FI116055B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 9-[(substituoitu glysyyli)amido]-6-demetyyli-6-deoksitetrasykliinien valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 9-[(substituoitu glysyyli)amido]-6-demetyyli-6-deoksitetrasykliinien valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI116055B
FI116055B FI933568A FI933568A FI116055B FI 116055 B FI116055 B FI 116055B FI 933568 A FI933568 A FI 933568A FI 933568 A FI933568 A FI 933568A FI 116055 B FI116055 B FI 116055B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
amino
dimethylamino
group
dioxo
octahydro
Prior art date
Application number
FI933568A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI933568A0 (fi
FI933568A (fi
Inventor
Raymond Thomas Testa
Phaik-Eng Sum
Ving J Lee
Original Assignee
Wyeth Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wyeth Corp filed Critical Wyeth Corp
Publication of FI933568A0 publication Critical patent/FI933568A0/fi
Publication of FI933568A publication Critical patent/FI933568A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI116055B publication Critical patent/FI116055B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/26—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton of a ring being part of a condensed ring system formed by at least four rings, e.g. tetracycline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C239/00—Compounds containing nitrogen-to-halogen bonds; Hydroxylamino compounds or ethers or esters thereof
    • C07C239/08—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters
    • C07C239/18—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters having nitrogen atoms of hydroxylamino groups further bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C239/00—Compounds containing nitrogen-to-halogen bonds; Hydroxylamino compounds or ethers or esters thereof
    • C07C239/08—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters
    • C07C239/20—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters having oxygen atoms of hydroxylamino groups etherified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/40—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings
    • C07C2603/42—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/44—Naphthacenes; Hydrogenated naphthacenes
    • C07C2603/46—1,4,4a,5,5a,6,11,12a- Octahydronaphthacenes, e.g. tetracyclines

Description

116055
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 9-[(substituoitu glysyyli)amido]-6-demetyyli-6-deoksitetrasykliinien valmistamiseksi 5 Keksinnön taustaa 1. Keksinnön alue
Keksintö koskee uusien [4S—(4a,12aa)]-4-(dimetyyli-amino)-9-[[(substituoitu amino)substituoitu]amino]-1,4,4a-5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-l,11-di-10 okso-2-naftaseenikarboksiamidien valmistusta, joita kutsutaan tässä jäljempänä 9-[(substituoitu glysyyli)amido]-6-demetyyli-6-deoksitetrasykliineiksi, joilla on antibioottinen aktiivisuus lukuisia eri organismeja vastaan, mukaanlukien organismit, jotka ovat resistenttejä tetrasykliineil-15 le, ja jotka ovat käyttökelpoisia antibioottisina aineina.
Keksintö koskee myös uusia 9-[(halogeeniasyyli)amido] -6-demetyyli-6-deoksitetrasykliinivälituotteita, jotka ovat käyttökelpoisia valmistettaessa tämän keksinnön mukaisia uusia yhdisteitä.
20 Keksinnön yhteenveto Tämä keksintö koskee uusien 9-[(substituoitu gly-•’,ί,Ι syyli) amido] -6-demetyyli-6-deoksitetrasykliinien valmistus- : ta, jotka kuvataan kaavalla I ja joilla on bakteerien vas- • · » 116055 2 N(CH3)2
.^v^^s^vSnJL/OH (I
s baAhAXXXjO^
5 I h 1 Π I oh 11 II
W OH O OH O O
jossa R1 on valittu ryhmästä, jonka muodostavat vety ja Ci-6-10 alkyyli, joka on valittu ryhmästä, jonka muodostavat metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, isobutyyli, pentyyli ja heksyyli; kun R1 on muu kuin vety, asymmetrisen hiilen (so. hiilen, jossa on W-substituentti) stereokemia voi olla joko rase-15 maatti (DL) tai yksittäinen enantiomeeri (L tai D); W on valittu ryhmästä, jonka muodostavat amino; haarautu-mattomalla tai haarautuneella Ci-12-alkyylillä monosubsti-tuoitu aminoryhmä, jolloin substituointi on valittu ryhmästä, jonka muodostavat metyyli, etyyli, n-propyyli, 1-20 metyylietyyli, n-butyyli, 1-metyylipropyyli, 2-metyyli- propyyli, 1,1-dimetyylietyyli, n-pentyyli, 2-metyyli- bu-v,: tyyli, 1,1-dimetyylipropyyli, 2,2-dimetyylipropyyli, 3- j : metyylibutyyli, n-heksyyli, 1-metyylipentyyli, 1,1-dime- • tyylibutyyli, 2,2-dimetyylibutyyli, 3-metyylipentyyli, 1,2- 25 dimetyylibutyyli, 1,3-dimetyylibutyyli, 1-metyyli-l-etyy- lipropyyli, heptyyli, oktyyli, nonyyli, dekyyli, undekyyli • · \.!( ja dodekyyli, ja mainitun haarautuneella alkyylillä mo- nosubstituoidun aminoryhmän diastereomeerit ja enantiomee-rit; C3-e-sykloalkyylillä monosubstituoitu aminoryhmä, jol-·’·: - 30 loin substituointi on valittu ryhmästä, jonka muodostavat syklopropyyli, trans-1,2-dimetyylisyklopropyyli, cis-1,2- j dimetyylisyklopropyyli, syklobutyyli, syklopentyyli, syklo- .···, heksyyli, sykloheptyyli, syklo-oktyyli, bisyklo [2.2.1] hept- 2-yyli ja bisyklo [2.2.2] okt-2-yyli, ja mainitulla C3-8-35 sykloalkyylillä monosubstituoidun aminoryhmän diastereomee- rit ja enantiomeerit; (C^io-sykloalkyyli) alkyylillä mo- 3 11 6 O 5 5 nosubstituoitu aminoryhmä, jolloin substituointi on valittu ryhmästä, jonka muodostavat (syklopropyyli)metyyli, (syklo-propyyli)etyyli, (syklobutyyli)metyyli, (trans-2-metyyli-syklopropyyli)metyyli ja (cis-2-metyylisyklobutyyli)met-5 yyli; Cö-io-aryylillä monosubst ituoitu aminoryhmä, jolloin substituointi on valittu ryhmästä, jonka muodostavat fenyy-li ja naftyyli; C7-io-aralkyyliaminoryhmä, jolloin substituointi on valittu ryhmästä, jonka muodostavat bentsyyli, 2-fenyylietyyli, 1-fenyylietyyli, 2-(naftyyli)metyyli, 1-10 (naftyyli)metyyli ja fenyylipropyyli; haarautumaton tai haarautunut symmetrinen disubstituoitu C2-i4~alkyyli-aminoryhmä, jolloin substituointi on valittu ryhmästä, jonka muodostavat dimetyyli, di- etyyli, di-isopropyyli, di-n-propyyli, di-n-butyyli ja di-isobutyyli; symmetrinen di-15 substituoitu C3-i4-sykloalkyyliaminoryhmä, jolloin substituointi on valittu ryhmästä, jonka muodostavat disyklopropyy-li, disyklobutyyli, disyklopentyyli, disykloheksyyli ja di-sykloheptyyli; haarautumaton tai haarautunut epäsymmetrinen disubstituoitu C3-i4_alkyyliaminoryhmä, jossa substituoinnin 20 hiilien kokonaismäärä ei ole yli 14; epäsymmetrinen disubstituoitu C4-i4-sykloalkyyliaminoryhmä, jossa substituoinnin '.*.·* hiilien kokonaismäärä ei ole yli 14; C2-8-atsasykloalkyyli : ja substituoitu C2-8_atsasykloalkyyliryhmä, jolloin substi- ; tuointi on valittu ryhmästä, jonka muodostavat atsiridinyy- |·«·; 25 li, atsetidinyyli, pyrrolidinyyli, piperidinyyli, 4- metyylipiperidinyyli, 2-metyylipyrrolidinyyli, cis-3,4-dimetyylipyrrolidinyyli, trans-3, 4-dimetyylipyrrolidinyyli, • » « 2-atsabisyklo[2.1.1]heks-2-yyli, 5-atsabisyklo[2.1.1]heks-. . 5-yyli, 2-atsabisyklo[2.2.1]hept-2-yyli, 7-atsabisyklo- 30 [2.2.1] hept-7-yyli, ja 2-atsabisyklo [2.2.2] okt-2-yyli ja mainitun C2-8_atsasykloalkyylin ja substituoidun C2-8-• atsasykloalkyyliryhmän diastereomeerit ja enantiomeerit; .·*. (heterorengas) amino- ryhmä, joka on valittu ryhmästä, jonka \ muodostavat 2- ja 3-furanyyliamino, 2- ja 3-tienyyliamino, *··*' 35 2-, 3- ja 4-pyridyyliamino, 2- ja 5-pyridatsinyyliamino, 2- pyratsinyyliamino, 2-(imidatsolyyli) amino, (bentsimidatso- 116055 4 lyyli)amino ja (bentsotiatsolyyli)amino ja substituoitu (heteroren- gas)aminoryhmä, kuten edellä on määritelty, substituointi on valittu ryhmästä, jonka muodostaa haarau-tumaton tai haarautunut Ci-6-alkyyli; (heterorengas)-5 metyyliaminoryhmä, joka on valittu ryhmästä, jonka muodostavat 2- ja 3-furyylimetyyliamino, 2- ja 3-tienyyli-metyyliamino, 2-, 3- ja 4-pyridyylimetyyliamino, 2- ja 5- pyridatsinyylimetyyliamino, 2-pyratsinyylimetyyliamino, 2-(imidatsolyyli)metyyliamino, (bentsimidatsolyyli)metyyli- 10 amino ja (bentsotiatsolyyli)metyyliamino ja substituoitu (heterorengas)metyyliaminoryhmä, kuten edellä on määritelty, substituointi on valittu ryhmästä, jonka muodostaa haa-rautumaton tai haarautunut Ci_6-alkyyli.
Erityisen kiinnostavia yhdisteitä ovat edellä mai-15 nitun kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa: R1 on valittu ryhmästä, jonka muodostavat vety ja C1-2-alkyyli, joka on valittu ryhmästä, jonka muodostavat metyyli ja etyyli; W on valittu ryhmästä, jonka muodostavat amino; haarautu-20 mattomalla tai haarautuneella Ci-8-alkyylillä monosubstitu-oitu aminoryhmä, jolloin substituointi on valittu ryhmästä, jonka muodostavat metyyli, etyyli, n-propyyli, 1-metyy-lietyyli, n-butyyli, 1-metyylipropyyli, 2-metyylipropyyli, • n-heksyyli ja n-oktyyli; C3-6-sykloalkyylillä monosubstitu- • * · ♦ 25 oitu aminoryhmä, jolloin substituointi on valittu ryhmästä, :v. jonka muodostavat syklopropyyli, syklopentyyli ja syklohek- syyli; (C4-5-sykloalkyyli) alkyylillä monosubstituoitu amino- • * * ryhmä, jolloin substituointi on valittu ryhmästä, jonka , , muodostavat (syklopropyyli)metyyli ja (syklopropyyli)- ’·* : 30 etyyli; C3-4-alkenyylillä monosubstituoitu aminoryhmä, jolloin sub-• <’1 stituointi on valittu ryhmästä, jonka muodostavat allyyli .···. ja 3-butenyyli; ·_ C7-io-aralkyyliaminoryhmä, jolloin substituointi on valittu 35 ryhmästä, jonka muodostavat bentsyyli, 2-fenyylietyyli, 1-’· fenyylietyyli, 2-(naftyyli)metyyli, 1-(naftyyli)metyyli ja 116055 5 fenyylipropyyli; haarautumaton tai haarautunut symmetrinen disubstituoitu C2-4~alkyyliaminoryhmä, jolloin substituointi on valittu ryhmästä, jonka muodostavat dimetyyli ja dietyy-li; haarautumaton tai haarautunut epäsymmetrinen disubsti-5 tuoitu C3-alkyyliaminoryhmä, jolloin substituointi on valittu ryhmästä, jonka muodostaa metyyli (etyyli) ; C2-5- atsasykloalkyyliryhmä, joka on valittu ryhmästä, jonka muodostavat pyrrolidinyyli ja piperidinyyli; 1-atsaoksa-sykloalkyyliryhmä, joka on valittu ryhmästä, jonka muodos-10 taa morfolinyyli; substituoitu 1-atsaoksasykloalkyyliryhmä, joka on valittu ryhmästä, jonka muodostaa 2-C1-3-alkyylimorfolinyyli; [1,n]-diatsasykloalkyyli ja substituoitu [1,n]-diatsasykloalkyyliryhmä, joka on valittu ryhmästä, jonka muodostavat piperatsinyyli, 2-Ci-3_alkyyli- 15 piperatsinyyli, 4-Ci-3-alkyylipiperatsinyyli ja 2,5-diatsa-5-metyylibisyklo[2.2.1]hept-2-yyli ja mainitun [l,n]-di-atsasykloalkyylin ja substituoidun [1,n]-diatsasyklo-alkyyliryhmän diastereomeerit tai enantiomeerit; 1-atsa-tiasykloalkyyli ja substituoitu 1-atsatiasykloalkyyliryhmä, 20 joka on valittu ryhmästä, jonka muodostavat tiomorfolinyyli ja 2-Ci-3-alkyylitiomorfolinyyli; N-atsolyyliryhmä on valit-tu ryhmästä, jonka muodostaa 1-imidatsolyyli; (heteroren- : gas)metyyliaminoryhmä, joka on valittu ryhmästä, jonka muo- * · « f dostavat 2- ja 3-tienyylimetyyliamino ja 2-, 3- ja 4- * * · · 25 pyridyylimetyyliamino; Ci-4-alkoksikarbonyyliaminoryhmä, • ♦ jonka substituointi on valittu ryhmästä, jonka muodostavat metoksikarbonyyli, etoksikarbonyyli ja 1,1-dimetyyli- • · « ' etoksikarbonyyli; ja farmakologisesti hyväksyttävät orgaaniset ja
• < I
•d : 30 epäorgaaniset suolat tai metallikompleksit.
Tähän keksintöön sisältyvät myös yhdisteet, jotka j ovat käyttökelpoisia välituotteina edellä esitettyjen kaa- * * · » .···, van I mukaisten yhdisteiden valmistusta varten. Tällaisiin välituotteisiin kuuluvat yhdisteet, joilla on kaava III: » 35 116055 6 N(CH3>2
\AN
c H I S I Π I ShTT Π 5 Y OH 0 OH 0 0
I I I
j ossa: Y on halogeeni, joka on valittu ryhmästä, jonka muodostavat 10 bromi, kloori, fluori ja jodi; R on valittu ryhmästä, jonka muodostavat vety; Ci-6-alkyyliryhmä, joka on valittu ryhmästä, jonka muodostavat metyyli, etyyli, propyyli, isopropyy-li, butyyli, isobutyyli, pentyyli ja heksyyli; kun R1 on muu kuin H, asymmetrisen hiilen (so. hiilen, jos-15 sa on Y-substituentti) stereokemia voi olla joko rasemaatti (DL) tai yksittäinen enantiomeeri (L tai D) ; ja farmakologisesti hyväksyttävät orgaaniset ja epäorgaaniset suolat tai metallikompleksit.
Erityisen kiinnostavia yhdisteitä ovat edellä ole-20 van kaavan III mukaiset yhdisteet, joissa: Y on halogeeni, joka on valittu ryhmästä, jonka muodostavat bromi, kloori, fluori ja jodi; : R1 on valittu ryhmästä, jonka muodostavat vety ja C1-2- ♦ 1 · • alkyyli, joka on valittu ryhmästä, jonka muodostavat metyy- * · · * 25 li ja etyyli; kun R1 on muu kuin H, asymmetrisen hiilen (so. hiilen, jos- • · *..! sa on Y-substituentti) stereokemia voi olla joko rasemaatti ♦ · * * (DL) tai yksittäinen enantiomeeri (L tai D) ; ja farmakolo gisesti hyväksyttävät orgaaniset ja epäorgaaniset suolat L!: 30 tai metallikompleksit.
1 · ·
Edullisten toteutusmuotojen kuvaus : Kaavan (I) mukaiset yhdisteet valmistetaan keksin- .**·. non mukaisesti patenttivaatimuksessa 1 kuvatulla tavalla.
* > 116055 7
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa helposti seuraavien kaavioiden mukaan.
Kaavio 1 5 N(CH3)2 /1 Jcv. Js. /NHj H’N iri §ηϊΓ π 10 OH 0 OH 0 0 1 mineralihappo-suola 15 v N(CH3)2
2° ,0H
|°| il [YY | • i: H Vl^jj
W OH 0 OH 0 C
:*·*: 25 • · : *.· 3 mineraalihappo- • « · ί,ϊ ί suola , . 9-[ (substituoitu glysyyli)amido]-6-demetyyli-6-de- ► * · 20 oksitetrasykliinejä, tai mineraalihapposuoloja, voidaan *···’ valmistaa kaaviossa I kuvatulla menetelmällä. Kaavion I mu- • kaan, 9-amino-6-dernetyyli-6-deoksitetrasykliini tai sen mi- . neraalihapposuola, 1, liuotetaan seokseen, jonka muodosta- • vat 1,3-dimetyyli-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidoni ja » · hh’ 35 asetonitriili. Lisätään natriumkarbonaattia ja seosta se-koitetaan 5 minuuttia. Happokloridia, jolla on kaava: 116055 8
R1 O
w 5 jossa R1, W ja X on kuvattu edellä, lisätään ja reaktiota sekoitetaan huoneenlämpötilassa 0,5-2 tuntia, jolloin saadaan vastaava 9-[(substituoitu glysyyli)amido]-6-demet-yyli-6-deoksitetrasykliini, tai sen mineraalisuola 3.
10
Kaavio II
N<CHa>2 "t" 1 U 1 Π 6h o öh o o 1 s _1_ mineraalihappo-suola ,.o 20 N<CHj)e ’· ** H OH O OH O o I » t • *· 2 mineraalihappo-• · J J J suola 25 " ·’ ·' N(CH3>2 * * * 5 j ^
W OH 0 OH O O
, , 1 mineraalihappo- : 30 suola * · ·
Edullinen menetelmä 9- [ (substituoitu glysyyli) ami-I do]-6-demetyyli-6-deoksitetrasykliinien tai sen mineraali- t t t » ,···, happosuolan .3 valmistamiseksi esitetään kaaviossa II. Tämä * · • menetelmä käyttää yleisiä välituotteita, joita valmistetaan 35 helposti saattamalla kaupallisesti saatavilla olevat halo-,’·· geeniasyylihalogenidit, joilla on kaava: 116055 9 R1 0
H II
5
Y
jossa Y ja R1 ovat edellä määriteltyjä ja Q on halogeeni, joka on valittu ryhmästä, jonka muodostavat bromi, kloori, jodi ja fluori; 9-amino-6-demetyyli-6-deoksitetrasyk- 10 liinien kanssa, tai sen mineraalihapposuolan, jolloin saa daan haarautumaton tai haarautunut 9-[(halogeeniasyy-li)amido]-6-demetyyli-6-deoksitetrasykliinejä tai sen mine-raalihapposuola 2, lähes kvantitiivisena saantona. Edellä mainitut välituotteet, haarautumaton tai haarautunut 9-15 [(halogeeniasyyli)amido]-6-demetyyli-6-deoksitetrasykliinit tai sen mineraalihapposuola 2, reagoivat lukuisten nukleo-fiilien, erityisesti amiinien kanssa, joilla on kaava WH, jossa W on edellä määritelty, jolloin saadaan tämän keksinnön uusia 9-[(substituoitu glysyyli)amido]-6-demetyyli-6-20 deoksitetrasykliinejä tai mineraalihapposuola j3.
Kaavion II mukaan 9-amino-6-demetyyli-6-deoksi- • · V,· tetrasykliini tai sen mineraalihapposuola, 1, sekoitetaan » a) polaarinen-aproottisen liuottimen kanssa, kuten • 1,3-dimetyyli-3, 4,5, 6-tetrahydro-2 (1H) pyrimidoni, jota tä- * · · · ·’·’· 25 män jälkeen kutsutaan DMPU:ksi, heksametyylifosf oramidi, • » jota tämän jälkeen kutsutaan HMPArksi, dimetyyliformamidi, ,·;·ρ dimetyyliasetamidi, N-metyylipyrrolidoni, 1,2-dimetoksi- * » * etaani tai niiden ekvivalentti; , , b) inertin liuottimen kanssa, kuten asetonitriili,
* · I
30 metyleenikloridi, tetrahydrof uraani, kloroformi, hiilitet- • · *···' rakloridi, 1,2-dikloorietaani, tetrakloorietaani, dietyyli- * eetteri, t-butyylimetyylieetteri, isopropyylieetteri tai niiden ekvivalentti; ^ c) emäksen kanssa, kuten natriumkarbonaatti, natri- ’ ·* 35 umbikarbonaatti, natriumasetaatti, kaliumkarbonaatti, ka- Ί16055 10 liumbikarbonaatti, trietyyliamiini, cesiumkarbonaatti, li-tiumkarbonaatti tai bikarbonaatti ekvivalentit; ja d) haarautumattoman tai haarautuneen halogeeniasyy-lihalogenidin kanssa, jolla on kaava: 5
R« 0 Y
10 jossa Y, R1 ja Q ovat edellä määriteltyjä, kuten bro- miasetyylibromidi, klooriasetyylikloridi tai 2-bromiprop- ionyylibromidi tai niiden ekvivalentti; halogeeni, Y, ja halogenidi, Q, halogeeniasetyylihalogenidissä voivat olla samoja tai eri halogeeneja ja ne valitaan bromista, kloo-15 rista, jodista ja fluorista; e) 0,5-5 tuntia huoneenlämpötilassa reaktion pa lautus j äähdytyslämpötilaan; jolloin muodostuu vastaava 9-[(halogeeniasyyli)amido]-6-deoksitetrasykliini, 2, tai sen mineraalihapposuola.
20 Välituotetta, 9-[ (halogeeniasyyli)amido]-6-demetyy- li-6-deoksitetrasykliini tai mineraalihapposuola 2, käsiini tellään, käyttäen inerttiä helium-, argon- tai typpi- : ilmakehää » t » j a) nukleofiilin WH kanssa, kuten amiini tai substi- * # * t 25 tuoitu amiini tai ekvivalentti, esimerkiksi metyyliamiini, • · dimetyyliamiini, etyyliamiini, n-butyyliamiini, propyyli- • · amiini tai n-heksyyliamiini; • I I I « » ' b) polaarinen-aproottisen liuottimen kanssa, kuten DMPU, HMPA, dimetyyliformamidi, dimetyyliasetamidi, N-I 30 metyylipyrrolidoni tai 1,2-dimetoksietaani; *,,,· c) 0,5-2 tuntia huoneenlämpötilassa tai palautus- : jäähdytyslämpötilassa, jolloin valmistetaan haluttua 9- [ (substituoitu glysyyli)amido]-6-demetyyli-6-deoksitetra- t > sykliini, _3, tai sen mineraalihapposuola.
116055 11 9-[(substituoitu glysyyli)amido]-6-demetyyli-6-de-oksitetrasykliinejä voidaan saada metallikomplekseina, kuten alumiini, kalsium, rauta, magnesium, mangaani ja komp-leksisuoloina; epäorgaanisina ja orgaanisina suoloina ja 5 vastaavana Mannich-emäsadduktina käyttäen alan ammattimiesten tuntemia menetelmiä (Richard C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, 411 - 415, 1989) . Alan amaattimiehet tietävät, että sopiva suolamuoto valitaan perustuen fysikaaliseen ja kemialliseen stabiilisuu-10 teen, virtaavuuteen, hygroskopisuuteen ja liukoisuuteen. Edullisesti 9-[ (substituoitu glysyyli)amido]-6-demetyyli-6-deoksitetrasykliinejä saadaan epäorgaanisena suolana, kuten vetykloridi, vetybromidi, vetyjodidi, fosfori, typpi tai sulfaatti; tai orgaanisena suolana, kuten asetaatti, bent-15 soaatti, sitraatti, kysteiini tai muut aminohapot, fuma-raatti, glykolaatti, maleaatti, sukkinaatti, tartraatti, alkyylisulfonaatti tai aryylisulfonaatti. Riippuen käytettyjen happojen stoikiometriasta, suolamuodostusta tapahtuu C(4)-dimetyyliaminoryhmän kanssa (1 ekvivalentti happoa) 20 tai sekä C(4)-dimetyyliaminoryhmän että W-ryhmän kanssa (2 ekvivalenttia happoa). Suolat ovat edullisesti oraalista ja parenteraalista antamista varten.
: Joillakin edellä kuvattujen kaavioiden yhdisteistä • on asymmetriakeskuksia hiilessä, jossa on W-substituentti.
:·.·, 25 Yhdisteet voivat siten olla vähintään kahdessa (2) stereo- isomeerisessä muodossa. Tämä keksintö käsittää stereoiso-meerien raseemisen seoksen samoin kuin kaikki yhdisteiden stereoisomeerit joko vapaita muista stereoisomeereistä tai seostettuna stereoisomeerien kanssa missä tahansa enan-··: : 30 tiomeerien suhteessa. Minkä tahansa yhdisteen absoluuttinen konfiguraatio voidaan määrittää tavanomaisella röntgensäde-j kristallografiällä.
,···, Stereokemiakeskukset tetrasykliiniyksikössä (so. C- * 4, C-4a, C-5a ja C-12a) pysyvät vahingoittumattomina reak- 35 tiosekvenssien ajan.
116055 12
Biologinen aktiivisuus
Menetelmä bakteerien vastaista arviointia in vitro varten (taulukot I, II ja V) 5 Minimiestokonsentraatio (MIC), antibiootin pienin pitoisuus, joka inhiboi koeorganismin kasvua, määritetään agar-laimennosmenetelmällä käyttäen Muller-Hinton II -agaria (Baltimore Biological Laboratories). Käytetään 1 -5 x 105 CFU/ml:n siirrostusmäärää ja 32 - 0,004 pg/ml:n an-10 tibioottipitoisuuksien aluetta. Levyjä inkuboidaan 18 tuntia 35 °C:ssa ilmapumpulla varustetussa inkubaattorissa. Koeorganismit käsittävät kantoja, jotka ovat herkkiä tetra-sykliinille ja geneettisesti rajoitettuja kantoja, jotka ovat resistenttejä tetrasykliinille, johtuen joko kyvyttö-15 myydestä sitoutua bakteeriribosomeihin (tetM) tai tetK- koodatulla membraaniproteiinilla, joka antaa tetrasyk-liiniresistenssin antibiootin energiasta riippuvan solusta ulosvirtauksen avulla.
E. Coli in vitro proteiinikäännössysteemi 20 (taulukko III)
On kehitetty in vitro, soluton, proteiinikäännös-·'"· systeemi käyttäen uutteita E. Coli kannasta MRE600 (tetra- : sykliiniherkkä) ja MRE600 johdannaista, joka sisältää tetM- • determinantin, perustuen kirjallisuuden menetelmiin [J.M.
25 Pratt, Coupled Transcription-translation in Prokaryotic
Cell-free Systems, Transcription and Translation, a Practi-cal Approach, (B.D. Hames and S.J. Higgins, toim.) s. 179 - * 209, IRL Press, Oxford-Washington, 1984] .
Käyttäen edellä kuvattua systeemiä, tämän keksinnön : 30 tetrasykliiniyhdisteistä testataan niiden kyky inhiboida » · a * * t · • » * * » • t » » » 116055 13 proteiinisynteesiä in vitro. Lyhyesti, jokainen 10 μΐ reaktiota sisältää S30-uutetta (kokouute) , joka on tehty joko tetrasykliiniherkistä soluista tai isogeenisestä tetrasyk-liiniresistentistä (tetM) kannasta, alhaisen molekyylipai-5 non komponentit, jotka ovat välttämättömiä kopiointia ja käännöstä varten (so. ATP ja GTP) , 19 aminohapon seos (ei metioniini), 35S-merkitty metioniini, DNA-malli (joko pBR322 tai pUC119) , ja joko DMSO (kontrolli) tai uusi kokeiltava tetrasykliiniyhdiste ("uusi TC") liuotettuna 10 DMSO:hon.
Reaktioita inkuboidaan 30 minuuttia 37 °C:ssa. Ajastus aloitetaan S30-uutteen lisäyksestä, viimeinen lisättävä komponentti. 30 minuutin jälkeen, 2,5 μΐ reaktiota poistetaan ja sekoitetaan 0,5 ml:n kanssa 1 N NaOH:a, jol-15 loin RNA ja tRNA tuhoutuvat. Kaksi ml 25 %:ista trikloo-rietikkahappoa lisätään ja seosta inkuboidaan huoneenlämpö-tilassa 15 minuuttia. Trikloorietikkahappo saostunut aine otetaan talteen Whatman GF/C -suodattimille ja pestään 10 %:isen trikloorietikkahapon liuoksella. Suodattimet kuiva-20 taan ja jäänyt radioaktiivisuus, joka esittää 35S-metioniinin sisällyttämistä polypestideihin, lasketaan käyttäen standardi nesteskintillaatiomenetelmiä.
: Proteiinisynteesin inhibointiprosentin (P.I.) mää- • ·'. ritetään olevan: • · · 25 P.I.= 100-(Uutta TC:tä sisältävän näytteen jäänyt radioak-tiivisuus) x 100 ‘ (DMSO kontrollireaktion jäänyt radioaktiivisuus) • · I I « ··· · 30 In vivo bakteerien vastainen arviointi (taulukko IV) .* F. Tetrasykliinien terapeuttiset vaikutukset määrite- • « » » ,···, tään akuuttia letaalista infektiota vastaan Staphylococcus 116055 14 aureus kannalla Smith (tetrasykliiniherkkä). Naaras, hiiret, kanta CD-I (Charles River Laboratories), 20±2 grammaa, haastetaan riittävän bakteerimäärän vatsakalvon sisäisellä injektiolla (suspendoitu hog musiiniin) tappamaan ei-5 käsiteltyjä kontrolleja 24 - 48 tunnin aikana. Bakteerien vastaiset aineet, jotka on sisällytetty 0,5 ml:aan 0,2 %:ista vesipitoista agaria, annetaan ihonalaisesti tai oraalisesti 30 minuuttia infektion jälkeen. Kun käytetään oraalista annossuunnitelmaa, eläimet jätetään ilman ruokaa 10 5 tunniksi ennen ja 2 tunniksi infektion jälkeen. Viittä hiirtä käsitellään jokaisella annostasolla. Seitsemännen päivän eloonjäämissuhteet kolmesta eri kokeesta yhdistetään mediaani tehokkaan annoksen (ED50) laskemista varten.
Koetulokset 15 Patenttivaatimusten kohteina olevilla yhdisteillä on bakteerien vastainen aktiivisuus useita tetrasykliinille herkkiä ja resistenttejä gram-positiivisia ja gram-negatiivisia bakteereita vastaan, erityisesti kantoja E. coli ja S. aureus vastaan, jotka sisältävät tetM-20 resistenssideterminantteja, ja E. coli, joka sisältää tetA, tetB, tetC ja tetD resistenssideterminantteja. Huomattava , on 9-[(N,N-dimetyyliglysyyli)amido]-6-demetyyli-6-deoksi- ; tetrasykliini, CC, kuten taulukossa I on esitetty, jolla on ; erinomainen in vitro -aktiivisuus tetM-resistenssi- 25 determinantin sisältäviä tetrasykliiniresistenttejä kantoja • · !. ] (kuten S. aureus UBMS 88-5, S. aureus UBMS 90-1 ja 90-2, E.
• 1 1 ' coli UBMS 89-1 ja 90-4) vastaan ja tetB-resis- *·" * tenssideterminantin sisältäviä tetrasykliiniresistenttejä kantoja (kuten E. coli UBMS 88-1 ja E. coli TN10C tetB) • * ·.· ; 30 vastaan. 9-[(N,N-dimetyyliglysyyli)amido]-6-demetyyli-6-de- oksitetrasykliinillä on myös hyvä aktiivisuus E. coli kan- ; toja vastaan, jotka sisältävät tetA, tetC ja tetD resis- '!!.* tenssideterminantteja. Se on yhtä tehokas herkkiä kantoja » · vastaan kuin minosykliini ja tehokkaampi kuin minosykliini 116055 15 lukuisia äskettäin kliinisistä lähteistä eristettyjä bakteereja vastaan. (Taulukko II)
Kuten taulukossa II esitetään, vapaa emäs, disul-faatti, divetykloridi, monovetykloridi ja 9-[(N,N-dimet-5 yyliglysyyli)amido]-6-demetyyli-6-deoksitetrasykliinin Man-nich-emäkset osoittavat vastaavaa in vitro bakteerien vastaista aktiivisuutta.
Minosykliinistä ja 9-[(N,N-dimetyyliglysyyli)amido] -6-demetyyli-6-deoksitetrasykliinistä analysoidaan nii-10 den kyky inhiboida proteiinisynteesiä, joka tapahtuu joko villityyppisissa tai TetM-modifioiduissa ribosomeissa käyttäen liitettyä kopiointi ja käännös -systeemiä. Molemmat yhdisteet inhiboivat tehokkaasti proteiinisynteesiä, joka tapahtuu villityyppisissa ribosomeissa, aktiivisuuden ekvi-15 valenttitasoilla. Minosykliini ei ole tehokas inhiboimaan proteiinisynteesiä, joka tapahtuu TetM-modifioiduissa ribosomeissa. Vastakohtana, 9-[(N,N-dimetyyliglysyyli)amido]-6-demetyyli-6-deoksitetrasykliini on tehokas inhiboimaan proteiinisynteesiä, joka tapahtuu TetM-modifioiduissa ri-20 bosomeissa, vaikka hieman suurempi pitoisuus vaaditaan, jotta saavutetaan samanlaiset inhibointitasot kuin villi- ,·’ tyyppisillä ribosomeilla. (Taulukko III) ; 9-[(N,N-dimetyyliglysyyli)amido]-6-demetyyli-6- • deoksitetrasykliini sitoutuu reversiibelisti kohteeseensa jV. 25 (ribosomi), koska bakteerikasvu jatkuu kun yhdiste poiste- taan pesemällä organismi. Siksi, 9-[ (N, N-dimetyyli-glysyyli) amido]-6-demetyyli-6-deoksitetrasykliinin kyky in- t i · * hiboida bakteerikasvua näyttää olevan suora seuraus sen kyvystä inhiboida proteiinisynteesiä ribosomitasolla.
: 30 Kuten taulukossa IV esitetään, patenttivaatimuksen ·...* yhdisteet AA, BB, DD, CC, H, C, D, G ja Q osoittavat erit- : .·. täin hyvää in vivo -aktiivisuutta kokeiltaessa laskimon- » # » » ,···, sisäisesti minosykliiniherkkää organismia vastaan, S. aure- i · us Smith. Patenttivaatimuksen yhdiste CC annettaessa laski-35 monsisäisesti osoittaa voimakasta aktiivisuutta (ED50 1,6 116055 16 mg/kg) E. coli UBMS 90-4 (TetM) vastaan, joka on resistentti minosykliinille, so. (ED50 > 32 mg/kg) .
Kuten taulukossa V esitetään, 9-[(N,N-dimetyyli-glysyyli)amido]-6-demetyyli-6-deoksitetrasykliini osoittaa 5 voimakasta in vitro bakteerien vastaista aktiivisuutta lukuisia äskettäisiä kliinisiä isolaatteja vastaan, mukaan lukien joukon eläinlääkintälähteistä. Se on aktiivisempi kuin minosykliini ja tetrasykliini suurinta osaa testatuista isolaateista vastaan. Patenttivaatimuksen yhdiste on 10 erityisen aktiivinen E. faecalis, E. faecium vastaan, mukaan lukien vankomysiiniresistentit kannat. 9-[(diraetyyli-glysyyli)amido]-6-demetyyli-6-deoksitetrasykliini osoittaa myös voimakasta aktiivisuutta E. coli, Salmonella spp., Shigella spp., Salmonella choleraesuis, Proteus mirabilis, 15 Proteus vulgaris, Morganella morganii, Neisseria qonorr-hoeae, Bacteroides spp., Clastridium spp., ja Streptococcus spp. vastaan. 9-[(N,N-dimetyyliglysyyli)amido]-6-demetyyli-6-deoksitetrasykliinin aktiivisuus on yleensä suurempi kuin minosykliinin ja tetrasykliinin.
20 Kuten taulukoista I - V voidaan nähdä, keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää merkittävien nisäkäs-.· ja eläinsairauksien kuten ripulin, virtsaelinalueen infek- tioiden, ihon infektioiden ja ihorakenteen, korvan, nenän I ja kurkun infektioiden, haavainfektioiden, maitorauhastu- •V; 25 lehduksen ja niiden kaltaisten sairauksien ennaltaehkäisyyn tai kontrolloimiseen.
• t ,·;·# Siten, 9-[(N,N-dimetyyliglysyyli)amido]-6-demetyy- li-6-deoksitetrasykliinin parantunut tehokkuus havainnol-, , listetaan in vitro -aktiivisuudella isogeenisia kantoja “I · 30 vastaan, joihin resistenssideterminantit, kuten tetM, on • · ··.’ kloonattu (taulukko I) ; proteiinisynteesin inhiboinnilla • TetM-modifioiduilla ribosoleilla (taulukko III) ; ja in vivo -aktiivisuudella kokeellisia infektioita vastaan, \ jotka on aiheutettu tetrasykliineille resistenteillä kan- * * 116055 17 noilla, johtuen resistenssideterminanttien läsnäolosta, kuten tetM (taulukko IV).
Kun yhdisteitä käytetään bakteerien vastaisina aineina, ne voidaan yhdistää yhden tai useamman farmaseutti-5 sesti hyväksyttävän kantajan kanssa, esimerkiksi liuottimet, laimentimet ja niiden kaltaiset, ja niitä voidaan antaa oraalisesti sellaisissa muodoissa kuin tabletteina, kapseleina, hajoavina jauheina, rakeina tai suspensioina, jotka sisältävät esimerkiksi noin 0,05 - 5 % suspendoin-10 tiainetta, siirappimaisina aineina, jotka sisältävät esimerkiksi noin 10 - 50 % sokeria, ja eliksiireinä, jotka sisältävät esimerkiksi noin 20 - 50 % etanolia, ja niiden kaltaisina, tai parenteraalisesti steriilien injektoitavien liuosten tai suspensioiden muodossa, jotka sisältävät noin 15 0,05 - 5 % suspendointiainetta isotonisessa väliaineessa.
Tällaiset farmaseuttiset valmisteet voivat sisältää, esimerkiksi noin 25 - 90 % aktiivista ainesosaa yhdistelmässä kantajan kanssa, yleisemmin noin 5-60 paino-%.
Tehokas määrä yhdistettä 2,0 - 100,0 mg/kg kehon 20 paino tulisi antaa 1-5 kertaa vuorokaudessa mitä tahansa tyypillistä antamisreittiä pitkin, mukaan lukien muttei :t·' rajoittuen oraalisen, parenteraalisen (mukaan lukien ihon- : : : alaiset, laskimonsisäiset, lihaksensisäiset, rintalastan- • sisäiset injektio- tai infuusiotekniikat) , paikallisen tai 25 rektaalisen, annosyksikköformulaatioissa, jotka sisältävät tavanomaisia ei-toksisia farmaseuttisesti hyväksyttäviä kantajia, adjuvantteja ja vehikkeleitä. On kuitenkin ymmärrettävä, että spesifinen annostaso ja annostaajuus tietylle potilaalle voi vaihdella ja riippuu lukuisista teki-30 jöistä, mukaan lukien käytetyn spesifisen yhdisteen aktii- '...1 visuuden, metabolisen stabiilisuuden ja yhdisteen vaiku- j tuksen keston, iän, kehonpainon, yleisen terveyden, suku- puolen, ruokavalion, antamistavan ja -ajan, eritysnopeu- · » 116055 18 den, lääkeyhdistelmän, tietyn olotilan vakavuuden, terapiaa saavan isännän.
Näitä aktiivisia yhdisteitä voidaan antaa oraalisesti samoin kuin laskimonsisäistä, lihaksensisäistä tai 5 ihonalaista reittiä. Kiinteisiin kantajiin kuuluvat tärkkelys, laktoosi, dikalsiumfosfaatti, mikrokiteinen selluloosa, sakkaroosi ja kaoliini, kun taas nestemäisiin kantajiin kuuluvat steriili vesi, polyetyleeniglykolit, ei-ioniset pinta-aktiiviset aineet ja syötävät öljyt, kuten maissi-, 10 maapähkinä- ja seesamiöljy, kuten on sopivaa aktiivisen ainesosan luonteelle ja halutun antamisen tietylle muodolle. Adjuvantteja, joita yleensä käytetään farmaseuttisten koostumusten valmistuksessa, voidaan edullisesti sisällyttää, kuten makuaineet, väriaineet, säilöntäaineet ja antioksi-15 dantit, esimerkiksi vitamiini E, askorbiinihappo, BHT ja BHA.
Edullisia farmasuttisia koostumuksia valmistuksen ja antamisen helppouden näkökulmasta ovat kiinteät koostumukset, erityisesti tabletit ja kovatäytteiset tai neste-20 täytteiset kapselit. Yhdisteiden oraalinen antaminen on edullista.
;,·\ί Näitä aktiivisia yhdisteitä voidaan antaa myös pa- : : : renteraalisesti tai vatsakalvonsisäisesti. Näiden aktiivis- * ten yhdisteiden liuokset tai suspensiot vapaana emäksenä :v. 25 tai farmakologisesti hyväksyttävänä suolana voidaan valmis- taa glyseroliin, nesteeseen, polyetyleeniglykoleihin ja t · niiden seoksiin öljyissä. Tavanomaisissa varastointi- ja käyttöolosuhteissa, nämä valmisteet sisältävät säilöntäainetta mikro-organismien kasvun estämiseksi.
'·' · 30 Farmaseuttisiin muotoihin, jotka ovat sopivia in- jektiokäyttöön, kuuluvat steriilit vesiliuokset tai dis- | persiot ja steriilit jauheet steriilien injektoitavien ♦ · · · .·*·. liuosten tai suspensioiden hetkessä valmistamista varten.
* · • Kaikissa tapauksissa, muodon täytyy olla steriili ja sen 35 täytyy olla siinä määrin fluidi, että saavutetaan helppo 116055 19 ruiskutettavuus. Sen täytyy olla stabiili valmistus- ja varastointiolosuhteissa ja sen täytyy suojattu mikro-organismien, kuten bakteerit ja sienet, kontaminoivaa toimintaa vastaan. Kantaja voi olla liuotin tai dispersioväli-5 aine, joka sisältää esimerkiksi vettä, etanolia, polyolia (esim. glyseroli, propyleeniglykoli ja nestemäinen polyety-leeniglykoli), niiden sopivia seoksia ja kasvisöljyä.
Keksintöä kuvataan täydellisemmin seuraavien spesifisten esimerkkien yhteydessä, joita ei tule pitää keksin-10 nön piiriä rajoittavina.
Yhdisteselitys taulukoita varten A [7S-(7a,10aa)]-N-[9-(aminokarbonyyli)-7-(dimetyy-liamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-l,8,10a,11-tetra-hydroksi-10,12-diokso-2-naftasenyyli]-4-metyyli-l-piperid-15 iiniasetamididivetykloridi B [4S-(4a,12aa)]-4-(dimetyyliamino)-9-[[2-(dimetyy-liamino)-1-oksopropyyli]amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-okta-hydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-l,ll-diokso-2-naftaseeni-karboksamididivetykloridi 20 C [4S-(4a,12aa)]-4-(dimetyyliamino)-1,4,4a,5, 5a,6, 11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-l, ll-diokso-9-[((propyyliamino)asetyyli]amino]-2-naftaseenikarboksamidi-: : : divetykloridi • D [7S-(7a,10aa)]-N-[9-(aminokarbonyyli)-7-(dimetyy- 25 liamino) -5,5a, 6, 6a, 7,10,10a, 12-oktahydro-l, 8,10a, 11-tetra-hydroksi-10,12-diokso-2-naftasenyyli] -1-pyrrolidiiniaset-amididivetykloridi E [4S-(4a,12aa)]-4-(dimetyyliamino)-9-[[(etyyliami-no)asetyyli]amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10, :·ί : 30 12,12a-tetrahydroksi-l, ll-diokso-2-naftaseenikarboksamidi-
t I I
t · divetykloridi j ·’ F [4S—(4a,12aa)]-4-(dimetyyliamino)-1,4,4a,5,5a, 6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-9- [ [ (metyyli-'·’ amino)asetyyli]amino]-1,ll-diokso-2-naftaseenikarboksamidi- 35 divetykloridi » *
< » I
> » 116055 20 G [4S-(4a,12aa)]-4-(dimetyyliamino)-9-[[(heksyyli-amino)asetyyli]amino]-1,4,4a,5,5a, 6,11, 12a-oktahydro-3, 10,12,12a-tetrahydroksi-l,ll-diokso-2-naftaseenikarboks-amididivetykloridi 5 H [4 S—(4a,12aa)]-9-[[(butyyliamino)asetyyli]amino]- 4-(dimetyyliamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10, 12,12a-tetrahydroksi-l,ll-diokso-2-naftaseenikarboksamid-idivetykloridi I [ 7 S—(7a,10aa)]-N-9-(aminokarbonyyli)-7-(dimetyy-10 liamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-l, 8,10a,11-tetra-hydroksi-10,12-diokso-l-piperidiinissetamididivetykloridi (331,404) J [4S-(4a,12aa)]-4-(dimetyyliamino)-1,4,4a,5,5a,6, 11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-l,ll-diokso-9-15 [[[(fenyylimetyyli)amino]asetyyli]amino]-2-naftaseeni- karboksamididivetykloridi K [4S-(4a,12aa)]-4-(dimetyyliamino)-1,4,4a,5,5a,6, 11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-l,ll-diokso-9-[[(pentyyliamino)asetyyli]amino]-2-naftaseenikarboksamidi-20 monovetykloridi L [4S-(4a,12aa)]-4-(dimetyyliamino)-1,4,4a,5,5a,6, • ·,· 11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-l, ll-diokso-9- [ [ [ (2-tienyylimetyyli) amino] asetyyli] amino] -2-naftaseen- • : 1; karboksamididivetykloridi • « 1 » »'·'» 25 M [4S-(4a, 12aa) ]-4-(dimetyyliamino)-1,4,4a, 5,5a, 6, :\\ 11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-9-[[[(2-metyy- lipropyyli) amino] asetyyli] amino] -1, ll-diokso-2-naftasee- * · · nikarboksamididivetykloridi , , N [4S-(4a,12aa)]-4-(dimetyyliamino)-1,4,4a,5,5a,6, 1· · 30 11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-l, ll-diokso-9- » · [ [ [ (2-pyridinyylimetyyli) amino] asetyyli] amino] -2-naftasee- I » nikarboksamididivetykloridi I I « » .··1. O [4S-(4a, 12aa) ]-9-[[ (dietyyliamino) asetyyli] ami- ·_ no]-4-(dimetyyliamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3, > > · 116055 21 10,12,12a-tetrahydroksi-l,ll-diokso-2-naftaseenikarboks-amididivetykloridi P [7S- (7α,10aa)]-N-9-(aminokarbonyyli)-7-(dimetyy-liamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-l,8,10a,11-tetra-5 hydroksi-10,12-diokso-2-naftasenyyli]-a-metyyli-l-pyrrolid-iinikarboksamidi Q [4S-(4a,12aa)]-9-[[[(syklopropyylimetyyli)amino]-asetyyli]amino]-4-(dimetyyliamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-l,ll-diokso-2-nafta-10 seenikarboksamididivetykloridi R [4 S— (4a,12aa)]-9-[(bromiasetyyli)amino]-4-(dimetyyliamino) -1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-1,ll-diokso-2-naftaseenikarboksamidimonove-tykloridi 15 S [4S-(4a,12aa)]-9-[(2-bromi-l-oksopropyyli)amino]- 4-(dimetyyliamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10, 12,12a-tetrahydroksi-l,ll-diokso-2-naftaseenikarboksamidi-divetykloridi T Tetrasykliini 20 U Minosykliini AA [4S-(4a,12aa)]-4-(dimetyyliamino)-9-[[(dimetyy-iamino) asetyyli] amino] -1,4,4a, 5, 5a, 6,11,12a-oktahydro-: : : 3,10,12,12a-tetrahydroksi-l,ll-diokso-2-naftaseenikarboks- • amididisulfaatti
« · * I
25 BB [4S-(4a,12aa)]-4-(dimetyyliamino)-9-[[(dimetyy- :v. liamino)asetyyli]amino]-1,4,4a,5,5a, 6,11,12a-oktahydro- 3,10,12,12a-tetrahydroksi-l, ll-diokso-2-naftaseenikarboks- • » · amidi CC [4 S— (4a,12aa)]-4-(dimetyyliamino)-9-[[(dimetyy- » * · · 30 liamino) asetyyli] amino]-1, 4,4a, 5,5a, 6,11,12a-oktahydro- t · 3,10,12,12a-tetrahydroksi-l, ll-diokso-2-naftaseenikarboks-j amididivetykloridi DD [4S-(4a, 12aa) ]-4-(dimetyyliamino)-9-[[ (dimetyy-liamino)asetyyli]amino]-1,4,4a,5,5a, 6,11,12a-oktahydro- 1 » · i · 116055 22 3,10,12,12a-tetrahydroksi-l,ll-diokso-2-naftaseenikarboks-amidimonovetykloridi EE[4S-(4α,12aa)]-4-(dimetyyliamino)-9-[[(dimetyy-liamino)asetyyli]amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-5 3,10,12,12a-tetrahydroksi-l,11-diokso-N-(1-pyrrolidinyyli- metyyli)-2-naftaseenikarboksamidi f I i * » * * *
I I I
1 I
t * * {· * » 116055 23 _ ΙΛ ΙΑ m ΙΛ IQ I» m IK m lm ιο |ιλ ιλ *^| C 4- *s V. ν »- ·κ Λ s Τ' »s. >· ► ·* *>*
Jj w v- z o o o o o o o ο ο ο o a a * *- n o d a) a) m u\
H -» ·* * o' -* -i «*r\i -» ί o'·* ·* * -* ·» DJ'° OJ
rd a A
Λ
r* »A *A CM
7! CM N ΙΛΙΛ f-IO ΙΛΜ ΙΛΙΛ IA IA
(U *_ ·«. *- Γ» t». r-*-. ►. ·». *s W
•Η μ «- X O r- r- w- O OO OO OO OO «O O CM O
a *2
•H
Ή I—j
v| ia CM IA IA (MCM (Μ ΙΑ Ό IM CM CM CM M) M
T N ·- CM CM t- *- CM O f *- »- *-0 O
*>ϊ Kk H Kk ***· ·*·> *»S, λ*. *.
(0 x OO X OO OO OO OO OO OO CM r- β O
aJ
U
-P
Φ H ™ •«-1 (M IA CM ♦* 10 r- CM »“IA IA _ ·>* H ^ v. *» K < cm o
" o «- 2 O f f ·- O n t- OO r· t~ C-O βΟ r- M
0) Π3
VO
Λ
jj IM
Ή IA IA IA IA IA IA IA IA IA K
S- μ K «-> v KK fc. K K Ό CM O
^ U. <- Z O M «- M O *- O OO OO OO M f M
P
d) e
,5 *M
U m m m m m in *— | H Q1 IA CM CMIAIAV-CMIAIACM CM *·
i_l »A w M ^ *— *· V »· ·* »- *- Ό O
MVUg +J u O X O CM r- v- O OO OO OO OO M O «- I to
O — S -H
Λί O 3 Ό 3 H ° ^ d i 2 SQ K «« » £ » » S» (Q K3 £ £ ^
Z u K H k *. «. » *· ·· s k·» ·»► »· fc Ό O
(Q O O X o o o o o o o o o o o o o cm «- «- E-· Ή
i r-H
--.:¾ -SI « K m m <Q »» S S »m KK ** tn (o u ox o o o o o o oo oo oo m m *- 2 * l P >
* ‘ ‘ +J -H
* * * *H *H -» * * * O -P IA Ό
** H< T> |A |A IA CM IA IA IA IA IA O
* * r-* HS CM S K ·> K KK «k «V ·»
, , -p fd h k CM O O OOOOOO CM O
i * , <rj α V- 2 O Γ- »- r- «CM Kl : , * -p g io a) * λ g * 1 - 3 -rj Iti (0 3 3 ._. m N (Q min K tn m IQ iQ(Q in zi — k. · K K v ·> *· ·· ·- K ui 13 < I- Z C3 *- ψ- «- o OO OO OO OO a> O IM (0 I ,·, & > ·?.X' ► t * » Ή > . i . a) - O ·
. ** ί OM
; .·. --δ-*· 5* RKR
Ϊ S “ 8 S Ϊ * t fe “ " H tt ^ M UH K & »- O o Cl O'
*> £ * ί ~ ^ IM 5* M- K - g δ “ R
ti v ti·· ·&«»· ti ε * < «o 8- §"8 "S S 8 § §£ S- s o d u R! * ·- * Kw « K Sot w * u K !? —· 8 £ • E Ϊιμ o. «m i r — ->£ ϊ »- u im »— c z
«gM O gU Mg gtM gS 5M
c__ _ —— — _ SS 2 2 2, "o o "o "oo o o o o o o o o "oo { ^ (τ>υο o o o ου oo oo oo oo Eg e P#e · ·· » * ·· ·· ·· ·· ·· IA* O y) UJ UI Ui Ui UI Ui Ui UJ Ui Ui UJ Ui UJ ui MX (X V) 116055 24 a 4) Ή
oj IQ in in IQ IQ K) in IQ IQ
®r *, 4, v. K K ·«. ·> w oo mo oo ra «o o n o n o o 5 tt "V. “V. Ws ψ -¾ f n >r g o »- g to o·* f- * n o Ή Ή
d ιλ in in in Id Id SQ in (0 cQ
λ «. c *n λ T* *·> *, »n v
>s, OO OO OO r- s* O r- OM OO
(0 flj n
4-> ££ N (ON CM N N
rn OO «· Or· *· Ö in *- r- , I ♦" ·- K -S, *»», V» h. *s
+J X OO *" o OO r- g OfM OO OO
•H
w
X
o 0) V IQ in IQ IQ JQmSQ?!
IQ K kk K »V V *N *· PV
I o oo «-«- oo n * o«- ora oo
•H
<—N H
03 >« 0 >i Λί ^
4J <D
Trt e w in in in •u π *n *» ► k m in in in I i o *4.o*-Oooo^f\j«\i L a- ·.
wrrt ** Kim ΟΌ Or- OO
I #-«J A A «— M O) *g
8 O S S mm m 2 £ « « IQ IQ
^ Ό .j. >h ω oo «o o oo Ό ra ο «ο σ t- oo h I a S ”* 3 5 *
H H N nl M N VI IM N m IM N
H f* ·· in N *· N *· t- N t- r* k *“ r»· ► It. ·*— s, N *- 1"» *·
ΚΙ O OO OO OO ·“ N O OO OO
• . W (A
' . . ’ H 3 °* 3 »8» 2 IQ m IQ 2 . , , ^ 4. K ·- *. ·· ^ V <· P > O OO CM O OO «* Ό O V* OO oo : v h »-
. , ; rl -H
.,, , O 4J
,, , p 5
:V .ti ^ »in «8IQ IQ 8 SQIQ
; J — *» ti k > tv k p. #s 5 * = 4-* G aoo«-ooo«-N*o^-ov*oo • * * W0) ·· § a ,41 *, (fl id
... -P
* ^ (I) in iiri in m mm m m m mrvi
I jy K K K I*. K K V K
(Ji > < oo *- «- oo o ra o r- ο ra oo ί ' X W X X Κ» ‘ * P V A· P «0 tt «I tt 4» 5> ra H H H ►- *“
K<- kin n», nQ S< K
•ivr^xosnjx^rvi 88 88 88 Rl ~ ^ Rl Sy : sSgggsgaistaas^s g 5 8 5i H 8 5 1 S S f 81 s a s s s s s s si si L* : °............t .
1/1 ΙΑ Μ Μ «Λ (/» l/l (/} IS) iff I/» 1/) UIUI
25 11 6 O 5 5 β 4)
H
Ρ Φ m ϋ κ s aa £ ε
Ti , 3 Ό ^ Ό »«.N ·» k k. s n r* f O *M *“ r* *0 »· f O M *- O O *0 Ί O tt ^ ^ Λ
β K) )Q m S
0) (M k Ό N (M N k M s. ^sN IM c r\ *- M ·- O f- M KIKI ·- *- O M O*- O Kl M «0 «0 O^*
#4 Λ A A Λ A
•H
H
>i rg h- N n rarg ra ra JQ
g " V * * 5? 5? ? ? - - -K « · ««M N Ό N C- u
P
(U
P
» »
0 “ KK S KK K ra M K *- K K * SK «S K °V
φ A AA A AA A
Ό v£> •H m K) tn tn N Id in n N tn
(Ö ζ a O |K O CM r- OO r- r- OO O r· OO » M Ό O
0 P
1 S
in S
w I ^ m W ιλ <Q ia ia m 'ye Po. ma o im n »-o *- «- o *- a *- *- o <o 4 n o O Λ s -S *
ä -8 ä S
H S x IM
0 JJ ΙΛ Ift «- Irt^ IA IA
IÖ *-> O r· S O M r* r* O*'’ f r* O O *- *— Q~ θ"~ CO «— M *- H *rl
H
& to in >Ί 3 V: » » * K S « KK K 2 kk m £ KK KK KK K a
• ’ ^T1 A AA AA A
. 3 >
, . P H
! < t ·Η *r|
’· 3-¾ IQ m K) m m IQ
® X r- Se o"“ 1- f *— O* f r- cT* O** — r- OO ON K tt :·.*. p g • · to m
:. : ·§ S
; · : tn m . , p
, . - '-'(O
··· I Id _l Nt- «ON N Ό Ό ra ra ΌΝΝΝ • t · · <n ·> mx ra ·- m κι ra «-«- v» ra *- «- ra*- m m m ra m ·
! .’ · ** ί O M
» ? * X S fc X M N j3 *- S *> o ~ R ra n «t S o *1 *> V ra *' »-«tn - u>- f a. t- a u u o>
^ n · <2 n *- ,ν, £ „ »n ~ K n S s tiS
ä ί o s o ί i ά Mi £* < ” s s S 5 s: 5 £ s s S Is s^ ö£ § Ξ li “ s ς s gs is sk 2s se se g § |
Sl “00 o o o o o o o 00 "o *0 OO I I Hb Ο^οουυυυυουυυυυυοΕΕ m £ .................j , O ui ui ui ui ui ui ui ui ui ui ui ui ui ui ui %n x a u 116055 26
G
<U
•H
M
d)
(U
M
a a 8 8 5 8858 Λ» K K ►· K K V.
Jj 3 O'# O «0 ^,N N O O *4 7iC^ 00 N
β
•H
_J IM CM m Π «- «- tg r- ^ n k *- o m iv. o N (M rg O CM N N κ ·-
£* *- ro ro ro ro roro org o o CVO
w a aa aa ro v i ro ·- n3 a ΰ
<D
M
w " ~ K SK ~ S KK ^K «M« SS
Λ! A
0
V
? 'P ^ >0 Ό Ό
1 K O N «O t— rj f- r· *-«- r- CO OJ
Ή
H
S &
I S
ti S ΙΛΙΑ IA IA IA IA «O IA K)
•Π o O O MO O O C0«- O 4 O *4 O
“ I 'N
H T I $ ° — " “ $ § Ό in ιλ tn 8 m m m 88
H ._» Ό Xj ft. ►* ·«. «s, *N «h, *» S
^32 !>, O O r· o O O rg «0 O r· O 4 O O
p» □ s ^ 0 ti m ~
H H
^ m m m m 8 tn 8 in in 8 8 λ k K c »h K k. k k ·»* k.
□ o o o o o o r-cg a a o im oo . , . w w
... >1 G
·.·.· Ί 3 öi m . .'. ·β ; : ; p
... jj-I-l * _ N 4 M N IM ί\Ι W
r Ί co to ro o MM j n COM «ί
* » ·Η ·Η A A A Λ A
::: g m 5 * MG _ in in in 8 in in 8 in8 (/) fl) Z ·« *» k k ►. s, rv ». ts,
, . n β OO OJO OO 4« ON ON OO
; · ; 3-3 w rd
w -P
. * '—to ’ · I <d
Ch s Ό ; -J βσ co «- «ο _ ό rg 4 «o ·- ro «4«- «0 CO «0 <4 • x w x x ro
* * I
* V «i W CQ
* · * t» o 4» o «5 rg * -4IA K *- rorg ro--' a n r* < p!
::: Π 8 £ §8 E £ ζϊ B I | B
nil »i Si' 8» §8 ÖS -s gBSBSBiSSiSssj.
I S S 3 3 3 3 3 3 3 3 Sf 31 jj 3 3 3 3 § 3 3 S 3 3 3 1 1 1 , '-’hm mm viti uni uni mm uui 116055 27 a o>
•H
M
V
β>
P
S
Λ
G
® · 2 8 a a 8 8 H Ό K fc». «s. *»
H Ό ·“ O N r· r (O «r r OM f- O O 90 O SO O
*n 3 · Hl V · •rl * rl Λ! >1 ra n)
M
oi "L » S
i) fr~M«-OOMMM s, w ·> λ
M »-M *-*- ON O·- ON N«0 «O
•H A AA Hl Hl Hl
V| Λ A
* 0 0) Ό
VO
"j ui n ^ m N min rN Nm ΚΙΝ }Q
Ή Ui *· ►— V* o. ^ U. T« i, r- o* K
^ O X O MO r- o O O O O O O O O «f M Ό O
p
S
>8 H | rj H ΐ ί e a s a ^ aa· s 2 aa aa 8 rv _ Q O ►· H ►· ►· v. ·» »* r- r *>
5 q j a OS O v-O r· O OO O O OO OO v# M CO O
33« 3 s H B X H Γ g 3 2 g H h ^ u as «a a s aa * a 2 £ ?8 ε K. O K ·— I— ** ·- »K. V. K , V K ·» «s *.
r1 OO X OO OO O O -rl o OO O O CMr- -ro S’ ra ω v.
h g <0 H 3 p , , ö> ra > * -H yj p -h g ss «a a 2 aa, *2 22 S8 ε , ; 04-> οο at 00 00 00 Η ο ο ο οο im »- ; ,· Ρ ηί ω t » » Ή
,, Ρ G
... m α> : · : λ g ;. : m id 5 aa a a aasa as as s
* * _ jl OO X MO r- ο OO OO OO OO ^ Ν Ό O
. . w » I id ,. >
CB
; :*· ji ϊ δ ° Q
"««-'“S* R Pf p S δ “ 8 ,ϊ Ϊ ^ ~ » η·** wOkh an oocjov , , ., « < z x M K X υ Ό s* s *s *έ έ 88 8* a“ s"
g sS 5 ε- gS |g bS ΪΈ II
w 88 K S¥ 88 88 28 SC 58 jjf £ g § O O O 0*0 *0*0 OO O O *0*0 *0*0 Ϊ β Sb ^ οο o oo oo oo oo oo oo 6 6 t » U •♦••♦♦♦♦•«♦•♦•♦.«a.
O UJ Ul UJ UI ui UIUI UJUI UJ lii ui UI Ui ui M x £ M
116055 28
G
V
•H
U
<0
<D
•μ s Λ *H 8 S ia m g cT* ^ o~ «o o 9Q 8 o 8 •H O ·*- ^ »- ·-
J ON NO O'* QO «ON
•H v · Vi H Λ! >1 w id
M
11 m +? M N N *- Φ r- f O ΙΛ jJ t- ^ *» ·. «t
Tj ON n N ON NN ON OO N Ό •H M K> Kl Ki K» K» Kl V · ' M ·-
(0 A A A A A A
* 0 0) Ό v£> _ h u. nn » n^»5i
mi—| UI K ^ N*-*~ ·— K «- r W
S, OO · OO NO ON OO OO
u r1 *- o M £
jJ -M
id g £ § -o
H VO "S IM N IM φ N
. ' | 8 ^ 2 2 H £* 8 8 o ΐ ω ° ° -° ° ° - "· «f- o"cT cTo 5 'ö u -p 5 -d s ω d § * -h g ® ^ ^ rH * U 88 ^ 8 88 « 8« SS 88 Γ o o o o oo o«- OO OO o o . W U) >1 0
» . H JJ
• » « tn w
•. ·.· -H
f? 4 N N >0 N ^ N « 4 • , · P -H n o*· «nr* or· m o ia κι *- o o • > i .f-i .-J AD ·»*. *· ·· ►· ·» ·* *n ►> k k
OP OO O O OO ON OO OO OO
* * * » *H
... p q * · * W 0) is
,, , P ·η NN IA >c N N Ψ· NN
I . , (/) flj < r- f- N Or- r· O ΙΠ »· f I , w II < »s f» K Av. ·*. f* *· »* ·.
p oo o oo «- ^ ON P O OO
w W *- V · . * i \ i «j ... <n > * s: w * * κι
μ «i μ P «D
V 4» 4» 4» O N _ * * H H H I— *- 0
. . . λ m * N jJ
*** 4ΙΛ S»- WN AQ r-< 6« tl
. Il II It So NX «:N -M
H8iiB«ea8CÖÖS-5“ s S S SS SS s g RS 5-5 3 „ ϋ s s5 n is n ϊί if H - § s s n il ii 5 5 il 1« .
*-* *! « M M H Irt MCA MM MM W lii Ϊ 116055 29
Taulukko III
In Vitro kopiointi ja käännös herkkyys 9-(glyksyy-liamido)-6-deoksi-6-dometyylitetrasyhliinijohdannaisille 5 Yhdiste % inhibitio
Pit. Villityyppi S30 Tet M S30 CC 1,0 mg/ml 99 99 0,25 mg/ml 98 94 10 0,06 mg/ml 91 82 H 1,0 mg/ml 99 98 0,25 mg/ml 91 95 0,06 mg/ml 86 72 15 U 1,0 mg/ml 98 68 0,25 mg/ml 89 43 0,06 mg/ml 78 0 t * 116055 30 t" n in D *. ♦> r> o o Λ
Ό EH H
C# H 55 £
A
VO EH
O H Ί· Z
Λ A
VO (M H
Q H I Z
G AH
•H
"S n H
φ vo I Z
M O H H
<d A
(0
m H
H VO I H
K h in fc g a ·» t °
•H
CU VO
P U CO -d· vo
ΰ o A
§ OH
(Ö r-
+J Q <n vo B
$ tn p H v z i2 * o > 3 \ h +j tn
3 e VO H
8 3 « h i H
S S o m i m z g > in co V»
H ^ Q O
3 G u , (ö <u 3 ... ui
H #£ VO H
g 3 H I Ej
g .«3 A m Z
, . cd tn ·"
... Ό tn O
: λ -h
... Q G - G
: -π -H Φ G
• · -H -H G Φ
' * G Ä -H G
·>· -H I «OH
; ; m c Ig +j tn «d . . ^ -H |·Η ·Η -H tn .,, >1 ä P . ω G tn -p ·*· tn -h o ' M φ G tn
’, * · -HO O tn G O G
i—I ·Ρ -H -P *P 6 O
>j p ja S H -P S
>1 X -H Id <d X -P
tn tu p P td tn >; * >i tp e G -h P id tn I t . rH g .¾ td p o Pi td .... U -H Pl •ia
•C H
... 4J O +j : -h o φ e £h ; ; w <o ^
? ‘ * «H
w xi . . , p oi :. * s oi -ho tn M M Ov • p p in a) ; 5 ro c λ w
g, <u OS
? · w in m
o wl ^ WP
116055 31 «*· ^ VO VO VO ^ VO VO 'ί*
AHA A VO VO A H VO
I l I I III II
EH Ώ N f» (N (N M CM (N W
N H rl H H H H H (M
»- — · ·« », ooo o o o o o o »o m
H (N (N
W
id g · O VO VO VO VO
+j h O H I H H H (N H
p lii in tiili S vo ro n H ro ro ro n cm
-¾ H OOO O OOO OH
lld β ► ·· - \ ooo o ooo o o I s.
M
H
> o •hch m in cm cm in
y|2g m cn m H H (N
»»VO >-·-·- · s
m W . «»OH Ί· OOOOO
i <d U I I I I III II
> o oj vo vo vo rovorovoM
HOO O OOO OH
p -p-) K « fc. ► *-
HO) OOO O OOOOO
> p
> 4J
G (0 O -H (ti
M H
M c o 0 Q) V) r-i -H -H 0 P 1(0 π3 -μ +j HOC I—, O -H (51
H M -H
0 r—i »—i r”. i—» i—i i—i I—ι i—i m|h 5 in in vo m· ooi-i oo
*,* CG H H H H H H H CO H H
Π) -r4 O I_1 l_l t—i *—J i—t *—i l—< l—l 1—I
, ·, 3 «0 M
* r—| iH -H
‘ · ω =*= : ; +j m ·—> ' .. , q -n ... Q) ; · * > «d * . ή .. , rd w
... -n -H <D
: . „ 5 <o ... 5 - UI Ή ::: uh g 3 « h p £
* UM 0 \i 0 q p -HB p C O
<D P (U 0) P C r—l P p O 10
p G P CC 0) «J-H COH
3 -HO) G U U .0)0 <0 ;*· fl m 8 Ji -h en >mSJ2'9w?2 s . * . Ή M Ή -H -H M ^ P Ή P ^ U)wWP U)P<nUlHp»H<WlAen . . 30)äo)3(do)3Pa) αιιηω
o^ofo^^o^finuiui^ss o Λ o .li o g o g1 .li p p p .L o o OcOcOiqOqqOOOqOO
. : : o -h o h o -h h o ι h o o o h o o
“ ’ * , O H O -jj O « -H o H -H O O O -H O O
'·. ’d Η^Η^Η^ΜπΏ^ O O O “ O O
S >^>.^>,3^ o o 011¾¾
h jp w jc m JP p m XJhm P P P o P P
C Q H Q H OtJi-H Q 3 H 0) Q) (DM <D 0) * 01 #ΐ β1) ®θΐ ^
H P % P g P 3 g P g g c G G g P P
o w-Sw-Scn ^ WM^fqlwiw^-ww > \ 116055 32 in μ· • d* *1· ιο d* 'd* CM O 10 10 Λ 10 10 1010 I I Λ A I Λ H H d* Λ Λ H (ncmii m I I I I I I <0 h h in cm cm m m m in m h ^ . V #- ·—- *— ♦— ·— · _ l(0 ooo oooooo
•H
ω
•H
•H n
Ή Q) O
x p in — . rH . o CM 10 CM d* 5 m oinHco r> d· o i0 m I W I I I co d1 I I Η Λ
-h h *0 h in h in I I n in I I
«e g o o cm cm in tn o cm in cm \ #·#**«·' is. r- f- *—· ·— φ dj ooo oooooo ω O· «0
tn O
3 H
3 a
10 CM
3 m h m m .¾ o · ·
•H O O O d1 d* O d* H HO
c-ι I I I I l i I ω I I ω --:% Hiomin cm m in i m m i g ® O O CM CM H CM CM m CM CM in 4JO OOOO ooooooo
id U
•n -P ' ·Η > > a one λ; m e—\
x c m +J
Pi) 4-1 -H
r'i Ή (fl +J
P P fd rd i . * fd P > id rn #—» m c—1 m r-ι r—» m n r—» ^ or-.om m· o o o o h m
9 . 9 HCOfOH HHHHHHH
£ £ -in — — — — — — — — — — — ... -H 4-1 • · -M 4-1 =♦»= ; ; ; cm .... mm
... P H
**. HO
; H to m h : -p --m «η : S c «» «
... > -H -HU) -H
; ; : x c o> a» 3 <o «o o c «3 -h w w ’π d g 0) -Η -H p a) C .5 20 _ CcOOW <0 -.m <UO c O O G P U -0,
oh G-p-H-Ha) e ο p a> o)S
; oa> p > ,η η ζ p p a> > · h ö
uood e> > ρ -h p o -J
:: «ουυ^·εΧΉΌΡΛΠ PC .mPPO ω O Im pococacp p p c og-H-Hgwiacoaiaicanjc I * * O X X '0 H H P 4-1 r-4 H Tj -H UCOOUtnjlOiHr-lUOiHiH.frt . g Ο ·Η ·Η *H >m «H HI 0) <0 (0 11) Cl) :(β
,* to ppppHH-H-HXIXIGCH
. -π ρα)<υα)β o)« in ooooc r & p w o o S -n ai ai p p h h ^
C pHWlO(l)ÄiHr-l-H-HCO(0(U
o wi-qlwwI'-'WUiWlootnM'-' 116055 33 id •o '5 "Τ in m v -a· νΰ - ιο cn •h νο vo^rvo AcsvooAn
ö AfMHAVOIInHlII
d h iiiiiminiivoHH
,η coininHincNojiNcoo ^ ·»*-.«*- v— «- ·- O O o o o o «id
•H
W
♦H
«d (N
+J H
+J O) pg * S 3 ·>* VO CO Ό H O ·<*
M ^ "Ί· VO rv) H I H I I VO (M
«d oirHAniinicanli „ ^.D i to i i i tn cm h h o in in 2 «H h m in r-f 3 β *- v. o o oooo
M \ O O
•H tri :5 3 X u
2 H M
1 a h
— d H Cv) H VO O
2+J O CO H I CO I IHHCOlHlN
S -h U iiiniMvoiiivoii
O ^ MinMHHOinrMHOinH
<0r;c ·" " ·-·-- *»*- •i-> -h id oo ooo oo ^ id
^ G +J
> <u tn -H (0 5 s > O id ^0-1-1 d -H tt) 2 λ -μ ,2 -h -μ m
E·* +j id ' +J
’ , Cd) -H
, id »H -M
* rH S rrt r“* 1—1 m r—i r—» n r*~i i—i n <—ι i—i h h h οοοηνοωνοοοω^ιη
’ id «d O HHHHCvJHHHHHHH
> « < -P -P to 4_J t__i 4—J UJ 4__i 4__i (—1 K...U i..J
♦ * * * PC -H
... <ϋ ·Η ... > λ; =**= ; , «ο *— ,» , «ο ιιβ
· . ·π rH
; , · e G -H “iid
.-, U .—I
ο ω (0 w <0 -π a)
a> m ih m a> «J
Φ C Ο -H -H (0 N
,. ωβο) -hicäihojc . ι : cod ·γ-ι -h ο «o o a) <D <0 O W CDOÄ.C3 ; OO^‘*Hm(0D+JM^r-t
W iH G) O *H -H D l-l r-t l-t H-C
a)Oioo-Hj-i>-ia)(d(doc o w^dJoioe+Jc-H
njoe mo
<0 0) 0) <0 J-l >H IA W O O (A
g+J4J.H-Hp(0(0«J P
O OOe>HCC«J(OH •H <0 (0 10 C «Η Ο Ο ιΗ -Η -H
s .ΗΛΛοωιηΦΕΒΓΗΜχ: .H+JOOOCDCOnJOOJD Ξ ΐο^^-ΗαιαίιΟΌΛχωο
; Id ^<l)a>>+J4->D3-P<ÖWE
; O’ M+J+JOOOkOCM-HOJ
£ (DCC^MMOWrtlOQJiD
wwwAiPvP<a^xazK
116055 34 in
CM Μ1 VO
VO »- VO CM VD CM H VO v£>
H O A n A n I I A
I I I I I I m m I
E-t vo cm in in in rs h h
O «H CM CM CM H O O
9* 9k K, 9· o o oooooo *1X3
-H
w
•H
*(0
-J-J CM
ω h vo vo vo vo
u j M* k rl li VO H H H
m * I O I I H I I I co ns m I oo co I in co « i p h vo oonHooin
” H O O OOOOOOO
H g k. K k S k k. *· ►
to \ O O OOOOOOO
•H 09 V V V V
s a 3 •h <d +J (0
Λί +j U
ιϋ to h CM
g in CM CM CM H
θ’* N rl in H H ·.
—.Mid ·» ·>« ^ ^ ·* O
<ti 4-> η O O O H CM O O CM O I
g η ω o I I I I I I I I m
n vo m cm cm vo η n H
m c φ O O CMHHOOOO
•n -H (ti ·* » *~
H O O OOOOOOO
G 0 > 0) to -Η Ή O 4-1 Kd
-P 4J
λ: o c
3 O H
* H -3 X
: 3 X) »ti . id ·η «d I—\
, EH 4-> r-ι +J
; : ; g g -h * * ^ -H 4-* I-I I—I f—1 I-I r—I f—1 I-1 ;· h!h £r"OHOr—.CMVOI-Iin
ι.ί ή φ r-l «Η iH Hi-ICTvHHOvH
;·/. f <e §
. , H Γ-l -H
1 > I > ud ... -H ·—* . , <d to ,,, ·γ-ι ·Η • I . G Q, S <0 0
CJ H UO
u x ·η ρ ω
+J O' C
: p 0) <U
* to o in in ι-t o
, * *0 W ·Η ·Η -H C
* · »rl ·Η iH pH ϋ Ή ' Ο Ή Λ Ή ·Η -Η ·Η Ρ Ο φ U φ Ö O · «H «Η
.»JGCGlOlOPHPP
' ι ή J o J Ρ Ρ Ρ ·η α) ρ .. 3^jp^j«wminOPin
. e ·β Λ c W M w B B β O
<0G(0G0)0)<l)33PU
H -r! r-i ·Η Ό Ό Ό *Η ·Η ·Η Ο Ο ; h rl ο γη ο ·η ·η ·η ό Ό τι -η ο S 0) Kd 0) iid O O O *H ·Η -H Λ I 2 Ρ·Η4->·ηΡΡΡΡΡΡΟ-{- cSCQJCaJQJlU-P-P-P P iti +J jO;^+J-P-PlfllflWQ)e tn 1/1 2 P 2 U U U O O O <0 lö
H (0 φ O m «0 10 (0 ι—i t-l ι-i CP
° p<~tf)~«fQfQUUU<0 116055 35
Esimerkki 1 [4S-(4α,12aa)]-9-[(bromiasetyyli) amino]-4-(dimetyyli amino) -1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetra-hydroksi-1,ll-diokso-2-naftaseenikarboksamidimonovetyklo-5 ridi j a [4S-(4a,12aa)]-9-[(klooriasetyyli) amino]-4-(dimetyyliami-no)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydr-oksi-1,ll-diokso-2-naftaseenikarboksamidimonovetykloridi
Huoneenlämpöiseen liuokseen, jonka muodostavat 10 1,58 g 9-amino-6-demetyyli-6-deoksitetrasykliinimonosulf- aattia, 20 ml 1,3-dimetyyli-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidonia, jota tämän jälkeen kutsutaan DMPU:ksi, ja 4 ml asetonitriiliä, lisätään 0,50 g natriumkarbonaattia. Seosta sekoitetaan 5 minuuttia, mitä seuraa 0,942 g bromiasetyyli-15 kloridin lisäys. Reaktiota sekoitetaan 1 tunti, suodatetaan, ja suodos lisätään tipoittain seokseen, jonka muodostavat 50 ml isopropanolia ja 500 ml dietyylieetteriä. Saatu kiinteä aine otetaan talteen, pestään ensin sekoitetulla liuottimena (isopropanoli ja dietyylieetteri) , jota seuraa 20 dietyylieetteri, ja kuivataan, jolloin saadaan 1,62 g haluttujen tuotteiden seosta.
MS(FAB): m/z 550 (M+H) ja 506 (M+H) .
; : Esimerkki 2 ; [4S-(4a, 12aa) ]-9-[ (bromiasetyyli) amino]-4-(dimetyy- tai * j V. 25 liamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetra- ; V, hydroksi-1,ll-diokso-2-naftaseenikarboksamidimonovetybro- * » midi » i · * » * ’ Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 1 menetel mällä käyttäen 1,2 g bromiasetyylibromidia, jolloin saadaan hi : 30 1,49 g puhdasta haluttua tuotetta. 1H-NMR (D6-DMSO) : δ 12,1 (s, 1H) , 9,9 (leveä s, 1H) , 9,8 (s, 1H) , 9,55 (s, 1H) , 9,05 j .*. (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 6,8 (d, 1H) , 4,3 (s, 1H) , 4,2 (s, 2H) , 2,75 (s, 6H) .
i i i 1 > » · t > » 116055 36
Esimerkki 3 [4S- (4α,12aa)]-9-[(bromiasetyyli)amino]-4-(dimetyy-liamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetra-hydroksi-1,ll-diokso-2-naftaseenikarboksamidimonosulfaatti 5 Huoneenlämpöiseen liuokseen, jonka muodostavat 1,05 g 9-amino-6-demetyyli-6-deoksitetrasykliinimonosulfaattia, 10 ml DMPU:ta ja 2 ml asetonitriiliä, lisätään 0,605 g bro-miasetyylibromidia. Seosta sekoitetaan 30 minuuttia, kaadetaan sitten hitaasti seokseen, jonka muodostavat 5 ml me-10 tyylialkoholia, 50 ml isopropyylialkoholia ja 500 ml di-etyylieetteriä. Saatu keltainen kiinteä aine otetaan talteen, pestään useita kertoja dietyylieetterillä ja kuivataan, jolloin saadaan 1,27 g haluttua tuotetta.
1H-NMR (De-DMSO) : δ 12,1 (s, 1H) , 9,9 (leveä s, 1H) , 9,8 15 (s, 1H) , 9,55 (s, 1H), 9,05 (s, 1H) , 8,05 (d, 1H) , 6,8 (d, 1H), 4,3 (s, 1H), 4,2 (s, 2H), 2,75 (s, 6H).
Esimerkki 4 [4S- (4a,12aa)]-9-[(klooriasetyyli) amino]-4-(dimet-yyliamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-2 0 tetrahydroksi-1,ll-diokso-2-naftaseenikarboksamidimonove-tykloridi
Huoneenlämpöiseen liuokseen, jonka muodostavat : 0,0465 g 9-amino-6-demetyyli-6-deoksitetrasykliinivetyklo- • ridia, 1,5 ml DMPU:ta ja 0,5 ml asetonitriiliä, lisätään :\\ 25 0,023 g klooriasetyylikloridia. Seosta sekoitetaan 30 mi- nuuttia, kaadetaan sitten seokseen, jonka muodostavat 0,5 ml metyylialkoholia, 2 ml isopropyylialkoholia ja 20 ml di-' etyylieetteriä. Saatu kiinteä aine otetaan talteen, pestään dietyylieetterillä ja kuivataan, jolloin saadaan 0,042 g ·.: ί 30 haluttua tuotetta.
MS(FAB): m/z 506 (M+H) .
: 1H-NMR (De-DMSO) : δ 12,1 (s, 1H) , 10,4 (leveä s, 1H) , 9,75 "··] (s, 1H), 9,55 (s, 1H) , 9,05 (s, 1H) , 8,05 (d, 1H) , 6,8 (d,
• I
1H), 4,4 (s, 2H), 4,3 (s, 1H), 2,8 (s, 6H).
) I I
s * 116055 37
Esimerkki 5 [4S-(4α,12aa)]-9-[(2-bromi-l-oksopropyyli)amino]-4-(dimetyyliamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12, 12a-tetrahydroksi-l,ll-diokso-2-naftaseenikarboksamidimo-5 novetybromidi
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 1 menetelmällä käyttäen 2,11 g 9-amino-4-(dimetyyliamino)-6-de-metyyli-6-deoksitetrasykliinimonosulfaattia, 0,7 g natrium-karbonaattia, 20 ml DMPU:ta, 8 ml asetonitriiliä ja 1,73 g 10 2-bromipropionyylibromidia. Reaktiota sekoitetaan 1 tunti, jolloin saadaan 1,75 g haluttua tuotetta. Tämä reaktio toimii yhtä hyvin ilman natriumkarbonaattia.
MS(FAB): m/z 564 (M+H).
Esimerkki 6 15 [4S-(4a,12aa)]-4-(dimetyyliamino)-9-[[(heksyyliami- no)asetyyli]amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10, 12,12a-tetrahydroksi-l,ll-diokso-2-naftaseenikarboksamidi-divetykloridi
Seosta, jonka muodostavat 0,23 g esimerkin 2 tuo-20 tetta, 0,80 g n-heksyyliamiinia ja 5 ml DMPU:ta, käyttäen argonia, sekoitetaan huoneenlämpötilassa 2 tuntia. Reaktio ·,·*.· väkevöidään tyhjössä ja jäännös laimennetaan pieneen tila- : : : vuuteen metanolia. Laimennettu reaktioliuos lisätään ti- • poittain seokseen, jonka muodostavat 10 ml isopropyylialko- :v. 25 holia ja 100 ml dietyylieetteriä. 2 M kloorivetyhappoa di- etyylieetterissä lisätään kunnes havaitaan keltainen kiin-]..< teä aine. Saatu kiinteä aine otetaan talteen, pestään di- etyylieetterillä ja kuivataan, jolloin saadaan 0,14 g haluttua tuotetta.
i·: : 30 MS(FAB): m/z 571 (M+H).
Oleellisesti seuraten edellä esimerkissä 6 yksi- : tyiskohtaisesti kuvattuja menetelmiä, valmistetaan tämän » * * · .·**. keksinnön yhdisteet, jotka on listattu alla esimerkeissä 1 - 22.
116055 38
• · X-N /—S. /'"'S «—S
K S X K
BQ + + + + < Σ. S 2 2 (K w ^ w 'w' N 1-1 in .-l en C/l \ O i-t ^ in £g in m in in
I A A A A
X I <0 (0 o X m tn in in QJ ·Η ·Η *. %. <w w « +J id cm o o ·—ι
(d -H —- -H —- I I
> C ao C aö -Η >i ι -H
•H I -Η (0 ·Η CO H Sd) C
O >i -H <#> (0 I -HolP Dl O -H 4-> OcH
0)Φ S ε o) j>i ε o) mc «d-h-h id e +> 53 o -o >i id o ό M-h e αϋ 0) ·Η 0) -H <4· (D +J-HMD >i -H I -d -rl «n» 2Hw> wh^> AO h m 0) c o •h ·μ « +j o a) · -μ a A O-H ad 3 n W +» 0) m es es es
'·.** I I I I I I I I I I I I III
. . ·Η (0 (Ο ^ O I ·Η (Ö CN I -H I ·Η I «H ·Η I ·Η I m Q) -H
;;; hcsmoio-h h ιπη-η e o e i id id ό o e i <o iö a m
···· jHHtJCJifl >1' ' ' Ό <0 C <0 CS M C -H C <0 CS M C -H O
>i " 0) -rl o -H >1'-"in o I M Tl ·Η H μ I M -H-HH+Jian μπμ ΕΉΌ μ O ‘HHX ε H > <D es O 8 H * 0) es ι A* Q) H I <0 Ό *H (1) C Ifl Ή O <0 >i (0 -P l H fl >i 10 +> I H >i « . · ε Ό·Η ι 8 ε-Η-^e») "Λ w ι o ι a; So i o i +j !,* *rH lO (S *—I ι—I (0 -H 8 " I ·—I M I μ rl H (0 ·Η ^ I μ H H (O *H O) Ό'γηνηο) ό (0 <· o ι η) en <u -πϋπμ en α) *.-i a: h > — «ο - λϊ ^-hvM-ηλ; >--εθ"θοα)---8θ"θ>ι·Η * Iines+JHO ΙΗΗΌΜ-Η Ι·ΗΗ(0·ΗΜ> I -H H (0 -H >1Ό
»H O) I A ^ i* I >1 Atf C Z Ό " O Ό M -H Z Ό " O Ό -P -H
I in - g r-i M I >11-1 £ o 0) Ή I — f" H I >, Ό I ^ Γ" H I Q)O
1—. *0—'OlO ημ O ID h ¢)0 I—Il *· «· CS ft ·Η ι—ι I > > N 8 Ή 'OHuCJi ^ (D β μ Ό ID '"MOooh 10 ·—· f" (0 co Η ι 8 ;,·* Ö *# " ·-- -H -H Ö w -H A* >i <0 M Ö I β 1 sri-H Ö I O 1 i-i 0 (O "CO I 8 C ·Η (0--- 6 OC μ O (0^"HOl8 ID'' -HO I μ > » eS^I(J\<0<DO CS >—- Λ I (0 Ή H O-HvOlHi—1(0 Ο-Hio I Hri Q) *»(, ι—I O I -—- 0) Ή H I ι—ι (0 M (0 A-0 H H ^0 I Ή ·Ρ rHiH ^ O l *r| 01 , v η μ -ri -ri οι μ sen -ri es μ> e >1 " >1 to M -h h a> * t* iö m -h h iö • . a I O (OH ID O Ö I Η ι—I 0) I -P Ö >iin -Ö (0 >i (0 Ö >itn Ό 0) >ι·Η ::: si-sai ίμμ-π >μΝ oi o e * >1* >ι id n e
O A O >*n X w O >11-1 ι i> ^ O m £ O C -H o m xj O G -H
. , ·η ι e (0 m μ (0 >1 ι e μ —ι id o *H ι λ ι <o m α> e ι λ ι « m α) ·η * . a (/) ·Η -Ρ Ό (1) C Ρ (/1 -H <D *-eS (0 Ό (Ο ΜΡ Ό (0 ·Η (Λ Μ Ρ Ό (0 Ό Η 8J0 I 0) e 01 ιο H AI ·Η O (0 O AI >ι <0 -H C" (O O J* >i <Ö -rl ·Η Ζ ^-(DOClON> ---(0(0 ιιΟΟ ---AICOÄP-O ---ΑΙβΟΛμμΌ » » a
’ M
tn o WC" co en ι—ι S=SSSS5^BSS=SS5SSS=^SSSSSSS^^SSS=S=S&SS^SSSSSSSSSS=&SS=S===S==^=^SSSSSSSSSS^^=SSSS==S=S^S^SSSSSS= 116055 39
»»—S /»“N
XXX XX
+ + + + + S S s s s
W >W^ s«/ W
σ\ co σ» [v in es ^ es in in in in in in in Λ jC xx XX xi •h es es (S i-l
•H I -H I Ή -H
JC >1 G jS e G I
!>i ·Η Pm Ή Pm Ή ·Η Ή >ι·Η +> ·Η +> Ή I ·Η Η Ή aa 3 e α> ε jS ε o) e ο ίο λ id ε <d >μ(0 a ή Ιη ·Η I -Η ·Η ·Η ε ·Η Ή Ή a η e γη α h < m a ό
CO
•Η (Ο +> es ιΗ ιη .-ι eo
III II III II
H (0 (0 I I I I I I (0 'HI I Ή (0 (0 I I I Ή I I O
H(S hwH'H II *OHM Η-ΗΙΙΌ I ι-ΚΝΗ'-'Ή-Η I g I id Ή H
Sin +> *-< ε ε ^isnndH ji tS s ^ <d >i >1 >ιΗ+>ι-·εε o <d es h a* >, * ® *-j 3 3 Si ι <d o p .c ι +> * φ i_i a co c ή η +j ι >i
.. +> rH +> I r-i tfl +> i—i (0 eO rH Λ ΡΉ CJe «Ή Cl +> Ή +> I —. Ή H ' 0) H +J
::: α> .η ι <» -h 3 ο ^ ι ι h α> η ή o u <o > α> η i <* ή a; ε >i <d +> ι φ ε^ιοίΗο a c ό ή <β ε >ι ε ι +> e -η ε ίο mo <ο so ι ο >
Ή ιο es O S Λ wH s· k W Αί h S id Λ Φ ιό Ή m es Ο >ι Λ w +J H h «1 -H
· O^HCOSlWl *—1 ε Ό+ineSPeS'H Ό ‘Η ω Sh Ι 0) vHJtfO
·· wflj -a: +> <d Ljg)H >ιθ e ^ o) ·η h ι ιό wid *Aj+><d en ε ο * ο ή :,', ι m es o <d α: ι <-ι ι .g (η α) ή ι επ <·βθΗ ι m es ο οι ^ ή ι ·η η <ο ·η ό ^ * η ή w ή σι-π^βΌ φό ή Sh is ιο ε ^ -η·η «Ήΰ ζό * ο χ> ή ... ι ιη * ό id G ή ΐΗθ+>>ιίθ·Η ι d Shh a: id ι in >d d ί·π ι ^ es <h ι ε : · * ι—ι >o ι ^ φ d r-i St c λ: £ id (h r-i^/ a > > o w <—ι * ο ι ο) h 1—ι ι - · es id • - ^ UH Η O 0) Ή ^ SH O Id μ O '-'lOvOCS-HA! ^IdHH Ο φ O '-'C^(dOOH+>
ö^l^rHCtO^ a+JglU'HH ÖeSM^HdO a-^^HGWH ö I v ^ <D
;·; (d^co^-Hido <d ® id <d +> id a: id <—> a id * ι λ λ -.en * -h «ja: <d * h o eo • · es -s1 ι h ε ph es ω -h es a) G >i es >—> o m o m h es s1 ι h gp >, o -h o ι h id ;·, H^OlGMHjtf H(dHH+>l+> H I dl Ή H φ H » O I <d Ή +> r-l H * O I Ή
·» Ή μ-Hrl Id >( S V I N d) * CTi A! in * * Ai · rH H Ή Ή (d 0) * >1 (0 h -H G
8 ι d φη CP 8 o Sh id ι > öio^enrH-H-H ö ι d ioh e > ö >1 m ό co -h
S' >ιΧ >ι I 0) S' G +> H <S O Ή S< ·~· l (d l ICO S· — NJC S' 1 O CS G * >,X -H
·— O XX O SiCS > -^-H <D Ή Bid O >H S' O Ή Cl) Ή ^ O XX O Stes G ^Od)£ Od ,, I G Cd H a I Ή I g ε VO . A! Ή I G I ^ Id Φ II I G Id H +> I O I .Q I Id H Ή Ή ·· W'H4->dO>-id eo 3 ή ^es od tflri^sid^ ui o ιλ ·η μ d e n e ιλ i-i ^ +> ό k ό s· g a: >1 ^ o ή '»HdUHH-H ^go * >1 o <d h s* ε a: >i α> o ή μοολ^φή .. ox: acd i_JHwin -o ε ^idCHiiHJii >-mi) ολ acd i-i a: e o .e a h .3 ’ h es eo s* in
l ) f~i i—I rH rH rH
116055 40
K K K K X
+ + + + + Σ Σ Σ Σ 2 'w' W W 'w' '---' O CO 00 CO 00 CO Ί1 C''· in in in in m es n <s <s n. n. ^ n, ,G r-H rH I—l t l
H H £ H £ H .G H .G
I ·Η I ·Η ·Η II ·Η >iC a) e e i n-h i g
S-H I 6 -H I -H -rl N h N-H
(0-H O -H -H 3 -H 6 P N-H N-H
pe -h g ι e λιε m oi ac pe G (0 P 0) M O N (0 <D <0
Q) -H I (D N -H (0 N -H I O -H -H Ή -H
CQH CS P P H H P H CS G H Ό Q -H
00 H CO 00 00
I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I
•H <0 (0 —I -H Ή (0 (0 O —'1-1 -H (0 <0 —' >—> I -H N 111(0 H eS W <- N I H CS l-ι '-J (DO HM ^ ^ O (0 HM μ^Ο ΦΟ N I ΌΗ ΚΙ
^iHPuph ΝΗΡν-·Ι <D-H NHPaGA! ΝΗΡι-ιβφ-Η P ^ U0 H H M
N - OI lj d) m >iv<Du_ir-l(Oh N 1. φ -H -H -H ^ ^ Q) i_i -H W h Q)l 1 1 - O
P H P ι (0 A! P h P I O (0 O P H p H E G P rH P I E (0 O E i—i (0 00 η λ II H I Oi (0 Ή H 1) H I Oi fi -PH <D H I N <0 <D -H 1)H ΚΜΟΡΗ ΗΟΊ1 I I(h ·.,· E >· <0 I I—i C Ό E 1 (0 l -Η Ή A1 e - (0 >1'—I (D Ό E - (0 I ^ P Ai Ό G 1 Ο -H (0 •Η (Ο Μ Ο Ο 0) Η -H VO OS O E <0 N -H vO OS P -H (0 -Η -Η ιΟ Μ Ο Ή (0 >< '-ΉΊ1 h fflji
· Ό Ή (D β (ί μ Ό 0) (I C P Ό -1—I Q) H (0 }-( Ό - «Η (0 rH CP ' E 1 Ό -H
—' (0 1 Ai -H CO O (0 1 Ai I <D (0 Έ >iP O w (0 1 Ai N I (D 1-Ί0Η >iO c . . iinesoEWH i in os 0 -h os > ι ιπν ι >ιΉ h i m es O Sn > i — ι x; is a) -h
::: s1 shh ιορλ s· < ή ·η η i -h s· ήνρ to a: - .η -η p ι -h cri-H^tOOiDO
*·· ι in -.¾ λ1η >t ι m «o Nr-.1a ι in s--r a) G N ι in -.ό a) ι—ιό ihop moh ;1 ι—ι 1 O I -H (0 P '—ι ‘ΟΙ ^0·Η ι— - O 1—1 (0 I P ι—ι - O I E Ο -H —M C ii £ Ifl ^
• · ^(OHHH C 11 'MOHHP CO '-'(O H L-J (0 N 0) ^OHHH CO — N-H O <0 P O
1 1 8-S· M S I > 8·^ mH (D -Η -H 8 S' <—< I > 8 <1 Μ Η Η Ή 8 P E I Is H-ι H
to ^eo - Ncs -h to^co-EEE (0 1oo ι ο ο -η <o 1co - n e e co <d <o <o p to a;
: ,· es^iHPiO esij ι η·η β β es S' ι σν c (ο Ό es ι ή N (0 (0 es co -h es a> G N
,,, Η Ό I 11 ι—ι Ή rH v O I rH ι—ι (0 ι—l « O I "Η Ai -Η ι—I - O I G ι—' (0 rH (0 ι—I H P I P
• · · ήιγηεοο 1h k -π n-h a: ήμεοο vh μ -η -η -h a; ^ N .. ι es a> .'· 8 I Ό ¢0 -H G -H 8 I Ό CO N Η Ο 8 I Ό CO (0 -Η -Η 8ΙΌΜΌΗ0 8 Ο >ιΗ (0 I >
^~ΝΑίΗ·ΗΕ ^ ~ N a: g ΝΛ -S' ^ NAI — Ό E S' ^ NA H N Λ ^ G P H es O -H
^ O £ O N E <0 wOX:OQ)Nk -Ό AS O -H l (0 w o AS O h N Vc — -H CD Ή CO Ό ι G <0 h N 3 co ι G (0 ti H P (d I G O hHH M ι G <0 k N P (0 ι E E m -AI-h
MHPOGnAI ΙΟΗΡΌΡ1ΙΛ CO -H P Ό N <H Ai (0 -H P O ö 0) A (0(0-H ^M OO
··· S1 E A N D H O S«E A N ι (OH E Ai N N - O Ίΐ E A N l (OH S1 -H O (0 H -H H
*—' (d oi ήηλ 1-j(0ox;(S(0C ^ <o o as a h λ ^io oän io g >—ή -όε vo in co σ» o
, rH rH rH rH CS
116055 41
X X
+ + Σ Σ ιη η ιη ^ ιη ιη Λ Λ γΗ γΗ I -rl
•H I ·Η G
H O H I <0 Ο ·Η G >ι Ο (0 μ c ·η >ιη α ^ -rl ε +J χ ο >ι ·Η ^ <ΰ >1 ^ CU Ό ^ Ε 10 Οι ιη οο ιιι ι
-H I Ή O I II ΟΊ I
ι ε ι <ο <υ μ o - ι ία) ο ίο(Μ μ ο μ η >iH id ο >
C-HH+Jlt>i X μ Η Ν ω -H
η η votes a >i ι a) *ή a! ό ε >i <0 -μ ι ι w ι—ι g ίο » ο ή • .· (0 >iO I O ·—« -^0 -rl -C'd -Η Ό w+JrHrHWI >—1 C Ό (0 Η Ό -rl
• · ι ji >η^ή·η ι-Η^ιη > ι E
ΟΙ EO ΌΗΌ ι-Έ I ‘OH id < ι ή h id ή difi ι id in H rl 10 ::: ζΌ-οΌ^εσι^ι - o...* I vhH I μ Id I -H 1—1 (0 00 H o Ι',’, ι—ι' I « «-θ') 0) W ι—>H 0 I I Λ ^MdtoH EJO K°-H ^ ,, e mo > vi ο ϋ^Ή^μίΝ
:.. <d~ .HOÖO (0 -P ε -Ό X M
:.* Οτιό ι Hr->μ η ιιι dH >ιθΉ ... rl rl . O I Ή Id rl E ι—· I £ μ Ή ::: .diid μ·ΗΗ^ .·η·η^ ιοό hio
• Ö >ι m Ό 10 ·Η ÖHHOP>iQ)-H
o e * >i*j k e womxdoc-H -r^>THO<o<oo ι xj ι <0 μ a) -h ι a μ ε ι μ μ h ωμ^μΌβΐΌ ιοοοιβιομΉ^ :·· ΜΟΟίΟιβΊ '»μΐίτίΝΐιΐιίΟι :.· ‘-'ΟίΟΟίμΗ ι-· Οι (0 Η Η μ β μ ’ ‘ * ι-Ι (Ν OJ <Ν 116055 42
Esimerkki 23 [4S- (4α, 12aoc) ] -4- (dimetyyliamino) -9- [ [ (dimetyyli-amino)asetyyli]amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3, 10,12,12a-tetrahydroksi-l,ll-diokso-2-naftaseenikarboks-5 amidi sulfaatti, divetykloridi, monovetykloridi tai vapaa emäs
Seosta, jonka muodostavat 0,264 g 9-amino-6-de-metyyli-6-deoksitetrasykliiniä, joka on saatu kirjallisuuden menetelmillä, 5 ml 1,3-dimetyyli-3,4,5,6-tetrahydro-10 2(1H)pyrimidinonia, 2 ml asetonitriiliä ja 0,3 g natrium- karbonaattia, sekoitetaan huoneenlämpötilassa 5 minuuttia. Tähän seokseen lisätään 0,094 g N,N-dimetyyliglysyyliklori-divetykloridia. Reaktion annetaan sekoittua 30 minuuttia huoneenlämpötilassa ja sitten suodatetaan. Suodos lisätään 15 tipoittain noin 300 ml:aan dietyylieetteriä, joka sisältää muutaman tipan joko väkevää rikki- tai kloorivetyhappoa. Saatu sakka otetaan talteen, pestään dietyylieeterillä ja kuivataan, jolloin saadaan 0,12 g haluttua tuotetta.
Vetykloridisuola muutetaan käsittelemällä ammonium-20 hydroksidilla vapaaksi emäkseksi.
MS(FAB): m/z 515 (M+H).
. .·. Vaihtoehtoisesti, otsikon yhdiste valmistetaan esi- : ,·. merkin 3 menetelmällä käyttäen 0,2 g esimerkin 1, 2, 3 tai t · · ...t 4 tuotetta, 1,25 g dimetyyliamiinia (40 % vedessä) ja 5 ml • » !. ) 25 DMPUrta, jolloin saadaan 0,14 g haluttua tuotetta.
• · ·
Esimerkki 24 ’·’ Yleinen menetelmä Mannich-emästen valmistamiseksi
Seosta, jonka muodostavat 0,5 mm esimerkin 20 tuohi * tetta (vapaa emäs), 3 ml t-butyylialkoholia, 0,55 mm ί it·’ 30 37 %:ista formaldehydiä, ja 0,55 mm pyrrolidiinia, morfo- : >«t liinia tai piperidiiniä, sekoitetaan huoneenlämpötilassa ‘il.' 30 minuuttia, mitä seuraa kuumennus 100 °C:ssa 15 minuut- tia. Reaktioseos jäähdytetään huoneenlämpötilaan ja tritu-j.: roidaan dietyylieetterillä ja heksaanilla. Kiinteä aine 116055 43 otetaan talteen, pestään dietyylieetterillä ja heksaanilla, ja kuivataan, jolloin saadaan haluttua tuotetta.
Tällä tavalla valmistetaan seuraava yhdiste: [4S- (4a,12aa)]-4-(dimetyyliamino)-9-[[(dimetyyliamino)asetyy-5 li]amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tet-rahydroksi-1,11-diokso-N-(1-pyrrolidinyylimetyyli)-2-naf-aseenikarboksamidi.
Oleellisesti seuraten esimerkissä 6 kuvattua menetelmää, valmistetaan tämän keksinnön yhdisteitä, jotka on 10 listattu alla esimerkeissä 25 - 48, käyttäen esimerkin 3 tai 4 tuotetta.
Esimerkki 25 [4S-(4a,12aa)]-4-(dimetyyliamino)-1,4,4a,5,5a,6, 11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-9-[[(metoksi-15 amino)asetyyli]amino]-1,ll-diokso-2-naftaseenikarboksamidi Esimerkki 26 [4S-(4a,12aa)]-4-(dimetyyliamino)-1,4,4a,5,5a,6, 11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-l,ll-diokso-9-[[[(fenyylimetoksi)amino]asetyyli]amino]-2-naftaseeni-2 0 karboksamidi V: Esimerkki 27 [7S-(7a,10aa)]-N-[9-(aminokarbonyyli)-7-: .·. (dimetyyliamino)-5,5a, 6,6a, 7,10,10a, 12-oktahydro- ^ 1,8,10a, ll-tetrahydroksi-10,12-diokso-2-naf tasenyyli] -4- * · !. 25 etyyli-lH-pyratsoli-l-asetamidi
Esimerkki 28 * * t ’·’ ‘ [4S-(4a, 12aa) ]-9-[[ (syklobutyylimetyyliamino) aset yyli] amino] -4-(dimetyyliamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-okta-·,* * hydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-l, ll-diokso-2-naf taseeni- 30 karboksamidi ; '·, Esimerkki 29 [4S- (4a, 12aa) ] -9- [ [ (butenyyliamino) asetyyli] amino] - 4-(dimetyyliamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10, 12,12a-tetrahydroksi-l, ll-diokso-2-naftaseenikarboksamidi i » 116055 44
Esimerkki 30 [4S- (4α, 12aoc) ] -4- (dimetyyliamino) -1,4,4a, 5,5a, 6, 11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-9-[[(hydroksi-amino)asetyyli]amino]-1,ll-diokso-2-naftaseenikarboksamidi 5 Esimerkki 31 [4S-(4a,12aa)]-4-(dimetyyliamino)-1,4,4a,5,5a,6, 11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-l,ll-diokso-9-[[[metyyli(fenyylimetyyli)amino]asetyyli]amino]-2-naftaseenikarboksamidi 10 Esimerkki 32 [7S-(7a,10aa)]-N-[9-(aminokarbonyyli)-7-(dimetyyliamino) -5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-l,8,10a,11-tetra-hydroksi-10,12-diokso-2-naftasenyyli]-5-metyyli-2,5-diat-sabisyklo[2.2.1]heptaani-2-asetamidi 15 Esimerkki 33 [7S-(7a,10aa)]-N-[9-(aminokarbonyyli)-7-(dimetyyliamino) -5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-l,8,10a,11-tetra-hydroksi-10,12-diokso-2-naftasenyyli]-3-metyyli-4-morfo-liiniasetamidi 20 Esimerkki 34 [7S- (7a, 10aa) ] -N- [9- (aminokarbonyyli) -7- (dimetyyli- ; amino) -5,5a, 6,6a, 7,10,10a, 12-oktahydro-l, 8,10a, 11-tetra- .* hydroksi-10,12-diokso-2-naftasenyyli] -2-atsabisyklo[2.2.1] - • * · · heptaani—2— asetamidi • · !. I 25 Esimerkki 35 • · [7S- (7a, 10aa) ] -N- [9- (aminokarbonyyli) -7- (dimetyyli- • » · ’ * amino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-l,8,10a,11-tetra- hydroksi-10,12-diokso-2-naftasenyyli]-6-metyyli-2-atsabi-: : syklo [2.2.2] oktaani-2-asetamidi *,,,· 30 Esimerkki 36 : [7S-(7a, 10aa) ]-N-[9-(aminokarbonyyli)-7-(dimetyy- ,* liamino) -5,5a, 6,6a, 7,10,10a, 12-oktahydro-l, 8,10a, 11-tet- ! rahydroksi-10,12-diokso-2-naftasenyyli]-4-metyyli-1-pipe- ratsiinikarboksamidi „ 116055 4 o
Esimerkki 37 [7S-(70,1030)]-N-[9-(aminokarbonyyli)-7-(dimetyyli-amino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-l,8,10a,11-tetra-hydroksi-10,12-diokso-2-naftasenyyli]-4-hydroksi-l-pipe-5 ratsiiniasetamidi
Esimerkki 38 [7S-(7a,10aa)]-N-[9-(aminokarbonyyli)-7-(dimetyyli-amino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-l,8,10a,11-tetra-hydroksi-10,12-diokso-2-naftasenyyli]-3-metyyli-1-pipe-10 ratsiinikarboksamidi
Esimerkki 39 [7S- (7a,10aa)]-N-[9-(aminokarbonyyli)-7-(dimetyyli-amino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-l,8,10a,11-tetra-hydroksi-10,12-diokso-2-naftasenyyli]-3-syklopropyylitet-15 rahydro-4H-tiatsiini-4-asetamidi
Esimerkki 40 [7S-(7a,10aa)]-N-[9-(aminokarbonyyli)-7-(dimetyyli-amino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-l,8,10a,11-tetra-hydroksi-10,12-diokso-2-naftasenyyli]-3-etyyli-lH-pyrroli-20 1-asetamidi
Esimerkki 41 [4S-(4a, 12aa) ]-4-(dimetyyliamino)-1,4,4a,5,5a, 6, : 11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-9-[ [ (lH-imidat- sol-2-yylimetyyliamino) asetyyli] amino] -1, ll-diokso-2-naf-*. I 25 taseenikarboksamidi
Esimerkki 42 • * [7S-(7a,10aa)]-N-[2-[(9-(aminokarbonyyli)-7-(dimet yyliamino) -5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-l,8,10a,11-tet- > * : rahydroksi-10,12-diokso-2-naftasenyyli] amino] -2-okso- * » * 30 etyyli] alaniini : ,·. Esimerkki 43 ti· [7S-(7a,10aa)]-N-[2-[[9-(aminokarbonyyli)-7-(dimetyyliamino) -5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-l,8,10a,11-tet-rahydroksi-10,12-diokso-2-naftasenyyli]amino]-2-okso-: 35 etyyli]karbaamihappo-1,1-dimetyylietyyliesteri 116055 46
Esimerkki 44 [4S- (4ct,12aa) ] -4- (dimetyyliamino) -1,4,4a, 5,5a, 6, 11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-9-[[[[(2-metyy-lisyklopropyyli)oksi]amino]asetyyli]amino]-1,ll-diokso-2-5 naftaseenikarboksamidi
Esimerkki 45 [4S-(4a,12aa)]-9-[[[(bisyklo[2.2.2]okt-2-yylioksi)-amino] asetyyli] amino] -4- (dimetyyliamino) -1,4,4a, 5,5a, 6, 11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-l,ll-diokso-2-10 naftaseenikarboksamidi
Esimerkki 46 [4S-(4a,12aa)]-4-(dimetyyliamino)-1,4,4a,5,5a,6, 11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-9-[[[(3-metyyli- 2-butenyyli)amino]asetyyli]amino]-1,ll-diokso-2-naftaseeni-15 karboksamidi
Esimerkki 47 [4S- (4a,12aa)]-4-(dimetyyliamino)-1,4,4a,5,5a,6, 11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-9-[[[[4-[(2-metyyli-l-oksopropyyli)amino]fenyyli] amino]asetyyli]amino]-20 1,ll-diokso-2-naftaseenikarboksamidi
Esimerkki 48 [7S-(7a,10aa)]-N-[9-(aminokarbonyyli)-7-(dimetyyli- ; amino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-l,8,10a,11-tetra- !! V hydroksi-10,12-diokso-2-naftasenyyli]-3-etyyli-l-pyrro- I, ; 25 lidiiniasetamidi • *’ Oleellisesti seuraten esimerkissä 6 kuvattua mene- i i · *·’ ’ telmää, tämän keksinnön yhdisteet, jotka on listattu alla esimerkeissä 49 - 55, valmistetaan käyttäen esimerkin 5 i · * tuotetta.
: : 30 Esimerkki 49 [4S-(4a, 12aa) ]-4-(dimetyyliamino)-1,4,4a,5,5a, 6, ll,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-9-[ [2 — [ [ (1-; metyyli-lH-imidatsol-2-yyli)metyyli]amino] -1-oksopropyyli] - _: amino]-1,ll-diokso-2-naftaseenikarboksamidi ( · 116055 47
Esimerkki 50 [4S- (4oc,12aa) ] -9- [ [2- (disyklopropyyliamino) -1-okso-propyyli]amino]-4-(dimetyyliamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-l,ll-diokso-2-nafta-5 seenikarboksamidi
Esimerkki 51 [7S- (7a, 10aa) ] -N- [9- (aminokarbonyyli) -7- (dimetyyli-amino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetra-hydroksi-10,12-diokso-2-naftasenyyli] -4-metoksi-a-metyyli-10 1-piperatsiinikarboksamidi
Esimerkki 52 [7S-(7a,10aa)]-N-[9-(aminokarbonyyli)-7-(dimetyyli-amino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-1,8,10a,11-tetra-hydroksi-10,12-diokso-2-naftasenyyli]tetrahydro-a,2-dimet-15 yyli-4H-l,4-tiatsiini-4-asetamidi
Esimerkki 53 [7S-(7a,10aa)]-[2-[[9-(aminokarbonyyli)-7-(dimetyyli amino) -5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-1,8,10a,11-tetra-hydroksi-10,12-diokso-2-naftasenyyli]amino]-2-okso-l-met-20 yylietyyli]karbaamihappo-2-propenyyliesteri
Esimerkki 54 [7S-(7a, 10aa) ]-N-[9-(aminokarbonyyli)-7-(dimetyyli- • S t : amino) -5,5a, 6,6a, 7,10,10a, 12-oktahydro-1,8,10a, 11-tetra- hydroksi-10,12-diokso-2-naftasenyyli] -4- (aminometyyli) -a- • t : 25 metyyli-1-piperidiiniasetamidi • ·
Esimerkki 55 * * [4S-(4a,12aa)]-4-(dimetyyliamino)-1,4,4a,5,5a,6, 11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-9-[[2-[[3- (met- » t : yylisulfonyyli) fenyyli] amino] -1-oksopropyyli] amino] -1,11- 30 diokso-2-naftaseenikarboksamidi : ,·. Oleellisesti seuraten menetelmää, joka on kuvattu •i/ yksityiskohtaisesti tässä edellä esimerkissä 5, keksinnön » t esimerkin 56 yhdiste valmistetaan.
116055 48
Esimerkki 56 [4S- (4a,12aot) ] -9- [ (2-bromi-2-metyyli-l-oksopropyy-li)amino]-4-(dimetyyliamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahyd-ro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-l,ll-diokso-2-naftaseeni-5 karboksamidivetybromidi Esimerkki 57 [4S-(4a,12aa)]-4-(dimetyyliamino)-1,4,4a,5,5a,6, 11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-9-[[2-metyyli-2-(metyyliamino)-1-oksopropyyli]amino]-1,ll-diokso-2-nafta-10 seenikarboksamidi
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 6 menetelmällä. Reagoivat aineet ovat esimerkin 56 tuote ja metyyli-amiini .
Esimerkki 58 15 [4S-(4a,12aa)]-4-(dimetyyliamino)-9-[[2-(dimetyyli amino) -2-metyyli-l-oksopropyyli] amino]-1,4,4a,5,5a,6,11, 12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-l,ll-diokso-2-naf-taseenikarboksamidi
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 6 menetel-20 mällä. Reagoivat aineet ovat esimerkin 56 tuote ja dimetyy-liamiini.
t ·1. Oleellisesti seuraten menetelmää, joka kuvataan yk- ; sityiskohtaisesti tässä edellä esimerkissä 5, valmistetaan »•V keksinnön esimerkin 59 yhdiste.
• · 25 Esimerkki 59 * · · [4S- (4a, 12aa) ] -9- [ (2-bromi-1-oksobutyyli) amino] -4- * » » ’·' 1 (dimetyyliamino) -1,4,4a,5,5a, 6,11,12a-oktahydro-3,10,12, 12a-tetrahydroksi-l,ll-diokso-2-naftaseenikarboksamidive- • · hi ! tybromidi iit t
I I I
* I · I i 1 1 I t · l » » | 14» 1 1 » » |
* 1 I I 1 I
* » 116055 49
Esimerkki 60 [4S-(4α,12aa)]-4-(dimetyyliamino)-1,4,4a,5,5a,6, 11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-9-[[2-[[(3-met-yylisyklobu tyyli)oksi]amino]-1-oksobutyyli]amino]-1,11-5 diokso-2-naftaseenikarboksamidivetybromidi
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 6 menetelmällä. Reagoivat aineet ovat esimerkin 59 tuote ja metyyli-syklobutyylioksiamiini.
Esimerkki 61 10 [4S-(4a,12aa)]-9-[(2-[(1,l-dimetyylietyyli)metyyli- amino)-1-oksobutyyli]amino]-4-(dimetyyliamino)-1,4,4a,5, 5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-l,11-diok-so-2-naftaseenikarboksamidi
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 6 menetel-15 mällä. Reagoivat aineet ovat esimerkin 59 tuote ja N- metyyli-t-butyyliamiini.
Esimerkki 62 [7S-(7a,10aa)]-N-[9-(aminokarbonyyli)-7-(dimetyyli amino) -5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-l,8,10a,11-tetra-20 hydroksi-10,12-diokso-2-naftasenyyli]-a-etyyli-4-metyyli-2-isoksatsolidiiniasetamidi ,·. Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 6 menetel- ; ,·, mällä. Reagoivat aineet ovat esimerkin 59 tuote ja 4- j! \ ’ met yyli-2-i so ksat solidiini.
; 25 Esimerkki 63 * · · •<f[7S- (7a, 10aa) ] -N- [9- (aminokarbonyyli) -7- (dimetyyli-’«* * amino)-5,5a, 6,6a,7,10,10a, 12-oktahydro-l, 8,10a, 11-tetra- hydroksi-10,12-diokso-2-naftasenyyli]-a-etyyli-3-metyyli- • » * 4H-l,2,4-triatsoli-4-asetsuaidi t » t : : 30 Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 6 menetel- : |.t mällä. Reagoivat aineet ovat esimerkin 59 tuote ja 3- metyyli-1,2,4-triatsoli.
* t *;· Oleellisesti seuraten menetelmää, joka kuvataan yk- sityiskohtaisesti tässä edellä esimerkissä 5, valmistetaan 35 keksinnön esimerkin 64 yhdiste.
• > 116055 50
Esimerkki 64 [4S- (4α,12aa) ] -9- [ (2-bromi-l-oksopentyyli) amino] -4-(dimetyyliamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12, 12a-tetrahydroksi-l,ll-diokso-2-naftaseenikarboksamidive-5 tybromidi
Esimerkki 65 [4S-(4a,12aa)]-4-(dimetyyliamino)-9-[[2-(dimetyyliamino) -3,3-dimetyyli-l-oksobutyyli] amino] -1,4,4a, 5,5a, 6, 11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-l,ll-diokso-2-10 naftaseenikarboksamidi
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 6 menetelmällä. Reagoivat aineet ovat esimerkin 64 tuote ja dimetyy-liamiini.
Oleellisesti seuraten menetelmää, joka kuvataan yk-15 sityiskohtaisesti tässä edellä esimerkissä 5, valmistetaan keksinnön esimerkin 66 yhdiste.
Esimerkki 66 [4S- (4a,12aa)]-9-[(2-bromi-l-oksobutyyli)amino]-4-(dimetyyliamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12, 2 0 12a-tetrahydroksi-l,ll-diokso-2-naftaseenikarboksamidive-tybromidi
Esimerkki 67 [4S-(4a,12aa)]-4-(dimetyyliamino)-9-[[2-(etyyliami- j · i ·' no)-2-metyyli-l-oksobutyyli]amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a- ! 25 oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-l, 1 l-diokso-2-nafta- seenikarboksamidi • · · *·’ * Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 6 menetel mällä. Reagoivat aineet ovat esimerkin 66 tuote ja etyyli- • ♦ :.· : amiini.
:>it: 30 Oleellisesti seuraten menetelmää, joka kuvataan yk- : ’·, sityiskohtaisesti tässä edellä esimerkissä 5, valmistetaan keksinnön esimerkin 68 yhdiste.
‘! ’ Esimerkki 68 :: [4S-(4a,12aa)]-9-[(2-bromi-3-hydroksi-l-oksoprop- 35 yyli)amino]-4-(dimetyyliamino)-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-okta- 116055 51 hydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-l,ll-diokso-2-naftaseeni-karboksamidivetybromidi
Esimerkki 69 [4S-(4α,12aa)]-4-(dimetyyliamino)-9-[[2-(dimetyyli-5 amino)-3-hydroksi-l-oksopropyyli] amino]-1,4,4a,5,5a,6,11, 12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-l,ll-diokso-2-naf taseenikarboksamidi
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 6 menetelmällä. Reagoivat aineet ovat esimerkin 68 tuote ja dimetyy-10 liamiini.
Esimerkki 70 [7S- (7a,10aa)]-N-[9-(aminokarbonyyli)-7-(dimetyyli-amino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-l,8,10a,11-tetra-hydroksi-10,12-diokso-2-naftasenyyli]-a-(hydroksimetyyli)-15 4-metyyli-lH-imidatsoli-l-asetamidi
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 6 menetelmällä. Reagoivat aineet ovat esimerkin 68 tuote ja 4-metyyli-imidatsoli.
Oleellisesti seuraten menetelmää, joka kuvataan yk-20 sityiskohtaisesti tässä edellä esimerkissä 5, valmistetaan keksinnön esimerkin 71 yhdiste.
Esimerkki 71 [4S-(4a,12aa)]-9-[(2-bromi-3-merkapto-l-oksopropyy- 1 i V li)amino]-4-(dimetyyliamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahyd- I. I 25 ro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-l,ll-diokso-2-naftaseenikarb- • · · * ; oksamidivetybromidi '·* ' Esimerkki 72 [4S-(4a,12aa)]-9-[[2-(dimetyyliamino)-3-merkapto-l-·,· · oksopropyyli] amino]-4-(dimetyyliamino)-1,4,4a,5,5a, 6,11, ' l 30 12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-l, ll-diokso-2-naf-; h taseenikarboksamidi ”.* Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 6 menetel- mällä. Reagoivat aineet ovat esimerkin 71 tuote ja dietyy-liamiini.
* »♦ 116055 52
Esimerkki 73 [7S-(7α,lOaa)]-N-[9-(aminokarbonyyli)-7-(dimetyyli-amino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-l,8,10a,11-tetra-hydroksi-10,12-diokso-2-naftasenyyli]-a-(merkaptometyyli)-5 1-piperatsiiniasetamidi
Oleellisesti seuraten menetelmää, joka kuvataan yksityiskohtaisesti tässä edellä esimerkissä 5, valmistetaan keksinnön esimerkin 74 yhdiste.
Esimerkki 74 10 [7S-(7a,10aa)]-4-[[9-(aminokarbonyyli)-7-(dimetyy li amino) -5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-l,8,10a,11-tetra-hydroksi-10,12-diokso-2-naftasenyyli] amino]-3-bromi-4-okso-butaanihappovetybromidi
Esimerkki 75 15 [7S-(7a,10aa)]-4-[[9-(aminokarbonyyli)-7-(dimetyy li amino) -5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-l,8,10a,11-tetra-hydroksi-10,12-diokso-2-naftasenyyli]amino]-3-(heksyyli-amino)-4-oksobutaanihappo
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 6 menetel- 20 mällä. Reagoivat aineet ovat esimerkin 74 tuote ja n- V: heksyyliamiini.
Esimerkki 76 r · [7S-(7a,10aa)]-4-[[9-(aminokarbonyyli)-7-(dimetyy- * 1 1 : 1. · | liamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-1,8,10a,11-tetra- !. ! 25 hydroksi-10,12-diokso-2-naftasenyyli]amino]tetrahydro-6- • 1 · *.,; (hydroksimetyyli)-2H-1,2-isoksatsiini-2-propaanihappo *·1 ' Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 6 menetelmällä. Reagoivat aineet ovat esimerkin 74 tuote ja 6- i.j 1 (hydroksimetyyli)-1,2-isoksatsiini.
• · · • » • # « · * 1 » • · » 116055 53
Esimerkki 77 [7S- (7α,10aa) ] -4- [ [9- (aminokarbonyyli) -7- (dimetyyli amino) -5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-l,8,10a,11-tetra-hydroksi-10,12-diokso-2-naftasenyyli] amino]-3-[etyyli(fen-5 yylimetyyli)amino]-4-oksobutaanihappo
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 6 menetelmällä. Reagoivat aineet ovat esimerkin 74 tuote ja N-etyylibentsyyliamiini.
Oleellisesti seuraten menetelmää, joka kuvataan yk-10 sityiskohtaisesti tässä edellä esimerkissä 5, valmistetaan keksinnön esimerkin 78 yhdiste.
Esimerkki 78 [7S-(7a,10aa)]-5-[[9-(aminokarbonyyli)-7-(dimetyyli amino) -5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-l,8,10a,11-tetra-15 hydroksi-10,12-diokso-2-naftasenyyli]amino]-4-bromi-5-ok sopen taan ihappove tybromidi
Esimerkki 79 [7S-(7a,10aa)]-5-[[9-(aminokarbonyyli)-7-(dimetyyli amino) -5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-l,8,10a,11-tetra-20 hydroksi-10,12-diokso-2-naftasenyyli] amino]-4-(sykloprop-V: yyliamino)-5-oksopentaanihappo
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 6 menetel-; mällä. Reagoivat aineet ovat esimerkin 7 8 tuote ja syklo- :v. propyyliamiini.
!. ! 25 Oleellisesti seuraten menetelmää, joka kuvataan yk- * · sityiskohtaisesti tässä edellä esimerkissä 5, valmistetaan ’·’ * keksinnön esimerkin 80 yhdiste.
Esimerkki 80 • » : [4S- (4a, 12aa) ]-9- [ (bromifenyyliasetyyli) amino] -4- 30 (dimetyyliamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12, 12a-tetrahydroksi-l,ll-diokso-2-naftaseenikarboksamidive !! / tybromidi 116055 54
Esimerkki 81 [4S- (4ct,12aot) ] -4- (dimetyyliamino) -9- [ [2- (dimetyyli-amino)-2-fenyyliasetyyli]amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-okta-hydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-l,ll-diokso-2-naftaseeni-5 karboks amidi
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 6 menetelmällä. Reagoivat aineet ovat esimerkin 80 tuote ja dimetyy-liamiini.
Oleellisesti seuraten menetelmää, joka kuvataan yk-10 sityiskohtaisesti tässä edellä esimerkissä 5, valmistetaan keksinnön esimerkin 82 yhdiste.
Esimerkki 82 [4S-(4a,12aa)]-9-[[bromi(4-hydroksifenyyli)asetyyli ]amino]-4-(dimetyyliamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahyd-15 ro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-l,ll-diokso-2-naftaseenikarb-ok s amidivetybramidi
Esimerkki 83 [4S-(4a,12aa)]-9-[[(butyyliamino)(4-hydroksifenyyli) asetyyli]amino]-4-(dimetyyliamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-2 0 oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-l,ll-diokso-2-nafta- : ’: seenikarboksamidi *
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 6 menetel-; mällä. Reagoivat aineet ovat esimerkin 80 tuote ja dimetyy- liamiini.
I 25 Oleellisesti seuraten menetelmää, joka kuvataan yk- • · *..! sityiskohtaisesti tässä edellä esimerkissä 5, valmistetaan *** ’ keksinnön esimerkin 84 yhdiste.
Esimerkki 84 : [4S- (4a,12aa) ] -9- [ [bromi (4-metoksifenyyli) asetyy- 30 li]amino] -4- (dimetyyliamino) -1,4,4a,5,5a, 6,ll,12a-oktahyd-: .·, ro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-l,ll-diokso-2-naftaseenikarb- oksamidivetybromidi > * i * » ‘ * » 116055 55
Esimerkki 85 [4S-(4α,12aa)]-4-(dimetyyliamino)-9-[2-(dimetyyli-amino)-3-(4-metoksifenyyli)-1-oksopropyyli]-1,4,4a,5,5a, 6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-l,ll-diokso-2-5 naftaseenikarboksamidi
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 6 menetelmällä. Reagoivat aineet ovat esimerkin 84 tuote ja dimetyy-liamiini.
Oleellisesti seuraten menetelmää, joka kuvataan yk-10 sityiskohtaisesti tässä edellä esimerkissä 5, valmistetaan keksinnön esimerkin 86 yhdiste.
Esimerkki 86 [4S- (4a,12aa)]-9-[[bromi[4-trifluorimetyyli)fenyy-li]asetyyli]amino]-4-(dimetyyliamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-15 oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-l,1l-diokso-2-naftaseenikarboksamidi vetybromidi
Esimerkki 87 [4S- (4a,12aot) ] -4- (dimetyyliamino) -9- [ [2- (etyylimet-yyliamino)-3-[4-(trifluorimetyyli)fenyyli]-1-oksopropyy-20 li]amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tet-rahydroksi-1,1l-diokso-2-naftaseenikarboksamidi . Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 6 menetel- ; mällä. Reagoivat aineet ovat esimerkin 86 tuote ja N- etyylimetyyliamiini.
[ 25 Oleellisesti seuraten menetelmää, joka kuvataan yk- • ·* sityiskohtaisesti tässä edellä esimerkissä 5, valmistetaan *·' ‘ keksinnön esimerkin 88 yhdiste.
Esimerkki 88 :.· | [4S-(4a, 12aa) ]-9-[ [bromi [4-(dimetyyliamino) fenyy- : : 30 li]asetyyli]amino]-4-(dimetyyliamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a- ; ’· oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-l,ll-diokso-2-naftasee- ' I!. ’ nikarboksamidivetybromidi 1 t 116055 56
Esimerkki 89 [4S- (4cx, 12aoc) ] -4- (dimetyyliamino) -9- [ [ [4- (dimetyyli amino) fenyyli](2-propenyyliamino)asetyyli]amino]-1,4, 4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-l,11-5 diokso-2-naftaseenikarboksamidi
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 6 menetelmällä. Reagoivat aineet ovat esimerkin 88 tuote ja N-allyyliamiini.
* » 4 · » « 4 · I · » • · i< « • « · • · * 1 1 t · · · > • · · ·
* · I
• · · ’ k k » » * 1 * ·

Claims (5)

116055 57 Patentti vaatimukset:
1. Menetelmä kaavan (I) mukaisten, antibioottisesti vaikuttavien 9-[ (substituoitu glysyyli)amido]-6-demetyyli-5 β-deoksitetrasykliinien ja niiden farmakologisesti hyväksyttävien orgaanisten ja epäorgaanisten suolojen ja metal-likompleksien valmistamiseksi, N(CH3)e ϊ I Π I οηΠ Ti W OH 0 OH 0 0 15 jossa R1 on valittu ryhmästä, jonka muodostavat vety ja Ci-6-alkyyli, joka on valittu ryhmästä, jonka muodostavat metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, isobutyyli, pentyyli ja heksyyli; 20 kun R1 on muu kuin vety, asymmetrisen hiilen (so. hiilen, jossa on W-substituentti) stereokemia voi olla joko rase- : maatti (DL) tai yksittäinen enantiomeeri (L tai D) ; j W on valittu ryhmästä, jonka muodostavat amino; haarau- tu- » · » # mattomalla tai haarautuneella Ci-12-alkyylillä monosubsti- 25 tuoitu aminoryhmä, jolloin substituointi on valittu ryhmäs- • « ‘..I tä, jonka muodostavat metyyli, etyyli, n-propyyli, 1- * metyylietyyli, n-butyyli, 1-metyylipropyyli, 2-metyyli- propyyli, 1,1-dimetyylietyyli, n-pentyyli, 2-metyyli- bu-tyyli, 1,1-dimetyylipropyyli, 2,2-dimetyylipropyyli, 3- 1 * · 30 metyylibutyyli, n-heksyyli, 1-metyylipentyyli, 1,1-dime- ; tyylibutyyli, 2,2-dimetyylibutyyli, 3-metyylipentyyli, 1,2- dimetyylibutyyli, 1,3-dimetyylibutyyli, 1-metyyli-l-etyy- * 1 ’’’ lipropyyli, heptyyli, oktyyli, nonyyli, dekyyli, undekyyli ja dodekyyli, ja mainitun haarautuneella alkyylillä mo- 35 nosubstituoidun aminoryhmän diastereomeerit ja enantiomee- rit; C3-8-sykloalkyylillä monosubstituoitu aminoryhmä, joi- 116055 58 loin substituointi on valittu ryhmästä, jonka muodostavat syklopropyyli, trans-1,2-dimetyylisyklopropyyli, cis-1,2-dimetyylisyklopropyyli, syklobutyyli, syklopentyyli, syklo-heksyyli, sykloheptyyli, syklo-oktyyli, bisyklo[2.2.1]hept-5 2-yyli ja bisyklo [2.2.2] okt-2-yyli, ja mainitulla C3-8-sykloalkyylillä monosubstituoidun aminoryhmän diastereomee-rit ja enantiomeerit; (C4-io_sykloalkyyli) alkyylillä mo-nosubstituoitu aminoryhmä, jolloin substituointi on valittu ryhmästä, jonka muodostavat (syklopropyyli)metyyli, (syklo-10 propyyli)etyyli, (syklobutyyli)metyyli, (trans-2-metyyli- syklopropyyli)metyyli ja (cis-2-metyylisyklobutyyli)metyyli; Cö-io-aryylillä monosubstituoitu aminoryhmä, jolloin substituointi on valittu ryhmästä, jonka muodostavat fenyy-li ja naftyyli; C7-io-aralkyyliaminoryhmä, jolloin substitu-15 ointi on valittu ryhmästä, jonka muodostavat bentsyyli, 2-fenyylietyyli, 1-fenyylietyyli, 2-(naftyyli)metyyli, 1-(naftyyli)metyyli ja fenyylipropyyli; haarautumaton tai haarautunut symmetrinen disubstituoitu C2-i4~alkyyli-aminoryhmä, jolloin substituointi on valittu ryhmästä, jon-20 ka muodostavat dimetyyli, di- etyyli, di-isopropyyli, di-n- propyyli, di-n-butyyli ja di-isobutyyli; symmetrinen di-; substituoitu C3-i4-sykloalkyyliaminoryhmä, jolloin substitu- t ointi on valittu ryhmästä, jonka muodostavat disyklopropyy- li, disyklobutyyli, disyklopentyyli, disykloheksyyli ja di- « » i 25 sykloheptyyli; haarautumaton tai haarautunut epäsymmetrinen • · disubstituoitu C3-i4-alkyyliaminoryhmä, jossa substituoinnin » » · * hiilien kokonaismäärä ei ole yli 14; epäsymmetrinen disubs tituoitu C4-i4-sykloalkyyliaminoryhmä, jossa substituoinnin t » : hiilien kokonaismäärä ei ole yli 14; C2-8_atsasykloalkyyli 30 ja substituoitu C2-8~atsasykloalkyyliryhmä, jolloin substi- ; ,·. tuointi on valittu ryhmästä, jonka muodostavat atsiridinyy- '**·[ li, atsetidinyyli, pyrrolidinyyli, piperidinyyli, 4- ‘1’ metyylipiperidinyyli, 2-metyylipyrrolidinyyli, cis-3,4- dimetyylipyrrolidinyyli, trans-3, 4-dimetyylipyrrolidinyyli, 35 2-atsabisyklo [2.1.1] heks-2-yyli, 5-atsabisyklo [2.1.1] heks- 5-yyli, 2-atsabisyklo[2.2.1]hept-2-yyli, 7-atsabisyklo- 116055 59 [2.2.1]hept-7-yyli, ja 2-atsabisyklo[2.2.2]okt-2-yyli ja mainitun C2-8-atsasykloalkyylin ja substituoidun C2-8-atsasykloalkyyliryhmän diastereomeerit ja enantiomeerit; (heterorengas)amino- ryhmä, joka on valittu ryhmästä, jonka 5 muodostavat 2- ja 3-furanyyliamino, 2- ja 3-tienyyliamino, 2-, 3- ja 4-pyridyyliamino, 2- ja 5-pyridatsinyyliamino, 2-pyratsinyyliamino, 2-(imidatsolyyli)amino, (bentsimidatso-lyyli)amino ja (bentsotiatsolyyli)amino ja substituoitu (heteroren- gas)aminoryhmä, kuten edellä on määritelty, 10 substituointi on valittu ryhmästä, jonka muodostaa haarau-tumaton tai haarautunut Ci-6-alkyyli; (heterorengas)-metyyliaminoryhmä, joka on valittu ryhmästä, jonka muodostavat 2- ja 3-furyylimetyyliamino, 2- ja 3-tienyyli-metyyliamino, 2-, 3- ja 4-pyridyylimetyyliamino, 2- ja 5- 15 pyridatsinyylimetyyliamino, 2-pyratsinyylimetyyliamino, 2-(imidatsolyyli)metyyliamino, (bentsimidatsolyyli)metyyli-amino ja (bentsotiatsolyyli)metyyliamino ja substituoitu (heterorengas)metyyliaminoryhmä, kuten edellä on määritelty, substituointi on valittu ryhmästä, jonka muodostaa haa-20 rautumaton tai haarautunut Ci_6-alkyyli; tunnettu siitä, että kaavan (III) mukainen, 9- > « ,,·. [(halogeeniasyyli)amido]-6-demetyyli-6-deoksitetrasykliini, * < · tai sen orgaaninen tai epäorgaaninen suola tai metallikomp-leksi : ·* 25 j'\: N(CH3)£ r'm f| j I I || (III) : so „ -r 1 i .· I '···· I II I oh[ I : Y OH 0 OH 0 0 I » jossa R1 merkitsee samaa kuin edellä ja Y on halogeeni, jo- 35 ka on valittu ryhmästä, jonka muodostavat bromi, kloori, fluori ja jodi, saatetaan reagoimaan nukleofiilin kanssa, 116055 60 jolla on kaava WH, jossa W on edellä määritelty, polaaris-aproottisessa liuottimessa ja inertissä ilmakehässä, tai 9-amino-6-demetyyli-6-deoksitetrasykliini, tai sen orgaaninen tai epäorgaaninen suola tai metallikompleksi, jolla on kaa-5 va: N(CH3)2
10 H OH 0 OH 0 C saatetaan reagoimaan happokloridin kanssa, jolla on kaava:
15 Rl 0 w 20 jossa R1 ja W ovat edellä määriteltyjä ja X on halogeeni, V: joka valitaan ryhmästä, jonka muodostavat bromi, kloori, » · jodi ja fluori, inertissä liuottimessa polaaris-aprootti- * t ; ,·, sessa liuottimessa ja emäksen läsnä ollessa. * ♦ t ‘1 » ·
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, * · .’.I 25 tunnettu siitä, että valmistetaan ’...* [4S-(4a,12aa)]-4 - (dimetyyliamino) -1,4,4a,5,5a,6,11,12a- *’ * oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-9-[[(metyyliamino)aset- yyli]amino]-1,ll-diokso-2-naftaseenikarboksamididivetyklo-i ridi; * * » 30 [4S- (4a, 12aa) ] -4- (dimetyyliamino) -9- [ [ (etyyliamino) asetyy- ; li] amino] -1,4, 4a, 5,5a, 6,11,12a-oktahydro~3,10,12,12a-tet- • · » ,··] rahydroksi-1,11-diokso-2-na f taseeni karboksamididi vety klo- * · X’ ridi; [7S— (7a, 10aa) ] -N- [9- (aminokarbonyyli) -7- (dimetyyliamino) -‘•j 35 5, 5a, 6, 6a, 7,10,10a, 12-oktahydro-l, 8,10a, 11-tetrahydroksi- 116055 61 10,12-diokso-2-naftasenyyli]-1-pyrrolidiiniasetamididive-tykloridi; [7S-(7a,10aa)]-N-[9-(aminokarbonyyli)-7-(dimetyyliamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-l,8,10a,11-tetrahydroksi-5 10,12-diokso-2-naftasenyyli]-4-metyyli-l-piperidiiniaset- amididivetykloridi; [4 S—(4a,12aa)]-4-(dimetyyliamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-l,ll-diokso-9-[[(prop-yyliamino)asetyyli]amino]-2-naftaseenikarboksamididivety-10 kloridi; [4S-(4a,12aa)]-9-[[(butyyliamino)asetyyli]amino]-4-(dimetyyliamino) -1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-1,ll-diokso-2-naftaseenikarboksamididivety-kloridi; 15 [4S- (4a,12aa)]-4-(dimetyyliamino)-9-[[2-(dimetyyliamino)-1- oksopropyyli]amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3, 10,12,12a-tetrahydroksi-l,ll-diokso-2-naftaseenikarboks-amididivetykloridi; [4S-(4a,12aa)]-4-(dimetyyliamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-20 oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-l,ll-diokso-9-[[(pent-yyliamino) asetyyli] amino] -2-naftaseenikarboksamidimonovety-kloridi; I · » · ,·, [7S— (7a, 10aa) ] -N- [9- (aminokarbonyyli) -7-(dimetyyliamino) - * I .iV 5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-l,8,10a,11-tetrahydroksi- • » !. ] 25 10,12-diokso-2-naftasenyyli]-1-piperidiiniasetamididivety- • « » * * kloridi; * » # *·* * [4S— (4a, 12aa) ] -4- (dimetyyliamino) -1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a- oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-l,ll-diokso-9-[[[(fen- • * ;,· · yylimetyyli)amino]asetyyli]amino]-2-naftaseenikarboksamidi- 30 divetykloridi; . [4S- (4a, 12aa) ] -4- (dimetyyliamino) -1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a- oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-l, ll-diokso-9- [ [ [ (2-*;·* tienyylimetyyli) amino] asetyyli] amino] -2-naftaseenikarb- oksamididivetykloridi; :*,* 35 [4S-(4a,12aa)]-4 - (dimetyyliamino) -1,4,4a,5, 5a,6,11,12 a- 1 ft oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-9-[[[(2-metyyliprop- 116055 62 yyli)amino]asetyyli]amino]-1,ll-diokso-2-naftaseenikarboks-amididivetykloridi ; [4 S—(4a,12aa)]-4-(dimetyyliamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-l, ll-diokso-9-[[[(2-5 pyridinyylimetyyli) amino]asetyyli]amino]-2-naftaseenikarb-oksamididivetykloridi; [4 S—(4a,12aa)]-9-[[(dietyyliamino)asetyyli]amino]-4-(dimetyyliamino) -1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tet-rahydroksi-1,1l-diokso-2-naftaseenikarboksamididivetyklo-10 ridi; [7S-(7a,10aa)]-N-[9-(aminokarbonyyli)-7-(dimetyyliamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-l,8,10a,11-tetrahydroksi-10,12-diokso-2-naftasenyyli]-a-metyyli-l-pyrrolidiinikarb- oksamidi; 15 [4 S—(4a,12aa)]-9-[[[(syklopropyylimetyyli)amino]asetyyli]- amino]-4-(dimetyyliamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-l,ll-diokso-2-naftaseenikarboks-amididivetykloridi; [4S-(4a,12aa)]-4-(dimetyyliamino)-9-[[(dimetyyliamino)aset-20 yyli]amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-Y: tetrahydroksi-1,ll-diokso-2-naftaseenikarboksamidisul- faatti; ' ,·, [4S— (4a, 12aa) ] -4- (dimetyyliamino) -9- [ [ (dimetyyliamino) aset- yyli] amino] -1,4,4a, 5, 5a, 6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a- • · ( 25 tetrahydroksi-1, ll-diokso-2-naftaseenikarboksamididivety- •t>; kloridi; • » » ’ [4S-(4a,12aa)]-4 - (dimetyyliamino) -9- [ [ (dimetyyliamino) aset yyli] amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a- tetrahydroksi-1,ll-diokso-2-naftaseenikarboksamidimonovety- 30 kloridi; ; ]' t f 4 S—(4a,12aa)]-4-(dimetyyliamino)-9-[[(dimetyyliamino)aset- » » » ’!!.* yyli] amino] -1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a- » I Y tetrahydroksi-1,ll-diokso-2-naftaseenikarboksamidi; :,:Y [4S— (4a, 12aa) ] -4- (dimetyyliamino) -9- [ [ (dimetyyliamino) aset- ·.; 35 yyli] amino]-1,4,4a, 5,5a, 6, 11,12a-oktahydro-3, 10,12,12a- 116055 63 tetrahydroksi-1,11-diokso-N-(1-pyrrolidinyylimetyyli)-2-naftaseenikarboksamidi; [4S-(4a,12aa)]-4-(dimetyyliamino)-9-[[(heksyyliamino)aset-yyli]amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-5 tetrahydroksi-1,ll-diokso-2-naftaseenikarboksamididivety-kloridi.
3. Yhdiste, jolla on kaava: N<CH3>2 r1 i° rr^rrr v OH 0 OH 0 C 15 jossa Y on halogeeni, joka on valittu ryhmästä, jonka muodostavat bromi, kloori, fluori ja jodi; R1 on valittu ryhmästä, jonka muodostavat vety ja Ci-6-alkyyli, joka on valittu ryhmästä, jonka muodostavat metyy-20 li, etyyli, propyyli, isopropyyli, butyyli, isobutyyli, pentyyli ja heksyyli; • kun R1 on muu kuin H, asymmetrisen hiilen (so. hiilen, jos- : »·. sa on Y-substituentti) stereokemia voi olla joko rasemaatti ;v, (DL) tai yksittäinen enantiomeeri (L tai D) ; ja farmakolo- ! 25 gisesti hyväksyttävät orgaaniset ja epäorgaaniset suolat tai metallikompleksit.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen yhdiste, jossa: Y on halogeeni, joka on valittu ryhmästä, jonka muodostavat : bromi, kloori, fluori ja jodi; • 30 R1 on valittu ryhmästä, jonka muodostavat vety ja Ci-2- ,· ,·, alkyyli, joka on valittu ryhmästä, jonka muodostavat metyy- li ja etyyli; kun R on muu kuin H, asymmetrisen hiilen (so. hiilen, jos-sa on Y-substituentti) stereokemia voi olla joko rasemaatti 35 (DL) tai yksittäinen enantiomeeri (L tai D) ; ja farmakolo- 116055 64 gisesti hyväksyttävät orgaaniset ja epäorgaaniset suolat tai metallikompleksit.
5. Patenttivaatimuksen 3 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että se on 5 [4S-(4a,12aa)]-9-[(bromiasetyyli)amino]-4-(dimetyyliamino)- 1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi- 1.11- diokso-2-naftaseenikarboksamidimonovetykloridi; [4S-(4a,12aa)]-9-[(klooriasetyyli)amino]-4-(dimetyyliamino) 1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydr-10 oksi-1,ll-diokso-2-naftaseenikarboksamidimonovetykloridi; [4S-(4a,12aa)]-9-[(bromiasetyyli)amino]-4-(dimetyyliamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi- 1.11- diokso-2-naftaseenikarboksamidimonovetybromidi; [4S- (4a,12aa)]-9-[(bromiasetyyli)amino]-4-(dimetyyliamino)-15 1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi- 1.11- diokso-2-naftaseenikarboksamidimonosulfaatti; [4S-(4a,12aa)]-9-[(2-bromi-l-oksopropyyli)amino]-4-(dimetyyliamino) -1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tet-rahydroksi-1,ll-diokso-2-naftaseenikarboksamidimonovety-20 bromidi. * · • · i • · · • I · t » « » ♦ * • » · · · » 116055 65
FI933568A 1992-08-13 1993-08-12 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 9-[(substituoitu glysyyli)amido]-6-demetyyli-6-deoksitetrasykliinien valmistamiseksi FI116055B (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US92859092 1992-08-13
US07/928,590 US5442059A (en) 1992-08-13 1992-08-13 9-[(substituted glycyl)amido)]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI933568A0 FI933568A0 (fi) 1993-08-12
FI933568A FI933568A (fi) 1994-02-14
FI116055B true FI116055B (fi) 2005-09-15

Family

ID=25456487

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI933568A FI116055B (fi) 1992-08-13 1993-08-12 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 9-[(substituoitu glysyyli)amido]-6-demetyyli-6-deoksitetrasykliinien valmistamiseksi

Country Status (28)

Country Link
US (3) US5442059A (fi)
EP (1) EP0582829B1 (fi)
JP (1) JP3633640B2 (fi)
KR (1) KR100309541B1 (fi)
CN (1) CN1033971C (fi)
AT (1) ATE205472T1 (fi)
AU (1) AU680616B2 (fi)
BR (1) BR1100987A (fi)
CA (1) CA2103845C (fi)
CZ (1) CZ288174B6 (fi)
DE (1) DE69330733T2 (fi)
DK (1) DK0582829T3 (fi)
ES (1) ES2161220T3 (fi)
FI (1) FI116055B (fi)
HK (1) HK1009960A1 (fi)
HU (3) HU212265B (fi)
IL (3) IL106672A (fi)
MX (1) MX9304756A (fi)
NO (1) NO304884B1 (fi)
NZ (1) NZ248342A (fi)
PH (1) PH30006A (fi)
PL (3) PL174108B1 (fi)
PT (1) PT582829E (fi)
RU (1) RU2123999C1 (fi)
SG (1) SG52326A1 (fi)
SK (1) SK281974B6 (fi)
TW (1) TW269678B (fi)
ZA (1) ZA935890B (fi)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE40183E1 (en) 1991-10-04 2008-03-25 Wyeth Holdings Corporation 7-Substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5494903A (en) 1991-10-04 1996-02-27 American Cyanamid Company 7-substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5442059A (en) * 1992-08-13 1995-08-15 American Cyanamid Company 9-[(substituted glycyl)amido)]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5420272A (en) * 1992-08-13 1995-05-30 American Cyanamid Company 7-(substituted)-8-(substituted)-9-](substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5563130A (en) * 1994-12-13 1996-10-08 American Cyanamid Company Methods for inhibiting angiogenesis, proliferation of endothelial or tumor cells and tumor growth
WO1996034852A1 (en) * 1995-05-03 1996-11-07 Pfizer, Inc. Novel tetracycline derivatives
GB9822945D0 (en) * 1998-10-20 1998-12-16 Isis Innovations Ltd Epibatidine analogues
ATE336238T1 (de) * 1998-11-18 2006-09-15 Collagenex Pharm Inc Neue 4-dedimethylaminotetracyclinderivate
JP5093953B2 (ja) * 1999-09-14 2012-12-12 トラスティーズ オブ タフツ カレッジ 遷移金属を用いた化学反応による置換テトラサイクリンの調製方法
US8106225B2 (en) * 1999-09-14 2012-01-31 Trustees Of Tufts College Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries
AR033361A1 (es) * 2000-03-31 2003-12-17 Tufts College Compuestos de tetraciclina 7- y/o 9- sustituidos y las correspondientes composiciones farmaceuticas, metodos para sintesis e intermediarios reactivos y metodos para tratar estados sensibles a la tetraciclina en mamiferos
WO2001098236A2 (en) * 2000-06-16 2001-12-27 Trustees Of Tufts College 7-phenyl-substituted tetracycline compounds
US20020132798A1 (en) * 2000-06-16 2002-09-19 Nelson Mark L. 7-phenyl-substituted tetracycline compounds
EP2289871A1 (en) * 2000-07-07 2011-03-02 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 7-substituted tetracycline compounds
US7094806B2 (en) 2000-07-07 2006-08-22 Trustees Of Tufts College 7, 8 and 9-substituted tetracycline compounds
EP1679305B1 (en) 2000-07-07 2012-02-08 Trustees Of Tufts College 9-Substituted minocycline compounds
DE60135387D1 (de) 2001-03-13 2008-09-25 Paratek Pharm Innc 7,9 substituierte tetracyclinverbindungen
US7553828B2 (en) 2001-03-13 2009-06-30 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 9-aminomethyl substituted minocycline compounds
EP1241160A1 (en) * 2001-03-13 2002-09-18 Glaxo Group Limited Tetracycline derivatives and their use as antibiotic agents
EP1408987B1 (en) 2001-07-13 2013-04-10 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Tetracycline compounds having target therapeutic activities
US20060194773A1 (en) * 2001-07-13 2006-08-31 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Tetracyline compounds having target therapeutic activities
AU2002365120A1 (en) 2001-08-02 2003-07-15 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Medicaments
WO2003030819A2 (en) * 2001-10-05 2003-04-17 Tetragenex Pharmaceuticals, Inc. Tetracycline derivatives and methods of use thereof
EP2311796A1 (en) * 2002-01-08 2011-04-20 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 4-dedimethylamino tetracycline compounds
IL163931A0 (en) * 2002-03-08 2005-12-18 Paratek Pharm Innc Amino-methyl substituted tetracyline compounds
KR101025400B1 (ko) 2002-03-21 2011-03-28 파라테크 파마슈티컬스, 인크. 치환된 테트라시클린 화합물
EP1534300A4 (en) * 2002-07-12 2008-04-23 Paratek Pharm Innc TETRACYCLINE COMPOUNDS SUBSTITUTED IN 3, 10, AND 12A
US20060287283A1 (en) * 2003-07-09 2006-12-21 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 9-aminomethyl tetracycline compounds
WO2005009943A2 (en) * 2003-07-09 2005-02-03 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds
WO2005070878A1 (en) 2004-01-15 2005-08-04 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Aromatic a-ring derivatives of tetracycline compounds
EP2949644A3 (en) 2004-10-25 2016-04-20 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds
EP1805134B1 (en) 2004-10-25 2012-06-20 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 4-aminotetracyclines and methods of use thereof
WO2006084265A1 (en) * 2005-02-04 2006-08-10 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 11a, 12-DERIVATIVES OF TETRACYCLINE COMPOUNDS
EP1848686A2 (en) * 2005-02-15 2007-10-31 Wyeth 9-substituted tetracyclines
AR057034A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-14 Wyeth Corp Metodos para purificar tigeciclina
AR057324A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-28 Wyeth Corp Tigeciclina y metodos para preparar 9-aminominociclina
AR057033A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-14 Wyeth Corp Tigeciclina y metodos para preparar 9-nitrominociclina
AR057032A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-14 Wyeth Corp Tigeciclina y metodos de preparacion
WO2007014154A2 (en) * 2005-07-21 2007-02-01 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 10-substituted tetracyclines and methods of use thereof
EP1919879A1 (en) * 2005-08-31 2008-05-14 Wyeth a Corporation of the State of Delaware 9-aminocarbonylsubstituted derivatives of glycylcyclines
EP2029749A2 (en) 2006-05-15 2009-03-04 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Methods of regulating expression of genes or of gene products using substituted tetracycline compounds
WO2010129057A2 (en) 2009-05-08 2010-11-11 Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. Tetracycline compounds
DK2470500T3 (en) 2009-08-28 2018-01-08 Tetraphase Pharmaceuticals Inc tetracycline
RS58572B1 (sr) 2012-08-31 2019-05-31 Tetraphase Pharmaceuticals Inc Jedinjenja tetraciklina
WO2018075767A1 (en) 2016-10-19 2018-04-26 Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of eravacycline

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE26271E (en) * 1967-09-26 Reductive alkylation process
FR1430859A (fi) * 1960-05-23 1966-05-25
US3338963A (en) * 1960-10-28 1967-08-29 American Cyanamid Co Tetracycline compounds
US3239499A (en) * 1961-05-19 1966-03-08 Pfizer & Co C Tetracycline derivative
US3697552A (en) * 1961-08-18 1972-10-10 Pfizer Anthracyclidine-acetic acid derivatives
US3829453A (en) * 1961-08-18 1974-08-13 Pfizer Octahydroanthracene-2-aminoacetic acids and esters and mixed anhydrides thereof
US3772363A (en) * 1961-08-18 1973-11-13 Pfizer 3,4,10-trioxo octahydroanthracene-2-aminoacetic acids and derivatives thereof
US3509184A (en) * 1961-08-18 1970-04-28 Pfizer & Co C Anthracyclidine-acetic acid derivatives
US3502696A (en) * 1961-08-18 1970-03-24 Pfizer & Co C Antibacterial agents
US3148212A (en) * 1961-12-22 1964-09-08 American Cyanamid Co Reductive alkylation process
US3145228A (en) * 1962-09-06 1964-08-18 Pfizer & Co C 5-alkoxy-and 5-benzyloxy-tetracycline, derivatives and analogues thereof
US3250810A (en) * 1962-09-06 1966-05-10 Pfizer & Co C 6-hydroxy-6-halomethyl tetracyclines
US3250809A (en) * 1962-09-06 1966-05-10 Pfizer & Co C 6-deoxy-6-demethyl-6-halomethylene tetracyclines and their 11a-chloro and fluoro derivatives
USRE26253E (en) * 1963-05-17 1967-08-15 And z-alkylamino-g-deoxytetracycline
US3397230A (en) * 1966-03-14 1968-08-13 American Cyanamid Co Nitration of tetracyclines
US3433834A (en) * 1966-03-14 1969-03-18 American Cyanamid Co Nitration of 11a-chloro tetracyclines
US3341585A (en) * 1966-05-06 1967-09-12 American Cyanamid Co Substituted 7-and/or 9-amino-6-deoxytetracyclines
US3515731A (en) * 1966-06-17 1970-06-02 Pfizer & Co C Antibacterial agents
US3849493A (en) * 1966-08-01 1974-11-19 Pfizer D-ring substituted 6-deoxytetracyclines
US3345410A (en) * 1966-12-01 1967-10-03 American Cyanamid Co Substituted 7- and/or 9-amino tetracyclines
US3373196A (en) * 1967-03-21 1968-03-12 American Cyanamid Co 7-and/or 9-(lower alkyl) amino-5a, 6-anhydrotetracyclines
US3373197A (en) * 1967-04-27 1968-03-12 American Cyanamid Co Substituted 6-epitetracyclines and 5a-epi-6-epitetracyclines
US3373198A (en) * 1967-04-27 1968-03-12 American Cyanamid Co Substituted 5a, 11a-dehydro-6-epitetracyclines
US3360561A (en) * 1967-06-19 1967-12-26 American Cyanamid Co Nitration of tetracyclines
US3518306A (en) * 1968-02-19 1970-06-30 American Cyanamid Co 7- and/or 9-(n-nitrosoalkylamino)-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US3579579A (en) * 1968-04-18 1971-05-18 American Cyanamid Co Substituted 7- and/or 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
DE58907546D1 (de) * 1988-05-27 1994-06-01 Ciba Geigy Substituierte Naphthacen-5,12-dione und deren Verwendung.
US5281628A (en) * 1991-10-04 1994-01-25 American Cyanamid Company 9-amino-7-(substituted)-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5328902A (en) * 1992-08-13 1994-07-12 American Cyanamid Co. 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5248797A (en) * 1992-08-13 1993-09-28 American Cyanamid Company Method for the production of 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracycline
SG47520A1 (en) * 1992-08-13 1998-04-17 American Cyanamid Co New method for the production of 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracycline
US5420272A (en) * 1992-08-13 1995-05-30 American Cyanamid Company 7-(substituted)-8-(substituted)-9-](substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5442059A (en) * 1992-08-13 1995-08-15 American Cyanamid Company 9-[(substituted glycyl)amido)]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5284963A (en) * 1992-08-13 1994-02-08 American Cyanamid Company Method of producing 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)-amidol]-6-demethyl-6-deoxytetra-cyclines
US5371076A (en) * 1993-04-02 1994-12-06 American Cyanamid Company 9-[(substituted glycyl)amido]-6-(substituted)-5-hydroxy-6-deoxytetracyclines

Also Published As

Publication number Publication date
ZA935890B (en) 1994-03-11
CZ157493A3 (en) 1994-03-16
BR1100987A (pt) 1999-12-07
MX9304756A (es) 1994-02-28
PL174073B1 (pl) 1998-06-30
RU2123999C1 (ru) 1998-12-27
KR940003908A (ko) 1994-03-14
HU9302335D0 (en) 1993-10-28
HUT66660A (en) 1994-12-28
AU680616B2 (en) 1997-08-07
DE69330733D1 (de) 2001-10-18
FI933568A0 (fi) 1993-08-12
HUT71594A (en) 1996-01-29
SK281974B6 (sk) 2001-09-11
AU4461193A (en) 1994-02-17
ES2161220T3 (es) 2001-12-01
DE69330733T2 (de) 2002-07-04
PL300068A1 (en) 1994-02-21
PT582829E (pt) 2002-01-30
NZ248342A (en) 1995-07-26
HU215445B (hu) 2000-12-28
SG52326A1 (en) 1998-09-28
HU211501A9 (en) 1995-11-28
ATE205472T1 (de) 2001-09-15
EP0582829A1 (en) 1994-02-16
SK84893A3 (en) 1994-06-08
CN1033971C (zh) 1997-02-05
EP0582829B1 (en) 2001-09-12
FI933568A (fi) 1994-02-14
US5567692A (en) 1996-10-22
HU212265B (en) 1996-04-29
CZ288174B6 (en) 2001-05-16
DK0582829T3 (da) 2001-10-15
IL119698A0 (en) 1997-02-18
HU9401974D0 (en) 1994-09-28
IL106672A0 (en) 1993-12-08
JP3633640B2 (ja) 2005-03-30
IL106672A (en) 1998-02-22
CA2103845C (en) 2005-05-17
PL174108B1 (pl) 1998-06-30
TW269678B (fi) 1996-02-01
PL173448B1 (pl) 1998-03-31
CA2103845A1 (en) 1994-02-14
NO932873D0 (no) 1993-08-12
NO932873L (no) 1994-02-14
JPH06199758A (ja) 1994-07-19
US5495030A (en) 1996-02-27
KR100309541B1 (ko) 2002-08-31
NO304884B1 (no) 1999-03-01
IL119698A (en) 1998-09-24
CN1087899A (zh) 1994-06-15
PH30006A (en) 1996-10-29
HK1009960A1 (en) 1999-06-11
US5442059A (en) 1995-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI116055B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 9-[(substituoitu glysyyli)amido]-6-demetyyli-6-deoksitetrasykliinien valmistamiseksi
DE69433784T2 (de) 9-(Substituiertes Glycyl)amido-6-(substituiertes)-5-hydroxy-6-deoxytetracycline
KR100309539B1 (ko) 신규한-7-(치환)-9-(치환글리실)아미도)-6-데메틸-6-데옥시테트라사이클린및그의중간체및그들의생산방법
PL174103B1 (pl) Nowe 7-(podstawione)-8-(podstawione)-9-[(podstawione glicylo)amido]-6-demetylo-6-deoksytetracykliny, ich sole organiczne i nieorganiczne oraz kompleksy metali oraz sposób wytwarzania tych związków oraz ich soli organicznych, nieorganicznych i kompleksów metali

Legal Events

Date Code Title Description
FG Patent granted

Ref document number: 116055

Country of ref document: FI