PT582829E - 9-amido (substituido com glicilo)-6-desmetil-6-desoxitetraciclinas como agentes antibioticos - Google Patents
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Description
I Y
-1 - DESCRICÀO "9-AMIDO (SUBSTITUÍDO COM GLICILO)-6-DESMETIL-6-DESOXITETRACICLINAS COMO AGENTES ANTIBIÓTICOS"
ANTECEDENTES DO INVENTO 1. Âmbito do Invento
Este invento diz respeito a novas [4-S-(4a,12aa)]-4-(dimetilami-no)-9- {[-(amino substituídas)-substituída]-amino} -1,4,4a,5,5a,6,11, 12a-octahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-l,ll-dioxo-2-naftacenocarboxamidas, aqui descritas como 9-[amido-(substituído com glicilo)]-6-desmetil-6-desoxitetraciclinas, que exibem actividade antibiótica contra um largo espectro de organismos, incluindo organismos que são resistentes a tetraciclinas e são úteis como agentes antibióticos.
Este invento também se relaciona com novos intermediários de 9-[(haloacil)-amido]-6-desmetil-6-desoxitetraciclinas, úteis para sintetizar os novos compostos do presente invento e os novos métodos para produzir os novos compostos e os seus intermediários.
SUMÁRIO DO INVENTO
Este invento diz respeito com novos 9-[(substituído com glicilo)]-amido-6-desmetil-6-desoxitetraciclinas, representadas pela fórmula I e II, as quais têm actividade antibacteriana; com métodos de tratamento de doenças infecciosas em animais de sangue quente, que empregam estes novos compostos; com novos compostos intermediários c processos para a produção destes compostos. Mais especificamente, este invento diz respeito a compostos da fórmula I e II que têm uma actividade antibacteriana aumentada in vitro e in vivo contra estirpes resistentes às tetraciclinas, assim como altos níveis de actividade contra estirpes que são normalmente susceptíveis às tetraciclinas.
Nas fórmulas I e II, R é seleccionado de hidrogénio; grupo alquilo (Ci-C8) de cadeia linear ou ramificada, seleccionado de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, heptilo e octilo; grupo α-mercaptoalquilo (C1-C4) seleccionado de mercaptometilo, a-mercaptoetilo, α-mercapto-l-metiletilo a-mercaptopropilo e α-mercaptobutilo; grupo α-hidroxialquilo (C1-C4) seleccionado de hidroximetilo, α-hidroxictilo, a-hidroxi-l-metiletilo, a-hidroxietilo, a-hidroxipropilo e a-hidroxibutilo; grupo alquilcarboxilico (Cr C8); grupo arilo (Cô-Cio) seleccionado de fenilo, a-naftilo, β-naftilo; grupo arilo substituído (C6-Cio) (substituição seleccionada de hidroxilo, halogéneo, alcoxilo (C1-C4), trihalo-alquilo (C1-C3), nitro, amino, ciano, alcoxicarbonilo (CrC4), alquilamino (C1-C3), e carboxilo); gnipo aralquilo (C7-C9) selcocionado dc benzilo, 1-feniletilo, 2-feniletilo e fenilpropilo; grupo aralquilo substituído (C7-C9), [substituição seleccionada de halo, alquilo (C1-C4), nitro, hidroxilo, amino, alquilamino (C1-C4) mono- ou di-substituído, alcoxilo (C1-C4), alquilsulfonilo (C1-C4), ciano e carboxilo]; R1 é seleccionado de hidrogénio e alquilo (Ci-C6), seleccionado de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo e hexilo;
Quando R não é igual a R1 e a estereoquímica do carbono assimétrico (i.e. o carbono ligado ao substituinte W) pode ser uma mistura racémica (DL) ou os enantiómeros individuais (L ou D); W é seleccionado de amino; hidroxilamino; grupos amino monosubstituidos por alquilo (C1-C12) de cadeia linear ou ramificada, substituição seleccionada por metilo, etilo, n-propilo, 1-metiletilo, n-butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo, n-pentilo, 2-metilbutilo, 1,1-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, 3-metilbutilo, n-hexilo, 1-metilpentilo, 1,1-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 3-metilpentilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 1-metil-l-etilpropilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo e dodecilo e os diastereoisómeros e enantiómeros do referido grupo amino mono-substituído por alquilo de cadeia ramificada; grupo amino mono-substituído por cicloalquilo (C3-Cg) de cadeia ramificada cuja substituição é seleccionada de ciclopropilo, trans-l,2-dimetilciclopropilo, cis-1,2-dimetilciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, cicloctilo, biciclo[2.2.1]-2-heptilo e biciclo[2.2.2]-2-octilo e os diastereoisómeros e enantiómeros do referido grupo amino mono-substituído por cicloalquilo (C3-C8); [grupo cicloalquilo(C4-Cio)-amino mono-substituído, cuja substituição é seleccionada de (ciclopropil)-metil, (ciclopropil)-etilo, (ciclobutil)-metilo, (trans-2-mctilciclopropil)-metilo e (cis-2-metilciclobutil)-metilo; grupo amino mono- f
substituído de alquenilo (C3-C10), cuja substituição é seleecionada de alilo, 3-butenilo, 2-butenilo (cis ou trans), 2-pentenilo, 4-octenilo, 2,3-dimetilo-2-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 2-ciclopentenilo e 2-ciclohexilo; grupo amino mono-substituído de arilo (C6-Cio), cuja substituição é seleecionada de fenilo e naftilo; grupo aralquilamino (C7-C10) cuja substituição é seleecionada de benzilo, 2-feniletilo, 1-feniletilo, 2-(naftil)-metilo, l-(naftil)-metilo e fenilpropilo; grupo amino mono-substituído de arilo (Cg-Qo), [cuja substituição é seleecionada de acilo (CrC5), acilamino (C1-C5), alquilo (C1-C4), alquilamino (CrC8) mono ou disubstituído, alcoxilo (Cj-C4), alcoxilcarbonilo (C1-C4), alquilsulfonilo (C1-C4), amino, carboxilo, ciano, halogéneo, hidroxilo, nitro e trihalo-alquil (C1-C3); grupo alquilamino (C2-C14), di-substituído por cadeias lineares ou ramificadas assimétricas, cuja substituição é seleecionada de dimetilo, dietilo, diisopropilo, di-n-propilo, di-n-butilo e di-isobutilo; gmpo cicloalquilamino (C3-C14) disubstituído por cadeias simétricas, cuja substituição é seleecionada de diciclopropilo, diciclobutilo, ciciclopentilo, diciclohexilo e dicicloheptilo; grupo alquilamino (C3-C14) di-substituído por cadeias lineares ou ramificadas não simétricas, em que o número total de átomos de carbono na substituição não é mais de 14; grupo cicloalquilamino (C4-C14) di-substituído de maneira não simétrica, em que o número total de átomos de carbono na substituição não é mais de 14; grupos azacicloalquilo (C2-Cg) e azacicloalquilo (C2-Cs) substituído cuja substituição é seleecionada de aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, 4-metilpiperidinilo, 2-metilpirrolidinilo, cis-3,4-dimetilpirrolidinilo, trans-3,4-dimetilpirrolidinilo, 2-azabiciclo[2.1.1 ]-2-hexinilo, 5-azabiciclo[2.1.1]-5-hexinilo, 2-azabiciclo[2.2.1]-2-heptilo, 7-azabiciclo[2.2.1]-7-heptilo, e 2-azabiciclo[2.2.2]-2-octilo e os diastereoisómeros e enantiómeros do referido azacicloalquilo (C2-Cs) e grupo azacicloalquilo (C2-Cg) substituído; grupo 1-azaoxacicloalquilo seleccionado de morfolinilo e l-aza-5-oxocicloheptano; grupo l-azaoxacicloalquilo substituído cuja substituição é seleecionada de 2-alquil(Ci-C3)morfolinilo, 3-alquil(Ci-C3)isoxazolidinilo, tetrahidroxazinilo e 3,4-dihidroxazinilo; grupo [l,n]-diazacicloalquilo e [l,n]-diazacicloalquilo substituído sclcooionado de piperazinilo, 2-alquil(Ci-C3)pipcrazinilo, 4-alquil(Ci-C3)piperazinilo, 2,4-dimetilpiperazinilo, 4-alcoxi(Ci-C4)piperazimlo, 4-ariloxi-(C6-C10)piperazmilo, 4-hidroxipiperazinilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]-2-heptilo, 2,5-diaza-5-metilbiciclo [2.2.1]-2-heptilo, 2,3-diaza-3-metilbiciclo[2.2.2]-2-octilo e 2,5-diaza-5,7-dimetilbíciclo |2.2.2]-2-octilo e os diastereoisómeros e enan-tiómeros do referido grupo [l,n]-diazacicloalquilo e [l,n]-diazacicloalquilo substituído; grupo 1-azatiocicloalquilo e 1-azatiocicloalquilo substituído, selec-cionado de tiomorfolinilo, 2-alquil(Ci-C3)tiomorfolinilo e 3-cicloalquil(C3-C6)tiomorfolinilo; grupo N-azolilo e N-azolilo substituído seleccionado de 1-imidazolilo, 2-alquil(Ci-C3)-l-imidazolilo, 3-alquil(Ci-C3)-l-imidazolilo, 1-pirrolilo, 2-alquil(CrC3)-l-pirrolilo, 3-alquil(Ci-C3)-l-pirrolilo, 1-pirazolilo, 3-alquil(Cl-C3)-l-pirazolilo, indolilo, l-(l,2,3-triazolilo), 4-alquil(Ci-C3)-l-(l,2,3-triazolilo), 5-alquil(C1-C3)-l-(l,2,3-triazolilo), 4-(l,2,4-triazolilo), 1-tetrazolilo, 2-tetrazolilo e benzimidazolilo; grupo (heterociclo)amino em que o referido heterociclo é seleccionado de 2- ou 3-furanilo, 2- ou 3-tienilo, 2-, 3- ou 4-piridilo, 2- ou 5-piridazinilo, 2-pirazinilo, 2-(imidazolilo), (benzimidazolilo e benzotiazolilo e grupo amino (heterociclico) substituído (substituição selec-cionada de alquilo(Ci-C6) de cadeia linear ou ramificada); grupo metilamino (heterociclico) seleccionado de 2- ou 3-furilmetilamino, 2- ou 3-tienilmetiIamino, 2-, 3- ou 4-piridilmetilamino, 2- ou 5-piridazinilmetil-amino, 2-pirazinil-metilamino, 2-(imidazolil)metil-amino, (benzimidazolil)metíl-amino, (benzo-tiazolil)metil-amino e grupo metilamino (heterociclico) substituído (substituição seleccionada de alquilo (Q-Cô) de cadeia linear ou ramificada); grupo carboxialquil(C2-C4)amino seleccionado de ácido aminoacético, ácido a-aminopropiónico, ácido β-aminopropiónico, ácido α-butírico e ácido β-aminobutírico e os enantiómeros do referido grupo alquil(C2-C4)aminocarboxilo; grupo alcoxi(Ci-C4)carbonilamino seleccionado de metoxicarbonilo, etoxicar-bonilo, aliloxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, 1,1-dimetil-etoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo e 2-metilpropoxicarbonilo; grupo alcoxi(Cr C4)amino cuja substituição é seleccionada de metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, 1- metiletoxilo, n-butoxilo, 2-metilpropoxilo, e 1,1-dimetiletoxilo; grupo ciclo-alcoxi(C3-Cg)amino seleccionado de ciclopropoxilo, trans-l,2-dimetilciclo-propoxilo, cis-l,2-dimetilciclopropoxilo, ciclobutoxilo, ciclopentoxilo, ciclohe-xoxilo, cicloheptoxilo, ciclooctoxilo, biciclo[2.2.1]-2-heptoxilo, e biciclo[2.2.2]-2-octiloxilo e os diastereoisómeros e enantiómeros do referido grupo cicloalcoxi(C3-Cg)amino; grupo ariloxi(C<5-Cio)amino seleccionado de fenoxi-amino, l-naftiloxiamino e 2-nafíiloxiamino; grupo arilalcoxi(C7-Cn)amino cuja substituição é seleccionada de benziloxilo, 2-feniletoxilo, 1-feniletoxilo, 2-(naftil)metoxilo, l-(naftil)-metoxilo e fenilpropoxilo; R2 e R3 são independentemente seleccionadas de (i) hidrogénio, desde que R2 e R3 não sejam os dois hidrogénio; (ii) grupo alquilo (C1-C3) de cadeia linear ou ramificada, seleccionado de metilo, etilo, n-propilo ou 1-metiletilo; (iii) grupo arilo (C6-Cio) seleccionado de fenilo, α-naftilo ou β-naftilo; (iv) grupo aralquilo (C7-C9) tal como benzilo, 1-feniletilo, 2-feniletilo ou fenilpropilo; (v) grupo heterocíclico seleccionado de um anel aromático ou saturado de cinco membros com um N, O, S ou Se como heteroátomo, tendo opcionalmente um anel benzo ou piridínico fundido com ele: $ Cf -7-
Tal como pirrolilo, N-metilindolilo, indolilo, 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo, 2-pirrolinilo, tetrahidrofuranilo, furanilo, benzofuranilo, tetrahi-drotienilo, tienilo, benzotienilo ou selenazolilo; (vi) um anel aromático de cinco membros com dois hetero-átomos de N, O, S ou Se, tendo opcionalmente um anel benzo ou piridínico fundido com ele:
Z ou Z1 = N, O, S ou Se tal como imidazolilo, pirazolilo, benzimidazolilo, oxazolilo, benzoxazolilo[4,5-bjpiridilo ou piridilimidazolilo, ou
OU
(vii) um anel aromático de cinco membros com um ou dois heteroátomos de N, O, S ou Se e um heteroátomo de O ligado em posição adjacente: d d.
A
(em que A é seleccionado de hidrogénio; alquilo (C1-C4) de cadeia linear ou ramificada; arilo de C$, arilo de C6 substituído (substituição seleccionada de halo, alcoxilo (C1-C4), trihalo-alquilo (C1-C3), nitro, amino, ciano, alcoxicarbonilo (Cr C4), alquilamino (C1-C3), ou carboxilo); benzilo, 1-feniletilo, 2-feniletilo ou fenilpropilo) tal como γ-butirolactama, γ-butirolactona, imidazolidinona ou N-aminoimidazolidinona ou um anel aromático de seis membros com um a três N heteroátomos tais como piridilo, piridazinilo, piraziuilo, triazinilo simétrico, triazinilo não simétrico, pirimidilo ou alquiltiopiridazinilo (C1-C3), ou um anel saturado de seis membros com um ou dois heteroátomos de N, O, S ou Se e um heteroátomo de O ligado em posição adjacente, tal como o 2,3-dioxo-l-piperazinilo, 4-etil-2,3-dioxo-l-piperazinilo, 4-metil-2,3-dioxo-l-piperazinilo, 4-ciclopropilo-2-dioxo-1 -piperazinilo, 2-dioxomorfolinilo, 2-dioxotiomorfolinilo; (viii) ou um anel aromático de seis membros com um a três heteroátomos de N, tais como piridilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo simétrico, triazinilo não simétrico, pirimidinilo ou alquiltiopiridazinilo (Q-C3); (ix) um anel aromático de cinco membros com um ou dois heteroátomos de N, O, S ou Se e um heteroátomo de O ligado em posição adjacente tal como 4-etil-2,3-dioxo-l-piperazinilo, 4-metil-2,3-dioxo-l-piperazinilo, 4-ciclopropil-2-dioxo-l-piperazinilo, 2-dioxomorfolinilo, 2-dioxotiomorfolinilo; (x) -(CH2)t,COOR4 em que n=0-4 e R4 é seleccionado de hidrogénio; alquilo (C1-C3) de cadeia linear ou ramificada seleccionado de metilo, etilo, n-propilo ou 1-metiletilo; (xi) arilo (CpCô) seleccionado de fenilo, α-naftilo ou β-naftilo; ou R2 e R3 juntos, são: (i) -(CH2)2B(CH2)2 em que Bé seleccionado (CH2)n en=0-l, -NH, -N-alquilo (CrC3) [de cadeia linear ou ramificada], -N-alcoxilo(Ci-C4), oxigénio, enxofre ou, (ii) congéneres substituídos, seleccionados de (L ou D) prolina, -9- (L ou D) prolinato de etilo, e os seus sais ou melais complexos, orgânicos ou inorgânicos e aceitáveis farmacologicamente.
Este invento também proporciona os compostos seguintes : [7S-(7a, 10aa)]-N-[9-(Aminocarbonil)-7-(dimetilamino)-5,5a,6,6a, 7,10,1 Oa, 12—octahidro-1,8,10a, 11 -tetrahidroxi-10,12-dioxo-2-naftacenil]-4-etil-lH-pirazol-l-acetamida, (Formula I, R e R1 = H, W = 4-etil-lH-l-pirazoliIo); [4S-(4a,12aa)]-4-(Dimetilamino-1,4,4a,5,5a,6,11, 12a-octahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-9- {[metil-(fenihnetil))-amino]-acetil]-amino}-2-naftacenocarboxamida, (Formula I, R e R1 = H, W = N-metilben-ilamino); [7S-(7a,10aa)]-N-[9-(Aminocarbonil)-7-(dimetilamino)-5,5a,6,6a, 7,10,10a, 12-octahidro-1,8,10a, 11 -tetrahidroxi-10,12-dioxo-2-naftacenil]-6-metil-2-azabiciclo[2.2.2]octano-2-acetamida, (Formula I, R e R1 = H, W = 6-metiI-2-azabiciclo[2.2.2]2-octanilo; [4S-(4a, 12aa)]-4-(Dimetilamino-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-9- {[[(2-metilciclopropil)-oxi]-amino]-acetil]-amino} -1,1 l-dioxo-2-naftacenocarboxamida, (Formula I, R e R1 = H, W = (2-metilciclopropil)-oxiamino); [7S-(7a,10aa)]-N-[9-(Aminocarbonil)-7-(dimetilamino)-5,5a,6,6a, 7,10,10a, 12-octahidro-1,8,1 Oa, 11 -tetrahidroxi-10,12-dioxo-2-naftacenil]-3-etil-l -pirrolidinacetamida, (Formula I, R e R1 = H, W = 3-etil-l-pirrolidinilo); [7S-(7a,10aa)]-N-[9-(Aminocarbonil)-7-(dimetilamiiio)-5,5a,6,6a, 7.10.1 Oa, 12-octahidro-1,8,1 Oa, 11 -tetrahidroxi-10,12-dioxo-2-naftacenil]-4-(aminometil)-a-metil-l-piperidinacetamida, (Formula I, R = CH3, R1 = H, W = 4-aminometil-l-piperidinilo);
Hidrobrometo de [4S-(4a,12aa)]-4-(Dimetilamino-l,4,4a,5,5a, 6,11,12a-octahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-9- {2- [3 -(metilciclobutil)-oxi]-ami-no]-l-oxobutil]-amino}-l,ll-dioxo-2-naftacenocarboxamida, (Formula I, R = H, R1 = Et, W = 3-metilciclobutiloxiamino); [7S-(7a,10aa)]-N-[9-(Aminocarbonil)-7-(dimetilamino)-5,5a,6,6a, 7.10.1 Oa, 12-octahidro-1,8,1 Oa, 11 -tetrahidroxi-10,12-dioxo-2-naftacenil]-a-etil-4-metil-2-isoxazolidinacetamida, (Formula I, R = Et, R1 = II, W = 4-metil-2-isoxazolidinilo); ou Ácido [7S-(7a, 10aa)]-4- {[9-( Aminocarbonil)-7-(dimetilamino)- 5,5 a,6,6a, 7,10,1 Oa, 12-octahidro-1,8,10a, 11 -tetrahidroxi-10,12-dioxo-2-naftace-nil]-amino}-3-[etil(fenilmetil)-amino]}-4-oxobutanoico, (Formula I, R = carboximetilo, R1 = H, W = N-etilbenzilamino);
Os compostos preferidos são compostos de acordo com a fórmula I e II, acima descrita, em que; R é seleccionado de hidrogénio; grupo alquilo (CpCg) de cadeia linear ou ramificada, seleccionado de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, heptilo e octilo; grupo α-mercaptoalquilo (C1-C4) seleccionado de mercaptometilo, a-mercaptoetilo, α-mercapto-l-metiletilo, a- mercaptopropilo e a-mercaptobulilo; grupo α-hidroxialcoxilo seleccionado dc hidroximetilo, α-hidroxietilo, a-hidroxi-l-metiletilo, a-hidroxipropilo e a-hidroxibutilo; grupo alquilcarboxilico (Q-Cg); grupo arilo (C6-Cio) seleccionado de fenilo, a-naftilo, β-naftilo; grupo aralquilo (C7-C9) seleccionado de benzilo, 1-feniletilo, 2-feniletilo e fenilpropilo; grupo aralquilo substituído (C7-C9), [substituição seleccionada de halo, alquilo (C1-C4), nitro, hidroxilo, amino, alquilamino (C1-C4) mono- ou di-substituído, alcoxilo (CrC4), alquilsulfonilo (C1-C4), ciano ou carboxilo]; R1 é seleccionado de hidrogénio e alquilo seleccionado de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo e hexilo;
Quando R não é igual a R1 e a estereoquímica do carbono assimétrico (i.e. o carbono ligado ao substituinte W) pode ser uma mistura racémica (D/L) ou os enantiómeros individuais (L ou D); W é seleccionado de amino; hidroxilamino; grupos amino monosubstituidos por alquilo de cadeia linear ou ramificada, substituição seleccionada por metilo, etilo, n-propilo, 1-metiletilo, n-butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo, n-pentilo, 2-metilbutilo, 1,1-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, 3-metilbutilo, n-hexilo, 1-metilpentilo, 1,1-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 3-metilpentilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 1-metil-l-etilpropilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo e dodecilo e os diastereoisómeros e enantiómeros do referido grupo amino mono-substituído por alquilo de cadeia ramificada; grupo amino mono-substituído por cicloalquilo (C3-Cg) de cadeia ramificada cuja substituição é seleccionada de ciclopropilo, trans-1,2-dimetilciclopropilo, cis-l,2-dimetilciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, cicloctilo, biciclo[2.2.1]-2-heptilo e biciclo[2.2.2]-2-octilo e os diastereoisómeros e enantiómeros do referido grupo amino mono- substituído por cicloalquilo (C3-C8); [grupo cicloalquilo(C4-Cio)-amino mono-substituído, cuja substituição é seleccionada de (ciclopropil)-metil, (ciclopropil)-etilo, (ciclobutil)-metilo, (trans-2-metilciclopropil)-xnetilo e (cis-2-metilciclobutil)-metilo; grupo [cicloalquilo (C4-Cio)]-alquil-amino mono-substituído, cuja substituição é seleccionada de (ciclopropil)-metil, (ciclopropil)-etilo, (ciclobutil)-metilo, (trans-2-metilciclopropil)-metilo e (cis-2-metilciclo-butil)-metilo; grupo alquenil(C3-Cg)-amino mono-substituído, cuja substituição é seleccionada de alilo, 3-butenilo, 2-butenilo (cis ou trans), 2-pentenilo, 4-octenilo, 2,3-dimetilo-2-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 2-ciclopentenilo e 2-ciclohexilo; grupo aril(C6-Cio)-amino mono-substituído, cuja substituição é seleccionada de fenilo e naftilo; grupo aralquilamino (C7-C10) cuja substituição é seleccionada de benzilo, 2-feniletilo, 1-feniletilo, 2-(nafiil)-metilo, l-(naftil)-metilo e fenilpropilo; grupo alquilamino (C2-C14), di-substituído por cadeias simétricas lineares ou ramificadas cuja substituição é seleccionada de dimetilo, dietilo, diisopropilo, di-n-propilo, di-n-butilo e di-isobutilo; grupo cicloalquil-amino (C3-C14) di-substituído por cadeias simétricas, cuja substituição é seleccionada de diciclopropilo, diciclobutilo, ciciclopentilo, diciclohexilo e dicicloheptilo; grupo alquilamino (C3-C14) di-substituído por cadeias não simétricas, lineares ou ramificadas, em que 0 número total de átomos de carbono na substituição não é mais de 14; grupo cicloalquilamino (C4-C14) di-substituído de maneira não simétrica, em que o número total de átomos de carbono na substituição não é mais de 14; grupos azacicloalquilo (C2-Cg) e azacicloalquilo (C2-Cg) substituído cuja substituição é seleccionada de aziridinilo, azetidinilo, pirrolidino, piperidinilo, 4-metilpiperidinilo, 2-metilpirrolidinilo, cis-3,4-dimetilpirrolidinilo, trans-3,4-dimetilpirrolidinilo, 2-azabiciclo[2.1.1 ]-2-hexinilo, 5-azabiciclo[2.1.1]-5-hexinilo, 2-azabiciclo[2.2.1]-2-heptilo, 7-azabiciclo[2.2.1]-7-heptilo, e 2-azabiciclo[2.2.2]-2-octilo e os diastereoisómeros e enantiómeros do referido azacicloalquilo (C2-C8); e grupo azacicloalquilo (C2-Cg) substituído; grupo 1-azaoxacicloalquilo seleccionado de morfolinilo e l-aza-5- oxocicloheptano; grupo 1-azaoxacicloalquilo substituído cuja substituição 6 seleccionada de 2-alquil(Ci-C3)alquilmorfolinilo, 3-alquil(Ci-C3)alquilisooxa-zolidinilo, tetrahidrooxazinilo e 3,4-dihidrooxazinilo; grupo [l,n]-diazaciclo-alquilo e [l,n]-diazacicloalquilo substituído seleccionado de piperazinilo, 2-alquil(Ci-C3)piperazinilo, 4-alquil(Ci-C3)piperazinilo, 2,4-dimetilpiperazinilo, 4-alcoxi(C] -C4)piperazinilo, 4-ariloxi(C6-C 10)piperazinilo, 4-hidroxipiperazinilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]-2-heptilo, 2,5-diaza-5-metilbiciclo [2.2.1]-2-heptilo, 2,3-diaza-3-metilbiciclo [2.2.1]-2-octilo e 2,5-diaza-5,7-dimetilbiciclo [2.2.2J-2-octilo e os diastereoisómeros e enantiomeros do referido grupo [l,n]-diazaciclo-alquilo e [l,n]-diazacicloalquilo substituído; grupo [1-azatiocicloalquilo seleccionado de tiomorfolinilo, 2-alquil(Ci-C3)tiomorfolinilo e 3-cicloalquil(C3-C6)tiomorfolinilo; grupo N-azolilo e N-azolilo substituído seleccionado de 1-imidazolilo, 2-alquil(Ci-C3)-l-imidazolilo, 3-alquil(CrC3)- 1-imidazolilo, 1-pirrolilo, 2-alqtiil(Ci-C3)-l-pirrolilo, 3-alquil(Ci-C3)-l-pirrolilo, indolilo, 1-pirazolilo, 3-alquil(CrC3)-l-pirazolilo, indolilo, l-(l,2,3-triazolilo), 4-alquil(Ci-C3)-1 -(1,2,3-triazolilo), 5-alquil(C, -C3)-1 -(1,2,3-triazolilo), 4-( 1,2,4-triazolilo), 1- tetrazolilo, 2-tetrazolilo e benzimidazolilo; grupo (heterociclo)amino em que o referido heterociclo é seleccionado de 2- ou 3-furanilo, 2- ou 3-tienilo, 2-, 3- ou 4-piridilo, 2- ou 5-piridazinilo, 2-pirazinilo, 2-(imidazolilo), (benzimidazolilo) e benzotiazolilo e grupo amino (heterociclico) substituído (substituição seleccionada de alquilo(Ci-Cô) de cadeia linear ou ramificada); grupo metilamino (heterociclico) seleccionado de 2- ou 3-fiirilmetilamino, 2- ou 3-tienilmetilamino, 2- , 3- ou 4-piridilmetilamino, 2- ou 5-piridazinilmetil-amino, 2-pirazinil-metilamino, 2-(imidazolil)-metilamino, (benzimidazolil)-metilamino, (benzotia-zolil)-metilamino e grupo metilamino (heterociclico) substituído (substituição seleccionada de alquilo (C(-C6) de cadeia linear ou ramificada); grupo carboxialquil(C2-C4)amino seleccionado de ácido aminoacético, ácido a-amino-propiónico, ácido β-aminopropiónico, ácido α-butírico e ácido β-aminobutírico e os enantiomeros do referido grupo alquil(C2-C4)aminocarboxilo; grupo alcoxi- -14- (Ci-C4)carbonilamino cuja substituição é seleccionada de metoxicaibonilo, etoxicarbonilo, aliloxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, 1,1-dimetil-etoxicarbonilo, n-butoxi carbonilo e 2-metilpropoxi carbonilo; grupo alcoxi(C1-C4)amino cuja substituição é seleccionada de metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, 1-metiletoxilo, n-butoxilo, 2-metilpropoxilo, e 1,1-dimetiletoxilo; grupo cicloalcoxi(C3-C8)amino cuja substituição é seleccionada de ciclopro-poxilo, trans-l,2-dimetilciclopropoxilo, cis-l,2-dimetilciclopropoxilo, ciclobuto-xilo, ciclopentoxilo, ciclohexoxilo, cicloheptoxilo, ciclooctoxilo, biciclo[2.2.1]-2-heptoxilo, e biciclo[2.2.2]-2-octiloxilo e os diastereoisómeros e enantiómeros do referido grupo cicloalcoxi(C3-Cg)amino; grupo ariloxi(C6-Cio)amino cuja substituição é seleccionada de fenoxiamino, 1-naftiloxiamino e 2-naMoxiamino; grupo arilalcoxi(C7-C| i)amino seleccionado de benziloxilo, 2-feniletoxilo, 1-feniletoxilo, 2-(naftil)metoxilo, l-(naftil)-metoxilo e fenilpropoxilo; R e R são independentemente seleccionadas de: (i) hidrogénio, desde que R e R não sejam os dois hidrogénio; (ii) grupo alquilo (C1-C3) de cadeia linear ou ramificada, seleccionado de metilo, etilo, n-propilo ou 1-metiletilo; (iii) grupo arilo (C6-Cio) seleccionado de fenilo, α-naftilo ou β-naftilo; (iv) grupo aralquilo (C7-C9) seleccionado de benzilo, 1-feniletilo, 2-feniletilo ou fenilpropilo; (v) grupo heterocíclico seleccionado de um anel aromático ou saturado de cinco membros com um N, O, S ou Se como heteroátomo, tendo opcionalmente um anel benzo ou piridínico fundido com ele: -15-
Z = N, O, S ou Se
Tal como pirrolilo, N-metilindolilo, indolilo, 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo, 2-pirrolinilo, tetrahidrofuranilo, furanilo, benzofuranilo, tetrahidro-tienilo, tíenilo, benzotíenilo ou selenazolilo; (vi) um anel aromático de cinco membros com dois heteroátomos de N, O, S ou Se, tendo opcionalmente um anel benzo ou piridínico fundido com ele:
Z ou Z1 = N, O,Sou Se tal como imidazolilo, pirazolilo, benzimidazolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, indazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, 3-alquil-3H-imidazo[4,5-b]piridilo ou piridilimidazolilo, ou (vii) um anel aromático de cinco membros com um ou dois heteroátomos de N, O, S ou Se e um heteroátomo de O ligado em posição adjacente:
(em que A é seleccionado de hidrogénio; alquilo (C1-C4) de cadeia linear ou ramificada; arilo de Q, arilo de C6 substituído (substituição seleccionada de halo, alcoxilo (C1-C4), trihalo-alquilo (C1-C3), nitro, amino, ciano, alcoxicarbonilo (Cr C4), alquilamino (C1-C3), ou carboxilo); (grupo aralquilo (C7-C9) seleccionado de benzilo, 1-feniletilo, 2-feniletilo ou fenilpropilo) tal como γ-butirolactama, γ-butirolactona, imidazolidinona ou N-aminoimidazolidinona (viii) um anel aromático de seis membros com um a três N heteroátomos tais como piridilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo simétrico, triazinilo não simétrico, pirimidilo ou alquiltiopiridazinilo (C1-C3); (ix) um anel saturado de seis membros com um ou dois heteroátomos de N, O, S ou Se e um heteroátomo de O ligado em posição adjacente, tal como o 2,3-dioxo-l-piperazinilo, 4-etil-2,3-dioxo-l-piperazinilo, 4-metil-2,3-dioxo-1 -piperazinilo, 4-ciclopropilo-2-dioxo-1 -piperazinilo, 2-dioxo-morfolinilo, 2-dioxotiomorfolinilo; (x) -(CH2)nCOOR4 em que n = 0-4 e R4 é seleccionado de hidrogénio; grupo alquilo (C1-C3) de cadeia linear ou ramificada seleccionado de metilo, etilo, n-propilo ou 1-metiletilo; (xi) ou grupo arilo (CrC6) seleccionado de fenilo, α-naftilo ou β-naftilo; ou R2 e R3 juntos, são: -(CH2)2B(CH2)2- em que B é seleccionado de (CH2)„ e n=0-l, -NH, -N-alquilo (CrC3) [de cadeia linear ou ramificada], -N-alcoxilo (C1-C4), oxigénio, enxofre ou, congéneres substituídos, seleccionados de (L ou D) prolina, (L ou D) prolinato de etilo, morfolina, pirrolidina ou piperidina; e os seus sais ou metais complexos, orgânicos ou inorgânicos e aceitáveis farmacologicamente.
Compostos particulaimente preferidos são os compostos de acordo com as fórmulas I e II, em que: R é seleccionado de hidrogénio; grupo alquilo (CpCg) de cadeia linear ou ramificada, seleccionado de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, heptilo e octilo; grupo α-mercaptoalquilo (C1-C4) seleccionado de mercaptometilo, a-mercaptoetilo, α-mercapto-l-metiletilo e a-mercaptopropilo; grupo α-hidroxialquilo seleccionado de hidroximetilo, a-hidroxietilo, a-hidroxi-l-metiletilo e a-hidroxipropilo; grupo alquilcarboxilico (CpCg); grupo arilo (C6-Ci0) seleccionado de fenilo, α-naftilo e β-naftilo; grupo aralquilo (C7-C9) seleccionado de benzilo, 1-feniletilo, 2-feniletilo e fenilpropilo; grupo aralquilo substituído (C7-C9), seleccionado de benzilo, 1-feniletilo, 2-feniletilo e fenilpropilo; R1 é seleccionado de hidrogénio e alquilo (CpQ) seleccionado de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo e hexilo;
Quando R não é igual a R1 e a estereoquímica do carbono assimétrico (i.e. o carbono ligado ao substituinte W) pode ser uma mistura racémica (DL) ou os enantiómeros individuais (L ou D); W é seleccionado de amino; grupo amino mono-substituído por alquilo (CrCi2) de cadeia linear ou ramificada, substituição seleccionada por metilo, etilo, n-propilo, I-metiletilo, n-butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 1,1- dimetiletílo, n-pentilo, 2-metilbutiIo, 1,1-dimetiIpropilo, 2,2-dimetiIpropilo, 3-metilbutilo, n-hexilo, 1-metilpentilo, 1,1-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 3-metilpentilo, 1,2-dimetilbutilo, 1,3-dimetilbutilo, 1-metil-l-etilpropilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, e os diastereoisómeros e enantiómeros do referido grupo amino mono-substituído por alquilo de cadeia ramificada; grupo amino mono-substituído por cicloalquilo (C3-Q) cuja substituição é seleccionada de ciclopropilo, trans-l,2-dimetilciclopropilo, cis-l,2-dimetilciclopropilo, ciclobu-tilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, cicloctilo, e os diastereoisómeros e enantiómeros do referido grupo amino mono-substituído por cicloalquilo (C3-C8); [grupo cicloalquilo(C4-Cio)-amino mono-substituído, cuja substituição é seleccionada de (ciclopropil)-metil, (ciclopropil)-etilo, (ciclobutil)-metilo; grupo alquenil(C3-Cio)-amino mono-substituído, cuja substituição é seleccionada de alilo, 3-butenilo, 2-butenilo (cis ou trans), 2-pentenilo, 4-octenilo, 2,3-dimetilo-2-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 2-ciclopentenilo e 2-ciclohexenilo; grupo aralquil-amino (C7-Q0) cuja substituição é seleccionada de benzilo, 2-feniletilo, 1-feniletilo, 2-(naftil)-metilo, l-(naftil)-metilo e fenilpropilo; grupo alquilamino (C2-C14), di-substituído por cadeias lineares ou ramificadas simétricas, cuja substituição é seleccionada de dimetilo, dietilo, diisopropilo e di-n-propilo; grupos alquilamino (C3-C14) disubstituídos, não simétricos e de cadeia linear ou ramificada, em que o número total de carbonos na substituição não é mais de 14; grupos cicloalquilamino (C4-C14) di-substituídos, não simétricos em que o número total de carbonos na substituição não é mais de 14; grupos azacicloalquilo (C2-C8) e azacicloalquilo (C2-C8) substituídos, seleccionados de aziridinil, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, 4-metilpiperidinilo, 2-metilpirrolidinilo, cis-3,4-dimetilpirrolidinilo e trans 3,4-dimetilpirrolidinilo, e os diastereoisómeros e enantiómeros dos referidos grupos azacicloalquilo (C2-C8) e azacicloalquilo (C2-C8) substituídos; grupo 1-azaoxacicloalquilo seleccionado de morfinilo e l-aza-5-oxacicloheptano; grupo 1-azaoxacicloalquilo substituído, seleccionado de 2-alquil(Ci-C3)morfinilo, 3- alquil(Ci-C3)-isooxazolidinilo e tetrahidrooxazinilo; grupos [l,n]-diazacicloalquilo e [l,n]-diazacicloalquilo substituído seleccionado de piperazinilo, 2-alquil(Ci-C3)-piperazinilo, 4-aIquil(Ci-C3)-piperazinilo, 2,4-dimetilpiperazinilo, 4-hidroxipiperazinilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]-2-heptilo, 2,5-diaza-5-metil-biciclo[2.2.1]-2-heptilo e 2,3-diaza-3-metilbiciclo[2.2.2]-2-octilo, os seus diasteriosiómeros ou enantiómeros do dito grupo [l,n]-diazacicloalquilo e [l,n]-diazocicloalquilo substituído; grupo 1-azatiocicloalquilo e 1-azatiocicloalquilo substituído seleccionado de 1-tiomorfolinilo e 2-alquil(CrC3)-tiomorfolinilo; grupos N-azolilo e N-azolilo substituído, seleccionados de 1-imidazolilo, 2-alquil(Ci-C3)-l-imidazolilo, 3-alquil(Ci-C3)-l-imidazolilo, 1-pirrolilo, 2-alquil(Ci-C3)-l-pirrolilo, 3-alquil(Ci-C3)-l-pirrolilo, 1-pirazolilo, 3-alquil(Ci-C3)-l-pirazolilo, indolilo, 1-(1,2,3-triazolilo), 4-alquil(Ci-C3)-l-(l,2,3-triazolilo), 5-alquil(CrC3)-l-(l,2,3-triazo-lilo), e 4-(l,2,4-triazolilo); grupo metilamino (heterocíclico) seleccionado de 2-ou 3-furilmetílamino, 2- ou 3-tienilmetilamino, 2-, 3- ou 4-piridilmetilamino, 2-ou 5-piridazinilmetilamino, 2-pirazinilmetilamino, 2-(imidazolil)metilamino, (benzimidazolil)-metilamino e (benzotiazolil)-metilamino e grupo metilamino heterocíclico substituído (substituição seleccionada de alquilo (Ci-Cô) de cadeia linear ou ramificada); grupo carboxi(C2-C4)-alquilamino seleccionado de ácido aminoacético, ácido α-aminopropiónico, ácido β-aminopropiónico, ácido a-butírico e ácido β-aminobutírico e os enantiómeros do referido grupo carboxi(C2-C4)-alquilamino; grupo alcoxi(C2-C4)carbonil- amino substituído por selecção de metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, aliloxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropo-xicarbonilo, 1,1-dimetiletoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo e 2-metilpropoxicarbo-nilo; grupo alcoxi(Ci-C4)-amino substituído por selecção de metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, 1-metiletoxilo, n-butoxilo, 2-metilpropoxilo e 1,1-dimetiletoxilo; grupo ariialcoxi(C7-Cn)-amino substituído por selecção de benziloxilo, 2-fenil-etoxilo, 1-feniletoxilo, 2-(nafíil)-metoxilo, l-(nafitil)metoxilo e fenilpropoxilo; R2 e R3 são independentemente seleccionados de hidrogénio; grupo alquilo (C1-C3) de cadeia linear ou ramificada, seleccionado de metilo, etilo, n-propilo ou 1-metiletilo; grupo arilo (Cô-Cjo) seleccionado de fenilo, α-naftilo ou β-naftilo; grupo aralquilo(C7-C9), seleccionado de benzilo, 1-feniletilo, 2-feniletilo ou fenilpropilo; um grupo heterocíclico seleccionado de um anel aromático ou saturado de cinco membros com um heteroátomo de N, O, S ou Se, contendo opcionalmente um anel benzo ou piridilo a ele fundido:
OU
Z = N, O, S ou Se tal como o pirrolilo, N-metilindolilo, indolilo, 2-pirrolidinilo, 3-pirrolidinilo, 2-pirrolinilo, tetrahidrofuranilo, furanilo, benzofiiranilo, tetrahidrotienilo, tienilo, benzotienilo ou selenazolilo, ou um anel aromático de cinco membros com dois heteroátomos de N, O, S ou Se, contendo opcionalmente um anel benzo ou piridilo a ele fundido:
ou
Z ou Z1 = N, O, S ou Se tal como imidazolilo, pirazolilo, benzimidazolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, indazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, 3-alquil-3H-imidazo[4,5-b]piridilo ou piridilimidazolilo, ou um anel saturado de cinco membros com um ou dois
heleroálomos de N, O, S ou Se, e com a adição de um heteroátomo de O
adjacente. (A é seleccionado de hidrogénio; alquilo (C1-C4) de cadeia linear ou ramificada; arilo de C<j, arilo de Ce substituído (substituição seleccionada de halo, alcoxi (Ci-C3), trihalo(Ci-C4)-alquilo, nitro, amino, ciano, alcoxi(Ci-C4)-carbonilo, alquil-(Ci-C3)-amino ou carboxilo); grupo aralquilo (C7-C9) seleccionado de benzilo, 1-feniletilo, 2-feniletilo, ou fenilpropilo) tal como y-butirolactama, γ-butirolactona, imidazolidinona ou N-aminoimi-dazolidinona, ou um anel aromático de seis membros com um a três N heteroátomos, tais como piridilo, piridazinilo, pirazinilo, triazinilo simétrico, triazinilo não simétrico, pirimidinilo ou alquiltiopiridazinilo (C1-C3), ou um anel saturado de seis membros com um ou dois heteroátomos de N, O, S ou Se e um heteroátomo de 0 ligado em posição adjacente, tal como o 2,3-dioxo-l-piperazinilo, 4-etil-2,3-dioxo-l-piperazinilo, 4-metil-2,3-dioxo-l-piperazinilo, 4-ciclopropilo-2-dioxo-1 -piperazinilo, 2-dioxomorfolinilo, 2-dioxotiomorfolinilo; ou -(CH2)nCOOR4 em que n=0-4 e R4 é seleccionado de hidrogénio; alquilo (Cr C3) de cadeia linear ou ramificada seleccionado de metilo, etilo, n-propilo ou 1-metiletilo; grupo arilo (Ce-Cio) seleccionado de fenilo, α-naftilo ou β-naftilo; >y ^ ou R e R juntos, são -(CfikfiBfCH^- em que B é seleccionado de (CH2)n e n=0-l, -NH, -N-alquilo (C1-C3) [de cadeia linear ou ramificada], -N-alcoxilo (C1-C4), oxigénio, enxofre ou congéneres substituídos, seleccionados de (L ou D) prolina, (L ou D) prolinato de etilo, e os seus sais ou metais complexos, orgânicos ou inorgânicos e aceitáveis farmacologicamente. -22- a
Os compostos que interessam especialmente são os compostos de acordo com as fórmulas I e II acima descritas, em que: ReR1 são seleccionados independentemente de hidrogénio, metilo e etilo; e quando a estereoquímica do carbono assimétrico de R não é igual à de R1 (i.e. o carbono a que está ligado o substituinte W) pode ser quer o racemato (D e L) ou um dos enantiómeros individualmente (D ou L); W é seleccionado de amino; grupos amino monosubstituidos por alquilo (Ci-Cg) de cadeia linear ou ramificada, substituição seleccionada por metilo, etilo, n-propilo, 1-metiletilo, n-butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, n-hexilo e n-octilo; grupo amino mono-substituído por cicloalquilo (C3-C6) cuja substituição é seleccionada de ciclopropilo ciclopentilo, ciclohexilo; grupo [cicloalquilo (C4-C5)]-alquil-amino mono-substituído, cuja substituição é seleccionada de (ciclopropil)-metilo, (ciclopropil)-etilo; grupo alquenil(C3-C4)-amino mono-substituído, cuja substituição é seleccionada de alilo, 3-butenilo; grupo aralquil(C7-Cio)-amino, cuja substituição é seleccionada de benzilo, 2-feniletilo, 1-feniletilo; grupo alquilamino (C2-C4), disubstituído por cadeias simétricas, lineares ou ramificadas cuja substituição é seleccionada de dimetilo e dietilo; grupo alquilamino (C3), di-substituído por cadeias não simétricas, lineares ou ramificadas cuja substituição é seleccionada de metilo (etilo); grupo azacicloalquilo (C2-C5), seleccionado de pirrolidinilo e piperidinilo; grupo 1-azaoxacicloalquilo seleccionado de morfolinilo; grupo 1-azaoxacicloalquilo substituído, cuja substituição é seleccionada de 2-alquil(Ci-C3)alquilmorfolinilo; grupo [l,n]-diazacicloalquilo e [l,n]-diazacicloalquilo substituído seleccionado de piperazinilo, 2-alquil(Ci-C3)piperazinilo, 4-alquil(Ci-C3)piperazinilo e 2,5-diaza-5-metilbiciclo[2.2.1]-2-heptilo e os diastereoisómeros e enantiómeros do referido grupo [l,n]-diazacicloalquilo e [l,n]-diazacicloalquilo substituído; grupo 1-azatiacicloalquilo e 1-azatiacicloalquilo substituído seleccionado de tiomorfolinilo e 2-alquil(Ci-C3)-tiomorfolinilo; grupo N-azolilo seleccionado 1- -23- -23-
vJk imidazolilo; grupo metilainlno heterocíclico selcccionado dc de 2- ou 3-tienilmetilamino e 2-, 3- ou 4-piridilmetilamino; grupo alcoxi(Ci-C4)-carbonilamino substituído por selecção de metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, e 1,1-dimetiletoxicarbonilo R2 e R3 são independentemente seleccionados de hidrogénio, metilo, etilo, n-propilo ou 1-metiletilo com a condição que R2 e R3 não possam ser ambos hidrogénio;
ou R2 e R3 juntos, são (i) -(CH2)2B(CH2)2 em que B é seleccionado (CH2)n e n=0-l, -NH, -N-alquilo (C1-C3) [de cadeia linear ou ramificada], -N-alcoxilo (C1-C4), oxigénio, enxofre ou (ii) congéneres substituídos, seleccionados de (L ou D) prolina, (L ou D) prolinato de etilo, e os seus sais ou metais complexos, orgânicos ou inorgânicos e aceitáveis farmacologicamente.
Também estão incluídos no presente invento os composto úteis como intermediários na produção dos composto acima descritos da fórmula I e II. Tais intermediários incluem aqueles que tenham a fórmula III: N(CH3)2
-24-
em que: Y é seleccionado de bromo, cloro, flúor e iodo; R é seleccionado de hidrogénio, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, heptilo e octilo, mercaptometilo, a-mercaptoetilo, α-mercapto-l-metiletilo, a-mercaptopropilo, e α-mercaptobutilo, hidroximetilo, α-hidroxietilo, a-hidroxi-1-metiletilo, a-hidroxipropilo e a-hidroxipbutilo; grupo carboxialquilo (CrC8); fenilo, α-naftilo ou β-naftilo, cada um dos quais substituído opcionalmente por hidroxilo, halogéneo, alcoxilo (C1-C4), trihaloalquilo (C1-C3), nitro, amino, ciano, alcoxi(C]-C4)-carbonilo, alquil(Ci-C3)-amino e carboxilo); ou grupos benzilo, 1-feniletilo, 2-feniletilo ou fenilpropilo, cada um dos quais substituído opcionalmente por halo, alquilo (C1-C4), nitro, hidroxi, amino, alquil(Cr C4)amino mono ou di-substituída, alcoxilo (C1-C4), alquil(Ci-C4)-sulfonilo, ciano e carboxilo; R1 é seleccionado de hidrogénio, metilo, etilpropilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo e hexilo; e quando R não é igual a R1, a estereoquímica do carbono assimétrico (i.e. o carbono ligado ao substituinte Y) pode ser quer o racemato (D e L) ou qualquer um dos enantiómeros individuais (D ou L); e os seus sais ou metais complexos, orgânicos e inorgânicos e aceitáveis farmacologicamente.
Os composto preferidos são compostos de acordo com a fórmula III representada acima, em que: Y é seleccionado de bromo, cloro, flúor e iodo; R é seleccionado de hidrogénio, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, heptilo e octilo; grupo α-mercaptoalquilo (C1-C4), seleccionado de mercaptometilo, α-mercaptoetilo, a-mercapto-l-metiletilo, α-mercaptopropilo e a- -25- h*.rfr C— mercaptobutilo, grapo α-hidroxialquilo (C1-C4), seleccionado dc hidroximetxlo, α-hidroxietilo, a-hidroxi-l-metiletilo, a-hidroxipropilo e a-hidroxipbutilo; grupo carboxialquilo (Ci-Cg); grupo arilo (C6-Ci0) seleccionado de fenilo, a-naftilo, β-naftilo; grupo aralquilo (C7-C9) seleccionado de benzilo, 1-feniletilo, 2-feniletilo e fenilpropilo; grupo aralquilo substituído (C7-C9), substituição seleccionada de halo, alquilo (C1-C4), nitro, hidroxilo, amino, alquilaraino (C1-C4) mono- ou di-substituído, alcoxilo (C1-C4), alquilsulfonilo (C1-C4), ciano; e R1 é seleccionado de hidrogénio e alquilo(Ci-C6), seleccionado de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo e hexilo; e quando R não é igual a R1 e a estereoquímica do carbono assimétrico (i.e. o carbono ligado ao substituinte Y) pode ser uma mistura racémica (DL) ou os enantiómeros individuais (L ou D) e os seus sais ou metais complexos, orgânicos ou inorgânicos e aceitáveis farmacologicamente.
Os compostos particularmente preferidos são compostos de acordo com a fórmula III acima descrita, em que: Y é seleccionado de bromo, cloro, fluor e iodo; R é seleccionado de hidrogénio; grupo alquilo (Cj-Cg) de cadeia linear ou ramificada, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, heptilo e octilo; grupo cc-mercaptoalquilo (CrC4), seleccionado de mercaptometilo, α-mercaptoetilo, cc-mercapto-l-metiletilo e a-mercaptopropilo; grupo α-hidroxialquilo (C1-C4) seleccionado de hidroximetilo, α-hidroxietilo, a-hidroxi-l-metiletilo e a-hidroxipropilo; grupo carboxialquilo (Q-Cs); grupo arilo (C6-C10) seleccionado de fenilo, a-naftilo, β-naftilo; grupo aralquilo (C7-C9) seleccionado de benzilo, 1-feniletilo, 2-feniletilo e fenilpropilo; R1 é seleccionado de hidrogénio e alquilo(Ci-C6), seleccionado de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo e hexilo; e quando R não é igual a Rl e a estereoquímica do carbono assimétrico (i.e. 0 carbono ligado ao substituinte Y) pode ser uma mistura racémica (DL) ou os enantiómeros individuais (L ou D); e os seus sais ou metais complexos, orgânicos ou inorgânicos e aceitáveis farmacologicamente.
Os compostos de especial interesse são compostos de acordo com a fórmula III acima descrita, em que: Y é seleccionado de bromo, cloro, fluor e iodo; R é seleccionado de hidrogénio, metilo e etilo; R1 é seleccionado de hidrogénio, metilo ou etilo;
Quando R não é igual a R1 e a estereoquímica do carbono assimétrico (i.e. o carbono ligado ao substituinte Y) pode ser uma mistura racémica (DL) ou os enantiómeros individuais (L ou D) e os seus sais ou metais complexos, orgânicos ou inorgânicos e aceitáveis farmacologicamente.
DESCRIÇÃO DOS MODELOS DE REALIZAÇÃO PREFERIDOS
Os novos compostos do presente invento podem ser facilmente preparados de acordo com os seguintes esquemas.
-27- Esauema I N(CH3)2
Súl de ácido mineral 3
As 9-amido-(subsliluído com glicilo)-6-desinetil-6-desoxi-tetraciclinas, ou os seus sais de ácidos minerais, podem ser produzidas pelo procedimento descrito no esquema I. De acordo com o esquema I, a 9-amino-6-desmetil-6-desoxi-tetraciclina ou o seu sal de ácido mineral, 1, é dissolvida numa mistura de l,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(lH)-pirimidona e acetonitrilo. É adicionado carbonato de sódio e a mistura é agitada durante 5 minutos. Um halogeneto de acilo da fórmula:
R
X W em que R, R1 e W foram descritos acima e X é seleccionado de cloro, fluor, bromo ou iodo, é adicionado e a mistura da reacção é agitada à temperatura ambiente durante de 0,5 - 2 horas, para originar a correspondente 9-amido-(substituído com glicilo)-6-desmetil-6-desoxitetraciclina, ou o seu sal de ácido mineral 3. -29- Esquema Π
N<CH3),
VH NCCH3)a
mineral O método preferido para produzir as 9-amido-(substituído com glicilo)-6-desmetil-6-desoxitetraciclina, ou o seus sal de ácido mineral 3, é mostrado no esquema II. Este método utiliza intermediários comuns, os quais são facilmente preparados por fazer reagir halogenetos de haloacilo da seguinte fórmula, conseguidos comercialmente:
Q Y em que Y, R e R1 foram descritos acima e Q é seleccionado de cloro, fluor, bromo ou iodo; com 9-amino-6-desmetil-6-desoxitetraciclinas, ou os seus sais de ácidos minerais 1., para originar 9-[(haloacil)-amido]-6-desmetil-6-desoxitetra-ciclinas de cadeias lineares ou ramificadas, ou os seus sais de ácidos minerais 2, num rendimento quase quantitativo. Os intermediários acima descritos 9-[(haloacil)-amido]-6-desmetil-6-desoxitetraciclinas de cadeias lineares ou ramificadas, ou os seus sais de ácidos minerais 2, reagem com uma grande variedade de agentes nucleofílicos, especialmente aminas, tendo a fórmula de WH, em que W é definido como acima, para originar a nova 9-amido-(substituído com glicilo)-6-desmetil-6-desoxitetraciclina, ou o seu sal de ácido mineral 3 do presente invento.
De acordo com o Esquema II, o 9-amino-6-desmetil-6-desoxitetra-ciclina, ou o seu sal de ácido mineral I, é misturado com: a) Um solvente polar aprótico, tal como a l,3-dimetiI-3,4,5,6-tetrahidro-2(lH)-pirimidona, daqui em diante denominada como DMPU, hexa-metilfosforamida, daqui em diante denominada como HMPA, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, 1,2-dimetoxietano, ou um seu equivalente: b) um solvente inerte, tal como acetonitrilo, diclorometano, tetrahidrofurano, clorofórmio, tetracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano, tetracloroetano, éter dietilico, éter t-butilmetílico, éter isopropílico ou seus equivalentes: c) uma base tal como o carbonato de sódio, acetato de sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de potássio, trietilamina, carbonato de césio, carbonato de lítio ou os seus bicarbonatos equivalentes; e d) um halogeneto de haloacilo de cadeia linear ou ramificada, da fórmula:
Q
Y em que Y, R, R1 e Q são definidos como acima, tais como brometo de bromoacetilo ou um seu equivalente; o halogéneo Y, e o halogeneto Q, no halogeneto de haloacilo podem ser o mesmo halogéneo ou diferentes e são seleccionados de bromo, cloro, iodo ou fluor. e) de 0,5 a 5 horas, desde a temperatura ambiente à temperatura de refluxo da reacção; para formar a correspondente 9-[(haloacil)-amido-6-desmetil-6-desoxitetraciclina 2, ou o seu sal de ácido mineral. O intermediário, 9-[(haloacil)-amido]-6-desmetil-6-desmetil-6-desoxitetraciclina, ou o seu sal de ácido mineral 2, é tratado numa atmosfera inerte de hélio, árgon ou azoto, com -32- Ιβα. d-'*——λ- í a) um nuclcófílo WH, tal como uma amina ou equivalente, por exemplo metilamina, dimetilamina, etilamina, n-butilamina, propilamina ou n-hexilamina; b) um solvente polar aprótico, tal como DMPU, HMPA, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona ou 1,2-dimetoxietano; c) de 0,5 a 2 horas, desde a temperatura ambiente ou à temperatura de refluxo da reacção para formar a correspondente 9-[ amido [glicil substituído)-6-desmetil-6-desoxitetraciclina, 3, ou o seu sal de ácido mineral.
Esquema III
3 \
De acordo com o Esquema III, os compostos da fórmula 3 são Ν'-alquilados na presença de formaldeído e, quer uma amina primária como a metilamina, etilamina, benzilamina, o glicinato de metilo, (L ou D) alanina, (L ou D) lisina ou os seus congéneres substituídos; ou uma amina secundária tal como a morfolina, pirrolidina, piperidina ou os seus congéneres substituídos, para dar os correspondentes aductos de bases de Mannich, 4.
As 9-amido-(substituído com glicilo)-6-desmetil-6-desoxitetra-ciclinas podem ser obtidas como complexos metálicos, tais como alumínio, cálcio, ferro, magnésio, manganésio e sais complexos; sais orgânicos e inorgânicos e correspondentes aductos de bases de Mannich, utilizando métodos bem conhecidos dos especialistas na arte (R. C. Larock, “Comprehensive Organic Transformations”, VCH Pub., 411-415, 1989). É bem conhecido dos especialistas na arte que se escolhe uma forma de sal apropriada baseada na sua estabilidade física e química, fluidez, higroscopicidade e solubilidade. De preferência, as 9-amido-(substituído com glicilo)-6-desmetil-6-desoxitetraci-clinas são obtidas como sais inorgânicos, tais como o cloreto, brometo, iodidríco, fosfórico, nítrico ou sulfato; ou um sal orgânico tal como o acetato, benzoato, citrato, cisteína ou outros amino-ácidos, fumarato, glicolato, maleato, succinato, tartarato, alquilsulfonato ou arilsulfonato. Dependendo da estequiometria dos ácidos utilizados, a formação dos sais ocorre com o grupo C(4)-dimetilamino (1 equivalente do ácido) ou com ambos os grupos C(4)-dimetilamino e o grupo W (2 equivalentes do ácido). Os sais são preferidos para a administração parenteral.
Alguns dos compostos dos Esquemas aqui apresentados em cima, têm centros de assimetria no carbono ligado ao substituinte W. Os compostos podem, desta maneira, existir em duas formas estequeométricas (2). O presente invento abarca a mistura racémica dos estereoisómeros, assim como todos os eslereoisómeios dos compostos, quer livres de outros , ou misturados com estereoisómeros em qualquer proporção de enantiómeros. A configuração absoluta de qualquer composto pode ser determinada por Cristalografia de Raios X convencional.
Os centros estereoquímicos da unidade tetraciclíca (i.e., C-4, C-4a, C-5a e C-12a) permanecem intactos através da sequência de reacções.
ACTIV1DAPE BIOLÓGICA Método para Avaliação da Actividade Antibacteriana In Vitro (Tabelas I, II e V) A concentração mínima inibidora (MIC), i.e. a menor concentração do antibiótico que inibe o crescimento do organismo em avaliação, é determinada pelo método de diluição do agar, utilizando o agar Muller - Hinton II (Baltimore Biological Laboratories). É utilizada uma densidade do inoculo de 1-5 x 105 CFU/ml e uma gama de concentrações de antibiótico (32 - 0,004 mg/ml). As placas são incubadas durante 18 horas a 35 °C num incubador de ar forçado. Os organismos a testar compreendem estirpes que são sensíveis a tetraciclinas e estirpes definidas geneticamente que são resistentes a tetraciclinas, devido à incapacidade de se ligarem aos ribosomas bacterianos (tetM) ou por uma membrana codificada com tetK, a qual confere resistência às tetraciclinas através dum efluxo do antibiótico da célula, dependente de energia.
Sistema de Tradução de Proteínas do E. Coli in Vitro (Tabela III)
Um sistema de tradução de proteínas, in vitro, livre de células, da
Ee. Coll, estirpe MRE600 (sensível a lelraeielinas) e um derivado de MRE600 contendo o tetM determinante, foi desenvolvido baseado nos métodos da literatura (J. M. Pratt, “Coupled Translation - trancription in Procariot Cell Free systems, (B.D. Hames and S. J. Higgins, eds) p. 179-209, IRL Press, Oxford-Washington, 1984).
Utilizando o sistema descrito acima, as tetraciclinas do presente invento, são testados para a sua capacidade para inibir a síntese de proteínas in vitro. De forma sumária, cada alíquota de 10 μΐ da reacção contém extracto S30 (extracto total) feito de quer células resistentes a tetraciclinas ou a estirpes isogénicas resistentes a tetraciclinas (tetM), componentes de baixo peso molecular necessários para a transcrição e tradução (i.e. ATP e GTP), uma mistura de 19 amino-acidos (sem a metionina), metionina marcada com 35S, molde de DNA (quer o pBR322 ou o PUC 119), e quer o DMSO (controlo) ou a nova tetraciclina a ser testada (“nova TC”) dissolvida em DMSO.
As reacções são incubadas durante 30 minutos a 37 °C. A contagem do tempo é iniciada com a adição de extracto S30, que é o último componente a ser adicionado. Depois de 30 minutos, 2,5 μΐ da reacção são removidos e misturados com 0,5 ml de NaOH IN, para destruir o RNA e tRNA. Dois ml de ácido tricloroacético a 25% são introduzidos e a mistura é incubada à temperatura ambiente, durante 15 minutos. O material precipitado devido ao ácido tricloroacético é recolhido em filtros Whatman GF/C e lavado com uma solução de ácido tricloroacético a 10%. Os filtros são secos e a radioactividade retida, representando a incorporação de metionina 35S em polipéptidos, é contada utilizando métodos de cintilação líquida convencionais. A percentagem de inibição (P.I.) da síntese de proteínas é determinada por: PI = 100-
í Radioactividade retida da reacção da amostra contendo a nova TC ^ Radioactividade retida da reacção de controlo de DMSO x 100
Avaliação Anti-bacteriana In Vitro (Tabela IV)
Os efeitos terapêuticos das tetraciclinas são determinados contra uma infecção aguda letal com Staphylococcus aureus da estirpe Smith (sensível à tetraciclina). Ratos fêmeas da estirpe CD-I (Charles River Laboratories), de 20+2 g, são inoculados, por uma injecção intraperitonial, com bactérias em quantidade suficiente (suspensa em mucina de porco) para matar controlos não tratados em 24 - 48 horas. Agentes anti-bacterianos, contidos em 0,5 ml de agar aquoso a 0,2 %, são administrados subcutaneamente ou oralmente, 30 minutos depois da infecção. Quando é utilizado um esquema de doseamento oral, os animais são postos a jejuar desde 5 horas antes até 2 horas depois da injecção. Cinco ratos são tratados em cada um dos níveis da dose. As razões de sobrevivência durante 7 dias, em três testes separados, são juntos para calcular a mediana da dose efectiva (ED50).
Resultado dos Testes
Os compostos reclamados exibem actividade anti-bacteriana contra um espectro de bactérias de Gram positivo e Gram negativo, resistentes e sensíveis a tetraciclinas, especialmente estirpes de E. Coli e S. Aureus contendo determinantes de resistência tetM e E. Coli contendo determinantes de resistência tetA, tetB, tetC e tetD. É notável que a 9-[(N,N-dimetilglicil)-amido]-6-desmetil-6-desoxitetraciclina, ÇÇ, como mostrado na Tabela I, demonstre uma actividade in Vitro excelente contra estirpes resistentes a tetraciclinas contendo 0 determinante de resistência tetM (tais como a S. Aureus UtíMS 88-5, S. Aureus -37- UBMS 90-1 e 90-2, E. Coli UBMS 89-1 e 90-4) e estirpes resistentes a tetraciclinas contendo determinantes de resistência tetM (tais como a E. Coli UBMS 88-1 e E. Coli TN10C tetB). A 9-[(N,N-dimetilglicil)-amido]-6-desmetil-6-desoxitetraciclina, tem também uma boa actividade contra estirpes de E. Coli contendo determinantes de resistência tetA, teíC e tetD. É tão efectiva como a minociclina contra estirpes susceptíveis e é superior à minociclina contra um número de bactérias recentemente isoladas de fontes clínicas. (Tabela II)
Como mostrado na Tabela II, a base livre, o di-sulfato, o di-hidrocloreto, o mono-hidrocloreto e as bases de Mannich da 9-[(N,N-dimetilglicil)-amido]-6-desmetil-6-desoxitetraciclina mostram actividade anti-bacteriana in Vitro comparável A minociclina e a 9-[(N,N-dimetilglicil)-amido]-6-desmetil-6-desoxitetraciclina são analisadas para a sua capacidade de inibirem a síntese de proteínas que se dá nos ribosomas quer de tipos selvagens, ou modificados com o TetM, utilizando um sistema de translação e transcrição acoplado. Ambos os compostos inibem efectivamente a síntese de proteínas que ocorre nos ribosomas do tipo selvagem, em níveis equivalentes de actividade. A minociclina não é efectiva na inibição da síntese de proteínas ocorrendo em ribosomas modificados com o tetM. Em contraste, a 9-[(N,N-dimetilglicil)-amido]-6-desmetil-6-desoxitetraciclina é efectiva na inibição da síntese de proteínas ocorrendo em ribosomas modificados com o tetM, embora sejam necessárias concentrações ligeiramente mais altas para conseguir níveis de inibição semelhantes relativamente a ribosomas do tipo selvagem (Tabela III). A 9-[(N,N-dimetilglicil)-amido]-6-desmetil-6-desoxitetraciclina liga-se reversívelmeute ao seu alvo (o ribosoma), visto que o crescimento bacteriano é retomado logo que o composto é removido do organismo, por lavagem. Assim, a capacidade da 9-[(N,N-dimetilglicil)-amido]-6-desmetil-6-desoxitetraciclina para inibir o crescimento bacteriano parece ser uma consequência directa da sua capacidade de inibir a síntese proteica ao nível dos ribosomas.
Como é mostrado na Tabela IV, os compostos reclamados AA, BB, DD, CC, H, C, D, G e Q mostram uma actividade in vivo muito boa, quando testados intravenosamente contra o organismo sensível à minociclina, o S. aureus Simth. O composto reclamado, CC, quando administrado intravenosamente, exibe uma actividade potente ( ED5o 1,6 mg/Kg) contra E. Coli UBMS 90-4 (TetM), que é resistente à minociclina, i.e.(ED50 > 32 mg/kg).
Como é mostrado na Tabela V, a 9-[(N,N-dimetilglicil)-amido]-6-desmetil-6-desoxitetraciclina mostra uma potente actividade antibacteriana in vitro contra uma larga gama organismos de fontes clínicas isolados recentemente, incluindo alguns de fontes veterinárias. É mais activo que a minociclina e tetraciclina contra a maioria dos organismos isolados que foram testados. O composto reclamado é especialmente activo contra E. Faecalis, E. Faecium, incluindo as estirpes resistentes à vancomicina. A 9-[(N,N-dimetilglicil)-amido]-6-desmetil-6-desoxitetraciclina também exibe uma potente actividade contra E. coli, Salmonella spp., Shigella spp., Salmonela choleraesuis, Proteus mirabilis, Proíeus vulgaris, Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae, Bacteroides spp., Clastridium spp. e Streptococcus spp. A actividade da 9-[(N,N-dimetilglicil)-amido]-6-desmetil-6-desoxitetraciclina é geralmente maior que as da minociclina e tetraciclina.
Como se pode ver pelas Tabelas I-V, os composto do invento podem ser utilizados para prevenção ou controlo de importantes doenças de -39-mamíferos ou veterinárias, tais como a diarreia, irrfecções do tracto urinário, infecções da pele e estrutura da pele, ou vido, infecções do nariz e garganta, infecções de feridas, mastite e semelhantes.
Assim, o melhoramento da eficácia da 9-[(N,N-dimetilglicil)-amido]-6-desmetil-6-desoxitetraciclina é demonstrado pela sua actividade in vitro contra estirpes isogénicas em que os determinantes da resistência, tais como o tetM. são clonados (Tabela I); a inibição da síntese de proteínas pelos ribosomas modificados por tetM (Tabela III); e a actividade in vivo contra infecções experimentais causadas por estirpes resistentes a tetraciclinas, devido à presença de determinantes da resistência, tais como o tetM (Tabela IV).
Quando os compostos são empregues como agentes anti-bacterianos, eles podem ser combinados com um ou mais veículos aceitáveis farmaceuticamente, por exemplo, solventes, diluentes e semelhantes, e podem ser administrados oralmente em tais formas como comprimidos, cápsulas, pós dispersáveis, grânulos ou suspensões contendo, por exemplo, de cerca de 0,05 a 5% do agentes de suspensão, xaropes contendo por exemplo, de cerca de 10 a 50% de açúcar e elixires contendo por exemplo, de cerca de 20 a 50% de etanol ou semelhante, ou parenteralmente na forma de soluções injectáveis estéreis, ou suspensões contendo de 0,005 a 5% do agente de suspensão num meio isotónico. Tais preparações farmacêuticas podem conter, por exemplo, de cerca de 25 a 90% do ingrediente activo, em combinação com o veículo, mais usualmente entre cerca de 5% a 60% em peso.
Uma quantidade efectiva do composto, de 2,0 mg/kg de peso do corpo a 100,0 mg/kg de peso do corpo, deve ser administrada uma a 5 vezes por dia através de qualquer via de administração típica, incluindo mas não estando a tal limitada, a oral, parentcral (incluindo técnicas de injecção ou infusão subcutânea, intravenosa, intramuscular, intrastemal), tópica ou rectal, em formulações de dosagem única contendo veículos ou adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis. Deverá ser notado, contudo, que o nível e a frequência de dosagem para cada paciente em particular pode ser variado e dependerá de uma variedade de factores incluindo a actividade do composto específico empregue, a estabilidade metabólica e duração da acção desse composto, a idade, peso do corpo, saúde geral, sexo, dieta, modo e tempo de administração, velocidade de excreção, combinação de fármacos, a gravidade da condição específica e a terapia seguida pelo paciente.
Estes compostos activos podem ser administrados oralmente ou de forma intravenosa, intramuscular ou subcutânea. Veículos sólidos incluem o amido, lactose, fosfato dicálcico, celulose microcristalina, sacarose e caulino, enquanto que os veículos líquidos incluem água estéril, polietilenoglicois, emulsificadores não iónicos, e óleos comestíveis tais como óleo de milho, amendoim e sésamo, como for apropriado à natureza do ingrediente activo e a forma específica de administração desejada. Os adjuvantes empregues normalmente na preparação de composições farmacêuticas podem ser incluídos de modo vantajoso, tais como agentes aromatizantes, agentes corantes, agentes de protecção e anti-oxidantes como, por exemplo, a vitamina E, ácido ascorbico, BHT e BHA.
As composições farmacêuticas preferidas do ponto de vista de facilidade de preparação e administração, são as composições sólidas, particularmente os comprimidos e cápsulas cheias com sólidos duros ou com líquidos. A administração oral dos compostos é preferida. -41-
Estes compostos activos podem ser também administrados parenteralmente ou intraperitonealmente. As soluções ou suspensões desses compostos activos, como uma base livre ou sal farmacologicamente aceitável, podem ser preparados em glicerol, líquido, polietilenoglicois e misturas destes em óleos. Em condições normais de armazenamento e utilização, estas preparações contém um conservante para impedir o crescimento de microorganismos.
As formas farmaceuticamente adequadas para uso injectável, incluem soluções aquosas estéreis ou dispersões e pós estéreis para a preparação extemporânea de soluções ou dispersões injectáveis estéreis. Em todos os casos, a forma deve ser estéril e deve ser fluida para ser possível o seu manuseamento através duma seringa. Deve ser estável em condições de manufactura e armazenamento e deve ser preservada da acção contaminante de microorganismos tais como bactérias e fungos. O veículo pode ser um solvente ou meio de dispersão, contendo, por exemplo, água, etanol, poliol (e.g., glicerol, polipropilenoglicol e polietilenoglicol líquido), misturas adequadas destes e óleo vegetal.
Este invento será descrito em maior profundidade em conjunção com os seguintes exemplos específicos, os quais não devem ser entendidos como limitantes do âmbito do invento.
LEGENDA DOS COMPOSTOS DAS TABELAS A Di-hidrocloreto de [7S-(7a,10aa)]-N-[9-(aminocarbonil)-7-(dimetilami-no)-5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-octahidro-1,8,10a, 11 -tetrahidroxi-10,12-dioxo-2-naftaceml]-4-metil-l-piperidmoacetamida.
Di-hidrocloreto de [4S-(4a, 12aa)]-4-(dimetilamino)-9- {[2-(dimetilarni-no)-1 -oxopropil]-amino} -1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-2-naftacenocarboxamida
Di-hidrocloreto de [4S-(4a,12aa)]-4-(Dimetilamino-l,4,4a,5,5a, 6,11,12a-octahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-9- {[(propilaminoacetil] -amino} -2-naftacenocarboxamida
Dihidrocloreto de [7S-(7a, 10aa)]-N-[9-(aminocarbonil)-7-(dimetilami-no)-5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-octahidro-1,8,10a, 11 -tetrahidroxi-10,12-dioxo-2-naftacenil]-1 -pirrolidinoacetamida.
Dihidrocloreto de [4S-(4a,12aa)]-4-(dimetilamino)-9- {[etilamino)-acetil]-amino} -1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-l, 11-dioxo-2-naftacenocarboxamida
Dihidrocloreto de [4S-(4a,12aa)]-4-(dimetilamino)- 1,4,4a,5,5a,6, 11,12a-octahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-9- {[metilamino)-acetil]-amino} -1,11-dioxo-2-naftacenocarboxamida
Di-hidrocloreto de [4S-(4a,12aa)]-4-(dimetilamino)-9-{[hexilamino)-acetil]-amino} -1,4,4a, 5,5 a,6,11,12a-octahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,1 l-dioxo-2-naftacenocarboxamida
Di-hidrocloreto de [4S-(4a,12aa)]-9-{[butilamino)-acetil]-amino}-4-(di-metilamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11-dioxo-2-naftacenocarboxaniida -43-
Dihidrocloreto de [7S-(7a,10aa)]-N-9-(Aimnocarbonil)-7-(diinetilami-no)-5,5a,6,6a,7,10,1 Oa, 12-octahidro-1,8,1 Oa, 11 -tetrahidroxi-10,12-dioxo-1-piperidinoacetamida. (331,404)
Di-hidrocloreto de [4S-(4a,12aa)]-4-(dimetilamino)-l,4,4a,5,5a,6,l 1,12a-octahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-9- {[(fenilmetil)-amino]-acetil]-amino}-2-nafitacenocarboxamida
Di-hidrocloreto de [4S-(4a,12aa)]-4-(dimetilamino)-l,4,4a,5,5a,6,l 1,12a-octahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-l ,11 -dioxo-9- {[(pentilamino)-acetil]-amino } -2-naftacenocarboxamida
Di-hidrocloreto de [4S-(4a,12aa)]-4-(dimetilamino)-l,4,4a,5,5a,6,l 1,12a-octahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-9- {[(2-tienilmetil)-amino]-acetil]-amino}-2-naftacenocarboxamida
Di-hidrocloreto de [4S-(4a, 12aa)]-4-(dimetilamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-9- {[(2-metilpropil)-amino]-acetil]-amino} -1,11 -dioxo-2-naftacenocarboxamida
Di-hidrocloreto de [4S-(4a,12aa)]-4-(dimetilamino)-l,4,4a,5,5a,6,l 1,12a-octahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-9- {[(2-piridinilmetil)-amino]-acetil]-amino} -2-naftacenocarboxamida
Di-hidrocloreto de [4S-(4cc, 12aa)]-9- {[(dietilamino)-acetil]-amino}-4-(di-metilamino)-1,4,4a, 5,5 a, 6,11,12a-octahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11-dioxo-2-naftacenocarboxamida -44- ^tb [7S-(7u, 10au)]-N-9-(Aminocarbonil)-7-(dinielilarnmo)- 5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-octahidro-1,8,1 Oa, 11 -tetrahidroxi-10,12-dioxo-2- naftecenil-a-metil-1 -pirrolidinocarboxamida.
Di-hidrocloreto de [4S-(4a,12aa)]-9- {[(ciclopropil-metil)-amino]-acetil]-amino} -4-(dimetilamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-2-naflacenocarboxamida
Mono-hidrocloreto de [4S-(4a, 12aa)] -9- {[(bromoacetil)-amino] -4-(dime-tilamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11-dioxo-2-naftacenocarboxamida
Di-hidrocloreto de [4S-(4a,12aa)]-9-[(2-bromo-l-oxopropil)-amino]-4-(dimetilamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-2-naftacenocarboxamida
Tetraciclina
Minociclina
Di-sulfato de [4S-(4a, 12aa)]-4-(dimetilamino)-9- {[(dimetilamino)-ace-til]-amino} -1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11-dioxo-2-naftacenocarboxamida [4S-(4a, 12aa)]-4-(Dimetilamino)-9- {[(dimetilamino)-acetil]-amino} -1,4,4a, 5,5 a,6,11,12a-octahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-2-naftacenocarboxamida CC Di-hidrocloreto dc [4S-(4a,12aa)]-4-(Dimetilamino)-9-{[(dimetilarnino)-acetil]-amino} -1,4,4a, 5,5 a,6,11,12a-octahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-2-naftacenocarboxamida DD Mono-hidrocloreto de [4S-(4a,12aa)]-4-(Dimetilamino)-9-{[(dimetilaxni-no)-acetil]-amino} -1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahidro-3,10,12,12a-tetrahi-droxi-1,1 l-dioxo-2-naftacenocarboxamida EE [4S-(4a, 12aa)]-4-(Dimetilamino)-9- {[(dimetilamino)-acetil]-amino} - 1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-N-( 1 -pirrolidinilmetil)-2-naftacenocarboxamida -46-
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Tabela III Transcrição e Tradução In Vitro SENSTMT,ΤΤΐΑΡΕ AOS DERIVADOS DE 9-AM1DO (SUBSTITUÍDO COM GLIC1LQV6-DESMET1L-6-DESOXITETRACICLINAS Composto Cone. % Inibição (mg/ml) Tipo Selvagem S30 Tet M S30 CC 1,0 99 99 0,25 98 94 0,06 91 82 H 1,0 99 98 0,25 91 95 0,06 86 72 U 1,0 98 68 0,25 89 43 0,06 78 0 ι> r~ eO ο" CS ΓΛ Λ
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Anaerobic [15] 0,015-0,12 0,05-8 4->64Cocos Gram(-i-)
Exemplo 1
Monohidrocloreto de í4-S-('4a.l2aa)1-9-r('bromoacetilVamino]-4-(dimetilaminoV 1 AA&.5,5a,6.11.12a-octahidro-3.10,12.12a-tetrahidroxi-1.11-dioxo-2-naftacenocarboxamida (Fórmula III, R e R1=H, Y é Br, sal de HC1) e
Monohidrocloreto de f4-S-(4α. 12aa)l-9-r~fcloroacetilVaminol-4-Γdimeti IaminoV 1,4.4a.5.5a.6.11.12a-octahidro-3.10.12.12a-tetrahidroxi-1.11 -dioxo-2-naftaceno-carboxamida (Fórmula ΠΙ, R e R1=H, Y é Cl, sal de HC1) A uma solução, à temperatura ambiente, de 1,58 g de monosulfato de 9-amino-6-desmetil-6-desoxitetraciclÍna, 20 ml de l,3-dimetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2[lH]-pirímidona, daqui em diante denominada DMPU e 4 ml de acetonitrilo, foram adicionados 0,50 g de carbonato de sódio. A mistura é agitada durante 5 minutos, seguida da adição de 0,942 g de cloreto de bromoacetilo. A reacção é agitada durante 1 hora, filtrada e o filtrado é adicionado gota a gota a uma mistura de 50 ml de isopropanol e 500 ml de éter dietílico. O sólido resultante é recolhido, lavado em primeiro lugar com uma mistura de solventes (isopropanol e), seguido de éter dietílico e seco paTa dar 1,62 g de uma mistura dos produtos desejados MS (FAB): m/z 550 (M+H) e 506 (M+H).
Exemplo 2
Monohidrobrometo de í4-S-(4a.l2aa)1-9-r-(bromoacetilVaminol-4-dimetilamino)-l A4a.5.5a.6.11.12a-octahidro-3.10.12.12a-tetrahidroxi-l.ll-dioxo-2-naftacenocarboxamida (Fórmula III, R e R1=H, Y é Br, sal de HBr) O composto do título é preparado pelo procedimento do Exemplo 1, utilizando 1,2 g de brometo de bromoacetilo para originar 1,49 g do produto puro desejado. *H RMN (d* DMSO): d, 12,1 (s, 1H), 9,9 (s lg., 1H), 9,8 (s, 1H), 9,55 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 4,3 (s, 1H), 4,2 (s, 2H), 2,75 (s, 6H).
Exemplo 3
Monosulfato de r4-S-(4a.l2aa)l-9-r-(bromoacetilVaminol-4-dime-tilaminoV 1,4.4a.5.5a.6.11,12a-octahidro-3.10.12.12a-tetrahidroxi-1.11 -dioxo-2-naftacenocarboxamida (Fóruiula ΠΙ, R e R^H, Y é Br, sal mono-sulfato) A uma solução, à temperatura ambiente, de 1,05 g de sulfato de 9-amino-6-desmetilo-6-desoxitetraciclina 10 ml de DMPU e 2 ml de acetonitrilo, foi adicionado 0,605 g de brometo de bromoacetilo. A mistura foi agitada durante 30 minutos, depois vertida lentamente numa mistura de 5 ml de metanol, 50 ml de isopropanol e 500 ml de éter dietílico. O sólido amarelo resultante foi recolhido, lavado várias vezes com éter dietílico e seco para dar 1,27 g do produto desejado. lU RMN (d6 DMSO): d, 12,1 (s, 1H), 9,9 (s lg., 1H), 9,8 (s, 1H), 9,55 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 4,3 (s, 1H), 4,2 (s, 2H), 2,75 (s, 6H).
Exemplo 4
Monohidrocloreto de r4-S-(4a.l2aa)l-9-F-(cloroacetil)-amino]-4-dimetilamino)-1 A4a.5.5a.6.11.12a-octahidro-3.10.12.12a-tetrahidroxi-1,11-dioxo-2-naftacenocarboxamida (Fórmula III, R e R!=H, Y é Cl, sal de HC1) A uma solução, à temperatura ambiente, de 0,0465 g de hidrocloreto de 9-amino-6-desmetilo-6-desoxitetraciclina, 1,5 ml de DMPU e 0,5 ml de acetonitrilo, foram adicionados 0,023 g cloreto de cloroacetilo. A mistura foi agitada durante 30 minutos, depois vertida lentamente numa mistura de 0,5 ml de metanol, 2 ml de isopropanol e 20 ml de éter dietílico. O sólido resultante foi recolhido, lavado várias vezes com éter dietílico e seco para dar 0,042 g do produto desejado. MS (FAB): m/z 506 (M+H). !H RMN (dé DMSO): d, 12,1 (s, 1H), 10,4 (s lg., 1H), 9,75 (s, 1H), 9,55 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 4,4 (s, 2H), 4,3 (s, 1H), 2,8 (s, 6H).
Exemplo 5
Monohidrobrometo de r4-S-(4a. 12aa)l-9-IY2-bromo-1 -oxopropil V aminol-4-(dimetilaminoV 1.4.4a.5.5a.6.11.12a-octahidro-3.10.12.12a-tetrahidro-xi-1,11 -dioxo-2-naftacenocarboxamida (Fórmula III, R = CH3, R1=H, Y é Cl, sal de HBr) O composto do título é preparado pelo procedimento do Exemplo 1, utilizando 2,11 g de monosulfato de 9-amino-4-(dimetilamino)-6-desmetilo-6-desoxitetraciclina, 0,7 g de carbonato de sódio, 20 ml de DMPU e 8 ml de acetonitrilo e 1,73 g de brometo de 2-bromopropionilo. A mistura da reacção é agitada durante 1 hora para originar 1,75 g do produto desejado. Esta reacção dá-se igualmente bem sem o carbonato de sódio. MS (FAB): m/z 564 (M+H).
Exemplo 6
Dihidrocloreto de í4-S-(4a.l2aa)1-4-(dimetilamino)-9-ir(hexil-aminoVacetill-aminol -1,4.4a.5.5a.6.11,12a-octahidro-3.10.12.12a-tetrahidroxi-1.11 -dioxo-2-naftacenocarboxamida (Fórmula I, R e R1=H, W = n-hexilamino, sal de di HC1)
Uma mistura de 0,23 g do produto do Exemplo 2, 0,80 g de n-hexilamino e 5 ml de DMPU, sob árgon, é agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A reacção é concentrada in vacuo e o resíduo diluído com um pequeno volume de metanol. A solução diluída é adicionada gota a gota a uma mistura de 10 ml de álcool isopropílico e 100 ml de éter dietílico. É adicionado ácido clorídrico 2M em éter dietílico até que se observa a formação de um sólido -64- amarelo. O sólido resultante é recolhido, é lavado com éter dietílico c seco, para originar 0,14 g do produto desejado.
Seguindo substancialmente os métodos aqui descritos, em detalhe no Exemplo Exemplos 7 - 6, são preparados os 22. compostos deste invento referidos nos Exemplo 7: Fórmula I ReRJ=H W = metilamino, sal de di HC1 Exemplo 8: Fórmula I R e R'=H W = etilamino, sal de di HC1 Exemplo 9: Fórmula I R e R!=H W = 1-pirrolidinilo, sal de di HC1 Exemplo 10: Fórmula I R e R1=H W = 4-metil-l-piperidinilo, sal de di HC1 Exemplo 11: Fórmula I R e R1=H W = propilamino, sal de di HC1 Exemplo 12: Fórmula I R e R1=H W = n-butilamino, sal de di HC1 Exemplo 13: Fórmula I r=ch3, r!=h W = dimetilamino, sal de di HC1 Exemplo 14: Fórmula I ReR!=H W = pentilamino, sal de di HC1 Exemplo 15: Fórmula I R e R'=H W = piperidino, sal de di HC1 Exemplo 16: Fórmula I R e R‘=H W = benzilamino, sal de di HC1 Exemplo 17: Fórmula I R e R*=H W = 2-tienilmetilamino, sal de di HC1 Exemplo 18: Fórmula I R e R1=H W = isobutilamino, sal de di HC1 Exemplo 19: Fórmula I R e R1=H W = 2-piridinilmetilamino, sal de di HC1 Exemplo 20: Fórmula I R e R'=H W = dietiletilamino, sal de di HC1 Exemplo 21: Fórmula I r=ch3, R=H W= 1-pirrolidinilo, Exemplo 22: Fórmula I R e R1=H W = ciclopropilmetilamino, sal dc di IIC1
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Exemplo 23
Monohidrocloreto de [4-S-í4a. 12aa)1-4-(dimetilamino)-9- {Γ(dime-tilaminol-acetill-aminol -1.4.4a.5.5a.6.11.12a-octahidro-3.10.12.12a-tetrahidroxi-1.11 -dioxo-2-naftacenocarboxamida (Fórmula I, R e R1= H, W = dimetil-amino)
Uma mistura de 0,264 g de 9-amino-6-desmetil-6-desoxitetra-ciclina, obtida através de métodos da literatura, 5 ml de 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2[lH]-pirimidona, 2 ml de acetonitrilo e 0,3 g de carbonato de sódio é agitada à temperatura ambiente durante 5 min. A esta mistura são adicionados 0,094 g de hidrocloreto de cloreto de Ν,Ν-dimetilglicilo. A mistura da reacção é deixada em agitação durante 30 minutos, à temperatura ambiente e depois filtrada. O filtrado é adicionado gota a gota a aproximadamente 300 ml de éter dietílico contendo umas gotas de, quer ácido sulfurico, ou ácido clorídrico concentrados. O precipitado resultante é recolhido, lavado com éter dietílico e seco, para originar 0,12 g do produto desejado. O sal de hidrocloreto é convertido na base livre, por tratamento com hidróxido de alumínio. MS (FAB): m/z 515 (M+H).
Altemativamente, o composto do titulo é preparado pelo processo do Exemplo 3, utilizando 0,2 g do produto dos Exemplos 1, 2, 3 ou 4,1,25 g de dimetilamina (40 % em água) e 5 ml de DMPU, para originar 0,14 do produto desejado. -70-
Exemplo 24
Procedimento Geral para a Preparação das Bases de Mannich
Uma mistura de 0,5 mm do produto do Exemplo 20 (base livre), 3 ml de t-butanol, 0,55 mm de formaldeído a 37% e 0,55 mm de pirrolidina, morfolina ou piperidina é agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos, seguida de aquecimento a 100 °C durante 15 minutos. A mistura da reacção é arrefecida à temperatura ambiente e triturada com éter dietílico e hexano. O sólido foi recolhido, lavado com éter dietílico e hexano e seco, para originar o produto desejado.
Desta maneira o composto seguinte foi preparado: [4-S-(4a,12aa)]-4-(dimetilamino)-9-{[(dimetilamino)-acetil]-amino} -1,4,4a,5, 5 a, 6,11,12a-octahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-N-(l-pirrolidinil-metil)-2-naftacenocarboxamida (Fórmula Π, R e R1= H, W = NMe2 e NR2R3 = pirrolidino).
Seguindo substancialmente o método descrito no Exemplo 6, foram preparados os compostos deste invento descritos abaixo nos Exemplos 25-48, utilizando o produto dos Exemplos 3 ou 4.
Exemplo 25 (4-S-í4a.l2aa)1-4-(DimetilaminoVl A4a.5.5a,6.11,12a-octahidro-3.10,12.12a-tetrahidroxi-9- í Γ (metoxiaminol-acetill-amino 1-1,11 -dioxo-2-naftacenocarboxamida (Fórmula I, R e R1= H, W = metoxiamino)
Exemplo 26 r4-S-(4a. 12aa)1-4-(DimetilaminoV 1,4.4a.5.5a.6.11. 12a-octahidro-3.10.12.12a-tetrahidroxi-1.11 -dioxo-9- (Γ( fenilmetoxiVamino]-acetin-aminol-2-naftacenocarboxamida (Fórmula I, R e R1= H, W = benziloxiamino)
Exemplo 27 r7S-(7a.l0aan-N-9-('AminocarbonilV7-(dimetilaminoV5.5a.6. 6a, 7,10.1 Oa. 12-octahidro-1.8.10a. 11 -tetrahidroxi-10,12-dioxo-2-naftacenill-4-etil-1 Η-1 -pirazol-1 -acetamida (Fórmula I, R e R1= H, W = 4-etil-lH-l-pirazolilo)
Exemplo 28 f 4-S-í4a.l2aaV9- (Γ (Ciclobutilmetilaminol-acetill-amino) -4-rdimetilaminoV1.4.4a.5.5a.6.11.12a-octahÍdro-3.10.12.12a-tetrahidroxi-l.ll-dioxo-2-naftacenocarboxamida (Fórmula I, R e R1= H, W = ciclobutilmetil amino)
Exemplo 29 r4-S-f4a.l2aaV9-(r(2-Butenilaminol-acetíll-amino>-]-4-(dimetilaminoV 1,4.4a.5.5a.6.11.12a-octahidro-3.10.12.12a-tetrahidxoxi-1.11-dioxo-2-naftacenocarboxamida (Fórmula I, R e R1== H, W = 2-butenilamino)
Exemplo 30 r4-S-(4a. 12aa)l-4-('DimetilaminoV1.4.4a.5.5a.6.11.12a-octahidro-3.10.12.12a-tetrahidroxi-9- (Γ (hidroxiaminol-acetill-aminol -1.11 -dioxo-2-naftacenocarboxamida (Fórmula I, R e R1= H, W = hidroxiamino)
Exemplo 31 [~4-S-(4a.l2aa)1-4-ÍDimeti1aminoVl.4.4a.5.5a.6.n.l2a-octahidro-3.10.12.12a-tetrahidroxi-11 -dioxo-9-1Γ (metil-f fenilmetill-aminol-acetill-amino) -2-naftacenocarboxamida (Fórmula I, R e R1= H, W = N-metilbenzilamino)
Exemplo 32 r7S-(7a. 1 Oaall-N-r 9-(AmmocarbonilV7-(dimetilaminoV 5.5 a.6.6a,7.10.1 Oa. 1 2-octahidro-1,8.10a. 11 -tetrahidroxi-10,12-dioxo-2-naftacenil1-5-metil-2.S-diazabiciclor2.2.11heptano-2-acetamida (Fórmula I, R e R1= H, W = 5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]-2-heptilo)
Exemplo 33 [7S-(7a.l0aa~)l-N-r9-(Aminocarbonil)-7-(dimetilaminoV 5.5a.6.6a.7.10.1 Oa, 12-octahidro-1.8.10a. 11 -tetrahidroxi-10.12-dioxo-2-naftacenill -4-morfolinoacetamida (Fórmula I, R e R1= H, W = 4-morfolinilo)
Exemplo 34 [7S-(7a.l0aall-N-r9-ÍAminocarbonil)-7-fdimetilamino)-5.5a.6.6a,7.10.10a. 12-octahidro-1.8.10a. 11 -tetrahidroxi-10.12-dioxo-2-naftacenin-2-azabiciclor2.2.11heptano-2-acetamida (Fórmula I, R e R1= H, W = 2-azabiciclo[2.2.1]-2-heptilo)
Exemplo 35 r7S-(7a.l0aal1-N-f9-(Aminocarbonill-7-(dimetilaminol-5,5a,6.6a.7.10.10a. 12-octahidro-1,8.1 Oa. 11 -tetrahidroxi-10.12-dioxo-2-naftacenill-6-metil-2-azabiciclor2.2.2]octano-2-acetamida (Fórmula I, R e R1= H, W = 6-metiI-2-azabiciclo[2.2.1]-2-octanilo) -73-
Exemplo 36 r7S-(7a, 10aa)1-N-r9-ÍAminocarbonilV7-fdimetilammoV 5.5a,6.6a,7.10,10a. 12-octahidro-1.8.1 Oa. 11 -tetrahidroxi-10.12-dioxo-2-naftacenin-4-metil-1 -piperazinacarboxamida (Fórmula I, R e R1= H, W = 4-metil-l-piperazinilo)
Exemplo 37 r7S-(7a.l0aa)l-Nr-9-íAmmocarbonil)-7-(dimetilamir)oV 5.5a.6.6a,7.10.10a. 12-octahidro-l .8.1 Oa. 11 -tetrahidroxi-10.12-dioxo-2-naftacenill-4-hidroxi-1 -piperazinaacetamida (Fórmula I, R e R1= H, W = 4-hidroxi-l-piperazinilo)
Exemplo 38 r7S-(7a. 10aal]-N- Γ 9-( AminocarbonilV7-(dimetilaminoV 5.5a.6.6a.7.10.1 Oa, 12-octahidro-1.8.1 Oa. 11 -tetrahidroxi-10.12-dioxo-2-paftacenill-3-metil-l-piperazinacarboxamida (Fórmula I, R e Rx= H, W = 3-metil-l-piperazinilo)
Exemplo 39 r7S-(7a.l0aa)]-N-r9-(AminocarbomlV7-fdimetilamino)-5.5a.6.6a.7.10.1 Oa. 12-octahidro-1.8.1 Oa. 11 -tetrahidroxi-10,12-dioxo-2-naftacenill-3-ciclopropiltetrahidro-4H-tiazina-4-acetamida (Fórmula I, R e R1= H, W = 3-ciclopropiItetrahidro-4H,4-tiazinilo)
Exemplo 40 r7S-f7a.l0aal1-N-f9-ÍAmmocarbonil)-7-(dimetilamino)-5,5a.6.6a.7.10.1 Oa. 12-octahidro-1.8.1 Oa. 11 -tetrahidroxi-10.12-dioxo-2-naftaoenil]-3-etil-lH-pirrol-1 -acetamida (Fórmula I,Re R*= H, W = 3-etil-lH-pirrol 3-etil-lH,l-pirrolilo) -74- -74- «.'Λ
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Exemplo 41 [4S-(4a.l2aall-4-(Dimetilaminoy 1,4,4a.5.5a.6.11.12a-octahidro-3.10,12.12a-tetrahidroxi-9-1Γ1 H.2-imidazolilmetilaminoV acetill-aminol -1.11-dioxo-2-naftacenocarboxamidamida (Fórmula I, R e R‘= H, W = 1H,2-imidazolilmetilamino)
Exemplo 42 F7S-(7a.l OaaYI-N- (2-r9-(Aminocarbonil)-7-(dimetilaminoV 5,5a.6.6a.7.10.10a. 12-octahidro-1.8.10a. 11 -tetrahidroxi-10.12-dioxo-2-naftaceníll-aminol -2-oxoetill-alanina (Fórmula I, R e R1= H, W = 1-carboxi-etilamino)
Exemplo 43 r7S-(7a. 1 OaaYl-N- (2-ΓΓ 9-( AminocarbomlV 7-(dimetilaminol-5.5a.6.6a.7.10.10a.l2-octahidro-1.8.10a.ll-tetrahidroxi-10.12-dioxo-2-naftacenill-aminol-2-oxoetill-carbamato de 1.1-dimetiletilo (Fórmula I, R e Rx= H, W = 1,1-dimetlletoxicarbonilamino)
Exemplo 44 f 4S-(4a. 12aa)l-4-lDimetilaminoV 1,4.4a.5.5a.6,l 1,12a-octahidro-3.10.12.12a-tetrahidroxi-9- (Γ r(2-metilciclopropilV oxil-aminol-acetill-amino) -1.11 -dioxo-2-naftacenocarboxamidamida (Fórmula I, R e Rl= H, W = (2-metilciclopropil)-oxiamino)
Exemplo 45 r4S-f4a.l2aall-9-(r(Biciclor2.2.2]-2-octiloxi)-aminol-acetin-amino)-4-(dimetilaminoV 1.4.4a.5.Sa.6.11.12a-octahidro-3,10.12.12a-tetrahidroxí-1.11-dioxo-2-nafi:acenocarboxarnidarnida (Fórmula I, R e R1= H, W = BicicloI2.2.2]-2-octiloxi-amino) -75-
M C—Λ
Exemplo 46 r4S-f4a,12aa)1-4-fDimetilarninoV1.4.4a.5.5a.6.11,12a-octahidro-3.10.12.12a-tetrahidroxi-9- (rr(3-metil-2-butenilVamino1-acetil1-aminol -1.11-dioxo-2-naftacenocarboxamidamida (Fórmula I, R e R1= H, W = 3-metil-2-butenilamino)
Exemplo 47 Γ 4S-f 4α. 12aall-4-(DimetilaminoV 1.4.4a.5.5a,6.11. 12a-octahidro-3.10.12.12a-tetrahidroxi-9- (Γ 4-(2-metil-1 -oxopropilVamino yfenill-aminol-acetíll-amino} -1.11 -dioxo-2-naftacenoearboxamidamida (Fórmula I, R e R,= H, W - 4-[(2-metil-l-oxopropil)-amino]-fenilamino)
Exemplo 48 r7S-(7a.l0aall-N-r9-(AminocarbonilV7-(dimetilaminoV5.5a.6. 6a. 7.10.10a. 12-octahidro-1.8.10a. 11 -tetrahidroxi-10.12-dioxo-2-naftacenill-3-etil-1 -pirrolidinoacetamida (Fórmula I, R e R1= H, W = 3-etil-l-pirrolidlnilo)
Seguindo substancialmente o método descrito no Exemplo 6, os compostos deste invento descritos abaixo nos Exemplos 49-55, são preparados utilizando o produto do Exemplo 5.
Exemplo 49 r4S-(4a. 12aa)1-4-(Dimetilamino)-l ,4.4a,5.5a.6.1 i. 12a-octahidro-3.10,12.12a-tetrahidroxi-9- (2-[~[Yl -metil- lH.2-imidazolilVmetil]-aminol-1 -oxipropin-amino 1-1.11 -dioxo-2-naftacenocarboxamida (Fórmula I, R = CH3, R1= H, W = l-metil-lH,2-imidazolil)-metilamino) -76-
Exemplo 50 r4S-f4«,12aa)l-9-fr2-('DiciclopropilaminoN)1-l-oxipropill-aminol-4-('dimetilaminoV 1,4.4a,5,5a,6.11.12a-octahidro-3,10.12.12a-tetrahidroxi-1.11-dioxo-2-naftacenocarboxamidamida (Fórmula I, R = CH3, R1= H, W = diciclopropilamino)
Exemplo 51 r7S-('7a.lQa«)l-N-r9-(AminocarbonilV7-ídimetilamino')-1.4..4a.5.5a.6.11.12a-octahidro-3.10.12.12a-tetrahidroxi-10.12-dioxo-2-naftacenilM-metoxi-g-metil-1 -piperazinacarboxamida (Fórmula I, R * CH3, R1= H, W = 4-metoximetoxi-l-piperazinilo)
Exemplo 52 r7S-('7a.l0aas)l-N-r9-fAminocarbonilV7-(dimetilaminoV S.5a.6.6a.7.10.10a. 12-octahidro-1.8.10a. 12-tetrahidroxi-10.12-dioxo-2-naftaeenill-tetrahidro-a.2-dimetil-4H-1,4-tiazina-4-acetamida (Fórmula I, R = CH3, R1= H, W = tetrahídro-2-metil-4H-l,4-tiaziniIo)
Exemplo 53 T7S-(7g. 1 Pag)]- í 2-ΓΓ9-ΓAminocarbomlV7-(dimetilaminol-5.5a.6.6a,7.10.10a. 12-octahidro-1.8.10a. 11 -tetrahidroxi-10,12-dioxo-2-naftacenill-aminol-2-oxo-l-metiletin-carbamato de 2-propenilo (Fórmula I, R = CH3, R = H, W = 2-propeniloxicarbonilamino)
Exemplo 54 r7S-(7g.l0ag)l-N-í9-ÍAminocarbonilV7-(dimetilamino')-5.5a.6.6a,7.10.10a. 12-octahidro-1.8.1 Qa. 11 -tetrahidroxi-10.12-dioxo-2-naftaeenill-4-Γaminometill-g-metil-1 -pjperídinoacetamida (Fórmula I, R = CH3, R’= H, W = 4-aminometil-l-piperazmilo) -77- -77- **Χ C—Λ
Exemplo 55 Γ 4S-Í4a. 12aa)1-4-('dimetilaminoV 1,4.4a.5.5a.6.11,12a-octahidro-3.10.12.12a-tetrahidroxi-9- í Γ2-Γ (3-(metilsulfonilVfenill-amino)1-1 -oxiorooill-aminol -1.11 -dioxo-2-naftacenocarboxamidamida (Fórmula I, R = CH3, R1= H, W = 3-(metilsulfonil)-fenilamino)
Seguindo substancialmente o método aqui descrito em detalhe no Exemplo 5 acima, é preparado o composto deste invento do Exemplo 56.
Exemplo 56
Hidrobrometo de r4S-f4a.l2aa.Tl-9-r2-Bromo-2-metil-l-oxopro-pilVaminol-4-(dimetilamino1-1.4.4a.5.5a.6,l l,12a-octahidro-3,10.12.12a-tetrahidroxi-1.1 l-dioxo-2-naftacenocarboxamida (Fórmula ΙΠ, R e R1= CH3, Y = Br)
Exemplo 57 [4S-(4a.l2aa)l-4-(DimetilaminoV1.4.4a.5.5a.6.11.12a-octahidro-3,10.12.12a-tetrahidroxi-9-1Γ (2-metil-2-(metilaminoV 1 -oxopropill-aminol-1.11-dioxo-2-naftacenocarboxamida (Fórmula I, R e R1= Me, W = metilamino) O composto do título foi preparado de acordo com os procedimentos do Exemplo 6. Os reagentes são o produto do Exemplo 56 e a metilamina.
Exemplo 58 [4S-í4a.l2aa')l-4-rDimetilaminoV9-lf2-(dimetilaminoV2-metil-l-oxopropill-aminol-1.4.4a.5,5 a.6.11.12a-octahidro-3.10.12.12a-tetrahidroxi-l.l 1-dioxo-2-naftacenocarboxamida (Fórmula I, R e R1= Me, W = dimetilamino) -78- O composto do título foi preparado de acordo com os procedimentos do Exemplo 6. Os reagentes são o produto do Exemplo 56 e a dimetilamina.
Seguindo substancialmente o método aqui descrito em detalhe no Exemplo 5 acima, é preparado o composto deste invento do Exemplo 59.
Exemplo 59 r4S-(4a.l2aall-9-r(2-Bromo-l-oxobutilVamÍnol-4-(rdimetilaminoV 1,4.4a.5.5a.6.11.12a-octahidro-3.10.12.12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-2-naftacenocarboxamida (Fórmula I, R = Et, R*= Η, Y = Br)
Exemplo 60 r4S-(4q. 12aa')l-4-(DimetilaminoV1.4.4a.5.5a.6.11.12a-octahidro-3,10.12.12a-tetrahidroxi-9- (Γ2-ΓΓ í3-metilciclobutiíl-oxi1-aminol - 1-oxobutill-amino 1-1.11 -dioxo-2-naftacenocarboxamida (Fórmula I, R e R1= Et, W = 3-metilciclobutiloxiamino) O composto do título foi preparado de acordo com os procedimentos do Exemplo 6. Os reagentes são o produto do Exemplo 59 e a metilciclobutiloxiamina.
Exemplo 61 r4S-(4a. 12aa)l-9- (1Ϊ2- 1Y1.1 -dimetiletiD-metilaminol - 1-oxobutil] -aminol -4-(dimetilamino)-1,4.4a,5.5a,6.11.12a-octahidro-3.10.12,12a-tetrahidroxi-1.11 -dioxo-2-nafitacenocarboxamida (Fórmula I, R = Et, R1 = Η, Y = N-metil-t-butilamino) O composto do título foi preparado de acordo com os procedimentos do Exemplo 6. Os reagentes são o produto do Exemplo 59 e a N-metil-t-butilamina
Exemplo 62 l~7S-í7a. 10aan-N-r9-ÍAminocarboniiy7-f dimetilaminoV 5,5a,6.6a.7.10.1 Oa. 12-octahidro-1,8.1Oa. 11 -tetrahidroxi-10,12-dioxo-2-naftacenill-a-etil-4-metil-2-isoxazolidinoacetamida (Fórmula I, R = Et R1 = H, W = 4-metil-2-isoxazolidimlo) O composto do título foi preparado de acordo com os procedimentos do Exemplo 6. Os reagentes são o produto do Exemplo 59 e a 4-metil-2-isoxazolidina.
Exemplo 63 [7S-(7a. 1 Oaafl-N- Γ 9-f AminocarboniD-7-( dimetilaminoV 5.5a,6.6a,7.10.10a. 12-octahidro-1.8.1 Oa. 11 -tetrahidroxi-10,12-dioxo-2-naftacenill-a-etil-3-metil-4H-1.2.4-triazol-4-acetamida (Fórmula I, R = Et, R1= H, W = 3-metil-4H,4-(l,2,4-triazolilo)
Seguindo substancialmente o método aqui descrito em detalhe no Exemplo 5 acima, é preparado o composto deste invento do Exemplo 64.
Exemplo 64
Hidrobrometo de r4S-(4a.l2aaíl-9-IY2-Bromo-l-oxopentiD-ami-nol-4-( dimetilaminoV 1,4.4a.5.5a.6.11.12a-octahidro-3.10.12.12a-tetrahidroxi- I. 11 -dioxo-2-naftacenocarboxamida (Fórmula III, R = Pr, R1 = Η, Y = Br) -80-
Exemplo 65 Γ 4S-Í4a. 12aall-4-(Dimetilamino)-9- ÍF( 2-dimetilaminoV3.3-dimetil-1 -oxobutil]-aminol- 1.4.4a.5.5a,6.11.12a-octahidro-3 ,10.12.12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-2-naftacenocarboxamida (Fórmula I, R = *Bu, R1 = H, W = dimetilamino) O composto do título é preparado pelo procedimento do Exemplo 6.
Seguindo substancialmente o método aqui descrito em detalhe no Exemplo 5 acima, é preparado o composto deste invento do Exemplo 66.
Exemplo 66 r4S-(4a, 12aa)l-9- {Γ (2-Bromo-2-metil-l-oxobutill-amino)}-4-ídimetilaminoV 1.4.4a.5.5a.6,11.12a-octahidro-3.10.12.12a-tetrahidroxi-1.11-dioxo-2-naftacenocarboxamida (Fórmula III, R = Et, R1= Me, W = Br)
Exemplo 67 T4S-Í 4α. 12aal]-4-(DimetilaminoV9- (í(2-( etilamino)-2-metil-1 -oxobutill-amino)) -1.4.4a,5.5a,6.11,12a-octahidro-3.10.12.12a-tetrahidroxi-1.11-dioxo-2-naftacenocarboxamida (Fórmula I, R = Et R1= Me, W = etilamino) O composto do título foi preparado de acordo com os procedimentos do Exemplo 6. Os reagentes são o produto do Exemplo 66 e a etilamina.
Seguindo substancialmente o método aqui descrito em detalhe no Exemplo 5 acima, é preparado o composto deste invento do Exemplo 68. fixemoío 68
Hidrobrometo de 14S-Í4g, 12aa)l-9- í íí2-Bromo-3-hidroxi-1 -oxo-propill-aminol -4-(dimetilamino)-1,4.4a.5.5a.6.11.12a-octahidro-3.10.12.12a-tetrahidroxi-1.11 -dioxo-2-naftacenocarboxamida (Fórmula III, R = CH2OH, R = Η, Y = Br)
Exemplo 69 (4S-(4a. 12aa)1-4-(Dimetílaminol-9-112-(dimetilaminoV3-hidroxi-1 -oxopropill-aminol -1 ,4.4a.5.5a.6.11.12a-octahidro-3.10.12.12a-tetrahidroxi-1.1 l-dioxo-2-naftacenocarboxamida (Fórmula I, R = CH2OH, R1= H, W = dimetilamino) O composto do título foi preparado de acordo com os procedimentos do Exemplo 6. Os reagentes são o produto do Exemplo 68 e a dimetilamina.
Exemplo 70 [7S-( 7a. 10aall-N-r9-(AminocarboniD-7-( dimetilaminoV 5,5a.6.6a.7.10.10a. 12-octahidro-1.8.10a. 11 -tetrahidroxi-10.12-dioxo-2-naftacenill-a-(hidroximetil)-4-metil-1 H-imidazol-1 -acetamida (Fórmula I, R = CH2OH, R1= H, W = 4-metil-lH-l-imidazolilo) O composto do título foi preparado de acordo com os procedimentos do Exemplo 6. Os reagentes são o produto do Exemplo 68 e o 4-metilimidazolilo.
Seguindo substancialmente o método aqui descrito em detalhe no Exemplo 5 acima, é preparado o composto deste invento do Exemplo 71. -82-
Exemplo 71
Hidrobrometo de r4S-f4g.l2a(x)l-9-r2-bromo-3-mercapto-l-oxo-propilVamino1-4-('DimetilaminoV 1.4.4a.5.5a.6.11.12a-octahidro-3.10.12.12a-tetrahidroxi-1.11 -dioxo-2-naftacenocarboxamida (Fórmula III, R = mercapto-metilo, R1=H,Y = Br)
Exemplo 72 r4S-(4a. 12aa)1-9- (r2-(DietilamÍnoV3-mercapto-1 -oxopropill-amino 1-4-( dimetilaminoV 1,4.4a. 5.5 a. 6.11.12a-octahidro-3,10.12.12a-tetrahidroxi-1.11 -dioxo-2-naftacenocarboxamlda (Fórmula I, R = mercapto-metilo, R1= Η, Y - dimetilamino) O composto do título foi preparado de acordo com os procedimentos do Exemplo 6. Os reagentes são o produto do Exemplo 71 e a dietilamina.
Exemplo 73 r7S-(7a. 1 Oaal 1-N- f 9-(AminocarbonilV 7-(dimetilaminoV 5.5a.6.6a.7,l 0,10a. 12-octahidro-l .8.10a. 11 -tetrahidroxi-10.12-dioxo-2-naftacenill-aminol-a-(mercaptometilVl-piperazinacetamida (Fórmula I, R = mercaptometilo, R*= Η, Y = 1-piperazinilo)
Seguindo substancialmente o método aqui descrito em detalhe no Exemplo 5 acima, é preparado o composto deste invento do Exemplo 74.
Exemplo 74
Hidrobrometo de ácido r7S-f7a.l0aal1-4-(r9-(AminocarbonilV7-(dimetilamino)-5.5a,6.6a.7.10.10a.l2-octahidro-1.8.10a.ll-tetrahidroxi-10.12-dioxo-2-paftacenill-aminol-3-bromo-4-oxohutanoico (Fórmula ΙΠ, R carboximetilo, R1= Η, Y = Br,)
Exemplo 75 Ácido r7S-(7a.l0aa)l-4-(r9-fAminocarbonin-7-(dimetílamino)-5,5a.6.6a.7.10.10a.l2-octahidro-1.8.10a.ll-tetrahidroxi-10.12-dioxo-2-naftacenil]-aminol-3-(hexilaminoV4-oxobutanoico (Fórmula I, R = carboxi-metilo, R1- H, W = hexilamino) O composto do título foi preparado de acordo com os procedimentos do Exemplo 6. Os reagentes são o produto do Exemplo 74 e a n-hexilamina.
Exemplo 76 Ácido r7S-(7a.l0aall-4-(r9-('Aminocarbonilí-7-fdimetilarnino')-5.5 a.6.6a,7.10.10a. 12-octahidro- 1.8.10a,ll -tetrahidroxi-10.12-dioxo-2-naftacenill-aminol-3-[etilffenilmetilVaminoV4-oxobutanoico (Fórmula I, R = carboximetilo, R1= H, W = N-etilbenzilamino) O composto do título foi preparado de acordo com os procedimentos do Exemplo 6. Os reagentes são o produto do Exemplo 74 e o N-etilbenzilamina.
Seguindo substancialmente o método aqui descrito em detalhe no Exemplo 5 acima, é preparado o composto deste invento do Exemplo 77.
Exemplo 77
Hidrobrometo de ácido f7S-(7a,10aall-5-(r9-(AminocarbonilV7-(dimetilaminoV5.5a.6.6a.7.10.10a. 12-octahidro-1.8.10a.l 1 -tetrahidroxi-10,12-dioxo-2-naftaceniri-aminol-4-bromo-5-oxopentanoico (Fórmula ΙΠ, R = 2-carboxietil, R1= Η, Y = Br) -84- «•Ά
Exemplo 78
Ácido r7S-(7a. 1 0aal~|-5- (f 9-(Aminocarboniiy7-dimeti)armTioV 5,5a.6.6a,7,10.1 Oa. 12-octahidro-1.8.10a. 11 -tetrahidroxi-10.12-di oxo-2-naftacenil]-aminol-4-(ciclopropil)-5-oxopentanoico (Fórmula I, R = 2-carboxietil, R1= Η, Y - ciclopropilamino) O composto do título foi preparado de acordo com os procedimentos do Exemplo 5. Os reagentes são o produto do Exemplo 77 e a ciclopropilamina
Seguindo substancialmente o método aqui descrito em detalhe no Exemplo 5 acima, é preparado o composto deste invento do Exemplo 79.
Exemplo 79
Hidrobrometo de ácido r7S-(7a.l0aa'il-9-[bromo-(fenil-acetilV aminol7-ídimetilaminol 1.4.4a.5„5a.6,11.12a-octahidro-3.10,12.12a-tetrahidroxi-1.11 -dioxo-2-naftacenocarboxamida (Fórmula III, R = fenilo, R1= Η, Y = Br)
Exemplo 80 r4S-(4a. 12aa)l -4-(Dimetilamino>9- í Γ 2-tdimetilamino V2-fenilacetill -amino) -1,4.4a. 5,5a,6.11.12a-octahidro-3.10.12.12a-tetrahidroxi-1.11-dioxo-2-naftacenocarboxamida (Fórmula I, R = fenilo, R1= H, W = dimetilamino) O composto do título foi preparado de acordo com os procedimentos do Exemplo 6. Os reagentes são o produto do Exemplo 79 e a dimetilamina. -85- C.—Λ*-1
Seguindo substancialmente o método aqui descrito em detalhe no Exemplo 5 acima, é preparado o composto deste invento do Exemplo 81.
Exemplo 81 r4S-(4a. 12aaTl-9- í rBromo-f4-hidroxifenilVacetill-aminol-4-(dimetilamino)-1 A4a.5.5a.6.11.12a-octahidro-3.10.12.12a-tetrahidroxi-1.11-dioxo-2-naftacenocarboxamida (Fórmula ΠΙ, R = 4-hidroxifenilo, R1= Η, Y = Br)
Exemplo 82 r4S-f4a.l2aall-9-{l(ButilaminoV(4-hidroxifenilVacetill-aminol-4-f dimetilamino V 1,4.4a. 5.5a,6.11.12a-octahidro-3,10.12,12a-tetrahidroxi-l .11 -dioxo-2-naftacenocarboxamida (Fórmula I, R = 4-hidroxifenilo, R1= H, W = butilamino) O composto do título foi preparado de acordo com os procedimentos do Exemplo 6.
Seguindo substancialmente o método aqui descrito em detalhe no Exemplo 5 acima, é preparado o composto deste invento do Exemplo 83.
Exemplo 83
Hidrobrometo de Γ4S-Í4a, 12aa)l-9-r(Bromo-^-metoxifeniD-ace-tin-amino]-4-(dimetilamino~)-l ,4.4a,5,5a,6.11. 12a-octahidro-3.10,12,12a-tetrahidroxi-1.11 -dioxo-2-naftacenocarboxamida (Fórmula III, R = 4-metoxi-fenilo, R'= Η, Y = Br)
Exemplo 84 Γ 4S-(4a. 12ag)l-4-fDimetilaminoV9-í Γ2-Γ dimetilamino')-2-('4-metoxifenilVacetill-aminol-1.4.4a.5.5a.6.11.12a-octahidro-3.10,12.12a-tetrahidroxi-1.11 -dioxo-2-naftacenocarboxamida (Fórmula I, R - 4-metoxi-fenilo, R1= H, W = dimetilamino) O composto do título foi preparado de acordo com os procedimentos do Exemplo 6. Os reagentes são o produto do Exemplo 83 e a dimetilamina.
Seguindo substancialmente o método aqui descrito em detalhe no Exemplo 5 acima, é preparado o composto deste invento do Exemplo 85.
Exemplo 85 Γ 4S-Í4a. 12aall-4-fDimetilaminoV9- {ITbromo-ftrifluorometilV fenilj-acetill-aminol-1 A4a.5.5a.6.11,12a-octahidro-3.10.12.12a-tetrahidroxi-1.11 -dioxo-2-naftacenocarboxamida (Fórmula III, R = 4-trifluorometilfenilo, R1= Η, Y = Br)
Exemplo 86 f4S-('4a.l2aa)l-4-(Dimetilamino)-9-(r2-(etilmetilaminoV2-r4-(trifluorometilV fenill-acetill-amino) -1 A4a.5.5a,6.11.12a-octahidro-3.10,12,12a-tetrahidroxi-1.11 -dioxo-2-naftacenocarboxamida (Fórmula I, R = 4- trÍfluorometilfenilo, R,= H, W = N-etilmetilamino) O composto do título foi preparado de acordo com os procedimentos do Exemplo 6. Os reagentes são os produtos do Exemplo 85 e N-etilmetilamina. -87-
Seguindo substancialmente o método aqui descrito em detalhe no Exemplo 5 acima, é preparado o composto deste invento do Exemplo 87.
Exemplo 87
Hidrobrometo de r4S-í4a.l2aa)l-9-rtbromo-r4-ldimetilaminol-fe-nill-acetil]-aminol-4-f dimetilaminoV 1.4.4a.S.5a,6.11.12a-octahidro-3.10.12.12a-tetrahidroxi-1.11 -dioxo-2-naftacenocarboxamida (Fórmula III, R = 4-(dimetil-amino)-fenil, R1== H, Y= Br)
Exemplo 88 f 4S-f4a. 12aa)l-4-tDimetilaminoV9- í [(4-( dimetilaminoV feniH-2-(propenilaminoVacetill-aminoM .4.4a.5.Sa.6.11.12a-octahidro-3.10.12.12a-tetrahidroxi-1.11 -dioxo-2-naftacenocarboxamida (Fórmula I, R — 4-(dimetll-amino), R1= H, W = 2-propenilamino) O composto do título foi preparado de acordo com os procedimentos do Exemplo 6. Os reagentes são os produtos do Exemplo 87 e N-alilamina.
Lisboa, 26 de Outubro de 2001 /&. C--4
ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industriai RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA
Claims (14)
- REIVINDICAÇÕES 1. Um composto da fórmula:em que: R é seleccionado de hidrogénio; grupo alquilo (CpCg) de cadeia linear ou ramificada, seleccionado de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, heptilo e octilo; grupo α-mercaptoalquilo (C1-C4) seleccionado de mercaptometilo, α-mercaptoetilo, a-mercapto-l-metiletilo α-mercaptopropilo e a-mercaptobutilo; grupo α-hidroxialquilo (Cj-C4) seleccionado de hidroximetilo, a-hidroxietilo, oc-hidroxi-l-metiletilo, α-hidroxietilo, a-hidroxipropilo e a-hidroxibutilo; grupo alquilcarboxilico (CpCg); grupo arilo (C6-Cio) seleccionado de fenilo, a-naftilo, β-naftilo; grupo arilo substituído (Cg-Cio) (substituição seleccionada de hidroxilo, halo-géneo, alcoxilo (C1-C4), trihalo-alquilo (CrC3), nitro, amino, ciano, alcoxi-carbonilo (C1-C4), alquilamino (C1-C3), e carboxilo); grupo aralquilo (C7-C9) seleccionado de benzilo, 1-feniletilo, 2-feniletilo e fenilpropilo; ou grupo aralquilo substituído (C7-C9), [substituição seleccionada de halo, alquilo (C1-C4), nitro, hidroxilo, amino, alquilamino (Cr C4) mono- ou di-substituído, alcoxilo (C1-C4), alquilsulfonilo (C1-C4), ciano e carboxilo]; R1 é seleccionado de hidrogénio e alquilo (Ci-C6), seleccionado de metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo e hexilo; quando R não é igual a R1 e a estereoquímica do carbono assimétrico (i.e. o carbono ligado ao substituinte W) pode ser uma mistura racémica (DL) ou os enantiómeros individuais (L ou D); W é seleccionado de amino; hidroxilamino; grupos amino mono-substituídos por alquilo (C1-C12) de cadeia linear ou ramificada, substituição seleccionada por metilo, etilo, n-propilo, 1-metiletilo, n-butilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 1,1-dimetiletilo, n-pentilo, 2-metilbutilo, 1,1-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, 3-metilbutilo, n-hexilo, 1-metilpentilo, 1,1-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 3-metilpentilo, 1,2-dimetil-butilo, 1,3-dimetilbutilo, 1-metil-l-etilpropilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo e dodecilo e os diastereoisómeros e enantiómeros do referido grupo amino mono-substituído por alquilo de cadeia ramificada; grupo amino mono-substituído por cicloalquilo ((VCg) de cadeia ramificada cuja substituição é seleccionada de ciclopropilo, trans-l,2-dimetil-ciclopropilo, cis-l,2-dimetilciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, cicloctilo, biciclo[2.2.1]-2-heptilo e biciclo[2.2.2]-2-octilo e os -3-diastereoisómeros e enantiómeros do referido grupo amino mono-substituído por cicloalquilo (C3-Cg); grupo cicloalquilo(C4-Cio)-amino mono-substituído, cuja substituição é seleccionada de (ciclopropil)-metil, (ciclopropil)-etilo, (ciclobutil)-metilo, (trans-2-metilciclopropil)-metilo e (cis-2-metilciclobutil)-metilo; grupo amino mono-substituído de alquenilo (C3-C10), cuja substituição é seleccionada de alilo, 3-butenilo, 2-butenilo (cis ou trans), 2-pentenilo, 4-octenilo, 2,3-dimetilo-2-butenilo, 3-metil-2-butenilo, 2-ciclopentenilo e 2-ciclohexilo; grupo amino mono-substituído de arilo (C6-C10), cuja substituição é seleccionada de fenilo e naftilo; gmpo aralquilamino (C7-C10) cuja substituição é seleccionada de benzilo, 2-feniletilo, 1-feniletilo, 2-(nafitil)-metilo, l-(naftil)-metilo e fenilpropilo; grupo amino mono-substituído de arilo (C6-Ci0), [cuja substituição é seleccionada de acilo (C1-C5), acilamino (C1-C5), alquilo (C1-C4), alquilamino (CpCg) mono ou disubstituído, alcoxilo (C1-C4), alcoxilcarbonilo (C1-C4), alquilsulfonilo (C1-C4), amino, carboxilo, ciano, halogéneo, hidroxilo, nitro e trihalo-alquil (C1-C3)]; grupo alquilamino (C2-C14), di-substituído por cadeias lineares ou ramificadas assimétricas, cuja substituição é seleccionada de dimetilo, dietilo, diisopropilo, di-n-propilo, di-n-butilo e di-isobutilo; grupo cicloalquilamino (C3-C14) di-substituído por cadeias simétricas, cuja substituição é seleccionada de diciclopropilo, diciclobutilo, ciciclopentilo, diciclohexilo e dicicloheptilo; grupo alquilamino (C3-C14) di-substituído por cadeias lineares ou ramificadas não simétricas, em que o número total de átomos de carbono na substituição não é mais de 14; grupo cicloalquilamino (C4-Cj4) di-substituído de maneira não simétrica, em que o número total de átomos de carbono na substituição não 6 mais de 14; grupos azacicloalquilo (C2-C8) e azacicloalquilo (C2-C8) substituído cuja substituição é seleccionada de aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, 4-metilpiperidinilo, 2-metilpirrolidinilo, cis-3,4-dimetilpirrolidinilo, trans-3,4-dimetilpirrolidinilo, 2-azabiciclo[2.1.1 ]-2-hexinilo, 5-azabiciclo[2.1.1]-5-hexinilo, 2-azabiciclo[2.2.1]-2-heptilo, 7-azabiciclo[2.2.1]-7-heptilo, e 2-azabiciclo[2.2.2]-2-octilo e os diastereoisómeros e enantiómeros do referido azacicloalquilo (C2-C8) e grupo azacicloalquilo (C2-C8) substituído; grupo 1-azaoxacicloalquilo seleccionado de morfolinílo e l-aza-5-oxocicloheptano; grupo 1-azaoxacicloalquilo substituído cuja substituição é seleccionada de 2-alquil(Ci-C3)morfolinilo, 3-alquil(CrC3)isoxazolidinilo, tetra-hidroxazinilo e 3,4-dihidroxazinilo; grupo [l,n]-diazacicloalquilo e [l,n]-diazacicloalquilo substituído seleccionado de piperazinilo, 2-alquil(Ci-C3)piperazinilo, 4-alquil(Ci-C3)pipe-razinilo, 2,4-dimetilpiperazinilo, 4-alcoxi(Ci-C4)piperazinilo, 4-ariloxi(C6-Cio)-piperazinilo, 4-hidroxipiperazinilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]-2-heptilo, 2,5-diaza-5-metilbiciclo [2.2.1]-2-heptilo, 2,3-diaza-3-metilbiciclo[2.2.2]-2-octilo e 2,5-diaza-5,7-dimetilbiciclo [2.2.2]-2-octilo e os diastereoisómeros e enantiómeros do referido grupo [l,n]-diazacicloa!quilo e [l,n]-diazacicloalquilo substituído; grupo 1-azatiocicloalquilo e 1-azatiocicloalquilo substituído, seleccionado de tiomorfolinilo, 2-alquil(Ci-C3)tiomorfolinilo e 3-cicloalquil(C3-Côjtiomorfolinilo; grupo N-azolilo e N-azolilo substituído seleccionado de 1-imidazolilo, 2-alquil(CrC3)-l-imidazolilo, 3-alquil(Ci-C3)-l-imidazolilo, 1-pirrolilo, 2-alquil(Ci-C3)-l-pirrolilo, 3-alquil(Ci-C3)-l-pirrolilo, 1-pirazolilo, 3-alquil(CrC3)-l-pirazolilo, indolilo, l-(l,2,3-triazolilo), 4-alquil(CrC3)-l-(l,2,3-triazolilo), 5-alquil(Ci-C3)-l-(l,2,3-triazolilo), 4-(l,2,4-triazolilo), 1-tetrazolilo, 2-tetrazolilo e benzimidazolilo; grupo amino (heterocíclico) em que o referido heterociclo é seleccionado de 2- ou 3-furanilo, 2- ou 3-tienilo, 2-, 3- ou 4-piridilo, 2- ou 5-piridazinilo, 2-pirazinilo, 2-(imidazolilo), (benzimidazolilo e benzotiazolilo e grupo amino (heterocíclico) substituído (substituição seleccionada de alquilo(Cr Cô) de cadeia linear ou ramificada); grupo metilamino (heterocíclico) seleccionado de 2- ou 3-furilmetilamino, 2- ou 3-tienilmetilamino, 2-, 3- ou 4-piridilmetilamino, 2- ou 5-piridazinilmetil-amino, 2-pirazinilmetilamino, 2-(imidazolil)metil-amino, (ben-zimidazolil)metil-amino, (benzotiazolil)metil-amino e grupo metilamino (heterocíclico) substituído (substituição seleccionada de alquilo (CpCô) de cadeia linear ou ramificada); grupo carboxialquil(C2-C4)amino seleccionado de ácido aminoacético, ácido α-aminopropiónico, ácido β-aminopropiónico, ácido a-butírico e ácido β-aminobutírico e os enantiómeros do referido grupo alquil(C2-C^aminocarboxilo; grupo alcoxi(Ci-C4)carbonilamino seleccionado de metoxi- carbonilo, etoxicarbonilo, aliloxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarbo-nilo, 1,1-dimetil-etoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo e 2-metilpropoxicarbonilo; grupo alcoxi(Ci-C4)amino cuja substituição é seleccionada de metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, 1-metiletoxilo, n-butoxilo, 2-metilpropoxilo, e 1,1-dimetiletoxilo; grupo cicloalcoxi(C3-C8)amino seleccionado de ciclopropoxilo, trans-1,2-dimetilciclopropoxilo, cis-1,2-dimetil ciclopropoxilo, ciclobutoxílo, ciclopentoxilo, ciclohexoxilo, cicloheptoxilo, ciclooctoxilo, biciclo[2.2.1]-2-heptoxilo, e biciclo[2.2.2]-2-octiloxilo e os diastereoisómeros e enantiómeros do referido grupo cicloalcoxi(C3-Cg)amino; grupo ariloxi(C6-Cio)amino seleccionado de fenoxiamino, 1-naftiloxiamino e 2-naftiloxiamino; e grupo arilalcoxi(C7-Cn)amino cuja substituição é seleccionada de benziloxilo, 2-feniletoxilo, l-feniletoxilo, 2-(naftil)mctoxilo, l-(naftil)-metoxilo e fenilpropoxilo; % % R eR são independentemente seleccionadas de (i) hidrogénio, desde que R2 e R3 não sejam os dois hidrogénio; (ii) grupo alquilo (CrC3) de cadeia linear ou ramificada, seleccionado de metilo, etilo, n-propilo ou 1-metiletilo; (iii) grupo arilo (C6-Cio) seleccionado de fenilo, α-naftilo ou β-naftilo; (iv) grupo aralquilo (C7-C9) tal como benzilo, 1-feniletilo, 2-feniletilo ou fenilpropilo; (v) grupo heterocíclico seleccionado de um anel aromático ou saturado de cinco membros com um N, O, S ou Se como heteroátomo, tendo opcionalmente um anel benzo ou piridínico fundido com ele:OUZ = N, 0, S ou Se (vi) um anel aromático de cinco membros com dois heteroátomos de N, 0, S ou Se, tendo opcionalmente um anel benzo ou piridínico fundido com ele:OU(vii) um anel aromático de cinco membros com um ou dois heteroátomos de N, O, S ou Se e um heteroátomo de O ligado em posição adjacente: d. i A (em que A é seleccionado de hidrogénio; alquilo (C1-C4) de cadeia linear ou ramificada; arilo de C* arilo de Có substituído (substituição seleccionada de halo, alcoxilo (C1-C4), trihalo-alquilo (C1-C3), nitro, amino, ciano, alcoxicarbonilo (Cr C4), alquilamino (C1-C3), ou carboxilo); benzilo, 1-feniletilo, 2-feniletilo ou fenilpropilo) (viii) ou um anel aromático de seis membros com um a três heteroátomos deN; (ix) um anel aromático de cinco membros com um ou dois heteroátomos de N, O, S ou Se e um heteroátomo de O ligado em posição adjacente; (x) -(CH2)nCOOR4 em que n=0-4 e R4 é seleccionado de hidrogénio; alquilo (CrC3) de cadeia linear ou ramificada seleccionado de metilo, etilo, n-propilo ou 1-metiletilo; ou (xi) arilo (CrCó) seleccionado de fenilo, α-naftilo ou β-naftilo; 2 3 ou R e R juntos, são: (i) -(CH2)2B(CH2)2 em que B é selcccionado (Cll2)n e n=0-1, -NII, -N-alquilo (CrC3) [de cadeia linear ou ramificada], -N-alcoxilo(Ci-C4), oxigénio, enxofre ou, (ii) congéneres substituídos, seleccionados de (L ou D) prolina, (L ou D) prolinato de etilo, e os seus sais ou metais complexos, orgânicos ou inorgânicos e aceitáveis farmacologicamente.
- 2. O composto de acordo com a Reivindicação 1, em que: ReR1 são independentemente seleccionados de hidrogénio, metilo ou etilo e quando R não é igual a R1, a estereoquímica do carbono assimétrico pode ser uma mistura racémica (DL) ou os enantiómeros individuais (L ou D); W é seleccionado de amino, metilamino, etilamino, n-propilamino, 1-metiletilamino, n-butilamino, 1-metilpropilamino, 2-metilpropilamino, n-hexilamino, n-octilamino, ciclopropilamino, ciclopentilamino, ciclohexilamino, (ciclopropil)metilamino, (ciclopropil) etilamino, alilamino, 3-butenilamino, benzilamino, 2-feniletilamino, 1-feniletilamino, dimetilamino, dietilamino, metil(etil)amino; pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, 2-alquil(Ci-C3)mor-folinilo, 4-alquil(CrC3)morfolinilo, 2,5-diaza-5-metilbiciclo[2.2.1]-2-heptilo e os diastereoisómeros do referido grupo [l,n]-diazacicloalquilo e [l,n]-diazaci-cloalquilo substituído; tiomorfolinilo, 2-alquil(Ci-C3)tiomorfolinilo, 1-imida-zolilo, 2- ou 3-tienilmetilamino, 2-, 3- ou 4-piridilmetilamino, metoxi-carbonilamino, etoxicarbonilamino e 1,1-dimetiletoxicarbonilamino, R2 e R3 são independentemente seleccionadas de hidrogénio, metilo, etilo, n-propilo ou 1-metiletilo; com a condição de que R2 e R3 não sejam os dois hidrogénio; -9- Ai. c í ou R2 e R3 juntos, são: (i) -(CH2)2B(CH2)2 em que B é seleccionado (CH2)n e n=0-l, -NH, - N-alquilo (CrC3) [de cadeia linear ou ramificada], -N-alcoxilo(C]-C4), oxigénio, enxofre ou, (ii) congéneres substituídos, seleccionados de (L ou D) prolina, (L ou D) prolinato de etilo, e os seus sais ou metais complexos, orgânicos ou inorgânicos e aceitáveis farmacologicamente.
- Um composto da fórmula:(ΠΙ) em que: Y é seleccionado de bromo, cloro, fluor e iodo; R é seleccionado de hidrogénio, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, heptilo e octilo, mercaptometilo, α-mercaptoetilo, a-mercapto-l-metiletilo, α-mercaptopropilo, e α-mercaptobutilo, hidroximetilo, a-hidroxietilo, a-hidroxi-l-metiletilo, a-hidroxipropilo e a-hidroxipbutilo; um grupo carboxialquilo (Ci-Cg); um fenilo, α-naftilo ou β-naftilo, cada um dos quais substituído opcionalmente por hidroxilo, halogéneo, alcoxilo (C1-C4), trihaloalquilo (C1-C3), nitro, amino, ciano, alcoxi(Ci-C4)-carbonilo, alquil(Ci-C3)-amino e carboxilo); ou grupos benzilo, 1-feniletilo, 2-feniletilo ou fenilpropilo, cada um dos quais substituído opcionalmente por: halo, alquilo (C1-C4), nitro, hidroxi, amino, alquil(C]-C4)amino mono ou di-substituída, alcoxilo (Ci-C4), alquil(Ci-C4)-sulfonilo, ciano e carboxilo; R1 é seleccionado de hidrogénio, metilo, etilpropilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo e hexilo; e quando R não é igual a R1, a estereoquímica do carbono assimétrico (i.e. o carbono ligado ao substituinte Y) pode ser quer o racemato (D e L) ou qualquer um dos enantiómeros individuais (D ou L); e os seus sais ou metais complexos, orgânicos e inorgânicos e aceitáveis farmacologicamente.
- 4. O composto de acordo com a Reivindicação 3, em que: Y é seleccionado de bromo, cloro, fluor e iodo; R é seleccionado de hidrogénio, metilo, etilo; e R1 é seleccionado de hidrogénio, metilo ou etilo, quando R não é igual a R1 e a estereoquímica do carbono assimétrico (i.e. o carbono ligado ao substituinte Y) pode ser tuna mistura racémica (DL) ou os enantiómeros individuais (L ou D) e os seus sais ou metais complexos, orgânicos ou inorgânicos e aceitáveis farmacologicamente.
- 5. O composto de acordo com a Reivindicação 1 em que os referidos sais compreendem: ácidos clorídrico, bromídrico, iodídrico, fosfórico, nítrico e sulfato, acetato, benzoato, citrato, cisteína, ou outro amino-acido, fumarato, glicolato, maleato, succinato, tartarato, alquilsulfonato ou arilsulfonato e os referidos complexos metálicos compreendem: alumínio, cálcio, ferro, magnésio, manganésio e sais complexos.
- 6. Um composto de acordo com a Reivindicação 1 em que cada um dos seguintes: Dihidrocloreto de [4-S-(4a, 12aa)]-4-(dimetilamino)-9- {[(hexilamino)-acetil]-amino} -1,4,4a,5,5 a,6,11,12a-octahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-2-naftacenocarboxamida (Fórmula I, R e R1=H, W = n-hexilamino, sal de di HC1) Dihidrocloreto de [4S-(4a,12aa)]-4-(dimetilamino)-l,4,4a,5,5a, 6,ll,12a-octa-hidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-9- {[(metilamino)-acetil]-amino} -1,11 -dioxo-2-naftacenocarboxamida (Fórmula I, R e R1= H, W = metilamino, sal de di HC1) Dihidrocloreto de [4-S-(4a, 12aa)]-4-(dimetilammo)-9- {[-(etilamino)-acetil]- amino]}-l,4, 4a,5,5a,6,1 l,12a-octahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-l,l l-dioxo-2-naftacenocarboxamida (Fórmula I, R e R1= H, W = etilamino, sal de di HC1) Dihidrocloreto de [7S-(7a,10aa)]-N-[9-(aminocarbonil)-7-(dimetilamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-octahidro-1,8,10a, 11 -tetrahidroxi-10,12-dioxo-2-naftacenil]-l-pirrolidinoacetamida (Fórmula I, R e R1= H, W = 1-pírrolidinilo, sal de diHCl) Dihidrocloreto de [7S-(7a,10aa)]-N-[9-(Anunocarbonil)-7-(diinel.ilaimnu)-5,5a, 6,6a,7,10,1 Oa, 12-octahidro-1,8,10a, 11 -tetrahidroxi-10,12-dioxo-2-naftace-nil]-4-metil-l-piperidinoacetamida (Fórmula I, R e R1= H, W = 4-metil-l-piperidinilo, sal de di HC1) Dihidrocloreto de [4-S-(4a,12aa)]-4-(dimetilamino)- -1,4, 4a,5,5a,6,ll,12a-octahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-9-{[-(propilamino)-acetil]-amino]}-2-naftacenocarboxamida (Fórmula I, R e R1= H, W = propilamino, sal de di HC1) Dihidrocloreto de [4-S-(4a,12aa)]-9- {[(butilamino)-acetil]-amino}-4-(dimetil-amino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-l ,1 l-dioxo-2-naftacenocarboxamida (Fórmula I, R e R*= H, W = n-butilamino, sal de di HC1) Dihidrocloreto de [4-S-(4cc, 12aa)]-4-(dimetilamino)-9- {[2-(dimetilamino)-1 -oxopropil]-amino} -1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11-dioxo-2-nafitacenocarboxamida (Fórmula I, R= CH3, R1= H, W = dimetilamino, sal de di HC1) Dihidrocloreto de [4-S-(4a, 12aa)]-4-(dimetilamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octa-hidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-9- {[(pentilamino)-acetil] -amino} -2-naftacenocarboxamida (Fórmula I, R e RI= H, W = pentilamino, sal de di HC1) Dihidrocloreto de [7S-(7a, 10aa)]-N-[9-(Aminocarbonil)-7-(dimetilamino)- 5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-octahidro-1,8,10a, 11 -tetrahidroxi-10,12-dioxo-l-piperi-dinoacetamida (Fórmula I, R e R1= H, W = piperidiuo, sal de di HC1) Dihidrocloreto de [4-S-(4a,12aa)]-4-(dimetilamino)-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-octa-hidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-9- {[(fenilmetil)-amino]acetil]-amino} -2-naftacenocarboxamida (Fórmula I, R e R,= H, W = benzilamino, sal de di HC1) Dihidrocloreto de [4-S-(4a,12aa)]-4-(dimetilamino)-l,4,4a,5,5a,6,l l,12a-octa-hidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-9- {[(2-tienihnetil)-amino]-acetil]-amino}-2-naftacenocarboxamida (Fórmula I, R e R1= H, W - 2-tienil-metilamino, sal de di HC1) Dihidrocloreto de [4-S-(4a,12aa)]-4-(dimetilamino)- 1,4, 4a,5,5a,6,11,12a-octahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-9- {[(2-metilpropil)-ammo]acetil]-amino} -l,ll-dioxo-2-naftacenocarboxamida (Fórmula I, R e R1== H, W = isobutil-amino, sal de di HC1) Dihidrocloreto de [4-S-(4a, 12aa)]-4-(dimetilamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octa-hidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-9- {[(2-piridinilmetil)-amino] acetil]-amino}-2-naftacenocarboxamida (Fórmula I, R e R1= H, W =2-piridiniI-metilamino, sal de di HC1) Dihidrocloreto de [4-S-(4a,12aa)]-9-{[(dietilamino)-acetil]-amino]-4-(dimetil-amino)-l,4,4a,5,5a,6,l 1,12a-octahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-l,l l-dioxo-2-naftacenocarboxamida (Fórmula I, R e R1= H, W =dietilamino, sal de di HC1) Dihidrocloreto de [7S-(7a, 10aa)]-N-9-(aminocarbonil)-7-(dimetilamino)- 5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-octahidro-1,8,10a, 11 -tetrahidroxi-10,12-dioxo-2-naftacenil]-a-metil-l-pirrodinocarboxiamida (Fórmula I, R e R1= H, W =1-pirrolidinilo, sal de di HC1) Dihidrocloreto de [4-S-(4a,12aa)]-9-{[(ciclopropibuetil)-aminoJacetiI]-amino}-4-(dimetilamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11-dioxo-2-naftacenocarboxamida (Fórmula I, Re R1= H, W =ciclopropilme-tilamino, sal de di HCI) Sulfato, dihidrocloreto, monohidrocloreto ou base livre de [4-S-(4a,12aa)]-4-(dimetilamino)-9- {[(dimetilammo)-amino]-acetil]-amino} -1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-2-naftacenocarboxamida (Fórmula I, R= CH3, Rl= H, W = dimetilamino, sal de di HCI) [4-S-(4a, 12aa)]-4-(Dimetilamino)9- {[(dimetilamino]-acetil]-amino} -1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-N-( 1 -pirrolidilmetíl)-2-naftacenocarboxamida (Fórmula II, R e R1= H, W =NMe2 e NR2R3= pirrolidino); [4-S-(4a,l 2aa)]-4-(Dimetilamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-9- {[(metoxiamino)acetil]-amino} -1,11 -dioxo-2-naftaceno-carboxamida (Fórmula I, R e R1= H, W = metoxiamiuo); [4-S-(4a, 12aa)]-4-(Dimetilamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-9- {[(fenilmetoxi)-amino]-acetil]-amino} -2-naftaceno-carboxamida (Fórmula I, R e R1= H, W = benziloxiamino); [4-S-(4a,12aa)]-9-{[(Ciclobutilmetilamino)-acetil]-aimno]-4-(dimetilamino)-1,4,4a, 5,5a,6,11,12a-octahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-2-naftaceno-carboxamida (Fórmula I, R e R,= H, W =ciclobutilmetilamino); [4-S-(4a,12aa)]-9-{[(2-Butenilamino)-acetil]-amino]-4-(dimetilamino)-1,4,4a, 5,5a,6,11,12a-octahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-l ,11 -dioxo-2-naftaceno-carboxamida (Fórmula I, R e R1= H, W =2-butenilamino); -15- [4-S-(4a, 12aa)]-4-(Dimetilamino)-1,4,4a, 5,5a,6,11,12a-octahidro-3, 10,12,12a-tetrahidroxi-9- {[(hidroxiamino]-acetil]-amino} -1,11 -dioxo-2-naftaceno-carboxamida (Fórmula I, R e R1= H, W =bidroxiamino); [7S-(7a, 10aa)]-N-9-(Aminocarbonil)-7-(dimetilamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-octahidro-1,8,10a, 11 -tetrahidroxi-10,12-dioxo-2-naftacenil]-5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-acetamida (Fórmula I, R e R1= H, W =5-metil-2,5-diazabiciclo [2.2.1 ]-2-heptílo); [7S-(7a, 10aa)]-N-9-(Aminocarbonil)-7-(dimetilamino)-5,5a,6,6a,7,l 0,10a, 12-octahidro-1,8,10a, 11 -tetrahidroxi-10,12-dioxo-2-naftacenil]-3-metil-4-morfolinoacetamida (Fórmula I, R e R1= H, W =3-metil-4-morfolinilo); [7S-(7a, 10acx)]-N-9-(Aminocarbonil)-7-(dimetilamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-octahidro-1,8,1 Oa, 11 -tetrahidroxi-10,12-dioxo-2-naftacenil]-2-azabiciclo-[2.2.1]heptano-acetamida (Fórmula I, R e R1= H, W =2-dtazabiciclo[2.2.1]-2-heptilo); [7S-(7a,l 0aa)]-N-9-(Aminocarbonil)-7-(dimetilamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-octahidro-1,8,10a, 11 -tetrahidroxi-10,12-dioxo-2-naftacenil] -4-hidroxi-1 -piperazinacetamida (Fórmula I, R e R1= H, W =4-hidroxi-l-piperazinilo); [7S-(7a, 10aa)]-N-9-(Aminocarbonil)-7-(dimetilamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-octahidro-1,8,10a, 11 -tetrahidroxi-10,12-dioxo-2-naftacenil]-3-ciclopropil-tetrahidro-4H-tiazina-4-acetamida (Fórmula I, R e R1= H, W =3-ciclopropil-tetr ahidro-4H-tiazinilo); [7S-(7a, 10aa)]-N-9-(Anunocarbonil)-7-(dimetilamino)-5,5a,6,6a,7,l Ο,1 Oa, 12-octahidro-1,8,1 Oa, 11 -tetrahidroxi-10,12-dioxo-2-nafiacenil]-3-etil-1 Η, 1 -pirrol-1 -acetamida (Fórmula I, R e R*= H, W =3-etil-lH,l-pirrolilo); [4-S-(4a, 12aa)]-4-(Dimetilamino)-1,4,4a,5,5 a,6,11,12a-octahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-9- {[(1 H,2-imidazolilmetilamino]-acetil]-amino} -1,11 -dioxo-2-naftacenocarboxamida (Fórmula I, R e R1= H, W = ΙΗ-2-imidazolilmetil-amino); [7S-(7a,10aa)]-N-9-(Aininocarbonil)-7-(dimetilamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-octahidro-1,8,1 Oa, 11 -tetrahidroxi-10,12-dioxo-2-naftaceml]-amino]-2-0x0etil} -alanina (Fórmula I, R e R1= H, W =l-carboxietilamino); [7S-(7a, 1 Oaa)] -N- {2- [9-( Aminocarbonil)-7-(dimetilamino)-5,5a,6,6a,7,10,1 Oa, 12-octahidro-1,8,1 Oa, 11 -tetrahidroxi-10,12-dioxo-2-naflacenil]-ammo]-2-oxoetil}-carbamato de 1,1-dimetiletilo (Fórmula I, R e R1= H, W =l,l-dimetiletoxicarbonilamino); [4-S-(4a,12aa)]-9-{[(Biciclo[2.2.2]-2-octiloxi)-amino]-acetil]-amino]-4-(dimetilamino)-1,4,4a,5,5 a,6,11,12a-octahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11-dioxo-2-naftacenocarboxamida (Fórmula I, R e R1= H, W = biciclo[2.2.2]-2-octiloxi-amino); [4-S-(4a, 12aa)]-4-(Dimetilamino)-1,4,4a,5,5 a,6,11,12a-octahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-9- {[[(3-metil-2-butenil)-amino]-acetil]-amino} -1,1 l-dioxo-2-naftacenocarboxamida (Fórmula I, R e R*= H, W =3-metÍl-2-butenilamino); [4-S-(4a, 12aa)]-4-(Dimetilamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-9- {[[4-[(2-metil-1 -oxopropil)-amino]-fenil]-amino]-acetil]amino} -l,ll-dioxo-2-naftacenocarboxamida (Fórmula I, R= CH3, R1= H, W =4-((2-metil-l-oxopropil)-amino]-amino); [4-S-(4a, 12aa)]-4-(Dimetilamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahidro-3, 10,12,12a-tetrahidroxi-9- {[2-[[( 1 -metil- lH-2-imidazolil)-metil]-amino]-1 -oxopropil]-amino}-l,ll-dioxo-2-naftacenocarboxamida (Fórmula I, R= CH3, R1= H, W =1 -metil-1 Η-2-imidazolil-metil-amino); [4-S-(4a,12aa)]-9-{[(2-Diciclopropilamino)-l-oxopropil]-ammo}4-(dimetilamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11-dioxo-2-naftacenocarboxamida (Fórmula I, R= CH3, R= H, W = diciclopropilamino); [7S-(7a,l 0aa)]-N-[9-(Aminocarbonil)-7-(dimetilamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-10,12-dioxo-2-naftacenil]-amino]-4-metoxi-a-metil-l-piperazinacarboxamida (Fórmula I, R= Me, R1= H, W =4-metoxi-l-piperazinilo); [7S-(7a,10aa)]-N-[9-(Aminocarbonil)-7-(dimetilamino)-5,5a,6,6a,7,1010a,12-octahidro-1,8,10a, 11 -tetrahidroxi-10,12-dioxo-2-naftacenil]-amino] -tetrahidro-a,2-dimetil-4H-l,4-tiazina-4-acetamida (Fórmula I, R= Me, R1= H, W =tetrahidro-2-dimetil-4H-l,4-tiazinilo); [7S-(7a,10aa)]-N-{[9-(Aminocarbonil)-7-(dimetílamino)-5,5a,6,6a,7,1010a,12-octahidro-1,8,10a, 11-tetrahidroxi-10,12-dioxo-2-naftacenil]-amino]-2-oxo-1 -metiletill-carbamato de 2-propenilo (Fórmula I, R= Me, R1= H, W =2-propeniloxícarbonilamino); -18-[4-S-(4a,12aa)]-4-(Dimetilamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-9- {[[2-[3-(metilsulfoml)-fenil]-ammo]- l-oxopropil]amino} -1,11-dioxo-2-naftacenocarboxamida (Fórmula I, R= CH3, R1= H, W = 3-(metilsuI-fonil)-fenilamino); [4-S-(4a, 12aa)]-4-(Dimetílanuno)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahidro-3, 10,12,12a-tetrahidroxi-9- {[(2-metíl-2-(metilaxnino)-1 -oxopropil]-amino]-1,1 -dioxo-2-naftacenocarboxamida (Fórmula I, R e Ri=CH3, W =metilamino); [4-S-(4a, 12aa)]-4-(Dimetilamino)-9- {[2-dimetilammo)-2-metil-1 -oxopropil]-amino} -1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-2-naftacenocarboxamida (Fórmula I, R= CH3, R1= H, W =dimetilamino); [4-S-(4a, 12aa)]-9- {[2-[( 1,1 -dimetiletil)metilatnino]-1 -oxobutil]-amino} -4-(dimetilamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11-dioxo-2-naftacenocarboxamida (Fórmula I, R= Et, R'= H, W =N-metil-t-butilamino); [4-S-(4a,12aa)]-4-(Dimetilamino)-9-{[2-(dimetilamino]-3,3-dimetil-l-oxobutil]-amino} -1,11 -dioxo-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-2-naftacenocarboxamida (Fórmula I, R= *Bu, R1= H, W =dimetilamino); [4-S-(4a, 12aa)]-4-(Dimetilamino)-9- {[2-(etilamino]-2-metil-1 -oxobutil]-amino} -1,4,4a, 5,5a,6,11,12a-octahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi 1,11 -dioxo-2-naftacenocarboxamida (Fórmula I, R= Et, R1= Me, W =etilamino); [4-S-(4a, 12aa)]-4-(Dimetilamino)-9- {[2-(dimetilamino]-3-hidroxi-1 -oxopropil]-amino} -1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi 1,11 -dioxo-2-naftacenocarboxamida (Fórmula I, R= CH2OH, R1= H, W =dimetilamino); [4-S-(4<x, 12aa)]-N-[9-(Aminocarbonil)-7-(dimetilamino)-5,5a,6,6a, 10,10a, 12-octahidro-1,8,10a, 11 -tetrahidroxil0,12-dioxo-2-naflacenil]-a-(hidroximetil)-4-metil-lH-inridazol-l-acetamida (Fórmula I, R= CH2OH, R1= H, W =4-metiI-ΙΗ-1-imidazolilo); [4-S-(4a,12aa)]-9-{[[2-(dietilamino)-3-mercapto-l-oxopropil]-amino]-4-(dimetilamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11-dioxo-2-naftacenocarboxamida (Fórmula I, R= mercaptometil, Rl= H, W =dimetilamino); [7S-(7a,10aa)]-N-[9-(Aminocarbonil)-7-(dimetilamixio)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-octahidro-1,8,10a, 11 -tetrahidroxi-10,12-dioxo-2-naftacenil]-a-(mercaptometil)-1-piperazinacetamida (Fórmula I, R= mercaptometilo, R1= H, W =l-pipera-zinilo); Ácido [7S-(7a,10aa)]-4-[(9-(Aminocarbonil)-7-(dimetilamino)-5,5a,6,6a,7,10, 10a, 12-octahidro-1,8,10a, 11 -tetrahidroxi-10,12-dioxo-2-naftacenil]-amino} -3-(hexilaminoa)-4-oxobutanoico (Fórmula I, R= carboximetilo e R1= H, W -hexilamino); Ácido [7S-(7a,10aa)]-5-[(9-(Aminocarbonil)-7-(dimetilamino)-5,5a,6,6a,7,10, 10a, 12-octahidro-1,8,10a, 11 -tetrahidroxi-10,12-dioxo-2-naftacenil]-amino} -4-ciclopropilamino)-5-oxopentanoico (Fórmula I, R= 2-carboxietil e R1= H, W =ciclopropilamino); [4-S-(4a,12aa)]-4-(Dimetilamino)-9-{[2-(dimetilamino)-2-fenilacetil]-amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-2-naftaceno-carboxamida (Fórmula I, R= fenil, R1= H, W = dimetilamino); -20- / £U-~~uA [4-S-(4a, 12aa)]-9- {[(Butilamino)-(4-hidroxifenil)-acetil]-amino]-4-(dimetil-amino)-1,4,43,5,5a,6,11,12a-octahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-2-naftacenocarboxamida (Fórmula I, R=4-hidroxifenil, R*= H, W = butílamino); [4-S-(4a,12aa)]-4-(Dimetilamino)-9-{[[2-(dimetilamino)-2-(4-metoxifenil)-acetil] -amino} -1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11-dioxo-2-naftacenocarboxamida (Fórmula I, R=4-metoxifenil, R1- H, W =dimetilamino); [4-S-(4a, 12aa)] -4-(Dimetilamino)-9- {[2-(etilmetilammo]-2-[4-(trifluorometil)-fenil]-acetil]-amino} -1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-l,ll-dioxo-2-naftacenocarboxamida (Fórmula I, R—4-trifluorometilfeníl, R1= H, W = N-etilmetilamino; ou [4-S-(4a,12aa)]-4-(Dimetilamino)-9-{[[4-(dimetilamino]-fenil]-(2-propenilamino)-acetil]-amino} -1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-l,ll-dioxo-2-nafltacenocarboxamida (Fórmula I, R=4-(dimetil-aniino)-fenil, R1== H, W = 2-propenilamino).
- 7. Um composto que é um dos seguintes: [7S-(7a, 10aa)]-N-[9-(Aminocarbonil)-7-(dimetilamino)-5,5a,6,6a,7,l 0,10a, 12-octahidro-1,8,10a, 11 -tetrahidroxi-10,12-dioxo-2-naftacenil] -4-etdl-1 H-pirazol-1 -acetamida, (Formula I, R e R1 = H, W = 4-etil-lH-l-pirazolilo); [4S-(4a,l 2aa)]-4-(Dimetilamino-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-9- {[metil-(fenilmetil))-amino]-acetil]-amino} -2-naftacenocarboxamida, (Formula I, R e R1 = H, W = N-metilbenzilamino); -21 - Â ?,v / f [7S-(7a, 1 Oaa)]-N- [9-(Aminocarbonil)-7-(dimetilamino)-5,5a,6,6a, 7,10,1 Oa, 12-octahidro-1,8,1 Oa, 11 -tetrahidroxi-10,12-dioxo-2-naftacenil]-6-metil-2-azabiciclo[2.2.2]octano-2-acetamida, (Formula I, R e R1 = H, W = 6-metil-2-azabiciclo [2.2.2] 2-octanilo; [4S-(4a, 12aa)]-4-(Dimetilamino-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-9- {[[(2-metilciclopropil)-oxi]-amino]-acetil]-amino} -1,11 -dioxo-2-naftacenocarboxamida, (Formula I, R e R1 = H, W = (2-metiIcicIopropiI)-oxiamino); [7S-(7a, 10aa)]-N-[9-(Aminocarbonil)-7-(dimetilamino)-5,5a,6,6a, 7,10,1 Oa, 12-octahidro-1,8,1 Oa, 11 -tetrahidroxi-10,12-dioxo-2-naftacenil] -3-etil-1 -pirrolidinacetamida, (Formula I, R e R1 = H, W = 3-etil-l-pirrolidinilo); [7S-(7a, 10aa)]-N-[9-(Aminocarbonil)-7-(dimetilamino)-5,5a,6,6a, 7,10,10a, 12-octahidro-1,8,1 Oa, 11 -tetrahidroxi-10,12-dioxo-2-naftacenil]-4-(aminometil)-a-metil-l-piperidinacetamida, (Formula I, R = CH3, R1 = H, W = 4-aminometil-1-piperidinilo); Hidrobrometo de [4S-(4a,12aa)]-4-(Dimetilamino-l,4,4a,5,5a, 6,ll,12a-octa-hidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-9- {2-[3-(metilciclobutil)-oxi]-amino]-1 -oxobutil]-amino}-l,ll-dioxo-2-naftacenocarboxamida, (Formula I, R = H, R1 = Et, W = 3-metilciclobutiloxiamino); [7S-(7a, 10aa)]-N-[9-(Aminocarbonil)-7-(dimetilamino)-5,5a,6,6a, 7,10,10a, 12-octahidro-1,8,10a, 11 -tetrahidroxi-10,12-dioxo-2-naftacenil]-a-etil-4-metil-2-isoxazolidinacetamida, (Formula I, R = Et, R1 = H, W = 4-metil-2-isoxazo-lidinilo); *4 -22-ou Ácido [7S-(7a, 10aa)]-4-{[9-(aminocarbonil)-7-(dirnetilamino)-5,5a,6,6a,7,10, 10a,l 2-octahidro-1,8,10a, 11 -tetrahidroxi-10,12-dioxo-2-naftacenil]-amino} -3-[etil(fenilmetil)-amino]}-4-oxobutanoico, (Formula I, R = carboximetilo, R1 = H, W = N-etilbenzilamino);
- 8. Um composto, de acordo com a Reivindicação 3 que é um dos seguintes: Mono-hidrocloreto de [4S-(4a, 12aa)]-9-[(bromoacetil)-amino]-4-(dimetilamino- I, 4,4a,5,5a,6,11,12a-octahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-2-naftacenocarboxamida, (Formula I, R e R1 = Η, Y = Br, sal de HC1); Mono-hidrocloreto de [4S-(4a,12aa)]-9-[(cloroacetil)-amino]-4-(dimetilamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-2-naftacenocarboxamida, (Formula I, R e R1 = Η, Y é Cl, sal de HC1); Mono-hidrobrometo de [4S-(4a, 12aa)]-9-[(bromoacetil)-amino]-4-(dimetilami-no)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-2-naftacenocarboxamida, (Formula I, R e R1 = Η, Y = Br, sal de HBr); Mono-sulfato de [4S-(4a, 12aa)]-9-[(bromoacetil)-amino]-4-(dimetilamino)- 1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-2-naftacenocarboxamida, (Formula I, R e R1 = Η, Y = Br, sal mono-sulfato); Mono-hidrobrometo de [4S-(4a, 12aa)]-9-[(2-bromo-1 -oxopropil)-amino]-4-(dimetilamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11-dioxo-2-naftacenocarboxamida, (Formula I, R= Me, R1 = Η, Y é Cl, sal de HBr); Hidrobrometo de [4S-(4a, 12aa)]-9- [(2-bromo-2-metil-1 -oxopropil)-amino]-4-(dimetílamino)-1,4,4a, 5,5a,6,11,12a-octahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11-dioxo-2-naftacenocarboxamida, (Formula I, R e R1= Me, Y = Br); Hidrobrometo de [4S-(4a, 12aa)]-9-[(2-bromo-1 -oxobutil)-amino]-4-(dimetil-amino)-1,4,4a, 5,5 a,6,11,12a-octahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-2-naftacenocarboxamida, (Formula I, R= Pr, R1= Η, Y = Br); Hidrobrometo de [4S-(4a, 12aa)]-9-[(2-bromo-1 -oxopentil)-amino]-4-(dimetil-amino)-1,4,4a, 5,5 a,6,11,12a-octahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-2-naftacenocarboxamida, (Formula I, R= Et, R*= Η, Y = Br); Hidrobrometo de [4S-(4a, 12aa)]-9-[(2-bromo-3-hidroxi- l-oxobutil)-amino]-4-(dimetilamino)-1,4,4a, 5,5a,6,11,12a-octahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11-dioxo-2-naftacenocarboxamida, (Formula I, R= Et, R1= Me, Y = Br); Hidrobrometo de [4S-(4a, 12aa)]-9-[(2-bromo-1 -oxopentil)-amino]-4-(dimetil-amino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-2-naftacenocarboxamida, (Formula I, R= Pr, R‘= Η, Y = Br); Hidrobrometo de [4S-(4a, 12aa)]-9-[(2-bromo-2-metil-1 -oxobutil)-amino] -4-(dimetilamino)-1,4,4a,5,5 a,6,11,12a-octahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11-dioxo-2-naftacenocarboxamida, (Formula I, R= Et, R1= Me, Y = Br); Hidrobrometo de [4S-(4a, 12aa)]-9-[(2-bromo-3-hidroxi-1 -oxopropil)-amino]-4-(dimetilamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11-dioxo-2-naftacenocarboxamida, (Formula I, R= Et, R1= Me, Y = Br); -24- ¥)* γ'ΟHidrobrometo de L4S-(4a,12aa)]-9-[(2-bromo-3-mercapto-l-oxoprupil)-amino]-4-(dimetilamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11-dioxo-2-naftacenocarboxamida, (Formula I, R= mercaptometil, R1= Η, Y = Br); Hidrobrometo de ácido [7S-(7a,10aa)]-4-{[9-(Aminocarbonil)-7-(dimetilami-no)-5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-octahidro-1,8,10a, 11 -tetrahidroxi-10,12-dioxo-2-naftacenil]-amino}-3-bromo-4-oxobutanoico, (Formula III, R = carboximetilo, R1 = Η, Y = Br); Hidrobrometo de ácido [7S-(7a,10aa)]-4-{[9-(Aminocarbonil)-7-(dimetilami-no)-5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-octahidro-1,8,10a, 11 -tetrahidroxi-10,12-dioxo-2-naftacenil]-amino}-4-bromo-5-oxopentanoico, (Formula III, R = 2-carboxi-etilo, R1 = Η, Y = Br); Hidrobrometo de [4S-(4a, 12aa)]-9-[(bromofenilacetil)-amino]-4-(dimetilami-no)-1,4,4a, 5,5a,6,11,12a-octahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-2-nafitacenocarboxamida, (Formula III, R= fenil, R1= Η, Y = Br); Hidrobrometo de [4S-(4a,12aa)]-9-[(bromo-(4-hidroxifenil)-acetil)-amino]-4-(dimetilamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11-dioxo-2-naftacenocarboxamida, (Formula III, R= 4-hidroxifenil, R1= Η, Y = Br); Hidrobrometo de [4S-(4a, 12aa)]-9-[(bromo-(4-metoxifenil)-acetil)-ammo]-4-(dimetilamino)-1,4,4a,5,5 a,6,11,12a-octahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11-dioxo-2-naftacenocarboxamida, (Formula ΙΠ, R= 4-metoxifenil, R1= Η, Y = Br); -25-«tnSeOtea»^e Hidrobrometo de [4S-(4a,12aa)]-9-[(bromo-4-(dimetilamino)-acetil)-amino]-4-(dimetilamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-octahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11-dioxo-2-nafitacenocarboxamida, (Formula III, R= 4-(dimetilamino)-feiiil, R1= Η, Y = Br);
- 9. Um método de produção de um composto, ou os seus sais orgânicos ou inorgânicos, ou complexos metálicos, da fórmula: N(CH3)gde acordo com a Reivindicação 1, que compreende fazer reagir a 9-[(haloacil)-amido]-6-desmetil-6-desoxitetraciclina, ou os seus sais orgânicos ou inorgânicos, ou complexos metálicos, da fórmula: N(CH3)2de acordo com a Reivindicação 3, com um agentes nucleofílico da fórmula WH, em que W é como definido na Reivindicação 1, num solvente polar aprótico e numa atmosfera inerte. -26- / t# t i-
- 10. Um método de produção de um composto, ou os seus sais orgânicos ou inorgânicos, ou complexos metálicos, da fórmula: N(CH3)2de acordo com a Reivindicação 3, que compreende fazer reagir a 9-amino-6-desmetil-6-desoxitetraciclina, ou os seus sais orgânicos ou inorgânicos, ou complexos metálicos, da fórmula: £(CH3)2NH, com um halogeneto de haloacilo de cadeia linear ou ramificada da fórmula: RQ em que Y, R e R1 são como foram definidos na Reivindicação 3 e Q é um halogéneo seleccionado de bromo, cloro, iodo e fluor, num solvente inerte num solvente polar aprótico e na presença de uma base. -27- V- a
- 11. Um método de produção de um composto, ou os seus sais orgânicos ou inorgânicos, ou complexos metálicos, da fórmula:de acordo com a Reivindicação 1, que compreende fazer reagir a 9-amino6-desoxitetraciclina, ou os seus saís orgânicos ou inorgânicos, ou complexos metálicos, da fórmula: £<CH3)2NHz com um halogeneto de acilo da fórmula:W em que R, R1 e W são como foram definidos na Reivindicação 1 e X é seleccionado de bromo, cloro, iodo e fluor, num solvente inerte num solvente polar aprótico e na presença de uma base. -28-
- 12. Utilização de um composto como reivindicado em qualquer das Reivindicações 1, 2, 5, 6 ou 7 na preparação de um medicamento para a prevenção, tratamento e controlo de infecções bacterianas em animais de sangue quente.
- 13. Uma composição farmacêutica de material compreendendo uma quantidade efectiva de um composto de acordo com as Reivindicações 1, 2, 5,6 ou 7, em associação com um veículo farmaceuticamente aceitável.
- 14. Uma composição veterinária, compreendendo uma quantidade efectiva de um composto de acordo com as Reivindicações 1, 2, 5, 6 ou 7, e um veículo farmaceuticamente aceitável. Lisboa, 26 de Outubro de 2001 ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA
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