MX2007009863A - Tetraciclinas 9-sustituidas. - Google Patents
Tetraciclinas 9-sustituidas.Info
- Publication number
- MX2007009863A MX2007009863A MX2007009863A MX2007009863A MX2007009863A MX 2007009863 A MX2007009863 A MX 2007009863A MX 2007009863 A MX2007009863 A MX 2007009863A MX 2007009863 A MX2007009863 A MX 2007009863A MX 2007009863 A MX2007009863 A MX 2007009863A
- Authority
- MX
- Mexico
- Prior art keywords
- carbon atoms
- optionally substituted
- alkyl
- substituted
- amino
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/02—1,2-Oxazines; Hydrogenated 1,2-oxazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/26—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton of a ring being part of a condensed ring system formed by at least four rings, e.g. tetracycline
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D267/02—Seven-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
La invencion suministra compuestos de Formula (I); (ver formula I) en donde: R1 es una porcion seleccionada del grupo: (ver formulas) n es un entero de 1 o 2; R2 se selecciona de hidrogeno, amino, -NR6R7, alquilo de 1 a 12 atomos de carbono opcionalmente sustituida, arilo de 6, 10 o 14 atomos de carbono opcionalmente sustituido, alquenilo de 2 a 12 atomos de carbono opcionalmente sustituido, alquinilo de 2 a 12 atomos de carbono opcionalmente sustituido, halogeno, y un anillo heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, que tiene de 1 a 4 heteroatomos independientemente seleccionados de N, O y S; R3 se selecciona de hidrogeno, alquilo de 1 a 12 atomos de carbono opcionalmente sustituido, arilo de 6, 10 o 14 atomos de carbono opcionalmente sustituido, alquenilo de 2 a 12 atomos de carbono opcionalmente sustituido, vinilo, alquinilo de 2 a 12 atomos de carbono opcionalmente sustituido y halogeno; R4 es H, alquilo de 1 a 12 atomos de carbono opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 8 atomos de carbono, bicicloalquilo de 5 a 10 atomos de carbono o aralquilo opcionalmente sustituido; R5 es OH o -OR8; R6 y R7 son cada uno independiente H o alquilo de 1 a 12 atomos de carbono o cuando se toman opcionalmente juntos con el atomo de nitrogeno al cual ellos estan unidos forman un anillo heterociclico saturado de 3 a 8 miembros; R8 es alquilo de 1 a 12 atomos de carbono opcionalmente sustituido; o un tautomero o sales farmaceuticamente aceptable de estos.
Description
TETRACICLINAS 9-SUSTITUIDAS
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se relaciona con derivados 9-sust¡tu¡dos de tetraciclinas que son útiles como agentes antimicrobíanos y exhiben actividad antibacteriana contra un amplio espectro de organismos incluyendo organismos que son resistentes a las tetraciclínas y otros antibióticos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Desde 1947 una variedad de antibióticos de tetraciclina se han sintetizado y descrito para el tratamiento de enfermedades infecciosas en el hombre y los animales. Las tetraciclinas inhiben la síntesis de proteína al unirse a la subunidad 30S del ribosoma bacteriano evitando la unión del amínoacilo ARN (Chopra, Handbook of Experimental Pharmacology, Vol. 78, 317-392, Sprínger-Verlag, 1985). La resistencia a las tetraciclinas ha emergido entre muchos microorganismos clínicamente importantes los cuales limitan la utilidad de estos antibióticos. Existen dos mecanismos principales de resistencia bacteriana a las tetraciclinas: a) el eflujo dependiente de energía del antibiótico mediado por las proteínas localizadas en la membrana citoplasmática que evita la acumulación ¡ntracelular de la tetraciclina (S. B. Levy, et al., Antimicrob. Agents Chemotherapy 33, 1373-1374 (1989); y b) la protección ribosómica mediada por la proteína
citoplasmática que interactúa con el ribosoma de tal forma que la tetraciclina ya no se une o inhibe a la síntesis de la proteína (A. A. Salyers, B. S. Speers and N. B. Shoemaker, Mol. Microbíol, 4:151-156, 1990). El mecanismo del eflujo de resistencia que codifica mediante determinantes de resistencia designados tetA-tetL. Ellos son comunes en bacterias Gram negativas (genes de resistencia Clase A y E), tales como Enterobacteriaceae, Pseudomonas, Haemophilus y Aeromonas, y en bacterias Gram-positivas (genes de resistencia Clase K y L), tales como Estafilococos, Bacilus y Estreptococos. El mecanismo de protección ribosómica de resistencia se codifica mediante los determinantes de resistencia designados TetM, N y O, es común en el Estafilococos, Estreptococos, Campilobacter, Gardnerela, Haemofilus y Mícoplasma (A. A. Salyers, B. S. Speers and N. B. Shoemaker, Mol. Microbiol, 4:151-156 1990).
Un compuesto de tetraciclina particularmente útil es el 7-(dimetilamino)-6-demetil-6-desoxitetraciclina, conocido como minociclina (ver la Patente U.S. No. 3,148,212, la Patente U.S. No. RE 26,253 y la Patente U.S. No. 3,226,436 discutido adelante). Sin embargo, las cepas que albergan el mecanismo tetB (eflujo en bacterias Gram-negativas), pero no el tetK (eflujo en Estafilococos) son resistentes a la minociclína. También, las cepas que llevan el tetM (protección ribosómica) son resistentes a ia minociclina. Esta invención describe la síntesis de compuestos de tetraciclina novedosos que demuestran actividad significativa in vitro e in vivo versus cepas susceptibles a tetraciclina y minociclina y algunas
cepas resistentes a tetraciclina y minociclina, esto es, aquellas que hospedan los determinantes de resistencia tetM (protección ribosómica).
Duggar, Patente U.S. No. 2,482,055, describe la preparación de Aureomicina.RTM. mediante la fermentación lo que tiene actividad antibacteriana. Growich et al., Patente U.S. No. 3,007,965, describe las a la preparación de la fermentación. Beereboom et al., Patente U.S. No. 3,043,875 describe los derivados de tetraciclina, Boothe et al., Patente U.S. No. 3,148,212, republicada como Patente U.S. No. RE 26,253, y Petisi et al., Patente U.S. No. 3,226,436, describe derivados de tetraciclina que son útiles para tratar infecciones bacterianas. Blackwood et al., Patente U.S. No. 3,200,149 describe derivados de tetraciclina que poseen actividad microbíológica. Petisi et al., Patente U.S. No. 3,338,963 describe compuestos de tetraciclina que tienen actividad antibacteriana de amplio espectro. Bitha et al., Patente U.S. No. 3,341 ,585 describe compuestos de tetraciclina que tienen actividad antibacteriana de amplío espectro. Shu, Patente U.S. No. 3,360,557 describe 9-hidroxitetraciclinas que se han encontrado que poseen actividad antibacteriana. Zambrano, Patente U.S. No. 3,360,561 describe un proceso para preparar 9-nitrotetraciclínas. Martell et al., Patente U.S. No. 3,518,306 describe tetraciclinas que poseen actividad antibacteriana ¡n vivo.
En la Patente U.S. No. 5,021 ,407 se describe un método para resolver la resistencia de bacterias resistentes a la tetraciclina. El método involucra utilizar un compuesto de agente de bloqueo en conjunto con un antibiótico tipo
tetraciclina. Esta patente no describe compuestos de tetraciclina novedosos que en si mismos tengan actividad contra organismos resistentes. Se describe en la Patente U.S. No. 5,494,903 las amino-6-demetil-6-desoxitetraciclinas 7-sustituidas-9-sustituidas que tienen una actividad antibacteriana de amplio espectro.
En resumen, ninguna de las patentes anteriores enseña o sugiere los compuestos novedosos de esta solicitud.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
De acuerdo con la presente invención, se suministran compuestos representados por la fórmula (I);
en donde:
R1 es una porción seleccionada del grupo:
n es un entero de 1 o 2;
R2 se selecciona de hidrógeno, amino, -NR6R7, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilo de 6, 10 o 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, halógeno, y un anillo heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, que tiene 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O y S;
R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilo de 6, 10 o 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, vinilo, alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido y halógeno;
R4 es H, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, bicicloalquilo de 5 a 10 átomos de carbono o aralquilo opcionalmente sustituido;
R5 es OH o -OR8;
R6 y R7 son cada uno independientemente H o alquilo de 1 a 12 átomos de carbono o cuando se toman opcionalmente juntos con el átomo de nitrógeno al
cual ellos están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de 3 a 8 miembros;
R )8 es alquilo de 1 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido;
o un tautómero o sales farmacéuticamente aceptable de estos.
DEFINICIONES
El término alquilo significa una porción alquilo recta o ramificada de 1 a 12 átomos de carbono opcionalmente independientemente sustituida con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo halógeno, amino, ciano, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido como se discute adelante, fenilo, hidroxilo, alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, N-alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, N-(alquilo de 1 a 12 átomos de carbono)2) N-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, N-(alquilo de 1 a 12 átomos de carbono)-arilo opcionalmente sustituido y un anillo heterociclilo de 3 a 8 miembros que contiene 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O y S. En algunas modalidades de la invención el alquilo es una porción de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituida con 1 a 3 sustituyentes seleccionados de aquellos definidos anteriormente. En otras modalidades de la invención el alquilo es una porción de 1 a 3 átomos de carbono opcionalmente sustituida con 1 o 2 sustituyentes seleccionados de aquellos definidos anteriormente.
El término alquenilo significa una cadena de carbono recta o ramificada de 2 a 12 átomos de carbono que tiene al menos un sitio de insaturación opcionalmente independientemente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo arilo, fenilo, heteroarilo, halógeno, amino, ciano, hidroxilo y alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono.
Ejemplos de alquenilo incluyen, pero están limitados a, vinilo y propenilo.
Como se utiliza aquí el término alquinilo incluye tanto porciones de cadena recta y ramificada que contiene 2 a 12 átomos de carbono que tienen al menos un enlace triple carbono a carbono opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo halógeno, amino, ciano, hidroxilo y alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono.
Como se utiliza aquí el término alcoxi se refiere a alquil-O- en donde alquilo se definió anteriormente.
Como se utiliza aquí el término arilo significa una porción aromática que tiene 6 a 14 átomos de carbono preferiblemente 6 a 10 átomos de carbono, opcíonalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, nitro, ciano, alquenilo, hidroxilo, alquilo, haloalquílo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxilo, alcoxicarbonilo, y fenilo. En particular, el
arilo es preferiblemente fenilo o naftilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes como se definió aquí anteriormente.
El término aralquilo Como se utiliza aquí de 7 a 16 átomos de carbono significa un alquilo sustituido con un grupo arilo en el cual el grupo arilo y alquilo se definieron previamente. Grupos aralquilo de ejemplo no limitantes incluyen bencilo y fenetilo y similares opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, nitro, ciano, alquenilo, hidroxilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, amino, alquilamino, dialquilamino, carboxilo, alcoxicarbonilo, y fenilo.
Como se utiliza aquí el término bicicloalquilo significa un radical hidrocarburo que contiene 5 a 10 átomos de carbono que es saturado o parcialmente insaturado.
Como se usa aquí el término halógeno o halo significa F, Cl, Br o I. en algunas modalidades de la invención halo es Cl o Br.
Como se utiliza aquí el término cicloalquilo significa un anillo monocíclico saturado que tiene de 3 a 6 átomos de carbono. Los anillo cicloalquilo de ejemplo incluyen pero no están limitados a ciclopropilo, ciclobutilo, cíclopentilo, y ciciohexilo. En una modalidad de la invención cicloalquilo es una porción de 5 o 6 átomos de carbono.
El término heteroarilo significa un anillo monocíclico aromático de 5 a 10 miembros, o aromático heterocíclico bicíclico que tiene de 1 a 4 miembros de independientemente seleccionados de O, N y S. Los anillos aromáticos heterocíclicos monocíclícos de preferiblemente tienen 5 a 6 átomos en el anillo y los anillos bicíclicos preferiblemente tienen estructuras de anillo de 8 a 10 miembros que contienen 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de O, N y S. Los anillos heteroarilo pueden opcionalmente ser sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo halógeno, ciano, nitro, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, ariloxi, -CH2OCOCH3 y carboxi. Porciones heteroarilo no limitantes opcionalmente sustituidas incluyen: furanilo, tienilo, piridinilo, tetrazolilo, imidazo, tiazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, y quinolinilo y similares.
El término heterociclilo como se utiliza aquí representa un anillo de 3 a 8 miembros saturado o parcialmente saturado que contiene 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O y S. Ejemplos representativos son pirrolidilo, piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, aziridinilo, tetrahidrofuranilo y similares.
Algunos de los compuestos de fórmula (I) también pueden existir en sus formas tautoméricas. Tales formas aunque no se indican explícitamente en la fórmula anterior están destinadas a ser incluidas dentro del alcance de la presente
invención. Por ejemplo, los compuestos de Fórmula (I) que existen como tautómeros se describen adelante:
En una modalidad de esta invención, R1 de la Fórmula (I) es una porción R4R5N-, en donde R4 es alquilo y R5 es OH.
En una modalidad adicional de esta invención, R1 de la Fórmula (I) es una porción R4R5N-, en donde R4 es cicloalquílo y R5 es OH.
En una modalidad adicional de esta invención, R1 de la Fórmula (I) es una porción R4R5N-, en donde R5 es alcoxi y R4 es alquilo.
En una modalidad adicional de esta invención, R1 de la Fórmula (!) es una porción R4R5N-, en donde R5 es alcoxi y R4 es H.
En una modalidad adicional de esta invención, R1 de la Fórmula (I) es una porción R R5N-, en donde R4 es aralquilo y R5 es OH.
Otra modalidad de la invención es en donde R1 de la Fórmula (I) es una porción de la fórmula
Una modalidad preferida de la invención es en donde n es 1 y R1 de la Fórmula (I) es una porción
Una modalidad preferida de la invención es en donde n es 1 y R2 de la Fórmula (I) es heteroarilo de 5 o 6 átomos por anillo.
En una modalidad de esta invención, R2 de la Fórmula (I) es furanilo.
En otra modalidad de esta invención, R2 de la Fórmula (I) es tienilo.
En una modalidad adicional de esta invención, R de la Fórmula (I) es piridinilo.
En algunas modalidades de la ¡nvención R6 y R7 son ambos metilo.
R3 es adecuadamente hidrógeno. R2 es adecuadamente dimetilamino. R4 es adecuadamente OH o OR8 en donde R8 es un alquilo no sustituido de 1 a 3 átomos de carbono. R4 es adecuadamente hidrógeno, un alquilo no sustituido de 1 a 3 átomos de carbono, un alcoxi no sustituido de 1 a 3 átomos de carbono, ciciohexilo o bencilo.
Los compuestos preferidos de la invención incluyen:
(4S,4aS,5aR,12aS)-9-{[N-(terc-butil)-N-hidroxiglicil]amino}-4,7-bis(dimetilamino)-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1 ,11-dioxo-1 ,4,4a,5,5a,6,11 ,12a-octahidrotetraceno-2-carboxamida;
(4S,4aS,5aR,12aS)-9-[(N-ciclohexil-N-hidroxiglicil)amino]-4,7-bis(dimetilamino)-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1 , 11 -dioxo-1 ,4,4a, 5, 5a,6, 11 ,12a-octahidrotetraceno-2-carboxamida;
(4S,4aS,5aR, 12aS)-4,7-bis(dimetilamino)-3, 10,12,12a-tetrahidroxi-9-[(N-hidrox¡- N-isopropilglicil)amino]-1 ,11-dioxo-1 ,4,4a,5,5a,6,11 ,12a-octahidrotetraceno-2-carboxamída;
(4S,4aS,5aR, 12aS)-4,7-bis(dímetilamino)-3, 10, 12,12a-tetrahídroxi-9-[(1 ,2-oxazinan-2-ilacetil)amino]-1 ,11 -dioxo- 1 ,4,4a,5,5a,6,11 ,12a-octahidrotetraceno-2-carboxamida;
(4S,4aS,5aR,12aS)-9-[(N-bencil-N-hidroxiglicil)amino]-4,7-bis(dimetilamíno)-3, 10, 12, 12a-tetrahidroxi-1 , 11 -dioxo-1 ,4,43,5,58,6, 11,12a-octahidrotetraceno-2-carboxamida;
(4S,4aS,5aR, 12aS)-4,7-bis(dimetilamino)-3, 10,12,12a-tetrahidroxi-9-[(N-metoxi-N-metilglicil)amino]-1 , 11 -dioxo-1 ,4,4a, 5, 5a,6, 11 ,12a-octahídrotetraceno-2-carboxamida;
(4S,4aS,5aR,12aS)-9-{[N-(terc-butoxi)glicil]amino}-4,7-b¡s(dimetilamino)- 3, 10, 12,12a-tetrahídroxi-1 , 11 -dioxo-1 ,4,4a,5,5a,6, 11 ,12a-octahídrotetraceno-2-carboxamida;
(4S,4aS,5aR, 12aS)-4,7-bis(dimetilamino)-3, 10,12,12a-tetrahidroxi-9-[(N-metoxiglicil)amino]-1 , 11 -díoxo-1 ,4,4a, 5,5a,6, 11 , 12a-octahidrotetraceno-2-carboxamida;
(4S,4aS,5aR, 12aS)-4-(dimetilamino)-3, 10,12,12a-tetrahídroxi-7-yodo-9-[(1 ,2-oxazinan-2-ilacetil)amino]-1 ,11-dioxo-1 ,4,4a, 5, 5a, 6,11 ,12a-octahidrotetraceno-2-carboxamida; y
(4S,4aS,5aR, 12aS)-4-(dímetilamino)-3, 10,12,12a-tetrahidroxi-9-[(1 ,2-oxazinan-2-ilacetil)amíno]-1 , 11 -dioxo-7-tien-2-il-1 ,4,43,5,58,6, 11 ,12a-octahidrotetraceno-2-carboxamida.
DESCRIPCIÓN DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS
Los compuestos novedosos de la presente ¡nvención pueden ser fácilmente preparados de acuerdo con los siguientes Esquemas 1 y 2.
Esquema 1
Como se describió en el Esquema 1 , 9-amino-7-sustituido-8-sustituido-6-desmetil-6-desoxitetracicl¡nas 1 donde R2 y R3 son definidas anteriormente reaccionan con exceso de bromuro de haloacetilo o cloruro 2, opcionalmente en la presencia de una base inorgánica u orgánica, paro lograr haloacetiltetraciclina 3. Las bases inorgánicas incluyen bicarbonato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, acetato de sodio, hidrogencarbonato de sodio, y similares. Las bases orgánicas incluyen piridina, N,N-dietil-isopropilamina, trietilamina y similares. Haloacetiltetraciclina 3 reacciona adicionalmente con la amina 4 en donde R4 y R5 son definidos anteriormente, opcionalmente en la presencia de una base inorgánica u orgánica sí la amina 4 es una sal acida, en solventes apróticos que incluyen 1 ,3-dimetíl-3,4,5,6-tetrahidro-2(1 H)-pirimid¡nona (DMPU)/acetonitrilo o otros solventes opcionales que incluyen además agua-tetrahidrofurano, N-metilpirrolidona, o N, N-dimetilformamida para lograr 9-(N-sustituida-N-sustituidoglicil)tetraciclinas 5 en donde R2, R3, R4 y R5 son como se definió anteriormente. La reacción de haloacetiltetraciclina 3 con ciclicamina 6 da tetraciclina 7 9-sustituida.
Esquema 2
8 acoplamiento
10
Como se muestra en el esquema 2, la haloacetiltetraciclina 8 reacciona con exceso de ciclicamina 6 en disolventes apróticos que incluyen 1 ,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1 H)-pirimidinona (DMPU)/acetonitrilo u otros solventes opcionales que incluyen además agua-tetrahidrofurano, N-metilpirrolidona, o DMF para lograr tetraciclina intermedia 9. El acoplamiento de la tetraciclina intermedia 9 utilizando acoplamiento de paladio en la presencia de diclorob¡s(trifen¡lfosfina)paladio(ll), trifenilarsína, yoduro de cobre (I) y (tributilstaníl)-R2 , en donde R2 es tienilo, furanílo o piridinilo logra tetraciclina 9-sustituida 10 utilizando los métodos generales como se describió en (Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 25 (1986) 508-524).
Las reacciones son desarrolladas en un disolvente apropiado para los reactivos y materiales empleados y adecuados para la transformación que es
efectuada. Se entiende por aquellos expertos en la técnica de síntesis orgánica que las varias funcionalidades presentes sobre la molécula deben ser consistentes con las transformaciones químicas propuestas. Estas pueden necesitar juicio como en el orden de las etapas sintéticas, grupos protectores y si se requieren, y condiciones de desprotección. Los sustituyentes sobre los materiales de partida pueden ser incompatibles con algunas de las condiciones de reacción. Tales restricciones a los sustituyentes que son compatibles con las condiciones de reacción serán evidentes para un experto en la técnica.
Algunos de los compuestos de los esquemas descritos aquí anteriormente tienen centros de asimetría. Los compuestos, pueden, por lo tanto, existir en al menos dos o a menudo más formas estereoisoméricas. La presente invención comprende todos los estereoisómeros de los compuestos sean libres de otros estereoisómeros o mezclados con otros estereoisómeros en cualquier proporción y así incluyen, por ejemplo, una mezcla racémica de enantiómeros así como también la mezcla diastereomérica de los isómeros. La configuración absoluta de cualquier compuesto se puede determinar mediante cristalografía de rayos X.
Los compuestos de la ¡nvención se pueden obtener como complejos de metal tales como aluminio, calcio, hierro, magnesio, manganeso y sales de complejo; las sales inorgánicas y orgánicas y los correspondientes aductos de base Manních utilizando los métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica (Richard C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH
Publishers, 411-415, 1989). Preferiblemente, los compuestos de la invención son obtenidos como sales inorgánicas tales como sales clorhídícas, bromhídricas, yodhídricas, fosfóricas, nítricas o de sulfato; o sales orgánicas tales como acetato, benzoato, citrato, cisteína u otros aminoácidos fumarato, glicolato, maleato, succinato, tartrato alquilsulfonato o ariisulfonato. En todos los casos, la formación de sal ocurre con el grupo dimetilamino C(4). Las sales son preferidas se prefieren para administración oral y parenteral.
Procedimientos de Ensayo Farmacológico Estándar
Métodos para la evaluación antibacterial in vitro.
La concentración inhibitoria mínima (MIC)
Ensayo de susceptibilidad antimicrobiana. Las actividades in vitro de los ejemplos representativos de los antibióticos se determinan en un método de microdilución de caldo como se recomienda por el Comité Nacional para los Estándares de Laboratorio (NCCLS) (1). El caldo Mueller-Hinton II (MHBII) (BBL Cockeysville, MD) es el medio empleado en los procedimientos de ensayo. Las placas de microtítulo que contienen diluciones en series de cada agente antimicrobíano son inoculadas con cada organismo para producir la densidad apropiada (105 CFU/ml) en un volumen final de 100 µl. Las placas son incubadas durante 18-22 horas a 35° C en aire ambiente. La concentración inhibitoria mínima para todos
los aislados se define como la concentración más baja de agente antimicrobiano que inhibe completamente el crecimiento de los organismos como se detectó a simple vista. Los resultados son mostrados en la Tabla 1.
1. NCCLS. 2000. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically; Approved Standards: M7-A5, vol. 20. National Committe for Clinical Laboratory Standards, Wayne, PA.
Tabla 1 Control de Minociclina Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo Ejemplo crecimiento de control 1 2 3 4 5
E. coli GC2270 (tet(M)) >64 64 8 4 >64 8 4
E. coli GC4559 >64. (GC4560 padre) 2 8 8 >64 16 4 E. coli GC4560 (IMP mutante) >64 <0.06 0.25 0.25 1 0.50 0.25 E. coli GC2203 (Control ATCC) >64 0.50 2 2 32 8 2 E. coli GC1073 (tet(B)) >64 16 16 16 >64 16 4
S. aureus GC1131 (Clínico) >64 0J2 4 4 4 1 1
S. aureus GC6466 (tet(M)) >64 8 8 4 4 1 1
S. aureus GC6467 (tet(M)+(K)) >64 8 >64 16 16 >64 4
S. aureus GC1079 (tet(K)) >64 0J2 16 8 8 16 2
S. aureus GC4536 0.25 (Smith MP -In Vivo) >64 4 4 4 1 1 S. aureus GC2216 (Control ATCC) >64 0J2 4 2 4 1 1 E. faecalis GC4555 (Control ATCC) >64 4 1 1 4 1 1 E. faecalis GC2267 (tet(L)+(M)+(S)) >64 16 16 4 8 8 4 E. faecalis GC2242 (resistente Van) >64 8 2 2 8 1 2 S. pneumoniae* 0.25 0J2 GC4465 (Clínico) >64 <0.06 0.25 0.25 1 S. pneumoniae* GC1894 (Clínico) >64 4 0.25 0.25 1 0.25 0.25 S. pyogenes* GC4563 (Clínico) >64 <0.06 0J2 0.25 0.50 0J2 0.25 M. catarrhalis* GC6907 (Clínico) >64 <0.06 0.50 1 2 0.50 0.25 H. influenzae<> GC6896 (Control >64 0.25 2 2 8 2 2 ATCC) O albicans GC3066 ATCC (Control) >64 >64 >64 >64 >64 >64 >64
Tabla 1 (Continuación) Minociclina.-. ?_ r* p -jd l iµil-r J ?_jc? ? ? ?v-> 1 ?_jd i ? ?u <-. l_jd l l|_>IU i/ de control 10
E. coll GC2270 (tet(M)) 64 16 >64 >64 >64 >64
E. coll GC4559 (GC4560 padre) 2 8 >64 >64 >64 >64
E. coli GC4560 (IMP mutante) 0.25 0.25 1 2 2 4
E. coli GC2203 (Control ATCC) 1 16 >64 >64 >64 >64
E. colí GC1073 (tet(8)) 16 32 >64 >64 >64 >64
S. aureus GC1131 (clínico) 0.50 4 4 4 2 4
S. aureus GC6466 (tet(M)) 8 2 2 2 1 2
S. aureus GC6467 (tet(M)+(K)) 16 64 >64 64 4 8
S. aureus GC1079 (tet(K)) 1 8 32 16 2 4
S. aureus GC4536 (Smith MP - 1 2 2 2 4 4
In Vivo) S. aureus GC2216 (Control 0.25 2 2 2 1 4
ATCC) E. faecalis GC4555 (Control 4 1 1 2 4 8
ATCC) E. faecalís GC2267 16 8 8 8 2 4
(tet(L)+(M)+(S)) E. faecalís GC2242 (resistente 16 2 2 2 8 4
Van) S. pneumoniae* GC4465 0J2 0J2 0.50 1 1 2
(Clinlcal) S. pneumoníae* GC1894 4 0.25 0.50 0.50 0.50 2
(Clinlcal) S. pyogenes* GC4563 (Clínico) <0.06 0.25 0.25 1 1 2
M. catarrhalis* GC6907 <0.06 0.50 0.50 1 2 2
(Clínical) H. influenzaeo GC6896 1 2 4 64 >64 >64
(Control ATCC) O albicans GC3066 ATCC >64 >64 >64 >64 >64 >64
(Control)
La Evaluación Antibacteriana In Vivo: Los efectos terapéuticos de los ejemplos representativos de la invención se determinan contra infección letal aguda, con
Estafilococos aureus Smith MP, ratones Hembra, cepa CD-1 (Charles River
Laboratoties), ca. 20 gramos, son expuestos mediante una inyección
intraperitoneal de bacterias suficientes (suspendidas en caldo o hog mucin) para matar los controles no tratados dentro de las 24-48 horas. Los agentes antibacterianos, contenidos en 0.5 ml de agar acuoso al 0.2%, son administrados
subcutáneamente, u oralmente 30 minutos después de la inyección. Cuando un programa de dosificación oral se utiliza, los animales son privados de alimento
durante 5 horas antes y dos horas después de inyección. Cinco ratones son tratados en cada nivel de dosis. Las proporciones de supervivencia a los 7 días
de tres ensayos separados son agrupados para cálculo de la dosis efectiva media (ED50). Los resultados son mostrados en la Tabla 2.
Tabla 2
Ejemplo No. SOD* ED50 MIC SIV* ED50 Estructura (mg/kg) µg/ml (mg/kg)
Minociclina AR-936 ° \ 0.6-0.93 0.25 0.37-0.42 G 36 0.25 0.46
3 ?^A*? >32 1 2-4 4 ^ « 1.1 4 0.25-1.0 5 ^ ? 16-32 1 0.5-1
8 3.59 2 0.56
Dosis oral simple; SOD y SIV: dosis intravenosa simple
, y similares y se pueden administrar oralmente como en tal forma como tabletas, cápsulas Cuando los compuestos de la invención son empleados como antibacterianos, ellos pueden se pueden combinar con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, disolventes, diluyentes, polvos dispersables, granulos, o suspensiones que contienen, por ejemplo, desde aproximadamente 0.05 a 5% de agente de suspensión, jarabes que contienen por ejemplo, desde aproximadamente 10 a 50% de azúcar, y elíxires que
contienen, por ejemplo, desde 20 a 50% de etanol, y similares, o parenteralmente en la forma de soluciones o suspensiones inyectables estériles que contienen desde de aproximadamente 0.05 a 5% de agente de suspensión en un medio isotónico. Tales preparaciones farmacéuticas pueden contener, por ejemplo, desde aproximadamente 25 a aproximadamente 90% del ingrediente activo en combinación con el vehículo, más usualmente entre aproximadamente 5% a 60% en peso.
Una cantidad efectiva del compuesto de 2.0 mg/kg de peso de cuerpo a 100.0 mg/kg de peso de cuerpo se puede administrar de una a cinco veces por día por vía de cualquier ruta típica de administración que incluye pero no limitada a oral, parenteral (incluyendo subcutánea, intravenosa, intramuscular, inyección intrastemal o técnicas de infusión), tópica o rectal, en formulaciones unitarias de dosis que contienen vehículos farmacéuticamente aceptables no tóxicos convencionales, adyuvantes y vehículos. Se entenderá, sin embargo, que el nivel de dosis específico y la frecuencia de la dosificación para cualquier paciente en particular se puede variar y dependerá de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica, la longitud de acción de ese compuesto, la edad, el peso del cuerpo, la salud general, el sexo, la dieta, el modo y tiempo de administración, la tasa de excreción, la combinación de droga, la severidad de la condición particular, y la terapia que tenga el huésped.
Estos compuestos activos se pueden administrar oralmente así como también mediante rutas intravenosas, intramusculares, o subcutáneas. Los vehículos sólidos incluyen almidón, lactosa, fosfato de dicalcio, celulosa microcristalina, sucrosa y caolín, aunque los vehículos líquidos incluyen agua estéril, polietilenglicoles, tensoactivos no iónicos, y aceites comestibles tales como maíz, maní, y aceites de sésamo, como son apropiados a la naturaleza del ingrediente activo y a la forma particular de la administración deseada. Los adyuvantes empleados de costumbre en la preparación de las composiciones farmacéuticas pueden ser ventajosamente incluidos, tales como agentes saborizantes, agentes colorantes, agentes de preservación, y antioxídantes, por ejemplo, vitamina E, ácido ascórbico, BHT y BHA.
Las composiciones farmacéuticas preferidas desde el punto de vista de la facilidad de la preparación y administración son composiciones sólidas, particularmente tabletas y cápsulas llenado duro de llenado líquido. Se prefiere la administración oral de los compuestos.
Estos compuestos activos se pueden administrar parenteral o intraperitonealmente. Las soluciones o las suspensiones de estos compuestos activos se pueden preparar como una base libre o una sal farmacológicamente aceptable en agua adecuadamente mezclada con un tensoactivo tal como hidroxípropilcelulosa. Las dispersiones también se pueden preparar en glicerol líquido, polietílenglicoles, y mezclas de estos en aceites. Bajo condiciones
ordinarias de almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un preservativo para evitar el crecimiento de microorganismos.
Las formas farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones o dispersiones estériles acuosas y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones o dispersiones inyectables estériles. En todos los casos, la forma debe ser estéril y debe ser fluida en la proporción en que exista una fácil aplicación con jeringa. Esta debe ser estable bajo Is condiciones de elaboración y almacenamiento y se debe preservar contra la acción de contaminación de los microorganismos tales como bacteria y hongos. El vehículo puede ser un solvente o medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol, y polietilenglicol líquido), mezclas adecuadas de estos y aceites vegetales.
La invención será más completamente descrita en conjunto con los siguientes ejemplos específicos que no deben ser considerados como limitantes del alcance de la invención.
EJEMPLO 1 (4S,4aS,5aR, 12aS)-9-[(N-ciclohexíl-N-hidroxiglic¡l)amino]-4,7-bis(dimetilamino)- 3,10,12,12a-tetrahidroxi-1 ,11-dioxo-1 ,4,4a,5,5a,6,11 ,12a-octahidrotetraceno-2- carboxamida
Clorhidrato de N-cicIohexilhidroxilamina (1.5 g) y carbonato de sodio (1.5 g) en diclorometano se agitan a temperatura ambiente durante 24 horas, se filtran y el filtrado se concentra a presión reducida hasta un residuo. El residuo como la amina libre es luego disuelta en mezcla de acetonitrilo y DMPU (3 ml/15 ml) y se agrega 0.5 g de amida de ácido 9-(2-bromo- acetilamino)-4,7-bis-dimetilamino-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1 , 11 -dioxo-1 ,4,4a,5,5a,6, 11 ,12a-octahidro-naftaceno-2-carboxílico. Luna mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 hr. y luego se vierte en mezcla de éter e isopropanol y el producto se recolecta mediante filtración. El producto se redisuelve en agua y se extrae con diclorometano a un pH entre 3-7. El diclorometano se separa y se evapora para lograr el producto como un residuo.
MS (ESI) m/z 628.46 (M+H); MS (ESI) m/z 314.75 (M+2H); HRMS: calculado para C3?H4?N509 ' HCl, 663.2671 ; encontrado (ESI+), 628.29728;
Los compuestos de esta invención listados adelante en los Ejemplos 2 a 37 se preparan sustancialmente siguiendo el método descrito en detalle anteriormente en el Ejemplo 1.
EJEMPLO 2
(4S,4aS,5aR, 12aS)-4,7-bis(dimetilamino)-3, 10,12,12a-tetrahidroxi-9-[(N-hidrox¡- N-isopropilglicil)amino]-1 ,11 -dioxo- 1 ,4.4a,5,5a,6,11 ,12a-octahidrotetraceno-2- carboxamida
El compuesto del ejemplo se prepara mediante el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando 1.0 g de N-isopropilhídroxiamina, 1 g de carbonato de sodio, y 0.25 g de amida de ácido 9-(2-bromo-acetilamino)-4,7-bis-dimetilamino-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1 ,11-díoxo-1 ,4,4a,5,5a,6,11 ,12a-octahidro-naftaceno-2-carboxílico en 8 ml de DMPU y 2.5 ml de acetonitrilo para dar 0.066 g del producto.
MS (ESI) m/z 588.3 (M+H); MS (ESI) m/z 294.6 (M+2H); HRMS: calculado para C28H37N50g HCl, 623.2358; encontrado (ESI-),
586.25116;
MS (ESI) m/z 588.3 (M+H); MS (ESI) m/z 294.7 (M+2H); MS (ESI) m/z 315.3 (M+ACN+2H); HRMS: calculado para C28H3 N50g HCl, 623.2358; encontrado (ESI+),
588.26705;
EJEMPLO 3
(4S,4aS,5aR,12aS)-9-{[N-(terc-butil)-N-hidroxiglicil]amino}-4,7-bis(dimetilamino)- 3,10,12,12a-tetrahidroxi-1 , 11 -dioxo-1 ,4,4a, 5a,6, 1112a-octahidrotetraceno-2- carboxamida
El compuesto del ejemplo se prepara mediante el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando 1.5 g de N-terc-butilhidroxiamina, 2 g de carbonato de sodio, y 0.505 g de amida de ácido 9-(2-bromo-acetilamino)-4,7-bis-dimetilamino-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1 ,11 -dioxo- 1 ,4,4a,5,5a,6,11 ,12a-octahidro-naftaceno-2-carboxílico en 8 ml de DMPU y 2.5 ml de acetonitrilo para dar 0.066 g del producto.
MS (ESI) m/z 602.44 (M+H); MS (ESI) m/z 301.75 (M+2H);
MS (ESI) m/z 602.3 (M+H); MS (ESI) m/z 301.8 (M+2H); MS (ESI) m/z 322.2 (M+AC?+2H); HRMS: calculado para C29H39?5?9 " HCl, 637.2515; encontrado (ESI+), 602.28268;
EJEMPLO 4
(4S,4aS,5aRJ2aS)-9-{[N-(terc-butoxi)glicil]amino}-4,7-bis(dimetilamino)- 3,10,12,12a-tetrahidroxi-1 , 11 -díoxo-1 ,4,48,5,5a,6, 11 ,12a-octahidrotetraceno-2- carboxamida
El compuesto del ejemplo se prepara mediante el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando 1.5 g de O-terc-butilIhidroxiamina, (neutralizada mediante NaOH, extraída con cloruro de metileno) y 0.5 g de amida de ácido 9-(2-bromo-acetilamino)-4,7-bis-dimetilamino-3, 10,12,12a-tetrahidroxi-1 , 11 -dioxo-1 ,4,4a, 5, 5a,6,11 ,12a-octahidro-naftaceno-2-carboxílico en 6 ml de DMPU y 2.5 ml de acetonítrilo para dar 0.12 g del producto.
MS (ESI) m/z 602.3 (M+H); MS (ESI) m/z 301.9 (M+2H); MS (ESI) m/z 322.3 (M+ACN+2H); HRMS: calculado para C29H39N5?9 HCl, 637.2515; encontrado (ESI+), 602.28126;
EJEMPLO 5
(4S,4aS,5aR, 12aS)-4,7-bis(dimetilamino)-3, 10,12,12a-tetrahidroxi-9-[(N- metoxiglicil)amino]-1 ,11-dioxo-1 ,4,4a,5,5a,6,11 ,12a-octahidrotetraceno-2- carboxamída
El compuesto del ejemplo se prepara mediante el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando 1.5 g de clorhidrato de metoxiamina (neutralizado mediante ?aOH, extraído con cloruro de metileno), y 0.5 g de amida de ácido 9-(2-bromo-acetilamino)-4,7-bis-dimetilamino-3, 10,12,12a-tetrahidrox¡-1 , 11 -díoxo-1 ,4,4a,5,5a,6,11 ,12a-octahidro-naftaceno-2-carboxílico en 8 ml de DMPU y 2.5 ml de acetonitrilo para dar OJ g del producto.
MS (ESI) m/z 560.2 (M+H); MS (ESI) m/z 280.9 (M+2H); HRMS: calculado para C26H33?5?9 HCl, 595.2045; encontrado (ESI+),
560.23314;
EJEMPLO 6
(4S,4aS,5aR,12aS)-9-[(?/-bencil-N-hidroxiglicil)amino]-4,7-bis(dimetilamino)- 3,10,12,12a-tetrahídroxi-1 ,11-dioxo-1 ,4,4a,5,5a,6,11 ,12a-octahidrotetraceno-2- carboxamida
El compuesto del ejemplo se prepara mediante el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando 3 g de clorhidrato de ?-bencilhídroxilamina, 2 g de carbonato de sodio, y 0.8 g de amida de ácido 9-(2-bromo-acetilamino)-4,7-bis-dímetilamino-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1 , 11 -dioxo-1 ,4,4a, 5,5a,6, 11 ,12a-octahidro-naftaceno-2-carboxílico en 10 ml de DMPU y 3 ml de acetonitrilo para dar 0.315 g del producto.
MS (ESI) m/z 636.3 (M+H); MS (ESI) m/z 318.7 (M+2H); HRMS: calculado para C32H37?5O9 HCl, 671.2358; encontrado (ESI+),
636.26519;
EJEMPLO 7
(4S,4aS,5aR,12aS)-4,7-bis(dimetilamino)-3,10,12,12a-tetrahidroxi-9-[(N-metoxi- N-metilglicíl)amino]-1 ,11 -dioxo- 1 ,4,48,5,58,6,11 ,12a-octahídrotetraceno- 2-carboxamida
El compuesto del ejemplo se prepara mediante el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando 10 g de clorhidrato de ?,0-dimet¡lhidroxilam¡na (neutralizado mediante ?aOH, extraída con cloruro de metíleno), y 1.0 g de amida de ácido 9-(2-bromo-acetilamino)-4,7-bis-dimetilamino-3, 10,12,12a-tetrahidroxi-1 , 11 -dioxo-1 ,4,4a,5,5a,6,11 ,12a-octahidro-naftaceno-2-carboxílico en 8 ml de DMPU y 2.5 ml de acetonitrilo para dar 0.495 g del producto.
MS (ESI) m/z 574.3 (M+H); HRMS: calculado para C27H35?5?9 HCl, 609.2202; encontrado (ESI+),
574.24969;
EJEMPLO 8
(4S,4aS,5aR, 12aS)-4,7-bis(dímetilamino)-3, 10,12,12a-tetrahidroxi-9-[(1 ,2-oxazínan-2-ílacetil)amino]-1 , 11 -díoxo-1 ,4,4a, 5, 5a,6, 11 , 12a-octahídrotetraceno-2- carboxamida
El compuesto del ejemplo se prepara mediante el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando 2 g de [1 ,2]oxazinano, y 0.5 g de amida de ácido 9-(2-bromo-acetilamino)-4,7-bis-dimetilamino-3,10,12,12a-tetrahidroxí-1 ,11-dioxo-1 ,4,4a,5,5a,a-octahidro-naftaceno-2-carboxílico en 8 ml de DMPU y 2 ml de acetonitrilo para dar 0.2 g del producto.
MS (ESI) m/z 600.2 (M+H); HRMS: calculado para C29H37N5?9 HCl, 635.2358; encontrado (ESI+),
600.26614;
EJEMPLO 9
(4S,4aS,5aR,12aS)-4-(dimetilamino)-3,10,12,12a-tetrahidroxi-7-yodo-9-[(1 ,2-oxazinan-2-illacetil)amino]-1 ,11 -dioxo- 1 ,4,4a,5,5a,6,11 ,12a-octahidrotetraceno-2- carboxamida
El compuesto del ejemplo se prepara mediante el procedimiento del Ejemplo 1 utilizando 1.5 g de [1 ,2]oxazinano, y 0.3 g de sulfato de 9-[(bromoacetíl)amino]-4- (dimetilamino)-l ,4,4a, 5,5a,6, 11 , 12a-octahidro-3, 10,12,12a-tetrahídroxi-7-yodo- 1 ,11-dioxo, [4S-(4alfa,12aalfa)]-2-Naftacenocarboxamída, [J. Med Chem. 37, 184
(1994)] en 5 ml de DMPU y 2 ml de acetonitrilo para dar 0.126 g del producto del ejemplo.
MS (ESI) m/z 683.2; HRMS: calculado para C27H31 IN409 ' HCl, 718.0903; encontrado (ESI+,
[M+H]1+), 683.11931 ;
El siguiente ejemplo se prepara de acuerdo con el esquema 2.
EJEMPLO 10
(4S,4aS,5aR, 12aS)-4-(dimetilamino)-3, 10,12,12a-tetrahidroxi-9-[(1 ,2-oxazinan-2- ilacetil)amino]-1,11-dioxo-7-tien-2-il-1 ,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahidrotetraceno-2- carboxamida
Una mezcla de 40 mg del Ejemplo 9 (4S,4aS,5aR,12aS)-4-(dimetilamino)-3,10,12,12a-tetrahidroxi-7-yodo-9-[(1 ,2-oxazinan-2-ilacetil)amino]-1 , 11 -dioxo- 1 ,4,4a,5,5a,6,H ,12a-octahidrotetraceno-2-carboxamida, 6 mg de Pd(PPh3)2CI2 (diclorobis(trifeníl-fosfina)paladio(ll), 2 mg de AsPh3, 2 mg de Cul (yoduro de cobre (I)) y 2-(tributilestanil)-tiofeno en 10 mL de tolueno se calienta a reflujo bajo nitrógeno durante cerca de 6 h. La mezcla de reacción se enfría, se filtra y se remueve el disolvente. El residuo crudo se disuelve en agua a pH 2 (mediante agregar 10% de HCl), y 10% de hidróxido de amonio se agrega para ajustar el pH a aproximadamente 4 seguido por la extracción con cloruro de metileno. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio, se remueve el disolvente y el residuo se tritura con éter y HCl 1 M en éter para dar 8 mg del producto del ejemplo.
MS (ESI) m/z 639.3; HRMS: calculado para C31 H34N409S ' HCl, 674.1813; encontrado (ESI+,
[M+H]1+), 639.21274;
Claims (25)
- REIVINDICACIONES Un compuesto de la Fórmula (I); en donde: R1 es una porción seleccionada del grupo: n es un entero de 1 o 2; R2 se selecciona de hidrógeno, amino, -NR6R7, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilo de 6, 10 o 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, halógeno, y un anillo heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, que tiene de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O y S; R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilo de 6, 10 o 14 átomos de carbono opcíonalmente sustituido, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, vinilo, alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido y halógeno; R4 es H, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, bicicloalquilo de 5 a 10 átomos de carbono o aralquilo opcionalmente sustituido; R5 es OH o -OR8; R6 y R7 son cada uno independientemente H o alquilo de 1 a 12 átomos de carbono o cuando se toman opcionalmente juntos con el átomo de nitrógeno al cual ellos están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de 3 a 8 miembros; R8 es alquilo de 1 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido; o un tautómero o sales farmacéuticamente aceptable de estos.
- 2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde R1 es una porción R4R5N-, en donde R4 es alquilo y R5 es OH o una sal farmacéuticamente aceptable de ellos.
- 3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde R1 es una porción R4R5N-, en donde R4 es cicloalquilo y R5 es OH o su sal farmacéuticamente aceptable.
- 4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde R1 es una porción R4R5N-, en donde R5 es alcoxi y R4 es alquilo o su sal farmacéuticamente aceptable.
- 5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde R1 es una porción R4R5N-, en donde R5 es alcoxi y R4 es H o su sal farmacéuticamente aceptable.
- 6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde R1 es una porción R4R5N-, en donde R4 es aralquilo y R5 es OH o su sal farmacéuticamente aceptable.
- 7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde R1 es una porción de la fórmula o su sal farmacéuticamente aceptable.
- 8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde n es 1 y R1 de la Fórmula (I) es una porción o su sal farmacéuticamente aceptable.
- 9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en donde R2 es un anillo heteroarilo de 5 o 6 átomos por anillo.
- 10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9 en donde R2 es furanílo o su sal farmacéuticamente aceptable.
- 11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9 en donde R2 es tienilo o su sal farmacéuticamente aceptable.
- 12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en donde R2 es piridinilo o su sal farmacéuticamente aceptable.
- 13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 en donde R6 y R7 son ambos metilo o su sal farmacéuticamente aceptable.
- 14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 el cual se selecciona entre: (4S,4aS,5aRJ2aS)-9-{[N-(terc-butil)-N-hídroxiglic¡l]amino}-4,7-b¡s(dimet¡lam¡no)-3,10,12,12a-tetrahidrox¡-1 ,11-dioxo-1 ,4,4a,5,5a,6,11 ,12a-octahidrotetraceno-2-carboxamida; (4S,4aS,5aRJ2aS)-9-[(N-c¡clohexil-N-hidroxiglicil)am¡no]-4,7-bis(d¡metilam¡no)-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1 ,11-dioxo-1 ,4,4a,5,5a,6,11 ,12a-octahidrotetraceno-2-carboxamida; (4S,4aS,5aR, 12aS)-4,7-bis(dimetilamíno)-3, 10,12,12a-tetrahídroxi-9-[(N-hidroxi-N-isopropilglicil)amino]-1 , 11 -díoxo-1 ,4,4a, 5, 5a, 6, 11 , 12a-octahidrotetraceno-2-carboxamida; (4S,4aS,5aR, 12aS)-4,7-bis(dímetilamino)-3, 10,12,12a-tetrahidroxi-9-[(1 ,2-oxazinan-2-ilacetíl)amino]-1 ,11-dioxo-1 ,4,4a,5,5a,6,11 ,12a-octahidrotetraceno-2-carboxamida; (4S,4aS,5aR,12aS)-9-[(N-bencil-N-hidroxiglicil)amino]-4,7-bis(dimetilamíno)-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1 , 11 -dioxo-1 ,4,43,5,58,6, 11 ,12a-octahidrotetraceno-2-carboxamida; (4S,4aS,5aR,12aS)-4,7-bis(dimetilamíno)-3,10,12,12a-tetrahidroxi-9-[(N-metoxi-N-metilglicil)amino]-1 ,11 -dioxo- 1 ,4,4a,5,5a,6,11 ,12a-octahidrotetraceno-2-carboxamida; (4S,4aS,5aR,12aS)-9-{[N-(terc-butoxi)glicil]amino}-4,7-bis(dimetilamino)-3, 10, 12, 12a-tetrahídroxi-1 , 11 -dioxo-1 ,4,4a,5,5a,6, 11 ,12a-octahidrotétraceno-2-carboxamida; (4S,4aS,5aR, 12aS)-4,7-bis(dimetilamino)-3, 10,12,12a-tetrahidroxi-9-[(N-metoxiglicil)amino]-1 ,11 -dioxo- 1 ,4,4a,5,5a,6,11 ,12a-octahidrotetraceno-2-carboxamida; (4S,4aS,5aR, 12aS)-4-(dimetilamino)-3, 10,12,12a-tetrahidroxí-7-yodo-9-[(1 ,2-oxazínan-2-ilacetil)amíno]-1 , 11 -dioxo-1 ,4,4a, 5, 5a, 6, 11 , 12a-octahidrotetraceno-2-carboxamida; y (4S,4aS,5aR, 12aS)-4-(dimetilamino)-3, 10,12,12a-tetrahidroxi-9-[(1 ,2-oxazinan-2-ilacetil)amino]-1 ,11-dioxo-7-tien-2-il-1 ,4,43,5,58,6,11 ,12a-octahidrotetraceno-2-carboxamida. y las sales farmacéuticamente aceptables de estos.
- 15. Una composición farmacéutica de materia que comprende una cantidad farmacológicamente efectiva de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
- 16. Un método para el tratamiento o control de infecciones bacterianas en animales de sangre caliente que comprende administrar a dicho animal una cantidad farmacológicamente efectiva de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 o su sal farmacéuticamente aceptable.
- 17. Un proceso para la preparación de 9-(N-sustituida-N-sustituida-glicil)tetraciclinas de la Fórmula 5 en donde: R2 se selecciona de hidrógeno, amino, -NR6R7, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilo de 6, 10 o 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, halógeno, y un anillo heteroarilo de 5 a 10 miembros opcíonalmente sustituido, que tiene de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O y S; R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilo de 6, 10 o 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, vinilo, alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono opcíonalmente sustituido y halógeno; R4 es H, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, bicicloalquilo de 5 a 10 átomos de carbono o aralquilo opcionalmente sustituido; R5 es OH o -OR8; R6 y R7 son cada uno independientemente H o alquilo de 1 a 12 átomos de carbono o cuando se toman opcionalmente juntos con el átomo de nitrógeno al cual ellos están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de 3 a 8 miembros; R8 es alquilo de 1 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido; o un tautómero o sales farmacéuticamente aceptable de ellos que comprenden hacer reaccionar una haloacetiltetraciclina 3 con una amina NHR4R5 en la presencia de 1 ,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1 H)-pirimidinona en un disolvente aprótico para proporcionar 9-(N-sustituida-N-sustituida- glicil)tetraciclina 5.
- 18. Un proceso para la preparación de a 9-(?-sustituida-N-sustituida-glicil)tetraciclinas de la Fórmula 5 en donde: R2 se selecciona de hidrógeno, amino, -NR6R7, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilo de 6, 10 o 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, halógeno, y un anillo heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, que tiene de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O y S; R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilo de 6, 10 o 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, vinilo, o alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido y halógeno; R4 es H, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, bicicloalquilo de 5 a 10 átomos de carbono o aralquilo opcionalmente sustituido; R5 es OH o -OR8; R6 y R7 son cada uno independientemente H o alquilo de 1 a 12 átomos de carbono o cuando se toman opcionalmente juntos con el átomo de nitrógeno al cual ellos están unidos forman un anillo heterocíclíco saturado de 3 a 8 miembros; R8 es alquilo de 1 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido; o un tautómero o sales farmacéuticamente aceptable de ellos dicho proceso comprende las etapas de: a. hacer reaccionar un 9-amino-7-sustituido-8-sustituido-6-desmetil-6-desoxitetraciclínas 1 de la fórmula 1 Con a bromuro de haloacetilo o cloruro de haloacetilo 2, en donde X es bromo o cloro de la fórmula para proporcionar una haloacetiltetraciclina 3 b. hacer reaccionar la haloacetiltetraciclina 3 con una amina NHR4R5 en la presencia de 1 ,3-dimet¡l-3,4,5,6-tetrahidro-2(1 H)-pirimidinona en un disolvente aprótico para proporcionar 9-(N-sustituida-N-sustituidaglicil)tetraciclina 5
- 19. Un proceso para la preparación de tetraciclinas 9-sustituidas de la Fórmula 7 en donde: n es un entero de 1 o 2; R2 se selecciona de hidrógeno, amino, -?R6R7, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilo de 6, 10 o 14 átomos de carbono opcíonalmente sustituido, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, halógeno, y un anillo heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, que tiene de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O y S; R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilo de 6, 10 o 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, vinilo, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido y halógeno; R4 es H, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, bicicloalquílo de 5 a 10 átomos de carbono o aralquilo opcionalmente sustituido; R5 es OH o -OR8; R6 y R7 son cada uno independientemente H o alquilo de 1 a 12 átomos de carbono o cuando se toman opcionalmente juntos con el átomo de nitrógeno al cual ellos están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de 3 a 8 miembros; R8 es alquilo de 1 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido; o un tautómero o sales farmacéuticamente aceptable de estos dicho proceso comprende hacer reaccionar haloacetiltetraciclina 3 en amina cíclica Vj*? en la presencia de 1 ,3-dimetíl-3,4,5,6-tetrahidro-2(1 H)-pirimidinona en un disolvente aprótico para proporcionar 9-sustituida-tetraciclina 7
- 20. Un proceso para la preparación de a 9-sustituido-tetraciclinas de la Fórmula 7 en donde: n es un entero de 1 o 2; R2 se selecciona de hidrógeno, amino, -NR6R7, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilo de 6, 10 o 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, halógeno, y un anillo heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, que tiene de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O y S; R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilo de 6, 10 o 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, vinilo, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido y halógeno; R4 es H, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, bicicloalquilo de 5 a 10 átomos de carbono o aralquilo opcionalmente sustituido; R5 es OH o -OR8; R6 y R7 son cada uno independientemente H o alquilo de 1 a 12 átomos de carbono o cuando se toman opcionalmente juntos con el átomo de nitrógeno al cual ellos están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de 3 a 8 miembros; R8 es alquilo de 1 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido; o un tautómero o sales farmacéuticamente aceptable de estos dicho proceso comprende las etapas de: a. hacer reaccionar 9-amino-7-sustitu¡do-8-sustituido-6-desmet¡l-6-desoxitetraciclinas 1 de la fórmula con un bromuro o cloruro de haloacetilo 2 en donde X es cloro o bromo de la fórmula - para proporcionar a haloacetiltetraciclina 3 b. hacer reaccionar haloacetiltetraciclina 3 con amina cíclica ,-H <CH,)Tí¡l en la presencia de 1 ,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1 H)-pirimidinona en un disolvente aprótico para proporcionar 9-sustituida-tetracíclína 7
- 21. Un proceso para la preparación de a 9-sustituida-tetraciclinas de la Fórmula 10 10 en donde: n es un entero de 1 o 2; R2 se selecciona de hidrógeno, amino, -NR6R7, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilo de 6, 10 o 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, halógeno, y un anillo heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, que tiene de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O y S; R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilo de 6, 10 o 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, vinilo, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido y halógeno; R4 es H, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, bicicloalquilo de 5 a 10 átomos de carbono o aralquilo opcionalmente sustituido; R5 es OH o -OR8; R6 y R7 son cada uno independientemente H o alquilo de 1 a 12 átomos de carbono o cuando se toman opcionalmente juntos con el átomo de nitrógeno al cual ellos están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de 3 a 8 miembros; R8 es alquilo de 1 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido; o un tautómero o sales farmacéuticamente aceptable de estos que comprende la tetraciclina intermedia 9 9 con (tributilestanil)-R2 en la presencia de diclorobis(trifenil fosfina)paladío(ll)? trifenilarsina, y yoduro de cobre (I) para proporcionar 9-sustituida tetraciclina 10.
- 22. Un proceso para la preparación de 9-sustituida-tetraciclinas de la Fórmula 10 en donde: n es un entero de 1 o 2; R2 se selecciona de hidrógeno, amino, -NR6R7, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilo de 6, 10 o 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, halógeno, y un anillo heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, que tiene de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O y S; R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilo de 6, 10 o 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido alquinílo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, vinílo, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido y halógeno; R4 es H, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, bicicloalquilo de 5 a 10 átomos de carbono o aralquilo opcionalmente sustituido; R5 es OH o -OR8; R6 y R7 son cada uno independientemente H o alquilo de 1 a 12 átomos de carbono o cuando se toman opcionalmente juntos con el átomo de nitrógeno al cual ellos están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de 3 a 8 miembros; R8 es alquilo de 1 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido; o un tautómero o sales farmacéuticamente aceptable de estos que comprende las etapas de: a. hacer reaccionar haloacetiltetraciclina 8 de la fórmula 8 con una ciclicamina 6 de la fórmula para proporcionar una tetraciclina intermedia 9 b. acoplar la tetraciclina intermedia 9 con (tributilestanil)-R2 en la presencia de díclorobis(trifenilfosf?na)palad¡o(ll), trifenilarsina, y yoduro de cobre (I) para proporcionar 9-sustituida-tetraciclina 10 10
- 23. Una 9-(N-sustituido-N-sustituido-gl¡cil)tetrac¡cl¡na de la Fórmula 5 R2 se selecciona de hidrógeno, amino, -NR6R7, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilo de 6, 10 o 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, halógeno, y un anillo heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, que tiene de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O y S; R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilo de 6, 10 o 14 átomos de carbono opcíonalmente sustituido alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, vinilo, alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido y halógeno; R4 es H, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, bicicloalquilo de 5 a 10 átomos de carbono o aralquilo opcionalmente sustituido; R5 es OH o -OR8; R6 y R7 son cada uno independientemente H o alquilo de 1 a 12 átomos de carbono o cuando se toman opcionalmente juntos con el átomo de nitrógeno al cual ellos están unidos forman un anillo heterocíclíco saturado de 3 a 8 miembros; R8 es alquilo de 1 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido; o un tautómero o sales farmacéuticamente aceptable de estos obtenido por el proceso que comprende las etapas de: a. hacer reaccionar una 9-amino-7-sustituido-8-sustitu¡do-6-desmetil-6-desoxitetraciclinas 1 de la fórmula 1 con un bromuro o cloruro de haloacetilo 2, en donde X es bromo o cloro de la fórmula I 2 para proporcionar una haloacetiltetraciclina 3 b. hacer reaccionar la haloacetiltetraciclina 3 con una amina NHR4R5 en la presencia de 1 ,3-dimetíl-3,4,5,6-tetrahidro-2(1 H)-pirimidinona en un disolvente aprótico para proporcionar 9-(N-sustituido-N-sustituido-glicil)tetraciclína 5
- 24. Una 9-sustituida-tetraciclina de la Fórmula 7 en donde: n es un entero de 1 o 2; R2 se selecciona de hidrógeno, amino, -NR6R7, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilo de 6, 10 o 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, halógeno, y un anillo heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, que tiene de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O y S; R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilo de 6, 10 o 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, vinilo, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido y halógeno; R4 es H, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, bicicloalquilo de 5 a 10 átomos de carbono o aralquilo opcionalmente sustituido; R5 es OH o -OR8; R6 y R7 son cada uno independientemente H o alquilo de 1 a 12 átomos de carbono o cuando se toman opcionalmente juntos con el átomo de nitrógeno al cual ellos están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de 3 a 8 miembros; R8 es alquilo de 1 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido; o un tautómero o sales farmacéuticamente aceptable de estos obtenible por o producido por el proceso que comprene las etapas de: a. hacer reaccionar una 9-amino-7-sustituido-8-sustituido-6-desmetil-6-desoxitetraciclinas 1 de la fórmula 1 con un bromuro o cloruro de haloacetilo 2 en donde X es cloro o bromo de la fórmula ta para proporcionar a haloacetiltetraciclina 3 b. hacer reaccionar la haloacetiltetraciclina 3 con amina cíclica en la presencia de 1 ,3-dimetíl-3,4,5,6-tetrahidro-2(1 H)-pirimidinona en un disolvente aprótico para proporcionar 9-sustituida-tetraciclina 7
- 25. Una 9-sustituida-tetraciclina de la Fórmula 10 10 en donde: n es un entero de 1 o 2; R2 se selecciona de hidrógeno, amino, -NR6R7, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilo de 6, 10 o 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, halógeno, y un anillo heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, que tiene de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O y S; R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilo de 6, 10 o 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, vinilo, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido y halógeno; R4 es H, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, bicicloalquilo de 5 a 10 átomos de carbono o aralquilo opcionalmente sustituido; R5 es OH o -OR8; R6 y R7 son cada uno independientemente H o alquilo de 1 a 12 átomos de carbono o cuando se toman opcionalmente juntos con el átomo de nitrógeno al cual ellos están unidos forman un anillo heterocíclíco saturado de 3 a 8 miembros; R >8 es alquilo de 1 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido; o un tautómero o sales farmacéuticamente aceptable de estos obtenido por o producido por el proceso que comprende las etapas de: a. hacer reaccionar haloacetiltetraciclina 8 de la fórmula con una ciclicamina 6 de la fórmula para proporcionar una tetraciclina intermedia 9 b. acoplar la tetraciclina intermedia 9 con (tributilestanil)-R2 en la presencia de diclorobis(trifenilfosfina)paladio(ll), trifenilarsina, y yoduro de cobre (I) para proporcionar 9-sustituida-tetraciclina 10 10 RESUMEN La invención suministra compuestos de Fórmula (I); en donde: R1 es una porción seleccionada del grupo: n es un entero de 1 o 2; R2 se selecciona de hidrógeno, amino, -NR6R7, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilo de 6, 10 o 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, halógeno, y un anillo heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido, que tiene de 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de N, O y S; R3 se selecciona de hidrógeno, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilo de 6, 10 o 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, vinilo, alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido y halógeno; R4 es H, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, bicicloalquilo de 5 a 10 átomos de carbono o aralquilo opcionalmente sustituido; R5 es OH o -OR8; R6 y R7 son cada uno independientemente H o alquilo de 1 a 12 átomos de carbono o cuando se toman opcionalmente juntos con el átomo de nitrógeno al cual ellos están unidos forman un anillo heterocíclico saturado de 3 a 8 miembros; R8 es alquilo de 1 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido; o un tautómero o sales farmacéuticamente aceptable de estos.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US65326905P | 2005-02-15 | 2005-02-15 | |
| PCT/US2006/004562 WO2006088720A2 (en) | 2005-02-15 | 2006-02-09 | 9-substituted tetracyclines |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MX2007009863A true MX2007009863A (es) | 2007-09-04 |
Family
ID=36676182
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MX2007009863A MX2007009863A (es) | 2005-02-15 | 2006-02-09 | Tetraciclinas 9-sustituidas. |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7812008B2 (es) |
| EP (1) | EP1848686A2 (es) |
| JP (1) | JP2008530106A (es) |
| CN (1) | CN101119964A (es) |
| AR (1) | AR053131A1 (es) |
| AU (1) | AU2006214543A1 (es) |
| BR (1) | BRPI0607353A2 (es) |
| CA (1) | CA2597870A1 (es) |
| GT (1) | GT200600063A (es) |
| MX (1) | MX2007009863A (es) |
| TW (1) | TW200640469A (es) |
| WO (1) | WO2006088720A2 (es) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2649221A1 (en) * | 2006-04-17 | 2007-10-25 | Evgeny Tsiperman | Isolation of tetracycline derivatives |
| US8198470B2 (en) * | 2006-04-24 | 2012-06-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline form II of tigecycline and processes for preparation thereof |
| US7871993B2 (en) * | 2006-04-24 | 2011-01-18 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Tigecycline crystalline forms and processes for preparation thereof |
| WO2008066935A2 (en) * | 2006-11-29 | 2008-06-05 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline forms of tigecycline and processes for preparation thereof |
| EP2084126A1 (en) * | 2006-11-30 | 2009-08-05 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for preparation of 9-haloacetamidominocyclines |
| EP2114865A1 (en) * | 2007-03-01 | 2009-11-11 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for purification of tigecycline |
| WO2009032326A1 (en) * | 2007-09-07 | 2009-03-12 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | New tetracycline derivatives as antiinfective agents |
| SG10201806714PA (en) * | 2008-08-08 | 2018-09-27 | Tetraphase Pharmaceuticals Inc | C7-fluoro substituted tetracycline compounds |
| US9315451B2 (en) | 2009-05-08 | 2016-04-19 | Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. | Tetracycline compounds |
| NO2470500T3 (es) * | 2009-08-28 | 2018-03-03 | ||
| CN101955443B (zh) * | 2010-09-30 | 2012-05-23 | 浙江大学 | 一种替加环素中间体及其盐的制备方法 |
| CN103635456B (zh) * | 2011-07-26 | 2016-03-09 | 山东亨利医药科技有限责任公司 | 替加环素衍生物 |
| JP6301335B2 (ja) | 2012-08-31 | 2018-03-28 | テトラフェース ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド | テトラサイクリン化合物 |
| CN107759503A (zh) * | 2016-08-16 | 2018-03-06 | 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 | 一种四环素衍生物及其用途 |
| EP3529236B1 (en) | 2016-10-19 | 2024-02-07 | Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of eravacycline |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2482055A (en) | 1948-02-11 | 1949-09-13 | American Cyanamid Co | Aureomycin and preparation of same |
| US3007965A (en) | 1959-02-13 | 1961-11-07 | American Cyanamid Co | New tetracyclines produced by streptomyces aureofaciens |
| US3043875A (en) | 1959-10-22 | 1962-07-10 | Pfizer & Co C | Halogenated tetracycline derivatives and processes for their preparation |
| FR1430859A (es) | 1960-05-23 | 1966-05-25 | ||
| US3338963A (en) | 1960-10-28 | 1967-08-29 | American Cyanamid Co | Tetracycline compounds |
| US3148212A (en) | 1961-12-22 | 1964-09-08 | American Cyanamid Co | Reductive alkylation process |
| US3360557A (en) | 1963-05-10 | 1967-12-26 | American Cyanamid Co | 9-hydroxytetracyclines and a process of preparing same |
| USRE26253E (en) | 1963-05-17 | 1967-08-15 | And z-alkylamino-g-deoxytetracycline | |
| US3341585A (en) | 1966-05-06 | 1967-09-12 | American Cyanamid Co | Substituted 7-and/or 9-amino-6-deoxytetracyclines |
| US3360561A (en) | 1967-06-19 | 1967-12-26 | American Cyanamid Co | Nitration of tetracyclines |
| US3518306A (en) | 1968-02-19 | 1970-06-30 | American Cyanamid Co | 7- and/or 9-(n-nitrosoalkylamino)-6-demethyl-6-deoxytetracyclines |
| US4806529A (en) | 1982-11-18 | 1989-02-21 | Trustees Of Tufts College, Tufts University | Tetracycline activity enhancement |
| US5494903A (en) | 1991-10-04 | 1996-02-27 | American Cyanamid Company | 7-substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines |
| US5442059A (en) * | 1992-08-13 | 1995-08-15 | American Cyanamid Company | 9-[(substituted glycyl)amido)]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines |
| US5420272A (en) * | 1992-08-13 | 1995-05-30 | American Cyanamid Company | 7-(substituted)-8-(substituted)-9-](substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines |
| US5328902A (en) * | 1992-08-13 | 1994-07-12 | American Cyanamid Co. | 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines |
| US5834450A (en) * | 1994-02-17 | 1998-11-10 | Pfizer Inc. | 9- (substituted amino) -alpha-6-deoxy-5-oxy tetracycline derivatives, their preparation and their use as antibiotics |
| CA2415086A1 (en) * | 2000-07-07 | 2002-01-17 | Trustees Of Tufts College | 7,8 and 9-substituted tetracycline compounds |
| MXPA03008165A (es) * | 2001-03-13 | 2003-12-12 | Paratek Pharm Innc | Compuestos tetraciclina sustituidos en la posicion 7,9. |
| WO2004064728A2 (en) * | 2003-01-16 | 2004-08-05 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Use of specific tetracycline compounds in therapy |
-
2006
- 2006-02-09 JP JP2007555215A patent/JP2008530106A/ja active Pending
- 2006-02-09 WO PCT/US2006/004562 patent/WO2006088720A2/en active Application Filing
- 2006-02-09 MX MX2007009863A patent/MX2007009863A/es active IP Right Grant
- 2006-02-09 AU AU2006214543A patent/AU2006214543A1/en not_active Abandoned
- 2006-02-09 EP EP06720553A patent/EP1848686A2/en not_active Withdrawn
- 2006-02-09 CA CA002597870A patent/CA2597870A1/en not_active Abandoned
- 2006-02-09 BR BRPI0607353-0A patent/BRPI0607353A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2006-02-09 CN CNA2006800049045A patent/CN101119964A/zh active Pending
- 2006-02-14 AR ARP060100514A patent/AR053131A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-02-14 US US11/354,306 patent/US7812008B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-02-14 GT GT200600063A patent/GT200600063A/es unknown
- 2006-02-14 TW TW095104895A patent/TW200640469A/zh unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1848686A2 (en) | 2007-10-31 |
| AR053131A1 (es) | 2007-04-25 |
| BRPI0607353A2 (pt) | 2009-09-01 |
| US20060183720A1 (en) | 2006-08-17 |
| WO2006088720A2 (en) | 2006-08-24 |
| CN101119964A (zh) | 2008-02-06 |
| CA2597870A1 (en) | 2006-08-24 |
| AU2006214543A1 (en) | 2006-08-24 |
| WO2006088720A3 (en) | 2007-01-11 |
| US7812008B2 (en) | 2010-10-12 |
| GT200600063A (es) | 2006-11-09 |
| JP2008530106A (ja) | 2008-08-07 |
| TW200640469A (en) | 2006-12-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| MX2007009863A (es) | Tetraciclinas 9-sustituidas. | |
| EP0535346B1 (en) | 9-amino-7-substituted-6-demethyl-6-deoxytetracyclines | |
| US7365087B2 (en) | Oxazole derivatives of tetracyclines | |
| JP3186863B2 (ja) | ７−置換−９−置換アミノ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン | |
| US5529990A (en) | Method for treating bacterial infection with novel 7-substituted-9-substituted amino 6-demethyl-6-deoxytetracyclines | |
| US20130029943A1 (en) | Methods of Preparing Substituted Tetracyclines with Transition Metal-Based Chemistries | |
| CZ288174B6 (en) | 9-[(Substituted glycyl)amido)]-6-demethyl-6-deoxytetracykline compounds, processes and intermediates for their preparation and pharmaceutical preparations based thereon | |
| KR20080041722A (ko) | 글리실사이클린의 9-아미노카르보닐 치환된 유도체 | |
| CN110437177B (zh) | 一种截短侧耳素衍生物及其制备方法和用途 | |
| MXPA06006542A (es) | Derivados oxazol de tetraciclina | |
| HU212267B (en) | Process for preparing 9-nitro-7-(substituted)-6-demethyl-6-desoxytetracyclin derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Grant or registration |