PL174103B1 - Nowe 7-(podstawione)-8-(podstawione)-9-[(podstawione glicylo)amido]-6-demetylo-6-deoksytetracykliny, ich sole organiczne i nieorganiczne oraz kompleksy metali oraz sposób wytwarzania tych związków oraz ich soli organicznych, nieorganicznych i kompleksów metali - Google Patents

Nowe 7-(podstawione)-8-(podstawione)-9-[(podstawione glicylo)amido]-6-demetylo-6-deoksytetracykliny, ich sole organiczne i nieorganiczne oraz kompleksy metali oraz sposób wytwarzania tych związków oraz ich soli organicznych, nieorganicznych i kompleksów metali

Info

Publication number
PL174103B1
PL174103B1 PL93300062A PL30006293A PL174103B1 PL 174103 B1 PL174103 B1 PL 174103B1 PL 93300062 A PL93300062 A PL 93300062A PL 30006293 A PL30006293 A PL 30006293A PL 174103 B1 PL174103 B1 PL 174103B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
amino
methyl
substituted
alkyl
Prior art date
Application number
PL93300062A
Other languages
English (en)
Other versions
PL300062A1 (en
Inventor
Raymond T. Testa
Phaik-Eng Sum
Ving J. Lee
Joseph J. Hlavka
Original Assignee
American Cyanamid Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Cyanamid Co filed Critical American Cyanamid Co
Publication of PL300062A1 publication Critical patent/PL300062A1/xx
Publication of PL174103B1 publication Critical patent/PL174103B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/327—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/26—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton of a ring being part of a condensed ring system formed by at least four rings, e.g. tetracycline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/02—1,2-Oxazines; Hydrogenated 1,2-oxazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/40—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings
    • C07C2603/42—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/44—Naphthacenes; Hydrogenated naphthacenes
    • C07C2603/46—1,4,4a,5,5a,6,11,12a- Octahydronaphthacenes, e.g. tetracyclines

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Seasonings (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Investigating Or Analysing Materials By The Use Of Chemical Reactions (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

1. Nowe 7- (pods tawione)-8-(podstawione)-9-[(podstawione glicylo)ami do]-6-demetylo-6-deoksytet racykliny o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza chlorowiec lub grupe trifluorometanosulfonyloksylowa, chlorowiec wybrany jest z bromu, chloru, fluoru i jodu; R oznacza wodór; chlorowiec wybrany z bromu, chloru, fluoru i jodu; lub R=-NR1 R2, a gdy R=-NR1 R2 i R1 =wodór, R2=grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1 -m etyloetylowa, n-butylowa, 1- metylopropylowa, 2-metylopropylowa Iub 1,1-dimetyloetylowa; a gdy R1 =grupa metylowa Iub etylowa, R2 = g ru pa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1-metyloetylowa, n-butylowa, 1-metylopropylowa lub 2-metylopropylowa; a gdy R 1 =grupa n-propylowa, R2 =grupa n-propylowa, 1-metyloetylowa, n-buty- lowa, 1-metylopropylowa, Iub 2-metylopropylowa, a gdy R1 =1-metyloetylowa, R2=grupa n-butylowa, 1-metylopropylowa lub 2-metylopropylowa; a gdy R1 = grupa n-butylowa, R2=n-butylowa, 1-metylopropylowa lub 2-metylopro- pylowa, a gdy R1 =1-metylopropylowa, R2 =grupa 2-metylopropylowa, R3 oznacza wodór; grupe (C1-C6 )alkilowa o prostym Iub rozgalezionym lan- cuchu wybrana s grupy metylowej, etylowej, propylowej, izopropylowej, butylowej, izobutylowej, pentylowej, heksylowej, heptylowej i oktylo wej,grupe a-merkapto(C1 -C4 )alkilowa wybrana z grupy merkaptometylowej, a-merkaptcetylowej, a-merkapto-1-metyloetylowej, a-merkaptopropylowej i a-merkaptobutylowej; grupe a-hydroksy(C1 - C4)alkilowa wybrana z grupy hydroksymetylowa, a -hydroksyetylowej, a-hydroksy-1-metyloetylowej, a- hydroksypropylowej i a-hydroksybutylowej, grupe kartb oksy(C1 -C8 )aIkilowa, grupe (C6 -C1 0 )arylowa wybrana z grupy fenylowej, a-naftyl owej i ß -naftylowej, podstawiona (C6-1 0 )arylowa (podstawnik wybrany z grupy hydroksylowej, chlo- rowca, grupy ( C 1- C 4) a I k o k s y l owej, trichlorowco(C1 -C3)alkilowej, nitrowej, aminowej, cyjanowej, (C1-C4 )alkoksykarbonylowej, (C1-C3)alkiloaminowej i karboksylowe), grupe (C1-C8)aryloaIkilowa wybrana z grupy benzylowej, 1- fenyloetylowej, 2-fenyloetylowej i fenylopropylowej; podstawiona (C7-C9 )aryl oalkilowa (podstawnik wybrany z chlorowca, grupy (C1-C4)alkilowej, nitrowej, hydroksylowej, aminowej, mono- lub grupy dipodstawionej (C 1- C4 )alkiloaminowej, grupy (C1-C4)alkoksylowej, (C1-C4 )alkilogulfonylowej, cyjan owej i karboksylowej, R4 jest wybrany z wodoru i grupy (C1 -C6 )alkilowej wybranej z grupy metylowej, etylowej, propylowej, izopropylowej, butylowej, izobutylowej, pentylowej i heksylowej, gdy R1 nie równa sie R4 stereochemia wegla asymetrycznego (to jest wegla, przy którym jest podstawnik W) moze dac albo racemat (DL) albo indywidualne enencjomery (L lub D); W oznacza podstawnik wybrany z grupy aminowej, hydroksyloaminowej, mono- podstawionej grupa (C1-C1 2 )alkilowa o prostym lub rozgalezionym . W ZÓR 1 PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe [4S-(4a, ^«^^(dimetyloamino^Tpodstywione)^(podstawione^-n/podstawione αminw)-pwdsΐawione]amino]-1 ,4,4a,5,5a,6,11,12y-okt)hydrw3,10,-12,12a-tetrahydrwksy-1,11-diokso-2-nyftycenok)rboksymidów, zwane dalej
7-(pwdstywionymi)-8-(pwdstawionymi)-9-[(pwdstawiwnymi gli[ylo)-ymidw]-6-demetylw-6-deoksytetracyklinymi, ich sole organiczne, nieorganiczne oraz kompleksy metali, które wykazują aktywność antybiotykową, w stosunku do szerokiego spektrum organizmów włączając organizmy, które są odporne na tetracykliny i są użyteczne jako środki antybiotykowe oraz sposób wytwarzania tych związków oraz ich soli organicznych, nieorganicznych i kompleksów metyli.
Związki te wytwarza się z nowych 9-[([hlwrwwcoacylw)amido]-7-(pwdstawionych)-8(podstawionych)-6-demetylo-6-deoksytetracyklin.
Wynalazek dotyczy więc nowych 7-(pwdstawiwnych)-8-(pwdstywionych)-9-[(pwdstawiWl nych glicylo)amidw]-6-demetylo-6-deoksytetrαcyklin, przedstawionych wzorem 1, które myją aktywność antybakteryjną, a zwłaszcza zwiększoną aktywność antybiotyczną w stosunku do odpornych na tetracyklinę szczepów jak również wysoki poziom aktywności przeciwko szczepom, które normalnie są wrażliwe na tetracykliny, ich soli organicznych, nieorganicznych t kompleksów metali o wzorze 1, w którym X oznacza chlorowiec lub grupę triiluorometanosulfo·1 nyloksy, chlorowiec jest wybrany z bromu, chloru, fluoru i jodu, R oznacza wodór, chlorowiec wybrany z bromu, chloru, fluoru i jodu, lub R=-NR*R2 a gdy R=-NR1r2 i Rl=wodór, R2=grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1-metyl0etylowal n-butylową, 1-metylopropylowa, 2-metyl0propyl0wa lub 1,1 -dimetyloetylowa, a gdy R'=grupa metylowa lub etylowa, R2=grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1-metyloetylowa, n-butylową, 1-metylopropylowa lub
2-metylopropyl0wa, a gdy R^grupa n-propylowa, R2=grupa n-propylowa, 1-mety-0etyl0wal n-butylowa, 1-metylopropylowa lub 2-metylopropyl0wa, a gdy R=grupa 1-metyloetylowa, R2=grupa n-butylowa, 1 -metylopropylowa lub 2-metylopropylowa, a gdy R* = grupa n-butylowa, r2= grupa n-butylowa, 1-metylopropylowa lub 2-metyl0propylowa, a gdy Rł= grupa 1-metylopropylowa, R2=grupa 2-mety-opropy-0wa, R3 oznacza wodór, grupę (Cl-C8)alkil0wą o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu wybraną z grupy metylowej, etylowej, propylowej, izopropylowej, butylowej, izobutylowej, pentylowej, heksylowej, heptylowej i oktylowej, a-merkapto^tC4)alkilową wybraną z grupy merkaptometylowej, a-merkaptoetylowej, a-merkapl^^-1-metyloetylowej, α-merkaptoropylowej i a-merkaptobutylowej, grupę α-hydroksy(Cl-C4)ali-0wą wybraną z grupy hydroksymetylowej, a-hydroksyetylowej, a-hydroksy-1-metyl0etylowej, a-hydroksypropylowej i a-hydroksybutylowej, grupę karboksy(Cl-C8)alkil0wą, grupę (Cś-CKOarytową wybraną z grupy fenylowej, a-naftylowej i β-naftylowej, podstawioną grupę (Có-KOarylową (podstawnik wybrany z grupy hydroksylowej, chlorowca (Cl-C4)alk0ksyl0wej, trichl0rowco(Cl-C3)alkilowej, nitrowej, aminowej, cyjanowej, (Cl-C4)alk0ksykarbonylowej, (C1-C3 )alki-oamin0wej i karboksylowej, grupę (C7-C9)aryloalkilową wybraną z grupy benzylowej, 1 -fenyloetylowej, 2-fenyl0etylowej i fenyl0propyl0wej, grupę podstawioną (C7-C9)aryloalkilową (podstawnik wybrany z chlorowca, grupy (Cl-C4)alkil0wej, nitrowej, hydroksylowej, aminowej, mono- lub dipodstawionej (Cl-C4)alkiloamin0wej, (Cl-C4)a-k0ksylowej, (Cl-C4)alkilosulf0nyl0wej, cyjanowej i karboksylowej), R4 jest wybrany z wodoru i grupy (C1-C6)alkilowej wybranej z grupy metylowej, etylowej, propylowej, izopropylowej, butylowej, iz0buty-owej, pentylowej i heksylowej, gdy r3 nie jest taki sam jak R4, stereochemia węgla asymetrycznego (to znaczy, węgiel przy którym jest podstawnik W) może być albo racematem ' (DL) Iub mogą to być indywidualne enancjomery (L lub D); W wybrany jest z grupy aminowej, hydroksyloaminowej, monopodstawionej grupy aminowej alkilem (C1-C12) o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu a podstawnik wybrany jest z grupy metylowej, etylowej, n-propylowej,
1- metyl0etylowejl n-butylowej, 1-metyl0propylowejl 2-metyl0propylowej, 1,1-dimetyl0etylowejl n-pentylowej, 2-metylobutylowej, 1,1-diInetyl0propylowejl 2,2-dimetyl0propyl0wej, 3-metylobutylowej, n-heksylowej, ^^metylopentylowej, 1,1-dimetyl0butylowej, 2,2-dimetylobutylowej, 3-metyl0pentylowej, 1,2-dimety-0butylowej, 1,3-dimetylobutylowej, 1-mety-o-1-etylopropyl0wej, heptylowej, oktylowej, nonylowej, decylowej, undecylowej i dodecylowej oraz diastereoizomery i enancjomery tej m0n0p0dstawionej, alkilem o rozgałęzionym łańcuchu, grupy aminowej, monopodstawionej (C3-C8)cykloalkilem grupy aminowej a podstawnik wybrany z grupy cyklopropylowej, trans-1,2-dimetyl0cykl0propyl0wej, cis-1,2-dimetylocyk-opropylowej, cyklobutylowej, cyklopentylowej, cyk-0heksylowej, cykloheptylowej, cyk-0okty-owej, bicyklo[2.2.1]hept-2-ylowej i bicykl0[2.2.2]0kt-2-ylowej oraz diastereoizomerów i enancjomerów tej grupy aminowej m0nop0dstawi0nej (C3-C8)cykl0a-kilem, grupy aminowej monopodstawionej [(C4-Clo)cyk-oalkil0]alkilem podstawnik wybrany z grupy (cyklopropy^metylowej, (cyklopropylo)etylowej, (cyk-0butyl0)metyl0wej, (trans-2-metyl0cyk-opropylo)metylowej i (cis-2-metylocyklobutylo)metylowej, grupy aminowej m0n0p0dstawionej (C3-C10)alkenylem, podstawnik wybrany z grupy allilowej, 3-butenylowej,
2- butenylowej (cis lub trans), 2-pentenylowej, 4-oktenylowej, 2,3-dimetylo-2-butenylowej,
3- metylo-2-butenylowejl 2-cyklopentenylowej i 2-cykl0heksenyl0wejl grupy aminowej monopodstawionej grupą (C6-Clo)aryl0wąl podstawnik wybrany z grupy fenylowej i naftylowej, grupy (C7-Clo)ary-0alkiloaminowej, podstawnik wybrany z grupy benzylowej, 2-fenyl0etyl0wej,
1-feny-0etylowejl 2-(naftylo)metyl0wej, Hnafty^metylowej i fenylopropylowej, podstawio174 103 nej grupy aminowej mαnopodstawioneJ (C6-Clo)ary-em (podstawnik wybrany z grupy (C1C5)acy-owe), (Cl-C5)acy-oaminoweJ, (Cl-C4)alki-oweJ, mono- lub ^podstawionej grupy (C1C8)ałkiloaminowej, (Cl-C4)alkoksy-oweJ, (Cl-C4)a-koksykarbαny-owe), (Cl-C4)a-ki-osu-fanylowej, aminowej, karboksylowej, cyjanowej, chlorowca, hydroksylowej, nitrowej i trichlorowco (Cl-C3)a-ki-oweJ), prostej lub rozgałęzionej symetrycznej dipodstawionej grupy (C2-Ci4)a]kiloaminowej wybranej spośród grupy dimetylowej, dietylowej, diizopropylowej, di-n-propylowej, dibutylowej i diizobutylowej, symetrycznej dipodstawionej grupy (C3-Cl4)cyk-oalkl-oaminowe) a podstawnik wybrany z grupy dicyk-opropyloweJ, dicyk-obutylowej, dicyk-opentyloweJ, dlcykloheksy]oweJ i dicyk-oheptyloweJ, prostej lub rozgałęzionej niesymetrycznej dipodstawionej grupy (C3-Ci4)alkiloaminowej, w której całkowita ilość węgli w podstawniku jest nie większa niż 14, niesymetrycznej dipodstawionej grupy (C4-Ci4)cykloa-kϊloaminαweJ, w której całkowita ilość węgli w podstawniku jest nie większa niż 14, grupy (C2-C8)azacyk-oalkI]oweJ i podstawionej grupy (C2-C8)azacykloa]kilowe), gdzie podstawnik wybrany jest spośród grupy azyrydynylowej, azetydynylowej, pirolidynylowej, piperydyny-owe), 4-mety-opiperydynylowej, 2-metylopiro-idynylowe), cis-3,4-dimety-opirolidynylowej, trans-3,4-dimety]opirolidyny]owej, 2-azabicyklo[2.1.1]heks-2-y-oweJ, azabicyklo[2.1.1]heks-5-ylowej, 2-azabicyklo[2.2.1]hept-2-ylowej, 7-azabicyklo[2.2.1 ]hept-7-ylowej,
2- azabicyk-o[2.2.2]okt-2-ylowej i diastereomerów i enancjomerów tej grupy (C2-C8 )azacykloalkilowej i podstawionej (C2-C8)azaeyk-oa-kiloweJ, grupy 1-azaoksacykloalkilowej wybranej z grupy mαΓfolinylowej i 1-aza-5-oksocyk-aheptanu, podstawionej grupy 1-azaoksacykloa-kilowej, podstawnik wybrany z grupy 2-(Cl-C33alkilomoΓfoliny']OweJ, 3-(Cl-C3)alki-oizoksazolidyny-oweJ, tetrahydrooksazynylowej i 3,4-dihydrooksazynylowej, [1,n]-diazaeykłoalkilowej i podstawionej [1,n]-diazacykloalkilowej wybranej z grupy piperazynylowej,2-(Cl-C3)alkilopiperazynylowej,4-(Cl-C3)al]klopilpϊrazynylσwee,2,4-dimetylopiperazynylowej, 4-(C1-C4)alkoksypiperazynylowej, 4-(C6-Clo)aryloksypiperazynylowe),
4- hydroksypiperazyny-αwej, 2,5-diazabicyklo[2.2.1]hept-2-ylowej, 2,5-diaza-5-metylobicyklα[2.2.1]hept-2-ylαweJ, 2,3-diaza-3-mety]abieyk]a[2.2.2]akt-2-y]awe), 2,5-diaza-5,7dimetylobicyklo-[2.2.2]okt-2-y]oweJ i diastereoizomery lub enancjomery tej grupy [1,n]-diazaeyk-oalklloweJ i podstawionej [1,n--diazaeykloalkiloweJ, grupy 1-azatiaeykloalki-owej i podstawionej 1 -azatiacyk-oa-ki-owej wybranej z grupy tiomorfoliny-oweJ, 2-(C1-C3)alkilotiomorfo]iny]oweJ i 3-(C3-C6)cekloalkiiotiomorfoliny]owej, grupy N-azo]i]oweJ i podstawionej grupy N-azα-i-owej wybranej z grupy 1-imidazo-i]owej, 2-(Cl-C33alkiio-1-imidazo]i]owe),
3- (Cl-C3)ialklo-1-imldazo]iloweJ, 1-piroliIowej,2-(Cl-C33alkiio-1-pπΌ]ilαwej,3-(Cl-C3)a]ki]o1- pirazoHlowej, indolilαweJ, 1-(1,2,3-triazolilowejj, 4-(C1-C3)alkiio-1-(1,2,3-triazolnowa),
5- (C1-C3)ia[lkio-1-(1,2,3-triazolnowej), 4-(1,2,4-triazolilowej), 1-tetrazo]i]owej, 2-tetrazohlowej i .benzimidazohlowej, grupy (heterocyk-o)aminowe) wybranej z grupy 2- lub 3-furany]oamlnowej, 2- lub 3-tienyloaminowej, 2-, 3- lub 4-pirydyloaminowej, 2- lub 5-piradazynylowej,
2- pirazyny]oamln0wej, 2-(imidazoHlo)aminowej, (benzimidazolno^minowej i (benzαtiazolilo)aminowej oraz podstawionej grupy (heteroeyk]o)aminoweJ takiej jak określono powyżej z podstawnikiem wybranym z grupy (Ci-Cójalkilowej o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, grupy (heteroeyk-o)mety]oaminowej wybranej z grupy 2- lub 3-fulyloaminαweJ, 2- lub 3-tienylometyloaminowej, 2-, 3- lub 4-pirydy]ometyioaminowe), 2- lub 5-pirydazyny]ometyloaminowej, 2-pirazynylometylowej, 2-(imidazo-i-omety-oaminoweJ, (benzimidazol lilo)metyloaminowej i (benzotiazoli-o)mety]oaminowe) oraz podstawionej grupy (heterocyk^metyloaminowej jak zdefiniowana powyżej, przy czym podstawnik wybrany jest z grupy (C1-C6)alkilowej o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, grupy karboksy (C2-C4)a-ki-oaminowej wybranej z kwasu aminooctowego, kwasu a-aminopropionowego, β-aminopropiαnowego, kwasu α-masłowego i β-aminomasłowego oraz enancjomery tej grupy karboksy (C2-C4)a-kiloaminowej; grupy (Cl-C4)a]koksykarbony]oaminowe), przy czym podstawnik wybrany jest z grupy metoksykarbony]owe), etαksykarbony]oweJ, alli]αksykarbαnyloweJ, propaksykarbonylowej, izopropoksykarbony]oweJ, 1,1-dimetyloetoksykarbonylowe), n-butoksykarbonylowej i 2-mety-opropoksykarbαny]owej, grupy (C1-C4)ałkoksyaminowej, przy czym podstawnik wybrany jest z grupy metoksy]owej, ^oksy^ej, n-propoksylαweJ, 1-metyloetoksy]owe), nbutoksylowej, 2-metylaprapoksy]oweJ i 1,1-dimetyioetoksy]aweJ, grupy (C3-C8)cykloalkoksyaminnwej wybranej z grupy cyklopropoksylowej, trans-1,2-dimetylocyklopropoksylnwej, cis-1,2-dime-ylncyklnpropoksylowej, cyklobu-nksylnwej, cyklnpen-nksylowej, cykloheksylowej, cyklnheptoksylnwej, cyklonktnksylowej, bicykln[2.2.1]hep-2-yloksy, bicyklo[2.2.2]ok--2-yloksy i diasterenizomety oraz enancjomery tej grupy (Cs-Cifłcykloalkoksyaminnwej, grupy (C6tClo)aryloksyaminnwej wybranej z grupy fennksyaminowej, 1-naftylnksyaminnwej i 2-naftyloksyaminnwej, grupy (C7-Cll)aryloalknksyaminnwej, przy czym podstawnik wybrany jest z grupy benzyloksylowej, 2-fenyloetnksylnwej, 1-fenylnetoksylowej,
2-(naftylo)me-oksylowej, 1-(naftylo)metnksylnwej i fenylopropoksylowej oraz farmakologicznie akceptowane sole organiczne i nieorganiczne oraz kompleksy metaliczne.
Korzystnymi związkami są związki o wzorze 1, w którym X oznacza chlorowiec lub grupę triflunrome-annsulfonylnksyl, chlorowiec wybrany jest z bromu, chloru, fluoru ijodu, R oznacza wodór, chlorowiec wybrany jest z bromu, chloru i jodu, lub R^-NR^ i gdy R=NR1r2 oraz R^wodór, R2=grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1-metyloetylowa, n-butylową,
1- metylopropylowa Iub 2-metylopropylnwa, a gdy R=grupa metylowa lub etylowa, R2=grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1-metyloetylowa, n-butylową, 1-metylopropylnwa lub
2- me-ylopropylowa, R3 jest wybrany z wodoru, grupy (Ct-Csjalkilowej o prostej Iub rozgałęzionym łańcuchu wybrana z grupy metylowej, etylowej, propylowej, izopropylowej, butylowej, izobutylowej, pentylowej, heksylowej, heptylowej i oktylowej, grupy α-hydroksy(Cl-C4)alkilnwej wybranej z grupy hydroksyme-ylnwej, a-hydroksyetylowej, a-hydroksy-1tme-yloetylowej, a-hydroksypropylowej i a-hydroksybutylowej, grupykarboksy(C1-C8)alkilowej, grupy (C<,Clo)arylnwej wybranej z grupy fenylowej, α-naftylowej i P-naftylowej, podstawionej grupy (C6-Clo)arylnwej (podstawnik wybrany z grupy hydroksylowej, chlorowca, grupy (C1-C4)alkoksylowej, (C1-C4)alkoksykarbonylowej i karboksylowej, grupy (C7-C9 )aryloalkilnwej wybranej z grupy benzylowej, ^fenyloetylowej, 2-ferylnetylnwej i fenylopropylowej, podstawionej grupy (C7-C9 )aryloalkilowej (podstawnik wybrany z chlorowca, grupy (C1-C4)alkilowej, (C1-C4 )alkoksylowej, (C1-C4)alkilosulfonylowej, cyjanowej i karboksylowej, R4 jest wybrany z wodoru, i grupy (C1-C4)alkilowej, wybranej z grupy metylowej, etylowej, propylowej, izopropylowej, butylowej i izobutylowej, gdy r3 nie jest taki sam jak r4 Steeeochemia asymetrycznego węgla (to jest węgla z podstawnikiem W) może dawać racemat (DL) lub indywidualne ene^omery (L lub D), W oznacza podstawnik wybrany z grupy aminowej, hydroksylnaminnwej, monopodstawionej, (C1-Ci2)alkilem o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, grupy aminowej, podstawnik wybrany z grupy metylowej, etylowej, n-propylowej, 1tme-ylnetylowej, rtbutylowej, 1-metylopropylowej, 2-metylopropylowej, 1,1-dimetylnetylnwej, n-pentylnwej, 2-metyl lnbutylnwej, 1,1-dimetylopropylowej, 2,2-dimetylnpropylnwej, 3-metylobutylowej, n-heksylowej, 1-metylopentylowej, 1,1-dimetylobutylnwej, 2,2-dimetylobutylowej, 3-metylnpentylnwej, 1,2tdimetylobutylnwej, 1,3-dime-ylobutylowej, 1-metylo-1-etyloptΌpylnwej, heptylowej, oktylowej, decylowej i diastereoizomery oraz diasteteoizomery tej mnnopodstawinnej rozgałęzionym alkilem, grupy aminowej, monopndstawinnej (C3-C8)cyklnalkilem grupy aminowej, podstawnik wybrany z grupy cyklopropylowej, -ranst1,2-dimetylocyklopropylowej, cis-1,2-dimetylocyklopropylnwej, cyklobutylnwej, cyklopentylowej, cykloheksylowej, cyklohep-ylnwej, cyklooktylowej oraz diasterenizomery i enancjnmety tej monopodstawionej (C3Csjcykkoalkilem grupy aminowej, monopodstawionej [(C4-Clo)cyklnalkiln]alkilem grupy aminowej, podstawnik wybrany z grupy (cyklnpropylo)metylowej, (cyklopropylo)etylowej, (cyklobutylojmetylowej, ' (trans-2-metylncyklopropylo)me-ylowej i (cis-2-me-ylncyklnbu-ylo)metylowej, monnpndstawiorej (C3-C10)alkenylem grupy aminowej, podstawnik wybrany z grupy allilowej, 3-buterylowej, 2-butanylowej (cis lub trans), 2-pentylowej, 4-nktenylowej,
2,3-dime-ylo-2-butanylnwej, 3-metylo-2tbu-enylnwej, 2tcyklopen-enylowej i 2-cykloheksenyl łowej, grupy (C7-C10)aryloalkiloaminowej, podstawnik wybrany z grupy benzylowej, 2-fenyloetylowej, 1-fenylnetylnwej, 2-(raftylo)metylowej, 1t(naftyln)metyk)wej i ferlyk)pfopylnwej, symetrycznie dipodstawionej alkilem o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, grupy (C2-Ci4)alkiloaminowej, podstawnik wybrany z grupy dimetylowej, dietylowej, diizopropylowej, di-n-propylowej, dibutylnwej i diizobutylnwej, symetrycznie dipndstawiorej grupy (C3 tCl4)cyklnalkiloaminowej, podstawnik wybrany z grupy dicyklnpropylnwej, dicyklobutylowej, dicyklopentylowej, dicyklnheksylowej i dicykloheptylnwej, niesymetrycznie dipodstawio174 103 nej o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu grupy (C3-Ci4)alkiloaminowej, w której całkowita ilość węgli w podstawnikach jest nie większa niż 14, niesymetrycznie dipodstawionej grupy (C4-Ci4)cykloalkiloaminowej, w której całkowita ilość węgli w podstawnikach jest nie większa niż 14, grupy (C2-C8)azacykloalkilowej i podstawionej grupy (C2-Cg)azacykloalkilowej, podstawnik wybrany z grupy azyrydynylowej, azety dyny lowej, pirolidynylowej, piperydynylowej, 4-metylopiperydynylowej, 2-metyIopiroIidynylowej, cis-3,4-dimetylopirolidynylowej, trans-3,4-dimetylopirolidynylowej, 2-azabicyklo[2.1.1 .]heks-2-ylowej, 5-azabicyklo[2.1.1]heks-5-ylowej, 2-azabicyklo[2.2.1]-hept-2-ylowej, 7-azabicyklo[2.2.1]hept-7-ylowej, 2-azabicyklo[2.2.2]okt-2-ylowej oraz diastereoizomerów i enancjomerów tej grupy (C2-C8)azacykloalkilowej i podstawionej (C2-C8)azacykloalkilowej, grupy 1-azaoksacykloalkilowej wybranej z grupy morfolinylowej i l-aza-5-oksacykloheptanu, podstawionej grupy
1- azaoksacykloalkilowej, podstawnik wybrany z grupy 2-(Ci-C3)alkilomorfolinylowej, 3-(CiC3)alkiloizoksazolidynylowej, tetrahydrooksazynylowej i 3,4-di-hydrooksazynylowej, [l,n]diazacykloalkilowej i podstawionej [l,n]-diazacykloalkilowej wybranej z grupy piperazynylowej, 2-(Ci-C3)alkilopiperazynylowej, 4-(Ci-C3)alkilopiperazynylowej,
2,4-dimetylopiperazynylowej, 4-(Ci-C4)alkoksypiperazynylowej, 2,5-diazabicyklo[2.2.1]hept2- ylowej, 2,5-diaza-5-metylobicyklo[2.2.1]hept-2-ylowej, 2,3-diaza-3-metylobicyklo[2.2.2]okt-2-ylo.wej i diastereoizomery oraz enancjomery tej grupy [l,n]-diazacykloalkilowej i podstawionej [ł,n]-diazacykloalkilowej, grupy 1-azatiacykloalkilowej i podstawionej grupy 1-azatiacykloalkilowej wybranej z grupy tiomorfolinylowej, 2-(Ci-C3)alkilotiomorfolinylowej i 3-(C3-C<5)cykloalkilotiomorfolinylowej, grupy N-azalilowej i podstawionej N-azolilowej wybranej z grupy 1-imidazolilowej, 2-(Ci-C3)alkilo-1-imidazolilowej, 3-(Ci-C3)alkilo-1-imidazolilowej, 1-pirolilowej, 2-(Ci-C3)alkilo-l-pirolilowej, 3-(Ci-C3)alkilo-l-pirazolilowej, indolilowej, l-(l,2,3-triazolilowej), 4-(Ci-C3)alkilo-l-(l,2,3-triazolilowej), 5-(Ci-C3)alkilo-l(1,2,3-triazolilowej) i4-(l,2,4-triazolilowej), grupy (heterocyklo)-metyloaminowej, grupa heterocykliczna wybrana z 2- lub 3-furyiometyloaminowej, 2- lub 3-tienylometyloaminowej, 2-, 3lub 4-pirydylometyloaminowej, 2- lub 5-pirydazynyłometyloaminowej, 2-pirazynylometyloaminowej, 2-(imidazolilo)metyloaminowej, (benzimidazolilo)metyloaminowej i (benzotiazolilo)metyloaminowej i podstawionej grupy (hetercyklo)aminowej jak zdefiniowano powyżej, przy czym podstawnik wybrany jest z prostej lub rozgałęzionej grupy (Ci-Có)alkilowej, grupy karboksy(C2-C4)alkiloaminowej wybranej spośród kwasu aminooctowego, kwasu a-aminopropionowego, kwasu β-aminopropionowego, kwasu α-masłowego, kwasu β-aminomasłowego i enancjomerów tej grupy karboksy (C2-C4)alkiloaminowej, grupy (Ci-CUjalkoksykarbonyloaminowej, przy czym podstawnik wybrany jest z grupy metoksykarbonylowej, etoksykarbonylowej, alliloksykarbonylowej, propoksykarbonylowej, izopropoksykarbonylowej,
1,1-dimetyloetoksykarbonylowej, n-butoksykarbonylowej i 2-metylopropoksykarbonylowej, grupy (Ci-C4)alkoksyaminowej, przy czym podstawnik wybrany z grupy metoksylowej, etoksylowej, n-propoksylowej, 1-metyloetoksylowej, n-butoksylowej, 2-metylopropoksylowej i 1,1dimetyloetoksyłowej, grupy (C3-C8)cykloalkoksyaminow,ej wybranej z grupy cyklopropoksylowej, trans-1,2-dimetylocyklopropoksylowej, cis-1,2-dimetylocyklopropoksylowej, cyklobutoksylowej, cyklopentoksylowej, cykloheksoksylowej, cykloheptoksylowej, cyklooktoksylowej, bicyklo[2.2.1]hept-2-yloksylowej, bicyklo[2.2.2]okt-2-yloksylowej i diastereoizomerów i enancjomerów tej grupy (C3-C8)cykloałkoksyammowej, grupy (C7-Cn)aryloalkoksyaminowej, przy czym podstawnik wybrany z grupy benzyloksylowej, 2-fenyloetoksylowej, 1-fenyloetoksylowej, 2-(naftylo)metoksylowej, l-(naftylo)metoksylowej i fenylopropoksylowej.
Szczególnie korzystne są związki o wzorze 1, w którym X oznacza chlorowiec lub grupę trifluorometanosulfonyloksy, chlorowiec wybrany jest z bromu, chloru, fluoru i jodu, R oznacza wodór, chlorowiec wybrany jest z bromu, chloru, fluoru i jodu, lub R^-NR^2 a gdy R=-NR1R2 i Rł=wodór, R2=grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1-metyloetylowa, n-butylowa, 1-metylopropylowa, 2-metylopropylowa lub 1,1-dimetyloetylowa, a gdy RJ=grupa metylowa lub etylowa, R2=grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1-metyloetylowa, n-butylowa, 1-metylopropylowa lub 2-metylopropylowa; R3 jest wybrany z wodoru, prostej lub rozgałęzionej grupy (Ci-Có)alkilowej wybranej z grupy metylowej, etylowej, propylowej, izopropylowej, butylowej, izobuty-owej, pen1y-owej i heksylowej, grupa (C6-Clo)ary-owej wybranej z grupy fenylowej, a-naftylowej i β-naftylowej, grupy (C7-C9)ay-loalkllowe3 wybranei z grupy tenzylowej , fenyloetylowej, 2-fenyloety-owej i fenylopropy-owej, r4 jest wybrany z wodoru i grupy (C1C4)alkilowej wybranej z grupy metylowej, etylowej, propylowej, izopropylowej, butylowej i izobutylowej, a gdy R3 niejest taki samjak r4 sSereochemia węgla asymetrycznego (to jest węgla z podstawnikiem W) może dawać albo racemat (DL) albo indywidualne enancjomery (L lub D), W oznacza podstawnik wybrany z grupy aminowej, monopodstawionej, (Cι-Cl2)a-kilem o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, grupy aminowej, przy czym podstawnik wybrany z grupy metylowej, etylowej, n-propylowej, 1-mety-oetylowej, n-butylowej, 1-metylopropylowej, 2-metylopropy-owej, 1,1-dimetyloetylowej, n-penty-owej, 2-metylobutylowęj, 1,1-dimetylopropylowej, 2,2-dimety-opropylowej, 3-metylobuty-owej, n-heksy-owej, 1-metylopentylowej,
1,1 -dimety-obutylowej, 2,2-dimetylobutylowej, 3-mety-opentylowej, 1,2-dimetylobutylowej,
1.3- dimetylobutylow'ej, 1-metylo-1-etylopropylowej i diastereoizomerów i enancjomerów tej monopodstawionej alkilem o łańcuchu rozgałęzionym grupy aminowej, monopodstawionej (C3-C5)cykloalkilem grupy aminowej, przy czym podstawnik wybrany jest z grupy cyklopropy-owejj trans-1,2-dimetylocyklopropylowej, cis-l,2-dimetylocyk-opropy-owej, cyklobuty-owej i diastereoizomerów oraz enancjomerów tej monopodstawionej (C3-C5)cyk-oalki-alki-em grupy aminowej monopodstawionej (C4-Clo)cykloa-kiloalki-em grupy aminowej, przy czym podstawnik wybrany jest z grupy (cyklopropy-o)mety-owej, (cyklopropy-o)ety-owej i (cyklobutylo)mety-owej, monopodstawionej (C3-C1o)alkenylem grupy aminowej, przy czym podstawnik wybrany z grupy allilowej, 3-butenylowej, 2-butenylowej (cis lub trans), 2-penteny-owej,
4-oktenylowej, 2,3-dimety-o-2-butenylowej, 3-metylo-2-buteny-owej, 2-cyklopentenylowej i
2-cykloheksenylowej, grupy (C7-Clo)aryloa-kiloaminowej przy czym podstawnik wybrany z grupy benzylowej, 2-fenyloetylowej, 1-feny-oetylowej, 2-(naftylo)mety-owej, 1-(naftylo)metylowej i feny-opropy-owej, symetrycznej dipodstawionej o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu grupy (C2-Ci4)alkiloaminowej, przy czym podstawnik wybrany jest z grupy dimetylowej, dietylowej, diizopropylowej, di-n-propylowej, niesymetrycznie dipodstawionej o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu grupy (C3-Cl4)a-ki-oaminowej, w której całkowita ilość węgli w podstawniku jest nie większa niż 14, niesymetrycznej dipodstawionej grupy (C4-C14)cykloalkiloaminowej, w której całkowita ilość węgli w podstawniku jest nie większa niż 14, grupy (C2-C8)azacyk-oa-ki-owej i podstawionej (C2-C8)azacyk-oalki-owej, przy czym podstawnik wybrany jest z grupy azyrydynylowej, azetydynylowej, pirolidynylowej, piperydynylowej,
4-mety-opiperydynylowej, 2-metylopirolidynylowej, cis-3,4-dimetylopirolidynylowej, trans3.4- d-metyIoρirolidynylowej i diastereoizomerów i enancjomerów tej grupy (C2-C8)azacykloalkilowej i podstawionej (C2-C8)azacyk-oalkilowej grupy 1-azaoksacykloalkilowej wybranej z grupy morfolinylowej i 1-aza-5-oksacykloheptanu, podstawionej grupy 1-azaoksacykloalkilowej, podstawnik wybrany z grupy 2-(CI-C3)alki]omorfolinylowej, 3-(C1-C3)alkiloizoksazolidynylowej i tetrahydrooksazynylowej, [1,n]-diazacykloalkilowej i podstawionej [1,n]-diazacyk-oa-kilowej wybranej z grupy piperazynylowej, 2-(C1-C33iOlkiopiperazynylowej, 4-(Cl-C3)alkilopiperazynylowej, 2,4-dimetylopiperazynylowej, 2,5-diazabicyklo [2.2.1]hept-2ylowej, 2,5-diaza-5-metylobicyklo[2.2.1]hept-2-ylowej, 2,3-diaza-3-metylobicyklo[2.2.2]okt2-ylowej i diastereoizomery i enancjomery tej grupy [1,n]-dizacyk-oa-kilowej i podstawionej [1,n]-diazacykloalkilowej, grupy 1-azatiacykloalkilowej i podstawionej 1-azatiacykloalkilowej wybranej z grupy tiomorfolinylowej i 2-(Ci-C33alkilotiomorfolinylowej, grupy N-azolilowej i podstawionej N-azolilowej wybranej z grupy 1-imidazolilowej, indolilowej, 1-(1,2,3-triazolilowej) i 4(1,2,4-triazolilowej), grupy(heterocyklo)metyloaminowej wybranej z grupy 2- lub 3furylometyloaminowej, 2- lub 3-tienylometyloaminowej i 2-, 3- Iub 4-pirydylomety-oaminowej, grupy (C1-C4)alkoksykarbonyloaminowej, podstawnik wybrany z grupy metoksykarbonylowej, etoksykarbonylowej, alliloksykarbonylowej, propoksykarbonylowej, izopropoksykarbonylowej, 1,1-dimetyloetoksykarbonylowej, n-butoksykarbonylowa i 2-metylopropoksykarbonylowej, grupy (C1-C4)alkoksyaminowej, podstawnik wybrany z grupy metoksylowej, etoksylowej, n-propoksylowej, 1-metyloetoksylowej, n-butoksylowej, 2-metylopropoksylowej i 1,1-dimetyloetoksylowej, grupy (C7-Cn)aryloalkoksyaminowej, podstawnik wybrany z grupy benzyloksylowej, 2-fenyloetoksylowej, 1-fenyloetoksylowej, 2-(naftylo)metoksylowej,
174 103
1](naίtylo)meίo>k.sylowei i fenylopropoksytowej oraz .farmakologicznie akceptowane sole organiczne i nieorganiczne lub kompleksy metaliczne.
Związkami specjalnie interesującymi są związki o wzorze 1, w którym X oznacza chlorowiec lub grupę triflucrometancsulfcnyioksyiową, chlorowiec wybrany z chloru i fluoru, R jest wybrany z wodoru, chlorowiec wybrany z chloru i jodu, lub R=-NR1r2 a gdy R^-NRk i R=grupa metylowa lub etylowa, R2=grupa metylowa lub etylowa, r3 jest wybrany z wodoru, grupy (Cl]C2)alkilowej wybranej z grupy metylowej i etylowej, R4jest wybrany z wodoru i grupy (Cl-C6)aikiicwej wybranej z grupy metylowej i etylowej, a gdy R5 nie jest takie jak R4 stereochemia węgla asymetrycznego (to jest węgla z podstawnikiem W) może dawać albo racemat (DL) lub indywidualne enancjomery (L lub D), W jest wybrane z grupy aminowej, monopodstawionej (C1-C12)alkilem o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, grupy aminowej, przy czym podstawnik wybrany jest z grupy metylowej, etylowej, n-propylowej, 1-metyloetyl lowej, n-butylowej, 1-metylopropylcwej, monopodstawionej (C3-C4)cykloalkilem grupy aminowej, przy czym podstawnik wybrany jest z grupy cyklopropylowej i cyklobutylcwej, grupy (C2]C8)azacykloalkilowej i podstawionej (C2]C8)azacykicaikilowej wybranej z grupy pirolidynylowej, piperydynylowej i 4-metyicpiperydynylcwej, 1]azacksacykloaikiicwej wybranej z grupy mcrfolinylcwej, [1,n]-diazacyklcaikilowej i podstawionej [1,n]-diazacykioalkilowej, wybranej z grupy piperazynylowej i 4-(CrC3 )aikilcpiperazynylowee, N-azohlowej i podstawionej grupy N-azolilowej wybranej z grupy 1]imidazclilowej, 2](Ci]C3)alkilo-1-imidazclilcwej i
3](Cl]C3)alkilo-1-imidazolilcwej, grupy (heterocyklojmetyloaminowej, przy czym ta grupa heterocykliczna wybrana z grupy 2-, 3- lub 4]pirydyicmetylcamincwej, grupy karboksy(C2C4)alknoaminowej wybranej z kwasu aminccctowego, α-aminopropionowego, P-aminopropionowego, kwasu α-masłowego i β]amincmasłcwego i enancjomerów tej grupy karboksy (C2-C4)alkilcaminowej oraz farmakologicznie akceptowane sole organiczne i nieorganiczne Iub kompleksy metaliczne.
Korzystne związki według wynalazku to:
disiarczan [4S-(4^ 12aα)]]8-ch.loro-4](dimetylcamino)-9-[[(dimetyloaπńnc)acetylo]aml·no]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-cktyhydro-3,10,12,12a-tetrrahy droksy-1,11 ]dickso-2-naftacenokarbcksamidu;
^-(4α, 12aα)]]8-chioro-4,7-(dimetylcamino)-9-[[(dimetyloaminc)-acetyloamino-1,4, 4a,5,5a,6,11,1 2a--oktahydrO]3,10,12,12a]tetrahydroksy-1,11 -dicksc]2-naftacenokarboksamid;
[^δ-^α, 12aα)]-8-chloro-4,7](dimetylcamino)-9][[(dimetylcaminoacetylo]amino|]1,4, 4a,5,5a,6,11,-12a-okta]^^<^:^<^·^:^, 10,12,12a,-tetral^^i^:r(^ki^;^-1,11 -dioksc-2-naftacenckarboksamid;
[4S-(4a, 12aα)]]9-[[(butyloamino)acetylc]amino]-8-chlcro-4,7]bis-(dimetyloamino)-1, 4,4a.5,5a,6,11,12a-cktahydrO]3,10,12,12a, tetrahydroksy-1,11 ]dicksc-2-naftacenckarboksamid;
[4δ-(4α, 12aα)]-8-chloro-4,7]bis(dimetyioamino)-1,4,4a,5,5ą>6,11,12a,-cktahydro-3, 10,12,12a-tetrahychΌksy-9-[[[(3-metylccyklobutylo)amino]acetylo]amino]]1,11]dickso-2] naftacenokarboksamid;
[7S-(7a, 10a(α)]]N][9](aminokarbonylc)]3-chlcrO]4,7]bis(dimetyloamino)-5,5a,6,6a, 7,10,10a, 12-oktahydro-1,8, 10a,11 -tetrahydroksy-10,12]dioksc]naftacenylc]-1 H-pirolo-1 acetamid;
^-^α, 12aa)]]8]ChiorO]4,7-bis(dimetyloamino)-9-[[[(1,1-dimetylcetylo)aminc]acetyiojaminc]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a,]tetrahydroksy-1,11 -diokso-2-naftacenokarboksymid;
^-^α 12aα)]]8-chlcro-9-[[(cyklcpropyicaminc)acetyio] amjnąJ-4,7 -bis^metyloamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a,-cktahydro-3,10,12,12a,-tetrahydroksy-1,11 -diokso-2]naftacenckarboksamid;
Ι^-^α, 12a(α)]-8]chilcro]9-[[[(cyklcbutylcksy)amϊno]acetylo]amino]]4,7]bis(dimetyloamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,1'Za-oktahydro-S,10,12,12a]tetrahydroksy-1,11 ]diokso]2]naftacenckarboksyamid;
174 103 [7S-(7a, 10aa)]-N-[9(aminok.arbonylo)-3-chloro-4,7-bis(dimetyloamino)-5,5a,6,6a,
7.10,1 Oa, 12-oktahydro-1,8,10a, 11 -tetrahydroksy-10,12-dioks0-2-naftacenoylo]-1 -pirolidynoacetamid;
[7S-(7a, 1Oaa)]-N-[9-(amin0karbonylo)-3-chlor0-4,7-bis(dimetyloamino)-5,5a,6,6a, 7,10,10a, 12a-oktahy dro-1,8,9,1 Oa, 11 -tetrahydroksy-10,12-diokso-2-naftacenylo]-(3-mety]o-1pirolidyno^cetamid;
[4S-(4a, 12aa)]-8-ch-or0-4,7-bis(dimetyloamino)-1^da^^a^^a, 11,12a-oktahydro3,10,12,12a,-tetrahy d roksy-1,'1'1 -dioks0-9-[[(pr0pyl0amin0)acetylo]amin0]-2-naftacenokarb0ksamid;
[4S-(4a, 12a<c)]-8-chl0r0-4,7-bis(dimetyloamin0)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro3l10l12,12a-tetrahydroksy-1,11 -dioks0-9-[[1 -0kso-2-(propy-oamino)propylo]anιino]-2-naftacenokarboksy amid;
[7S-(7a, 1Oa<c)]-N-[9-(aminokarb0nylo)-3-chloro-4,7-bis(dietyloamino)-5l5al6,6al 7,10,10a, 12-0ktabydro-1,8,1Oal 11 -tetrahydr0ksy-1Ol12-di0kso-2-naftacenylo]-c-cykl0butyl0tetrahydro-2H-1,2-iz0ksazyn0-2-acetanid;
[4S-(4a, 12aa)]-8-chloro-4,7-bis(dimetyloamino-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10, 12,12a-tetrahydroksy-1,11 -diokso-9-[[fenylo[(fenylometylo)amino]acetylo]amino]-2-nafacenokarboksamid;
[7S~(7a, 1Oaα)]-N-[9-(ammokarb0nylo)-3-cbl0r0-4,7-bis(dimetyl0amino)-5l5al6,6a, 7,10,10a, 12-0ktahydro-1,8,10a, 11 -tetrahydroksy-10,12-diokso-2-naίtacenylo]-α-cykl0propylo-a-metylo-1 -azatidynoacetamid;
[7S-(7a, lOa(c)]-N-[9-(aminokarb0nylo)-3-chl0ro-4,7-bis(dimetyloamin0)-5,5al6,6al 7l1O,1Oall2-0ktahydro-1l8,1Oa,11-tetrahydroksy-1O,12-dioks0-2-naftacenyl0]-α-( 1,1 -dimetyloetyl0)-(3-metylo-4-m0rfolino)acetaInid;
[4S-(4a, 12aα)]-8-chl0r0-9-[[(2,4-diflu0rofenyl0)[(2-fenyl0etylo)amino]acetylo]amin04l7-bis(dimetyl0amin0)-1,4,4a,5,5 a,6,11,12a-0ktahydr0-3,1O,12,12a-tetrahydroksy-1,11 -diokso-2-naftacenokarboksamid;
[7S-(7a, 1Όaa)]-N-[9-(amm0karbonyl0)-3-chlor0-4,7-bis(dimetγl0amino)-5,5a,6,6a,
7.10,10a, 12-oktahydro-1,8,10a, 11 -tetrahydroksy-10,12-dioks0-2-naftacenylo]<c-metoksyamin0-α-mety-o-2-furan0acetamid;
ester metylowy kwasu [7S-(7a, 1Oaa)]-4-[[9-(amin0karbonylo)-3-chl0ro-4,7-bis(dimety loamin0)-5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-oktahydro-1,8,10a, 11 -tetrahydroksy-10,12-diokso-2-naftacenylo]amino-3-[( 1,1-dimetyloetyl0)amino]-4-0ksomasłowego;
ester metylowy kwasu [7S-(7a, 1Oaα)]-4-[[9-(amin0karbonylo)-3-chl0ro-4,7-bis(dimety loamin0)-5l5al6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-1,8,10a, 11-tetrahydroksy-10,12-diokso-2-naftacenyl0]amin0]-3-(dimetyl0ąmino)-4-0ksomasł0weg0;
ester metylowy kwasu [7S-(7α,1Oaα)]-γ-[[9-(amin0karb0nylo)-3-chloro-4,7 bis(dimetyloamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-oktahydro-1,8,10a, 11 -tetrahydroksy-1 (0,12-diokso-2-naftacenyl0]amino]-karbonylo]-1-pirobdynomas-0wego;
[4S-(4a, 12aa)]-4,7-bis(dimetyloamino)-9-[[(dimetyloamino)acetyl0]amino]-8-f-uoro1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy- 1,11-di0kso-2-naftacen0karboksamid;
dichlorowodorek [4S-(4a, 12aa)]-9-[[(butyl0amin0)acetylo]amin0]-8-chIoro-4-(di metyloamino)-1,4l4a,5,5a,6,11l12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11 -diokso-2naftacenokarboksamidu;
dichlorowodorek [4S-(4a, 12aα)]-8-chloro-4-(dimetyl0amino)-1,4,4a,5,5a,6,11,
12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11 -di0ks0-9-[[(propyl0amino)acetylo]amin0]-2naftacenokarboksamidu;
dichlorowodorek [4S-(4a, 12aα)]-8-chloro-4-(dimetyloamino)-1l4l4al5,5a,6,11,
12a-0ktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11 -diokso^- [[(pentyloamin0)acetylo]amin0]-2naftacenokarboksamidu;
dichlorow0d0rek [4S-(4a, 12a<c)]-8-chl0ro-4-(dimetyl0amino)-1,4,4a,5,5a,6,11,
12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11 -di0ks0-9-[[(metyloamino)acetyl0]amino]-2naftacenokarboksamidu;
17-4103 dichlwrwwodorek [4S-(4a, 12aα)]-8-chloro-9-[[(cyklwpropylometylwymmo)ycetylo]amino-4-(dimetyloymino)-1,4,4)5 ,5)6,11,12a-wktyhydro-3,10,12,12)-tetrahydroksy-1,11diokso-^-naftacenokarboksymidu;
dichlorowodorek [7S-(7a, 10aa)]-N-[9-(aminokarbwnylw3-3-chlwro-7-(dimetylwaminw)5.5) 6,6)7,10,10), 12-oktahydro-1,8,1 Oa, 11 -tetrahydroksy-10,12-diwkso-2-nαft)cenylw]-1 pirolidynoacetymidu;
dichlorowodorek [7S-(7a, 1 Oaα)]-N-[9-(αminwk)rbonylw3-3-chlwro~7-(dimetylwamino)5 ,5),6,6)7,10,10) 12-wkt)hydro-1,8,10),11 -tetrahydroksy-10,12-diwkso-2-naftacenylw]-1 piperydyno-ycetamidu;
dichlorowodorek [7S-(7a, 1 Oaα3]-N-[9-(aminwk)rbonylo3-3-chlwro-7-(dimetylwaminw)5,5 )6,6a,7,10,10a, 12-wktyhydro-1,8,10a, 11 -tetryhydrokyy-10,12-diwtso-2-nαftacenylo]-5az)bicyklo[2.1.1]heksano-5-acet)midu;
dichlorowwdwrek [4S-(4a, ^yOH^-chloro^-IKcyklobutyloymmo^cetylojamino^(dimetyloamino)-1,4,4),5,5a,6,11,12a-wkt)hydro-3,10,12,12)-tetrahydroksy-1,11 -diokso-inaftycenotyrboksymidu;
dichlorowodorek [7S-(7α,10aα3]-N-[9-(aminokarbonylw)-3-chlwro-7-(dimetylwaminw)5.5) 6,6)7,10,10) 12-oktyhydro-1,8,10) 11 -tetrahydroksy-10,12-diwksw-2-nαft)[enylw]-α-etylo-1 H-imidynolw-1 -acetamidu;
[4S-(4a, 12aα)]-8-chlwrw-9-[[2-(dietylo)mmo)-1-oksopropylo]aminw-4-(dimetyloymino)-1,4,4)5,5a, 6,11,12)-wkt)hydro-3,10,12,12)-tetrahydroksy-1,11 -diokso-2-nafta[enwkarboksamid;
ester metylowy [7S-(7a, 1 Oata)]-1 -[2-[[9-()mlnokarbonylw)-3-chloro-7-(dimetyloamino)5.5) 6,6)7,10,10)12-oktahydro-1,8,10)11-tetr;)hydroksy-10,l2-diwksw-2-n)ftacenylo])mino]1- metylo-2-oksoetylo]proliny;
[7S-(7α,10)α)]-N-[9-(aminwkarbonylw)-3-chloro-7-(dimetyloamino)-5,5)6,6a,7,10,10) 12-wktahydro-1,8,110),11 -tetrahydroksy-10,12-diwkso-2-n)fta[enylo]-a-(4-hydroksyfenylo)-6metylo-2,6-diazabi[yklw [2.1.1] heptano^-acetamid;
[4S-(4a,12aa)]-8-chloro-4-(dimetylo)minw)-9-[[(dimetylo)minw)-(2-fluorofenylw3acetylw]aminw]-1,4,4)5,5)6,11,'12)-wkt)hydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11-dioksw-2n)ft)cenok)rbwksamid;
{4S-(4a, 12aa3]-8-chloro-4-(dimetylo)minw)-1,4,4a,5,5)6,11,12)-wkt)hydro-3,10,12,
12y-tetr)hydroksy-9-[[1-(4-metoksy-1 -piepr)nynylo)-4-pentenoilw]aminw]-1,11-diokso-2naftacenwkarbwks)mid;
[4S-(4a, 12aa)]-8-chlwro-4-(dimetylwamino)-1,4,4)5,5)6,11,12a-oktahydro-3,10,12,
12a-tetrahy droksy-1,11 -diokso-9- [[(1-okro44-eenylo-2-((eenylomerky-y)anuwotbu-ylo)amiw>2- n)ft)cenwk)rbwks)mid;
[7S-(7a, 10aa)]-N-[9-(aminwkarbwnylo)-3-chloro-7-(dimetylwamino)-5,5)6,6a,7,10,10) 12-oktahydro-1,8,10), 11 -tetryhydroksy-10,12-diokso-2-naftacenylo]^a-4-pirydylo-5-anabicyclw [Id^heksano^-acetamid;
[4S-(4a, 12aα)]-4-(dimetyloamino)-9-[[(dimetylwamino)acetylo]amino]-8-fluwro-1,4,4α,
5.5) ,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetryhydroksy-1,11 -dioksw-2-nyftycenwkarboksymid;
[4S-(4a, 12aa3]-4-(dimetylwamino)-8-fluoro-1,4,4),5,5)6,11,12a-oktahydro-3,10,12,
12a-tetrahydroksy-1,11 -diokso-9- [ [(propyloamino)acetylo])mino]-2-naftacenok)rboksamid; lub [4S-(4a, 12aa)]-4-(dimetyloaminw)-9-[[(dimetyloamino)acetylo] amino]-1,4,4a,5,5),6,
11,12a-okt)hydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11 -dioksw-8-[[(trifluorometylw)sulfonyl]oksy]2-nafty[enwkarboksamid.
Według wynalazku, nowe 7-(pwdstawione)-8-(podstawione)-9-[(podstαwiwne glicylo)ymido]-6-demetylo-6-deoksytetrycykliny, ich sole organiczne i nieorganiczne oraz kompleksy metali o wzorze 1, w którym wszystkie podstawniki mają wyżej podane znaczenia, wytwarza się przez reakcję 9-[([hlwrowcoacylo)-amido]-7-(podstawionej)-8-(podstawionej)-6-clemetyIw6-deoksytetracykliny, lub jej soli organicznej i nieorganicznej lub kompleksu metylu o wzorze2, w którym X, R, R3 i R4 ma)ą wy/ee podane znaczenia, a Y oznacza altom chlorowca, taki jak brom, chlor, fluor lubjod, z nukleofilem o morze WH, w którym W ma wyżej podane znaczenie, w polarnym protonowym lub polarnym aprotonowym rozpuszczalniku i w obojętnej atmosferze, albo przez reakcję 9-amino-7-(pndstawionej)t8-(pods-awjnnej)t6-demetyln-6-deoksy-ettacykliny, lub jej soli organicznej i nieorganicznej lub kompleksu metalu, o wzorze 3, w którym R i X mają wyżej podane znaczenia, z chlorkiem kwasowym o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, o wzorze 8, w którym r3, r4 i W mają wyżej podane znaczenia, a X' oznacza chlorowiec wybrany spośród bromu, chloru, jodu i fluoru w obecności wymiatacza kwasu i rozpuszczalnika.
Wyjśdową 9-azydn-7-(pndstawioną)t6-demetyln-6tdenksytetracyklinę o wzorze 5, opisaną wzorem 5a, w którym R=NR2R3, i R-=R3, wzorem 5b, w którym R=nR2r3, i Rvr3 lub wzorem 5c, w którym R=X a X=chlorowiec lub wodór, wytwarza się według schematu 1. Zgodnie ze schematem 1, 9-amino-7t(podstawiorą)-6-demetyln-6-deoksytettacyklinę o wzorze 6, lub sól kwasu mineralnego lub sól halogenkową, rozpuszczono w 0,1N metanolowym roztworze chlorowodoru, traktowano przez od 5 minut do 8 godzin w temperaturze -20°C do +45°C nadmiarem azotanu n-butylu i otrzymano 0-diaznninwot7-(pndstawinną)-6-demetylo-6-deoksytetracyklinę, wzór 7, lub sól kwasu mineralnego lub sól halogenkową. Wytworzony związek diazonrowy, wzór 7, lub sól kwasu mineralnego lub sól halogenkową, rozpuszczono w 0,1 N metanolowym roztworze chlorowodoru, traktowano przez 5 minut do 8 godzin w temperaturze od -5°C do +50°C jednym równoważnikiem azydku sodu i otrzymano odpowiednią 9-azydn-7(podstawinną)-6-demetylo-6tdeoksytettacyklin^ o wzorze 5, lub sól kwasu mineralnego lub sól halogenkową.
Zgodnie ze schematem 2, 9-azydo-7-(pods-awinną)-6-deme-ylo-6-denksytettacyklinę o wzorze 5, lub sól kwasu mineralnego lub sól halogenkową, traktowano przez okres od 5 minut do 12 godzin w temperaturze od -5°C do 40°C silnym kwasem, takim jak kwas siarkowy, kwas solny, kwas me-annsulfnnnwy, kwas -tiίΊuotome-anosulfnnowy, kwas bromntwndnrowy, jodowodorowy lub fluorowodór w celu wy-wntzenia 9-amino-7-(podstawionej)-8-(pndstawionej)6-demetylo-6-deoksyte-tacyklIny o wzorze 3, lub sól kwasu mineralnego albo soli halogenkowej.
9-amino~7-(pods-awinną)-8t(pods-awinną)-6tdeme-ylot6tdenksy-ettacyklinę o wzorze 3, lub sól kwasu mineralnego albo sól halogenkową, można dalej przekształcać jak opisano na schemacie 3.
Zgodnie ze schematem 3, 9-amino-7-(pndstawinną)-8-(pnds-awioną)-6-demetylo-6-deoksytetracyklinę o wzorze 3, lub sól kwasu mineralnego albo sól halogenkową, traktuje się w temperaturze pokojowej przez od 0,5 do 2 godzin chlorkiem kwasowym o wzorze 8, w którym r3, r4 i W mają wyżej podane znaczenie, a X' oznacza chlorowiec w obecności wymiatacza kwasu i rozpuszczalnika i otrzymuje odpowiednią 9-[(podstawinną glicylo)amidn]-7-(podstawiona)-8-(pnds-awinną)-6tdemetylnt6-denksytetracyklinę o wzorze 1, lub sól kwasu mineralnego lub sól halogenkową.
Jako wymiatacz kwasu stosuje się wodorowęglan sodu, octan sodu, pirydynę, trietyloaminę, N,0-bis(trimetylnsililn)acetamId, N,0-bis(trime-ylnsililn)trifl·uoroace-amid, węglan potasu, zasadową żywicę jonowymienną lub ich odpowiedniki.
Jako rozpuszczalniki stosuje się wodę, tetrahydrofuran, N-me-ylopirolIdnn, 1,3-dimety.lo2-imidazolidynon, heksametylofosforamid, 1,3-dimetylo-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)pirymidynon, 1,2-dimetoksyetan lub ich ekwiwalenty.
Alternatywnie, zgodnie ze schematem3,9-amino-7-(pods-awiorą)-8-(pndstawioną)-6-det metyln-6-deoksytetracyklinę o wzorze 3, traktuje się halogenkiem α-chlorowcnacylnwym, o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, o wzorze 4, w którym r3, r4 i Y mają wyżej podane znaczenie a Q oznacza chlorowiec wybrany z bromu, chloru, fluoru i jodu, takim jak bromek bromoacetylu, chlorek chloroacetylu, bromek 2tbromnpropinnylu lub ich ekwiwalent, w obecności wymiatacza kwasu i rozpuszczalnika, otrzymując odpowiednią 9-[(chlnrowcoacyln)amido]-7-(pndstawioną)-8-(podstawIoną)-6tdeme-ylo-6tdeoksytetracyklinę o wzorze 9, lub sól kwasu mineralnego lub soli halogenkowej.
Chlorowiec oznaczony literą Y i halogenek oznaczony literą Q w halogenku chlorowcnacylu mogą być takie same lub różne i są wybrane z bromu, chloru, jodu i fluoru.
Wymiatacz kwasu i rozpuszczalnik są takie jak zdefiniowane wyżej.
174 103
9-[(Chlorowcoacylo)amido]-7-(podstawioną)-8-(podstawioną)-6-demetylo-6-deoksytetracyklinę, wzór 9, lub sól kwasu mineralnego lub sól halogenkową, traktuje się, w obojętnej atmosferze azotu, argonu lub helu, nukleofilem WH o wzorze 1o, w którym W ma wyżej podane znaczenie, takim jak aminy lub podstawione aminy lub ich odpowiedniki, w obecności rozpuszczalnika i otrzymuje odpowiednią 9-[(podstawioną glicylo)amido]-7-(podstawioną)-8-(podstawioną)-6-demetylo-6-deoksytetracyklinę o wzorze 1, lub sól kwasu mineralnego lub sól chlorowcową.
Według schematu 4 związek o wzorze 1 może być selektywnie N-alkilowany w obecności formaldehydu i albo pierwszorzędowej aminy o wzorze R5NH2 takiej jak metyloamina, etyloamina, benzyloamina, ester metylowy glicyny, (L lub D) lizyna, (L lub D) alanina lub ich podstawione odpowiedniki, lub drugorzędowej aminy o wzorze R5r6nH takiej jak morfolina, pirólidyna, piperydyna lub ich podstawione odpowiedniki aby otrzymać odpowiedni addukt zasady Mannicha, wzór 11.
We wzorze 11, r5 wybrany jest z wodoru, grupy (C1-C3)alkilowej wybranej z grupy metylowej, etylowej, n-propylowej, lub 1-metyloetylowej, grupy (C6-C1o)arylowej wybranej z grupy fenylowej, α-naftylowej lub β-naftylowej, grupy (C7-C9)aryloalki-owej, takiej jak grupa benzylowa, 1-fenyloetylowa, 2-fenyloetylowa lub fenylopropylowa, grypy heterocyklicznej o pierścieniu pięcioczłonowym aromatycznym lub nasyconym zawierającym jeden heteroatom Z=N, O, S lub Se, o wzorze 12 lub 13, mający ewentualnie skondensowany z nim pierścień benzenowy lub pirydynowy, takiej jak grupa pirolil, N-metyloindolil, indolil, 2-pirolidynyl,
3-pirolidynyl, 2-pirolinyl, tetrahydrofuranyl, ftiranyl, benzofuranyl, tetrahydrotienyl, tienyl, benzotienyl lub selenazolil, lub pięcioczłonowy pierścień aromatyczny z dwoma heteroatomami Z lub Z’=N, O, S lub Se, o wzorze 14 lub 15, mający ewentualnie skondensowany z nim pierścieniem benzenowy lub pirydynowy, takiej jak grupa imidazolil, pirazolil, benzimidazolil, oksazolil, benzoksazolil, indazolil, tiazolń, benzotiazolil, 3-alkil-3H-imidazo[4,5-b]pirydyl lub pirydyloimidazolil lub pięcioczłonowy pierścień nasycony z jednym lub dwoma heteroatomami
N, O, S lub Se w dołączonym w sąsiedztwie atomem tlenu o wzorach 16, 17 lub 18, w których podstawnik A wybrany jest z wodoru, grupy (C1-C4)alkilowej o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, grupy C6-arylowej, podstawionej grupy C6-arylowej (podstawnik wybrany z chlorowca, grupy (C1-C4)alkoksylowej, trichlorowco(C1-C3)alkilowej, nitrowej, aminowej, cyjanowej, (C1-C4>aikoksykarbonylowej, (C1-C3 )alkiloaminowej lub karboksylowej, grupy (C7-C9)aryloalkilowej wybranej z grupy benzylowej 1-fenyloetylowej, 2-fenyloetylowej lub fenylopropylowej takiej jak γ-butyro-aktom, γ-butyrolakton, imidazolidynon lub N-aminoimidazolidynon, lub sześcioczłonowy pierścień aromatyczny z jednej do trzech heteroatomami N, taki jak pirydyl, pirydazynyl, pirazynyl, sym-triazynyl, um-sym-triazynyl, pirymidynyl lub (C1-C3,)alkilotiopirydazynyl, lub sześCioczłonowy pierścień nasycony zjednym lub dwoma heteroatomami N, O, S lub Se i dołączonym w sąsiedztwie heteroatomem o takim jak 2,3-diokso-1-piperazynyl, 4-etylo-2,3-diokso-1 -piperazynyl, 4-metylo-2,3-diokso-1 -piperazyny1, 4-cyklopropylo-2-diokso-1 piperazynyl, 2-dioksomorfolinyl, 2-dioksotiomorfo-inyl, lub -(CH2)dCOOR7 gdzie n=o-4 a R7 jest wybrany z wodoru, grupy (C1-C3 )alkilowej o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu wybranej z grupy metylowej, etylowej, n-propylowej lub 1-metyloetylowej, lub grupy (C6-C1o)arylowej wybranej z grupy fenylowej, α-naftylowej lub β-naflylowe] , R^est wybaany z gupyy (Ci-C^alkilowej o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu wybranej z grupy metylowej, etylowej, n-propylowej lub 1-metyloetylowej, wodoru, grupy (C6-Cio)agylowej wybranej z grupy fenylowej, α-naftylowej lub e-naftylowej, grupy (C7-C9)aryloalki-owej takiej jak benzylowa, 1-fenyloetylowa, 2-fenyloetylowa lub fenylopropylowa, grupy heterocyklicznej wybranej z grupy o pierścieniu pięcioczłonowym aromatycznym lub nasyconym zawierającym jeden heteroatom N,
O, S lub Se, o wzorze 12 lub 13, mający ewentualnie skondensowany z nim pierścień benzenowy lub pirydo, takiej jak grupa pirolil, N-metyloloindolil, indolil, 2-pirolidyny-, 3-pirolidynyl, 2-pirolinyl, tetrahydrofuranyl, furanyl, benzofuranyl, tetra-hydrotienyl, tienyl, benzotienyl lub selenazolil, lub pięcioczłonowy pierścień aromatyczny z dwoma heteroatomami Z lub Z1=N, O, S lub Se, o wzorze 14 lub 15, mający ewentualnie skondensowany z nim pierścień benzenowy lub pirydo,
174 103 takiej jak grupa imidazo]i], pirazolil, benzimidazohl, oksazα]i], benzoksazo]i], indazα]il, tiazolU, benzotiazo]i-, 3-alkilo-3H-imidazα[4,5-b]pilydyl łub pirydylimidazohl, albopięeiαezłαnowy pierścień nasycony z jednym łub dwoma heteroatomami N, O, S łub Se i dołączonym w sąsiedztwie heteroatomem tlenu, o wzorach 16, 17 łub 18, w których podstawnik A wybrany jest spośród wodoru, grupy (C1-C4)alkilowej, o prostym łub rozgałęzionym łańcuchu, grupy Cg-arylowej, podstawionej Có-arylowej (podstawnik wybrany z grupy chlorowco, (Cl-C4)alkoksylαwej, trichloroweo(Cl-C3)a]kilaweJ, nitrowej, aminowej, cyjanowej, (CrCOalkoksykarbony-owej, (C1-C3)alkUoaminowej łub karboksylowej, grupy (C7-C9)aryloa-kilowe) wybranej z grupy benzylowej, 1-feny]oety-oweJ, 2-fenylαetyloweJ łub fenylopropylowej) takiej jak γ-butyrolaktam, γ-butyro]akton, imidazolidynon łub N-aminoimidazohdynon łub sześciαezłonowy pierścień aromatyczny zjednym do trzech heteroatomami N, taki jak pirydyl, pilydazyny], pirazynyl, sym-triazynyl, niesymetryczny triazynyl, pirymidynyl łub (C1-C3)alkilotiopirydazynyl, albo sześcioczłonowy pierścień nasycony z jednym łub dwoma heteroatomami N, O, S łub Se i dołączonym w sąsiedztwie heteroatomem 0, taki jak 2,3-diokso-1-piperazynyl, 4-etylo-2,3-diokso-1 -pipeΓazyny], 4-mety]o-2,3-diokso-1 -piperazynyl, 4-cyklopropy]o-2-diokso-1 piperazynyl, 2-dioksomorfb]iny], 2-dioksotiomαrfo]inyl, łub -(CH2)nCOOR7 gdzie n=0-4 a R7 jest wybrany z wodoru, grupy (C1-C3)alkUówej o prostym łub rozgałęzionym łańcuchu wybranej z grupy metylowej, etylowej, n-propylowej łub 1-metyloetylowej, łub grupy (C6-Clo)ary]owej wybranej z grupy fenylowej, α-naftylowej łub β-nafty-owe), pod warunkiem że podstawniki R3 i Rg nie mogą być oba wodorami, łub R5 i R6 razem tworzy grupę -(CH2)2B(CH2)2-, gdzie B jest wybrany z grupy (CH2)n n=0-1, -NH, -N(Cl-C3)a-kllαwej (o prostym łub rozgałęzionym łańcuchu), -(Cl-C3)a-kαksylowej, tlenu, siarki łub podstawionych układów pokrewnych wybranych z (L łub D) proliny estru etylowego (L łub D) kwasu pirolidynokarboksylowego-2, morfohny, pirolidyny łub piperazyny.
^[(Podstawione g]icylo)amidoj-7-(podstawione)-8-(podstawione)-6-demetylo-6-deoksytetracykliny mogą być otrzymywane jako kompleksy metali, takich jak glinu, wapnia, żelaza, magnezu, manganu oraz sole kompleksowe, sole organiczne i nieorganiczne i odpowiednie addukty zasady Mannicha stosując znane metody (opisane przez Richard C. Larock, Comprehensive Organie Transformations, VCH Publishers, 411 -415,1989). Lepiej jest otrzymywać
7-(podstawiαne)-8-(podstawione)-9-(podstawione)-6-demetylo-6-deαksytetracyk-iny j ako sole nieorganiczne, takie jak sole kwasów chlorowodorowego, bromowαdorαwego, jodowodorowego, fosforowego, azotowego lub jako siarczan, albo jako sole organiczne, takie jak octan, benzoesan, cytrynian, sól cysteiny łub z innym aminokwasem, fumaran, glikolan, maleinian, bursztynian, winian, alkUosulfonian łub arylosulfonian. Zależnie od stechiometrii użytego kwasu tworzenie soli przebiega z grupą C(4)-dimetyloaminową (1 równoważnik kwasu) łub z oboma grupami C(4)-dimetyloaminαwą łub grupą W (2 równoważniki kwasu). Sole preferowane są przy podawaniu doustnym łub pozajelitowym.
Niektóre ze związków przedstawionych na powyższych schematach mają centra asymetrii na węglu z podstawnikiem W. Dlatego związki te mogą istnieć w przynajmniej dwóch (2) formach stereoizomerycznych. Wynalazek obecny obejmuje wszystkie stereoizomery związków czy to wolne od innych stereoizomerów czy zmieszane ze stereoizomerami w dowolnej proporcji enancjomerów. Absolutną konfigurację dowolnego związku można oznaczyć konwencjonalną rentgenowską metodą krystalograficzną.
Centra stereochemiczne w układzie tetracykliny (to jest na węglach C-4, C-4a, C-5a i C-12a) pozostają nienaruszone w całej sekwencji reakcji.
Aktywność biologiczna
Sposoby do oceny przeciwbakteryjnej in vitro (tabela 1).
Minimalne stężenie hamujące (MłC), najmniejsze stężenie antybiotyku, które hamuje wzrost testowanego organizmu, oznacza się metodą rozcieńczania agarowego używając 0,1 ml agaru Muller-Hinton łł (Baltimore Biological Laboratories) na źródło. Stosuje się wielkość szczepionki 1-5 x 105 CFU/ml, a zakres stężeń antybiotyku od 32-0,004 mikrogramów/ml. MłC określa się po 18 godzinach inkubowania płytek w temperaturze 35°C w inkubatorze z wymuszonym przepływem powietrza. Testowane organizmy zawierają genetycznie zdefiniowane szczepy, które są wrażliwe na tetracyklinę i szczepy odporne, które są niewrażliwe na tetracyklinę albo poprzez zapobieganie oddziaływaniu antybiotyku z rybosomami bakteryjnymi (tetM) lub poprzez zakodowane białko membranowe (tetK), które nadaje odporność tetracyklinie przez energetycznie uwarunkowany wypływ antybiotyku z komórki.
Rezultaty testowania
Zastrzeżone związki wykazują aktywność przeciwbakteryjną w stosunku do szerokiego spektrum wrażliwych i odpornych na tetracyklinę bakterii gram-dodatnich i gram-ujemnych, szczególnie szczepy E. coli, S. aureus i E. feacalis, zawierające tetM determinanty odpornościowe (Tabela 1). Godna uwagi jest 8-chloro-9-(N,N-dimetyloglicyloamido)-6-demetylo-6-deoksytetracyklina, jak pokazano w Tabeli 1, która ma dobrą in vitro aktywność w stosunku do szczepów odpornych na tetracyklinę zawierających tetM determinant odpornościowy (taki jak
S. aureus UBMS 88-5, S. aureus UBMS 90-1,90-2, E. coli UBMS 89-1 i 90-4) i jest równie tak skuteczny jak minocy klina w stosunku do szczepów wrażliwych.
Najważniejsze, iż te związki wykazują także aktywność przeciwbakteryjną w stosunku do bakterii które mają w sobie aktywny odpornościowy mechanizm wypływowy, jak w tetA, tetB lub tetK (to jest, E. coli UBMS 88-1, E. coli PRPI tetA, E. coli Me4100 TNIO-tetB i S. aureus 88-7 tetK).
Jak widać z Tabeli 1, związki według tego wynalazku można używać do zapobiegania i kontroli ważnych chorób ssaków i zwierząt, takich jak biegunki, infekcje przewodu moczowego, infekcje skóry oraz struktury skóry, infekcje ucha, nosa i gardła, infekcje ran, zapalenie gruczołu sutkowego i tym podobne.
Legenda związków do Tabel.
A Disiarczan [4S(4a, 12aa)]-8-chloro-4-(dimetyloamino)-9-[[(dimetyloamino)acetylojamino]-1,4,4a,5,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11 -diokso-2-naftacenokarboksamidu
B [4S(4a,12aa)]-8-chloro-4,7-(dimetyloamino)-9-[[(dimetyloamino)acetylo]amino]1,4,4a,5,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11 -diokso-2-naftacenokarboksamid
C [4S(4a,12aa)]-8-chloro-4-(dimetyloamino)-9-[[(dimetyloamino)acetylo]amino]1,4,4a,5,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11 -diokso-2-naftacenokarboksamid
D Dichlorowodorek [4S(4a, 12aa)]-9-[[(butyloamino)acetylo]amino]-8-chloro-4-(dimetyloamino)-9-[[(dimetyloamino)acetylo]amino]-l ,4,4a,5,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11 -diokso-2-naftacenokarboksamidu
E Dichlorowodorek [7S(7a, 10aa)]-N-[9-(aminokarbonylo)-3-chloro-7-(dimetyloamino)-5,5a,6,6a,7,10,1 Oa-oktahydro-8,1 Oa, 11 -tetrahydroksy-10,12-diokso-2-naftaceno]-1 -pirolidynoacetamidu
F Dichlorowodorek [4S(4a, 12aa)]-8-chloro-4-(dimetyloamino)-9-[[(dimety loamino)acetylo]amino]-1,4,4a,5,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11 -diokso-9[[(propyloamino)acetylo]amino]-2-naftacenokarboksamidu
G Dichlorowodorek [4S (4α, 12aa)] -8 -chloro-9- [ [(cyklopropy lornety lo)ace ty lo] amina] 4-(dimetyloamino)-1,4,4a,5,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11 -diokso-2naftacenokarboksamidu
H Dichlorowodorek [4S(4a,12aa)]-8-chloro-4-(dimetyloaminolo)-l,4,4a,5,6,l l,12aoktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11 -diokso-9-[[(pentyloamino)acetylo]amino] -2-naflacenokarboksamidu
I Dichlorowodorek [4S(4a,12aa)]-8-chloro-4-(dimetyloaminolo)-l,4,4a,5,6,l l,12aoktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11 -dłokso-9-[[(metyloamino)acetylo]amino]-2-naftacenokarboksamidu
J Dichlorowodorek [7S(7a, 10aa)]-N-[9-(aminokarbonylo)-3-chloro-7-(dimetyloamino)
5,5 a,6,6a,7,10,1 Oa-oktahydro-1,8,1 Oa, 11 -tetrahydroksy-10,12-diokso-2-naftaceny lo]-1 piperydynoacetamidu
Aktywność przeciwbakteryjną 8-(podstawionych)-9-[(podstawionych glicylojamido]6-demetylo-6-deoksytetracyklin
£ f—ł co ’Ο· t-H 0,25 4
- 2 1 0,25 ' 1 16 1 16 2 CM «—1 iT) O
-, 2 NT 0, 25 CM CM 1 2 0, 5 CM CM m CM K O
1 NT i 0, 25 «-4 ω r-ł *» O τ—i r—f 0, 12 1
0, 5 NT 0,25 j 4 0, 5 1 ............ tn o r~1 f-l 0, 12 0, 5
1 NT i 0, 25 CM «-Ι 1 0, 5 r—f r M 0, 12 1
2 NT 0,25 «tr t-h ii) CM O CM rH 0, 25 1
1 NT 0, 25 ________________1 CO 1-ł 8 0,25 r-f «—1 0, 12 0, 5
1 >32 NT CM 16 >32 16 32 16 32 0, 12 >31
CM r~ł 2: CM lO CO χ O CM <-4 o
1 E. coli UBMS 88-1 Tet B E. coli J3272 sens E. coli MC 4100 Tet sens E. coli PRPI Tet A E. coli MC 4100 TNIOC TetB E. coli J3272 Tet C E. coli UBMS 89-1 Tet M E. coli UBMS 89-2 Tet sens. E. coli J2175 E. coli BAJ9003 IMP MUT E. coli UBMS 90-4 TetM
174 103
T a b e 1 a 1 (ciąg dalszy)
Aktywność przeciwbakteryjna 8-(podstawionych)-9-[(podstawionych glicylo)amidol-
cm CM CM >32 4 >32 0, 5 I-1 «—H
ł-ł CM τ—1 τ—1 16 16 o' Lf) Lf) O O
w CN CM CM r-ł MD >32 0, 5 lO s. r—ł O
o r-H «—ł r—1 CO 32 0, 5 uf) uf) O O
pŁi 0,5 0, 5 0, 5 0, 25 00 CM 32 0, 25 0, 25 0, 5
ω 1 0/ 25 i _ lo m CM CM o o CO r-ł 32 0,25 0, 25 0, 25
Q «-Η t—i i—f t—1 16 4 >32 0, 5 Lf) r—1 O
O Lf) «—ł O 0, 5 0, 5 8 0, 05 >32 0, 03 0, 12 2
CG 32 4 8 32 >32 0, 5 >32 0,12 | Lf) Cf) CM CM_ O O
uf) r-ł O 0,5 0,5 16 2 >32 0.06 0, 12 0, 25
g N •H c ni σ» o E. coli UBMS 90-5 E. coli #311 (MP) E. coli ATCC 25922 E. coli J3272 TetD S. mariescens FPOR 8733 X. malophilia 87210 Ps. Acruginosa ATCC 27853 S. aureus NEMC 8769 S. aureus UBMS 88-4 S. aureus UBMS 88-5 Tet M
174 103
r> CM CM lf) UO CM •<3* 0, 5 ^p 0,5 U0 CM O
O o
CM lf) uo uo CM CM Lf) CM lf) lf) lf) CM
M co co CO CO X, CM
Λ O o o Λ Λ O Λ o O O
X CM 25 25 i co CD U0 ^p LO ^P 25 12
O o O O O O
rJ-,
O
Ό
ε ee o o co CM CM «-1 O 0, 5 LO t“ł CM CO ς Ό 16 0, 25 00 0, 25 Lf) CM O
>7
u
Tb
o >» Cu co Lf) m 25 LO LO 25 00 lf) CM ΈΡ 25 CM «—1
c i-ł rH
o '5 <c co O O O O O
c
Ό o uo CM lf) lf) Lf) Lf) CM
Μ co ^O. 24 >1 o CJ CM CM r~ł CM «θ’ CD CM 00 CM CM CM «—H
σ\ ce O O O O O O O
Ui
C3 £ Τ» 24
Ό -G ♦-* Φ
OD O g tM
.2* o 'S-Z ee >“·> G O ? ee 24 O O T3 MD ob =Ł υ ►— <σ Ή 5 C<1 Q 00 CM 0, 12 0, 5 LO «—4 16 0, 5 00 0, 5 CO S Ό lf) CM O
.O 2
O *T3
O >»
-O CU o S o
C3 H 00 O cD CM ^p CM «—ł r-ł *e* 12 25 Lf) 00 Lf)
ee c Ό o O o O o O
’>? MD
o
24
ee x> £ co CM uo CM t—ł LO CM <P 00 CM r—ł -ςρ 25 lf) CM τ—( CM i—t
o o N U CU o O o O O O o o
Ό
μλ O G < CM LO CM r—i UO ^P LO 25 ’ίΓ 03 25 CM <—ł
£ O O O Ή O O O O
< 2 2 co
P o P 01 4J <U CD CM f—l
ę-i £-« Eh . co co J-l CM
co co .—. CU 00 r—1 d. σι
t— 1 CM 1 CU 2 σ\ CM χ 7—ł CM
l 1 o σι 2 0Ί > O
co o cn O CM t—1 CM CM υ
00 σι σι X CM u
co co ω &H co O cn «—ł H
cn co 2 cn CJ CO M w u 3 rt
2 2 CO 2 > o 2 > υ cn
co co o CO w cc co 1-4 •H 3 w
□ o o -U υ -P
(Z) w cn w V) <n w V) w > υ r—ł
e 3 3 3 3 3 3 Γ—ł o (fl
N Φ <y μ dl Φ ω Φ Φ 0) o u u
Ή p P P P P P fi 0 Φ
c 3 □ 3 □ 3 3 3 3 3 Φ P (0
(fl (fl (fl ffl «3 (ΰ (fl (fl (fl Λ Φ M-4
C7> P
P . . • . • • • « c »
o L J1 CO CO cn co co CO co CO co CO ω w
Jeśli związki używane są jako środki przeciwbakteryjne to można je łączyć z jednym lub kilkoma akceptowanymi farmaceutycznie nośnikami, na przykład, rozpuszczalnikami, rozcieńczalnikami i tym podobnymi oraz można je podawać doustnie w takich postaciach jak tabletki, kapsułki, proszki mogące ulegać rozproszeniu, granulki lub zawiesiny zawierające, na przykład od około 0,05 do 5% środka utrzymującego zawiesinę, syropy zawierające na przykład od około 10 do 50% cukru, i eliksiry zawierające, na przykład, od około 20 do 50% etanolu i tym podobne, lub można je podawać pozajelitowo w formie sterylnych roztworów do wstrzykiwania lub zawiesin zawierających od około 0,05 do 5% środka utrzymującego zawiesinę w środowisku izotonicznym. Takie preparaty farmaceutyczne mogą zawierać, na przykład, od około 25 do około 90% czynnika aktywnego w połączeniu z nośnikiem, zwykle pomiędzy około 5% a 60% wagowych.
Skuteczna ilość związku wynosząca od 2,0 mg/kg wagi ciała do 100,0 mg/kg wagi ciała powinna być podawana jeden do pięciu razy dziennie w sposób typowy polegający na, lecz nie ograniczony do, podawaniu doustnym, pozajelitowym (włączając wstrzykiwanie podskórne, dożylne, domięśniowe, domostkowe lub stosując techniki infuzyjne), lokalnym lub odbytniczym, w mieszankach w postaci dawki jednostkowej zawierających konwencjonalne, nietoksyczne, akceptowane pod względem farmaceutycznym nośniki, leki pomocnicze i zarobki. Należy jednakże rozumieć, że wielkość specyficznej dawki oraz częstotliwość dawek dla poszczególnych pacjentów może być różna i będzie zależała od różnych czynników takich, jak aktywność stosowanych specyficznych związków, trwałość metaboliczna i okres działania tego związku, wiek, waga ciała, ogólny stan zdrowotny, płeć, dieta, sposób i czas podawania, szybkość wydalania, kombinacja stosowanych leków i szczególny warunek groźnej choroby oraz terapia jakiej poddany jest organizm. Te związki aktywne mogą być podawane doustnie, jak również odżylnie, domięśniowo lub podskórnie. Do stałych nośników należą skrobia, laktoza, fosforan diwapniowy, celuloza mikrokrystaliczna, sacharoza i kaolin, podczas gdy do ciekłych nośników należą woda, glikole polietylenowe, niejonowe środki powierzchniowo czynne i oleje jadalne takie jak olej kukurydziany, arachidowy i sezamowy. Korzystnymi związkami są związki o wzorze 1, w którym X oznacza chlorowiec lub grupę trifluorometanosulfαnylαksy, chlorowiec wybrany jest z bromu, chloru, fluoru i jodu, Rjest wybrany z wodoru, chlorowiec wybrany jest z bromu, chloru i jodu, lub R=-NR!R“ i gdy R=NR’r2 oraz r1=wodór, R2=grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1-metyloetylowa, n-butylowa, 1 -metylopropylowa lub 2-metylopropylowa, a gdy R*=grupa metylowa lub etylowa, R2=grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1-rnetyloetylαwa, n-butylowa, 1 -metylopropylowa lub 2-metyloprαpylαwa, R3jest wybrany z wodoru, grupy (Cl-C8)alkilαwe) o prostej łub rozgałęzionym łańcuchu wybrana z grupy metylowej, etylowej, propylowej, izopropylowej, butylowej, izobuty-owe), pentylowej, heksylowej, heptylowej i αktylαwe), grupy a-hydroksy(C1-C4 )a-kilowe) wybranej z grupy hydroksymetylowej, α-hydrαksyety]owej, a-hydloksy-1-metyloetylowej, a-hydlaksypropylawe) i a-hydraksybuty]owej, grupy karboksy(C1-C8)alkilowej, grupy (C6-Clo)arylαwej wybranej z grupy fenylowej, α-naftylowej i β-naftylowej, podstawionej grupy (C6-Clo)alylαwe) (podstawnik wybrany z grupy hydroksylowej, chlorowca, grupy (Cl-C4)alkαksylowe), (^^^koksykarbony]awe) i karboksylowej, grupy (C7-C9 )alyloalkilowej wybranej z grupy benzylowej,
1-feny]αetylowe), 2-fenyloetylowej i feny]oprapylowej, podstawionej grupy (C7-C9)aryloa-kil lowej (podstawnik wybrany z grupy chlorowco, (C1-C4)alkilowej, (Cl-C4)alkoksy-αwej, (Cl-C4)a]ki]osu]fanylawe), cyjanowej i karboksylowej, r4 jest wybrany z wodoru, i grupy (Cl-C4)a-kilαwe), wybranej z grupy metylowej, etylowej, propylowej, izopropylowej, butylowej i izobutylαwej, gdy R3 nie jest taki sam jak R4 Stereochemia asymetrycznego węgla (to jest węgla z podstawnikiem W) może dawać racemat (DL) lub indywidualne enancjomery (L lub D), W oznacza podstawnik wybrany z grupy aminowej, hydrαksylαaminowe), monopodstawianjj, (C1-C12 )alkilem o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, grupy aminowej, podstawnik wybrany z grupy metylowej, etylowej, n-propylowej, 1-mety]oety]owe), n-butylowej, 1-mety-αpropylαwej, ż-metylopropylowej, 1,1-dimetyloetylowej, n-penty-awe), 2-metylobutylowej,
1,1-dimetylopropylowej, 2,2-dimetylaprapylowej, 3-metylobutylowej, n-heksy]awej, 1-metylapentylawe), 1,1-dimetylobutylawe), 2,2-dimetylobutylowej, 3-metylapentylowe), 1,2-dime28
174 103 tylobutylowej, 1,3-dimetyl0butylowejl 1-metyll0·1-etylopropyl0wej, heptylowej, oktylowej, decylowej i diastereoizomery oraz diastereoizomery tej monopodstawionej rozgałęzionym alkilem grupy aminowej, monopodstawionej grupą (C3-C8)cykloalkilem grupy aminowej, podstawnik wybrany z grupy cyklopropylowej, trans-1,2-dimetylocykl0pr0pylowejl cis-1,2-dimetyl0cyk-opr0py-0wejl cyklobutylowej, cyk-0pentyl0wejl cykloheksylowej, cykloheptylowej, cyklo0kty-owej oraz diastereoizomery i enancjomery tej monopodstawionej (C3-C8)cykl0alki-em grupy aminowej, monopodstawionej [(CA-CDcyktoalki^alkilem grupy aminowej, podstawnik wybrany z grupy (cyklopr0pyl0)mety-owej, (cyk-opr0pylo)ety-owej, (cyklobutyMmetylowej, (trans-2-mety-ocyklopropylo)metyl0wej i (cis-2-mety-0cyk-0butylo)metylowej, monopodstawionej (C3-C^alkenylem grupy aminowej, podstawnik wybrany z grupy allilowej, 3-butenylowej, 2-butanylowej (cis lub trans), 2-pentyl0wej, 4-0ktenylowejl 2l3-dimetyl0-2-butany-owejl
3-metyl0-2-butenyl0wejl 2-cyklopentenylowej i 2-cykloheksenylowej, grupy (C7-C^o)aryloalkiloaminowej, podstawnik wybrany z grupy benzylowej, 2-fenyloetyl0wej, 1-fenyloety lowej,
2-(naftylo)metylowejl Hnaftylo^etylowej i fenyl0propyl0wejl symetrycznie dipodstawionej alkilem o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, grupy (C2-C14) podstawnik wybrany z grupy dimetylowej, dietylowej, diizopropylowej, di-n-propylowej, dibutylowej i diizobutylowej, symetrycznie dipodstawionej grupy (C3 -Cl4)cykloa-ki-0aminowej, podstawnik wybrany z grupy dicyk-0propylowej, dicyk-0butylowejl dicyklopentylowej, dicykloheksylowej i dicykloheptylowej, niesymetrycznie dipodstawionej alkilem o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu grupy (C3-Cl4)a-ki-oamin0wejl w której całkowita ilość węgli w podstawnikach jest nie większa niż 14, niesymetrycznie dipodstawionej grupy ^-CHjcykloalkitoaminowej, w której całkowita ilość węgli w podstawnikach jest nie większa niż 14, grupy (C2-C8)azacyk-0alkil0wej i podstawionej grupy (C2 ^^acykloalkilowej, podstawnik wybrany z grupy (C2^^acy^ai-loj wej, podstawnik wybrany z grupy azyrydynylowej, azetydynylowej, pirolidynylowej, piperydynylowej, 4-metylopiperydynylowej, 2-metylopirohdynylowej, cis-S^-dimetylopirolidynylowej, trans-3,4-dimetylopirolidynylowej, 2-aza-bicyklo[2.1.1]heks-2-yl0wej, 5-azabicyklo[2.1.1]-heks-5-ylowej, 2-azabicyk-0[2.2.1]-hept-2-ylowej, 7-azabicyklo[2.2,1]-hept7^^^, 2-azabicyklo[2.2.2]okt-2-yl0wej oraz diastereoi^omerów i enancjomerów tej grupy (C2-Cs )azacykloa-kil0wej i podstawionej (C2-C8)azacykl0alkilowej, grupy 1-azaoksacykl0alkilowej wybranej z grupy morfolinylowej i 1-aza-5-oksacykl0heptanUl podstawionej grupy
1- aza0ksacykl0alkilowejl podstawnik wybrany z grupy 2-(Cl-C33aΠdiomorfolinyl0wej, 3-(C1C3)alkil0izoksazolidynyl0wej, tetrahydrooksazynylowej i 3,4-dihydrooksazynylowej, [1,n]diazacyk-0alkilowej i podstawionej [1ln]-diazacykl0alkilowej wybranej z grupy piperazynylowej, 2-(Cl-C33alkilopiperazynyl0wej, 4-(Cl-C33alkilopiperazynyl0wej,
2,4-dimetylopiperazynylowej, 4-(Cl-C4)alkoksypiperazyny-0wej, 2,5-diazabicyklo[2.2.1 ]hept2- ylowej, 2,5-diaza-5-metyl0bicyklo[2.2.1]hept-2-ylowej, 2,3-diaza-3-metyl0bicykl0[2,2.2]okt-2-ylowej i diastereoizomery oraz enancjomery tej grupy [1ln]-diazacykl0alkil0wej i podstawionej [1,n]-diazacykl0alkilowej, grupy hazatiacykloalkilowej i podstawionej 1-azatiacyk-0alki-0wej wybranej z grupy tiomorfolinylowej, 2-(C.l-C33alkiiottomorfolinyl0wej i 3-(C3C6)cyk-0alkiloti0morfobnyl0wej, grupy N-azalilowej i podstawionej N-azolilowej wybranej z grupy 1-imidaz0lilowej, 2-(Cl-C3)alkilo-1-imidazoh-owej, 3-(Cl-C3)alkilo-1-imidazoli-0wej, 1-pirolilowej, 2-(C1-C3)adio-1-pirolilowej, 3-(Cl-C33alkilo-1-piraz0lilowejl indolilowej,
1- (1,2,3-triazolilowej)l 4-(C1 -C3)alkilo-1-(1,2,3-triaz0b-0wej)l 5-(C1-C3)alkilo-1-( 1,2,3-triazolilowej) i 4-(1,2l4-triaz0lilowej)l grupy (heterocyk^metyloaminowej, grupa heterocykliczna wybrana z 2- lub 3-furylometyloamin0wej, 2- lub 3-tienylometyloaminowejl 2-, 3- lub 4-pirydyl0metyl0aminowejl 2- lub 5-pirydazynylometyloaminowej, 2-pirazynylometyloaminowej,
2- (imidaz0lilo)metyloanin0wej, (benzimidazoblo^etyloammowej i (benz0tiazolilo)mety-oaminowej i podstawionej grupy (heterocyk^aminowej jak zdefiniowano powyżej, przy czym podstawnik wybrany jest z prostej lub rozgałęzionej grupy (Cl-C6)alkil0wej, grupy karboksy(C2C4)alkil0amin0wej wybranej spośród kwasu amino0ct0weg0l kwasu a-aminopropionowego, kwasu e-aminopropionowego, kwasu a-masłowego, kwasu e-aminomasłowego i enancjomerów tej grupy karboksy (C2-C4)alkiloaminowej, grupy (Cl-C4)alk0ksykarb0nyloaminowej, przy czym podstawnik wybrany jest z grupy metoksykarbonylowej, et0ksykarb0nyl0wej, allilo174 103 ksykarbonylowej, κropoksyk)rbonylwwej, izwproκwtsykαrbonylwwej, 1,1-dimetyloetoksykarbonylowej, n-butoksykarbonylowej i 2-metylwpropwksykarbonylowej.
Wybór nośnika zależy od natury składnik) aktywnego i pożądanej szczególnej formy podawania. Przy preparowaniu mieszane- farmaceutycznych możny dodawać powszechnie stosowane substancje pomocnicze, takie jak środki zapachowe, środki barwiące, środki konserwujące i antyutleniycze, na przykład, witamina E, kwas askorbinowy, SNT i SHA.
Korzystnymi kompozycj ami farmaceutycznymi, z punktu widzenia łatwości preparowani) i podawania, są stałe kwmκwnycje, szczególnie tabletki i kapsułki w twardej lub ciekłej osłonce. Bardziej pożądane jest doustne podawanie tych związków.
Te związki aktywne mogą być także podawane pozajelitowo lub dootrzewnowo. Roztwory lub zawiesiny tych aktywnych związków w postaci wolnej zasady lub fαrm)kwlwgicnnie akceptowanej soli, możny preparować w glicerynie, glikolach polietylenowych i ich mieszaninach w olejach. W zwykłych warunkach przechowywani) i stosowania, preparaty te zawierają środki konserwujące chroniące przez wzrostem mikroorganizmów.
Formy farmaceutyczne odpowiednie do podawania drogą wstrzykiwania obejmują sterylne roztwory wodne Iub dyspersje i sterylne proszki do odręcznego preparowania sterylnych, nadających się do wstrzykiwani) roztworów lub zawiesin. We wszystkich przypadkach stosowania postać musi być sterylna i musi być płynny w takim stopniu, aby istniał) możliwość wstrzykiwania. Musi być ona trwały w warunkach jej wytwarzania i przechowywania oraz musi być zabezpieczony przed zanieczyszczającym działaniem mikroorg)ninmów, takichjak bakterie i grzyby. Nośnik może być rozpuszczalnikiem lub środkiem ronκr)sz)jącym, na przykład może to być woda, etanol, poliol (ny przykład gliceryna, glikol propylenowy i ciekły glikol polietylenowy), odpowiednie ich mieszaniny oraz oleje jadalne.
Wynalazek będzie bardziej dokładnie opisany rozpatrując następujące specyficzne pmykłady.
Przykład I. Chlorek siarczan (1-1) [7S-(7α,10α)]-9-(aminokαrbwnylw)-4,7bis(dimetylwamino)-5,5),6,6a,7,10,1 Oa, 1 Z-oklahydro-LS, 10a, 11 -tetrahydroksy-10,12^κ^η2-n)ftacenodiαnwniowy
Do roztworu 3,0 g siarczanu 9-)mino-4,7-bis(dimetyloamino)-1,4,4a,5,5),6,11,12a-wktahydro-3,10,12,12)-tetrahydroksy-1,11-diwkso-2-n)fty[enwkabwksamidu w temperaturze 0°C, rozpuszczonego w 100 ml 0,1 N metanolowego roztworu chlorowodoru dodano kroplami
6,6 ml azotanu butylu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez 1 godzinę, wylano do400 ml eteru dietylowego, zebrano i suszono otrzymuj ąc 2,64 g pożądanego produktu.
MS (FAB): m/z 484 (M + H).
Przykład II. Chlorowodorek (1:1) [4S-(4a, 12aα)]-9-ynydw-4,7-bis(dimetylwaminw)5,5),6,6a,7,10,10a, 12-wkt)hydro-1,8,10a, 11 -tetrahydroksy-1,11-diwksw-2-nafta[enwk)rbwksamidu
Do roztworu 2,64 g produktu otrzymanego w Prnykłαdnie I rozpuszczonego w 84 ml 0,1 N metanolowego roztworu chlorowodoru w temperaturze pokojowej dodano 0,353 g azydku sodu. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny, wylano do 500 ml eteru dietylowego i zebrano 2,5 g pożądanego produktu.
IR (Kbr): 2080 cm1.
Przykład III. Siarczan 9-amino-8-chlwro-4,7-bis(dimetylwαmino)-1,4,4α,5,5α,6,11,12oktahydro-SJ 0,12,12a-tetrahydroksy-1,11 -diwkso-2-naftacenokarboksamidu
Jeden gram produktu otrzymanego w Przykładzie II dodano do 10 ml stężonego kwasu siarkowego w temperaturze 0°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 1,5 godziny, wylano do 500 ml eteru dietylowego, zebrano produkt który wysuszono otrzymując 1,1 g pożądanego produktu.
Przykład IV. Chlorowodorek (1:1) 9-αmino-8-[hloro-4,7-bis(dimetylwαminw)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-wktahydro-3,10,12,12)-tetrahydroksy-1,11 -diwksw-2-nafta[enwkarbwksamidu
Do 10 ml stężonego kwasu solnego w temperaturze 0°C dodano 0,20 g chlorowodorku 9-azydo-6-demetylo-6-dewksytetrαcykliny otrzymanej według sposobu opisanego w J. Am; Chem. Soc., 84: 1426 -1430. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 1 i pół godziny i po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 0,195 g pożądanego produktu.
1^-4 103
MS (FAB): m/z 464 (M + H).
Przykład V. Chlorowodorek [4S-(4a, 12a<α)]-9-[(chloroacetyln)amiro]-8-chloto-4(dime-ylnamlnn)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3.10,12a-tetrahydroksy-1,11 tdinksn-2tnaftacenokarboksamidu
Do roztworu 1,247 g produktu z Przykładu IV, 12 ml DMPU i 6 ml acetnni-tylu, w temperaturze 25°C dodano 0,564 g chlorku chloroacetylu. Mieszaninę mieszano przez 45 minut i dodano kroplami mieszaninę 80 ml 2-propanolu i 400 ml eteru dietylowego. Otrzymane żółte ciało stałe odsączono i przemyto kilka razy eterem dietylowym i wysuszono pod próżnią otrzymując 1,25 g produktu.
MS (FAB) = m/z 540 (M + H).
Przykład VI.Disiarczan [4S-(4a, 12aα)]t8-chlnro-4-(dimetylnamino)t9-[[(dimetyloamInn)acetyln]amInn]t1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12at-e-tahydroksy-1,11-drnkso-2-naftacenokarboksamidu
Do dobrze mieszanego roztworu (25°C) 0,2805 g produktu otrzymanego w Przykładzie V, 10 ml DMPU, 3 ml acetonitrylu i 0,3 g węglanu sodu dodano 0,157 g chlorowodorku chlorku
N, N-dimetylnaminnacetylu. Po 30 minutach, mieszaninę reakcyjną odsączono i przesącz wkroplono do 300 ml eteru dietylowego. Dodano kroplami stężony kwas siarkowy i wytrącił się żółty stały produkt. Żółty stały produkt zebrano, przemyto dobrze eterem i wysuszono pod próżnią uzyskując 0,21 g produktu.
MS (FAB) = m/z (M + H).
Przykład VII. [4S-(4a, 12aα)]-8-chloto-4-(dImetyloaminn)-9-[[(dimetylnamIno)acetylo]amino]-1,4,4a,5,5a,6) 11,12atnktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11 -dInksnt2tnaftacenokarboksamid
Do dobrze mieszanego roztworu o temperaturze 25°C, 0,20 g produktu otrzymanego w Przykładzie IV, 3 ml n-metylopirolidonu 1 ml acetonitrylu i 0,2 g wodorowęglanu sodu dodano
O, 071 g chlorowodorku chlorku N,N-dime-ylnaminoace-ylu. Po 30 minutach, mieszaninę reakcyjną przesączono i przesącz wkroplono do 200 ml eteru dIetylnwegn. Żółty stały produkt zebrano, dobrze przemyto eterem i wysuszono pod próżnią otrzymując 0,15 g produktu.
MS (FAB) = m/z 548 (M + H).
Przykład VIII. [4S-(4a, 12aα)]-8-chlnro-4,7-(dImetyloaInIro)t9t[[(dimetyloamIno)acetyln]amino]-1,4,4a,5,5a,6.11,12a-ok-ahydro-3,10,12,12a--ettahydroksy-1,11 -dinksn-2t naftacennkarbnksamId.
Do dobrze mieszanego roztworu (25°C) 0,104 g produktu otrzymanego w Przykładzie III,
1,5 ml N-metylopirołidonu, 0,5 ml at^^t^ttnitrylu i 0,105 g wodorowęglanu sodu dodano 0,034 g chlorowodorku chlorku N,N-dIme-yloaminoacetylu. Po 1 godzinie, mieszaninę reakcyjną przesączono i przesącz wkroplono do 1100 ml eteru dietylowegn. Żółte ciało stałe zebrano, przemyto dobrze eterem i wysuszono pod próżnią uzyskując 0,085 g produktu.
MS (FAB) = m/z 591 (M + H).
Przykład IX. [4S-(4α,12aα)]-9-[[(bu-ylnamino)ace-ylo]amInn]-8-chlnro-4,7bis(dimetyto)amino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12at-ettahydrnksy-1,11 -dtokso2-naftacenokarbnksamid.
Roztwór 0,20 g [4S-(4a, 12aα)]t9-[[(bromoacetylo)amino)-8-chloro-4,7-bIs(dime-yloamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11 tdinkso-2-naftacennkarboksamidu, 2 ml 1,3-dimetylo-2-imidaznlidynnny i 0,1 ml n-butyloaminy mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę i wkroplono do 50 ml eteru dietytowego, uzyskując 0,20 g produktu koloru żółtego:
MS (FAB): m/z 620 (M + H).
Przykład X. DichlorowodOTek [4S-(4a, 12aα)]-9-[[(bu-yloaminn)ace-ylo]amino]t8chloro-4-(dimetylnamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-ok-ahydro-3,10,12,12a--e-tahydroksy-1,11dioksn-2-naf-acennkarboksamIdu.
Mieszaninę złożoną z 0,20 g Chlorowodorku [4S-(4a, 12aa)]-9-[[(Chloroacetylo)amino)8-chloro-4-(dImetylnaminn)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12atoktahydro-3,10,12a--ettahydroksy-1,11diokso-2-naftacennkarbnksamIdu, 0,5 g ntbu-ylnaminy i 3 ml DMPU, w atmosferze argonu, mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Nadmiar n-butytoaminy usunięto pod
174 103 próżnią i stały produkt przesączono. Przesącz rozcieńczono małą ilością metanolu i roztwór wkroplono do mieszaniny złożonej z 10 ml 2-propanolu i 120 ml eteru dietylowego. Do roztworu wkroplono 1,0 M roztwór chlorowodoru w eterze dietylowym i uzyskano ciało stałe o barwie żółtej. Otrzymane ciało stałe zebrano, wysuszono pod próżnią i uzyskano 0,175 g produktu:
MS (FAB): m/z 576 (Μ + H).
Stosując następnie sposób opisany szczegółowo w powyższym Przykładzie X wytworzono związki tego wynalazku wymienione w Przykładach o nr nr od XI do XIV.
Przykład XI. Dichlorowodorek [4S-(4a,12aa)]-8-chloro-4,7-(dimetyIoamino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy- Γ, 11 -diokso-9-[[(pentyloamino)acetylo]amino]-2-naftacenokarboksamidu.
MS (FAB): m/z 592 (Μ + H)
Przykład ΧΠ. Dichlorowodorek [4S-(4a,12aa)]-8-chloro-4-(dimetyloamino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11 -diokso-9-[[(metyloamino)acetylo]amino]-2-naftacenokarboksamidu.
MS (FAB): m/z 535 (Μ + H)
Przykład ΧΠΙ. Dichlorowodorek [4S-(4a,12aa)]-8-chloro-9-[[(cyklopropylometyloamino)acetylo]amino]-4-(dimetyloamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,1 l-diokso-2-naftacenokarboksamidu.
MS (FAB): m/z 575 (Μ + H)
Przykład XIV. Dichlorowodorek [7S-(7a,10aoc)]-N-[9-(aminokarbonylo)-3-chloro7-(dimetyloamino)-5,5a,6a,7,10,1 Oa, 12-oktahydro-1,8,10a,l 1 -tetrahydroksy-10,12-diokso-2naftacenylo]-1 -piperydynoacetamidu.
MS (FAB): m/z 592 (Μ + H).
WZÓR 2
WZÓR 7
Schemat 1
WZÓR 3
Schemat 2
Schemat 3
WZÓR 1
Schemat 4
WZÓR 12 WZÓR 13
WZÓR 14 WZÓR 15
N O
0 0 A
WZÓR 16 WZÓR 17
VN\
I ^0
1 A
WZÓR 18
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 6,00 zł

Claims (2)

Zastrzeżenia patentowe
1- naftyloksyyminwwej i 2-naftylwksαyminowej; grupy (C^^Cπ)aryloalkoksy)minwwej o podstawniku wybranym z grupy benzylwksylwwej, 2-fenylwetoksylowej, 1-fenyloetwksylowej,
1,3-dimetylobutylowej, 1 -metylo-1 -etylopropylowej, heptylowej, oktylowej, nonylowej, decylowej, undecylowej i dodecylowej oraz diastereoizomery i enancjomery tej monopodstawionej alkilem o rozgałęzionym łańcuchu, grupy aminowej; monopodstawionej grupą (C3-C8)cykloalkilową, grupy aminowej o podstawniku wybranym z grupy cyklopropy-owej, trans-1,2dimetylocyklopropylowej, cis-1,2]dimetylocyklopropylowej, cyklobutylowej, cyklopentylowej, cykloheksylowej, cykloheptylowej, cyklooktylowej, bicyklo[2.2.1]hept]2] ylowej i bicyklop^^jokt-l-ylowej oraz diastereoizomerów i enancjomerów tej (C3-C8)cykloalkilo monopodstawionej grupy aminowej; (C4-Cio)cykloalkilo alkilem monopodstawionej grupy- aminowej o podstawniku wybranym z grupy (cyklopropylo)metylowej, (cyklopropylo)etylowej, (cyklobutylojmetydowej, (trans-2-metylocyklopropylo)metylowej i (cis^-metyiocyklobutyio)metylowej·, monopodstawionej grupą ^-CDalkenylową grupy aminowej o podstawniku wybranym z grupy allilowej, 3-butenylowej, 2-butenylowej (cis lub trans), 2-pentenylowej, 4-oktenylowej, 2,3]dimetylo]2]butenylowej, 3-metylo-i-butenylowej, 2-cyklopentenylowej i 2-cykloheksenylowej; monopodstawionej grupą (C6-C1o)arylową grupy aminowej o podstawniku wybranym z grupy fenylowej i naftylowej; grupy (C7-Cio)aryioaikiloaminowej o podstawniku wybranym z grupy benzylowej, 2-fenyioetyiowej, 1-fenyloetylowej, 2-(naftylo)metylowej, 1-(naftylo)metyiowej i fenylopropylowej; podstawionej (C6-C1o)arylowej monopodstawionej grupy aminowej (podstawnik wybrany z grupy (C1-C5)acylowej, (C1-C5)acyloaminowej, (C|]C4)alkiiowej, mono lub dipodstawionej (C1-C8):^lkil^aminowej, (C1-C4)alkoksylowej, (CrC.4 )alkoksykarbonylowej, (C1-C4)alkilosulfonylowej, aminowej, karboksylowej, cyjanowej, chlorowca, grupy hydroksylowej, nitrowej i trichlorowco(Cl]C3)alkilowej; symetrycznej dipodstawionej grupy (C2]CI4)alkiloaminowej o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu o podstawniku wybranym z grupy dimetylowej, dietylowej, dizopropylowej, di-n-propylowej, dibutylowej i dizobutylowej; symetrycznej dipodstawionej grupy(C3Ci4)cykloalkiloaminowej o podstawniku wybranym z grupy dicyklopropylowej, dicyklobutylowej, dicyklopentylowej, dicykloheksylowej i dicykloheptylowej; niesymetrycznej -dipodstawionej grupy (C3-Cι4)aikiloaminowej o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, w której całkowita ilość węgli w- podstawnikach jest nie większa niż 14; niesymetrycznej dipodstawionej grupy (C4-C|4)cykioalkiloaminowej, w której całkowita liczba węgli w podstawnikach jest nie większa niż 14; grupy (C2-Cs )azacykIoalkilowej i podstawionej (C2-C8)azacykloalkilowej o podstawnikach wybranych z grupy azirydynylowej, azetidynylowej, pirolidynowej, piperydynylowej, 4-metylopiperydynylowej, 2]metyiopirolidynylowej, cis-3,4-dimetyiopirolidynyiowej, tran^^-dimety lopircd idy nylowej, 2-azabicyklo[2.1.1]heks-2-ylowej,
5-azabicyklo[2.1.1]heks-5]yiowej, 2]azabicykIc[2.2.1]hept-2-yiowej, 7-azabicyklc[2.2.1]hept7-ylowej, 2]azabicyklo[2.2.2]ckt-2]ylowej i diastereoizomery i enancjomery grupy (C2C8)azacykioalkilcwej i podstawionej (C2]C8)azacykloalkilowej, grupy 1-azacksacyklcalkilcwej wybranej z grupy mcrfolinyiowej i 1]aza]5]cksocykioheptanu; podstawionej grupy 1-azaoksacykloalkilowej o podstawniku wybranym z grupy 2](C|]C3)alkilomorfolinylowej, 3-(^^3,)alkiloizcksazolidynylcwej, tetrahydroksazynylowej i 3,4-dihydroksazynylowej; grupy [1,n]-diazacykloalkilcwej i podstawionej [LnEdiazacykloalkilowej wybranej z piperazynylowej, 2-(Cl-C33alkiiopiperazynyiowej, 4-(Cι-C3)alkliopiperazynylowej, 2,4-dimetylcpiperazynylowej, 4](C|]C4)aikoksypiperazynylowej, 4-(C6-Cio)aryloksypiperazynylowej, 4-hydrok.sypiperazynylowej, 2,5-diazabicyklo[2.2.1]hept]2]ylowej, 2,5-diaza-5]metyiobicyk] io[2.2.1 ]hept-2-ylcwej, 2,3]diaza]3-metylobicyklo[2.2.2]]okt-2]ylowej, 2,5]diaza]5,7-dimeryiobicyklo[2.2.2]ckt-2-yiowej i diastereoizomery lub enancjomery grupy [1,n]-dizacykloalkilowej i podstawionej [1.n]]diazacyklcalkiicwej, grupy 1-azatiacyklcalkilo174 103 wej i podstawionej 1-ynatiacyklwalkilwwej wybranej z grupy tiomorfolinylowej, 2-(C1C3)ylkilwtiomwrfolinylwwej i 3-(C3--C66cyk-oalk-iottomorfolinylwwej; grupy N-azolilowej i podstawionej N-amldowej wybranej z grupy 1-imida.zolilowej, 2-(Cl-C3)alkilw-1-imid)nwlilowej,
3-(C1-C3))lkilo-1 -imidazolilowej, 1 -pi rl:noillo7ej , 2-(Ci- Cyalkilo-1 -piroll! o wej , 3((C - -C3)aJkilw-1-piranolilwwej, indolilowej, 1-(1,2,3-triαzwlilowej), 4-(C1-C33alk-io-1-(1,2,3-triyzolilowej),
5-(Cl-C33iyaάio-1-(1,2,3-triynwlilwwej), 4-(1,2,4-trianwlilwwej), 1-tetr)nwlilowej, 2-tetrazolilwwej i benzwimidyzolilwwej; grupy (heterwcyklo3yminowej wybranej z grupy 2- lub 3-furynylwymίnwwej, 2- lub 3-tienyloyminwwej, 2-, 3- lub 4-pirydyloyminowej, 2- lub
5-pirydαnynylw)minwwej, 2-piranynylyminwwej, 2-(imidanolilw)aminwwej, (benzimidazwli^aminowej i (benzwtiazwlilo)αminowej i podstawionej grupy (heterocykaw3αminowej, jak określono wyżej, z podstawnikiem wybranym z grupy (Ci-C6)alkilowej o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu; grupy (heterwcyklo)metylwyminowej wybranej z grupy 2- lub 3-furanyloaminowej, 2- lub 3-tienylometylwyminwwej, 2-, 3- lub 4-pirydylometyloaminowej, 2- lub 5-pirydyzynylwmetylwyminowej, 2-pirαnynylwmetylwyminwwej, 2-(imidynwlilo)metylwaminwwej, (bennimidynwlilo3metylwyminowej i (benzwtiαnolilo)metyloαminwwej i podstawionej (heterocyklw3metylwaminowej jak określono wyżej z podstawnikiem wybranym z grupy (C1-C6)alkilowej o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu; grupy karboksy (Cz-CLOalkiloaminowej wybranej z kwasu aminooctowego, kwasu a-aminwprwpiwnowego, kwasu β-aminopropiwnwwego, kwasu a-masłowego i kwasu β-minwmasłowegw oraz enancjomery tej grupy karboksy (C2-C4)ylkiloyminowej; grupy (Cl-C4)ylkwksykarbwnyloyminwwej o podstawniku wybranym z grupy metoksykyrbonylowej, etwksykyrbwnylowej, alliloksykyrbwnylowej, propoksykarbonylowej, izopropoksykarbonylowej, 1,1-dimetylietwksykyrbonylwwej, n-butoksy karbonylowej i
2-metylwpropyloksykαrbwnylowej; grupy (Ct-C^alkoksyyminowej o podstawniku wybranym z grupy metoksylowej, etoksylowej, n-propoksylowej, 1-metoksyetylwwej, n-butoksylowej,
2-metylwprwpwksylowej i 1,1-dimetyloetwk.sylowej; grupy (C3-C8)cyklwalkoksyαminwwej wybranej z grupy cykaopropoksylwwej, trans-1,2-dimetylweyklopropoksylowej, cis-1,2-dimetylocyklopropoksylowej, cyklobutoksylowej, cyklwpentoksylwwej, cykloheksoksylowej, cyklwheptwksylowej, cyklwwktoksylowej, bicyclo-[2.2.1] hept^-yloksylowej, bicyclo[2.2.2]wkt-2-ylwksylwwej i diastereoizomery i enancjomery tej grupy (C3-C83cykaoalkoksy)minowej; grupy (C6-C10)aryloksyyminowej wybranej z grupy fenoksy aminowej,
1,1-dimetyiobutylowej, 2,2-dimetyiobutyiowej, 3-metylopentylowej, 1,2-dimetylobutylowej,
1 2
R oznacza wodór; chlorowiec wybrany z bromu, chloru, fluoru i jodu; lub R=-NR R , a gdy R=-NR1r2 i Rl=wodór, R2=grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1-metyloetylowa, n-butylową, 1 -metylopropylowa, ż-metylopropylowa lub 1,1 -dimetyloetylowa; a gdy Ri=grupa metylowa Iub etylowa, R2=grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1-metyloetylowa, n-butylową, ^^'m^j^tzl(^^r^^i^;zlowa lub 2-metylopropylowa; a gdy Ri=grupa n-propylowa, R2=grupa n-propylowa, 1-metyloetylowa, n-butylową, 1-metylopropylowa, lub 2-metylopropzlowa, a gdy R1=1metyloetylowa, R2=grupa n-butylowa, 1-mejtyopΓopylowa lub 2-metylopropylowa; a gdy Rigrupan-butylowa, R“=n-butylową, i-metylopropylowa lub 2-metylopropylowa; agdyRi=1metylopropylowa, R2=grupa 2-metylopropzlowa, R3 oznacza wodór; grupę (Ci-C8)alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu wybraną z grupy metylowej, etylowej, propylowej, izopropylowej, butylowej, izobutylowej, pentylowej, heksylowej, heptylowej i oktylowej; grupę a-merkapto(Ci-C4)alkilową wybraną z grupy merkaptometylowej, α-merkaptoetylowej, a-merkapto-i-metyloetylowej, a-merkaptopropylowej i a-merkaptobutylowej; grupę a-hydroksy(CiC4)alkilową wybraną z grupy hydroksy metylowej; α-hzdroksyetylowej, a-hydroksy-i-metyloetylowej, a-hzdrokszpropylowej i a-hydroksybutylowej; grupę karboksy(Ci-Cs)alkilową; grupę (C6-Cio)arylową wybraną z grupy fenylowej, a-naftylowej i β-naftyl lowej; podstawioną (C6-Cio)arylową (podstawnik wybrany z grupy hydroksylowej, chlorowca, grupy (Ci-C4)alkoksylowej, trichlorowco(Ci-C3)alkilowej, nitrowej, aminowej, cyjanowej, (Ci-C4)alkoksykarbonylowej, (Ci-C3)alkiloaminowej i karboksylowej; grupę (C7-C8)aryloalkilową wybraną z grupy benzylowej, 1-fenyloetylowej, 2-fenzloetzlowej i fenylopropylowej; podstawioną ^-C^aryloalkilową (podstawnik wybrany z chlorowca, grupy (Ci-C4)alkilowej, nitrowej, hydroksylowej, aminowej, mono- lub grupy dipodstawionej (Ci-C4)alkiloaminowej, grupy (Ci-C4)alkoksylowej, (CoC4)alkilosulfonzlowej, cyjanowej i karboksylowej; r4 jest wybrany z wodoru i grupy (Ci-C6)alkilowej wybranej z grupy metylowej,, etylowej, propylowej, izopropylowej, butylowej, izobutylowej, pentylowej i heksylowej; gdy R3 nie równa się R4
174 103 stereochemia węgla asymetrycznego (to jest węgla, przy którym jest podstawnik W) może dać albo racemat (DL) albo indywidualne enancjomery (L lub D); W oznacza podstawnik wybrany z grupy aminowej; hydroksyloaminowej; monopodstawionej grupą (C1-C12 )alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu grupy aminowej o podstawniku wybranym z grupy metylowej, etylowej, n-propylowej, 1-metyloetylowej, n-butylowej, 1-metylopropylowej, 2-metylopropylowej, 1 J^dimetyloetylowej, n-pentylowej, 2-metylobutylowej, 1,1-dimetylopropylowej, 2,2dimetylopropylowej, 3-metyiobutylowej, n-heksylowej, 1-metylopentylowej,
1-fenyloetoksylowej, 2-(naftylo)metoksylowej, 1-(naftylo)metoksylowej i fenylopropoksylowej; znamienny tym, że 9-[(chlorowcoacyIo)amido]-7-(podstawioną)-8-(podstawioną)-6demetylo-6-deoksytetracyklinę, lub jej sól organiczną i nieorganiczną lub kompleks metalu, o wzorze 2, w którym X, R, R3 i r4 mają wyżej podane znaczenia, a Y oznacza atom chlorowca takijakbrom, chlor, fluor lubjod, poddaje się reakcji z nuklofilem o wzorze WH, w którym W ma wyżej podane znaczenie, w polarnym protonowym lub polarnym aprotonowym rozpuszczalniku i w obojętnej atmosferze.
6. Sposób wytwarzanianowych 7-(podstawionach)-8-(hodstawionachi-9-[(po9stawionych)glicylo)amido]-6-demetylo-6-deoksytetracyklin o ogólnym wzorze 1 lub ich soli organicznych i nieorganicznych lub kompleksów metali, w którym X oznacza chlorowiec lub grupę trifluorometanosulfonzlokszlową, chlorowiec wybrany jest z bromu, chloru, fluoru i jodu;
1- imidazolilowej, 2-(C1-C3)alkilo 1-imidazolilowej, 3-(Cl-C3)alkiio-1-imidazolilowej, 1-pirazolilowej, 2-(Cl-C3)alkilo-1 -pirolilowej, 3-(Cl-C33alkilo-1-pirazolilowej, indolilowej, 1-(1,2,3triazolnowej), 4-(CI-C33alkiio-1-(l ,2,3-triazolilowej), 5-(Cl-C3)alkiio-1-(l,2,3-lriazolilowej), 4-(1,2,4-triazoblowej), 1-tetrazolilowej, 2-tetrazolilowej i benzoimidazolilowej; grupy (heterocyklo)aminowej wybranej z grupy 2- lub 3-furanyloaminowej, 2- lub 3-tienyloaminowej, 2-, 3lub 4-pirydyloaminowej, 2- lub 5-pirydazynyloaminowej, 2-pirazynylaminowej, 2-(imidazolilo)aminowej, (benzimidazolilo)aminowej i (benzotiazolilo)aminowej i podstawionej grupy (het terocyklo)aminowej, jak określono wyżej, z podstawnikiem wybranym z grupy (C1-C6)alkilowej o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu; grupy (heterocyklo)metyloaminowej wybranej z grupy
2- lub 3-furanyloaminowej, 2- lub 3-tienylometyloaminowej, 2-, 3- lub 4-pirydylometyloaminowej, 2- lub 5-pirydazynylometyloaminowej, 2-pirazynylometyloaminowej, 2-(imidazoli174 103 lo)metyloaminowej, (benzimidazolilo)metyloaminowej i (benzotiazolilo)metyloaminowej i podstawionej (heterocyklo)metyloaminowej j‘ak określono wyżej z podstawnikiem wybranym z grupy (Ci-C6)ałkilowej o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu; grupy karboksy (C2-C4)alkiloaminowej wybranej z kwasu aminooctowego, kwasu α-aminopropionowego, kwasu β-aminopropionowego, kwasu α-masłowego i kwasu β-minomasłowego oraz enancjomery tej grupy karboksy (C2-C4)alkiloaminowej; grupy (Ci-Ct)alkoksykarbonyloaminowej o podstawniku wybranym z grupy metoksykarbonylowej, etoksykarbonylowej, alliloksykarbonylowej, propoksykarbonylowej, izopropoksykarbonylowej, 1,1-dimetylietoksykarbonylowej, n-butoksy karbonylowej i 2-metylopropoksykarbonylowej; grupy (Ci-C4)alkoksyaminowej opodstawniku wybranym z grupy metoksylowej, etoksylowej, n-propoksylowej, 1-metoksyetylowej, n-butoksylowej, 2-metylopropoksylowej i 1,1-dimetyloetoksylowej; gnipy (CrCrócykloalkoksyaminowej wybranej z grupy cyklopropoksylowej, trans-1,2-dimetylocyklopropoksylowej, cis-I^-dimetylocyklopropoksyJoweejcyklobutoksyloweejcyklopentoksylowefcykloheksoksyl lowej, cykloheptoksylowej, cyklooktoksylowej, bicyclo-[2.2.1] hept-2-yloksylowej, bicyclo[2.2.2]okt-2-yloksyIowej i diastereoizomery i enancjomery tej grupy (C3-C8)cykloalkoksyaminowej; grupy (C6-Cio)aryloksyaminowej wybranej z grupy fenoksyaminowej, 1-naftyłoksyaminowej i 2-naftyloksaaminowej; grupy (C7-Cn)aryloalkoksyaminowej o podstawniku wybranym z grupy benzyloksylowej, 2-fenyloetoksylowej,
1- (naftylo)metylowej i fenylopropylowej; podstawionej (C6-Cio)arylowej monopodstawionej grupy aminowej (podstawnik wybrany z grupy (CrC5)acylowej, (C1-C5)acyloaminowej, (C1-C4)alkilowej, mono lub dipodstawionej (C1-C8)alkiloaminowej, (C1-C4)alkoksylowej, (C1-C4)alkoksykarbonylowej, (C1-C4)alkilosulfonylowej, aminowej, karboksylowej, cyjanowej, chlorowca, grupy hydroksylowej, nitrowej i trichlorowco(C1-C3 )alkilowej; symetrycznej dipodstawionej grupy (C2-Cnjalkiloaminowej o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu o podstawniku wybranym z grupy dimetylowej, dietylowej, dizopropylowej, di-n-propylowej, dibuty lowej i dizobutylowej; symetrycznej dipodstawionej grupy (C3-Ci4)cykloalkiloaminowej o podstawniku wybranym z grupy dicyklopropylowej, dicyklobutylowej, dicyklopentylowej, dicykloheksylowej i dicykloheptylowej; niesymetrycznej dipodstawionej grupy (C3-Ci4)alkiloaminowej o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, w której całkowita ilość węgli w podstawnikach jest nie większa niż 14; niesymetrycznej dipodstawionej grupy (C4-C14 jcykloalkiloaminowej, w której całkowita liczba węgli w podstawnikachjest nie większa niż 14; grupy (C2-C8)azacykloalkilowej i podstawionej (C2-C8)azacykloalkilowej o podstawnikach wybranych z grupy azirydyny-owej, azetidynylowej, pirolidynowej, piperydynylowej, 4-me1ylopiperydynylowej,
2- metylopirolidynylowej, cis-3,4-dimetyIopirolidynylowej, tran-3,4-dimetylopirolidynylowej,
2-azabicyklo[2.1.1]heks-2-ylowej, 5-azabicyklo[2.1.1]heks-5-ylowej, 2-azabicyklo[2.2.1]hept2-ylowej, 7-azabicyklo[2.2.1]hept-7-ylowej, 2-azabicyklo[2.2.2]okt-2-y-owej i diastereoizomery i enancjomery grupy (C2-C8)azacykloalkilowej i podstawionej (C2-C8)azacykloalkilowej, grupy 1-azaoksacykloalkilowej wybranej z grupy morfolinylowej i 1-aza-5-oksocykloheptanu;
podstawionej grupy 1-azaoksacykloalkilowej o podstawniku wybranym z grupy 2-(Cr C3)alkilomorfolinylowej, SgCrC.O-alkiioizoksazolidynylowej, tetrahydroksazynylowej i 3,4di-hydroksazynylowej; grupy [1 ,n]-diazacykloalkilowej i podstawionej [1,n]diazacykloalkilowej wybranej z piperazynylowej, 2-(C1-C33aUdlopiperazynylowej, 4-(C1C3)alkilopiperazynylowej, 2,4-dimetylopiperazynylowej, 4-(Cl-C44alkoik>ypiperazynylowej, 4(C6-C1o)aryloksy piperazynylowej, 4-hydroksy piperazynylowej, 2,5-diazabicyklo[2.2.1]hept-2-ylowej, 2,5-diaza-5-metylobicyklo[2.2.1]hept-2-ylowej, 2,3-diaza-3-metylobicyklo[2.2.2]-okt-2-ylowej, 2,5-diaza-5,7-dimetylobicyklo[2.2.2]okt-2-ylowej i diastereoizomery lub enancjomery grupy [1,n]-dizacykloalki-owej i podstawionej [1,n]-diazacyk-oalkilowej, grupy 1-azatiacykloalkilowej i podstawionej 1-azatiacykloalkilowej wybranej z grupy tiomorfolinylowej, 2-(Cl-C3)allklotiomorfolinylowej i 3-(C3-Cć)cykloalki-o1iomorfolinylowej; grupy N-azolilowej i podstawionej N-azolilowej wybranej z grupy
1,3-dimetylwbutylowej, 1-metylo-1-etylopropylwwej, heptylowej, oktylowej, nonylowej, decylowej, undecylowej i dodecylowej oraz diasterewinomery i enancjomery tej monopodstawionej alkilem o rozgałęzionym łańcuchu, grupy aminowej; monwpwdstαwiwnej grupą (C3-C8)cyklwalkilową, grupy aminowej o podstawniku wybranym z grupy cyklopropylowej, trans-1,2dimetylocyklopropylowej, [is-1,2-dimetylocyklwprwpylowej, cyklobutylowej,
174 103 cyklopentylowej, cykloheksyyowej, cykloheptylowej, cyklooktylowej, bicyklo[2.2.1]hept-2ylowej i bicyklo[2.2.2]okt-2-ylowej oraz diastereoizomerów i enancjomerów tej (C3-C8)cykloalkilomonopodstawionej grupy aminowej; (C4-Cio)cykloalknoalkilem monopodstawionej grupy aminowej o podstawniku wybranym z grupy (cyklopropylo)metylowej, (cyk-opropy-o)etyloweJ, (cyklobutylo)metylowej, (trans-2-metylocyklopropylo)metylowej i (cis-2-metylocyklobutylo)metylowej; monopodstawionej grupą (C3-Cio)alkenylową grupy aminowej o podstawniku wybranym z grupy allilowej, 3-butenylowej, 2-butenylowej (cis lub trans), 2-pentenylowej, 4-oktenylowej, 2,3-dimetylo-2-butenylowej, 3-metylo-2-butenylowej, 2-cyklopentenyiowej i
2-cykloheksenylowej; monopodstawionej grupą (Cć-C1o)arylową grupy aminowej o podstawniku wybranym z grupy fenylowej i naftylowej; grupy (C7-C1o)aryloalkiloaminowej o podstawniku wybranym z grupy benzylowej, 2-fenyloetylowej, 1-feny-oe1ylowej, 2-(naftylo)mety-owej,
1,1-dimetylwbutylwwej, 2,2-dimetylobutylowej, 3-metylopentylowej, 1,2-dimetylobutylw7ej,
1 2a-tetrahydroksy-1,11-diokso-9-[[(1 -okso-4-fenylo-2-[(fenylomeloksy)amino]butylolMiiI0-2-naftace‘nokarboksamid;
174 103 [7S-(7a, 10aa)]-N-[9-(aminokarbonylo)-3-chloro-7-(dimetyloamino)-5,5a,6,6a,7,10,
10a, 12-oktahydro-1,8,1 Oa, 11 -tetrahydroksy -10,12-diokso-2-naftacenylo]-«-4-pirydylo-5azabicyclo [2.1.1]heksano-5-acetamid;
[4S-(4α,12αα)]-4-(dimetyloaminw)-9-[[(dimetyloamino)acetylo]αmino]-8-fluoro1,4,4a,5,5a,6, 11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-t.etrahydroksy-1,11 -diokso-2-naftacenokarboksamid;
[4S-(4a, 12aą)]-4-(dimetyloamino)-8-fluoro-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12, 12a-tetrahydroksy-1,11-diokso-9-[[(propyloamino)acetylo]amino]-2-naftacenokartx>ks£mid; lub [4S-(4a, 12aa)]-4-(dimetyloamino)-9-[[(dimetyloamino)acetylo]amino]-1,4,4a,5,5a,6, 11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11 -diokso-8-[[(trifluorometylo)sulfony I]oksy]2-naftacenokarboksamid.
5. SposóS wytwarzania nowya^li 7-yi^cx^^-£^\^^^itydi>^i^-c^o^-i^p^:^c^itydi>^i^-[h)-)9^!^^aAvionych)glicylo)amido]-6-demetylo-6-deoksytetracyklin o ogólnym wzorze 1 lub ich soli organicznych i nieorganicznych lub kompleksów metali, w którym X oznacza chlorowiec lub grupę trifluwrometanwsulfonyloksylwwą, chlorowiec wybrany jest z bromu, chloru, fluoru Iub jodu; R oznacza wodór; chlorowiec wybrany z bromu, chloru, fluoru i jodu; lub R=-NR'R2, a gdy R=-NR1R2 i Rł=wodór, R2=grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1-metyloetylowa, n-butylowa, 1-metylopropylowa, 2-metylwpropylwwy lub 1,1-dimetyloetylowa; a gdy R1=grupa metylowa lub etylowa, R2=grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1-metyloetylowa, n-butylowa, 1 -metylopropylowa lub 2-metylopropylowa; a gdy R'=grupa n-propylowa, R2=grupa n-propylowa, 1-metyloetylowa, n-butylowa, 1-metylwpropylwwa, lub 2-metylwpropylowa, a gdy R1=1 -metyloetylowa, R=grupa n-butylowa, 1 -metylopropylowa lub 2-metylopropylowa; a gdy R1=grupa n-butylowa, R^n-butylowa, 1 -mety loprop-dowy lub 2-metylopropylowa; a gdy R*=1metylopropylowa, R2=grupa 2-metylopropylwwa, R3 oznacza wodór; grupę (Cl-Cg)ylkilwwą o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu wybraną z grupy metylowej, etylowej, propylowej, izopropylowej, butylowej, izobutylowej, pentylowej, heksylowej, heptylowej i oktylowej; grupę α-merkypto(Cl-C4)alkilową wybranąz grupy merkaptometylowej, α-merkaptoetylowej, α-merkypto-1-m.etyloetylowej, α-merkaptopropylowej i a-merkaptobutylowej; grupę a-hydroksy(Cl-C4)αlkilwwą wybraną z grupy hydroksymetylowej; a-hydroksyetylowej, a-hydroksy-1-metyloetylowej, a-hydroksypropylowej i α-hydroksybutylowej; grupę karboksy(C1-Cs)alkilową; grupę (C6-C10)arylową wybranąz grupy fenylowej, a-naftylowej i β-naftylowej; podstawioną (C6-C10)arylową (podstawnik wybrany z grupy hydroksylowej, chlorowca, grupy (Cl-C4)alkwksylwwej, tri[hlwrow[o(Cl-C3 )alkilowej, nitrowej, aminowej, cyjanowej, (Cl-C4)αlkoksykyrbonylowej, (Cl-C3)alkilwaminwwej i karboksylowej; grupę (Cj-Csjaryloalkilową wybraną z grupy benzylowej, 1-fenyloetylowej, 2-fenyloetylowej i fenylopropylowej; podstawioną (C7-C9 )yryloalkilwwą (podstawnik wybrany z chlorowca, grupy (C1-C4)alkilowej, nitrowej, hydroksylowej, aminowej, mono- lub grupy dipodstawionej (Cl-C4)alkiloyminowej, grupy (C1-C4)aIkoksylowej, (Cl-C4)alkilosulfwnylwwej, cyjanowej i karboksylowej; R4 jest wybrany z wodoru i grupy (C1-C6)alkilowej wybranej z grupy metylowej, etylowej, propylowej^ izopropylowej, butylowej, ^butylowej, pentylowej i heksylowej; gdy R3 nie równa się r4 stt^i^t^io^i^iemia węgla asymetrycznego (to jest węgla, przy którym jest podstawnik W) może dać albo racemat (DL) albo indywidualne enancjomery (L lub D); W oznacza podstawnik wybrany z grupy aminowej; hydroksyloaminowej; monopodstawionej grupą (Cr-Ci2)alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu grupy aminowej o podstawniku wybranym z grupy metylowej, etylowej, n-propylowej, 1-metyloetylowej, n-butylowej, 1-metylopropylowej, 2-metylopropylowej, 1,1-dimetyloetylowej, n-pentylowej, 2-metylobutylowej, 1,1-dimetylwpropylowej, 2,2dimetylopropylowej, 3-metylwbutylwwej, n-heksylowej, 1-metylopentylowej,
[ 1 ,n]-diazacykloalkilową i pcdlstawioną [ 1 ,n]ddiazacykloalkilową gnipą wybraną z grapy piperazynylowej i 4-(Cl-C3)alkiiopiperazynyiowej; grupę N-azolilową i podstawioną N-azolilową wybraną z grupy 1-imidazolilowej, 2-(Cl-C3)alikιlo-1-imidazoiilowej i 3-(0^)31^10-1imidazolilowej; grupę (heterocykk^metyloaminową, przy czym heterocykl wybranyjest z grupy
2-, 3- lub 4]pirydyiometyloaminowej; grupę karboksy (C2-C4 jalkiloaminową. wybraną z kwasu aminoctowego, a-aminopropionowego, β-aminopropionowego, kwasu α-masłowego, kwasu β-aminomasłowego i enancjomery tej grupy karboksy ^-C/jalkiloaminowej.
3. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że sole lub kompleksy metaliczne obejmują: sole kwasu chlorowodorowego, bromowodorowego, jodowodorowego, fosforowego, azotowego, siarczan, octan, benzoesan, cytrynian, sól cysteiny lub innego aminokwasu, fumaran, glikolan, maleinian, bursztynian, winian, alkilosulfonian, arylosulfonian, kompleksy glinu, wapnia, żelaza, magnezu lub manganu.
4. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że stanowi disiarczan [4S-(4a, 12aa)]-8chlorO]4-(dimetyloamlno)-9-[[(dimetyloamino)acetylo]amino]-1 ddab^góJk^a-oktybydro3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11 -diokso-2-naftacenokarboksamidu;
[4S-(4a, ^aa^^-chlon^JTdimetyloaminoj-^KdimetyloaminoLacetyloamino1,4,4a,5,5a,6,11,12a]OktahydrO]3JO^^a-tetrahydroksy-LH -diokso-2-naftacenokarboksamid;
[4S-(4a, ^aaj^-chloro-ATTdimetyloaminoj-ęTKdimetyloarninoacetylofcmino]1,4-,4a,5,5a,6,11,-12a-oktahydrO]3,10,12,12a,]tetrahydroksy-1,11 -diokso-2-naftacenokarboksamid;
17103 [4S-(4a, 12aa)]-8-[[(butyloamino)acetylo]amino]-8-chloro-4,7-bis-(dimetyloamino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a, tetrahy droksy-1,11-diokso-2-naftacenokarboksamid;
[4S-(4a,12aa)]-8-chloro-4,7-bis(dimetyloamino)- 1,4,4a,5,5a,6,11,12a,-oktahydro3,10,12,12a-tetrahydroksy-9-[[ [(3-metylocyklobuty lo)aminojacetyio]amino]-1,11-diokso-2naftacenokarboksamid;
[7S-(7a ,10aa)]-N-[9-(aminokarbonylo)-3-chloro-4,7-bis(dimetyloamino)-5,5a,6,6a, 7,10,10a, 12-oktahy dr o-1,8,10a, 11 -tetrahydroksy-10,12-diokso-naftacenylo]-1 H-pirolo-1 acetamid;
[4S-(4a, 12aa)]-8-chloro-4,7-bis(dimetyloamino)-9-[[[( 1,1 -dimetyloetylo)amino]acetyio]amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetr;ahydroksy-1,11-diokso-2naftacenokarboksymid;
[4S-(4a, 12aa)]-8-chloro-9-[[(cyklopropyloamino)acetylo]amino]-4,7,bis(dimetyloamino)--1,4,4a, 5,5a. 6, 11,12a, -oktahydro-3, 10. 12, 12a,-tetrahy droksy-1,11 -diokso-2-naftacenokarboksamid;
[4S-(4a, 12aα)]-8-chloro-9t[[[(cyklobutyloksy)amino]acetylo]amino]-4,7-bis(dimetyloamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12atnktahydrn-3,10,12,12at-etrahydrnksy-1,11 -diokso-2naftacenokarboksyamid;
[7St(7α,10aα)]-N-[9(amInokarbonylo)-3-chloro-4,7-bIs(dimetyloamino)-5,5a,6,6a,
7,10,10a,12-oktahydro-1,8,10a, 11 -tetrahydroksy-10,12tdInkso-2-raf'tacenoyln]-1 -piroiidynoacetamid;
[7S-(7a ,10aα)]-N-[9-(aminnkarbnnylo)t3-chlnro-4,7-bis(dimetylnaminn)-5,5a,6,6a,
7,10, 10a, 12-oktah.ydro-1,8,9,10a, 11 -tetrahydroksy-10,12-dioksn-2-naftacenyln]-(3-metylo1 tpirnlidyno)acetamid;
[4S-(4a, 12aa)]-8tchloro-·4,7-bis(dimetylnamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-nktahydrnt 3,10,12,12a,-tetrahydi^<^l^:^;^-1,11 -diokso-9-[['(prnpylnaminn)acetylo]arnin))]-2-naftacenokatboksamid;
[4S-(4α,12aα)]-8tchloro-4,7tbis(dImetylnamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-nktahydrnt 3,10,12,12a,-tetrahydroksy-1,11-dIoksn-9-[[1-nksn-2-(prnpyloaminn)propyln]aminn]-2t naftacennkarbnksyamId;
[7S-(7α,10aα)]-N-[9-(amInnkarbnnyln-3-chlnrn-4,7-bis(dimetyloamino)-5,5a,6,6a,
7,10,10a, 12tnktahydro-1,8,10a, 11 -tetrahydroksy-10,12-diokso-2-naftacenylo)-a-cyklobu-ylnte-rahydrn-2H-1 ^-izoksazyno^-acetamid;
[4S-(4a, 12aa)]-8-chlnrn-4,7-bIs(dimetylnamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-nktahydrn3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11 -diokso-9-[[fenyln[(ϊenylnmetylo)amino]acetyln]amino]-2-naf.tacenokarboksamid;
[7S-(7a ,10aa)]-N-[9-(amInnkarbnnylo)-3-chloro-4,7-bis(dimetylnaminn)-5,5a,6,6a, 7,10,10a, 12-nktahydro-1, 8, 10a, 11 -tetrahydroksy-10,12-dInksn-2-naftacenylo)-α-cyklnpropyln-a-metylo-1 -azatidyrmacetamid;
[7S-(7α,10aα)]-N-[9-(amInokarbnnylo)-3-chloro-4,7-bis(dimetyIoaminn-5,5a,6,6a,
7,10, 10a, 12-nktahydro-1,8,10a, 11 -tetrahydroksy-10,12-dIokso-2-naftaceny!o]-a-( 1,1 -dimetyloetyln)-(3-metylo·-4tmnrfolinn)acetamid;
[4S-(4a, 12aα)]-8-chloro-9-[[(2,4-diflunroferylo)[(2-fenyloetylo)ammn]acetylo]aminn]4,7-bis(dimetyloamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11 kso^-naftacenokarboksamid;
[7S-(7α,10aα)]-N-[9-(ammokarborylo)-3-chlorot4,7-bis(dimetylnaminn)t5,5a,6,6a,
7,10, 10a, 12-oktahy , 10a, 11 ttetrahydroksy-10,12-dinkso-2-naftaceryln]- a-metoksyaminn-α-metylo-2tfuranoacetamid;
ester metylowy kwasu [7S-(7a ,10aa)]-4t[[9-(aminokarboryln)-3-chloiΌt4,7tbis(dImetylnamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-nktahydrn-1,8,1 Oa, 11 -tetrjhtydrolsy-10,12-dk>kso-2-nffitocenyln]aminn-3-[(1,1 -dimeiy)oetylo)aminn]l-4-kknomas)owego·, ester metylowy kwasu [7S-(7a ,10aa)]-4-[[9t(aminnkarboryln)-3-chlornt4,7-bis(dimetyloamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-oktahydro-1,8,10a, 11 -tetrahydroksy-1 0,12-dinkso-2-naftaceryln]amino]-3-(dimetylnammo)t4toksomasłnwego;
174 103 ester metylowy kwasu [7S-(7a, 10aa)]-y-[[9-(aminokarbonylo)-3-chloro-4,7bis(dimetyloamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-oktahydro-1,8,10a, 11 -tetrahydroksy-10,12-diokso2-naftacenylo]amino]-karbony lo]-1 -pirolidynom.asłowego;
[4S-(4a, 12aa)]-4,7-bis(dimetyloamino)-9-[[(dimetyloamino)acetylo]amino]-8-fluo ro-1, 4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrah^^(^i^<^l^:>y-1,11 -diokso-2-naftacenokarboksamid;
dichlorowodorek [4S-(4a, 1^:aa)]-9-[[(buityloammo)acetylo]amino]-8-chloro-4-(dimetyl loamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktOny dro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11 -diokso-2-naftacenokarboksamidu;
dichlorowodorek [4S-(4a,12aa)]-8-chloro-4-(dimetyloamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12aoktahydro-3,10,12,12a-te'trahydroksy-1,11 -diokso-9-[ [(propyloamino)acetylo]amino]-2naftacenokarboksamidu;
dichlorowodorek [4S-(4a, 12aa)]-8-chloro-4-(dimetyloamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12aoktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11 -diokso-9-[[(pentyloamino)acetylo]amino]-2naftacenokarboksamidu;
dichlorowodorek [4S-(4a, 12att)]-8-chloro-4-(dimetyloamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12aoktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11 -diokso-9-[[(metyloamino)acetylo]amino]-2naftacenokarboksamidu;
dichlorowodorek [4S-(4a, 12a<c)]-8-chloro-9-[[(cyklopropylometyloamino)acetylo]amino-4-(dimetyloamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11-diokso-2-naftacenokarboksamidu;
dichlorowodorek [7S-(7a, 10a<c)]-N-[9-(aminokarbonylo)-3-chloro-7-(dimetyloamino)5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-oktahydro-1,8,10a,11 -tetrahydroksy-10,12-diokso-2-naftacenylo]-1 pirolidynoacetamidu;
dichlorowodorek [7S-(7a, 10aa)]-N-[9-(aminokarbonylo)-3-chloro-7-(dimetyloammo)5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-oktahydro- 1,8,10a, 11 -tetrahydroksy-10,12-diokso-2-naftic;enylo]-1 piperydynoacetamidu;
dichlorowodorek [7S-(7c, 10aa)]-N-[9-(aminokarbonylo>3-chloro-7-(dimetyloamino)· 5,5a,6,6a,7,10,12-oktahydro-1,8,10a, 11 -tetrahydroksy-10,12-diokso-2-naftaceny l o]-5 azabicyklo[2.1.1 ]heksano-5-acetamidu;
dichlorowodorek [4S-(4a, 12aa)]-8-chloro-9-[[(cyklobutyloamino)acetylo]amino4-(dimetyloamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11 -diokso2-naftacenokarboksamidu;
dichlorowodorek [7S-(7a, 10a<c)]-N-[9-(aminokarbonylo)-3-chloro-7-(dimetyloamino) 5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-oktahydro-1,8,10a, 11 -tetrahydroksy-10,12-diokso-2-naftacenylo]-a-ety l o 1 H-imidazolo-1 -acetamidu;
[4S-(4a, U2ia)]-8-chloro-9-n2-(dietyloammo)-1-oksopropylo]amino-4-(dimetyloamino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tet^^l^;y <^^^]ks;y-1,11-diokso-2-naftacenokarboksamid;
ester metylowy [7S-(7a, 10aa)]-1-[2-[[9-(aminokarbonylo)-3-chloro-7-(dimetyloamino) 5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-oktahydro-1,8,10a, 11 -tetrahydroksy-10,12-diokso-2-naftacenylo]amino]-1-metylo-2-oksoetylo]proliny;
[7S-(7a, lOaa)]-N-[9-(aminokarbonylo)-3-chloro-7-(diinetyl0amino)-5,5a,6,6a,7,10,
10a, 12-oktahydro-1,8,1 Oa, 11 -tetrahydroksy-10,12-di0ks0-2-naftacenyl0]-α-(4-hydroksyfenyloyćmmetylo^A-diazabicyklo [2.1.1] heptano^-acetamid;
[4S-(4a, 12alc)]-8-chlor0-4-(dimetyl0ammo)-9-[[(dimetyloamino)-(2-fluor0fenylo)acetylo]amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,1.2,12a-tetrahydroksy-1,11 -diokso-2naftacenokarboksamid;
[4S-(4a, 12aa)]-8-chloro-4-(dimetyloamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-0ktahydr0-3,10,12,
12a-tetrahydroksy-9-[[ 1 -(4-metoksy- - -piper;z<ynylo--4-pentenollolamino]-1,1- -ύίοίκο--naftacen0karb0ksamid;
[4S-(4a, 12aα)]-8-chl0ro-4-(dimetyl0amino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,
1- azatiacykloalkilowej i podstawionej 1-azatiacykloalkilowej wybranej z grupy tiomorfolinylowej, 2-(Ci-C3)alkiiotiomorfolinylowej i 3-(C3-C6)cykioallάiotiomorfolinylowej; grupy N-azolilowej i podstawionej N-azolilowej wybranej z grupy 1-imidazolilowej,
2- (Cl-C3)alkiio-1-imidazolilowej, 3-(Cl-C3)alkilo-0-imidazolilowej, 1-pirazolilowej, 2-(CiC3)^^^^^^1-piroli;low^jj 3-(Ci-C3)^^^^l^^1-pirazolilowej, indolilowej, 1-(1,2,3-triazolilowej), 4(Cl-C3)alkiio-1-(1,2,3-triazolilowej), 5-(Cl-C3)alkiio1-(1,2,3-triazolilowej'), 4-(1,2,4-triazolilowej), 1-tetrazolilowej, 2-tetrazolilowej i benzoimidazolilowej; grupy (heterocyklo)aminowej wybranej z grupy 2- lub 3-furanyloaminowej, 2- lub 3-tienyloaminowej, 2-, 3- lub 4-pirydyloaminowej, 2- lub 5-pirydazynyloaminowej, 2-pirazynylaminowej, 2-(imidazolilo)aminowej, (benzimidazolilo)aminowej i (benzotiazolilo)aminowej i podstawionej grupy (heterocyklo)aminowej, jak określono wyżej, z podstawnikiem wybranym z grupy (Ci-C6)alkilowej o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu; grupy (heterocyklo)metyloaminowej wybranej z grupy 2- lub 3-furanyloaminowej, 2- lub 3-tienylometyloaminowej, 2-, 3- lub 4-pirydylometyloaminowej, 2- lub 5-pirydazynylometyloaminowej, 2-pirazynylometyloaminowej, 2-(imidazolilo)metyloaminowej, (benzimidazolilo)metyloaminowej i (benzotiazolilo)metyloaminowej i podstawionej (heterocyklo)metyloaminowej jak określono wyżej z podstawnikiem wybranym z grupy (Ci-Ce)alkilowej o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu; grupy
Υ7 103 karboksy (C2-Ct)alkiloaminowej wybranej z kwasu aminooctowego, kwasu a-aminopropionowego, kwasu β-aminopropionowego, kwasu α-masłowego i kwasu β-minomasłowego oraz enancjomery tej grupy karboksy(C2-C4)alkiloaminowej; grupy (C1-C4 )alkoksykarbonyloaminowej o podstawniku wybranym z grupy metoksykarbonylowej, etoksykarbonylowej, alliloksykarbonylowej, propoksykarbonylowej, izopropoksykarbonylowej, 1,1-dimetyloetoksykarbonylowej, n-butoksy karbonylowej i 2-metylopropoksykarbonylowej; grupy (Cv-C4)alkoksyaminowej o podstawniku wybranym z grupy metoksylowej, etoksylowej, n-propoksylowej, 1-metoksyetylowej, n-butoksylowej, 2-metylopropoksylowej i 1,1-dimetyloetoksylowej; grupy (C3-C8)cykloalkoksyaminowej wybranej z grupy cyklopropoksylowej, trans-1,2-dimetylocyklopropoksylowej, cis-1,2-dimetylocyklo-propoksylowej, cyklobutoksylowej, cyklopentoksylowej, cykloheksoksylowej, cykloheptoksylowej, cyklooktoksylowej, bicyclo[2.2.1]hept-2-yloksylowej, bicyclo[2.2.2]okt-2-yloksylowej i diastereoizomery i enancjomery tej grupy (C3-C8)cykłoalkoksyaminowej; grupy (C^Ciojaryloksyaminowej wybranej z grupy fenoksyaminowej, 1-naftyIoksyaminowej i 2-naftyloksaminowej; grupy (C7-Cn)aryloalkoksyaminowej o podstawniku wybranym z grupy benzyloksylowej, 2-fenyloetoksylowej, 1-fenyloetoksylowej, 2-(naftylo)metoksylowej, 1-(naftylo)metoksylowej i fenylopropoksylowej; oraz farmakologicznie akceptowalne sole organiczne i nieorganiczne lub kompleksy metalu.
2. Związek według zastrz. 1, w którym X oznacza chlorowiec lub grupę trifluorometanosulfonyloksylową, chlorowiec jest wybrany z chloru i fluoru; R oznacza podstawnik wybrany z wodoru; chlorowca wybranego z chloru i jodu; lub R=-NR*R2 a gdy R^NR^2 i gdy R*=grupa metylowa lub etylowa, R2=grupa metylowa lub etylowa; R3 oznacza podstawnik wybrany z wodoru; grupy (C1-C2)alkilowej o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu wybranej z grupy metylowej i etylowej; R4 oznacza podstawnik wybrany z wodoru i grupy (Cj-Cejalkilowej wybranej z grupy metylowej i etylowej; gdy R3 nie równa się R4, sterochemia węgla asymetrycznego (to jest węgla z podstawnikiem W) może dawać racemat (DL) lub indywidualne enencjomery (L lub D); W oznacza podstawnik wybrany z grupy aminowej; grupy aminowej monopodstawionej grupą (Ct-C4)alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, podstawnik wybrany z grupy metylowej, etylowej, n-propylowej, 1-metyloetylowej, n-butylowej i 1-metylopropylowej; grupy aminowej monopodstawionej grupą (C3-C4 )cykloalkilową wybraną z grupy cyklopropylowej i cyklobutylowej; grupę (C4-C5)azacykloalkilową i podstawioną azacykloalkilową, podstawnik wybrany z grupy pirolidynylowej, piperydynylowej, 4-metylopiperydynylowej; grupę 1 -azaoksacykloalkilową wybraną z grupy morfolinylowej;
1,1-dimetylopropylowej, 2,2-dimetylopropylowej, 3-mety-obuty-owej, n-heksylowej, 1-metylopentylowej, 1,1 -dimetylobutylowej, 2,2-dimetylobutylowej, 3-metylopentylowej, 1,2-dimetylobutylowej, 1,3-dimetylobutylowej, 1-metylo-1-etylopropylowej, heptylowej, oktylowej, nonylowej, decylowej, undecylowej i dodecylowej oraz diastereoizomery i enancjomery tej monopodstawionej alkilem o rozgałęzionym łańcuchu, grupy aminowej; monopodstawionej grupą (C3-C8)cykloalkilową, grupy aminowej o podstawniku wybranym z grupy cyklopropylowej, lrans-1,2-dimetylocyklopropylowej, cis-l,2-dimetylocyklopropylowej, cyklobutylowej, cyklopentylowej, cykloheksylowej, cykloheptylowej, cyklooktylowej, bicyklo[2.2.1]hept-2ylowej i bicyklo[2.2.2]okt-2-ylowej oraz diastereoizomerów i enancjomerów tej (C3-Cs)cykloalkilo monopodstawionej grupy aminowej; (C4-Cio)cykloalkilo alkilem monopodstawionej
174 103 grupy aminowej o podstawniku wybranym z grupy (cyklopropylo)metylowej, (cyklobutylo)metylowej, (trans-2-metylocyklopropylo)metylowej i (cis-2-metylocyklobutylo)metylowej; monopodstawionej grupą (C3-Cio)alkenylową grupy aminowej o podstawniku wybranym z grupy allilowej, 3-butenylowej, 2-butenylowej (cis lub trans), 2-pentenylowej, 4-oktenylowej, 2,3-dimetylo-2-butenylowej, 3-metylo-2-butenylowej, 2-cyklopentenylowej i 2-cykloheksenylowej; monopodstawionej grupą (Có-Cio)arylową grupy aminowej o podstawniku wybranym z grupy fenylowej i naftylowej; grupy (C7-Cio)aryloalkiloaminowej o podstawniku wybranym z grupy benzylowej, 2-fenyloetylowej, 1-fenyloetylowej, 2-(naftylo)metylowej, 1-(naftylo)metylowej i fenylopropylowej; podstawionej (Có-Cio)arylowej monopodstawionej grupy aminowej (podstawnik wybrany z grupy (Ci-Cs)acylowej, (Ci-C5)acyloaminowej, (Co-C4)alkilowej, mono lub dipodstawionej (Ci-Csjalkiloaminowej, (Ci-Ci)alkoksylowej, (Ci-Oalkoksykarbonylowej, (Co-C4)alkilosulfonylowej, aminowej, karboksylowej, cyjanowej, chlorowca, grupy hydroksylowej, nitrowej i trichlorowco (Ci-C3)alkilowej; symetrycznej dipodstawionej grupy (C2-Cot)alkiloaminowej o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu o podstawniku wybranym z grupy dimetylowej, dietylowej, dizopropylowej, di-n-propylowej, dibutylowej i dizobutylowej; symetrycznej dipodstawionej grupy (C3-Cot)cykloalkiloaminowej o podstawniku wybranym z grupy dicyklopropylowej, dicyklobutylowej, dicyklopentyłowej, dicykloheksylowej i dicykloheptylowej; niesymetrycznej dipodstawionej grupy (C3-Cołjalkiloaminowej o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, w której całkowita ilość węgli w podstawnikach jest nie większa niż 14; niesymetrycznej dipodstawionej grupy (C4-Ci4)cykloalkiloaminowej, w której całkowita liczba węgli w podstawnikach jest nie większa niż 14; grupy (C2-Cs)azacykloalkilowej i podstawionej (C2-C8)azacykloalkilowej o podstawnikach wybranych z grupy azirydynylowej, azetidynylowej, pirolidy nowej, piperydynylowej, 4-metylopiperydynylowej, 2-metylopirolidynylowej, cis-3,4-dimetylopirolidynylowej, tran-3,4-dimetylopirolidynylowej, 2-azabicyklo[2.1.1]heks-2-ylowej, 5-azabicyklo[2.1.1]heks-5-ylowej, 2-azabicyklo[2.2.1]hept-2-ylowej, 7-azabicyklo[2.2.1]hept-7-ylowej, 2-azabicyklo[2.2.2]okt-2-ylowej i diastereoizomery i enancjomery grupy (C2-C8)azacykloalkilowej i podstawionej (C2-C8)azacykloalkilowej, grupy 1-azaoksacykloalkilowej wybranej z grupy morfolinylowej i 1-aza-5-oksocykloheptanu; podstawionej grupy 1-azaoksacykloalkilowej o podstawniku wybranym z grupy 2-(Ci-C3)alkilomorfolinylowej, 3-(Ct-C3)alkiioizoksazolidynylowej, tetrahydroksazynylowej i
3.4- dihydroksazynylowej; grupy [ 1 ,n]-diazacykloalkilowej i podstawionej [1 ,n]-diazacykloalkilowej wybranej zpiperazynylowej, 2-(C1-C3)ahdiopiixe:iaynylowee,4-(C1-C3)ialdlopiperazynylowej, 2,4-dimetylopiperazynylowej, 4-(C1-C4)alkoksypiperazynylowej, 4-(C6-Cio)aryloksy piperazynylowej, 4-hydroksypiperazynylowej, 2,5-diazabicyklo [2.2.1]hept-2-ylowej,
2.5- diaza-5-metylobicyklo[2.2.1]hept-2-ylowej, 2,3-diaza-3-metylobicyklo-[2.2.2]-okt-2-ylowej, 2,5-diaza-5,7-dimetylobicyklo[2.2.2]okt-2-ylowej i diastereoizomery lub enancjomery grupy [1,n]-dizacykloalkilowej i podstawionej [1,n]-diazacykloalkilowej, grupy
1- metyloetylowa, n-butylowa, 1-metylopropylowa lub 2-metylopropylowa; a gdy R1=grupa n-propylowa, R2=grupa n-propylowa, 1-metyloetylowa, n-butylowa, 1-metylopropylowa, lub
2- metylopropylowa, a gdy R1=1 -metyloetylowa, R2=grupa n-butylowa, 1 -metylopropylowa lub
2-metylopropylowa; a gdy R*= grupa n-butylowa, R =n-butylowa, 1-metylopropylowa lub
2-metylopropylowa; a gdy Rl=1-metylopropylowa, R2=grupa 2-metylopropylowa, R3 oznacza wodór; grupę (Ci-Cs)alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu wybraną z grupy metylowej, etylowej, propylowej, izopropylowej, butylowej, izobutylowej, pentylowej, heksylowej, heptylowej i oktylowej ;grupę a-merkapto(C1-C4)alkilową wybraną z grupy merkaptometylowej, a-merkaptoetylowej, a-merkapto-1 -metyloetylowej, α-merkaptopropylowej i a-merkaptobutylowej; grupę a-hydroksy(C1-C4)alkilową wybraną z grupy hydroksymetylowej, a-hydroksyetylowej, a-hydroksy-1-metyloetylowej, a-hydroksypropylowej i a-hydroksybutylowej; grupę karboksy(C1-Cg)alkilową; grupę (Cń-Cio)arylową wybraną z grupy fenylowej, a-naftylowej i β-naftylowej; podstawioną (Cć-Cjarylową (podstawnik wybrany z grupy hydroksylowej, chlorowca, grupy (CrCUalkoksylowej, trichlorowco(C1-C3)alkilowej, nitrowej, aminowej, cyjanowej, (CrC4)alkoksykarbonylowej, (C1-C3 )alkiloaminowej i karboksylowej; grupę (C7-Cs)aryloalkilową wybraną . z grupy benzylowej, 1-fenyloetylowej, 2-fenyloetylowej i fenylopropylowej; podstawioną (C7-C9)aryloalkilową (podstawnik wybrany z chlorowca, grupy (C1-C4)alkilowej, nitrowej, hydroksylowej, aminowej, mono- lub grupy dipodstawionej (Cl-C4)a-kiloaminowej, grupy (Ci-C4)alkoksylowej, (Cl-C4)a-kilosulfonylowej, cyjanowej i karboksylowej; R4jest wybrany z wodoru i grupy (CrCejaJkilowej wybranej z grupy metylowej, etylowej, propylowej, izopropylowej, butylowej, izobutylowej, pentylowej i heksylowej; gdy R3 nie równa się R4 stereochemia węgla asymetrycznego (to jest węgla, przy którym jest podstawnik W) może dać albo racemat (DL) albo indywidualne enencjomery (L lub D);W oznacza podstawnik wybrany z grupy aminowej; hydroksyloaminowej; monopodstawionej grupą (C1-C12 )alkilową o prostym Iub, rozgałęzionym łańcuchu grupy aminowej o podstawniku wybranym z grupy metylowej, etylowej, n-propylowej, 1-metyloetylowej, n-butylowej, 1-mctylopropylowej, 2-metylopropylowej, 1,1-dimety-oetylowej, n-pentylowej, 2-metylobutylowej,
1. Nowe 7-(podstawione)-8-(podstawione)-9-[(podstawione glicylo)amido]-6-demetylo6-deoksytetracykliny o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza chlorowiec lub grupę trifluorometanosulfonyloksylową, chlorowiec wybrany jest z bromu, chloru, fluoru i jodu; R oznacza wodór; chlorowiec wybrany z bromu, chloru, fluoru i jodu; lub R=-NR*R2, a gdy R=-NR*R2 i R*=wodór, R2=grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1-metyloetylowa, n-butylowa, 1-metylopropylowa, 2-metylopropylowa lub 1,1-dimetyloetylowa;
a gdy R'=grupa metylowa lub etylowa, R=grupa metylowa, etylowa, n-propylowa,
2- (nyftylo)metwkyylwwej, 1-(naftylo)metoksylowej i fenylwpropwksylwwej; znamienny tym, że 9-aminw-7-(pwdstywioną)-8-(podstywioną)-6-demetylw-6-dewksytetrycyklinę, lubjej sól organiczną i nieorganiczną lub kompleks metalu, o wzorze 3, w którym R i X mają wyżej podane znaczeni), poddaje się reakcji z chlorkiem kwasowym o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, o wzorze 8, w którymR'1, r4 i W mają wyżej podane znaczenia, y X'oznacza chlorowiec wybrany spośród bromu, chloru, jodu i fluoru, w obecności wymiataczy kwasu i rozpuszczalnika.
PL93300062A 1992-08-13 1993-08-12 Nowe 7-(podstawione)-8-(podstawione)-9-[(podstawione glicylo)amido]-6-demetylo-6-deoksytetracykliny, ich sole organiczne i nieorganiczne oraz kompleksy metali oraz sposób wytwarzania tych związków oraz ich soli organicznych, nieorganicznych i kompleksów metali PL174103B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/928,578 US5420272A (en) 1992-08-13 1992-08-13 7-(substituted)-8-(substituted)-9-](substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL300062A1 PL300062A1 (en) 1994-02-21
PL174103B1 true PL174103B1 (pl) 1998-06-30

Family

ID=25456464

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL93316738A PL174113B1 (pl) 1992-08-13 1993-08-12 Kompozycja farmaceutyczna i kompozycja weterynaryjna zawierająca nowe 7-(podstawione)-8-(podstawione)-9-[(podstawione glicylo)amido]-6-demetylo-6-deoksytetracykliny oraz ich sole organiczne i nieorganiczne i kompleksy metali
PL93316737A PL173899B1 (pl) 1992-08-13 1993-08-12 Nowe 9-[(chlorowcoacylo)amido]-7-(podstawione)-8-(podstawione)-6-demetylo-6-deoksytetracykliny oraz sposób wytwarzania nowych 9-[(chlorowcoacylo) amido]-7-(podstawionych)-8-(podstawionych)-6-demetylo-6-deoksytetracyklin
PL93300062A PL174103B1 (pl) 1992-08-13 1993-08-12 Nowe 7-(podstawione)-8-(podstawione)-9-[(podstawione glicylo)amido]-6-demetylo-6-deoksytetracykliny, ich sole organiczne i nieorganiczne oraz kompleksy metali oraz sposób wytwarzania tych związków oraz ich soli organicznych, nieorganicznych i kompleksów metali

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL93316738A PL174113B1 (pl) 1992-08-13 1993-08-12 Kompozycja farmaceutyczna i kompozycja weterynaryjna zawierająca nowe 7-(podstawione)-8-(podstawione)-9-[(podstawione glicylo)amido]-6-demetylo-6-deoksytetracykliny oraz ich sole organiczne i nieorganiczne i kompleksy metali
PL93316737A PL173899B1 (pl) 1992-08-13 1993-08-12 Nowe 9-[(chlorowcoacylo)amido]-7-(podstawione)-8-(podstawione)-6-demetylo-6-deoksytetracykliny oraz sposób wytwarzania nowych 9-[(chlorowcoacylo) amido]-7-(podstawionych)-8-(podstawionych)-6-demetylo-6-deoksytetracyklin

Country Status (25)

Country Link
US (4) US5420272A (pl)
EP (1) EP0582789B1 (pl)
JP (1) JP3529106B2 (pl)
KR (2) KR100307439B1 (pl)
CN (1) CN1033087C (pl)
AT (1) ATE206391T1 (pl)
AU (1) AU673366B2 (pl)
CA (1) CA2103838C (pl)
CZ (1) CZ289252B6 (pl)
DE (1) DE69330852T2 (pl)
DK (1) DK0582789T3 (pl)
ES (1) ES2162617T3 (pl)
FI (1) FI933564A7 (pl)
HU (1) HU213213B (pl)
IL (3) IL119699A (pl)
MX (1) MX9304646A (pl)
NO (1) NO302168B1 (pl)
NZ (1) NZ248356A (pl)
PH (1) PH30931A (pl)
PL (3) PL174113B1 (pl)
PT (1) PT582789E (pl)
RU (1) RU2125985C1 (pl)
SG (1) SG54203A1 (pl)
SK (1) SK281866B6 (pl)
ZA (1) ZA935893B (pl)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ194063A (en) * 1979-06-20 1984-09-28 W J Nugent Lock with key having variable disc-selective coding
USRE40183E1 (en) 1991-10-04 2008-03-25 Wyeth Holdings Corporation 7-Substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5494903A (en) * 1991-10-04 1996-02-27 American Cyanamid Company 7-substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
SG47520A1 (en) * 1992-08-13 1998-04-17 American Cyanamid Co New method for the production of 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracycline
US5420272A (en) * 1992-08-13 1995-05-30 American Cyanamid Company 7-(substituted)-8-(substituted)-9-](substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5442059A (en) * 1992-08-13 1995-08-15 American Cyanamid Company 9-[(substituted glycyl)amido)]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
EP0823893A1 (en) * 1995-05-03 1998-02-18 Pfizer Inc. Novel tetracycline derivatives
US6152876A (en) 1997-04-18 2000-11-28 Rio Grande Medical Technologies, Inc. Method for non-invasive blood analyte measurement with improved optical interface
US6506740B1 (en) * 1998-11-18 2003-01-14 Robert A. Ashley 4-dedimethylaminotetracycline derivatives
US6946118B1 (en) 1999-09-14 2005-09-20 Orapharma, Inc. Formulations for treating or preventing mucositis
EP1666454B1 (en) * 1999-09-14 2011-09-07 Trustees Of Tufts College Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries
US8106225B2 (en) * 1999-09-14 2012-01-31 Trustees Of Tufts College Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries
AU2001268475A1 (en) * 2000-06-16 2002-01-02 Trustees Of Tufts College 7-phenyl-substituted tetracycline compounds
US20020132798A1 (en) * 2000-06-16 2002-09-19 Nelson Mark L. 7-phenyl-substituted tetracycline compounds
EA201000496A1 (ru) 2000-07-07 2010-10-29 Трастис Оф Тафтс Коллидж Замещенное соединение миноциклина, способ получения замещенных соединений миноциклина (варианты)
CZ2003343A3 (cs) * 2000-07-07 2003-05-14 Trustees Of Tufts College 7-Substituované tetracyklinové sloučeniny
US7094806B2 (en) * 2000-07-07 2006-08-22 Trustees Of Tufts College 7, 8 and 9-substituted tetracycline compounds
US7553828B2 (en) * 2001-03-13 2009-06-30 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 9-aminomethyl substituted minocycline compounds
HRP20030743A2 (en) * 2001-03-13 2005-06-30 Paratek Pharmaceuticals 7,9-substituted tetracycline compounds
AU2002250331A1 (en) * 2001-03-13 2002-09-24 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 7-pyrollyl tetracycline compounds and methods of use thereof
EP1241160A1 (en) * 2001-03-13 2002-09-18 Glaxo Group Limited Tetracycline derivatives and their use as antibiotic agents
EP2332549A1 (en) 2001-07-13 2011-06-15 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Novel tetracyclines and their use in medicine
US20060194773A1 (en) * 2001-07-13 2006-08-31 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Tetracyline compounds having target therapeutic activities
JP2005505588A (ja) * 2001-10-05 2005-02-24 テトラジェネックス ファーマスーティカルズ インク テトラサイクリン誘導体、及びそれを使用する方法
US7056902B2 (en) * 2002-01-08 2006-06-06 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 4-dedimethylamino tetracycline compounds
EP2316450A1 (en) * 2002-03-08 2011-05-04 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Amino-methyl substituted tetracycline compounds
KR101083498B1 (ko) 2002-03-21 2011-11-16 파라테크 파마슈티컬스, 인크. 치환된 테트라시클린 화합물
WO2004000223A2 (en) * 2002-06-20 2003-12-31 Orapharma, Inc. Rapidly disintegrating formulations for treating or preventing mucositis
CN1700922A (zh) 2002-07-12 2005-11-23 帕拉特克药品公司 3、10或12a位取代的四环素化合物
US20060287283A1 (en) * 2003-07-09 2006-12-21 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 9-aminomethyl tetracycline compounds
CN1845897A (zh) * 2003-07-09 2006-10-11 帕拉特克药品公司 取代的四环素化合物
EP2332904A3 (en) 2004-01-15 2012-04-11 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Derivatives of tetracycline compounds
BRPI0510113B1 (pt) 2004-05-21 2022-09-27 President And Fellows Of Harvard College Compostos de tetraciclinas e análogos das mesmas
EP2301916A3 (en) 2004-10-25 2011-09-28 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 4-aminotetracyclines and methods of use thereof
EP2284151A3 (en) 2004-10-25 2011-09-21 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds
US7534766B2 (en) 2004-11-05 2009-05-19 Wyeth Glucuronide metabolites and epimers thereof of tigecycline
EP1848685A1 (en) 2005-02-04 2007-10-31 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 11a, 12-derivatives of tetracycline compounds
BRPI0607353A2 (pt) * 2005-02-15 2009-09-01 Wyeth Corp composto de fórmula (i); composição farmacêutica; uso do composto para o tratamento ou controle de infecções bacterianas em animais de sangue quente; processo para a preparação de tetraciclinas 9-(n-substituìdas-n-substituìdas-glicil) de fórmulas 5; 7; 10; e tetraciclina 9-(n-substituìda-n-substituìda glicil) de fómulas 5; 7; 10
US20060183758A1 (en) * 2005-02-17 2006-08-17 Cb Research And Development, Inc. Method for synthesis of AZA-annelated pyrroles, thiophenes, and furans
AR057032A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-14 Wyeth Corp Tigeciclina y metodos de preparacion
AR057324A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-28 Wyeth Corp Tigeciclina y metodos para preparar 9-aminominociclina
AR057649A1 (es) 2005-05-27 2007-12-12 Wyeth Corp Formas solidas cristalinas de tigeciclina y metodos para preparar las mismas
AR057034A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-14 Wyeth Corp Metodos para purificar tigeciclina
AR057033A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-14 Wyeth Corp Tigeciclina y metodos para preparar 9-nitrominociclina
CA2616224A1 (en) * 2005-07-21 2007-02-01 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 10-substituted tetracyclines and methods of use thereof
EP1965770A2 (en) * 2005-12-22 2008-09-10 Wyeth a Corporation of the State of Delaware Oral formulations comprising tigecycline
AU2006331685A1 (en) * 2005-12-22 2007-07-05 Wyeth Methods of treating gastrointestinal tract infections with tigecycline
CA2652346A1 (en) 2006-05-15 2007-11-22 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Methods of regulating expression of genes or of gene products using substituted tetracycline compounds
WO2007147133A1 (en) * 2006-06-15 2007-12-21 Serenex, Inc. Stabilized tetracycline compositions
HRP20130928T1 (hr) * 2008-08-08 2013-11-22 Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. C7-fluor supstituirani spojevi tetraciklina
WO2010126607A2 (en) 2009-04-30 2010-11-04 President And Fellows Of Harvard College Synthesis of tetracyclines and intermediates thereto
US9315451B2 (en) 2009-05-08 2016-04-19 Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. Tetracycline compounds
DK2470500T3 (en) 2009-08-28 2018-01-08 Tetraphase Pharmaceuticals Inc tetracycline
CN108329312B (zh) 2012-08-31 2021-12-31 四相制药公司 四环素化合物
HUE066360T2 (hu) 2016-10-19 2024-07-28 Tetraphase Pharmaceuticals Inc Eravaciklin kristályformái

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE26271E (en) * 1967-09-26 Reductive alkylation process
US2482055A (en) * 1948-02-11 1949-09-13 American Cyanamid Co Aureomycin and preparation of same
US2997471A (en) * 1958-08-18 1961-08-22 Bristol Myers Co Tetracycline derivatives
US3007965A (en) * 1959-02-13 1961-11-07 American Cyanamid Co New tetracyclines produced by streptomyces aureofaciens
US3043875A (en) * 1959-10-22 1962-07-10 Pfizer & Co C Halogenated tetracycline derivatives and processes for their preparation
FR1430859A (pl) * 1960-05-23 1966-05-25
US3338963A (en) * 1960-10-28 1967-08-29 American Cyanamid Co Tetracycline compounds
US3772363A (en) * 1961-08-18 1973-11-13 Pfizer 3,4,10-trioxo octahydroanthracene-2-aminoacetic acids and derivatives thereof
US3829453A (en) * 1961-08-18 1974-08-13 Pfizer Octahydroanthracene-2-aminoacetic acids and esters and mixed anhydrides thereof
US3862225A (en) * 1961-08-18 1975-01-21 Pfizer D-ring substituted tetracyclines
US3502696A (en) * 1961-08-18 1970-03-24 Pfizer & Co C Antibacterial agents
US3509184A (en) * 1961-08-18 1970-04-28 Pfizer & Co C Anthracyclidine-acetic acid derivatives
US3697552A (en) * 1961-08-18 1972-10-10 Pfizer Anthracyclidine-acetic acid derivatives
US3360557A (en) * 1963-05-10 1967-12-26 American Cyanamid Co 9-hydroxytetracyclines and a process of preparing same
USRE26253E (en) * 1963-05-17 1967-08-15 And z-alkylamino-g-deoxytetracycline
US3341585A (en) * 1966-05-06 1967-09-12 American Cyanamid Co Substituted 7-and/or 9-amino-6-deoxytetracyclines
US3515731A (en) * 1966-06-17 1970-06-02 Pfizer & Co C Antibacterial agents
US3849493A (en) * 1966-08-01 1974-11-19 Pfizer D-ring substituted 6-deoxytetracyclines
US3345410A (en) * 1966-12-01 1967-10-03 American Cyanamid Co Substituted 7- and/or 9-amino tetracyclines
US3360561A (en) * 1967-06-19 1967-12-26 American Cyanamid Co Nitration of tetracyclines
US3518306A (en) * 1968-02-19 1970-06-30 American Cyanamid Co 7- and/or 9-(n-nitrosoalkylamino)-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US4806529A (en) * 1982-11-18 1989-02-21 Trustees Of Tufts College, Tufts University Tetracycline activity enhancement
HU200917B (en) * 1987-07-20 1990-09-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing pharmaceutical compositions comprising quinoline or naphthyridinecarboxylic acid and tetracycline derivatives as active ingredient
DE122006000058I2 (de) * 1991-10-04 2007-09-13 Wyeth Corp 7-Substituierte-9-substituierte Amino-6-Demethyl-6-Deoxy-Tetracycline
US5281628A (en) * 1991-10-04 1994-01-25 American Cyanamid Company 9-amino-7-(substituted)-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5328902A (en) * 1992-08-13 1994-07-12 American Cyanamid Co. 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5284963A (en) * 1992-08-13 1994-02-08 American Cyanamid Company Method of producing 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)-amidol]-6-demethyl-6-deoxytetra-cyclines
US5420272A (en) * 1992-08-13 1995-05-30 American Cyanamid Company 7-(substituted)-8-(substituted)-9-](substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5442059A (en) * 1992-08-13 1995-08-15 American Cyanamid Company 9-[(substituted glycyl)amido)]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
SG47520A1 (en) * 1992-08-13 1998-04-17 American Cyanamid Co New method for the production of 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracycline
US5371076A (en) * 1993-04-02 1994-12-06 American Cyanamid Company 9-[(substituted glycyl)amido]-6-(substituted)-5-hydroxy-6-deoxytetracyclines

Also Published As

Publication number Publication date
DK0582789T3 (da) 2002-01-21
HU213213B (en) 1997-03-28
EP0582789A1 (en) 1994-02-16
KR100309542B1 (ko) 2001-09-26
NO302168B1 (no) 1998-02-02
AU673366B2 (en) 1996-11-07
CZ161693A3 (en) 1994-03-16
SK86293A3 (en) 1994-05-11
PH30931A (en) 1997-12-23
DE69330852T2 (de) 2002-06-20
HUT67691A (en) 1995-04-28
PT582789E (pt) 2002-03-28
NO932871L (no) 1994-02-14
SG54203A1 (en) 1998-11-16
PL300062A1 (en) 1994-02-21
EP0582789B1 (en) 2001-10-04
AU4461393A (en) 1994-02-17
US5495032A (en) 1996-02-27
KR940003906A (ko) 1994-03-14
CN1033087C (zh) 1996-10-23
US5420272A (en) 1995-05-30
NO932871D0 (no) 1993-08-12
NZ248356A (en) 1995-12-21
MX9304646A (es) 1994-02-28
PL174113B1 (pl) 1998-06-30
US5457096A (en) 1995-10-10
KR100307439B1 (ko) 2002-08-24
RU2125985C1 (ru) 1999-02-10
ES2162617T3 (es) 2002-01-01
CN1087626A (zh) 1994-06-08
FI933564L (fi) 1994-02-14
DE69330852D1 (de) 2001-11-08
IL106676A0 (en) 1993-12-08
JPH07309823A (ja) 1995-11-28
ZA935893B (en) 1994-03-09
IL119699A (en) 1999-01-26
IL119699A0 (en) 1997-02-18
SK281866B6 (sk) 2001-08-06
HU9302329D0 (en) 1993-10-28
ATE206391T1 (de) 2001-10-15
PL173899B1 (pl) 1998-05-29
CZ289252B6 (cs) 2001-12-12
FI933564A7 (fi) 1994-02-14
IL106676A (en) 1998-06-15
CA2103838C (en) 2006-03-14
JP3529106B2 (ja) 2004-05-24
FI933564A0 (fi) 1993-08-12
CA2103838A1 (en) 1994-02-14
US5386041A (en) 1995-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL174103B1 (pl) Nowe 7-(podstawione)-8-(podstawione)-9-[(podstawione glicylo)amido]-6-demetylo-6-deoksytetracykliny, ich sole organiczne i nieorganiczne oraz kompleksy metali oraz sposób wytwarzania tych związków oraz ich soli organicznych, nieorganicznych i kompleksów metali
EP0582788B1 (en) 7-(Substituted)-9- (substituted glycyl)-amido)-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
AU680616B2 (en) 9-{substituted glycyl)amido}-6-demethyl-6-deoxyte tracyclines
HK1009598B (en) 7-(substituted)-9-(substituted glycyl)-amido)-6-demethyl-6-deoxytetracyclines

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20050812