HU215445B - 9-Szubsztituált-6-demetil-6-dezoxi-tetraciklinek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás ezek előállítására - Google Patents

9-Szubsztituált-6-demetil-6-dezoxi-tetraciklinek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás ezek előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU215445B
HU215445B HU9401974A HU9401974A HU215445B HU 215445 B HU215445 B HU 215445B HU 9401974 A HU9401974 A HU 9401974A HU 9401974 A HU9401974 A HU 9401974A HU 215445 B HU215445 B HU 215445B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
amino
dimethylamino
dioxo
4alpha
12alpha
Prior art date
Application number
HU9401974A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT66660A (en
HU9401974D0 (en
Inventor
Ving J. Lee
Phaik-Eng Sum
Raymond T. Testa
Original Assignee
American Cyanamid Co.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Cyanamid Co. filed Critical American Cyanamid Co.
Publication of HU9401974D0 publication Critical patent/HU9401974D0/hu
Publication of HUT66660A publication Critical patent/HUT66660A/hu
Publication of HU215445B publication Critical patent/HU215445B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/26—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton of a ring being part of a condensed ring system formed by at least four rings, e.g. tetracycline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C239/00—Compounds containing nitrogen-to-halogen bonds; Hydroxylamino compounds or ethers or esters thereof
    • C07C239/08—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters
    • C07C239/18—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters having nitrogen atoms of hydroxylamino groups further bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C239/00—Compounds containing nitrogen-to-halogen bonds; Hydroxylamino compounds or ethers or esters thereof
    • C07C239/08—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters
    • C07C239/20—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters having oxygen atoms of hydroxylamino groups etherified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/40—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings
    • C07C2603/42—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/44—Naphthacenes; Hydrogenated naphthacenes
    • C07C2603/46—1,4,4a,5,5a,6,11,12a- Octahydronaphthacenes, e.g. tetracyclines

Description

A találmány új intermedierek előállítására vonatkozik [4S-(4a, 12aa)]-4-(dimetil-amino)-9-(szubsztituált)-amino]-1,4,4a,5,5a,6,11, 12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-2-naftacén-karboxamid-származékok előállításához. E vegyületek körébe tartozó két vegyület és ezek sói maguk is antibiotikus hatásúak az organizmusok széles spektrumával szemben. Ezen organizmusok közé olyanok is tartoznak, amelyek tetraciklinekkel szemben rezisztensek.
Találmányunk közelebbről új, 9-[(halogén-acil)amido]-6-demetil-6-dezoxi-tetraciklin intermedierekre és e vegyületek előállítására szolgáló új eljárásokra vonatkozik.
A találmány szerinti vegyületek (I) általános képletű vegyületek előállítására használhatók.
Az (I) általános képletben
R jelentése hidrogénatom, vagy egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, pentilvagy hexilcsoport lehet;
R1 jelentése hidrogénatom;
amikor R jelentése R1 jelentésétől eltérő, akkor a W szubsztituenst hordozó aszimmetriás szénatom sztereokémiája lehet racemát (DL) vagy egyedi enantiomer (L vagy D);
W jelentése 1-8 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoporttal monoszubsztituált aminocsoport, ahol a szubsztituens jelentése metil-, etil-, η-propil-, 1-metil-etil-, η-butil-, 1-metil-propil-, 2metil-propil-, 1,1-dimetil-etil-, η-pentil-, 2-metil-butil-, 1,1-dimetil-propil-, 2,2-dimetil-propil-, 3-metilbutil-, η-hexil-, 1-metil-pentil-, 1,1-dimetil-butil-,
2.2- dimetil-butil-, 3-metil-pentil-, 1,2-dimetil-butil-,
1.3- dimetil-butil-, 1-metil-l-etil-propil-, heptil- vagy oktilcsoport lehet, és/vagy az említett elágazó láncú alkilcsoporttal monoszubsztituált aminocsoport diasztereomerjei és enantiomeijei; 4-5 szénatomos cikloalkil-alkil-csoporttal monoszubsztituált aminocsoport, ahol a szubsztituens jelentése (ciklopropil)metil-, (ciklopropil)-etil-, (ciklobutil)-metil-csoport; 7-10 szénatomos aralkil-amino-csoport, ahol az aralkilcsoport jelentése benzil-, 2-fenil-etil-, 1-feniletil-, 2-(naftil)-metil-, l-(naftil)-metil- vagy fenilpropil-csoport; di(l —7 szénatomos alkil)-amino-csoport; azacikloalkil- vagy szubsztituált azacikloalkilcsoport, ahol a fenti csoport jelentése azetidinil-, pirrolidinil-, piperidinil-, 4-metil-piperidinil-, 2-metil-pirrolidinil-, cisz-3,4-dimetil-pirrolidinil- vagy transz-3,4-dimetil-pirrolidinil-csoport, vagy az említett azacikloalkil- és szubsztituált azacikloalkilcsoport diasztereomerjei és enantiomeijei; heterociklusos metil-amino-csoport, amely 2- vagy 3-tienil-metil-amino- vagy 2-, 3- vagy 4-piridil-metil-aminocsoport lehet.
A találmány szerinti vegyületekhez hasonló szerkezetű vegyületeket ismertetnek az US 3 338 963 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban.
Találmányunk tehát a fenti (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló (III) általános képletű vegyületek előállítására vonatkozik, ahol
Y jelentése (CH2)nX általános képletű csoport, ahol n értéke 0-5, X jelentése halogénatom, így brómatom, klóratom, fluoratom vagy jódatom;
R jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, pentil- vagy hexilcsoport lehet;
R1 jelentése hidrogénatom;
amikor R jelentése R1 jelentésétől eltérő, akkor az aszimmetriás szénatom, vagyis a W szubsztituenst hordozó szénatom lehet racemát (DL) vagy az egyes enantiomer (L vagy D).
Találmányunk vonatkozik az említett vegyületek szerves vagy szervetlen sói előállítására is.
A (III) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, amelyek képletében
Y jelentése (CH2)nX általános képletű csoport, ahol n értéke 0-5, X jelentése halogénatom, így brómatom, klóratom, fluoratom vagy jódatom;
R jelentése hidrogénatom; egyenes vagy elágazó szénláncú 1-2 szénatomos alkilcsoport, így metil- vagy etilcsoport;
R1 jelentése hidrogénatom;
amikor R jelentése R1 jelentésétől eltérő, akkor az aszimmetriás szénatom, vagyis a W szubsztituenst hordozó szénatom sztereokémiailag lehet racemát (DL) vagy az egyes enantiomer (L vagy D). Ugyancsak előnyösek az említett vegyületek szerves vagy szervetlen sói is.
A (III) általános képletű új vegyületeket a találmány szerint az 1. reakcióvázlaton bemutatott módon állíthatjuk elő.
Ugyancsak ezen a reakcióvázlaton mutatjuk be az (I) általános képletű vegyületek előállítását a találmány szerinti vegyületekből.
A találmány szerinti intermediereket a kereskedelmi forgalomban kapható (VI) általános képletű halogén-acil-halogenidek - ahol Y, R és R1 jelentése a fenti és Q jelentése halogénatom, így brómatom, klóratom, jódatom vagy fluoratom - és (1) általános képletű 9-amino-6-demetil-6-dezoxi-tetraciklin-származékok vagy szervetlen savval alkotott sóik reakciójával állítjuk elő. A reakcióban a (III) általános képletű egyenes vagy elágazó szénláncú 9-halogén-acil-amido-6-demetil-6-dezoxi-tetraciklin-származékokat vagy szervetlen savakkal alkotott sóikat csaknem kvantitatív kitermeléssel kapjuk meg. Ezek a (III) általános képletű egyenes vagy elágazó szénláncú 9-halogén-acilamido-6-demetil-6-dezoxi-tetraciklin-származékok és szervetlen savakkal alkotott sóik számos nukleofil reagenssel reakcióba lépnek. Ezeket a nukleofil reagenseket, amelyek elsősorban aminok, a WH általános képlettel jellemezhetjük, ahol W jelentése a fenti. A reakció az (I) általános képletű új, 9-[(szubsztituált glicil)-amido]-6-demetil-6-dezoxi-tetraciklin-származékokat vagy szervetlen savakkal alkotott sóikat eredményezi.
Az 1. reakcióvázlaton bemutatott eljárás szerint az (1) általános képletű 9-amino-6-demetil-6-dezoxi-tetraciklint vagy szervetlen savval alkotott sóját előnyösen a következőképpen reagáltatjuk:
HU 215 445 Β
a) egy poláros aprotikus oldószerrel, például 1,3dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(lH)-pirimidonnal (amelyet a továbbiakban DMPU-nak rövidítünk), hexametilfoszfor-amiddal (amelyet a továbbiakban HMPA-nak rövidítünk), dimetil-formamiddal, dimetil-acetamiddal, N-metil-pirrolidonnal, 1,2-dimetoxi-etánnal vagy hasonló oldószerrel;
b) inért oldószerrel, például acetonitrillel, metilénkloriddal, tetrahidrofuránnal, kloroformmal, szén-tetrakloriddal, 1,2-diklór-etánnal, tetraklór-etánnal, dietiléterrel, t-butil-metil-éterrel, izopropil-éterrel vagy hasonlóval;
c) bázissal, például nátrium-karbonáttal, nátriumhidrogén-karbonáttal, nátrium-acetáttal, kálium-karbonáttal, kálium-hidrogén-karbonáttal, trietil-aminnal, cézium-karbonáttal, lítium-karbonáttal vagy hidrogén-karbonáttal összekeverünk, és
d) egy (VI) általános képletű egyenes vagy elágazó szénláncú halogén-acetil-halogeniddel - ahol Y, R, R1 és Q jelentése a fenti -, például bróm-acetil-bromiddal, klór-acetil-kloriddal vagy 2-bróm-propionil-bromiddal vagy hasonló reagenssel reagáltatunk; a halogén-acilhalogenidben az Y halogénatom és a Q halogenid lehet azonos vagy különböző halogénatom, lehet bróm-, klór-, jód- vagy fluoratom; Y jelentése (CH2)nX általános képletű csoport, ahol n értéke 0-5, X jelentése halogénatom;
e) a reakciót 0,5-5 órán keresztül végezzük szobahőmérséklet és reakcióelegy fonáspontja közötti hőmérsékleten; majd a kapott (III) általános képletű 9-halogén-acil-amido-6-demetil-6-dezoxi-tetraciklint vagy szervetlen savval alkotott sóját kinyerjük.
A kapott (III) általános képletű 9-halogén-acilamido-6-demetil-6-dezoxi-tetraciklint vagy szervetlen savval alkotott sóját inért atmoszférában, például hélium-, argon- vagy nitrogénatmoszférában reagáltathatjuk tovább
a) egy WH általános képletű nukleofil reagenssel, például aminnal vagy szubsztituált aminnal, vagy hasonló reagenssel, például metil-aminnal, dimetil-aminnal, etil-aminnal, n-butil-aminnal, propil-aminnal vagy n-hexil-aminnal;
b) poláris aprotikus oldószerrel, például DMPU-val, HMPA-val, dimetil-formamiddal, dimetil-acetamiddal, N-metil-pirrolidonnal vagy 1,2-dimetoxi-etánnal;
c) a reakciót 0,5-2 órán keresztül végezzük szobahőmérsékleten vagy visszafolyató hűtő alatt, és így az (I) általános képletű 9-[(szubsztituált glicil)-amidol]-6demetil-6-dezoxi-tetraciklint vagy szervetlen savval alkotott sóját kapjuk.
Megvizsgáltuk a vegyületek biológiai hatását is, és azt tapasztaltuk, hogy két találmány szerinti (III) általános képletű vegyület baktériumellenes hatással rendelkezik.
Eljárás in vitro antibakteriális hatás megállapítására (I. táblázat)
A minimális gátlókoncentráció (MIC) az a legalacsonyabb antibiotikus koncentráció, amely a vizsgálandó organizmus növekedését gátolja. Ezt a koncentrációt az agarhígításos eljárással határoztuk meg Muller-Hinton
II agar felhasználásával (Baltimore Biological Laboratories). 1-5 xlO5 CFU/ml inokulumsűrűséget és 32-0,004 pg/ml antibiotikumkoncentráció-tartományt használtunk. A lemezeket 18 órán keresztül 35 °C-on levegőkeringtető inkubátorban inkubáltuk. A vizsgált organizmusok tartalmaznak olyan törzseket, amelyek tetraciklinérzékenyek, és olyan genetikusán definiált törzseket, amelyek tetraciklinnel szemben rezisztensek, vagy azért, mert nem képesek a baktériumliposzómákhoz kapcsolódni (íefM), vagy egy íeíK-val kódolt membrán fehétje révén, amely tetraciklinrezisztenciát okoz azáltal, hogy az antibiotikumot energiafuggő módon a sejtből kivezeti.
A vizsgálatok eredményei
Két találmány szerinti (III) általános képletű vegyület baktériumellenes hatással rendelkezik tetraciklinérzékeny és tetraciklinrezisztens Gram-pozitív és Gramnegatív baktériumok széles spektrumával szemben. Ezek közé tartoznak például az E. coli és S. aureus törzsek, amelyek ?e?M rezisztens determinánsokat tartalmaznak, valamint olyan E. coli törzsek, amelyek tetA, tetB, tetC és tetD rezisztens determinánsokat tartalmaznak.
Az I. táblázatból látható, hogy a találmány szerinti hatásos vegyületek fontos emlős- és állatgyógyászati betegségek megelőzésére vagy gyógyítására alkalmazhatók. A betegségek közül a következőket említjük: hasmenés, húgyúti fertőzések, bőr- és bőrszerkezeti fertőzések, fül-, orr- és torokfertőzések, sebfertőzések, emlőgyulladás és hasonlók.
Amikor a vegyületeket baktériumellenes szerként használjuk, ezeket egy vagy több gyógyászatilag alkalmazható vivőanyaggal, például oldószerrel, hígítószerrel vagy hasonló anyaggal kombinálhatjuk. A készítményeket adagolhatjuk orálisan, tabletta, kapszula, diszpergálható por, granulátum vagy szuszpenzió formájában, amely utóbbi tartalmazhat például mintegy 0,05-5 tömeg% szuszpendálószert, vagy szirup formájában, amely tartalmazhat például mintegy 10-50 tömeg% cukrot, vagy elixír formában, amely tartalmazhat például mintegy 20-50 tömeg% etanolt vagy hasonlót. Készítményünket adagolhatjuk parenterálisan is steril, injektálható oldat vagy szuszpenzió formájában, amely mintegy 0,05-5 tömeg% szuszpendálószert tartalmaz. Az oldat vagy szuszpenzió izotóniás közegben készül. Az ilyen gyógyszerkészítmények tartalmazhatnak például mintegy 25-90 tömeg% hatóanyagot a hordozóanyagon kívül, általában a hatóanyag-tartalom 5-60 tömeg%.
A találmány szerinti hatásos vegyületek általában 2,0 mg/kg testtömegtől 100,0 mg/kg testtömeg hatékony dózist adagolunk naponta 1-5-ször bármely szokásos adagolási módon, például orálisan, parenterálisan (például szubkután, intravénás, intramuszkuláris, intradermális injekció vagy infúziós eljárás formájában), topikálisan vagy rektálisan, egységnyi dózist tartalmazó készítményekben, amelyek szokásos, nem toxikus gyógyszerészetileg alkalmazható vivőanyagokat, segédanyagokat és hordozókat tartalmaznak. Magától értetődik azonban, hogy az egyes adott betegek számára a dó3
HU 215 445 Β zist és az adagolás gyakoriságát számos tényező függvényében kell meghatározni, ilyenek például az alkalmazott vegyület hatása, a vegyület metabolikus stabilitása és hatásának időtartama, a beteg életkora, testtömege, általános egészségi állapota, neme, táplálkozása, az ada- 5 golás módja és ideje, a kiválasztási sebesség, a hatóanyag-kombináció, az adott állapot súlyossága és az egyéb kezelések.
A hatóanyagok adagolhatok orálisan, valamint intravénásán, intramuszkulárisan vagy szubkután módon.
A szilárd hordozóanyagok közül példaként megemlítjük a keményítőt, laktózt, dikalcium-foszfátot, a mikrokristályos cellulózt, a szacharózt és a kaolint, a folyékony hordozóanyagok közül a steril vizet, a polietilénglikolokat, a nemionos felületaktív anyagokat és az ehe- 15 tő olajokat, például a kukorica-, mogyoró- vagy szezámolajat. Ezek megválasztása függ a hatóanyag minőségétől és a kívánt adagolási módtól. A gyógyszerkészítmények előállítása során szokásosan alkalmazott egyéb segédanyagok is előnyösen használhatók, így például íze- 20 sítőszerek, színezőszerek, konzerválószerek, antioxidánsok, például E-vitamin, aszkorbinsav, BHT vagy BHA.
Mind az előállítás, mind az adagolás szempontjából előnyösek a szilárd alakú gyógyszerkészítmények, elsősorban a tabletták, valamint a szilárd vagy folyadék töl- 25 tetű kapszulák. A vegyületeket előnyösen orálisan adagoljuk.
A hatóanyagot adagolhatjuk parenterálisan vagy intraperitoneálisan is. A hatóanyagokból szabad bázis vagy gyógyászatilag alkalmazható só formájában, oldat 30 formájában oldatot vagy szuszpenziót készítünk glicerinben, folyékony polietilénglikolokban vagy ezek olajos keverékében. A tárolás és alkalmazása szokásos körülményei között a készítmények konzerválószert is tartalmaznak a mikroorganizmusok növekedésének megakadályozása céljából.
Injekció számára a gyógyszerkészítményeket steril vizes oldat vagy diszperzió formában készítjük, vagy olyan steril por formában, amelyből a felhasználás előtt közvetlenül készítik el az injektálható oldatot vagy diszperziót. Valamennyi esetben a készítménynek sterilnek 10 és olyan mértékben folyékonynak kell lennie, hogy könnyen injektálható legyen. A készítménynek ezenkívül a szokásos előállítási és tárolási körülmények között stabilnak kell lennie, és mikroorganizmusokkal, például baktériumokkal és gombákkal szembeni fertőzésnek ellen kell állnia. A hordozóanyag lehet oldószer vagy diszpergálóközeg, például víz, etanol, poliol (például glicerin, propilénglikol vagy folyékony polietilénglikol), alkalmazhatjuk továbbá ezek elegyét vagy növényi olajokat is.
Az I. táblázatban a következő vegyületjelöléseket alkalmazzuk:
R [4S-(4alfa,12aalfa)]-9-[(bróm-acetil)-amino]-4(dimetil-amino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-2-naftacén-karboxamid-monohidroklorid;
S [4S-(4alfa,12aalfa)]-9-[(2-bróm-l-oxo-propil)amino]-4-(dimetil-amino)-1,4,4a,5,5a,6, 11,12aoktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-l, 1 l-dioxo-2naftacén-karboxamid-dihidroklorid
T tetraciklin U minociklin
1. táblázat
A találmány szerinti R és S jelű vegyületek baktériumellenes hatása MIC (pg/ml)
Organizmus R S T U
E. coliUBMS 88-1 Tét B >32 >32 >32 16
E. coli J3272 Tét sens. 32 4 1 1
E. coli MC 4100 Tét sens NT NT 0,25 0,12
E. coli PRP1 Tét A >32 >32 16 2
E. coli MC 4100 TNIOC Tét B >32 >32 >32 16
E. coli J3272 Tét C >32 >32 >32 1
E. coli UBMS 89-1 Tét M 8 >32 32 8
E. coli UBMS 89-2 Tét sens. 32 16 1 1
E. coli J2175 32 16 1 1
E. coli BAJ9003 IMP MŰT 1 1 0,25 0,03
E. coli UBMS 90-4 Tét M 32 >32 32 >32
E. coli UBMS 90-5 32 8 0,5 1
E. coli #311 (MP) 16 8 1 0,25
E. coli ATCC 25922 16 8 0,5 0,25
E. coli J3272 Tét D >32 >32 >32 8
S. marcescens FPOR 8733 >32 >32 >32 4
X. maltophilia NEMC 87210 16 16 8 0,12
Ps. seruginosa ATCC 27853 >32 >32 8 8
S. aureus NEMC 8769 0,25 0,25 0,06 <0,015
HU 215 445 Β
I. táblázat (folytatás)
9-szubsztituált-6-demetil-6-dezoxi-tetraciklinek baktériumellenes hatása MIC (pg/ml)
Organizmus R S T U
S. aureus UBMS 88-4 0,5 2 0,12 0,03
S. aureus UBMS 88-5 Tét M 2 32 >32 4
S. aureus UBMS 88-7 Tét K 8 16 >32 2
S. aureus UBMS 90-1 Tét M 1 32 >32 8
S. aureus UBMS 90-3 1 2 0,12 <0,015
S. aureus UBMS 90-2 Tét M 2 16 32 2
S. aureus ÍVES 2943 16 32 >32 2
S. aureus ROSE (MP) 16 >32 >32 0,25
S. aureus SMITH (MP) 1 1 0,12 0,03
S. aureus ÍVES 1983 16 32 >32 4
S. aureus ATCC 29213 1 2 <0,015 <0,015
S. hemolyticus AVHAH 88-3 8 8 0,5 0,06
Enterococcus 12201 4 32 32 8
E. faecalis ATCC 29212 2 16 16 2
Az I. táblázatból kitűnik, hogy a találmány szerinti vegyületek körébe tartozó, R és S vegyületnek baktériumellenes hatása van.
Találmányunkat a következőkben példákkal illuszt- 25 ráljuk, de nem kívánjuk azokra korlátozni.
1. példa [4S-(4alfa, 12aalfa)]-9-[(Bróm-acetil)-amino]-4-(dimetilamino)-l,4,4a,5,5a,6,l l,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetra- 30 hidroxi-1,1 l-dioxo-2-naftacén-karboxamid-monohidroklorid és [4S-(4alfa,12aalfa)]-9-[(klór-acetil)-amino]-4-(dimetilamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tet- 35 rahidroxi-1,11 -dioxo-2-naftacén-karboxamid-monohidroklorid
1,58 g 9-amino-6-demetil-6-dezoxi-tetraciklinmonoszulfát 20 ml l,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro2(lH)-pirimidon (amelyet a továbbiakban DMPU-nak 40 rövidítünk) és 4 ml acetonitril elegyéhez szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,50 g nátrium-karbonátot. Az elegyet 5 percig keverjük, majd 0,942 g bróm-acetil-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 1 órán keresztül keverjük, leszűrjük, és a szűrletet cseppenként hozzáad- 45 juk 50 ml izopropanol és 500 ml dietil-éter elegyéhez.
A kapott szilárd anyagot leszűrjük, először az oldószereleggyel (izopropanol és dietil-éter elegyével), majd dietil-éterrel mossuk és megszárítjuk. 1,62 g terméket kapunk, amely a kívánt vegyületek keveréke. 50 MS(FAB): m/z 550 (M+H) és 506 (M+H).
2. példa [4S-(4alfa, 12aalfa)]-9-[(Bróm-acetil)-amino]-4-(dimetil-amino)-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktahidro-3,10,12,12a- 55 tetrahidroxi-1,11 -dioxo-2-naftacén-karboxamid-monohidrobromid
A kívánt vegyületet az 1. példa szerinti eljárással állítjuk elő 1,2 g bróm-acetil-bromid felhasználásával.
1,49 g tiszta, kívánt vegyületet kapunk.
‘H-NMR (D6-DMSO) δ: 12,1 (s, 1H); 9,9 (bs, 1H); 9,8 (s, 1H); 9,55 (s, 1H); 9,05 (s, 1H); 8,05 (d, 1H); 6,8 (d, 1H); 4,3 (s, 1H); 4,2 (s, 2H); 2,75 (s, 6H).
3. példa [4S-(4alfa,12aalfa)]-9-[(Bróm-acetil)-amino]-4(dimetil-amino)-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktahidro3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,1 l-dioxo-2-naftacén-karboxamid-monoszulfát
1,05 g 9-amino-6-demetil-6-dezoxi-tetraciklinmonoszulfát, 10 ml DMPU és 2 ml acetonitril elegyéhez szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,605 g brómacetil-bromidot. A reakcióelegyet 30 percig keverjük, majd lassan hozzáadjuk 5 ml metil-alkohol, 50 ml izopropil-alkohol és 500 ml dietil-éter elegyéhez. Sárga színű, szilárd anyagot kapunk, amelyet leszűrünk, néhányszor mosunk dietil-éterrel és megszárítunk. 1,27 g kívánt vegyületet kapunk.
‘H-NMR (D6-DMSO) δ: 12,2 (s, 1H); 9,9 (bs, 1H); 9,8 (s, 1H); 9,55 (s, 1H); 9,05 (s, 1H); 8,05 (d, 1H); 6,8 (d, 1H); 4,3 (s, 1H); 4,2 (s, 2H); 2,75 (s, 6H).
4. példa [4S-(4alfa,12aalfa)]-9-[(Klór-acetil)-amino]-4(dimetil-amino)-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktahidro3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-2-naftacén-karboxamid-monohidroklorid
0,0465 g 9-amino-6-demetil-6-dezoxi-tetraciklinmonoszulfát, 1,5 ml DMPU és 0,5 ml acetonitril elegyéhez szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,023 g klóracetil-kloridot. A reakcióelegyet 30 percig keverjük, majd 0,5 ml metil-alkohol, 2 ml izopropil-alkohol és 20 ml dietil-éter keverékéhez öntjük. A kapott szilárd anyagot leszűijük, dietil-éterrel mossuk és megszárítjuk. 0,042 g kívánt vegyületet kapunk.
MS(FAB): m/z 506 (M+H) ‘H-NMR (D6-DMS0) δ: 12,1 (s, 1H); 10,4 (bs, 1H); 9,75 (s, 1H); 9,55 (s, 1H); 9,05 (s, 1H); 8,05 (d, 60 1H); 6,8 (d, 1H); 4,4 (s, 2H); 4,3 (s, 1H); 2,8 (s, 6H).
HU 215 445 Β
5. példa [4S-(4alfa, 12aalfa)]-9-[(2-Bróm-1 -oxo-propil)-amino]4-(dimetil-amino)-1,4,4a, 5,5a,6,11,12a-oktahidro3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-2-naftacén-karboxamid-monohidrobromid
A cím szerinti vegyületet az 1. példában ismertetett eljárással állítjuk elő, 2,11 g 9-amino-4-(dimetil-amino)-6-dezoxi-6-tetraciklin-monoszulfátból, 0,7 g nátrium-karbonátból, 20 ml DMPU-ból, 8 ml acetonitrilből és 1,73 g 2-bróm-propionil-bromidból. A reakcióelegyet 1 órán keresztül keverjük, és 1,75 g kívánt vegyületet kapunk. A reakció jó eredménnyel végezhető nátrium-karbonát nélkül is.
MS(FAB): m/z 564 (M+H)
Hasonló eljárással állítjuk elő a következő vegyületeket is:
[4S-(4alfa, 12aalfa)]-9-[(2-Bróm-l-oxo-butil)-amino]4-(dimetil-amino)-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktahidro3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-2-naftacén-karboxamid-hidrobromid [4S-(4alfa, 12aalfa)]-9- [(2-Bróm-1 -oxo-pentil)-amino]4-(dimetil-amino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-2-naftacén-karboxamid-hidrobromid

Claims (8)

SZABADALMI IGÉNYPONTOK
1. (III) általános képletű vegyületek, ahol
Y jelentése (CH2)nX általános képletű csoport, ahol n értéke 0-5, X jelentése halogénatom, így brómatom, klóratom, fluoratom vagy jódatom;
R jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, pentil- vagy hexilcsoport lehet;
R1 jelentése hidrogénatom;
amikor R jelentése R1 jelentésétől eltérő, akkor az aszimmetriás szénatom, vagyis a W szubsztituenst hordozó szénatom lehet racemát (DL) vagy az egyes enantiomer (L vagy D), valamint szerves vagy szervetlen sóik.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol
Y jelentése (CH2)nX általános képletű csoport, ahol n értéke 0-5, X jelentése halogénatom, így brómatom, klóratom, fluoratom vagy jódatom;
R jelentése hidrogénatom; egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-2 szénatomos alkilcsoport, így metilvagy etilcsoport;
R1 jelentése hidrogénatom vagy 1-2 szénatomos alkilcsoport, így metil- vagy etilcsoport; amikor R jelentése R1 jelentésétől eltérő, akkor az aszimmetriás szénatom, vagyis a W szubsztituenst hordozó szénatom sztereokémiailag lehet racemát (DL) vagy az egyes enantiomer (L vagy D), valamint szerves vagy szervetlen sóik.
3. A 2. igénypont szerinti vegyületek közül a következők:
[4S-(4alfa,12aalfa)]-9-[(bróm-acetil)-amino]-4-(dimetil-amino)-l, 4,4a, 5,5a, 6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12atetrahidroxi-1,11 -dioxo-2-naftacén-karboxamidmonohidroklorid [4S-(4alfa,12aalfa)]-9-[(klór-acetil)-amino]-4-(dimetilamino)-1,4,4a,5,5 a, 6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12atetrahidroxi-1,11 -dioxo-2-naftacén-karboxamid-monohidroklorid [4S-(4alfa,12aalfa)]-9-[(bróm-acetil)-amino]-4(dimetil-amino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-2-naftacén-karboxamid-monohidrobromid [4S-(4alfa,12aalfa)]-9-[(bróm-acetil)-amino]-4(dimetil-amino)-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktahidro3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-2-naftacén-karboxamid-monoszulfát [4S-(4alfa,12aalfa)]-9-[(2-bróm-l-oxo-propil)-amino]4-(dimetil-amino)-1,4,4a,5,5 a, 6,11,12a-oktahidro3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-2-naftacén-karboxamid-monohidrobromid [4S-(4alfa,12aalfa)]-9-[(2-bróm-l-oxo-butil)-amino]4-(dimetil-amino)-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktahidro3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-2-naftacén-karboxamid-hidrobromid [4S-(4alfa, 12aalfa)]-9-[(2-bróm-1 -oxo-pentil)-amino]4-(dimetil-amino)-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktahidro3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-2-naftacén-karboxamid-hidrobromid
4. Eljárás (III) általános képletű vegyületek és szerves vagy szervetlen sóik - ahol
Y jelentése (CH2)nX általános képletű csoport, ahol n értéke 0-5, X jelentése halogénatom, így brómatom, klóratom, fluoratom vagy jódatom;
R jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, pentil- vagy hexilcsoport lehet;
R1 jelentése hidrogénatom;
amikor R jelentése R1 jelentésétől eltérő, akkor az aszimmetriás szénatom, vagyis a W szubsztituenst hordozó szénatom lehet racemát (DL) vagy az egyes enantiomer (L vagy D) -, előállítására, azzal jellemezve, hogy az (1) képletű 9amino-6-demetil-6-dezoxi-tetraciklint vagy szerves, vagy szervetlen sóját egy (VI) általános képletű egyenes vagy elágazó szénláncú halogén-savhalogeniddel reagáltatjuk, ahol Y, R és R1 jelentése az 1. igénypont szerinti és Q jelentése halogénatom, így brómatom, klór-, jód- vagy fluoratom, és kívánt esetben a kapott (III) általános képletű vegyületből sót képezünk.
5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót inért poláros aprotikus oldószerben, bázis jelenlétében végezzük.
6. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy gyógyászatilag hatékony mennyiségű [4S-(4alfa,12aalfa)j9-[(bróm-acetil)-amino]-4-(dimetil-amino)1,4,4a,5,5 a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi1,11 -dioxo-2-naftacén-karboxamid-monohidrokloridot és/vagy [4S-(4alfa,12aalfa)]-9-[(2-bróm-l-oxo-propil)amino]-4-(dimetil-amino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-2-naftacén-karboxamid-dihidrokloridot vagy gyógyászatilag alkalmaz6
HU 215 445 Β ható sóját és gyógyászatilag alkalmazható vivőanyagot tartalmaz.
7. Állatgyógyászati készítmény, azzal jellemezve, hogy gyógyászatilag hatékony mennyiségű [4S(4alfa,12aalfa)]-9-[(bróm-acetil)-amino]-4-(dimetil-ami- 5 no)-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-2-naftacén-karboxamid-monohidrokloridot és/vagy [4S-(4alfa,12aalfa)]-9-[(2-bróm-l-oxo-propil)-amino]-4-(dimetil-amino)-l,4,4a,5,5a,6,ll,12aoktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-2-naftacén-karboxamid-dihidrokloridot vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját és gyógyászatilag alkalmazható vivőanyagot tartalmaz.
8. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 4. igénypont szerint előállított [4S-(4alfa,12aalfa)]-9-[(bróm-acetil)-amino]-4(dimetil-amino)-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktahidro3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-2-naftacén-karboxamidot és/vagy [4S-(4alfa,12aalfa)]-9-[(2-bróm-l-oxopropil)-amino]-4-(dimetil-amino)-l,4,4a,5,5a,6,ll,12aoktahidro-3,10,12,12a-tetrahidroxi-1,11 -dioxo-2-naftacén-karboxamidot vagy gyógyászatilag alkalmazható só10 ját gyógyászatilag alkalmazható szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal és adott esetben egyéb segédanyagokkal összekeverjük, és a keveréket gyógyszerkészítménnyé kiszereljük.
HU9401974A 1992-08-13 1994-07-01 9-Szubsztituált-6-demetil-6-dezoxi-tetraciklinek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás ezek előállítására HU215445B (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/928,590 US5442059A (en) 1992-08-13 1992-08-13 9-[(substituted glycyl)amido)]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9401974D0 HU9401974D0 (en) 1994-09-28
HUT66660A HUT66660A (en) 1994-12-28
HU215445B true HU215445B (hu) 2000-12-28

Family

ID=25456487

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9302335A HU212265B (en) 1992-08-13 1993-08-12 Process to prepare 9-[(substituted glycyl)amido)]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines and pharmaceutical compns. contg. them
HU9401974A HU215445B (hu) 1992-08-13 1994-07-01 9-Szubsztituált-6-demetil-6-dezoxi-tetraciklinek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás ezek előállítására
HU95P/P00665P HU211501A9 (en) 1992-08-13 1995-06-30 9-/(substituted glycyl)amido/-6-demethyl-6-deoxytetracyclines

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9302335A HU212265B (en) 1992-08-13 1993-08-12 Process to prepare 9-[(substituted glycyl)amido)]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines and pharmaceutical compns. contg. them

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU95P/P00665P HU211501A9 (en) 1992-08-13 1995-06-30 9-/(substituted glycyl)amido/-6-demethyl-6-deoxytetracyclines

Country Status (28)

Country Link
US (3) US5442059A (hu)
EP (1) EP0582829B1 (hu)
JP (1) JP3633640B2 (hu)
KR (1) KR100309541B1 (hu)
CN (1) CN1033971C (hu)
AT (1) ATE205472T1 (hu)
AU (1) AU680616B2 (hu)
BR (1) BR1100987A (hu)
CA (1) CA2103845C (hu)
CZ (1) CZ288174B6 (hu)
DE (1) DE69330733T2 (hu)
DK (1) DK0582829T3 (hu)
ES (1) ES2161220T3 (hu)
FI (1) FI116055B (hu)
HK (1) HK1009960A1 (hu)
HU (3) HU212265B (hu)
IL (3) IL106672A (hu)
MX (1) MX9304756A (hu)
NO (1) NO304884B1 (hu)
NZ (1) NZ248342A (hu)
PH (1) PH30006A (hu)
PL (3) PL174073B1 (hu)
PT (1) PT582829E (hu)
RU (1) RU2123999C1 (hu)
SG (1) SG52326A1 (hu)
SK (1) SK281974B6 (hu)
TW (1) TW269678B (hu)
ZA (1) ZA935890B (hu)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE40183E1 (en) 1991-10-04 2008-03-25 Wyeth Holdings Corporation 7-Substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5494903A (en) 1991-10-04 1996-02-27 American Cyanamid Company 7-substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5420272A (en) * 1992-08-13 1995-05-30 American Cyanamid Company 7-(substituted)-8-(substituted)-9-](substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5442059A (en) * 1992-08-13 1995-08-15 American Cyanamid Company 9-[(substituted glycyl)amido)]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5563130A (en) * 1994-12-13 1996-10-08 American Cyanamid Company Methods for inhibiting angiogenesis, proliferation of endothelial or tumor cells and tumor growth
US6165999A (en) * 1995-05-03 2000-12-26 Pfizer Inc Tetracycline derivatives
GB9822945D0 (en) * 1998-10-20 1998-12-16 Isis Innovations Ltd Epibatidine analogues
EP1743632A1 (en) * 1998-11-18 2007-01-17 Collagenex Pharmaceuticals, Inc. Novel 4-dedimethy laminotetracycline derivatives
US8106225B2 (en) * 1999-09-14 2012-01-31 Trustees Of Tufts College Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries
CA2383364C (en) * 1999-09-14 2009-11-17 Trustees Of Tufts College Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries
KR20030007489A (ko) * 2000-03-31 2003-01-23 트러스티즈 오브 터프츠 칼리지 7- 및 9-카르바메이트, 우레아, 티오우레아,티오카르바메이트 및 헤테로아릴-아미노 치환된테트라사이클린 화합물
US20020132798A1 (en) * 2000-06-16 2002-09-19 Nelson Mark L. 7-phenyl-substituted tetracycline compounds
WO2001098236A2 (en) * 2000-06-16 2001-12-27 Trustees Of Tufts College 7-phenyl-substituted tetracycline compounds
IL153672A0 (en) * 2000-07-07 2003-07-06 Tufts College 7-substituted tetracycline compounds
AU2001286388B2 (en) 2000-07-07 2005-07-14 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 9-substituted minocycline compounds
US7094806B2 (en) * 2000-07-07 2006-08-22 Trustees Of Tufts College 7, 8 and 9-substituted tetracycline compounds
US7553828B2 (en) 2001-03-13 2009-06-30 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 9-aminomethyl substituted minocycline compounds
CZ20032780A3 (cs) 2001-03-13 2004-01-14 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 7,9- Substituované tetracyklinové sloučeniny
EP1241160A1 (en) * 2001-03-13 2002-09-18 Glaxo Group Limited Tetracycline derivatives and their use as antibiotic agents
AU2002318238A1 (en) 2001-07-13 2003-01-29 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Tetracycline compounds having target therapeutic activities
US20060194773A1 (en) * 2001-07-13 2006-08-31 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Tetracyline compounds having target therapeutic activities
WO2003055441A2 (en) 2001-08-02 2003-07-10 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Medicaments
CN1961885A (zh) * 2001-10-05 2007-05-16 泰特拉吉尼克斯医药公司 四环素衍生物在制药中的应用
EP2311797A1 (en) * 2002-01-08 2011-04-20 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 4-dedimethylamino tetracycline compounds
EP2316450A1 (en) * 2002-03-08 2011-05-04 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Amino-methyl substituted tetracycline compounds
CN1653037A (zh) * 2002-03-21 2005-08-10 帕拉特克药品公司 取代的四环素化合物
JP4416652B2 (ja) * 2002-07-12 2010-02-17 パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ３、１０、および１２ａ置換されたテトラサイクリン化合物
US20060287283A1 (en) * 2003-07-09 2006-12-21 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 9-aminomethyl tetracycline compounds
CN101863841A (zh) 2003-07-09 2010-10-20 帕拉特克药品公司 取代的四环素化合物
EP2332904A3 (en) 2004-01-15 2012-04-11 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Derivatives of tetracycline compounds
EP2301916A3 (en) 2004-10-25 2011-09-28 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 4-aminotetracyclines and methods of use thereof
EP2284155A3 (en) 2004-10-25 2011-10-12 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds
JP2008530023A (ja) 2005-02-04 2008-08-07 パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド テトラサイクリン化合物の１１ａ，１２−誘導体
AU2006214543A1 (en) 2005-02-15 2006-08-24 Wyeth 9-substituted tetracyclines
AR057033A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-14 Wyeth Corp Tigeciclina y metodos para preparar 9-nitrominociclina
AR057324A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-28 Wyeth Corp Tigeciclina y metodos para preparar 9-aminominociclina
AR057032A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-14 Wyeth Corp Tigeciclina y metodos de preparacion
AR057034A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-14 Wyeth Corp Metodos para purificar tigeciclina
WO2007014154A2 (en) * 2005-07-21 2007-02-01 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 10-substituted tetracyclines and methods of use thereof
AU2006285043A1 (en) * 2005-08-31 2007-03-08 Wyeth 9-aminocarbonylsubstituted derivatives of glycylcyclines
EP2029749A2 (en) 2006-05-15 2009-03-04 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Methods of regulating expression of genes or of gene products using substituted tetracycline compounds
ES2627772T3 (es) 2009-05-08 2017-07-31 Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. Compuestos de tetraciclina
CA2772386C (en) 2009-08-28 2017-09-19 Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. Tetracycline compounds
EA031523B1 (ru) 2012-08-31 2019-01-31 Тетрафейз Фармасьютикалс, Инк. Тетрациклиновые соединения
MA46567A (fr) 2016-10-19 2019-08-28 Tetraphase Pharmaceuticals Inc Formes cristallines de l'éravacycline

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE26271E (en) * 1967-09-26 Reductive alkylation process
FR1430859A (hu) * 1960-05-23 1966-05-25
US3338963A (en) * 1960-10-28 1967-08-29 American Cyanamid Co Tetracycline compounds
US3239499A (en) * 1961-05-19 1966-03-08 Pfizer & Co C Tetracycline derivative
US3829453A (en) * 1961-08-18 1974-08-13 Pfizer Octahydroanthracene-2-aminoacetic acids and esters and mixed anhydrides thereof
US3509184A (en) * 1961-08-18 1970-04-28 Pfizer & Co C Anthracyclidine-acetic acid derivatives
US3697552A (en) * 1961-08-18 1972-10-10 Pfizer Anthracyclidine-acetic acid derivatives
US3502696A (en) * 1961-08-18 1970-03-24 Pfizer & Co C Antibacterial agents
US3772363A (en) * 1961-08-18 1973-11-13 Pfizer 3,4,10-trioxo octahydroanthracene-2-aminoacetic acids and derivatives thereof
US3148212A (en) * 1961-12-22 1964-09-08 American Cyanamid Co Reductive alkylation process
US3250809A (en) * 1962-09-06 1966-05-10 Pfizer & Co C 6-deoxy-6-demethyl-6-halomethylene tetracyclines and their 11a-chloro and fluoro derivatives
US3250810A (en) * 1962-09-06 1966-05-10 Pfizer & Co C 6-hydroxy-6-halomethyl tetracyclines
US3145228A (en) * 1962-09-06 1964-08-18 Pfizer & Co C 5-alkoxy-and 5-benzyloxy-tetracycline, derivatives and analogues thereof
USRE26253E (en) * 1963-05-17 1967-08-15 And z-alkylamino-g-deoxytetracycline
US3397230A (en) * 1966-03-14 1968-08-13 American Cyanamid Co Nitration of tetracyclines
US3433834A (en) * 1966-03-14 1969-03-18 American Cyanamid Co Nitration of 11a-chloro tetracyclines
US3341585A (en) * 1966-05-06 1967-09-12 American Cyanamid Co Substituted 7-and/or 9-amino-6-deoxytetracyclines
US3515731A (en) * 1966-06-17 1970-06-02 Pfizer & Co C Antibacterial agents
US3849493A (en) * 1966-08-01 1974-11-19 Pfizer D-ring substituted 6-deoxytetracyclines
US3345410A (en) * 1966-12-01 1967-10-03 American Cyanamid Co Substituted 7- and/or 9-amino tetracyclines
US3373196A (en) * 1967-03-21 1968-03-12 American Cyanamid Co 7-and/or 9-(lower alkyl) amino-5a, 6-anhydrotetracyclines
US3373198A (en) * 1967-04-27 1968-03-12 American Cyanamid Co Substituted 5a, 11a-dehydro-6-epitetracyclines
US3373197A (en) * 1967-04-27 1968-03-12 American Cyanamid Co Substituted 6-epitetracyclines and 5a-epi-6-epitetracyclines
US3360561A (en) * 1967-06-19 1967-12-26 American Cyanamid Co Nitration of tetracyclines
US3518306A (en) * 1968-02-19 1970-06-30 American Cyanamid Co 7- and/or 9-(n-nitrosoalkylamino)-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US3579579A (en) * 1968-04-18 1971-05-18 American Cyanamid Co Substituted 7- and/or 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
EP0344109B1 (de) * 1988-05-27 1994-04-27 Ciba-Geigy Ag Substituierte Naphthacen-5,12-dione und deren Verwendung
US5281628A (en) * 1991-10-04 1994-01-25 American Cyanamid Company 9-amino-7-(substituted)-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5284963A (en) * 1992-08-13 1994-02-08 American Cyanamid Company Method of producing 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)-amidol]-6-demethyl-6-deoxytetra-cyclines
US5328902A (en) * 1992-08-13 1994-07-12 American Cyanamid Co. 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
SG47520A1 (en) * 1992-08-13 1998-04-17 American Cyanamid Co New method for the production of 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracycline
US5420272A (en) * 1992-08-13 1995-05-30 American Cyanamid Company 7-(substituted)-8-(substituted)-9-](substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5442059A (en) * 1992-08-13 1995-08-15 American Cyanamid Company 9-[(substituted glycyl)amido)]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5248797A (en) * 1992-08-13 1993-09-28 American Cyanamid Company Method for the production of 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracycline
US5371076A (en) * 1993-04-02 1994-12-06 American Cyanamid Company 9-[(substituted glycyl)amido]-6-(substituted)-5-hydroxy-6-deoxytetracyclines

Also Published As

Publication number Publication date
FI116055B (fi) 2005-09-15
IL106672A0 (en) 1993-12-08
DE69330733D1 (de) 2001-10-18
NO932873L (no) 1994-02-14
PH30006A (en) 1996-10-29
PT582829E (pt) 2002-01-30
CN1087899A (zh) 1994-06-15
ZA935890B (en) 1994-03-11
US5567692A (en) 1996-10-22
US5495030A (en) 1996-02-27
FI933568A (fi) 1994-02-14
HK1009960A1 (en) 1999-06-11
CA2103845A1 (en) 1994-02-14
HUT71594A (en) 1996-01-29
RU2123999C1 (ru) 1998-12-27
SK281974B6 (sk) 2001-09-11
CZ288174B6 (en) 2001-05-16
HUT66660A (en) 1994-12-28
JP3633640B2 (ja) 2005-03-30
PL174108B1 (pl) 1998-06-30
US5442059A (en) 1995-08-15
CA2103845C (en) 2005-05-17
EP0582829B1 (en) 2001-09-12
HU9401974D0 (en) 1994-09-28
HU212265B (en) 1996-04-29
BR1100987A (pt) 1999-12-07
EP0582829A1 (en) 1994-02-16
CZ157493A3 (en) 1994-03-16
AU4461193A (en) 1994-02-17
FI933568A0 (fi) 1993-08-12
AU680616B2 (en) 1997-08-07
KR940003908A (ko) 1994-03-14
PL173448B1 (pl) 1998-03-31
SK84893A3 (en) 1994-06-08
HU211501A9 (en) 1995-11-28
CN1033971C (zh) 1997-02-05
PL300068A1 (en) 1994-02-21
NO932873D0 (no) 1993-08-12
DK0582829T3 (da) 2001-10-15
KR100309541B1 (ko) 2002-08-31
NO304884B1 (no) 1999-03-01
HU9302335D0 (en) 1993-10-28
SG52326A1 (en) 1998-09-28
PL174073B1 (pl) 1998-06-30
IL106672A (en) 1998-02-22
JPH06199758A (ja) 1994-07-19
IL119698A (en) 1998-09-24
NZ248342A (en) 1995-07-26
ES2161220T3 (es) 2001-12-01
ATE205472T1 (de) 2001-09-15
DE69330733T2 (de) 2002-07-04
IL119698A0 (en) 1997-02-18
MX9304756A (es) 1994-02-28
TW269678B (hu) 1996-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU215445B (hu) 9-Szubsztituált-6-demetil-6-dezoxi-tetraciklinek és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás ezek előállítására
US5420272A (en) 7-(substituted)-8-(substituted)-9-](substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5380888A (en) 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US8304445B2 (en) 7-pyrazolyl tetracycline compounds and methods of use thereof
US7323492B2 (en) 7-pyrollyl 9-aminoacyl tetracycline compounds and methods of use thereof
EP0582810A1 (en) Novel 7-(substituted)-8-(substituted)-9-(substituted amino)-6-demethyl-6-deoxyetracyclines as antibiotic agents
US20040192657A1 (en) 9-Aminoacyl tetracycline compounds and methods of use thereof
HU211922A9 (en) Novel 9-amino-7-(substituted)-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
HU211343A9 (hu) 7-(Szubsztituált)-8-(szubsztituált)-9-[(szubsztituált-glicil)-amido]- 6-dezmetil-6-dezoxitetraciklin-vegyületek

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees