PL173448B1 - Nowe 9-[(chlorowcoacylo)amido]-6-demetylo-6-deoksytetracykliny ich sole organiczne, nieorganiczne lub kompleksy metali oraz sposób wytwarzania nowych 9-[(chlorowcoacylo)amido]-6-[demetylo-6-deoksytetracyklin, ich soli organicznych, nieorganicznych lub kompleksów metali - Google Patents

Nowe 9-[(chlorowcoacylo)amido]-6-demetylo-6-deoksytetracykliny ich sole organiczne, nieorganiczne lub kompleksy metali oraz sposób wytwarzania nowych 9-[(chlorowcoacylo)amido]-6-[demetylo-6-deoksytetracyklin, ich soli organicznych, nieorganicznych lub kompleksów metali

Info

Publication number
PL173448B1
PL173448B1 PL93316765A PL31676593A PL173448B1 PL 173448 B1 PL173448 B1 PL 173448B1 PL 93316765 A PL93316765 A PL 93316765A PL 31676593 A PL31676593 A PL 31676593A PL 173448 B1 PL173448 B1 PL 173448B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
amino
dioxo
tetrahydroxy
dimethylamino
octahydro
Prior art date
Application number
PL93316765A
Other languages
English (en)
Inventor
Phaik-Eng Sum
Ving J. Lee
Raymond T. Testa
Original Assignee
American Cyanamid Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Cyanamid Co filed Critical American Cyanamid Co
Publication of PL173448B1 publication Critical patent/PL173448B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/26—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton of a ring being part of a condensed ring system formed by at least four rings, e.g. tetracycline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C239/00—Compounds containing nitrogen-to-halogen bonds; Hydroxylamino compounds or ethers or esters thereof
    • C07C239/08—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters
    • C07C239/18—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters having nitrogen atoms of hydroxylamino groups further bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C239/00—Compounds containing nitrogen-to-halogen bonds; Hydroxylamino compounds or ethers or esters thereof
    • C07C239/08—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters
    • C07C239/20—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters having oxygen atoms of hydroxylamino groups etherified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/40—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings
    • C07C2603/42—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/44—Naphthacenes; Hydrogenated naphthacenes
    • C07C2603/46—1,4,4a,5,5a,6,11,12a- Octahydronaphthacenes, e.g. tetracyclines

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Seasonings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Tires In General (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

1. Nowe 9- [(chlorowcoacylo)amido] -6-demetylo-6-de- oksytetracykliny o wzorze 10, w którym Y oznacza grupe o wzorze (CH2)nX, w którym n=0-5, a X oznacza chlorowiec wybrany z bromu, chloru, fluoru i jodu; R oznacza podstawnik wybrany z wodoru, prostej lub rozgalezionej grupy (C1-C8)al- kilowej wybranej z grupy metylowej, etylowej, propylowej, izo- propylowej, butylowej, izobutylowej, pentylowej, heksylowej, heptylowej i oktylowej, grupy a -merkapto(C1-C4)alkilowej wy- branej z grupy merkaptometylowej, a -merkaptoetylowej, a -mer- k a p to -1-m etyloetylow ej, a -m erkaptopropylow ej i a -merkaptobutylowej; grupy a -hydroksy(C1-C4)alkilowej wy- branej z grupy hydroksymetylowej, a -hydroksyetylowej, a -hy- d ro k sy -1-m etyloetylow ej, a -hydroksypropylow ej i a -hydroksybutylowej; grupy karboksylo(C1 -C8)alkilowej; grupy (C6-C10)arylowej wybranej z grupy fenylowej, a -naftylowej i ß -naftylowej; podstawionej grupy (C6-C10)arylowej (podstaw- nik wybrany z grupy hydroksylowej, chlorowca, grupy (C1-C4)al- koksylowej, trichlorowco(C1-C3)alkilowej, nitrowej, aminowej, cyjanowej, (C1-C4)alkoksykarbonylowej, (C1-C3)alkiloamino- wej i karboksylowej), grupy (C7-C9)aryloalkilowej wybranej z grupy benzylowej, 1-fenyloetylowej, 2-fenyloetylowej i feny- lopropylowej; grupy podstawionej (C7-C9)aryloalkilowej (pod- stawnik wybrany z grupy chlorowcowej, (C1-C4)alkilowej, nitrowej, hydroksylowej, aminowej, mono- lub di-podstawionej (C1-C4)alkilow e j , (C1 -C4)alkoksylowej, (C1-C4)alkilosul- fonylowej, cyjanowej i karboksylowej), R1 oznacza podstawnik wybrany z wodoru i grupy (C1-C6)alkilowej wybranej z grupy metylowej, etylowej, propylowej, izopropylowej, butylowej, izo- butylowej, pentylowej i heksylowej; gdy R jest inny niz R1 ste- reochemia wegla asymetrycznego moze dawac racemat (DL) lub indywidualne enancjomery (L lub D); oraz farmaceutycznie akceptowane sole organiczne i nieorganiczne lub kompleksy metali W ZÓ R 10 PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe 9-[(chlorowcoacylo)amido]-6-demetylo6-deoksytetracyklinowe związki pośrednie użyteczne przy wytwarzaniu nowych [4S-(4a ,12aa )]-4-(dimetyloamino)-9-[[podstawionych]amino]-1,4,4a,5,5a,6, 11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11-diokso-2-naftacenokarboksamidów, nazywanych dalej 9-(podstawionych glicylo)amido]-6-demetylo-6-deoksytetracyklinami, które wykazują aktywność antybiologjczną w stosunku do szerokiego spektrum organizmów, włączając organizmy odporne na tetracykliny i są użyteczne jako antybiotyki oraz sposób wytwarzania tych nowych związków.
Związki według wynalazku to półprodukty do wytwarzania związków o wzorze 1 i 2 o własnościach antybiotyków, w których wszystkie podstawniki mają znaczenia podane w dalszej części opisu.
Związki według wynalazku określa wzór 10, w którym Y oznacza grupę o wzorze (CH2)nX, w którym n=0-5, a X oznacza chlorowiec wybrany z bromu, chloru, fluoru i jodu; R jest wybrany z wodoru; prostej lub rozgałęzionej grupy (C1 -Cs)alkilowej wybranej z grupy metylowej, etylowej, propylowej, izopropylowej, butylowej, izobutylowej, pentylowej, heksylowej, heptylowej i oktylowej, grupy α-merkapto(C1-C4)alkilowej wybranej z grupy merkapt om etylowej, α-merkaptoetylowej, a-merkapto-1-metyloetylowej, α-merkaptopropylowej i a-merkaptobutylowej, grupy a-hydroksy(C1-C4)alkilowej wybranej z grupy hydroksymetylowej, α-hydroksyetylowej, α-hydroksy-1-metyloetylowej, αhydroksypropylowej i α-hydroksybutylowej; grupy karboksylo(C1-Cs)alkilowej; grupy (Có-Cio)arylowej wybranej z grupy fenylowej, α-naftylowej i β-naftylowej; podstawionej grupy (Cć-Cio)arylowej (podstawnik wybrany z grupy hydroksylowej, chlorowca, grupy (C1-C4)alkoksylowej, trichlorowco(C1-C3)alkilowej, nitrowej, aminowej, cyjanowej, (C1C4)alkoksykarbonylowej, (C1-C3)alk^oaminowej i karboksy); grupy (C7-C9)aryloalkilowej wybranej z grupy benzylowej, 1-fenyloetylowej, 2-fenyloetylowej i fenylopropylowej; grupy podstawionej (C7-C9)aryloalkilowej (podstawnik wybrany z chlorowca, grupy (C1C4)alkilowej, nitrowej, hydroksylowej, aminowej, mono- lub di-podstawionej (C1-C4)alkiloaminowej, (C1-C4)alkoksylowej, (C1-C4)alkilosulfonylowej, cyjanowej i karboksylowej); R1 oznacza podstawnik wybrany z wodoru i grupy (CrCejalkilowej wybranej z grupy metylowej, etylowej, propylowej, izopropylowej, butylowej, izobutylowej, pentylowej i heksylowej; gdy R nie jest taki sam jak R1 stereochemia węgla asymetrycznego
173 448 może dawać racemat (DL) lub indywidualne enancjomery (L lub D) i farmakologicznie akceptowalne sole organiczne i nieorganiczne lub kompleksy metali.
Korzystnymi związkami są związki o wzorze 10, w którym Y oznacza podstawnik wybrany z grupy (CH2)nX, w której n=0-5, a X oznacza chlorowiec wybrany z bromu, chloru, fluoru i jodu; R jest wybrany z wodoru; prostej lub rozgałęzionej grupy (C1-C8)alkilowej wybranej z grupy metylowej, etylowej, propylowej, izopropylowej, butylowej, izobutylowej, pentylowej, heksylowej, heptylowej i oktylowej, grupy α-merkapto(C1-C<ł)alkilowej wybranej z grupy merkaptometylowej, α-merkaptoetylowej, α-merkapto-1-metyloetylowej, α-merkaptopropylowej i α-merkaptobutylowej; grupy α hydroksy(C1-C4)alkilowej wybranej z grupy hydroksymetylowej, α-hydroksyetylowej, α hydroksy-1-metyloetylowej, α-hydroksypropylowej i α-hydroksybutylowej; grupy karboksylo(C1-C8)alkilowej; grupy (C6-Ci0)arylowej wybranej z grupy fenylowej, α-naftylowej i β-naftylowej; grupy (C7-C9)aryloalkilowej wybranej z grupy benzylowej, 1-fenyloetylowej, 2-fenyloetylowej i fenylopropylowej; podstawionej grupy (C7-Cg)aryloalkilowej (podstawnik wybrany z chlorowca, grupy (C1-C4)alkilowej, nitrowej, hydroksylowej, aminowej, mono- lub di-podstawionej (C1-C4)alkiloaminowej, (C1-C4)alkoksylowej, (C1-C4)alkilosulfonylowej, cyjanowej i karboksy); R1 jest wybrany z wodoru i grupy (Cr-Cójalkilowej wybranej z grupy metylowej, etylowej, propylowej, izopropylowej, butylowej, izobutylowej, pentylowej i heksylowej; gdy R nie jest taki sam jak R1 stereochemia węgla asymetrycznego (to jest węgla z podstawnikiem W) może dawać racemat (DL) lub indywidualne enancjomery (L lub D) i farmakologicznie możliwe do przyjęcia sole organiczne i nieorganiczne i kompleksy metali.
Szczególnie korzystne są związki o wzorze 10, w którym Y oznacza podstawnik z grupy (CH2)nX, w którym n=0-5, X oznacza chlorowiec wybrany z bromu, chloru, fluoru i jodu; R oznacza podstawnik wybrany z wodoru; prostej lub rozgałęzionej grupy (C1-C8)alkilowej wybranej z grupy metylowej, etylowej, propylowej, izopropylowej, butylowej, izobutylowej, pentylowej, heksylowej, heptylowej i oktylowej; grupy α-merkapto(C1-C4)alkilowej wybranej z grupy merkaptometylowej, α-merkaptoetylowej, α-merkapto-1-metyloetylowej i α-merkaptopropylowej; grupy α-hydroksy(C1-C4)alkilowej wybranej z grupy hydroksymetylowej, α-hydroksyetylowej, α-hydroksy-1-metyloetylowej i α-hydroksypropylowej; grupy karboksylo(C1-C8)alkilowej; grupy (C6-C10)arylowej wybranej z fenylowej, α-naftylowej i β-naftylowej; grupy (C7-C9)aryloalkilowej wybranej z grupy benzylowej, 1-fenyloetylowej, 2-fenyloetylowej i fenylopropylowej; R1 jest wybrany z wodoru i grupy (C1-C6)alkilowej wybranej z grupy metylowej, etylowej, propylowej, izopropylowej, butylowej, izobutylowej, pentylowej i heksylowej; gdy R nie jest taki sam jak R1 stereochemia węgla asymetrycznego może dawać racemat (DL) lub indywidualne enancjomery (L lub D) i farmakologicznie możliwe do przyjęcia sole organiczne i nieorganiczne i kompleksy metali.
Związkami szczególnie interesującymi są związki o wzorze 10, w którym Y jest wybrany z grupy (CH)nX, w której n=0-5, a X oznacza chlorowiec wybrany z bromu, chloru, fluoru i jodu; R jest wybrany z wodoru; prostej lub rozgałęzionej grupy (C1-C2)alkilowej wybranej z grupy metylowej i etylowej; R1 jest wybrany z wodoru i grupy (C1-C2)alkilowej wybranej z grupy metylowej i etylowej; gdy R nie jest taki sam jak R1 stereochemia węgla asymetrycznego może dawać racemat (DL) lub indywidualne enancjomery (L lub D) i farmakologicznie akceptowalne sole organiczne i nieorganiczne lub kompleksy metali.
Nowe związki według wynalazku można łatwo wytwarzać sposobami podanymi na schematach, przy czym schematy te obejmują również dalsze reakcje prowadzące do związków o wzorach 1 i 2.
We wzorach występujących na schematach wszystkie podstawniki zostały omówione wcześniej, a W jest wybrany z grupy aminowej; hydroksyloaminowej; grupy aminowej mono-podstawionej prostą lub rozgałęzioną grupą (C1-C12)alkilową o podstawniku wybranym z grupy metylowej, etylowej, n-propylowej, 1-metyloetylowej, n-butylowej,
173 448
1- metylopropylowej, 2-metylopropylowej, 1,1-d.imetyloetylowej, n-pentylowej, 2-metylobutylowej, 1,1-dimetylopropylowej, 2,2-dimetylopropylowej, 3-metylobutylowej, n-heksylowej, 1-metylopentylowej, 1,1-dimetyłobutylowej’, 2,2-dimetylobutylowej, 3-metylopentylowej, 1,2-dimetylobutylowej, 1,3-dimetylobutylowej, 1-metylo-1-etylopropylowej, heptylowej, oktylowej, nonylowej, decylowej, undecylowej, dodecylowej i diastereoizomery i enancjomery tej grupy aminowej mono-podstawionej rozgałęzionym alkilem;
grupy aminowej mono-podstawionej grupą (C3-Cs)cykloalkilową o podstawniku wybranym z grupy cyklopropylowej, trans-1,2-dimetylocyklopropylowej, cis-1,2-dimetylocyklopropylowej, cyklobutylowej, cyklopentylowej, cykloheksylowej, cykloheptylowej, cyklooktylowej, bicyklo[2.2.1]hept-2-ylowej i bicyklo[2.2.2]okt-2-ylowej i distereoizomery i enancjomery tej grupy aminowej mono-podstawionej grupą (C3-C8 )cykloalkilową, grupy aminowej mono-podstawionej grupą (C4-Ci0)cykloalkiloalkilową wybraną z grupy (cyklopropylo)metylowej, (cyklopropylo)etylowej, (cyklobutylo)metylowej, (trans-2-metylocyklopropylo)metylowej i (cis-2-metylocyklobutylo)metylowej;
grupy aminowej mono-podstawionej grupą (C3-Ci0)alkenylową wybraną z grupy allilowej, 3-butenylowej, 2-butenylowej (cis lub trans), 2-pententylowej, 4-oktenylowej
2.3- dimetylo-2-butenylowej, 3-metylo-2-butenylowej, 2-cyklopentenylowej i 2-cykloheksenylowej;
grupy aminowej mono-podstawionej grupą (Cs-Ci0)arylową o podstawniku wybranym z grupy fenylowej i naftylowej;
grupy (C7-Ci0)aryloalkiloaminowej o podstawniku wybranym z grupy benzylowej,
2- fenyloetylowej, 1-fenyloetylowej, 2-(naftylo)metylowej, 1-(naftylo)metylowej i fenylopropylowej;
grupy aminowej mono-podstawionej grupą podstawioną (Có-Ci0)arylową, (o podstawniku wybranym z grupy (C1-Cs)acylowej, (C1-C5)acyloaminowej, (C1-C4)alkilowej, mono- lub di-podstawionej, (Ca-Csjalkiloaminowej, (C1-C4)alkoksylowej, (C1-C4)alkoksykarbonylowej, (C1-C4)alkilosulfonylowej, aminowej, karboksylowej, cyjanowej, chlorowca, grupy hydroksylowej, nitrowej i trichlorowco(C1-C3)alkilowej);
grupy symetrycznie di-podstawionej (C2-C14)alkiloaminowej o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, o podstawniku wybranym z grupy dimetylowej, dietylowej, diizopropylowej, di-n-propylowej, di-n-butylowej i diizobutyłowej; grupy symetrycznie di-podstawionej (C3-Ci4)cykloalkiloaminowej o podstawniku wybranym z grupy dicyklopropylowej, dicyklobutylowej, dicyklopentylowej, dicykloheksylowej i dicykloheptylowej; niesymetrycznie di-podstawionej o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym grupy (C3-C i4)alkiloaminowej, w której całkowita ilość węgli w podstawniku jest nie większa niż 14;
niesymetrycznie di-podstawionej grupy (C4-Ci4)cykloalkiloaminowej, w której całkowita ilość węgli w podstawnikach jest nie większa niż 14;
grupy (C2-C8)azacykloalkilowej i podstawionej (C2-C8)azacykloalkilowej o podstawniku wybranym z grupy azyrydynylowej, azetydynylowej, pirolidynylowej, piperydynylowej, 4-metylopiperydynylowej, 2-metylopirolidynylowej, cis-3,4-dimetylopirolidynylowej, trans-3,4-dimetylopirolidynylowej, 2-azabicyklo[2.1.1]heks-2ylowej, 5-azabicyklo[2.1.1]heks-5-ylowej, 2-azabicyklo[2.2.1]hept-2-ylowej, 7-azabicyklo[2.2.1]hept-7-ylowej, 2-azabicyklo[2.2.2]okt-2-ylowej i diastereoizomery i enancjomery tej grupy (C2-C8)azacykloalkilowej i podstawionej (C2-C8)azacykloalkilowej;
grupy 1-azaoksacyk.loalkilowej wybranej z grupy morfolinylowej i 1-aza-5-oktocykloheptanu;
podstawionej grupy 1-azaoksacykloalkilowej o podstawniku wybranym z grupy 2(C1-C3)alkilomorfolinylowej, 3-(C1-C3)alkiloizoksazolidynylowej; tetrahydrooksazynylowej i
3.4- dihydroksyoksazynylowej, [1,n]-diazacykloalkilowej i podstawionej [1,n]-diazacykloalldlowej wybranej z grupy piperazynylowej, 2-(C1-C3)alkilopiperazynylowej, 4-(QCejalkilopiperazynylowej, 2,4-dimetylopiperazynylowej, 4-(C1-C4)alkoksypiperazynylowej,
173 448
4-(C)-Cio)aryloksypiperazynylowej, 4-hydroksypiperazynylowej, 2,5-diazabicyklo[2.2.1]hept-2-ylowej, 2,5-diaza-5-metylobicyklo[2.2.1]hept-2-ylowej,2,3-diaza-3.metylobicyklo[2.2.2]okt-2-ylowej, 2,5-diaza-5,7-dimetylobicyklo[2.2.2]okt-2-ylowej i diastereoizomery lub enancjomery tej grupy [1,n]-diazacykloalkilowej i podstawionej [1,n]-diazacykloalkilowej;
grupy 1-azatiacykloalkilowej i podstawionej 1-azatiacykloalkilowej wybranej z grupy tiomorfolinylowej, 2-(C1-C3)alkilotiomorfolinylowej i 3-(C3-(C)(cldoalldiotiomorfolinylowej;
grupy N-azolilowej i podstawionej N-azolilowej wybranej z grupy 1-imidazolilowej, 2-(C1-C33alkilo-1-imidazolilowej, 3-(C1’-'C33alkilo-1-imidazolilowej, 1-pirolilowej, 2-(C1-C3)alkilo-1-pirolilowej', 3-(C1-C3)alkilo-1-pirolilowej, 1-pirazolilowej, 3-(C1-C3)alkilo-1-pirazolilowej, indolilowej, 1-(1,2,3-triazoliłowej), 4-(C1-C3)alkilo-1-(1,2,3-triazolilowej), 5-(C1-C33alkilo-1-(1,2,3-triazólilowej), 4-(1,2,3-triazolilowej), 1-tetrazolilowej, 2-tetrazolilowej i benzimidazolilowej;
grupy (heterocyklo)aminowej o tej grupie heterocyklicznej wybranej z grupy 2lub 3-furanylowej, 2- lub 3-tienylowej, 2-, 3- lub 4-pirydylowej, 2- lub 5-pirydazynylowej, 2-pirazynylowej, 2-(imidazolilowej), benzimidazolilowej i benzotiazolilowej i podstawionej grupy (heterocyklo)aminowej (podstawnik wybrany z grupy prostej lub rozgałęzionej (C1-C))alkilowej;
grupy (heterocyklo)metyloaminowej wybranej z grupy 2- lub 3-furylometyloaminowej, 2- lub 3-tienylometyloaminowej, 2-, 3- lub 4-pirydylometyloaminowej, 2- lub 5-pirydazyriylometyloaminowej, 2-pirazynylometyloaminowej, 2-(imidazolilo)metyloaminowej, (benzimidazolilo)metyloaminowej i (benzotiazolilo)metyloaminowej i podstawionej grupy (heterocyklo)metyloaminowej (podstawnik wybrany z prostej lub rozgałęzionej grupy (G-C))alkilowej);
grupy karboksy(C2-C4)alkiloaminowej wybranej z kwasu aminooctowego, α-aminopropionowego, kwasu β-aminopropionowego, kwasu α-masłowego, kwasu β-aminomasłowego i enancjomery tej grupy karboksy(C2-C4)alkiloaminowej;
grupy (C1-C4)alkoksykarbonyloaminowej o podstawniku wybranym z grupy metoksykarbonylowej, etoksykarbonylowej, alliloksykarbonylówej, propoksykarbonylowej, izopropoksykarbonylowej, 1,1-dimetyloetoksykarbonylowej, n-butoksykarbonylowej i 2metylopropoksykarbonylowej;
grupy (C1-C4)alkoksyaminowej o podstawniku wybranym z grupy metoksylowej, etoksylowej, n-propoksylowej, 1-metyloetyloksylowej, n-butoksylowej, 2-metylopropoksylowej i 1,1-dimetyloetoksylowej;
grupy (C3-C8)cykloalkoksyaminowej wybranej z grupy cyklopropoksylowej, trans1,2-dimetylocyklopropoksylowej, cis-1,2-d.imetylocyklopropoksylowej, cyklobutoksylowej, cyklopentoksylowej, cykloheksoksylowej, cykloheptoksylowej, cyklooktyoksylowej, bicyklo[2.2.1]hept-2-ylowej, bicyklo[2.2.2]okt-2-yloksylowej oraz diastereoizomery i enancjomery tej grupy (C3-Cs)cyldoalkoksyaminowej;
grupy (C)-Cio)aryloksyaminowej wybranej z grupy fenoksyaminowej, 1-naftyloksyaminowej i 2-naftyloksyaminowej; grupy (C7-Cn)aryloalkoksyaminowej o podstawniku wybranym z grupy benzyloksylowej, 2-fenyloetoksylowej, 1-fenyloetoksylowej, 2-(naftylo)metoksylowej, 1-(naftylo)metoksylowej i fenylopropoksylowej;
R2 oznacza podstawnik wybrany z wodoru; prostej lub rozgałęzionej grupy (C1C3)alkilowej wybranej z grupy metylowej, etylowej, n-propylowej lub 1-metyloetylowej;
grupy (C)-Cio)arylowej wybranej z grupy fenylowej, α-naftylowej lub β-naftylowej; grupy (C7-C9)aryloalkilowej, takiej jak benzylowa, 1-fenyloetylowa, 2-fenyloetylowa lub fenylopropylowa;
grupy heterocyklicznej wybranej z grupy o pięcioczłonowym pierścieniu aromatycznym lub nasyconym z jednym heteroatomem Z=O, N, S lub Se o wzorze 3 lub 4, mającym ewentualnie sprzężony z nim pierścień benzenowy lub pirydynowy, takiej jak pirolilowa, N-metyloindolilowa, indolilowa, 2-pirolidynylowa, 3-pirolidynylowa, 2-pirolinylowa,
173 448 tetrahydrofuranylowa, furanylowa, benzofuranylowa, tetrahydrotienylowa, tienylowa, benzotienylowa lub selenazolilowa lub o pięcioczłonowym pierścieniu aromatycznym z dwoma heteroatomami Z lub Z^^N, O, S lub Se o wzorze 5 lub 6, mający ewentualnie sprzężony z nim pierścień benzenowy lub pirydynowy, takiej jak imidazolilowa, pirazolilowa, benzimidazolilowa, oksazolilowa, benzoksazolilowa, indazolilowa, tiazolilowa, benzotiazolilowa, 3-alkilo-3H-imidazo-[4,5-b]pirydylowa lub pirydyloimidazolilowa, lub o pięcioczłonowym pierścieniu nasyconym z jednym lub dwoma heteroatomami N, O, S lub Se i w sąsiedztwie których znajduje się heteroatom tlenu o wzorze 7, 8 lub 9, w których podstawnik A wybrany jest z wodoru; prostej lub rozgałęzionej grupy (C1-C4)alkilowej; C6-arylowej; podstawionej C6-arylowej (podstawnik wybrany z grupy chlorowcowej, (C1-C4)alkoksylowej, trichlorowco(C1-C3)alkilowej, nitrowej, aminowej, cyjanowej, (C1-C4)alkoksykarbonylowej, (C1-C3)alkiloaminowej lub karboksylowej);
grupy (C7-C9)aryloalkilowej wybranej z grupy benzylowej, 1-fenyloetylowej, 2-fenyloetylowej lub fenylopropylowej, takiej jak γ-butyrolaktam, y-butyrolakton, imidazolidynon lub N-aminoimidazolidynon, lub o sześcioczłonowym pierścieniu aromatycznym z jednym do trzech heteroatomów azotu, takiej jak pirydylową, pirydazynylowa, pirazynylowa, sym-triazynylowa, un-sym-triazynylowa, pirymidynylowa lub (C1-C3)alkilotiopirazynylowa, lub o sześcioczłonowym nasyconym pierścieniu z jednym lub dwoma heteroatomami N, O, S lub Se i w sąsiedztwie których znajduje się heteroatom tlenu, takiej jak 2,3-diokso-1-piperazynylowa, 4-etylo-2,3-diokso-1-piperazynylowa, 4-metylo2,3-dioksopiperazynylowa, 4-cyklopropylo-2-diokso-1-piperazynylowa, 2-dioksomorfolinylowa, 2-dioksotiomorfolinylowa;
lub grupy -(CH2)nCOOR4, w której n=0-4, a R4 jest wybrany z wodoru; prostej lub rozgałęzionej grupy (C1-C3)alkilowej wybranej z grupy metylowej, etylowej, n-propylowej lub 1-metyloetylowej;
lub grupy (C6-C10)arylowej wybranej z grupy fenylowej, α-naftylowej lub β-naftylowej; R3 oznacza podstawnik wybrany z wodoru;
prostej lub rozgałęzionej grupy (C1-C3)alkilowej wybranej z grupy metylowej, etylowej, n-propylowej lub 1-metyloetylowej;
grupy (Ćó-C^arylowej wybranej z grupy fenylowej, α-naftylowej lub β-naftylowej; grupy (C7-C9)aryloalkilowej, takiej jak benzylowa, 1-fenyloetylowa, 2-fenyloetylowa lub fenylopropylowa;
grupy heterocyklicznej wybranej z pięcioczłonowego lub nasyconego pierścienia z jednym heteroatomem Z=N, O, S lub Se o wzorze 3 lub 4, mający ewentualnie sprzężony z nim pierścień benzenowy lub pirydynowy, takiej jak pirolilowa, N-metyloindolilowa, indolilowa, 2-pirolidynylowa, 3-pirolidynylowa, 2-pirolinylowa, tetrahydrofuranylowa, furanylowa, benzofuranylowa, tetrahydrotienylowa, tienylowa, benzotienylowa lub selenoazolilowa, lub o pięcioczłonowym pierścieniu aromatycznym z dwoma heteroatomami Z lub Z^=N, O, S, Se o wzorze 5 lub 6, mający ewentualnie sprzężony z nim pierścień benzenowy lub pirydynowy, takiej jak imidazolilowa, pirazolilowa, benzimidazolilowa, oksazolilowa, benzoksazolilowa, indazolilowa, tiazolilowa, benzotiazolilowa, 3-alkiło-3H-imidazo[4,5-b]pirydylowa lub pirydyloimidazolilowa, lub o pięcioczłonowym pierścieniu nasyconym z jednym lub dwoma heteroatomami N, O, S lub Se o wzorze 7, 8 lub 9 i w sąsiedztwie których znajduje się heteroatom tlenu (A oznacza podstawnik wybrany z wodoru;
prostej lub rozgałęzionej grupy (C1-C4 )alkilowej; Có-arylowej; podstawionej Có-arylowej (podstawnik wybrany z chlorowca, grupy (C1-C4)alkoksylowej, trichlorowco(C1-C3)alkilowej, nitrowej, aminowej, cyjanowej, (C1-C4)alkoksykarbonylowej, (C1-C3)alkiloaminowej lub karboksylowej; grupy (C7-C9)aryloalkilowej wybranej z grupy benzylowej, 1-fenyloetylowej, 2-fenyloetylowej lub fenylopropylowej), takiej jak y-butyrolaktom, y-butyrolakton, imidazolidynon lub N-aminoimidazolidynon, lub o sześcioczłonowym pierścieniu aromatycznym z jednym do trzech heteroatomów azotu, takiej jak pirydylowa, pirydazynylowa, pirazynylowa, sym-triazynylowa, un-sym-triazynylowa,
173 448 pirymidynylowa lub (C1-C3)alkilotiopiraizynylowa, lub o sześcioczłonowym pierścieniu nasyconym z jednym lub dwoma heteroatomami N, O, S lub Se i w sąsiedztwie których znajduje się heteroatom tlenu, takiej jak 2,3-diokso-1-piperazynylowa, 4-etylo-2,3-diokso-1-piperazynylowa, 4-metylo-2,3-dioksopiperazynylowa, 4-cyklopropylo-2-diokso-1piperazynylowa, 2-dioksomoIfolinylowa, 2-dioksotiomorfolinylowa; lub grupa -(CH2)nCOOR4, gdzie n—0-4, a R4 oznacza podstawnik wybrany z wodoru; prostej lub rozgałęzionej grupy (C1-C3)alkilowej wybranej z grupy metylowej, etylowej, n-propylowej lub 1-metyloetylowej;
lub grupy (Cj-Cujarylowej wybranej z grupy fenylowej, α-naftylowej lub p-naftytowej;
pod warunkiem, że podstawniki R5 i R° nie mogą być oba wodorami;
lub Rs i R6 razem tworzą grupę -(CH2)2B(CH2), gdzie B wybrany jest z grupy (CH2) n a n—0-1, -NH, -N(C1-C3)alkilowej (o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu), -N(C1-C4)alkoksylowej, tlenu, siarki lub podstawionych układów pokrewnych wybranych z (L lub D)praliny, estru etylowego (L lub D) kwasu pirolldynokaIboksylowgo-2, morfoliny, pirolidyny lub piperazyny.
Według wynalazku sposób wytwarzania 9-[(chlorowcoacylo)amido]-6-demetylo-6deoksytetracykliny o wzorze 10, jej soli organicznych, nieorganicznych lub kompleksów metali, przedstawiony na schemacie 1 polega na tym, że 9-amino-6-demetylo-6-deoksytetracyklinę o wzorze 11 lub jej sól organiczną, nieorganiczną lub kompleks metalu poddaje się reakcji z halogenkiem chlorowcoacylu o wzorze 12, w którym podstawniki Y, R i R1 mają wyżej podane znaczenia, a Q oznacza chlorowiec wybrany z bromu, chloru, jodu i fluoru, otrzymując z prawie ilościową wydajnością prostą lub rozgałęzioną 9-(chlorowcoacylo)amido-6-demetylo-6-deoksytetIacyklmę o wzorze 10 lub jej sól organiczną, nieorganiczną lub kompleks metalu, stanowiącą związek według wynalazku.
Związki według wynalazku stanowiące proste lub rozgałęzione 9-[(chlorowcoacylo)amido]-6-demetylo-6-deoksytetracykliny o wzorze 10, mogą reagować z szeregiem różnorodnych nukleofilów, szczególnie aminami, o wzorze WH, w którym W ma wyżej podane znaczenie, dają nowe 9-[(podstawione glicylo)-amido]-6-demetylo-6-deoksytetracykliny lub sole organiczne, nieorganiczne lub kompleksy metali o własnościach antybiotyków.
Zgodnie ze schematem 1, 9-amino-6-demetylo-6-deoksytetracyklinę o wzorze 11 lub jej sól organiczną, nieorganiczną lub kompleks metalu, miesza się jest z:
a) polarnym-aprotonowym rozpuszczalnikiem, takim jakl,3-dimetylo-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)pnymidon nazywany dalej w tym opisie DMPU, heksametylofosforamid nazywany dalej w tym opisie HMPA, dimetyloformamid, dimetyloacetamid, N-metylopirolidon, 1,2-dimetoksyetan lub ich równoważniki;
b) inertnym rozpuszczalnikiem, takim jak acetonitryl, chlorek metylenu, tetrahydrofuran, chloroform, czterochlorek węgla, i^i^^(^^ii^łh<^i^<^^tan, tetrachloroetan, eter dietylowy, eter metylo tert-butylowej, eter izopropylowy lub ich równoważnik;
c) zasadą taką jak węglan sodowy, wodorowęglan sodowy, trietyloamina, węglan cezowy, węglan litowy lub równoważne wodorowęglany; i
d) z halogenkiem chlorowcoacylu o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu o wzorze 12, w których Y, R, R1 i Q mają wyżej podane znaczenie, takim jak bromek bromoacetylu, chlorek chloroacetylu lub bromek 2-bromopropionylu lub ich równoważnik; Y oznaczający chlorowiec i Q oznaczający halogenek w halogenku chlorowcoacylu mogą oznaczać taki sam lub różny chlorowiec i jest on wybrany z bromu, chloru, jodu i fluoru; Y oznacza grupę (CH2)nX, n—0-5, X oznacza chlorowiec;
e) przez 0,5 do 5 godzin w temperaturze pokojowej do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej; aby utworzyć odpowiednią 9-[(chlorowcoacylo)amido]-6-demetylo6-deoksytetracyklinę, wzór 12, lub jej sól z kwasem mineralnym.
9-[(chlorowcoacylo)amido]-6-demetylo-6-deoksytetIacyklinę o wzorze 10 traktuje się w obojętnej atmosferze helu, argonu lub azotu,
173 448
a) nukleofilem o wzorze WH, takim jak amina lub podstawiona amina lub ekwiwalent, na przykład metyloamina, dimetyloamina, etyloamina, n-butyloamina, propyloamina lub n-heksyloamina;
b) polarnym-aprotonowym rozpuszczalnikiem, takim jak DMPU, HMPA, dimetyloformamid, dimetyloacetamid, N-metylopirolidon lub 1,2-dimetoksyetan;
c) przez od 0,5-2 godzin w temperaturze pokojowej lub pod temperaturą wrzenia pod chłodnicą zwrotną, aby wytworzyć pożądaną 9-[(podstawioną glicylo)amido]-6-demetylo-6-deoksytetracyklinę, o wzorze 1, lub jej sól organiczną, nieorganiczną lub kompleks metali.
Zgodnie ze schematem 2 związki o wzorze 1 N-alkiluje się w obecności formaldehydu i albo pierwszorzędowej aminy, takiej jak metyloamina, etyloamina, benzyloamina, ester metylowy kwasu aminooctowego, (L lub D)alanina, (L lub D)lizyna lub ich podstawione układy pokrewne; albo drugorzędowej aminy, takie jak morfolina, pirolidyna, piperydyna lub ich podstawione odpowiedniki, dając odpowiedni addukt zasady Mannicha o wzorze 2.
9-[(podstawione glicy!o)amido]-7-(podstawiony)-8-(podstawiony)-6-demetylo-6-deoksytetracykliny można otrzymać jako kompleksy metali, takich jak glinu, wapnia, żelaza, magnezu, manganu oraz sole kompleksowe; sole nieorganiczne i organiczne i odpowiednie addukty zasady Mannicha, stosując znane metody (opisane przez Richard C. Larock, Comprehensive Organie Transformations, VCH Publishers, 411-415, 1989). Lepiej jest otrzymywać 7-(podstawione-9-[(podstawione glicyyo)amido]-6-demetylo-6deoksytetracykliny jako sole nieorganiczne, takie jak sole kwasów chlorowodorowego, bromowodorowego, jodowodorowego, fosforowego, azotowego lub jako siarczan; albo jako sole organiczne, takie jak octan, benzoesan, cytrynian, sól cysteiny lub z innym aminokwasem, fumaran, glikolan, maleinian, bursztynian, winian, alkilosulfonian lub arylosulfonian. Zależnie od stechiometrii użytego kwasu tworzenie soli przebiega z grupą C(4)-dimetyloaminową (1 równoważnik kwasu) lub grupą W (2 równoważniki kwasu). Sole są preferowane przy podawaniu doustnym lub pozajelitowym.
Niektóre z tych związków opisane na powyższych schematach mają centra asymetrii na węglu z podstawnikiem W. Dlatego też związki te mogą istnieć w przynajmniej dwóch (2) formach stereoizometiycznych. Wynalazek obecny obejmuje mieszaninę racemiczną stereoizomerów jak również wszystkie stereoizomery związków czy to wolne od innych stereoizomerów czy zmieszane ze stereoizomerami w dowolnej proporcji enancjomerów. Absolutną konfigurację dowolnego związku można określić konwencjonalną rentgenowską metodą krystalograficzną.
Stereochemia centrów w układzie tetra cykliny (to jest na węglach C-4, C-4a, C-5a i C-12a) pozostaje niezmieniona podczas całej sekwencji reakcji.
Aktywność biologiczna
Sposoby oceny przeciwbakteryjnej in vitro (tabele 1, 2 i 5).
Minimalne stężenie hamujące (MIC), najniższe stężenie antybiotyku, które hamuje wzrost testowanego organizmu, określane jest metodą rozcieńczania agarowego używając 0,1 ml agaru Muller-Hinton II (Baltimore Biologjcal Laboratories) na źródło. Stosowana gęstość szczepionki 1-5 x 105 CFU/ml, a stężenie antybiotyków waha się w zakresie 32-0,004 mikrogramów/ml. MIC określa się po 18 godzinach inkubowania płytek w temperaturze w 35°C w inkubatorze z wymuszonym przepływem powietrza. Testowane organizmy zawierają genetycznie zdefiniowane szczepy, które są wrażliwe na tetra cyklinę i szczepy odporne, które są niewrażliwe na tetracyklinę albo poprzez zapobieganie oddziaływaniu antybiotyku z rybosomami bakteryjnymi (tetM) lub poprzez zakodowane białko membranowe (tetK), które nadaje odporność tetracyklinie przez energetycznie uwarunkowany wypływ antybiotyku z komórki.
E. coli in vitro system translacji białkowej (tabela 5)
173 448
Opierając się na metodach podanych w literaturze (J.M. Pratt, Coupled Transeription-translction in Prokaryotic Ceelfree Systems, Transcription and Translation, a Practical Approach, (B.D. Hames and S.J. Higgins, eds) str. 179-209, IRL Press, Oxford-Washington, 1984), rozwinięto in vitro wolny komórkowo system translacji białkowej stosując ekstrakty szczepu MRE 600 E. coli (wrażliwy na tetracyklinę) i pochodnej MRE600 zawierającej determinant tetM.
Stosując opisany powyżej system, związki tetracyklinowe testowano odnośnie ich zdolności hamowania syntezy białkowej in vitro. Krótko mówiąc, każde 10 mikrolitrów reakcyjnych zawierało ekstrakt S30 (cały ekstrakt) zrobiony z, albo komórek wrażliwych na tetracyklinę lub izogenicznego szczepu odpornego na tetracyklinę (tetM), komponenty o niskim ciężarze cząsteczkowym konieczne do transkrypcji i translacji (to jest ATP i GTP), mieszaninę 19 aminokwasów (bez metioniny), znaczoną metioninę S35, model DNA (albo pBR322 lub (pUC119) i albo DMSO (kontrolny) lub nowy związek tetracyklinowy, który ma być testowany (novel TC) rozpuszczony w DMSO.
Układy reakcyjne poddane są inkubacji przez 30 minut w temperaturze 37°C. Mierzenie czasu rozpoczyna się z dodaniem ekstraktu S30, ostatniego dodanego komponentu. Po 30 minutach pobiera się 2,5 μΐ mieszanki reakcyjnej i miesza z 0,5 ml IN NaOH, aby zniszczyć RNA i tRNA. Następnie dodaje się dwa mililitry 25% kwasu trichlorooctowego i mieszaninę poddaje inkubacji w temperaturze pokojowej przez 15 minut. Wytrącony materiał trichlorooctowy zbiera się na sączkach Whatmana typu GF/C i przemywa roztworem 10% kwasu trichlorooctowego. Przesącze suszy się i zatrzymaną radioaktywność, oznaczającą wprowadzenie 35S metioniny do polipeptydów, mierzy się stosując standardowe ciekłe metody scyntylacyjne.
Procent hamowania (P.I.) syntezy białka obliczany jest ze wzoru:
P.I.=100 zatrzymana radioaktywność próbki z novel TC zatrzymana raoioaktywność kontrolnej próbki
Ocena przeciwhakteryjna in vivo (tabela 4)
Terapeutyczne skutki działania tetra.cyklin oznaczono w stosunku do ostrej śmiertelnej infekcji Staphylococcus aureus szczepu Smith (wrażliwy na tetracyklinę). Myszom, samice, szczep CD-1 (Charles River Laboratories), o wadze 20±2 gramów wstrzyknięto dootrzewnowo dostateczną ilość bakterii (zawieszonych w świńskiej mycynie), aby zabić nietraetowane osobniki kontrolne w ciągu 24 - 48 godzin. Środki pzzeciwbakteryjne zawarte w 0,5 ml 0,2% wodnego agaru podano podskórnie lub doustnie 30 minut po zainfekowaniu. Jeśli stosuje się system dozowania doustnego, to zwierzętom nie podaje się pożywienia na 5 godzin przed i 2 godziny po zainfekowaniu. Pięciu myszom podano każdy poziom dawki. Stosunki 7-dniowego przeżycia z 3 oddzielnych prób zebrane są razem w celu obliczenia średniej dawki efektywnej (ED55).
Wyniki testowania
Badane związki wykazują aktywność przeciwhakteryjną w stosunku do spektrum bakterii wrażliwych na tetracyklinę i bakterii odpornych Gram-dodatnich i Gram-ujemnych, szczególnie szczepów E. coli, S. aureus i E. Faecalis, zawierających tetM i tetD determinanty odpornościowe. Znakomite są związki D, G i K, jak pokazano w tabeli 1, który wykazywały doskonałą aktywność in vitro przeciw szczepom odpornym na tetracyklinę zawierających determinant odpornościowy tetM (takie jak S. aureus UBMS 85-5, S. aureus UBDMS 90-1 i 90-2, E. coli UBMS 89-1 i 90-4) oraz szczepom odpornym na tetracyklinę zawierających determinanty odpornościowe tetB (takie jak E. coli UBMS 88-1 i E. coli TN10C tetB). Związki te mają także dobrą aktywność w stosunku do E. coli tetA. E. coli tetC i E. coli tetD i są równie tak efektywne jak minocyklina w
173 448 stosunku do wrażliwych szczepów i są bardziej efektywne jak minocyklina w stosunku do licznych ostatnio wyodrębnionych bakterii ze źródeł klinicznych (tabela 2).
Jak pokazano w tabeli 2 wolna zasada, siarczan, dichlorowodorek, monochlorowodorek i zasady Mannicha 9-[(N,N-dimetyloglicylo)umido]-6-demetylo-6-deoksytetracykliny wykazują porównywalną in vitro aktywność przeciwbakteryjną.
Minocyklina i 9-[(N,N-dimetyloglicyklo)amino]-6-demetylo-6-deoksytetracyklina są poddane próbie na ich zdolność hamowania syntezy białka zachodzącej na albo dzikim typie lub rybosomach modyfikowanych tetM stosując system sprzężony transkrypcji i translacji. Oba związki efektywnie hamują syntezę białka zachodzącą na dzikim typie rybosomów, przy równoważnych poziomach aktywności. Minocyklina jest nieskuteczna w hamowaniu syntezy białkowej zachodzącej na rybosomach modyfikowanych tetM. Przeciwnie, 9-[(N,N-dimetyloglicylo)amino]-6-demetylo-6-deoksytetracyklma jest skuteczna w hamowaniu syntezy białka biegnącej na rybosomach modyfikowanych tetM, chociaż wymagane jest nieco większe stężenie, aby uzyskać podobne wielkości hamowania w stosunku do rybosomów dzikiego typu (tabela 3).
9-[(N,N-dimetyloglicylo)amino]-6-demetylo-6-deoksytetracyklma wiąże odwracalnie jej obiekt (rybosom), ponieważ wzrost bakteryjny zachodzi na nowo, gdy związek jest usunięty przez przemycie organizmu. Dlatego, zdolność 9-[(N,N-dimetyloglicylo)amino]-6-demetylo-6-deoksytetracykliny do hamowania wzrostu bakteryjnego wydaje się być bezpośrednią konsekwencją jej zdolności hamowania syntezy białkowej na poziomie rybosomu.
Jak pokazano w tabeli 4, zastrzeżone związki AA, BB, CC, H, C, D, G i Q wykazują bardzo dobrą in vivo aktywność, gdy są testowane dożylnie w stosunku do organizmu wrażliwego na minocyklinę, S. aureus Smith. Zastrzeżony związek CC, jeśli podawany jest dożylnie wykazuje silną aktywność (ED50 1,6 mg/kg) w stosunku do E. coli uBMs 90-4 (TetM), który jest odporny na minocyklinę, to jest (ED50 32 mg/kg).
Jak pokazano w tabeli 5, 9-[(N,N-dimetyloglicylo)amido)-6-demetylo-6-deoksytetracyklina wykazuje silną in vitro aktywność przeciwbakteryjną w stosunku do szerokiego spektrum ostatnio wyodrębnionych klinicznie organizmów, włączając liczne ze źródeł weterynaryjnych. Była ona bardziej aktywna niż minocyklina i tetracyklina w stosunku do większości testowanych wyodrębnionych organizmów. Zastrzegany związek jest szczególnie aktywny w stosunku do E. faecalis, E. faecium włączając szczepy odporne na vancomycinę. 9-[(Dimetyloglicylo)amino]-6-demetylo-6-deoksytetracyklma wykazuje także silna aktywność w stosunku do E. coli, Salmonella spp., Shigella spp, Salmonella choleraesuis, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae, Bacteroides spp., Clostridium spp. i Streptococcus spp.. Aktywność 9-[(N,Ndimetylogli^c^!lo):ami^o]-6^^emetylo-6-deoksytetracykliny jest generalnie większa niż minocykliny i tetracykliny.
Jak można zobaczyć w tabelach 1-5, badane związki można stosować, aby zabezpieczyć się lub leczyć ważne choroby ssaków i weterynaryjne, takie jak biegunka, infekcje przewodów moczowych, infekcje skóry i struktury skóry, uszu, nosa i gardła, infekcje ran, zapalenie sutka i tym podobne.
I tak, zwiększona skuteczność 9-[(N,N-dimetyloglicylo)amino]-6-demetylo-6-deoksytetracykliny jest demonstrowana aktywnością in vitro w stosunku do szczepów isogenicznych, w których determinanty odpornościowe, takie jak TetM są uwzględnione (tabela 1); hamowaniem syntezy białkowej przez rybosomy modyfikowane TetM (tabela 3); i aktywnością in vivo przeciwko infekcjom doświadczalnym wywołanym przez szczepy odporne na tetracykliny, dzięki obecności determinantów odpornościowych, takich jak TetM (tabela 4).
Jeśli związki używane są jako środki przeciwbakteryjne, to mogą one być skomplikowane z jednym lub kilkoma farmaceutycznie możliwymi do przyjęcia nośnikami, na przykład, rozpuszczalnikami, rozcieńczalnikami i tym podobnymi i mogą być podawane doustnie w takich formach jak tabletki, kapsułki, zdolne do rozproszenia proszki,
173 448 granulki, lub zawiesiny zawierające, na przykład, od około 0,05 do 5% środka zawiesinowego, syropów zawierających, na przykład, od około 10 do 50% cukru i eliksiry zawierające, na przykład, od około 20 do 50% etanolu i tym podobne, lub pozajelitowo w formie sterylnych wstrzykiwanych roztworów lub zawiesin zawierających od około 0,05 do 5% środka zawieszające w środowisku izotonicznym. Takie preparaty farmaceutyczne mogą zawierać, na przykład, od około 25 do około 90% składnika aktywnego w kombinacji z nośnikiem, zwykle pomiędzy około 5% a 60% wagowych.
Efektywna ilość związku wynosząca od 2,0 mg/kg wagi ciała do 100,0 mg/kg wagi ciała powinna być podawana jeden do pięciu razy dziennie stosując jakiś typowy sposób podawania, włączając, ale nie ograniczając się do podawania doustnego, pozajelitowego (włączając wstrzykiwanie podskórne, dożylne, domięśniowe, domostkowe lub techniki infuzyjne), lokalnym lub odbytniczym, w mieszankach w postaci dawki jednostkowej zawierającej konwencjonalne nietoksyczne, farmaceutycznie możliwe do przyjęcia nośniki, środki pomocnicze i zarobki. Należy jednakże rozumieć, że wielkość specyficznej dawki oraz częstotliwość dawek dla poszczególnych pacjentów może być różna i będzie zależeć od różnych czynników włączając takie, jak aktywność stosowanego specyficznego związku, trwałość metaboliczna i okres działania tego związku, wiek, waga ciała, ogólny stan zdrowotny, płeć, dieta, sposób i czas podawania, szybkość wydalania, kombinacja stosowanych leków, ostrość szczególnego i rodzaj terapii jakiej poddano chorego.
Te związki aktywne mogą być podawane doustnie jak również dożylnie, domięśniowo lub podskórnie. Nośniki stałe obejmują skrobię, laktozę, fosforan diwapniowy, celulozę mikrokrystaliczną, sacharozę i kaolin, podczas gdy do ciekłych nośników należy woda, glikole polietylenowe, niejonowe środki powierzchniowo czynne i oleje jadalne takie, jak olej kukurydziany, arachidowy i sezamowy. Wybór nośnika zależy od natury składnika aktywnego i pożądanej szczególnej formy podawania. Do preparowania mieszanek farmaceutycznych można dodawać stosowane powszechnie w tym celu substancje pomocnicze, takie jak środki zapachowe, środki koloryzujące, środki konserwujące i antyutleniacze, na przykład witamina E, kwas askorbinowy, BHT i BHA.
Korzystnymi kompozycjami farmaceutycznymi z punktu widzenia łatwości preparowania i podawania są kompozycje stałe, szczególnie tabletki i kapsułki w twardej osłonie lub ciekłej osłonie. Bardziej pożądane jest doustne podawanie tych związków.
Te związki aktywne mogą być także podawane pozajelitowo lub dootrzewnowo. Roztwory lub zawiesiny tych aktywnych związków w postaci wolnej zasady lub farmakologicznie akceptowanej soli, można preparować w glicerynie, cieczy, glikolach polietylenowych i ich mieszaninach w olejach. W zwykłych warunkach przetrzymywania i stosowania, preparaty te zawierają środki konserwujące, aby uchronić przed wzrostem mikroorganizmów.
Formy farmaceutyczne odpowiednie dla podawania drogą wstrzykiwania, obejmują sterylne wodne roztwory lub dyspersje i sterylne proszki do odręcznego preparowania sterylnych, nadających się do wstrzykiwania roztworów lub zawiesin. We wszystkich przypadkach użyta postać musi być sterylna i musi być płynna w takim stopniu, aby istniała możliwość wstrzyknięcia. Musi ona być trwała w warunkach wytwarzania i przechowywania oraz musi być zabezpieczona przed zanieczyszczającym działaniem mikroorganizmów, takich jak bakterie i grzyby. Nośnik może być rozpuszczalnikiem lub środkiem rozpraszającym, na przykład, woda, etanol, poliol (na przykład gliceryna, glikol propylenowy i ciekły glikol polietylenowy), odpowiednie ich mieszaniny i oleje jadalne.
1713448
Legenda związków do tabel
A Dichlorowodorek [7S-(7a,10aa)]-N-[9-(aminokarbonylo)-7-(dimetyloamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-1,8,10a,11-tetrahydroksy-10,12-diokso 2-naftacenylo]-4-metylo-1-piperydynoacetamidu
B Dichhorowooooek [4S-((4z, 12a«Q]-4-(dπnetyloaImno)-9-[[(2-(dimetyloamino)-1-oksopropylo]amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-fn-diokso-^-naftacenokarboksamidu
C Dicώo)owodo)ek [48-(44,1220:) ]-4-(ddnetyloaa·min)-l,4,43,5,5a,6,l1,12aoktahydrO(3,1Ό,12,1.2a-tetrahydroksy-'1,Π-diokso-y-[[(propyloamino)acety lo]amino]-2-naftacenokarboksamidu
D Dicłύorowodorek [78--70,iL1^iic^)]-N-(4-(ammokaobonylo)-7-(dimetyloamino)-5,5a,6,21,12a-oktahydro-3,l0,12,12a-teteahydrok.sy-10,22(dioksO(2-noftacenylo]-1-pirolidynoacetamidu
E Dichtorowcidorek [4S-(S2,12a2:-]-4-(dimetyloaminoi-9-[[((etyloyminoiacetylo)]amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,l2a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahy0roksy1, n-diokso^-naftacenokarboksamidu
F Dich]orowodorek [44-(4«, ^ο) ]-4-(dimetyloaa:^no)-(,4,44,5,5a,6,l1,122oktahydro-3,10,12,l2a-tetrahydroksy(9-[[(:metyloamino)acetylo]amino]1.11. -diokso-2-naftacenokarboksamidu
G DicWorowodorek [4S-44α,12aα)](4-(Oimetyloammo)(9-[[4heksyloamino)acetylo]amino]-2,4,4a,5,5a,6,22,2aa-oktahydeo-3,10,12,12a-teteahydeoksy-1,11-diokso-2-naftacenokarboksami0u
H Dichtorowcjdorek [4S-44α,12aα)]-9-[[4butyloammo)acetylo]ammo]-44dimetyloamino)-1,4,4o,5,5a,6,l1,12a-oktahydro-3,20,12,12a-tetrahydroksy
1. U-dioks ćd^t^^i^^i^i^okorboksamidu
I Dichhorowodorek [7S-(7a ,10aa )](N([9-(ominokaebonylo)-7(4dimetyloami( no)-5,5a,6,6a,7,1(),10a,12-oktahydro-1,8,10a,22-tetrahydroksy-10,la-dioks) 1-piperazynoacetamidu (331, 404)
J Dichlorowodooek [4S-(8z,laaa:)]-4(4dimetyloammo)-1,4,4o,5,5a,6,11,12aoktahydro-3,10,12,l2a-tetrahydroksy-1,11-dioksO(9([[[(fenylometylo)amino]acetylo]amino]-2-naftacenokarboksamidu
K Dichtorowodorek ^-(„^οα )](4-40imetyloamino)(1,4,4a,5,5a,6,21,12aoktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy(2,22-diokso-9-[[(pentyk)amino)acetylo] amino] -2-naftocenokarboksamidu
L Dichhorowodorek [4S-(4a ,12aa )](4-(dimetyloamino)(1,4,4a,5,5a,6,11,12aoktahydro-3,10,12,22a-tetrahydroksy-2,11-dioksO(9([[[(2-tienylomety( lo)amino]acetylo]amino]-2-naftacenokarboksam.idu
M Dichlorowodorek [4S-(440'122Co)]-4-((ϋmetyll)amίno)-l,4,4H,5,5a,6,^2.,12aoktahydro-3,10,12,l2a-tetrahydeoksy-9-[[[(2-metylopropylo)amino]acetylo]amino] -1,11.-diokso-2--naftacenokarboksamidu
N Dichlorowodorek [[45-(40,12ao)]-4-(dimetyk)ammo)-l,4,4a,5,5a,6,ll,^2aoktahydro(3,10,12,l2a-tetrahydroksy-1,11-diokso-9([[[42-pirydynylomety( lo) amino]acetylo] amino]-2-naftacenokorboksamidu
O Dichlorowodorek [4S-(4α,12aα)]-9-[[(dietyloamino)acetyło]amino(-4(dimetyloamino)-1,4,4a,5,5a,6,l1,12a-oktahydro-3,l0,12,22a(tetrahydroksy
1.12. (diokso-2-naftacenokarboksamidu
P [7s-(7a ,10aα)]-N-9-[(Aminokarbonylo)-7((dimetyloamino)5,5a,6,6a,7,10, 10a, 12a-oktahydro(2,8,10a, 12-tetrahydroksy-'10,12-diokso-2naftacenylo]-a-metylo-1-pirolidynokarboksamid
Q Dichlorowodorek [48-(48)122a:)]-9-[([44yklopropylometylo)amino)aoetyl lo]ammo]-4-(dimetyloamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,22a-oktahy0eO(3,10,12,12atetrahydroksy(1,11-diokso-2-naftacenokarboksamidu
173 448
R Monochlorowodorek [^3-40:1i;aia)]-9-[(bromoacetylo)arnino]44-(dimetyloamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11] diokso-2-naftacenokarboksamidu
S Dichkrrowodorek ll2aα)]-9-[(2-bromo-l-oksQpcopylQ)rmino][4(dimetyloamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy1,1 1-diokso-2-naftacenokarboksamidu
T Tetaayyklina
U Minoyykiina
AA Diiaarratfi [4S-4αz1l2a«)]-4-(dimetyk}amino]-9-[[(diπ^etylc)amino)acetylo]amino]]1,4,4a,5,5a,6,l1,12a-olrtahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11diokso-2-naftacenokarboksamidu
BB [4S-4α2ll2aα)]-4-(dmetyloammo)-9[[-(dimetyloammo)rcetylo)rmmo]1,4,4a,5,5a,6,'Γ1,'12a-oktahydrO]3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11]dlokso-2naftacenokarboksamid
CC Dc^lWorow^c^c^c^i^i^k [4S-4‘α2ll2aβ)]-4-(dimetyloamino)-9[[-(dimeyyloam]no)acetylo]amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11-diokso-2-naftacenokarboksamidu
DD Monochlocowodocek 4^5(402ll2αz)]-4-·(dimetyloamino)-9[[-(dimetyloam]no)acetylc]amino)-1,4,4a,5,5a,6,11,l2a-oktahydrO]3,10,12,12a-tettahydroksy-UH-diokso-2-naft acenokarboksamidu
EE 4^(402112aα)]-4-(dimetyloamino)-9[[[(dmleylloammo)acetylo)amino]1,4,4a,5,5a,6,Γ1,'12a]Oktahydro-3,1C),12,12a-]etrahydroksy-1,11-diokso-2naftacenokarboksamid
W podanej wyżej legendzie tylko związki oznaczone literami R i S sa związkami według wynalazku o wzorze 10.
Związki oznaczone literami A-Q oraz AA-EE są nowymi związkami antybiotykowymi otrzymywanymi ze związków o wzorze 10. Związki oznaczone literami V i T to związki porównawcze.
173 448 ίβ ω
F>
a
O -s U-) O CM m - O
ł—1 1 NT 0, 25 r—( r-H I 1 0,25 tn tn o o 0, 12 0, 5
X 0, 25 0, 12 NT 0, 25 0, 25 1 .............. 0, 12 0, 12 0, 12 0, 25 0, 06 0, 12
o 0, 12 ι—I rH 1 0, 25 r—i i—1 0, 12 0, 5
Cu 1 NT uf) O r-H uD O tn o un un o o
ω BH O 0, 25 CM r-H 1 0, 25 0, 5 0, 5 0, 12 0, 25
Q Uti cm H - Z o 0, 12 0, 25 0, 25 0, 25 0, 12 tn tn CM CM o o 0, 06 0, 25
o Ε-» O Z 0,12 ί 1 0, 5 ° o' tn m CM CM O O 0, 06 0, 25
ra 1 NT 0, 25 2 i °'5 1_ 1 0, 5 r—I «—l un CM ' O °
< 1 NT 0, 25 rΊ i—t U*) w O un un o o 2! O °
e M H c (ti cn Li O E. coli UBMS 88-1 Tet B E. coli J3272 sens E. coli MC 4100 Tet sens E. coli PRP1 Tet A E. coli MC 4100 TNIOC TetB E. coli J3272 Tet C E. coli UBMS 89-1 Tet M E coli UBMS 89-2 Tet sens. E. coli J2175 E. coli BAJ9003 IMP MUT E. coli UBMS 90-4 TetM
173 448 δ' <Λ bJO
Λ* *0
•ό sy ·ςτ >32 16 >32 1 r-l CM
w ld m ο ο tf) U*) Ο Ο 8 0, 5 >32 0, 5 0, 5 0, 5
X 0,12 0, 12 0, 12 0, 06 CM «-< 8 0, 03 0, 06 0, 06
Ο Γ—< γΗ Lf) »-( Ο CO r-1 32 0, 12 1 0, 25 0,5
0·-! 0,5 0, 5 0, 5 0, 5 r-i 32 0,25 0, 5 1
ω t_n in ο ο 0,25 0,25 co 16 0,06 0, 5 0, 5
α 0,25 0, 25 0, 12 0, 12 CM r-ł 16 0,06 0, 12 0, 12
ο 0,25 0, 5 0, 12 0, 12 •^r 16 0, 06 0,25 0, 5
0Q LO LO Ο Ο m ιη ο ο 00 CM 32 0, 06 0, 25 0, 5
< 0,5 0,25 0,25 0,25 lO CO o >32 nie ma wzrostu lD lT> O o
| Organizm | Ε. coli UBMS 90-5 Ε. coli #311 (ΜΡ) Ε. coli ATCC 25922 Ε. coli J3272 TetD S. mariescens EPOR 8733 ' X. malophilia 87210 Ps. Acruginosa ATCC 27853 S. aureus NEMC 8769 S. aureus UBMS 88-4 S. auLeus UBMS 88-5 Tet M
173 448 fr
Λ* •c υ
χ>
ce
Η
0, 5 1 co lT) 'tr O T—( <tr 2 0,25
FH 0, 5 0, 5 0,25 0,25 w 0, 25 1 0, 5 2 0,25 0,25
X 1 0, 12 0, 03 0, 12 τ-H tr 0, 12 2 0, 06 0,5 0, 12 0, 12
Ο «“1 «-( 0, 25 0,25 cn -sy 0,25 1 0, 5 2 0, 25 0, 12
ω 16 0, 5 0, 5 0, 5 >32 >32 1/1 «3 o -1 0, 5 1 0, 5 0, 5
ω 8 0, 5 0, 12 0, 12 16 >32 0, 25 8 0, 5 1 0, 25 0, 25
α 0,5 0, 25 0, 12 0, 25 r-4 CN — 0, 12 1 0, 12 0, 25 0, 12 0, 12
ο 2 0, 25 0, 06 0, 25 r—( 0, 12 4 o ° 0, 25 0, 12
0Q 1 0, 5 0, 06 0, 06 r-Ί 0, 25 1 0,2 1 0, 25 0, 25
γ—( (—t 0, 5 0, 5 0, 5 2 i 0, 5 1 lD - CN O 0, 5 0, 25
e Ν Η β Πί Μ Ο S. aureus UBMS 88-7 Tet K S. aureus UBMS 90-1 Tet M S. aureus UBMS 90-3 S. aureus UBMS 90-2 Tet M S. aureus IVES 2943 S. aureus ROSĘ (MP) S. aureus SMITH (MP) Ί S. aureus IVES 1 983 S. aureus ATCC 29213 S. hemolyticus AVHAH 88-3 Enterococcus 12201 E. faecalis ATCC 29212
173 448 ud
CM
UD
O
CM LD CD r-ł ud o
UD
CM
UD CM - rD
O Λ
CM CD CD
Λ
UD
CM
CM r-ł
O
CD CO Λ
CM
CD
Λ
CM
CD
Λ
UD
I-1 o
kO o
KO
CM
CM
CD
Λ
CM
CD
UD - CM
UD UD
O O
Tabela 1 (ciąg dalszy)
A υ
ł—I s
UD o
UD
O
CM UD CD ·» Λ O
UD UD
O O
CM CM CD CD
Lf) |_T)
O O
UD UD
O O
CM CM CD CD
CM CM CD CD Λ Λ
CM CM CD CD Λ Λ
CM
CD
UD UD
O O
CM
CD CO Λ
CM
CD
UD lO
O O
CM
CD 00 Λ
UD UD
O O
CM CM rH CD O
CD
CD
ΓCD
UD
UD —. CM
1 CU Ol
O S UD
01 — CM
co r-ł U
X rl U
CQ cd
O
E
tM H H Ή
•H r—| i—t «—ł
c O o 0
fO υ u u
Cn
>H
O w ω ω
ιο
C H Φ r-H U H w φ α H O M rH fO fO e e
U
U ΓΗ CD
U TJ 2 w
O 'Z. c · Oli CO
1) 1 UD
CO ł CO CD
CO
CO
X w CQ X o g li 3
TJ Π5
173 448 u
ο ο
Ό
I νο ζΛ *3
Ό οΰ στ
Ό
3} 3· >> υ ο
(β
Η
16 1 0, 12 2 16 <-i co f—1 r—ł 0t 03 >32
Η >32 1 0, 25 16 >32 >32 32 1—ł r—1 0t 25 32
ω (Μ pt Λ 2 >32 >32 _____________ >32 i >32 KO KO r—t 1—( 1 >32
{Ź >32 32 NT >32 >32 J >32 8 Csl P\l PT PT 1 32
Ο Η ο 2 0, 25 CM <-1 lO lD O O t—I «—1 0t 25 0t 25 i
CL. 2 NT 0,25 <N Csl 1 0,5 τ—1 r—I 0t 25 1
ο 1 NT Lf) O r-4 1 0,5 r-ł i—4 0t 12 0t 5
2 >32 NT 00 <N (N PT PT >32 16 -1 32 >32 2 16
S 1 NT 0, 25 r-4 i—1 1 0i 5 t—1 Γ—4 0t 25 0t 5
η3 (Μ Fρτ 2; 03 16 32 32 8 16 16 'T co
2 w ζ 0, 5 1 0, 5 0, 5 0i 5 0i 25 o ° 0t 25 et 5
| Organizm | ε, coli UBMS 88-1 Tet B E. colt J327S sens E. colt MS 4100 Tet sens E, colt PRPi Tet A E. colt M0 4100 TNIOC TetB ε, colt J327t Tet C ε, colt UBMt 89-t Tet M E. colo UBM0 89-0 Te0 sens. ε, colt J2175 ε, colt BAJ900t ims mut ε, colt UBMt 90-t TetM
173 448 .3 a
ί %
S a
Ό o
§
Ό
I
S' ·§ rt '§ Ό Λ $ 2 ÓŁ S* o
x>
λ
E-<
o 0, 06 8 <0,015 2 2 0, 25 0, 03 4 <0,15 0, 06 [ CO OJ
E-* >32 >32 0, 12 32 . >32 >32 0, 12 >32 <0,015 0, 5 32 16
ω CD OJ rH co 2 16 32 >32 1 32 OJ co 32 16
(X 00 r-ł «—1 OJ CD CD rH r-H 1 16 T-ł oo O* CN
α U) CO »· O lT) lT) o o 8 16 0,5 4 m - o 0, 5 0, 25
CU 1 0, 5 0, 25 0, 5 ON 00 tn *. i—ł o m «u o tn tn OJ CN O O
o lD tn O O 04 u[ O ° «—1 CN 0, 25 0, 5 m - CN o 0, 25 0, 25
2 >32 8 00 >32 >32 OJ CO Λ 8 >32 CO
2 2 0, 5 0, 25 0, 5 00 cD - OJ O 0, 25 2 0, 5 0, 25
ηΊ 16 8 •*T co 16 32 i co co 00 «śT
X uO CN * O 0, 25 0, 25 OJ co tn o 0, 5 2 0, 25 0, 25
| Organizm | S. aureus UBMS 88-7 Tet K S. aureus UBMS 90-1 Tet M S. aureus UBMS 90-3 S. aureus UBMS 90-2 Tet M S. aureus IVES 2943 S. aureus ROSĘ (MP) S. aureus SMITH (MP) 1 S. aureus IVES 1 983 S. aureus ATCC 29213 S. hemolyticus AVHAH 88-3 l Enterococcus 12201 E. faecalis ATCC 29212
173 448
Tabela 2
Aktywność antybakteryjna 9-[(podstawiony glicylo)amido]-6-demetylo-6-deoksytetracyklin MIC Og/ml)
O r-ł 0, 12 2 16 >—l co r—< <—4 0, 03 >32
Ph W w >32 1 m CM O 16 >32 >32 32 r*H r-1 0,25 32
O 0, 12 tn CM O 1 0,25 n tn o o 0, 12 0, 25
DD | lD CM H - O O O 1 0,25 1 0, 5 0, 25 0, 25 0,06 0, 12
O o 0,25 0, 12 NT °' o 0,25 1 0, 12 0, 25 0, 25 nie ma wzrostu 0, 12
03 CQ 0,25 0, 12 NT 0,5 0,25 0,25 i 0, 12 0, 25 0,25 me ma wzrostu 0, 12
Ź tn <n CM CM o o NT tn CM ™ O 0, 25 0, 25 0,25 SE Ό 90 Ό
| Organizm | E. coli UBMS 88-1 Tet B E. coli J3272 sens E. coli MC 4100 Tet sens E. coli PRP1 Tet A E, coli MC 4100 TN10C TetB E. coli J3272 Tet C ! E. coli UBMS 89-1 Tet M E. coli UBMS 89-2 Tet sens. E. coli J2175 E. cqli BAJ9003 IMP MUT E. coli UBMS 90-4 TetM
173 448
1* cd
Κ<0 &
Μ i
βο cd*
CN o
X) cd
H <
s u
§
C5 1 0, 25 0, 25 8 4 0, 12 8 <0,015 0, 03 4
H Lf) «* r—ł O 0, 5 >32 >32 8 90 '0 8 0, 12 >32
EE I £ o' o 0, 25 0, 25 C\J 16 0, 25 0, 25 0, 25
Q Q 0, 25 0, 25 0, 25 0, 25 CM 8 0, 03 0, 12 0, 12
cc | 0, 12 0, 12 0, 12 0, 03 CM —1 4 <0,015 0, 03 0, 03
CQ CQ 0, 12 0, 12 0, 12 0, 06 CM «—1 8 <0,015 0, 06 0, 12
3 0, 25 0, 50 0, 25 0, 12 CM 16 0, 03 0, 12 0, 12
£ N c iO tr> Lł O ε. coli UBMS 90-5 ε. coli #31i (MP) E, coli ATCC 25922 E, coli J327, TetD S. manesceni FPOR 8733 X. malophilia 87210 Ps. Acruginosa ATCC 27853 Si iureui NEMC 8769 Si iureui UBMS 88-4 S. sureua UBMC 88-C TeC M
173 448
S fr fr
C/7 i
w>
cd* 'o
CN cd o
x>
cd
H υ
J2 o
D
Ό
I \o ł
o fr <u o
Ό
I \o
I o
Ό e
cd x—\
O fr *00 fr
O '1 o
Οι
Ch ed
£> co θ o 0, 06 8 <0,015 2 co o O <0,015 0, 06 CO CN
>32 >32 >32 >32 0, 12 32 i 1 0, 12 >32 <0,015 0, 5 32 16
ω ω 1 0, 25 1 0, 25 0, 12 0, 25 1 0, 25 2 0, 25 0, 5 0, 25 0, 12
DD | 1 0, 12 1 0, 12 0, 06 0,12 i CN O CN i-O 1-1 CN O O 0, 12 0, 06
CC 1 0, 5 0,06 “To ° o co ło σ o o o 0,03 0, 5 <0,015 0, 12 CO co o o o o
BB | 0, 5 0, 12 0, 5 0, 12 0,06 0, 12 0,06 0, 5 0, 3 0, 12 o o o o
3 1 0, 25 1 0, 25 0, 06 0, 12 0, 12 2 <0,015 0, 5 CN CN r--4 ł-H O o
| Organizm | S. aureus UBMS 88-7 Tet K S. aureus UBMS 90-1 Tet M S. aureus UBMS 90-3 S. aureus UBMS 90-2 Tet M S. aureus IVES 2943 S. aureus ROSĘ (MP) Ί S. aureus SMITH (MP) S. aureus IVES 1 983 S. aureus ATCC 29213 S. hemolyticus AVHAH 88-3 Enterococcus 12201 E. faecalis ATCC 29212
173 448
Tabela 3
In vitro czułość transkrypcji i translacji na pochodne 9-(glicyloamido)-6-deoksy-6-demetylotetracykliny
Związek Stężenie ----- Dziki typ S30 % hamowania TetM S30
CC 1,0 mg/ml 99 99
0,25 mg/ml 98 94
0,0 6 mg/ml 91 82
H 1,0 mg/miL 99 98
0,25 mg/ml 91 95
0,0 6 mg/ml 86 72
U 1,0 mg/ml 98 68
0,25 mg/ml 89 43
0,0 6 mg/ml 78 0
173 448 δ* <U
I* ,<0
9-1 α
•FM o
α
Tabela 4 u
•fM ε
M/3
O o
c •fM a
δ' o
• fM
Tb
O
E?
Ό
O
U
O
Oh i
ε o
VI
Q
0Q
O <3Γ f— (—•CD CM - CD o o
σ £ Ε- H A 2 2
O Λ
Q KO CM r, rH 1 g Λ rH
U KO CM r. 1 z Λ rH
K i—H KO I - rH UD ę Λ - Z O
CC 10 KO co sr a - 7 o
Q Q r- CM KO H r—ł Z O
CQ CQ 7 7 x ® o'
3 rH KO i - rH UD 5 A - Z O
Droga podawania antybiotyku o Ϊ * -M 5 Έ ΰ > >t Π N N -2 0 0 13 Ό Ό
Organizm S. aureus Smith (wrażliwy) Escherichia cols UBMS 90-4 (TetM)
σ3 ‘F
Λ χ:
υ c 2 Λ 2 e
Ν Ρ Ν υ 5 -η η $ c u 2.
Η1 β
Ν
Ρ β
ο3 tn
Ρ
Ο
tr
LO r—1 LO lo
Λ t Λ A
1 CM 1 1
tn r—1 CM CM
CM r~ł 5—)
«» O V.
o O O
I
LO
Ο
Ο
I
C0
Ο
I co ο
ŁD
CM
Ο
I
LD r—I Ο
Ο
I
CM
LT)
CM
Ο
I
LO
Ο
LO r-ł I
LO
I
LO
Ο
Lf)
tn c Φw β
3 5 β -Η
φ ii Φ r-ł
n Tl Ρ -Η
3 H 5 u β u
<1>
β
Φ ’ΓΟ β
I
Φ Ν (0 f—)
LO
I
CM
LO
I
CM ·=Τ
L0
Λ ι
CM
LO LO LO CM t LO
T“ł Γ—ł i-H <—)
CO co 1 CO co o 1 CM
o o O 1-1
o o O o O
n m CM CM n
CM r-H 1-1 CM
o o O O o
co LO o co LO CM
o o O <—1
o o o O o
υ ω
φ
3 ω u 1=1 tn 4J 3 Φ u fi u £5 tn ZT4 1L Φ Π3 β o G > P w β
8 g o ~ 0 <0 u c 0 S2 tn 2 3 li o u o
> c «Ρ >i >1 2 U υ d o Tl υ Ϊ ° 2 u 0
Λ 5 Λ ·Η ° s υ o P
ft o 5 a CU r-f o i Φ
03 -N ° a £ £ P
Ρ Φ i—1 c
w ° ω p Λ d Λ § (0 5 Φ ω
G.
03
P
ω tn TJ1
£
Η υ
φ
Φ
Ρ σ>
β
U υ
ο υ
ο
Μ φ
Ρ β
ω
α.
λ ω
en ο
ο ο
υ ο
Μ φ
Ρ β
CJ φ· β
•Η υ
£ ο
β
Φ >
β >, β
ρ ο
α
Ό ο
ιη φ
β φ
tn
Ο >
£Χ ω
β u
u ο
υ ο
Ρ α
φ ρ
φ φ
Η Ρ U 03 *—I Φ tn Φ w
□ u
υ
O u
O
P α
Φ ρ
P co
173 448
Tabela 5 (ciąg dalszy)
Aktywność in vitro związku CC i porównawczych antybiotyków przeciwko nowym klinicznym i weterynaryjnym wyodrębnionym organizmom
7 θ- S sr S S S Λ ? Λ U5 6 Λ 1 7 1 Λ ko 2Λιλ 2 1 Λ 2 1 Α 7 if) ι 7 m - » m I ' - C-J ™ Ο ' Ο - rH θ θ' ° ο ° θ
o 2 ο (Μ „ C\J _ ' ο ιο 7^^^72^ ? 2 2 - ό 2 2 2 2 7 2 “2 £ ± ™ 7 7. 2 ™ 7 ° ο ο °' ° ° 2 ° ° ™ ° ο
cc lo 2! - < 00 co ο ι ι οι ι 7 ι ο 7 ι γ στ m ι στ στ · στ ι ’ PT ' CN CN CN CN CN CN lT) j 0(-, o o o o o o - ° o' ° °
(liczba wyodrębnionych organizmów) ί O „ O LO tr O O O O <-H LO i—I PT «“I (—1 γΉ t—i t-H r—i «-1 t—i
Organizm Streptococcus pneumoniae Listeria monocytogenes Eschenchia coli Eschericia coli (weterynaryjna) Shigella spp. Klebsiella pneumoniae Klebsiella oxytoca Citrobacter freundi Citrobacter diversus Salmonella spp. Salmonella cholerasesuis (weterynaryjny)
173 448 &
cd <υ <υ &
&
cd
Ό $
Ό
ΧΛ
Ο
C
Ε-* Λ 1Γ) ίΓ> Λ ω ιη , ι ίο Λ , ώ ο ο Λ ' ™ ™ ™ 03 θ Λ -< ° θ' θ'
Ο co 7 7 S « J 7 7 f Λ m 'ιη^^ι ι ιη Ο θ ο θ ο θ ο ° Ο
CC ΟΜ _. ϊ—1 CM rH . . , . II* ΙΟ ’ co 1 ' co J ' 1 , co ο ι oj ι ιη £ ι ™ g m 7 I ι ιη ι ΟΙ - γΗ ° „',,-ΙΙΟ ·» i—1 ° θ' θ' ο' θ ° θ ο
(liczba wyodrębnionych orginzzmów) ooomkocokoooco^rtn t—t >—1 r-I t—1 CM i—li—1 r—1 i—li—It—1«—I
Orgini zm Serritii maicescens Enterobictei cloicie Enterobictei ierogenes Providencii spp. Proteui mirabilis Proteui vylgiris Morginelii mooggnii Pseudomonai ieruginosi Xinthimonai mit;o]3łii].ii MomeHi citirrhalis ^ise^i gonorrhoeie Niemophilui influenzie
173 448 n
CN
I co o
O
I
CN
CO
Λ l
cn
CN
CN ro i
n
CN ’χΓ
CO
Λ
I cn
CN
CN ro
CO
I lO o
I co o
co o
o o
V co o
o o
V
PO o
tn
CN n
T—l o
o co o
o o
V ι
C0 ο
ο ο
V co
Λ ι
CO
I η
ο fr *3 cd
Ό cd* •s ro o
o
I co o
t ω
CN
CN ł
CN n
o
I
CN
CO o
CN l
ro o
ro ο
CN «Ή
Ο
I η
γ—4
Ο υ
X) cd
H c
Φ tn u
o β
CN
H c
Φ
CT>
Jn
O
Φ
Ό r4
U o
4-1 r-4 β
β >-ł β
4->
cn (Ό
CL.
>1 c
ro >.
Φ β
>1
Φ
4->
Φ
CO
U
H
4-» α
φ
W r4
X
U c
o
X) > 5n Φ β Μ tn •Η •—I Η CP <0
4-1
C0
Φ
Ό
Η
Ο
Μ φ
4-1 υ
φ co α
β
ο tn
Μ Φ β
tP Γ—1 φ
-Η tP
(0 •Η ι—1 ι—4 ά α. tn υ γ4 4-4 4-4 β Μ γ4 4-1 a a ω υ r4 U U
•Η CP Φ Μ 4-4 tn φ Ό Η (Ο ·γ4 Ό β β Μ Φ CX β ε η Η Ό ·ι-4 Η Ό Ο φ CJ O 4-
tn Φ Ό r4 O υ M Φ 40 υ φ co c4 Ό r4 β 4-1 cn 0 β •r4 Ό i—1 ^4 4-1 tn •r4 k4 4-1 tn o ι—1 o Φ i § Φ M O
Φ r-4 o
4-1 U —1
U O
φ
CQ
173 448
Niżej podane przykłady ilustrują sposób według wynalazku.
Przykład I. Mcncchlorowodorek [4S-(4a,12aa)]-9-[(bromoacctylo)ami] no]-4-(dimeCylαaminα)-1,4,4a,9,5a,6,6a,7l5)),5aa,12-ok)ahydro-3,10,12,12a-]eCeahydtoksy-1,'11-di(ckso-2-naftacenίckarboksamidu i monochlcrowcdcrek [4S-(4a,12aa)]9][(chlcrcacetylo)amino]-4-(dimetyloamino)-1,4,4a,5,9a,d,da,7,10,10a,12-oktahydrc-3,
10,12, 12a-t etrahydroksy-1,11-dickso-2-naftaccnokarboksamidu.
Do roztworu 1,58 g monosiarczanu --amino-ó-demetylo-ó-deoksytetracykliny, 20 ml 1,3]dlmetyl(o-3,4,5,6-teCra.hydrO]2-(1H)pirymld(onu nazywany tutaj DMPU i 4 ml acetonitrylu, w temperaturze pokojowej, dodano 0,50 g węglanu sodowego. Mieszaninę mieszano przez 5 minut, po czym dodano 0,942 g chlorku bromoacetylu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę, przesączono i przesącz dodano kroplami do mieszaniny 50 ml izopropanolu i 500 ml eteru dietylowego. Otrzymane ciało stałe zebrano, przemyto raz mieszanym rozpuszczalnikiem (izopropanol i eter dietylowy), a następnie eterem dietylowym i wysuszono otrzymując 1,62 g mieszaniny pożądanych produktów.
MS (FAB): m/z (M + H) i 506 (M + H) *Η NMR (DMSO-d6): δ 2,75 (s, 6H), 4,2 (bs, Hi), 4,3 (s, 1H), 6,8 dd, 1H), 8,05 (d, 1H) 9,H5 -s, 1H), 9,H5 -s, ΠίΚ H), -s, 1H), 9,9 (bs, 1H), 12,1 (s, 1H).
IR (Kbr): 1542, 1582, 1600 i 1669 cm4.
Przykład II. MonobromowK^^rek [4S-(4α,12aα))-9-[(brcmoacctylc(ami] nc))-4-(dimetyloamino)-9,4,4a,5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydIΌ-3,)1019,)9a)]eCeahydroksy-1,11-dlokso-2-naftacenokarboklamldu.
Tytułowy związek wytworzono według sposobu opisanego w przykładzie I używając
1,2 g bromku bromoacetylu i uzyskano 1,4- g czystego pożądanego produktu.
Ή NMR (DMSO^): δ 12,1 & IH)) 9,9 (bs, ΙΗ,, 9,8 s^ UT), 9,55 (s, 1H), 9.05 ((s 1H), 8,05 (d, 1H), 6,8 (d, 11H, 4,3 (s, UH), 4,2 ^i,, 2H), 2,75 (s, 6H).
Przykład III. Monosiarczan [48-(40,12aa()-9-[(brcmoacetylo)amino]-4ddimetyloamino)]1,4,4a,5,5a,6,6a,7,10,10a,12-o]kahydro-3,10,12,12a-]etrahydrokly-1,l1]dlcklo-2-naftacenokarboksamldu.
Do roztworu 1,05 g monosiarczanu 9-amino-6-demetylo-6-dcoksytetracyklmy) 10 ml DMPU i 2 ml acetonierylu, w temperaturze pokojowej, dodano 0,605 g bromku bromoacetylu. Mieszaninę mieszano przez 30 minut, następnie wylano powoli do mieszaniny 5 ml alkoholu metylowego, 50 ml alkoholu izopropylowego i 500 ml eteru dietylowego. Otrzymane żółte ciało stałe zebranC) przemyto kilka razy eterem dietylowym i wysuszono otrzymując 1,27 g pożądanego produktu.
1H NMR ^MSO^): δ 12,1 (s, 1H), 9,9 (bs, 1H), 9,8 (s, 1H), 9,55 (s, 1H), 9.05 ((s IH)) 88,5 (ci, 1H), (d, 1H), (,3 Hi,, 1h ,42, 2,72 & 6Η(
Przykład IV. Monochlorowodorek [4S-(4α,l2aα)]]9-[(brcmoace1ylo)ami] nc]-4-(dimetyloamino)]1,4,4a,5,5a)d,da,7,10,10a,12-oktahydro-3,10,12,12a-]etrahydroksy-1,99-dlckso-2-naftacenokarboksamldu.
Do roztworu 0,0465 g chlorowodorku 9-amlno-d-demetylo-d]decklyeceracykliny,
1,5 ml DMPU i 0.5 ml acetcnierylu, w temperaturze pokojowej, dco^^n^o 0,023 g chlorkki rhlcrcacctylu. Mieszaninę mieszano przez 30 minut, następnie wylano do mieszaniny 0,5 ml alkoholu metylowego, 2 ml alkoholu izopropylowego i 20 ml eteru dic1ylcwcgc. Otrzymane ciało stałe zebrano, przemyto eterem dietylowym i wysuszono otrzymując 0,042 g pożądanego produktu.
1H NMR (D6-D MSO) , δ 12,, ¢, IH,, 1^041. (te, Ui), 7,,( (s, Ui), 9,55 (s, 1H), 9.05 ((s UH) 88)0 (d, IH), (6, IH), (,4 1s, 1H1[ 43 & Ufy s,8 H 28fy
Przykład V. Moncchlcrcwodorck [4S](4α)12aα(]-9-[(2-bromO]1]Okloprcpylo)ammo]-4-(dimetyloamino)-1)4,4a,5,5a,6,6a,7,10,10a,12-olrtahydro-3,11),19,192)]eCrahydroksy-l,ll-diokso-1]naftacenckarboklamldu,
Tytułowy związek wytwarzano sposobem opisanym w przykładzie I, stosując 2,11 g mcnosiatczanu 9-amino-4](dimetyloamino(]d-dcmetylo-d-deoklytctracykliny, 0,7 g węglanu sodowego, 20 ml DMPU, 8 ml aretonitrylu i 1,73 g bromku bromopropionylu.
173 448
Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę otrzymując 1,75 g pożądanego produktu. Reakcja przebiega równie dobrze bez węglanu sodowego.
MS (FAB): m/z 564 (M + H).
Przykład VI. Postępując zasadniczo według sposobu opisanego szczegółowo powyżej w przykładzie V, otrzymano bromowodorek [4S-(4a,12aa)]-9-[(2-bromo-1-oksobutylo)amino]-4-(dimetyloamino)-1,4,4a,5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-3,10,12,12a -tetrahydroksy-1,11-diokso-2-naftacenokarboksamidu.
Ή NMR (Dć-D MSO): δ 0,85 (t, 3H), 4,0 (bs, 2H), 4,3 (s, 1H), 6,8 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 9,^^ (s, 1H), 9,:5:5 (s, 1H), 10,,1 (s, 1H), 12,1 (s, 1H).
IR (Kbr): 1543, 1588, 1613 i 1667 cm4.
173 448
NH,
WZÓR 2
WZÓR 3
WZÓR 4
WZÓR 5 WZÓR 6
A
WZÓR 9
WZÓR 11
WZÓR 10
WZÓR 1
Schemat 1
173 448
Schemat 2
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 6,00 zł

Claims (4)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Nowe 9-[(chlorowcoacylo)amido]-6-demetylo-6-deoksytetracykliny o wzorze 10, w którym Y oznacza grupę o wzorze (CH2)nX, w którym n=0-5, a X oznacza chlorowiec wybrany z bromu, chloru, fluoru i jodu; R oznacza podstawnik wybrany z wodoru, prostej lub rozgałęzionej grupy (C1-Cs)alkilowej wybranej z grupy metylowej, etylowej, propylowej, izopropylowej, butylowej, izobutylowej, pentylowej, heksylowej, heptylowej i oktylowej, grupy a-merkapto(C1-C4)alkilowej wybranej z grupy merkaptometylowej, α-merkaptoetylowej, a-merkapto-1-metyloetylowej, α-merkaptopropylowej i α-merkaptobutylowej; grupy α-hydroksy(C1-C4)alkilowej wybranej z grupy hydroksymetylowej, α-hydroksyetylowej, a-hydroksy-1-metyloetylowej, α -hydroksypropylowej i α-hydroksybutylowej; grupy karboksylo(C1-C8)alkilowej; grupy (C6-C10)arylowej wybranej z grupy fenylowej, α-naftylowej i β-naftylowej; podstawionej grupy (C6-^io)arylowej (podstawnik wybrany z grupy hydroksylowej, chlorowca, grupy (C1-C4)alkoksylowej, trichlorowco(C1C3)alkilowej, nitrowej, aminowej, cyjanowej, (C1-Ci)alkoksykarbonylowej, (C1-C3)alkiloaminowej i karboksylowej); grupy (C7-C9)aryloalkilowej wybranej z grupy benzylowej, 1-fenyloetylowej, 2-fenyloetylowej i fenylopropylowej; grupy podstawionej (C7-C9)aryloalkilowej (podstawnik wybrany z grupy chlorowcowej, (C1-C4)alkilowej, nitrowej, hydroksylowej, aminowej, mono- lub di-podstawionej (C1>Cł)alkiloaminowej, (Cr-Cł)alkoksylowej, (C1-C4)alkilosulfonylowej, cyjanowej i karboksylowej); R1 oznacza podstawnik wybrany z wodoru i grupy (C1-C<;)alkilowej wybranej z grupy metylowej, etylowej, propylowej, izopropylowej, butylowej, izobutylowej, pentylowej i heksylowej; gdy R jest inny niż r1 stereochemia węgla asymetrycznego może dawać racemat (DL) lub indywidualne enancjomery (L lub D); oraz farmaceutycznie akceptowane sole organiczne i nieorganiczne lub kompleksy metali.
  2. 2. Związek według - zastrz. 1, w którym Y oznacza grupę (CH2)nX, w której n=0-5, X oznacza chlorowiec wybrany z bromu, chloru, fluoru i jodu; R oznacza podstawnik wybrany z wodoru, prostej lub rozgałęzionej grupy (C1-C2)alkilowej wybranej z grupy metylowej i etylowej, Ri oznacza podstawnik wybrany z wodoru i grupy (C1-C2)alkilowej wybranej z grupy metylowej i etylowej, gdy R jest inny niż R? stereochemia węgla asymetrycznego może dawać racemat (DL) lub indywidualne enancjomery (L lub D).
  3. 3. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że stanowi:
    monochlorowodorek [4^·^^^,12ηα)]-9-[(bromoacetylo)amino]-4-(dimetyloamino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11-diolk>o-2-naftacenok£Lrboksamidu;
    monochlorowodorek [4S-(4a,12azc)]-9-[(chloroacetylo)fmino]-4-(dimetylofmino)L4,4a,5,5c,6,11,12a-oktchydro-3,10,l2,12a-tetrChydroksy-1,11-diolkśo-2-naftacenokafboksamidu;
    monobromowodorek [4S-(‘:4f,12azc)]-9-[(bromoceetylo)cmιino]-4-(dimetylofmmo)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12f-tetrahydroksy-1,11-diokso-2-naftacenokarboksamidu;
    monosiarczan [4>-(4f,12aα)]-9-[(bromoccetylo)amino]-4-(dimetyloammo)-1,4,4a,5,5a, 6,11,12c-oktchydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11-diokso-2-naftccenokarbokscmidu;
    173 448 monobromowodorek [4S-(4a,12aa)]-9-[(2-bromo-l-oksopropylo)amino]-4-(dimetyloamino)-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-l,ll-diokso-2-naftacenokarboksamidu;
    bromowodorek [4S-(4«,12aa)]-9-[(2-bromo-2-metylo-l-oksopropylo)amino]-4(dimetyloamino)-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-l,ll-diokso-2 -naftacenokarboksamidu;
    bromowodorek [4S-(4a,12aa)]-9-[(2-bromo-l-oksobutylo)amino]-4-(dimetyloamino)- l,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-l, 1 l-diokso-2-naftacenokarboksamidu;
    bromowodorek [4S-(4«,12aa)]-9-[(2-bromo-l-oksopentylo)amino]-4-(dimetyloamino)-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-l,ll-diokso-2-naftacenoka rboksamidu;
    bromowodorek [4S-(4rz,12aa)]-9-[(2-bromo-l-oksobutylo)amino]-4-(dimetyloamino)-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-l,ll-diokso-2-naftacenokarboksamidu;
    bromowodorek [4S-(4a,12aa)]-9-[(2-bromo-3-hydroksy-l-oksopropylo)amino]-4(dimetyloamino)-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-l,ll-diokso-2 -naftacenokarboksamidu;
    bromowodorek [4S-(4a,12aa)]-9-[(2-bromo-3-merkapto-l-oksopropylo)amino]-4(dimetyloamino)- l,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-l, 1 l-diokso-2 -naftacenokarboksamidu;
    bromowodorek kwasu [7S-(7a,10aa)]-4-[[9-(aminokarbonylo)-7-(dimetyloamino)5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-l,8,10a,ll-tetrahydroksy-10,12-diokso-2-naftacenylo]amino]-3-bromo4-oksomasłowego, bromowodorek kwasu [7S-(7a,10aa)]-5-[[9-aminokarbonylo)-7-(dimetyloamino)5,5a,6,6a,7,10,10a-oktahydro-l,8, lOa, 1 l-tetrahydroksy-10,12-diokso-2-naftacenylo] amino] -4-bromo-5-oksowalerianowego, bromowodorek [4S-(4a,12aa)]-9-[(bromOfenyloacetylo)amino]-4-(dimetyloamino)l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-l,ll-diokso-2-naftacenokarboksamidu;
    bromowodorek [ 4 S - ( 4a, 12a«)] -9- [ [bromo(4-hydroksyfenylo) acetylo] amino] -4(dimetyloamino)-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-l,ll-diokso-2 -naftacenokarboksamidu;
    bromowodorek [ 4 S - ( 4#,12aa)]-9-[[bromo-(4-metoksyfenylo)acetylo]amino]-4(dimetyloamino)-l,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-l, 1 l-diokso-2 -naftacenokarboksamidu;
    bromowodorek [4S-(4a,12aa)]-9-[[bromo[4-(trifluorometylo)fenylo]acetylo]amino]4-(dimetyloamino)-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-l,ll-diokso -2-naftacenokarboksamidu lub bromowodorek [4S-(4a,12aa)]-9-[[bromo[4-(dimetyloamino)fenylo]acetylo]amino]4-(dimetyloamino)-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-l,ll-diokso -2-naftacenokarboksamid.
  4. 4. Sposób wytwarzania nowej 9-[(chlorowcoacylo)amido]-6-demetylo-6-deoksytetracykliny o wzorze 10 lub jej soli organicznej i nieorganicznej lub kompleksu metalu, w którym Y oznacza grupę o wzorze (CH2)nX, w którym n=0-5, a X oznacza chlorowiec wybrany z bromu, chloru, fluoru i jodu; R oznacza podstawnik wybrany z wodoru, prostej lub rozgałęzionej grupy (Ci-Ćs)alkilowej wybranej z grupy metylowej, etylowej, propylowej, izopropylowej, butylowej, izobutylowej, pentylowej, heksylowej, heptylowej i oktylowej, grupy a-merkapto(Ci-C4)alkilowej wybranej z grupy merkaptometylowej, α-merkaptoetylowej, «-merkapto-l-metyloetylowej, α-merkaptopropylowej i a-merkaptobutylowej, grupy a-hydroksy(Ci-C4)alkilowej wybranej z grupy hydroksymetylowej, α-hydroksyetylowej, a-hydroksy-l-metyloetylowej, α-hydroksypropylowej i a-hydroksybutylowej, grupy karboksylo(Ci-C8)alkilowej; grupy (Ć6-Cio)arylowej wybranej z grupy
    173 448 fenylowej, α-naftylowej i β-naftylowej; podstawionej grupy (C6-Cio)arylowej (podstawnik wybrany z grupy hydroksylowej, chlorowca, grupy (CpC^alkoksylowej, trichlorowco(C1C3)alkilowej, nitrowej, aminowej, cyjanowej, (C1-C4)alkoksykarbonylowej, (C1-C3)alkiloaminowej i karboksylowej); grupy (C7-C9)aryloalkilowej wybranej z grupy benzylowej, 1-fenyloetylowej, 2-fenyloetylowej i fenylopropylowej; grupy podstawionej (C7-C9)aryloalkilowej (podstawnik wybrany z grupy chlorowcowej, (CvC4)alkilowej, nitrowej, hydroksylowej, aminowej, mono- lub di-podstawionej (CrC^alkiloaminowej, (C1C4)alkoksylowej, (C1-C4)alkilosulfonylowej, cyjanowej i karboksylowej); R1 oznacza podstawnik wybrany z wodoru i grupy (CrCćjalkilowej wybranej z grupy metylowej, etylowej, propylowej, izopropylowej, butylowej, izobutylowej, pentylowej i heksylowej; gdy R jest inny niż R1 stereochemia węgla asymetrycznego może dawać racemat (DL) lub indywidualne enancjomery (L lub D); znamienny tym, że 9-amino-6-demetylo-6-deoksytetracyklinę o wzorze 11 lub jej sól organiczną i nieorganiczną lub kompleks metalu poddaje się reakcji z halogenkiem chlorowcoacylu o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu o wzorze 12, w którym Y, R i R1 mają wyżej podane znaczenia, a Q oznacza chlorowiec wybrany z bromu, chloru, jodu i fluoru, w obojętnym rozpuszczalniku w polarnym aprotonowym rozpuszczalniku i w obecności zasady.
PL93316765A 1992-08-13 1993-08-12 Nowe 9-[(chlorowcoacylo)amido]-6-demetylo-6-deoksytetracykliny ich sole organiczne, nieorganiczne lub kompleksy metali oraz sposób wytwarzania nowych 9-[(chlorowcoacylo)amido]-6-[demetylo-6-deoksytetracyklin, ich soli organicznych, nieorganicznych lub kompleksów metali PL173448B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/928,590 US5442059A (en) 1992-08-13 1992-08-13 9-[(substituted glycyl)amido)]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL173448B1 true PL173448B1 (pl) 1998-03-31

Family

ID=25456487

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL93316766A PL174073B1 (pl) 1992-08-13 1993-08-12 Kompozycja farmaceutyczna oraz kompozycja weterynaryjna
PL93300068A PL174108B1 (pl) 1992-08-13 1993-08-12 Nowe 9-[(podstawione glicylo)amido]-6-demetylo-6-deoksytetracykliny i ich sole organiczne i nieorganiczne lub kompleksy metali oraz sposoby wytwarzania nowych 9-[(podstawionych glicylo) amido]-6-demetylo-6-deoksytetracyklin i ich soli organicznych i nieorganicznych lub kompleksów metali
PL93316765A PL173448B1 (pl) 1992-08-13 1993-08-12 Nowe 9-[(chlorowcoacylo)amido]-6-demetylo-6-deoksytetracykliny ich sole organiczne, nieorganiczne lub kompleksy metali oraz sposób wytwarzania nowych 9-[(chlorowcoacylo)amido]-6-[demetylo-6-deoksytetracyklin, ich soli organicznych, nieorganicznych lub kompleksów metali

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL93316766A PL174073B1 (pl) 1992-08-13 1993-08-12 Kompozycja farmaceutyczna oraz kompozycja weterynaryjna
PL93300068A PL174108B1 (pl) 1992-08-13 1993-08-12 Nowe 9-[(podstawione glicylo)amido]-6-demetylo-6-deoksytetracykliny i ich sole organiczne i nieorganiczne lub kompleksy metali oraz sposoby wytwarzania nowych 9-[(podstawionych glicylo) amido]-6-demetylo-6-deoksytetracyklin i ich soli organicznych i nieorganicznych lub kompleksów metali

Country Status (28)

Country Link
US (3) US5442059A (pl)
EP (1) EP0582829B1 (pl)
JP (1) JP3633640B2 (pl)
KR (1) KR100309541B1 (pl)
CN (1) CN1033971C (pl)
AT (1) ATE205472T1 (pl)
AU (1) AU680616B2 (pl)
BR (1) BR1100987A (pl)
CA (1) CA2103845C (pl)
CZ (1) CZ288174B6 (pl)
DE (1) DE69330733T2 (pl)
DK (1) DK0582829T3 (pl)
ES (1) ES2161220T3 (pl)
FI (1) FI116055B (pl)
HK (1) HK1009960A1 (pl)
HU (3) HU212265B (pl)
IL (3) IL119698A (pl)
MX (1) MX9304756A (pl)
NO (1) NO304884B1 (pl)
NZ (1) NZ248342A (pl)
PH (1) PH30006A (pl)
PL (3) PL174073B1 (pl)
PT (1) PT582829E (pl)
RU (1) RU2123999C1 (pl)
SG (1) SG52326A1 (pl)
SK (1) SK281974B6 (pl)
TW (1) TW269678B (pl)
ZA (1) ZA935890B (pl)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5494903A (en) 1991-10-04 1996-02-27 American Cyanamid Company 7-substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
USRE40183E1 (en) 1991-10-04 2008-03-25 Wyeth Holdings Corporation 7-Substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5420272A (en) * 1992-08-13 1995-05-30 American Cyanamid Company 7-(substituted)-8-(substituted)-9-](substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5442059A (en) * 1992-08-13 1995-08-15 American Cyanamid Company 9-[(substituted glycyl)amido)]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5563130A (en) * 1994-12-13 1996-10-08 American Cyanamid Company Methods for inhibiting angiogenesis, proliferation of endothelial or tumor cells and tumor growth
US6165999A (en) * 1995-05-03 2000-12-26 Pfizer Inc Tetracycline derivatives
GB9822945D0 (en) * 1998-10-20 1998-12-16 Isis Innovations Ltd Epibatidine analogues
JP5060685B2 (ja) * 1998-11-18 2012-10-31 ガルデマ ラボラトリーズ インコーポレイテッド 新規４−デジメチルアミノテトラサイクリン誘導体
US8106225B2 (en) * 1999-09-14 2012-01-31 Trustees Of Tufts College Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries
CA2672722C (en) * 1999-09-14 2013-11-05 Trustees Of Tufts College Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries
CN1430600A (zh) * 2000-03-31 2003-07-16 塔夫茨大学信托人 7－和9－氨基甲酸酯、脲、硫脲、硫代氨基甲酸酯,和杂芳基－氨基取代的四环素化合物
AU2001268475A1 (en) * 2000-06-16 2002-01-02 Trustees Of Tufts College 7-phenyl-substituted tetracycline compounds
US20020132798A1 (en) 2000-06-16 2002-09-19 Nelson Mark L. 7-phenyl-substituted tetracycline compounds
US7094806B2 (en) * 2000-07-07 2006-08-22 Trustees Of Tufts College 7, 8 and 9-substituted tetracycline compounds
US6818635B2 (en) * 2000-07-07 2004-11-16 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 7-substituted tetracycline compounds
KR100674047B1 (ko) 2000-07-07 2007-01-25 트러스티즈 오브 터프츠 칼리지 9-치환된 미노사이클린 화합물
EP1241160A1 (en) * 2001-03-13 2002-09-18 Glaxo Group Limited Tetracycline derivatives and their use as antibiotic agents
IL157860A0 (en) 2001-03-13 2004-03-28 Paratek Pharm Innc 7,9-substituted tetracycline compounds
US7553828B2 (en) 2001-03-13 2009-06-30 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 9-aminomethyl substituted minocycline compounds
EP2301915A1 (en) 2001-07-13 2011-03-30 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 7-(diethylamino)methyl substituted tetracycline having target therapeutic activities
US20060194773A1 (en) * 2001-07-13 2006-08-31 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Tetracyline compounds having target therapeutic activities
WO2003055441A2 (en) 2001-08-02 2003-07-10 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Medicaments
CN1564690A (zh) * 2001-10-05 2005-01-12 泰特拉吉尼克斯医药公司 四环素衍生物及其使用方法
EP2311797A1 (en) * 2002-01-08 2011-04-20 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 4-dedimethylamino tetracycline compounds
CN102531948A (zh) * 2002-03-08 2012-07-04 帕拉特克药品公司 氨基-甲基取代的四环素类化合物
WO2003079984A2 (en) * 2002-03-21 2003-10-02 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds
EP1534300A4 (en) * 2002-07-12 2008-04-23 Paratek Pharm Innc TETRACYCLINE COMPOUNDS SUBSTITUTED IN 3, 10, AND 12A
US20060287283A1 (en) * 2003-07-09 2006-12-21 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 9-aminomethyl tetracycline compounds
EP2298323A3 (en) * 2003-07-09 2011-05-11 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds
EP1716101A1 (en) * 2004-01-15 2006-11-02 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Aromatic a-ring derivatives of tetracycline compounds
EP2284150A3 (en) 2004-10-25 2011-09-21 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds
EP2301916A3 (en) 2004-10-25 2011-09-28 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 4-aminotetracyclines and methods of use thereof
EP1848685A1 (en) 2005-02-04 2007-10-31 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 11a, 12-derivatives of tetracycline compounds
MX2007009863A (es) 2005-02-15 2007-09-04 Wyeth Corp Tetraciclinas 9-sustituidas.
AR057324A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-28 Wyeth Corp Tigeciclina y metodos para preparar 9-aminominociclina
AR057032A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-14 Wyeth Corp Tigeciclina y metodos de preparacion
AR057033A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-14 Wyeth Corp Tigeciclina y metodos para preparar 9-nitrominociclina
AR057034A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-14 Wyeth Corp Metodos para purificar tigeciclina
JP2009502809A (ja) * 2005-07-21 2009-01-29 パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド １０−置換テトラサイクリンおよびその使用方法
KR20080041722A (ko) * 2005-08-31 2008-05-13 와이어쓰 글리실사이클린의 9-아미노카르보닐 치환된 유도체
JP2009543544A (ja) 2006-05-15 2009-12-10 パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 置換されたテトラサイクリン化合物を用いて、遺伝子または遺伝子産物の発現を調節する方法
DK2427425T3 (en) 2009-05-08 2017-06-12 Tetraphase Pharmaceuticals Inc tetracycline
CN102596898B (zh) 2009-08-28 2016-01-27 四相制药公司 四环素类化合物
NZ705849A (en) 2012-08-31 2018-06-29 Tetraphase Pharmaceuticals Inc Tetracycline compounds
DK3529236T3 (da) 2016-10-19 2024-05-13 Tetraphase Pharmaceuticals Inc Krystalformer af eravacyclin

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE26271E (en) * 1967-09-26 Reductive alkylation process
FR1430859A (pl) * 1960-05-23 1966-05-25
US3338963A (en) * 1960-10-28 1967-08-29 American Cyanamid Co Tetracycline compounds
US3239499A (en) * 1961-05-19 1966-03-08 Pfizer & Co C Tetracycline derivative
US3509184A (en) * 1961-08-18 1970-04-28 Pfizer & Co C Anthracyclidine-acetic acid derivatives
US3829453A (en) * 1961-08-18 1974-08-13 Pfizer Octahydroanthracene-2-aminoacetic acids and esters and mixed anhydrides thereof
US3697552A (en) * 1961-08-18 1972-10-10 Pfizer Anthracyclidine-acetic acid derivatives
US3502696A (en) * 1961-08-18 1970-03-24 Pfizer & Co C Antibacterial agents
US3772363A (en) * 1961-08-18 1973-11-13 Pfizer 3,4,10-trioxo octahydroanthracene-2-aminoacetic acids and derivatives thereof
US3148212A (en) * 1961-12-22 1964-09-08 American Cyanamid Co Reductive alkylation process
US3145228A (en) * 1962-09-06 1964-08-18 Pfizer & Co C 5-alkoxy-and 5-benzyloxy-tetracycline, derivatives and analogues thereof
US3250810A (en) * 1962-09-06 1966-05-10 Pfizer & Co C 6-hydroxy-6-halomethyl tetracyclines
US3250809A (en) * 1962-09-06 1966-05-10 Pfizer & Co C 6-deoxy-6-demethyl-6-halomethylene tetracyclines and their 11a-chloro and fluoro derivatives
USRE26253E (en) * 1963-05-17 1967-08-15 And z-alkylamino-g-deoxytetracycline
US3433834A (en) * 1966-03-14 1969-03-18 American Cyanamid Co Nitration of 11a-chloro tetracyclines
US3397230A (en) * 1966-03-14 1968-08-13 American Cyanamid Co Nitration of tetracyclines
US3341585A (en) * 1966-05-06 1967-09-12 American Cyanamid Co Substituted 7-and/or 9-amino-6-deoxytetracyclines
US3515731A (en) * 1966-06-17 1970-06-02 Pfizer & Co C Antibacterial agents
US3849493A (en) * 1966-08-01 1974-11-19 Pfizer D-ring substituted 6-deoxytetracyclines
US3345410A (en) * 1966-12-01 1967-10-03 American Cyanamid Co Substituted 7- and/or 9-amino tetracyclines
US3373196A (en) * 1967-03-21 1968-03-12 American Cyanamid Co 7-and/or 9-(lower alkyl) amino-5a, 6-anhydrotetracyclines
US3373198A (en) * 1967-04-27 1968-03-12 American Cyanamid Co Substituted 5a, 11a-dehydro-6-epitetracyclines
US3373197A (en) * 1967-04-27 1968-03-12 American Cyanamid Co Substituted 6-epitetracyclines and 5a-epi-6-epitetracyclines
US3360561A (en) * 1967-06-19 1967-12-26 American Cyanamid Co Nitration of tetracyclines
US3518306A (en) * 1968-02-19 1970-06-30 American Cyanamid Co 7- and/or 9-(n-nitrosoalkylamino)-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US3579579A (en) * 1968-04-18 1971-05-18 American Cyanamid Co Substituted 7- and/or 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
EP0344109B1 (de) * 1988-05-27 1994-04-27 Ciba-Geigy Ag Substituierte Naphthacen-5,12-dione und deren Verwendung
US5281628A (en) * 1991-10-04 1994-01-25 American Cyanamid Company 9-amino-7-(substituted)-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5248797A (en) * 1992-08-13 1993-09-28 American Cyanamid Company Method for the production of 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracycline
US5442059A (en) * 1992-08-13 1995-08-15 American Cyanamid Company 9-[(substituted glycyl)amido)]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5284963A (en) * 1992-08-13 1994-02-08 American Cyanamid Company Method of producing 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)-amidol]-6-demethyl-6-deoxytetra-cyclines
US5420272A (en) * 1992-08-13 1995-05-30 American Cyanamid Company 7-(substituted)-8-(substituted)-9-](substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5328902A (en) * 1992-08-13 1994-07-12 American Cyanamid Co. 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
SG47520A1 (en) * 1992-08-13 1998-04-17 American Cyanamid Co New method for the production of 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracycline
US5371076A (en) * 1993-04-02 1994-12-06 American Cyanamid Company 9-[(substituted glycyl)amido]-6-(substituted)-5-hydroxy-6-deoxytetracyclines

Also Published As

Publication number Publication date
FI933568A0 (fi) 1993-08-12
AU680616B2 (en) 1997-08-07
RU2123999C1 (ru) 1998-12-27
ES2161220T3 (es) 2001-12-01
EP0582829B1 (en) 2001-09-12
NZ248342A (en) 1995-07-26
NO932873L (no) 1994-02-14
HUT71594A (en) 1996-01-29
US5495030A (en) 1996-02-27
HU215445B (hu) 2000-12-28
NO932873D0 (no) 1993-08-12
CZ288174B6 (en) 2001-05-16
KR940003908A (ko) 1994-03-14
DE69330733T2 (de) 2002-07-04
DE69330733D1 (de) 2001-10-18
JP3633640B2 (ja) 2005-03-30
ATE205472T1 (de) 2001-09-15
IL119698A (en) 1998-09-24
ZA935890B (en) 1994-03-11
IL106672A0 (en) 1993-12-08
MX9304756A (es) 1994-02-28
JPH06199758A (ja) 1994-07-19
FI933568A (fi) 1994-02-14
HUT66660A (en) 1994-12-28
HU212265B (en) 1996-04-29
PL300068A1 (en) 1994-02-21
CN1033971C (zh) 1997-02-05
KR100309541B1 (ko) 2002-08-31
NO304884B1 (no) 1999-03-01
SK281974B6 (sk) 2001-09-11
US5442059A (en) 1995-08-15
SG52326A1 (en) 1998-09-28
SK84893A3 (en) 1994-06-08
EP0582829A1 (en) 1994-02-16
PH30006A (en) 1996-10-29
HU9302335D0 (en) 1993-10-28
CZ157493A3 (en) 1994-03-16
IL106672A (en) 1998-02-22
HK1009960A1 (en) 1999-06-11
HU9401974D0 (en) 1994-09-28
IL119698A0 (en) 1997-02-18
US5567692A (en) 1996-10-22
CN1087899A (zh) 1994-06-15
PL174073B1 (pl) 1998-06-30
CA2103845C (en) 2005-05-17
PL174108B1 (pl) 1998-06-30
DK0582829T3 (da) 2001-10-15
FI116055B (fi) 2005-09-15
BR1100987A (pt) 1999-12-07
PT582829E (pt) 2002-01-30
TW269678B (pl) 1996-02-01
AU4461193A (en) 1994-02-17
CA2103845A1 (en) 1994-02-14
HU211501A9 (en) 1995-11-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL173448B1 (pl) Nowe 9-[(chlorowcoacylo)amido]-6-demetylo-6-deoksytetracykliny ich sole organiczne, nieorganiczne lub kompleksy metali oraz sposób wytwarzania nowych 9-[(chlorowcoacylo)amido]-6-[demetylo-6-deoksytetracyklin, ich soli organicznych, nieorganicznych lub kompleksów metali
US5466684A (en) 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
AU673366B2 (en) Novel 7-(substituted)-8-(substituted-9-{(substituted glycyl) amido}-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5639742A (en) 9-[(substituted glycyl)amido]-6-(substituted)-5-hydroxy-6-deoxytetracyclines
HU211343A9 (hu) 7-(Szubsztituált)-8-(szubsztituált)-9-[(szubsztituált-glicil)-amido]- 6-dezmetil-6-dezoxitetraciklin-vegyületek

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20050812