基)氨基]乙酰]氨基]-2-并四苯甲酰胺
按实施例36的方法，使用[4S-(4α，12aα)]-9-[(α-溴代苯基乙酰)氨基]-8-氯代-4，7-双(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺和苄胺，制备标题化合物。
                        实施例49
[7S-(7α，10aα)]-N-[9-(氨基羰基)-3-氯代-4，7-双(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基]-α-环丙基-α-甲基-1-氮杂环丁烷乙酰胺
按实施例36的方法，使用[4S-(4α，12aα)]-9-[(α-溴代-α-环丙基丙酰)氨基]-8-氯代-4，7-双(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺和氮杂环丁烷，制备标题化合物。
                        实施例50
[7S-(7α，10aα)]-N-[9-(氨基羰基)-3-氯代-4，7-双(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基]-α-(1，1-二甲乙基)-(3-甲基-4-吗啉)乙酰胺
按实施例36的方法，使用[4S-(4α，12aα)]-9-[(α-溴代-2，2-二甲丁酰)氨基]-8-氯代-4，7-双(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺和3-甲基-4-吗啉，制备标题化合物。
                         实施例51
[4S-(4α，12aα)]-8-氯代-9-[[(2，4-二氟苯基)[(2-苯乙基)氨基]乙酰]氨基]-4，7-双(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺
按实施例36的方法，使用[4S-(4α，12aα)]-9-[(α-溴代-(2，4-二氟苯基)乙酰]氨基]-8-氯代-4，7-双(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺和2-苯乙胺，制备标题化合物。
                       实施例52
[7S-(7α，10aα)]-N-[9-(氨基羰基)-3-氯代-4，7-双(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四氨基]-α-(甲氧氨基)-α-甲基-2-呋喃乙酰胺
按实施例36的方法，使用[4S-(4α，12aα)]-9-[(α-溴代-α-(2-呋喃基)丙酰)]氨基]-8-氯代-4，7-双(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺和甲氧胺，制备标题化合物。
基本按照以上实施例36中详述的方法，自[4S-(4α，12aα)]-9-[(α-溴代-(3-甲氧羰基丙酰))氨基]-8-氯代-4，7-双(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，制备列于实施例53-54的本发明化合物。
                      实施例53
[7S-(7α，10aα)]-4-[[9-(氨基羰基)-3-氯代-4，7-双(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四氢基-10，12-二氧代-2-并四苯基]氨基]-3-[(1，1-二甲乙基)氨基]-4-氧代丁酸甲酯
                      实施例54
[7S-(7α，10aα)]-4-[[9-(氨基羰基)-3-氯代-4，7-双(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四氢基-10，12-二氧代-2-并四苯基]氨基]-3-(二甲氨基)-4-氧代丁酸甲酯
                      实施例55
[7S-(7α，10aα)]-γ-[[[9-(氨基羰基)-3-氯代-4，7-双(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基]氨基]羰基]-1-比咯烷丁酸甲酯。
按实施例36的方法，使用[4S-(4α，12aα)]-9-[(α-溴代-(4-甲氧羰基丁酰)氨基]-8-氯代-4，7-双(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺和吡咯烷，制备标题化合物。
                         实施例56
[4S-(4α，12aα)]-4，7-双(二甲氨基)-9-[[(二甲氨基)乙酰〕氨基〕-8-氟代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺
按实施例36的方法，使用[4S-(4α，12aα)]-9-[(溴代乙酰)氨基]-4，7-双(二甲氨基)-8-氟代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺和二甲胺，制备标题化合物。
                         实施例57
[4S-(4α，12aα)]-9-[[(丁氨基)乙酰]氨基]-8-氯代-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二盐酸盐
将含有0.20g得自实施例22的产物，0.5g正丁胺和3ml DM-PU的混合物，在氩气下室温搅拌2小时。真空除去过量的正丁胺并滤除固体。滤液用少量的甲醇稀释并将该溶液滴加至10ml 2-丙醇和120ml乙醚的混合物中。向该溶液中滴加1.0M氯盐酸-乙醚溶液以得到-黄色固体。收集生成的固体并真空干燥以得到0.175g产物。
MS(FAB)：m/z576(M＋H)
基本按实施例57所详述的方法，制备本发明下列实施例58-66的化合物。
                         实施例58
[4S-(4α，12aα)]-8-氯代-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-9-[[(丙氨基)乙酰]氨基]-2-并四苯甲酰胺二盐酸盐
                      实施例59
[4S-(4α，12aα)]-8-氯代-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-9-[[(戊氨基)乙酰]氨基]-2-并四苯甲酰胺二盐酸盐
                         实施例60
[4S-(4α，12aα)]-8-氯代-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-9-[[(甲氨基)乙酰]氨基]-2-并四苯甲酰胺二盐酸盐
                         实施例61
[4S-(4α，12aα)]-8-氯代-9-[[(环丙甲氨基)乙酰]氨基]-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二盐酸盐
                     实施例62
[7S-(7α，10aα)]-N-[9-(氨基羰基)-3-氯代-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基]-1-吡咯烷乙酰胺二盐酸盐
                      实施例63
[7S-(7α，10aα)]-N-[9-(氨基羰基)-3-氯代-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基]-1-哌啶乙酰胺二盐酸盐
                    实施例64
[7S-(7α，10aα)]-N-[9-(氨基羰基)-3-氯代-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基]-5-氮杂二环[2.1.1]己烷-5-乙酰胺二盐酸盐
                      实施例65
[4S-(4α，12aα)]-8-氯代-9-[[(环丁氨基)乙酰]氨基]-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二盐酸盐
                     实施例66
[7S-(7α，10aα)]-N-[9-(氨基羰基)-3-氯代-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基]-α-乙基-1H-咪唑-1-乙酰胺二盐酸盐
基本按照以上实施例36所详述的方法，自[4S-(4α，12aα)]-9-[(溴丙酰)氨基]-8-氯代-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺制备实施例67-68中所列的本发明的化合物。
                   实施例67
[4S-(4α，12aα)]-8-氯代-9-[[2-(二甲氨基)-1-氧代丙基]氨基]-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺
                         实施例68
[7S-(7α，10aα)]-1-[2-[[9-(氨基羰基)-3-氯代-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基]氨基]-1-甲基-2-氧代乙基]脯氨酸甲酯
                        实施例69
[7S-(7α，10aα)]-N-[9-(氨基羰基)-3-氯代-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基]-α-(4-羟基苯基)-6-甲基-2，6-二氮杂双环[2.1.1]庚烷-2-乙酰胺
按实施例36的方法，使用[4S-(4α，12aα)]-9-[[(4-羟基苯基)-α-溴代乙酰]氨基]-8-氯代-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺和6-甲基-2，6-二氮杂二环[2.1.1]庚烷，制备标题化合物。
                       实施例70
[4S-(4α，12aα)]-8-氯代-4-(二甲氨基)-9-[[(二甲氨基)(2-氟代苯基)乙酰]氨基]-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺
按实施例36的方法，使用[4S-(4α，12aα)]-9-[[(2-氟代苯基)-α-溴代乙酰]氨基]-8-氯代-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺和二甲胺，制备标题化合物。
                        实施例71
[4S-(4α，12aα)]-8-氯代-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-，10，12，12a-四羟基-9-[[1-(4-甲氧基-1-哌嗪基)-4-戊酰基]氨基]-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺
按实施例36的方法，使用[4S-(4α，12aα)]-9-[(2-溴代-4-戊酰基)氨基]-8-氯代-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺和4-甲氧哌嗪，制备标题化合物。
                         实施例72
[4S-(4α，12aα)]-8-氧代-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-9-[[1-氧代-4-苯基-2-[(苯甲氧基)氨基]丁基]氨基]-2-并四苯甲酰胺
按实施例36的方法，使用[4S-(4α，12aα)]-9-[α-溴代苯基丁酰)氨基]-8-氯代-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺和苄氧胺，制备标题化合物。
                        实施例73
[7S-(7α，10aα)]-N-[9-(氨基羰基)-3-氯代-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基]-α-(4-吡啶基-5-氮杂二环[2.1.1]己-5-乙酰胺
按实施例36的方法，使用[4S-(4α，12aα)]-9-[[(4-吡啶基)-α-溴代乙酰]氨基]-8-氯代-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺和5-氮杂二环[2.1.1]己烷，制备标题化合物。
基本按照以上实施例36所详述的方法，自[4S-(4α，12aα)]-9-[(溴代乙酰)氨基]-4-(二甲氨基)-8-氟代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，制备列于实施例74-75的本发明化合物。
                         实施例74
[4S-(4α，12aα)]-4-(二甲氨基)-9-[[(二甲氨基)乙酰]氨基]-8-氟代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氢代-2-并四苯甲酰胺
                       实施例75
[4S-(4α，12aα)]-4-(二甲氨基)-8-氟代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-9-[[(丙氨基)乙酰]氨基]-2-并四苯甲酰胺
                         实施例76
[4S-(4α，12aα)]-4-(二甲氨基)-9-[[(二甲氨基)乙酰]氨基]-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-8-[[(三氟甲基)磺酰]氧基]-2-并四苯甲酰胺
按实施例36的方法，使用[4S-(4α，12aα)]-9-[(溴代乙酰)氨基-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-8-[[(三氟甲基)磺酰]氧基]-2-并四苯甲酰胺和二甲胺，制备标题化合物。
                       质谱数据
              实施例    MS(FAB)：m/z
                59       592(M＋H)
                60       535(M＋H)
                61       575(M＋H)
                63       589(M＋H)

Claims (13)

1.一种下式化合物，
其特征在于：其中，X是卤素或三氟甲烷磺酰氧基，卤素选自溴，氯，氟和碘；R选自氢；选自溴，氯，氟和碘的卤素；或R＝-NR1R2且当R＝-NR1R2时R1＝氢，R2＝甲基，乙基，正丙基，1-甲乙基，正丁基，1-甲丙基，2-甲丙基或1，1-二甲乙基；且当R1＝甲基或乙基，R2＝甲基，乙基，正丙基，1-甲乙基，正丁基，1-甲丙基或2-甲丙基；且当R1＝正丙基，R2＝正丙基，1-甲乙基，正丁基，1-甲丙基或2-甲丙基；且当R1＝1-甲乙基，R2＝正丁基，1-甲丙基或2-甲丙基；且当R1＝正丁基，R2＝正丁基，1-甲丙基或2-甲丙基；且当R1＝1-甲丙基，R2＝2-甲丙基；R3选自氢；选自甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，戊基，己基，庚基和辛基的直链或支链(C1-C8)烷基基团；选自巯甲基，α-巯乙基，α-巯基-1-甲基-1-乙基，α-巯丙基和α-巯丁基的α-巯基(C1-C4)烷基基团；选自羟甲基，α-羟乙基，α-羟基-1-甲乙基，α-羟丙基和α-羟丁基的α-羟(C1-C4)烷基基团；羧基(C1-C8)烷基基团；选自苯基，α-萘基和β-萘基的(C6-C10)芳香基团；取代的(C6-C10)芳基基团(取代基选自羟基，卤素，(C1-C4)烷氧基，三卤代(C1-C3)烷基，硝基，氨基，氰基，(C1-C4)烷氧羰基，(C1-C3)烷氨基和羧基)；选自苄基，1-苯乙基，2-苯乙基和苯丙基的(C7-C9)芳烷基基团；取代的(C7-C9)芳烷基基团[取代基选自卤素，(C1-C4)烷基，硝基，羟基，氨基，单或二取代的(C1-C4)烷氨基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷基磺酰基，氰基和羧基]；R4选自氢和选自甲基，乙丙基，异丙基，丁基，异丁基，戊基和己基的(C1-C6)烷基；当R3与R4不同，不对称的碳原子立体化学(即，含有W取代基的碳原子)可以是外消旋体(DL)或对映异构体(L或D)；W选自氨基；羟氨基；(C1-C12)直链或支链烷基单取代氨基基团(取代基选自甲基，乙基，正丙基，1-甲乙基，正丁基，1-甲丙基，2-甲丙基，1，1-二甲乙基，正戊基，2-甲丁基，1，1-二甲丙基，2，2-二甲丙基，3-甲丁基，正己基，1-甲戊基，1，1-二甲丁基，2，2-二甲丁基，3-甲戊基，1，2-二甲丁基，1，3-二甲丁基，1-甲基-1-乙丙基，庚基，辛基，壬基，癸基，十一烷基和十二烷基)以及所述支链烷基单取代氨基的非对映体和对映体；(C3-C8)环烷基单取代氨基基团(取代基选自环两基，反式-1，2-二甲基环丙基，顺式-1，2-二甲基环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基，二环[2.2.1]-庚-2-基，和二环[2.2.2]辛-2-基)以及所述(C3-C8)环烷基单取代氨基的非对映体和对映体；[(C4-C10)环烷基]烷基单取代氨基基团(取代基选自(环丙基)甲基，(环丙基)乙基，(环丁基)甲基，(反式-2-甲基环丙基)甲基，和(顺式-2-甲基环丁基)甲基)；(C3-C10)链烯基单取代氨基基团(取代基选自烯丙基，3-丁烯，2-丁烯(顺式或反式)，2-戊烯基，4-辛烯基，2，3-二甲基-2-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基，2-环戊烯基和2-环己烯基)；(C6-C10)芳基单取代氨基基团(取代基选自苯基和萘基)；(C7-C10)芳烷基氨基基团(取代基选自苄基，2-苯乙基，1-苯乙基，2-(萘基)甲基，1-(萘基)甲基和苯丙基)；取代的(C6-C10)芳基单取代氨基基团[取代基选自(C1-C5)酰基，(C1-C5)酰氨基，(C1-C4)烷基，单或双取代的(C1-C8)烷氨基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷氧羰基，(C1-C4)烷基磺酰基，氨基，羧基，氰基，卤素，羟基，硝基和三卤代(C1-C3)烷基]；直链或支链对称二取代的(C2-C14)烷氨基基团(取代基选自二甲基，二乙基，二异丙基，二正丙基，二丁基和二异丁基)；对称二取代的(C3-C14)环烷氨基基团(取代基选自二环丙基，二环丁基，二环戊基，二环己基和二环庚基)；直链或支链非对映称二取代的(C3-C14)烷氨基基团，其中取代基中的碳原子总数不超过14，非对称二取代的(C4-C14)环烷氨基基团，其中取代基中的碳原子总数不超过14；(C2-C8)氮杂环烷基和取代的(C2-C8)氮杂环烷基基团(取代基选自吖丙啶基，氮杂环丁基，吡咯烷基，哌啶基，4-甲基哌啶基，2-甲基吡咯烷基，顺式-3，4-二甲基吡咯烷基，反式-3，4-二甲基吡咯烷基，2-氮杂二环[2.1.1]己-2-基，5-氮杂二环[2.1.1]己-5-基，2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基，7-氮杂二环[2.2.1]庚-7-基，2-氮杂二环[2.2.2]辛-2-基)以及所述(C2-C8)氮杂环烷基和取代的(C2-C8)氮杂环烷基基团的非对映体和对映体；选自吗啉基和1-氮杂-5-氧代环庚烷的1-氮杂氧杂环烷基(azaoxacycloalkyl)；取代的1-氮杂氧杂环烷基基团(取代基选自2-(C1-C3)烷基吗啉基，3-(C1-C3)烷基异噁唑烷基，四氢噁嗪基和3，4-二氢噁嗪基)；选自哌嗪基，2-(C1-C3)烷基哌嗪基，4-(C1-C3)烷基哌嗪基，2，4-二甲基哌嗪基，4-(C1-C4)烷氧哌嗪基，4-(C6-C10)芳氧哌嗪基，4-羟基哌嗪基，2，5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基，2，5-二氮杂-5-甲基二环[2.2.1]庚-2-基，2，3-二氮杂-3-甲基二环[2.2.2]辛-2-基，2，5-二氮杂-5，7-二甲基二环[2.2.2]辛-2-基的[1，n]-二氮杂环烷基和取代的[1，n]-二氮杂环烷基基团以及所述的[1，n]-二氮杂环烷基和取代的[1，n]-二氮杂环烷基基团的非对映体和对映体；选自硫代码啉基，2-(C1-C3)烷基硫代吗啉基和3-(C3-C6)环烷基硫代吗啉基的1-氮杂硫代环烷基和取代的1-氮杂硫代环烷基基团；选自1-咪唑基，2-(C1-C3)烷基-1-咪唑基，3-(C1-C3)烷基-1-咪唑基，1-吡咯基，2-(C1-C3)烷基-1-吡咯基，3-(C1-C3)烷基-1-吡唑基，吲哚基，1-(1，2，3-三唑基)，4-(C1-C3)烷基-1-(1，2，3-三唑基)，5-(C1-C3)烷基-1-(1，2，3-三唑基)，4-(1，2，4-三唑基)，1-四唑基，2-四唑基和苯并咪唑的N-吡咯基和取代的N-吡咯基基团；选自2-或3-呋喃氨基，2-或3-噻吩氨基，2-，3-或4-吡啶氨基，2-或5-哒嗪氨基，2-吡嗪氨基，2-(咪唑基)氨基，(苯并咪唑基)氨基，和(苯并噻唑基)氨基的(杂环)氨基基团以及由选自直链或支链(C1-C6)烷基的取代基取代的上述定义的(杂环)氨基基团；选自2-或3-呋喃甲基氨基，2-或3-噻吩甲基氨基，2-，3-或4-吡啶甲基氨基，2-或5-哒嗪甲基氨基，2-吡嗪甲基氨基，2-(咪唑基)甲基氨基，(苯并咪唑基)甲基氨基，和(苯并噻唑基)甲基氨基的(杂环)甲基氨基基团，以及由选自直链或支链(C1-C6)烷基的取代基取代的上述定义的(杂环)甲基氨基基团；选自氨基乙酸，α-氨基丙酸，β-氨基丙酸，α-丁酸，和β-氨基丁酸的羧基(C2-C4)烷氨基基团，以及所述羧基(C2-C4)烷氨基基团的对映体；(C1-C4)烷氧羰基氨基基团(取代基选自甲氧羰基，乙氧羰基，烯丙氧羰基，丙氧羰基，异丙氧羰基，1，1-二甲基乙氧羰基，正丁氧羰基，和2-甲基丙氧羰基)；(C1-C4)烷氧氨基基团(取代基选自甲氧基，乙氧基，正丙氧基，1-甲基乙氧基，正丁氧基，2-甲基丙氧基，和1，1-二甲基乙氧基)；选自环丙氧基，反式-1，2-二甲基环丙氧基，顺式-1，2-二甲基环丙氧基，环丁氧基，环戊氧基，环己氧基，环庚氧基，环辛氧基，二环[2.2.1]庚-2-基氧基，二环[2.2.2]辛-2-基氧基的(C3-C8)环烷氧氨基基团，以及所述(C3-C8)环烷氧氨基基团的非对映体和对映体；选自苯氧氨基，1-萘氧氨基和2-萘氧氨基的(C6-C10)芳氧氨基基团；(C7-C11)芳烷氧基氨基基团(取代基选自苄氧基，2-苯基乙氧基，1-苯基乙氧基，2-(萘基)甲氧基，1-(萘基)甲氧基和苯基丙氧基)；R5可以是选自氢；直链或支链(C1-C3)烷基，选自甲基，乙基，正-丙基或1-甲乙基；(C6-C10)芳基选自苯基，α-萘基或β-萘基；(C7-C9)芳烷基选自苄基，1-苯乙基，2-苯乙基或苯丙基；杂环基团选自具有1个N、O、S或Se杂原子的五元芳香环或饱和环，并任意稠合有一个苯并环或吡啶并环：
Figure C9310791600061
或 Z＝N，O，S或Se如吡咯基，N-甲基吲哚基，吲哚基，2-吡咯烷基，3-比咯烷基，2-吡咯啉基，四氢呋喃基，呋喃基，苯并呋喃基，四氢噻吩基，噻吩基，苯并噻吩基或硒唑基，或者是具有二个N、S、O或Se杂原子的五元芳香环，任意稠合有一个苯并环或吡啶并环：或
              Z或Z1＝Z，O，S或Se如咪唑基，吡唑基，苯并咪唑基，噁唑基，苯并噁唑基，吲唑基，噻唑基，苯并噻唑基，3-烷基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基或吡啶咪唑基，或者是具有1或2个N、O、S或Se杂原子和一相邻附属的氧杂原子的五元饱和环：
Figure C9310791600071
或 (A可选自氢；直链或支链(C1-C4)烷基，C6-芳基；取代C6-芳基(取代基选自卤素，(C1-C4)烷氧基，三卤代(C1-C3)烷基，硝基，氨基，氰基，(C1-C4)烷氧基羰基，(C1-C3)烷基氨基或羧基)；(C7-C9)芳烷基选自苄基，1-苯乙基，2-苯乙基或苯丙基)如ν-丁内酰胺，ν-丁内酯，咪唑烷酮或N-氨基咪唑烷酮，或者是具有1-3个N、S、O或Se杂原子的六元芳香环，如吡啶基、哒嗪基，比嗪基，对称-三嗪基，非对称-三嗪基，嘧啶基或(C1-C3)烷基硫代哒嗪基，或者是具有一个或二个N、O、S或Se杂原子和一相邻附属的氧杂原子的六元饱和环，如2，3-二氧代-1-哌嗪基，4-乙基-2，3-二氧代-1-哌嗪基，4-甲基-2，3-二氧代-1-哌嗪基，4-环丙基-2-二氧代-1-哌嗪基，2-二氧代吗啉基，2-二氧代硫代吗啉基；或者-(CH2)nCOOR7，其中n＝0-4，R7可选自氢；直链或支链(C1-C3)烷基，如选自甲基，乙基，正丙基或1-甲乙基；或(C6-C10)芳基，选自苯基，α-萘基，β-萘基；R6选自氢；直链或支链(C1-C3)烷基选自甲基，乙基，正丙基，1-甲乙基；(C6-C10)芳基选自苯基，α-萘基或β-萘基；(C7-C9)芳烷基，如苄基，1-苯乙基，2-苯乙基或苯丙基；杂环基团选自具有一个N、O、S或Se杂原子的五元芳香环或饱和环，并任意稠合有一个苯并环或吡啶并环：或 Z＝N，O，S或Se如吡咯基，N-甲基吲哚基，吲哚基，2-吡咯烷基，3-吡咯烷基，2-吡咯啉基，四氢呋喃基，呋喃基，苯并呋喃基，四氢噻吩基，噻吩基，苯并噻吩基或哂唑基，或者是具有2个N、S、O或Se杂原子的五元芳香环，并任意稠合有一个苯并环或吡啶并环：
Figure C9310791600083
或
Figure C9310791600084
Z或Z1＝Z，O，S或Se如咪唑基，比唑基，苯并咪唑基，噁唑基，苯并噁唑基，吲唑基，噻唑基，苯并噻唑基，3-烷基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基或吡啶咪唑基，或者是具有1或2个N、O、S或Se杂原子和一相邻附属的氧杂原子的五元饱和环：或 (A可选自氢；直链或支链(C1-C4)烷基，C6-芳基；取代C6-芳基(取代基选自卤素，(C1-C4)烷氧基，三卤代(C1-C3)烷基，硝基，氨基，氰基，(C1-C4)烷氧基羰基，(C1-C3)烷基氨基或羧基)；(C7-C9)芳烷基选自苄基，1-苯乙基，2-苯乙基或苯丙基)如ν-丁内酰胺，ν-丁内酯，咪唑烷酮或N-氨基咪唑烷酮，或者是具有1-3个N、S、O或Se杂原子的六元芳香环，如比啶基、哒嗪基，吡嗪基，对称-三嗪基，非对称-三嗪基，嘧啶基或(C1-C3)烷基硫代哒嗪基，或者是具有一个或二个N、O、S或Se杂原子和一相邻附属的氧杂原子的六元饱和环，如2，3-二氧代-1-哌嗪基，4-乙基-2，3-二氧代-1-哌嗪基，4-甲基-2，3-二氧代-1-哌嗪基，4-环丙基-2-二氧代-1-哌嗪基，2-二氧代吗啉基或2-二氧代硫代吗啉基；或-(CH2)nCOOR7，其中n＝0-4，R7可选自氢；直链或支链(C1-C3)烷基选自甲基，乙基，正丙基，1-甲乙基；或(C6-C10)芳基，选自苯基，α-萘基，β-萘基；条件是R5和R6不能都为氢；或者R5和R6合在一起形成-(CH2)2B(CH2)2-，其中B选自(CH2)n，n＝0-1，-NH，-N(C1-C3)烷基[直链或支链]，-N(C1-C4)烷氧基，氧，硫或取代的同族物，选自(左旋或右旋)脯氨基，(左旋或右旋)脯氨酸乙酯，吗啉，吡咯烷或哌啶；以及在药理学上可接受的有机盐和无机盐或金属配合物。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于：其中，X是卤素或三氟甲烷磺酰氧基，卤素选自氯和氟；R选自氢；选自氯和碘的卤素；或R＝-NR1R2且当R＝-NR1R2和R1＝甲基或乙基时，R2＝甲基和乙基，R3选自氢；选自甲基和乙基的直链或支链(C1-C2)烷基基团；R4选自氢和选自甲基和乙基的(C1-C6)烷基；当R3与R4不同，不对称碳原子的立体化学(即，含有W取代基的碳原子)可以是外消旋体(DL)或对映异构体(L或D)；W选自氨基；(C1-C4)直链或支链烷基单取代氨基基团(取代基选自甲基，乙基，正丙基，1-甲乙基，正丁基和1-甲丙基)，(C3-C4)环烷基单取代氨基基团(取代基选自环丙基和环丁基)(C4-C5)氮杂环烷基和取代的氮杂环烷基基团(取代基选自吡咯烷基，哌啶基和4-甲基哌啶基)；选自吗啉基的1-氮杂氧杂环烷基；选自哌嗪基和4-(C1-C3)烷基哌嗪基的[1，n]-二氮环烷基和取代的[1，n]-二氮杂环烷基基团；选自1-咪唑基，2-(C1-C3)烷基-1-咪唑基和3-(C1-C3)烷基-1-咪唑基的N-吡咯基和取代的N-吡咯基基团；所述杂环选自2-，3-，4-吡啶甲基氨基的(杂环)甲基氨基基团；选自氨基乙基，α-氨基丙酸，β-氨基丙酸，α-丁酸和β-氨基丁基的羧基(C2-C4))烷氨基基团以及所述羧基(C2-C4)烷氨基基团对映体；R5选自氢；直链或支链(C1-C3)烷基，选自甲基，乙基，正丙基或1-甲乙基；R6选自氢；直链或支链(C1-C3)烷基选自甲基，乙基，正丙基或1-甲乙基；条件是R5和R6不能都为氢；或者R5和R6合在一起形成-(CH2)2B(CH2)2-，其中B选自(CH2)n，n＝0-1，-NH，-N(C1-C3)烷基[直链或支链]，-N(C1-C4)烷氧基，氧，硫或取代的同族物，选自(左旋或右旋)脯氨酸，(左旋或右旋)脯氨酸乙酯，吗啉，吡咯烷或哌啶；以及在药理学上可接受的有机盐和无机盐或金属配合物。
3.一种下式化合物其特征在于：其中Y选自(CH2)nX′，n＝0-5，X′是选自溴，氯，氟和碘的卤素；X是卤素或三氟甲烷磺酰氧基，卤素选自溴，氯，氟和碘；R选自氢；选自溴，氯，氟和碘的卤素；或R＝-NR1R2且当R＝-NR1R2和R1＝氢时，R2＝甲基，乙基，正丙基，1-甲乙基，正丁基，1-甲丙基，2-甲丙基或1，1-二甲乙基；且当R1＝甲基或乙基，R2＝甲基，乙基，正丙基，1-甲乙基，正丁基，1-甲丙基或2-甲丙基；且当R1＝正丙基，R2＝正丙基，1-甲乙基，正丁基，1-甲丙基或2-甲丙基；且当R1＝1-甲乙基，R2＝正丁基，1-甲丙基或2-甲丙基；且当R1＝正丁基，R2＝正丁基，1-甲丙基或2-甲丙基；且当R1＝1-甲丙基，R2＝2-甲丙基；R3选自氢；选自甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，戊基，己基，庚基和辛基的直链或支链(C1-C8)烷基基团；选自巯甲基，α-巯乙基，α-巯基-1-甲基-1-乙基，α-巯丙基和α-巯丁基的α-巯基(C1-C4)烷基基团；选自羟甲基，α-羟乙基，α-羟基-1-甲乙基，α-羟丙基和α-羟丁基的α-羟(C1-C4)烷基基团；羧基(C1-C8)烷基基团；选自苯基，α-萘基和β-萘基的(C6-C10)芳香基团；取代的(C6-C10)芳基基团(取代基选自羟基，卤素，(C1-C4)烷氧基，三卤代(C1-C3)烷基，硝基，氨基，氰基，(C1-C4)烷氧羰基，(C1-C3)烷氧基和羧基)；选自苄基，1-苯乙基，2-苯乙基和苯丙基的(C7-C9)芳烷基基团；取代的(C7-C9)芳烷基基团[取代基选自卤素，(C1-C4)烷基，硝基，羟基，氨基，单或二取代的(C1-C4)烷氨基，(C1-C4)烷氧基，(C1-C4)烷基磺酰基，氰基和羧基]；R4选自氢和选自甲基，乙丙基，异丙基，丁基，异丁基，戊基和己基的(C1-C6)烷基；当R3与R4不同，不对称碳原子的立体化学(即，含有W取代基的碳原子)可以是外消旋体(DL)或对映异构体(L或D)；以及药理学上可接受的有机和无机盐或金属配合物。
4.如权利要求3所述的化合物，其特征在于：其中，Y选自(CH2)nX′，n＝0-5，X′是选自溴，氯，氟和碘的卤素；X是卤素或三氟甲烷磺酰氧基，卤素选自氯和氟；R选自氢；选自氯和碘的卤素；或R＝-NR1R2；且当R＝-NR1R2和R1＝甲基或乙基时，R2甲基和乙基；R3选自氢；选自甲基和乙基的直链或支链(C1-C2)烷基基团；R4选自氢和选自甲基和乙基的(C1-C6)烷基；当R3与R4不同，不对称碳原子的立体化学(即，含有W取代基的碳原子)可以是外消旋体(DL)或对映异构体(L或D)；以及药理学上可接受的无机和有机盐或金属配合物。
5.如权利要求1或3所述的化合物，其特征在于：其中所述的盐或金属配合物包括：盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，磷酸盐，硝酸盐或硫酸盐；或有机酯如乙酸酯，苯甲酸酯，柠檬酸酯，半胱氨酸酯或其它氨基酸酯，富马酸酯，甘醇酸酯，马来酸酯，琥珀酸酯，洒石酸酯，烷基磺酸酯或芳基磺酸酯，铝盐，钙盐，铁盐，镁盐或锰盐。
6.如权利要求1所述的化合物，其特征在于：它们是：[4S-4α，12aα]-8-氯代-4-(二甲氨基)-9-[[(二甲氧基)乙酰]氨基]-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸氢盐；
[4S-(4α，12aα)]-8-氯代-4-(二甲氨基)-9-[[(二甲氨基)乙酰]氨基]-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺；
[4S-(4α，12aα)]-8-氯代-4，7-双(二甲氨基)-9-[[(二甲氨基)乙酰]氨基]-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺；
[4S-(4α，12aα)]-9-[[(丁氨基)乙酰]氨基]-8-氯代-4，7-双(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺；
[4S-(4α，12aα)]-8-氯代-4，7-双(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-9-[[[(3-甲基环丁基)氨基]乙酰]氨基]-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺；
[7S-(7α，10aα)]-N-[9-(氨基羰基)-3-氯代-4，7-双(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基]-1H-吡咯-1-乙酰胺；
[4S-(4α，12aα)]-8-氯代-4，7-双(二甲氨基)-9-[[[(1，11-二甲乙基)氨基]乙酰]氨基]-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺；
[4S-(4α，12aα)]-8-氯代-9-[[(环丙氨基)乙酰]氨基]-4，7-双(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺；
[4S-(4α，12aα)]-8-氯代-9-[[[(环丁氧)氨基]乙酰]氨基]-4，7-双(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺；
[7S-(7α，10aα)]-N-[9-(氨基羰基)-3-氯代-4，7-双(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基]-1-吡咯烷乙酰胺；
[7S-(7α，10aα)]-N-[9-(氨基羰基)-3-氯代-4，7-双(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基]-(3-甲基-1-吡咯烷)乙酰胺；
[4S-(4α，12aα)]-8-氯代-4，7-双(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-9-[[(丙氨基)乙酰]氨基]-2-并四苯甲酰胺；
[4S-(4α，12aα)]-8-氯代-4，7-双(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-9-[[1-氧代-2-(丙氨基)丙基]氨基]-2-并四苯甲酰胺；
[7S-(7α，10aα)]-N-[9-氨基羰基-3-氯代-4，7-双(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基]-α-环丁基四氢-2H-1，2-异噁嗪-2-乙酰胺；
[4S-(4α，12aα)]-8-氯代-4，7-双(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-9-[[苯基[(苯甲基)氨基]乙酰]氨基]-2-并四苯甲酰胺；
[7S-(7α，10aα)]-N-[9-(氨基羰基)-3-氯代-4，7]双(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基]-α-环丙基-α-甲基-1-氮杂环丁烷乙酰胺；
[7S-(7α，10aα)]-N-[9-(氨基羰基)-3-氯代-4，7-双(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基]-α-(1，1-二甲乙基)-(3-甲基-4-吗啉)乙酰胺；
[4S-(4α，12aα)]-8-氯代-9-[[(2，4-二氟苯基)[(2-苯乙基)氨基]乙酰]氨基]-4，7-双(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺；
[7S-(7α，10aα)]-N-[9-(氨基羰基)-3-氯代-4，7-双(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基]-α-(甲氧氨基)-α-甲基-2-呋喃乙酰胺；
[7S-(7α，10aα)]-4-[[9-(氨基羰基)-3-氯代-4，7-双(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基]氨基]-3-[(1，1-二甲乙基)氨基]-4-氧代丁酸甲酯；
[7S-(7α，12aα)]-4-[9-(氨基羰基)-3-氯代-4，7-双(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基]氨基]-3-(二甲氨基)-4-氧代丁酸甲酯；
[7S-(7α，12aα)]-γ-[[[9-(氨基羰基)-3-氯代-4，7-双(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基]氨基]羰基]-1-吡咯烷丁酸甲酯；
[4S-(4α，12aα)]-4，7-双(二甲氨基)-9-[[(二甲氨基)乙酰]氨基]-8-氟代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺；
[4S-(4α，12aα)]-9-[[(丁氨基)乙酰]氨基]-8-氯代-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二盐酸盐；
[4S-(4α，12aα)]-8-氯代-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-9-[[(丙氨基)乙酰]氨基]-2-并四苯甲酰胺二盐酸盐；
[4S-(4α，12aα)]-8-氯代-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-9-[[(戊氨基)乙酰]氨基]-2-并四苯甲酰胺二盐酸盐；
[4S-(4α，12aα)]-8-氯代-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-9-[[(甲氨基)乙酰]氨基]-2-并四苯甲酰胺二盐酸盐；
[4S-(4α，12aα)]-8-氯代-9-[[(环丙基甲氨基)乙酰]氨基]-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二盐酸盐；
[7S-(7α，10aα)]-N-[9-(氨基羰基)-3-氯代-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基]-1-吡咯烷乙酰胺二盐酸盐；
[7S-(7α，10aα)]-N-[9-(氨基羰基)-3-氯代-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基]-1-哌啶乙酰胺二盐酸盐；
[7S-(7α，10aα)]-N-[9-(氨基羰基)-3-氯代-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基]-5-氮杂二环[2.1.1]己烷-5-乙酰胺二盐酸盐；
[4S-(4α，12aα)]-8-氯代-9-[[(环丁基氨基)乙酰]氨基]-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺二盐酸盐；
[7S-(7α，10aα)]-N-[9-(氨基羰基)-3-氯代-7-双(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基]-α-乙基-1H-咪唑-1-乙酰胺二盐酸盐；
[4S-(4α，12aα)]-8-氯代-9-[(2-二乙氨基-1-氧代丙基)氨基]-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺；
[7S-(7α，10aα)]-1-[2-[[9-(氨基羰基)-3-氯代-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基]氨基]-1-甲基-2-氧代乙基]脯氨酸甲酯；
[7S-(7α，12aα)]-N-[9-(氨基羰基)-3-氯代-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基]-α-(4-羟苯基)-6-甲基-2，6-二氮杂二环[2.1.1]-庚烷-2-乙酰胺；
[4S-(4α，12aα)]-8-氯代-4-(二甲氨基)-9-[[(二甲氨基)(2-氟苯基)乙酰]氨基]-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺；
[4S-(4α，12aα)]-8-氯代-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-9-[[1-(4-甲氧基-1-哌嗪基)-4-戊烯基]氨基]-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺；
[4S-(4α，12aα)]-8-氯代-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-9-[[1-氧代-4-苯基-2-[(苯甲氧)氨基]丁基]氨基]-2-四苯甲酰胺；
[7S-(7α，10aα)]-N-[9-(氨基羰基)-3-氯代-7-(二甲氨基)-5，5a，6，6a，7，10，10a，12-八氢-1，8，10a，11-四羟基-10，12-二氧代-2-并四苯基]-α-4-吡啶基-5-氮杂二环[2.1.1]己烷-5-乙酰胺；
[4S-(4α，12aα)]-4-(二甲基氨基)-9-[[(二甲氨基)乙酰]氨基]-8-氟代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺；
[4S-(4α，12aα)]-4-(二甲氨基)-8-氟代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-9-[[(丙氨基)乙酰]氨基]-2-并四苯甲酰胺；或
[4S-(4α，12aα)]-4-(二甲氨基)-9-[[(二甲氨基)乙酰]氨基]-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-8-[[(三氟甲基)磺酰]氧基]-2-并四苯甲酰胺。
7.如权利要求3所述的化合物，其特征在于：它们是：
[4S-(4α，12aα)]-9-[(氯代乙酰)氨基]-8-氯代-4，7-双(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺；
[4S-(4α，12aα)]-9-[(溴代乙酰)氨基]-8-氯代-4，7-双(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺；
[4S-(4α，12aα)]-9-[(α-溴代丙酰)氨基]-8-氯代-4，7-双(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺；
[4S-(4α，12aα)]-9-[(α-溴代环丁基乙酰)氨基]-8-氯代-4，7-双(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺；
[4S-(4α，12aα)]-8-氯代-4，7-双(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-9-[[1-氧代-2-(丙氨基]丙基]氨基]-2-并四苯甲酰胺；
[4S-(4α，12aα)]-9-[(α-溴代-α-环丙基丙酰)氨基]-8-氯代-4，7-双(二甲氨基)-1，4，4α，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺；
[4S-(4α，12aα)]-9-[(α-溴代-2，2-二甲基丁酰)氨基]-8-氯代-4，7-双(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺；
[4S-(4α，12aα)]-9-[[α-溴代-(2，4-二氟苯基)乙酰]氨基]-8-氯代-4，7-双(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺；
[4S-(4α，12aα)]-9-[(α-溴代-(2-呋喃基)丙酰]氨基]-8-氯代-4，7-双(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺；
[4S-(4α，12aα)]-9-[[(α-溴代-(3-甲氧羰基丙酰)]]氨基]-8-氯代-4，7-双(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺；
[4S-(4α，12aα)]-9-[α-溴代-(4-甲氧羰基丁酰)氨基]-8-氯代-4，7-双(二甲氨基)-8-氟代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺；
[4S-(4α，12aα)]-9-[(溴代乙酰)氨基]-4，7-双(二甲氨基)-8-氟代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺；
[4S-(4α，12aα)]-9-[(溴代乙酰)氨基]-4，7-双(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-8-[[(三氟甲基)磺酰]氧基]-2-并四苯甲酰胺；
[4S-(4α，12aα)]-9-[(氯代乙酰)氨基]-8-氯代-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺盐酸盐；
[4S-(4α，12aα)]-9-[(溴代乙酰)氨基]-8-氯代-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺氢溴酸盐；
[4S-(4α，12aα)]-9-[(氯代乙酰)氨基]-8-氯代-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺盐酸盐；
[4S-(4α，12aα)]-9-[(氯代丁酰)氨基]-8-氯代-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺盐酸盐；
[4S-(4α，12aα)]-9-[[(4-羟基苯基)-α-氯代乙酰]氨基]-8-氯代-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺盐酸盐；
[4S-(4α，12aα)]-9-[[(2-氟代苯基)-α-溴代乙酰]氨基]-8-氯代-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺氢溴酸盐；
[4S-(4α，12aα)]-9-[(2-溴代-4-戊烯基)氨基]-8-氯代-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺氢溴酸盐；
[4S-(4α，12aα)]-9-[(α-溴代苯基丁酰)氨基]-8-氯代-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺氢溴酸盐；
[4S-(4α，12aα)]-9-[[(4-吡啶基)-α-溴代乙酰]氨基]-8-氯代-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺氢溴酸盐；
[4S-(4α，12aα)]-9-[(溴代乙酰)氨基]-4-(二甲氨基)-8-氟代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺；或
[4S-(4α，12aα)]-9-[(溴代乙酰)氨基]-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-3，10，12，12a-四羟基-1，11-二氧代-8-[[(三氟甲基)磺酰]氧基]-2-并四苯甲酰胺。
8.一种制备如权利要求1所述的下式化合物或其有机及无机盐或其金属配合物的方法，
Figure C9310791600201
其特征在于：包括将如权利要求3所述的下式化合物9-[(卤代酰基)酰氨]-7-(取代)-8-(取代)-6-去甲基-6-去氧四环素，或其有机及无机盐或其金属配合物，
在极性质子性溶剂或极性非质子传递溶剂中并在惰性气氛下与式为WH的亲核试剂反应，W如权利要求1定义。
9.一种制备如权利要求3所述的下述化合物或其有机及无机盐或其金属配合物的方法，其特征在于：包括将下式9-氨基-7-(取代)-8-(取代)-6-去甲基-6-去氧四环素，或其有机及无机盐或其余金属配合物，
Figure C9310791600212
在惰性的极性质子性溶剂中，在碱的存在下与下式直链或支链卤代酰基卤反应，
Figure C9310791600213
其中，Y，R3和R4如权利要求1所定义，Q是选自溴，氯，碘和氟的卤素。
10.一种制备如权利要求1所述的下式化合物，或其有机及无机盐或金属配合物的方法，
Figure C9310791600221
其特征在于：包括将下式9-氨基-7-(取代)-8-(取代)-6-去甲基-6-去氧四环素，或其有机及无机盐或金属配合物，
Figure C9310791600222
在合适的酸清除剂和合适的溶剂中与下式直链或支链酰氯反应，其中，R3，R4和W如权利要求1所定义，X是选自溴、氯，碘和氟的卤素。
11.一种制备如权利要求1所述的下式化合物的方法，
Figure C9310791600231
其特征在于：包括将如权利要求1所述的下式9-[(取代的甘氨酸)酰氨基]-7-(取代)-8-(取代)-6-去甲基-6-去氧四环素，
Figure C9310791600232
在甲醛存在下，与式R5NH2伯胺或下式的仲胺反应。
Figure C9310791600233
12.一种药物组合物，其特征在于：其中包括药理学上有效量的如权利要求1所述的化合物与药剂学可接受的载体。
13.一种兽用组合物，其特征在于：其中包括药理学有效量的如权利要求1所述的化合物和药剂学可接受的载体。
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