SK281974B6 - 9-[(substituované glycyl)amido)]-6-demetyl-6-deoxytetracyklínové zlúčeniny, ich použitie, medziprodukty na ich výrobu a prípravky na ich báze - Google Patents

9-[(substituované glycyl)amido)]-6-demetyl-6-deoxytetracyklínové zlúčeniny, ich použitie, medziprodukty na ich výrobu a prípravky na ich báze Download PDF

Info

Publication number
SK281974B6
SK281974B6 SK848-93A SK84893A SK281974B6 SK 281974 B6 SK281974 B6 SK 281974B6 SK 84893 A SK84893 A SK 84893A SK 281974 B6 SK281974 B6 SK 281974B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
amino
dimethylamino
tetrahydroxy
dioxo
octahydro
Prior art date
Application number
SK848-93A
Other languages
English (en)
Other versions
SK84893A3 (en
Inventor
Phaik-Eng Sum
Ving J. Lee
Raymond T. Testa
Original Assignee
American Cyanamid Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Cyanamid Company filed Critical American Cyanamid Company
Publication of SK84893A3 publication Critical patent/SK84893A3/sk
Publication of SK281974B6 publication Critical patent/SK281974B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/26—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton of a ring being part of a condensed ring system formed by at least four rings, e.g. tetracycline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C239/00—Compounds containing nitrogen-to-halogen bonds; Hydroxylamino compounds or ethers or esters thereof
    • C07C239/08—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters
    • C07C239/18—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters having nitrogen atoms of hydroxylamino groups further bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C239/00—Compounds containing nitrogen-to-halogen bonds; Hydroxylamino compounds or ethers or esters thereof
    • C07C239/08—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters
    • C07C239/20—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters having oxygen atoms of hydroxylamino groups etherified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/40—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings
    • C07C2603/42—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/44—Naphthacenes; Hydrogenated naphthacenes
    • C07C2603/46—1,4,4a,5,5a,6,11,12a- Octahydronaphthacenes, e.g. tetracyclines

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Seasonings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Tires In General (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

9-[(Substituované glycyl)amido)]-6-demetyl-6- deoxytetracyklínové zlúčeniny vzorca (I) a zlúčeniny vzorca (III) ako medziprodukty na výrobu zlúčenín vzorca (I) reakciou zlúčeniny vzorca (III) s nukleofilnou zlúčeninou vzorca WH, v polárnom aprotickom rozpúšťadle a pod inertnou atmosférou. Spôsob výroby zlúčenín vzorca (I) reakciou zlúčenín vzorca (I) reakciou zlúčeniny vzorca (1), s chloridom kyseliny všeobecného vzorca (R,R,W)C-C(=O)X v inertnom rozpúšťadle a polárnom aprotickom rozpúšťadle, v prítomnosti bázy. Farmaceutické a veterinárne prípravky na báze zlúčenín vzorca (I) sú antibakteriálne činidlá.ŕ

Description

Vynález sa týka [4S-(4alfa,12aalfa)]-4-(dimetylamino)9-[[(substituovaný amino)substituovaný]amino]-l,4,4a,5,5 a,6,1 l,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,l 1-dioxo-2-naftacénkarboxamidov, ktoré sú ďalej označované názvom 9-[(substituovaný glycyl)amino]-6-demetyl-6-dcoxytetracyklíny. Ďalej sa týka spôsobov na ich výrobu a farmaceutických a veterinárnych prípravkov na ich báze. Tieto zlúčeniny vykazujú antibiotickú účinnosť proti širokému spektru organizmov, vrátane organizmov, ktoré sú rezistentné proti tetracyklínom. Z tohto dôvodu sú tieto látky užitočné ako antibiotiká. Vynález sa tiež týka nových 9-[(halogénacyl)amido]-6-demetyl-6-deoxytetracyklínov, ktoré sú užitočné medziprodukty na výrobu zlúčenín podľa tohto vynálezu.
Doterajší stav techniky
Ako jeden z prvých patentov vzťahujúcich sa k zlúčeninám s podobnou štruktúrou je možné uviesť US patent
482 055 týkajúci sa aureomycínu. Rôznych tetracyklínových derivátov a spôsobov ich výroby a aplikácií sa postupne ďalej týkajú patenty US 3 007 965, 3 200 149,
226 436, 3 338 963, 3 360 561, 3 518 306, 3 829 453, 5 021 407, 5 112 977, 5 248 797, Re. 26 253, Re 26 271 a 5 442 059. Z nepatentových publikácií je možné uviesť publikáciu Chopra, Handbook of Experimental Pharmacology, zv. 78, 317 až 392, Springer Verlag (1985); Levy et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, zv. 33, č. 8, 1373 až 1374 (august 1989) a Salyers, Molecular Microbiology 4 (1), 151 až 156 (1990). V žiadnej z uvedených publikácii nie sú opísané aspekty tohto vynálezu uvedené ďalej, nech už konkrétne alebo tak, že by bolo z týchto dokumentov možné jednotlivé aspekty tohto vynálezu odvodiť bez vynaloženia vynálezcovského úsilia.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú 9-[(substituovaný glycyl)amido)]-6-demetyl-6-deoxytetracyklínové zlúčeniny všeobecného vzorca (I)
kde R predstavuje atóm vodíka;
R1 predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka;
W predstavuje aminoskupinu, ktorá je prípadne substituovaná jednou skupinou zvolenou zo súboru skladajúceho sa z alkylskupiny s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylmetylskupiny s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, fenylmetylskupiny, pyridylmetylskupiny a tienylmetylskupiny alebo dvoma alkylskupinami s 1 až 3 atómami uhlíka; N-pyrolidinylskupinu alebo N-piperidylskupinu, pričom každá z obidvoch naposledy uvedených skupín je prípadne substituovaná jednou metylskupinou;
a ich farmakologicky vhodné soli s organickými alebo anorganickými kyselinami. Tieto zlúčeniny vykazujú anti bakteriálnu účinnosť, najmä zvýšenú antibiotickú účinnosť in vitro a in vivo proti kmeňom, ktoré sú rezistentné proti tetracyklínu, ako tiež vysokú úroveň účinnosti proti kmeňom, ktoré sú proti tetracyklínom normálne citlivé. Preto sa hodia na liečbu infekčných chorôb teplokrvných živočíchov.
Prednostnými zlúčeninami podľa vynálezu sú 9-[(substituovaný glycyl)amido)]-6-demetyl-6-deoxytetracyklínové zlúčeniny všeobecného vzorca (1), kde R a W majú uvedený význam a R1 predstavuje atóm vodíka, metylskupinu alebo etylskupinu a ich farmakologicky vhodné soli s organickými alebo anorganickými kyselinami.
Prednostnými soľami zlúčenín vzorca (I) sú soli halogenovodíkových kyselín a kyseliny sírovej.
Ako konkrétne osobitne výhodné zlúčeniny vzorca (I) je možné uviesť: dihydrochlorid [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4-(dimetylamino)-9-[[(hexylamino)acetyl]amino]-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-okta-hydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidu, dihydrochlorid [4S-(4alfa,12aalfa)]-4-(dimetylamino)-l,4,4a, 5,5 a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-[[(metylamino)acetyl]amino]-l, 11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidu, dihydrochlorid [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4-(dimetylamino)-9-[[(etylamino)acetyljamino]-1,4,4a,5,5 a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidu, dihydrochlorid [7S-(7alfa,10aalfa)]-N-[9-(aminokarbonyl)-7-(dimetylamino)-5,5a,6,6a)7,10,10a,12-oktahydro-l,8,10a, 11 a-tetrahydroxy-10,12-dioxo-2-naftacenyl] -1 -pyrolidínacetamidu, dihydrochlorid (7S-(7alfa,10aalfa)]-N-[9-(aminokarbonyl)-7-(dimetylamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-oktahydro-1,8,10a, 11 a-tetrahydroxy-10,12-dioxo-2-naftacenyl]-4-metyl-1 -piperidínacetamidu, dihydrochlorid [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4-(dimetylamino)-1,4,4a, 5,5 a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11-dioxo-9-[[(propylamino)acetyl]amino]-2-naftacénkarboxamidu, dihydrochlorid [4S-(4alfa, 12aalfa)]-9-[[(butylamino)acetyl]-amino-4-(dimetylamino)-1,4,4a,5,5 a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidu, dihydrochlorid [4S-(4alfa,12aalfa)]-4-(dimetylamino)-9-[[2-(dimetylamino)-1 -oxo)propyl]amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidu, monohydrochlorid [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4-(dimetylamino)-1,4,4a, 5,5 a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-9-[[(pentylamino)acetyl]amino-2-naftacénkarboxamid, dihydrochlorid [7S-(7alfa,10aalfa)]-N-9-(aminokarbonyl)-7-(dimetylamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a, 12,-oktahydro-1,8,10a, 11 -tetrahydroxy-10,12-dioxo-1 -pipcridínacetamidu, dihydrochlorid [4S-(4alfa,12aalfa)]-4-(dimetylamino)-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-9-(([(fenylmetyl)amino] acetyl] amino]-2-naftacénkarboxamidu, dihydrochlorid [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4-(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-9-[[[(2-tienylmetyl)amino]acetyl]ammo]-2-naftacénkarboxamidu, dihydrochlorid [4S-(4alfa,12aalfa)]-4-(dimetyl amino)-1,4,4a,5,5 a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-[[[(2-metylpropyl)amino] acetyl] amino]-1,11 -dioxo-2-nafiacénkarboxamidu, [4S-(4alfa, 12aal fa)] -4-(dimetylamino)-1,4,4a, 5,5 a,6,11 12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-92
SK 281974 Β6
-[[[(2-pyridylmetyl]amino]acetyl]aniino]-2-naftacénkarboxamid, dihydrochlorid [4S-(4alfa, 12aalfa)]-9-[[(dietylamino)acetyl]-amino-4-(dimetylamino)-1,4,4a, 5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidu, [7S-(7alfa, 10aalfa)]-N-9-(aminokarbonyl)-7-(dimetylamino)-5,5a,6,6a,7,10,1 Oa, 12-oktahydro-1,8,1 Oa, 11 -tetrahydroxy-10,12-dioxo-2-naftacenyl]alfa-metyl-1 -pyrolidínkarboxamid, dihydrochlorid [4S-(4alfa,12aalfe)]-9-[[[(c^dopropyimetyl)amino]acetyl]amino)-4-(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidu alebo [4S-(4alfa,12aalfa)]-4-(dimetylamino)-9-[[(dimetylamino)-acetyl]amino)-1,4,4a,5,5a,6,11 ,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamid.
Predmetom vynálezu sú tiež zlúčeniny všeobecného vzorca (III)
kde R je atóm vodíka, alebo jeho soľ s organickou alebo anorganickou kyselinou nechá reagovať s chloridom kyseliny všeobecného vzorca
W
(ΙΠ), kde R a R1 a W majú význam uvedený v nároku 1, a X predstavuje halogén zvolený zo súboru zahrnujúceho bróm, chlór, jód a fluór, v inertnom rozpúšťadle a polárnom aprotickom rozpúšťadle, za prítomnosti bázy. Tento postup je znázornený v schéme 1.
Schéma I kde Y predstavuje halogén zvolený zo súboru skladajúceho sa z brómu, chlóru, jódu a fluóru; a R a R1 majú uvedený význam a ich soli s organickými a anorganickými kyselinami, ako medziprodukty na výrobu 9-[(substituovaný glycyl)amido)]-6-demetyl-6-deoxytetracyklínových zlúčenín všeobecného vzorca (I).
V prednostných zlúčeninách vzorca (III) majú R a Y význam uvedený v nároku 1 a R1 predstavuje atóm vodíka, metylskupinu alebo etylskupinu.
Ako konkrétne osobitne výhodné zlúčeniny vzorca (III) je možné uviesť: monohydrochlorid [4S-(4alfa, 12aalfa)]-9-[(brómacetyl)amino]-4-(dimetylamino)-1,4,4a,5,5 a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidu, monohydrochlorid [4S-(4alfa, 12aalfa)]-9-[(chlóracetyl)amino]-4-(dimetylamino)-1,4,4a,5,5 a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidu, monohydrobromid [4S-(4alfa,12aalfa)]-9-[(brómacetyl)amino]-4-(dimetylamino)-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidu, monosulfát [4S-(4alfa, 12aalfa)]-9-[(brómacetyl)amino]-4-(dimetylamino)-1,4,4a»5,5 a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidu alebo monohydrobromid [4S-(4alfa, 12aalfa)]-9-[(bróm-1 -oxopropyl)amino] -4-(dimetylamino)-1,4,4a, 5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacénkarboxamidu.
Predmetom vynálezu je ďalej tiež spôsob výroby 9-[(substituovaný glycyl)amido)]-6-demetyl-6-deoxytetracyklínových definovaných zlúčenín všeobecného vzorca (1) alebo ich solí s organickými alebo anorganickými kyselinami, ktorého podstata spočíva v tom, že sa 9-amino-6-demetyl-6-deoxytetracyklín všeobecného vzorca (1)
N(CH3)2 i T II
KjN γ Π T šhn n
OH Q OH 0 0
<D sol s minerálnou kyselinou
(I) boí s ninerálnou kyselinou
Pri postupe podľa schémy I sa 9-amino-6-demetyl-6-deoxytetracyklín alebo jeho soľ s minerálnou kyselinou vzorca (1) rozpustí v zmesi l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2-(lH)pyrimidónu a acetonitrilu, k roztoku sa pridá uhličitan sodný a zmes sa mieša počas 5 minút. Pridá sa chlorid kyseliny všeobecného vzorca kde R, R1, W a X majú uvedený význam a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 0,5 až 2 hodín, za vzniku zodpovedajúceho 9-[(substituovaný glycyl)amido]-6-deme-
tyl-6-deoxytetracyklínu alebo jeho soli s minerálnou kyselinou všeobecného vzorca (I).
Predmetom vynálezu je ďalej tiež spôsob výroby 9-[(substituovanýglycyl)amido)]-6-demetyl-6-deoxytetracyklínových definovaných zlúčenín všeobecného vzorca (I) alebo ich solí s organickými alebo anorganickými kyselinami, ktorého podstata spočíva v tom, že sa 9-[(halogénacyl)amido]-6-demetyl-6-deoxytetracyklín definovaný všeobecného vzorca (III) alebo jeho soľ s anorganickou alebo organickou kyselinou nechá reagovať s nukleofilnou zlúčeninou všeobecného vzorca WH, kde W má uvedený význam, v polárnom aprotickom rozpúšťadle a pod inertnou atmosférou. Tento postup je znázornený v schéme II.
Schéma II
sol s minerálnou kyselinou
sol s minerálnou kyselinou
Pri postupe podľa schémy II sa používajú bežné medziprodukty, ktoré sa ľahko vyrábajú reakciou obchodne dostupných halogénacylhalogenidov všeobecného vzorca
kde Y, R a R1 majú uvedený význam a Q predstavuje halogén zvolený zo súboru zahrnujúceho bróm, chlór, jód a fluór, s 9-amino-6-demetyl-6-deoxytetracyklínom alebo jeho soľou s minerálnou kyselinou všeobecného vzorca (1). Touto reakciou sa získajú priame alebo rozvetvené 9-[(halogénacyl)amido]-6-demetyl-6-deoxytetracyklíny alebo ich soli s minerálnou kyselinou všeobecného vzorca (III) takmer v kvantitatívnom výťažku. Opísané medziprodukty, t. j. priame alebo rozvetvené 9-[(halogénacyl)-amido]-6-demetyl-6-deoxytetracyklíny alebo ich soli s minerálnymi kyselinami všeobecného vzorca (III), sa môžu nechať reagovať s celou radou nukleofilných zlúčenín, najmä amínov, všeobecného vzorca WH, kde W má uvedený význam, a tak sa získajú nové 9-[(substituovaný glycyl)amido]-6-demetyl-6-deoxytetracykliny alebo ich soli s minerálnymi kyselinami všeobecného vzorca (I) podľa vynálezu.
Pri spôsobe znázornenom v schéme II sa postupuje tak, že sa 9-amino-6-demetyl-6-deoxytetracyklín alebo jeho soľ s minerálnou kyselinou všeobecného vzorca (1) zmieša s
a) polárnym aprotickým rozpúšťadlom, ako je 1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)pyrimidón (ďalej označovaný skratkou DMPU), hexametylfosforamid (ďalej označovaný skratkou HMPA), dimetylformamid, dimetylacetamid, N-metylpyrolidón, 1,2-dimetoxyetán alebo ich ekvivalentom;
b) inertným rozpúšťadlom, ak je acetonitril, metylénchlorid, tetrahydrofurán, chloroform, tetrachlórmetán, 1,2-dichlóretán, tetrachlóretán, dietyléter, terc-butylmetyléter, izopropyléter alebo ich ekvivalentom;
c) bázou, ako je uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, octan sodný, uhličitan draselný, hydrogenuhličitan draselný, trietylamín, uhličitan cézny, uhličitan lítny a ich hydrogenuhličitanové ekvivalenty; a
d) priamym alebo rozvetveným halogénacylhalogenidom všeobecného vzorca
kde Y, R, R1 a Q majú uvedený význam, ako je brómacetylbromid, chlóracetylchlorid alebo 2-brómpropionylbromid alebo ich ekvivalenty. Halogén predstavovaný symbolom Y a halogenidový halogén Q v halogénacylhalogenide môžu byť rovnaké alebo rozdielne a sú zvolené zo súboru zahrnujúceho bróm, chlór, jód a fluór. Y predstavuje skupinu všeobecného vzorca (CH2)„X, kde n predstavuje číslo 0 až 5 a X predstavuje halogén;
e) vzniknutá zmes sa udržuje počas 0,5 až 5 hodín pri teplote v rozmedzí od teploty miestnosti do teploty spätného toku reakčnej zmesi a tak sa získa 9-[(halogénacyl)amido]-6-demetyl-6-deoxytetracyklin všeobecného vzorca (III) alebo jeho soľ s minerálnou kyselinou.
Tento medziprodukt, tzn. 9-[(halogénacyl)amido]-6-demetyl-6-deoxytetracyklín všeobecného vzorca (III) alebo jeho soľ s minerálnou kyselinou sa pod inertnou atmosférou hélia, argónu alebo dusíka zmieša s
a) nukleofilnou zlúčeninou všeobecného vzorca WH, ako amínom, substituovaným amínom alebo jeho ekvivalentom, napríklad metylaminom, dimetylamínom, etylamínom, n-butylamínom, propylamínom alebo n-hexylaminom;
b) polárnym aprotickým rozpúšťadlom, ako je DMPU, HMPA, dimetylformamid, dimetylacetamid, N-metylpyrolidón alebo 1,2-dimetoxyetán; a
c) vzniknutá zmes sa udržuje počas 0,5 až 2 hodín pri teplote v rozmedzí od teploty miestnosti do teploty spätného toku reakčnej zmesi, za vzniku požadovaného 9-[(substituovaný glycyl)amido]-6-demetyl-6-deoxytetracyklínu alebo jeho soli s minerálnymi kyselinami všeobecného vzorca (I).
9-[(substituovaný glycyl)amido]-6-demetyl-6-deoxytetracyklíny sa môžu získať vo forme soli s anorganickými alebo organickými kyselinami pri použití postupov, ktoré sú odborníkom v tomto odbore známe (Richard C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers 411 - 415, 1989). Odborníkom v tomto odbore je dobre známe, že sa vhodné soli volia na základe ich fyzikálnej a
SK 281974 Β6 chemickej stálosti, sypkosti, hygroskopickosti a rozpustnosti. Prednostne sa 9-[(substituovaný glycyl)amido]-6demetyl-6-deoxytetracyklíny získavajú vo forme anorganických solí, ako sú soli kyseliny chlorovodíkovej, bromovodíkovej, jodovodíkovej, fosforečnej, dusičnej alebo sírovej alebo vo forme organických solí, ako vo forme acetátov, benzoátov, citrátov, solí cysteínu alebo iných aminokyselín, fumarátov, glykolátov, maleátov, sukcinátov, tartrátov, alkylsulfonátov alebo arylsulfonátov. V závislosti od stechiometrie použitých kyselín dochádza k tvorbe soli na C(4)-dimetylaminoskupine, (pri použití jedného ekvivalentu kyseliny) alebo ako na C(4)-dimetylaminoskupine, tak na substituente W (pri použití dvoch ekvivalentov kyseliny). Soliam sa venuje prednosť pri orálnom alebo parenterálnom podávaní.
Niektoré zo zlúčenín znázornených v uvedených schémach obsahujú na atómu uhlíka nesúcom substituent W asymetrické centrá. Tieto zlúčeniny sa preto môžu vyskytovať prinajmenšom v dvoch stereoizomerických formách. Do rozsahu tohto vynálezu spadajú ako racemické zmesi stereoizomérov, tak všetky stereoizoméry týchto zlúčenín, nech už sú bez iných stereoizomérov alebo sú s týmito stereoizomérmi zmiešané v akomkoľvek enantiomerickom pomere. Absolútna konfigurácia všetkých týchto zlúčenín sa môže stanoviť konvenčnou rôntgennovou kryštalografiou.
Počas reakčných sekvencii zostáva stereochémia na centroch tetracyklínovej jednotky (tzn. C-4, C-4a, C-5a a C-12a) nedotknutá.
Predmetom vynálezu sú ďalej takisto 9-[(substituovaný glycyl)amido)]-6-demetyl-6-deoxytetracyklínové zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo ich farmakologicky vhodné soli s anorganickými alebo organickými kyselinami, na použitie na prevenciu, liečbu alebo potláčanie bakteriálnych infekcií teplokrvných živočíchov.
Ďalej je predmetom vynálezu tiež farmaceutický prípravok, ktorého podstata spočíva v tom, že obsahuje farmakologicky účinné množstvo 9-[(substituovaný glycyl)amido)]-6-demetyl-6-deoxytetracyklínovej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmakologicky vhodnej soli s anorganickými alebo organickými kyselinami, v spojení s farmaceutický vhodným nosičom.
Ešte ďalším predmetom vynálezu je veterinárny prípravok, ktorého podstata spočíva v tom, že obsahuje farmakologicky účinné množstvo 9-[(substituovaný glycyl)amido)]-6-demetyl-6-deoxytetracyklínovej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmakologicky vhodnej soli s anorganickými alebo organickými kyselinami, v spojení s farmaceutický vhodným nosičom.
Konečne sú predmetom vynálezu tiež 9-[(substituovaný glycyl)amido)]-6-demetyl-6-deoxytetracyklínové zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo ich farmakologicky vhodné soli s anorganickými alebo organickými kyselinami, na použitie na prevenciu, liečbu alebo potláčanie bakteriálnych infekcií teplokrvných živočíchov, ktoré sú spôsobené baktériami, vykazujúce TetM a TetK rezistentné determinanty.
Biologická účinnosť
Spôsoby vyhodnocovania antibakteriálnej účinnosti in vitro (tabuľky I, II a V)
Minimálna inhibičná koncentrácia (MIC), t. j. najnižšia koncentrácia antibiotika, ktorá inhibuje rast skúšobného mikroorganizmu, sa stanovuje zrieďovacou metódou na agaru pri použití Muller-Hinton II agaru (Baltimore Biological Laboratories). Používa sa koncentrácia inokula 1 až x 103 CFU/ml a rozmedzie koncentrácie antibiotika 32-0,004 pg/ml. MIC sa stanovuje po 18-hodinovej inkubácii pri 35 °C v inkubátore s núteným obehom vzduchu. Ako skúšobné mikroorganizmy sa použijú kmene, ktoré sú citlivé proti tetracyklínu a geneticky definované kmene, ktoré sú rezistentné proti tetracyklínu, z dôvodu, že nie sú schopné viazať bakteriálne ribozómy (tetM) alebo v dôsledku tetK kódovaného membránového proteínu, ktorý udeľuje rezistenciu proti tetracyklínu tým, že dochádza k výtoku antibiotika z bunky, závislému od energie.
E. coli in vitro proteínový translačný systém (tabuľka III)
Na základe metód opísaných v literatúre [J. M. Pratt, Coupled Transcription-translation in Prokaryotic Cell-fŕee Systems, Transcription and Translation, a Practical Approach, (B. D. Hames a S. J. Higgins, eds) str. 179 - 209, IRL Press, Oxford-Washington, 1984] bol vyvinutý in vitro proteínový translačný systém, neobsahujúci bunky, pri použití extraktu z buniek E. coli kmeňa MRE 600 (tetracyklín-senzitívny) a derivátu kmeňa MRE 600 obsahujúceho determinant tetM.
Pri použití opísaných systémov sa nové tetracyklínové zlúčeniny podľa tohto vynálezu skúšajú na svoju schopnosť inhibovať syntézu proteínu in vitro. Každá vzorka s objemom 10 pl obsahuje extrakt S30 (úplný extrakt) vyrobený buď z tetracyklín-senzitívneho kmeňa buniek alebo izogenického tetracyklín-rezistentného (tetM) kmeňa, nízkomolekulámej zložky potrebnej na transkripciu a transláciu (t. j. ATP a GTP), zmes 19 aminokyselín (bez metionínu), 35S - značený metionín, DNA-templát, (buď pBR322 alebo pUC119), a buď dimetylsulfoxid (kontrolný pokus) alebo novú skúšanú tetracyklínovú zlúčeninu („nový TC“), rozpúšťanú v dimetylsulfoxidu (DMSO).
Reakčné vzorky sa inkubujú 30 minút pri 37 °C. Odčítanie času sa zahajuje s prídavkom extraktu S30, čo je zložka, ktorá sa pridáva ako posledná. Po 30 minútach sa odoberie 2,5 pl reakčnej vzorky a zmieša sa s 0,5 ml IN hydroxidu sodného, s cieľom rozložiť RNA a tRNA. Pridajú sa 2 ml 25 % kyseliny trichlóroctovej a zmes sa 15 minút inkubuje pri teplote miestnosti. Látka vyzrážaná pôsobením kyseliny trichlóroctovej sa oddelí na filtre Whatman GF/C a premyje roztokom 10 % kyseliny trichlóroctovej. Filtry sa usušia a zachytená rádioaktivita, ktorá predstavuje 33S-metionín zavádzaný do polypeptidu, sa spočíta pri použití štandardných kvapalinových scintilačných metód.
Vypočíta sa percento inhibície (P. I.) syntézy proteínu podľa nasledujúceho vzorca:
Rádioaktivite zachytená zo vzorky s novým Tc
p.r.-íoo-/--------------------------------------/ * loo
Rádioaktivita zachytená z kontr. vzorky s DMSO
Vyhodnotenie antibakteriálnej účinnosti in vivo
Terapeutické účinky tetracyklínov sa stanovujú proti akútnym letálnym infekciám spôsobeným Smithovho kmeňom Staphylococcus aureus. Samice potkanov kmeňa CD-1 (Charles River Laboratories) o hmotnosti 20 ±2 g sa provokujú intraperitoneálnou injekciou dostatočného množstva baktérií (suspendovaných v mucínu prasca), u neliečených kontrolných zvierat dôjde v priebehu 24 až 48 hodín k uhynutiu. Antibakteriálne činidlá obsahujú 0,5 ml 0,2 % vodného agaru a podávajú sa subkutánne alebo orálne 30 minút po infikácii. Keď sa použije orálny spôsob podávánia, odoprie sa zvieratám potrava 5 hodín pred a 2 hodiny po infi kácii. Pri každej úrovni dávkovania sa lieči 5 potkanov. Na výpočet strednej (mediánovej) účinnej dávky (ED50) sa použijú hodnoty pomeru prežitia po 7 dňoch z troch separátnych skúšok.
Výsledky skúšania
Nárokované zlúčeniny vykazujú antibakteriálnu účinnosť proti širokému spektru tetracyklín-senzitívnych a rezistentných Gram-pozitívnych a Gram-negatívnych baktérií, najmä proti kmeňom E. coli a S. aureus obsahujúcim determinanty rezistencie tetM a proti kmeňom E. coli obsahujúcim determinanty rezistencie tetA, tetB, tetC a tetD. Ako je zrejmé z tabuľky I, pozoruhodný je 9-[(N,N-dimetyIglycyljamido] -6-demetyl-6-deoxytetracyklín, CC, ktorý vykazuje výbornú účinnosť in vitro proti tetracyklín-rezistentným kmeňom obsahujúcim determinant rezistencie tetM (ako je S. aureus UBMS 88-5, S. aureus UBMS 90-1 a 90-2, E. coli UBMS 89-1 a 90-4) a tetracyklínrezistentným kmeňom obsahujúcim determinanty rezistencie tetB (ako je E. coli UBMS 88-1 a E. coli IN10C tetB). 9-[(N,N-dimetylglycyl)amido]-6-demetyl-6-deoxytetracyklín vykazuje tiež dobrú účinnosť proti kmeňom E. coli obsahujúcim determinanty rezistencie tetA, tetC a tetD. Je rovnako účinný ako minocyklín proti susceptibilným kmeňom a je účinnejší ako minocyklín proti rôznym nedávno izolovaným baktériám z klinických zdrojov (tabuľka II).
Ako je zrejmé z tabuľky Π , vykazuje voľná báza, disulfát, dihydrochlorid, monohydrochlorid a Munichové bázy odvodené od 9-[(N,N-dimetylglycyl)amido]-6-demetyl-6-deoxytetracyklínu zrovnateľnú antibakteriálnu účinnosť in vitro.
Minocyklín a 9-[(N,N-dimetylglycyl)amido]-6-demetyl-6-deoxytetracyklín sa skúšajú na schopnosť inhibície syntézy proteínu prebiehajúcej na ribozómoch buď divokého typu alebo tetM chránených ribozómoch, pri použití spojeného transkripčného a translačného systému. U obidvoch skúšaných zlúčenín bola zistená účinná inhibícia syntézy proteínu na ribozómoch divokého typu. Hladina tejto účinnosti bola vo všetkých prípadoch rovnaká. Minocyklín nie je schopný inhibovať syntézu proteínu prebiehajúcej na tetM-chránených ribozómoch. Naproti tomu, ako dokladajú výsledky uvádzané v tabuľke III, je 9-[(N,N-dimetylglycyl)amido]-6-demetyl-6-deoxytetracyklín účinný pri inhibícii syntézy proteínu prebiehajúcej na tetM-modifikovaných ribozómoch, i keď je na dosiahnutie podobnej úrovne inhibície, vzhľadom na ribozómy divokého typu, potrebná trocha vyššia koncentrácia.
9-[(N,N-dimetylglycyl)amido]-6-demetyl-6-deoxytetracyklín sa reverzibilne viaže na svoj cieľ (ribozóm), pretože sa bakteriálny rast obnoví, keď sa zlúčenina z kultúry odstráni premytím organizmu. Zdá sa, že schopnosť 9-[(N,N-dimetylglycyl)amido]-6-demetyl-6-deoxytetracyklínu inhibovať bakteriálny rast je priamym dôsledkom jeho schopnosti inhibovať syntézu proteínu na ribozomálnej úrovni.
Ako je zrejmé z tabuľky IV zlúčeniny podľa vynálezu AA, BB, DD, CC, H, C, D, G a Q vykazujú veľmi dobrú účinnosť in vivo pri intravenóznom skúšaní proti minocyklín-senzitívnomu organizmu S. aureus Smith. Zlúčenina podľa vynálezu CC vykazuje pri intravenóznom podaní silnú účinnosť (ED5o 1,6 mg/kg) proti E. coli UBMS 90-4 (tetM), ktorý je rezistentný proti minocyklínu (ED50 > > 32 mg/kg).
Ako je zrejmé z tabuľky V, 9-[(N,N-dimetylglycyl)amido]-6-demetyl-6-deoxytetracyklm vykazuje silnú antibakteriálnu aktivitu in vitro proti širokému spektru nedávnych klinických izolátov, z ktorých veľa pochádza z veteri nárnych zdrojov. Proti väčšine skúšobných izolátov je účinnejší ako minocyklín a tetracyklín. Táto zlúčenina je najmä účinná proti E. faecalis, E. faecium, vrátane proti vankomycín-rezistentným kmeňom. 9-[(N,N-dimetylglycyl)amido]-6-demetyl-6-deoxytetracyklín vykazuje tiež silnú účinnosť proti E. coli, Salmonella spp., Shigella spp., Salmonella choleraesuis, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae, Bacteroides spp., Clastridium spp. a Streptococcus spp. Účinnosť 9-[(N,N-dimetylglycyl)amido]-6-demetyl-6-deoxytetracyklínu je obyčajne vyššia ako účinnosť minocyklínu a tetracyklínu.
Ako je zrejmé z tabuliek I až V, zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa tiež môžu používať na prevenciu a potlačovanie dôležitých veterinárnych chorôb cicavcov, ako je diarrhea, infekcia močového traktu, infekcia kože a kožných štruktúr, infekcia ucha, nozdier a hrdla, infekcie rán, mastitýdy a pod.
Zlepšená účinnosť 9-[(N,N-dimetyiglycyl)amido]-6-demetyl-6-deoxytetracyklínu je demonštrovaná skúškami účinnosti in vitro proti izogenickým kmeňom, do ktorých boli klonované determinanty rezistencie, ako je tetM (pozri tabuľka I); skúškami inhibície syntézy proteínu prostredníctvom TetM modifikovaných ribozómov (pozri tabuľka III) a skúškami účinnosti in vivo proti experimentálnym infekciám, ktoré sú spôsobené kmeňmi rezistentnými proti tetracyklínu vďaka prítomnosti determinantov rezistencie, ako je tetM (pozri tabuľka IV).
Keď sa zlúčeniny podľa vynálezu používajú ako antibakteriálne činidlá, môžu sa kombinovať s jedným alebo viac farmaceutický vhodnými nosičmi, napríklad rozpúšťadlami, riedidlami a pod. a môžu sa podávať orálne v takých formách, ako sú tablety, kapsuly, dispergovateľné prášky, granuláty alebo suspenzie, ktoré napríklad obsahujú asi 0,05 až 5 % suspenzného činidla, sirupy, obsahujúce napríklad asi 10 až 50 % cukru a elixíry, obsahujúce napríklad asi 20 až 50 % etanolu a pod. Tiež sa môžu podávať parenterálne vo forme sterilných injekčných roztokov alebo suspenzií, obsahujúcich od asi 0,05 do asi 5 % suspenzného činidla v izotonickom médiu. Také farmaceutické prípravky môžu napríklad obsahovať asi, 25 až asi 90 % účinnej prísady v kombinácii s nosičom. Častejšie je obsah účinnej prísady asi 5 až 60 % hmotnostných.
Účinné množstvo zlúčeniny v rozmedzí od 2,0 do 100,0 mg/kg telesnej hmotnosti sa má podávať raz až päťkrát denne akýmkoľvek obvyklým spôsobom podávania. Ako vhodné spôsoby podávania, na ktoré sa však vynález neobmedzuje, je možné uviesť orálne podávanie, parenterálne podávanie (vrátane subkutánnych, intravenóznych, intramuskulámych, intrastemálnych injekcií alebo infúzií), topické alebo rektálne podávanie v jednotkových dávkovacích formách, ktoré obsahujú konvenčné netoxické farmaceutický vhodné nosiče, adjuvanty a vehikulá. Je samozrejmé, že konkrétna úroveň dávkovania a frekvencia dávok sa môže u každého konkrétneho pacienta meniť, v závislosti od rôznych faktorov, ako je účinnosť konkrétne použitej zlúčeniny, jej metabolická stabilita a dĺžka účinnosti, staroba, telesná hmotnosť, celkový zdravotný stav, pohlavie, strava, čas a spôsob podávania, rýchlosť vylučovania, kombinácia podávaných liečiv, závažnosť ošetrovanej choroby a pod.
Účinné zlúčeniny podľa tohto vynálezu môžu byť podávané ako orálne, tak aj intravenóznou, intramuskulámou a subkutánnou cestou. Ako pevné nosiče je možné uviesť škrob, laktózu, dikalciumfosfát, mikrokryštalickú celulózu, sacharózu a kaolín. Z kvapalných nosičov je možné uviesť sterilnú vodu, polyetylénglykoly, neiontové povrchovo ak
SK 281974 Β6 tívne látky a jedlé oleje, ako je kukuričný, arašidový a sezamový olej, podľa toho, akú povahu má účinná prísada a aká konkrétna metóda podávania bola zvolená. Ako pomocné prísady (adjuvans), ktoré sa obyčajne používajú pri výrobe farmaceutických prípravkov, je možné výhodne uviesť ochuťovadlá, farbiace prísady, konzervačné prísady a antioxidanty, ako je napríklad vitamín E, kyselina askorbová, BHT a BHA.
Z hľadiska ľahkosti výroby a jednoduchosti podávania sú prednostné pevné farmaceutické prípravky najmä tablety, tvrdé kapsuly a mäkké kapsuly s kvapalnou náplňou. Orálne podávanie zlúčenín podľa vynálezu má prednosť.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa tiež môžu podávať parenterálne alebo intraperitoneálne. Roztoky alebo suspenzie účinných zlúčenín vo forme voľných báz alebo vo forme farmakologicky vhodných solí sa môžu pripravovať vo vode, ku ktorej sa účelne pridáva prísada povrchovo aktívnej látky, ako je hydroxypropylcelulóza. Disperzie sa dajú tiež vyrábať v glycerole, kvapalných polyetylénglykoloch a ich zmesách v olejoch. Za obvyklých podmienok skladovania a používania sa k týmto prípravkom pridávajú konzervačné prísady, ktoré zabraňujú rastu mikroorganizmov.
Z farmaceutických foriem, ktoré sa hodia na injekčné použitie, je možné uviesť sterilné vodné roztoky alebo disperzie a sterilné prášky, ktoré slúžia na neskoršiu prípravu sterilných injekčných roztokov alebo disperzií. Vo všetkých prípadoch musí byť zvolená forma sterilná a dostatočne tekutá, aby umožňovala ľahké podávanie injekčnou striekačkou. Lieková forma musí byť stála za podmienok výroby a skladovania a musí byť konzervovaná proti kontaminačnému pôsobeniu mikroorganizmov, ako sú baktérie a huby. Nosičom môže byť rozpúšťadlo alebo disperzné médium, ktoré napríklad obsahuje vodu, etanol, polyol (napríklad glycerol, propylénglykol a kvapalné polyetylénglykoly), ich vhodné zmesi a rastlinné oleje.
Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladoch predvedenia. Tieto príklady majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohľade neobmedzujú.
Označenie zlúčenín v tabuľkách
A. Dihydrochlorid [7S-(7alfa,10aalfa))]-N-[9-(aminokarbonyl)-7-(dimetyamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-oktahydro-
-1,8,10a, 11 -tetrahydroxy-10,12-dioxo-2-naftacenyl] -4-mety 1-1 -piperidínacetamidu
B. Dihydrochlorid [4S-(4alfa,12aalfa)]-4-(dimetylamino)-9-[[2-(dimetylamino)-l-oxopropyl]amino]-l,4,4a,5,5a,6,- l,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,l l-dioxo-2-naftacénkarboxamidu
C. Dihydrochlorid [4S-(4alfa,12aalfa)]-4-(dimetylamino)-1,4,4a,5,5 a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-9-[[(propylamino)acetyl]amino-2-naftacénkarboxamidu
D. Dihydrochlorid [7S-(7alfa,10aalfa))]-N-[9-(aminokarbonyl)-7-(dimetyamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-
-1,8,1 Oa, 11 -tetrahydroxy-10,12-dioxo-2-naftacenylj-1 -pyrolidínacetamidu
E. Dihydrochlorid [4S-(4alfa,12aalfa)]-4-(dimetylamino)-9- [[(etylamino)acetyl] amino-1,4,4a,5,5 a, 6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidu
F. Dihydrochlorid [4S-(4alfa,12aalfa)]-4-(dimetylamino)-1,4,4a,5,5 a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-[[(metylamino)acetyl]amino]-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidu
G. Dihydrochlorid [4S-(4alfa,12aalfa)]-4-(dimetylamino)-9-[[(hexylamino)acetyl]amino-1,4,4a,5,5 a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidu
H. Dihydrochlorid [4S-(4alfa,12aalfa)]-9-[[(butylamino)-acetyl] amino] -4-(dimetylamino)-1,4,4a,5,5 a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidu
I. Dihydrochlorid [7S-(7alfa,10aalfa))]-N-9-(aminokarbonyl)-7-(dimetyamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-
-1,8,10a, 11 -tetrahydroxy-10,12-dioxo-11 -piperidínacetamidu (331,404)
J. Dihydrochlorid [4S-(4alfa,12aalfa)]-4-(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,ll-dioxo-9-[[[(fenylmetyl)amino]acetyl]amino]-2-naftacénkarboxamidu
K. Monohydrochlorid [4S-(4alfa,12aalfa)]-4-(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-9-[[(pentylamino)acetyl]amino]-2-naflacénkarboxamidu
L. Dihydrochlorid [4S-(4alfa,12aalfa)]-4-(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,1 l-dioxo-9-[[[(2-tienylmetyl)amino]acetyl]amino]-2-naftacénkarboxamidu
M. Dihydrochlorid [4S-(4alfa,12aalfa)]-4-(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-[[[(2-metylpropyl)amino)acetyl]amino]-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidu
N. Dihydrochlorid [4S-(4alfa,12aalfa)]-4-(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-9-[[[(2-pyridinylmetyl] amino] acetyl]amino] -2-naftacénkarboxamidu
O. Dihydrochlorid [4S-(4alfa,12aalfa)]-9-(dietylamino)acetyl] amino]-4-(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naňacénkarboxamidu
P. [7S-(7alfa,10aalfa)]-N-9-(aminokarbonyl)-7-(dimetylamino)-5-5a,6,6a,7,10,10a, 12-oktahydro-1,8,10a, 11 -tetrahydroxy-10,12-dioxo-2-naftacenyl] -α-metyl-1 -pyrolidinkarboxamid
Q. Dihydrochlorid [4S-(4alfa,12aalfa)]-9-[[[(cyklopropylmetyl]amino]acetyl]amino]-4-(dimetylamino)-l,4,4a,5,5a,6,1 l,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetráhydroxy-l,l 1-dioxo-2-naftacénkarboxamidu
R. Monohydrochlorid [4S-(4alfa,12aalfa)]-9-[(bromacetyl)amino]-4-(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidu
S. Dihydrochlorid [4S-(4alfa,12aalfa)]-9-[(brom-l-oxo-l-propyl)amino]-4-(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10.12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidu
T. Tetracyklín
U. Minocyklín
AA. Disulfát [4S-(4alfa,12aalfa)]-4-(dimetylamino)-9-[[(dimetylamino)acetylamino)-1,4,4a,5,5 a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidu
BB. [4S-(4alfa,12aalfa)]-4-(dimetylamino)-9-[[(dimetylamino)acetyl]amino]-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamid
CC. Dihydrochlorid [4S-(4alfa,12aalfa)]-4-(dimetylamino)-9-[[(ditnetylamino)acetyl]amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidu
DD. monohydrochlorid [4S-(4alfa,12aalfa)]-4-(dimetylamin°)-9-[[(dimetylamino)acetyl]amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a7
-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidu
Tabuľka II
EE. [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4-(dimetylamino)-9-[[(dimetylamino)acetyl]amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-N-( 1 -pyrolidinylmetyl)-2-naftacénkarboxamid
Antibakteriálna účinnosť 9-[(substituovaný glycyl)amido]-6-demetyl-6-deoxytetracyklínov(pg/ml)
Tabuľka I organizimii zlúčení M
Antibakteriálna účinnosť 9-[(substituovaný glycyl)amido]-6-demetyl-6-deoxytetracyklínov (pg/ml)
Mf •a®
4.»
4,12 •P »,í n
4,21 ,11 t
4,21
M •4» zlúčenina orhiMthit i i e i i ♦ i ť i i ~
I. Mil WWM-1 tm t < t ·,« *,» «,f t t 4,M I 4 |
t.oii Mhim. n <n m « ir «r t,u n M ar
i.UiKOMiKin. %n ζΰ *5» M Μ» « ΰ» ΪΪ t?
·.»
M *,» ,Q ,B ’X n
·,» b
t. M> Ml 1<t « 1 1 1 4,21 2 4 1 4. Ml K UM IIM M1 1 1,1 1,1 4,21 1 1 1 ,» 1 4 4,1
t. Ml Mm MC 1 1 4.1 4,M I * 1 4. Ml »1 lal 4 1,1 4,B 4,12 «^1 4,1 4,» íť W 2 4,8
i. Ml M W-2 4.1 a·». M 1 »l” ·'” > 1 «· Mláti» M ' ·** Μ» ·.» M ’ II 4,1 4 «n ·,» 4 4,1
ΐ. mi μ·*«4-**Ϊμ·~~4jjT é’n 4,K eí 1 4.1» O Í’“ í’ t>
1. Ml M 44» 4,1 4,4 4,M 4.M 4,1 4. Ml 0111*1 ·,» ·.» 4.M ·.» 1 11 4,1 < 4^1
4. Ml «K HM 4,n 4,1 ·,« 4,U 4,11 4. aMintma.4 4,n ·,< ·,» ·,« e.K «. ΜΙΜΙ(Ιβ44« PlU 4,1 1 t l 1 1 4,1 « 4,1 4 4,1 > 4.1 < 4,1 4Í 11 1
m. wnMmM aicc ηαι »n » » » m n » a >a >u u
S. avMWKlM lxlt ·»“ ·«* ·* ··“ ·.“ ·>« ·* M ' ·,« a, ,.........ma tni
a. wuai*«u>e<
«•neinv· ua tmi organlzaut
1,29
4,14
0.1? o,u
·.« i,»
4,Λ
4,1 β, 12
4,12
M* <<» »,»
4,21
4,21
M *U •U «
V* w
β,Μ
4,B zlúčenina tt
1,12
0,11
0.12 M
M
0,12
M
·.· ·» ·,»
«. w Ma w
I. bMMflIaa IMM'l
NT · neskúiané
4,44
·.« •ŕ*
·.« st
4,tH t,11 o, u >»
Tabuľka III
Senzitivita transkripcie a translácie proti derivátom 9-(glycylamido)-6-deoxy-6-demetyltetracyklínu in vitro
21účenina koncentrácia inhibicia (%)
divoký typ S30 TetM S30
CC 1,0 mg/ml 99 99
0,25 mg/ml 98 94
0,06 mg/ml 91 82
H 1,0 mg/ml 99 98
0,25 mg/ml 91 95
0,06 mg/ml 86 72
U 1,0 mg/ml 98 68
0,25 mg/ml 89 43
0,06 mg/ml 78 0
Tabuľka IV
Účinky glycylcyklínových derivátov na akútne letálne infekcie u potkanov (ED50 mg/pg) organtnwi
f. Μ1ΓΜΜ talth |S*mJ
Mnh»r1ehl» coli 1ntravw4lM VBMt »0-4 (Tít K)
NT = neskúšané
SK 281974 Β6
Tabuľka V
Účinnosť CC a srovnávacích antibiotík proti nedávnym klinickým a veterinárnym izolátom ôínJo izolátu organizmu
(mthiolllín-zuacj
(Mthlclllln-ougcj
Utelu·
atrantocwoM· aonlnoelna
i.Utarln Mnoc/tMinw ffluÍfcaťlcMa coli (vatarln.)
Μ».
cltrobact;«t ŕfundll organtnu*
NTC (jg/al) rotiaedzi* CC U T
0,12-*
0,00-4 0,29->64
US) (i‘l |i«) li«) (ΙΛ) t·) (»«l
()0J (10) (81 (30) (14) (10] (10) (10) (loj [1*1
0,03-0,9
0,06-0,12
0,29-4
0,19-4
0,12-0,9
0,25-4
0,25-1
0,9-0
0,29-1
0,35-0,9
0,5—5
0,05-0,5
0,019-0,03
0,29-22
1-10
0,25-1
0,5-0
0,9-4
0,03-31
0,29-4
0,5-10
2->64
0,12—2
0,11—0.5
0,5->04 2->64
0,25->«4
0,9->C4
0,0-1
0,5-16
0.5-4
0,S->6* l->64 ívatarin.)
«' α·/.υ T čí»lo itolitu
0,01-0,21
0,019-4 0,04-16
F»gtnraida» m». (']
ClaatriJlua diŕttclla (12) claatridiua aartriMOM (1»J einatridtua IM. ľ) tniamtolc [15]
Cr*a(«) kok/
0,03-0,12
0,019-1),12 0,05-0
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Monohydrochlorid [4S-(4alfa, 12aalfa)]-9-[(brómacetyl)amino]-4-(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidu a monohydrochlorid [4S-(4alfa, 12aalfa)] -9- [(chloracetyl)amino]-4-(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidu
K roztoku s teplotou miestnosti, ktorý sa skladá z 1,58 g monosulfátu 9-amino-6-demetyl-6-deoxytetracyklínu, 20 ml l,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2-(lH)pyrimidónu (ďalej len DMPU) a 4 ml acetonitrilu sa pridá 0,50 g uhličitanu sodného. Zmes sa 5 minút mieša a potom sa k nej pridá 0,942 g brómacetylchloridu. Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša, prefíltruje sa a filtrát sa prikvapká k zmesi 50 ml izopropylalkoholu a 500 ml dietyléteru. Výsledná pevná látka sa oddelí, premyje najprv zmesným rozpúšťadlom, ktoré sa skladá z izopropylalkoholu a dietyléteru a potom dietyléterom a nakoniec sa vysuší. Získa sa 1,62 g zmesi žiaducich produktov.
MS (FAB): m/z 550 (M+H) a 506 (M+H).
Príklad 2
Monohydrobromid [4S-(4alfa, 12aalfa)]-9-[(brómacetyl)amino]-4-(dimetylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,1 1,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidu
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 1 pri použití 1,2 g brómacetylbromidu. Získa 1,49 g žiaduceho čistého produktu.
’H NMR (D6-DMSO): δ 12,1 (s, IH), 9,9 (bs, IH), 9,8 (s, IH), 9,55 (s, IH), 9,05 (s, IH), 8,05 (d, IH), 6,8 (d, IH),
4,3 (s, IH), 4,2 (s, 2H), 2,75 (s, 6H).
Príklad 3
Monosulfát [4S-(4alfa, 12aalfa)]-9-[(brómacetyl)amino]-4-(dimetylamino)-1,4,4a,5,5 a»6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidu
K roztoku s teplotou miestností, ktorý sa skladá z 1,05 g monosulfátu 9-amino-6-demetyl-6-deoxytetracyklínu, 10 ml DMPU a 2 ml acetonitrilu, sa pridá 0,605 g brómacetylbromidu. Vzniknutá zmes sa 30 minút mieša a potom pomaly naleje do zmesi 5 ml metanolu, 50 ml izopropylalkoholu a 500 ml dietyléteru. Výsledná žltá pevná látka sa oddelí, niekoľkokrát premyje dietyléterom a vysuší. Získa sa 1,27 g žiaduceho produktu.
‘H NMR (D6-DMSO): δ 12,1 (s, IH), 9,9 (bs, IH), 9,8 (s, IH), 9,55 (s, IH), 9,05 (s, IH), 8,05 (d, IH), 6,8 (d, IH),
4.3 (s, IH), 4,2 (s, 2H), 2,75 (s, 6H).
Príklad 4
Monohydrochlorid [4S-(4alfa, 12aalfa)] -9-[(chloracetyl)amino]-4-(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidu
K roztoku s teplotou miestnosti, ktoiý sa skladá z 0,0465 g hydrochloridu 9-amino-6-demetyl-6-deoxytetracyklínu, 1,5 ml DMPU a 0,5 ml acetonitrilu, sa pridá 0,023 g chlóracetylchloridu. Vzniknutá zmes sa 30 minút mieša a potom naleje do zmesi 0,5 ml metanolu, 2 ml izopropylalkoholu a 20 ml dietyléteru. Výsledná pevná látka sa oddelí, niekoľkokrát premyje dietyléterom a vysuší. Získa sa 0,042 g žiaduceho produktu. MS (FAB): m/z 506 (M+H) ’H NMR (D6-DMSO): δ 12,1 (s, IH), 10,4 (bs, IH), 9,75 (s, IH), 9,55 (s, IH), 9,05 (s, IH), 8,05 (d, IH), 6,8 (d, IH),
4.4 s, 2H), 4,3 (s, IH), 2,8 (s, 6H).
Príklad 5
Monohydrobromid [4S-(4alfa,12aalfa)]-9-[(brom-l-oxopropyl)amino]-4-(dimetylamino)-1,4,4a,5.5 a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidu
Titulná zlúčenina sa vyrobí spôsobom opísaným v príklade 1 pri použití 2,11 g 9-amino-4-(dimetylamino)-6-demetyl-6-deoxytetracyklínmonosulfátu, 0,7 g uhličitanu sodného, 20 ml DMPU, 8 ml acetonitrilu a 1,73 g 2-brómpropionylbromidu. Reakčná zmes sa jednu hodinu mieša. Získa sa 1,75 g žiaduceho produktu. Reakcia prebieha rovnako dobre bez uhličitanu sodného.
MS (FAB): m/z 564 (M+H)
Príklad 6
Dihydrochlorid [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4-(dimetylamino)-9-[[(hexylamino)acetyl]amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naňacénkarboxamidu
Zmes 0,23 g produktu z príkladu 2, 0,80 g n-hexylamínu a 5 ml DMPU sa pod atmosférou argónu 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa za vákua skoncentruje a zvyšok sa zriedi malým objemom metanolu. Zriedený reakčný roztok sa prikvapká k zmesi 10 ml izopropylalkoholu a 100 ml dietyléteru. K vzniknutej zmesi sa pridáva 2M kyselina chlorovodíková v dietylétere tak dlho, dokiaľ nie je pozorovaný vznik žltej pevnej látky. Vzniknutá pevná látka sa oddelí, premyje dietyléterom a vysuší. Získa sa 0,14 g žiaduceho produktu.
MS (FAB): m/z 571 (M+H)
Príklady 7 a ž 22
Postupuje sa v podstate spôsobmi podrobne opísanými v príklade 6. Použité východiskové látky, reakčné podmienky, výsledné reakčné produkty a ich charakteristiky sú uvádzané v nasledujúcej tabuľke.
dihydrochlorid [7S-(7alfa,10- 2
411 fl)] N-[9-(1111 nokarbonyl)7-(dinietylam1no)-S,5a,6,6a,7,
10.10a,lZ-oktahydro-1,8,10a,11atetrahydroxy-10,12—d1oxo-2nanacenyl]-4-mety1-l-piperldlnacetamidu
4-metyl- 1,5 piperidin
569
11 dihydrochlorid [4S-(4a1fa, 2 12aalfa)]-4-(dímety) amino)1.4,41.5.51,6,ll.12a-oktihydro3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 11dioxo-9-[[(propylamino)acetyl] ami noJ-2-nafticénkarboxuii du propylami n 1 529
12 dihydrochlorid [4S-(4alfa,12- 1 aalfa)]-9-[[(butylanino)- alebo acetyl]ami no-4-(d imety1amino)- 3 l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-ottahydro3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,lldi οχο-2-na ftacénkarboxami du n-butyl- 2 ami n 543
13 dihydrochlorid [4S-(411fa,12- 5 aal fa)]-4-(d1metylamine)9-[[2-(dimety1imino)-l-oxo)propy1]amlno]-l,4.4a,5.5a.6. 11,12a*oktahydro-3,10,12,L2atetrahydroxy-l.ll-dioxo2-naftac4nkarbaxamtdu dlmetyl- 2 aut n 529
14 monohydrochloríd [48-(411 fa. 12- 1 aalfa)J-4-(dlmetyla»i1no)l,4,4a.5,5a,6,ll,12B-oktahydro3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,11dioxo-9-[[(pentylami no)acety!]amino-2-naftacénkarboxamid amyl antin 2 557
15 dihydrochlorid [7S-(7a1fa,10- 3 aal fa)] -fi-9-(ami nokarbonyl)-710,10a, 12,-oktahydro-l,8,10a,11tetrahydroxy-10,12-dioxo-lpi perídfnacetamtdu piperidín 1 555
16 dihydrochlorid [4S-(4a1fa,12- 3 aal fa)]-4-(dfmety!amino)- 1.4.4a.5,Sa.6,ll,12a-okt«hydro- 3.10.12.12a-tetrahydroxy-l.11d i oxo-9-[í[(fenylmety1)ami no]acetylJanino]-2-naftacénkarboxamidu benzyl- 1 ami n 577
17 dihydrochlorid [4S-(4alfa,l2- X aalfa)]-4-(dimetylani no)- 1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydre- 3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,ll- d1oxo-9-[[[(2-tieny1metyl) anino]acetyi]aniino]-2-naftacénkarboxamidu 2-tio- 1 fenme tylami n 1/2 583
Pri- Názov východls- klad ková látka. reakčné . činidlo doba reakcie (h) HS(FAB) n/z (Mf-H)
ε. produkt z prikl.
7 dihydrochlorid [4S-(4a1fa, 2 l2ialfa)]-4-(d1metylamlno)1,4,41,5,51,6,11,12a-oktahydro3,10,12,12a-tetrahydroxy-9[[(metylami no)acetyl]ami no] lrll-díoxo-2-naftacénkarboxamidu metyl ami n (40 X vo vode) 2,6 501
8 dihydrochlorid [4S-(4a1fa,12- 2 alf·)]-4-(dímety!amino)-9C[(ety1amino)acetyl]am1no] l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktahydro3,10,12,12a-tetrahydroxyl,ll-dfoxo-2-Mftacénk»rboxam1du etylami n (70 % vo vode) 0.5 515
9 dihydrochlorid [7S-(7alfa,10- 2 al fa)]-h-[9-(aminokarbonyl)- pyrolidl n 0.5 541
7-(dinetylamlno)-5,5a,6,6a,7, 10,10a,12-oktahydro-l,8,10a,llatetrahydroxy-10.!2-dioxo-2naftaeenyl]-1-pyrolidínacetamidu dihydrochlorid [4S-(4alfa, l2ialfa)]-4-(dimetylamino)5,51,6,11,lža-oktahydro3,10,12.12a-tetrahydroxy-9[([(2-metylpropyl)ani no]acetyl ]naino]-l,ll-di oxo-2naftacénkarboxamidu
3 izobutylami n 1 1/2 543
[4S-(4a)fl,12aalfa)]-4- 3 (d1mety1am1no)-l,4,4*,
5,5a,6,11,12a-oktahydro3,10,12,IZa-tetrahydroxy-l,11di oxo-9-[[[(2-pyrf d1 nyl metyl] *m1 no] acetyl Janino] -2-naftacénkarboxami d
2-íanínometyljpyridin dihydrochlorid (4S-(<*lfa, 3 dietyl12aaifa)]-9-[[(dietyiamino)- aerfn acetyl] ami no-4-(dir»ety1am1no)1.4.41.5,51,6,11,121-oktahydro3,10,12.12a-tetrahydrcxy-l,ll-dioxo2-naftaeénkirboxaieid [7S-{7alfa.i0iilfa)]-h-9- S (aminokarbonyl}-?-(dieetylam1no)-5,5a,6,6a,7,lĎ,l0arl2oktahydro-1,8,10a,11-tetrahydroxy-10,lÉ-dioxo-2-naftacenyl J a) f a-netyl -1-pyrol 1 dl r>karboxamid dihydrochlorid [4S-(4alf*,12- 3 aalfa)]-9-[[ ((cyki opropytmetyl )ani no]acetyl]ani no]-4-(dimty1aiaino)-1.4,4a. 5,5a,6,11.121-t«trihydroxy-1.11-d foxo-2 naftaclnkarboxaiildu
1/2 578
1/2 543 pyrolidin 1 (tuiinonotyl>cyklcpropán
55S
541
SK 281974 Β6
Príklad 23
Amid, sulfát, dihydrochlorid, monohydrochlorid alebo voľná báza [4S-(4alfa,12aalfa)]-4-(dimetylamino)-9-[[(dimetylamino)acetyl]amino] -1,4,4a,5.5 a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naítacénkarboxamidu
Zmes 0,264 g 9-amino-6-demetyl-6-deoxytetracyklínu, získaného postupmi opísanými v literatúre, 5 ml 1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)pyrimidinónu, 2 ml acetonitrilu a 0,3 g uhličitanu sodného sa 5 minút mieša pri teplote miestnosti. K tejto zmesi sa pridá 0,094 g hydrochloridu Ν,Ν-dimetylglycylchloridu. Reakčná zmes sa 30 minút mieša pri teplote miestnosti a potom sa prefiltruje. Filtrát sa prikvapká k približne 300 ml dietyléteru obsahujúceho niekoľko kvapiek buď koncentrovanej kyseliny sírovej alebo kyseliny chlorovodíkovej. Výsledná zrazenina sa oddelí, premyje diétyléterom a vysuší. Získa sa 0,12 g požadovaného produktu.
Hydrochloridová soľ sa pôsobením hydroxidu amónneho premení na voľnú bázu.
MS (FAB): m/z 515 (M+H)
Alternatívne sa titulná zlúčenina vyrobí spôsobom opísaným v príklade 3 pri použití 0,2 g produktu z príkladu 1, 2, 3 alebo 4, 1,25 g dimetylamínu (40 % roztok vo vode) a 5 ml DMPU. Pritom sa získa 0,14 g požadovaného produktu.
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (13)

1. 9-[(Substituovaný glycyl)amido)]-6-demetyl-6-deoxytetracyklínové zlúčeniny všeobecného vzorca (I) kde R predstavuje atóm vodíka;
R1 predstavuje atóm vodíka alebo alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka;
W predstavuje aminoskupinu, ktorá je prípadne substituovaná jednou skupinou zvolenou zo súboru skladajúceho sa z alkylskupiny s 1 až 8 atómami uhlíka, cykloalkylmetylskupiny s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovej časti, fenylmetylskupiny, pyridylmetylskupiny a tienylmetylskupiny alebo dvoma alkylskupinami s 1 až 3 atómami uhlíka; N-pyrolidinylskupinu alebo N-piperidylskupinu, pričom každá z obidvoch naposledy uvedených skupín je prípadne substituovaná jednou metylskupinou;
a ich farmakologicky vhodné soli s organickými alebo anorganickými kyselinami.
2. 9-[(Substituovaný glycyl)amido)]-6-demetyl-6-deoxytetracyklínové zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca (I), kde R a W majú význam uvedený v nároku 1 a R1 predstavuje atóm vodíka, metylskupinu alebo etylskupinu a ich farmakologicky vhodné soli s organickými alebo anorganickými kyselinami.
3. Zlúčeniny všeobecného vzorca (III) kde Y predstavuje halogén zvolený zo súboru skladajúceho sa z brómu, chlóru, jódu a fluóru; a R a R1 majú význam uvedený v nároku 1 a ich soli s organickými a anorganickými kyselinami, ako medziprodukty na výrobu 9-[(substituovaný glycyl)amido)]-6-demetyl-6-deoxytetracyklínových zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1.
4. Zlúčeniny podľa nároku 3 všeobecného vzorca III, kde R a Y majú význam uvedený v nároku 1 a R1 predstavuje atóm vodíka, metylskupinu alebo etylskupinu a ich soli s organickými alebo anorganickými kyselinami, ako medziprodukty na výrobu 9-[(substituovaný glycyl)amido)]-6-demetyl-6-deoxytetracyklínových zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1.
5. 9-[(Substituovaný glycyl)amido)]-6-demetyl-6-deoxytetracyklinové zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 vo forme solí zvolených zo súboru zahrnujúceho soli halogenovodíkových kyselín a kyseliny sírovej.
6. 9-[(Substituovaný glycyl)amido)]-6-demetyl-6-de- oxytetracyklínová zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je dihydrochlorid [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4-(dimetylamino)-9-[[(hexylamino)acetyl]amino]-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidu, dihydrochlorid [4S-(4alfa,12aalfa)]-4-(dimetylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,l 1,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-[[(metylamino)acetyl]amino]-l,ll-dioxo-2-naftacénkarboxamidu, dihydrochlorid [4S-(4alfa,12aalfa)]-4-(dimetylamino)-9-[[(etylamino)acetyl]amino]-l,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidu, dihydrochlorid [7S-(7alfa,10aalfa) ]-N-[9-(aminokarbonyl)-7-(dimetylamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-oktahydro-1,8,10a, 11 a-tetrahydroxy-10,12-dioxo-2-naňacenyl] -1 -pyrolidínacetamidu, dihydrochlorid [7S-(7alfa,10aalfa)]-N-[9-(aminokarbonyl)-7-(dimetylamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-oktahydro-1,8,10a, 11 a-tetrahydroxy- 10,12-dioxo-2-naftacenyl] -4-metyl-1 -piperidínacetamidu, dihydrochlorid [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4-(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,l l,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,l 1-dioxo-9-[[(propylamino)acetyl]amino]-2-naftacénkarboxamidu, dihydrochlorid [4S-(4alfa, 12aalfa)]-9-[[(butylamino)acetyl] -amino-4-(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidu, dihydrochlorid [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4-(dimetylamino)-9-[[2-(dimetylamino)-l-oxo)propyl]amino]-l,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidu, monohydrochlorid [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4-(dimetylamino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-9-[[(pentylamino)acetyl]amino-2-nafiacénkarboxamid, dihydrochlorid [7S-(7alfa, 10aalfa)]-N-9-(aminokarbonyl)-7-(dimetylamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a, 12,-oktahydro-1,8,10a, 11 -tetrahydroxy-10,12-dioxolpiperidínacetamidu, dihydrochlorid [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4-(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,1 l,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,l 1-dioxo-9-[[[(fenylmetyl)amino]acetyl]amino]-2-naftacénkarboxamidu, dihydrochlorid [4S-(4alfa,12aalfa)]-4-(dime
SK 281974 Β6 tylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro3, 10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-9-[[((2-tienylmetyl)amino]acetyl]amino]-2-nafiacénkarboxamidu, dihydrochlorid [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4-(dimetylamino)-1,4,4a,5,5 a,6,11,1 2a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-[[[(2-metylpropyl)amino]acetyl]amino]-l, 11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidu, [4S-(4alfa,12aalfa)]-4-(dimetylamino)-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktahydro-3,1 Ó, 12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-9-[[[(2-pyridylmetyl]amino]acetyl]amino]-2-naftacénkarboxamid, dihydrochlorid [4S-(4alfa,12aalfa)]-9-[[(dietylamino)acetyl]amino-4-(dimetylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,1 l,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidu, [7S-(7alfa, 10aalfa)]-N-9-(aminokarbonyl)-7-(dimetylamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-oktahydro-1,8,10a, 11 -tetrahydroxy-10,12-dioxo-2-naftacenyl]alfa-metyl-l-pyrolidínkarboxamid, dihydrochlorid [4S-(4alfa, 12 aalfa)] -9-[[[(cyklopropylmetyl)amino]acetyl]amino]-4-(dimetylamino)-l,4,4a,5,5a,6,11,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidu alebo [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4-(dimetylamino)-9-[[(dimetylamino)acetyl]amino]-l ,4,4a,5,5a,6,l 1,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamid.
7. Zlúčenina podľa nároku 3, ktorou je monohydrochlorid [4S-(4alfa, 12aa1fa)]-9-[(brómacetyl)-amino)-4-(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,-
12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidu, monohydrochlorid [4S-(4alfa, 12aalfa)]-9-[(chlóracetyl)amino]-4-(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidu, monohydrobromid [4S-(4alfa,12aalfa)]-9-[(brómacetyl)ammo]-4-(dimetylamino)-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidu, monosulfát [4S-(4alfa,12aalfa)]-9-[(brómacety1)amino]-4-(dimetylammo)-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidu alebo monohydrobromid [4S-(4alfa,12aalfa)]-9-[(bróm-l-oxopropyl)amino]-4-(dimetylamino)-l,4,4a,5,5a,6,1 l,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,l 1-dioxo-2-naftacénkarboxamidu, ako medziprodukt na výrobu 9-[(substituovaný glycyl)amido)]-6-demetyl-6-deoxytetracyklínových zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa nároku
1.
8. Spôsob výroby 9-[(substituovaný glycyl)amido)]-6-demetyl-6-deoxytetracyklínových zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 alebo ich solí s organickými alebo anorganickými kyselinami, vyznačujúci sa tým, že sa 9-[(halogénacyl)amido]-6-demetyl-6-deoxytetracyklín všeobecného vzorca (III) definovaného v nároku 3 alebo jeho soľ s anorganickou alebo organickou kyselinou nechá reagovať s nukleofilnou zlúčeninou všeobecného vzorca WH, kde W má význam uvedený v nároku 1, v polárnom aprotickom rozpúšťadle a pod inertnou atmosférou.
9. Spôsob výroby 9-[(substituovaný glycyl)amido)]-6-demetyl-6-deoxytetracyklínových zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 alebo ich farmakologicky vhodných solí s organickými alebo anorganickými kyselinami, vyznačujúci sa tým, že sa 9-amino-6-demetyl-6-deoxytetracyklín všeobecného vzorca (1) kde R je atóm vodíka, alebo jeho soľ s organickou alebo anorganickou kyselinou nechá reagovať s chloridom kyseliny všeobecného vzorca
W kde R a R1 a W majú význam uvedený v nároku 1, a X predstavuje halogén zvolený zo súboru zahrnujúceho bróm, chlór, jód a fluór, v inertnom rozpúšťadle a polárnom aprotickom rozpúšťadle, v prítomnosti bázy.
10. 9-[(Substituovaný glycyl)amido)]-6-demetyl-6-deoxytetracyklínové zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 alebo ich farmakologicky vhodné soli s anorganickými alebo organickými kyselinami, na použitie na prevenciu, liečbu alebo potlačovanie bakteriálnych infekcií teplokrvných živočíchov.
11. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje farmakologicky účinné množstvo 9-[(substituovaný glycyl)amido)]-6-demetyl-6-deoxytetracyklínovej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 alebo jej farmakologicky vhodnej soli s anorganickými alebo organickými kyselinami, v spojení s farmaceutický vhodným nosičom.
12. Veterinárny prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje farmakologicky účinné množstvo 9-[(substituovaný glycyl)amido)]-6-demetyl-6-deoxytetracyklínovej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 alebo jej farmakologicky vhodnej soli s anorganickými alebo organickými kyselinami, v spojení s farmaceutický vhodným nosičom.
13. 9-[(Substituovaný glycyl)amido)]-6-demetyl-6-deoxytetracyklínové zlúčeniny všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1 alebo ich farmakologicky vhodné soli s anorganickými alebo organickými kyselinami, na použitie na prevenciu, liečbu alebo potláčanie bakteriálnych infekcií teplokrvných živočíchov, ktoré sú spôsobené baktériami, vykazujúce TetM a TetK rezistentné determinanty.
SK848-93A 1992-08-13 1993-08-06 9-[(substituované glycyl)amido)]-6-demetyl-6-deoxytetracyklínové zlúčeniny, ich použitie, medziprodukty na ich výrobu a prípravky na ich báze SK281974B6 (sk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/928,590 US5442059A (en) 1992-08-13 1992-08-13 9-[(substituted glycyl)amido)]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK84893A3 SK84893A3 (en) 1994-06-08
SK281974B6 true SK281974B6 (sk) 2001-09-11

Family

ID=25456487

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK848-93A SK281974B6 (sk) 1992-08-13 1993-08-06 9-[(substituované glycyl)amido)]-6-demetyl-6-deoxytetracyklínové zlúčeniny, ich použitie, medziprodukty na ich výrobu a prípravky na ich báze

Country Status (28)

Country Link
US (3) US5442059A (sk)
EP (1) EP0582829B1 (sk)
JP (1) JP3633640B2 (sk)
KR (1) KR100309541B1 (sk)
CN (1) CN1033971C (sk)
AT (1) ATE205472T1 (sk)
AU (1) AU680616B2 (sk)
BR (1) BR1100987A (sk)
CA (1) CA2103845C (sk)
CZ (1) CZ288174B6 (sk)
DE (1) DE69330733T2 (sk)
DK (1) DK0582829T3 (sk)
ES (1) ES2161220T3 (sk)
FI (1) FI116055B (sk)
HK (1) HK1009960A1 (sk)
HU (3) HU212265B (sk)
IL (3) IL119698A (sk)
MX (1) MX9304756A (sk)
NO (1) NO304884B1 (sk)
NZ (1) NZ248342A (sk)
PH (1) PH30006A (sk)
PL (3) PL173448B1 (sk)
PT (1) PT582829E (sk)
RU (1) RU2123999C1 (sk)
SG (1) SG52326A1 (sk)
SK (1) SK281974B6 (sk)
TW (1) TW269678B (sk)
ZA (1) ZA935890B (sk)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE40183E1 (en) 1991-10-04 2008-03-25 Wyeth Holdings Corporation 7-Substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5494903A (en) 1991-10-04 1996-02-27 American Cyanamid Company 7-substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5420272A (en) * 1992-08-13 1995-05-30 American Cyanamid Company 7-(substituted)-8-(substituted)-9-](substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5442059A (en) * 1992-08-13 1995-08-15 American Cyanamid Company 9-[(substituted glycyl)amido)]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5563130A (en) * 1994-12-13 1996-10-08 American Cyanamid Company Methods for inhibiting angiogenesis, proliferation of endothelial or tumor cells and tumor growth
WO1996034852A1 (en) * 1995-05-03 1996-11-07 Pfizer, Inc. Novel tetracycline derivatives
GB9822945D0 (en) * 1998-10-20 1998-12-16 Isis Innovations Ltd Epibatidine analogues
ES2272097T3 (es) * 1998-11-18 2007-04-16 Collagenex Pharmaceuticals, Inc. Nuevos derivados de 4-desdimetilaminotetraciclina.
DE60027465T2 (de) * 1999-09-14 2007-02-01 The Trustees Of Tufts College, Medford Verfahren zur herstellung von substituierten tetracyclinen mit hilfe von auf übergangsmetalle basierten chemien
US8106225B2 (en) * 1999-09-14 2012-01-31 Trustees Of Tufts College Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries
IL151971A0 (en) * 2000-03-31 2003-04-10 Tufts College 7-and 9-carbamate, urea, thiourea, thiocarbabamate, and heteroaryl-amino substituted tetracycline compounds
US20020128238A1 (en) * 2000-06-16 2002-09-12 Nelson Mark L. 7-phenyl-substituted tetracycline compounds
US20020132798A1 (en) 2000-06-16 2002-09-19 Nelson Mark L. 7-phenyl-substituted tetracycline compounds
SI1301467T1 (sl) * 2000-07-07 2007-02-28 Tufts College 9-substituirane minociklinske spojine
CN1450989A (zh) * 2000-07-07 2003-10-22 塔夫茨大学信托人 7－取代的四环素化合物
US7094806B2 (en) 2000-07-07 2006-08-22 Trustees Of Tufts College 7, 8 and 9-substituted tetracycline compounds
EP1241160A1 (en) * 2001-03-13 2002-09-18 Glaxo Group Limited Tetracycline derivatives and their use as antibiotic agents
US7553828B2 (en) * 2001-03-13 2009-06-30 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 9-aminomethyl substituted minocycline compounds
DE60135387D1 (de) 2001-03-13 2008-09-25 Paratek Pharm Innc 7,9 substituierte tetracyclinverbindungen
US20060194773A1 (en) * 2001-07-13 2006-08-31 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Tetracyline compounds having target therapeutic activities
EP2332549A1 (en) 2001-07-13 2011-06-15 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Novel tetracyclines and their use in medicine
WO2003055441A2 (en) 2001-08-02 2003-07-10 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Medicaments
MY133403A (en) * 2001-10-05 2007-11-30 Tetragenex Pharmaceuticals Inc Tetracycline derivatives and methods of use thereof
WO2003057169A2 (en) * 2002-01-08 2003-07-17 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 4-dedimethylamino tetracycline compounds
CN102531948A (zh) * 2002-03-08 2012-07-04 帕拉特克药品公司 氨基-甲基取代的四环素类化合物
AU2003218243B2 (en) 2002-03-21 2010-04-01 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds
KR101148415B1 (ko) 2002-07-12 2012-05-21 파라테크 파마슈티컬스, 인크. 3, 10, 및 12ａ 치환된 테트라시클린 화합물
EP2298322A3 (en) * 2003-07-09 2011-05-11 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds
US20060287283A1 (en) * 2003-07-09 2006-12-21 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 9-aminomethyl tetracycline compounds
CA2553510C (en) * 2004-01-15 2012-09-25 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Aromatic a-ring derivatives of tetracycline compounds
CA2585418A1 (en) 2004-10-25 2006-05-04 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 4-aminotetracyclines and methods of use thereof
EP2284156A3 (en) 2004-10-25 2011-09-21 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds
US8088755B2 (en) * 2005-02-04 2012-01-03 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 11a, 12-derivatives of tetracycline compounds
BRPI0607353A2 (pt) * 2005-02-15 2009-09-01 Wyeth Corp composto de fórmula (i); composição farmacêutica; uso do composto para o tratamento ou controle de infecções bacterianas em animais de sangue quente; processo para a preparação de tetraciclinas 9-(n-substituìdas-n-substituìdas-glicil) de fórmulas 5; 7; 10; e tetraciclina 9-(n-substituìda-n-substituìda glicil) de fómulas 5; 7; 10
AR057324A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-28 Wyeth Corp Tigeciclina y metodos para preparar 9-aminominociclina
AR057033A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-14 Wyeth Corp Tigeciclina y metodos para preparar 9-nitrominociclina
AR057032A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-14 Wyeth Corp Tigeciclina y metodos de preparacion
AR057034A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-14 Wyeth Corp Metodos para purificar tigeciclina
US20070093455A1 (en) * 2005-07-21 2007-04-26 Paul Abato 10-substituted tetracyclines and methods of use thereof
KR20080041722A (ko) * 2005-08-31 2008-05-13 와이어쓰 글리실사이클린의 9-아미노카르보닐 치환된 유도체
JP2009537139A (ja) 2006-05-15 2009-10-29 パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 置換されたテトラサイクリン化合物を用いて、遺伝子または遺伝子産物の発現を制御する方法
CN107021887A (zh) 2009-05-08 2017-08-08 四相制药公司 四环素类化合物
WO2011025982A2 (en) 2009-08-28 2011-03-03 Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. Tetracycline compounds
NZ740051A (en) 2012-08-31 2019-09-27 Tetraphase Pharmaceuticals Inc Tetracycline compounds
SG11201903327PA (en) 2016-10-19 2019-05-30 Tetraphase Pharmaceuticals Inc Crystalline forms of eravacycline

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE26271E (en) * 1967-09-26 Reductive alkylation process
FR1430859A (sk) * 1960-05-23 1966-05-25
US3338963A (en) * 1960-10-28 1967-08-29 American Cyanamid Co Tetracycline compounds
US3239499A (en) * 1961-05-19 1966-03-08 Pfizer & Co C Tetracycline derivative
US3829453A (en) * 1961-08-18 1974-08-13 Pfizer Octahydroanthracene-2-aminoacetic acids and esters and mixed anhydrides thereof
US3509184A (en) * 1961-08-18 1970-04-28 Pfizer & Co C Anthracyclidine-acetic acid derivatives
US3502696A (en) * 1961-08-18 1970-03-24 Pfizer & Co C Antibacterial agents
US3772363A (en) * 1961-08-18 1973-11-13 Pfizer 3,4,10-trioxo octahydroanthracene-2-aminoacetic acids and derivatives thereof
US3697552A (en) * 1961-08-18 1972-10-10 Pfizer Anthracyclidine-acetic acid derivatives
US3148212A (en) * 1961-12-22 1964-09-08 American Cyanamid Co Reductive alkylation process
US3250810A (en) * 1962-09-06 1966-05-10 Pfizer & Co C 6-hydroxy-6-halomethyl tetracyclines
US3145228A (en) * 1962-09-06 1964-08-18 Pfizer & Co C 5-alkoxy-and 5-benzyloxy-tetracycline, derivatives and analogues thereof
US3250809A (en) * 1962-09-06 1966-05-10 Pfizer & Co C 6-deoxy-6-demethyl-6-halomethylene tetracyclines and their 11a-chloro and fluoro derivatives
USRE26253E (en) * 1963-05-17 1967-08-15 And z-alkylamino-g-deoxytetracycline
US3433834A (en) * 1966-03-14 1969-03-18 American Cyanamid Co Nitration of 11a-chloro tetracyclines
US3397230A (en) * 1966-03-14 1968-08-13 American Cyanamid Co Nitration of tetracyclines
US3341585A (en) * 1966-05-06 1967-09-12 American Cyanamid Co Substituted 7-and/or 9-amino-6-deoxytetracyclines
US3515731A (en) * 1966-06-17 1970-06-02 Pfizer & Co C Antibacterial agents
US3849493A (en) * 1966-08-01 1974-11-19 Pfizer D-ring substituted 6-deoxytetracyclines
US3345410A (en) * 1966-12-01 1967-10-03 American Cyanamid Co Substituted 7- and/or 9-amino tetracyclines
US3373196A (en) * 1967-03-21 1968-03-12 American Cyanamid Co 7-and/or 9-(lower alkyl) amino-5a, 6-anhydrotetracyclines
US3373197A (en) * 1967-04-27 1968-03-12 American Cyanamid Co Substituted 6-epitetracyclines and 5a-epi-6-epitetracyclines
US3373198A (en) * 1967-04-27 1968-03-12 American Cyanamid Co Substituted 5a, 11a-dehydro-6-epitetracyclines
US3360561A (en) * 1967-06-19 1967-12-26 American Cyanamid Co Nitration of tetracyclines
US3518306A (en) * 1968-02-19 1970-06-30 American Cyanamid Co 7- and/or 9-(n-nitrosoalkylamino)-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US3579579A (en) * 1968-04-18 1971-05-18 American Cyanamid Co Substituted 7- and/or 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
DE58907546D1 (de) * 1988-05-27 1994-06-01 Ciba Geigy Substituierte Naphthacen-5,12-dione und deren Verwendung.
US5281628A (en) * 1991-10-04 1994-01-25 American Cyanamid Company 9-amino-7-(substituted)-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
SG47520A1 (en) * 1992-08-13 1998-04-17 American Cyanamid Co New method for the production of 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracycline
US5442059A (en) * 1992-08-13 1995-08-15 American Cyanamid Company 9-[(substituted glycyl)amido)]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5248797A (en) * 1992-08-13 1993-09-28 American Cyanamid Company Method for the production of 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracycline
US5328902A (en) * 1992-08-13 1994-07-12 American Cyanamid Co. 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5420272A (en) * 1992-08-13 1995-05-30 American Cyanamid Company 7-(substituted)-8-(substituted)-9-](substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5284963A (en) * 1992-08-13 1994-02-08 American Cyanamid Company Method of producing 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)-amidol]-6-demethyl-6-deoxytetra-cyclines
US5371076A (en) * 1993-04-02 1994-12-06 American Cyanamid Company 9-[(substituted glycyl)amido]-6-(substituted)-5-hydroxy-6-deoxytetracyclines

Also Published As

Publication number Publication date
IL119698A0 (en) 1997-02-18
CA2103845A1 (en) 1994-02-14
NZ248342A (en) 1995-07-26
HU215445B (hu) 2000-12-28
JP3633640B2 (ja) 2005-03-30
NO304884B1 (no) 1999-03-01
AU680616B2 (en) 1997-08-07
SG52326A1 (en) 1998-09-28
IL106672A0 (en) 1993-12-08
FI933568A (fi) 1994-02-14
HU212265B (en) 1996-04-29
CN1087899A (zh) 1994-06-15
MX9304756A (es) 1994-02-28
DE69330733T2 (de) 2002-07-04
EP0582829A1 (en) 1994-02-16
SK84893A3 (en) 1994-06-08
HU9302335D0 (en) 1993-10-28
NO932873L (no) 1994-02-14
DK0582829T3 (da) 2001-10-15
HU9401974D0 (en) 1994-09-28
US5495030A (en) 1996-02-27
IL119698A (en) 1998-09-24
US5567692A (en) 1996-10-22
KR100309541B1 (ko) 2002-08-31
DE69330733D1 (de) 2001-10-18
HUT66660A (en) 1994-12-28
PL173448B1 (pl) 1998-03-31
CN1033971C (zh) 1997-02-05
PH30006A (en) 1996-10-29
US5442059A (en) 1995-08-15
PL300068A1 (en) 1994-02-21
ZA935890B (en) 1994-03-11
PL174108B1 (pl) 1998-06-30
TW269678B (sk) 1996-02-01
ATE205472T1 (de) 2001-09-15
PT582829E (pt) 2002-01-30
CZ288174B6 (en) 2001-05-16
RU2123999C1 (ru) 1998-12-27
NO932873D0 (no) 1993-08-12
PL174073B1 (pl) 1998-06-30
FI933568A0 (fi) 1993-08-12
JPH06199758A (ja) 1994-07-19
AU4461193A (en) 1994-02-17
KR940003908A (ko) 1994-03-14
CA2103845C (en) 2005-05-17
IL106672A (en) 1998-02-22
HK1009960A1 (en) 1999-06-11
BR1100987A (pt) 1999-12-07
FI116055B (fi) 2005-09-15
CZ157493A3 (en) 1994-03-16
HU211501A9 (en) 1995-11-28
HUT71594A (en) 1996-01-29
EP0582829B1 (en) 2001-09-12
ES2161220T3 (es) 2001-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK281974B6 (sk) 9-[(substituované glycyl)amido)]-6-demetyl-6-deoxytetracyklínové zlúčeniny, ich použitie, medziprodukty na ich výrobu a prípravky na ich báze
AU674524B2 (en) Novel 7-(substituted)-8-(substituted)-9-(substituted amino)- 6-demethyl-6-deoxytetracyclines
JP3583449B2 (ja) ７−（置換された）−９−［（置換されたグリシル）アミド］−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン類
DE69433784T2 (de) 9-(Substituiertes Glycyl)amido-6-(substituiertes)-5-hydroxy-6-deoxytetracycline
SK281866B6 (sk) 7-(substituované)-8-(substituované)-9-[(substituovaný glycyl) amido]-6-demetyl-6-deoxytetracyklíny, medziprodukt a spôsob ich výroby
HU211922A9 (en) Novel 9-amino-7-(substituted)-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
SK280837B6 (sk) Tricyklické diazepíny, spôsob ich výroby, ich použitie a farmaceutický prípravok na ich báze