PL174108B1 - Nowe 9-[(podstawione glicylo)amido]-6-demetylo-6-deoksytetracykliny i ich sole organiczne i nieorganiczne lub kompleksy metali oraz sposoby wytwarzania nowych 9-[(podstawionych glicylo) amido]-6-demetylo-6-deoksytetracyklin i ich soli organicznych i nieorganicznych lub kompleksów metali - Google Patents

Nowe 9-[(podstawione glicylo)amido]-6-demetylo-6-deoksytetracykliny i ich sole organiczne i nieorganiczne lub kompleksy metali oraz sposoby wytwarzania nowych 9-[(podstawionych glicylo) amido]-6-demetylo-6-deoksytetracyklin i ich soli organicznych i nieorganicznych lub kompleksów metali

Info

Publication number
PL174108B1
PL174108B1 PL93300068A PL30006893A PL174108B1 PL 174108 B1 PL174108 B1 PL 174108B1 PL 93300068 A PL93300068 A PL 93300068A PL 30006893 A PL30006893 A PL 30006893A PL 174108 B1 PL174108 B1 PL 174108B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
amino
substituted
dimethylamino
dioxo
Prior art date
Application number
PL93300068A
Other languages
English (en)
Other versions
PL300068A1 (en
Inventor
Phaik-Eng Sum
Ving J. Lee
Raymond T. Testa
Original Assignee
American Cyanamid Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Cyanamid Co filed Critical American Cyanamid Co
Publication of PL300068A1 publication Critical patent/PL300068A1/xx
Publication of PL174108B1 publication Critical patent/PL174108B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/26—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton of a ring being part of a condensed ring system formed by at least four rings, e.g. tetracycline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C239/00—Compounds containing nitrogen-to-halogen bonds; Hydroxylamino compounds or ethers or esters thereof
    • C07C239/08—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters
    • C07C239/18—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters having nitrogen atoms of hydroxylamino groups further bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C239/00—Compounds containing nitrogen-to-halogen bonds; Hydroxylamino compounds or ethers or esters thereof
    • C07C239/08—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters
    • C07C239/20—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters having oxygen atoms of hydroxylamino groups etherified
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/40—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings
    • C07C2603/42—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/44—Naphthacenes; Hydrogenated naphthacenes
    • C07C2603/46—1,4,4a,5,5a,6,11,12a- Octahydronaphthacenes, e.g. tetracyclines

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Seasonings (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Tires In General (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

1 Nowe 9-[(podstawione glicylo)amido]-6-demetylo-6-de- oksytetracy kliny i ich sole organiczne 1 nieorganiczne Iub kom- pleksy metali o wzorze 1 i 2, w których R oznacza podstawnik wybrany z wodoru; prostej lub rozgalezionej grupy (C1-C8 )alki- lowej wybranej 2 grupy metylowej, etylowej, propylowej. Izopro- pylowej, butylowej, izobutylowej, pentylowej, heksylowej. heptylow ej i oktylow ej; grup y a -merkapto(C1-C4)alkilowej wybranej z grupy merkaptometylowej, a -merkaptoetylowej, a - m erkapto-1-m etylow ej, a -m erk a p to p ro p ylo w ej 1 a -me- rkaptobutylawej; grupy a -hydroksy(C1-C4)alkilowej wybranej z grupy hydroksymetylowej, a -hydroksyetylowej, a -hydroksy-1- metyloetylowej, a -hydroksypropylowej i a -hydroksybutylcrwej, grupy karboksylo(C1-C8)alkilowej: grupy (C6-C 10) arylowe) wy- branej z grupy fenylowej, a -naftylowe) i ß -naftylowej, podstawio- nej grupy (C6-C 10)arylowej (podstawnik wybrany z grupy hydroksylowej, chlorowcowej, (C1-C4 )alkoksylowej , trlchlorow- co(C 1-C3)alkilowej, nitrowej, aminowej, cyjanowej, (C1-C4)alko- ksykarbonylow ej, (C1-C3)alkiloaminowej i karboksylowej): grupy (C7-C9)aryloalkiloaminowej wybranej z grupy benzylowej, 1-fenyloetylowej. 2 -fenyloetylowej i fenylopropylowej; podsta- wionej grupy (C7-C9) aryloalkilowej (podstawnik wybrany z gru- py chlorowcowej. (C1-C4)alkilowej, nitrowej, hydroksylowej, aminowej, mono- lub di-podstawionej (C1-C4)alkoam inow ej, (C1-C4)alkoksylowej, (C1-C4)alkilosulfonylowej. cyjanowe) i kar- boksylowej); R 1 oznacza podstawnik wybrany z wodoru i grupy (C1-C6)alkilowej wybrane) z grupy metylowej, etylowej, propylo- wej, izopropylowej, butylowej, izobutylowej, pentylowej i heksy- low ej, gdy p o d staw n ik R je s t inny niz podstaw n ik R 1 Stereochemia wegla asymetrycznego (to je st wegla z podstawni- kiem W) moze dawac albo racemat (DL) lub indywidualne enancjomety (L lub D), W oznacza podstawnik wybrany z grupy aminowej, hydroksyloaininowej, grupy aminowej mono-podsta- wionel grupa (C1-C 12)alkilowa prosta lub rozgaleziona.................. WZÓR 2 P L 1 7 4 1 0 8 B 1 PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe 4Sl(4al0a,12aal0a)-4-(di-metyloamino)-9-[Spodstawione aminn)podsoawlone am)no-i,4,4a,a,54,6li1,l2aioktahyjfros3,if,i2,i2f-tyto)lhydrj)ksy-i,ΠdioksOl2-ya0tacenokarboksnamidn nazywane dalej 9-[Spodstawlonnmi glicylo)amidoj-6ldemetnlo-6-deoksneetracykiinami, ich sole organiczne i nieorganiczne lub kompleksy metali, które wykazują aktywność aytybiotczną w stosunku do szerokiego spektrum organizmów, włączając organizmy odporne na tetracykliny i które są użyteczne jako środki antybiotykowe oraz sposób ich wytwarzania.
Związki według wynalazku tj. nowe 9-[Spodstawione glicnlo)amido]-6-d4metylo-6ldeoksytetracykliny określone są wzorami ii 2, w których podstawnik R jest wybrany z wodoru; prostej lub rozgałęzionej grupy (C^C^alki lowej wybranej z grupy metylowej, etylowej, propylowej, izopropylowej, butylowej, izobytylowej, pentylowej, heksylowej, heptylowej i oktylowej; grupy αlmerkapto(C1lW)alkilow4j wybranej z grupy merkaptometylowej, a lmerkaptoetylowej, α-merkapto- 1-metyloetolowej, α-merkaptoprzoolowej i α-meakaptzWutolowej; grupy a-hydroaso(Cl-C4)alkilowej wybranej z grupy hkOroksymetolowej, a-hodroksyetylowej, a-hydroasy1- metylzetylowej, a-hydroksypaooylzwej i a-hyOroksybutylzwej; grupy karboksylo(C1-Cs);al^ilowej; grupy (C6-Cio)arklowej wybranej z grupy fenolowej, a-naftolowej i β-naftylowej; podstawionej grupy ^-C^arylowej (podstawnik wybrany z grupy hyOroksk, chlorowca; grupy (Cl-C4)a^oasyloweJ, trrohlzrowco(Cl-C3)alkilowej, nitrowej, aminowej, cyjanowej, (C1-C4)alkoksokarbooylowej, (Cl-C3)alkllzamrnowej i karboksylowej); grupy (C7-C9)aroloalkrlowej wybranej z grupy benzylowej, 1-fenkloetolzweJ, 2-fenyloetklowej i fenylopropylowej; grupy podstawionej (C7-C9)aryloalkilowej (podstawnik wybrany z grupy chlorowcowej, (C1C4)alkilzweJ, nitrowej, hydroksylowej, aminowej, mono- lub di-podstawionej (Cl-C4)alailoamlnowej, (Cl-C4)alaoksolowej, (Cl-C4)alkrlosulfonklowdl, cyjanowej i karboksylowej); R1 oznacza podstawnik wybrano z wodoru i grupy (C1-C66alkilowei, wybranej z grupy metylowej, etylowej, propylowej, izopropylowej, butylowej, ięobztklowej, penisowej i heksylowej; gdy R nie jest taki sam jak R1 stereochemia węgla asymetrycznego (to jest węgla z podstawnikiem W) może dawać albo racemat (DL) albo indywidualne enanojomerk (L lub D); podstawnik W jest wybrany z grupy aminowej, hkdrokskloamrnowej, grupy aminowej mono-podstawionej prostą lub rozgałęzioną grupą (C1 -Ci2)alkilową o podstawniku wybranym z grupy metylowej, etylowej, n-propylowej, 1-metoloetylowej, n-butylowej, 1-metolopropylzwej, 1,1-dimetklzetolowej, npentylowej, 2-metklobutklowej, 1,1 -Oimetylopropylowej, 2,2-dimetylopropylowej, 3-metylobutylowej, n-heksylowej, 1-metolzpentylowel, 1,1-dimetklobutklowej,
2,2-di.metylobutylowej, 3-metylopentylowej, 1,2-Oimdtylobutylowej, 1,3-dimetklobutylowej, 2- merblo-1-etylzpzopylowej, heptklowej, oktylowed, nonylowel, decylowej, undecylowej i Oodecylowej i diastereoięomeao i dnanojomery tej grupy aminowej mono-podstawionej rozgałęzionym alkilem; grupy aminowej mono-podstawionej grupą (C-C8)oykloalkilowe o podstawniku wybranym z grupy ooklopaopyloweJ, trans-1,2-dlmetyloooklooropslowdj, ois-1,2j dimetolocyklopropUowey oykloburo0owdS, coklooentylbwej, coklohekyolkwej, cykloheptylowej, oyklooktolowdJ, bickklo[2.k.1]heptjk-olowej i bicyklo[2.2.2]oktjk-ylowej i Oraytereoięomdro i ιο^^ζι^ tej grupy aminowej mono-podstawionej grupą (C-C8)coklOj alkilową; grupy aminowej mono-podstawionej grupą (C4jC1o)oykloalkiloalkilową wybraną z grupy (cykloprooylzlmejylowej, lckkloozopylo)etylowej, (coktobutylo)metylzweS, (traps-2metylooykloprzpylo)metylzwej i (cis-2-metylookkloWutklo)metylowej; grupy aminowej monopodstawionej grupą (ć-Ci^alkenklową wyWraoą z grupy allilowej, 3-butenylowej, ^^^οΙ^Κ^ lub trans),2-pentsnylowep, 4-oZtedylowet,2,3-lkmetklo-O-butenoj2wej, Os metylOjkjbuteoolowdj, kjcoklopeotenylowej i 2jCyklohekyeooloweS; gr2po aminowe2 monopodstawionej grupą (C6-C10)arylową o podstawniku wybranym z grupy fenylowej i oaftylowej; grupy (C-Clo)aryloalkilzamioowej o podstawniku wybranym z grupy benzylowej, ^ιο^ιtylowej, 1-fenoloetklowej,2j(naftylo)metylowej, 1-(oaftklo)metylowej i fdnylooropklowej; grupy aminowej mono-podstawionej grupą (C6-Cio)arolową o podstawniku wybranym z grupy fenylowej i naftolowej; grupy (C-C1o)arkloalkiloaminowej o podstawniku wybranym z grupy benzylowej, ^fenyloetylowej, 1jfenkloetkloweJ, 2-(oaftolo)metolowej, 1-(naftklo)metklowej i fenyloproooloweJ; grupy aminowej mono-podstawionej grupą podstawioną (C6-C!O)arolową (o podstawniku wybranym z grupy (CrCs^cylowej, (C1-Cs)acyloaminowej, (CirCOalkilowej, mono- lub di-podstawionej (C1-C8)atkiloaminoweJ, (C1jCt)alkoksylowej, (Cp-OalkokyykarWooylowdj, (CrCfialkilosulfooylowej, aminowej, karboksylowej, cyjanowej, ohlo4owoa, hydroksylowej, nitrowej i trichlorowoo(C1-ć)alkilowdj); grupy symetrycznie di-podstawionej (ćjC¼)alkiloamioowej o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, o podstawniku wybranym z grupy dimetylowej, dietylowej, dlięopropylowej, O1-o-przpylowej, di-n-butylowej i Oii^butylowej; grupy symetrycznie Oi-podstawionej (C-CM)cykloalkiloaminowej o podstawoiku wybranym z grupy Oicoklopropylowej, Oicyklzbutklowej, O1ooklooentylowdj, Olcoklzhekyol0j wej i Oicykloheptylowej; ρidsometrkoęnie Oi-poOstakiznel o łańcuchu prostym lub rozgałęz^ nym grupy (C-Cu)alkiloaminowej, w której całkowita liczba węgli w podstawniku jest nie większa oiż 14; niesometrkoęnie Oijpodytawiooej grupy (QjCH)oykloalkiloamlooweJ, w której całkowita liczba węgli w podstawniku jest nie większa oiż 14; grupy (CjOaęaookloalkrlowdJ i podstawionej (C-C8)aęaookloalkilowej o podstawniku wybranym z grupy azlrlOynylowdJ,
174 108 azetydynylowej, pirolidynylowe1, piperydyny lowej, 4,-metylopiperydynylowej, 2metylopirolidynylowej, cis-3,4-dimetylopirolidynylowej, trans-3,4-dimetylopirolidynylowej, 2-azabicyZlo[2.1.1]h3ks-2-ylow3j, 5-azabicyklo[2.1.1 ]h3Zs-5-ylbweJ, 2-azabicyklo[2.2. 1]hept2- ylowej, 7-azabicyklo[2.2.1]hept-7-yk>wej i2-azabicyklo[2.2.2]okt-2-ylowej i diastereoizomery i enancjomery tej grupy (C2-C8)azacykloalkilowej i podstawionej (C2-C8)azacykloalZilow3J; grupy 1-azaoksacyklbalZiloweJ wybranej z grupy morfolinylowej i i1-aza-5-oksocykloneptanu; podstawionej grupy K-eaaoksecykloalkilowej o podstawniku wybranym z grupy 2-(Cr-Ci)alkilombrfolinylowej, 3-(Cl-C3)alkiloizooksazolidynylow3J, tetrehydroksobkseaynylbwej i 3,4dihydrooksazynylowej; [1,n]-diazacykloalkilbwej i podstawionej [1 ,n]-diazacyZloa]kilowej wybranej z grupy piperazynylowej, 2-(Cl-C3);αlklopjperazynyloweJ, 4-(Cl-C3)all-ilopiperazynylowej, 2,4-dimetylopiperazynylowej, 4-(C1-C4)ałkoksypiperazynylowej, 4-(C6-Cio)aryloksypiperazynylowej, 4-hydroksypiperazynylowej, 2,5-diazabicyklo[2.2.1]h3pt-2-ylowej,
2,5-diaza-5-metylobicyklo[2.2.1]hept-2-ylowej i 2,5-diaza-5,7-dimetylbbicyklo[2.2.2]okt-2ylowej i diastereoizomery lub enancjomery tej grupy [1,n]-diazacyklbalZilowej i podstawionej [1,n]-diazacykloalZilbwej; grupy 1-azatiacykloalkilowej i podstawionej 1-azatiacykloalkilowej wybranej z grupy [iomorfo]inylowej, 2-(Cl-C3)a^ziotiomoΓfblinylowej i 3-(C3-C6)cyk]oalkilotiomorfolinylowej; grupy N-azbliloweJ i podstawionej N-azolilowej wybranej z grupy
1- imidazolilowej, 2-(C1-C3)alkilo-1-imidazolilowej, 3-(Cl-C3)ιαlktlo-1-imidazbliloweJ, 1-pirolilowej, 2-(C1-C3)allżlo-1-pirolilowej, 3-(C1-C33al]—^o-1-pirolilowej, 1-pirolilowej, 1-pirazolilowej, 3-(Cl-C33alkiio-1-pirazolilbW3j, indolilowej, 1-(1,2,3-triazolilowej)4- (Cl-C3)iaύlo-1-(1,2-3-triazolilowej)- 5-(C1-C33ł^^'^^1-(1,2,3-triazolilowej), 4-(1,2,4-triazolilowej), 1-tetrazolilowej, Z-tetrazolilowej i benzimidazolilowej; grupy (heterbcyklo)aminowej o tej grupie heterocyklicznej wybranej z grupy 2- lub 3-furanylowej, 2- lub 3-tienylowej, 2-, 3lub 4-pirydylowej, 2- lub 3-f2ranylow3J- 2- lub 3-tienylowej, 2-, 3- lub 4-pirydylowej, 2- lub
5- pirydazynylowej, 2-pirazynylowej, 2-(imidazelilow3j), (benzimidazolilowej) i (benzbtiazolilowej i podstawionej grupy (heterocyklo)aminbwej (podstawnik wybrany z grupy prostej lub rozgałęzionej (C1-C6)alkilowej); grupy (heterocykl^metyloaminowej wybranej z grupy 2- lub
3- f2rylometyloaminoweJ, 2- lub 3-[ienylometyloaminbwej, 2-, 3- lub 4-pirydylometyloaminowej, 2- lub 5-pirydazynylometyloaminowej, 2-pirazynylbmetyloaminow3J, 2-(imidazbli^metyloaminowej, (benzimidazblilo)m3tylbaminow3j, (benzotiazolilolmetyloaminowej i podstawionej grupy (he[erocyklo)me[yloaminoo3j (podstawnik wybrany z prostej lub rozgałęzionej grupy (Cl-C6)alkilow3j); grupy karboksy(C2-C4)alkiloaminowej wybranej z kwasu aminooctowego, kwasu a-aminopropionowego, kwasu β-aminopropionowego, kwasu a-masłowego i kwasu β-aminomasłowego i enancjomery tej grupy karboksy(C2C4)alkilbaminowej; grupy (C1-C4)alkoksykarbonyloaminowej o podstawniku wybranym z grupy metoksykarbonylbwej, etoksykarbonylowej, alliloksykarbonylowej, propoksykarbonylowej, izopropoksykarbonylowej, 1,1-dimetyloe[oksykarbonylow3j, n-butoksykarbonylowej i 2me[ylbpropoksykarbonylowej; grupy (C1-C4)alkoksyaminowej o podstawniku wybranym z grupy metoksylowej, etoksylowej, n-propoksylowej, 1-metyloetoksylowej, n-butoksylbwej,
2- m3tylopropoksylowej i 1,1-dimetyloetoksylbweJ; grupy (C3-C8)cykloalkoksyammowej wybranej z grupy cyklopropoksylowej, trans-1,2-dimetylocyklopropoksylowej, cis-1,2-dimetylocyklopropoksylbwej, cyklobutoksylowej, cyklopentoksylowej, cykloheksoksylowej, cykloheptoksylowej, cyklooktoksylowej, bicyk!b[2.2.1]hept-2-ylbksylowej ibicyklo[2.2.2]okt2-yloksylow3j oraz diastereoizbmery i enancjomery tej grupy (C-C8)cykloalkoksyaminowej; grupy (CfS-Cicparyloksyaminowej, wybranej z grupy fenbksyaminowej, 1-naftyloksyaminowej i 2-naftyloksyaminowej; grupy (C7-C11) aryloalkbksyaminowej o podstawniku wybranym z grupy benzyloksylowej, 2-fenyloetoksylowej, 1-fenvleetoksylowej- 2-(naf[ylo)me[bksylowej, 1-(naftyloimetoksylowej i eenylepropoksytowej; R2 oznacza podstawnik wybrany z wodoru; prostej lub rozgałęzionej grupy (C1-C3)elkilowej wybranej z grupy metylowej, etylowej, n-propylowej lub 1lmetyloetylowej; grupy (C6-Cle)o3ylow3J wybranej z grupy fenylowej (3-nnftylbW3l lub β-mftylowej; grupy (C-C)arylbelkiloweJ, takiej jak benzylowa, ©fenyloetylowa, 2-f3nylbej tylowa lub fenylopropylowe; grupy heterocyklicznej wybranej z grupy o pięcioczłbno2ym pierścieniu aromatycznym lub nasyconym z jednym heteroatomem Z = N, O, S lub Se, o wz.otzc 3 lub 4, mającym ewen[2klnte sprzężony z njm pierścień bene3nowy lub pirydynowy, takizj jak pirolilowa, N-metyloindolilowa, indolilowa, 2-pirolidynylowa, 3-pirolidynylowa, 2-pirolinylowa, tetrahydrofuranylowa, furanylowa, benzofuranylowa, tetrahydrotienylowa, tienylowa, benzotienylowa lub selenazolilowa, lub o pięcioczłonowym pierścieniu aromatycznym z dwoma heteroatomami Z lub Z1 = N, O, S lub Se, o wzorze 5 lub 6, mający ewentualnie sprzężony z nim pierścień benzenowy lub pirydynowy, takiej jak imidazolilowa, pirazolilowa, benzimidazolilowa, oksazolilowa, benzoksazolilowa, indazolilowa, tiazolilowa, benzotiazolilowa, 3-alkilo-3H-imidazo[4,5-b]pirydylowa lub pirydyloimidazolilowa, lub o pięcioczłonowym pierścieniu nasyconym z jednym lub dwoma heteroatomami N, O, S lub Se i w sąsiedztwie których znajduje się heteroatom tlenu, o wzorze 7,8 lub 9, w których podstawnik A jest wybrany z wodoru; prostej lub rozgałęzionej grupy (Ci-Cąjalkilowej, Cć-arylowej, podstawionej Cć-arylowej (podstawnik wybrany z grupy chlorowcowej, (Ci-Cąjalkoksylowej, trichlorowco(CiC3)alkilowej, nitrowej, aminowej, cyjanowej, (Ci-Cąjalkoksykarbonylowej, (Ci-C3)alkiloaminowej lub karboksylowej); grupy (C7-C9)aryloalkilowej wybranej z grupy benzylowej,
1- fenyloetylowej, 2-fenyloetylowej lub fenylopropylowej), takiej jak γ-butyrolaktam, γ-butyrolakton, imidazolidynon lub N-aminoimidazolidynon, lub o sześcioczłonowym pierścieniu aromatycznym z jednym do trzech heteroatomów azotu, takiej jak pirydylowa, pirydazynylowa, pirazynylowa, sym-triazynylowa, niesym-triazynylowa, pirymidyny Iowa lub (Ci-C3)alkilotiopirydazynylowa, lub o sześcioczłonowym nasyconym pierścieniu zjednym lub dwoma heteroatomami N„ O, S lub Se i w sąsiedztwie których znajduje się heteroatom tlenu, takiej jak
2,3-diokso-l-piperazynylowa, 4-etylo-2,3-diokso-l-piperazynylowa, 4-metylo-2,3-diokso-lpiperazynylowa, 4<-cyklopropylo-2-diokso-l-piperazynylowa, 2-dioksomorfolinylowa, 2dioksotiomorfolinylowa; lub grupy -(CH^jnCOOR4, w której n=0-4, a R4 jest wybrany z wodoru; prostej lub rozgałęzionej grupy (Ci-C3)alkilowej wybranej z grupy metylowej, etylowej, n-propylowej lub 1-metyloetylowej; lub grupy (Có-Cio)arylowej wybranej z grupy fenylowej, a-naftylowej lub β-naftylowej; R3 oznacza podstawnik wybrany z wodoru; prostej lub rozgałęzionej grupy (Cj-Csjalkilowej wybranej z grupy metylowej, etylowej, n-propylowej lub 1-metyloetylowej; grupy (Cć-Cio)arylowej wybranej z grupy fenylowej, α-naftylowej lub β-naftylowej; grupy (CrC^aryloalkilowej, takiej jak benzylowa, 1-fenyloetylowa, 2-fenyloetylowa lub fenylopropylowa; grupy heterocyklicznej wybranej z pięcioczłonowego lub nasyconego pierścienia z jednym heteroatomem Z = N, O, S lub Se, o wzorze 3 lub 4, mający ewentualnie sprzężony z nim pierścień benzenowy lub pirydynowy, takiej jak pirolilowa, N-metyloindolilowa,.indoblowa, 2-pirolidynylowa, 3-pirolidynylowa, 2-pirolinylowa, tetrahydrofuranylowa, furanylowa, benzofuranylowa, tetrahydrotienylowa, tienylowa, benzotienylowa lub selenazolilowa, lub o pięcioczłonowym pierścieniu aromatycznym z dwoma heteroatomami Z lub Z1 = N, O, S lub Se, o wzorze 5 lub 6, mający ewentualnie sprzężony z nim pierścień benzenowy lub pirydynowy, takiej jak imidazolilowa, pirazolilowa, benzimidazolilowa, oksazolilowa, benzoksazolilowa, indolilowa, tiazolilowa, benzotiazolilowa, 3-alkilo-3H-imidazo[4,5-b]pirydylowa lub pirydyloimidazolilowa, łub o pięcioczłonowym pierścieniu nasyconym zjednym lub dwoma heteroatomami N, O, S lub Se, o wzorze 7,8 lub 9 i w sąsiedztwie których znajduje się heteroatom tlenu (A oznacza podstawnik wybrany z wodoru); prostej lub rozgałęzionej grupy (Ci-Cąjalkilowej, Cć-arylowej, podstawionej Cć-arylowej (podstawnik wybrany z chlorowca, grupy (Ci-Cąjalkoksylowej, tricblorowco(Ci-C3)alkilowej, nitrowej, aminowej, cyjanowej, (Ci-Cąjalkoksykarbonylowej, (Ci-C3)alkiloaminowej lub karboksylowej); grupy (C7-C9)aryloalkilowej wybranej z grupy benzylowej, 1-fenyloetylowej, 2-fenyloetylowej lub fenylopropylowej, takiej jak γ-butyrolaktam, γ-butyrolakton, imidazolidynon lub N-aminoimidazolidynon, lub o sześcioczłonowym pierścieniu aromatycznym z jednym do trzech heteroatomów azotu, takiej jak pirydylowa, pirydazynylowa, pirazynylowa, sym-triazynylowa, niesym-triazynylowa, pirymidynylowa lub (Ci-C3)alkilotiopirydażynylowa, lub o sześcioczłonowym pierścieniu nasyconym z jednym lub dwoma heteroatomami N, O, S lub Se i w sąsiedztwie których znajduje się heteroatom tlenu, takiej jak grupa 2,3-diokso-1 -piperazynylowa, 4-etylo-2,3-diokso-1 -piperazynylowa, 4-metylo-2,3-diokso-l -piperazynylowa, 4-cyklopropylo-2-diokso-1 -piperazynylowa,
2- dioksomorfolinylowa, 2-dioksotiomorfolinylowa; lub grupa -(CfhjnCOOR4, gdzie n = 0-4, a R4 jest wybrany z wodoru; z prostej lub rozgałęzionej grupy (Ci-C3)alkilowej wybranej z grupy metylowej, etylowej, n-propylowej lub 1-metyloetylowej; lub grupy (Cć-Cio)arylowej wybranej
174 108 z grupy fenylowej, α-naftylowej lub β-naftylowej, pod warunkiem, że R2 i r3 nie mogą być jednocześnie wodorami; lub r2 i r3 wzięte razem oznaczają grupę -(CH2)2B(CH2)2-, w której podstawnik B wybrany jest z grupy (CH-2)n, an = 0-1, grupy -NH, -N(C1-C3)alkilowej (o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu); grupy -N(C1-C4)alkoksylowej, tlenu, siarki lub podstawionych układów pokrewnych wybranych z (L lub D)proliny, estru etylowego (L lub D) kwasu pirolidynokarboksylowego-2, morfoliny, pirolidyny lub piperydyny, i farmakologicznie możliwe do przyjęcia sole organiczne i nieorganiczne lub kompleksy metali.
Korzystnymi związkami są związki o powyższym wzorze 1 i 2, w których: R oznacza podstawnik wybrany z wodoru; prostej lub rozgałęzionej grupy (Ci-C8)alkilowej wybranej z grupy metylowej, etylowej, propylowej, izopropylowej, butylowej, izobutylowej, pentylowej, heksylowej, heptylowej i oktylowej; grupy a-merkapto(C1-Ct)alkilowej wybranej z grupy merkaptometylowej, a-merkaptoetylowej, a-merkapto-1-metyloetylowej, a-merkaptopropylowej i a-merkaptobutylowej; grupy a-hydroksy(C1-Q)alkilowej wybranej z grupy hydroksymetylowej, a-hydroksyetylowej, a-hydroksy-1-metyloetylowej, a-hydroksypropylowej i a-hydroksybutylowej; grupy karboksylo(C1-Cg)alkilowej; grupy (C6-C10)arylowej wybranej z grupy fenylowej, a-naftylowej i β-naftylowej; grupy (C-C)aryloalkilowej wybranej z benzylowej, 1-fenyloetylowej, 2-fenyloetylowej i fenylopropylowej; podstawionej grupy (C-C)aryloalkilowej (podstawnik wybrany z grupy chlorowcowej, (Ci-Q)alkilowej, nitrowej, hydroksylowej, aminowej, mono- lub di-podstawionej (C1-C)alkiloaminowej, (CrC^alkoksylowej, (C1-Cł)alkilosulfonylowej, cyjanowej i karboksylowej); R1 oznacza podstawnik wybrany z wodom i grupy (CrCejałkilowej wybranej z grupy metylowej, etylowej, propylowej, izopropylowej, butylow ej, izobutylowej, pentylowej i heksylowej; gdy R nie jest taki sam jak R1 Stereochemia węgla asymetrycznego (to jest węgla z podstawnikiem W) może dawać albo racemat (DL) lub indywidualne enancjomery (L lub D); W jest wybrany z grupy aminowej; hydroksyloaminowej; grupy aminowej mono-podstawionej grupą (C1-C1)alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu o podstawniku wybranym z grupy metylowe^j, etylowej, n-propylowej, i-metyloetylowej, n-butylowej, 1-metylopropylowej, 2-metylRpropylowej, 1,1-dimetyloetylowej, n-pentylowej, 2-metylobutylowej, 1,1-dimetylopropylowej, 2,2-dimetylopropylowej, 3-metylobutylowej, n-heksylowej, 1-metylopentylowej, 1,1 -dimetylo2u2ylowej, 2,P-Rίmejylobu-yłowco, 3-metylopentyiowej, lj2-i-in^ey^’k^l^i^tylowej, 1,3 -dimetylobutylowej, l-metylo-j-etylopΓopy1owej, heptylowej, oktyWwyl, nony lowej i decwlowejl but-c ylowej i dwdeklkywej orw Oiekterooizomeey i enmciojotty toj yeupk pnunowej mono-roge itpwionoj rezgojęzikną wejp^ł alkilpwąlkip^ow aminowpj mwno-podtrawionejlkopg (C3-Ce)kdktooikilg wr o podnta wniku wykran ym z ampocy Wt^j^i^opodsww, lrgnt-l,2-diryetylncy0lokoopolθwej, kis-lW-dimetolncyklopropylgwej, ckkOokptylpwkj, eyklopm-ylowej, eyylohnklolowej,kokjehept3l2weW eykiooktyloRe], 0ibejiik]2.2.1lhkpj-b-yi2wej i biny koo wO.2.2]okihlylowej j diasjheedizomeI2] i enanęjbmery toj g2upi hminowej mono-pods2aw2one2rapj (Cj-C8lcykloalkΠowwl grapy anpinokwj mn nOjpodllewionwJ (,4-Ριο)ιο0^ρ10Πο1 krlowąo podsl-omalo wybrunywek pwιpyrcylWoppopyjd)taotyjnweg, leąkloprop0Cy)eΐylowep (cyklobo ρ^jo)tpOpiowW, (tPPns-2-mglploo2kicoegoy]ojmeCy]owel i jtis^-metytoe^otajylo]mejblowej; ,ι^ΡΥ aminowep i2ywo-kokj-avkpgol -^io^{^w (C3-Clgialkenyl2ww o podstawniku wsWranym e grapy ^Hilymoj, 3-bulony iowaj, 0-bgtkgulowoj3cis lali epanm), 2 -ριοοπρΙορό], w-yk^tennWwej, U,3-dimcjylOj2-butenylowoj, 3-metylo-2-bolgnylowej , 2^^οριο1οορ]οκόι i 2-kyklnnckrenylowel; wetyy 12-ibiowe- mono-pyWslawjy2ej grapą(WeyCi<ij;kylową, o pokrtew2ikn wybronym fenalwwoj inWtylowod grapo (yt-Cll)aw6yWkllonmlbowel, o ρ>ο0p^^wnbću wybranym e gran- bonzo,lnwe], b-eenyioely lc>wej, l-Pekylootyjpwel, b-enafiyloli staWlo^o^ej, l-bgaftylojmety lewej i Pzyyiopyopyloweji erapy symeifypnme di-oodstawioped -Ό)Wle)alklloaminowe- o łań-ucle prutym lob rooeałęzionym, podsCzweżd pobrany z gruj)2' Oimetyloweł, Ρ0^0^1°^'^ι diiw2hlopgjowej i di-y-opopylpwpj; w^PR oymolryczbie gi-pods ttwiooo, (C-lRlrlcyklonl00ogπonowgj, pokrtewnikweg jenl z gra gg din ynlworopziowoj- Ρίορ1ΰ^οlyjywej, dis2n0ooentyjowel, Wey kloOuksbioww i<^^^ykl ggwptylowoo; propy niesy met-orajmy di-kodyiawionej IdCuWUdloakmnoweo n RroeJym lik- (Ozga^-amoRii hmenclno, w ret^r^-:j cay Oowito Hcoba węgli w podsjamnWinjbst ike więkrrani ż R4; nieoometrypZ2ie hi,po dstówj one(πψν iCj-Cl4)bpklobl]kejoanaWpwel , w której ckkowltż iczpa w-wO k pndstawnidu IosO pIj
17^4108 większa niż 14; grupy (C2-Cs)azacykloalkilowej i podstawionej (C2-C8)azacykloalkilowej wybranej z grupy azirydynylowej, azetidynylowej, pirolidyny lowej, piperydynylowej, 4metylopiperydynylowej, 2-metylopirolidynylowej,. cis-3,4-dimetylopirolidynylowej, trans-3,4-dimetylopirolidynylowej, 2-azabicyklo[2.1.1]heks-2-ylowej, 5-azabicyklo[2.1.1]heks-5-ylowej, 2-azabicykl^t^[2.2. 1]hept-2-ylowej, 7-azabicyklo[2.2. 1]hept-7-ylowej i
2- ozαbicyklo[2.2.2]okt-2-ylowęj i diastereoizomery i enancjomery tej grupy ^^^acykloalkilowej i podstawionej (C2-C8)azacykioalkilowej; grupy 1-azaoksacykloalki lowej wybranej z grupy morfolinylowej i 1-oza-5-oksαcykloheptanu; podstawionej grupy 1 -azaoksacyklo^Ucilowej wybranej z grupy 2-(C1-C3)akilomorfolinylowej, 3-(Cl-C3)aLkiloizoksozolidynylowej, tetradydrooksazynylowej i 3/4-^fhydrooksazynylowej; grupy [1,n]-diazacykloalkilowej i podstawionej [1,n]-diozacykloałkilowej wybranej z grupy piperazynylowej, 2-(C1-C4)alkilopiperazynylowej, 4-(C1-C3)alkilopiperazynylowej, 2,4-dimetylopiperazynylowej,
4- (Cl-C3)olkoksypiperazynylowej, 4-(C6-Cl0)aryłoksypiperozynylowej, 4-hydroksypiperazynylowej, 2,5-diazabicyklo[2.2.1]hept-2-ylowej, 2,5-diαza-5-metylobicyklo[2.2.1]hępt-2-ylowej, 2,3-diαza-3-metylobicyklo[2,2,2]okt-2-ylowęj i 2,5-diaza-5,7-dimetylobicyklo[2.2.2]okt-2-ylowej i diastereoizomery lub enancjomery tej grupy [1,n]-diozacykloolkilowej i podstawionej [1,n]-diozacyklool kilowej; 1-azattacykloalkilowej i podstawionej 1-azatiacykloalkilowej wybranej z grupy tiomorfolinylowej, 2-(^1-C3)^ldlotiomo]rfolinylowej i 3-(C3-Cć)cykloalkilotioniorfOlinylowej; N-azolilowej i podstawionej N-azolilowej wybranej z grupy
1- imidazolilowej, 2-(C1-C3)alkilo-1-imidazolilowej, 3-(Cl-C3)^kilo-1-imidazolilowęj, 1 -pirolilowej , 2-(C1-C3)^ldlo-1-pirolilowęj, 3-(C1-C3);adlo-1-pirolilowej, 1-pirozolilowej, 3-(C1C3)olkilo-1-pirozoliloweJ, indolilowej, 1-(1,2,3-triazolilowej), 4-olkilo-1-(1,2,3-triazolilowej),
5- (Cl-C3)alldlo-1-(1,2,3-triazolilowej), 4-(1,2,^^t^t^i;^zolilowej), 1-1ε(τη.οli.lowej, 2-tetr^olilowej i benzimidazolilowej; grupy (heterocyklo)aminowej o heterocyklu wybranym z grupy 2- lub
3- furanylowej, 2- lub 3-tienylowe- , u-, 3- lun d-piey^lowej, 24 lub 5-pirydazynylowei, 2-piaazynylowej, 2-(imidazolilowęj), (benzimidαzolilowęj) i (benzotiazolilowej) i podstawionej grupy (hęterocyklo)ominowęj (podstawnik wybrany z prostej lub rozgałęzionej grupy (C1-C6)alkilowej); grupy (heterocyklo)metyloaminowej wybranej z grupy 2- lub 3-furylometyloaminowej, 2lub 3-tięnylomętyloaminowej, 2-, 3- lub 4lpirydylomętyloominowęj, 2- lub 5-pirydazynylomętyloominoweJ, 2-pirozynylomętyloaminowej, 2-(imidazolilo)metyloominowęj, (benzimidazolilo)metylo- aminowej i (benzotiazolilo)mętyloaminowej i podstawionej grupy (heterocyklo)metyloominowęj (podstawnik wybrany z prostej lub rozgałęzionej grupy (C1C6)alkilowej); grupy karboksy(C2-C4)alkiloam.inowej wybranej z kwasu aminooctowego, kwasu α-aminopropionowęgo, kwasu β-aminopropionowego, kwasu a-masłowego i kwasu β-aminomasłowego i enancjomery tej grupy karboksy(C2-C4)alkiloaminowej; grupy (C1C4)alkoksykorbonyloaminowęj o podstawniku wybranym z grupy mętoksykarbonyloweJ, etoksykarbonylowej, alliloksykarbonylowej, propoksykarbonylowej, izopropoksykarbonylowej, 1,1-dimętyloętoksykarbonylowęj, n-butoksykarbonylowej i 2-metylopropoksykarbonylowej; grupy (CllC4)alkoksyaminowęj o podstawniku wybranym z grupy metoksylowej, etoksylowej, n-propoksylowej, 1-metyloetoksylowej, n-butoksylowej, 2metylopropoksylowej, 1,1~dimetyloętoksylowęj; grupy (C3-C8)cykloalkoksy aminowej o podstawniku wybranym z grupy cyklopropoksylowej, trans-1,2-dimętylocyklopropoksylowej, cis-1,2-dimętylocyklopropoksylowęj, cyklobutoksylowej, cyklopentoksylowej, cykloheksylowej, cykloheptoksylowej, cyklooktoksylowej, bicyklo [2.2,1']hępt-2-yloksylowej i bicyldo[2.2.2]okt-2-yloksylowej i diastereoizomery i enancjomery tej grupy (C3-C8)cykloalkoksyaminowej; grupy (Cć-CuOaryloksy aminowej wybranej z grupy fenoksy aminowej, 1-naftyloksyaminowej i 2-noftyloksyaminowej; grupy (C7-Cll)oryloalkoksyaminoweJ o podstawniku wybranym z grupy benzyloksylowej, 2lfęnyloętoksylowej, 1 -fenyloetoksylowej, 2-(naftylo)metoksylowej, 1-(naftylo)metoksylowej i fenylopropoksylowej; R2 jest wybrany z wodoru; prostej lub rozgałęzionej grupy (Cl-C3)alkilowęj wybranej z grupy metylowej, etylowej, n-propylowej lub 1-metyloętylowęj; grupy (Ce-CnOarylowej wybranej z grupy fenylowej, a-naftylowej lub β-naftylowej; grupy (C7-C9)aryloalkilowej wybranej z grupy benzylowej, 1 -fenyloetylowej,
2- fenyloętylowej lub fenylopropylowej; grupy heterocyklicznej wybranej z grupy o pięcioczłonowym pierścieniu aromatycznym lub nasyconym z jednym heteroatomem Z = N, O. S lub Se,
174 108 o wzorze 3 lub 4, mający ewentualnie sprzężony z nim benzenowy Il^lb pirydynowy, takiej jak grupa pirolilowa, N-metylolydolilowa, indolilowa, 2lpirolidnnylowa, 3-pirolidnnylOl wa, 2lpiroiinnlowa, tetrahndroOurannlnwa, fyrayylowa, benzofyraynlowa, teer)hndrotiennlowa, tieynlowa, beyzotieynlnwa lub selenazolilowa, lub grupy o pięcioczłonowym pierścieniu aromatycznym z dwoma heteroatomami Z lub Zi = N, O, S lub Se mający ewentualnie sprzężony z nim pierścień benzenowy lub pirydynowy, takiej jak imidazolilowa, pirazolilowa, benzimidazolilowa, oksazoiiiowa, benzoksalilowa, indazoblowa, tiazolilowa, benzotiazolnowa, 3-alkilOl3H-imidazo[4,5-b]pirndylowa lub pirndyioimidazolilowa, lub grupy o pięcioczłonowym pierścieniu nasyconym z jednym lub dwoma heteroatomami, w sąsiedztwie których znajduje się heteroatom tlenu, o wzorze 7, 8 lub 9 (podstawnik A wybrany jest z wodoru); prostej lub rozgałęzionej grupy SCi-W4jalkilowej, Wćlarnlowej, podstawionej W6-arylowej (podstawnik wybrany z chlorowca, grupy (CllW4)alkoksylowe4,trichlorowco(CilC3)alkilowej, nitrowej, aminowej, cyjanowej, (WllW4)alkoksnkarbonylowej, (Cl-C3)alkiloamiyowej lub karboksy); grupy (W7-C9)aryloalkilow4j wybranej z grupy benzylowej, ilOeynloetylowej, 2lf4nyloetylowej lub feynlopropnlowej, takiej jak n-butyrolaktam, γ-butyrolaktón, imidazolidynon lub Nlaminoimldazolidynon; lub grupy o sześcioczłonowym pierścieniu aromatycznym z jednym do trzech heteroatomami azotu, takiej jak pirydylowa, plrydazynnlowa, pirazynylowa, snmtriaznnylowa, niesnm-triaznyylowa, pirnmidynnlnwą lub (Wi-C3jalkilotiopirndazynylowa; lub grupy o sześcioczłonowym pierścieniu nasyconym z jednym lub dwoma heteroatomami N, O, S lub Se i w sąsiedztwie których znajduje się heteroatom tlenu, takiej jak 2,3-diokso-ilpiperazyynlową,
4-etylo-2,3-diokso-1 lpip4raznynlową, 4lmetylo-2,3-diokso-1 -piperazynylową, 4-cnklopropnl lol2ldiokso-ilpiperazynnlnwa, 2ldioksomorfolinnlnwa, 2-dioksotiomor0olinylowa; lub grupy l(WH2)nWOOR4, w której n = 0-4 i r4 jest wybrany z wodoru; prostej lub rozgałęzionej grupy SWilC3)aiki;owej wybranej z grupy metylowej, etylowej, n-propylowej lub i-:^^tylo^tylowej; lub grupy (Wć-Clo)arnlnwej wybranej z grupy fenylowej, α-naOtnlowej, β-naOtnlowej; r3 jest wybrany z wodoru; prostej lub rozgałęzionej grupy SWilC3)alkilowej wybranej z grupy metylowej, etylowej, n-propylowej lub i-metnloetnlowej; grupy (C6-Clo)arnlow4j wybranej z grupy fenylowej, αlyaftnlnwej lub βlnaftylowej; grupy (W7lC9)arnloalkiiowej, takiej jak benzylowa, i-fenyloetylowa, 2-feyyio4tylowa lub Oennlopropylowa; grupy heterocyklicznej wybranej z grupy mającej pięcioczłonowy pierścień aromatyczny lub nasycony z jednym heteroatomem Z = N, O, S lub Se, o wzorze 3 lub 4, mającej ewentualnie sprzężony z nim pierścień benzenowy lub pirydynowy, takiej jak grupa pirolilowa, Nlmetnlnindolilowa, indolilowa, 2lpirolidynnlowa,
3-pirolldnynlowa, 2lplroiinylowa, t4trahndrofyranylowa, furanylowa, benzofuranylowa, tetrahydrotienylowa, tiennlowa, benzotiennlowa lub selenazolilowa, lub grupy mającej pięcioczłonowy pierścień aromntncz)-n z dwoma heteroatomami Z lub Za = N, O, S luf Se, o 'wzorze 5 lub 6, mającej ewentualnie sprzężony z nim pierścień benzenowy lub pirydynowy, takiej jak imidazolilowa, pirazolilowa, benzimidazolilowa, oksazolilowa, benzoksazohlowa, indazolilowa, tiazolilowa, benzotiazolilowa, 3lalkilo-3H-imidazn[4,5-b]plrndnlowa lub pirydyloimidazolilowa, lub grupy mającej pięcioczłonown pierścień nasycony z jednym lub dwoma heteroatomami N, O, S lub Se i w sąsiedztwie których znajduje się heteroatom tlenu, o wzorze 7, 8 lub 9 (podstawnik A wybrany j^^t z wodoru); prostej lub rozgałęzionej’ grupy ^Oalkilowej, C6larnlowej, podstawionej W5larylow4j (podstawnik wybrany z chlorowca, grupy (Cr Oalkoksylowej, trichlnrowco(C1lW)alkilowej, nitrowej, aminowej, cyjanowej, SCllC4)alknkoakαrboyyloweO, SCl-Wt)awiloamlyow4j lub karboksy); grupy (W7lW9)nrnlonlkisowej wybranej z grupy benzylowej, i fenyloetylowej, 2lfennlnetnlowej lub fenylopropylowej, takiej jak nsbutnrolαktam, ni0atyrolak4on, lmjdαaol,dynon hub N-aminoimidazoljdopon, lub grupy mającej sześcioczłoyown pierścień z jednym do trzech heteroatomami N, takiej jak pi^d^owa, pirydaznnnlowa, pirαznynlowa, sym-triazynnloWa, nieSymltπαzynnloWa, piry midyitytową lub (W1lC-)aikilotioplaydynynalnwa, tób grupy mawącej sześcioczłonowy pierścień musy^y a jeditym tób dwoma heteroatomami N, O, S lub Se i w sąsiedztwie których znajduje się heteroatom tlenu, baki jaf grupa 2,3-fiofso-1lp,p4razysylow ą, 4lety;al2,3tdiykro-l-ply4l taryfowa, 4-m4tnln-2,3-diokso-ilplpeprαznnylowα, 4lCyklopropnlo-2-diokso-i-piperazynnioWa, 2ldjnnsomoI4o--nylowa, 2-dloksotinmorfnljnnlowa; tób grapy' -(CH2)-WOOR1, gdzie i- = 0-4, a R4 jest wybrany z wodoru- prostej lub rozgałęzionej grapy SCilWt)alkilnwej, wybraraj = grapy metylowej, etylowej, n-propylowej lub 1-metyloetylowej; lub grupy (Có-Cio)arylowej wybranej z grupy fenylowej, α-naftylowej lub β-naftylowej, pod warunkiem, że R2 i R3 nie mogą być jednocześnie wodorami; lub R2 i R3 wzięte razem oznaczają grupę -(CH2)2B(CH2)2-, w której B oznacza grupę wybraną z grupy (CH2)n, i n = 0-1, -NH, -N(Ci-C3)alkilowej prostej lub rozgałęzionej; grupy -N(Ci-C4)alkoksylowej, tlenu, siarki lub podstawionych układów pokrewnych wybranych z (L lub D)proliny, estru etylowego kwasu pirolidynokarboksylowego-2, morfoliny, pirolidyny lub piperydyny; i farmakologicznie możbwe do przyjęcia sole organiczne i nieorganiczne lub kompleksy metali.
Szczególnie korzystnymi związkami są związki według powyższego wzoru 1 i 2, w których: R oznacza podstawnik wybrany z wodoru; prostej lub rozgałęzionej grupy (Ci-Cs)alkilowej wybranej z grupy metylowej, etylowej, propylowej, izopropylowej, butylowej, izobutylowej, pentylowej, heksylowej, heptylowej i oktylowej; grupy a-merkapto(Ci-C4)alkilowej wybranej z grupy merkaptometylowej, α-merkaptoety lowej, α-merkapto-1-metyloetylowej i α-merkaptopropylowej; grupy a-hydroksy(Ci-C4)alkilowej wybranej z grupy fenylowej, a-naftylowej i β-naftylowej; grupy (C7-C9)aryloalkilowej wybranej z grupy benzylowej, 1-fenyloetylowej, 2-fenyloetylowej i fenylopropylowej; R1 jest wybrany z wodoru i grupy (Ci-Có)alkilowej wybranej z grupy metylowej, etylowej, propylowej, izopropylowej, butylowej, izobutylowej, pentylowej i heksylowej; gdy R nie jest taki sam jak R1 stereochemia węgla asymetrycznego (to jest węgla z podstawnikiem W) może dawać albo racemat (DL) lub indywidualne enancjomery (L lub D); W oznacza podstawnik wybrany z grupy aminowej; grupy aminowej mono-podstawionej grupą (Ci-Ci2)alkilową o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu, o podstawniku wybranym z grupy metylowej, etylowej, n-propylowej, 1-metyloetylowej, n-butylowej, 1-metylopropylowej, 2-metylopropylowej, 1,1-dimetyloetylowej, n-pentylowej, 2metylobutylowej, 1,1-dimetylopropylowej, 2,2-dimetylopropylowej, 3-metylobutylowej, n-heksylowej, 1-metylopentylowej, 1,1-dimetylobutylowej, 2,2-dimetylobutylowej, 3-metylopentylowej, 1,2-dimetylobutylowej, 1,3-dimetylobutylowej, 1-me tyło-1-etylopropy lowej, heptylowej, oktylowej, nonylowej i decylowej i diastereoizomery i enancjomery tej grupy aminowej mono-podstawionej rozgałęzioną grupą alkilową; grupy aminowej mono-podstawionej grupą (C3-C8)cykloalkilową o podstawniku wybranym z grupy cyklopropylowej, trans1,2-dimetylocyklopropylowej, cis-l,2-dimetylocyklopropylowej, cyklobutylowej, cyklopentylowej, cykloheksylowej, cykloheptylowej i cyklooktylowej i diastereoizomery i enancjomery tej grupy aminowej mono-podstawionej grupą (C3-C8)cykloalkilową; grupy aminowej mono-podstawionej grupą (C4-Cio)cykloalkiloalkilową o podstawniku wybranym z grupy (cyklopropylo)metylowej, (cyklopropylo)etylowej i (cyklobutylo)metylowej; grupy aminowej mono-podstawionej grupą (C3-Cio)alkenylową o podstawniku wybranym z grupy allilowej,
3- butenylowej, 2-butenylowej (cis lub trans), 2-pentenylowej, 4-okteny lowej, 2,3-dimetylo-2butenylowej, 3-metylo-2-butenylowej, 2-cyklopentenylowej i 2-cykloheksenylowej; grupy (C7Cio)aryloalkiloaminowej o podstawniku wybranym z grupy benzylowej, 2-fenyloetylowej, 1-fenyloetylowej, 2-(naftylo)metylowej, 1-(naftylo)metylowej i fenylopropylowej; grupy (C2C4)alkiloaminowej o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu symetrycznie di-podstawionej o podstawniku wybranym z grupy dimetylowej, dietylowej, diizopropylowej i di-n-propylowej; grupy (C3-Ci4)alkiloaminowej o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu niesymetrycznie di-podstawionej, w której całkowita liczba węgli w podstawniku jest nie większa niż 14; grupy (C4-Ci4)cykloalkiloaminowej niesymetrycznie di-podstawionej, w której całkowita liczba węgli w podstawniku jest nie większa niż 14; grupy (C2-Cs)azacykloalkilowej i podstawionej (C2Csjazacykloalkilowej wybranej z grupy aziridyny lowej, azetydynylowej, pirolidynylowej, piperydynylowej, 4-metylopiperydynylowej, 2-metylopirolidynylowej, cis-3,4-dimetylopirolidynylowej i trans-3,4-dimetylopirolidynylowej i diastereoizomery i enancjomery tej grupy (C2-C8)azacykloalkilowej i podstawionej (C2-C8)azacykloałkilowej; grupy 1-azaoksacykloalkilowej wybranej z grupy morfolinylowej i l-aza-5-oksacykloheptanu; podstawionej 1azaoksacykloalkilowej wybranej z grupy 2-(Ci-C3)alkilomorfolinylowej, 3-(Ci-C3)alkiloizoksazolidynylowej i tetrahydrooksazynylowej; [l,n]-diazacykloalkilowej i podstawionej [l,n]-diazacykloalkilowej wybranej z grupy piperazynylowej, 2-(Ci-C3)alkilopiperazynylowej,
4- (Ci-C3)alkilopiperazynylowej, 2,4-dimetylopiperazynylowej, 4-hydroksypiperazynylowej,
174 108
2,5-diazabicyklo[2.2.1]hept-2-ylowej, 2,5-diaza-5-metylobicyklo[2.2.1]hept-2-ylowej i 2,3diaza-3-metylobicyklo[2.2.2]okt-2-ylowej, diastereoizomery lub enancjomery tej grupy [1 ,n]diazacykloalkilowej i podstawionej [l,n]-diazacykloalkilowej; grupy 1-azatiacykloalkilowej i podstawionej 1-azatiacykloalkilowej wybranej z grupy tiomorfolinylowej i 2-(Ci-C3)alkilotiomorfolinylowej; N-azolilowej i podstawionej N-azolilowej wybranej z grupy 1-imidazolilowej, 2-(Ci-C3)alkilo-l-imidazolilowej, 3-(Ci-C3)alkilo-l-imidazolilowej, 1-pirolilowej, 2-(Ci-C3)alkilo-l-pirolilowej, 3-(Ci-C3)alkilo-l-pirolilowej, 1-pirazolilowej, 3-(Ci-C3)alkilo-lpirazolilowej, indolilowej, l-(l,2,3-triazolilowej), 4-(Ci-C3)alkilo-l-(l,2,3-triazolilowej), 5(Ci-C3)alkiło-l-(l,2,3-triazolilowej) i 4-(l,2,4-triazolilowej; grupy (heterocyklo)metyloaminowej wybranej z grupy 2- lub 3-furylornetyloaminowej, 2- lub 3-tienylometyloaminowej,
2- , 3- lub 4-pirydylometyloaminowej, 2- lub 5-pirydazynylometyloaminowej, 2-pirazynylometyloaminowej, 2-(imidazolilo)metyloaminowej, (benzimidazolilo)metyloaminowej i (benzotiazolilojmetyloaminowej i podstawionej grupy (heterocyklo)metyloaminowej (podstawnik wybrany z prostej lub rozgałęzionej grupy (Ci-Cć)alkilowej); grupy karboksy(C2-C4)alkiloaminowej wybranej z kwasu aminooctowego, kwasu a-aminopropionowego, β-aminopropionowego, kwasu α-masłowego i kwasu β-aminomasłowego oraz enancjomerów tej grupy karboksy(C2-C4)alkiloaminowej; grupy (Ci-CUjalkoksykarbonyloaminowej o podstawniku wybranym z grupy metoksykarbonylowej, etoksykarbonylowej, alliloksykarbonylowej, propoksykarbonylowej, izopropoksykarbonylowej, 1,1-dimetyloetoksykarbonylowej, n-butoksykarbony lowej i 2-metylopropoksykarbonylowej; grupy (Ci-C4)alkoksyaminowej o podstawniku wybranym z grupy metoksylowej, etoksylowej, n-propoksylowej, 1-metyloetoksylowej, n-butoksylowej, 2-metylopropoksylowej i 1,1-dimetyloetoksylowej; grupy (C7-Cu)aryloalkoksyaminowej o podstawniku wybranym z grupy benzyloksylowej, 2-fenyloetoksylowej, 1-fenyloetoksylowej, 2-(naftylo)metoksyłowej, l-(naftylo)metoksylowej i fenylopropoksylowej; R2 oznacza podstawnik wybrany z wodoru; grupy (Ci-C3)alkilowej o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu wybranej z grupy metylowej, etylowej, n-propylowej lub 1-metyloetylowej; grupy (Cć-Cło)arylowej wybranej z grupy fenylowej, α-naftylowej lub β-naftylowej; grupy (C7-C9)aryloalkilowej, wybranej z grupy benzylowej, 1-fenyloetylowej, 2-fenyloetylowej lub fenylopropylowej; grupy heterocyklicznej wybranej z grupy mającej pięcioczłonowy pierścień aromatyczny lub nasycony zjednym heteroatomem Z = N, O, S lub Se, o wzorze 3 lub 4, mającej ewentualnie sprzężony pierścień benzenowy lub pirydynowy, takiej jak grupa pirolilowa, N-metyloindolilowa, indolilowa, 2-pirolidynylowa, 3-pirolidynylowa, 2-pirolinylowa, tetrahydrofuranylowa, furanylowa, benzofuranylowa, tetrahydrotienylowa, tienylowa, benzotienylowa lub selenazolilowa, lub z grupy mającej pięcioczłonowy pierścień aromatyczny z dwoma heteroatomami Z lub Z1=N, O, S lub Se, mającej ewentualnie sprzężony z nim pierścień benzenowy lub pirydynowy, o wzorze 5 lub 6, takiej jak imidazolilowa, pirazolilowa, benzimidazolilowa, oksazolilowa, benzoksazolilowa, indazolilowa, tiazoblowa, benzotiazolilowa,
3- alkilo-3H-imidazo[4,5-b]pirydylowa lub pirydyloimidazolilowa, lub z grupy mającej pięcioczłonowy pierścień nasycony zjednym lub dwoma heteroatomami N, O, S lub Se i w sąsiedztwie których znajduje się heteroatom tlenu, o wzorze 7,8 lub 9 (podstawnik A wybrany jest z wodoru); prostej lub rozgałęzionej grupy (Ci-CUjalkilowej; grupy Cć-arylowej; podstawionej grupy Cćarylowej (podstawnik wybrany z chlorowca, grupy (Ci-C4)alkoksylowej,trichlorowco(Ci-C3)alkilowej, nitrowej, aminowej, cyjanowej, (Ci-C4)alkoksykarbonylowej, (Ci-C3)alkiloaminowej lub karboksy); grupy (C7-C9)aryloalkilowej wybranej z grupy benzylowej, 1-fenyloetylowej, 2-fenyloetylowej lub fenylopropylowej, takiej jak γ-butyrolaktam, γ-butyrolakton, imidazolidynon lub N-aminoimidazolidynon, lub grupy mającej sześcioczłonowy pierścień aromatyczny z jednym do trzech heteroatomami azotu, takiej jak pirydylowa, pirydazynylowa, pirazynylowa, sym-triazynylowa, niesym-triazynylowa, pirymidynylowa lub (Ci-C3)alkilotiopirydazynylowa, lub grupy mającej sześcioczłonowy pierścień zjednym lub dwoma heteroatomami N, O, S lub Se i w sąsiedztwie których znajduje się heteroatom tlenu, takiej jak 2,3-diokso-l-piperazynylowa, 4-etylo-2,3-diokso-l-piperazynylowa, 4-metylo-2,3-diokso-l-piperazynylowa, 4-cyklopropylo-2-diokso-1-piperazynylowa, 2-dioksomorfolinylowa, 2-dioksotiomorfolinylowa; lub grupy -(CHDnCOOR4, gdzie n = 0-4, a R4 jest wybrany z wodoru; prostej lub rozgałęzionej grupy (Ci-C3)alkilowej wybranej z grupy metylowej, etylowej, n-propylowej lub 1-metyloety24
174 108 lowej; lub grupy (C6-Clo)erylowej wybranej z grupy fenylowej, a-naftylowej, βjneftylbwej; r3 jest wybrany z wodoru; prostej lub rozgałęzionej grupy (CljC3)alkilowej wybranej z grupy metylowej, etylowej, n-propylowej lub 1-metyloetylowej; grupy (C6^^io)arylowej wybranej z grupy fenylowej, a-naftylowej lub β-naftylowej; grupy (C7-C9)eryloelkilowej, takiej jak benzylowa ©fenyloetylowa, 2-fenyloetylowa lub f3nylopropylowe; grupy heterocyklicznej wybranej z grupy mającej pięcioczłbnowy pierścień aromatyczny lub nasycony z jednym heteroatomem Z = N, O, S lub Se, o wzorze 3 lub 4, mający sprzężony z nim ewentualnie pierścień benzenowy lub pirydynowy, takiej jak pirolilowa, N-m3tyloindolilowe, 2-pirolinylowe- tetrahydrof2renyloj wa, f2renylowe- b3nzof2renylowa- tetrehydrotienylowa, tienylowa, benaotienylowa lub selenazolilowe; lub grupy mającej pięcioczłonowy pierścień aromatyczny z dwoma heteroatomami Z lub Z1 = N, O, S lub Se, ewentualnie mający sprzężony z nim pierścień benzenowy lub pirydynowy, o wzorze 5 lub 6, takiej jak imideaolilowa, pirazolilowa, beozimideaolilowa, oksazblilowe- benabkseaolilowa, indaaolilowa- tiazolilowe, benzotieaolilowe- 3-alkilo-3Himidazb[4,5-b]pirydylowa lub pirydylbimideaolilowe; lub grupy mającej pięcioczłonbwy pierścień nasycony z jednym lub dwoma heteroatomami N, O, S lub Se, w sąsiedztwie których znajduje się heteroatom tlenu, o wzorze 7,8 lub 9, (podstawnik A wybrany jest z wodoru); prostej lub rozgałęzionej grupy (Ci-C4)alkilowej, C6-erylow3j, podstawionej C^-arylowej (podstawnik wybrany z chlorowca, grupy (CljC4)elkoksylowej, [richlorowco(CljC3)alkilowej, nitrowej, aminowej, cyjanowej, (Cl-C4)alkoksykerbonylowej, (CljC3)elkilbeminoweJ lub karboksy); grupy (C7jC9)eryloelkilowej wybranej z grupy benzylowej, ©fenyloetylowej, 2jfenyloetylowej lub fenylopropylowej, takiej jak γ-butyrblaktam, y-butyrolakton, imidazolidynon lub Njemiobimij deaolidynon; lub grupy mającej sześcibczłbnowy pierścień aromatyczny z jednym do trzech heteroatomami, takiej jak grupa pirydylowa, pirydeaynylowe, pirezynylowe, symjtriezynylbwe, niesym-triazynylowa, pirymidynylową lub (Cl-C3)alkilotiopirydezynylowe; lub grupy mającej sz3ścioczłbnowy .pierścień nasycony z jednym lub dwoma heteroatomami N, O, S lub Se i w sąsiedztwie których znajduje się heteroatom tlenu, takiej jak 2,3-diokso-1-piperazynylową,
4-etylo-2,3-diokso-1 -pipereaynylowa, 4-metylo-2,3-diokso-1 -piperazynylową, 4-cyklopropylo-2-dibkso-©pip3raz_ynylową, 2jdibksomorfolinylowa- 2-dibkso[iomorfolinylowa; lub grupy -(CH^nCOOR4, gdzie n = 0-4, a R4 oznacza podstawnik wybrany z wodoru; prostej lub rozgałęzionej grupy (C1-Oalkilowej wybranej z grupy metylowej, etylowej, n-propylowej lub ©metyloetylowej; lub grupy (C6-C10)an'lowej wybranej z grupy fenylowej, a-naftylowej lub β-naftylowej, pod warunkiem/że R2 i R3nie mogą być jednb-ześni3 oba wodorami; lub R2 i R3 wzięte razem oznaczają grupę -(CH2hB(CHh-, w której B oanecza grupę wybraną z (CHL, a n = 0-1, -NH, jN(C1jC)alkilową (p2ostą lub rozgałęzioną); -N(C1-Oalkoksylową, tlen, siarkę lub podstawione układy pokrewne wybrane z (L lub D)proliny, estru etylowego kwasu pirolidynokarbbksylowegoj2- morfoliny, pirolidyny lub piperydyny, oraz farmakologicznie możliwe do przyjęcia sole organiczne i nieorganiczne lub kompleksy metali.
Związkami szczególnie interesującymi są związki o powyższym wzorze 1 lub 2, w których: podstawnik R wybranyjest zwodce) pąoitmj lubrozgałęelalwj giszpy (^-CzalkUbwel wybranej z grupy rnktyl(iwej i etykt/ei; R1 ounada poUetawnikwybrplg uw odoru l)^lι-irbo3 ( Ri-CiC^j znoweli (3[1ιπ^(3 z etapy metylowej c ztyjowej; gdk Rib^j^at iRo nm jub R1 węoloas2Π'le0enepnegojto mest wwgla z yodstawnylem W) ιώοϊ- dawaj raRmae eD^jmib iodgwlesalke enatcegmefy jL luR Dl; poPetawmk 'ki jmst wyl^rone z grup y emikewej;gru2b amiyowet m3no-podetkw.^aneJ grapą ;Ci-C8)lW0iRwą o srostym -ab ago2z1ęaiknom [ańcuuay wkbtboe[ z (boιpy mstylowoe, ety^ąej, n-p80PRiθRej, ©me[alkajulowzJ, n-auloiowei, -tmeRiopeo3plawot, 2-metyloprepy[owbS, n-hoksylpwel i p-okjklowel;grboyaminowej 2ι3πο--(3ttawnionej wejpą (C3-CbjyDoalb03wo h Rsdstawpikuwyblaoym r aauek Ob01opΓopylowej, sy^opo-ty lgweż i ^©οΐιευ^^νεί, ^py zmmeRojmooo-eodstawalon2j arayRjC4-C51)0o[o n^RlbzlkiloD0 py0lRnb e syupo Jcg02parokyCo)o3Ptylowej i Sce01opcopyjotztyldwc; gikry en-inowRi mono-ybdstawiogotgrupa (Cj-Dj)aD:ek3[awo o podstawniku webΓanym z grupy alllloDO[i 3-butenaidwei; g-py gCu-Clo)a3yloa;k-[oamioowej apodetowRiku webeoIlkm z grupy 1ιϊι^^^13ιιί3, 2-['enylooty;ow2j y l-brny ©etylowej; ^py (CrlCjlalkl;oammowej eomktaynzma e[-oodel2wja2rj o Otucho ^o^eo lub l0bo£3ęaj02am,d podetRwolkk wobrasym z y^^tie dlmetylowel - djatv łowcu; grapy C3-alki©emiagwęj niolymelrycznie 0i-pRUstawione1 m l ańnouaa
174 108 prostym lub rozgałęzionym, podstawoiku wybranym z grupy metylo(elylowej'); grupy (C2C5)azaoykloalkrlzwej wybranej z grupy oiτolidynylowej i oloerydknklowej, grupy 1-azaoksacykloalkilowej wybranej z grupy 2-(C!-C3-alkilomorfΌlipylowej; grupy [1,n]-Oiaęaoykloalkrlowej i podstawionej [1,o]jdla.ęao’kkloalkilowej wybranej z grupy piperazypylowej, grupy 2-(CiC3)alkrlopioerazynklowej, 4-(CljC33alkiiopiperaęynklowel i 2,5jOiazaj5-metylobioyklo[k.k.1]hept-2-ylowej i Oiastereoizomero lub enanoJomero tej grupy [1,p]j0iazaoykloalkrlowdj i podstawionej 1^0-01:^0^^^1^10wej grupy l-aazlinaoSdoallkrowejlpodstawio-pel Ι^αύαcykloalkilowej wybranej z tiomorfolinolowej i k-(Cl-C3)alkilotiomorfzllnolowej; grupy NaęoliloweJ wybranej z 1-imidazolilowej; grupy (heterocyklojmetoloaminowej wybranej z 2- lub
3-tienołometyloaminowej i 2-, 3- lub 4jplrydylornetolzaIbipowej; grupy (C1-C4)alkoksokarbonyloamioowej' o podstawniku wybranym z grupy metoksokarbonolowej, etoksokarbonolowej i 1,1-dimetolodtokskkarbonylowej; Ri jest wybrany z wodoru; prostej lub rozgałęzionej grupy (CijC3)alki0owej wybranej z grupy metylowej, etylowej, n-propylowej lub 1-metyloetylowej; R3jest wybrano z wodoru; prostej lub rozgałęzionej grupy (C!-C3)alkllowej wybranej z grupy metylowej, etylowej, o-propylowej lub 1-metoloetylowej; pod warunkiem, że R? i r3 pie mogą być oba wodorem; lub R2 i R3 wzięte razem oznaczają grupę -(CH2)2B(CH2)2-, w której B oznacza grupę wybraną z (CH2)p, a o = O-1, -NH, -N(C1-C3)alkilowej (prostej lub rozgałęziooej); grupy -N(CijC4)alkzksklowej, tlenu, siarki lub podstawionych układów pokrewnych wybranych z (L lub D)prolioo, estru etylowego (L lub D) kwasu pirolidopokarbokskloweg0j2, morfolioy, pirolidono lub piperydyny; i farmakologicznie możliwe do przyjęcia sole organiczne i nieorganiczne lub kompleksy metali.
Związki według wynalazku wytwarza się z półproduktu o wzorce 10, w którym; Y oznacza grupę o wzorze (CH2)pX, w której o = O-5, X oznacza ohlzrowieo wybrany z bromu, chloru, fluoru i jodu; a pozostałe podstawniki mają znaczenie podane przo omawianiu związków o wzorach 1 i 2.
Nowe związki według wynalazku można łatwo wytwarzać według następujących schematów.
‘-[(podstawione glicylo)amido]j6-demetolzj6-0eoksytetracoklioy lub sole z kwasem mineralnym, można wytwarzać sposobem opisanym na schemacie 1. Zgodnie ze schematem 1,
9-amioo-6jdemetklo-6jdeoksytetracyklioę lub jej sól z kwasem mineralnym, o wzorze 11, rozpuszcza się w mieszaninie 1,3-0imetylo-3,4,5,6-tetrahydiO-2(1H)-piromidopu i aoetooitrylu. Dodaje węglanu sodowego i mieszaninę miesza przez 5 minut. Następnie dodaje się chlorek kwasowy o wzorze 12, w którym podstawniki R, R\ W i X mają wyżej opisane znaczenie i mieszaninę reakcyjną miesza w temperaturze pokojowej od około O,5-2 godzin otrzymując odpowiednią ‘-[(podstawioną glicklo)amido]j6j0emetylo-6-deoksytetracoklipę lub jej sól z kwasem mioeraloom o wzorze 1. Korzystny sposób wytwarzania ‘-[(podstawionych glioylo)ami0o]-6jdemetklo-6-0eoksktetracyklip lub ich soli z kwasem mioeraloom o wzorze 1, przedstawiono oa schemacie 2. W sposoWie tym stosuje się powszechnie znane półprodukty, które łatwo się otrzymuje w wyniku reakcji handlowo dostępnego halogenku ohlorowooacylu o wzorze 13, w którym podstawniki Y, R i R1 mają wyżej podane znaczenie, a Q oznacza chlorowiec wybrany z bromu, chloru, jodu i fluoru, z 9jamioo-6-0emetylo-6jdeoksotetracokliną o wzorze 11 lub jej solą z kwasem ζιριπΙροζι otrzymując z prawie ilościową wydajnością proste lub rozgałęzione 9j(ohlorowooacylo)ami0Oj6j0dmetolo-6-deoksktdtracokllpo o wzorze 1O lub ich sole z kwasem mineralnym. Powyższe produkty pośrednie, proste lub rozgałęzione ‘-(chlorowcoaoolo)ami00j6j0emetolo-6jdeoksktdtracoklipo o wzorze 1O lub ich sole z kwasem mineralnym, poddaje się reakcji z nukleofilem, takimjak amina, o wzorze WH, w którym W ma wyżej podane znaczenie, uzyskując nowe ‘-[(podstawione glicylo)amido--6jdemetolo-6-dezksotetracykliny o wzorze 1 lub sole z kwasem mineralnym.
Zgodnie ze schematem 2, 9jamipo-6j0dmetylo-6jdeoksytetracyklipę lub jej sól z kwasem mineralnym o wzorze 11, miesza się z a) polamom-aprotzpowom rozpuszczalnikiem, takim jak
1,3-0imetylo-3,4,5,6-tetrahy0ro-2(1H)-pirkmidon, nazywany dalej w tym opisie DMPU, heksametolofosforamiO, nazywano dalej w tym opisie HMPA, dimetyloformamid, Ο^ιΙοΙ^^tamid, Njmetklzplroli0op, 1 ,kjdimdtoksyetap lub ich równoważniki; b) obojętnym rozpuszczalnikiem, takim jak aoetonitryl, chlorek metylenu, tetrahyOrofurao, chloroform, czterochlorek węgla, 1,2-dichi.óroetan, tdtraohloroetap, eter dietolzwo, eter metylotdtrjbutylowy, eter lęzorooolowk lub ich równoważnik; c) zasadą taką jak węglan sodowo, wodorowęglan sodowo,
174 108 trietyloaminą, węglan cezow^ węglan litowy lub równoważne wodorowęglanu; i d) z halogenkiem driorowdnacylu o prostym lub rozgałęzionym łańcuchu o wzorze i3, w którym Y, R, Ri i Q mają wyżej podane znaczenie, takim jak bromek bromnacetylu, chlorek chloroacetylu łub bromek 2-bromopropionyly lub ich równoważnik; Y oznaczający chlorowiec i Q oznaczający halogenek, w halogenku chiorowcoacyld mogą oznaczać taki * sam lub różny chlorowiec i jest on wybrany z bromu, chloru, jodu i fluoru; Y oznacza grupę (CH2)nX, w której n = 0-5, a X oznacza chlorowiec; e) przez 0,5 do 5 godzin w temperaturze od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej; aby utworzyć odpowiednią 9l[Sdhiorowcoadnlojamido]l6-d4metyiol6~deoksnt4tracykliyę o wzorze 10 lub jej sól z kwasem mineralnym.
Produkt pośredni, 9-[(dhlorowcoacylo)amido]l6-demetylOl6ldeoksntetradnkimę o wzorze 10 lub sól z kwasem mineralnym, traktuje się w obojętnej atmosferze helu, argonu lub azotu, a) nukleofilem o wzorze WH, takim jak amina lub podstawiona amina lub ekwiwalent, na przykład metyloamina, dimetyloamina, etyloamina, nlautyloamina, propnioamina lub y-reksyloαmina; b) polarnym - aprotonowym rozpuszczalnikiem, takim jak DMPU, HMPA, dimetyloformamid, dimetyloadetamid, N-metylopirolidon lub 1,2-dimetoksyetan; c) przez 0,5 do 2 godzin w temperaturze pokojowej lub w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, aby wytworzyć pożądaną 9-[(podstawionąglicnlo)αmido]l6-demetylo-6-deoksntetradyklinę, o wzorze i, lub jej sól z kwasem mineralnym.
Zgodnie ze schematem 3, związki o wzorze i, N-alkiluje się w obecności formaldehydu i albo pierwszorzędowej aminy, takiej jak metyloamina, etyloamina, benzyloamina, ester metylowy kwasu amlnoodtowego, (L lub D)alanina, (L lub D)lizyna lub ich podstawione układy pokrewne; albo drugorzędowe aminy, takie jak morfolina, pirolidyna, piperydyna lub ich podstawione odpowiedniki, dając odpowiedni addukt zasady Mannicha o wzorze 2.
9l[(Podstawione glidylo)amido]-6-demetylo-6-deoksye4tradykllyy można otrzymać jako kompleksy metali, takich jak glin, wapń, żelazo, magnez, mangan i sole kompleksowe; sole organiczne i nieorganiczne i odpowiednie addukty zasady Mannicha stosując metody znane specjalistom w tej dziedzinie (Richard C. Larock, Comprerensive Organie Transformatioys, VCH Publishers, 411-415, 1989). Dobrze znane jest w tej dziedzinie wiedzy, iż odpowiednią formę soli wybiera się opierając się na fizycznej i chemicznej stabilności, zdolności do płynięcia, rigrosknpijyośdi i rozpuszczalności. Korzystniejest otrzymywać 9-[(podstawione glicylojamido l6ldem4tylo-6-deoksntetracykiiny jako sól nieorganiczną, taką jak chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, fosforan, azotan lub siarczan; lub sól organiczną, takąjak octan, benzoesan, cytrynian, sól cysteiny lub innych aminokwasów, fymarαy, glikolan, maleinian, bursztynian, winian, alkllosdlOoniay lub αrylosdlfoniay. W zależności od stechiometrii użytych kwasów, tworzenie soli przebiega z grupą C(4)-dim4tyloαminową (1 równoważnik kwasu) lub z oboma: grupą WS4)-dim4tyloaminową i grupą W (2 równoważniki kwasu). Sole są preferowane przy podawaniu doustnym lub pozajelitowym.
Niektóre z tych związków opisane na wyżej podanych schematach mają centra asymetrii na węglu z podstawnikiem W. Dlatego też, związki te mogą istnieć w przynajmniej dwóch (2) formach stereoizometrycznnch. Wynalazek obecny obejmuje mieszaninę racemiczną stereoizomerów, jak również wszystkie ster4oizomern związków, czy to wolne od innych * stereoizomerów czy zmieszane ze stereoizomerami w dowolnej proporcji enancjomerów. Absolutną konfigurację dowolnego związku można oznaczyć konwencjonalną metodą krystalografii rentgenowskiej.
Stereoche-ia centrów w układzie tetracykliny (to jest na węglach C-4, C-4a, C-5a i C-12a) pozostaje niezmieniona podczas całej sekwencji reakcji.
Aktywność biologiczna
Sposoby oceny przeciwbakteryjnej in Vitro (tabela 1,2 i 5)
Minimalne stężenie hamujące (MIC), najniższe stężenie antybiotyku, które hamuje wzrost testowanego organizmu, określane jest metodą rozcieńczenia agarowego używając agar MullerHintnnHSBaitimoreBiological Laboratories). Stosowana gęstość szczepionki 1-5 x 105 CFU/ml, a stężenie antybiotyków waha się w zakresie 32-0,004 mikrogramów/ml. Płytki są poddane inkubacji przez 18 godzin w temperaturze 35°C w inkubatorze ze wzmocnionym, przepływem powietrza. Testowane organizmy zawierają szczepy, które są wrażliwe na tetracyklinę i genetycznie zdefiniowane szczepy, które są odporne na tetracyklinę z powodu niezdolności związania bakteryjnych ribosomów (tetM) lub przez zakodowane białko membranowe (tetK), które nadaje odporność tetracyklinową przez energetycznie uwarunkowany wypływ antybiotyku z komórki.
E. coli in vitro system translacji białkowej (tabela 3)
Opierając się na metodach podanych w literaturze (J. M. Pratt, Coupled Transcriptiontranslation in Prokaiyotic Cellfree Systems, Transcription an Translation, a Practical Approach, (B, D. Hames and S. J, Higgins, eds) str. 179-209, IRL Press,, Oxford-Washington, 1984), rozwinięto in vitro wolny komórkowo system translacji białkowej stosując ekstrakty szczepu MRE600E. coli (wrażliwy na tetracyklinę) i pochodnej MRE600 zawierającej determinant tetM.
Stosując opisany powyżej system, związki tetracyklinowe obecnego wynalazku testowano odnośnie ich zdolności hamowania syntezy białkowej in vitro. Krótko mówiąc, każde 10 mikrolitrów reakcyjnych zawierało ekstrakt S30 (cały ekstrakt) zrobiony z, albo komórek wrażliwych na tetracyklinę lub izogenicznego szczepu odpornego na tetracyklinę (tetM), komponenty o niskim ciężarze cząsteczkowym konieczne do transkrypcji i translacji (to jest ATP i GTP), mieszaninę 19 aminokwasów (bez metioniny), znaczoną metioninę S35, model DNA (albo pBR322 albo pUC119) oraz albo DMSO (kontrolny) lub nowy związek tetraczklinowz, który ma być testowany (novel TC), rozpuszczony w dMsO,
Układy reakcyjne poddane są inkubacji przez 30 minut w temperaturze 37°C. Mierzenie czasu rozpoczyna się z dodaniem ekstraktu S30, ostatniego dodanego komponenta, Po 30 minutach pobiera się 2,5 μ! mieszanki reakcyjnej i miesza z 0,5 ml IN NaOH, aby zniszczyć RNA i tRNA, Następnie dodaje się dwa ml 25% kwasu trichlorooctowego i mieszaninę poddaje inkubacji w temperaturze pokojowej przez 15 minut, Wytrącony materiał trichlorooctowy zbiera się na sączkach Whatmana typu GF/C i przemywa roztworem 10% kwasu trichlorooctowego, Przesącze suszy się i zatrzymaną radioaktywność, oznaczającą wprowadzenie 35s-metioniny do polipeptydów, mierzy stosując standardowe ciekłe metody scyntylacyjne,
Procent hamowania (P.I,) syntezy białka obliczane jest ze wzoru:
PI - 100 zatrzYmana radioaktywność próbki z *novel TC* ‘ zatrzymana radioaktywność kontrolnej próbki
Ocena przeciwbakteryjna in vivo (tabela 4)
Terapeutyczne skutki działania tetracyklin oznaczono w stosunku do stosunku do ostrej śmiertelnej infekcji wywołanej przez Staphzlococcus aureus szczepu Smith (wrażliwe na tetracyklinę). Myszom, samice, szczepu CD-1 (Charles River Laboratories), o wadze-20±2 gramów wstrzyknięto dootrzewnowo dostateczną ilość bakterii (zawieszonych w świńskiej mucynie), aby zabić nietraktowane osobniki kontrolne w ciągu 24-48 godzin, Środki przeciwbrCteryene zawarte w 0,5 ml 0,2% wodnego agaru podano podskórnie Iub doustnie 30 minut po zainfekowaniu. Jeśli stosowano system dozowania doustnego, to zwierzętom nie podawano pożywienia na 5 godzin przed i 2 godziny po zainfekowaniu, Pięciu myszom podano każdy poziom dawki. Stosunki 7-dniowego przeżycia z 3 oddzielnych prób zebrano razem w celu obliczenia średniej dawki efektywnej (ED55).
W-yniki testowania
Zastrzeżone związki wykazują aktywność przeciwhakteryjną w stosunku do spektrum bakterii wrażliwych na tetracyklinę i bakterii odpornych Gram-dodatnich i Gram-ujemnych, szczególnie szczepów E. coli i S. aureus zawierających determinanty odpornościowego tetA, tetB, tetC i tetD. Znakomitajest 9-[(N,N-dimetyloglicylo)amido]-6-demetzlo-6-deoksztetraczCl lina, CC, jak pokazano w tabeli 1, która wykazuje wspaniałą in vitro aktywność w stosunku do szczepów odpornych na tetracyklinę zawierających determinant odpornościowy tetM (takich jak
S. aureuw UBMS 88-5, S. aureus U13MS 90-1 i y0-2, E. cob UBMS 89-1 i 90-4) oraz saczepów odpornych na tetracyklinę zawierających determinant odpornościowy tetB (takie jak E. coli UBMS 88-1 i E. coli TN10C tetB). 9l[(N,N-djmetyloglicylo)amldo]-6ldemetzlo-6-deokszteiracyklina, ma także dobrą aktywność w stosunku do szczepów E, coli zawierających determinanty odpornościowe tetA, tetC i tetD. Jest ona tak skutecznajak minocyklina w stosunku do szczepów wrażliwych i jest bardziej skuteczna niż minoczklina w stosunku do licznych ostatnio wyodrębnionych bakterii ze źródeł klinicznych (tabela 2),
Jak pokazano w tabeli 2, wolna zasada, siarczan, dichlorowodorek, monochlorowodorek i zasady Mannicha9-[(N,N-dimetyloglicylo)amido]-6-demetylo-6-deoksytetracykliny wykazują porównywalną in vitro aktywność przeciwbakteryjną.
Minocyklina i 9-[(N,N-dimetyloglicylo)amido]-6-demetylo-6~deoksytetracyklina są poddane próbie na ich zdolność hamowania syntezy białka zachodzącej na albo dzikim typie lub ribosomach modyfikowanych TetM stosując system sprzężony transkrypcji i translacji. Oba związki efektywnie hamują syntezę białka zachodzącą na dzikim typie ribosomów, przy równoważnych poziomach aktywności. Minocyklina jest nieskuteczna w hamowaniu syntezy białkowej zachodzącej na ribosomach modyfikowanych TetM. Przeciwnie, 9-[(N,N-dimetyloglicyIo)amido]-6-demetylo-6-deoksytetracyklina jest skuteczna w hamowaniu syntezy białka biegnącej na ribosomach modyfikowanych TetM, chociaż wymagane jest nieco większe stężenie, aby uzyskać podobne wielkości hamowania w stosunku do ribosomów dzikiego typu (tabela 3).
9-[(N,N-dimetyloglicylo)amido]-6-demetylo-6-deoksytetracyklina wiąże odwracalnie jej obiekt (ribosom), ponieważ wzrost bakteryjny zachodzi na nowo, gdy związekjest usunięty przez przemycie organizmu. Dlatego, zdolność 9-[(N,N-dimetyloglicylo)amido]-6-demetylo-6-deoksytetracykliny do hamowania wzrostu bakteryjnego wydaje się być bezpośrednią konsekwencją jej zdolności hamowania syntezy białkowej na poziomie ribosomu.
Jak pokazano w tabeli 4, zastrzeżone związki AA, BB, CC, H, C, D, G i Q wykazują bardzo dobrą in vivo aktywność, gdy są testowane dożylnie w stosunku do organizmu wrażliwego na minocyklinę, S. aureus Smith. Zastrzeżony związek CC, jeśli podawany jest dożylnie wykazuje silną aktywność (ED501,6 mg/kg) w stosunku do E. coli UBMS 90-4 (TetM), który jest odporny na minocyklinę, to jest (ED50 > 32 mg/kg).
Jak pokazano w tabeli 5, 9-[(N,N-dimetyloglicylo)amido]-6-demetylo-6-deoksytetracyklina wykazuje silną in vitro aktywność przeciwbakteryjną w stosunku do szerokiego spektrum ostatnio wyodrębnionych klinicznie organizmów, włączając liczne ze źródeł weterynaryjnych. Była ona bardziej aktywna niż minocyklina i tetracyklina w stosunku do większości testowanych wyodrębnionych organizmów. Zastrzegany związek jest szczególnie aktywny w stosunku do E. faecalis, E. faecium włączając szczepy odporne na vancomycinę. 9-[(Dimetyloglicylo)amido]-6-demetyló-6-deoksytetracyklina wykazuje także silną aktywność w stosunku do E. coli, Salmonella spp., Shigella spp., Salmonella choleraeśuis, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Morganella morgami, Neisseria gonorrhoeae, Bacteroides spp., Clastridium spp. i Streptococcus spp. Aktywność 9-[(N,N-dimetyloglicylo)amido]-6-demetylo-6-deoksytetracykliny jest generalnie większa niż minocykliny i tetracykliny.
Jak można zobaczyć w tabelach 1-5, związki tego wynalazku można stosować, aby zabezpieczyć się przed Iub leczyć ważne choroby ssaków i weterynaryjne, takie jak biegunka, infekcja dróg moczowych, infekcje skóry i struktury skóry, uszów, nosa i gardła, infekcje ran, zapalenie sutek i tym podobne.
I tak, zwkękzzona zkutacsność 9-[(N,N-d^netyloglicylo)ami0ol-6-deme-dlo-6tyeoksytetracykliny jest demonstrowana aktywnością in vitro w stosunku do szczepów isogenicznych, w których determinanty odpornościowe, takie jak TetM są uwzględnione (tabela 1); hamowaniem syntezy białkowej przez ribosomy modyfikowane TetM (tabela 3); i aktywnością in vivo przeciwko infekcjom doświadczalnym wywołanym przez szczepy odporne na tetracykliny, dzięki obecności determinantów odpornościowych, takich jak TetM (tabela 4).
Jeśli związki używane są jako środki przeciwbakteryjne, to mogą one być skombinowane z jednym Iub kilkoma farmaceutycznie możliwymi do przyjęcia nośnikami, na przykład, rozpuszczalnikami, rozcieńczalnikami i tym podobnymi i mogą być podawane doustnie w takich formach jak tabletki, kapsułki, zdolne do rozproszenia proszki, granulki, Iub zawiesiny zawierające, na przykład, od około 0,05 do 5% środka zawiesinowego, syropów zawierających, na przykład, od około 10 do 50% cukru i eliksiry zawierające, na przykład, od około 20 do 50% etanolu i tym podobne, Iub pozajelitowo w formie sterylnych wstrzykiwalnych roztworów Iub zawiesin zawierających od około 0,05 do 5% środka zawieszające w środowisku izotonicznym. Takie preparaty farmaceutyczne mogą zawierać, na przykład, od około 25 do 90% składnika aktywnego w kombinacji z nośnikiem, zwykle pomiędzy około 5% a 60% wagowych.
174 108
Efektywna ilość związku wynosząca md 2,0 mg/Og wagi ciała do 100,0 mt/kk wagi ciała powinpp być eRdawapa jeden do pięciu razy dziennie stosując jakiś typowy sposób podawania, włączając, ale nie ograniczając się dm podawania doustnego, pozajelitowego (włączając wstrzykiwanie podskórne, dożylne. dowięśpiowe, domostkowe lub techniki inrUzkjne), lokalnym lub oObytpi2pyw, w wieiPap0p2h w postaci dawki jednostkowej zawierającej konwep2jonplpe pieto0ukcpne, fαrwP2ewty2Pnie możliwe do prz-jękia nośniki, środki pomokpicze i zarobki. Należy jednakże rozumieć, że wielkość speknfikzpej dawki oraz częstotliwość dawek dla poszczególnych pacjentów może być różna i będzie zależeć od różnych kPkPPi0ów włączając takie, jak aktywność stosowanego spc2nriczpeko związku, trwałość metaboliczna i okres działania tego związku, wiek, waga ciała, ogólny stan zdrowotny, płeć, dieta. sposób i czas podpwpnip, szybkość wydalania, kombinacja stmsowppkch leków, ostrość szczególnego i rodzaj terapii jakiej' podlano chorego.
Te związki aktywne mogą być poOwwppe doustnie jak również dożylnie, domięśniowo lub podskórnie. Nośniki stałe obejmują skrobię, laktozę, fosforan diwapniown, celulozę mikgokrystalikppą, sacharozę i kaolin. podczas gdy dm ciekłych nośników należy woda, glikole polietylenowe, piejopowe środki powierzchniowo czynne i oleje jadalne takie, jak olej kukurkOpippn, arachidowy i sezamowy. Wybór nośnika zależy do natury składnika aktywnego i pożądanej szczególnej formy podawania. Do preparowania w^cszipcO fprwaceutn2Pnkkh można dodawać stosowane powszechne w tym celu substancje pomocnicze, takie jak środki zapachowe, środki kolor-zujące, środki konserwujące i aptywtleniakze, na przykład witamina E. kwas askorbinowy, BHT i bHa.
Korzystnymi kompozycjami rprwakeutkcpnywi z punktu widzenia łatwości preppgmwania i pmOpwpnia są kompozycje stałe, szczególnie tabletki i kapsułki w twardej osłonie lub ciekłej osłonie. Bardziej pożądane jest doustne podawanie tych związków.
Te związki aktywne mogą być także podawane pozajelitowo lub 0motgzewnowm, Roztwory lub zawiesiny tych aktywnych związków w postaci wolnej zasady lub fagwakolmkikzpie akceptowanej soli, można preparować w glicerynie. kieczy, glikolach polietylenowych i ich mieszanipach w oleypkh. W zwykłych warunkach przetrzymywania i stosowania. preparaty te zawierają środki konserwujące, wby uchronić przed wzrostem wiOrmmrkapizwów,
Formy rpgwpceutyczpe odpowiednie dla podawania drogą wstrzykiwania, obejmują sterylne wodne roztwory lub dyspersje i sterylne proszki do odręcznego prepwgowppia sterylnych, nadających się dm wstrzykiwania roztworów lub zawiesin. We wszystkich prpnppdOa2h użyta postać musi być sterylna i musi być płynna w takim stopniu, aby istniała możliwość ο^ιζ-Οpięcia. Musi być ona trwała w warunkach wytwarzania i przechowywania oraz musi być zabezpieczona przed pαnie2zyszczaJąc-w dpiαłppiew mikroorganizmów, takich jak bakterie i grzyby. Nośnik może być rozpuszczalnikiem lub środkiem rozpraszającym, pa przykład. woda, etanol, poliol, (pa przykład, gliceryna, glikol prmp-lenow- i ciekły glikol polietylepown), odpowiednie ich wieizppip- i oleje jadalne.
Wynalazek będzie bardziej szczegółowo opisany rozpatrując następujące speckriczpe przykłady.
Legenda związków do tabel
A Dichlorowodorek [7S-(7alfa,10αalfα)]iN-[9i(αminmkαrbmpnloli7-(0iwetklmpmipo)5.5a,6,6a,7,10, 10a, 12-oktahydro-1,8, 10a, i i -tetrahydro]Osy-10,12-dimOsOi2iPpftacepnlo]
-4-metylo-1 -piperydynoacetamidu
B Dichlorowodorek [CSi(4alrα,10αalfp)]-Ci(diwetyloamino)-9-[[2-(0imetylmawino)-1οθ5ορ,ορρ1ο]ΡΜηο]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11idioksm-2-paftPkenmkpgbokiPwidu
C Dichlorowodorek [4S-(4alfa,12αalfa)]-4-(diwetylo;pwino)-1,4,Cp,5,5p,'6,11,12a-mktahndro-3,10,12,12aitetrphydroksy-1,1i-dioOso-9-[[(propyloawipo)acctnlo]amipo]i2iParta2cpmkprbmkswwιidu
D DikhlormwmdoreO [7S-(7alfa, 10ααlfα)]iN-[9i(αminokαrbmpylm)-7i(0imetnloawinm)5,5a,6,6a,7,10,10w 12-ο01α1ιηΟο-1,8,10ρ, 11itetrahydroksy-10,10-diokio-0ipWtakepnlo]
-1 ipigoli0ynoa2ctawιidu
E Dichlorowodorek [4S-(4alfα,12ααlfα)]iCi(dimct-loαmipo)-9-[[(etyloamipo)α2etnlo]arWi po]-1 ,4,4ρ,5,5ρ,6, 11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1.11 idiokso-2-pafta2ei nokagboksamiOu
F Dichlorowodorek [4S-(4alfa,12aalfa)]-4-(dimetyloamino)-l,4,4a,5,5a,6,l l,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-9- [[(metyloamino)acetylo]amino]-1,11 -diokso-2-naftacenokarboks amidu
G Dichlorowodorek [4S-(4alfa,12aalfa)]-4-(dimetyloamino)-9-[[(heksyloamino)acetylo]amino]-1,4,4a,5,5 a,6,11,12a-oktahy dro-3, 10,12,12a-tetrahy droksy-1,11 -diokso-2-naftacenokarboksamidu
H Dichlorowodorek[4S-(4alfa,12aalfa)]-9-[[(butyloamino)acetylo]amino]-4-(dimetyloamino)-l,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-l ,1 l-diokso-2-naftacenokarboks amidu
I Dichlorowodorek [7S-(7alfa,10aalfa)]-N-9-(aminokarbonylo)-7-(dimetyloamino)5,5a,6,6a,7,10,1 Oa, 12-oktahydro-l ,8,1 Oa, 11 -tetrahydroksy-10,12-diokso-1 -piperydynoacetamidu (331,404)
J Dichlorowodorek [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4-(dimetyloamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahy droksy-1,11 -diokso-9-[[[(feny lornety lo)amino]acetylo]amino]-2-naftacenokarboksamidu
K Monochlorowodorek [4S-(4alfa,12aalfa)]-4-(dimetyloamino)-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktahy dro-3,10,12,12a-tetrahy droksy-1,11 -diokso-9-[[(pentyloamino)acetylo]amino]-2-naftacenokarboksamidu
L Dichlorowodorek [4S-(4alfa,12aalfa)]-4-(dimetyloamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahy droksy-1,11 -diokso-9-[[[(2-tienylometylo)amino]acetylo]amino]-2-naftacenokarboksamidu
M Dichlorowodorek [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4-(dimetyloamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-9-[[[(2-metylopropylo)amino]acetylo]amino]-l,ll-diokso-2-naftacenokarboksamidu
N Dichlorowodorek [4S-(4alfa,12aalfa)]-4-(dimetyloamino)-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-l,ll-diokso-9-[[[(2-pirydynylometylo)amino]acetylo]a -mino]-2-naftacenokarboksamidu
O Dichlorowodorek [4S -(4alfa, 12aalfa)] -9- [[(dietyloamino)acetylo] amino]^-(dimetyloamino)- 1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahy dro-3,10,12,12a-tetrahy droksy-1,11 -diokso-2-naftacenokarboksamidu
P [7S-(7alfa,10aalfa)]-N-9-(Aminokarbonylo)-7-(dimetyloamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,
12-oktahydro-1,8,10a, 11 -tetrahydroksy-10,12-diokso-2-naftacenylo-a-metylo-1 -pirolidynokarboksamid
Q Dichlorowodorek [4S-(4alfa,12aalfa)]-9-[[[(cyklopropylometylo)amino]acetylo]amino]4-(dimetyloamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahy dro-3,10,12,12a-tetrahy droksy-1,11-diokso-2-naftacenokarboksamidu
T Tetracyklina U Minocyklina
AA Disiarczan [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4-(dimetyloamino)-9-[[(dimetyloamino)acetylo]amino]1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahy droksy-1,1 l-diokso-2-naftacenokarboksamidu
BB [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4-(dimetyloamino)-9-[[(dimetyloamino)acetylo]amino]-l ,4,4a,5, 5a,6,11,12a-oktahy dro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-l, 11 -diokso-2-naftacenokarboksamid
CC Dichlorowodorek [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4-(dimetyloamino)-9-[[(dimetyloamino)acetylo] amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahy dro-3,10,12,12a-tetrahy droksy-1,11 -diokso-2-naftacenokarboksamidu
DD Monochlorowodorek [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4-(dimetyloamino)-9-[[(dimetyloamino)acety· lo] amino] -1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahy dro-3,10,12,12a-tetrahy droksy.- lfl -diokso-2-naftacenokarboks amidu
EE [4S-(4alfa,12aalfa)]-4-(dimetyloamino)-9-[[(dimetyloamino)acetylo]amino]-l,4,4a,5, 5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11 -diokso-N-( 1 -pirolidyny lometylo)-2-naftacenokarboksamid
Aktywność antybakteryjna 9-[(podstawionych glicylo)am'ido]-6-demetylo-6-deoksytetracyklin MIC (gg/ml)
ΰ 20 LO ^4 7-4 0.12 CS LO T—* 00 r—< 7-4 0.03 >32 ^4 0.25 0.25 OO Tt 0.12 OO <0.015 0.03 90Ό 00
H CA >32 0.25 LO [ >32 I >32 32 i—4 r—4 0.25 32 0.5 0.5 >32 >32 00 00 900 0.12 >32 >32 >32
σ OO wn e- wo CM wo W0 wo CS W0 CS WO WO wo CM LO WO wo wo wo
o z © CM r—4 d © 1—4 ł—4 d © d T—4 d d OO Tt 7-4 d d d OO d
a r- H wo CS W0 wo CS W*) wo LO CS cn wo wo wo wo
CM Z © CS CS d 1—4 7-4 o ł-4 d r-4 d 7—4 4^ Λ d d o d
O lo E- wo W0 CS W0 wo wo CS wo wo wo wo
Z O Tt d ,-4 d O 1—4 1-4 d d 00 7-4 cn 1-4 d d d ©
Z WO CS L_ CM CS CM CS CM CM CS
cn CM cn LO CM cn LO cs CM CS CM cn cn cn cn
Λ Z 00 cn cn Λ τ—4 cn Λ CS 1-4 cn cn cn cn Λ Λ Λ 00 OO 00 Λ 00
s ^t H .25 : _1 wo .25 uo wo .25 CM wo wo wo
Z o r-. d 1—4 r^ O © 7-4 44 d © 00 CS cn 00 d © CS d
a cn L_- CM CM CS
CM LO CM CS LO LO LO LO LO cn cn cn LO
cn Z 00 T-. cn cn 00 1—4 t-4 Tt 00 7-4 OO Λ Λ Λ 00 OO 00 00
CM W0 wo wo wo .25 .25 WO .25 wo W0 wo wo WO CM CS 25 wo wo
T-H Z Ó ó O ~ d © © d O d d d d o Tt cn © o d CS d
= H wo wo 32 Ί LO 32
Tt Z o s- Tt CS xT Tt d Tt Tt Tt Tt 'd” Λ Λ rU CM Tt Tt
o H .25 .25 1 W0 wo CS r-4 wo W0 UO wo wo wo CS cn wo wo wo wo wo
Z O 7-4 7-4 O d d d © d d d d 00 © Λ d d ó d ©
o S5 wo CS NT W0 wo CS CM cs wo LO CS CS CS .CM LO cn LO MO CM
Z CA CS —< CS CS r-4 1—4 CS O ^4 1-4 1—4 -r-4 o © © ©
2* > o o o d d d d d d © d d d d CM OO d d d _4 d
α > N NT CM wo CS CM wo
00 - O - - - 0.2 1—4 U d 0.5 - r4 - 0.5 00 - 32 d 0.2 0.5 - -
o, r- Ι/Ί WO wo wo wo WO wo wo wo LO CS .25 wo LO wo
Z O Tt —4 Tt O d d © d © d © Tt cn © d 1—4 d
H Z wo wo CS wo wo wo CS
a o 0.5 CS o CM - 02 0.5 0.5 d 02 0.5 0.5 0.2 0.2 Tt 00 LO d 0.5 0.5 00 0.5
WO CS wo wo wo CS wo wo LO U0 WO WO CS CS LO o CS CS wo
Q wo CS H 7—4 CS CM CS —4 CS CS o CS CS CS r-4 LO 7—4 wo CS
d z O © © d d d d © © d d d o CS 7—4 © d © d d
CS wo wo W0 LO wo wo CS CS LO WO
U Tt wo E-* T—< wo wo CS CS CS O CM cs wo ł-4 r—4 LO © CS wo CS
o z d T-. d d © d d d d d d d d Tt Tt © d d CM d
W0 W0 LO wo
ffl cn CS W0 wo CS wo 00 wo wo WO O CS wo wo
z o CS O d 7-4 ^4 d © d d d ó 00 CM cn d d © — d
wo wo CS WO wo wo 3
< CM E-1 CS CS wo WO 7-4 wo wo CM CS CS wo cs brak o a 5 wo wo
Z ó 7-t r-4 © d d o d d d d d 00 o cn Λ © d — —
a
TNIOC Tet ζΛ G H cn cn © 7—4 cn wo s bd s
a s <D O s CM Γ- 00 O u
6 s -1 Tet sens. Tet ser < U £ w £ CS 1 S a S '-4 Tet wo 1 CS CS Q OR 87 EMC 8 cs U U H OL LO Γ- ΟΟ 88-4 H w? OO 00 88-7 T H ł © Ol
5 CO OD - 00 00 00 Tet 100 Tet O o 4$ H S89 S89 cn g © OL 00 o OL OO i TCC 25! w £ (-L4 <Λ ia NI < σ3 O 2 00 s 00 s OO s oo 2
o s CQ 1272 C4 PRP1 C4 1272 s a s a wo o CA s a 2 a #311 i 272 scen rG inos § a a a a a a a a
Z cn 2 cn a a CS >—> a a □ < cn <D O OD 3 3 V) 3 <Λ 3 Ui 3 Ui 3
— -4 — Ή — —< •-4 -4 74 •4 •-4 ·— tj l-i U <D 0) 1) O
o O o O o O O O O O O 6 O O O CCł ε 3 3 3 3 3
o o o υ CJ U CJ CJ u o CJ CJ CJ CJ CJ ε <3 03 3 <3 CS
a a a a a a a a a a a a a a a 00 >< a 00 00 00 OO
174 108
20 <0.015 2 2 0.25 0.03 4 <0.015 0.06 OO CS
σ\ 0.12 32 >32 :>32 0.12 >32 <0.015 0.5 CS Ό ca
00 0.5 0.5 Ό OO 0.5 4 0.5 4 0.5 0.25
Γ 0.25 0.5 CS 00 ta b -η [ 0.5 4 0.25 0.25
ο 0.25 0.5 T~I C4 0.25 0.5 0.5 2 0.25 0.25
V1 XJ- 00 >32 >32 4 >32 8 >32 OO Tt
0.25 0.5 Tt OO 0.5 2 0.25 2 0.5 0.25
Γ*Ί τΤ oo Ό CS t-h cr> O Tt oo oo 00 Tt
2J 0.25 0.25 CS 00 0.25 2 0.5 2 0.25 0.25
0.5 1 Tt 00 0.5 4 T-H Tt 2 0.25 1
ο 0.25 0.25 r-t Tt 0.25 1 0.5 2 0.25 0.25
σ\ 0.03 0.12 0.12 2 0 06 0.5 0.12 0.12
00 0.25 0.25 CS Tf 0.25 1 0.5 2 0.25 0.12
r- 0.5 0.5 >32 >32 0.5 16 0.5 1 0.5 0.5
\ο 0.12 0.12 16 >32 0.25 8 0.5 1 0.25 0.25
V“> 0.12 0.25 r-1 CS 0.12 I 0 12 0.25 0.12 0.12
Tt- 0.06 0.25 Ό 0.12 4 0.25 0.5 0.25 0.12
ca 0.06 0.25 0.25 1 0.25 1 0.25 0.25
CS 05 0.5 0.5 2 0.5 1 0.5 2 0.5 0.25
— S. aureus UBMS 90-3 S. aureus UBMS 90-2 TetM S. aureus IVES 2943 S. aureus ROSĘ (MP) S. aureus SMITH (MP) S. aureus IVES 1983 S. aureus ATCC 29213 S. hemolyticus AVHAH 88-3 Enterococcus 12201 E. faecalis ATCC 29212
17-4 108
T ab ela2
Aktywność antybakteeyjna9-{(podstawionych glicylo)amido]-6-demetylo-6-deoksytetracyklin MIC (gg/ml)
Organizm AA BB CC DD EE T U
związek
E. coli UBMS 88-1 TetE 0.25 0.25 0.25 0.25 0.5 >32 16
E. coli J3272 Tet sens. 0.25 0.12 0.12 NT NT 1 1
E. coli MC 4100 Tet sens. NT NT NT 0.06 0.12 0.25 0.12
E. coli PRP1 Tet A 2 0.5 0.5 1 2 16 2
E. coli MC 4100 TNIOC Tet B 0.25 0.25 0.25 0.25 0.5 >32 16
E. coli J3272 TelC 1 0.25 0.25 1 1 >32 1
E. coli UBMS 89-1 TetM 0.25 0.12 0.12 0.5 0.25 32 8
E. coli UBMS 89-2 Tet sens. 0.25 0.25 0.25 0.25 0.5 1 1
E. coli J2175 0.25 0.25 0.25 0.25 0.5 1 1
E. coli BAJ9003 IMP MUT 0.06 brak wzrostu brak wzrostu 0.06 0.12 0.25 0.03
E. coli UBMS 90-4 TetM 0.25 0.12 0.12 0.12 0.25 32 >32
E. coli UBMS 90-5 0.25 0.12 0.12 0.25 0.25 0.5 1
E. coli #311 (MP) 0.5 0.12 0.12 0.25 0.5 1 0,25
E. coli ATCC 25922 0.25 0.12 0.12 0.25 0.25 0.5 0.25 |
E. coli J3272 Tet D 0.12 0.06 0.03 0.25 0.25 >32 8 !
i S. marcescens FPOR 8733 4 2 2 4 4 >32 4
j X. maltophilla NEMC 87210 2 1 1 2 2 8 0.12
Ps. aeruginosa ATCC 27853 16 8 4 8 16 8 8
S. aureus NEMC 8769 0.03 <0.015 <0.015 0.03 0.25 0.06 <0.015
S. aureus UBMS 88-4 0.12 0.06 0.03 0.12 0.25 0.12 0.03
S. aureus UBMS 88-5 Tet M 0.12 0.12 0.03 0.12 0.25 >32 4
S. aureus UBMS 88-7 Tet K 1 0.5 0.5 1 1 >32 0.06
S aureus UBMS 90-1 Tet M 025 012 0.06 0.12 0.25 >32 8
S. aureus UBMS 90-3 0.06 0.06 0.03 0.06 0.12 0.12 <0.015
S. aureus UBMS 90-2 Tet M 0.12 0.12 0.06 0.12 0.25 32 2
S. aureus IVES 2943 1 0.5 0.5 1 2 >32 2
S. aureus ROSE (MP) 4 2 1 4 8 >32 0.25
S. aureus SMITH (MP) 0.12 0.06 0.03 0.12 0.25 0.12 0.03
S. aureus IVES 1983 2 0.5 0.5 1 2 >32 4
S. aureus ATCC 29213 <0.015 0.03 <0.015 0.12 0.25 <0.015 <0.015
S. hemolyticus AVHAH 88-3 0.5 0.12 0.12 0.25 0.5 0.5 0.06
Enterococcus 12201 0.12 0.06 0.03 0.12 0.25 32 8
E. faecalis ATCC 29212 0.12 0.06 0.03 0.06 0.12 16 2
NT = nie testowany
Tabela 3
In vitro czułość transkrypcji i tran^lateji na pochodne 9-(glicyloamido)-6-deoksy-6-demetylotetracykliny
Związek Stężenie % hamowania
Dziki Typ S30 Tet M S30
1 2 3 4
CC 1,0 mg/ml 99 99
0,25 mg/ml 98 94
0,06 mg/ml 91 82
17-4108 cd. tabeli 3
1 2 3 4
H 1,0 mg/ml 99 98
0,25 mg/ml 91 95
0,06 mg/ml 86 72
U 1,0 mg/ml 98 68
0,25 mg/ml 89 43
0,06 mg/ml 78 0
Tabela 4
Wpływ pochodnych glicylocykliny na ostre śmiertelne infekcje u myszy (ED50 mg/ml)
Organizm Droga podania antybiotyku AA BB DD CC H C D G Q U
S. aureus Smith doustne >16 8-16 12 >8 >16 >16 >16 16 >16 0,74
(wrażliwy) dożylnie 0,5-1 0,5-1 0,67 0,46 0,5-1 1-2 1-2 4 NT 0,37
Escherichia coli UBMS 90-4 (TetM) dożylnie NT NT NT 1,6 NT NT NT NT NT 32
Tabela 5
Aktywność in vitro związku CC i porównawczych antybiotyków przeciwko nowym klinicznym i weterynaryjnym wyodrębnionym organizmom
Organizm (Liczba wyodrębnionych organizmów) Zakres MIC (gg/ml)
CC U T
1 2 3 4 5
Staphylococcus aureus, (odporny na mcthicilinę) 15 0,12-4 0,06-4 0,25->64
Staphylococcus aureus, (wrażliwy na methicilinę) 15 0,06-0,25 0,03-0,12 0,12-1
Staphylococcus Koagulaza-ujemna, (odporny na methicilinę) 16 0,06-16 0,03-1 0,12->64
Staphylococcus Koagulaza-ujemna, (wrażliwy na'methicilinę) 14 0,06-4 0,015-0,25 0,12->64
Enterococcus faecalis 10 0,03-0,25 0,03-16 0,12-64
Enterococcus faecium 10 0,06-0,5 0,03-16 0,12-64
Enterococcus spp. (odporny na vankomycinę) 8 0,03-0,12 0,03-16 0,12->64
Streptococcus pyogenes 10 0,06-0,12 0,03-2 0,12-16
Streptococcus agalactiae 10 0,12-0,25 0,12-16 0,25-64
Streptococcus pneumoniae 10 0,03-0,5 0,06-0,05 0,12-2
Listena monocytogenes 8 0,06-0,12 0,015-0,03 0,12-0,5
Escherichia coli 30 0,25-4 0,25-32 0,5->64
Eschericia coli (weterynaryjna) 15 0,25-4 1-16 2-64
Shigella spp. 14 0,12-0,5 0,25-8 0,25->64
Klebsiella pneumoniae 10 0,25-4 0,5-8 0,5->64
Klebsiella oxytoca 10 0,25-1 0,5-4 0,5-1
Citrobacter freundii 10 0,5-8 0,03-32 0,5-16
174 108 cd. tabeli 5
1 2 3 4 5
Citrobacter diversus 10 0,25-1 0,25-4 0,5-4
Salmonella spp. 11 0,25-0,5 0,:5-16 0,5->64
Salmonella cholerasesuis (weterynaryjny) 15 0,5-8 2->64 1->64
Serratia marcescens 10 2-8 1-8 8->64
Enterobacter cloacae 10 0,5-1 0,25-4 0,5-2
Enterobacter aerogenes 10 0,,25-1 0,5-1 0,5-1
Providencia spp. 13 1-8 4->64 l->64
Proteus mirabilis 26 0,12-2 1-32 0,5-64
Proteus vulgaris 18 0,06-1 0,5-16 0,25-64
Morganella morganii 16 0,5-1 0,25-32 0,25->64
Pseudomonas aeruginosa 10 2-16 1-16 2-32
Xanthamonas maltophilia 10 1-8 0,12-1 8-16
Moraxella catarrhalis 18 0,06-0,12 0,03-0,12 0,06-0,5
Neiseria gonorrhoeae 14 0,5-1 0,5-64 1->64
Haemophilus influenzae 15 1-2 0,5-2 1-32
Pasturella multocida (weterynaryjny) 17 0,03-0,25 0,015-4 0,06-16
Bordetella bronchiseptica (weterynaryjny) 10 0,06-0,12 0,06-0,1.2 0,12-0,25
Bacteroides fragilis 11 0,,25-1 <0,008-16 0,25->64
Bacteroides fragilis group 10 0,12-2 <0,008-4 0,25-32
Bacteroides spp. 9 0,12-0,5 0,03-16 0,25->64
Clostridium difficile 12 0,06-0,12 0,015-16 0,12-32
Clostridium perfhngens 16 0,03-2 <0,008-16 0,015-16
Clostridium spp. 9 0,03-0,12 <0,008-16 0,015-64
Anaerobic Gram(+)Cocci 15 0,015-0,12 0,05-8 4->64
Niżej podane przykłady ilustrują sposób według wynalazku.
Dane identyfikacyjne związków poZeoo r zełaozoo3r po araykłedeoh tabeli.
Przykład l Dichjorowodorek [4S-(4aya,C2aalya)]-4-(dimetyjoem.lno)-9j[[(heksa©r amino)acetylo] amino]-1 ,4,4a,5,5a,6, 11,1 ąe-ok[ahyZro-3,10,12,12artetrahydroksy-1,11 -dioks OjąjOay[aceookaobokse.mid2
Mieszaninę 0,23 g monoboomowodooRu [4Sj(4alya,12aałye)]-[(eromoecetalo)amino]-4(dlmetyloamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,C2e-okteeydro-3,10,12,12a-te[f^elydIΌksy-C,11-diokso-2-ney[ eoeookeoboksemiZ2, 0,80 g n-heRsyjoamioa i 5 ml DMPU, w atmosferze argonu, mieszano w temperaturze poRojowej przez 2 goZainy. Mieszaninę oeakoarna zatęnonb pod próżnią i pozostałość rozcieńczono małą objętością metanolu. Rozoi3ńozony roztwór reakcyjny wkropjono do miesaeoioy 10 ml alkoholu izopropylowego i 100 ml eteru dietyloweno. Następnie dodawano 2M kwas chlorowodorowy w eterze dietalbwym aż zaobserwowano żółte ©ι© stałe. Otrzymaną stałą substancję zebrano, aoaema[b eterem dle[alowam i wysuszono otoaamuląo 0,14 g pożądanego aroduR[2.
MS (FAB): m/z 571 (M+H).
Postępując zasadniczo według sposobów opisanych szczegółowo w przykładzie l, wytworzono związki według wynalazku wymienione aoniż3j w poaakłeZach lljXVll.
174 108
Przykład nr Nazwa Reagent Rx czas MS (FAB) m/z
1 2 3 4 5
Π [4S-(4alfa,12aalfa)]-4-(dimetyloamino)-1,4,4a,5,5a,6, 11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-9-[[(metyloammo)acetylo]amino]-1,11 -diokso-2-naftacenokarboksamidu dichlorowodorek metyloamina (40% w wodzie) 2,5 godz. 501 (M+H)
m [4S-(4alfa,12<adfa]--4-(dmietyloamino)-9-[[(etyloamino)acetylo]amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3, Wlla-tetrahy droksy-bl-ddiokso^-nafiacenokarboksamidu dichlorowodorek etyloamina (70% w wodzie) ] 0,5 godz. 515 (M+H)
IV [7S-(7flfa,10ίfłlαa)--N-[9-f^mlmokαrbonylo)-7-(dimetyloamlno--5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-oktahydro-1,8,1 Oo, 11-tetrahydroksy- 10,12-diokso-2-naftacenylo]- 1-pirolidynoacetamidu dichlorowodorek pirolidyna 0,5 godz. 541 (M+H)
V [7S--7 alfa, 10aaiaa)--N- [9—^miinokfobonyło)-7-(dimety loamino--5,5a,6,7,10,10a, 12-oktahydro- 1,8,10a, 11-tetr;flydroksy-10,12-diokso-2-naftfcenylo]-4-metylo-1 -piperydynoacetamidu dichlorowodorek 4-metylopipery- dyna 1,5 godz. 569 (M+H)
VI [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4-(dimetyloamino)-1,4,4a,5,5a,6, 1 i, 12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11 -diokso-9-[[-propylofmdno)fcetylo]fInino]-2-nfftacenokarboksamidu dichlorowodorek propyloamina 1 godz. 529 (M+H)
VII [4S-(4flff,12ίfłlfa]--9-[-(buty]o£mϋno)acetylo]fmino] ^-(dimetyloamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12α-oktfhydoo-3,1 fy^na-tetrahydrolksy-1,1 l-diokso-2-nfftfctno~ kaboksamidu dichlorowodorek - n-butyloamma 2 godz. 543 (M+H)
VIII US-^alfa, 12a£dfa)]-4- (dimety loamino)-9- [ [2-(dimetyloamino)- 1-oksopropylo]amino]-1,4,4a5,5a,6,11, 12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11-diokso-2-naftfcenokfrboksfmidu dichlorowodorek dimetyloamina 2 godz. 529 (M+H)
IX [4S-(4αlfa12αalfa)]-4-(dimetyłoαmino)-l,4,4a5,5α,6, 1 l,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydrok5y-1,11-diokso-9-[[(pentylofmlno)fcetylo]fmino]-2-nfftactnokarboksamidu monochlorowodorek amyloamina 2 godz. 557 (M+H)
X [7S-(7flff,10:allfa]--N-9(fίmimokfrbonylo)-7-(dimetylofImIloS-5,5a6,6a,7,1K,10a, 12-oktahydro-1,8,10a 11 -tetrahydrotey-10,12-diokso-1 -piperydynofcttamidu dichlorowodorek piperydyna 1 godz. 555 (M+H)
XI [4S-(4alfa12falfa)]-4--dimetylofmino)-1,4,4a5,5a6, 11,12a-oktahydro-3,10,12,12f-tetΓfhydroksy- 1,11-diokso-9-[[[(fenylometylo)amino]acetylo]amino]-2-naftacenokarboksamidu dichlorowodorek benzyloamina 1 godz. 577 (M+H)
XII [4S--4αlfa,12ααlfa)]-4--di.metyloαπuno)-1,4,4a5,5a6, 11,12a-oktahydi^i^--!, 10,12,12a-tetrahydroksy-1,11-diokso-9-[[[(2-tienylometylo)amino]acetylo]amino]-2-n^tacenokarboksamidu dichlorowodorek 2-tiofenometylo- amina 1,5 godz. 583 (M+H)
XIII [4S-(4alfa, 12fal·fa)]-4-(dimetyloamino)-1,4,4a,5,5a,6, 11,12a-oktahydrco3,10,12,12a-tetrahydroksy-9-[[[(2metylopropy^amino] acetyło] amino]-1,11 -diokso-2naftacenokarboksamidu dichlorowodorek izobutyloamina 1,5 godz. 543 (M+H)
XIV [4S-(4alfa,12aflfa)j-4-(dimttyloamino)-1,4,4a,5,5a,6, 11,12a-oktahycdo-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11-diokso^-JH^-pirydynylomety^aminofccety^amino] ^-naftacenokarboksamidu dichlorowodorek 2-(aminomety- lo)-pirydyna 1,5 godz. 578 (M+H)
17-4108 cd. tabeli
1 2 3 4 5
XV [4S-(4alfa,12aalfa)J-9-[[(dietyloammo)acetyloJaminoJ ^-(dimetyloamino)- 1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,laatCetr£hlydroksy(1,11-dloksO(2-naftacenO( karboksamidu dichlorowodorek dietyloamina 1,5 godz. 543 (M+H)
XVI ^S-^alfaJOaaiaaJbN-t-Tmriinokarbonyloróhdime- tyloaimno))5,5<u6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-1,8,10a, 11 -tetrahycŁrofcsy-10,12(dioksO(2-naltaccnyloalfa(metylo-1 -pirolidynokarboksamid pirolidyna 1 godz. 555 (M+H)
XVII ^S-Ualia^aaffaJ-^nKcyklopropylometylojaminoJ acctyloJamino]-4((dimetyloaImno)-1,4,4a,5,5a,6,11, 12a-tetrahydrofe>y-1,11 -diokso-2-naftacenokarboksamidu dichlorowodorek (aminometylo)- cyklopropan 1 godz. 541 (M+H)
Przykład XVIII. 4S-(4alfa, 12aalfa)]-4-(dimetyloamino)-9-[[(dimetyloamino)acetylo]amino]-1,4,4a,5,5 a,6,11.12a-oktahy dro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11 -diokso-2-naftacen okarboksamidu siarczan, dichlorowodorek, monochlorowodorek lub wolna zasada
Mieszaninę 0,264 g 9-amino-6-demetylo-6-deoksytetracykliny, otrzymanej według sposobów podawanych w literaturze, 5 ml 1,3-dimetylo-3,4,5,6-terahydro-2(lH)pirymidynonu, 2 ml acetonitrylu i 0,3 g węglanu sodowego mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 minut. Do tej mieszaniny dodano 0,094 g chlorowodorku chlorku N,N-dimetyloglicylowego. Mieszaninę mieszano jeszcze przez 30 minut w temperaturze pokojowej, a następnie przesączono. Przesącz dodawano kroplami do około 300 ml eteru dietylowego zawierającego kilka kropli albo stężonego kwasu siarkowego lub solnego. Otrzymany wytrącony osad zebrano, przemyto eterem etylowym i wysuszono uzyskując 0,12 g pożądanego produktu.
Sól chlorowodorkowąprzekształcono, działając wodorotlenkiem amonowym, w wolną zasadę.
MS (FAB): m/z 5156 (M+H).
Przykład XIX. Ogólna procedura postępowania przy otrzymywaniu zasad Mannicha
Mieszaninę 0,5 ml produktu otrzymanego w przykładzie XV (*wolna zasada), 3 ml alkoholu t-butylowego, 0,55 mm 37% formaldehydu i 0,55 mm pirolidynonu, morfoliny lub piperydyny mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut, a następnie ogrzewano w 100°C przez 15 minut. Mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury pokojowej i rozcierano z eterem dietylowym i heksanem. Ciało stałe zebrano, przemyto eterem dietylowym i heksanem i wysuszono otrzymując pożądany produkt. W ten sposób otrzymano następujący związek: [4S^(^4alfa,12a.alfa)]-‘4-(dimetyloamino)-9-[[(di^(^t^;^.l(^:a^ii^ e^tt^!l^]i^i^ii^(^]^1,'4,4a, 5,5a,6,11,1 2a-oktah ydro-3, 10,12,12a-tetrahydroksy-1,11 -diokso-N-( 1 -pirolidynylometylo)-2-naftacenok arboksamid.
Przykład XX. [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4-(dimetylo;amno)-9-[[2-(dimetyloamino)-2-fenyloacetylo]:a^i^ol^1,4,4a,5,5a,6,11,12a-okt:ahyd:^(^-^^^d(^,L^,L^:^-^tt^tJ^;a^;^^(^’^(^]^:5y-1,11-diokso-2naftacenokarboksamidu
Tytułowy związek wytworzono sposobem z przykładu I. Reagentami są bromowodorek [4S-(alfa, 12aaifa)]-9- [(bromofenyloacetylo)amino]-4-(dimetyloanano)-1,4,4a,5,5a,6,11,12aoktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,1 1-diokso-2-naftacenokarboksamidu i dimetyloamina.
Tabela danych identyfikacyjnych
Związek z przykładu Dane identyfikacyjne
1 2
I Ή NMR (DMSO-d6): δ 0.85 (t, 3H), 4.0 (bs, 2H), 4.3 (s, 1H), 6.8 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 9.05 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 10 1 (s, 1H) and 12.1 (s, 1H). IR (KBr): 1543, 1588,1613 and 1667 cm'1.
174 108
cd. tabeli
1 2
π 'hNMR (DMSO-dó): δ 4.0 (bs, 2H), 4.3 (s, 1H), 6.8 (d, IH), 8.0 (d, 1H), 9.05 (d, 1H), 9.55 (s, 1H), 10.1 (s, 1H) and 12.1 (s, 1H). IR (KBr) 1544,1588,1613 and 1667 cm'1.
IV *H NMR (DMSO-d6): δ 2.85 (s, 6H), 4.3 (bs, 3H), 6.85 (d, 1H), 8.0 (d, 1H), 9.05 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 10.2 (s, 1H) and 12.1 (s, 1H). IR (KBr): 1544,1587,1613 and 1668 cm'1.
V 'h NMR (DMSO-d6): δ 0.9 (m, 3H), 4.2 (bs, 2H), 4.3 (s, 1H), 6.8 (d, 1H), 8.0 (d, 1H), 9.05 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 10.15 (s, 1H) and 12.05 (s, 1H). IR (KBr): 1542,1588,1613 and 1666 cm'1.
VI 'h NMR (DMSO-dó)·. 5 0.85 (t, 3H), 4.0 (bs, 2H), 4.3 (s, 1H), 6.8 (d, 1H), 8.0 (d, 1H), 9.05 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 10.1 (s, 1H) and 12.1 (s, 1H). MS (FAB): m/z 529 (M+H). IR (KBr): 1544, 1588,1613 and 1667 cm'1.
VII 'h NMR (DMSO-d6): δ 0.9 (t, 3H), 4.0 (bs, 2H), 4.3 (s, 1H), 6.8 (d, 1H), 8.05 (s, 1H), 9.05 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 10.1 (s, 1H) and 12.1 (s, 1H). IR (KBr): 1544,1588,1613 and 1667 cm'1.
VIII 'h NMR (DMSO-d6): 5 1.55 (d, 3H), 4.28 (m, 1H), 4.30 (s, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.85 (d, 1H), 9.05 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 10.25 (s, 1H) and 12.05 (s, 1H). IR (KBr): 1543,1588,1614 and 1670 cm'1.
X 'h NMR (DMSO-d6): 5 1.5-2.0 (m, 6H). 4.2 (bs, 2H), 4.3 (s, 1H), 6.8 (d, 1H), 8.0 (d, 1H), 9.05 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 10.15 (s, 1H) and 12.1 (s, 1H).
XI 'h NMR (DMSO-d6): δ 2.85 (s, 6H), 3.95 (bs, 2H), 4.2 (s, 2H), 4.3 (s, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.4 (m, 3H), 7.6 (m, 2H), 8.05 (d, 1H), 9.05 (s, 1H), 9.6 (s, 1H), 10.1 (s, 1H) and 12.1 (s, 1H). IR (KBr): 1544,1588,1613 and 1669 cm4.
XII 1H NMR (DMSO-d6): δ 3.95 (s, 2H), 4.3 (s, 1H), 4.45(s, 1H), 6.85 (d, 1H), 7.12 (t, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 9 05 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 10.05 (s, 1H) and 12.1 (s, 1H). IR (KBr): 1542,1588,1613 and 1667 cm-1.
XIII 'H NMR (DMSO-d6): δ 0.95 (d, 6H), 4.0 (bs, 2H), 4.3 (s, 1H), 6.8 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 9.05 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 10.1 (s, 1H) and 12.1 (s, 1H). IR (KBr): 1544, 1587,1613 and 1669 cm4.
XV 1h NMR (DMSO-d6): δ 1.25 (t, 6H), 2.85 (s, 6H), 4.2 (bs, 2H), 4.3 (s, 1H), 6.85 (d, 1H), 8.0 (d, 1H), 9.05 (s, 'lH), 9.55 (s, 1H), 10.2 (s, 1H) and 12.1 (s, 1H). MS (FAB): m/z 543 (M+H). IR (KBr): '1545,1588, 1613 and 1671 cm4.
XVI 'h NMR (DMSO-d6): δ 1.58 (d, 3H), 1.8-2.1 (m, 4H), 4.32 (s, 1H), 4.35 (m, 1H), 6.85 (d, 1H), 7 9 (d, 1H), 9.05 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 10.3 (s, 1H) and 12.1 (s, 1H).
XVII 1h NMR (DMSO-d6): δ 0.4-0.65 (m, 5H), 4.0 (bs, 2H), 4.3 (s, 1H), 6.8 (d, 1H), 8.05 (d, 1H), 9.05 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 10.1 (s, 1H) and 12.1 (s, 1H). IR (KBr): 1543,1588,1612 and 1669 cm4.
XVIII 'h NMR (DMSO-d6): δ 2.8 (s, 12H), 4.2 (bs, 2H), 4.3 (s, 1H), 6.8 (d, 1H), 8.0 (d, 1H), 9.05 (s, 1H), 9 65 (s, 1H), 10.2 (s, 1H) and 12.1 (s, 1H). IR (KBr): '1546, 1588,1613 and 1673 cm4.
XIX 'Η NMR (DMSO-d6): δ 1.5 (m, 1H), 1.7-1.9 (m, 4H), 2.5 (s, 12H), 4.25-4.5 (m, 3H), 6.7 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 9.45 (s, 1H), 10.2 (bs, 1H).
XX 'h NMR (DMSO-d6): δ 1.45 (m, 1H), 2.2 (m, 1H), 2.85 (bs, 6H), 3.0 (s, 6H), 4.3 (s, 1H), 5.45 (s, 1H), 6.8 (d, 1H), 7.55 (m, 3H), 7.75 (m, 2H), 7.8 (t, 1H), 9.05 (s, 1H), 9.6 (s, 1H), 10.6 (s, 1H), 10.8 (bs, 1H). MS (FAB): m/z 591 (M+H). IR (KBr): 1530,1594, 1618, 1668 cm4.
174 108
WZÓR 2
WZÓR 3
WZÓR 4
17-4108
WZÓR 5 WZÓR 6
WZÓR 7 WZÓR 8
WZÓR 9
WZÓR W
Y
WZÓR 13
WZÓR 12
OH O OH O O sol z kwasem mineralnym
WZ.ÓT 41 ·'
sól z kwasem mineralnym
WZÓR 1
SCHEMAT 1
17-4108
N(CH3)2
WZÓR 11 sól z kwasem mineralnym
N(CH3)2
WZÓR 1 sól z kwasem mineralnym
SCHEMAT 2
N(CH3)2
WZÓR 2
SCHEMAT 3
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 6,00 zł

Claims (2)

Zastrzeżenia patentowe
1- metyloetylowej, n-butylowej, 1-metylopropylowej, 2-metylopropylowej, 1,1-dimetyloetylowej, n-pentylowej, 2-metylobutylowej, 11 ^i^^j^nel^;^^l^o^i^<^;pylowej, 2,2-dimetylopropylowej, 3metylobutylowej, n-heksylowej, 1-metylopentylowej, 1,1-dimetylobutylowej,
2,2-dimetylobutylowej, 3-metylopentylowej, 1,2-dimetylobutylowej, 1,3-dimetylobutylowej, 1 -me tylo-1-etylopropylowej, heptylowej, oktylowej, nonylowej, decylowej, undecylowej i dodecylowej i diastereoizomery i enancjomery tej grupy aminowej mono-podstawionej rozgałęzioną grupą alkilową; grupy aminowej mono-podstawionej grupą (C3-Cs)cykloalkilową o podstawniku wybranym z grupy cyklopropylowej, trans-1,2-dimetylocyklopropylowej, cis-1,2dimetylocyklopropylowej, cyklobutylowej, cyklopentylowej, cykloheksylowej, cykloheptylowej, cyklooktylowej, bicyklo[2.2.1]hept-2-ylowej i bicyklo[2.2.2]okt-2-ylowej i diastereoizomery i enancjomery tej grupy aminowej mono-podstawionej grupą (C3Cgjcykloalkilową; grupy aminowej mono-podstawionej grupą [(C4-C10)cykloalkilo]alkilową o podstawniku wybranym z grupy (cyklopropylo)metylowej, cyklopropylo(etylowej), (cyklobutylo)metylowej, (trans-2-metylocyklopropylo)metylowej i (cis-2-metylocyklobutylo)metylowej; grupy aminowej podstawionej grupą (C3-CK))alkenylową o podstawniku wybranym z grupy allilowej, 3-butenylowej, 2-butenylowej (cis lub trans), 2-pentenylowej, 4-oktenylowej, 2,3-dimetylo-2-butenylowej, 3-metylo-2-butenylowej, 2-cyklopentenylowej i 2-cykloheksenylowej; grupy aminowej mono-podstawionej grupą (C6-Cio)arylową o podstawniku wybranym z grupy fenylowej i naftylowej; grupy (C7-Ci0)aryloalkiloaminowej o podstawniku wybranym z grupy benzylowej, 2-fenyloetylowej, 1-fenyloetylowej, 2-(naftylo)metylowej, 1-(naftylo)metylowej i fenylopropylowej; grupy aminowej mono-podstawionej grupą podstawioną (Co-Clarylową (podstawnik wybrany z grupy (C1-Cs)acylowej, (C1-C5)acyloaminowej, (C1-C4)alkilowej, mono- łub di-podstawionej (C1-C8)ałkiloaminowej, (C1-C4)alkoksylowej, (C1-C4)alkoksykarbonylowej, (C1-C4)alkilosulfonylowej, aminowej, karboksylowej, cyjanowej, chlorowcowej, hydroksylowej, nitrowej i trichlorowco(C1-C3)alkilowej); grupy prostej lub rozgałęzionej symetrycznie di-podstawionej (C2-Ci4)alkiloaminowej o podstawniku wybranym z grupy dimetylowej, dietylowej, diizopropylowej, di-n-propylowej, di-n-butylowej i diizobutylowej; grupy symetrycznie di-podstawionej (C3-C14)cykloalkiloaminowej o podstawniku wybranym z grupy dicyklopropylowej, dicyklobutylowej, dicyklopentylowej, dicykloheksylowej i dicykloheptylowej; grupy prostej lub rozgałęzionej niesymetrycznie di-podstawionej (C3-Ci4)alkiloaminowej, w której całkowita liczba węgli w podstawniku jest nie większa niż 14; grupy niesymetrycznie di-podstawionej (C4-Cl4)cykloalkiloaminowej. w której całkowita liczba węgli w podstawniku jest nie większa niż 14; grupy (C2-Cs)azacykloalkilowej i podstawionej (C2-C8)azacykloalkilowej o podstawniku wybranym z grupy aziridynylowej, azetydynylowej, pirolidynylowej, piperydynylowej, 4-metylopiperydynylowej. 2-metylopirolidynylowej, cis-3,4-dimetylopirolidynylowej, trans-3,4-dimetylopirolidynylowej, 2-azabicyklo[2.1.1]heks-2-ylowej. 5-azabicyklo[2.1.1]heks-5-ylowej, 2-azabicyklo[2.2. 1]hept-2-ylowej, 7-azabicyklo[2.2.1]hept-7-ylowej i
2- azabicyklo[2.2.2]okt-2-ylowej i diastereoizomery i enancjomery tej grupy (Cz-Cglazacykloalkilowej 1 podstawionej (C2-C8)azacykloalkilowej; grupy 1-azaoksacykloallilowej wybranej z grupy morfolinylowej i 1-aza-5-oksocykloheptanu; grupy podstawionej 1-azaoksocykloalkilowej o podstawniku wybranym z grupy 2-(Cl-C3)alkilomorfclinylowej, 3-(C1-C3)al14 kiloizoksazolidynylowej, tetrahydrooksazynylowej i 3,4-dihydrooksazynylowej; grupy [1,n]diazacykloalkilowej i grupy podstawionej [1,n]-diazacykloalkilowej wybranej z grupy piperazynylowej, 2-( Ci-C^3) alkilopiperzzynylowej , 4-( Ci-C3) alkilopiperrozy ny lowej,
2.4- dimetylopiperazynylowej, 4-(Ci-C4)alkoksypiperazynylowej, 4l(C6-Clo)arzlokszpiperazyl nylowej, 4-hzdrokszpiperrzynzlowej, 2,5-diazabicyklo[2,2, 1]hept-2-ylowej, 2,5-diaza-5-metzlobicyklo[2,2,1]hept-2-ylowej, 2,3-diaza-3lmetylobiczklo[2,2,2]okt-2-ylowej i
1- metylo-i-etylopropylowej, heptylowej, oktylowej, nonylowej, decylowej, undecylowej i dodecylowej i diastereoizomery i enancjomery tej grupy aminowej mono-podstawionej rozgałęzioną grupą alkilową; grupy aminowej mono-podstawionej grupą (C3-C8)cykloalkilową o podstawniku wybranym z grupy cyklopropylowej, trans-i,2-^^m<^pylocyklopropylowej, cis-i,2dimetylocyklopropylowej, cyklobutylowej, cyklopentylowej, cykloheksylowej, cykloheptylowej, cyklooktylowej, bicyklo[2.2.i]hept-2-ylowej i bicyklo^^^jokt^-ylowej i diastereoizomery i enancjomery tej grupy aminowej mono-podstawionej grupą SW3-C8)cykloalkilową; grupy aminowej mono-podstawionej grupą [(C4-Wlojcykloalkilo]alkilową o podstawniku wybranym z grupy (cyklopropylo)metylowej, cyklopropyloS4tylowejj, Scyklobuty;o)metylnwej, (trays-2-metylncyklopropylo)metylowej i Scis-2-metylocyklobutylo)metylowej; grupy aminowej podstawionej grupą (C3-Cio)alkenylową o podstawniku wybranym z grupy allilowej,
3-buteyy;owej, 2^^4^^40(ο^ lub trans), 2-penteyylowej, d-oktenylowej, 2,3-dimety;o-2butenylowej, 3-mety;o-2-but4nylowej, 2-cykiopent^enylowej i 2-cykloheksenylowej; grupy aminowej mono-podstawionej grupą (C^^^io)arylową o podstawniku wybranym z grupy fenylowej i naftylowej; grupy (W-Wl0)aryloalkiinaminowej o podstawniku wybranym z grupy benzylowej,
2- fenyln4tyiowej, 1 -fenyloetylowej, 2-(nnaylo)mytylowej, l-(nnftylo)my tyło wej m eenl^lwejopelowej; grupy aminowej mono-podstawionej grupą podstawioną (W6-Clo)arylową (podstawnik wybrany z grupy (CilW)acy;owej, (Ci-C5)acyloaminowej, SW1-W)alkiiowej, mono- lub di-podstawionej SC1-W8)alkiloaminowej, SW1lW)alkoksnlow4j, SCi-C4)a;koksnkarboyylowej, (Cr W)alki;nsulfonylow4j, aminowej, karbok4nlowej, cyjanowej, chlorowcowej, hydroksylowej, nitrowej i trichiorowco(WilW)alkiloweO); grupy prostej lub rozgałęzionej symetrycznie di-podstawionej (W-Wl4)alkiloamiynwej o podstawniku wybranym z grupy dimetylowej, dietylowej, diizopropnlowej, di-n-propylowej, dily-butyiow4j i diizobutylowej; grupy symetrycznie dilpodl stawionej SCa-Cl4)cykloalkjloamlndwe- o podstawniku wybranym z grupy d-cnklop-opnlowejl dicnkinbutylowej, dicyklopenty;oweO, dicnkloh4ksnlowej i dicykioheptylowej; grupy prostej lub rozgałęzionej niesymetrycznie di-podstawionej SW-Wl4)aikiloamiyowej, w której całkowita liczba węgli w podstawniku jest nie większa niż i4; grupy niesymetrycznie di-podstawionej (CtlWl4)cyklnalkiloaminowej, w której całkowita liczba węgli w podstawniku jest nie większa niż i4; grupy SW-W)azacnkloalkliowej i podstawionej SWlW)azacykloalki;ow4j o podstawniku wybranym z grupy' aziridnnn;owej, azetydnny;ow4j, plro;idnynlowej, piperydynylowej, 4 metylopiperndnyy;owej, 2lm4tylopirolidnyn;owej, cisl3,4ldim4tylopiro;ldynnlow4j, trans-3,417-4108 dimetylopirałidynylowej, 2-azabicyklo[2.1.1]heks-2-ylowej, 5-azabicyklo[2.1.1 ]heks-5-ylowej, 2-azabicyklo[2.2.1]hept-2-ylowej, 7-azabicyklo[2.2.1]hept-7-ylowej i 2-azabicyklo[2.2.2]okt-2-ylowej i diastereoizomery i enancjomery tej grupy (C2-Cs)azacykloalkilowej i podstawionej (C2-C8)azacykloalkilowej; grupy 1-azaoksacykloallilowej wybranej z grupy morfolinylowej i 1-aza-5-oksocykloheptanu; grupy podstawionej 1-azaoksocykloalkilowej o podstawniku wybranym z grupy 2-(C1-C3)alkilomorfolinylowej, 3-(C1-C3)alkiloizoksazolidynylowej, tetrahydrooksazynylowej i 3,4-dihydrooksazynylowej; grupy [1 ,n]-diazacykloalkilowej i grupy podstawionej [1,n]-diazacykloalkilowej wybranej z grupy piperazynylowej, 2-(C1C3)alkilopiperazynylowej, 4-(C1-C33alkiiopiperazynylowej, 2,4-dimetylopiperazynylowej,
4-(C1-C4)alkoksypiperazyny.lowej, 4-(C6-C1o)aryloksypiperazynylowej, 4-hydroksypiperazynylowej, 2,5-diazabicyklo[2.2.1]hept-2-ylowej, 2,5-diaza-5-metylobicyklo[2.2.1]hept-2-ylowej, 2,3-diaza-3-metylobicyklo[2.2.2]okt-2-ylowej i 2,5-diaza-5,7-dimetylo- bicyklo[2.2.2]okt-2-ylowej i diastereoizomery lub enancjomery tej grupy [1,n]-diazacykloalkilowej i grupy podstawionej [1,n]-diazacykloalkilowej; grupy 1-azatiacykloalkilowej i podstawionej 1-azatiacykloalkilowej wybranej z grupy tiomorfolinylowej, 2-(CrC3)alkilotiomorfolmylowej i 3-(C3CajcykloalkilotiomortOlinylowej, N-azolilowej i grupy podstawionej N-azolilowej wybranej z grupy 1-imidazolilowej, 2-(CrC33i!ldl^^-1-imidazolilowej, 3-(C1-C3)aUdlo-1-imidazolilowej, 1pirolilowej, 2-(C1 -C3)alkilo-1 -pirolilowej, 3 -(C1-C3) alkil o -1 -pirolilowej, 1 -pirazolilowej, 3 -(C1 C3)alkilo-1-pirazolilowej, indolilowej, 1-(1,2,3-triazolilowej), 4-(C1-C3):Hkio-1-(1,2,3-triazolilowej), 5-(C1-C3)alkilo-1-(1,2,3-triazolilowej), 4-(1,2,4-triazolilowej), 1-tetrazolilowej,
2- tetrazolilowej i benzimidazolilowej; grupy (heterocyklo)aminowej wybranej z grupy 2- lub
3- furanyloaminowej, 2- lub 3-tienyloaminowej, 2-, 3- lub 4-pirydyloaminowej, 2- lub 5-pirydazynyloaminowej, 2-pirazynyloaminowej, 2-(imidazolilo)amidowej, (benzimidazolilo)aminowej i (benzotiazolilo)aminowej i podstawionej (heterocyklo)aminowej jak zdefiniowane wyżej z podstawnikiem wybranym z prostej lub rozgałęzionej grupy (C1-C6)-alkilowej; grupy (heterocyklo)metyloaminowej wybranej z grupy 2- lub 3-furylometyloaminowej, 2- lub 3-tienylometyloaminowej, 2-, 3- lub 4-pirydylometyloaminowej, 2- lub 5-pirydazynylometyloaminowej, 2-pirazynylometyloaminowej, 2-(imidazolilo)metyloaminowej, (benzimidazolilo)metyloaminowej i (benzotiazolilo)metyloaminowej i grupy podstawionej (heterocyklo)metyloaminowej jak zdefiniowano wyżej z podstawnikiem wybranym z prostej lub rozgałęzionej grupy (C1-C6)alkilowej; grupy karboksy(C2-C4)alkiloaminowej wybranej z kwasu aminooctowego, kwasu α aminopropionowego, kwasu [-aażnopropionowego, kwasu α-masłowego i kwasu β-masłowego i enancjomery tej grupy karboksy(C2-C4)alkiloaminowej; grupy (C1-C4)alkoksykarbonyloaminowej o podstawniku wybranym z grupy metoksykarbonylowej, etoksy karbonylowej, alliloksykarbonylowej, propoksykarbonylowej, izopropoksykarbonylowej, 1,1-dimetyloetoksykarbonylowej, n-butoksykarbonylowej i 2-metylopropoksykarbonylowej; grupy (C1-Ct)alkoksyaminowej o podstawniku wybranym z grupy metoksylowej, etoksylowej, n-propoksylowej, 1-metyloetoksylowej, n-butoksylowej, 2-metylopropoksy lowej i 1,1dimetyloetoksylowej; grupy (C-C)cykloalkoksyaminowej wybranej z grupy cyklopropoksylowej , trans-1,2-dimetylocyklopropoksylowej, cis-1,2-dimetylocyklopropoksylowej, cyklobutoksylowej, cyklopentoksylowej,cykloheksoksylowej, cykloheptoksylowej, cyklooktoksylowej, bicyklo[2.2.1]hepi.-2-yloksylowej i bicoklo[2.2.2] okt-2-yloksylowej i diastereoizomery i enanclomerk tej grupy (ć-C8)cokloalaoasyaminowej; grupy (C^CKołaroloksyaminowej wybranej z grupy fenoksyaminowej, 1-naftylokskaminowej i 2-naftoloksyaminowee; grupy (C-CiOaroloalkokskaminowej o podstawniku wybranym z grupy benzkloksolowej, 2-fenoloetoksolowej, 1-fenoloetoasoloweJ, 2-(nassylo)metoksylowej, 1-(naftklo)metoksyloseej i fenolopropoksolowej; R2 oznacza podstawnik wybrany z wodoru; prostej lub rozgałęzionej grupy (C1-ć)alkilowej wybranej z grupy metylowej, etylowej, n-propylowej lub 1-metoloetolowej; grupy3 (C^C^arolowej wybranej z grupy fenylowej, α-naftylowej lub β-naftolowej; grupy (C7-C9)aryloalkilowej; grupy heterocyklicznej wybranej z grupy mającej pięcioczłonowo pierścień aromatyczny lub nasycony z jednym heteroatomem Z = N, O, S lub Se, o wzorze 3 lub 4, mający ewentualnie sprzężony z nim pierścień benzenowy lub pirydynowy albo mający pięcioczłonoke, f^ia^śi^ieśi aromatyczny z dwoma heteeoaeomemi Z luli kO =N,OiS lub Se, o wzorzc 5 kb w mający ew enkzkie zprzężowy z nim pialścieb bmnze nuwy 1ub pirydys oww , idbo grupy mającej pięcioczłonowy pierścień nasycony z jednym lub dwoma heteroatomami N, O, S lub Se i w sąsiedztwie których znajduje się heteroatom tlenu, o wzorze 7, 8 lub 9 (podstawnik A wybrany jest z wodoru); prostej lub rozgałęzionej grupy (Ci-C4)ałkilowej, Có-arylowej, podstawionej Có-arylowej (podstawnik wybrany z grupy chlorowcowej, (Ci-C4)alkoksylowej, trichlorowco(Ci-C3)alkilowej, nitrowej, aminowej, cyjanowej, (Ci-C4)alkoksykarbonylowej, (Ci-C3)alkiloaminowej lub karboksylowej); grupy (C7-C9)aryloalkilowej wybranej z grupy benzylowej, 1-fenyloetylowej, 2-fenyloetylowej lub fenylopropylowej; lub z grupy mającej sześcioczłonowy pierścień aromatyczny z jeden do trzech atomami azotu, lub mającej sześcioczłonowy pierścień nasycony z jednym lub dwoma heteroatomami N, O, S lub Se i w sąsiedztwie których znajduje się heteroatom tlenu, lub grupy -(CtfcjnCOOR4, gdzie n = 0-4, a R4 oznacza podstawnik wybrany z wodoru; prostej lub rozgałęzionej grupy (Ci-C3)alkilowej wybranej z grupy metylowej, etylowej, n-propylowej lub 1-metyloetylowej; lub grupy (Có-Cio)arylowej wybranej z grupy fenylowej, α-naftylowej lub β-naftylowej; R3 oznacza podstawnik wybrany z wodoru; prostej lub rozgałęzionej grupy (Ci-C3)alkilowej wybranej z grupy metylowej, etylowej, n-propylowej lub 1-metyloetylowej; grupy (Có-Cio)arylowej wybranej z grupy fenylowej, α-naftylowej lub β-naftylowej; grupy (C7-Ć9)aryloalkilowej; grupy heterocyklicznej wybranej z grupy mającej pięcioczłonowy pierścień aromatyczny lub nasycony z jednym heteroatomem Z = N, O, S lub Se, o wzorze 3 lub 4, mający ewentualnie sprzężony z nim pierścień benzenowy lub pirydynowy, albo grupy mającej pięcioczłonowy pierścień aromatyczny z dwoma heteroatomami Z lub Z1 = N, O, S lub Se o wzorze 5 lub 6, ewentualnie mający sprzężony z nim pierścień benzenowy lub pirydynowy, albo z grupy mającej pięcioczłonowy pierścień nasycony z jednym lub dwoma heteroatomami N, O, S lub Se i w sąsiedztwie których znajduje się heteroatom tlenu, o wzorze 7, 8 lub 9 (podstawnik A wybrany jest z wodoru); prostej lub rozgałęzionej grupy (Ci-C4)alkilowej, Có-arylowej, podstawionej Có-arylowej (podstawnik wybrany z grupy chlorowcowej, (Ci-C4)alkoksy lowej, trichlorowco(Ci-C3)alkilowej, nitrowej, aminowej, cyjanowej, (Ci-GOalkoksykarbonylowej, (Ci-C3-)alkiloaminowej lub karboksylowej); grupy (Ć7-C9)aryloalkilowej wybranej z grupy benzylowej, 1-fenyloetylowej, 2-fenyloetylowej lub fenylopropylowej lub grupy mającej sześcioczłonowy pierścień aromatyczny z jednym do trzech heteroatomami azotu, lub grupy mającej sześcioczłonowy pierścień nasycony z jednym łub dwoma heteroatomami N, O, S lub Se i w sąsiedztwie których znajduje się heteroatom tlenu, lub grupy -(CH2)nCOOR4, gdzie n = 0-4, a podstawnik R4 jest wybrany z wodoru; prostej lub rozgałęzionej grupy (Ci-C3)alkilowej wybranej z grupy metylowej, etylowej, n-propylowej lub 1-metyloetylowej; lub grupy (Có-Cio)arylowej wybranej z grupy fenylowej, α-naftylowej lub β-naftylowej, pod warunkiem, że podstawniki R2 i R3 nie mogą być oba wodorami, lub R2 i R3 wzięte razem oznaczają grupę -(CH2)2B(CH2)2-, w której podstawnik B jest wybrany z grupy (Ctfejn, a n = 0-1, grupy -NH, -Ń(Ci-C3)alkilowej (prostej lub rozgałęzionej, -N(Ci-C4)alkoksylowej, tlenu, siarki lub podstawionych układów pokrewnych wybranych z (L lub D)proliny, lub estru etylowego próbny (L lub D), morfoliny, pirolidyny lub piperydyny, lub jego soli organicznej i nieorganicznej lub kompleksu metalu, znamienny tym, że 9-[(chłorowcoacylo)amido]-6-demetylo-6-deoksytetracykbnę o wzorze 10 lub jej sól organiczną i nieorganiczną lub kompleks metalu, w którym R i R1 mają wyżej podane znaczenia, a Y oznacza grupę o wzorze (CH2)nX, w której n = 0-5, a X oznacza chlorowiec wybrany spośród bromu, chloru, fluoru i jodu poddaje się reakcji z nukleofilem o wzorze WH, w którym W ma wyżej podane znaczenia w polamym-aprotonowym rozpuszczalniku w obojętnej atmosferze.
6. Sposób wytwarzania nowych 9-[(podstawionych glicylo)amido]-6-demetylo-6-deoksytetracyklin i ich soli organicznych i nieorganicznych lub kompleksów metali o wzorze 1, w których R oznacza podstawnik wybrany z wodoru; prostej lub rozgałęzionej grupy (Ci-C8)alkilowej wybranej z grupy metylowej, etylowej, propylowej, izopropylowej, butylowej, izobutylowej, pentylowej, heksylowej, heptylowej i oktylowej; grupy a-merkapto(Ci-C4)alkilowej wybranej z grupy merkaptometylowej, α-merkaptoetylowej, α-merkapto-1-metyloetylowej, α-merkaptopropylowej i α-merkaptobutylowej; grupy a-hydroksy(Ci-C4)alkilowej wybranej z grupy hydroksymetylowej, α-hy droksy etylowej, a-hy droksy-1-metyloetylowej, a-hydroksypropylowej i a-hydroksybutylowej; grupy karboksylo(Ci-Cs)alkilowej; grupy (Có-Cio)arylowej wybranej z grupy fenylowej, α-naftylowej i β-naftylowej; podstawionej grupy (Có-Cio)arylowej (podstawnik wybrany z grupy hydroksylowej, chlorowcowej, (C1-C4)alkoksylowej,tnchlorowco(C1-C3)alkilowej, nitrowej, aminowej, cyjanowej, (C1-C4)alkoksykarbonylowej, (C1-C3)alkiloaminowej i karboksylowej): grupy (C7-C9)aryloalkiloaminowej wybranej z grupy benzylowej, 1-fenyloetylowej, 2-fenyloetylowej i fenylopropylowej; podstawionej grupy (C7-C9)aryloalkilowej (podstawnik wybrany z grupy chlorowcowej, (C1-C4)alkilowej, nitrowej, hydroksylowej, aminowej, mono- lub di-podstawionej (C1-C4)alkiloaminowej, (C1-C4)alkoksylowej, (C1C4)alk.i.iosulfonylowej, cyjanowej i karboksylowej); R1 oznacza podstawnik wybrany z wodoru i grupy (C1-Cć)alkilowej wybranej z grupy metylowej, etylowej, propylowej, izopropylowej, butylowej, izobutylowej, pentylowej i heksylowej; gdy podstawnik R jest inny niż podstawnik R Stereochemia węgla asymetrycznego (to jest węgla z podstawnikiem W) może dawać albo racemat (DL) lub indywidualne enancjomery (LlubD); W oznacza podstawnik wybrany z grupy aminowej, hydroksyloaminowej; grupy aminowej mono-podstawionej grupą (C1-Ci2)alkilową prostą lub rozgałęzioną, o podstawniku wybranym z grupy metylowej, etylowej, n-propylowej,
1-nafty loksy aminów ej i 2-naftyloksy aminowej; grupy (Ć7-Cn)aryloalkoksy aminów ej o podstawniku wybranym z grupy benzyloksylowej, 2-fenyloetoksylowej, 1-fenyloetoksylowej, 2(naftylo)metoksylowej, l-(naftylo)metoksylowej i fenylopropoksylowej; R2 oznacza podstawnik wybrany z wodoru; prostej lub rozgałęzionej grupy (Ci-C3)alkilowej wybranej z grupy metylowej, etylowej, n-propylowej lub 1-metyloetylowej; grupy (C6-Cio)arylowej wybranej z grupy fenylowej, α-naftylowej lub β-naftylowej; grupy (C7-C9)aryloalkilowej; grupy heterocyklicznej wybranej z grupy mającej pięcioczłonowy pierścień aromatyczny lub nasycony z jednym heteroatomem Z = N, O, S lub Se, o wzorze 3 lub 4, mający ewentualnie sprzężony z nim pierścień benzenowy lub pirydynowy albo mającej pięcioczłonowy pierścień aromatyczny z dwoma heteroatomami Z lub Z1 = N, O, S lub Se, o wzorze 5 lub 6, mający ewentualnie sprzężony z nim pierścień benzenowy lub pirydynowy, albo grupy mającej pięcioczłonowy pierścień nasycony z jednym lub dwoma heteroatomami N, O, S lub Se i w sąsiedztwie których - znajduje się heteroatom tlenu, o wzorze 7,8 lub 9 (podstawnik A wybrany jest z wodoru); prostej lub rozgałęzionej grupy (Ci-Cąjalkilowej, Ce-arylowej, podstawionej Cć-arylowej (podstawnik wybrany z grupy chlorowcowej, (Ci-Cąjalkoksylowej, trichlorowco(Ci-C3)alkilowej, nitrowej, aminowej, cyjanowej, (Ci-Cąjalkoksykarbonylowej, (Ci-C3)alkiloaminowej lub karboksylowej); grupy (C7-C9)aryloalkilowej wybranej z grupy benzylowej, 1-fenyloetylowej, 2-fenyloetylowej lub fenylopropylowej; lub z grupy mającej sześcioczłonowy pierścień aromatyczny z jeden do trzech heteroatomami azotu, lub mającej sześcioczłonowy pierścień nasycony z jednym lub dwoma heteroatomami N, O, S lub Se i w sąsiedztwie których znajduje się heteroatom tlenu, lub grupy -(CIUjnCOOR4, gdzie n = 0-4, a R4 oznacza podstawnik wybrany z wodoru; prostej lub rozgałęzionej grupy (C]-C3)alkilowej wybranej z grupy metylowej, etylowej, n-propylowej lub 1-metyloetylowej; lub grupy (C6-Cio)arylowej wybranej z grupy fenylowej, a-naftylowej lub β-naftylowej; R3 oznacza podstawnik wybrany z wodoru; prostej lub rozgałęzionej grupy (Ci-C3)alkilowej wybranej z grupy metylowej, etylowej, n-propylowej lub 1-metyloetylowej; grupy (Cć-Cio)arylowej wybranej z grupy fenylowej, α-naftylowej lub β-naftylowej; grupy (C7-C9)aryloalkilowej; grupy heterocyklicznej wybranej z grupy mającej pięcioczłonowy pierścień aromatyczny lub nasycony z jednym heteroatomem Z = N, O, S lub Se, o wzorze 3 lub 4, mający ewentualnie sprzężony z nim pierścień benzenowy lub pirydynowy, albo grupy mającej pięcioczłonowy pierścień aromatyczny z dwoma heteroatomami Z lub ΖΓ = N, O, S lub Se, o wzorze 5 lub 6, ewentualnie mający sprzężony z nim pierścień benzenowy lub pirydynowy, albo z grupy mającej pięcioczłonowy pierścień nasycony z jednym lub dwoma heteroatomami
N, O, S lub Se i w sąsiedztwie których znajduje się heteroatom tlenu, o wzorze 7, 8 lub 9 (podstawnik A wybrany jest z wodoru); prostej lub rozgałęzionej grupy (Ci-Cąjalkilowej, Có-arylowej, podstawionej Có-arylowej (podstawnik wybrany z grupy chlorowcowej, (Ci-Cąjalkoksylowej, trichlorowco(Ci-C3)alkilowej, nitrowej, aminowej, cyjanowej, (Ci-Cąjalkoksykarbonylowej, (Ci-C3)alkiloaminowej lub karboksylowej); grupy (C7-C9)aryloalkilowej wybranej z grupy benzylowej, 1-fenyloetylowej, 2-fenyloetylowej lub fenylopropylowej lub grupy mającej sześcioczłonowy pierścień aromatyczny z jednym do trzech heteroatomami azotu, lub grupy mającej sześcioczłonowy pierścień nasycony z jednym lub dwoma heteroatomami N,
O, S lub Se i w sąsiedztwie których znajduje się heteroatom tlenu, lub grupy -(CH2)nCOOR4, gdzie n = 0-4, a podstawnik R4 jest wybrany z wodoru; prostej lub rozgałęzionej grupy (Ci-C3)alkilowej wybranej z grupy metylowej, etylowej, n-propylowej lub 1-metyloetylowej; lub grupy (Cć-Cio)arylowej wybranej z grupy fenylowej, α-naftylowej lub β-naftylowej, pod warunkiem, że podstawniki R2 i R3 nie mogą być oba wodorami, lub R2 i R3 wzięte razem oznaczają grapę -(CHihBiCIbh-, w której podstawnik B jest wybrany z grupy (CH2)n, a n = 0-1,
174 108 grupy -NH, -N(Ci-C3)alkilowej (prostej lub rozgałęzionej, -N(Ci-C4)alkoksylowej, tlenu, siarki lub podstawionych układów pokrewnych wybranych z (L lub D)proliny, Iub estru etylowego proliny (L lub D), morfoliny, pirolidyny Iub piperydyny, i farmakologicznie możliwe do przyjęcia sole organiczne i nieorganiczne lub kompleksy metali.
2. Związek według zastrz. 1, w którym podstawnik R jest wybrany z wodoru; prostej lub rozgałęzionej grupy (C1-C2)alkilowej wybranej z grupy metylowej i etylowej, podstawnik R1 jest wybrany z wodoru lub grupy (C1-C2)alkilowej wybranej z grupy metylowej i etylowej, gdy R jest różny od R1 stereochemia węgla asymetrycznego (to jest węgla z podstawnikiem W) może dawać albo racemat (DL) lub indywidualne enancjomery (L lub D), podstawnik W wybrany jest z grupy aminowej; grupy aminowej mono-podstawionej prostą lub rozgałęzioną grupą (C1 -Cg)alkilową o podstawniku wybranym z grupy metylowej, etylowej, n-propylowej, 1 -metyloetylowej, n-butylowej, 1-metylopropylowej, 2-metylopropylowej, n-heksylowej i n-oktylowej; grupy aminowej mono-podstawionej grupą (C3-Cfi)cykloalkilową o podstawniku wybranym z grupy cyklopropylowej, cyklopentylowej i cykloheksylowej; grupy aminowej mono-podstawionej grupą (C4-C5)cykloalkiloalkilową o podstawniku wybranym z grupy (cyklopropylo)metylowej i (cyklopropylo)etylowej; grupy aminowej mono-podstawionej grupą (C3-C4)alkenylową o podstawniku wybranym z grupy allilowej i 3-butenylowej; grupy (C7-Ci0)aryloalkiloaminowej o podstawniku wybranym z grupy benzylowej, 2-fenyloetylowej, 1-fenyloetylowej; grupy prostej lub rozgałęzionej symetrycznie di-podstawionej (C2-C4)alkiloaminowej o podstawniku wybranym z grupy dimetylowej i dietylowej; grupy prostej lub rozgałęzionej niesymetrycznie di-podstawionej (C3)alkiloaminowej o podstawniku wybranym z grupy metylo(etylowej); grupy (C2-C5)azacykloalkilowej wybranej z pirolidynylowej i piperydynylowej; grupy 1-azaoksacykloalkilowej wybranej z morfolinylowej; grupy podstawionej 1-azaoksacykloalkilowej wybranej z 2-(C1-C3)alldlomorfolinylowej; grupy [1,n]-diazacykloalkilowej i podstawionej [1,n]-diazacykloalkilowej wybranej z grupy 2-(C1-C33alkiiopiperazynylowej, 4-(C1-C3)alkilopiperazynylowej i 2,5-diaza-5-metylobicyklo[2.2.1]hept-2-ylowej i diastereoizomery i enancjomery tej grupy [1,n]-diazacykloalkilowej i podstawionej [1,n]-diazacykloalkilowej; grupy 1-azatiacykloalkilowej wybranej z grupy tiomorfolinylowej wybranej z grupy tiomorfolinylowej i 2-(C1-C3)a]kilotiomorfolinylowej; grupy N-azolilowej wybranej z grupy 1-imidazolilowej; grupy (heterocyklo)metyloaminowej wybranej z 2- lub 3-tienylometyloaminowej i 2-, 3- lub
4-pirydylometyloaminowej; grupy (C1-C4)alkoksykarbonyloaminowej o podstawniku wybranym z grupy metoksykarbonylowej, etoksykarbonylowej i 1,1-dimetyloetoksykarbonylowej, podstawnik R jest wybrany z wodoru; prostej lub rozgałęzionej grupy (C1-C3)alkilowej wybranej z metylowej, etylowej, n-propylowej i 1-metyloetylowej, R oznacza podstawnik wybrany z wodoru; prostej lub rozgałęzionej grupy (C1-C3)alkilowej wybranej z grupy metylowej, etylowej, n-propylowej lub 1-metyloetylowej, pod warunkiem, że podstawniki R2 i r3 nie mogą oba być wodorem, lub podstawnik R2 i R3 wzięte razem oznaczają grupę -(CH2)2B(CH2)2-, w której B jest wybrany z grupy (CH2U a n = 0-1, -NH, -N(Ci-C3)alkilowej (prostej lub rozgałęzionej), -N(Ci-C4)alkoksylowej, tlenu, siarki, lub podstawionych grup pokrewnych wybranych z (L lub D) proliny, estru etylowego (L lub D) proliny, morfoliny, pirolidyny lub piperydyny i farmakologicznie możliwych do przyjęcia soli organicznych i nieorganicznych lub kompleksów metali.
3. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że sole te obejmują chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, fosforan, azotan lub siarczan, octan, benzoesan, cytrynian, sól cysteiny lub innego aminokwasu, fumaran, glikolan, maleinian, bursztynian, winian, alkilosulfonian Iub arylosulfonian, a kompleksy metali obejmują glin, wapń, żelazo, magnez, mangan i sole kompleksowe.
4. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że stanowi dichlorowodorek [4S-(4alfa,12aalfa)]-4-(dimetyloamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-9- [ [(metyloamino) acetylo] amino] -1,11 -diokso-2-naftacenokarboksamidu, dichlorowodorek [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4-(dimetyloamino)-9-[[(etyloammo)acetylo]amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12, 12a-tetrahy cirok sy -1,11 -diokso-2-naftacenokarboks amidu,
17-4108 dichlorowodorek [7S-(7alfa,10aalfa)]-N-[9-(aminokarbonylo)-7-(dimetyloamino)5,5 a,6,6a,7,10,10a, 1 2-oktahydro- 1,8,10a, 11 -tetrahydroksy-10,12-diokso-2-naftacenylo]-1 -pirolidynoacetamidu, dichlorowodorek [7S-(7alfa,10aalfa)]-N-[9-(aminokarbonylo)-7-(dimetyloamino)5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-1,8,10a,11-tetrahydroksy-10,12-diokso-2-naftacenylo]-4-metylo- 1-piperydynoacetamidu, dichlorowodorek [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4-(dimetylo)- 1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro3,10,12,12a-tetrahydroksy -1,11 -diokso-9-[[propyloamino)acetylo] amino]-2-naftacenokarboksamidu, dichlorowodorek [4S-(4alfa,12aalfa)]-9-[[(butyloammo)acetylo]amino]-4-(dimetyloamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11 -diokso-2-naftacenokarboksamidu, dichlorowodorek [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4-(dimetyloamino)-9-[[2-dimetyloamino)-1-oksopropylo] amino]-1,4,4a,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11 -diokso-2-naftacenokarboksamidu, monochlorowodorek [4S-(4alfa,12aalfa)]-4-(dimetyloamino)-1,4/4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11 -diokso-9-[[(pentyloamino)acetylo]amiino]-2-naftacenokarboksamidu, dichlorowodorek [7S-(7alfa,10aalfa)]-N-[9-(aminokarbonylo)-7-(dimetyloamino)5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-oktahydro-1,8,10a, 11 -tetrahydroksy -10,12-diokso-2-naftacenylo]-1 -piperydynoacetamidu, dichlorowodorek [4S-(4alfa,12aalfa)]-4-(dimetyloamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksv-1,11 -diokso-9-[ [[(fenylometylo)amino] acetylo]amino]-2-naftacenokarboksamidu, dichlorowodorek [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4-(dimetyloamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydro:ks:^-1,11 -diokso-9-[[[(2-tienylometylo)amino] acetylo]amino]-2-naftacenokarboksamidu, dichlorowodorek [4S-(4alfa,12aalfa)]-4-(dimetyloamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,1,11 -diokso-2-naftacenokarboksamidu, dichlorowodorek [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4-(dimetyloam.ino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11-diokso-9-[[[(2-pirydynylometylo)ammo]acetylo]amino]2-naftacenokarboksamidu, dichlorowodorek [4S-(4alfa,12aalfa)]-9-[[(dimetyloamino)acetylo]amino]-4-(dimetyloamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-okti±y(ko-3,12,12a-tetrahydroksy-1,11 -diokso-2-naftacenokarboksamidu, [7S-(7alfa,10aalfa)]-N-[9-(aminokarbonylo)-7-(dimetyloamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,
12-oktahydro-1,8,10a, 11 -tetrahydroksy-10,12-diokso-2-naftacenylo]-a-metylo-1 -pirolidynokarboksamid, dichlorowodorek [4S-(4alfa,12aalfa)]-9-[[[(cyklopropylometylo)amino]acetylo]amino]4-(dimetyloamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-tetrahydroksy-1,11 -diokso-2-naftacenokarboksamidu, siarczan [4S-(4alfa,12aalfa)]-4-(dimetyloamino)-9-[[(dimetyloamino)acetylo]amino]1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11 -diokso-2-naftacenokarboksamidu, dichlorowodorek [4S-(4alfa,12aalfa)]-4-(dimetyloamino)-9-[[(dimetyloamino)acetylo]amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11-diokso-2-naftacenokarboksamidu, monochlorowodorek [4S-(4alfa,12aalfa)]-4-(dimetyloamino)-9-[[(dimetyloamino)acetylo] amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11 -diokso-2-naftacenokarboksamidu, [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4-(dimetyloamino)-9-[[(dimetyloamino)acetylo]amino]-1,4,4a,5,
5 a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11 -diokso-2-naftacenokarboksamid,
174 108 [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4-(dimetyloamino)-9-[[(dimetyloainino)acetylo]amino]-1,4,4a,5, 5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11 -diokso-N-( 1 -pirolidynylometylo)-2-naftacenokarboksamid, dichlorowodorek [4S-(4alfa,12aalfa)]-4-(dimetyloamino)-9-[[(heksyloamino)acetylojamino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11 -diokso-2-naftacenokarboksamidu, [4S-(4alfa,12aalfa)]-4-(dimetyloamino)-l,4,4a,5.5a,6,ll,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahy droksy-9-[[(metoksyamino)acetylo]amino]-1,11 -diokso-2-naftacenokarboksamid, [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4-(dimetyloamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,1 l-diokso-9-[[[(fenylometoksy)amino]acetylo]amino]-2-naftacenokarboksamid, [7S-(7alfa,10aalfa)]-N-[9-(aminokarbonylo)-7-(dimetyloamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,
12-oktahydro-1,8,1 Oa, 11 -tetrahydroksy-10,12-diokso-2-naftacenylo]-4-etylo-1 H-pirazolo-1 -acetamid, [4S-(4alfa,12aalfa)]-9-[[(cyklobutylometyloamino)acetylo]amino]-4-(dimetyloamino)-1,4,4a,5,5 a,6,11,12a-oktahy dro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11 -diokso-2-naftacenokarboksamid, [4S-(4alfa,12aalfa)]-9-[[(2-butenyloamino)acetylo]amino]-4-(dimetyloamino)-l,4,4a,5,
5 a, 6,11,12a-oktahy dro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11 -diokso-2-naftacenokarboksamid, [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4-(dimetyloamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahy dro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-9-[[(hydroksyamino)acetylo] amino]-1,11 -diokso-2-naftacenokarboksamid, [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4-(dimetyloamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahy dro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11 -diokso-9- [[[mety lo(feny lornety lo)amino]acetylo]amino]-2-naftacenolarboksamid, [7S-(7alfa,10aalfa)]-N-[9-(aminokarbonylo)-7-(dimetyloamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,
12-oktahydro-1,8,1 Oa, 11 -tetrahydroksy-10,12-diokso-2-naftacenylo]-5-metylo-2,5-diazabicyklo[2.2. l]heptano-2-acetamid, [7S-(7alfa,10aalfa)]-N-[9-(aminokarbonylo)-7-(dimetyloamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,
12-oktahydro-1,8,1 Oa, 11 -tetrahydroksy-10,12-diokso-2-naft aceny lo] -3 -metylo-4-morfołinoacetamid, [7 S - (7 alfa, 10aalfa)]-N-[9-(aminokarbonylo)-7-(dimetyloamino)-5,5a,6,6a,7,10,1 Oa,
12-oktahydro-1,8, lOa, 11 -tetrahydroksy-10,12-diokso-2-naftacenylo]-2-azabicyklo[2.2.1 ]heptano-2-acetamid, [7S-(7alfa,10aalfa)]-N-[9-(aminokarbonylo)-7-(dimetyloamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,
12-oktahydro-l ,8, lOa, 11 -tetrahydroksy-10,12-diokso-2-naftacenylo]-6-metylo-2-azabicyklo[2.2.2]oktano-2-acetamid, [7S-(7alfa, 10aalfa)]-N-[9-(aminokarbonylo)-7-(dimetyloamino)-5,5a,6,6a,7,10, lOa,
12-oktahydro-1,8,1 Oa, 11 -tetrahydroksy-10,12-diokso-2-naftacenylo]-4-metylo-1 -piperazynokarboksamid, [7S-(7alfa,10aalfa)]-N-[9-(aminokarbonylo)-7-(dimetyloamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,
12-oktahydro-1,8,1 Oa, 11 -tetrahydroksy-10,12-diokso-2-naftacenylo]-4-hy droksy-1 -piperazynoacetamid, [7S-(7alfa,10aalfa)]-N-[9-(aminokarbonylo)-7-(dimetyloamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,
12-oktahydro-1,8,1 Oa, 11 -tetrahydroksy-10,12-diokso-2-naftaceny lo] -3-mety lo-1 -piperazynokarboksamid, [7S-(7alfa,10aalfa)]-N-[9-(aminokarbonylo)-7-(dimetyloamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,
12-oktahydro-1,8,1 Oa, 11 -tetrahydroksy-10,12-diokso-2-naftacenylo]-3-cyklopropy lotetrahydro-4H-tiazyno-4-acetamid, [7S-(7alfa,10aalfa)]-N-[9-(aminokarbonylo)-7-(dimetyloamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-oktahydro-1,8,1 Oa, 11 -tetrahydroksy-10,12-diokso-2-naftacenylo]-3-etylo-1 H-pirolo-1 -acetamid, [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4-(dimetyloamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahy dro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-9-[[(lH-imidazol-2-ylometyloamino)acetylo]amino]-l,l l-diokso-2-naftacenokarboksamid, [7 S-(7 alfa,10 aalfa)]-N-[2 -[[9-(aminokarbonylo)-7-(dimetyloamino)-5,5 a,6,6 a,7,10,10 a,
12-oktahydro-1,8,10a, 11 -tetrahy droksy -10,12-diokso-2-naftaceny'lo]amino]-2-oksoetylo]alanina, ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu [7S-(7alfa,10aalfa)]-N-[2-[[9-(aminokarbonylo)-7(dimetyloamino)-5,5 a,6,6a,7,10,10a, 12-oktahydro- 1,8,10a, 11 -tetrahydroksy-10,12-diokso-2naftacenylo]amino]-2-oksoetylo]karbaminowego, [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4-(dimetyloamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-9- [[ [ [(2-metylocy klopropyl)oksy] amino] acety 1 o] 1,11 -diokso-2-naftacenokarboksamid, [4S-(4alfa,12aaIfa))-9-[[[(bicy!ko[2.2.2]okt-2-yloksy)amno]acetylo]amino-4-(dimetyloamino) 1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12 a-tetrahy droksy -1,11 -diokso-2-naftacenokarboksamid, [4S-(40fa12i&ilfa)]-4-(dimetyloiamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-tetrahydroksy-9-[[[(3-metylo-2-butenylo)amino] acetylo] amino] -1,11 -diokso-2-naftacenokarboksamid, [4S-(4alfa, 12aatfa))--4<dmetyloamino)-1,4,4a,5,5a,6, 11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrαhydroksy-9-[[[[4-[(2-metylo-l-oksopropylo)αmino]fenylo]amino]acetylo]amino]-1,11-diokso^-naftacenokarboksamid, [7S-(7 ałfa,10aafa)]-N-[9-(aminokarbonylo)-7-(dimetyloamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,
12-oktahydro- 1,8,10a, 11 -tetrahydroksy-10,12-diokso-2-naftacenylo] -3-etylo-1 -pirolidynoacetamid, [4S-(4alfa, 12aalfa)] -4-(dimetyloamino)- 1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-9-[[2-[[( 1 -metylo- 1H-imidazol-2-ylo)metylo] amino] - 1-oksopropylo] amino]-1,11-diokso-2-naftacenokarboksamid, [4S-(4alfa, 12aalfa)]-9-[[2-(dicyklopropyloamino)-1 -oksopropylo]amino]-4-(dimetyloami.no)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11 -diokso-2-naftacenokarboksamid, [7S-(7 alfa, 10aalfa)]-N-[9-(amnokarbonylo>7-(dimetyloamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-10,12-diokso-2-naftaceny lo-4-metoksy-α-meΐylo-1 -piperazynokarboksamid, [7S-(7alfa,l0aalfa)]-N-[9-(aminokarbonylo]-7-(dimetyloamino)-5,5a,6,6a,7,l0,10a,
12 -oktahydro- 1,8,10a, 11 -tetrahydroksy-10,12-diokso-2-naftacenylo]tetrahydro-alfa-2-dimetylo-4H-1 /ł-tiazynoP-acetamid, ester 2-propenylowy kwasu [7S-(7alfa,10aalfa)]-[2-[[9-(aminokarbonylo)-7-(dimetyloamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-oktahydro- 1,8,10a, 11 -tetrahydroksy-1 ^,12-diokso-2-naftacenylo] amino] -2-okso-1 -metyloetylo]karboaminowego, [7S-(7 alfa, 10aalfa]]-N-[9-(aminokarbonylo]-7-(dimetyloamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,
12-oktahydro- 1,8,10a, 11 -tetrahy droksy - ^,12-diokso-2-naftacenylo]-4-(aminometylo)alfa-metylo-1 -piperydynoacetamid, [4S-(4alfa, 12aafa)]-4-(dimetyloamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-9- [ [2- [[3-(metylosulfonylo)fenylo] amino]-1-oksopropylo] amino]-1,11 -diokso-2 -naftacenokarboksamid, [4S -(4alfa, 12aalfa)]-4-(dimetyloamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-9-[[2-metylo-2-(metyloamino)-1 -oksopropylo] amino]-1,11 -diokso-2-naftacenokarboksamid, [4S-(4dfa,12aalfa)]-4-(dimety!oamino)-9-[[2-(dimetyloammo)-2-metylo-1-oksopropylo]amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11 -diokso-2-naftacenokarboksamid, bromowodorek [4S-(4alfa,12aalfa]]-4-(dimetyloamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro 3,10,12,12a-tetrahydroksy-9- [ [2- [ [ ^-metylocyklobutylo^ksy] amino]-1 -oksobutylo] amino]- 1,11 -diokso-2-naftacenokarboksamidu, [4S-(4alfa, 12aalfa)]-9-[[2-[( 1,1 -dimetyloetylo)metyloamino]-1 -oksobutylo]amino]-4-(dimetyloamino)- 1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11 -diokso-2-naftacenokarboksamid,
174 108 [7S-(7alfa,10aalfa)]-N-[9-(aminokarbonylo)-7-(dimetyloamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,
12-oktahydro-1,8,1 Oa, 11 -tetrahydroksy-10,12-diokso-2-naftacenylo]-alfa-etylo-4-metylo-2-izoksazolidynoacetamid, [7S-(7alfa,10aalfa)]-N-[9-(aminokarbonylo)-7-(dimetyloamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,
12-oktahydro-1,8, lOa, 11 -tetrahydroksy-10,12-diokso-2-naftacenylo] -alfa-etylo-3 -metylo-4H -1,2,4-triazolo-4-acetamid, [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4-(dimetyloamino)-9-[[2-(dimetyloamino)-3,3-dimetylo-1 -oksobutylo]amino]-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-l, 11 -diokso-2-naftacenokarboksamid, [4S-(4alfa,12aalfa)]-4-(dimetyloamino)-9-[[2-(etyloamino)-2-metylo-l-oksobutylo]amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11 -diokso-2-naftacenokarboksamid, [4S-(4alfa, 12aalfa)]-4-(dimetyloamino)-9- [[2-(dimetyloamino)-3-hydroksy-1 -oksopropylo] amino]- 1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11 -diokso-2-naftacenokarboksamid, [7S-(7alfa,10aalfa)]-N-[9-(aminokarbonylo)-7-(dimetyloamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,
12-oktahydro-1,8,1 Oa, 11 -tetrahydroksy-10,12-diokso-2-naftacenylo]-alfa-(hydroksymetylo)-4-mety lo-1 H-imidazolo-1 -acetamid, [4S-(4alfa,12aalfa)]-9-[[2-(dietyloamino)-3-merkapto-l-oksopropylo]amino]-4-(dimetyloamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahy dro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11 -diokso-2-naftacenokarboksamid, [7S-(7alfa, 10aalfa)]-N-[9-(aminokarbonylo)-7-(dimetyloamino)-5,5a,6,6a,7,10,1 Oa,
12-oktahydro-1,8,1 Oa, 11 -tetrahydroksy-10,12-diokso-2-naftacenylo] -alfa-(merkaptome tyło)- 1 -piperazynoacetamid, kwas [7S-(7ałfa, 10aalfa)]-4-[[9-(aminokarbonylo)-7-(dimetyloamino)-5,5a,6,6a,7,
10.1 Oa, 12-oktahydro-1,8,1 Oa, 11 -tetrahydroksy-10,12-diokso-2-naftacenylo]amino]-3-(heksyloamino)-4-oksomasłowy, kwas [7S-(7ałfa,10aalfa)]-4-[[9-(aminokarbonylo)-7-(dimetyloamino)-5,5a,6,6a,7, 10,10a,12-oktahydro-l,8,10a,ll-tetrahydroksy-10,12-diokso-2-naftacenylo]amino]tetrahydro-6-(hydroksymetylo)-2H-1,2-izoksazyno-2-propionowy, kwas [7S-(7alfa,10aalfa)]-4-[[9-(aminokarbonylo)-7-(dimetyloamino)-5,5a,6,6a,
7.10.1 Oa, 12-oktahydro-1,8,1 Oa, 11 -tetrahydroksyno]-10,12-diokso-2-naftacenylo]amino]-3-[etylo(fenylometylo)amino]-4-oksomasłowy, kwas [7S-(7alfa,10aalfa)]-5-[[9-(aminokarbonylo)-7-(dimetyloamino)-5,5a,6,6a,7,
10.1 Oa, 12-oktahydro-1,8,1 Oa, 11 -tetrahydroksy-10,12-diokso-2-naftacenylo] amino]-4-(cyklopropyloamino)-5-oksowalerianowy, [4S-(4alfa,12aalfa)]-4-(dimetyloamino)-9-[[2-(dimetyloamino)-2-fenyloacetylo]amino]-1,4,4a,5,5a,6,11, 12a-oktahy dro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11 -diokso-2-naftacenokarboksamid, [4S-(4alfa,12aalfa)]-9-[[(butyloamino)(4-hydroksyfenylo)acetylo]amino]-4-(dimetyloamino)-1,4,4a,5,5a,6,11, 12a-oktahy dro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11 -diokso-2-naftacenokarboksamid, [4S-(4alfa,12aalfa)]-4-(dimetyloamino)-9-[2-(dimetyloamino)-3-(4-metoksyfenylo)-1 -oksopropylo]-l ,4,4a,5,5a,6,11, 12a-oktahy dro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11 -diokso-2-naftacenokarboksamid, [4S-(4alfa,12aalfa)]-4-(dimetyloamino)-9-[[2-(etylometyloamino)-3-[4-(trifluorometylo)fenylo]-1 -oksopropylo] amino]-1,4,4a,5,5 a,6,11,12a-oktahy dro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,1 l-diokso-2-naftacenokarboksamid lub [4S-(4alfa,12aalfa)]-4-(dimetyloamino)-9-[[[4-(dimetyloamino)fenylo](2-propenyloamino)acetylo]amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahy dro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11 -diokso-2-naftacenokarboksamid.
5. Sposób wytwarzanianowych 9-[(podstawionych glicylo)amido]-6-demetylo-6-deoksytetracyklin i ich soli organicznych i nieorganicznych lub kompleksów metali o wzorze 1, w których R oznacza podstawnik wybrany z wodoru; prostej lub rozgałęzionej grupy (Ci-Cs)alkilowej wybranej z grupy metylowej, etylowej, propylowej, izopropylowej, butylowej, izobutylo10 wej, pentylowej, heksylowej, heptylowej i oktylowej; grupy a-merkapto(Ci-C4)alkilowej wybranej z grupy merkaptometylowej, a-merkaptoetylowej, α-merkapto-l-metyloetylowej, αmerkaptopropylowej i α-merkaptobutylowej; grupy a-hydroksy(Ci-C4)alkilowej wybranej z grupy hydroksymetylowej, α-hydroksyetylowej, a-hydroksy-1-metyloetylowej, α-hydroksypropylowej i α-hydroksybutylowej; grupy karboksylo(Ci-C8)alkilowej; grupy (Có-Ciojarylowej wybranej z grupy fenylowej, α-naftylowej i β-naftylowej; podstawionej grupy (C6-Cio)arylowej (podstawnik wybrany z grupy hydroksylowej, chlorowcowej, (Ci-C4)alkoksylowej, trichlorowco(Ci-C3)alkilowej, nitrowej, aminowej, cyjanowej, (Ci-C4)alkoksykarbonylowej, (Ci-C3)alkiloaminowej i karboksylowej); grupy (C7-C9)aryloalkiloaminowej wybranej z grupy benzylowej, 1-fenyloetylowej, 2-fenyloetylowej i fenylopropylowej; podstawionej grupy (C-Oaryloalkilowej (podstawnik wybrany z grupy chlorowcowej, (CrC^alkilowej, nitrowej, hydroksylowej, aminowej, mono- lub di-podstawionej (Ci-C4)alkiloaminowej, (G^jalkoksylowej, (CiC4)alkilosulfonylowej, cyjanowej i karboksylow4j); R1 oznacza podstawmk wybrany z wodoru i grupy (CrCć/alkilowej wybranej z grupy metylowej, etylowej, propylowej, izopropylowej, butylowej, izobutylowej, pentylowej i heksylowej; gdy podstawnik R jest inny niż podstawnik R1 stereochemia węgla asymetrycznego (to jest węgla z podstawnikiem W) może dawać albo racemat (DL) lub indywidualne enancjomery (L lub D), W oznacza podstawnik wybrany z grupy aminowej, hydroksyloaminowej; grupy aminowej mono-podstawionej grupą (Ci-Cl2ja;kllową prostą lub rozgałęzioną, o podstawniku wybranym z grupy metylowej, etylowej, n-propylowej, i-metyloetylowej, n-butylowej, i-metylopropylowej, 2-metylo^propylowej, i.i-dimetyloetylowej, n-pentylowej, 2-mety;obuty;nwej, i,i-dimetylopropylowej, 2,2-dimetylopropy;ow4j, 3metylobutylowej, n-heksylowej, i-metylopentylowej, ij-dimetylobutylowej,
2,2-dimetylobotylowej, 3-metylopey0y;owe4, i,2odjm4tylobatylowej, M-demetylobutylowej,
1- azaoksocykloalkilowej o podstawniku wybranym z grupy 2-(Ci-C3)alkilomorfobnylowej,
3-(Ci-C3)alkiloizoksazolidynylowej, tetrahydrooksazynylowej i 3,4-dihydrooksazynylowej; grupy [l,n]-diazacykloalkilowej i grupy podstawionej [l,n]-diazacykloalkilowej wybranej z grupy piperazynylowej, 2-(Ci-C3)alkilopiperazynylowej, 4-(Ci-C3)ałkilopiperazynylowej, 2,4dimetylopiperazynylowej , 4-(Ci-C4)alkoksypiperazynylowej, 4-(C6-Cio)aryloksypiperazynylowej, 4-hydroksypiperazynylowej, 2,5-diazabicyklo[2.2. l]hept-2-ylowej,
2.5- diaza-5-metylobicyklo[2.2.1]hept-2-ylowej,2,3-diaza-3-metylobicyklo[2.2.2]okt-2-ylowej
12.5- diaza-5,7-dimetylobicyklo[2.2.2]okt-2-ylowej i diastereoizomery lub enancjomery tej grupy [l,n]-diazacykloalkilowej i grupy podstawionej [l,n]-diazacykloalkilowej; grupy 1azatiacykloalkilowej i podstawionej 1-azatiacykloalkilowej wybranej z grupy tiomorfolinylowej, 2-(Ci-C3)alkilotiomorfolinylowej i 3-(C3-Cć)cykloalkilotiomorfolinylowej, N-azolilowej i grupy podstawionej N-azolilowej wybranej z grupy 1-imidazolilowej, 2-(CiC3)alkilo- 1-imidazolilowej, 3-(Ci-C3)alkilo-l-imidazolilowej, 1-pirolilowej, 2-(Ci-C3)alkilo-lpirolilowej, 3-(Ci-C3)alkilo-l-pirolilowej, 1-pirazoblowej, 3-(Ci-C3)alkilo- 1-pirazolilowej, indolilowej, l-(l,2,3-triazolilowej), 4-(Ci-C3)alkilo-l-(l,2,3-triazolilowej), 5-(Ci-C3)alkilo-l(1,2,3-triazolilowej), 4-(l,2,4-triazolilowej), 1-tetrazolilowej, 2-tetrazolilowej i benzimidazolilowej; grupy (heterocyklo)aminowej wybranej z grupy 2- lub 3-furanyloaminowej, 2- lub
3-tienyloaminowej, 2-, 3- lub4-pirydyloaminowej, 2- lub 5-pirydazynyloaminowej, 2-pirazynyloaminowej, 2-(imidazolilo)amidowej, (benzimidazolilo)aminowej i (benzotiazolilo)aminowej i podstawionej (heterocyklo)aminowej jak zdefiniowane powyżej z podstawnikiem wybranym z prostej lub rozgałęzionej grupy (Ci-Csjalkilowej; grupy (heterocyklo)metyloaminowej wybranej z grupy 2- lub 3-furylometyloaminowej, 2- lub 3-tienylometyloaminowej, 2-, 3- lub 4-pirydylometyloaminowej, 2- lub 5-pirydazynylometyloaminowej, 2-pirazynylometyloaminowej,
2- (imidazolilo)metyloaminowej, (benzimidazolilo)metyloaminowej, (benzotiazolilo)metyloaminowej i grupy podstawionej (heterocyklo)metyloaminowej jak zdefiniowano powyżej z podstawnikiem wybranym z prostej lub rozgałęzionej grupy (Ci-Cć)alkilowej; grupy karboksy(C2-C4)alkiloaminowej wybranej z kwasu aminooctowego, kwasu a-aminopropionowego, kwasu β-aminopropionowego, kwasu α-masłowego i kwasu β-aminomasłowego i enancjomery tej grupy karboksy(C2-C4)alkiloaminowej; grupy (Ci-C4)alkoksykarbonyloaminowej o podstawniku wybranym z grupy metoksykarbony lowej, etoksykarbonylowej, alliloksykarbonylowej, propoksykarbonylowej, izopropoksykarbonylowej, 1,1-dimetyloetoksykarbonylowej, n-butoksykarbonylowej i 2-metylopropoksykarbonylowej; grupy (Ci-C4)alkoksyaminowej o
174 108 podstawniku wybranym z grupy metoksylowej, etoksylowej, n-propoksylowej, 1-metyloetoksylowej,n-butoksy lowej, 2-metylopropoksylowej i 1,1-dimetyloetoksylowej; grupy (C3-Cg)cykloalkoksyaminowej wybranej z grupy cyklopropoksylowej, trans-1,2-dimetylocyklopropoksylowej, cis-1,2-dimetylocyklopropoksylowej, cyklobutoksy lowej, cyklopentoksylowej, cykloheksoksylowej, cykloheptoksylowej, cyklooktoksylowej, bicyklo[2.2.1]hept-2-yloksylowej i bicyklo[2.2.2]okt-2-yloksylowej i diastereoizomery i enancjomery tej grupy (C3-Cs)cykloalkoksy amino wej; grupy (C6-Cio)aryloksyaminowej wybranej z grupy fenoksy amino wej,
1- metylo-1—etylopropylowej, heptylowej, oktylowej, nonylowej, decylowej, undecylowej i dodecylowej i diastereoizomery i enancjomery tej grupy aminowej mono-podstawionej rozgałęzioną grupą alkilową; grupy aminowej mono-podstawionej grupą (C-C)cykloalkilową o podstawniku wybranym z grupy cyklopropylowej, trans- 1,2-dimetylocyklopropylowej, cis-1,2dimetylocyklopropylowej, cyklobutylowej, cyklopentylowej, cykloheksylowej, cykloheptylowej, cyklooktylowej, bicyklo[2.2.1 ]hept-2-ylowej i bicyklo[2.2.2]okt-y-ylowej i diastereoizomery i enancjomery tej grupy aminowej monb-pbds[awionej grupą (C-OcyZloalZilową- grupy aminowej mono-podstawionej grupą (Ct-Cio)cykloalkiloalkilową o podstawniku wybranym z grupy (cyklopropylo)metylowej, (cy klopropylo)etylowej, (cyklbbu[ylo)me[ylowej- (trans-2-metylbcyklopropy^metylowej i (cis-2-mety.locyZlobutylo)me[ylowej; grupy aminowej mono-podstaWibzel grapą (k[-C1o)a[Zenylową o podstawniku wybranym z grapy alhtowej, 3-butenylowel,
2- bu[enylowe3(cis lub trans), 2-pentnsyl2wee, 4-okl02y-owbi, 2,3-0ime-ylo-2-bk[enyloweJ, 3me[ylb-2-bu[enylbwej, 2-cyklopentenylowej i 2-cykloheksenylowej; grupy aminowej monopodstawionej grupą (C^Cidarylową o podstawniku wybranym z grupy fenylowej i naftylowej;
174 108 grupy (C7-Cio)aryloalkiloaminowej o podstawniku wybranym z grupy benzylowej, 2-fenyloetylowej, 1-fenyloetylowej, 2-(naftylo)metylowej, l-(naftylo)metylowej i fenylopropylowej; grupy aminowej mono-podstawionej grupą podstawioną (Cć-Cio)arylową (podstawnik wybrany z grupy (Ci-Cs)acylowej, (Ci-Csjacyloaminowej, (Ci-C4)alkilowej, mono- lub di-podstawionej (Ci-Cg)alkiloaminowej, (Ci-C4)alkoksylowej, (Ci-C4)alkoksykarbonylowej; (Ci-C4)alkilosulfonylowej, aminowej, karboksylowej, cyjanowej, chlorowcowej, hydroksylowej, nitrowej i trichlorowco(Ci-C3)alkilowej); grupy prostej lub rozgałęzionej symetrycznie di-podstawionej (C2-Ci4)alkiloaminowej o podstawniku wybranym z grupy dimetylowej, dietylowej, diizopropylowej, di-n-propylowej, di-n-butylowej i diizobutylowej; grupy symetrycznie di-podstawionej (C3-Ci4)cykloalkiloaminowej o podstawniku wybranym z grupy dicyklopropylowej, dicyklobutylowej, dicyklopentylowej, dicykloheksylowej i dicykloheptylowej; grupy prostej lub rozgałęzionej niesymetrycznie di-podstawionej (C3-Ci4)alkiloaminowej, w której całkowita liczba węgli w podstawniku jest nie większa niż 14; grupy niesymetrycznie di-podstawionej (C4-Ci4)cykloalkiloaminowej, w której całkowita liczba węgli w podstawniku jest nie większa niż 14; grupy (C2-C8)azacykloałkilowej i podstawionej (C2-Cs)azacykloalkilowej o podstawniku wybranym z grupy aziridynylowej, azetydynylowej, pirolidynylowej, piperydynylowej, 4-metylopiperydynylowej, 2-metylopirolidynylowej, cis-3,4-dimetylopirobdynylowej, trans-3,4-dimetylopirolidynylowej, 2-azabicyklo[2.1.1]heks-2-ylowej, 5azabicyklo[2.1 ,l]heks-5-ylowej, 2-azabicyklo[2.2.1]hept-2-ylowej, 7-azabicyklo[2.2.1]hept-7ylowej i 2-azabicyklo[2.2.2]okt-2-ylowej i diastereoizomery i enancjomery tej grupy (C2-Cg)azacykloalkilowej i podstawionej (Ć2-C8)azacykloalkilowej; grupy 1-azaoksacykloallilowej wybranej z grupy morfobnylowej i l-aza-5-oksocykloheptanu; grupy podstawionej
1. Nowe 9-[(podstawione glicylo)amido]-6-demetylo-6-deoksytetracykliny i ich sole organiczne i nieorganiczne lub kompleksy metali o wzorze 1 i 2, w których R oznacza podstawnik wybrany z wodoru; prostej lub rozgałęzionej grupy (Cj-CsjiOtkilowej wybranej z grupy metylowej, etylowej, propylowej, izopropylowej, butylowej, izobutylowej, pentylowej, heksylowej, heptylowej i oktylowej; grupy a-merkapto(C1-C4)alkilowej wybranej z grupy merkaptometylowej, α-merkaptoetylowej, a-merkapto-1-metylowej, α-merkaptopropylowej i α-merkaptobutylowej; grupy a-hydroksy(C1-C4)alkilowej wybranej z grupy hydroksymetylowej, a-hydroksyetylowej, a-hydroksy-1-metyloetylowej, a-hydroksypropylowej i a-hydroksybutylowej; grupy karboksylo(C;-Cs)alkilowej; grupy (C6-Cio)arylowej wybranej z grupy fenylowej, a-naftylowej i β-naftylowej; podstawionej grupy (C6-C10)arylowej (podstawnik wybrany z grupy hydroksylowej, chlorowcowej, (C1-C4)alkoksylowej,trichlorowco(C1-C3)alkilowej, nitrowej, aminowej, cyjanowej, (C1-C4)alkoksykarbonylowej, (C1-C3)alkiloaminowej i karboksylowej); grupy (C7-C9)aryloalkiloaminowej wybranej z grupy benzylowej, 1-fenyloetylowej, 2-fenyloetylowej i fenylopropylowej; podstawionej grupy (C7-C9)aryloalkilowej (podstawnik wybrany z grupy chlorowcowej, (C1-C4)alkilowej, nitrowej, hydroksylowej, aminowej, mono- lub di-podstawionej (C1-C4)alkiloaminowej, (C1-C4)alkoksylowej, (C1-C4)alkilosulfonylowej, cyjanowej i karboksylowej); R1 oznacza podstawnik wybrany z wodoru i grupy (C1 -C6)alkilowej wybranej z grupy metylowej, etylowej, propylowej, izopropylowej, butylowej, izobutylowej, pentylowej i heksylowej; gdy podstawnik R jest inny niż podstawnik R1 stereochemia węgla asymetrycznego (to jest węgla z podstawnikiem W) może dawać albo racemat (DL) lub indywidualne enancjomery (L lub D); W oznacza podstawnik wybrany z grupy aminowej, hydroksyloaminowej; grupy aminowej mono-podstawionej grupą (C1-Cn)alkilową prostą lub rozgałęzioną, o podstawniku wybranym z grupy metylowej, etylowej, n-propylowej, 1-metyloetylowej, n-butylowej, 1-metylopropylowej, 2-metylopropylowej, 1,1-dimetyloetylowej, n-pentylowej, 2-metylobutylowej, 1-dimetylopropylowej, 2,2-dimetylopropylowej, 3metylobutylowej, n-heksylowej, 1-metylopentylowej, 1,1-dimetylobutylowej,
2,2-dimetylobutylowej, 3-metylopentylowej, 1,2-dimetylobutylowej, 1,3-dimetylobutylowej,
2.5- diaza-5,7-dlmetzlobicyklo[2,2,2]okt-2-zlowej i dirstereoizomerz lub enancjomery tej grupy [1,n]-diazacykloalkilowej i grupy podstawionej [1,n]-diazaczkloalkilowej; grupy 1azatiacykloalkilowej i podstawionej 1-azatiacykloalkilowej wybranej z grupy tiomorfolinylowej, 2l(Cl-C3)a]ldioliomorfolinylowee i 3-(C3-C6)cyZioalkiioliomorfollnylowej, N-azolilowej i grupy podstawionej N-rzolilowee wybranej z grupy 1-imidazolilowej, 2-(CI-C3)arkilo-1-lmll dazolilowej, 3-(^^3^^10-1-imidazolilowej, 1-pirolilowej, 2-(C1-C3)inldlo-1-pirohlowej, 3(CllC3)rlkilo-1-pirolilowee, 1-pirazolilowee, 3-(CllC33a]ldlo-1lpirazolilowej, indolilowej, 1-(1,2,3-triazolilowej), 4l(Cl-C3)ίal]k.lo-1-(1,2,3-triazolilowej), 5-(C1-C3)idlklo-1-(1,2,3ltriazol lilowej), 4-(1,2,4-triazolilowej), 1-tetrazolilowej, 2-tetrazolilowej i benzimidazolilowej; grupy (heteroczklo)aminowee wybranej z grupy 2- lub 3-furanyloaminowej, 2- lub 3-tienyloaminowej, 2-, 3- lub 4lpirzdyloaminowej, 2- lub 5lpirzdrzynzloaminowej, 2-pirazynzloaminowej, 2-(imidrzolilo)aminowee, (benzimidazolilo)aminowee i (benzotirzolilo)aminowee i podstawionej (heterocyklo)rminowee jak zdefiniowane wyżej z podstawnikiem wybranym z prostej lub rozgałęzionej grupy (C i-Có) alkilowej; grupy (heterocyk^metyloaminowej wybranej z grupy 2- lub 3-furylometzloaminowee, 2- lub 3-tienylometyloaminowee, 2-, 3- lub 4-pirzdyl lometyloaminowej, 2- lub 5-pirz'drzznylometzloaminowej, 2-pirrzznzlometzloaminowej, 2(imidazolilo)metzloaminowej, (benzlmidazolilo)metzloaminowee i (benzotiazolllo)metzloaminowej i grupy podstawionej (heterocyk^metyloaminowej jak zdefiniowano wyżej z podstawnikiem wybranym z prostej lub rozgałęzionej grupy (C1-Cs) alkilowej; grupy krrboksz(C2C4)alkiloaminowej wybranej z kwasu aminooctowego, kwasu α-aminopropionowego, kwasu e-aminopropionowego, kwasu α-masłowego i kwasu β-masłowego i enrnceomerz tej grupy karboksy^^^lkiloaminowej; grupy (CllC4)alkoksykrrbonylorminowej o podstawniku wybranym z grupy metokszkrrbonzlowej, etokszkrrbonzlowee, alblokszkrrbonylowej, propoksykarbonylowej, izopropokszkarbonZlowej, 1,1-dimetyloetoksykarbonzlowej, n-butoksykarbonylowej i 2-metzlopropoksykrrbonylowej; grupy (Cl-C4)alkokszaminowej o podstawniku wybranym z grupy metoksylowej, etoksylowej, nlpropokszlowee, 1lmetzloetoksylowee, n-butoksylowej, 2lmetylopropoksylowee i 1,1-dimetyloetyoksylowee; grupy (Ci-C8)czkloalkOl ksyaminowej wybranej z grupy cyklopropokszlowee, trans- 1,2-dlmetyloczklopropokszlowej, cis-1,2ldimetyloczklopropokszlowej, cyklobutoksylowej, czklopentokszlowee, cykloheksoksylowej, czkloheptoksylowee, cyklooktoksylowej, biczklo[2,2.1]heptl2-zlokszlowee i bicyklo[2.2.2]okt-2lzlokszlowej i diastereoizomeiy i enancjomery tej grupy (CilC8)czkloalkol ksy aminowej; grupy (Cć-CKOaryloksy aminowej wybranej z grupy fenoksyaminowej, 1-naftylokszaminowej i 2-naftzlokszaminowej; grupy (C7-Cl11arzloalkoksyaminowej o podstawniku wybranym z grupy benzyloksylowej, 2-fenyloetokszlowej, 1-fenyloetoksylowej, 2(naftyMmetoksylowej, 1-(naftzlo)metoksylowej i fenylopropoksylowej; R2 oznacza podstawnik wybrany z wodoru; prostej lub rozgałęzionej grupy (CpCs^lkilowej wybranej z grupy metylowej, etylowej, n-propylowej lub 1-metzloetzlowej; grupy (Cć-C1o)rrzlowee wybranej z grupy fenylowej, α-naftylowej lub β-naftylowej; grupy (C-Orrzloalkllowej; grupy heteroczklicznee, wybranej z grupy mającej pięcioczłonowy pierścień aromatyczny lub nasycony z jednym heteroatomem Z = N, O, S lub Se, o wzorze 3 lub 4, mający ewentualnie sprzężony z nim pierścień benzenowy lub pirydynowy albo mający pięcioczłonowy pierścień aromatyczny z dwoma heteroatomami Z lub Z1 = N, O, S lub Se, o wzorze 5 lub 6, mający ewentualnie sprzęzony z nim pierścień benzenowy lub pirydynowy, albo grupy mającej pięcioczłonowy pierścień nasycony z jednym lub dwoma heteroatomami N, O, S lub Se i w sąsiedztwie których znajduje się heteroatom tlenu, o wzorze 7,8 lub 9 (podstawnik A wybrany jest z wodoru); prostej lub rozgałęzionej grupy (Ci-Oalkilowej, C6lrrzlowej, podstawionej C6-arylowej (podstawnik wybrany z grupy chlorowcowej, (C1-C4)alkoksylowej, trichlorowco^-Cs^kilowej, nitrowej, aminowej, cyjanowej, (C1lC4)alkoksykarbonylowej, (C1-C)alkiloaminowej lub karbok174108 sylowej); grupy (W7lC9)arnioalkilowej wybranej z grupy benzylowej, ilOennioetnlowej, 2-fenyloetylowej lub Oeyylnpropylowej; lub z grupy mającej sześcioczłonowy pierścień aromatyczny z jeden do trzech atomami azotu, lub mającej sz4ścinczłoyown pierścień nasycony z jednym lub dwoma heteroatomami N, O, S lub Se i w sąsiedztwie których znajduje się heteroatom tlenu, lub grupy lSCH2)-COOR4, gdzie n = 0-4, a r4 oznacza podstawnik wybrany z wodoru; prostej lub rozgałęzionej grupy SCi-C3)aikilnw4j wybranej z grupy metylowej, etylowej, n-propylowej lub 1lme^tnloetnlow40; lub grupy (WćlClojaryiowej wybranej z grupy fenylowej, α-naOtylowej lub e-naf^owej; R* oznacza podstawnik wybrany z wodoru; prostej lub rozgałęzionej grupy (Ci-W3)alkiiowej wybranej z grupy metylowej, etylowej, n-propylowej lub i-metyloetylowej; grupy (W6-Wio)arnlnwej wybranej z grupy fenylowej, αlnaOtniowej lub β-yaOtylowej; grupy SC7-C9)ja:yjoί)kiloweO; grupy heterocyklicznej wybranej z grupy mającej pięcioczłonowy pierścień aromatyczny lub nasycony z jednym heteroatomem Z = N, O, S lub Se, o wzorze 3 lub 4, mający ewentualnie sprzężony z nim pierścień benzenowy lub pirydynowy, albo grupy mającej pięcioczłonowy pierścień aromatyczny z dwoma heteroatomami Z lub Z1 = N, O, S lub Se, o wzorze 5 lub 6, ewentualnie mający sprzężony z nim pierścień benzenowy lub pirydynowy, albo z grupy mającej pięcioczłonnwn pierścień nasycony z jednym lub dwoma heteroatomami N, O, S lub Se i w sąsiedztwie których znajduje się heteroatom tlenu, o wzorze 7, 8 lub 9 (podstawnik A wybrany jest z wodoru); prostej lub rozgałęzionej grupy (WilC4)aikilowej, Wćlarylowej, podstawionej W6-arnlowej (podstawnik wybrany z grupy chlorowcowej, (WllW4)aikoksnlowej, trichlorowcoSCllW3)alkiiowej, nitrowej, aminowej, cyjanowej, (Cl-W4)alknksnkarbonylowej, SWi-C3)aikiloaminow4j lub karboksylowej); grupy (W7-W9)arnioaikilowej wybranej z grupy benzylowej, i-fenyloetylowej, 2lfenn;o4tylowej lub fennlnpropylowej lub grupy mającej sześcioczłoyown pierścień aromatyczny zjednym do trzech heteroatomami azotu, lub grupy mającej sz4ścinczłoyown pierścień nasycony z jednym lub dwoma heteroatomami N, O, S lub Se i w sąsiedztwie których znajduje się heteroatom tlenu, lub grupy lSCH2)-COOR4, gdzie n = 0-4, a podstawnik R4 jest wybrany z wodoru; prostej lub rozgałęzionej grupy (Cl-W3)aikilowej wybranej z grupy metylowej, etylowej, n-propylowej lub i-metyloetylowej; lub grupy (Cć-'©'.!.^^^ wej wybranej z grupy fenylowej, a-naftylowej lub β-naOtyiowej, pod warunkiem, że podstawniki Ri i Ri nie mogą być oba wodorami, lub R2 i R3 wzięte razem oznaczają grupę (CH2)2-, w której podstawnik B jest wybrany z grupy (©η-)-, a n = 0-1; grupy -NH, lN(Cl-W3)alkllowej (prostej lub rozgałęzionej, -NsWilC4jalkoksnlowej, tlenu, siarki''lub podstawionych układów pokrewnych wybranych z (L lub D^roliny, lub estru etylowego prolmy (L lub D), morfoliny, pirolidynn lub piperydyny, lub jego soli organicznej i nieorganicznej lub kompleksu metalu, znamienny tym, że 9-amino-6-demetnln-6ldenksytetracnkliyę o* wzorze ii lub jej sól organiczną i nieorganiczną lub kompleks metalu poddaje się reakcji z chlorkiem kwasowym o wzorze i2, w którym R, Rii W mają wyżej podane znaczenia, aX oznacza chlorowiec wybrany z bromu, chloru, jodu i fluoru, w obojętnym rozpuszczalniku w polarnym-aprotoyowym rozpuszczalniku i w obecności zasady.
PL93300068A 1992-08-13 1993-08-12 Nowe 9-[(podstawione glicylo)amido]-6-demetylo-6-deoksytetracykliny i ich sole organiczne i nieorganiczne lub kompleksy metali oraz sposoby wytwarzania nowych 9-[(podstawionych glicylo) amido]-6-demetylo-6-deoksytetracyklin i ich soli organicznych i nieorganicznych lub kompleksów metali PL174108B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/928,590 US5442059A (en) 1992-08-13 1992-08-13 9-[(substituted glycyl)amido)]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL300068A1 PL300068A1 (en) 1994-02-21
PL174108B1 true PL174108B1 (pl) 1998-06-30

Family

ID=25456487

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL93316765A PL173448B1 (pl) 1992-08-13 1993-08-12 Nowe 9-[(chlorowcoacylo)amido]-6-demetylo-6-deoksytetracykliny ich sole organiczne, nieorganiczne lub kompleksy metali oraz sposób wytwarzania nowych 9-[(chlorowcoacylo)amido]-6-[demetylo-6-deoksytetracyklin, ich soli organicznych, nieorganicznych lub kompleksów metali
PL93300068A PL174108B1 (pl) 1992-08-13 1993-08-12 Nowe 9-[(podstawione glicylo)amido]-6-demetylo-6-deoksytetracykliny i ich sole organiczne i nieorganiczne lub kompleksy metali oraz sposoby wytwarzania nowych 9-[(podstawionych glicylo) amido]-6-demetylo-6-deoksytetracyklin i ich soli organicznych i nieorganicznych lub kompleksów metali
PL93316766A PL174073B1 (pl) 1992-08-13 1993-08-12 Kompozycja farmaceutyczna oraz kompozycja weterynaryjna

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL93316765A PL173448B1 (pl) 1992-08-13 1993-08-12 Nowe 9-[(chlorowcoacylo)amido]-6-demetylo-6-deoksytetracykliny ich sole organiczne, nieorganiczne lub kompleksy metali oraz sposób wytwarzania nowych 9-[(chlorowcoacylo)amido]-6-[demetylo-6-deoksytetracyklin, ich soli organicznych, nieorganicznych lub kompleksów metali

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL93316766A PL174073B1 (pl) 1992-08-13 1993-08-12 Kompozycja farmaceutyczna oraz kompozycja weterynaryjna

Country Status (27)

Country Link
US (3) US5442059A (pl)
EP (1) EP0582829B1 (pl)
JP (1) JP3633640B2 (pl)
KR (1) KR100309541B1 (pl)
CN (1) CN1033971C (pl)
AT (1) ATE205472T1 (pl)
AU (1) AU680616B2 (pl)
BR (1) BR1100987A (pl)
CA (1) CA2103845C (pl)
CZ (1) CZ288174B6 (pl)
DE (1) DE69330733T2 (pl)
DK (1) DK0582829T3 (pl)
ES (1) ES2161220T3 (pl)
FI (1) FI116055B (pl)
HU (3) HU212265B (pl)
IL (3) IL106672A (pl)
MX (1) MX9304756A (pl)
NO (1) NO304884B1 (pl)
NZ (1) NZ248342A (pl)
PH (1) PH30006A (pl)
PL (3) PL173448B1 (pl)
PT (1) PT582829E (pl)
RU (1) RU2123999C1 (pl)
SG (1) SG52326A1 (pl)
SK (1) SK281974B6 (pl)
TW (1) TW269678B (pl)
ZA (1) ZA935890B (pl)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE40183E1 (en) 1991-10-04 2008-03-25 Wyeth Holdings Corporation 7-Substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5494903A (en) 1991-10-04 1996-02-27 American Cyanamid Company 7-substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5420272A (en) * 1992-08-13 1995-05-30 American Cyanamid Company 7-(substituted)-8-(substituted)-9-](substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5442059A (en) * 1992-08-13 1995-08-15 American Cyanamid Company 9-[(substituted glycyl)amido)]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5563130A (en) * 1994-12-13 1996-10-08 American Cyanamid Company Methods for inhibiting angiogenesis, proliferation of endothelial or tumor cells and tumor growth
JPH11504916A (ja) * 1995-05-03 1999-05-11 ファイザー・インコーポレーテッド 新規テトラサイクリン誘導体
GB9822945D0 (en) * 1998-10-20 1998-12-16 Isis Innovations Ltd Epibatidine analogues
AU766200B2 (en) * 1998-11-18 2003-10-09 Collagenex Pharmaceuticals, Inc. Novel 4-dedimethy laminotetra cycline derivatives
CN1399627A (zh) * 1999-09-14 2003-02-26 塔夫茨大学信托人 用基于过渡金属的化学制备取代四环素的方法
US8106225B2 (en) * 1999-09-14 2012-01-31 Trustees Of Tufts College Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries
HUP0300082A2 (en) * 2000-03-31 2003-05-28 Paratek Pharmaceuticals 7- and 9-carbamate, urea, thiourea, thiocarbamate, and heteroaryl-amino substituted tetracycline derivatives, process for their preparation and use and pharmaceutical compositions containing them
US20020132798A1 (en) 2000-06-16 2002-09-19 Nelson Mark L. 7-phenyl-substituted tetracycline compounds
WO2001098236A2 (en) * 2000-06-16 2001-12-27 Trustees Of Tufts College 7-phenyl-substituted tetracycline compounds
BRPI0112269B8 (pt) 2000-07-07 2021-05-25 Paratek Pharm Innc composto de minociclina 9-aminometila substituída, e, composição farmacêutica
US7094806B2 (en) * 2000-07-07 2006-08-22 Trustees Of Tufts College 7, 8 and 9-substituted tetracycline compounds
BR0112265A (pt) * 2000-07-07 2003-06-24 Tufts College Compostos de tetraciclina substituìda, e de sanciclina 7-substituìda, método para tratar um estado responsivo à tetraciclina em um indivìduo, e, composição farmacêutica
US7553828B2 (en) * 2001-03-13 2009-06-30 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 9-aminomethyl substituted minocycline compounds
HRP20030743A2 (en) 2001-03-13 2005-06-30 Paratek Pharmaceuticals 7,9-substituted tetracycline compounds
EP1241160A1 (en) * 2001-03-13 2002-09-18 Glaxo Group Limited Tetracycline derivatives and their use as antibiotic agents
EP2329828A1 (en) 2001-07-13 2011-06-08 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Tetracyclines for the treatment of ischaemia
US20060194773A1 (en) * 2001-07-13 2006-08-31 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Tetracyline compounds having target therapeutic activities
AU2002365120A1 (en) 2001-08-02 2003-07-15 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Medicaments
US7214669B2 (en) * 2001-10-05 2007-05-08 Tetragenex Pharmaceuticals, Inc. Tetracycline derivatives and methods of use thereof
EP2311798A1 (en) * 2002-01-08 2011-04-20 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 4-dedimethylamino tetracycline compounds
EP1482926A4 (en) * 2002-03-08 2006-04-12 Paratek Pharm Innc AMINO METHYL SUBSTITUTED TETRACYCLINE COMPOUNDS
WO2003079984A2 (en) * 2002-03-21 2003-10-02 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds
WO2004006850A2 (en) * 2002-07-12 2004-01-22 Paratek Pharmaceuticals, Inc 3, 10, AND 12a SUBSTITUTED TETRACYCLINE COMPOUNDS
US20060287283A1 (en) * 2003-07-09 2006-12-21 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 9-aminomethyl tetracycline compounds
CN1845897A (zh) 2003-07-09 2006-10-11 帕拉特克药品公司 取代的四环素化合物
EP1716101A1 (en) * 2004-01-15 2006-11-02 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Aromatic a-ring derivatives of tetracycline compounds
US8466132B2 (en) 2004-10-25 2013-06-18 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds
WO2006047671A2 (en) 2004-10-25 2006-05-04 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 4-aminotetracyclines and methods of use thereof
AU2006210406C1 (en) * 2005-02-04 2013-03-07 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 11a, 12-derivatives of tetracycline compounds
WO2006088720A2 (en) * 2005-02-15 2006-08-24 Wyeth 9-substituted tetracyclines
AR057032A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-14 Wyeth Corp Tigeciclina y metodos de preparacion
AR057034A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-14 Wyeth Corp Metodos para purificar tigeciclina
AR057324A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-28 Wyeth Corp Tigeciclina y metodos para preparar 9-aminominociclina
AR057033A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-14 Wyeth Corp Tigeciclina y metodos para preparar 9-nitrominociclina
EP1910273A2 (en) * 2005-07-21 2008-04-16 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 10-substituted tetracyclines and methods of use thereof
WO2007027599A1 (en) * 2005-08-31 2007-03-08 Wyeth 9-aminocarbonylsubstituted derivatives of glycylcyclines
EP2431469A3 (en) 2006-05-15 2012-05-30 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Methods of regulating expression of genes or of gene products using substituted tetracycline compounds
CN107021887A (zh) 2009-05-08 2017-08-08 四相制药公司 四环素类化合物
IN2012DN02502A (pl) 2009-08-28 2015-08-28 Tetraphase Pharmaceuticals Inc
CN108276404A (zh) 2012-08-31 2018-07-13 四相制药公司 四环素化合物
CN110582486B (zh) 2016-10-19 2024-01-12 四相制药公司 艾若威四环素的结晶形式

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE26271E (en) * 1967-09-26 Reductive alkylation process
FR1430859A (pl) * 1960-05-23 1966-05-25
US3338963A (en) * 1960-10-28 1967-08-29 American Cyanamid Co Tetracycline compounds
US3239499A (en) * 1961-05-19 1966-03-08 Pfizer & Co C Tetracycline derivative
US3502696A (en) * 1961-08-18 1970-03-24 Pfizer & Co C Antibacterial agents
US3697552A (en) * 1961-08-18 1972-10-10 Pfizer Anthracyclidine-acetic acid derivatives
US3829453A (en) * 1961-08-18 1974-08-13 Pfizer Octahydroanthracene-2-aminoacetic acids and esters and mixed anhydrides thereof
US3509184A (en) * 1961-08-18 1970-04-28 Pfizer & Co C Anthracyclidine-acetic acid derivatives
US3772363A (en) * 1961-08-18 1973-11-13 Pfizer 3,4,10-trioxo octahydroanthracene-2-aminoacetic acids and derivatives thereof
US3148212A (en) * 1961-12-22 1964-09-08 American Cyanamid Co Reductive alkylation process
US3250809A (en) * 1962-09-06 1966-05-10 Pfizer & Co C 6-deoxy-6-demethyl-6-halomethylene tetracyclines and their 11a-chloro and fluoro derivatives
US3145228A (en) * 1962-09-06 1964-08-18 Pfizer & Co C 5-alkoxy-and 5-benzyloxy-tetracycline, derivatives and analogues thereof
US3250810A (en) * 1962-09-06 1966-05-10 Pfizer & Co C 6-hydroxy-6-halomethyl tetracyclines
USRE26253E (en) * 1963-05-17 1967-08-15 And z-alkylamino-g-deoxytetracycline
US3397230A (en) * 1966-03-14 1968-08-13 American Cyanamid Co Nitration of tetracyclines
US3433834A (en) * 1966-03-14 1969-03-18 American Cyanamid Co Nitration of 11a-chloro tetracyclines
US3341585A (en) * 1966-05-06 1967-09-12 American Cyanamid Co Substituted 7-and/or 9-amino-6-deoxytetracyclines
US3515731A (en) * 1966-06-17 1970-06-02 Pfizer & Co C Antibacterial agents
US3849493A (en) * 1966-08-01 1974-11-19 Pfizer D-ring substituted 6-deoxytetracyclines
US3345410A (en) * 1966-12-01 1967-10-03 American Cyanamid Co Substituted 7- and/or 9-amino tetracyclines
US3373196A (en) * 1967-03-21 1968-03-12 American Cyanamid Co 7-and/or 9-(lower alkyl) amino-5a, 6-anhydrotetracyclines
US3373197A (en) * 1967-04-27 1968-03-12 American Cyanamid Co Substituted 6-epitetracyclines and 5a-epi-6-epitetracyclines
US3373198A (en) * 1967-04-27 1968-03-12 American Cyanamid Co Substituted 5a, 11a-dehydro-6-epitetracyclines
US3360561A (en) * 1967-06-19 1967-12-26 American Cyanamid Co Nitration of tetracyclines
US3518306A (en) * 1968-02-19 1970-06-30 American Cyanamid Co 7- and/or 9-(n-nitrosoalkylamino)-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US3579579A (en) * 1968-04-18 1971-05-18 American Cyanamid Co Substituted 7- and/or 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
EP0344109B1 (de) * 1988-05-27 1994-04-27 Ciba-Geigy Ag Substituierte Naphthacen-5,12-dione und deren Verwendung
US5281628A (en) * 1991-10-04 1994-01-25 American Cyanamid Company 9-amino-7-(substituted)-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5248797A (en) * 1992-08-13 1993-09-28 American Cyanamid Company Method for the production of 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracycline
US5284963A (en) * 1992-08-13 1994-02-08 American Cyanamid Company Method of producing 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)-amidol]-6-demethyl-6-deoxytetra-cyclines
US5328902A (en) * 1992-08-13 1994-07-12 American Cyanamid Co. 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5420272A (en) * 1992-08-13 1995-05-30 American Cyanamid Company 7-(substituted)-8-(substituted)-9-](substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
SG47520A1 (en) * 1992-08-13 1998-04-17 American Cyanamid Co New method for the production of 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracycline
US5442059A (en) * 1992-08-13 1995-08-15 American Cyanamid Company 9-[(substituted glycyl)amido)]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5371076A (en) * 1993-04-02 1994-12-06 American Cyanamid Company 9-[(substituted glycyl)amido]-6-(substituted)-5-hydroxy-6-deoxytetracyclines

Also Published As

Publication number Publication date
DE69330733D1 (de) 2001-10-18
US5495030A (en) 1996-02-27
IL119698A0 (en) 1997-02-18
EP0582829B1 (en) 2001-09-12
CA2103845A1 (en) 1994-02-14
ATE205472T1 (de) 2001-09-15
HK1009960A1 (en) 1999-06-11
US5442059A (en) 1995-08-15
ZA935890B (en) 1994-03-11
JP3633640B2 (ja) 2005-03-30
PH30006A (en) 1996-10-29
CZ288174B6 (en) 2001-05-16
NZ248342A (en) 1995-07-26
SK281974B6 (sk) 2001-09-11
CA2103845C (en) 2005-05-17
CN1033971C (zh) 1997-02-05
IL106672A0 (en) 1993-12-08
FI933568L (fi) 1994-02-14
DK0582829T3 (da) 2001-10-15
NO932873D0 (no) 1993-08-12
CZ157493A3 (en) 1994-03-16
HU215445B (hu) 2000-12-28
PL173448B1 (pl) 1998-03-31
HU211501A9 (en) 1995-11-28
HU9401974D0 (en) 1994-09-28
BR1100987A (pt) 1999-12-07
KR100309541B1 (ko) 2002-08-31
PL300068A1 (en) 1994-02-21
US5567692A (en) 1996-10-22
CN1087899A (zh) 1994-06-15
IL119698A (en) 1998-09-24
HU9302335D0 (en) 1993-10-28
EP0582829A1 (en) 1994-02-16
PL174073B1 (pl) 1998-06-30
NO932873L (no) 1994-02-14
SK84893A3 (en) 1994-06-08
SG52326A1 (en) 1998-09-28
HUT66660A (en) 1994-12-28
HUT71594A (en) 1996-01-29
ES2161220T3 (es) 2001-12-01
KR940003908A (ko) 1994-03-14
DE69330733T2 (de) 2002-07-04
HU212265B (en) 1996-04-29
AU680616B2 (en) 1997-08-07
IL106672A (en) 1998-02-22
NO304884B1 (no) 1999-03-01
TW269678B (pl) 1996-02-01
AU4461193A (en) 1994-02-17
JPH06199758A (ja) 1994-07-19
RU2123999C1 (ru) 1998-12-27
FI933568A0 (fi) 1993-08-12
FI116055B (fi) 2005-09-15
MX9304756A (es) 1994-02-28
PT582829E (pt) 2002-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL174108B1 (pl) Nowe 9-[(podstawione glicylo)amido]-6-demetylo-6-deoksytetracykliny i ich sole organiczne i nieorganiczne lub kompleksy metali oraz sposoby wytwarzania nowych 9-[(podstawionych glicylo) amido]-6-demetylo-6-deoksytetracyklin i ich soli organicznych i nieorganicznych lub kompleksów metali
US5495031A (en) Process for the production of 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5371076A (en) 9-[(substituted glycyl)amido]-6-(substituted)-5-hydroxy-6-deoxytetracyclines
PL174103B1 (pl) Nowe 7-(podstawione)-8-(podstawione)-9-[(podstawione glicylo)amido]-6-demetylo-6-deoksytetracykliny, ich sole organiczne i nieorganiczne oraz kompleksy metali oraz sposób wytwarzania tych związków oraz ich soli organicznych, nieorganicznych i kompleksów metali
HK1009960B (en) 9-[(substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines as antibiotic agents
HK1009598B (en) 7-(substituted)-9-(substituted glycyl)-amido)-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
HK1067624A (en) 9-[(substituted glycyl) amido]-6-(substituted)-5-hydroxy-6-deoxytetracyclines

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20050812