MXPA06006542A - Derivados oxazol de tetraciclina - Google Patents
Derivados oxazol de tetraciclinaInfo
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Abstract
Esta invención suministra compuestos de la fórmula:(ver fórmula I) en donde A", X y Y son según se definióen la especificación. Estos compuestos sonútiles como agentes antibacterianos.
Description
DERIVADOS OXAZOL DE TETRACICLINA
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se relaciona con derivados ozaxol de tetraciclinas novedosas que son útiles como agentes antibióticos y exhiben actividad antibacterial contra un amplio espectro de organismos que incluyen organismos que son resistentes a tetraciclinas y otros antibióticos. La invención también se relaciona con intermedios de tetraciclina novedosos útiles para la elaboración de compuestos novedosos y métodos novedosos para producir los compuestos novedosos y los compuestos intermedios.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Desde 1947 han sido sintetizados una variedad de antibióticos de tetraciclina y se han descrito para el tratamiento de enfermedades infecciosas en el hombre y en animales. Las tetraciclinas inhiben la síntesis de proteína a unirse a la subunidades 30S del ribosoma bacterial evitando la unión del ARN aminoacilo (Chopra, Handbook of Experimental Pharmacology, Vol. 78, 317-392, Springer-Verlag, 1985). La resistencia a las tetraciclinas ha surgido entre muchos organismos clínicamente importantes que limitan la utilidad de estos antibióticos. Existen dos mecanismos principales de resistencia bacterial a las tetraciclinas: a) el flujo dependiente de energía del antibiótico mediado por proteínas localizadas en la membrana citoplasmática que evita la acumulación intracelular de la tetraciclina (S. B. Levy, et al., Antimicrob. Agents Chemotherapy 33, 1373-1374 (1989)) y b) protección ribosomal mediada por una proteína citoplasmática que interactúa con el ribosoma de tal forma que la tetraciclina ya no une o inhibe la síntesis de proteína (A. A. Salyers, B. S. Speers and N. B. Shoemaker, Mol. Microbiol, 4:151-156, 1990). El mecanismo de flujo de resistencia es codificado por los determinantes de resistencia designados tetA-tetL. Ellos son comunes en muchas bacterias Gram negativas (genes de resistencia Clase A-E), tales como Enterobacteriaceae, Pseudomonas, Haemophilus y Aeromonas, y en bacterias Gram positivas (resistencia a genes Clase K y L), tales como Staphylococcus, Bacillus y Streptococcus. El mecanismo de protección ribosomal de resistencia se codifica mediante los determinantes de resistencia asignados TetM, N y O, y es común en Stafilococcus, Streptococcus, Campylobacter, Gardnerella, Haemophilus y Mycoplasma (A. A. Salyers, B. S. Speers and N. B. Shoemaker, Mol. Microbiol, 4:151-156 1990). Un compuesto de tetraciclina particularmente útil es el 7-(dimetilamino)-6-demetil-6-desoxitetraciclina, conocido como minociclina (ver Patente U.S. No. 3,148,212, Patente U.S. No. RE 26,253 y Patente U.S. No. 3,226,436 que se discuten adelante). Sin embargo, las cepas que resguardan el mecanismo tetB (eflujo en bacterias gram negativas) pero no el tetK (eflujo en Staphylococcus) son resistentes a aminocicllna. También, las cepas que llevan tetM (protección ribosomal) son resistentes a minociclina. Esta invención describe la síntesis de compuestos de tetraciclina novedosos que demuestra actividad significativa in vitro e in vivo versus las cepas susceptibles a tetraciclina y minociclina y a algunas cepas resistentes a tetraciclina y minociclina, esto es, aquellas que resguardan los determinantes de resistencia tetM (protección ribosomal). Duggar, Patente U.S. No. 2,482,055, describe la preparación de Aureomicina.RTM. mediante la fermentación que tiene actividad antibacterial. Growich et al., Patente U.S. No. 3,007,965, describe las mejoras a la preparación de fermentación. Beereboom et al., Patente U.S. No. 3,043,875 describe los derivados de tetraciclina Boothe et al., Patente U.S. No. 3,148,212, republlcada como la Patente U.S. No. RE 26,253, y Petisi et al., Patente U.S. No. 3,226,436, describe los derivados de tetraciclina que son útiles para tratar infecciones bacterianas. Blackwood et al., Patente U.S. No. 3,200,149 describe derivados de tetraciclina que poseen actividad microbiológica. Petisi et al., Patente U.S. No. 3,338,963 describe compuestos de tetraciclina que tiene actividad antibacterial de amplio espectro. Bitha et al., Patente U.S. No. 3,341,585 describe compuestos de tetraciclina que tienen actividad antibacterial de amplio espectro. Shu, Patente U.S. No. 3,360,557 describe 9-hidroxitetraciclinas que se ha encontrado que poseen actividad antibactterial. Zambrano, Patente U.S. No. 3,360,561 describe un proceso para preparar 9-nitrotetraciclinas. Martell et al., Patente U.S. No. 3,518,306 describe tetraciclinas que poseen actividad antibacterial in vivo. En la Patente U.S. No. 5,021,407 se describe un método para contrarrestar la resistencia de bacterias resistentes a la tetraclcllna. El método involucra utilizar un compuesto agente de bloqueo en conjunto con un antibiótico tipo tetracicllna. Esta patente no describe compuestos de tetraciclina novedosos que tengan ellos mismos actividad contra organismos resistentes. Se describe en la Patente No. 5,494,903 los amino-6-demetil-6-desoxitetraciclinas 7-substítuido-9-substituido que tienen actividad antibacterial de amplio espectro. En resumen, ninguna de las patentes anteriores enseña o sugiere los compuestos novedosos de esta solicitud. Además, ninguna de las patentes anteriores enseña o sugiere compuestos de tetraciclina novedosos de la invención que tengan actividad contra las cepas resistentes a tetraciclina y minociclina así como también las cepas que son normalmente susceptibles a tetraciclinas.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
De acuerdo con la presente invención, se suministran compuestos representados por la Fórmula (I);
en donde:
X se selecciona del grupo hidrógeno, amino, NR11R12, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilo de 6, 10 o 14 átomos de carbono opclonalmente sustituido, vinilo opcionalmente sustituido, alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido y halógeno;
A" es una porción seleccionada del grupo:
R11 y R12 son cada uno independientemente H o alquilo de
1 a 12 átomos de carbono o R11 y R12 cuando se toman opcionalmente juntos con el átomo de nitrógeno al cual cada uno está unido forman un anillo de hidrocarburo saturado de 3 a 7 miembros;
Y se selecciona de hidrógeno, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilo de 6, 10 o 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, vinilo, alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido y halógeno;
R se selecciona de alquilo de 1 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -CH2NR1R2, arilo de 6, 10 o 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido, aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono opcionalmente sustituido, aroilo de 7 a 13 átomos de carbono opcionalmente sustituido, SR3, heteroarilo de 5 o 6 átomos por anillo opcionalmente sustituido, que contiene 1 a 4 heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes, independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y heteroarilcarbonilo de 5 o 6 átomos por anillo opcionalmente sustituido que contiene 1 a 4 heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes, independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre;
R1 y R2 son cada uno independientemente H o alquilo de 1 a 12 átomos de carbono o R1 y R2 cuando opcionalmente se toman juntos con el átomo de nitrógeno al cual cada uno está unido forman un anillo de hidrocarburo saturado de 3 a 7 miembros;
R3 es alquilo de 1 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, -CH2-arilo opcionalmente sustituido, aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono opcionalmente sustituido, aroilo, -CH2(CO)OCH2arilo opcionalmente sustituido, -CH2-alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, y -CH2-alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido;
con la condición de que cuando X es NR1R2 y R1 es hidrógeno, entonces R2 es metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, 1-metiletilo, 1-metilpropllo, 2-metilpropilo o 1 , 1 -dimetiletilo; y que cuando R1 es metilo o etilo entonces R2 es metilo, etilo, n-propilo, 1-metlletilo, n-propilo, 1-metilpropilo, o 2-metilpropill;
o un tautómero o sales farmacéuticamente aceptables de estos.
DEFINICIONES
El término alquilo como un grupo o una porción de un grupo significa una porción alquilo recta o ramificada de 1 a 12 átomos de carbono que puede ser opcionalmente independientemente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionado del grupo halógeno, amino, ciano, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, arilo opcionalmente sustituido, fenilo, hidroxilo, alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono, NH-alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, N-cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, NH-(alquilo de 1 a 12 átomos de carbono)-arilo opcionalmente sustituido y heterociclilo de anillo de 3 a 8 miembros. En algunas modalidades de la invención el alquilo es una porción de 1 a 6 átomos de carbono. En otras modalidades de la invención alquilo es una porción de 1 a 3 átomos de carbono. En otras modalidades alquilo es sustituido por heterociclilo de 4 a 7 miembros por anillo (por ejemplo pirrolidinilo) El término alquenilo significa una cadena de carbono recta o ramificada de 2 a 12 átomos de carbono que tiene al menos un sitio de instauración opcionalmente independientemente sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo arilo, fenilo, heteroarilo, halógeno, amino, ciano, alquilo opcionalmente sustituido de 1 a 12 átomos de carbono, hidroxilo, y alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono.
El término vinilo significa una porción CH2=CH-
Como se utiliza aquí el término alcoxi como un grupo o porción de un grupo se refiere a alquil-O- en donde alquilo se define adelante. Como se utiliza aquí el término arilo como un grupo o porción de un grupo, por ejemplo, aralquilo, aroilo, significa una porción aromática que tiene 6, 10 o 14 átomos de carbono preferiblemente 6 a 10 átomos de carbono, que pueden ser opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados de halógeno, nitro, ciano, alquenilo, hidroxilo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, benciloxi, amino, alquiloamino, dialquiloamino, carboxilo, alcoxicarbonilo, metilenodloxi y fenilo. En particular, arilo es fenilo o naftilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes. Fenilo sustituido puede opcionalmente ser la porción.
El término aralquilo como se utiliza aquí de 7 a 16 átomos de carbono significa un alquilo sustituido con un grupo arilo en el cual el grupo arilo y alquilo están definidos previamente.
Ejemplos no limitantes de grupos aralquilo incluyen bencilo y fenetilo y similares. El fenilo como se utiliza aquí se refiere a un anillo aromático con 6 carbonos miembro. Como se utiliza aquí el término alquinilo ¡ncluye tanto porciones de cadena recta como ramificada que contienen 2 a 12 átomos de carbono que tienen al menos un enlace triple carbono a carbono opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo halógeno, amino, ciano, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, hidroxilo, y alcoxi de 1 a 12 átomos de carbono. Como se utiliza aquí el término halógeno o halo significa F, Cl, Br o I. Como se utiliza aquí el término cicloalquilo significa un anillo monocíclico saturado de 3 a 6 átomos de carbono. Anillos cicloalquilo de ejemplo incluyen pero no están limitados a clclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciciohexilo. En una modalidad de la invención el cicloalquilo es una porción de 5 o 6 átomos de carbono. Como se utiliza aquí, R1 y R2 y R11 y R12 cuando se toman opcionalmente junto con el átomo de nitrógeno al cual cada uno está unido forman un anillo de hidrocarburo saturado de 3 a 7 miembros, donde un ejemplo no limitante es pirrolidinilo,
El término aroilo significa un grupo aril-C(O)- en el cual el grupo arilo es como se definió previamente. Ejemplos no limitantes incluyen benzoilo y naftoilo. El término heteroarilo significa un anillo heterocíclico, monocíclico aromático de 5 o 6 átomos por anillo que contiene 1 a 4 heteroátomos independientemente seleccionados de O, N y S. Los anillo heteroarilo pueden opcionalmente ser sustituidos con 1 a 3 sustituyentes seleccionados del grupo halógeno, ciano, nitro, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, alcoxi, ariloxi, -CH2OCOCH3 y carboxi. Porciones heteroarilo no limitantes opcionalmente sustituidas incluyen: furanilo, tienilo, piridilo, tetrazolilo, imidazo, tiazolilo y similares. Adicionalmente incluido está el benzofuranilo, benzotienilo y quinolinilo. El término heteroarilcarbonilo significa un grupo heteroaril-C(O)- en el cual el grupo heteroarilo es como se definió previamente.
El término heterociclilo como se utiliza aquí representa un anillo saturado de 3 a 8 miembros que contiene uno a tres heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos representativos son pirro I id ilo , piperidilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, aziridinilo, tetrahidrofuranilo y similares. El término alquilheterociclilo significa un grupo alqui I-heterociclilo en el cual el grupo alquilo y heterociclilo están definidos previamente. Ejemplos no limitantes de los grupos alquilheterociclilo incluyen porciones de las fórmulas:
Algunos de los compuestos de fórmula (I) también pueden existir en sus formas tautoméricas. Tales formas aunque no explícitamente indicadas en la fórmula anterior pretenden estar incluidas dentro del alcance de la presente invención. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula (I) que existen como tautómeros son descritos adelante:
Una modalidad de esta invención es donde R de Fórmula
(I) se selecciona del grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, y alquil-(heterociclilo) seleccionado de las porciones del grupo
Otra modalidad de la invención es donde R de la Fórmula (I) es fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes. En una modalidad preferida R se selecciona de porciones del grupo
Una modalidad preferida de la invención es donde R es heteroarilo. En una modalidad preferida R se selecciona de las porciones del grupo
Una modalidad adicional de la invención es donde R es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituido,
de 5 a 6 átomos de carbono).
- NH(alqu¡lo de 1 a 6 átomos de carbono) y
X -NH(alquilo de 1 a B átomos de carbopo)-arilo opcipnalmente sustituido
V
En una modalidad preferida R se selecciona de las porciones del grupo
Una modalidad adicional de la invención es donde R de la Fórmula (I) es S-alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, S-CH2-arilo opcionalmente sustituido y S-CH2(CO)OCH2arilo opcionalmente sustituido. En una modalidad preferida R se selecciona de las porciones del grupo Los compuestos preferidos de la invención incluyen aquellos seleccionados del grupo:
(6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-2-(2,2-difenilvinil)-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo- 6, 6a, 7, 7a, 8,11 ,11 a,13-octahidrotetraceno[2, 1 -d][1 ,3]oxazol-10-carboxamida,
(7aS,8S,11aS)-8-(dimet¡lamino)-9,11a,13-trihidroxi-2~(2-metil-1-propenil)-11,12-dioxo-7,7a,8,11,11a, 12-hexahidronaftaceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida,
(6aR,7aS,8S,11aS)-2-íerí-butil-5,8-bis(dimetiIamino)-9,11a,12-trihidroxi-11 ,13-dioxo-6,6a,7,7a,8,11 ,11 a, 13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida,
(6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-2-[(E)-2-(2-furil)etenil]-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo- 6,6a,7,7a,8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10= carboxamida, (6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-11,13-d¡oxo-2-[(E)-2-feniletenil]-6,6a,7,7a,8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1 ,3]oxazol-10-carboxamlda,
(6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-2-[(E)-2-(4-metoxifenil)etenil]-11,13-dioxo-6,6a,7,7a,8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida,
(6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetllam¡no)-9,11a,12-trihidroxi-2-[(E)-2-(3-metoxifenil)etenil]-11 ,13-dioxo-6,6a,7,7a,8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida,
(6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilam¡no)-9,11a,12-trihidroxi-2-[(E)-2-(2-metox¡fenil)eten¡l]-11,13-dioxo-6,6a,7,7a,8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida,
(6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-2-[(£)-2-(4-fluorofenil)etenil]-9,11a,12-trihidroxi-11 ,13-dioxo-6,6a,7,7a,8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida,
(6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-b¡s(dimetilamino)-2-[(E)-2-(2-f luorof enil)etenil]-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo- 6,6a,7,7a,8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida,
(6aR,7aS,8S,11aS)-2-(clorometil)-5,8-bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-6,6a,7,7a,8,11,11a, 13-octahidrotetraceno[2,1-d][1 ,3]oxazol-10-carboxamida,
(6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-2-[(dimetilamino)metil]-9,11 a, 12-tri hidroxi- 11 ,13-dioxo-6,6a,7,7a,8,11,11a,13-octah¡drotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxa ida,
(6aR,7aS,8S,11 aS)-5,8-bis(dimetilamino)-9,11 a,12-trihidrox¡-11 ,13-dioxo-2-(p irrol ¡din- 1-il meti I)-6,6a,7,7a,8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida,
(6aR, 7aS,8S, 11 aS)-5,8-bis(dimetilamino)-9, 11 a, 12-tri hidroxi-11,13-dioxo-2-[(pro pilamino)m etil] -6,6a,7,7a,8,11,11a,13-octahldrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida,
(6aR,7aS,8S,11aS)-2-[(butilamino)metil]-5,8-bis(dim etilamino)- 9,11a,12-trihidroxi-11 ,13-dioxo-6,6a,7,7a,8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida, (6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dímetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-11 , 13-dioxo-2-[( propila min o) meti I]-6,6a,7,7a,8I11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamlda y
(6aRI7aSI8S,11aS)-2-[(íe?í-butilamino)metil]-5,8-bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidrox¡-11 , IS-dioxo-ß.?a a.d.l 1 ,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1 ,3]oxazol-10-carboxamida.
Los compuestos preferidos de la invención ¡ncluyen aquellos seleccionados del grupo:
(7aS,8S,11aS)-8-(d¡metilamino)-2-[4-(dimetilam¡no)fenil]- 9,11a,13-trihidroxi-11,12-dioxo-7,7a,8,11,11a, 12-hexahidronaftaceno[2,1-d][1 ,3]oxazol-10-carboxamida,
(6a R,7aS,8S, 11 aS)-2-íerí-butil-5,8-bis (di metilamino)-9, 11 a,12-1^1 ^x1-11,13^0X0-6, 6a, 7, 7a ,8, 11,11 a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1 ,3]oxazol-1 O-carboxamida,
(6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-b¡s(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-2-(4-metilfenil)-11,13-dioxo-6,6a,7,7a,8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1 ,3]oxazol-1 O-carboxamida, (7aS,8S,11aS)-5>8-bis(dimetilam¡no)-2-(3-fluorofenil)-9,11a,13-trihidroxi-11 ,12-dioxo-7,7a,8,11,11a, 12-hexahidrotetraceno[2,1-d][1 , 3] oxazo 1-1 O-carboxamida,
(6aR,7aS,8S,11 aS)-2-(4-cianof enil )-5,8-bis(d ¡meti lam ¡no)- 9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-6,6a,7,7a,8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1 ,3] oxazo 1-1 O-carboxamida,
(6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-2-[4-(dimetilamino)fenil]-9,11a,12-trihidroxi-11 , IS-dioxo- 1 ,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1 ,3]oxazol=10-carboxamida,
(6aR,7aS,8S,11aS)-2-(5-íerí-butil-2-hidroxifenil)-5,8-bis (dimet ilamino)-9, 11a, 12-trihidroxi-11,13-dioxo- 6,6a,7,7a,8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida,
(6aR,7aS,8S,11aS)-2-[4-(benciloxi)fenil]-5,8-bls(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-11 ,13-dioxo- 6,6a,7,7a,8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida,
(6aR,7aS,8S,11aS)-2-(2,4-dihidroxifenil)-5,8-bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-11 ,13-dioxo- 6, 6a, 7, 7a, 8, 11,11 a,13-octahidrotetraceno[2,1 -d][1 ,3]oxazoI-10-carboxamida,
(6aR,7aS,8S,11 aS)-5,8-bis(dimetilamino)-2-(3-fluoro-4-metoxif eni I )-9,11a,12-trihidroxi-11 , IS-dioxo-?.?a a.d.l 1 ,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1 ,3]oxazol-10-carboxamida,
(6aR,7aS,8S,11aS)-2-(1,3-benzodioxol-5-il)-5,8-bis(dimetilamino)-9,11 a, 12-tri hidroxi- 11 , IS-dloxo-d.ßa ^a.d.l 1 ,11 a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1 ,3]oxazol-10-carboxamida,
(6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-11 ,13-d i oxo-2-(2,4,6-tri metoxif enil )- 6,6a,7,7a,8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida,
(6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-11 ,13-dioxo-2-(2,4,5-trietoxifenil)-6,6a,7,7a>8,11 ,11a,13-octahldrotetraceno[2,1-d][1 ,3]oxazol-10-carboxamida,
(6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-2-(1-metil-1H-indol-2-il)-11,13-dioxo- 6,6a,7,7a,d,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida,
(6aR,7aS,dS,11aS)-2-(4-íerí-butilfenil)-5,8-bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-11 , IS-dioxo-?.?a ^a.d 1 ,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1 ,3]oxazol-10-carboxamida y
(6aR,7aS,dS,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-2-[4-( hexiloxi )f en i l]-9, 11 a, 12-tri hidroxi- 11,13-d i oxo- 6,6a,7,7a,d,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida.
Los compuestos preferidos incluyen aquellos seleccionados del grupo:
(6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-2-tien-3-il-6,6a,7,7a,8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1 ,3] oxazo 1-1 O-carboxamida,
(6a R,7aS,dS, 11 aS)-2-(1 -benzof uran-2-il)-5, d-bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-11 ,13-dioxo-6,6a,7,7a,8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida, (6aR,7aS,8S,11aS)-5,d-bis(dimetilamino)-2-(2-furil)-9,11a,12-trihidrox¡-11 ,13-dioxo-6,6a,7,7a,3,11 ,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1 ,3] oxazo 1-1 O-carboxamida,
{5-[(6aR,7aS,8S,11aS)-10-(aminocarbonil)-5,8-bis(dimetilamlno)-9,11a,12-trihidroxi-11 ,13-dioxo-6, 6a, 7, 7a, 8,11 ,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1 ,3]oxazol-2-il]-2-furil}metil acetato,
(6aR,7aS,8S,11aS)-2-(1-benzotien-3-il)-5,8-bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-6, 6a, 7, 7a ,8,11 ,11 a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1 ,3]oxazol-10-carboxamida,
(6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-2-(1,3-tiazol-2-il)-6,6a,7,7a,8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1 , 3] oxazol- 10-carboxamida,
(6aR,7aS,8S,11 aS)-5,d-bis(dimetilamino)-9,11 a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-2-piridin-4-il-6,6a,7,7a,8,11f11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1 ,3] oxazo 1-1 O-carboxamida y
(6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-11 ,13-dioxo-2-piridin-3-il-6,6a,7,7a,d,11,11a, 13-octahidrotetraceno[2,1-d][1 ,3] oxazo 1-1 O-carboxamida.
Una modalidad adicional de la invención es el proceso para la preparación del compuesto de fórmula
o una sal farmacéuticamente aceptable de este
en donde:
X se selecciona de hidrógeno, amino, NR1R2, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilo de 6, 10 o 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido, vinilo opcionalmente sustituido, alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido y halógeno;
R1 y R2 son cada uno independientemente H o alquilo de 1 a 12 átomos de carbono o R1 y R2 cuando se toman opcionalmente juntos con el átomo de nitrógeno al cual cada uno está unido forman un anillo de hidrocarburo saturado de 3 a 7 miembros;
Y se selecciona de hidrógeno, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilo de 6, 10 o 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, vinllo, alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido y halógeno; que comprenden las etapas:
a. hacer reaccionar 9-amino-6-demetil-6-desoxitetraciclina 7-(sustituido)-8-(sustituido) de la fórmula
o una sal farmacéuticamente aceptable de este
con 2-clorotrimetoxietano en un solvente aprótico para lograr un compuesto cloro de la fórmula
hacer reaccionar el compuesto cloro con una amina
R R NH para formar una amina sustituida de la fórmula
c. hidrolizar la amina sustituida con ácido para dar un compuesto de la fórmula
d. aislar el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este
En una modalidad preferida del proceso X es N(CH3)2 y la amina R1R2NH es t-butil amina.
En una modalidad preferida del proceso se prepara el compuesto [4S-(4a,4aa,5aa,12aa)]-4,7-B¡s(dimetilamino)-9-[2-(1,1-dimetiletilamino)acetilamino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-o cta h id ro-3, 10, 12, 12a-tetra hidroxi- 1,11-dioxo-2-naftacenocarboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
Una modalidad adicional de la invención es un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula
en donde:
X se selecciona de hidrógeno, amino, NR1R2, alquilo de 1 a
12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilo de 6, 10 o
14 átomos de carbono opcionalmente sustituido, vinilo, opcionalmente sustituido, alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido y halógeno;
R1 y R2 son cada uno independientemente H o alquilo de 1 a 12 átomos de carbono o R1 y R2 cuando se toman opcionalmente juntos con el átomo de nitrógeno al cual cada uno está unido forman un anillo de hidrocarburo saturado de 3 a 7 miembros;
Y se selecciona de hidrógeno, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilo de 6, 10 o 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, vinilo, alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido y halógeno;
o una sal farmacéuticamente aceptable de este
que comprenden las etapas de:
a. hacer reaccionar 9-amino-6-demetil-6-desoxitetraciclina 7-(sustituido)-8-(sustituido) de la fórmula
o una sal farmacéuticamente aceptable de este con 2-clorotrimetoxietano en un solvente aprótíco para lograr un compuesto de cloro de la fórmula
b. hacer reaccionar el compuesto cloro con ácido para dar 9-(2-clorometilcarbonilamino)sustituido-6-demet¡l-6-desoxitetraciclina de la fórmula
c. hacer reaccionar el 9-(2-cIorometilcarbonilamino)sustituido-6-demetil-6-desoxitetraciclina con amina R1R2NH para dar un compuesto de la fórmula
; y d. aislar el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
En una modalidad preferida del proceso X es N(CH3)2 y la amina R1R2NH es t-butil amina.
En una modalidad preferida del proceso se prepara el compuesto [4S-(4a,4aa,5aa,12aa)]-4,7-Bis(dimetilamina)-9-[2-(1,1-dimetiletilamina)acetilamino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octah idro-3, 10,12, 12a-tetra hidroxi- 1,11-dioxo-2-naftacenocarboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
Una modalidad adicional de la invención es un compuesto de la fórmula
o una sal farmacéuticamente aceptable de este
en donde:
X se selecciona de hidrógeno, amino, NR1R2, alquilo de 1 a
12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilo de 6, 10 o 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido, vinilo opcionalmente sustituido, alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido y halógeno;
R1 y R2 son cada uno independientemente H o alquilo de 1 a 12 átomos de carbono o R1 y R2 cuando se toman con el átomo de nitrógeno al cual cada uno está unido forman un anillo de hidrocarburo saturado de 3 a 7 miembros;
Y se selecciona de hidrógeno, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilo de 6, 10 o 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, vinilo, alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido y halógeno;
Producido por el proceso que comprenden las etapas:
a. hacer reaccionar 9-amino-6-demetil-6-desoxitetraciclina 7-(sustituido)-d-(sustituido) de la fórmula
o una sal farmacéuticamente aceptable de este con 2-clorotrimetoxietano en un solvente aprótico para lograr un compuesto de cloro de la fórmula
b. hacer reaccionar el compuesto cloro con una amina
R R NH para formar una amina sustituida de la fórmula
c. hidrolizar la amina sustituida con ácido para dar un compuesto de la fórmula
; y d. aislar el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
En una modalidad preferida del proceso X es N(CH3)2 y la amina R1R2NH es t-butil amina.
En una modalidad preferida del proceso el compuesto [4S- (4a,4aa,5aa,12aa)]-4,7-Bls(dimetilamino)-9-[2-(1,1-dimetiIetilamino)acetilam¡no]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1 ,11-dioxo-2-naftacenocarboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable de este se prepara.
En una modalidad adicional de la invención un compuesto de la fórmula
en donde: X se selecciona de hidrógeno, amino, NR1R2, alquilo de 1 a
12 átomos de carbono opclonalmente sustituido, arilo de 6, 10 o
14 átomos de carbono opcionalmente sustituidos, vinilo opcionalmente sustituido, alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido y halógeno;
R1 y R2 son cada uno independientemente H o alquilo de 1 a 12 átomos de carbono o cuando opcionalmente se toman juntos con el átomo de nitrógeno al cual cada uno está unido forman un anillo de hidrocarburo saturado de 3 a 7 miembros;
Y se selecciona de hidrógeno, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, arilo de 6, 10 o 14 átomos de carbono opcionalmente sustituido, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido, vinilo, alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido y halógeno;
o una sal farmacéuticamente aceptable de este producido por el proceso que comprenden las etapas:
a. hacer reaccionar 9-amino-6-demetil-6-desoxitetraciclina 7-(sustituido)-8-(sustituido) de la fórmula
o una sal farmacéuticamente aceptable de este
con 2-clorotrimetoxietano en un solvente aprótico para lograr un compuesto cloro de la fórmula
b. hacer reaccionar el compuesto cloro con ácido para dar 9-(2-clorometilcarbon¡lamino)sustitu¡do-6-demetil-6-desoxitetraciclina de la fórmula
c. hacer reaccionar el 9-(2-clorometiIcarbonilamino)sustituido-6-demetil-6-desoxitetracicllna con amina R1R2NH para dar un compuesto de la fórmula
d. aislar el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable de este.
En una modalidad preferida del proceso X es N(CH3)2 y la amina R1R2NH es t-butil amina.
En una modalidad preferida el compuesto [4S-(4a,4aa,5aa,12aa)]-4,7-Bis(dimetilamino)-9-[2-(1 ,1-dimetiletilamino)acetilam¡no]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octah¡dro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1 ,11-dioxo-2-naftacenocarboxamida c una sal farmacéuticamente aceptable de este se prepara mediante el proceso.
DESCRIPCIÓN DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS
Los compuestos novedosos de la presente invención se pueden preparar fácilmente de acuerdo con el siguiente Esquema I.
El 9-amino-6-demetil-6-desoxitetraciclinas 7-(sustituido)-8- (sustituido) de partida 1 o sales farmacéuticamente aceptables de esta en donde X y Y son como se definió anteriormente se hacen reaccionar con aldehido RCHO en la presencia de 2,3-dicloro-5,6-diciano-1 ,4-benzoquinona (DDQ) para lograr benzoxazol 2 y 3 (Procedimiento A). Como se describe adicionalmente, la reacción de 9-amino-6-demetil-6-desoxitetraciclinas 7-(sustituido)-8-(sustituido) 1 o sales farmacéuticamente aceptables de esta en donde X y Y son como se definió anteriormente y se hacen reaccionar con 2-cloro-1 ,1 ,1-trimetoxi-etano en un solvente aprótico tal como N,N-dimetilformamida (DMF) para dar clorometil-benzoxazol 4, opcionalmente aislado, entonces convertido a amina sustituida 5, mediante reacción adicional con una amina 9 (Procedimiento B). La hidrólisis de la amina 5 logra 9-(2-aminometil carbonilamino sustituido)-6-dimetil-6-desoxitetraciclina sustituido 6 (Procedimiento D). La hidrólisis clorometilbenzoxazol 4 da 9-(2-clorometiIcarbonil-amino)-6-demetil-6-desoxitetraciclina sustituido 7 que puede ser adicionalmente ser reaccionado con amina 9 para dar 9-(2-aminometil carbonilamino sustituido)-6-dimetil-6-desoxitetraciclina sustituido 6.
Adicionalmente, la reacción de 9-amino-6-demetil-6-desoxitetraciclinas 7-(sustituido)-d-(sustituldo) 1 o las sales farmacéuticamente aceptables de estas con tiocarbonildiimidazol suministra tio d seguido por la alquilación con RCH2Br en la presencia de una amina de N,N-diisopropiletilamina logra oxazol 10 (Procedimiento C).
Preferiblemente, la amina 9 en la preparación 9-(2-aminometil carbonilamino sustituido)-6-dimetil-6-desoxitetraciclina sustituido 6, en el Esquema I es t-butil amina.
como se muestra en el Esquema 11, el 9-amino-6-demetil-6-desoxitetraciclinas 7-(sustituido)-d-(sustituido) 1 de partida o unas sales farmacéuticamente aceptables de esta en donde X y Y son como se definió anteriormente, se hacen reaccionar con un metil ortoéster para lograr el derivado metil benzoxazol 11. La hidrólisis acida del derivado de metil benzoxazol 11 logra el derivado de N-acetil 12.
Es?pema H
H* 1?
Las reacciones son desarrolladas en un solvente apropiado a los reactivos y materiales empleados y adecuados para la transformación que está siendo efectuada. Se entiende por aquellos expertos en la técnica de síntesis orgánica que varias funcionalidades presentes en la molécula deben ser consistentes con las transformaciones químicas propuestas. Esto puede necesitar juicio con el fin de ordenar las etapas sintéticas, proteger los grupos, si se requiere y la desprotección de las condiciones. Los sustituyentes en los compuestos de partida m pueden ser incompatibles con algunas de las condiciones de reacción. Tales restricciones a los sustituyentes que son compatibles con las condiciones de reacción serán evidentes para un experto en la técnica.
Algunos de los compuestos de los esquemas descritos anteriormente tienen un centro de asimetría. Los compuestos pueden, por lo tanto existir en al menos dos y a menudo más formas estereoisoméricas. La presente invención comprende todos los estereoisómeros de los compuestos sean libres de otros estereoisómeros o mezclados con otros estereoisómeros en cualquier proporción y así incluye, por ejemplo, mezcla racémica de enantiómeros así como también mezcla diastereomérica de isómeros. La configuración absoluta de cualquier compuesto se puede determinar mediante cristalografía de rayos X convencional.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención se pueden obtener como complejos metálicos tales como aluminio, calcio, hierro, magnesio, manganeso y sales de complejo; sales inorgánicas y orgánicas y los correspondientes aductos de base Mannich utilizando métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica (Richard C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, 411-415, 1989). Preferiblemente, los compuestos de la invención se obtiene como sales inorgánicas tales como clorhídrica, bromhídrica, yodhídrica, fosfórica, nítrica o fosfato; o sales orgánicas tales como acetato, benzoato, citrato, cisteína u otros aminoácidos, fumarato, glicolato, maleato, succinato, tartrato alquilsulfonato o ariisulfonato. La formación de sal preferencialmente ocurre con el grupo C(4)-dimetilamino cuando forma sales inorgánicas. Las sales son preferidas para administración oral y parenteral.
Procedimientos de Ensayo Farmacológico Estándar.
Los Métodos para Evaluación Antibacterial in Vitro.
La Concentración Inhibitoria mínima (MIC).
Ensayo de susceptibilidad antimicrobiana. Las actividades in vitro de los anticuerpos se determinan mediante el método de microdilusión de caldo como lo recomienda el National Committee for Clinic Laboratory Standards (NCCLS) (1). El caldo Mueller-Hinton II (MHBII)(BBL Cockeysville, MD) es el medio empleado en los procedimientos de ensayo. Las placas de microtítulo que contienen diluciones en serie de cada agente antimícrobiano son inoculadas con cada organismo para producir la densidad apropiada (10^ CFU/ml) en 100 µl de volumen final. Las placas son incubadas durante 18-22 horas a 35° C en aire ambiente. La concentración inhibitoria mínima para todos los aislados se define como la concentración más baja del agente antlmicrobiano que inhibe completamente el crecimiento del organismo según se detecta mediante inspección a ojo sin ayuda.
1. NCCLS. 2000. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically; Approved Stand-ards: M7-A5, vol. 20. National Committe for Clinical Laboratory Standards, Wayne, PA.
TABLA I ACTIVIDAD ANTIBACTERIAL DE (7-SUSTITUIDO)-8- (SUSTITUIDO)-9-(SUSTITUIDO)-TETRACICLINAS MIC (µg/ml) COMPUESTO
TABLA II ACTIVIDAD ANTIBACTERIAL DE (7-SUSTITUIDO)-8- (SUSTITUlDO)-9-(SUSTITUIDO)-TETRACICLINAS MIC (µg/ml) COMPUESTO
TABLA lll ACTIVIDAD ANTIBACTERIAL DE (7-SUSTITUIDO)-8- (SUSTITUIDO)-9-(SUSTITUIDO)-TETRACICLINAS MIC (µg/ml) COMPUESTO
TABLA IV ACTIVIDAD ANTIBACTERIAL DE (7-SUSTITUIDO)-8- (SUSTITUIDO)-9-(SUSTITUIDO)-TETRACICLINAS MIC (µg/ml) COMPUESTO
TABLA V ACTIVIDAD ANTIBACTERIAL DE (7-SUSTITUIDO)-8- (SUSTITUIDO)-9-(SUSTITUIDO)-TETRACICLINAS MIC (µg/ml) COMPUESTO
TABLA VI ACTIVIDAD ANTIBACTERIAL DE (7-SUSTITUIDO)-8- (SUSTITUIDO)-9-(SUSTITUIDO)-TETRACICLINAS MIC (µg/ml) COMPUESTO
TABLA Vil ACTIVIDAD ANTIBACTERIAL DE (7-SUSTITUIDO)-8- (SUSTITUIDO)-9-(SUSTITUIDO)-TETRACICLINAS MIC (µg/ml) COMPUESTO
TABLA VIII ACTIVIDAD ANTIBACTERIAL DE (7-SUSTITUIDO)-8- (SUSTITUIDO)-9-(SUSTITUIDO)-TETRACICLINAS MIC (µg/ml) COMPUESTO
Cuando los compuestos de la invención son empleados como antibacteriales, ellos se pueden combinar con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, solventes, diluyentes y similares, y se pueden administrar oralmente en tales formas como tabletas, cápsulas, polvos dispersables, granulos o suspensiones que contienen, por ejemplo, desde aproximadamente 0.05 a 5% de agentes de suspensión, melazas que contienen, por ejemplo, desde aproximadamente 10 a 50% de azúcar, y elíxires que contienen por ejemplo, desde aproximadamente 20 a 50% de etanol, y similares, o parenteralmente en la forma de soluciones o suspensiones estériles inyectables que contienen desde aproximadamente 0.05 a 5% de agente de suspensión en un medio isotónico. Tales preparaciones farmacéuticas pueden contener, por ejemplo, desde aproximadamente 25 a aproximadamente 90% del ingrediente activo en combinación con el portador más usualmente entre aproximadamente 5% y 60% en peso.
Una cantidad efectiva del compuesto es de aproximadamente 2.0 mg/kg de peso de cuerpo a aproximadamente 100.0 mg/kg se puede administrar muña a cinco veces por día por vía de cualquier ruta típica de administración que incluye pero no está limitada a oral, parenteral (que incluye inyección o técnicas de infusión subcutánea, intravenosa, intramuscular, intrasternal), tópica o rectal, en formulaciones unitarias de dosis que contiene portadores farmacéuticamente aceptables no tóxicos convencionales, adyuvantes y vehículos. Se entenderá, sin embargo, que el nivel de dosis específico y la frecuencia de la dosis para cualquier paciente particular puede variar y dependerá de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la longitud de acción de ese compuesto, la edad, el peso del cuerpo, la salud general, el sexo, la dieta, el modo y tiempo de administración, la proporción de excreción, la combinación de la droga, la severidad de la condición particular, y la terapia que lleve el huésped.
Estos compuestos activos se pueden administrar oralmente así como también ruta intravenosa, intramuscular o subcutánea. Los portadores sólidos incluyen almidón, lactosa, fosfato de dicalcio, celulosa microcristalina, sucrosa y caolín, mientras los portadores líquidos ¡ncluyen agua estéril, polietilen gllcoles, tensoactivos no iónicos y aceites comestibles tales como almidón, maní y aceites de sésamo como san apropiados a la naturaleza del ingrediente activo y la forma particular de administración deseada. Los adyuvantes empleados de costumbre en la preparación de las composiciones farmacéuticas pueden ser ventajosamente incluidos tal como agentes saborizantes, agentes clonantes, agentes preservantes y antioxidantes, por ejemplo, vitamina E, ácido ascórbico, BHT y BHA.
Una composición farmacéutica preferida de los compuestos de la invención desde el punto de vista de facilidad de preparación y administración son composiciones sólidas, particularmente, tabletas y cápsulas de llenado en duro o cápsulas de llenado en líquido. Se prefiere la administración oral de los compuestos.
Estos compuestos activos pueden ser administrados parenteralmente o intraperitonealmente. Las soluciones o suspensiones de estos compuestos activos como base libre o sal farmacológicamente aceptable se puede preparar en agua adecuadamente mezclada con un tensoactivo tal como hidroxipropilcelulosa. Las dispersiones también se pueden preparar en glicerol líquido, polietilen glicoles y mezclas de estos en aceites. Bajo condiciones ordinarias de almacenamiento y uso, estas preparaciones contienen un preservativo para evitar el crecimiento de microorganismos.
Las formas farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones acuosas estériles o dispersiones o polvos estériles para la preparación extemporánea de solucione es inyectable estériles o dispersiones. En todos los casos, la forma debe ser estéril y debe ser fluida de tal forma que exista fácil aplicación con jeringa. Debe ser estable bajo las condiciones de elaboración y almacenamiento y debe ser preservada contra la acción de contaminación en microorganismos tales como bacterias y hongos. El portador puede ser un medio solvente o de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilen glicol y polietilen glicol líquido), mezclas adecuadas de estas y aceites vegetales.
La invención será más completamente descrita en conjunto con los siguientes ejemplos específicos que no deben ser considerados como limitantes del alcance de la invención.
Ejemplo de procedimiento A
EJEMPLO 1
(6aR,7aS,8S,11aS)-5,d-bis(dimetilamino)-2-(2,2-difenilvinil)-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-6,6a,7,7a,d,11,11a,13-octahidrotet race no [2, 1-d][1,3]oxazol-1 O-carboxamida
Una sal de sulfato de 9-aminominociclina (0.500g, 0.74d mmol) se disuelve en DHF anhidro y se trata con ß-fenilocinnamaldehído (0.779g, 3.74 mmol, 5 equivalentes) La solución se trata con DDQ (0.035 g, 0.374 mmol, 0.5 equivalentes) y se agita a temperatura ambiente durante 5 min. La espectrometría de masa ES+ muestra una proporción 1:1 del producto y el material de partida. Una segunda porción de DDQ (0.063 g, 0.300 mmol, 0.4 equivalentes) se agrega. Después de aproximadamente 5 minutos, se agrega acetonitrilo (7.5 mL), y la mezcla de reacción completa se vierte lentamente en éter (750 mL.) El sólido rosa se remueve mediante filtración y se lava con éter fresco para producir 0.430 g del producto crudo. Este material se disuelve en agua (75 mL) para dar una solución a pH 2.2, que se extrae con diclorometano (2 X 100 mL.) El pH de la capa acuosa se eleva a 3.0 con amonio acuoso, y la solución es de nuevo extraída con diclorometano (2 X 100 mL). Los cuatro extractos orgánicos se secan con (Na2SO4), filtrados y concentrados a un volumen de aproximadamente 2 mL. Se agrega una porción pequeña de metanol (1 mL), y la solución concentrada se trata gota a gota con HCl 1M en éter. El precipitado sólido se filtra, se lava con éter fresco y se seca bajo vacío en producto como su sal HCl.
Señales 1H RMN seleccionadas d 4.26 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.26-7.45 (m, 8H), 7.63 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 9.54 (s, 1H).
Los compuestos de esta invención listados adelante en los Ejemplos 2 a 37 se preparan substancialmente siguiendo el método descrito en detalle anteriormente en el Ejemplo 1 utilizando procedimiento A.
EJEMPLO 2
(7aS,8S,11aS)-8-(dimetilamino)-9,11a,13-trihidroxi-2-(2-meíil-1-propenil)-11,12-dioxo-7,7a,8,11,11a,12-hexahidronaftaceno[2,1-d][1,3]oxazoI-1 O-carboxamida
MS m/z 492 (M + H) HRMS: calculado para C26H26N3O7, 491.16925; encontrado (ESI + ), 492.1765.
EJEMPLO 3
(7aS,8S,11aS)-8-(dimetilamino)-2-[4-(dimetilamino)fenil]-9,11a,13-trihidrox¡-11 ,12-dioxo-7,7a,8,11 ,11a,12-hexahid ro nafta ce no[2,1-d][1, 3] oxazol-1 O-carboxamida HRMS: calculado para C3oH29N3O7, 566.1958; encontrado (ESI + ), 557.2030.
EJEMPLO 4
(6aR,7aS,8S,11aS)-2-fer£-butil-5,8-bis(dimetilam¡no)-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-6,6a,7,7a,8,11,11a,13-octahidrotetra ce no[2,1-d][1,3]oxazol-1 O-carboxamida
MS (ESI) m/z 539.3 (M + H); MS (ESI) m/z 270. (M + 2H); HRMS: calculado para C28H34N4O7 HCl, 574.2194; encontrado
(ESI-), 537.23462;
EJEMPLO 5 (6a R,7aS,8S, 11 aS)-5,8-bis(di meti lamín o)-9, 11a, 12-trih idroxi-2-(4-metilfeniI)-11,13-dioxo-6,6a,7,7a,8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1 ,3]oxazo 1-1 O-carboxamida
MS (ESI) m/z 573.3 (M + H); MS (ESI) m/z 287 (M + 2H); HRMS: calculado para C3?H32N4O7 HCl, 608.2038; encontrado (ESI-), 571.21905;
EJEMPLO 6
(7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-2-(3-fluorofenil)-9,11a,13-trihidroxi-11 ,12-dioxo-7,7a,8,11 ,11a,12-hexahidrotetraceno[2,1 d][1,3]oxazol-10-carboxamida
EJEMPLO 7
(6aR,7aS,8S,11aS)-2-(4-cianofeniI)-5,8-bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-6,6a,7,7a,8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1 ,3]oxazol-10-carboxamida
MS (ESI) m/z 584.4 (M + H); HRMS: calculado para C31H29N5O7 HCl, 619.1834; encontrado
(ESI-), 582.19817;
EJEMPLO 8
(6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-2-[4-(dimetilamino)fenil]-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-6,6a,7,7a,8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida
CH, MS (ESI) m/z 602.2 (M + H); MS (ESI) m/z 301.8 (M + 2H); HRMS: calculado para C32H35N5O7 HCl, 637.2303; encontrado (ESI-), 600.24521;
EJEMPLO 9
(6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-2-(2,2-difenilvinil)-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-6,6a,7,7a,8,11,11a, 13-o ctahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-1 O-carboxamida
MS (ESI) m/z 661.3 (M + H); MS (ESI) m/z 331.3 (M + 2H); HRMS: calculado para C38H36N4O HCl, 696.2351; encontrado (ESI-), 659.24957;
EJEMPLO 10
(6aR,7aS,8S,11aS)-2-(5-rerí-butil-2-hidroxifenil)-5,8-bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo- 6,6a,7,7a,8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida
MS (ESI) m/z 631.4 (M + H); HRMS: calculado para C34H38N4O8 HCl, 666.2456; encontrado (ESI + ), 631.27753;
EJEMPLO 11
(6aR,7aS,8S,11aS)-2-[4-(benciloxi)fenil]-5,8-bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-11 ,13-dioxo-6,6a,7,7a,8, 11 ,11 a, 13-octahidrotet race no [2, 1-d][1,3]oxazol-1 O-carboxamida
S (ESI) m/z 665.2 (M + H);
HRMS: calculado para C37H36N4O8 HCl, 700.2300; encontrado (ESI + ), 665.26096;
EJEMPLO 12
(6aR,7aS,8S,11aS)-2-(2,4-dihidroxifenil)-5,8-bis(d¡met¡lamino)-9,11a,12-trlhidroxi-11,13-dioxo-6,6a,7,7a,8,11,11a,13-octa idrotetraceno[2,1-d][1 ,3] oxazo 1-10- carboxamida
MS (ESI) m/z 591.2 (M + H); HRMS: calculado para C3oH3oN4O9 HCl, 626.1780; encontrado (ESI-), 589.1927;
EJEMPLO 13 (6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-2-(3-fluoro-4-metoxifenil)-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo- 6, 6a, 7, 7a, 8,11 , 11 a, 13-octahidrotetraceno[2,1-d][1 ,3] oxazo 1-10-carboxamida
MS (ESI) m/z 607.3 (M + H);
MS (ESI) A77/Z 304 (M + 2H);
HRMS: calculado para C31H3?FN4O8 • HCl, 642.1893; encontrado
(ESI-), 605.20519;
EJEMPLO 14
(6aR,7aS,8S,11aS)-2-(1,3-benzodioxol-5-il)-5,8-bis(dimetilamino)-9,11 a,12-trihidroxi-11,13-dioxo- 6, 6a, 7, 7a, 8,11 , 11 a, 13-octahidrotetraceno[2,1-d][1 ,3]oxazol-10-carboxamida
MS (ESI) m/z 603.3 (M + H);
MS (ESI) m/z 302.1 (M + 2H); HRMS: calculado para C31H3oN4O9 HCl, 638.1780; encontrado (ESI+), 603.20953;
EJEMPLO 15 (6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidrox¡-11,13-dioxo-2-(2,4,6-trimetoxifenil)-6,6a,7,7a,8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1 ,3] oxazo 1-1 O-carboxamida
MS (ESI) m/z 649.2 (M + H);
HRMS: calculado para C33H36N4O10 • HCl, 684.2198; encontrado (ESI-), 647.23441;
EJEMPLO 16
(6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-9,11 a, 12-tri hidroxi 11,13-dioxo-2-(2,4,5-trietoxifenil)-6,6a,7,7a,8,11,11a,13-octahidrotetra ceno [2, 1-d][1,3]oxazol-1 O-carboxamida
MS (ESI) m/z 691.3 (M + H);
HRMS: calculado para C36H42N4O10 HCl, 726.2668; encontrado (ESI + ), 691.29817;
EJEMPLO 17
(6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-2-tien-3-il-6,6a,7,7a,8,11,11a, 13-octahidrotet race no [2, 1-d][1,3]oxazol-1 O-carboxamida
MS (ESI) m/z 565.2 (M + H); MS (ESI) m/z 283.4 (M+2H);
HRMS: calculado para C28H28N4O7S - HCl, 600.1445; encontrado (ESI-), 563.15992;
EJEMPLO 18
(6a R, 7aS, 8 S,11aS)-2-(1 -benzof uran-2-il)-5,8-bis (dimetilamino)- 9,11a,12-trlhidroxi-11 ,13-dioxo-6,6a,7,7a,8,11 ,11 a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1 ,3]oxazol-1 O-carboxamida
MS (ESI) m/z 599.3 (M + H); HRMS: calculado para C32H3oN4O8 HCl, 634.1830; encontrado
(ESI-), 597.19811;
EJEMPLO 19
(6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimet¡lam¡no)-9,11a,12-trih¡droxi-2-(1-metil-1H-indol-2-il)-11,13-dioxo-6,6a,7,7a,8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-dj[1 ,3]oxazol-10-carboxamida
MS (ESI) m/z 612.2 (M + H);
HRMS: calculado para C33H33N5O7 HCl, 647.2147; encontrado (ESI + ), 612.24406;
EJEMPLO 20
(6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-2-(2-furil)-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-6,6a,7,7a,8,11,11a, 13-octahidrotetraceno[2,1-d][1 ,3]oxazol-10-carboxamida
MS (ESI) m/z 549.3 (M + H);
HRMS: calculado paraC28H28N4O8 HCl, 584.1674; encontrado (ESI-), 547.1822;
EJEMPLO 21
Acetato de {5-[(6aR,7aS,8S,11 aS)-10-(aminocarbonil)-5,8-bis(dim etilamino)-9, 11a, 12-tri hidroxi-11, 13-dioxo -6,6a,7,7a,8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-2-il]- 2-furil}metilo
MS (ESI) m/z 621.2 (M + H);
HRMS: calculado para C31H32N4O10 HCl, 656.1885; encontrado
(ESI+), 621.21807;
EJEMPLO 22
(6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-2-[(£)-2-(2-furil)etenil]-9,11a,12-trihidroxi-11 ,13-dioxo-6,6a,7,7a,8,11 ,11 a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-1 O-carboxamida
MS (ESI) m/z 575.2 (M + H);
MS (ESI) m/z 288.3 (M+2H);
HRMS: calculado para C30H30N4OÍ HCl, 610.1830; encontrado (ESI-), 573.1985;
EJEMPLO 23
(6aR,7aS,8S,11aS)-2-(1-benzotien-3-il)-5,8-b¡s(dimetilamino)-9, 11 a, 12-tri hidroxi- 11,13-dioxo-6, 6a, 7 ,7a, 8, 11, 11a, 13-octahidro tetra ceno [2, 1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida
MS (ESI+) m/z 615.1 ((M + H)+);
HRMS: calculado para C32H30N4O7S • HCl, 650.1602; encontrado (ES1+), 615.19036;
EJEMPLO 24
(6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilam¡no)-9,11a,12-trihidrox¡-11,13-dioxo-2-(1,3-tiazol-2-il)-6,6a,7,7a,8,11,11a,13-octahidro tetra ce no[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida
MS (ESI) m/z 566.4 (M + H);
MS (ESI) m/z 283.6 (M+2H);
HRMS: calculado para C27H27N5O7S • HCl, 601.1398; encontrado
(ESI + ), 566.16973;
EJEMPLO 25 (6aR,7aS,8S,11 aS)-5,8-bis(dimetilamino)-9, 11 a,12-trihidroxi 11,13-dioxo-2-[(E)-2-feniletenil]-6,6a,7,7a,8,11,11a,13-octahidro tetra ce no[2,1-d][1,3]oxazol-1 O-carboxamida
MS (ESI) m/z 585.4 (M + H);
MS (ESI) m/z 293.3 (M+2H);
HRMS: calculado para C32H32N4O7 HCl, 620.2038; encontrado (ESI + ), 585.2329;
EJEMPLO 26
(6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-2-[(E)-2-(4-metoxifenil)etenll]-11,13-dioxo-6,6a,7,7a,8,11,11al13-o ct ahidrotet race no [2, 1 -d][ 1 , 3] oxazol-1 O-carboxamida
H3C MS (ESI) m/z 615.3 (M + H);
MS (ESI) m/z 308.3 (M+2H);
HRMS: calculado para C33H34N4O8 HCl, 650.2143; encontrado (ESI+), 615.24413;
EJEMPLO 27
(6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-2-[(E)-2-(3-metoxifenil)etenil]-11,13-dioxo-6,6a,7,7a,8,11,11a,13-o ctahidrotetra ce no[2,1-d][1,3]oxazol-1 O-carboxamida
MS (ESI) m/z 615.4 (M + H);
MS (ESI) m/z 308.3 (M+2H);
HRMS: calculado para C33H34N O8 HCl, 650.2143; encontrado (ESI+), 615.24419;
EJEMPLO 28
(6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-2- [(E)-2-(2-metoxifenil)etenil]-11,13-dioxo-6,6a,7,7a,8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1 ,3]oxazol-10-carboxamida
MS (ESI) m/z 615.3 (M + H);
MS (ESI) m/z 308.3 (M + 2H);
HRMS: calculado para C33H34N4O8 HCl, 650.2143; encontrado (ESI+), 615.24408;
EJEMPLO 29
(6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-2-[(E)-2-(4-fluorofenil)etenil]-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo- 6, 6a, 7, 7a, 8, 11,11 a, 13-octahidrotetraceno[2, 1-d][1 ,3] oxazo 1-10-carboxamida
MS (ESI) m/z 603.3 (M + H);
MS (ESI) m/z 302.3 (M + 2H);
HRMS: calculado para C32H3?FN4O7 HCl, 638.1944; encontrado
(ESI+), 603.22476;
EJEMPLO 30
(6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-b¡s(dimetilamino)-2-[(E)-2-(2-fIuorofenil)etenil]-9,11a, 12-tri hidrox¡-11, 13-dioxo-6,6a,7,7a,8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida
MS (ESI) m/z 603.2 (M + H);
MS (ESI) m/z 302.3 (M + 2H);
HRMS: calculado para C32H31FN4O7 • HCl, 638.1944; encontrado (ESI + ), 603.22469;
EJEMPLO 31
(6aR,7aS,8S,11aS)-2-(4-ferf-butilfenil)-5,8-bis(d¡metilamino)- 9,11a,12-trihidroxi-11 ,13-dioxo-6,6a,7,7a,8,11 ,11a, 13-octahidro tetra ce no [2, 1-d][1,3]oxazol-1 O-carboxamida
MS (ESI) m/z 615.3 (M + H);
MS (ESI) m/z 308.3 (M + 2H);
HRMS: calculado para C34H38N4O7 HCl, 650.2507; encontrado (ESI+), 615.28057;
EJEMPLO 32
(6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-2-[4-(hexiloxi)fenil]-9, Ha.^-trihidroxi-l 1,13-dioxo-6, 6a, 7, 7a, 8,11,118,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1 ,3]oxazol-10-carboxamida
MS (ESI) m/z 659.4 (M + H);
MS (ESI) m/z 330.4 (M+2H);
HRMS: calculado para C36H42N4O8 HCl, 694.2769; encontrado (ESI+), 659.30693;
EJEMPLO 33
(6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-2-plridin-4-il-6,6a,7,7a,8,11,11a, 13-o ctahidrotetra ce no[2,1-d][1, 3] oxazol-1 O-carboxamida
EJEMPLO 34
(6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi
11,13-dioxo-2-piridin-3-il-6,6a,7,7a,8,11,11a, 13-o ctahidrotetra ce no[2,1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida
MS (ESI) m/z 560.3 (M + H);
MS (ESI) m/z 280.7 (M + 2H);
HRMS: calculado para C29H29N5O HCl, 595.1834; encontrado (ESI + ), 560.21353;
EJEMPLO 35
(6aR,7aS,8S,11aS)-2-(clorometil)-5,8-bls(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-11 ,13-dioxo-6,6a,7,7a,8,11 ,11 a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1 ,3]oxazol-1 O-carboxamida
MS (ESI) m/z 531.2 (M + H);
MS (ESI) m/z 266.3 (M + 2H);
EJEMPLO 36
(6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-2-[(dimetilamino)metil]-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-6,6a,7,7a,8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1 ,3]oxazol-10-carboxamida
MS (ESI) m/z 540.4 (M + H);
MS (ESI) m/z 270.7 (M+2H);
HRMS: calculado para C27H33N5O7 HCl, 575.2147; encontrado (ESI+), 540.24506;
EJEMPLO 37
(6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-9,11a,12-trih¡droxi 11,13-dioxo-2-(pirrolidin-1-ilmetil)-6,6a,7,7a,8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1 ,3]oxazol-10-carboxamida
MS (ESI) m/z 566.4 (M + H);
MS (ESI) m/z 283.9 (M+2H);
HRMS: calculado para C29H35N5O7 HCl, 601.2303; encontrado (ESI+), 566.26066;
Ejemplo de procedimiento B
EJEMPLO 38
(6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-2-[(propiIamino)metil]-6,6a,7,7a,8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1 ,3]oxazo 1-1 O-carboxamida
Sal de sulfato de 9-aminominociclina (1.0 g, 1.50 mmol) es disuelta en DMF (50 mL) y tratada con una solución de 2-cloro-1 ,1 ,1-trimetoxietano (0.463 g, 3.00 mmol, 2 equivalentes). La reacción es agitada a temperatura ambiente hasta que la espectrometría de masa muestra la conversión al derivado de clorometilbenzoxazol. La solución es antes tratada con n-propilamina (10 mL, exceso) y agitada hasta que la espectrometría de masa, nos muestra la conversión al n-propilaminometil benzoxazol. La mezcla es concentrada bajo presión reducida para remover el exceso de /7-propilamina, y luego es vertida lentamente en éter (1 L) y HCI/éter es agregado para precipitar la sal. El sólido es enjuagado con éter fresco y secado bajo vacío. El sólido crudo es disuelto en agua (100 mL) para dar una solución a un pH 2. El pH es elevado sucesivamente por 0.05 unidades con amonio acuoso, y extraído con diclorometano. Las fracciones extraídas a un pH entre 4-4.5 son combinadas, secadas (Na2SO4), filtradas y concentradas cerca al secado. Un volumen pequeño de metanol es agregado a la solución y tratada con un 1M HCl en éter. El sólido precipitado es recolectado por filtración, lavado con éter fresco y secado bajo vacío para producir 0.067 g del producto como su sal de HCl.
Señales seleccionadas del 1H NMR: d 0.94 (t, 3H), 1.73
(m, 2H), 4.31 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 7.78 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 9.67 (s, 1H).
Los compuestos de esta invención listados enseguida en los ejemplos 39 a 41 son preparados sustancialmente siguiendo el método descrito en detalle aquí anteriormente en el ejemplo 38 en el procedimiento B.
(preparado del procedimiento B)
EJEMPLO 39
(6aR,7aS,8S,11aS)-2-[(but¡lamino)metil]-5,8-bis(dimetilamino)~ 9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-6,6a,7,7a,8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1 ,3] oxazo 1-10-carboxamida
MS (ESI) m/z 568.3 (M + H)
MS (ESI) m/z 284.8 (M+2H)
MS (ESI) m/z 305.2 (M+ACN+2H)
HRMS: calculado para C29H37N5O7 HCl, 603.2460; encontrado (ESI + ), 568.27616;
(Procedimiento B)
EJEMPLO 40
(6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-2-[(propilamino)metil]-6,6a,7,7a,8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2, 1-d][1,3]oxazol-10-carboxamida
MS (ESI) m/z 554.3 (M + H); MS (ESI) m/z 277.7 (M + 2H);
HRMS: calculado para C28H35N5O7 HCl, 589.2303; encontrado (ESI + ), 554.2604;
(Procedimiento B)
EJEMPLO 41
(6aR,7aS,8S,11aS)-2-[(ferí-butilamino)metil]-5,8-bis(dimetilamino)-9,11 a, 12-tri hidroxi- 11 , IS-dioxo-?.?a a.d.l 1 ,11 a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1 ,3]oxazol-10-carboxamida
Sal de sulfato de 9-aminominociclina (1.0 g, 1.50 mmol) es disuelta en DMF (20 mL) y tratado con una solución de 2-clorotrimetoxietano (0.35 g, 2.2 mmol, 1.46 equivalentes). La reacción es agitada a temperatura ambiente hasta que la espectrometría de masa muestra la conversión al derivado de clorometilbenzoxazol. La solución es antes tratada con t-butilamina (7.3 mL, exceso) y agitada hasta que la espectrometría de masa muestra la conversión al benzoxazol de í-butilaminometilo. La mezcla es concentrada bajo presión reducida para remover el exceso de í-butilamina, y luego se vierte lentamente en éter (1 L) y se agrega HCI/éter para precipitar la sal. El sólido es enjuagado con éter fresco y secado bajo vacío. El sólido crudo es disuelto en agua (100 mL) para dar una solución a un pH 2. El pH es elevado sucesivamente en 0.05 unidades con amoniaco acuoso, y extraído con diclorometano. Las fracciones extraídas de un pH 4 a 4.5 son combinadas, secadas (Na2SO4), filtradas y concentradas cerca al secado. Un volumen pequeño de metanol es agregado y la solución es tratada con HCl 1M en éter. El sólido precipitado es recolectado por filtración, lavado con éter fresco y secado bajo vacío para dar el producto como su sal de HCl.
MS (ESI + ) m/z 568.4 ((M + H) + )
MS (ESI + ) m/z 284.9 ((M + 2H)2 + )
MS (ESI + ) m/z 146.3 ((M' + H) + )
HRMS: calculado para C29H37N5O7 HCl, 603.2460; encontrado (ESI-), 566.26087;
Ejemplo de procedimiento C
EJEMPLO 42
(6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-2-tioxo-2,3,6,6a,7,7a,8,11,11a,13-decahidrotetraceno[2,1-d][1 , 3] oxazol- 10-carboxamida A una solución de 9-amino-mino de sulfato (0.668 g, 1 mmol) en DMSO (30 mL) se agregaron 2 equivalentes de 1,1-tiocarbonildiimidazol. La reacción es antes agitada a temperatura ambiente durante 2 a 12 horas (seguido por MS(ES)). La mezcla es antes triturada con dietil éter y el sólido es recolectado. El material es usado en la siguiente etapa sin purificación adicional.
MS (ESI) m/z 515.2 (M + H); HRMS: calculado para C24H26N4O7S H2SO4, 612.1196; encontrado (ES1 + ), 515.15934;
Los compuestos de esta invención listados enseguida en los ejemplos 43 a 44 son preparados sustancialmente siguiendo el método descrito en detalle anterior en el ejemplo 42 en el procedimiento C.
Ejemplo de procedimiento C
(Procedimiento C) EJEMPLO 43 {[(ßaR^aS.dS.llaSJ-IO-íaminocar oni -S.d-bisídimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-6,6a,7,7a,8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1-d][1 ,3]oxazol-2-il]tio}acetato de bencilo
A una solución de (6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-9,11a,12-tri idroxi-11 , 13-dioxo-2-tioxo-2,3,6,6a,7l7a,8,11 ,11a,13-decahidrotetraceno[2,1-d3[1 ,3]oxazol-10-carboxamida(Ejemplo 42) en N,N-dimetilformamida (DMF) se agregaron 2 equivalentes de diesopropiletilamina, después de agitación durante 5 minutos. 1.2 equivalentes de bencil-2-bromoacetato se agregaron. La mezcla de reacción es agitada durante una hora y la mezcla es triturada con dietil éter y el sólido es recolectado. Este es purificado por extracción
MS (ESI) m/z 663.2 (M + H); MS (ESI) m/z 332.1 (M + 2H); HRMS: calculado para C33H34N4O9S HCl, 698.1d13; encontrado
(ESI + ), 663.2115;
EJEMPLO 44
(6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-2-[(4-fluorobenzil)tio]-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-6,6a,7,7a,8,1 ,11a,13-o ct ahid r otet race no [2, 1-d][1 , 3] oxazo 1-1 O-carboxamida
El compuesto del ejemplo es preparado utilizando el procedimiento D en el Ejemplo 43 utilizando 4-fluorobenzil bromuro.
MS (ESI) m/z 622.9 (M + H); HRMS: calculado para C31H3?FN4O7S HCl, 658.1664; encontrado (ES1+), 623.19689;
Ejemplo de procedimiento D (Compuesto 1 a 4 a 6)
Ejemplo 45 [4S-(4a,4aa,5a ,12aa)]-4,7-Bis(dimetilamino)-9-[2-(1,1-dimetiletilamino)acetilamino]-1 ,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11-dioxo-2-naftacenocarboxamida. (mono HCl); (base libre)
Sal de sulfato de 9-aminominociclina (1.0 g, 1.50 mmol) es disuelta en DMF (20 mL) y tratada con una solución de 2-clorotrimetoxietano (0.35 g, 2.2 mmol, 1.47 equivalentes). La reacción es agitada a temperatura ambiente hasta que la espectrometría de masa muestra la conversión al derivado de clorometilbenzoxazol. La solución es antes tratada con t-butilamina (7.3 mL, exceso) y agitada hasta que la espectrometría de masa muestra la conversión al benzoxazol de í-butilaminometilo. La mezcla es concentrada bajo presión reducida para remover el exceso de í-butilamina, y luego se vierte lentamente en éter (1 L) y se agrega HCI/éter para precipitar la sal. El sólido es enjuagado con éter fresco y secado bajo vacío. El sólido crudo es disuelto en agua (100 mL) dando una solución a un pH 2. El pH es elevado sucesivamente en 0.05 unidades con amoniaco acuoso, y extraído con diclorometano. Las fracciones extraídas de un pH 4 a 4.5 son combinadas, secadas (Na2SO4), filtradas y concentradas cerca al secado. Un volumen pequeño de metanol es agregado y la solución es tratada con HCl al 1M en éter. El sólido precipitado es recolectado por filtración, lavado con éter fresco y secado bajo vacío para dar el producto como su sal de HCl.
El producto del ejemplo 41 es tratado con ácido acuoso durante 1 hora a 24' horas para dar sal de mono HCl del ejemplo 45.
MS (ES1+) m/z 586.4 ((M + H) + ;
Los siguientes ejemplos son preparados por el método similar descrito en el procedimiento D.
Ejemplo 46 [4S-(4a,4aa,5a ,12aa)]-4,7-Bis(dimetilamino)-9-[(dimethiamino)acetilamino]-1 ,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahidro-3,10,12, 12a-tetrahidroxi-1 ,11-dioxo-2-naftaceno carboxamida.
MS (FAB) m/z 558 ((M + H) + ;
Ejemplo 47 [4S-(4a,4aa,5aa,12aa)]-4,7-Bis(dimetilamino)-9-[[(n-butilamino)acetil]amino]-1 ,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1 ,11-dioxo-2-naftacenocarboxamida.
MS (FAB) m/z 586 ((M + H) + ;
Ejemplo 48 [4S-(4a,4aa, 5aa,12aa)]-4, 7-Bis (dimet i lamín o)-9- [[(propilamino)acetil]amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahidro- 3, 10,12, 12 a-tetra h id roxi- 1 ,11-dioxo-2-n afta cenocarboxam ida
MS (FAB) m/z 572 ((M + H) + ;
Ejemplo 49 [4S-(4a,4aa, 5aa,12aa)]-4,7-B is(d ¡meti lam in o)-9-[(cloroacetil)amino]-1 ,4, 4a, 5, 5a, 6,11 ,12a-octahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11-dioxo-2-n afta ce noca rboxamida
IS (FAB) m/z 549 ((M + H) + ;
Claims (40)
1. Un compuesto de fórmula(l); En donde: X es seleccionado de hidrógeno, amino, NR1 R12, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituidos, arilo de 6, 10 o 14 átomos de carbono opcionalmente sustituidos, vinilo opcionalmente sustituido, alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituido y halógeno; A" es una porción seleccionada del grupo: R11 y R12 son cada uno independiente H o alquilo de 1 a 12 átomos de carbono o R11 y R12 cuando son tomados juntos opcionalmente con el átomo de nitrógeno al cual cada uno de ellos se liga forma un anillo de hidrocarburo saturado con 3 a 7 miembros Y es seleccionado de hidrógeno, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituidos, arilo de 6, 10 o 14 átomos de carbono opcionalmente sustituidos, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituidos, vinilo, alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituidos y halógeno; R es seleccionado de alquilo de 1 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituidos, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituidos, alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituidos, - CH2NR1R2, arilo de 6, 10 o 14 átomos de carbono opcionalmente sustituidos, aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono opcionalmente sustituidos, aroilo de 7 a 13 átomos de carbono opcionalmente sustituidos, SR3, heteroarilo de 5 o 6 átomos de anillo opcionalmente sustituido, que contiene 1 a 4 heteroátomos que pueden ser iguales o diferentes, independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre y y heteroarilocarbonilo de 5 o 6 anillos de átomos opcionalmente sustituidos que contienen 1 a 4 heteroátomos que pueden ser ¡guales o diferentes, independientemente seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre; R1 y R2 son cada uno independientemente H o alquilo de 1 a 12 átomos de carbono o R1 y R2 cuando son tomados juntos opcionalmente con el átomo de nitrógeno al cual están ligados forma un anillo de hidrocarburo saturado de a 3 a 7 miembros; R3 es alquilo de 1 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituidos, -CH2-arilo opcionalmente sustituido, aralquilo de 7 a 16 átomos de carbono opcionalmente sustituidos, aroilo, -CH2(CO)OCH2arilo opcionalmente sustituido, -CH2-alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituidos, y -CH2-alqulnilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituidos; Con la condición de que cuando X es NR1R2 y R1 es hidrógeno, entonces R2 es metilo, etilo, n-propilo, n- butilo, 1-metiletilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo o 1,1- dimetiletilo; Y que cuando R1 es metilo o etilo entonces R2 es metilo, etilo, n-propilo, 1-metiletilo, n-propilo, 1-metilpropilo, o 2-metilpropiIo; O un tautómero o una sal farmacéuticamente aceptable de ellos.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde R es fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes o una sal farmacéuticamente fue aceptable del mismo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde R de Fórmula (I) es seleccionado del grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, y alquil-heterociclilo o una sal farmacéuticamente aceptable de ellos.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 en donde alquil-heterociclilo es seleccionado de las porciones del grupo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 en donde R es seleccionado de las porciones del grupo o una sal farmacéuticamente aceptable de ellos.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde R es heteroarilo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6 en donde R es seleccionado de porciones seleccionadas del grupo. o una sal farmacéuticamente aceptable de ellos.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde R es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituidos, alquenllo de 2 a 6 átomos de carbono opcionalmente sustituidos, i-i ^/' ^.NHcicloal uílD de 5 a S átomos de carbono).. \ y- NH(alquilo de 1 a 6 átomos de carbono) y ^/*^NH(al uilo de 1 a 6 átomos de carbonoj-arilo opcionalmente sustituido o una sal farmacéuticamente aceptable de ellos.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde R es seleccionado de las porciones o una sal farmacéuticamente aceptable de ellos.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde R es S-alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, S- CH2-arilo opcionalmente sustituido y S- CH2(CO)OCH2arilo opcionalmente sustituido o una sal farmacéuticamente aceptable de ellos.
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10 en donde R es seleccionado de las porciones del grupo o una sal farmacéuticamente aceptable de ellos.
12. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 en donde Y es H.
13. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 en donde X es -NMe2.
14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado del grupo: (6aR, 7aS,8S, 11 aS)-5,8-bis (dimetil amino)-2-(2, 2- difenilvinil)-9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo- 6,6a,7,7a,8,11,11a,13-octahi rotetraceno[2,1- d][1,3]oxazo 1-1 O-carboxamida, (7aS,dS,11aS)-8-(dimetilamino)-9,11a,13-trihidrox¡-2-(2- meti 1-1 -propeni I)-11 ,12-dioxo-7, 7a, d,11,11a, 12- hexahidronaftaceno[2,1-d][1 ,3]oxazol-1 O-carboxamida, (6aR,7aS,dS,11aS)-2-íet-í-butil-5,8-bis(dimetilamino)- 9,11a,12-trihidroxi-11 ,13-dioxo-6,6a,7,7a,d,11 ,11a,13- octahidrotetraceno[2,1-d][1 ,3] oxazo 1-1 O-carboxamida, (6aR,7aS,dS,11aS)-5,d-bis(dimetilamino)-2-[(E)-2-(2- furil)etenil]-9,11a,12-trihidrox¡-11,13-dioxo- 6,6a,7,7a,d,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1- d] [1,3] oxazo 1-1 O-carboxamida, (6aR,7aS,dS,11aS)-5,d-bis(dimet¡lamino)-9,11a,12- trih id roxi- 11,13-d ioxo-2-[(E)-2-f enileten ¡I]- 6,6a,7,7a,d,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1- d][1 ,3] oxazo 1-1 O-carboxamida, (6aR,7aS,8S,11aS)-5,d-bis(dimetilamino)-9,11a,12- trihidroxi-2-[(E)-2-(4-metoxifenil)etenil]-11 ,13-dioxo- 6,6a,7,7a,8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1- d][ 1,3] oxazo 1-1 O-carboxamida, (6aR,7aS,8S,11aS)-5,d-bis(dimetilam¡no)-9,11a,12- trihidroxi-2-[(E)-2-(3-metoxifenil)etenil]-11,13-d ¡oxo- 6, 6a, 7, 7a, 8, 11,11a,13-octahldrotetraceno[2,1- d][1 ,3] oxazo 1-1 O-carboxamida, (6aR,7aS,dS,11aS)-5,d-bis(dimetilamino)-9,11a,12- trihidroxi-2-[(E)-2-(2-metoxifen¡l)etenil]-11,13-dioxo- 6, 6a, 7, 7a, d, 11,11 a,13-octahldrotetraceno[2,1- d][1 ,3] oxazo 1-1 O-carboxamida, (6aR,7aS,dS,11aS)-5,d-bis(dimetilamino)-2-[(E)-2-(4- f luorof en il)etenil]-9,11a,12-trihidrox¡-11,13-dioxo- 6,6a,7,7a,d,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1- d][1 ,3]oxazol-10-carb?xamida, (6aR,7aS,dS,11aS)-5,d-bis(dimetilamino)-2-[(E)-2-(2- fluorofenil)etenil]-9,11a,12-trihldroxi-11 ,13-dioxo- 6, 6a, 7, 7a, 8,11 ,11 a,13-octahidrotetraceno[2,1- d][1 ,3] oxazol- 10-carboxamida, (6aR,7aS,dS,11aS)-2-(clorometil)-5,8-bis(dimetilamino)- 9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-6,6a,7,7a,d,11,11a,13- octahidrotetraceno[2,1-d][1 ,3] oxazo 1-1 O-carboxamida, (6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-2- [(dimetilamino)metil]-9,11a,12-trihidroxi-11 ,13-dioxo- 6,6a,7,7a,8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1- d][1 ,3] oxazo 1-1 O-carboxamida, (6a R,7aS,dS, 11 aS)-5,d-bis(d ¡meti la mino)-9, 11 a, 12- tri hidroxi- 11 ,13-dioxo-2-(pirrolidin-1-ilmetil)- 6,6a, 7, 7a, d, 11,11 a,13-octahidrotetraceno[2,1- d][1 ,3]oxazol-10-carboxamida, (6aR,7aS,8S,11aS)-5,d-bis(dimetilamino)-9,11a,12- tr¡hidrox¡-11 , IS-dioxo^-J propilamino^etill- e.ea ^a.d.l 1 ,11a,13-octahidrotetraceno[2,1- d][1 ,3]oxazol-1 O-carboxamida, (6aR,7aS,dS,11aS)-2-[(butilam¡no)met¡l]-5,8- bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-11 ,13-dioxo- 6, 6a, 7, 7a, d, 11,11 a,13-octahidrotetraceno[2,1- d][1 ,3]oxazol-10-carboxamida, (6aR, 7aS,dS, 11 aS)-5,d-bis(d imetilamino)-9, 11 a, 12- tri hidroxi- 11 , IS-dioxo^-I propilamino^etilí- e.?a a.ß.l 1 ,11a,13-octahidrotetraceno[2,1- d][1 ,3]oxazol-10-carboxamida y (6aR,7aS,dS,11aS)-2-[(íerí-butilamino)metil]-5,d- bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-11 ,13-dioxo- 6,6a,7,7a,8,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1- d][1 ,3]oxazol-1 O-carboxamida; o una sal farmacéuticamente aceptable de ellos.
15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado a partir del grupo (7aS,dS,11aS)-d-(dimetilamino)-2-[4-(dimetilamino)fenil]- 9,11a,13-trlh¡droxi-11,12-dioxo-7,7a,8,11,11a, 12- hexah id ronaf tace no[2,1-d][1,3]oxazol-1 O-carboxamida, (6aR,7aS,8S,11aS)-2-íerí-butil-5,8-bis(dimetilamino)- 9,11a,12-trihidrox¡-11 ,13-dioxo-6,6a,7,7a,3,11 ,11a, 13- o ctahidrotetra ce no[2,1-d][1 ,3] oxazo 1-1 O-carboxamida, (6aR,7aS,8S,11aS)-5,d-bis(dimetilamino)-9,11a,12- trihidroxi-2-(4-metilfenil)-11 , 13-dioxo- 6,6a,7,7a,d,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1- d][1 ,3] oxazo 1-1 O-carboxamida, (7aS,dS,11aS)-5,3-b¡s(dimet¡lamino)-2-(3-fluorofenil)- 9,11a,13-trihidroxi-11,12-dioxo-7,7a,d,11,11a, 12- hexahidrotetraceno[2,1-d][1 ,3] oxazol- 1 O-carboxamida, (6aR,7aS,dS,11aS)-2-(4-cianofenil)-5,d-bis(dimetilamino)- 9,11a,12-trihidroxi-11,13-dioxo-6,6a,7,7a,d,11,11a,13- octahidrotetraceno[2,1-d][1 , 3] oxazol- 10-carboxamida, (6aR,7aS,3S,11aS)-5,d-bis(dimeti!amino)-2-[4- (dimet¡lamino)fenil]-9,11a,12-tr¡hidroxi-11,13-dioxo- 6, 6a, 7, 7a, d, 11,11 a, 13-octahidrotetraceno[2,1 - d][1 ,3] oxazol- 10-carboxamida, (6aR,7aS,dS,11aS)-2-(5-íe?í-butil-2-hidroxifenil)-5,d- bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-11 , IS-dioxo- d.?a./ a.d.l 1 ,11a,13-octahidrotetraceno[2,1- d][1 ,3] oxazol- 1 O-carboxamida, (6aR,7aS,3S, 1aS)-2-[4-(benciloxi)fenil]-5,d- bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-11 ,13-dioxo- 6,6a,7,7a,d,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1- d][1 ,3] oxazo 1-1 O-carboxamida, (6aR,7aS,dS,11aS)-2-(2,4-dihidroxifenil)-5,d- bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-11 ,13-dioxo- 6, 6a, 7, 7a, d, 11,11 a, 13-o ctahidrotetra ce no[2,1 - d][1 , 3] oxazol- 10-carboxamida, (6aR,7aS,dS,11aS)-5,d-bis(dimetilamino)-2-(3-fluoro-4- metoxifenil)-9,11 a, 12-tri hidroxi- 11 ,13-dioxo- 6,68,7,78,6,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1- d][1 ,3] oxazol- 10-carboxamida, (6aR,7aS,dS,11aS)-2-(1,3-benzodioxol-5-il)-5,d- bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-11 , IS-dioxo- d.?a a^.l 1 ,11a,13-octahidrotetraceno[2,1- d][1 ,3] oxazo 1-1 O-carboxamida, (6aR,7aS,dS,11aS)-5,d-bis(dimetilamlno)-9,11a,12- trihidrox¡-11 ,13-dioxo-2-(2,4,6-trimetoxifenil)- 6, 6a, 7, 7a, d, 11,11 a,13-octahidrotetraceno[2,1 - d][1, 3] oxazo 1-1 O-carboxamida, (6aR,7aS,dS,11aS)-5,d-bis(dimetilamino)-9,11a,12- trihidroxi-11 ,13-dioxo-2-(2,4,5-trietoxifenil)- 6,6a,7,7a,d,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1- d][1 ,3] oxazo 1-1 O-carboxamida, (6aR,7aS,dS,11aS)-5,d-bis(dimetilam¡no)-9,1 a,12- trihidroxi-2-(1-metil-1H-indol-2-il)-11,13-dioxo- 6, 6a, 7, 7a, 8,11 , 11 a,13-octahidrotetraceno[2,1- d][1 ,3]oxazol-10-carboxamida, (6aR,7aS,8S,11aS)-2-(4-íerí-butilfenil)-5,8- bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-11 ,13-dioxo- 6,6a,7,7a,d,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1- d][1 ,3]oxazol-10-carboxamida y (6aR,7aS,3S,11aS)-5,d-bis(d¡metilamino)-2-[4- (hexiloxi)fenil]-9,11 a,12-trlhidrox¡-11 ,13-dioxo- 6,6a,7,7a,3, 1,11a,13-octahidrotetraceno[2,1- d][1 ,3] oxa zol- 10- carboxamida o una sal L farmacéuticamente aceptable de ellos.
16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado del grupo: (6aR,7aS,dS,11aS)-5,d-bis(dimetilamino)-9,11a,12- trihidroxi-11,13-dloxo-2-t¡en-3-il-6,6a,7,7a,8,11,11a, 13- octahidrotetraceno[2,1-d][1 ,3] oxazo 1-1 O-carboxamida, (6aR,7aS,dS,11aS)-2-(1-benzofuran-2-il)-5,d- bis(dimetilam¡no)-9,11a,12-trihidroxi-11 , IS-dioxo- 1 ,11a,13-octahidrotetraceno[2,1- d][1 ,3] oxazo 1-1 O-carboxamida, (6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-2-(2-furil)- 9,11a,12-trihidroxi-11 ,13-dioxo-6,6a,7,7a,d,11 ,11a,13- octahidrotetraceno[2,1-d][1 ,3] oxazo 1-1 O-carboxamida, acetato de {5-[(6aR,7aS,dS,11aS)-10-(aminocarbonil)- 5,d-bis(dimetilamino)-9,11a,12-trihidroxi-11 ,13-dioxo- 6,6a, 7, 7a, 8, 11, 11a, 13-o ctahid rote trace no [2, 1- d][1,3]oxazol-2-il]-2-furil}metilo, (6aR,7aS,8S,11 aS)-2-(1 -benzotien-3-il)-5,8- bis(dimetilamino)-9,11a,12-tr¡hidroxi-11 ,13-dioxo- 6, 6a, 7, 7a, d, 11,11 a,13-octahidrotetraceno[2,1- d][ 1,3] oxazo 1-1 O-carboxamida, (6aR,7aS,8S,11aS)-5,8-bis(dimetilamino)-9,11a,12- trih id roxi- 11,13-d ioxo-2-(1, 3-tiazol-2-il)- 6,6a,7,7a,d,11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1- d][1 ,3] oxazo 1-1 O-carboxamida, (6aR, 7aS,dS, 11 aS)-5,d-bis (di meti lamino)-9, 11 a, 12- tri hidroxi- 11 ,13- ioxo-2-piridin-4-il- 6, 6a, 7, 7a, d, 11,11 a,13-octahidrotetraceno[2,1 - d][1 ,3]oxazol-10-carboxamida y (6aR,7aS,3S,11aS)-5,d-bis(dimetilamino)-9,11a,12- trihidroxi-11 ,13-dioxo-2-piridin-3-il- 6, 6a, 7, 7a, d, 11,11a,13-octahidrotetraceno[2,1- d][1 ,3]oxazol-10-carboxamlda o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
17. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
16. Un método para el tratamiento o control de infecciones bacterianas en animales de sangre caliente que comprende administrar a dicho animal una cantidad farmacológicamente efectiva de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
19. Un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. en donde: X es seleccionado de hidrógeno, amino, NR11R12, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituidos, arilo de 6, 10 o 14 átomos de carbono opcionalmente sustituidos, vinilo, opcionalmente sustituido, alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituidos y halógeno; R y R2 son cada uno independientemente H o alquilo de 1 a 12 átomos de carbono o R1 y R2 cuando son tomados juntos opcionalmente con el átomo de nitrógeno al cual cada uno de ellos esta sujeto forma un anillo de hidrocarburo saturado de 3 a 7 miembros; R11 y R12 son cada uno independientemente H o alquilo de 1 a 12 átomos de carbono o R 1 y R12 cuando son tomados juntos opcionalmente con el átomo de nitrógeno al cual cada uno de ellos esta sujeto forman un anillo de hidrocarburo saturados con 3 a 7 miembros; Y es seleccionado de hidrógeno, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituidos, arilo de 6, 10 o 14 átomos de carbono opcionalmente sustituidos, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituidos, vinilo, alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituidos y halógeno; comprende las etapas: a. hacer reaccionar 9-amino-6-demetil-6-deoxitetraciclina 7-(sustituido)-d-(sustituido)-de fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. con 2-clorotrimetoxietano en un disolvente aprótico para proporcionar un compuesto de cloro de la fórmula b. hacer reaccionar el compuesto de cloro con una amina R ,1 R NH para formar una amina sustituida de la fórmula c. hidrolizar la amina sustituida con ácido para dar un compuesto de la fórmula d. aislar el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
20. El proceso de acuerdo con la reivindicación 19 en donde X es N(CH3V
21. El proceso de acuerdo con la reivindicación 19 o la reivindicación 20 en donde la amina R1R2NH es t-butil amina.
22. el proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 19 a 21 en donde el disolvente aprótico es N,N-dimetilformamida.
23. El proceso de acuerdo con una cualquiera de reivindicaciones 19 a 22 en donde [4S- (4a,4aa,5aa,12aa)]-4,7-Bis(dimetilamino)-9-[2-(1,1- dimetiletilamino)acetilam¡no]-1 ,4, 4a, 5, 5a, 6, 11,12 a- octahidro-3, 10, 12,12a-tetrahid roxi- 1,11 -dioxo-2- naftacenocarboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es preparada.
24. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula en donde: X es seleccionado de hidrógeno, amino, NR11R12, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituidos, arilo de 6, 10 o 14 átomos de carbono opcionalmente sustituidos, vinilo, opcionalmente sustituido, alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituidos y halógeno; R1 y R2 son cada uno independientemente H o alquilo con 1 a 12 átomos de carbono o R1 y R2 cuando son tomados juntos opcionalmente con el átomo de nitrógeno al cual ellos están sujetos forma un anillo de hidrocarburo saturado de 3 a 7 miembros; R11 y R12 son cada uno independientemente H o alquilo de 1 a 12 átomos de carbono o R11 y R12 cuando son tomados juntos opcionalmente con el átomo de nitrógeno al cual ellos están sujetos forma un anillo de hidrocarburo saturado de 3 a 7 miembros; Y es seleccionado de hidrógeno, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituidos, arilo de 6, 10 o 14 átomos de carbono opcionalmente sustituidos, vinilo, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituidos, alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituidos y halógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos comprende las etapas de: a. hacer reaccionar 9-amino-6-demetil-6-deoxitetraciclina 7-(sustituido)-d-(sustituido)-de la fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. con 2-clorotrimetoxietano en un disolvente aprótico para proporcionar un compuesto de cloro la fórmula b. hacer reaccionar el compuesto de cloro con ácido para dar 9-(2-clorometilcarbonilamino)-6-demetil-6- deoxitetraciclina sustituido de la fórmula c. hacer reaccionar la 9-(2-clorometilcarboniIamino)-6- demetil-6-deoxitetraciclina sustituido con amina R1R2NH para dar un compuesto de la fórmula d. aislar el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
25. El proceso de acuerdo con la reivindicación 24 en donde X es N(CH3)2.
26. El proceso de acuerdo con la reivindicación 24 o reivindicación 25 en donde la amina R1R2NH es t-butil amina.
27. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 24 a 26 en donde el disolvente aprótico es N,N-dimetilformamida.
23. El proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 24 a 27 en donde [4S- (4a,4aa,5aa,12aa)]-4,7-Bis(dimetilamino)-9-[2-(1,1- dimetiletilamino)acetilamino]-1 , 4, 4a, 5, 5a, 6, 11,12a- o ctah id ro-3,10,12,12a-tetra hidroxi- 1,11-di oxo-2- naftacenocarboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es preparada.
29. Un compuesto de la fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. en donde: X es seleccionado de hidrógeno, amino, NR11R12, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituidos, arilo de 6, 10 o 14 átomos de carbono opcionalmente sustituidos, vinilo, opcionalmente sustituido, alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituidos y halógeno; R1 y R2 son cada uno independientemente H o alquilo de 1 a 12 átomos de carbono o R1 y R2 cuando son tomados juntos opcionalmente con el átomo de nitrógeno al cual ellos están sujetos forma un anillo de hidrocarburo saturado de 3 a 7 miembros R11 y R12 son cada uno independientemente H o alquilo de 1 a 12 átomos de carbono o R11 y R12 cuando son tomados juntos opcionalmente con el átomo de nitrógeno al cual ellos están sujetos forma un anillo de hidrocarburo saturado de 3 a 7 miembros Y es seleccionado de hidrógeno, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituidos, arilo de 6, 10 o 14 átomos de carbono opcionalmente sustituidos, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituidos vinilo, alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituidos y halógeno; producido por el proceso que comprende las etapas de: a. hacer reaccionar 9-amino-6-demetil-6-deoxitetraciclina 7-(sustituido)-d-(sustituido)-de fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. con 2-clorotrimetoxietano en un disolvente aprótico para proporcionar un compuesto de cloro de la fórmula b. hacer reaccionar el compuesto de cloro con una amina R1R2NH para formar una amina sustituida de la fórmula c. hidrolizar la amina sustituida con ácido para dar un compuesto de la fórmula ; y d. aislar el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
30. El producto producido por el proceso de acuerdo con la reivindicación 29 en donde X es N(CH3)2.
31. El producto producido por el proceso de acuerdo con la reivindicación 29 o la reivindicación 30 en donde la amina R1R2NH es t-butil amina.
32. El producto producido por el proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 29 a 31 en donde el disolvente aprótico es N,N-dimetilformamida.
33. El producto producido por el proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 29 a 31 que es[4S-(4a,4aa,5a ,12aa)]-4,7-Bis(dimetilamino)-9-[2- (1 ,1-dimetiletilamino)acetilamino]-1 , 4, 4a, 5, 5a, 6, 11, 12a- octahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11-dioxo-2- naftacenocarboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
34. Un compuesto de la fórmula en donde: X es seleccionado de hidrógeno, amino, NR11R12, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituidos, arilo de 6, 10 o 14 átomos de carbono opcionalmente sustituidos, vinilo opcionalmente sustituido, alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituidos y halógeno; R1 y R2 son cada uno independientemente H o alquilo de 1 a 12 átomos de carbono o R1 y R2 cuando son tomados juntos opcionalmente con el átomo de nitrógeno al cual ellos están sujetos forma un anillo de hidrocarburo saturado de 3 a 7 miembros R11 y R12 son cada uno independientemente H o alquilo de 1 a 12 átomos de carbono o R11 y R12 cuando son tomados juntos opcionalmente con el átomo de nitrógeno al cual ellos están sujetos forma un anillo de hidrocarburo saturado de 3 a 7 miembros Y es seleccionado de hidrógeno, alquilo de 1 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituidos, arilo de 6, 10 o 14 átomos de carbono opcionalmente sustituidos, alquenilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituidos, vinilo, alquinilo de 2 a 12 átomos de carbono opcionalmente sustituidos y halógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. producido por el proceso comprende las etapas: a. hacer reaccionar 9-am ino-6-demetil-6-deoxitetraciclina 7-(sustituido)-8-(sustituido) de la fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. con 2-clorotrimetoxietano en un disolvente aprótico para proporcionar un com puesto de cloro de la fórmula b. hacer reaccionar el compuesto de cloro con ácido para dar 9-(2-clo rom etil carbonilamino) -6-demetil-6- deoxitetraciclina sustituido de la fórmula c. hacer reaccionar la 9-(2-clorometilcarbonilamino)-6- demetil-6-deoxitetraciclina sustituido con amina R1R2NH para dar un compuesto de la fórmula d. aislar el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
35. El producto preparado por el proceso de acuerdo con la reivindicación 34 en donde X es NCCHaV
36. El producto preparado por el proceso de acuerdo con la reivindicación 34 o la reivindicación 35 en donde la amina R1R2NH es t-butil amina.
37. El producto preparado por el proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 32 a 36 en donde el disolvente aprótico es N,N-dimetilformamida.
38. El producto preparado por el proceso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 34 a 37 que es[4S-(4a,4aa, 5aa,12aa)]-4,7-B is (dimetil am ino)-9-[2- (1,1-dimetiletilamino)acetilamino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a- octahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1 ,11-dioxo-2- naftacenocarboxamida o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
39. Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende. a). hacer reaccionar 9-amino-6-demetil-6-deoxitetraciclina 7-(sustituido)-8-(sustituido)-de la fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. con 2-clorotrimetoxietano en un disolvente aprótico para proporcionar un compuesto de cloro de la fórmula en donde las variables son como se definió en la reivindicación 1; b. hacer reaccionar a compuesto de cloro de fórmula en donde las variables según se definió en la reivindicación 1; con una amina R1R2NH para formar una amina sustituida de la fórmula c) convertir un compuesto básico de fórmula I según se definió en la reivindicación 1 a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o viceversa.
40. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula: en donde las variables son según se definió en la reivindicación 34 que comprende: a) hacer reaccionar a 9-(2-clorometilcarbonilamino)-6- demetil-6-deoxitetraciclina sustituido de la fórmula con una amina R1R2NH para dar un compuesto de la fórmula b) hldrolizar una amina sustituida de fórmula en donde las variables son según se definió en la reivindicación 29, con ácido para dar un compuesto de la fórmula y si se desea convertir el producto a una sal farmacéuticamente acepíable del mismo.
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