PL174073B1 - Kompozycja farmaceutyczna oraz kompozycja weterynaryjna - Google Patents

Kompozycja farmaceutyczna oraz kompozycja weterynaryjna

Info

Publication number
PL174073B1
PL174073B1 PL93316766A PL31676693A PL174073B1 PL 174073 B1 PL174073 B1 PL 174073B1 PL 93316766 A PL93316766 A PL 93316766A PL 31676693 A PL31676693 A PL 31676693A PL 174073 B1 PL174073 B1 PL 174073B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
alkyl
substituted
methyl
naphthyl
Prior art date
Application number
PL93316766A
Other languages
English (en)
Inventor
Phaik-Eng Sum
Ving J. Lee
Raymond T Testa
Original Assignee
American Cyanamid Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Cyanamid Co filed Critical American Cyanamid Co
Publication of PL174073B1 publication Critical patent/PL174073B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/26—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton of a ring being part of a condensed ring system formed by at least four rings, e.g. tetracycline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C239/00—Compounds containing nitrogen-to-halogen bonds; Hydroxylamino compounds or ethers or esters thereof
    • C07C239/08—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters
    • C07C239/18—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters having nitrogen atoms of hydroxylamino groups further bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C239/00—Compounds containing nitrogen-to-halogen bonds; Hydroxylamino compounds or ethers or esters thereof
    • C07C239/08—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters
    • C07C239/20—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters having oxygen atoms of hydroxylamino groups etherified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/40—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings
    • C07C2603/42—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/44—Naphthacenes; Hydrogenated naphthacenes
    • C07C2603/46—1,4,4a,5,5a,6,11,12a- Octahydronaphthacenes, e.g. tetracyclines

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Seasonings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Tires In General (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

1 Kom pozycja farmaceutyczna zawierajaca substancje czynna i dopuszczalny farm akologicznie nosnik, znam ienna tym, ze jako substancje czynna zawiera zw iazek o wzorze 1 lub 2, w których R oznacza podstawnik wybrany z wodoru, prostej lub rozgalezionej grupy (C 1-C8)alkilowej wybranej z grapy metylowej, etylow ej, propylowej, izopropylowej, butylowej, izobutylowej, pentylowej, heksylowej, heptylowej i oktylow ej, grupy a -mer kapto(C 1-C 4)alkilow ej w yb ran ej z gru p y m erkap to m etylo w e j , a -m e rk a p to e ty lo w e j, a -m erkap to-1 -m e ty lo e ty lo w e j, a -m erkap topropylow ej i a -m e rk ap to b u ty lo w e j, grupy a -hyd ro k s y (C 1 -C 4 )a lk ilo w e j w yb ran ej z g ru p y h y d ro k sy m e ty lo w e j, a -h y d ro k sy e ty lo w e j, a -h yd ro k sylo m etylo etylo w ej, a - h y d r o k s y p r o p y lo w e j i a - h y d r o k s y b u t y lo w e j 2 Kom pozycja weterynaryjna zaw ierajaca substancje czynna oraz dopuszczalny weterynaryjnie nosnik, znam ienna tym, ze jako substancje czynna zawiera zw iazek o wzorach 1 lub 2, których R oznacza podstawnik wybrany z wodoru, prostej lub rozgalezionej grupy (C 1-C8)alkilowej wybranej z grupy metylowej, etylow ej, propylowej, izopropylowej, butylowej, izobutylowej, pentylowej, heksylowej, heptylowej i oktylowej, grupy a -merkap- to(C 1-C4)-alkilowej wybranej z grupy merkaptometylowej, a -mer kaptoetylowej, a-merkapto-1-m etyloetylow ej, a -m erka pto pro pylowej 1 a-merkaptobutylowej, grupy a-hydroksy (C1- C 4 )alkilo wej wybranej z grupy hydroksym etylowej, a -hydroksyetylowej, a -hydroksylometyloetylowej, a -hydroksypro- pylowej i a-hydro ksybutylow ej, grupy karboksylo(C1-C8)alkilow ej, grupy (C6- C 10 )arylo w ej w yb ran ej z gru p y fe n y lo w e j, a -naftylow ej i ß-naftylowej, podstawionej grupy (C6-C10 )arylowej (podstawnik wybrany z grupy hydroksylowej, chlorowcowej, grupy (C1-C4)-al koksylowej, tri-chlorowco (C1-C3) alkilowej, n itro w e j,............... WZÓR 1 WZÓR 2 PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna i weterynaryjna zawierająca jako substancję czynną nowe [4S-(4a, 12a«)]-4-(di:^»^i^;yloa]m^i^o)-9-D^]^i^(^i^i^;^^i<^i^iea^mino)podstawione amino-1,4,4a,5,-5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11-diokso2-naftacenokarboksamidy wykazujące aktywność antybiotyczną w stosunku do szerokiego spektrum organizmów, włączając organizmy odporne na tetracykliny oraz dopuszczalny farmakologicznie nośnik.
Nowe 9-[(podstawione glicylo)amido]-6-demetylo-6-deoksy-tetracykliny, które mają aktywność przeciwbakteryjną są związkami o wzorze 1 i 2 które mają zwiększoną in vitro i in vivo aktywność przeciwbakteryjną w stosunku do szczepów odpornych na tetracykliny jak również o wysokim poziomie aktywności w stosunku do szczepów, które są normalnie wrażliwe na tetracykliny. We wzorze 1 i 2, podstawnik R jest wybrany z wodoru;
prostej lub rozgałęzionej grupy (C1-Cs)alkilowej wybranej z grupy metylowej, etylowej, propylowej, izopropylowej, butylowej, izobutylowej, pentylowej, heksylowej, heptylowej i oktylowej;
grupy α-merkapto(Cl-C4)alkilowej wybranej z grupy merkaptometylowej, α-merkaptoetylowej, tt-merkapto-1-metyloetylowej, α-merkaptopropylowej i α-merkaptobutylowej;
grupy α-hydroksy (C1-C4)alkilowej wybranej z grupy hydroksymetylowej, α-hydroksyetylowej, α-hydroksyU-metyloetylowej, α-hydroksypropylowej i α-hydroksybutylowej;
grupy karboksylo(C1-C8)alkilowej;
grupy (C6-C10)arylowej wybranej z grupy fenylowej, α-naftylowej i β-naftylowej; podstawionej grupy (C6-Cw)arylowej (podstawnik wybrany z grupy hydroksylowej, chlorowca, grupy (CrC-Oalkoksylowej, tri-chlorowco(C1-C3)alkilowej, nitrowej, aminowej, cyjanowej, (C1-C4)alkoksykarbonylowej, (C1-C3)alkiloaminowej i karboksylowej;
grupy (C7-C9)aryloalkilowej wybranej z grupy benzylowej, 1-fenyloetylowej, 2- fenyloetylowej i fenylopropylowej;
grupy podstawionej (C7-C9)aryloalkilowej (podstawnik wybrany z grupy chlorowcowej, (C1-C4)alkilowej, nitrowej, hydroksylowej, aminowej, mono- lub di-podstawionej (C1-C4)alkiloaminowej, (C1-C4)alkoksylowej, (C1-C4)alkilosulfonylowej, cyjanowej i karboksylowej);
R1 oznacza podstawnik wybrany z wodoru i grupy (C1-C6)alkilowej wybranej z grupy metylowej, etylowej, propylowej, izopropylowej, butylowej, izobutylowej, pentylowej i heksylowej;
gdy R nie jest taki sam jak R 1 stereochemia węgla asymetrycznego (to jest węgla z podstawnikiem W) może dawać racemat (DL) lub indywidualne enancjomery (L lub D);
podstawnik W jest wybrany z grupy aminowej; hydroksyloaminowej;
grupy aminowej monopodstawionej prostą lub rozgałęzioną grupą (C1-Ci2)alkilową o podstawniku wybranym z grupy metylowej, etylowej, n-propylowej, 1-metyloetylowej, n-butylowej, 1-metylopropylowej, 2-metylopropylowej, 1,1-dimetyloetylowej, n-pentylowej, 2-metylobutylowej, 1,1-dimetylopropylowej, 2,2-dimetylopropylowej, 3-metylobutylowej, n-heksylowej, 1-metylopentylowej, 1,1-dimetylobutylowej, 2,2- dimetylobutylowej, 3-metylopentylowej, L2-dimetylobutylowej, 1,3-dimetylobutylowej, 1-metylo-1-etylopropylowei, heptylowej, oktylowej, nonylowej, decylowej, undecylowej, dodecylowej i diastereoizomery i enancjomery tej grupy aminowej monopodstawionej rozgałęzionym alkilem;
grupy aminowej monopodstawionej grupą (C3-Cs)cykloalkilową o podstawniku wybranym z grupy cyklopropylowej, trans-1,2-dimetylocyklopropylowej, cis-1,2-dimetylocyklopropylowej, cyklobutylowej, cyklopentylowej, cykloheksylowej, cykloheptylowej, cylooktylowej, bicyklo[2.2.1]hept-2-ylowej i bicyklo-[2.2.2]okt-2-ylowej i diastereoizomery i enancjomery tej grupy aminowej monopodstawionej grupą (Cs-Cs)-cykloalkilową, grupy aminowej monopodstawionej grupą (C4-C1o)-cykloalkilo alkilową wybraną z grupy (cyklopropylo)metylowej, (cyklopropylo)etylowej, (cyklobutylo)metylowej, (trans-2-metylocyklopropylo)metylowej i (cis2- metylocyklobutylo)metylowej;
grupy aminowej monopodstawionej grupą (C3-C1o)alkenylową wybraną z grupy allilowej,
3- butenylowej, 2-butenylowej (cis lub trans), 2-pentenylowej, 4-oktenylowej 2,3-di-metylo-2butenylowej, 3-metylo-2-butenylowej, 2-cyklopentenylowej i 2-cykloheksenylowej;
174 073 grupy aminowej monopodstawionej grupą (Cć-Cio)arylową o podstawniku wybranym z grupy fenylowej i naftylowej;
grupy (C7-C10)aryloalkiloaminowej o podstawniku wybranym z grupy benzylowej, 2-fenyloetylowej, 1-fenyloetylowej, 2-(naftylo)metylowej, 1-(naftylo)metylowej i fenylopropylowej;
grupy aminowej monopodstawionej grupą podstawioną (C)-C1o)arylową, /o podstawniku wybranym z grupy (Ci-Cs)acylową, (Ci-C5)acyloaminową, (C1-C4) alkilową, mono lub dipodstawionej (Ci-C8)alkiloaminowej, (Ci-C,4)alkoksylowej, (Ci-C4)alkoksykarbonylowej, (C1-C4) alkilosulfonylowej, aminowej, karboksylowej, cyjanowej, chlorowca, grupy hydroksylowej, nitrowej i trichlorowco (C1-C3 )alkilowej/grupy symetrycznie dipodstawionej (C2-C14 )alkiloaminowej o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, o podstawniku wybranym z grupy dimetylowej, dietylowej, diizopropylowej, di-n-propylowej, di-n-ylowej i diizobutylowej;
grupy symetrycznie dipodstawionej (C3-Ci4)cykloalkiloaminowej o podstawniku wybranym z grupy dicyklopropylowej, dicyklobutylowej, dicyklopentylowej, dicykloheksylowej i dieykloheptylowej;
niesymetrycznie dipodstawionej o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym grupy (C3-C14)alkiloaminowej, w której całkowita ilość węgli w podstawniku jest nie większa niż 14;
niesymetrycznie dipodstawionej grupy (C4-Ci4)cykloalkiloaminowej, w której całkowita ilość węgli w podstawnikach jest nie większa niż 14;
grupy (C2-C8 )azacykloalkilowej i podstawionej (C2-Cs)azacykloalkilowej o podstawniku wybranym z grupy azyrydynylowej, azetydynylowej, pirolidynylowej, piperydynylowej,
4-metylopiperydynylowej, 2-metylopirolidynylowej, cis-3,4-dimetylopirolidynylowej, trans3,4-dimetylopirolidynylowej, 2-azabicyklo[2.1.1 ]heks-2-y lowej, 5-azabicyklo[2.1,1]-heks-5ylowej, 2-azabicyklo[2.2.1]-hept-2-ylowej, 7-azabicyklo[2.2.1]hept-7-ylowej, 2-azabicyklo[2.2.2]okt-2-ylowej i diastereoizomery i enancjomery tej grupy (C2-C8)azacykloalkilowej i podstawionej (C2-C8 jazacykloalkilowej;
grupy 1-azaoksacykloalkilowej wybranej z grupy morfolinylowej i 1-aza-5-oksocykloheptanu; podstawionej grupy 1-azaoksacykloalkilowej; podstawionej grupy 1-azaoksacykloalkilowej o podstawniku wybranym z grupy 2-(C1-C3);^dl^ilom^)rtfjIin^dowej, 3-(C1-C3)allkloizoksazolidynylowej, tetrahydroksazynylowej i 3,4-dihydnoksyoksazynylowcj;
,ndia-zacykloalkilowej i podstawionej 1 ,n-diazacykloalkilowej wybranej z grupy piperazynylowej, 2-(C1-C3)alkilopiperazynylowej, 4-(C1-C3)i^ll^iii^]^^]^ria^;y:^^^owej, 2,4- dimetylopi perazynylowej, 4-(C1-C;)alkoksypiperazynylowej, 4-(C)-C1o)aryłoksypiperazynylowej, 4-hy droksypiperazynylowej, 2,5-dIazabicyklo[2.2.1]hept-2-ylowej, 2,5-dIaza-5-metylobicyklo [2.2.1]-hept-2-ylowej, 2,3-dIaza-3-metylobicyklo[2.2.2]okt-2-ylowej, 2,5-diaza-5,7-dimetylobIcyklo[2.2.2]okt-2-ylowej i diastereoizomery lub enancjomery tej grupy [1,n]diazacykloalkilowej i podstawionej [1,n]-diazacykloalkilowej;
grupy 1-azattacykloalkilowej i podstawionej 1-azatiacykloalkilowej wybranej z grupy tiomorfolinylowej, 2-(C1-C3)alkilotiomorfolinylowej i 3-(C3-C6)cykloalkilotiomorfolinylowej; grupy N-azolilowej i podstawionej N-azolilowej wybranej z grupy 1-imidazoHlowej,
2- (C1-C33alkiio-1-imidazolilowej, 3-(C1-C3)alkiio-1-imidazolilowej, 1 -pirolilowej, 2-(C1-C3)alkilo-1-pirolilowej, 3-(Cl-C3)alkilo-1-plrolilowej, 1-pIrazolilowej, 3-(C1-C3)^U^Ul^^1-pira^olilowej, indolilowej, 1-(1,2,3-triazolilowej), 4-(C1-C33akIo-1-(1,2,3-triazoliłowej), 5- (C1-C3) alkiIo-1(1,2,3-triazolilowej), 4-(1,2,4-triazolilowej), 1-tetr;a'obiowej, 2-tetrazolilowej i benzimidazolilowej;
grupy (heterocyklo)aminowej o tej grupie heterocyklicznej wybranej z grupy 2- lub
3- furanylowej, 2- lub 3-tienylowej, 2-, 3- lub 4-pirydylowej, 2- lub 5-pirydazynylowej, 2-pirazynylowej, 2-(imidazolIlowej), (benzimidazolilowej) i (benzotiazolilowej) i podstawionej grupy (heteroeyklo)aminowej (podstawnik wybrany z grupy prostej lub rozgałęzionej (C1-C))ałkilowej;
grupy (heterocyklo)metyloaminowej wybranej z grupy 2- lub 3-furylometyloamInowej, 2- lub 3-tienylometyloaminowej, 2-, 3- Iub 4-pirydylometyloaminowej, 2- lub 5-pIrydazynylometyloaminowej, 2-pirazynylometyloaminowej, 2-(imIdazolilo)metyloamInowej, (benzimida zolilo)-metyloaminowej, i (benzotiazolilo)metyloaminowej i podstawionej grupy (heterocyklo)metyloaminowej (podstawnik wybrany z prostej lub rozgałęzionej grupy (C1-C))alkilowej);
174 073 grupy karboksy(C2-C4 )alkiloaminowej wybranej z kwasu aminooctowego, α-aminopropionowego, kwasu β-aminopropionowego, kwasu α-masłowego, kwasu β-aminomasłowego i enancjomery tej grupy karboksyCC?-C4)alkiloaminowej;
grupy (Ci-C4)alkoksykarbonyloaminowej o podstawniku wybranym z grupy metoksykarbonylowej, etoksykarbonylowej, ałliloksykarbonylowej, propoksykarbonylowej, izopropoksykarbonylowej, 1,1-dimetyloetoksykarbonylowej, n-butoksykarbonylowej i 2-metylopropoksykarbony lowej;
grupy (C1-C4)alkoksyaminowej o podstawniku wybranym z grupy metoksylowej, etoksylowej, n-propoksylowej, 1-metyloetyloksylowej, n-butoksylowej, 2-metylopropoksylowej i 1,1-dimetyloetoksylowej;
grupy (C3-C8)cykloalkoksyaminowej wybranej z grupy cyklopropoksylowej, trans-1-2dimetylocyklopropoksylowej, cis-1,2-dimetylocyklopropoksylowej, cyklobutoksylowej, cyklopentoksylowej, cykloheksoksylowej, cykloheptoksylowej, cyklooktyoksylowej, bicyklo[2.2.1]hept-2-yloksylowej, bicyklo[2.2.2]okt-2-yloksylowej oraz diastereoizomery i enancjomery tej grupy (C3-Cs)cykloalkoksyaminowej;
grupy (C6-Cio)aryloksyaminowej, wybranej z grupy fenoksyaminowej, 1-naftyloksyaminowej i 2-naftyloksyaminowej;
grupy (C7-Cn)aryloalkoksyaminowej o podstawniku wybranym z grupy benzyloksylowej, 2-fenyloetoksylowej, 2-(naftylo)metoksylowej, 1-(naftylo)metoksylowej i fenylopropoksylowej;
R2 oznacza podstawnik wybrany z wodoru;
prostej lub rozgałęzionej grupy (CrC3)alkilowej wybranej z grupy metylowej, etylowej, n-propylowej lub 1-metyloetylowej;
grupy (Có-Cio)arylowej wybranej z grupy fenylowej, α-naftylowej lub β-naf^^dowej; grupy (C7-C9 )aryloalkilowej, takiej jak benzylowa, 1-fenyloetylowa, 2-fenyloetylowa lub fenylopropylowa;
grupy heterocyklicznej wybranej z grupy o pięcioczłonowym pierścieniu aromatycznym lub nasyconym z jednym heteroatomem Z = O, N, S lub Se, o wzorze 3 lub 4, mającym ewentualnie sprzężony z nim pierścień benzenowy lub pirydynowy, takiej jak pirolilowa, N-metyloindolilowa, indolilowa, 2-pirolidynylowa, 3-pirolidynylowa, 2-pirolinylowa, tetrahydrofuranylowa, furanylowa, benzofuranylowa, tetrahydrotienylowa, tienylowa, benzotienylowa lub selenazolilowa, lub o pięcioczłonowym pierścieniu aromatycznym z dwoma heteroatomami Z lub Z1 = N, O, S lub Se, o wzorze 5 lub 6, mający ewentualnie sprzężony z nim pierścień benzenowy lub pirydynowy, takiej jak imidazolilowa, pirazolilowa, benzimidazolilowa, oksazolilowa, benzoksazolilowa, indazolilowa, tiazolilowa, benzotiazolilowa, 3-alkilo-3Himidazo-[4,5-b]pirydylowa lub pirydyloimidazolilowa, lub o pięcioczłonowym pierścieniu nasyconym z jednym lub dwoma heteroatomami N, O, S lub Se i w sąsiedztwie których znajduje się heteroatom tlenu, o wzorze 7, 8 lub 9, w których podstawnik A wybrany jest z wodoru;
prostej lub rozgałęzionej grupy (Cp-C4)alkilowej;
C6-arylowej; podstawionej C6-arylow'ej (podstawnik wybrany z grupy chlorowcowej, (C1-C4)alkoksylowej, trichlorowco(C1-C3)alkilowej, nitrowej, aminowej, cyjanowej, (C1-C4) alkoksykarbonylowej, (C1-C3)alkiloaminowej lub karboksylowej);
grupy (C7-C9)aryloalkilowej wybranej z grupy benzylowej, 1-fenyloetylowej, 2-fenyloetylowej lub fenylopropylowej) takiej jak γ-butyrolaktam, γ-butyrolakton, imidazolidynon lub N-aminoimidazolidynon, lub o sześcioczłonowym pierścieniu aromatycznym z jednym do trzech heteroatomów azotu, takiej jak pirydylowa, pirydazynylowa, pirazynylowa, sym-triazynylowa, un-sym-triazynylowa, pirymidynylowa lub (C1-C3)alkilotiopirydazynylowa, lub o sześcioczłonowym nasyconym pierścieniu z jednym lub dwoma heteroatomami N, O, S lub Se, i w sąsiedztwie których znajduje się heteroatomem tlenu, takiej jak 2,3-diokso-1-piperazynylową,
4-etylo-2,3-diokso-1 -piperazynylową, 4-metylo-2,3-dioksopiperazynylowa, 4-cyklo-propylo2-diokso-1 -piperazynylową, 2-dioksomorfolinylowa, 2-dioksotiomorfolinylowa;
lub grupy -(CH2)nCOOR8 w której n=0-4, a r4 jest wybrany w wodoru;
prostej lub rozgałęzionej grupy (C1-C3)alkilowej wybranej z grupy metylowej, etylowej, n-propylowej lub 1-metyloetylowej;
lub grupy (C6-Cio)-arylowej wybranej z grupy fenylowej, α-naftylowej, lub β-naftylowej;
174 073 r3 oznacza podstawnik wybrany z wodoru;
prostej lub rozgałęzionej grupy (CrC3)alkilowej wybranej z grupy metylowej, etylowej, n-propylowej lub 1-metyloetylowej;
grupy (C6-C1o)arylowej wybranej z grupy fenylowej, α-naftylowej lub β-naftylowej; grupy (C7-C9)aryloalkilowej takiej jak benzylowa, 1-fenyloetylowa, 2-fenyloetylowa lub fenylopropylowa;
grupy heterocyklicznej wybranej z pięcioczłonowego lub nasyconego pierścienia z jednym heteroatomem Z=N, O, S lub Se, o wzorze 3 lub 4, mający ewentualnie sprzężony z nim pierścień benzenowy lub pirydynowy, takiej jak pirolilowa, N-metyloindolilowa, indolilowa, 2-pirolidynylowa, 3-pirolidynylowa, 2-pirolinylowa, tetrahydrofuranylowa, furanylowa, benzofuranylowa, tetrahydrotienylowa, tienylowa, benzotienylowa lub selenoazolilowa lub o pięcioczłonowym pierścieniu aromatycznym z dwoma heteroatomami Z lub Z= N, O, S lub Se, o wzorze 5 lub 6, mający ewentualnie sprzężony z nim pierścień benzenowy lub pirydynowy, takiej jak imidazolilowa, pirazolilowa, benzimidazolilowa, oksazolilowa, benzoksazolilowa, indazolilowa, tiazolilowa, benzotiazolilowa, 3-alkilo-3H-imidazo[4,5-b]pirydylowa lub pirydyloimidazolilowa, lub o pięcioczłonowym pierścieniu nasyconym z jednym lub dwoma heteroatomami N, O, S lub Se, o wzorze 7, 8 lub 9, i w sąsiedztwie których znajduje się heteroatom tlenu (A oznacza podstawnik wybrany z wodoru);
prostej lub rozgałęzionej grupy (C1-C4) alkilowej; C6-arylowej;
podstawionej C6-arylowej (podstawnik wybrany z chlorowca, grupy (CrC4)alkoksylowej, trichlorowco(C1-C3)alkilowej, nitrowej, aminowej, cyjanowej, (C1-C4)alkoksykarbonylowej, (C1-C3)alkiloaminowej lub karboksylowej;
grupy (C7-C9)aryloalkilowej wybranej z grupy benzylowej, 1-fenyloetylowej, 2-fenyloetylowej lub fenylopropylowej) takiej jak γ-butyrolaktam, γ-butyrolakton, imidazolidynon lub N-aminoimidazolidynon, lub o sześcioczłonowym pierścieniu aromatycznym z jednym do trzech heteroatomów azotu, takiej jak pirydylowa, pirydazynylowa, pirazynylowa, sym-triazynylowa, un-sym-triazynylowa, pirymidynylową lub (C1-C3)alkilotiopirydazynylowa, lub o sześcioczłonowym pierścieniu nasyconym z jednym lub dwoma heteroatomami N, O, S lub Se i w sąsiedztwie których znajduje się heteroatomem tlenu, takiej jak 2,3-diokso-1-piperazynylową,
4-etylo-2,3-diokso-1-piperazynylową, 4-metylo-2,3-dioksopiperazynylowa, 4-cyklopropylo-2diokso-1 -piperazynylową, 2-dioksomorfolinylowa, 2-dioksotiomorfolinylowa;
lub grupa -(CH2)nCOOR7 gdzie n=0-4, a r4 oznacza podstawnik wybrany z wodoru; prostej lub rozgałęzionej grupy (C1-C3)alkilowej wybranej z grupy metylowej, etylowej, n-propylowej lub 1-metyloetylowej;
lub grupy (C6-Cw)arylowej wybranej z grupy fenylowej, α-naftylowej, lub β-naftylowej;
pod warunkiem, że R2 i Rnie mogą być jednocześnie wodorami;
lub r2 i r3 wzięte razem oznaczają grupę -CH2)2B(CH2)2-, w której podstawnik B wybrany jest z grupy CH2)n a n=0-1, -NH, -N(C1-C3)-alkilowej (o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu), -N(C1-C4) alkoksylowej, tlenu, siarki lub podstawionych układów pokrewnych wybranych z (L lub D)proliny, estru etylowego (L lub D) kwasu pirolidynokarboksylowego-2, morfoliny, pirolidyny lub piperydyny; i farmakologicznie akceptowalne sole organiczne i nieorganiczne lub kompleksy metali.
Korzystnymi związkami są związki o powyższym wzorze 1 i 2, w których: R oznacza podstawnik wybrany z wodoru; prostej lub rozgałęzionej grupy (CrCsjalkilowej wybranej z grupy metylowej, etylowej, propylowej, izopropylowej, butylowej, izobutylowej, pentylowej, heksylowej, heptylowej i oktylowej;
grupy α-merkapto(Cl-C4)-alkilowej wybranej z grupy merkaptometylowej, α-merkaptoetylowej, α-merkapto-1-metyloetylowej, α-merkaptopropylowej i α-merkaptobutylowej;
grupy α-hydroksy(Cl-C4)alkilowej wybranej z grupy hydroksymetylowej, α-hydroksyetylowej, α-hydroksy-1-metyloetylowej, α-hydroksypropylowej i α-hydroksybutylowej, grupy karboksylo(C1-C8)alkilowej;
grupy (C6-C1o)arylowej wybranej z grupy fenylowej, α-naftylowej i β-naftylowej; grupy (C7-C9)aryloalkilowej wybranej z grupy benzylowej, 1-fenyloetylowej, 2-fenyloetylowej i fenylopropylowej;
174 073 poZstawionej grupy (C7-C9)auzloalkilowej (poZstawnik wybrany z chlorowca, grupy (Ci-C4)alkilowej, nitrowej, hzZuokszlowej, aminowej, mono- lub Zi-poZstawionej (Ci-C^alkiloaminowej, (Ci-CU-alkoksylowej, (Ci-CzOalkilosulConylowej, cyjanowej i karboksylowej/;
Ri oznacza poZstawnik wybrany z woZorc i grupy (Ci-Cójalkilowej wybranej z grupy metylowej, etylowej, propylowej, izopropylowej, butylowej, izobutylowej, pentylowej i heksylowej;
gZy R nie jest taki sam jak Ri stereochemia węgla asymetrycznego (to jest węgla z poZstawnikiem W) może Zawać racemat (DL) lub inZywiZualne enancjomery (L lub D);
W jest wybrany z grupy aminowej; hzZuokszloamSnowej;
grupy aminowej monopoZstawionej prostą lub rozgałęzioną grupą (Ci-Ci2)alkilową o poZstawniku wybranym z grupy metylowej, etylowej, n-propylowej, i-metyloetylowej, n-bctylowej, i - metylopropylowej, 2-metylopropylowej , i,i -Zimetyloetylowej, n-pentylowej, 2-metylobutylowej, i,i-Zimetylopropylowej, 2,2-Zimetylopropylowej, 3-metzlobutzlowej, n-heksylowej, i-metylopentylowej, i,i-Zimetylobutylowej, 2,2-Zimetylobutylowej, 3-metylopentylowej, i,2-Zimetylobutylowej, i,3-Zimetylobctylowej, i-metylo-i-etylopropylowej, heptylowej, oktylowej, nonylowej, Zecylowej, unZecylowej, ZoZecylowej i Ziastereoizomery i enancjomerd tej grupy aminowej mono-poZstawionej rozgałęzioną grupą alkilową; grupy aminowej;
monopoZstawionej grupą (C3-C8)czkloalkilową o poZstawniku wybranym z grupy cyklopropylowej, tuans-1,2-Zimetzloczklopropzlowej, cis-1,2-Zimetzloczklopuopzlowej, cyklobutylowej, cyklopentylowej, cykloheksylowej, cykloheptylowej, cyklooktylowej, bicyklo [2.2.i]hept-2-ylowej i bSczklo[2.2.2]okt-2-zlowej i Ziasteueoizomeuz i enancjomery tej grupy aminowej monopoZstawionej grupą (C3-C8)cykloalkilową;
grupy aminowej monopoZstawionej grupą (C4-Cio)-cykloalkiloalkilową o poZstawniku wybranym z grupy (czklopuopzlo)metzlowej, (cyklopropylojetylowej, (cyklobutylo)metylowej, (tuans-2-metzloczklopropzlo)metzlowej i (cis-2-metzloczklobctzlo)metzlowej;
grupy aminowej monopoZstawionej grupą (C3-Cio)alkenylową o poZstawniku wybranym z grupy allilowej, 3-butenylowej, 2-butenylowej (cis lub trans), 2-pententylowej, 4-oktenylowej
2,3-Zimetylo-2-butenylowej, 3-metylo-2-butenylowej, 2-cyklopentenylowej i Ź-cykloheksenylowej;
grupy aminowej monopoZstawionej grupą (C6-Cio)arylową o poZstawniku wybranym z grupy Cenylowej i naCtylowej;
grupy (C7-Cii)aryloalkiloaminowej o poZstawniku wybranym z grupy benzylowej,
2-Cenyloetylowej, i-Cenyloetylowej, 2-(naCtylo)metylowej, i-(naCtylo)-metylowej i Cenylopropylowej;
grupy symetrycznie ZipoZstawionej (C2-Ci4)alkiloaminowej o łańcuchu prostym lcb rozgałęzionym, poZstawnik wybrany z grupy Zimetylowej, Zietylowej, Ziizopropylowej i Zi-n-propylowej;
grupy symetrycznie ZipoZstawionej (C3-Ci4)cykloalkiloaminowej, poZstawnik wybrany z grupy Zicyklopropylowej, Zicyklobctylowej, Zizzklopentzlowej, Zicykloheksylowej i Zicykloheptylowej;
grupy niesymetrycznie ZipoZstawionej (C3-Ci4)alkiloaminowej o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, w której całkowita ilość węgli w poZstawniku jest nie większa niż i4;
niesymetrycznie ZipoZstawionej grupy (C4-Ci4)cykloalkiloaminowej, w której całkowita ilość węgli w poZstawniku jest nie większa niż i4;
grupy (C2-C8)azacykloalkilowej i poZstawionej (C2-C8)azazzkloalkilowej wybranej z grupy azyryZynylowej, azetyZynylowej, piroliZynylowej, piperyZynylowej, 4-metylopiperyZynylowej, 2-metzlopiuoliZznzlowej, cis-3,4-ZimetzlopiroliZznzlowej, trans-3,4-ZimetylopiroliZynylowej, 2-azabicyklo[2. i .i]heks-2-ylowej, 5-azabicyklo[2. i.i]heks-5-ylowej, 2-azabicyklo[2.2.i]-hept-2-ylowej, 7-azabiczklo[2.2.1]hept-7-zlowej, 2-azabiczklo[2.2.2]okt-2-zlowej i Ziastereoizomery i enancjomery tej grupy (C2-C8)azacyklo-alkilowej i poZstawionej (C2-Cs) azacykloalkilowej;
grupy i-azaoksacykloalkilowej wybranej z grupy morColinylowej i i-aza-5-oksocykloheptanc;
174 073 podstawionej grupy 1-azaoksacykloalkilowej o podstawniku wybranym z grupy 2(C1-C3)alkilomorfolinylowej, 3-(C1-C3)alkiloizoksazolidynylowej, tetrahydrooksazynylowej i
3,4-dihydroksyoksazynylowej;
[1,n]-diazacykloalkilowej i podstawionej [1,n]-diazacykloalkilowej wybranej z grupy piperazynylowej, 2-(C1-C4)alkilopiperazynylowej, 4-(C1-C3)alkilopiperazynylowej, 2,4-dimetylopiperazynylowej, 4-(C1-C4)alkoksypiperazynylowej, 4-(C6-C1o)aryloksypiperazynylowej,
4-hydroksypiperazynylowej, 2,5-diazabicyklo[2.2.1]hept-2-ylowej, 2,5-diaza-5-metylobicyklo [2.2.1]-hept-2-ylowej, 2,3-diaza-3-metylobicyklo[2.2.2]okt-2-ylowej, 2,5-diaza-5,7-dimetylobicyklo-[2.2.2]-okt-2-ylowej i diastereoizomery lub enancjomery tej grupy [1,n] diazacykloalkilowej i podstawionej [1,n]-diazacykloalkilowej;
grupy 1-azatiacykloalkilowej i podstawionej 1-azatiacykloalkilowej wybranej z grupy tiomorfolinylowej, 2-(C1-C3)alkilotiomorfolinylowej i 3-(C3-C6)cykloalkilotiomorfolinylowej; grupy N-azolilowej i podstawionej N-azolilowej wybranej z grupy 1-imidazolilowej,
2-(<%C>,)alkilo-1-imidazolilo\vej, 3-(C1-C3)alkilo-1-imidazolilowej, 1-pirolilowej, 2-(C1-C3)alkilo-1-pirolilowej, 3-(Cr-C3)alkilo-1-pirolilowej, 1-pirazolilowej, 3-(C1-C3)alkilo-1-pirazolilowej, indolilowej, 1-(1,2,3-triazolilowej), 4-alkilo-1-(1,2,3-triazolilowej), 5- (C1-C3) alkilo -1 -(LdJ-triazoldoweejA-Utyty-triazolilowej), 1-tetrazolilowej, 2-tetrazolilowej i benzimidazolb lowej;
grupy (heterocyklo)aminowej o heterocyklu wybranym z grupy 2- lub 3-furanylowej, 2lub 3-tienylowej, 2-, 3- lub 4-pirydylowej, 2- lub 5-pirydazynylowej, 2-pirazynylowej, 2-(imidazolilowej), (benzimidazolilowej) i (benzotiazolilowej i podstawionej grupy (heterocyklo)aminowej (podstawnik wybrany z grupy prostej lub rozgałęzionej (C1-C6)alkilowej;
grupy (heterocyklo)metyloaminowej wybranej z grupy 2- lub 3-furylornetyloaminowej, 2- lub 3-tienylometyloaminowej, 2-, 3- lub 4-pirydylometyloaminowej, 2- lub 5-pirydazynylometyloaminowej, 2-pirazynylometyloaminowej, 2-(imidazolilo)metyloaminowej, (benzimidazolilo)metyloaminowej, i (benzotiazolilo)metyloaminowej i podstawionej grupy (heterocyklo) metyloaminowej (podstawnik wybrany z prostej lub rozgałęzionej grupy (C1-C6)alkilowej);
grupy karboksy(C2-C4)alkiloaminowej wybranej z kwasu aminooctowego, α-aminopropionowego, kwasu β-aminopropionowego, kwasu α-masłowego, kwasu β-aminomasłowego i enancjomery tej grupy karboksy(C2-C4)alkiloaminowej;
grupy (C1-C4)alkoksykarbonyloaminowej o podstawniku wybranym z grupy metoksykarbonylowej, etoksykarbonylowej, alliloksykarbonylowej, propoksykarbonylowej, izopropoksykarbonylowej, 1,1-dimetyloetoksykarbonylowej, n-butoksykarbonylowej i 2-metylopropoksykarbonylowej;
grupy (C1-C4)alkoksyaminowej o podstawniku wybranym z grupy metoksylowej, etoksyl lowej, n-propoksylowej, 1-metyloetyloksylowej, n-butoksylowej, 2-metylopropoksylowej i 1,1 dimetyloetoksylowej;
grupy (C3-C8)cykloalkoksyaminowej o podstawniku wybranym z grupy cyklopropoksylowej , trans-1 -2-dimetylocyklopropoksylowej, cis-1,2-dimetylocyklopropoksylowej, cyklobutoksylowej, cyklopentoksylowej, cykloheksoksylowej, cykloheptoksylowej, cyklooktyoksylowej, bickylo[2.2.1]hept-2-yloksylowej, bicyklo[2.2.2]okt-2-yloksylowej i diastereoizomery i enancjomery tej grupy (C3-C8)cykloalkoksyaminowej;
grupy (C6-C1o)aryloksyaminowej, wybranej z grupy fenoksyaminowej, 1-naftyloksyaminowej i 2-naftyloksyaminowej;
grupy (C7-C n )aryloalkoksyaminowej o podstawniku wybranym z grupy benzyloksylowej, 2-fenyloetoksylowej, 1-fenyloetoksylowej, 2-(naftylo)metoksylowej, 1-(naftylo)metoksylowej i fenylopropoksylowej; R2jest wybrany z wodoru;
prostej lub rozgałęzionej grupy (C1-C3)alkilowej wybranej z grupy metylowej, etylowej, n-propylowej lub 1-metyloetylowej;
grupy (C6-C1o)arylowej wybranej z grupy fenylowej, α-naftylowej lub β-naftylowej; grupy (C7-C9)aryloalkilowej wybranej z grupy benzylowej, 1-fenyloetylowej, 2-fenyloetylowej lub fenylopropylowej;
grupy heterocyklicznej wybranej z grupy o pięcioczłonowym pierścieniu aromatycznym lub nasyconym z jednym heteroatomem Z = O, N, S lub Se, o wzorze 3 lub 4, mający ewentualnie
174 073 sprzężony z nim pierścień benzenowy lub pirydynowy, takiej jak grupa pirolilowa, N-metyloindolilowa, indolilowa, 2-pirolidynylowa, 3-pirolidynylowa, 2-pirolinylowa, tetrahydrofuranylowa, furanylowa, bcn/cfuranylcwa, tetrahydrotienylowa, tienylowa, benzotienylowa lub selena/olilowa, lub o pięcioczłonowym pierścieniu aromatycznym z dwoma heteroatomami Z lub Z1 = N, O, S lub Se, mający ewentualnie sprzężony z nim pierścień benzenowy lub pirydynowy, takiej jak imida/olilcwa, pira/olilowa. bcn/imidazolilowa, oksazolilowa, benzoksa/olilowa, inda/clilcwa, tiazolilowa, benzctia/clilcwa, 3-alkilo-3H-imidazo-[4,5-b]pirydylowa lub pirydy loimidazolilowa, lub o pięcioczłonowym pierścieniu nasyconym z jednym lub dwoma heteroatomami w sąsiedztwie których znajduje się heteroatom tlenu, o wzorze 7, 8 lub 9 (podstawnik A wybrany jest z wodoru);
prostej lub rc/gałę/icneJ grupy (C1-C4)alkilowej; C)-arylowej;
podstawionej Có-arylowej (podstawnik wybrany z chlorowca, grupy (C1-C4)alkoksylowej, trichlcrowcc(Cl-C3)alkilowej, nitrowej, aminowej, cyjanowej, (Cl-C4)alkcksykarbcnylowej, (C1-C3)alkiloaminowej lub karboksy);
grupy (C7-C9)arylcalkiloweJ wybranej z grupy benzylowej, 1-fenyloetylowej, 2-fenyloetylowej lub fenylopropylowej) takiej jak γ-butyrolaktam, γ-butyrolakton, imidazolidynon lub N-amincimida/olidyncn, lub o sześcioczłcncwym pierścieniu aromatycznym z jednym do trzech heteroatomami azotu, takiej jak pirydylowa, pirydazynylowa, pirazynylowa, sym-triazynylowa, un-sym-tria/ynylcwa. pirymidynylowa lub (Cl-C3)alkilctiopiryda/ynylowa, lub o sześcicczłonowym nasyconym pierścieniu z jednym lub dwoma heteroatomami N, O, S lub Se, i w sąsiedztwie których znajduje się heteroatomem tlenu, takiej jak 2.3-diokso-1-pipera/ynylową, 4-etylo-2,3-diokso-1 -piperazynylową, 4-metylo-2.3-dickso- 1 -piperazynylowa, 4-cyklopropylo -2-diokso-1-pipcra/ynylową, 2-dioksomorfolinylowa, 2-dicksoticmorfolinylowa;
lub grupy -(C^jnCOOR8 w której n=0-4, a r4 jest wybrany w wcdcru;
prostej lub ro/gałęzioneJ grupy (Cp-C3)alkilowej wybranej z grupy metylowej, etylowej, n-propylowej lub 1-metyloetylowej;
lub grupy (C6-Clo)arylcwej wybranej z grupy fenylowej, α-naftylowej, lub e-naftylowej; R3 jest wybrany z wodoru;
prostej lub rozgałę/ionej grupy (CrClalkilowej wybranej z grupy metylowej, etylowej, n-propylowej lub 1-mctylcetylcwej;
grupy (C)-C1o)arylowej wybranej z grupy fenylowej, α-naftylowej lub β-naftylowej; grupy (C7-C9)aryloalkilowej takiej jak benzylowa, ©fenyloetylowa, 2-fenylcetylcwa lub fenylopropylowa;
grupy heterocyklicznej wybranej z grupy mającej pięcioczłcncwy pierścień aromatyczny lub nasycony z jednym heteroatomem Z = N, O, S lub Se, o wzorze 3 lub 4, mający ewentualnie sprzężony z nim pierścień benzenowy lub pirydynowy, takiej jak grupa pirolilowa, N-metylomdolilowa, indolilowa, 2-pirolidynylowa, 3-pirolidynylowa, 2-pirolinylcwa, tetrahydrofuranylowa, furanylowa, benzofuranylowa, tetrahydrotienylowa, tienylowa, benzctienylcwa, lub sclcnca/olilcwa, lub grupy mającej pięcioczłonowy pierścień aromatyczny z dwoma heteroatomami Z lub Z1 = N, O, S lub Se, o wzorze 5 lub 6, mający ewentualnie sprzężony z nim pierścień benzenowy lub pirydynowy, takiej jak imidazolilowa, pira/clilowa, benzimida/olilowa, oksazolilowa, bcnzoksazclilowa. indazolilowa, tiazolilowa, bcn/otia/olilowa, 3-alkilo-3H-imidazo[4,5-b]pirydylowa lub pirydyloimida/olilowa, lub grupy mającej pięcioczłonowy pierścień nasycony z jednym lub dwoma heteroatomami N, O, S lub Se i w sąsiedztwie których znajduje się heteroatom tlenu, o wzorze 7, 8 lub 9 (podstawnik A wybrany jest z wodoru);
prostej lub rozgałęzionej grupy (C1-C4)alkilowej;
C)-arylowej;
podstawionej C)-arylowej (podstawnik wybrany z chlorowca, grupy (C1-C4)alkoksylowej, trichlorowco(Cl-C3)alkilcweJ, nitrowej, aminowej, cyjanowej, (Cl-C4)alkoksykarbonylowcJ. (Cl-C3)alkiloamincwej lub karboksylowej;
grupy (C7-C9)arylcalkilowcJ wybranej z grupy benzylowej, 1-fenyloetylowej, 2-fenyloetylowej lub fenylopropylowej) takiej jak γ-butyrolaktam, γ-butytolakton, imida/clidynon lub N-amincimida/clidyncn, lub grupy mającej sześcioczłonowy pierścień aromatyczny z jednym do trzech heteroatomami N, takiej jak pirydylowa, pirydazynylowa, pira/ynylcwa, sym-triazy174 073 nylowa, un-sym-triazynylowa, pirymidynylową lub (Ci-C3)alkilotiopirazynylowa, lub grupy mającej sześcioczłonowy pierścień nasycony z jednym lub dwoma heteroatomami N, O, S lub Se i w sąsiedztwie których znajduje się heteroatomem tlenu, takie jak grupa 2,3-diokso-1-piperazynylową, 4-etylo-2,3-diokso-1-piperazynylową, 4-metylo-2,3-dioksopiperazynylowa, 4-cyklopropylo-2-diokso-1 -piperazynylową, 2-dioksomorfolinylowa, 2-dioksotiomorfolinylowa;
lub grupy -(CH2)nCOOR4 gdzie n=0-4, a r4 jest wybrany z wodoru;
prostej lub rozgałęzionej grupy (C1-C3)alkilowej wybranej z grupy metylowej, etylowej, n-propylowej lub 1-metyloetylowej;
lub grupy (C6-Cio)aryjowej wybranej z grupy fenylowej, α-naftylowej, lub β-naftylowej;
pod warunkiem, że R2 i RJnie mogą być jednocześnie wodorami;
lub R2 i r3 wzięte razem tworzą grupę -CH2)2B(CH2)2-, w której B oznacza grupę wybraną z grupy (CH2K i n=0-1, -NH, -N(C1-C3)alkilowej (prostej lub rozgałęzionej), -N(C1-C4)alkoksylowej, tlenu, siarki lub podstawionych układów pokrewnych wybranych z (L lub D)proliny, estru etylowego (L lub D) kwasu pirolidynokarboksylowego-2, morfoliny, pirolidyny lub piperydyny;
i farmakologicznie dopuszczalne sole organiczne i nieorganiczne lub kompleksy metali.
Szczególnie korzystnymi związkami są związki według powyższego wzoru 1 i 2, w których; R oznacza podstawnik wybrany z wodoru;
prostej i rozgałęzionej grupy (Ci-C8)alkilowej wybranej z grupy metylowej, etylowej, propylowej, izopropylowej, butylowej, izobutylowej, pentylowej, heksylowej, heptylowej i oktylowej;
grupy α-merkapto(Cl-C4)a-kilowej wybranej z grupy: merkaptometylowej, α-merkapt toetylowej, α-merkapto-1-metyloetylowej i α-merkaptopropylowej;
grupy α-hydroksy (Ci-C4)alkilowej wybranej z grupy: hydroksymetylowej, α-hydroksyetylowej, α-hydroksy-1-mety-oetylowej i α-hydroksypropylowej, grupy karboksylo(Ci-C8)allil lowej, grupy (Cg-Ci0)arylowej wybranej z grupy fenylowej, α-naftylowej i β-naftylowej;
grupy (C7-C9)aryloalkilowej wybranej z grupy benzylowej, 1-fenyloetylowej, 2-fenyloet tylowej i fenylopropylowej; R1 jest wybrany z wodoru i grupy (C1-C6)alkilowej wybranej z grupy metylowej, etylowej, propylowej, izopropylowej, butylowej, izobutylowej, pentylowej i boksytowej;
gdy R nie jest taki sam jak R1 stereochemia węgla asymetrycznego (to jest węgla z podstawnikiem W) może dawać racemat (DL) lub indywidualne enancjomery (L lub D);
W oznacza podstawnik wybrany z grupy aminowej;
grupy aminowej monopodstawionej grupą (Ci-Ci2)alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, o podstawniku wybranym z grupy metylowej, etylowej, n-propylowej, 1-metyloetyl lowej, n-butylowej, 1- metylopropylowej, 2-metylopropylowej, 1,1-dimetyloetytowej, n-pentyl lowej, 2-metylobutylowej, 1,1-dimetylopropylowej, 2,2-dimetylopropylowej, 3-metylobutyl lowej, n-heksylowej, i-metylopentylowej, 1,1-dimetylobutylowej, 2,2-dimetylobutylowej,
3-metylopentylowej, 1,2-dimetylobutylowej, 1,3-dimetylobutylowej, 1-metylo-1-etylopropylowej, heptylowej, oktylowej, nonylowej i decylowej i diastereoizomery i enancjomery tej grupy aminowej mono-podstawionej rozgałęzionym alkilem;
grupy aminowej;
monopodstawionej grupą (C3-C8)cykloalkilową o podstawniku wybranym z grupy cyklopropylowej, trans-1,2-dimetylocyklopropylowej, cis-1,2-dimetylocyklopropylowej, cyklobutyl lowej, cyklopentylowej, cykloheksylowej, cykloheptylowej i cyklooktylowej i diastereoizomery i enancjomery tej grupy aminowej monopodstawionej grupą (C3-C8)cykloalkilową;
grupy aminowej monopodstawionej grupą (C4-Ci0)cykloalkilo alkilową o podstawniku wybranym z grupy (cyklopropylo)metylowej, (cyklopropylo)etylowej, (cyklobutylo)metylowej;
grupy aminowej monopodstawionej grupą (C3-Ci0)alkenylową o podstawniku wybranym z grupy allilowej, 3-butenylowej, 2-butenylowej (cis lub trans), 2-pententylowej, 4-oktenylowej
2,3-di-metylo-2-butenylowej, 3-metylo-2-butenytowęj, 2-cyklopentenylowej i 2-cykloheksenylowej;
174 073 grupy (C7-C1))aryloalkiloaminowej o podstawniku wybranym z grupy benzylowej, 2fenyloetylowej, 1-fenyloetylowej, 2-(naftylo)metylowej, 1-(naftylo)metylowej i fenylopropylowej;
grupy (C2-C14)alkiloaminowej o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu symetrycznie dipodstawionej o podstawniku wybranym z grupy dimetylowej, dietylowej, diizopropylowej, di-n-propylowej;
grupy (C3-C14)alkiloaminowej o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu niesymetrycznie dipodstawionej, w której całkowita ilość węgli w podstawniku jest nie większa niż 14;
grupy (C4-Ci4)cykloalkiloaminowej niesymetrycznie dipodstawionej, w której całkowita ilość węgli w podstawniku jest nie większa niż 14;
grupy (C2-C8)azacykloalkilowej i podstawionej (C2-C88azacykloalkilowej wybranej z grupy azyrydynylowej, azetydynylowej, pirolidynylowej, piperydynylowej, 4-metylopiperydynylowej, 2-metylopirolidynylowej, cis-3,4-dimetylopirolidynylowej, trans-3,4-dimetylopirolidynylowej i diastereoizomery i enancjomery tej grupy (C2-C8)azacykloalkilowej i podstawionej (C2-C8)azacykloalkilowej;
grupy 1 -azaoksacykloalkilowej wybranej z grupy morfolinylowej i 1 -aza-5-oksocykloheptanu;
podstawionej grupy 1-azaoksacykloalkilowej wybranej z grupy 2-(C1-C3)alkilomorfolinylowej, 3-(C1-C33alkiloizoksazolidynylowej i tetrahydrooksazynylowej;
[1,n]-diazacykloalkilowej i podstawionej [1,n]-diazacykloalkilowej wybranej z grupy piperazynylowej, 2-(C1-C3)alldiopiperazynylowej, 4-(C1-C33^lki<^l^^^^^^^nylowej, 2,4-dimetylopiperazynylowej, 4-hydroksypiperazynylowej, 2,5-diazabicyklo[2.2.1]hept-2-ylowej, 2,5-diaza-5-metylobicyklo-[2.2.1]-hept-2-ylowej, 2,3-diaza-3-metylobicyklo[2.2.2]okt-2-ylowej, 2,5diaza-5,7-dimetylobicyklo-[2.2.2]okt-2-ylowej, diastereoizomery lub enancjomery tej grupy [1,n]diazacykloalkilowej i podstawionej [1,n]-diazacykloalkilowej;
grupy 1-azatiacykloalkilowej i podstawionej 1-azatiacykloalkilowej wybranej z grupy tiamorfolinylowej i 2-(Cl-C3)ίa^^ii<^O^^i^^^morfolinylowej;
grupy N-azolilowej i podstawionej N-azolilowej wybranej z grupy 1-imidazolilowej, 2-(CrC3)alldlo-1-imidazolilowej, 3-(C1-C3)alkilo- 1-imidazolilowej, 1-pirolilowej, 2-(C1-C3)alkilo-1-pirolilowej, 3-(Cl-C3)alkiio-'1-pirolilowej, 1-pirazolilowej, 3-(C1-C3)^H^iil^^1-pirazolilowej, indolilowej, 1-(1,-2,3-triazolilowej), 4-(C1-C3);Ul^iil^^1-(1,2,3-triazolilowej), 5-(C1-C3)alkilo-1-(1,2,3-triazolilowej), 4-(1,2,4-triazolilowej), grupy (heterocyklo)metyloaminowej wybranej z grupy 2- lub 3-furylometyloaminowej, 2- lub 3-tienylometyloaminowej, 2-, 3- lub
4-pirydylometyloaminowej, 2- lub 5-pirydazynylometyloaminowej, 2-pirazynylometyloaminowej, 2-(imidazolilo)metyloaminowej, (benzimidazolilo)metyloaminowej i (benzotiazolilo)metyloaminowej i podstawionej grupy (heterocyklo)metyloaminowej /(podstawnik wybrany z prostej lub rozgałęzionej grupy (C1-C6)alkilowej;
grupy karboksy(C2-C4)alkiloaminowej wybranej z kwasu aminooctowego, α-aminopropionowego, kwasu β-aminopropionowego, kwasu α-masłowego, kwasu β-aminomasłowego oraz enancjomerów tej grupy karboksy(C2-C4)alkiloaminowej;
grupy (C1-C4)alkoksykarbonyloaminowej o podstawniku wybranym z grupy metoksykarbonylowej, etoksykarbonylowej, alliloksykarbonylowej, propoksykarbonylowej, izopropoksykarbonylowej, 1,1-dimet.yloetoksykarbonylowej, n-butoksykarbonylowej i 2-metylopropoksykarbonylowej;
grupy (C1-C4)alkoksyaminowej o podstawniku wybranym z grupy metoksylowej, etoksylowej, n-propoksylowej, 1-metyloetyloksylowej, n-butoksylowej, 2-metylopropoksylowej i 1,1dimetyloetoksylowej;
grupy (C7-Cn)aryloalkoksyaminowej o podstawniku wybranym z grupy benzyloksylowej, 2-fenyloetoksylowej, 1-fenyloetoksylowej, 2-(naftylo)metoksylowej, 1-(naftylo)metoksylowej i fenylopropoksylowej;
R2 oznacza podstawnik wybrany z wodoru;
grupy (C1-C3)alkilowej o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu wybranej z grupy metylowej, etylowej, n-propylowej lub 1-metyloetylowej;
grupy (C6-C1))arylowej wybranej z grupy fenylowej, α-naftylowej lub β-naftylowej;
174 073 grupy (C7-C9)aryloalkilowej wybranej z grupy benzylowej, 1-fenyloetylowej, 2-fenyloet tylowej lub fenylopropylowej;
grupy heterocyklicznej wybranej z grupy mającej pięcioczłonowy pierścień aromatyczny lub nasycony z jednym heteroatomem Z = O, N, S lub Se, o wzorze 3 lub 4, mającej ewentualnie sprzężony pierścień benzenowy lub pirydynowy, takiej jak grupa pirolilowa, N-metyloindolilowa, indolilowa, 2-pirolidynylowa, 3-pirolidynylowa, 2-pirolinylowa, tetrahydrofuranylowa, furanylowa, benzofuranylowa, tetrahydrotienylowa, tienylowa, benzotienylowa lub selenazolilowa, lub z grupy mającej pięcioczłonowy pierścień aromatyczny z dwoma heteroatomami Z lub Z1 = N, O, S lub Se, mającej ewentualnie sprzężony z nim pierścień benzenowy lub pirydynowy, o wzorze 5 lub 6, takiej jak imidazolilowa, pirazolilowa, benzimidazolilowa, oksazolilowa, benzoksazolilowa, indazolilowa, tiazolilowa, benzotiazolilowa, 3-alkilo-3H-imidazo-[4,5-b]pirydylowa lub pirydyloimidazolilowa, lub z grupy mającej pięcioczłonowy pierścień nasycony z jednym lub dwoma heteroatomami N, O, S lub Se i w sąsiedztwie których znajduje się heteroatom tlenu, o wzorze 7, 8 lub 9, (podstawnik A wybrany jest z wodoru);
prostej lub rozgałęzionej grupy (C1-C4)alkilowej; grupy Có-arylowej;
podstawionej grupy Có-arylowej (podstawnik wybrany z chlorowca, grupy (C1-C4)alkoksylowej, trichlorowco(C1-C3)alkilowej, nitrowej, aminowej, cyjanowej, (C1-C4)alkoksykarbonylowej, (C1-C3)alkiloaminowej lub karboksylowej);
grupy (C7-C9)aryloalkilowej wybranej z grupy benzylowej, 1-fenyloetylowej, 2-fenyloetylowej lub fenylopropylowej) takiej jak γ-butyrolaktam, γ-butyrolakton, imidazolidynon lub N-aminoimidazolidynon, lub grupy mającej sześcioczłonowy pierścień aromatyczny z jednym do trzech heteroatomami azotu, takiej jak pirydylowa, pirydazynylowa, pirazynylowa, sym-triazy-nylowa, un-sym-triazynylowa, pirymidynylowa lub (C1-C3)alkilotiopirydazynylowa, lub grupy mającej sześcioczłonowy nasycony pierścień z jednym lub dwoma heteroatomami N, O, S lub Se, i w sąsiedztwie których znajduje się heteroatom tlenu, takiej jak 2,3-diokso-1-piperazynylową, 4-etylo-2,3-diokso-1-piperazynylową, 4-metylo-2,3-dioksopiperazynylowa, 4-cyklopropylo-2-diokso-1 -piperazynylową, 2-dioksomorfolinylowa, 2-dioksotiomorfolinylowa;
lub grupy -(CH2)nCOOR4 w której n=0-4, a R4 jest wybrany w wodoru;
prostej lub rozgałęzionej grupy (C1-C3)alkilowej wybranej z grupy metylowej, etylowej, n-pro-pylowej lub 1-metyloetylowej;
lub grupy (C6-Cw)arylowej wybranej z grupy fenylowej, α-naftylowej, lub β-naftylowej;
R3jest wybrany z wodoru;
prostej lub rozgałęzionej grupy (CrC3)alkilowej wybranej z grupy metylowej, etylowej, n-propylowej lub 1-metyloetylowej;
grupy (C6-C1o)arylowej wybranej z grupy fenylowej, α-naftylowej lub β-naftylowej; grupy (C7-C9)aryloalkilowej takiej jak benzylowa, 1-fenyloetylowa, 2-fenyloetylowa lub fenylopropylowa;
grupy heterocyklicznej wybranej z pięcioczłonowego lub nasyconego pierścienia z jednym heteroatomem Z=N, O, S lub Se, o wzorze 3 lub 4, mający sprzężony z nim ewentualnie pierścień benzenowy lub pirydynowy, takiej jak pirolilowa, N-metyloindolilowa, indolilowa, 2-pirolidynylowa, 3-pirolidynylowa, 2-pirolinylowa, tetrahydrofuranylowa, furanylowa, benzofuranylowa, tetrahydrotienylowa, tienylowa, benzotienylowa lub selenoazolilowa, lub grupy mającej pięcioi członowy pierścień aromatyczny z dwoma heteroatomami Z lub Z1 = N, O, S lub Se, mający ewentualnie sprzężony z nim pierścień benzenowy lub pirydynowy, o wzorze 5 lub 6, takiej jak imidazolilowa, pirazolilowa, benzimidazolilowa, oksazolilowa, benzoksazolilowa, indazolilowa, tiazolilowa, benzotiazolilowa, 3-alkilo-3H-imidazo[4,5-b]pirydylowa lub pirydyloimidazolilowa, lub grupy mającej pięcioczłonowy pierścień nasycony z jednym lub dwoma heteroatomami N, O, S lub Se, w sąsiedztwie których znajduje się heteroatom tlenu, o wzorze 7, 8 lub 9 (podstawnik A wybrany jest z wodoru);
prostej lub rozgałęzionej grupy (C1-C4)alkilowej;
Có-arylowej; podstawionej Có-arylowej (podstawnik wybrany z chlorowca, grupy (C1-C4)alkoksylowej, trichlorowco(C1-C3)alkilowej, nitrowej, aminowej, cyjanowej, (C1-C4) alkoksykarbonylowej, (C1-C3)alkiloaminowej lub karboksy);
174 073 grupy (C7-C9)aryloalkilowej wybranej z grupy benzylowej, i-Cenyloetylowej, 2-Cenyloetylowej lub Cenylopropylowej) takiej jak y-bctyrolaktam, y-butyrolakton, imiZazoliZynon lcb N-aminoimiZazoliZynon, lub grupy mającej sześcioczłonowy pierścień aromatyczny z jeZnym Zo trzech heteroatomami, takiej jak grupa piryZylowa, piuzZazznzlowa, pirazynylowa, sym-triazynylowa, un-sym-triazynylowa, piuzmiZznzlowa lcb (Ci-C3)alkilotSopirzZazznzlowa, lub grupy mającej sześcioczłonowy pierścień aromatyczny nasycony z jeZnym lub Zwoma heteroatomami N, O, S lub Se i w sąsieZztwie których znajZuje się heteroatomem tlenu, takiej jak
2,3-ZSokso-1-pSpeuazznzlowa, 4- etzlo-2,3-ZSokso-1-pipeuazznzlowa, 4-metylo-2,3-Zioksopipeuazznzlowa, 4-czklopropylo-2-Ziokso-1-pipeuazznzlowa, 2-ZioksomorColinylowa, 2-ZioksotiomouColinzlowa·;
lub grupy -(CH2)nCOOR4 gZzie n=0-4, a R4 oznacza poZstawnik wybrany z woZorc; prostej lub rozgałęzionej grupy (Ci-C3)alkilowej wybranej z grupy metylowej, etylowej, n-propylowej lub i-metyloetylowej;
lcb grupy (C6-Cio)arylowej wybranej z grupy Cenylowej, a-naCtylowej, lcb --naCtylowej;
poZ warunkiem, że R2 i R^nie mogą być jeZnocześnie oba woZorami;
lub R2 i R3 wzięte razem oznaczają grupę -(CH2)2B(CH2)2-, w której B oznacza grupę wybraną z (CH2)n a n=o-i, -NH, -N(Ci-C3)alkilową (prostą lub rozgałęzioną), -N(Ci-C4)-alkoksylową, tlen, siarkę lub poZstawione ckłaZy pokrewne wybrane z (L lcb D) proliny, estru etylowego (L lcb D) kwasu pSrolSZznokarbokszlowego-2, morColiny, piroliZyny lub piperyZyny; oraz Carmakologicznie możliwe Zo przyjęcia sole organiczne i nieorganiczne lcb kompleksy metali.
Związkami szczególnie interesującymi są związki o powyższym wzorze i lub 2, w których; poZstawnik R jest wybrany z woZoru;
prostej i rozgałęzionej grupy (Ci-C2)alkilowej wybranej z grupy metylowej i etylowej;
R1 oznacza poZstawnik wybrany z woZoru i grupy (Ci-C6)alkilowej wybranej z grupy metylowej i etylowej;
gZy R nie jest taki sam jak Ri stereochemia węgla asymetrycznego (to jest węgla z poZstawnikiem W) może Zawać racemat (DL) lub inZywiZualne enancjomery (L lub D);
poZstawnik W jest wybrany z grupy aminowej;
grupy aminowej monopoZstawionej grupą (Ci-C8)alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu wybranej z grupy metylowej, etylowej, n-propylowej, i-metyloetylowej, n-butylowej,
1- metylopropylowej, 2-metylopropylowej, n-heksylowej i n-oktylowej;
grupy aminowej monopoZstawionej grcpą (C3-C6)cykloalkilową o poZstawniku wybranym z grupy cyklopropylowej, cyklopentylowej i cykloheksylowej;
grupy aminowej monopoZstawionej grupą (C4-C5)cykloalkilo alkilową wybraną z grupy (cyklopropylo)metylowej i (czklopropzlo)etzlowej, grupy aminowej monopoZstawionej grupą (C3-C4)alkenylową o poZstawniku wybranym z grupy allilowej i 3-butenylowej;
grupy (C7-Cio)aryloalkiloaminowej o poZstawniku wybranym z grupy benzylowej,
2- l'enyloetylowej i i-Cenyloetylowej;
grupy (C2-C4)alkiloaminowej symetrycznie ZipoZstawionej o łańcuchu prostym łub rozgałęzionym, o poZstawniku wybranym z grupy Zimetylowej, Zietylowej;
grupy (C3)alkiloaminowej niesymetrycznie ZipoZstawionej o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, poZstawniku wybranym z grupy metylo^tylowej);
grupy (C2-C5)azaczkloalkSlowej wybranej z grupy piroliZynylowej i piperyZynylowej;
grupy i-azacykloalkilowej wybranej z grupy 2-(Ci-C3)alkilomorColinylowej;
grupy [1,n]-ZSazaczkloalkSlowej i poZstawionej [i,n]-ZSazaczkloalkSlowej wybranej z grupy piperazynylowej, 2-(Ci-C3)ajkilopiperazznzlowej, 4-(Cl-C3)ajkilopiperazznzlowej i 2,5ZSaza-5-metzlobiczklo[2.2.1]-hept-2-zlowej i Ziastereoizomery oraz enancjomery tej grupy [1,n]ZiazaczkloalkSlowej i poZstawionej [bn^Ziazacykloalkilowej;
grupy i-azatiacykloalkilowej i poZstawionej i-azatiacykloalkilowej wybranej z grupy tiamorColinylowej i 2-(Ci-C3)alkilotiomorColinylowej;
grupy N-azolilowej i poZstawionej N-azolilowej wybranej z grupy i-imiZazolilowej; grupy (heteroczklo)metzloaminowej wybranej z grupy 2- lub 3-tienzlometzloamSnowej i
2-, 3- lub 4-pirzZzlometzloamSnowej;
174 073 grupy (C1-C4)alkoksykarbonyloaminowej o podstawniku wybranym z grupy metoksykarbonylowej, etoksykarbonylowej i 1,1-dimetyloetoksykarbonylowej;
r2 jest wybrany z wodoru; prostej lub rozgałęzionej grupy (C1-C3)alkilowej wybranej z grupy metylowej, etylowej, n-propylowej lub 1-metyloetylowej;
R3jest wybrany z wodoru;
prostej lub rozgałęzionej grupy (CrC.dalkilowej wybranej z grupy metylowej, etylowej, n-propylowej lub 1-metyloetylowej;
pod warunkiem, że r2 i r3 nie mogą być jednocześnie wodorem;
lub r2 i r3 wzięte razem oznaczają grupę -(CH2)2B(CH2)2-, w której B oznacza grupę wybraną z (CH2)n , a n=0-1, -NH, -N(C1-C3)-alkilowej (prostej lub rozgałęzionej), grupy -N(C1-C4)alkoksylowej, tlenu, siarki lub podstawionych układów pokrewnych wybranych z (L lub D)proliny, estru etylowego (L lub D) kwasu pirolidynokarboksylowego-2, morfoliny, pirolidyny lub piperydyny; i farmakologicznie możliwe do przyjęcia sole organiczne i nieorganiczne lub kompleksy metali.
Nowe związki stanowiące substancję czynną kompozycji według wynalazku można łatwo wytwarzać sposobami przedstawionymi na schematach.
9-[(Podstawioną glicylo)amido]-6-demetylo-6-oksytetracyklinę, lub sole z kwasem mineralnym, można wytworzyć sposobem zgodnym ze schematem 1. Zgodnie z tym schematem, 9-amino-6-demetylo-6-deoksytetracyklinę lub jej sól z kwasem mineralnym, o wzorze 10, rozpuszcza się w mieszaninie 1,3-dimetylo-3,4,5,6-tetrahydro-2( 1H)- pirymidonu i acetonitrylu Dodaje się węglan sodowy i mieszaninę miesza się przez 5 minut. Następnie dodaje się chlorek kwasowy o wzorze 11, w którym podstawniki R, R1 W i X mają wyżej opisane znaczenie, i mieszaninę reakcyjną miesza w temperaturze pokojowej od około 0,5 do 2 godzin otrzymując odpowiednią 9-[(podstawioną glicylo)amido]-6-demetylo-6-deoksytetracyklinę, lub jej sól z kwasem mineralnym o wzorze 1.
Korzystny sposób wytwarzania 9-[(podstawionych glicylo)amido]-6-demetylo-6-deoksytetracykliny, lub jej soli z kwasem mineralnym o wzorze 1, przedstawiono na schemacie 2. W sposobie tym stosuje się powszechnie znane półprodukty, które łatwo otrzymuje się w wyniku reakcji handlowo dostępnego halogenku chlorowcoacylu o wzorze 12, w którym podstawniki Y, R i R1 mają wyżej podane znaczenia a Q oznacza chlorowiec wybrany spośród bromu, chloru, jodu i fluoru z 9-amino-6-demetylo-6-deoksytetracykliną, lub jej solą z kwasem mineralnym o wzorze 10, otrzymując z prawie ilościową wydajnością prostą lub rozgałęzioną 9(chlorowcoacylo)amido-6- demetylo-6-deoksytetracyklinę lub jej sól z kwasem mineralnym, o wzorze 13. Powyższy produkt pośredni, prosta lub rozgałęziona 9-[(chlorowcoacylo)amido]-6- demetylo6-deoksytetracyklina lub jej sól z kwasem mineralnym, o wzorze 13, reaguje z szeregiem różnorodnych nukleofilów, szczególnie z aminą, o wzorze WH, w którym W ma wyżej podane znaczenie, dając nową 9-[(podstawioną glicylo)amido]-6-demetylo-6-deoksytetracyklinę, lub jej sól z kwasem mineralnym o wzorze 1.
Zgodnie ze schematem 2,9-amino-6-demetylo-6-deoksytetracyklinę lub jej sól z kwasem mineralnym, wzór 10, miesza się z
a) polamym-aprotonowym rozpuszczalnikiem takim jak 1,3-dimetylo-3,4,5,6-tetrahydro2(lH)pirymidon, nazywany dalej DMPU, heksametylofosforamid, nazywany dalej hMpA, dimetyloformamid, dimetyloacetamid, N-metylopirolidon, 1,2-dimetoksyetan lub ich równoważnik;
b) inertnym rozpuszczalnikiem, takim jak acetonitryl, chlorek metylenu, tetrahydrofuran, chloroform, czterochlorek węgla, 1,2-dichloroetan, tetrachloroetan, eter dietylowy, eter metylo· tert-butylowy, eter izopropylowy lub ich równoważnik;
c) zasadą taką jak węglan sodowy, wodorowęglan sodowy, trietyloaminą, węglan cezowy, węglan litowy lub równoważne wodorowęglany; i
d) z halogenkiem chlorowcoacylu o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu o wzorze 12, w których Y, R, R1 i Q mają wyżej podane znaczenie, takim jak bromek bromoacetylu, chlorek chloroacetylu lub bromek 2-bromopropionylu lub ich równoważnik; Y oznaczający chlorowiec i Q oznaczający halogenek, w halogenku chlorowcoacylu mogą oznaczać taki sam lub różny chlorowiec
174 073 i jest on wybrany z bromu, chloru, jodu i fluoru; Y oznacza grupę (CH2)nX, n=0-5, X oznacza chlorowiec;
e) przez 0,z do 5 goozi n oz temwetamrze pokoj owej do tempetatury wrzeniw mieizanmy reakcyjnej, aby utworzyć odpowiednią 9-[(chlorowcoacylo)ami0o]-6-demetylo-6- deoksytetracyklinę, o wzorze 13, lub jej sól z kwasem mineralnym.
, Produkt pośredni, 9-[(chlorowcoacylo)ami0o]-6-0emetylo-6-daoksytetracyklieę lub sól z kwasem mineralnym, o wzorze 13, jest traktowany, w obojętnej atmosferze helu, argonu lub azotu,
a) nukleonlem o wzorze WH, takim jak amina lub podstawiona amina lub ekwiwalent na przykład metyloamina, dimetyloamina, etyloamina, n-butyloamina, propyloamina lub n-heksyloamina;
b) polareym-aorotoeowym rozpuszczalnikiem takim jak DMPU, HMPA, dimetyloformamid, dimetyloacetamid, N-matylopikolidon lub 1,2-dimetoksyetan;
c) przez od 0,5 - 2 godzin w temperaturze pokojowej lub w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną aby wytworzyć pożądaną 9-[(po0ytawioną glicylo)amido]-6-demetylo-6Oaoesytatracyelinę, o wzorze 1, lub jej sól z kwasem mineralnym.
Zgodnie ze schematem 3, związki o wzorze 1, sąN-alkilowane w obecności formaldehydu i albo pierwszorzędowej aminy takiej jak metyloamina, etyloamina, benzyloamina, ester metylowy kwasu aminooctowego, (L lub D) alanina, (L lub D) lizyna lub ich podstawione układy pokrewne; albo drugorzędowej aminy takiej jak morfolina, pirolidyna, piperydyna lub ich podstawione odpowiedniki, dając odpowiedni addukt zasady Mannicha, o · wzorze 2.
9-[(podytawiona glicylo)amido]-7-podstawioey)-8-(podstawiony)-6-dametylo-6-deoksytetracykliny można otrzymać jako kompleksy metali, takich jak glinu, wapnia, żelaza, magnezu, manganu oraz sole kompleksowe; sole nieorganiczne i organiczne i odpowiednie addukty zasady Mannicha, stosując znane metody (opisane przez Richard C. Larock, Comorehaesive Organie Transformations, VCH Publishers, 411-415,1989). Lepiej jest otrzymywać 7-(podstawiony)-9[(podstawiony ghcylo)ami0o]-6-dematylo-6-daoksytatracykliey jako sole nieorganiczne, takie jak sole kwasów chlorowodorowego, bromo-wodorowego, jodowodorowego, fosforowego, azotowego lub jako siarczan; albo jako sole organiczne, takie jak octan, benzoesan, cytrynian, sól cysteiny lub z innym aminokwasem, fumaran, glikolan, maleinian, bursztynian, winian, alkilosulfonian lub arylosulfonian. Zależnie od stechiometrii użytego kwasu tworzenie soli przebiega z grupą C(4)-dimetyloaminową (1-równoważnik kwasu) lub grupą W (2 równoważn niki kwasu). Sole są preferowane przy podawaniu doustnym lub pozajelitowym.
Niektóre z tych związków opisane na powyższych Schematach mają centra asymetrii na węglu z podstawnikiem W. Dlatego też związki te mogą istnieć w przynajmniej dwóch (2) formach stereoizometrycznych. Wynalazek obecny obejmuje mieszaninę racemiczną staraoizomerów jak również wszystkie stereoizomery związków czy to wolne od innych stereoizomerów czy zmieszane ze stereoizomerami w dowolnej proporcji enancjomerów. Absolutną konfigurację dowolnego związku można oznaczyć konwencjonalną metodą krystalografii rentgenowskiej.
Stereochemia centrów w układzie tetracykliny (to jest na węglach C-4, C-4a, C-5a i C-12a) pozostaje niezmieniona podczas całej sekwencji reakcji.
Aktywność biologiczna.
Sposoby oceny przeciwbaktaryjnej in Vitro (Tabela 1, 2 i 5).
Minimalne stężenie hamujące (MlC), najniższe stężenie antybiotyku, które hamuje wzrost testowanego organizmu, określane jest metodą rozcieńczania agarowego używając 0,1 ml agaru Mullar-Hieton ll (Baltimore Biological Laboratories) na źródło. Stosowana gęstość szczepionki 1-5 x 10· CFU/ml, a stężenie antybiotyków waha się w zakresie 32-0,004 mikrogramów/ml. MlC określa się po 18 godzinach inkubowania płytek w temperaturze w 35°C w inkubatorze z wymuszonym przepływem powietrza. T estowane organizmy zawieraj ą genetycznie zdefiniowane szczepy, które są wrażliwe na tetracyklinę i, szczepy odporne, które są niewrażliwe na tetracyklinę albo poprzez zapobieganie oddziaływaniu antybiotyku z rybosomami bakteryjnymi (tetM) lub poprzez zakodowane białko membranowe (tetK), które nadaje odporność tetracyklinie przez energetycznie uwarunkowany wypływ antybiotyku z komórki.
E. coli in vitro system translacji białkowej (Tabela 3).
174 073
Opierając się na metodach podanych w literaturze (J.M. Pratt, Coupled Transcriptiontranslation in Prokaryotic Ceelfree Systems, Transcription andTranslation, aPractical Approach, (B.D. Hames and S.J.Higgins, eds) str. 179-209, IRL Press, Oxibrd-Washington, 1984), rozwinięto in vitro wolny komórkowo system translacji białkowej stosując ekstrakty szczepu MRE600E.coli (wrażliwy na tetracyklinę) i pochodnej MRE600 zawierającej determinant tetM.
Stosując opisany powyżej system, związki tetracyklinowe testowano odnośnie ich zdolności hamowania syntezy białkowej in vitro. Krótko mówiąc, każde 10 mikrolitrów reakcyjnych zawierało ekstrakt S30 (cały ekstrakt) zrobiony z, albo komórek wrażliwych na tetracyklinę lub izogenicznego szczepu odpornego na tetracyklinę (tetM), komponenty o niskim ciężarze cząsteczkowym konieczne do transkrypcji i translacji (to jest ATP i GTP), mieszaninę 19 aminokwasów (bez metioniny), znaczoną metioninę S, model DNA (albo pBR322 lub pUC119) i albo DMSO (kontrolny) lub nowy związek tetracyklinowy, który ma być testowany (novel TC) rozpuszczony w DMSO.
Układy reakcyjne poddane są inkubacji przez 30 minut w temperaturze 37°C. Mierzenie czasu rozpoczyna się z dodaniem ekstraktu S30, ostatniego dodanego komponentu. Po 30 minutach pobiera się 2,5 pl mieszanki reakcyjnej i miesza z 0,5 ml 1N NaOH, aby zniszczyć RNA i tRNA. Następnie dodaje się dwa mililitry 25% kwasu trichlorooctowego i mieszaninę poddaje inkubacji w temperaturze pokojowej przez 15 minut. Wytrącony materiał trichlorooctowy zbiera się na sączkach Whatmana typu Gf/C i przemywa roztworem 10% kwasu trichlorooctowego. Przesącze suszy się i zatrzymaną radioaktywność, oznaczającą wprowadzenie 35S metioniny do polipeptydów, mierzy się stosując standardowe ciekłe metody scyntylacyjne. Procent hamowania (P.l.) syntezy białka obliczany jest ze wzoru:
Pl - 100 zatrzymana radioaktywność próbki z novel TC χ |θθ ' ’ zatrzymana radioaktywność kontrolnej próbki
Ocena przeciwbakteryjna in vivo (tabela 4).
Terapeutyczne skutki działania tetracyklin oznaczono w stosunku do ostrej śmiertelnej infekcji Staphylococcus aureus szczepu Smith (wrażliwy na tetracyklinę). Myszom, samice, szczep CD-1 (Charles River Laboratories), o wadze 20 ±2 gramów wstrzyknięto dootrzewnowo dostateczną ilość bakterii (zawieszonych w świńskiej mucynie), aby zabić nietraktowane osobniki kontrolne w ciągu 24-48 godzin. Środki przeciwbakteryjne zawarte w 0,5 ml 0,2 % wodnego agaru podano podskórnie lub doustnie 30 minut o zainfekowaniu. Jeśli stosuje się system dozowania doustnego, to zwierzętom nie podaje się pożywienia na 5 godzin przed i 2 godziny po zainfekowaniu. Pięciu myszom podano każdy poziom dawki. Stosunki 7-dniowego przeżycia z 3 oddzielnych prób zebrane są razem w celu obliczenia średniej dawki efektywnej (ED55).
Wyniki testowania.
Badane związki wykazują aktywność przeciwbakteryjną w stosunku do spektrum bakterii wrażliwych na tetracyklinę i bakterii odpornych Gram-dodatnich i Gram-ujemnych, szczególnie szczepów E. coli, S. aureus i E. Faecalis, zawierających tetM i tetD determinanty odpornościowe. Znakomite są związki D, G i K, jak pokazano w tabeli 1, które wykazywały doskonałą aktywność in vitro przeciw szczepom odpornym na tetracyklinę, zawierających determinant odpornościowy tetM (takie jak S. aureus UbMs 85-5, S. aureus UBDMS 90-1 i 90-2, E. cdi UBMS 89-1 i 90-4) oraz szczepom odpornym na tetracyklinę, zawierających determinanty odpornościowe tetB (takie jak E. coli UBMS 88-1 i E. coli TN10C tetB). Związki te mają także dobrą aktywność w stosunku do E. coli tetA, E. coli tetC i E. coli tetD i są równie tak efektywne jak minocyklina w stosunku do wrażliwych szczepów i są bardziej efektywne jak minocyklina w stosunku do licznych ostatnio wyodrębnionych bakterii ze źródeł klinicznych (Tabela 2).
Jak pokazano w tabeli 2, wolna zasada, siarczan, dichlorowodorek, monochlorowodorek i zasady Mannicha 9-[(N,N-di-metylcglicylo)amido]-6-demetylo-6-deoksytetracykliny wykazują porównywalną in vitro aktywność przeciwbakteryjną.
Minocyklina i 9-[(N,N-dimctylcglicylo)aminc]-6-demetylc-6-dccksytetracyklina są poddane próbie na ich zdolność -hamowania syntezy białka zachodzącej albo na dzikim typie albo na rybosomach modyfikowanych tetM stosując system sprzężony transkrypcji i translacji. Oba
174 073 związki efektywnie hamują syntezę białą zachodzącą na dzikim typie rybosomów, przy równoważnych poziomach aktywności. Minocyklina jest nieskuteczna w hamowaniu syntezy białkowej zachodzącej na rybosomach modyfikowanych tetM. Przeciwnie, 9-[(N,N-dimetyloglicylo)amino]-6-demetylo-6-deoksytetracyklina jest skuteczna w hamowaniu syntezy białka biegnącej na rybosomach modyfikowanych tetM, chociaż wymagane jest nieco większe stężenie aby uzyskać podobne wielkości hamowania w stosunku do rybosomów dzikiego typu (Tabela 3).
9-[(N,N-dimetyloglicylo)amino]-6-demetylo-6-deoksytetracyklma wiąże odwracalnie jej obiekt (rybosom), ponieważ wzrost bakteryjny zachodzi na nowo, gdy związek jest usunięty przez przemycie organizmu. Dlatego, zdolność 9-[(N,N-dimetyloglicylo)amino]-6-demetylo-6deoksytetracykliny do hamowania wzrostu bakteryjnego wydaje się być bezpośrednią konsekwencją jej zdolności hamowania syntezy białkowej na poziomie rybosomu.
Jak pokazano w tabeli 4, zastrzeżone związki AA, BB, CC, H, C, D, G i Q wykazują bardzo dobrą in vivo aktywność gdy są testowane dożylnie w stosunku do organizmu wrażliwego na minocyklinę, S. aureus Smith. Zastrzeżony związek CC jeśli podawany jest dożylnie, wykazuje silną aktywność (ED50 1,6 mg/kg) w stosunku do E. coli UBMS 90-4 (TetM), który jest odporny na minocyklinę, to jest (EDs0>32 mg/kg).
Jak pokazano w tabeli 5, 9-[(N,N-dimetyloglicylo)amido]-6-demetylo-6-deoksytetracyklina wykazuje silną in vitro aktywność przeciwbakteryjną w stosunku do szerokiego spektrum ostatnio wyodrębnionych klinicznie organizmów, włączając liczne ze źródeł weterynaryjnych. Była ona bardziej aktywna niż minocyklina i tetracyklina w stosunku do większości testowanych wyodrębnionych organizmów. Zastrzegany związek jest szczególnie aktywny w stosunku do E. faecalis, E. faecium, włączając szczepy odporne na vancomycinę. 9-[(Dimetyloglicylo)amino]-6-demetylo-6-deoksytetracyklina wykazuje także silną aktywność w stosunku do E. coli, Salmonella spp., Shigella spp., Salmonella choleraesuis, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae, Bacteroides spp., Clastridium spp. i Streptococcus spp. Aktywność 9-[(N,N-dimetyloglicylo)amino]-6-demetylo-6-deoksytetracykliny jest generalnie większa niż monocykliny i tetracykliny.
Jak można zobaczyć w tabelach 1-5, badane związki można stosować aby zabezpieczyć się lub leczyć ważne choroby ssaków i weterynaryjne, takie jak biegunka, infekcje przewodów moczowych, infekcje skóry i struktury skóry, uszu, nosa i gardła, infekcje ran, zapalenie sutek i tym podobne.
l tak, zwiększona skuteczność 9-[(N,N-dimetyloglicylo)amino]-6-demetylo-6-deoksytetracykliny jest demonstrowana aktywnością in vitro w stosunku do szczepów isogenicznych, w których determinanty odpornościowe, takie jak tetM są uwzględnione (tabela 1); hamowaniem syntezy białkowej przez rybosomy modyfikowane TetM (tabela 3); i aktywnością in vivo przeciwko infekcjom doświadczalnym wywołanym przez szczepy odporne na tetracykliny, dzięki obecności determinantów odpornościowych, takich jak tetM (tabela 4).
Jeśli związki używane są jako środki przeciwbakteryjne, to mogą one być skombinowane z jednym lub kilkoma farmaceutycznie możliwymi do przyjęcia nośnikami, na przykład, rozpuszczalnikami, rozcieńczalnikami i tym podobnymi i mogą być podawane doustnie w takich formach jak tabletki, kapsułki, zdolne do rozproszenia proszki, granulki lub zawiesiny zawierające, na przykład, od około 0,05 do 5% środka zawiesinowego, syropów zawierających, na przykład, od około 10 do 50% cukru i eliksiry zawierające, na przykład, od około 20 do 50% etanolu i tym podobne, lub pozajelitowo w formie sterylnych wstrzykiwalnych roztworów lub zawiesin zawierających od około 0,05 do 5% środka zawieszającego w środowisku izotonicznym. Takie preparaty farmaceutyczne mogą zawierać, na przykład, od około 25 do około 90% składnika aktywnego w kombinacji z nośnikiem, zwykle pomiędzy około 5% a 60% wagowych.
Efektywna ilość związku wynosząca od 2,0 mg/kg wagi ciała do 100,0 mg/kg wagi ciała powinna być podawana jeden do pięciu razy dziennie stosując jakiś typowy sposób podawania, włączając, ale nie ograniczając się do podawania doustnego, pozajelitowego (włączając wstrzykiwanie podskórne, dożylne, domięśniowe, domostkowe lub techniki infuzyjne), lokalnym lub odbytniczym, w mieszankach w postaci dawki jednostkowej zawierającej konwencjonalne nietoksyczne, farmaceutycznie możliwe do przyjęcia nośniki, środki pomocnicze i zarobki. Należy jednakże rozumieć, że wielkość specyficznej dawki oraz częstotliwość dawek dla
174 073 poszczególnych pacjentów może być różna i bęZzie zależeć oZ różnych czynników włączając takie, jak aktywność stosowanego specyficznego związku, trwałość metaboliczna i okres Zziałania tego związku, wiek, waga ciała, ogólny stan zZrowotny, płeć, Zieta, sposób i czas poZawania, szybkość wyZalania, kombinacja stosowanych leków, ostrość szczególnego i roZzaj terapii jakiej poZZano chorego.
Te związki aktywne mogą być poZawane Zoustnie jak również Zożylnie, Zomięśniowo lub poZskórnie. Nośniki stałe obejmują skrobię, laktozę, CosCoran Ziwapniowy, celulozę mikrokrystaliczną, sacharozę i kaolin, poZczas gZy Zo ciekłych nośników należy woZa, glikolowe polietylenowe, niejonowe śroZki powierzchniowo czynne i oleje jaZalne takie, jak olej kukcryZziany, arachiZowy i sezamowy. Wybór nośnika zależy oZ natury skłaZnika aktywnego i pożąZanej szczególnej Cormy poZawania. Do preparowania mieszanek Carmaceutycznych można ZoZawać stosowane powszechnie w tym celu substancje pomocnicze, takie jak śroZki zapachowe, śroZki koloryzcjące, śroZki konserwujące i antyutleniacze, na przykłaZ witamina E, kwas askorbinowy, BHT i BHA.
Korzystnymi kompozycjami CarmazectzcznzmS z punktu wiZzenia łatwości preparowania i poZawania są kompozycje stałe, szczególnie tabletki i kapsułki w twarZej osłonie lub ciekłej osłonie. BarZziej pożąZane jest Zoustne poZawanie tych związków.
Te związki aktywne mogą być także poZawane pozajelitowo lub Zootrzewnowo. Roztwory lcb zawiesiny tych aktywnych związków w postaci wolnej zasaZy lub Carmakologicznie akceptowanej soli, można preparować w glicerynie, cieczy, glikolach polietylenowych i ich mieszaninach w olejach. W zwykłych warunkach przetrzymywania i stosowania, preparaty te zawierają śroZki konserwujące, aby uchronić przeZ wzrostem mikroorganizmów.
Formy Caumaceutzczne oZpowieZnie Zla poZawania Zrogą wstrzykiwania, obejmują sterylne woZne roztwory lub Zyspersje i sterylne proszki Zo odręcznego preparowania sterylnych, naZających się Zo wstrzykiwania roztworów lub zawiesin. We wszystkich przypaZkach użyta postać musi być sterylna i musi być płynna w takim stopniu, aby istniała możliwość wstrzyknięcia. Musi ona być trwała w warunkach wytwarzania i przechowywania oraz musi być zabezpieczona przeZ zanieczyszczającym Zziałaniem mikroorganizmów, takich jak bakterie i grzyby. Nośnik może być rozpuszczalnikiem lcb śroZkiem rozpraszającym, na przykłaZ, woZa, etanol, poliol (na przykłaZ gliceryna, glikol propylenowy i ciekły glikol polietylenowy), oZpowieZnie ich mieszaniny i oleje jaZalne.
Legenda związków do tabeli
A DszhlorowoZorek [7S-(7α,10aα)]-N-[9-(aminokaubonzlo)-7-(ZimetzloamSno)-5,5a,6,6a, 7,io, ioa, i2-oktahydro- i,8,ioa, ii -tetrahyZroksy- i o, i 2-Ziokso-2-naCtacenylo]-4-metylo- i -piperyZynoazetamiZc
B DichlorowoZorek [4S-(4α,12aα)]-4-(Zimetzloamlno-9-[[(2-(Zimetzloamino)-1-oksopropzlo]amsno]-i,4,4a,5,5a,6, i 1, i2a-oktahydro-3, iO, i 2,i 2a-tetuahzZroksz- i,ii -Ziokso-2-naCtacenokarboksamiZc
C DichlorowoZorek [4S-(4a,i2aa)]-4-(Zimetyloamino)- i ,4,4a,5,5a,6, i i, i2a-oktahydro-3, iO, i2, 12a-tetrahyZroksy-1,11-Ziokso-9-[[(propzloamino)acetzlo]amino]-2-naCtazenokarboksamiZc
D DichlorowoZorek [7S-(7a, 10aα)]-N-[9-(aminokaubonzlo)-7-(Zlmetzloamlno)-5,5a,6, ii,i2a-oktahyZro-3,i0,12,12a-tetrahzZlΌksz-10,i2-Zsokso-2-naftacenzlo]-i-pSroliZznoazetamiZc
E DichlorowoZorek [4S-(4a, i2aα)]-4-(Zimetyloamino)-9-[[(etyloamino)acetzlo]amιno]1,4,4a, 5,5a, 6, ii, i 2a-oktahyZro-3,iO,i2,i 2a-tetuahzZuoksy-i,ii -Ziokso-2-naCtacenokauboksamiZc
F DichlorowoZorek [4S-(4a, i2aa)]-4-(Zimetyloamino)-1,4,4a,5,5a,6, ii,i2a-oktahyZro-3,i O,i2,i 2a-tetrahzZroksz-9-[[(metzloamSno)acetylo]amino]-1,'1i-Ziokso-2-naCtacenokarboksamSZc
G DichlorowoZorek [4S-(4α,i2aα)]-4-(Zimetzloamino)-9-[[(hekszloamino)acetzlo]amlno]-i,4,4a, 5, 5a,6,11,12a-oktahzZro-3,10,12,i 2a-tetuahzZroksy- i, ii -Ziokso-2-naCtacenokauboksamiZc
174 073
H Dichlorowodorek [4S-(4a, 12aa)]-9-[[(butyloamino)acetylo]amino]-4-(dimetyloamino)-1,4,4a,5,5a, 6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11 -diokso-2-naftacenokarboksamidu
l Dichlorowodorek [7S-(7a,10aa)]-N-[9-(aminokarbonylo)-7-(dimetyloamino)-5,5a,6,6a,7,10,1))a,12oktahydro-1,8,10a, 11-tetrahydroksy- 10,12-diokso-1 -piperazynoacetamidu (331,404)
J Dichlorowodorek [4S-(4a, 12aa)]-4-(dimetyloamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-okta-hydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11-diokso-9-[[[(fenylometylo)amino]acetylo]amino]-2-naftacenokarboksamidu
K Dichlorowodorek [4S-(4a, 12aa)]-4-(dimetyloamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11 -diokso-9-[[(pentyloamino)acetylo]amino]-2-naftacenokarboksamidu
L Dichlorowodorek [4S-(4a, 12aa)]-4-(dimetyloamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-etrahydroksy-1,1 1-diokso-9-[[[(2-tienylometylo)amino]acetylo]amino]-2-naftacenokarboksamidu
M Dichlorowodorek [4S-(4a,12aa)]-4-(dimetyloamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-t& trahydroksy-9-[[[(2-metyloproplo)amino]acetylo]amino]-1,11-diokso-2-naftacenokarboksamidu
N Dichlorowodorek [4S-(4a,12aa)]-4-(dimetyloamno)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,1-,12,12a-tetrahydroksy-1,1 1-diokso-9-[[[(2-pirydynylometylo)amino]acetylo]amino]-2-naftacenokarbdksamidu
0 Dichlorowodorek [4S-(4a, 12aa)]-9-[[(^ietyI<^^^i^o)^(^t^t^^llo]^i^ir^<^]^‘^^(c^ii^^^ł^^ll^^n^Mno)-1,4,4a,5,5a, 6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11 -diokso-2-naftacenokarboksamidu
P [7S-(7a, 10aa)]-N-9-(Aminokarbonylo)-7-(dimetyloamino)-5,5a,6,6a,7,10, 10a, 12a-oktahydro-1,8, 10a, 11 -tetrahydroksy- 10,12-diokso-2-naftacenylo]-α-metylo-1 -pirolidynokarboksamid
Q Dichlorowodorek [4S-(4a,12aa)]-9-[[[(2-cyklopropylometylo)amino]acetylo]amino]-4-(dimetyloamino)- 1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahy droksy-1,11 -diokso-2-naftacenokarboksamidu
T Tetracyklina
U Minocyklina
AA Disiarczan [4S-(4a,12aa)]-4-(dimetyloamino)-9-[[(dimetyloaimno)acetylo]amino]-1,4,4a,5,5a, 6,11, 12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11 -diokso-2-naftacenokarboksamidu
BB [4S-(4a,12aa)]-4-(dimetyloamino)-9-[[(dimetyloamino)acetylo]aminoJ-1,4,4a,5,5a,6,11,'12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahy droksy -1,11 -diokso-2-naftacenokarboksamid
CC Dichlorowodorek [4S-(4α,12aα)]-4-(dimetyloamino)-9-[[(dimetyloamino)acetylo]amino')-1,4,4a, 5, 5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11 -diokso-2-naftacenokarboksamid
DD Monochlorowodorek [4S-(4a,12aa)]-4-(dimetyloamino)-9-[[(dimetyloanrino)acetylo]amino]-1,4,4a, 5,5a,6,11,12a-ok.tahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11-diokso-2-naftacenokarboksamid
EE [4S-(4a, naandydmietyloamino^yndimetyloaminolacetylolamino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-okt^aliydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11-diokso-2-naftacenokarboksamid
Tabela 1
Aktywność antybakteryjna9-[(podstawionych glicylo)amido]-6-demetylo-6-deoksytetracyklin MlC (gg/ml) Związek
Organizm A B C D E F G H l J
1 2 3 4 5 6 7 8 9 1'I0— '11'
E. coli UBMS 88-1-Tet B 1 t 0,5 0,25 0,5 1 1 0,25 1 4
E coli J3272 sens NT NT NT NT NT NT NT 0,12 NT NT
174 073 cd tabeli 1
1 2 3 4 5...... ~6 7 8 rn 11
E. coli MC 4100 Tet sens 0,25 0,25 0,12 0,12 0,25 0,5 0,12 NT 0,25 0,5
E. coli PRP1 Tet A 1 2 1 0,25 2 4 1 0,25 1 4
E. coli MC4100TNIOC TetB 1 0,5 0,5 0,25 1 1 1 0,25 1 4
E. coli J3272 Tet C 1 1 0,5 0,25 1 4 1 0,12 1 4
E. coli UBMS 89-1 TetM 0,25 0,5 0,25 0,12 0,25 0,5 0,25 0,12 0,25 2
E. coli UBMS 89-2 Tet sens 0,5 1 0,25 0,25 0,5 1 1 0,12 0,5 4
E. coli J2175 0,5 1 0,25 0,25 0,5 0,5 1 0,25 0,5 4
E. coli BAJ9003 lMP MUT 0,12 0,25 0,06 0,06 0,12 0,5 0,12 0,06 0,12 0,5
E. coli UBMS 90-4 TetM 0,5 0,5 0,25 0,25 0,25 0,5 0,5 0,12 0,5 4
E. coli UBMS 90-5 0,5 0,5 0,25 0,25 0,5 0,5 1 0,12 0,5 4
E. coli #311 (MP) 0,25 0,5 0,5 0,25 0,5 0,5 1 0,12 0,5 4
E. coli ATCC 25922 0,25 0,5 0,12 0,12 0,25 0,5 1 0,12 0,5 4
E. coli J3272 Tet D 0,25 0,5 0,12 0,12 0,25 0,5 0,5 0,06 0,5 4
S. manescens FPOR 8733 8 8 4 2 4 4 8 2 8 >32
X. malophilia 87210 0,5 2 4 1 8 16 1 1 0,5 16
Ps. Aeruginosa ATCC 27853 >32 32 16 16 16 32 32 8 >32 >32
S. aureus NEMC 8769 nie ma wzrostu 0,06 0,06 0,06 0,06 0,25 0,12 0,03 0,5 1
S. aureus UBMS 88-4 0,5 0,25 0,25 0,12 0,5 0,5 0,25 0,06 0,5 1
S. aureus UBMS 88-5 Tet M 0,5 0,5 0,5 0,12 0,5 1 0,5 0,06 0,5 2
S. aureus UBMS 88-7 Tet K 1 1 2 0,5 8 16 1 1 0,5 4
S aureus UBMS 90-1 Tet M 1 0,5 0,25 0,25 0,5 0,5 1 0,12 0,5 4
S. aureus UBMS 90-3 0,5 0,06 0,06 0,12 0,12 0,5 0,25 0,03 0,25 0,5
S. aureus UBMS 90-2 Tet M 0,5 0,06 0,25 0,25 0,12 0,5 0,25 0,12 0,25 1
S. aureus lVES 2943 0,5 1 4 1 16 >32 2 1 1 4
S. aureus ROSE (MP) 2 4 16 2 >32 >32 4 4 4 8
S. aureus SMlTH (MP) 0,5 0,25 0,12 0,12 0,25 0,5 0,25 0,12 0,25 0,5
174 073 cd. tabeli 1
-1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
S. aureus lVES 1 983 1 1 4 1 8 16 1 2 1 4
S aureus ATCC 29213 0,5 0,2 0,25 0,12 0,5 0,5 0,5 0,06 0,5 1
S. hemolyticus AVHAH 88-3 2 1 0,5 0,25 1 1 2 0,5 2 4
Enterococcus 12201 0,5 0,25 0,25 0,12 0,25 0,5 0,25 0,12 0,25 2
E. faecalis ATCC 29212 0,25 0,25 0,12 0,12 0,25 0,5 0,12 0,12 0,25 0,25
Tabela 1 (część ll)
Aktywność antybakteryjna 9-[(podstawionych glicylo)amido]-6-demetylo-6-deoksytetracyklin MlC (pg/ml) Związek
Organizm K L M N O P Q T U
E. coli UBMS 88-1-TetB 1 32 1 >32 1 2 0,5 >32 16
E. coli J3272 sens NT NT NT NT NT NT NT 1 1
E. coli MC 4100 Tet sens 0,5 8 0,25 8 0,5 0,25 0,25 0,25 0,12
E. coliPRP1 Tet A 0,5 16 1 32 4 2 2 16 2
E. coli MC 4100 TNlOC Tet B 0,5 32 1 32 1 2 1 >32 16
E. coli J3272 Tet C 0,5 32 1 >32 1 1 0,5 >32 1
E. coli UBMS 89-1 TetM 0,25 8 0,5 16 0,5 0,5 0,5 32 8
E coli UBMS 89-2 Tet sens 0,25 16 1 32 1 1 1 1 1
E. coli J2175 0,5 16 1 >32 1 1 1 1 1
E. coli BAJ9003 lMP MUT 0,25 4 0,25 2 0,12 0,25 0,25 0,25 0,03
E. coli UBMS 90-4 TetM 0,5 8 0,5 16 0,5 1 0,25 32 >32
E. coli UBMS 90-5 0,5 16 1 32 1 0,5 0,5 0,5 1
E. coli #311 (MP) 0,5 16 1 32 1 1 1 1 0,25
E. coli ATCC 25922 0,5 8 0,5 32 0,5 1 0,5 0,5 0,25
E. coli J3272 Tet D 0,5 16 0,25 32 0,5 0,5 0,25 >32 8
S. manescens FPOR 8733 4 >32 8 >32 8 16 8 >32 4
X. malophilia 87210 1 >32 2 >32 1 4 4 8 0,12
Ps. Acruginosa ATCC 27853 32 >32 32 >32 32 >32 16 8 8
S. aureus NEMC 8769 0,12 8 8 8 1 0,5 0,5 0,06 <0,015
S. aureus UBMS 88-4 0,25 8 0,5 8 0,5 0,5 0,5 0,12 0,03
S. aureus UBMS 88-5 Tet M 0,5 8 0,5 8 0,5 0,5 0,5 >32 4
S. aureus UBMS 88-7 Tet K 2 16 2 >32 0,5 1 8 >32 0,06
174 073 cd. tabeli 1(część II)
r - —2 3 4 5 6 8 9 ΠΓ
S. aureus UBMS 90-1 Tet M 0,5 8 0,5 8 0,5 0,5 0,5 >32 8
S. aureus UBMS 90-3 0,25 4 0,25 4 0,25 0,25 0,5 0,12 <0,015
S. aureus UBMS 90-2 Tet M 0,25 8 0,5 8 0,5 0,5 0,5 32 2
S. aureus lVES 2943 2 16 4 >32 1 2 8 >32 2
S. aureus ROSE (MP) 8 32 8 >32 2 8 16 >32 0,25
S. aureus SMlTH (MP) 0,25 4 0,5 4 0,25 0,5 0,5 0,12 0,03
S. aureus lVES 1 983 2 16 2 >32 0,5 1 4 >32 4
S. aureus ATCC 29213 0,5 8 0,25 8 0,5 0,5 0,5 <0,015 <0,15
S. hemolyticus AVHAH 88-3 2 8 2 >32 2 4 4 0,5 0,06
Enterococcus 12201 0,25 8 0,5 8 0,25 0,25 0,5 32 8
E faecalis ATCC 2921-2 0,25 4 0,25 _ 4 0,25 0,25 0,25 16 2
Tabela 2
Aktywność antybakteryjna 9-[(podstawionych glicylo)amido]-6-demetylo-6-djoksytjtracyklin MlC (gg/ml) Związek
Organizm AA BB CC DD EE T U
E. coli UBMS 88-1-TetB 0,25 0,25 0,25 0,25 0,5 >32 16
E. coli J3272 sens 0,25 0,12 0,12 NT NT 1 1
E. coli MC 4100 Tet sens NT NT NT 0,06 0,12 0,25 0,12
E. coli PRP1 Tet A 2 0,5 0,5 1 2 16 2
E. coli MC 4100 TNlOC TetB 0,25 0,25 0,25 0,25 0,5 >32 16
E. coli J3272 Tet C 1 0,25 0,25 1 1 >32 1
E. coli UBMS 89-1 TetM 0,25 0,12 0,12 0,5 0,25 32 8
E. coli UBMS 89-2 Tet sens 0,25 0,25 0,25 0,25 0,5 1 1
E. coli J2175 0,25 0,25 0,25 0,25 0,5 1 1
E. coli BAJ9003 lMP MUT 0,06 nie ma wzrostu nie ma wzrostu 0,06 0,12 0,25 0,03
E. coli UBMS 90-4 TetM 0,25 0,12 0,12 0,12 0,25 32 >32
E. coli UBMS 90-5 0,25 0,12 0,12 0,25 0,25 0,5 1
E. coli #311 (MP) 0,50 0,12 0,12 0,25 0,5 1 1 0,25
E. coli ATCC 25922 0,25 0,12 0,12 0,25 0,25 0,5 0,25
E. coli J3272 Tet D 0,12 0,06 0,03 0,25 0,25 >32 8
S. mariescens FPOR 8733 4 2 2 4 4 >32 4
174 073 cd. tabeli 2
-1 2 3 -4— 5 6 7 8
X. malophilia 87210 2 1 1 2 2 8 0,12
Ps. Acruginosa ATCC 27853 16 8 4 8 16 8 8
S. aureus NEMC 8769 0,03 <0,015 <0,015 0,03 0,25 0,06 <0,015
S. aureus UBMS 88-4 0,12 0,06 0,03 0,12 0,25 0,12 0,03
S aureus UBMS 88-5 Tet M 0,12 0,12 0,03 0,12 0,25 >32 4
S. aureus UBMS 88-7 Tet K 1 0,5 0,5 1 1 >32 0,03
S. aureus UBMS 90-1 Tet M 0,25 0,12 0,06 0,12 0,25 >32 4
S. aureus UBMS 90-3 1 0,5 0,5 1 1 >32 0,06
S. aureus UBMS 90-2 Tet M 0,25 0,12 0,06 0,12 0,25 >32 8
S. aureus lVES 2943 0,06 0,06 0,03 0,06 0,12 0,12 <0,015
S. aureus ROSE (MP) 0,12 0,12 0,06 0,12 0,25 32 2
S. aureus SMlTH (MP) 0,12 0,06 0,03 0,12 0,25 0,12 0,03
S. aureus lVES 1 983 2 0,5 0,5 1 2 >32 4
S. aureus ATCC 29213 <0,015 0,3 <0,015 0,12 0,25 <0,015 <0,015
S. hemolyticus AVHAH 88-3 0,5 0,12 0,12 0,25 0,5 0,5 0,06
Enterococcus 12201 0,12 0,06 0,03 0,12 0,25 32 8
E. faecalis ATCC 29212 0,12 0,06 0,03 0,06 0,12 16 2
Tabela 3 ln vitro czułość transkrypcji i translacji na pochodne 9-(glicylcamidc)-6- deoksy-6-demetylctetracykliny
Związek Stężenie % hamowania
Dziki typ S30 TetM S30
CC 1,0 mg/ml 99 99
0,25 mg/ml 98 94
0,06 mg/ml 91 82
H 1,0 mg/ml 99 98
0,25 mg/ml 91 95
0,06 mg/ml 86 72
U 1,0 mg/ml 98 68
0,25 mg/ml 89 43
0,06 mg/ml 78 0
174 073
Tabela 4
Wpływ pochoZnych gliczloczklSnz na ostre śmiertelne inCekcje u myszy (BD5O mg/ml)
Organizm Droga poZawania antybiotyku AA BB DD CC H C D G Q U
S. aureus Smith Zoustne >i6 8-i6 i2 >8 >i6 >i6 >i6 >i6 >i6 O,74
(wrażliwy) Zożylnie O,5-i O,5-i O,67 O,46 O,5-i i-2 i-2 4 NT O,37
EscherSzhia coli UBMS 9O-4 (TetM) Zożylnie NT NT NT i,6 NT NT NT NT NT 32
Tabela 5
Aktywność in vitro związku CC i porównawczych antybiotyków przeciwko nowym klinicznym i weteuznauzj- nym wyoZrębnionym organizmom
Organizm (liczba wyoZrębnionych organizmów) CC U T
Staphdlocozzus aureus (odporny na methicslinę) i5 O,i2-4 O,O6-4 O,25->64
Staphdlococcus aureus (wrażliwy na methicilinę) i5 O,O6-O,25 O,O3-O,i2 O,i2-i
Staphzlococcus Koagulaza-ujemna (oZporny na methszilSnę) i6 O,6-i6 O,O3-i O,i2->64
Staphzlococccs Koagclaza-cjemna (wrażliwy na methSzSlinn) i4 O,O6-4 O,Oi5-O,25 O,i2->64
Enteuococzus Caecalis io O,O3-O,25 O,O3-i6 O,i2-64
Enterococcus Caecium io O,O6-O,5 O,O3-i6 O,i2-64
E^ero^cc^ spp. (oZporny na vankomzcinn) 8 O,O3-O,i2 O,O3-i6 O,i2->64
Stueptocozcus pyogenes io O,O6-O,i2 O,O3-2 O,i2-i6
Streptocozzcs agalactiae io O,i2-O,25 O,i2-i6 O,25-64
Streptocozzus pneumoniae io O,O3-O,5 O,O6-O,O5 O,i2-2
Listeria monocytogenes 8 O,O6-O,i2 O,Oi5-O,O3 O,i2-O,5
Escherichia coll 3O O,25-4 O,25-32 O,5->64
Eschericia coli (weterynaryjna) i5 O,25-4 i-i6 2->64
Shigella spp. i4 O,i2-O,5 O,25-8 O,25->64
Klebsiella pneumoniae io O,25-4 O,5-8 O,5->64
Klebsśella oxztoza io O,25-i O,5-4 O,5-i
Cituobazteu CreunZi io O,5-8 O,O3-32 O,5-i6
Citrobacter Ziverscs io O,25-i O,25-4 O,5-4
174 073 cd. tabeli 5
--- 1- 2 3 4 -5
Salmonella spp. 11 0,25-0,5 0,5-16 0,5->64
Salmonella cholekaaseyuis (weterynaryjny) 15 0,5-8 2->64 1->64
Serratia makcesceey 10 2-8 1-8 8->64
Entakobactar cloacae 10 0,5-1 0,25-4 0,5-2
Entarobactek aakogeeey 10 0,25-1 0,5-1 0,5-1
PraYidencia spp. 13 1-8 4->64 1->64
Proteus mirabilis 26 0,12-2 1-32 0,5-64
Proteus vylgaris 18 0,06-1 0,5-16 0,25-64
Morganella morganii 16 0,5-1 0,25-32 0,25>64
Pseudomonas aeruginosa 10 2-16 1-16 2-32
Xanthamoeay maltophilia 10 1-8 0,12-1 8-16
MoraKella catairhalis 18 0,06-0,12 0,03-0,12 0,06-0,5
Neiseria goeorkhoeaa 14 0,5-1 0,5-64 1->64
Haemophilus influenzae 15 1-2 0,5-2 1-32
Pasturella multocida (weterynaryjny) 17 0,03-0,25 0.015-4 0,06-16
Bordetella bkoechlseotica (weterynaryjny) 10 0,06-0.12 0,06-0,12 0,12-0,25
BactekoiOay fragilis 11 0,25-1 <0,008-16 0,25->64
Bartero^es fragillis group 10 0,12-2 <0,008-4 0,25-32
Bacteroides y00- 9 0,12-0,5 0,03-16 0,25->64
Clostridium dUbcile 12 0,06-0,12 0,015-16 0,12-32
Clostridium oakflkegens 16 0,03-2 <0,008-16 0,015-16
Clostridium spp. 9 0,03-0,12 <0,008-16 0,015-64
Anaerobic Gram (+) Cocci 15 0,015-0,12 0,05-8 4->64
Niżej podane przykłady ilustrują sposób według wynalazku.
Dane identyfikacyjne związków podano w załączonej po przykładach tabeli.
Przykład l. Dichlorowodorek [4S-(alfa,12a alfa^-d-jdimetyloamino^-ncheksyloamino)acetylo]amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahy0ro-3,-10, rójd-a-tetrahyilroksy-1,11 -diokso-2-naftacenokarboksa^idu.
Mieszaninę 0,23 g monobromowodorku [4S-(4alfa,12a alfa)]* 0,80 g n-heksyloaminy i 5 ml DMPU, w atmosferze argonu, mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod próżnią i pozostałość rozcieńczono małą objętością metanolu. Rozcieńczony roztwór reakcyjny wkroplono do mieszaniny 10 ml alkoholu izopropylowego i 100 ml eteru dietylowego. Następnie dodawano 2M kwas chlorowodorowy w eterze dietylowym, aż zaobserwowano żółte ciało stałe. Otrzymaną stałą substancję zebrano, przemyto
174 073 eterem dietylowym i wysuszono, otrzymując 0,14 g pożądanego produktu. MS (FAB): m/z 571 (M+H).
Postępując zasadniczo według sposobów opisanych szczegółowo w przykładzie I, wytworzono związki według wynalazku, wymienione poniżej w przykładach ll-XVll.
* [(bromoacetylo)amino]-4-(dimetyloamino)- 1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahyd roksy-1,1 1-diokso-2-naftalenokarboksamidu
Przykład Nr Nazwa Reagent Rx czas MS(FAB) m/z
ll [4S-(4 alfa,12a alfa)]-4-(dimetyloamino)-1,4,4a, 5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,-10,12,12a-tętrahydroksy-9[[(metyloamino)acetylo]ammo]-1,11-diokso-2-naftacenokarboksamidu dichlorowodorek metyloamina (40% w wodzie) 2,5 godz. 501 (M+H)
iii [4S-(4alfa,12aalfa)]-4-(dimetyloamino)-9-[[(etyloamino)acety1o]amino]-l,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tętrahydΓoksy-1,1 I-diokso-2-naftacenokarboksamidu dichlorowodorek etyloamina (70% w wodzie) 0,5 godz. 515 (M+H)
IV [7S-(7alfa,10aalfa)]-N-[9-(aminokarbonylo)-7(dlmętyloamlno)-5,5a,6,6a,7,10, 10a, 12-oktahy dro-1,8, 10a, 11 -tętrabydroksy-10,12-diokso-2-naftacenylo] -1 pirolidynoacetamidu dichlorowodorek pirolidyna 0,5 godz 541 (M+H)
V [7S-(7alfa, 10a alfa)]-N- [9-(amino)karbonylo)-7-(dimętyloamino)-5,5a,6,6a,7,10, 10a, 12-oktahydro- 1,8, 10a, 11 -tetrahydroksy-10,12-diokso-2-naftacenylo]-4metylo-1 -piperydynoacetamidu dichlorowodorek 4-metylopipęry- dyna 1,5 godz. 569 (M+H)
VI [4S-(4alfa, 12a alfa)]-4-(dimetyloamino)-1,4,4a,5,5a, 6,11,12a-oktahydro-3 ,-10,12,12a-tetrahydroksy-1,11diokso-9-[[(propyloammo)acetylo]amino]2-naftacenokarboksamidu dichlorowodorek propyloamina 1 godz. 529 (M+H)
VII [4S-(4alfa,12aalfa)]-9-[[(butyloamino)acetylo]amino]4-(dimetyloamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroks^-1,1 i-diokso^-naftacenokarboksamidu dichlorowodorek n-butyloamina 2 godz. 543 (M+H)
VIII [4S-(4alfa,12aalfa)]-4-(dimetyloamino)-9-[[2-(dimetyloamino)-1-oksopropylo]amino]-1,4,4a,5,5a, 6,11,12a-oktahydro-3,-10,12,12a-tetrahydroksy-1,11diokso^-naftacenokarboksamidu dichlorowodorek dimetyloamina 2 godz. 529 (M+H)
IX [4S-(4alfa,12aalfa)]-4-(dimętyloamlno)-1,4,4a, 5, 5a, 6,11,12a-oktahydro-3,- ^^,12,12a-tetra^yd^o^sy-1,11diokso-9-[[(pęntyloamino)acętylo]ammo]-2-naftaceno karboksanndu monochlorowodorek amyloamina 2 godz. 557 (M+H)
X [7S-(7alfa,10aalfa)]-N-9-(aminokarbonylo)-7-(dimętyloamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-oktahydro-10,12diokso-1 -piperydynoacetamidu dichlorowodorek piperydyna 1 godz. 555 (M+H)
174 073
xi [4S-(4alfa,12a alfa)]-4-(<-im^ty](^^min<c)-I.4,4a,5,5a, 6,11,12a-oktahydro-3,-10,12,12a-tetrahydroksy-1,11dloksc-9-[[[(fcnylomctylo)aπuno]acctylo]aminc]-2naftacenokarboksamidu dichlorowodorek benzyloamina 1 godz. 577 (M+H)
xii [4S-(4alfa, 12a afa)]-4-(dimetyloamino)-1,4,4a,5,5a, 6,11,12a-oktahydro-3,-10,12,12a-tetrahydroksy-1,11dlcksc-9-[[[(2-tlcnylcmetdlc)amino]acetylo]amlno]-2naftacenokarboksamidu dlchlcrowcdOTek 2-tiofenome- tyloamina 1,5 godz. 583 (M+H)
xiii [4S-(4alfa, 12a alfa)]-4-(dimetyloamino)-1,4,4a,5, 5a,6,11,12a-oktahyyro-3,-10,12,12a-tetrahydroksd-9[[[(2-metylopIΌpdlo)amlno]acctylo]amino]-1,11-dloksc-2-naftaccnokarboksamldu dlchlcrcwodorek izobutyloamina 1,5 godz. 543 (M+H)
xiv [4S-(4alfa, 12a alfa)]-4-(dimetyloamino)-1,4,4a,5, 5a,6,11,12a-oktahydro-3,-10,12,12a-tetrahddroksd1,1 1-dickso-9-[[[(2-pildddndlomctdlo)amino]acctylo]amino]-2-naftacenokarboksamidu dlchlOTcwcdorek 2-(amlnomctdlo) pirydyna 1,5 godz. 578 (M+H)
XV [4S-(4alfa.12aalfa)]-9-[[(dlctyloamlno)acctylo]amlno]-4-(dimctyloaπuno)-1,4.4a.5,5a,6,11.12a-oktahydro-3,-10,12,12a-tetrahydroksy-1,1 1-dicksc-2-naftaccnckarbcksamidu dichlcrcwodorck dietyloamina 1,5 godz. 543 (M+H)
xvi [7S-(7afa.10aalfa)]-N-[9-(aminckarbonylo)-7(dimetdloamino)-5.5a.6,6a,7,10.10a.12-oktahydro-1,8, 10a, 11 -tetrahddroksd -10,12-dioksc-2-naftaccndlo alfametylo-1 -pirolidynokarboksamid pirolidyna 1 godz. 555 (M+H)
xvii [4S-(4alfa,12aalfa)]-9-[[[(cykloprcιpylometylo)amino]acctylo]aminc]-4-(dimetyloamino)-1,4,4a,5,5a, 6,11,12a-tetrahydroksy-1,11 -dickso-2-naftacenokarboksamidu dlchlorowcdorek (amincmctd- lo)cyklopropan 1 godz. 541 (M+H)
Przykład XVlll. [4S-(alfa,12a alfa)]-4-(diInetyloaminc)-9-[[(dlmctyloamino)acetdlc]amino]-1,4,4a,5,5a,6,Π,12a-cktahydro-3,-10,12.12a-tetrahydroksy-1,11-diokso-2-naftace nokarboksamidu siarczan, dichlorowodorek, mcnochlorcwodorek lub wolna zasada.
Mieszaninę 0,264 g 9-amino-6-demctylc-6-decksytetracykliny. otrzymanej według sposobów podawanych w literaturze, 5 ml 1.3-dlInctylc-3,4,5,6-tetrίalydro-2(1H)plrymidyncnu, 2 ml acetonitrylu i 0,3 g węglanu sodowego mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 minut. Do tej mieszaniny dodano 0,094 g chlorowodorku chlorku N,N-dimetyloglicylowcgc. Mieszaninę mieszano jeszcze przez 30 minut w temperaturze pokojowej a następnie przesączono. Przesącz dodawano kroplami do około 300 ml eteru dietylowego zawierającego kilka kropli albo stężonego kwasu siarkowego lub solnego. Otrzymany wytrącony osad zebrano, przemyto eterem etylowym i wysuszono uzyskując 0,12 g pożądanego produktu.
Sól chlorowodorkową przekształcono, działając wodorotlenkiem amonowym, w wolną zasadę. MS(FAB): m/z 5156 (M+H).
Przykład XlX. Ogólna procedura postępowania przy otrzymywaniu zasad Mannicha.
Mieszaninę 0,5 ml produktu otrzymanego w Przykładzie XV (*wolna zasada), 3 ml alkoholu t-butylowego, 0,55 mm 37% formaldehydu, i 0,55 mm pirolidynonu, morfoliny lub piperydyny mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut a następnie ogrzewano w 100°C przez 15 minut. Mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury pokojowej i rozcierano z eterem dietylowym i heksanem. Ciało stałe zebrano, przemyto eterem dietylowym i heksanem, i wysuszono, otrzymując pożądany produkt.
174 073
W ten sposób otrzymano następujący związek: [4S-(4alfa,12a alfa)]-4-(dimetyloamino)9-[[(dimetyloamino)acetylo]amino]-l,4,4a,5,5a,6,l1,12a-oktahydro-3,10,12a-tetrahydroksy-1,11-diokso-N-(1-pirolidynylometylo)-2-naftacenokarboksamid.
Przykład XX. [4s-(4alfa, 12aalfa)]-4-(dimetyloamino)-9-[[2-dimetyloamino)-2-fenyloacetylo] amino]© ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy -1,11 -diokso-2-naf tacenokarboksami du.
Tytułowy związek wytworzono sposobem z przykładu l. Reagentami są bromowodorek [4s-(4alfa, 12a alfa)]-9-[(bromofenyloacetylo)amino]-4-(dimetyloamino)-1,4, 4a, 5, 5a, 6, 11, 12a-oktahy dro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11 -diokso-2-naftacenokarboksamidu i dimetyloamina.
Tabela danych identyfikacyjnych
Związek z przykładu Dane identyfikacyjne
1 ........... 2 ....... '
l 1h NMR (DMSO-d6): δ 0.85 (t, 3H), 4.0 (bs, 2H), 4.3 (s, 1H), 6.8 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 9.05 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 10.1 (s, 1H) and 12.1 (s, 1H). IR (KBr): 1543, 1588, 1613 and 1667 cm4.
U 1H NMR (DMSO-d6): δ 4.0 (bs, 2H), 4.3 (s, 1H), 6.8 (d, 1H), 8.0 (d, 1H), 9.05 (d, 1H), 9.55 (s, 1H), 10.1 (s, 1H) and 12.1 (s, 1H). IR (KBr): 1544,1588, 1613 and 1667 cm4.
IV 1H NMR (DMSO-d6)- δ 2.85 (s, 6H), 4.3 (bs, 3H), 6.85 (d, 1H), 8.0 (d, 1H), 9.05 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 10.2 (s, 1H) and 12.1 (s, 1H). IR (KBr): 1544, 1587, 1613 and 1668 cm4.
V 1H NMR (DMSO-d6): δ 0.9 (m, 3H), 4.2 (bs, 2H), 4.3 (s, 1H), 6.8 (d, 1H), 8 0 (d, 1H), 9.05 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 10.15 (s, 1H) and 12.05 (s, 1H). IR (KBr)· 1542, 1588, 1613 and 1666 cm4.
Vl 1H NMR (DMSO-d6): δ 0.85 (t, 3H), 4.0 (bs, 2H), 4.3 (s, 1H), 6.8 (d, 1H), 8 0 (d, 1H), 9.05 (s, 1H). 9.55 (s, 1H), 10.1 (s, 1H) and 12.1 (s, 1H). MS (FAB): m/z 529 (M+H). IR (KBr): 1544, 1588, 1613 and 1667 cm’1.
vn 1H NMR (DMSO-d6): δ 0.9 (t, 3H), 4.0 (bs, 2H), 4.3 (s, 1H), 6.8 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 10.1 (s, 1H) and 12.1 (s, 1H). IR (KBr): 1544, 1588,1613 and 1667 cm4.
Vlll 1h NMR (DMSO-dó): δ 1.55 (d, 3H), 4.28 (m, 1H), 4.30 (s, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 9.05 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 10.25 (s, 1H) and 12.05 (s, 1H). IR (KBr): 1543, 1588, 1614 and 1670 cm4.
X 1H NMR (DMSO-d6): δ 1.5-2.0 (m, 6H), 4.2 (bs, 2H), 4.3 (s, 1H), 6.8 (d, 1H), 8.0 (d, 1H), 9.05 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 10.15 (s, 1H) and 12.1 (s, 1H).
Xl ’h NMR (DMSO-d6): δ 2.85 (s, 6H), 3.95 (bs, 2H), 4.2 (bs, 2H), 4.3 (s, 1H), 6.85(d, 1H), 7.4 (m, 3H), 7.6 (m, 2H), 8.05 (d, 1H), 9.05 (s, 1H), 9.6 (s, 1H), 10.1 (s, 1H) and 12.1 (s, 1H). IR (KBr): 1544, 1588, 1613 and 1669 cm4
Xll HMR (DMSO-d6): δ 3.95 (s, 2H), 4.3 (s, 1H), 4.45 (s, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.12 (t, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 9.05 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 10 05 (s, 1H) and 12 1 (s, 1H). IR (KBr): 1542, 1588, 1613 and 1667 cm4.
174 073 cd. tabeli danych identyfikacyjnych
Xlll 1h NMR (DMSO-dó): δ 0.95 (d, 6H), 4.0 (bs, 2H), 4 3 (s, 1H), 6.8 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 9.05 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 10.1 (s, 1H) and 12.1 (s, 1H). IR (KBr). 1544, 1587, 1613 and 1669 cm4.
XV 1H NMR (DMSO-dó)- δ 1.25 (t, 6H), 2.85 (s, 6H), 4.2 (bs, 2H), 4.3 (s, 1H), 6 85 (d, 1H), 8.0 (0, 1H), 9.05 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 10.2 (s, 1H) and 12.1 (s, 1H). MS (FAB). m/z 543 (M+H) IR (KBr). 1545, 1588, 1613 and 1671 cm4.
xvi 1H NMR (DMSO-Oó): δ 1.58 (d, 3H), 1.8-2.1 (m, 4H), 4.32 (s, 1H), 4.35 (m, 1H), 6.85 (0, 1H), 7.9 (d, 1H), 9.05 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 10.3 (s, 1H) and 12 1 (s, 1H).
XVll 1HNMR (DMSO-Oó): 8 0.4-0.65 (m, 5H), 4.0 (bs, 2H), 4.3 (s, 1H), 6.8 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 9.05 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 10.1 (s, 1H) and 12.1 (s, 1H). IR (KBr): 1543,1588, 1612 and 1669 cm4
XVIII ’H NMR (DMSO-Oó) δ 2.8 (s, 12H), 4.2 (bs, 2H), 4.3 (s, 1H), 6.8 (d, 1H), 8.0 (d, 1H), 9.05 (s, 1H), 9 65 (s, 1H), 10.2 (s, 1H) and 12.1 (s, 1H). IR (KBr): 1546,1588, 1613 and 1673 cm4.
XlX 1h NMR (DMSO-Oó): δ 1.5 (m, 1H); 17-1.9 (m, 4H); 2.5 (s, 12H); 4.25-4.5 (m, 3H); 6.7 (d, 1H); 8.25 (d, 1H): 9.45 (s, 1H); 10.2 (bs, 1H).
XX 1H NMR (DMSO-Oó): δ 1.45 (m, 1H); 2.2 (m, 1H); 2.85 (bs, 6H); 3.0 (s, 6H); 4.3 (s, 1H); 5.45 (s, 1H); 6.8 (0, 1H); 7,55 (m, 3H); 7.75 (m, 2H); 7.8 (t. 1H), 9 05 (s, 1H); 9.6 (s, 1H), 10.6 (s, 1H); 10.8 (bs, 1H). MS (FAB): m/z 591 (M+H). IR (KBr): 1530, 1594,1618 and 1668 cm4.
Przykład XXl. Kompozycja do stosowania dożylnego:
Substancja aktywna 10 mg
Woda 1 ml.
174 073
WZÓR 2
WZÓR 3 WZÓR 4
WZÓR 5 WZÓR 6
WZÓR 7
N O
A
WZÓR 8 ty—N
Y
WZÓR 9 WZÓR 11
174 073
WZÓR 10 sól z kwasem mineralnym WH
N(CH3)2
OH.
<JUJ> R4pwA >νκΧχΝΗ2 1 OH j 1
W OH 0 OH 0 O
WZÓR 1 sól z kwasem mineralnym
Schemat 1
174 073
WZÓR 10 sól z kwasem mineralnym
WZÓR 1 SÓ1 z kwasem mineralnym
WZÓR 1 z kwasem mineralnym Schemat 2
174 073
WZÓR 2
Schemat 3
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 6,00 zł

Claims (3)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Kompozycja fzrmacautyazna zawiarająca rubstancjęczynn c i dnnu s zczalnz farmakologicznie nośnik, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera związek o wzorze 1 lcb 2, w których R oznacza poZstawnik wybrany z woZorc, prostej lcb rozgałęzionej grcpz (Ci-Cg)alkilowej wybranej z grcpz metylowej, etylowej, propylowej, izopropylowej, butylowej, izobutylowej, pentylowej, heksylowej, heptylowej i oktylowej, grupy a-merkapto(Ci-C4)alkilowej wybranej z grupy merkaptometylowej, a-merkaptoetylowej, a-merkapto-i-metyloetylowej, a-merkaptopropylowej i a-merkaptobctylowej, grupy α-hzZuoksz(Cl-C4)alkilowej wybranej z grupy hzZrokszmetzlowej, α-hzZuokszetzlowej, a-hzZrokszlometzloetzlowej, ahzZrokszpropzlowen i a-hzZrokszbctzlowej, grupy karbokszlo(Cl-C8)ajkilowej; grupy (Ce-CKOai-ylowej wybranej z grupy fenylowej, a-naftylowej i β-naCtylowej; poZstawionej grupy (Ci-Cio)arylowej (poZstawnik wybrany z grupy hyZroksylowej, chlorowcowej, grupy (Ci-C4)alkoksylowej, trichlorowco (Ci-C3)alkilowej, nitrowej, aminowej, cyjanowej, (Ci-C^łalkoksykarbonylowej, (Ci-C3)alkiloaminowej i karboksylowej); grupy (C7-C9)auzloalkilowej wybranej z grupy benzylowej, i-Cenyloetylowej, 2- fenyloetylowej i Cenylopropylowej; grupy poZstawionej (C7-C9)auzloalkilowej (poZstawnik wybrany z grupy chlorowcowej, (Ci-C4)alkilowej, nitrowej, hzZuokszlowej, aminowej, mono lub ZipoZstawionej (Cl-C4)alkiloamSnowej, (Ci-C4)alkoksylowej, (Ci-C4)alkilosulConylowej, cyjanowej i karboksylowej); Ri oznacza poZstawnik wybrany z woZorc i grupy (Ci-Cójalkilowej wybranej z grupy metylowej, etylowej, propylowej, izopropylowej, butylowej, izobutylowej, pentylowej i heksylowej;
    gZy R jest inny niż R1 stereochemia węgla asymetrycznego (tj. węgla z poZstawnikiem W) może Zowoć racemat (DL) lub inZywiZualne enancjomery (L lub D); W oznacza poZstawnik wybrany z grupy aminowej; hyZroksyloaminowej; grupy aminowej monopoZstawionej prostą lub rozgałęzioną grupą (Ci-Ci2)alkilową o poZstawniku wybranym z grupy metylowej, etylowej, n-propylowej, i-metyloetylowej, n-butylowej, i-metylopropylowej, 2-metzlopropzlowej, i,iZimetyloetylowej, n-pentylowej, 2-metzlobutzlowej, i J^^ii^ietylopropylowep, 2,2-Zimetylopropylowej, 3-metylobutylowej, n-heksylowej, i-metylopentylowej, i, i-Zimetylobutylowej, 2,2- Zimetylobutylowej, 3-metylopentylowej, i,2-dimetylobutylowej, i^-Zimetylobutylowej,
    1- metylo-i-etylopTOpylow-ej, heptylowej, oktylowej, nonylowej, Zecylowej, unZecylowej, ZoZecylowej i Ziastereoizomery i enancjomery tej grupy aminowej monopoZstawionej rozgałęzionym alkilem; grupy aminowej monopoZstawionej grupą (C3-C8)czkloalkSlową o poZstawniku wybranym z grupy cyklopropylowej, tuans-1,2-Zimetzlozzklopropzlowej, cis-I^-Zimetylocyklopropylowej, cyklobutylowej, cyklopentylowej, cykloheksylowej, cykloheptylowej, cyklooktylowej, bicyklo[2.2.I]hept-2-ylowej i bicyklo-[2.2.2]okt-2-ylowej i Ziastereoizomery i enancjomeuz tej grupy aminowej monopoZstawionej grupą (C3-C8)-czkloolkSlową, grupy aminowej monopoZstawionej grupą (C4-Cio)-cykloalkilo alkilową wybraną z grupy (czklopropzlo)metzlowej, (czklopuopzlo)etzlowej, (cyklobutylo) metylowej, (tuans-2-metzloczklopropzlo)metzlowej i (cis-2-metzloczklobutzlo)metzlowej;
    grupy aminowej monopoZstawionej grupą (C3-Cio)alkenylową wybraną z grupy allilowej,
    3-butenylowej, 2-butenylowej (cis lub trans), 2-pententylowej, 4-oktenylowej 2,3-Zi-metylo-2butenylowej, 3-metylo-2-butenylowej, 2-cyklopentenylowej i 2-cykloheksenylowej; grupy aminowej monopoZstawionej grupą (C6-Clo)auzlową o poZstawniku wybranym z grupy fenylowej i naftylowej; grupy (C7-Cio)aryloalkiloaminowej o poZstawniku wybranym z grupy benzylowej,
  2. 2- Cenyloetylowej, i-Cenyloetylowej, 2-(naCtylo)metylowej, i-(naCtylo)metylowej i Cenylopropylowej; grupy aminowej mono-poZstawionej grupąpoZstawioną(C6-Clo)ouzlową,/opodstawnSku wybranym z grupy (Cl-C5)ozzlowej, (Ci-C5)acyloaminowej, (Ci-C4) alkilowej, mono lub ZipoZstawionej (Cl-C8)ajkiloamSnowej, (Ci-C4)alkoksylowej, (Ci-C4)alkoksykarbonylowej, (Cl-C4)alkSlosclConzlowen, aminowej, karboksylowej, cyjanowej, chlorowca, grupy hyZ roksylowej, nitrowej i tuizhlouowco (Ci-C3)alkilowej/ grupy symetrycznie ZipoZstawionej
    174 073 (C2-Ci4)alkiloaminowej o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, o podstawniku wybranym z grupy dimetylowej, dietylowej, diizopropylowej, di-n-propylowej, di-n-butylowej i diizobutylowej; grupy symetrycznie dipodstawionej (C3-C14)cykloalkiloaminowej o podstawniku wybranym z grupy dicyklopropylowej, dicyklobutylowej, dicyklopentylowej, dicykloheksylowej i dicykloheptylowej; niesymetrycznie dipodstawionej o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym grupy (C3-Ci4)-alkiloaminowej, w której całkowita ilość węgli w podstawniku jest nie większa niż 14; niesymetrycznie dipodstawionej grupy (C4-Ci4)cykloalkiloaminowej, w której całkowita ilość węgli w podstawnikach jest nie większa niż 14;
    grupy (C2-Cg)azacykloalkilowej i podstawionej (C2-Cg)azacykloalkilowej o podstawniku wybranym z grupy azyrydynylowej, azetydynylowej, pirolidynylowej, piperydynylowej,
    4-metylopiperydynylowej, 2-metylopirolidynylowej, cis-3,4-dimetylopirolidynylowej, trans3,4-dimetylopirolidynylowej, 2-azabicyklo[2.1.1]heks-2-ylowej, 5-azabicyklo[2.1.1]-heks-5ylowej, 2-azabicyklo[2.2.1]-hept-2-ylowej, 7-azabicyklo[2.2.1]hept-7-ylowej, 2-azabicyklo[2.2.2]okt-2-ylowej i diastereoizomery i enancjomery tej grupy (C2-Cs)azacykloalkilowej i podstawionej (C2-Cs)azacykloalkilowej, grupy 1-azaoksacykloalkilowej wybranej z grupy morfolinylowej i 1-aza-5-oksocykloheptanu, podstawionej grupy 1-azaoksacykloalkilowej, podstawionej grupy 1 -azaoksacykloalkilowej o podstawniku wybranym z grupy 2-(Cp-C3) alkilomorfolinylowej, 3-(C1-O0)Jkiioiiz°ksazolidynylowej, tetrahydroksazynylowej i 3,4-dihydroksyoksazynylowej; 1,n-diazacykloalkilowej i podstawionej l,n-diazacykloalkilowej wybranej z grupy piperazynylowej, 2-(C1-C3alkik)piperazynylowej. 4-(€4-03^Πορφϋ^Λα^©)\νΌ). 2,4- dimetylopiperazynylowej, 4-(C 1-C4)alkoksypiperazynylowej,
    4-(Có-C1o)aryloksypiperazynylowej, 4-hydroksypiperazynylowej, 2,5-diazabicyklo[2.2.1jhept-2-ylowe|,2,5-diaza-5-metylcibicyklo[2.2.1J-hept-2-ylowej, 2,3-diaza-3-metylobicyklo[2.2.2]okt-2-ylowej, 2,5-diaza-5,7-dimetylobicyklc[2.2.2]okt-2-ylcwej i diastereoizomery lub enancjomery tej grupy [1,n]diazacykloalkilowej i podstawionej [1,n]-diazacykloalkilowej; grupy 1-azatiacykloalkilowej i podstawionej 1-azatiacyklcalkilcwej wybranej z grupy ticmorfolinylowej, 2-(Cl-C3)alkiiotiomcrfolinylcwej i 3-(C3-C6)cykloalkilotiomorfolinylowej; grupy N-azolilowej i podstawionej N-azolilowej wybranej z grupy 1-imidazolilowej, 2-(Cl-C3)alkiio-1-imidazolilcwej. 3-(Cl-C3)alkiio-1-imidazolilcwej, 1-pirolilowej, 2-(C1 -C3)alkilo-1 -pirolilowej, 3-(CrC3)a lkilo-1 -pirolilowej, 1 -pirazolilowej, 3-(C 1-C3)alkilo-1 pirazolilowej, indolilowej, 1-(1.2,3-triazolilowej), 4-(Cl-C3)alkiio-1-(1.2,3-triazclilowej), 5(C1-C3)alkilo-1-(1,2,3-triazolliowejj, 4-(1.2,4-triazolilowej), 1 -etrazzollowei, 2-tctra/olilowcj i benzimidazolilowej; grupy (hetcrocyklc)aminowej o tej grupie heterocyklicznej wybranej z grupy 2- lub 3-furanylowej, 2- lub 3-tienylowej, 2-, 3- lub 4-pirydylowej, 2- lub 5-pirydazynylowej, 2-pira/ynylowej, 2-(imidazolilcweJ), (bcnzimida/clilcwcj) i (bcn/ctia/oliloweJ) i podstawionej grupy (heterocyklo)aminowej (podstawnik wybrany z grupy prostej lub rozgałęzionej (Cl-C))alkilcwej; grupy (heterocyklc)metylcaminowej wybranej z grupy 2- lub 3-furylometyloaminowej, 2- lub 3-ticnylcmetyloamincweJ, 2-, 3- lub 4-pirydylcmetylcamincwcj. 2lub 5-piryda/ynylcmctyloaminowej. 2-pirazynylometyloamincwej, 2-(imidazolilc)metylcaminowej, (benzimida/olilo)-mctyloaminowej. i (bcn/ctiazclilc)mctylcaminoweJ i podstawionej grupy (hetcrocyklo)mctylcaminoweJ (podstawnik wybrany z prostej lub rozgałęzicnej grupy (Cl-C))alkilowej); grupy karboksy(C2-C4)alkiloaminowej wybranej z kwasu aminooctowego, α-aminoprcpioncwegc. kwasu β-aminopropionowego, kwasu α-masłowego, kwasu β-amincmasłcwcgc i enancjomery tej grupy karbcksy(C2-C4)alkilcaminowej; grupy (Cl-C4)alkoksykarbonylcaminowej o podstawniku wybranym z grupy metcksykarbonylcwej. etoksykarbonylowej, alliloksykarbcnylcweJ, propoksykarbonylcwej. izopropcksykarbonylcwej, 1,1-diInetylcetcksykarbonylowcj, n-butoksykarbonylowej i 2-metylcprcpoksykarbonylcweJ; grupy (C1-C4)alkoksyaminowej o podstawniku wybranym z grupy metoksylowej, etoksytówOpn-piOpoksylowej, 1-metyloetylcksyloweJ, n-butoksylowej, 2-metylopropoksylowej i 1,1-dimctylcetoksylowcj; grupy (C3-C8)cykloalkoksyami nowej wybranej z grupy cyklopropcksylowej, trans-1-2-dimetylccyklcpropcksylowej, cis-1,2dimetylocyklopropoksylcweJ, cyklcbutoksyloweJ. cyklopentoksylowej, cykloheksoksylowej. cyklcheptoksylcwej. cylcoktyoksylowej. bicyklc[2.2.1]hept-2-yloksylcweJ. bicyklo[2.2.2]okt2-yloksylowej oraz diastereoizomery i enancjomery tej grupy (C3-C8)cykloalkoksyaminowej;
    174 073 grupy (C6-Cio)aryloksyaminowej, wybranej z grupy fenoksyaminowej, 1-naftyloksyaminowej i 2-naftyloksyaminowej; grupy (C7-Cu)aryloalkoksyaminowej o podstawniku wybranym z grupy benzyloksylowej, 2-fenyloetoksylowej, 1-fenyloetoksylowej, 2-(naftylo)metoksylowej, 1-(naftylo)metoksylowej i fenylopropoksylowej;
    R.2 oznacza podstawnik wybrany z wodoru; prostej lub rozgałęzionej grupy (Ci-Cs)alkilowej wybranej z grupy metylowej, etylowej, n-propylowej lub 1-metyloetylowej; grupy (C6-Cio)arylowej wybranej z grupy fenylowej, α-naftylowej lub β-naftylowej; grupy (C7-C9)aryloalkilowej, grupy heterocyklicznej wybranej z grupy o pięcioczłonowym pierścieniu aromatycznym lub nasyconym z jednym heteroatomem Z = O, N, S lub Se, o wzorze 3 lub 4, mającym ewentualnie sprzężony z nim pierścień benzenowy lub pirydynowy, lub o pięcioczłonowym pierścieniu aromatycznym z dwoma heteroatomami Z lub Zi = N, O, S lub Se, o wzorze 5 lub 6, mający ewentualnie sprzężony z nim pierścień benzenowy lub pirydynowy, lub o pięcioczłonowym pierścieniu nasyconym z jednym lub dwoma heteroatomami N, O, S lub Se i w sąsiedztwie których znajduje się heteroatom tlenu, o wzorze 7, 8 lub 9, w których podstawnik A wybrany jest z wodoru; prostej lub rozgałęzionej grupy (C1-C4)alkilowej; C6-arylowej; podstawionej C6-arylowej (podstawnik wybrany z grupy chlorowcowej, (Ci-C4)alkoksylowej, trichlorowco(Ci-C3) alkilowej, nitrowej, aminowej, cyjanowej, (Ci-C4)alkoksykarbonylowej, (Ci-C3)alkiloaminowej lub karboksylowej); grupy (C7-C9)aryloalkilowej wybranej z grupy benzylowej, 1- fenyloetylowej, 2-fenyloetylowej lub fenylopropylowej) takiej jak γ-butyrolaktam, γ-butyrolakton, imidazolidynon lub N-aminoimidazolidynon, lub o sześcioczłonowym pierścieniu aromatycznym z jednym do trzech heteroatomów azotu, lub o sześcioczłonowym nasyconym pierścieniu z jednym lub dwoma heteroatomami N. O, S lub Se, i w sąsiedztwie których znajduje się heteroatomem tlenu, lub grupy -(CHi^COOR* w której n=0-4, a R4 jest wybrany z wodoru; prostej lub rozgałęzionej grupy (C1-C3)alkilowej wybranej z grupy metylowej, etylowej, n-propylowej lub 1-metyloetylowej; lub grupy (C6-C1o)arylowej wybranej z grupy fenylowej, α-naftylowej, lub β-naftylowej; R3 oznacza podstawnik wybrany z wodoru; prostej lub rozgałęzionej grupy (C1-C3)alkilowej wybranej z grupy metylowej, etylowej, n-propylowej lub 1-metyłoetylowej; grupy (C6-Cw)arylowej wybranej z grupy fenylowej, α-naftylowej lub β-naftylowej; grupy (C7-C9)aryloalkilowej grupy heterocyklicznej wybranej z ' pięcioczłonowego lub nasyconego pierścienia z jednym heteroatomem Z = N, O, S lub Se, o wzorze 3 lub 4, mający ewentualnie sprzężony z · nim pierścień benzenowy lub pirydynowy, lub o pięcioczłonowym pierścieniu aromatycznym z dwoma heteroatomami Z lub Z = N, O, S lub Se, o wzorze 5 lub 6, mający ewentualnie sprzężony z nim pierścień benzenowy lub pirydynowy, lub o pięcioczłonowym pierścieniu nasyconym z jednym lub dwoma heteroatomami N, O, S lub Se, o wzorze 7, 8 lub 9, i w sąsiedztwie których znajduje się heteroatom tlenu (A oznacza podstawnik wybrany z wodoru; prostej lub rozgałęzionej grupy (C1-C4)alkilowej; C6-arylowej; podstawionej C6-arylowej (podstawnik wybrany z chlorowca, grupy (C1-C4)alkoksylowej, trichlorowco(C1-C3)alkilowej, nitrowej, aminowej, cyjanowej, (C1-C4)alkoksykarbonylowej, (C1-C3)alkiloaminowej lub karboksylowej;
    grupy (C7-C9)aryloalkilowej wybranej z grupy benzylowej, 1-fenyloetylowej, 2-fenyloetylowej lub fenylopropylowej) lub o sześcioczłonowym pierścieniu aromatycznym z jednym do trzech heteroatomów azotu, lub o sześcioczłonowym pierścieniu nasyconym z jednym lub dwoma heteroatomami N, O, S lub Se i w sąsiedztwie których znajduje się heteroatomem tlenu, lub grupa -(CH2)nCOOR4 gdzie n=0-4, a r4 oznacza podstawnik wybrany z wodoru; prostej lub rozgałęzionej grupy (C1-C3)alkilowej wybranej z grupy metylowej, etylowej, n-propylowej lub 1-metyloetylowej; lub grupy (Có-C1())arylowej wybranej z grupy fenylowej, α-naftylowej, lub β-naftylowej; pod warunkiem, że r2 i r3 nie mogą być jednocześnie wodorami; lub R? i r3 wzięte razem tworzą grupę -CH2)2B(CH2)2-, w której podstawnik B wybrany jest z grupy (CH2)n a n=0-1, -NH, -N(C1-C3)-alkilowej (o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu), -N(C1-C4)alkoksylowej, tlenu, siarki lub podstawionych grup pokrewnych wybranych z (L lub D)proliny, estru etylowego kwasu pirolidynokarboksylowego-2 (L lub d), morfoliny, pirolidyny lub piperydyny; i farmakologicznie dopuszczalne sole organiczne i nieorganiczne lub kompleksy metali w farmakologicznie skutecznej ilości.
    174 073
    2. Kompozycja weterynaryjna zawierająca substancję czynną oraz dopuszczalny weterynaryjnie nośnik, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera związek o wzorach 1 lub 2, których R oznacza podstawnik wybrany z wodoru, prostej lub rozgałęzionej grupy (Cj-Cs)alkilowej wybranej z grupy metylowej, etylowej, propylowej, izopropylowej, butylowej, izobutylowej, pentylowej, heksylowej, heptylowej i oktylowej, grupy tt-merkapto(Ct-C4)-alkilowej wybranej z grupy merkaptometylowej, α-merkaptoetylowej, O,-merkapto-1-metyloetylowej, α-merkaptopropylowej i α-merkaptobutylowej, grupy α-hydroksy (C1-C4)alkilowej wybranej z grupy hydroksymetylowej, α-hydroksyetylowej, α-hydroksylometyloetylowej, α-hydroksypropylowej i α-hydroksybutylowej, grupy karboksylo(C1-Cs)alkilowej; grupy (C6-C1))arylowej wybranej z grupy fenylowej, α-naftylowej i β-naftylowej; podstawionej grupy (C6-Cw)arylowej (podstawnik wybrany z grupy hydroksylowej, chlorowcowej, grupy (C1-C4)-alkoksylowej, tri-chlorowco (C1-C3) alkilowej, nitrowej, aminowej, cyjanowej, (C1-C4)alkoksykarbonylowej, (C1-C3)alkiloaminowej i karboksylowej); grupy (C7-C9)aryloalkilowej wybranej z grupy benzylowej, 1-fenyloetylowej, 2-fenyloetylowej i fenylopropylowej; grupy podstawionej (C7-C9) aryloalkilowej (podstawnik wybrany z grupy chlorowcowej, (C1-C4)alkilowej, nitrowej, hydroksylowej, aminowej, mono lub dipodstawionej (C1-C4)alkiloaminowej, (C1-C4)-alkoksylowej, (C1-C4)alkilosulfonylowej, cyjanowej i karboksylowej); R1 oznacza podstawnik wybrany z wodoru i grupy (C1-C6)alkilowej wybranej z grupy metylowej, etylowej, propylowej, izopropylowej, butylowej, izobutylowej, pentylowej i heksylowej;
    gdy R jest inny niż R1 Stereochemia węgla asymetrycznego (tj. węgla z podstawnikiem W) może dawać racemat (DL) lub indywidualne enancjomery (L lub D); W oznacza podstawnik wybrany z grupy aminowej; hydroksyloaminowej; grupy aminowej monopodstawionej prostą lub rozgałęzioną grupą (C1-Ci2)alkilowąo podstawniku wybranym z grupy metylowej, etylowej, n-propylowej, 1-metyloetylowej, n-butylowej, 1- metylopropylowej, 2-metylopropylowej, 1,1dimetyloetylowej, n-pentylowej, 2-metylobutylowej, 1,1-dimetylopropylowej, 2,2-dimetylopropylowej, 3-metylobutylowej, n-heksylowej, 1-metylopentylowej, 1,1-dimetylobutylowej, 2,2-dimetylobutylowej, 3-metylopentylowej, 1,2-dimetylobut.ylowOj, 1,3-dimetylobutylowej, 1-metylo-1-etylopropylowej, heptylowej, oktylowej, nonylowej, decylowej, undecylowej, dodecylowej i diastereoizomery i enancjomery tej grupy aminowej monopodstawionej rozgałęzionym alkilem; grupy aminowej monopodstawionej grupą (C3-Cg)cykloalkilową o podstawniku wybranym z grupy cyklopropylowej, trans-1,2-dimetylocyklopropylowej, cis-1,2-dimetylocyklopropylowej, cyklobutylowej, cyklopentylowej, cykloheksylowej, cykloheptylowej, cyklooktylowej, bicyklo[2.2.1]hept-2-ylowej i bicyklo[2.2.2]okt-2-ylowej i diastereoizomery i enancjomery tej grupy aminowej monopodstawionej grupą (C3-Cg)cykloalkilową, grupy aminowej monopodstawionej grupą (C4-Cw)-cykloalkiloalkilową wybraną z grupy (cyklopropylo)metylowej, (cyklopropylo)etylowej, (cyklobutylo)metylowej, (trans-2-metylocyklopropylo)metylowej i (cis-2-metylocyklobutylo)metylowej; grupy aminowej monopodstawionej grupą (C3-Cio)alkenylową wybraną z grupy allilowej, 3-butenylowej, 2-butenylowej (cis lub trans), 2-pententylowej, 4-oklenylowej 2,3-dimetylo-2-butenylowej, 3-metylo-2-butenylowej, 2-cyklopentenylowej i 2-cykloheksenylowej;
    grupy aminowej monopodstawionej grupą (C6-C1))arylową o podstawniku wybranym z grupy fenylowej i naftylowej: grupy (C7-C1))aryloalkiloaminowej o podstawniku wybranym z grupy benzylowej, 2-fenyloetylowej, 1-fenyloetylowej, 2-(naftylo)metylowej, 1-(naftylo)metylowej i fenylopropylowej; grupy aminowej monopodstawionej grupą podstawioną (C6-C10) arylową, /o podstawniku wybranym z grupy (C1-C5)acylowej, (C1-Cs)acyloaminowej, (Ci-C4)alkilowej, mono lub di-podstawionej (C1-Cg)alkiloaminowej, (C1-C4)alkoksylowej, (C1-C4) alkoksykarbonylowej, (C1-C4)alkilosulfonylowej, aminowej, karboksylowej, cyjanowej, chlorowca, grupy hydroksylowej, nitrowej i trichlorowco(C1-C3)alkilowej/ grupy symetrycznie dipodstawionej (C2-Ci4)alkiloaminowej o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, o podstawniku wybranym z grupy dimetylowej, dietylowej, diizopropylowej, di-n-propylowej, di-n-butylowej i diizobutylowej; grupy symetrycznie dipodstawionej (C3-Ci4)cykloalkiloaminowej o podstawniku wybranym z grupy dicyklopropylowej, dicyklobutylowej, dicyklopentylowej, dicykloheksylowej i dicykloheptylowej; niesymetrycznie dipodstawionej o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym
    174 073 grupy (C3-Ci4)alkiloaminowej, w której całkowita ilość węgli w podstawniku jest nie większa niż 14;
    niesymetrycznie dipodstawionej grupy (C4-C14)cykloalkiloaminowej, w której całkowita ilość węgli w podstawnikach jest nie większa niż 14; grupy (C2-Cs)azacykloalkilowej i podstawionej· (C2-Cs)ftzacykloalkilowej o podstawniku wybranym z grupy azyrydynylowej, azetydynylowej, pirolidynylowej, piperydynylowej, 4-metylopiperydynylowej, 2-metylopirolidynylowej, cis-3,4-dimetylopirolidynylowej, trans-3,4-dimetylopirolidynylowej, 2-azabicyklo [2.1.1 ]heks-2-ylowej, 5-azabicyklo[2.1.1]heks-5-ylowej, 2-azabicyklo[2.2.1 ]-hept-2-ylowej
    7-azabicyklo[2.2.1]hept-7-ylowej, 2-azabicyklo[2.2.2]okt-2-ylowej i diastereoizomery i enancjomery tej grupy (C2-C8)azacykloalkilowej i podstawionej (C2-Cs)azacykloalkilowej; grupy
    1- azaoksacykloalkilowej wybranej z grupy morfolinylowej i 1-aza-5-oksocykloheptanu; podstawionej grupy 1-azaoksacykloalkilowej, podstawionej grupy 1-azaoksacykloalkilowej o podstawniku wybranym^ z grupy 2-(CrC3)alkilomorfolinylowej, 3-(C1-C3)alkiloizoksazolidynylowej, tetrahydroksazynylowej i 3,4-dihydroksyoksazynylowej; 1 ,n-diazacykloalkilowej i podstawionej 1,n-diazacykloalkilowej wybranej z grupy piperazynylowej, 2-(C1-C,3)alkilopiperazynylowej, 4-(C1-C3)alkilopiperazynylowej, 2,4-dimetylopiperazynylowej, 4-(C1-C4) alkoksypiperazynylowej, 4-(C6-Cio)aryloksypiperazynylowej, 4-hydroksypiperazynylowej, 2,5-diazabicyklo[2.2.1]hept-2-ylowej, 2,5-diaza-5-metylobicyklo[2.2.1]-hept-2-ylowej, 2,3-diaza-3-metylobicyklo[2.2.2]okt-2-ylowej, 2,5-diaza-5,7-dimetylobicyklo[2.2.2]okt-2-ylowej i diastereoizomery lub enancjomery tej grupy [1,n]diazacykloalkilowej i podstawionej [ 1 ,n]-diazacykloalkilowej; grupy 1 -azatiacykloalkilowej i podstawionej 1 -az.atiacykloalkilowej wybranej z grupy tiomorfolinylowej, 2-(C1-C3)idl^iiloioniorfolinylowej i 3-(C3-C6)cykloalkilotiomorfolinylowej; grupy N-azolilowej i podstawionej N-azolilowej wybranej z grupy 1 -imidazolilowej, 2-(C1-C3)ałkilo-1 -imidazolilowej, 3-(C 1 -C3)alkilo-1 -imidazolilowej, 1 -pirolilowej, 2-(C1-C33^1^l^i^l^-1-pirolilowej, 3-(C1-C33aUdio-1-pnOlilowej, 1-pirazolilowej, 3-(C1-C3) alkilo-1-pirazolilowej, indolilowej, 1-(1,2,3-triazolilowej), 4-(C1-C33alldio-1-(1,2,3-triazolilowej), 5-(C1-C33aakiio-1-(1,2,3-triazolilowej), 4-(1,2,4-triazolilowej), 1-tetrazolilowej, 2-tetrazolilowej i benzimidazolilowej; grupy (heterocyklo)aminowej o tej grupie heterocyklicznej wybranej z grupy 2- lub 3-furanylowej, 2- lub 3-tienylowej, 2-, 3- lub 4-pirydylowej, 2- lub
    5-pirydazynylowej, 2-pirazynylowej, 2-(imidazolilowej), (benzimidazolilowej) i (benzotiazolilowej i podstawionej grupy (heterocyklo)aminowej (podstawnik wybrany z grupy prostej lub rozgałęzionej (C1-C6)alkilowej; grupy (heterocyklo)metylo-aminowej wybranej z grupy 2- lub
  3. 3-furylometyloaminowej, 2- lub 3-tienylometyloaminowej, 2-, 3- lub 4-pirydylometyloaminowej, 2- lub 5-pirydazynylornetyloaminowej, 2-pirazynylometyloaminowej, 2-(imidazolilo)-metyloaminowej, (benzimidazolilo)metyloaminowej, i (benzotiazolilo)metyloaminowej i podstawionej grupy (heterocyklo)-metyloaminowej (podstawnik wybrany z prostej lub rozgałęzionej grupy (C1-C6)alkilowej); grupy karboksy(C2-C4)alkiloaminowej wybranej z kwasu aminooctowego, α-aminopropionowego, kwasu β-aminopropionowego, kwasu α-masłowego, kwasu β-aminomasłowego i enancjomery tej grupy karboksy(C2-C4)alkiloaminowej; grupy (C1-C4) alkoksykarbonyloaminowej o podstawniku wybranym z grupy metoksykarbonylowej, etoksykarbonylowej, alliloksykarbonylowej, propoksykarbonylowej, izopropoksykarbonylowej, 1,1dimetyloetoksykarbonylowej, n-butoksykarbonylowej i 2-metylopropoksykarbonylowej; grupy (Ct-C4)alkoksyaminowej o podstawniku wybranym z grupy metoksylowej, etoksylowej, n-propoksylowej, 1-metyloetyloksylowej,n-butoksylowej,2-metylopropoksylowej i 1,1-dimetyloeto ksylowej; grupy (C3-C8)cykloalkoksyaminowej wybranej z grupy cyklopropoksylowej, trans-12- dimetylocyklopropoksylowej, cis-1,2-dimetylocyklopropoksylowej, cyklobutoksylowej, cyklopentoksylowej, cykloheksoksylowej, cykloheptoksylowej, cyklooktyoksylowej, bicyklo [2.2.1]hept-2-yloksylowej, bicyklo[2.2.2]okt-2-yloksylowej oraz diastereoizomery i enancjomery tej grupy (C3-C8)cykloalkoksyaminowej, grupy (C6-C10) aryloksyaminowej, wybranej z grupy fenoksyaminowej, 1-naftyloksyaminowej i 2-naftyloksyaminowej; grupy (C7-Cn)aryloalkoksyaminowej o podstawniku wybranym z grupy benzyloksylowej, 2-fenyloetoksylowej, 1-fenyloetoksylowej, 2-(naftylo)metoksylowej, 1-(naftylo)metoksylowej i fenylopropoksylowej ; R · oznacza podstawnik wybrany z wodoru; prostej lub rozgałęzionej grupy (C1-C3)alkilowej
    174 073 wybranej z grupy metylowej, etylowej, n-propylowej lub 1-metyloetylowej; grupy (Cń-Cio)arylowej wybranej z grupy fenylowej, α-naftylowej lub β-naftylowej; grupy (C7-C9)aryloalkilowej, grupy heterocyklicznej wybranej z grupy o pięcioczłonowym pierścieniu aromatycznym lub nasyconym z jednym heteroatomem Z = O, N, S lub Se, o wzorze 3 lub 4, mającym ewentualnie sprzężony z nim pierścień benzenowy lub pirydynowy, lub o pięcioczłonowym pierścieniu aromatycznym z dwoma heteroatomami Z lub Z1 = N, O, S lub Se, o wzorze 5 lub 6, mający ewentualnie sprzężony z nim pierścień benzenowy lub pirydynowy, lub o pięcioczłonowym pierścieniu nasyconym z jednym lub dwoma heteroatomami N, O, S lub Se i w sąsiedztwie których znajduje się heteroatom tlenu, o wzorze 7, 8 lub 9, w których podstawnik A wybrany jest z wodoru; prostej lub rozgałęzionej grupy (C1-C4)alkilowej; C6-arylowej; podstawionej C6-arylowej (podstawnik wybrany z grupy chlorowcowej, (C1-C4)alkoksylowej, trichlorowco(C1-C3)alkilowej, nitrowej, aminowej, cyjanowej, (C1-C4)alkoksykarbonylowej, (C1-C3)alkiloaminowej lub karboksylowej); grupy (C7-C9)aryloalkilowej wybranej z grupy benzylowej, 1-fenyloetylowej, 2-fenyloetylowej Iub fenylopropylowej) takiej jak γ-butyrolaktam, γ-butyrolakton, imidazolidynon lub N-aminoimidazolidynon, lub o sześcioczłonowym pierścieniu aromatycznym z jednym do trzech heteroatomów azotu, lub o sześcioczłonowym nasyconym pierścieniu z jednym lub dwoma heteroatomami N, O, S lub Se, i w sąsiedztwie których znajduje się heteroatomem tlenu, lub grupy -(CH2)nCOOR.8 w której n=0-4, a R4 jest wybrany w wodoru; prostej lub rozgałęzionej grupy (CrC3)alkilowej wybranej z grupy metylowej, etylowej, n-propylowej lub 1-metyloetylowej; lub grupy (C6-C10)arylowej wybranej z grupy fenylowej, α-naftylowej, lub β-naftylowej; R3 oznacza podstawnik wybrany z wodoru; prostej Iub rozgałęzionej grupy (C1-C3)alkilowej wybranej z grupy metylowej, etylowej, n-propylowej lub 1-metyloetylowej; grupy (C6-Cw)arylowej wybranej z grupy fenylowej, α-naftylowej lub β-naftylowej; grupy (C7-C9)aryloalkilowej grupy heterocyklicznej wybranej z pięcioczłonowego lub nasyconego pierścienia z jednym heteroatomem Z = N, O, S lub Se, o wzorze 3 lub 4, mający ewentualnie sprzężony z nim pierścień benzenowy lub pirydynowy, lub o pięcioczłonowym pierścieniu aromatycznym z dwoma heteroatomami Z lub Zi = N, O, S lub Se, o wzorze 5 lub 6, mający ewentualnie sprzężony z nim pierścień benzenowy lub pirydynowy, lub o pięcioczłonowym pierścieniu nasyconym z jednym lub dwoma heteroatomami N, O, S lub Se, o wzorze 7, 8 lub 9, i w sąsiedztwie których znajduje się heteroatom tlenu (A oznacza podstawnik wybrany z wodoru; prostej lub rozgałęzionej grupy (Ci-C4)alkilowej; C6-arylowej; podstawionej C6-arylowej (podstawnik wybrany z chlorowca, grupy (Ci-C4)alkoksylowej, trichlorowco(Ci-C3)alkilowej, nitrowej, aminowej, cyjanowej, (Ci-C4)alkoksykarbonylowej, (Ci-C3)alkiloaminowej lub karboksylowej; grupy (C7-C9)aryloalkilowej wybranej z grupy benzylowej, 1-fenyloetylowej, 2-fenyloetylowej lub fenylopropylowej) lub o sześcioczłonowym pierścieniu aromatycznym z jednym do trzech heteroatomów azotu, lub o sześcioczłonowym pierścieniu nasyconym z jednym lub dwoma heteroatomami N, O, S lub Se i w sąsiedztwie których znajduje się heteroatomem tlenu, lub grupa -(CH2)nCOOR4 gdzie n=0-4, a r4 oznacza podstawnik wybrany z wodoru; prostej lub rozgałęzionej grupy (C1-C3)alkilowej wybranej z grupy metylowej, etylowej, n-propylowej lub 1 -metyloetylowej; lub grupy (C6-C1o)arylowej wybranej z grupy fenylowej, α-naftylowejj, lub β-naftylowej; pod warunkiem, że R2 i R3 nie mogą być jednocześnie wodorami; lub R? i r3 wzięte razem tworzą grupę -CH2)2B(CH2)2-, w której podstawnik B wybrany jest z grupy (CH2)n a n=0-1, -NH, -N(C1-C3)-alkilowej (o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu), -N(C1-C.i)alkoksylowej, tlenu, siarki lub podstawionych układów pokrewnych wybranych z (L lub D)proliny, estru etylowego (L lub D) kwasu pirolidynokarboksylowego-2, morfoliny, pirolidyny lub piperydyny; i farmakologicznie dopuszczalne sole organiczne i nieorganiczne lub kompleksy metali w farmakologicznie skutecznej ilości.
    174 073
PL93316766A 1992-08-13 1993-08-12 Kompozycja farmaceutyczna oraz kompozycja weterynaryjna PL174073B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/928,590 US5442059A (en) 1992-08-13 1992-08-13 9-[(substituted glycyl)amido)]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL174073B1 true PL174073B1 (pl) 1998-06-30

Family

ID=25456487

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL93316765A PL173448B1 (pl) 1992-08-13 1993-08-12 Nowe 9-[(chlorowcoacylo)amido]-6-demetylo-6-deoksytetracykliny ich sole organiczne, nieorganiczne lub kompleksy metali oraz sposób wytwarzania nowych 9-[(chlorowcoacylo)amido]-6-[demetylo-6-deoksytetracyklin, ich soli organicznych, nieorganicznych lub kompleksów metali
PL93316766A PL174073B1 (pl) 1992-08-13 1993-08-12 Kompozycja farmaceutyczna oraz kompozycja weterynaryjna
PL93300068A PL174108B1 (pl) 1992-08-13 1993-08-12 Nowe 9-[(podstawione glicylo)amido]-6-demetylo-6-deoksytetracykliny i ich sole organiczne i nieorganiczne lub kompleksy metali oraz sposoby wytwarzania nowych 9-[(podstawionych glicylo) amido]-6-demetylo-6-deoksytetracyklin i ich soli organicznych i nieorganicznych lub kompleksów metali

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL93316765A PL173448B1 (pl) 1992-08-13 1993-08-12 Nowe 9-[(chlorowcoacylo)amido]-6-demetylo-6-deoksytetracykliny ich sole organiczne, nieorganiczne lub kompleksy metali oraz sposób wytwarzania nowych 9-[(chlorowcoacylo)amido]-6-[demetylo-6-deoksytetracyklin, ich soli organicznych, nieorganicznych lub kompleksów metali

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL93300068A PL174108B1 (pl) 1992-08-13 1993-08-12 Nowe 9-[(podstawione glicylo)amido]-6-demetylo-6-deoksytetracykliny i ich sole organiczne i nieorganiczne lub kompleksy metali oraz sposoby wytwarzania nowych 9-[(podstawionych glicylo) amido]-6-demetylo-6-deoksytetracyklin i ich soli organicznych i nieorganicznych lub kompleksów metali

Country Status (28)

Country Link
US (3) US5442059A (pl)
EP (1) EP0582829B1 (pl)
JP (1) JP3633640B2 (pl)
KR (1) KR100309541B1 (pl)
CN (1) CN1033971C (pl)
AT (1) ATE205472T1 (pl)
AU (1) AU680616B2 (pl)
BR (1) BR1100987A (pl)
CA (1) CA2103845C (pl)
CZ (1) CZ288174B6 (pl)
DE (1) DE69330733T2 (pl)
DK (1) DK0582829T3 (pl)
ES (1) ES2161220T3 (pl)
FI (1) FI116055B (pl)
HK (1) HK1009960A1 (pl)
HU (3) HU212265B (pl)
IL (3) IL119698A (pl)
MX (1) MX9304756A (pl)
NO (1) NO304884B1 (pl)
NZ (1) NZ248342A (pl)
PH (1) PH30006A (pl)
PL (3) PL173448B1 (pl)
PT (1) PT582829E (pl)
RU (1) RU2123999C1 (pl)
SG (1) SG52326A1 (pl)
SK (1) SK281974B6 (pl)
TW (1) TW269678B (pl)
ZA (1) ZA935890B (pl)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE40183E1 (en) 1991-10-04 2008-03-25 Wyeth Holdings Corporation 7-Substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5494903A (en) 1991-10-04 1996-02-27 American Cyanamid Company 7-substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5420272A (en) * 1992-08-13 1995-05-30 American Cyanamid Company 7-(substituted)-8-(substituted)-9-](substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5442059A (en) * 1992-08-13 1995-08-15 American Cyanamid Company 9-[(substituted glycyl)amido)]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5563130A (en) * 1994-12-13 1996-10-08 American Cyanamid Company Methods for inhibiting angiogenesis, proliferation of endothelial or tumor cells and tumor growth
WO1996034852A1 (en) * 1995-05-03 1996-11-07 Pfizer, Inc. Novel tetracycline derivatives
GB9822945D0 (en) * 1998-10-20 1998-12-16 Isis Innovations Ltd Epibatidine analogues
ES2272097T3 (es) * 1998-11-18 2007-04-16 Collagenex Pharmaceuticals, Inc. Nuevos derivados de 4-desdimetilaminotetraciclina.
DE60027465T2 (de) * 1999-09-14 2007-02-01 The Trustees Of Tufts College, Medford Verfahren zur herstellung von substituierten tetracyclinen mit hilfe von auf übergangsmetalle basierten chemien
US8106225B2 (en) * 1999-09-14 2012-01-31 Trustees Of Tufts College Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries
IL151971A0 (en) * 2000-03-31 2003-04-10 Tufts College 7-and 9-carbamate, urea, thiourea, thiocarbabamate, and heteroaryl-amino substituted tetracycline compounds
US20020128238A1 (en) * 2000-06-16 2002-09-12 Nelson Mark L. 7-phenyl-substituted tetracycline compounds
US20020132798A1 (en) 2000-06-16 2002-09-19 Nelson Mark L. 7-phenyl-substituted tetracycline compounds
SI1301467T1 (sl) * 2000-07-07 2007-02-28 Tufts College 9-substituirane minociklinske spojine
CN1450989A (zh) * 2000-07-07 2003-10-22 塔夫茨大学信托人 7－取代的四环素化合物
US7094806B2 (en) 2000-07-07 2006-08-22 Trustees Of Tufts College 7, 8 and 9-substituted tetracycline compounds
EP1241160A1 (en) * 2001-03-13 2002-09-18 Glaxo Group Limited Tetracycline derivatives and their use as antibiotic agents
US7553828B2 (en) * 2001-03-13 2009-06-30 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 9-aminomethyl substituted minocycline compounds
DE60135387D1 (de) 2001-03-13 2008-09-25 Paratek Pharm Innc 7,9 substituierte tetracyclinverbindungen
US20060194773A1 (en) * 2001-07-13 2006-08-31 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Tetracyline compounds having target therapeutic activities
EP2332549A1 (en) 2001-07-13 2011-06-15 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Novel tetracyclines and their use in medicine
WO2003055441A2 (en) 2001-08-02 2003-07-10 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Medicaments
MY133403A (en) * 2001-10-05 2007-11-30 Tetragenex Pharmaceuticals Inc Tetracycline derivatives and methods of use thereof
WO2003057169A2 (en) * 2002-01-08 2003-07-17 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 4-dedimethylamino tetracycline compounds
CN102531948A (zh) * 2002-03-08 2012-07-04 帕拉特克药品公司 氨基-甲基取代的四环素类化合物
AU2003218243B2 (en) 2002-03-21 2010-04-01 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds
KR101148415B1 (ko) 2002-07-12 2012-05-21 파라테크 파마슈티컬스, 인크. 3, 10, 및 12ａ 치환된 테트라시클린 화합물
EP2298322A3 (en) * 2003-07-09 2011-05-11 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds
US20060287283A1 (en) * 2003-07-09 2006-12-21 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 9-aminomethyl tetracycline compounds
CA2553510C (en) * 2004-01-15 2012-09-25 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Aromatic a-ring derivatives of tetracycline compounds
CA2585418A1 (en) 2004-10-25 2006-05-04 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 4-aminotetracyclines and methods of use thereof
EP2284156A3 (en) 2004-10-25 2011-09-21 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds
US8088755B2 (en) * 2005-02-04 2012-01-03 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 11a, 12-derivatives of tetracycline compounds
BRPI0607353A2 (pt) * 2005-02-15 2009-09-01 Wyeth Corp composto de fórmula (i); composição farmacêutica; uso do composto para o tratamento ou controle de infecções bacterianas em animais de sangue quente; processo para a preparação de tetraciclinas 9-(n-substituìdas-n-substituìdas-glicil) de fórmulas 5; 7; 10; e tetraciclina 9-(n-substituìda-n-substituìda glicil) de fómulas 5; 7; 10
AR057324A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-28 Wyeth Corp Tigeciclina y metodos para preparar 9-aminominociclina
AR057033A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-14 Wyeth Corp Tigeciclina y metodos para preparar 9-nitrominociclina
AR057032A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-14 Wyeth Corp Tigeciclina y metodos de preparacion
AR057034A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-14 Wyeth Corp Metodos para purificar tigeciclina
US20070093455A1 (en) * 2005-07-21 2007-04-26 Paul Abato 10-substituted tetracyclines and methods of use thereof
KR20080041722A (ko) * 2005-08-31 2008-05-13 와이어쓰 글리실사이클린의 9-아미노카르보닐 치환된 유도체
JP2009537139A (ja) 2006-05-15 2009-10-29 パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 置換されたテトラサイクリン化合物を用いて、遺伝子または遺伝子産物の発現を制御する方法
CN107021887A (zh) 2009-05-08 2017-08-08 四相制药公司 四环素类化合物
WO2011025982A2 (en) 2009-08-28 2011-03-03 Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. Tetracycline compounds
NZ740051A (en) 2012-08-31 2019-09-27 Tetraphase Pharmaceuticals Inc Tetracycline compounds
SG11201903327PA (en) 2016-10-19 2019-05-30 Tetraphase Pharmaceuticals Inc Crystalline forms of eravacycline

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE26271E (en) * 1967-09-26 Reductive alkylation process
FR1430859A (pl) * 1960-05-23 1966-05-25
US3338963A (en) * 1960-10-28 1967-08-29 American Cyanamid Co Tetracycline compounds
US3239499A (en) * 1961-05-19 1966-03-08 Pfizer & Co C Tetracycline derivative
US3829453A (en) * 1961-08-18 1974-08-13 Pfizer Octahydroanthracene-2-aminoacetic acids and esters and mixed anhydrides thereof
US3509184A (en) * 1961-08-18 1970-04-28 Pfizer & Co C Anthracyclidine-acetic acid derivatives
US3502696A (en) * 1961-08-18 1970-03-24 Pfizer & Co C Antibacterial agents
US3772363A (en) * 1961-08-18 1973-11-13 Pfizer 3,4,10-trioxo octahydroanthracene-2-aminoacetic acids and derivatives thereof
US3697552A (en) * 1961-08-18 1972-10-10 Pfizer Anthracyclidine-acetic acid derivatives
US3148212A (en) * 1961-12-22 1964-09-08 American Cyanamid Co Reductive alkylation process
US3250810A (en) * 1962-09-06 1966-05-10 Pfizer & Co C 6-hydroxy-6-halomethyl tetracyclines
US3145228A (en) * 1962-09-06 1964-08-18 Pfizer & Co C 5-alkoxy-and 5-benzyloxy-tetracycline, derivatives and analogues thereof
US3250809A (en) * 1962-09-06 1966-05-10 Pfizer & Co C 6-deoxy-6-demethyl-6-halomethylene tetracyclines and their 11a-chloro and fluoro derivatives
USRE26253E (en) * 1963-05-17 1967-08-15 And z-alkylamino-g-deoxytetracycline
US3433834A (en) * 1966-03-14 1969-03-18 American Cyanamid Co Nitration of 11a-chloro tetracyclines
US3397230A (en) * 1966-03-14 1968-08-13 American Cyanamid Co Nitration of tetracyclines
US3341585A (en) * 1966-05-06 1967-09-12 American Cyanamid Co Substituted 7-and/or 9-amino-6-deoxytetracyclines
US3515731A (en) * 1966-06-17 1970-06-02 Pfizer & Co C Antibacterial agents
US3849493A (en) * 1966-08-01 1974-11-19 Pfizer D-ring substituted 6-deoxytetracyclines
US3345410A (en) * 1966-12-01 1967-10-03 American Cyanamid Co Substituted 7- and/or 9-amino tetracyclines
US3373196A (en) * 1967-03-21 1968-03-12 American Cyanamid Co 7-and/or 9-(lower alkyl) amino-5a, 6-anhydrotetracyclines
US3373197A (en) * 1967-04-27 1968-03-12 American Cyanamid Co Substituted 6-epitetracyclines and 5a-epi-6-epitetracyclines
US3373198A (en) * 1967-04-27 1968-03-12 American Cyanamid Co Substituted 5a, 11a-dehydro-6-epitetracyclines
US3360561A (en) * 1967-06-19 1967-12-26 American Cyanamid Co Nitration of tetracyclines
US3518306A (en) * 1968-02-19 1970-06-30 American Cyanamid Co 7- and/or 9-(n-nitrosoalkylamino)-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US3579579A (en) * 1968-04-18 1971-05-18 American Cyanamid Co Substituted 7- and/or 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
DE58907546D1 (de) * 1988-05-27 1994-06-01 Ciba Geigy Substituierte Naphthacen-5,12-dione und deren Verwendung.
US5281628A (en) * 1991-10-04 1994-01-25 American Cyanamid Company 9-amino-7-(substituted)-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
SG47520A1 (en) * 1992-08-13 1998-04-17 American Cyanamid Co New method for the production of 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracycline
US5442059A (en) * 1992-08-13 1995-08-15 American Cyanamid Company 9-[(substituted glycyl)amido)]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5248797A (en) * 1992-08-13 1993-09-28 American Cyanamid Company Method for the production of 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracycline
US5328902A (en) * 1992-08-13 1994-07-12 American Cyanamid Co. 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5420272A (en) * 1992-08-13 1995-05-30 American Cyanamid Company 7-(substituted)-8-(substituted)-9-](substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5284963A (en) * 1992-08-13 1994-02-08 American Cyanamid Company Method of producing 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)-amidol]-6-demethyl-6-deoxytetra-cyclines
US5371076A (en) * 1993-04-02 1994-12-06 American Cyanamid Company 9-[(substituted glycyl)amido]-6-(substituted)-5-hydroxy-6-deoxytetracyclines

Also Published As

Publication number Publication date
IL119698A0 (en) 1997-02-18
SK281974B6 (sk) 2001-09-11
CA2103845A1 (en) 1994-02-14
NZ248342A (en) 1995-07-26
HU215445B (hu) 2000-12-28
JP3633640B2 (ja) 2005-03-30
NO304884B1 (no) 1999-03-01
AU680616B2 (en) 1997-08-07
SG52326A1 (en) 1998-09-28
IL106672A0 (en) 1993-12-08
FI933568A (fi) 1994-02-14
HU212265B (en) 1996-04-29
CN1087899A (zh) 1994-06-15
MX9304756A (es) 1994-02-28
DE69330733T2 (de) 2002-07-04
EP0582829A1 (en) 1994-02-16
SK84893A3 (en) 1994-06-08
HU9302335D0 (en) 1993-10-28
NO932873L (no) 1994-02-14
DK0582829T3 (da) 2001-10-15
HU9401974D0 (en) 1994-09-28
US5495030A (en) 1996-02-27
IL119698A (en) 1998-09-24
US5567692A (en) 1996-10-22
KR100309541B1 (ko) 2002-08-31
DE69330733D1 (de) 2001-10-18
HUT66660A (en) 1994-12-28
PL173448B1 (pl) 1998-03-31
CN1033971C (zh) 1997-02-05
PH30006A (en) 1996-10-29
US5442059A (en) 1995-08-15
PL300068A1 (en) 1994-02-21
ZA935890B (en) 1994-03-11
PL174108B1 (pl) 1998-06-30
TW269678B (pl) 1996-02-01
ATE205472T1 (de) 2001-09-15
PT582829E (pt) 2002-01-30
CZ288174B6 (en) 2001-05-16
RU2123999C1 (ru) 1998-12-27
NO932873D0 (no) 1993-08-12
FI933568A0 (fi) 1993-08-12
JPH06199758A (ja) 1994-07-19
AU4461193A (en) 1994-02-17
KR940003908A (ko) 1994-03-14
CA2103845C (en) 2005-05-17
IL106672A (en) 1998-02-22
HK1009960A1 (en) 1999-06-11
BR1100987A (pt) 1999-12-07
FI116055B (fi) 2005-09-15
CZ157493A3 (en) 1994-03-16
HU211501A9 (en) 1995-11-28
HUT71594A (en) 1996-01-29
EP0582829B1 (en) 2001-09-12
ES2161220T3 (es) 2001-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL174073B1 (pl) Kompozycja farmaceutyczna oraz kompozycja weterynaryjna
US5328902A (en) 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
PL173899B1 (pl) Nowe 9-[(chlorowcoacylo)amido]-7-(podstawione)-8-(podstawione)-6-demetylo-6-deoksytetracykliny oraz sposób wytwarzania nowych 9-[(chlorowcoacylo) amido]-7-(podstawionych)-8-(podstawionych)-6-demetylo-6-deoksytetracyklin
JP3639313B2 (ja) 新規な７−（置換）−８−（置換）−９−（置換アミノ）−６−デメチル−６−デオキシテトラシクリン類

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20050812