CZ288174B6 - 9-[(Substituted glycyl)amido)]-6-demethyl-6-deoxytetracykline compounds, processes and intermediates for their preparation and pharmaceutical preparations based thereon - Google Patents

9-[(Substituted glycyl)amido)]-6-demethyl-6-deoxytetracykline compounds, processes and intermediates for their preparation and pharmaceutical preparations based thereon Download PDF

Info

Publication number
CZ288174B6
CZ288174B6 CZ19931574A CZ157493A CZ288174B6 CZ 288174 B6 CZ288174 B6 CZ 288174B6 CZ 19931574 A CZ19931574 A CZ 19931574A CZ 157493 A CZ157493 A CZ 157493A CZ 288174 B6 CZ288174 B6 CZ 288174B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
amino
dimethylamino
dioxo
tetrahydroxy
octahydro
Prior art date
Application number
CZ19931574A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ157493A3 (en
Inventor
Phaik-Eng Sum
Ving J Lee
Raymond T Testa
Original Assignee
American Cyanamid Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Cyanamid Co filed Critical American Cyanamid Co
Publication of CZ157493A3 publication Critical patent/CZ157493A3/cs
Publication of CZ288174B6 publication Critical patent/CZ288174B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/26—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton of a ring being part of a condensed ring system formed by at least four rings, e.g. tetracycline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C239/00—Compounds containing nitrogen-to-halogen bonds; Hydroxylamino compounds or ethers or esters thereof
    • C07C239/08—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters
    • C07C239/18—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters having nitrogen atoms of hydroxylamino groups further bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C239/00—Compounds containing nitrogen-to-halogen bonds; Hydroxylamino compounds or ethers or esters thereof
    • C07C239/08—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters
    • C07C239/20—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters having oxygen atoms of hydroxylamino groups etherified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/40—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings
    • C07C2603/42—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/44—Naphthacenes; Hydrogenated naphthacenes
    • C07C2603/46—1,4,4a,5,5a,6,11,12a- Octahydronaphthacenes, e.g. tetracyclines

Description

9-[(Substituovaný glycyl)amido)]-6-demethyl-6-deoxytetracyklinové sloučeniny, způsoby a meziprodukty pro jejich výrobu a přípravky na jejich bázi
Oblast techniky
Vynález se týká [4S-(4alfa,12aalfa)]-4-(dimethyIamino)-9-[[(substituovaný amino)substituovaný]amino]-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidů, které jsou dále označovány názvem 9-[(substituovaný glycyl)amino]-6demethyl-6-deoxytetracykliny. Dále se týká způsobů jejich výroby a farmaceutických a veterinárních přípravků na jejich bázi. Tyto sloučeniny vykazují antibiotickou účinnost proti širokému spektru organismů, včetně organismů, které jsou rezistentní proti tetracyklinům. Z toho důvodu jsou tyto látky užitečné jako antibiotika. Vynález se také týká nových 9-[(halogenacyl)amido]~ 6-demethyl-6-deoxytetracyklinů, které jsou užitečnými meziprodukty pro výrobu sloučenin podle tohoto vynálezu.
Dosavadní stav techniky
Jako jeden z prvních patentů vztahujících se ke sloučeninám s podobnou strukturou je možno uvést US patent 2 482 055 týkající se aureomycinu. Různých tetracyklinových derivátů a způsobů jejich výroby a aplikací se postupně dále týkají patenty US 3 007 965, 3 200 149, 3 226 436, 3 338 963, 3 360 561, 3 518 306, 3 829 453, 5 021 407, 5 112 977, 5 248 979, Re. 26 253, Re 26 271 a 5 442 059. Z nepatentových publikací je možno uvést publikace Chopra, Handbook of Experimental Pharmacology, sv. 78, 317 až 392, Springer Verlag (1985); Levý et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, sv. 33, č. 8, 1373 až 1374 (srpen 1989) a Salyers, Molecular Microbioíogy 4(1), 151 až 156 (1990). V žádné zvýše uvedených publikací nejsou popsány aspekty tohoto vynálezu uvedené dále, ať již konkrétně nebo tak, že by bylo z těchto dokumentů možno jednotlivé aspekty tohoto vynálezu odvodit bez vynaložení vynálezeckého úsilí.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou 9-[(substituovaný glycyl)amido)]-6-demethyl-6-deoxytetracyklinové sloučeniny obecného vzorce I kcch3>2 ^0H
kde
R představuje atom vodíku;
R1 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku;
W představuje aminoskupinu, která je popřípadě substituována jednou skupinou zvolenou ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylmethylskupiny se 3 až
-1 CZ 288174 B6 atomy uhlíku v cykloalkylové částí, fenylmethylskupiny, pyridylmethylskupiny a thienylmethylskupiny nebo dvěma alkylskupinami s 1 až 3 atomy uhlíku; N-pyrrolidínylskupinu nebo N-piperidylskupinu, přičemž každá z obou posledně uvedených skupin je popřípadě substituována jednou methylskupinou; a jejich farmakologicky vhodné soli s organickými nebo anorganickými kyselinami. Tyto sloučeniny vykazují antibakteriální účinnost, zejména zvýšenou antibiotickou účinnost in vitro a in vivo proti kmenům které jsou rezistentní vůči tetracyklinu, jakož i vysokou úroveň účinnosti proti kmenům, které jsou vůči tetracyklinům normálně citlivé. Proto se hodí pro léčení infekčních chorob teplokrevných živočichů.
Přednostními sloučeninami podle vynálezu jsou 9-[(substituovaný glycyl)amido)]-6-demethyl-
6-deoxytetracyklinové sloučeniny obecného vzorce I, kde R a W mají význam uvedený výše a R1 představuje atom vodíku, methylskupinu nebo ethylskupinu a jejich farmakologicky vhodné soli s organickými nebo anorganickými kyselinami.
Přednostními solemi sloučenin vzorce I jsou soli halogenovodíkových kyselin a kyseliny sírové.
Jako konkrétní zvláště výhodné sloučeniny vzorce I je možno uvést:
dihydrochlorid [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4-(dimethylamino)-9-[[(hexylamino)acetyl]amino]-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidu, dihydrochlorid [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4-(dimethy!amino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-[[(methylamino)acetyl]amino]-l, 11 -dioxo-2-naftacenkarboxamidu, dihydrochlorid [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4-(dimethylamino)-9-[[(ethylamino)acetyl]amino]-l ,4,4a,5,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidu, dihydrochlorid [7S-(7alfa, 10aalfa)]-N-[9-(aminokarbonyl)-7-(dimethylamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-oktahydro-1,8,10a, 11 a-tetrahydroxy-10,12-dioxo-2-naftacenyl]-l -pyrrolidinacetamidu, dihydrochlorid [7S-(7alfa, 10aalfa)]-N-[9-(aminokarbonyl)-7-(dimethylamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-oktahydro-l ,8,10a, 11 a-tetrahydroxy-10,12-dioxo-2-naftacenyl]-4-methyl-lpiperidinacetamidu, dihydrochlorid [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4-(dimethylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-9-[[(propylamino)acetyl]amino]-2-naftacenkarboxamidu, dihydrochlorid [4S-(4alfa, 12aalfa)]-9-[[(butylamino)acetyl]-amino-4-(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidu, dihydrochlorid [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4-(dimethylamino)-9-[[2-(dimethylamino)-l-oxo)propyl]amino]-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidu, monohydrochlorid [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4-(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-9-[[(pentylamino)acetyl]amino-2-naftacenkarboxamid, dihydrochlorid [7S-(7alfa,10aalfa)]-N-9-(aminokarbonyl)-7-(dimethylamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-oktahydro-l ,8,10a, 11-tetrahydroxy-l 0,12-dioxo-l-piperidinacetamidu, dihydrochlorid [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4-(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-9-[[[(fenylmethyl)amino]acetyl]amino]-2-naftacenkarboxamidu, dihydrochlorid [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4-(dimethylamino}-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-9-[[[(2-thienylmethyl)amino]acetyl]amino]-2-naftacenkarboxamidu, dihydrochlorid [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4-(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-[[[(2-methylpropyl)amino]acetyl]amino]-l,ll-dioxo-2-naftacenkarboxamidu, [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4-(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,1 l-dioxo-9-[[[(2-pyridylmethyl]amino]acetyl]amino]-2-naftacenkarboxamid, dihydrochlorid [4S-(4alfa, 12aalfa)]-9-[[(diethylamino)acetyl]amino-4-(dimethylamino}-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidu, [7S-(7alfa, 10aalfa)]-N-9-(aminokarbonyl)-7-(dimethylamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-oktahydro-1,8,10a, 11-tetrahydroxy-l 0,12-dioxo-2-naftacenyl]alfa-methyl-l-pyrrolidinkarboxamid, dihydrochlorid [4S-(4alfa, 12aalfa)]-9-[[[(cyklopropylmethyl)amino]acetyl]amino]-4-(dimethylamino)-l,4,4a,5,5a,6,l l,12a-tetrahydroxy-l,l l-dioxo-2-naftacenkarboxamidu nebo [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4-(dimethylamino)-9-[[(dimethylamino)acetyl]amino]-l ,4,4a,5,5a,6,11 ,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamid.
Předmětem vynálezu jsou také sloučeniny obecného vzorce III
N(CH3)e .OH
(III), kde Y představuje halogen zvolený ze souboru sestávajícího z bromu, chloru, jodu a fluoru; a R a R1 mají význam uvedený výše a jejich soli s organickými a anorganickými kyselinami, jako meziprodukty pro výrobu 9-[(substituovaný glycyl)amido)]-6-demethyl-6-deoxytetracyklinových sloučenin obecného vzorce I.
V přednostních sloučeninách vzorce III mají R a Y význam uvedený v nároku 1 a R1 představuje atom vodíku, methylskupinu nebo ethylskupinu.
Jako konkrétní zvláště výhodné sloučeniny vzorce III je možno uvést:
monohydrochlorid [4S-(4alfa, 12aalfa)]-9-[(bromacetyl)amino]-4-(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidu, monohydrochlorid [4S-(4alfa, 12aalfa)]-9-[(chloracetyl)amino]-4-(dimethylamino)-l,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidu, monohydrobromid [4S-(4alfa, 12aalfa)]-9-[(bromacetyl)amino]-4-(dimethylamino)-l,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidu,
-3CZ 288174 B6 monosulfát [4S-{4alfa, 12aalfa)]-9-[(bromacetyl)amino]-4-(dimethylamino)-l,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidu nebo monohydrochlorid [4S-(4alfa,12aalfa)]-9-[(brom-l-oxopropyl)amino]-4-(dimethylamino)1,4,4a, 5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 11 -dioxo-2-naftacenkarboxamidu.
Předmětem vynálezu je dále také způsob výroby 9-[(substituovaný glycyl)amido)]-6-demethyl-
6-deoxytetracyklinových sloučenin obecného vzorce I definovaných výše nebo jejich solí s organickými nebo anorganickými kyselinami, jehož podstata spočívá v tom, že se 9-amino-6demethyl-6-deoxytetracyklin obecného vzorce 1
kde R je atom vodíku, nebo jeho sůl s organickou nebo anorganickou kyselinou nechá reagovat s chloridem kyseliny obecného vzorce
W kde R a R1 a W mají význam uvedený v nároku 1, a X představuje halogen zvolený ze souboru zahrnujícího brom, chlor, jod a fluor, v inertním rozpouštědle a polárním aprotickém rozpouštědle, za přítomnosti báze. Tento postup je znázorněn ve schématu I.
-4CZ 288174 B6
Schéma I
CD sůl s minerální kyselinou
V
(I) sůl s minerální kyselinou
Při postupu podle schématu I se 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracyklin nebo jeho sůl s minerální kyselinou vzorce 1 rozpustí ve směsi l,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)pyrimidonu a acetonitrilu, k roztoku se přidá uhličitan sodný a směs se míchá po dobu 5 minut. Přidá se chlorid kyseliny obecného vzorce
kde R, R1, W a X mají výše uvedený význam a reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 0,5 až 2 hodin, za vzniku odpovídajícího 9-[(substituovaný glycyl)amido]-6-demethyl-6deoxytetracyklinu nebo jeho soli s minerální kyselinou obecného vzorce I.
Předmětem vynálezu je dále také způsob výroby 9-[(substituovaný glycyl)amido)]-6-demethyl6-deoxytetracyklinových sloučenin obecného vzorce I definovaných výše nebo jejich solí s organickými nebo anorganickými kyselinami, jehož podstata spočívá v tom, že se 9[(halogenacyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyklin obecného vzorce III definovaný výše
-5CZ 288174 B6 nebo jeho sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou nechá reagovat s nukleofilní sloučeninou obecného vzorce WH, kde W má význam uvedený výše, v polárním aprotickém rozpouštědle a pod inertní atmosférou. Tento postup je znázorněn ve schématu II.
Schéma II
on
Při postupu podle schématu II se používá běžných meziproduktů, které se snadno vyrábějí reakcí obchodně dostupných halogenacylhalogenidů obecného vzorce
-6CZ 288174 B6
kde Y, R a R1 mají výše uvedený význam a Q představuje halogen zvolený ze souboru zahrnujícího brom, chlor, jod a fluor, s 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracyklinem nebo jeho solí s minerální kyselinou obecného vzorce 1. Touto reakcí se získají přímé nebo rozvětvené 9[(halogenacyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracykliny nebo jejich soli s minerální kyselinou obecného vzorce III téměř v kvantitativním výtěžku. Výše popsané meziprodukty, tj. přímé nebo rozvětvené 9-[(halogenacyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracykliny nebo jejich soli s minerálními kyselinami obecného vzorce III, se mohou nechat reagovat s celou řadou nukleofilních sloučenin, zejména aminů, obecného vzorce WH, kde W má výše uvedený význam a tak se získají nové 9-[(substituovaný glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracykliny nebo jejich soli s minerálními kyselinami obecného vzorce I podle vynálezu.
Při způsobu znázorněném ve schématu II se postupuje tak, že se 9-amino-6-demethyl-6deoxytetracyklin nebo jeho sůl s minerální kyselinou obecného vzorce 1 smíchá s
a) polárním aprotickým rozpouštědlem, jako je l,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)pyrimidon (dále označovaný zkratkou DMPU), hexamethylfosforamid (dále označovaný zkratkou HMPA), dimethylformamid, dimethylacetamid, N-methylpyrrolidon, 1,2-dimethoxyethan nebo jejich ekvivalentem;
b) inertním rozpouštědlem, jako je acetonitril, methylenchlorid, tetrahydrofuran, chloroform, tetrachlormethan, 1,2-dichlorethan, tetrachlorethan, diethylether, terc.butylmethylether, isopropylether nebo jejich ekvivalentem;
c) bází, jako je uhličitan sodný, hydrogenuhličitan sodný, octan sodný, uhličitan draselný, hydrogenuhličitan draselný, triethylamin, uhličitan česný, uhličitan lithný a jejich hydrogenuhličitanové ekvivalenty; a
d) přímým nebo rozvětveným halogenacylhalogenidem obecného vzorce kde Y, R, R1 a Q mají výše uvedený význam, jako je bromacetylbromid, chloracetylchlorid nebo 2-brompropionylbromid nebo jejich ekvivalenty. Halogen představovaný symbolem Y a halogenidový halogen Q v halogenacylhalogenidu mohou být stejné nebo rozdílné a jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího brom, chlor, jod a fluor. Y představuje skupinu obecného vzorce (CH2)nX, kde n představuje číslo 0 až 5 a X představuje halogen;
e) vzniklá směs se udržuje po dobu 0,5 až 5 hodin při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do teploty zpětného toku reakční směsi a tak se získá 9-[(halogenacyl)amido]-6-demethyl-6deoxytetracyklin obecného vzorce III nebo jeho sůl s minerální kyselinou.
-7CZ 288174 B6
Tento meziprodukt, tj. 9-[(halogenacyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyklin obecného vzorce III nebo jeho sůl s minerální kyselinou se pod inertní atmosférou helia, argonu nebo dusíku smíchá s
a) nukleofílní sloučeninou obecného vzorce WH, jako aminem, substituovaným aminem nebo jeho ekvivalentem, například methylaminem, dimethylaminem, ethylaminem, n-butylaminem, propylaminem nebo n-hexylaminem;
b) polárním aprotickým rozpouštědlem, jako je DMPU, HMPA, dimethylformamid, dimethylacetamid, N-methylpyrrolidon nebo 1,2-dimethoxyethan; a
c) vzniklá směs se udržuje po dobu 0,5 až 2 hodin při teplotě v rozmezí od teploty místnosti do teploty zpětného toku reakční směsi, za vzniku požadovaného 9-[(substituovaný glycyl)amido]-
6-demethyl-6-deoxytetracyklinu nebo jeho soli s minerálními kyselinami obecného vzorce I.
9-[(substituovaný glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracykliny se mohou získat ve formě solí s anorganickými nebo organickými kyselinami za použití postupů, které jsou odborníkům v tomto oboru známé (Richard C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers 411-415,1989). Odborníkům v tomto oboru je dobře známo, že se vhodné soli volí na základě jejich fyzikální a chemické stálosti, sypkosti, hygroskopičnosti a rozpustnosti. Přednostně se 9-[(substituovaný glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracykliny získávají ve formě anorganických solí, jako jsou soli kyseliny chlorovodíkové, bromovodíkové, jodovodíkové, fosforečné, dusičné nebo sírové nebo ve formě organických solí, jako ve formě acetátu, benzoátů, citrátů, solí cysteinu nebo jiných aminokyselin, fumarátů, glykolátů, maleátú, sukcinátů, tartrátů, alkylsulfonátů nebo arylsulfonátů. V závislosti na stechiometrii použitých kyselin dochází ke tvorbě soli na C(4}-dimethylaminoskupině (za použití jednoho ekvivalentu kyseliny) nebo jak na C(4)-dimethylaminoskupině, tak na substituentu W (za použití dvou ekvivalentů kyseliny). Solím se dává přednost při orálním nebo parenterálním podávání.
Některé ze sloučenin znázorněných ve výše uvedených schématech obsahují na atomu uhlíku nesoucím substituent W asymetrická centra. Tyto sloučeniny se proto mohou vyskytovat přinejmenším ve dvou stereoizomerických formách. Do rozsahu tohoto vynálezu spadají jak racemické směsi stereoizomerů, tak všechny stereoizomery těchto sloučenin, ať již jsou prosté jiných stereoizomerů nebojsou s těmito stereoizomery smíseny v jakémkoliv enantiomerickém poměru. Absolutní konfigurace všech těchto sloučenin se může stanovit konvenční rentgenovou krystalografií.
V průběhu reakčních sekvencí zůstává stereochemie na centrech tetracyklinové jednotky (tj. C-4, C-4a, C-5a a C-12a) netknuta.
Předmětem vynálezu jsou dále také 9-[(substituovaný glycyl)amido)]-6-demethyl-6deoxytetracyklinové sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmakologicky vhodné soli s anorganickými nebo organickými kyselinami, pro použití na prevenci, léčbu nebo potlačování bakteriálních infekcí teplokrevných živočichů.
Dále je předmětem vynálezu také farmaceutický přípravek, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje farmakologicky účinné množství 9-[(substituovaný glycyl)amido)]-6-demethyl-6deoxytetracyklinové sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmakologicky vhodné soli s anorganickými nebo organickými kyselinami, ve spojení s farmaceuticky vhodným nosičem.
Ještě dalším předmětem vynálezu je veterinární přípravek, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje farmakologicky účinné množství 9-[(substituovaný glycyl)amido)]-6-demethyl-6deoxytetracyklinové sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmakologicky vhodné soli s anorganickými nebo organickými kyselinami, ve spojení s farmaceuticky vhodným nosičem.
-8CZ 288174 B6
Konečně jsou předmětem vynálezu také 9-[(substituovaný glycyl)amido]-6-demethyl-6deoxytetracyklinové sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmakologicky vhodné soli s anorganickými nebo organickými kyselinami, pro použití na prevenci, léčbu nebo potlačování bakteriálních infekcí teplokrevných živočichů, které jsou způsobeny bakteriemi, vykazující TetM a TetK rezistentní determinanty.
Biologická účinnost
Způsoby vyhodnocování antibakteriální účinnosti in vitro (tabulky I, II a V)
Minimální inhibiční koncentrace (MIC), tj. nejnižší koncentrace antibiotika, která inhibuje růst zkušebního mikroorganismu, se stanovuje zřeďovací metodou, na agaru za použití MullerHinton II agaru (Baltimore Biological Laboratories). Používá se koncentrace inokula 1 až 5 χ 105 CFU/ml a rozmezí koncentrace antibiotika 32-0,004 pg/ml. MIC se stanovuje po 18tihodinové inkubaci při 35 °C v inkubátoru s nuceným oběhem vzduchu. Jako zkušebních mikroorganismů se použije kmenů, které jsou citlivé vůči tetracyklinu a geneticky definovaných kmenů, které jsou rezistentní vůči tetracyklinu, z toho důvodu, že nejsou schopny vázat bakteriální ribozomy (tetM) nebo v důsledku tetK kódovaného membránového proteinu, který uděluje rezistenci vůči tetracyklinu tím, že dochází k výtoku antibiotika z buňky, závislému na energii.
E. coli in vitro proteinový translační systém (tabulka III)
Na základě metod popsaných v literatuře [J. M. Pratt, Coupled Transcription-translation in Prokaryotic Cell-free Systems, Transcription and Translation, a Practical Approach, (B. D. Hames a S. J. Higgins, eds) str. 179-209, IRL Press, Oxford-Washington, 1984] byl vyvinut in vitro proteinový translační systém, neobsahující buňky, za použití extraktu z buněk E. coli kmene MRE 600 (tetracyklin-senzitivní) a derivátu kmene MRE 600 obsahujícího determinant tetM.
Za použití shora popsaných systémů se nové tetracyklinové sloučeniny podle tohoto vynálezu zkoušejí na svou schopnost inhibovat syntézu proteinu in vitro. Každý vzorek o objemu 10 μΐ obsahuje extrakt S30 (úplný extrakt) vyrobený buď z tetracyklin-senzitivního kmene buněk nebo isogenického tetracyklin-rezistentního (tetM) kmene, nízkomolekulámí složky potřebné pro transkripci a translaci (tj. ATP a GTP), směs 19 aminokyselin (bez methioninu), 35S-značený methionin, DNA-templát, (buď pBR322 nebo pUC119), a buď dimethylsulfoxid (kontrolní pokus) nebo novou zkoušenou tetřacyklinovou sloučeninu („nový TC“), rozpuštěnou v dimethylsulfoxidu (DMSO).
Reakční vzorky se inkubují po dobu 30 minut při 37 °C. Odečítání času se zahajuje s přídavkem extraktu S30, což je složka, která se přidává naposled. Po 30 minutách se odebere 2,5 μΐ reakčního vzorku a smíchá s 0,5 ml IN hydroxidu sodného, za účelem rozložení RNA a tRNA. Přidají se 2 ml 25% kyseliny trichloroctové a směs se po dobu 15 minut inkubuje při teplotě místnosti. Látka vysrážená působením kyseliny trichloroctové se oddělí na filtru Whatman GF/C a promyje roztokem 10% kyseliny trichloroctové. Filtry se usuší a zachycená radioaktivita, která představuje 35S - methionin zavedený do polypeptidů, se spočítá za použití standardních kapalinových scintilačních metod.
Vypočítá se procento inhibice (P.I.) syntézy proteinu podle následujícího vzorce:
Radioaktivita zachycená ze vzorku s „novým Tc“
P.I. = 100-/-----------------------------------------------/x 100
Radioaktivita zachycená z kontr. vzorku s DMSO
-9CZ 288174 B6
Vyhodnocení antibakteriální účinnosti in vivo
Terapeutické účinky tetracyklinů se stanovují proti akutním lethálním infekcím způsobeným Smithovým kmenem Staphylococcus aureus. Samice myší kmene CD-1 (Charles River Laboratories) o hmotnosti 20 ± 2 g se provokují intraperitoneální injekcí dostatečného množství bakterií (suspendovaných v mucinu vepře), že u neléčených kontrolních zvířat dojde v průběhu 24 až 48 hodin k úhynu. Antibakteriální činidla obsahují 0,5 ml 0,2% vodného agaru a podávají se subkutánně nebo orálně 30 minut po infikaci. Když se použije orálního způsobu podávání, odepře se zvířatům potrava 5 hodin před a 2 hodin po infikaci. Při každé úrovni dávkování se léčí 5 myší. Pro výpočet střední (mediánové) účinné dávky (ED50) se použije hodnot poměru přežití po 7 dnech ze tří separátních zkoušek.
Výsledky zkoušení
Nárokované sloučeniny vykazují antibakteriální účinnost proti širokému spektru tetracyklinsenzitivních a rezistentních Gram-pozitivních a Gram-negativních bakterií, zejména proti kmenům E. coli a S. aureus obsahujícím determinanty rezistence tetM a proti kmenům E. coli obsahujícím determinanty rezistence tetA, tetB, tetC a tetD. Jak je zřejmé z tabulky I, pozoruhodný je 9-[(N,N-dimetiiylglycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyklin, CC, který vykazuje výbornou účinnost in vitro proti tetracyklinrezistentním kmenům obsahujícím determinant rezistence tetM (jako je S. aureus UBMS 88-5, S. aureus UBMS 90-1 a 90-2, E. coli UBMS 891 a 90-4) a tetracyklinrezistentním kmenům obsahujícím determinanty rezistence tetB (jako je E. coli UBMS 88-1 a E.coli TN10C tetB). 9-[(N,N-dimethylglycyl)amido]-6-demethyÍ-6deoxytetracyklin vykazuje také dobrou účinnost proti kmenům E. coli obsahujícím determinanty rezistence tetA, tetC a tetD. Je stejně účinný jako minocyklin proti susceptibilním kmenům a je účinnější než minocyklin proti různým nedávno izolovaným bakteriím z klinických zdrojů (tabulka II).
Jak je zřejmé z tabulky II, vykazuje volná báze, disulfát, dihydrochlorid, monohydrochlorid aMunichovy báze odvozené od 9-[(N,N-dimethylglycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyklinu srovnatelnou antibakteriální účinnost in vitro.
Minocyklin a 9-[(N,N-dimethylglycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyklin se zkoušejí na schopnost inhibice syntézy proteinu probíhající na ribozomech buď divokého typu nebo tetM chráněných ribozomech, za použití spojeného transkripčního a translačního systému. U obou zkoušených sloučenin byla zjištěna účinná inhibice syntézy proteinu na ribozomech divokého typu. Hladina této účinnosti byla ve všech případech shodná. Minocyklin není schopen inhibovat syntézu proteinu probíhající na tetM-chráněných ribozomech. Naproti tomu, jak dokládají výsledky uvedené v tabulce III, je 9-[(N,N-dimethylglycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyklin účinný při inhibici syntézy proteinu probíhající na tetM-modifíkovaných ribozomech, i když je pro dosažení podobné úrovně inhibice, vzhledem k ribozomům divokého typu, zapotřebí poněkud vyšších koncentrací.
9-[(N,N-dimethylglycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyklin se reverzibilně váže ke svému cíli (ribozomu), poněvadž se bakteriální růst obnoví, když se sloučenina z kultury odstraní promytím organismu. Zdá se, že schopnost 9-[(N,N-dimethylglycyl)amido]-6-demethyl-6deoxytetracyklinu inhibovat bakteriální růst je přímým důsledkem jeho schopnosti inhibovat syntézu proteinu na ribozomální úrovni.
Jak je zřejmé z tabulky IV sloučeniny podle vynálezu AA, BB, DD, CC, H, C, D, G a Q vykazují velmi dobrou účinnost in vivo při intravenózním zkoušení proti minocyklin-senzitivnímu organismu S. aureus Smith. Sloučenina podle vynálezu CC vykazuje při intravenózním podání silnou účinnost (ED50 1,6 mg/kg) proti E. coli UBMS 90-4 (tetM), kterýžto kmen je rezistentní vůči minocyklinu (ED50 > 32 mg/kg).
-10CZ 288174 B6
Jak je zřejmé z tabulky V, 9-[(N,N-dimethylglycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyklin vykazuje silnou antibakteriální aktivitu in vitro proti širokému spektru nedávných klinických izolátů, z nichž řada pochází z veterinárních zdrojů. Proti většině zkušebních izolátů je účinnější než minocyklin a tetracyklin. Tato sloučenina je zejména účinná proti E. faecalis, E. faecium, včetně proti vankomycin-rezistentním kmenům. 9-[(N,N-dimethylglycyl)amido]-6-demethyl6-deoxytetracyklin vykazuje také silnou účinnost proti E. coli, Salmonella spp., Shigella spp., Salmonella choleraesuis, Próteus mirabilis, Próteus vulgaris, Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae, Bacteroides spp., Clastridium spp. a Streptococcus spp. Účinnost 9-[(N,Ndimethylglycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyklinu je obvykle vyšší než účinnost minocyklinu a tetracyklinu.
Jak je zřejmé z tabulek I až V, sloučenin podle tohoto vynálezu se tak může používat při prevenci a potlačování důležitých savčích veterinárních chorob, jako je diarrhea, infekce močového traktu, infekce kůže a kožních struktur, infekce ucha, nozder a hrdla, infekce ran, mastitidy apod.
Zlepšená účinnost 9-[(N,N-dimethylglycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyklinu je demonstrována zkouškami účinnosti in vitro proti isogenickým kmenům, do nichž byly klonovány determinanty rezistence, jako je tetM (viz tabulka I); zkouškami inhibice syntézy proteinu prostřednictvím TetM modifikovaných ribozomů (viz tabulka III) a zkouškami účinnosti in vivo proti experimentálním infekcím, které jsou způsobeny kmeny rezistentními vůči tetracyklinu díky přítomnosti determinantů rezistence, jako je tetM (viz tabulka IV).
Když se sloučenina podle vynálezu používá jako antibakteriálních činidel, mohou se kombinovat s jedním nebo více farmaceuticky vhodnými nosiči, například rozpouštědly, ředidly apod. a mohou se podávat orálně v takových formách, jako jsou tablety, kapsle, dispergovatelné prášky, granuláty nebo suspenze, které například obsahují asi 0,05 až 5 % suspenzního činidla, sirupů, obsahujících například asi 10 až 50% cukru a elixírů, obsahujících například asi 20 až 50 % ethanolu apod. Také se mohou podávat parenterálně ve formě sterilních injekčních roztoků nebo suspenzí, obsahujících od asi 0,05 do asi 5 % suspenzního činidla v isotonickém médiu. Takové farmaceutické přípravky mohou například obsahovat asi 25 až asi 90 % účinné přísady v kombinaci s nosičem. Častěji je obsah účinné přísady asi 5 až 60 % hmotnostních.
Účinné množství sloučeniny v rozmezí od 2,0 do 100,0 mg/kg tělesné hmotnosti se má podávat jednou až pětkrát denně jakýmkoliv obvyklým způsobem podávání. Jako vhodné způsoby podávání, na něž se však vynález neomezuje, je možno uvést orální podávání, parenterální podávání (včetně subkutánních, intravenózních, intramuskulámích, intrastemálních injekcí nebo infuzí), topické nebo rektální podávání v jednotkových dávkovačích formách, které obsahují konvenční netoxické farmaceuticky vhodné nosiče, adjuvanty a vehikula. Je samozřejmé, že konkrétní úroveň dávkování a frekvence dávek se může u každého konkrétního pacienta měnit, v závislosti na různých faktorech, jako je účinnost konkrétně použité sloučeniny, její metabolická stabilita a délka účinnosti, věk, tělesná hmotnost, celkový zdravotní stav, pohlaví, strava, doba a způsob podávání, rychlost vylučování, kombinace podávaných léčiv, závažnost ošetřované choroby apod.
Účinné sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou být podávány jak orální, tak intravenózní, intramuskulámí a subkutánní cestou. Jako pevné nosiče je možno uvést škrob, laktózu, dikalciumfosfát, mikrokrystalickou celulózu, sacharózu a kaolin. Z kapalných nosičů je možno uvést sterilní vodu, polyethylenglykoly, neiontové povrchově aktivní látky a jedlé oleje, jako je kukuřičný, arašídový a sezamový olej, podle toho, jakou povahu má účinná přísada a jaká konkrétní metoda podávání byla zvolena. Jako pomocné přísady (adjuvans), kterých se obvykle používá při výrobě farmaceutických přípravků, je možno s výhodou uvést ochucovadla, barvicí přísady, konzervační přísady a antioxidanty, jako je například vitamín E, kyselina askorbová, BHTaBHA.
-11CZ 288174 B6
Z hlediska snadnosti výroby a jednoduchosti podávání jsou přednostními farmaceutickými přípravky pevné přípravky, zejména tablety, tvrdé kapsle a měkké kapsle s kapalnou náplní. Orálnímu podávání sloučenin podle vynálezu se dává přednost.
Sloučeniny podle vynálezu se také mohou podávat parenterálně nebo intraperitoneálně. Roztoky nebo suspenze účinných sloučenin ve formě volných bází nebo ve formě farmakologicky vhodných solí se mohou připravovat ve vodě, k níž se účelně přidává přísada povrchově aktivní látky, jako je hydroxypropylcelulóza. Disperze lze také vyrábět v gíycerolu, kapalných polyethylenglykolech a jejich směsích v olejích. Za obvyklých podmínek skladování a používání se k těmto přípravkům přidávají konzervační přísady, které zabraňují růstu mikroorganismů.
Z farmaceutických forem, které se hodí pro injekční použití, je možno uvést sterilní vodné roztoky nebo disperze a sterilní prášky, které slouží pro pozdější přípravu sterilních injekčních roztoků nebo disperzí. Ve všech případech musí být zvolená forma sterilní a dostatečně tekutá, aby umožňovala snadné podávání injekční stříkačkou. Léková forma musí být stálá za podmínek výroby a skladování a musí být konzervována proti kontaminačnírnu působení mikroorganismů, jako jsou bakterie a houby. Nosičem může být rozpouštědlo nebo disperzní médium, které například obsahuje vodu, ethanol, polyol (například glycerol, propylenglykol a kapalné polyethylenglykoly), jejich vhodné směsi a rostlinné oleje.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Označení sloučenin v tabulkách
A Dihydrochlorid [7S-(7alfa, 10aalfa)]-N-[9-(aminokarbonyl)-7~(dimethylamino)-5,5a,6,6a, 7,10a, 12-oktahydro-1,8,10a, 11 -tetrahydroxy-10,12-<lioxo-2-naftacenyl]-4methyl-l-piperidinacetamidu
B Dihydrochlorid [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4-(dimethylamino)-9-[[2-(dimethylamino)-loxopropyl]amino]-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l ,11dioxo-2-naftacenkarboxamidu
C Dihydrochlorid [4S-(4alfa,12aalfa)]-4-(dimethylamino)-l,4,4a,5,5a,6,l l,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-9-[[(propylamino)acetyl]amino-2naftacenkarboxamidu
D Dihydrochlorid [7S-(7alfa, 10aalfa)]-N-[9-(aminokarbonyl)-7-(dimethylamino)5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-oktahydro-1 ,8,10a, 11-tetrahydroxy-l 0,12-dioxo-2naftacenyl]-l-pyrrolidinacetamidu
E Dihydrochlorid [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4-(dimethylamino)-9-[[(ethylamino)acetyl]amino-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2naftacenkarboxamidu
F Dihydrochlorid [4S-(4alfa,12aalfa)]-4-(dimethylamino)-l,4,4a,5,5a,6,l l,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-[[(methylamino)acetyl]amino]-l, 1 l-dioxo-2naftacenkarboxamidu
G Dihydrochlorid [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4-(dimethylamino)-9-[[(hexylamino)acetyl]amino-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2naftacenkarboxamidu
H Dihydrochlorid [4S-(4alfa, 12aalfa)]-9-[[(butylamino)acetyl]amino]-4-(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,1 l-dioxo-2naftacenkarboxamidu
-12CZ 288174 B6
I Dihydrochlorid [7S-(7alfa, 10alfa)]-N-9-(aminokarbonyl)-7-(dimethylamino)5,5 a, 6,6a, 7,10,1 Oa, 12-oktahydro-l ,8,1 Oa, 11-tetrahydroxy-l 0,12-dioxo-lpiperidinacetamidu (331,404)
J Dihydrochlorid [4S-(4alfa,12aalfa)]-4-(dimethylamino)-l,4,4a,5,5a,6,l l,12a-cktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-9-[[[(fenylmethyl)amino]acetyl]amino]2-naftacenkarboxamidu
K Monohydrochlorid [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4-(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12aoktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-9-[[(pentylamino)acetyl]amino]-2naftacenkarboxamidu
L Dihydrochlorid [4S-(4alfa,12aalfa)]-4-(dimethylamino)-l,4,4a,5,5a,6,l l,12a-oktahydro-3,10,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-9-[[[(2-thienylmethyl)amino]acetyl]amino]-2-naftacenkarboxamidu
M Dihydrochlorid [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4-(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-[[[(2-methy!propyl)amino]acetyl]amino]-I,11dioxo-2-naftacenkarboxamidu
N Dihydrochlorid [4S-(4alfa,12aalfa)]-4-(dimethylamino)-l,4,4a,5,5a,6,l l,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-9-[[[(2-pyridinylmethyl)amino]acetyl]amino]-2-naftacenkarboxamidu
O Dihydrochlorid [4S-(4alfa, 12aalfa)]-9-(diethylamino)acetyl]amino]-4-(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2naftacenkarboxamidu
P [7S-(7alfa, 10aalfa)]-N-9-(aminokarbonyl)-7-(dimethylamino)-5-5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-l ,8,10a, 11-tetrahydroxy-l 0,12-dioxo-2-naftacenyl]-a-methyl-lpyrrolidinkarboxamid
Q Dihydrochlorid [4S-(4alfa, 12aalfa)]-9-[[[(cyklopropylmethyl)amino]acetyl]amino]-4(dimethylamino)-l,4,4a,5,5a,6,l l,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,l 1dioxo-2-naftacenkarboxamidu
R Monohydrochlorid [4S-(4alfa, 12aalfa)]-9-[(bromacetyl)amino]—4-(dimethylamino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l ,1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidu
S Dihydrochlorid [4S-(4alfa, 12aalfa)]-9-[(brom-l-oxopropyl)amino]-4-(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12ar-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2naftacenkarboxamidu
T Tetracyklin
U Minocyklin
AA Disulfát [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4-(dimethylamino)-9-[[(dimethylamino)acetylamino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidu
BB [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4-(dimethylamino)-9-[[(dimethylamino)acetyl]amino]1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamid
CC Dihydrochlorid [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4-(dimethylamino)-9-[[(dimethyiamino)acetyl]amino]-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2naftacenkarboxamidu
-13CZ 288174 B6
DD Monohydrochlorid [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4-(dimethylamino)-9-[[(dimethylamino)acetyl]amino]-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-rtetrahydroxy-l, 11-dioxo2-naftacenkarboxamidu
EE [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4-(dimethylainino)-9-[[(dimethylamino)acetyl]amino]l,4,4a,5,5a,6,l l,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,l l-dioxo-N-(lpyrrolidinylmethyl)-2-naftacenkarboxamid
Tabulka I
-14CZ 288174 B6
Tabulka I - pokračování
Antibakteriální účinnost 9-[(substituovaný glycyljamidoj- 6-demethyl-6-deoxytetracyklinů (pg/ml)
X3 •v
o o
O* CM
CM e»
O CM s o«
*1 O CM
«Λ θ' CM
·*
O CM
o o
4M
CnMrococeut 12201 0,5 0,25 0,25 0,12 0,25 0,5 0,25 0,12 0,25 2 0,25
E. fMcati· ATCC 29212 0,25 0,25 0,12 0,12 0.25 0,5 0,12 0,12 0,25 0,25 0,25
-15CZ 288174 B6
Tabulka I - pokračování
Antibakteriální účinnost 9-((substituovaný glycyl)amido]~ - 6-demethyl-6-deoxytetracyklinú (ug/nl)
08 8 » IM
3 <0 A O 08 S — 0 * — •5 ·* 0 0 0 0 θ'
w 08 A - » o s5 5« - - j» «0 O *· •5 5-
M 5~ a 55 55 0 0 •0 A 0 0 • 3 A 5*
0 3 « A & 3 » A A 3 O A - 3 3 2 0 £2 w a A 5*
a n a «Λ »« a w, »
0 cT & θ’ 08 ** O O ·* *· O o e a e 0 a 0
n «0 *L a a
01 M O 0* — O O ·* O v *· 0 0 0 **
a 0 5! « a a
O - & o 0 ~ ·· ©* «Γ o*“ «» ·“ o cT 0 ·-
a 56 0 3 » 3 2 A 3 3 <M 2 3 3 3 3 5 s A A
» a » « » »
z w- M o — o o“ o O 0 0 01
01 a a «β 2 3 01 a 0 2 2 0 a 0 0 ·“ «· . 2 55
0 Jt
ϊ 8 w «· 8 «* 8 X «* u £ ! «· • 5; i * A si
to 9 β *» 3 ζ a P- *· s * * 4* £ 8 Μ V· š = § Š a ** 8 í. S · » ~ í s 9
a S-® v c 8a Q K
Ή e y ΪΪ 5Í h H k Í5 Π
8 £
E1 o u 8 8 8 8 8 8 u *0 o w u 1 8 * ·· - i 1
0
-16CZ 288174 B6
Tabulka I - pokračování
Antibakteriální účinnost 9-[(substituovaný glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyklinů (iig/ml)
-17CZ 288174 B6
Tabulka II
Antibakteriální účinnost 9-((substituovaný glycyl)a«idoj-6-demethyl-6-deoxytetracyklinů (ug/»l)
a
-18CZ 288174 B6
Tabulka II - pokračování
Antibakteriální účinnost 9-[(substituovaný glycyl)amido]- 6-demethy1-6-deoxytetracyklinů (ug/nl)
fM
-19CZ 288174 B6
Tabulka III
Senzitivita transkripce a translace vůči derivátům a-(glycylamido}-6-deoxy-6-demethyltetracyklinu in vitro
sloučenina koncentrace inhibice (%)
divoký typ S30 TetM S30
CC 1,0 mg/ml 99 99
0,25 mg/ml 98 94
0,06 mg/ml 91 82
H 1,0 mg/ml 99 98
0,25 mg/ml 91 95
0,06 mg/ml 86 72
U 1,0 mg/ml 98 68
0,25 mg/ml 89 43
0,06 mg/ml 78 0
-20CZ 288174 B6
Tabulka IV
S> a o
Q
O
X o o o o a a
•H £ fisghgrlehla COll intravenosní NT NT NT 1,6 NT NT NT NT NT >32
UBMS 90-4 (Tet M)
-21CZ 288174 B6
Tabulka V
<* co C0 •M· Ό * v M· co «0 v
A H A A © «0 A rt CD
1 1 1 1 1 1 1 1 1
in CM CM CM CM CM CM CM in
CM H rt rt rt rt rt rt CM
9* as to a* as •a S.
O O O o O O O O O
CM r< 10 CM • o <0 10 CO co
< o H 1 rt rt rt CM H
1 1 | 10 1 1 1 | |
<0 rt rt rt rt rt rt rt π
o O O O o O o O rH
*. ·. ·* ·» * •s. to »
e o O O o O O o O
10 CM CM 10
CM CM 10 rt rt CM
to co to •a to s •a
M· O rt O O o O O
1 1 1 | | | 1 1 1
CM co CO to rt CO rt co CM
rt o o O O o o o rt
·» Vk as to» to · •s
e O O O O O e o O
Ol
-22CZ 288174 B6
Tabulka V - pokračování
Účinnost CC a srovnávacích antibiotik proti nedávným klinickým a veterinárním izolátům
Ί· <r «0 v
rt o <0 A <0 to \D w
1 | A Λ 1 A <-4 r4 A A
CM <M 1 1 IA 1 1 1 1 1 1
H rH in rt CM in ia in in ia «Η
·* fe ·* fte -
O O o O o o O O o
rt o
tfí fe
o CM *0 c» <*
O « rí co rt 10 «
1 IA 1 1 1 co v 1 1 H A
10 f4 IA rH IA 1 1 r> IA 1 1
o O N CM IA IA O CM IA CM
fe fe V» fe •fe
o o o o o o O o o
lA ra IA IA
fe ·* * •fe
O o «r ·« O * f4 O
1 i 1 | 1 1 | CO 1 1 CO
rt 10 IA IA rt IA in 1 IA IA 1
o O rt CM rM rt cm IA CM CM IA
« •w »· ·* fe *. ·» e> ·» •fe
o o O O O o o o o O o
a
to •f4 al
•H •H 9
e 8 •a a
0 0 c
•f4 —4 E 0 s a
H H 3 +» a > •
0 0 a > u •fI 0
0 0 • c X Ό 0
-fe o| Q 0 a
a <0 2 o P P
•d •«η tJ a a a a a a
£ £ c t 4 iH F4 •u •P Η
0 U r4 r*4 υ υ «-4
•f4 •n *2 r-4 Φ a a a a
μ 5 ”< --4 -f4 A c
a a Tl « a a p 0 0
Λ Λ m 0 A Λ H p E
0 υ R -ή a +* 4J fH
a a m -c H H FÍ •H 8
w M 2 S K O O «1
-23CZ 288174 B6
Tabulka V - pokračování
* IA M1
* M· M* 40 ·» 40 CM
w 40 <· 40 A CM 40 o A n
A cm H A 40 1 1 CO H 1 1 1
1 1 1 1 1 m IA 1 1 40 r4 r4
to m IA H IA CM CM CM «0 o
0» ·.
o o O Q o o
CM H
CM fe
* 40 cn 40 H o
V 40 CM rH 1 H 1 1 40 CM
co 1 H A <> t IA 1 CM n 1 1
1 IA 1 1 1 IA CM H H o IA IA
H CM IA *r ·. w * ·» ·.
O O o O O O
O O
CM
CM rM 40 O
co H i co 1 1 rM H CO 1 H CM
1 1 IA i CM 40 1 1 1 40 1 1
CM IA CM H H O IA CM rM o IA H
«. ·» ·· v ·* ··
O O o o o o O
CO c ® c « « 0 « 0 0 0 8 k 0 0 *4 (fl •H •H c 0 4 a 0 c •H 0 0 •H í c £ tt rl «Η £ Í4 0 0 0 0 >4 0 0 N 0 0 0 rl
0) «Η 0 0 i-l •H 0 C rl »4 c *4
β 0 0 0 •rl k 14 0 0 0 0 0
0 0 £ 0 0 0 s £ c •rl
k μ y 0 0 0 « 0
0 0 0 « >4 »1 <a ti 0 0 tt
e £ £ •rl •rl p 0 0 0 0
u 0 u rl 0 c 0 0
0 « « C H 0 § rl •rl •rl
•rl £ £ 0 « 0 0 g E rl k £
£ p p Ό 0 9 C 0 0 0 0 0
0 0 0 « •o X tt 0
h 0 0 > £ £ 0 0 £ « tt 0
k £ £ 0 0 0 k 0 0 »4 •rl 0
0 cg C M 0 M a a a i 0 £ i £ 0 » 0 s3
-24CZ 288174 B6
Tabulka V - pokračování
Účinnost CC a srovnávacích antibiotik proti nedávným klinickým a veterinárním izolátům
o r-i a Vi Ό
K)
CM * * 10
«0 ► 10 CM «o CM H «0 to
H O Λ Λ A n 1 1 Λ
1 1 | 1 1 1 Ifl in 1
1O CM « tn tn CM r4 H *
O «4 cm cm CM «*1 o O
·> o
O O O o O o o O
CM 10
<< ·»
1 O 1 1
in 1 co co
H φ o o
O e o o
•v ·> «k
o o o o
v v
tn CM
CM r4
«» «·
o O H CM
1 1 1 1
cn 10 in CM
O o CM r4
•o ► ·- ►
o o O O
10 io 10
to r4 »-ι H
H i 1 1 CO
1 in co CO 1
<n H o o in
o O o O o
» •to «to
o O o O o
v v
CM CM CM H
Ift ^4 w •s
·» w O
o O CM O 1
1 1 | 1 tn
CM 10 r» r> H
r4 O O O o
► *> ·» ·» ♦
O o O o o
a tt
•d •d
cd fd
•d •d
Ú 0 •
« c c
h Q
4-1 44 tt
0 tt tt
® Φ Φ
Ό *c •0
•d •d <d
c 0 0
h
e « Φ
ti c £
« « «
« «
al c
ΦΙ 0)
H 0
•d c
0 •d
•d
44 44 •
44 £3
•d « Q
•0 0 tt
E E 6
9 9 9
•d •d •d
Ό •o Ό
•d •d •d
4J 4J 4J
01 tt a
0 0 0
r4 H cd
O O UI
-25CZ 288174 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Monohydrochlorid [4S-(4alfa, 12aalfa)]-9-[(bromacetyl)amino]-4-(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,1 l,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,l l-dioxo-2-naftacenkarboxamidu a monohydrochlorid [4S-(4alfa,12aalfa)]-9-[(chloracetyl)amino]-4-(dímethylamino)-l,4,4a,5,5 a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 11 -dioxo-2-naftacenkarboxamidu
K roztoku o teplotě místnosti, který se skládá z 1,58 g monosulfátu 9-amino-6-demethyl-6deoxytetracyklinu, 20 ml l,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2-(lH)pyrimidonu (dále jen DMPU) a 4 ml acetonitrilu se přidá 0,50 g uhličitanu sodného. Směs se 5 minut míchá a potom se k ní přidá 0,942 g bromacetylchloridu. Reakční směs se 1 hodinu míchá, přefiltruje se a filtrát se přikape ke směsi 50 ml isopropylalkoholu a 500 ml diethyletheru. Výsledná pevná látka se oddělí, promyje nejprve směsným rozpouštědlem, které se skládá z isopropylalkoholu a diethyletheru a potom diethyletherem a nakonec se vysuší. Získá se 1,62 g směsi požadovaných produktů.
MS (FAB): m/z 550 (M+H) a 506 (M+H).
Příklad 2
Monohydrochlorid [4S-(4alfa, 12aalfa)J-9-[(bromacetyl)amino]-4-(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 11 -dioxo-2-naftacenkarboxamidu
Titulní sloučenina se připraví způsobem popsaným v příkladu 1 za použití 1,2 g bromacetylbromidu. Získá 1,49 g požadovaného čistého produktu.
’H NMR (D6-DMSO): δ 12,1 (s, 1H), 9,9 (bs, 1H), 9,8 (s, 1H), 9,55 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 4,3 (s, 1H), 4,2 (s, 2H), 2,75 (s, 6H).
Příklad 3
Monosulfát [4S-(4alfa, 12aalfa)]-9-[(bromacetyl)amino]—4-(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 11 -dioxo-2-naftacenkarboxamidu
K roztoku o teplotě místnosti, který se skládá z 1,05 g monosulfátu 9-amino-6-demethyl-6deoxytetracyklinu, 10 ml DMPU a 2 ml acetonitrilu, se přidá 0,605 g bromacetylbromidu. Vzniklá směs se 30 minut míchá a potom pomalu nalije do směsi 5 ml methanolu, 50 ml isopropylalkoholu a 500 ml diethyletheru. Výsledná žlutá pevná látka se oddělí, několikrát promyje diethyletherem a vysuší. Získá se 1,27 g požadovaného produktu.
’H NMR (D6-DMSO): δ 12,1 (s, 1H), 9,9 (bs, 1H), 9,8 (s, 1H), 9,55 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 4,3 (s, 1H), 4,2 (s, 2H), 2,75 (s, 6H).
-26CZ 288174 B6
Příklad 4
Monohydrochlorid [4S-(4alfa, 12aalfa)]-9-[(chloracetyl)amino]-4-(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidu
K roztoku o teplotě místnosti, který se skládá z 0,0465 g hydrochloridu 9-amino-6-demethyl-6deoxytetracyklinu, 1,5 ml DMPU a 0,5 ml acetonitrilu, se přidá 0,023 g chloracetylchloridu. Vzniklá směs se 30 minut míchá a potom nalije do směsi 0,5 ml methanolu, 2 ml isopropylalkoholu a 20 ml diethyletheru. Výsledná pevná látka se oddělí, několikrát promyje diethyletherem a vysuší. Získá se 0,042 g požadovaného produktu.
MS (FAB): m/z 506 (M+H) *H NMR (D6-DMSO): δ 12,1 (s, 1H), 10,4 (bs, 1H), 9,75 (s, 1H), 9,55 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 6,8 (d, 1H), 4,4 s, 2H), 4,3 (s, 1H), 2,8 (s, 6H).
Příklad 5
Monohydrobromid [4S-(4alfa,12aalfa)]-9-[(brom-l-oxopropyl)amino]-4-(dimethylamino)1,4,4a, 5,5 a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 11 -dioxo-2-naftacenkarboxamidu
Titulní sloučenina se vyrobí způsobem popsaným v příkladu 1 za použití 2,11 g 9-amino-4(dimethylamino)-6-demethyl-6-deoxytetracyklinmonosulfátu, 0,7 g uhličitanu sodného, 20 ml DMPU, 8 ml acetonitrilu a 1,73 g 2-brompropionylbromidu. Reakční směs se jednu hodinu míchá. Získá se 1,75 g požadovaného produktu. Reakce probíhá stejně dobře bez uhličitanu sodného.
MS (FAB): m/z 564 (M+H).
Příklad 6
Dihydrochlorid [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4-(dimethylamino)-9-[[(hexylamino)acetyl]amino]1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidu
Směs 0,23 g produktu z příkladu 2, 0,80 g n-hexylaminu a 5 ml DMPU se pod atmosférou argonu 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se za vakua zkoncentruje a zbytek se zředí malým objemem methanolu. Zředěný reakční roztok se přikape ke směsi 10 ml isopropylalkoholu a 100 ml diethyletheru. Ke vzniklé směsi se přidává 2M kyselina chlorovodíková v diethyletheru tak dlouho, dokud není pozorován vznik žluté pevné látky. Vzniklá pevná látka se oddělí, promyje diethyletherem a vysuší. Získá se 0,14 g požadovaného produktu.
MS (FAB): m/z 571 (M+H).
Příklady 7 až 22
Postupuje se v podstatě způsoby podrobně popsanými v příkladu 6. Použité výchozí látky, reakční podmínky, výsledné reakční produkty ajejich charakteristiky jsou uvedeny v následující tabulce.
-27CZ 288174 B6
Příklad č. Název výchozí látka, produkt z příkl. reakční činidlo doba reakce (h) MS(FAB) m/z (M+H)
7 dihydrochlorid [4S-(4alfa,12aalfa)]-4(dimethylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12aoktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9[[(methylamino)acetyl]amino]-l ,11dioxo-2-naftacenkarboxamidu 2 methylamin (40% ve vodě) 2,5 501
8 dihydrochlorid [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4(dimethylamino)-9-[[(ethylamino)acetyl]amino]-l ,4,4a,5,5a,6,11,12aoktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy1,1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidu 2 ethylamin (70% ve vodě) 0,5 515
9 dihydrochlorid [7S-(7alfa, 1 Oaalfa)]-N[9-(aminokarbonyl)-7-(dimethylamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a, 12oktahydro-1,8,10a, 11 a-tetrahydroxy10,12-dioxo-2-naftacenyl]-1 pyrrolidinacetamidu 2 pyrrolidin 0,5 541
10 dihydrochlorid [7S-(7alfa,10aalfa)]-N[9-(aminokarbonyl)-7-(dimethylamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a, 12oktahydro-1,8,10a, 11 a-tetrahydroxy10,12-dioxo-2-naftacenyl]-4-methyl1-piperidinacetamidu 2 4-methyl piperidin 1,5 569
11 dihydrochlorid [4S-(4alfa,12aalfa)]-4(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12aoktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy1,1 l-dioxo-9-[[(propylamino)acetyl]amino]-2-naftacenkarboxamidu 2 propylamin 1 529
12 dihydrochlorid [4S-(4alfa, 12aalfa)]-9[[(butylamino)acetyl]amino-4(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12aoktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy1,1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidu 1 nebo 3 n-butylamin 2 543
529 dihydrochlorid [4S-(4alfa,12aalfa)]-4- 5 (dimethylamino)-9-[[2-(dimethylamino)-l-oxo)propyl]amino]1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 11-dioxo2-naftacenkarboxamidu dimethylamin
-28CZ 288174 B6
Pří- Název výchozí reakční doba MS(FAB)
klad látka, činidlo reakce m/z
v c. produkt z příkl. (h) (M+H)
14 monohydrochlorid [4S-(4alfa, 12aalfa)J4-(dimethylamino)-l,4,4a,5,5a,6,- 1 l,12a-oktahydro-3,10,12,12atetrahydroxy-1,1 l-dioxo-9[[(pentylamino)acetyl]amino-2naftacenkarboxamid 1 amylamin 2 557
15 dihydrochlorid [7S-(7alfa, 10aalfa)]-N- 9-(aminokarbonyl)-7-l 0,10a, 12oktahydro-1,8,10a, 11-tetrahydroxy10,12-dioxo-l-piperidinacetamidu 3 piperidin 1 555
16 dihydrochlorid [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4- (dimethylamino)-l ,4,4a, 5,5 a,6,11,12aoktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy1,1 l-dioxo-9-[[[(fenylmethyl)amino]acetyl]amino]-2-naftacenkarboxamidu 3 benzylamin 1 577
17 dihydrochlorid [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4- (dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12aoktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy1,1 l-dioxo-9-[[[(2-thienylmethyl)am ino] acety 1] amino]-2-naftacenkarboxamidu 1 2-thiofenmethylamin 1 1/2 583
18 dihydrochlorid [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4(dimethylamino)-5,5a,6,11,12aoktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9[[[(2-methylpropyl)amino]acetylJamino]-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidu 3 isobutyl- 1 1/2 543
19 [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4-(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 11-dioxo9-[[[(2-pyridinylmethyl)amino]acetyl]amino]-2-naftacenkarboxamid 3 2-(aminomethyl)pyridin 1 1/2 578
20 dihydrochlorid [4S-(4alfa, 12aalfa)]-9- [[(diethylamino)acetyl]amino-4(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12aoktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy1,1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamid 3 diethylamin 1 1/2 543
-29CZ 288174 B6
Pří- Název výchozí reakční doba MS(FAB)
klad látka, činidlo reakce m/z
č. produkt z příkl. (h) (M+H)
21 [7S-(7alfa,10aalfa)]-N-9- (aminokarbonyl)-7-(dimethylamino)5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-oktahydro1,8,10a, 1 l-tetrahydroxy-10,12-dioxo2-naftacenyl]alfa-methyl-l-pyrrolidinkarboxamid 5 pyrrolidin 1 555
22 dihydrochlorid [4S-(4alfa,12aalfa)]-9- 3 (amino- 1 541
[[[(cyklopropylmethyl)amino]acetylj- methyl)-
amino]-4-(dimethylamino)- cyklopropan
l,4,4a,5,5a,6,l l,12a-tetrahydroxy-l,l 1-
dioxo-2-naftacenkarboxamidu
Příklad 23
Amid, sulfát, dihydrochlorid, monohydrochlorid nebo volná báze [4S-(4alfa,12aalfa)]-4(dimethylamino)-9-[[(dimethylamino)acetyl]amino]-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l ,1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidu
Směs 0,264 g 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracyklinu, získaného postupy popsanými v literatuře, 5 ml l,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)pyrimidinonu, 2 ml acetonitrilu a 0,3 g uhličitanu sodného se 5 minut míchá při teplotě místnosti. K této směsi se přidá 0,094 g hydrochloridu Ν,Ν-dimethylglycylchloridu. Reakční směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti a potom se přefiltruje. Filtrát se přikape k přibližně 300 ml diethyletheru obsahujícího několik kapek bud’ koncentrované kyseliny sírové nebo kyseliny chlorovodíkové. Výsledná sraženina se oddělí, promyje diethyletherem a vysuší. Získá se 0,12 g požadovaného produktu.
Hydrochloridová sůl se působením hydroxidu amonného převede na volnou bázi.
MS (FAB): m/z 515 (M+H)
Alternativně se titulní sloučenina vyrobí způsobem popsaným v příkladu 3 za použití 0,2 g produktu z příkladu 1, 2, 3 nebo 4, 1,25 g dimethylaminu (40% roztok ve vodě) a 5 ml DMPU. Přitom se získá 0,14 g požadovaného produktu.

Claims (13)

1. 9-[(Substituovaný glycyl)amido)]-6-demethyl-6-deoxytetracyklinové sloučeniny obecného vzorce I kde
R představuje atom vodíku;
R1 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku;
W představuje aminoskupinu, která je popřípadě substituována jednou skupinou zvolenou ze souboru sestávajícího z alkylskupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, cykloalkylmethylskupiny se 3 až 6 atomy uhlíku v cykloalkylové části, fenylmethylskupiny, pyridylmethylskupiny a thienylmethylskupiny nebo dvěma alkylskupinami s 1 až 3 atomy uhlíku; N-pyrrolidinylskupinu nebo N-piperidylskupinu, přičemž každá z obou posledně uvedených skupin je popřípadě substituována jednou methylskupinou;
a jejich farmakologicky vhodné soli s organickými nebo anorganickými kyselinami.
2. 9-[(Substituovaný glycyl)amido)]-6-demethyl-6-deoxytetracyklinové sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R a W mají význam uvedený v nároku 1 a R1 představuje atom vodíku, methylskupinu nebo ethylskupinu a jejich farmakologicky vhodné soli s organickými nebo anorganickými kyselinami.
3. Sloučeniny obecného vzorce III (III), kde Y představuje halogen zvolený ze souboru sestávajícího z bromu, chloru, jodu a fluoru; a R aR1 mají význam uvedený v nároku 1 a jejich soli s organickými a anorganickými kyselinami, jako meziprodukty pro výrobu 9-[(substituovaný glycyl)amido)]-6-demethyl-6-deoxytetracyklinových sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1.
-31CZ 288174 B6
4. Sloučeniny podle nároku 3 obecného vzorce III, kde Ra Y mají význam uvedený v nároku 1 a R1 představuje atom vodíku, methylskupinu nebo ethylskupinu a jejich soli s organickými nebo anorganickými kyselinami, jako meziprodukty pro výrobu 9-[(substituovaný glycyl)amido)]-6demethyl-6-deoxytetracyklinových sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1.
5. 9-[(Substituovaný glycyl)amido)]-6-demethyl-6-deoxytetracyklinové sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 ve formě solí zvolených ze souboru zahrnujícího soli halogenovodíkových kyselin a kyseliny sírové.
6. 9-[(Substituovaný glycyl)amido)]-6-demethyl-6-deoxytetracyklinová sloučenina podle nároku 1, kterou je dihydrochlorid [4S-(4alfa,12aalfa)]-4-(dimethylamino)-9-[[(hexylamino)acetyl]amino]-l,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacenkarboxamidu, dihydrochlorid [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4-(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-[[(methylamino)acetyl]amino]-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidu, dihydrochlorid [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4-(dimethylamino)-9-[[(ethylamino)acetyl]amino]-l ,4,4a,5,5a,6,l l,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,l l-dioxo-2-naftacenkarboxamidu, dihydrochlorid [7S-(7alfa, 10aalfa)]-N-[9-(aminokarbonyl)-7-(dimethylamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-oktahydro-l ,8,10a, 1 la-tetrahydroxy-10,12-dioxo-2-naftacenyl]-l-pyrrolidinacetamidu, dihydrochlorid [7S-(7alfa,10aalfa)]-N-[9-(aminokarbonyl)-7-(dimethylamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-oktahydro-l ,8,10a, 11 a-tetrahydroxy-10,12-dioxo-2-naftacenyl]-4-methyl-l piperidinacetamidu, dihydrochlorid [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4-(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,ll-dioxo-9-[[(propylamino)acetyl]amino]-2-naftacenkarboxamidu, dihydrochlorid [4S-(4alfa,12aalfa)]-9-[[(butylamino)acetyl]-amino-4-(dimethylamino)-l,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidu, dihydrochlorid [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4-(dimethylamino)-9-[[2-(dimethylamino)-l-oxo)propyl]amino]-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2naftacenkarboxamidu, monohydrochlorid [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4-(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-9-[[(pentylamino)acetyl]amino-2-naftacenkarboxamid, dihydrochlorid [7S-(7alfa, 10aalfa)]-N-9-(aminokarbonyl)-7-(dimethylamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-oktahydro-l ,8,10a, 11-tetrahydroxy-l 0,12-dioxo-l-piperidinacetamidu, dihydrochlorid [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4-(dimethylamino)-l,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,ll-dioxo-9-[[[(fenylmethyl)amino]acetyl]amino]-2-naftacenkarboxamidu, dihydrochlorid [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4-(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-9-[[[(2-thienylmethyl)amino]acetyl]amino]-2-naftacenkarboxamidu,
-32CZ 288174 B6 dihydrochlorid [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4-(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-[[[(2-methylpropyl)amino]acetyl]amino]-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidu, [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4-(dimethy lamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,1 l-dioxo-9-[[[(2-pyridylmethyl]amino]acetyl]amino]-2-naftacenkarboxamid, dihydrochlorid [4S-(4alfa, 12aalfa)]-9-[[(diethylamino)acetyl]amino-4-(dimethylamino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidu, [7S-(7alfa, 10aalfa)]-N-9-(aminokarbonyl)-7-(dimethylamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-1,8,10a, 11-tetrahydroxy-l 0,12-dioxo-2-naftacenyl]alfa-methyl-l-pyrrolidinkarboxamid, dihydrochlorid [4S-(4alfa, 12aalfa)]-9-[[[(cyklopropylmethyl)amino]acetyl]amino]-4-(dimethylamino)-l,4,4a,5,5a,6,l l,12a-tetrahydroxy-l,l l-dioxo-2-naftacenkarboxamidu nebo [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4-(dimethylamino)-9-[[(dimethylamino)acetyl]amino]-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacenkarboxamid.
7. Sloučenina podle nároku 3, kterou je monohydrochlorid [4S-(4alfa, 12aalfa)]-9-[(bromacetyl)amino]-4-(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidu, monohydrochlorid [4S-(4alfa, 12aalfa)]-9-[(chloracetyl)amino]-4-(dimethylamino)-l, 4,4a, 5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidu, monohydrobromid [4S-(4alfa,12aalfa)]-9-[(bromacetyl)amino]-4-(dimethylamino)-l,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidu, monosulfát [4S-(4alfa, 12aalfa)]-9-[(bromacetyl)amino]-4-(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11 ,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 11 -dioxo-2-naftacenkarboxamidu nebo monohydrobromid [4S-(4alfa, 12aalfa)]-9-[(brom-l -oxopropyl)amino]-4-(dimethylamino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 11 -dioxo-2-naftacenkarboxamidu, jako meziprodukt pro výrobu 9-[(substituovaný glycyl)amido)]-6-demethyl-6-deoxytetracyklinových sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1.
8. Způsob výroby 9-[(substituovaný glycyl)amido)]-6-demethyl-6-deoxytetracyklinových sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jejich solí s organickými nebo anorganickými kyselinami, vyznačující se tím, že se 9-[(halogenacyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyklin obecného vzorce III definovaného v nároku 3 nebo jeho sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou nechá reagovat s nukleofilní sloučeninou obecného vzorce WH, kde W má význam uvedený v nároku 1, v polárním aprotickém rozpouštědle a pod inertní atmosférou.
9. Způsob výroby 9-[(substituovaný glycyl)amido)]-6-demethyl-6-deoxytetracyklinových sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jejich farmakologicky vhodných solí s organickými nebo anorganickými kyselinami, vyznačující se tím, že se 9-amino-6demethyl-6-deoxytetracyklin obecného vzorce 1
-33CZ 288174 B6
NHg (1), kde R je atom vodíku, nebo jeho sůl s organickou nebo anorganickou kyselinou, nechá reagovat s chloridem kyseliny obecného vzorce
W kde Ra R1 a W mají význam uvedený v nároku 1 a X představuje halogen zvolený ze souboru zahrnujícího brom, chlor, jod a fluor, v inertním rozpouštědle a polárním aprotickém 10 rozpouštědle, za přítomnosti báze.
10. 9-[(Sub$tituovaný glycyl)amido)]-6-demethyl-6-deoxytetracyklinové sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jejich farmakologicky vhodné soli s anorganickými nebo orga-
15 nickými kyselinami, pro použití na prevenci, léčbu nebo potlačování bakteriálních infekcí teplokrevných živočichů.
11. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje farmakologicky účinné množství 9-[(substituovaný glycyl)amido)]-6-demethyl-6-deoxytetracyklinové slouče-
20 niny obecného vzorce I podle nároku 1 nebo její farmakologicky vhodné soli s anorganickými nebo organickými kyselinami, ve spojení s farmaceuticky vhodným nosičem.
12. Veterinární přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje farmakologicky účinné množství 9-[(substituovaný glycyl)amido)]-6-demethyl-6-deoxytetracyklinové sloučeniny
25 obecného vzorce I podle nároku 1 nebo její farmakologicky vhodné soli s anorganickými nebo organickými kyselinami, ve spojení s farmaceuticky vhodným nosičem.
13. 9-[(Substituovaný glycyl)amido)]-6-demethyl-6-deoxytetracyklinové sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1 nebo jejich farmakologicky vhodné soli s anorganickými nebo organic-
30 kými kyselinami, pro použití na prevenci, léčbu nebo potlačování bakteriálních infekcí teplokrevných živočichů, které jsou způsobeny bakteriemi, vykazujícími TetM a TetK rezistentní determinanty.
CZ19931574A 1992-08-13 1993-08-04 9-[(Substituted glycyl)amido)]-6-demethyl-6-deoxytetracykline compounds, processes and intermediates for their preparation and pharmaceutical preparations based thereon CZ288174B6 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/928,590 US5442059A (en) 1992-08-13 1992-08-13 9-[(substituted glycyl)amido)]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ157493A3 CZ157493A3 (en) 1994-03-16
CZ288174B6 true CZ288174B6 (en) 2001-05-16

Family

ID=25456487

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19931574A CZ288174B6 (en) 1992-08-13 1993-08-04 9-[(Substituted glycyl)amido)]-6-demethyl-6-deoxytetracykline compounds, processes and intermediates for their preparation and pharmaceutical preparations based thereon

Country Status (28)

Country Link
US (3) US5442059A (cs)
EP (1) EP0582829B1 (cs)
JP (1) JP3633640B2 (cs)
KR (1) KR100309541B1 (cs)
CN (1) CN1033971C (cs)
AT (1) ATE205472T1 (cs)
AU (1) AU680616B2 (cs)
BR (1) BR1100987A (cs)
CA (1) CA2103845C (cs)
CZ (1) CZ288174B6 (cs)
DE (1) DE69330733T2 (cs)
DK (1) DK0582829T3 (cs)
ES (1) ES2161220T3 (cs)
FI (1) FI116055B (cs)
HK (1) HK1009960A1 (cs)
HU (3) HU212265B (cs)
IL (3) IL106672A (cs)
MX (1) MX9304756A (cs)
NO (1) NO304884B1 (cs)
NZ (1) NZ248342A (cs)
PH (1) PH30006A (cs)
PL (3) PL174108B1 (cs)
PT (1) PT582829E (cs)
RU (1) RU2123999C1 (cs)
SG (1) SG52326A1 (cs)
SK (1) SK281974B6 (cs)
TW (1) TW269678B (cs)
ZA (1) ZA935890B (cs)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE40183E1 (en) 1991-10-04 2008-03-25 Wyeth Holdings Corporation 7-Substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5494903A (en) 1991-10-04 1996-02-27 American Cyanamid Company 7-substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5442059A (en) * 1992-08-13 1995-08-15 American Cyanamid Company 9-[(substituted glycyl)amido)]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5420272A (en) * 1992-08-13 1995-05-30 American Cyanamid Company 7-(substituted)-8-(substituted)-9-](substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5563130A (en) * 1994-12-13 1996-10-08 American Cyanamid Company Methods for inhibiting angiogenesis, proliferation of endothelial or tumor cells and tumor growth
WO1996034852A1 (en) * 1995-05-03 1996-11-07 Pfizer, Inc. Novel tetracycline derivatives
GB9822945D0 (en) * 1998-10-20 1998-12-16 Isis Innovations Ltd Epibatidine analogues
ATE336238T1 (de) * 1998-11-18 2006-09-15 Collagenex Pharm Inc Neue 4-dedimethylaminotetracyclinderivate
JP5093953B2 (ja) * 1999-09-14 2012-12-12 トラスティーズ オブ タフツ カレッジ 遷移金属を用いた化学反応による置換テトラサイクリンの調製方法
US8106225B2 (en) * 1999-09-14 2012-01-31 Trustees Of Tufts College Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries
AR033361A1 (es) * 2000-03-31 2003-12-17 Tufts College Compuestos de tetraciclina 7- y/o 9- sustituidos y las correspondientes composiciones farmaceuticas, metodos para sintesis e intermediarios reactivos y metodos para tratar estados sensibles a la tetraciclina en mamiferos
WO2001098236A2 (en) * 2000-06-16 2001-12-27 Trustees Of Tufts College 7-phenyl-substituted tetracycline compounds
US20020132798A1 (en) * 2000-06-16 2002-09-19 Nelson Mark L. 7-phenyl-substituted tetracycline compounds
EP2289871A1 (en) * 2000-07-07 2011-03-02 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 7-substituted tetracycline compounds
US7094806B2 (en) 2000-07-07 2006-08-22 Trustees Of Tufts College 7, 8 and 9-substituted tetracycline compounds
EP1679305B1 (en) 2000-07-07 2012-02-08 Trustees Of Tufts College 9-Substituted minocycline compounds
DE60135387D1 (de) 2001-03-13 2008-09-25 Paratek Pharm Innc 7,9 substituierte tetracyclinverbindungen
US7553828B2 (en) 2001-03-13 2009-06-30 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 9-aminomethyl substituted minocycline compounds
EP1241160A1 (en) * 2001-03-13 2002-09-18 Glaxo Group Limited Tetracycline derivatives and their use as antibiotic agents
EP1408987B1 (en) 2001-07-13 2013-04-10 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Tetracycline compounds having target therapeutic activities
US20060194773A1 (en) * 2001-07-13 2006-08-31 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Tetracyline compounds having target therapeutic activities
AU2002365120A1 (en) 2001-08-02 2003-07-15 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Medicaments
WO2003030819A2 (en) * 2001-10-05 2003-04-17 Tetragenex Pharmaceuticals, Inc. Tetracycline derivatives and methods of use thereof
EP2311796A1 (en) * 2002-01-08 2011-04-20 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 4-dedimethylamino tetracycline compounds
IL163931A0 (en) * 2002-03-08 2005-12-18 Paratek Pharm Innc Amino-methyl substituted tetracyline compounds
KR101025400B1 (ko) 2002-03-21 2011-03-28 파라테크 파마슈티컬스, 인크. 치환된 테트라시클린 화합물
EP1534300A4 (en) * 2002-07-12 2008-04-23 Paratek Pharm Innc TETRACYCLINE COMPOUNDS SUBSTITUTED IN 3, 10, AND 12A
US20060287283A1 (en) * 2003-07-09 2006-12-21 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 9-aminomethyl tetracycline compounds
WO2005009943A2 (en) * 2003-07-09 2005-02-03 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds
WO2005070878A1 (en) 2004-01-15 2005-08-04 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Aromatic a-ring derivatives of tetracycline compounds
EP2949644A3 (en) 2004-10-25 2016-04-20 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds
EP1805134B1 (en) 2004-10-25 2012-06-20 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 4-aminotetracyclines and methods of use thereof
WO2006084265A1 (en) * 2005-02-04 2006-08-10 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 11a, 12-DERIVATIVES OF TETRACYCLINE COMPOUNDS
EP1848686A2 (en) * 2005-02-15 2007-10-31 Wyeth 9-substituted tetracyclines
AR057034A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-14 Wyeth Corp Metodos para purificar tigeciclina
AR057324A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-28 Wyeth Corp Tigeciclina y metodos para preparar 9-aminominociclina
AR057033A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-14 Wyeth Corp Tigeciclina y metodos para preparar 9-nitrominociclina
AR057032A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-14 Wyeth Corp Tigeciclina y metodos de preparacion
WO2007014154A2 (en) * 2005-07-21 2007-02-01 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 10-substituted tetracyclines and methods of use thereof
EP1919879A1 (en) * 2005-08-31 2008-05-14 Wyeth a Corporation of the State of Delaware 9-aminocarbonylsubstituted derivatives of glycylcyclines
EP2029749A2 (en) 2006-05-15 2009-03-04 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Methods of regulating expression of genes or of gene products using substituted tetracycline compounds
WO2010129057A2 (en) 2009-05-08 2010-11-11 Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. Tetracycline compounds
DK2470500T3 (en) 2009-08-28 2018-01-08 Tetraphase Pharmaceuticals Inc tetracycline
RS58572B1 (sr) 2012-08-31 2019-05-31 Tetraphase Pharmaceuticals Inc Jedinjenja tetraciklina
WO2018075767A1 (en) 2016-10-19 2018-04-26 Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of eravacycline

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE26271E (en) * 1967-09-26 Reductive alkylation process
FR1430859A (cs) * 1960-05-23 1966-05-25
US3338963A (en) * 1960-10-28 1967-08-29 American Cyanamid Co Tetracycline compounds
US3239499A (en) * 1961-05-19 1966-03-08 Pfizer & Co C Tetracycline derivative
US3697552A (en) * 1961-08-18 1972-10-10 Pfizer Anthracyclidine-acetic acid derivatives
US3829453A (en) * 1961-08-18 1974-08-13 Pfizer Octahydroanthracene-2-aminoacetic acids and esters and mixed anhydrides thereof
US3772363A (en) * 1961-08-18 1973-11-13 Pfizer 3,4,10-trioxo octahydroanthracene-2-aminoacetic acids and derivatives thereof
US3509184A (en) * 1961-08-18 1970-04-28 Pfizer & Co C Anthracyclidine-acetic acid derivatives
US3502696A (en) * 1961-08-18 1970-03-24 Pfizer & Co C Antibacterial agents
US3148212A (en) * 1961-12-22 1964-09-08 American Cyanamid Co Reductive alkylation process
US3145228A (en) * 1962-09-06 1964-08-18 Pfizer & Co C 5-alkoxy-and 5-benzyloxy-tetracycline, derivatives and analogues thereof
US3250810A (en) * 1962-09-06 1966-05-10 Pfizer & Co C 6-hydroxy-6-halomethyl tetracyclines
US3250809A (en) * 1962-09-06 1966-05-10 Pfizer & Co C 6-deoxy-6-demethyl-6-halomethylene tetracyclines and their 11a-chloro and fluoro derivatives
USRE26253E (en) * 1963-05-17 1967-08-15 And z-alkylamino-g-deoxytetracycline
US3397230A (en) * 1966-03-14 1968-08-13 American Cyanamid Co Nitration of tetracyclines
US3433834A (en) * 1966-03-14 1969-03-18 American Cyanamid Co Nitration of 11a-chloro tetracyclines
US3341585A (en) * 1966-05-06 1967-09-12 American Cyanamid Co Substituted 7-and/or 9-amino-6-deoxytetracyclines
US3515731A (en) * 1966-06-17 1970-06-02 Pfizer & Co C Antibacterial agents
US3849493A (en) * 1966-08-01 1974-11-19 Pfizer D-ring substituted 6-deoxytetracyclines
US3345410A (en) * 1966-12-01 1967-10-03 American Cyanamid Co Substituted 7- and/or 9-amino tetracyclines
US3373196A (en) * 1967-03-21 1968-03-12 American Cyanamid Co 7-and/or 9-(lower alkyl) amino-5a, 6-anhydrotetracyclines
US3373197A (en) * 1967-04-27 1968-03-12 American Cyanamid Co Substituted 6-epitetracyclines and 5a-epi-6-epitetracyclines
US3373198A (en) * 1967-04-27 1968-03-12 American Cyanamid Co Substituted 5a, 11a-dehydro-6-epitetracyclines
US3360561A (en) * 1967-06-19 1967-12-26 American Cyanamid Co Nitration of tetracyclines
US3518306A (en) * 1968-02-19 1970-06-30 American Cyanamid Co 7- and/or 9-(n-nitrosoalkylamino)-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US3579579A (en) * 1968-04-18 1971-05-18 American Cyanamid Co Substituted 7- and/or 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
DE58907546D1 (de) * 1988-05-27 1994-06-01 Ciba Geigy Substituierte Naphthacen-5,12-dione und deren Verwendung.
US5281628A (en) * 1991-10-04 1994-01-25 American Cyanamid Company 9-amino-7-(substituted)-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5328902A (en) * 1992-08-13 1994-07-12 American Cyanamid Co. 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5248797A (en) * 1992-08-13 1993-09-28 American Cyanamid Company Method for the production of 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracycline
SG47520A1 (en) * 1992-08-13 1998-04-17 American Cyanamid Co New method for the production of 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracycline
US5420272A (en) * 1992-08-13 1995-05-30 American Cyanamid Company 7-(substituted)-8-(substituted)-9-](substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5442059A (en) * 1992-08-13 1995-08-15 American Cyanamid Company 9-[(substituted glycyl)amido)]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5284963A (en) * 1992-08-13 1994-02-08 American Cyanamid Company Method of producing 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)-amidol]-6-demethyl-6-deoxytetra-cyclines
US5371076A (en) * 1993-04-02 1994-12-06 American Cyanamid Company 9-[(substituted glycyl)amido]-6-(substituted)-5-hydroxy-6-deoxytetracyclines

Also Published As

Publication number Publication date
ZA935890B (en) 1994-03-11
CZ157493A3 (en) 1994-03-16
BR1100987A (pt) 1999-12-07
MX9304756A (es) 1994-02-28
PL174073B1 (pl) 1998-06-30
RU2123999C1 (ru) 1998-12-27
KR940003908A (ko) 1994-03-14
HU9302335D0 (en) 1993-10-28
HUT66660A (en) 1994-12-28
AU680616B2 (en) 1997-08-07
DE69330733D1 (de) 2001-10-18
FI933568A0 (fi) 1993-08-12
HUT71594A (en) 1996-01-29
SK281974B6 (sk) 2001-09-11
AU4461193A (en) 1994-02-17
ES2161220T3 (es) 2001-12-01
DE69330733T2 (de) 2002-07-04
PL300068A1 (en) 1994-02-21
PT582829E (pt) 2002-01-30
NZ248342A (en) 1995-07-26
HU215445B (hu) 2000-12-28
SG52326A1 (en) 1998-09-28
HU211501A9 (en) 1995-11-28
ATE205472T1 (de) 2001-09-15
EP0582829A1 (en) 1994-02-16
SK84893A3 (en) 1994-06-08
CN1033971C (zh) 1997-02-05
EP0582829B1 (en) 2001-09-12
FI933568A (fi) 1994-02-14
US5567692A (en) 1996-10-22
HU212265B (en) 1996-04-29
DK0582829T3 (da) 2001-10-15
IL119698A0 (en) 1997-02-18
HU9401974D0 (en) 1994-09-28
IL106672A0 (en) 1993-12-08
JP3633640B2 (ja) 2005-03-30
IL106672A (en) 1998-02-22
CA2103845C (en) 2005-05-17
PL174108B1 (pl) 1998-06-30
TW269678B (cs) 1996-02-01
PL173448B1 (pl) 1998-03-31
FI116055B (fi) 2005-09-15
CA2103845A1 (en) 1994-02-14
NO932873D0 (no) 1993-08-12
NO932873L (no) 1994-02-14
JPH06199758A (ja) 1994-07-19
US5495030A (en) 1996-02-27
KR100309541B1 (ko) 2002-08-31
NO304884B1 (no) 1999-03-01
IL119698A (en) 1998-09-24
CN1087899A (zh) 1994-06-15
PH30006A (en) 1996-10-29
HK1009960A1 (en) 1999-06-11
US5442059A (en) 1995-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ288174B6 (en) 9-[(Substituted glycyl)amido)]-6-demethyl-6-deoxytetracykline compounds, processes and intermediates for their preparation and pharmaceutical preparations based thereon
CZ288152B6 (en) 7-(Substituted)-9-[(substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyklines, process of their preparation as well as pharmaceutical and veterinary preparations based thereon
EP0582810B1 (en) Novel 7-(substituted)-8-(substituted)-9-(substituted amino)-6-demethyl-6-deoxyetracyclines as antibiotic agents
US7812008B2 (en) 9-substituted tetracyclines
HU211214B (en) Method for producing novel 9-amino-7-(substituted)-6-demethyl-6-desoxy-tetracycline derivatives and medical preparatives containing them
CZ289252B6 (cs) 7-(Substituované)-8-(substituované)-9-[(substituovaný glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracykliny, způsoby jejich výroby a farmaceutické a veterinární přípravky na jejich bázi

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20050804