SK280837B6 - Tricyklické diazepíny, spôsob ich výroby, ich použitie a farmaceutický prípravok na ich báze - Google Patents

Tricyklické diazepíny, spôsob ich výroby, ich použitie a farmaceutický prípravok na ich báze Download PDF

Info

Publication number
SK280837B6
SK280837B6 SK2984-92A SK298492A SK280837B6 SK 280837 B6 SK280837 B6 SK 280837B6 SK 298492 A SK298492 A SK 298492A SK 280837 B6 SK280837 B6 SK 280837B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
amino
group
dimethylamino
dioxo
alkyl
Prior art date
Application number
SK2984-92A
Other languages
English (en)
Other versions
SK298492A3 (en
Inventor
Joseph J. Hlavka
Phaid-Eng Sum
Yakov Gluzman
Ving J. Lee
Adma A. Ross
Original Assignee
American Cyanamid Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25092264&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK280837(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by American Cyanamid Company filed Critical American Cyanamid Company
Publication of SK298492A3 publication Critical patent/SK298492A3/sk
Publication of SK280837B6 publication Critical patent/SK280837B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/26—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton of a ring being part of a condensed ring system formed by at least four rings, e.g. tetracycline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/40—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings
    • C07C2603/42—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/44—Naphthacenes; Hydrogenated naphthacenes
    • C07C2603/46—1,4,4a,5,5a,6,11,12a- Octahydronaphthacenes, e.g. tetracyclines

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Moulding By Coating Moulds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Sú opísané tricyklické diazepíny, spôsob ich výroby, a ich použitie a farmaceutické prípravky na ich báze. Tieto zlúčeniny majú štruktúru zodpovedajúcu všeobecnému vzorcu (I), kde jednotlivé všeobecné symboly majú význam uvedený v nárokoch. Uvedené zlúčeniny majú vazopresín- a oxytocín-antagonistickú účinnosť a dajú sa preto používať ako liečivá.ŕ

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka nových [4S-(4a,12aa)]-4-dimetylamino)-7-(substituovaný)-9-(substituovaný amino)-1,4,4a, 5,5 a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxyl,ll-dioxo-2-naftacénkarboxamidov, ktoré sú v ďalšom texte tiež označované názvom 7-substituovaný-9-substituovaný amino-6-demetyl-6-deoxytetracyklíny. Tieto zlúčeniny majú antibiotickú účinnosť proti širokému spektru organizmov, vrátane organizmov, ktoré sú rezistentné proti tetracyklínom. Z tohto dôvodu sú tieto látky užitočné ako antibiotiká. Ďalej sa vynález týka nových spôsobov a medziproduktov na výrobu uvedených zlúčenín a farmaceutických prostriedkov na báze týchto zlúčenín.
Doterajší stav techniky
Od roku 1947 boli syntetizované rôzne tetracyklínové antibiotiká a opísaná ich užitočnosť pri liečení infekčných chorôb ľudí a zvierat. Teracyklíny inhibujú syntézu proteínov tým, že viažu na podjednotku 30S akteriálneho ribozómu a tým zabraňujú väzbe aminoacyl RNA (Chopra, Handbook of Experimental Pharmacology, zv. 78, 317 až 392, Springer-Verlag, 1985). Pri mnohých z klinického hľadiska dôležitých mikroorganizmoch sa vyvinula rezistencia proti tetracyklínom, čo obmedzuje použiteľnosť týchto antibiotík. Existujú dva hlavné mechanizmy bakteriálnej rezistencie proti tetracyklínom:
a) výtok antibiotika, ktorý je závislý od energie a ktorý je sprostredkovaný proteínmi umiestnenými v cytoplazmovej membráne, čo zabraňuje intercelulámej akumulácii tetracyklínu (W.B. Levy a ďalší, Antimicrob. Agents Chemoterapy 33, str. 1373 až 1374, 1989)a
b) ribozomálna ochrana sprostredkovaná cytoplazmovým proteínom, ktorý interaguje s ribozómom tak, že sa už tetracyklín neviaže a neinhibuje syntézu proteínu. (A.A. Salyers, B.S. Speers a N.B. Shoemaker, Mol. Microbiol., 4:151 až 156, 1990).
Mechanizmus rezistencie výtokom je kódovaný determinantmi rezistencie označenými ako tetA.-tctL. Tie sú obvyklé v mnohých gram-negatívnych baktériách (gény rezistencie triedy A až E), ako sú Enterobacteriaceae,Pneumdomonas, Haemophilus a Aeromonas a v gram-pozitívnych baktériách (gény rezistencie triedy K až L), ako sú Staphylococcus, Bacillus a Streptococcus. Mechanizmus rezistencie prostredníctvom ribozomálnej ochrany je kódovaný determinantmi rezistencie označenými ako tetM, Na Q, ktoré sú obvyklé pri mikroorganizmoch Staphylococcus, Streptococcus, Campylobacter, Ganderella, Haemophilus a Mycoplasma (A.A. Salyers, B.S. Speers a N.B. Shoemaker, Mol. Microbiol., 4:151 až 156, 1990).
Veľmi užitočnou tetracyklínovou zlúčeninou je 7-(dimetylamino)-6-demetyl-6-deoxytetracyklín, ktorý je známy pod označením minocyklín (pozri US patenty č. 3 148 212, RE 26 253 a 3 226 436, ktorých diskusia je uvedená). No kmene majúce mechanizmus tctB (výrok v gram-negatívnych baktériách), ale nie mecchanizmus tetK (výtok pri Staphylcoccus) sú rezistentné proti minocyklínu. tiež kmene, majúce tetM (ribozomálnu ochranu) sú rezistentné proti minocyklínu. Tento vynález opisuje syntézu nových tetracyklínových zlúčenín, ktoré majú významnú činnosť in vitro a in vivo proti kmeňom, ktoré sú rezistentné proti tetracyklínu a minocylkínu, to znamená proti kmeňom, ktoré majú determinenty rezistencie tetM (ribozomálna ochrana).
Duggar opisuje v US patente č. 2 482 055 fermentačnú výrobu Aureomycínu(R) (I), ktorý· má antibakteriálnu aktivitu. Growich a ďalší uvádzajú v US patente č. 3007965 zlepšenie fermentačnej výroby zlúčeniny I. Žiadny z týchto patentov sa nezmieňuje ani nenavrhuje použitie 6-demetyl-6-deoxytetracyklínov.
(I)
Beereboom a ďalší uvádzajú v US patente č. 3 043 875 tetracyklínové deriváty so všeobecnými vzorcami (II) a (III), kde
R predstavuje vodík alebo mytylskupinu;
R! predstavuje vodík a ak R predstavuje metylskupinu, tiež hydroxyskupinu;
R2 predstavuje vodík a dimetylaminoskupinu;
X a Y predstavujú halogény;
Z predstavuje vodík a halogén a
B predstavuje bróm, chlór alebo jód, ktoré majú antibakteriálnu účinnosť. Nikde v tomto patente sa neuvádza ani nenavrhuje zavedenie ani di(nižší alkyljamino alebo mono(nižší alkyljaminosubstituenta (do zvyšku Y alebo Z) ani amínovej funkčnej skupiny (do zvyšku B).
(II) (XII)
Boothe a ďalší v US patente č. 3 148 212, ktorý bol opäť vydaný pod označením RE 26 253 a Petisi a ďalší v US patente č. 3 226 436 opisujú tetracyklínové deriváty so všeobecným vzorcom(IV), kde
R predstavuje vodík alebo matylskupinu a
Rj a R2 predstavuje vždy vodík, mono(nižší alkyljamino alebo di (nižší alkyl)aminoskupinu, pričom obidva symboly R! a R2 nemôžu súčasne predstavovať atómy vodíka, ako látky, ktoré sú užitočné na liečenie bakteriálnych infekcií. Nikde v tomto patente sa neuvádza ani nenavrhuje zavedenie 9-amínovej funkčnej skupiny (do zvyšku R2).
Blackwood a ďalší v US patente č. 3 200 149 opisujú tetracyklínové deriváty so všeobecnými vzorcami (V) a (VI) a produkty ich redukcie, kde
Y predstavuje vodík alebo hydroxyskupinu,
X predstavuje vodík, chlór, jód alebo bróm,
Xi predstavuje vodík, aminoskupinu alebo nižšiu alkanoylamino skupinu,
X2 predstavuje vodík alebo nitroskupinu a
Z predstavuje chlór alebo fluór, ako zlúčeniny majúce antimikrobiálnu účinnosť. Nikde v tomto patente sa neuvádza ani nenavrhuje zavedenie di(nižší alkyljaminoskupiny (do zvyšku X)ani ďalšej dusíkatej funkčnej skupiny (do zvyšku XJ 6-demetyl-6-deoxytetracyklínového jadra.
SK 280837 Β6
(v) (vil
Petisi a ďalší v US patente č. 3 338 963 uvádzajú tetracyklínové zlúčeniny so všeobecným vzorcom (VII), kde Ri a R2 predstavuje vždy atóm vodíka, nitroskupinu, aminoskupinu, formylaminoskupinu, acetylaminoskupinu, p-(dihydroxyboryl)benzoylaminoskupinu, p-(aminobenzénsulfony)aminoskupinu, chlór, bróm alebo diazóniovú skupinu, pričom obidva symboly R) a R2 nepredstavujú naraz atómy vodíka a ak R! predstavuje chlór alebo bróm, tak R2 nepredstavuje vodík a naopak, R3 predstavuje vodík alebo metylskupinu a R4 predstavuje vodík alebo hydroxyskupinu, ako zlúčeniny so širokým spektrom anitibakteriálnej účinnosti. Nikde však v tomto patente nie sú uvedené alebo navrhnuté zlúčeniny majúce kombináciu substituentov patriacich do rozsahu tohto vynálezu.
(VITÍ
Bitha a ďalší v US patente č. 3 341 585 opisujú tetracyklínové zlúčeniny so všeobecným vzorcom (VIII), kde R5 predstavuje atóm vodíka, α-hydroxyskupinu alebo B-hydroxyskupinu,
Rb predstavuje α-metylskupinu alebo β-metylskupinu a
R7 a R9 predstavuje vždy atóm vodíka, mono(nižší alkyl)aminoskupinu alebo di(nižší alkylaminoskupinu, pričom R7 a R9 naraz nepredstavujú atómy vodíka, pričom ak R5 predstavuje atóm vodíka, potom R< znamená α-metylskupinu. V prednostnom uskutočnení vo všeobecnom vzorci (VIII) R5 predstavuje α-hydroxyskupinu alebo B-hydroxyskupinu, R6 predstavuje α-metylskupinu alebo B-metylskupinu, R7 predstavuje di(nižši alkylaminoskupinu a R9 predstavuje atóm vodíka. Tieto zlúčeniny majú údajne široké spektrum antibakteriálnej účinnosti. Nikde v tomto patente sa neuvádza, ani nenavrhuje, ani zavádzanie di(nižší alkyl)aminoskupiny alebo mono(nižší alkyl)aminoskupiny (do zvyšku R7), ani amínových substituentov (do zvyšku R9).
Shu v US patente č. 3 360 557 opisuje 9-hydroxytetracyklíny so všeobecným vzorcom (IX), kde Ri predstavuje atóm vodíka alebo hydroxyskupinu, R2 predstavuje atóm vodíka alebo hydroxyskupinu, R3 predstavuje atóm vodíka alebo metylskupinu alebo R2 a R3 predstavujú dokopy metylénskupinu a
R4 predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu, nitroskupinu, aminoskupinu, mono(nižší alkyl) aminoskupinu alebo di(nižší alkyl)aminoskupinu, ako zlúčeniny majúce antibakteriálnu účinnosť. Tento patent je obmedzený na 9-hydroxytetracyklínu a nikde neuvádza ani nenavrhuje zlúčeniny podľa tohto vynálezu.
Zamrano v US patente č. 3 360 561 opisuje spôsob výroby 9-nitrotetracyklínov so všeobecným vzorcom X, kde R5 predstavuje atóm vodíka,
R, predstavuje atóm vodíka alebo hydroxyskupinu, Rô predstavuje atóm vodíka alebo metylskupinu alebo Ri a Rč dokopy predstavujú metylénskupinu,
R7 predstavuje atóm vodíka alebo atóm chlóru, alebo nitroskupinu a
R9 predstavuje atóm vodíka alebo nitroskupinu, pričom R7 a R9 naraz nepredstavujú atóm vodíka
Nikde v tomto patente sa neuvádza ani nenavrhuje ani zavedenie di(nižší alkyl)aminosubstituenta alebo mono(nižší alkyl)aminosubstituenta (do zvyšku R7), ani amínovej funkčnej skupiny do zvyšku R9.
Martell a ďalší v US patente č. 3 518 306 opisujú Ίa/alebo 9-(N-nitrozoalkylamino)-6-demetyl-6-deoxytetracyklíny so všeobecným vzorcom (XI), ktoré majú antibakteriálnu účinnú in vivo. Nikde v tomto patente sa neuvádza ani nenavrhuje zavádzanie di (nižší alkyl)aminosubstituenta alebo mono(nižší alkyl)aminosubstituenta (do polohy C-7) ani amínovej funkčnej skupiny (do polohy C-9).
V US patente č. 5 021 407 je opísaný spôsob prekonávania rezistencie baktérií, ktoré sú rezistentné proti tetracyklínu.
Tento spôsob spočíva v použití zlúčeniny, ktorá pôsobí ako blokovacie činidlo, v spojení s antibiotikom tetracyklínového typu. Tento patent neuvádza nové tetracyklínové zlúčeniny, ktoré by samé mali účinnosť proti rezistentným organizmom.
Je teda možné zhrnúť, že žiadny z patentov, ktoré patria do doterajšieho stavu techniky, nenavrhuje ani neuvádza nové zlúčeniny podľa tohto vynálezu. Okrem toho, v žiadnom z týchto patentov nie sú uvedené, ani navrhnuté nové tetracyklínové zlúčeniny, ktoré by mali účinnosť proti kmeňom s rezistenciou proti tetracyklínu a minocyklínu, ako aj proti kmeňom, ktoré sú proti tetracyklínom normálne susceptibilné.
Podstata vynálezu
Predmetom vynálezu sú nové 7-substituovaný-9-substituovaný-amino-6-demetyl-6-deoxytetracyklíny so všeobecným vzorcom (A), ktoré majú antibakteriálnu účinnosť a je možné ich preto použiť pri liečení infekčných chorôb teplokrvných živočíchov. Tieto zlúčeniny majú zvýšenú antibiotickú účinnosť in vitro a in vivo proti kmeňom, ktoré sú rezistentné proti tetracyklínom a majú tiež vysokú úroveň účinnosti proti kmeňom, ktoré sú proti tet racyklínom normálne citlivé. Okrem zlúčením so všeobecným vzorcom (A), samých osebe sú predmetom vynálezu tiež zlúčeniny so vzorcom (A) na použitie ako liečivá, spôsoby a medziprodukty na výrobu zlúčenín so všeobecným vzorcom (A) a farmaceutické prostriedky na báze zlúčenín so všeobecným vzorcom (A).
Podľa prvého aspektu sú teda predmetom tohto vynálezu 7-substituovaný-9-substituovaný amino-6-demetyl-6-deoxytctracyklíny so všeobecným vzorcom (A)
kde
X predstavuje aminoskupinu, skupinu ΝΚ'Κ2, kde R1 predstavuje vodík, metylskupiny, etylskupinu, n-propylskupinu, 1-metyletylskupinu, n-butylskupinu, 1-metylpropylskupinu;
pričom ak R1 predstavuje vodík, potom
R2 predstavuje metylskupinu, etylskupinu, n-propylskupinu, 1-metyletylskupinu, n-butylskupinu, 1-metylpropylskupinu, 2-mctylpropylskupinu alebo 1,1-dimetyletylskupinu;
ak R1 predstavuje metylskupinu alebo etylskupinu, potom
R2 predstavuje metylskupinu, etylskupinu, n-propylskupinu, 1-metyletylskupinu, n-butylskupinu, 1-metylpropylskupinu alebo 2-metylpropylskupinu;
ak R1 predstavuje n-propylskupinu, potom
R2 predstavuje n-propylskupinu, 1-metyskupinu, n-butylskupinu, 1-metylpropylskupinu alebo 2-metylpropylskupinu;
ak R1 predstavuje 1-metyletylskupinu, potom
R2 predstavuje n-butylskupinu, 1-metylpropylskupinu alebo 2-mctylpropylskupinu;
ak R1 predstavuje n-butylskupinu, potom
R2 predstavuje n-butylskupinu, 1-metylpropylskupinu alebo 2-metylpropylskupinu;
a ak R1 predstavuje 1-metylpropylskupinu, potom
R2 predstavuje 2-metylpropylskupinu;
a ďalej X predstavuje halogén zvolený zo súboru zahrnujúceho bróm, chlór, fluór a jód;
R predstavuje skupinu so všeobecným vzorcom R4(CH2)nCO-, kde n predstavuje číslo 0 až 4, pričom ak n znamená číslo 0, potom
R4 predstavuje atóm vodíka; aminoskupinu, monosubstituovanú aminoskupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho priamu alebo rozvetvenú alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, cyklopropylaminoskupinu, cyklobutylaminoskupinu, benzylaminoskupinu alebo fenylaminoskupinu; disubstituovanú aminoskupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho dimetylamino, dietylamino, etyl( 1 -metyletyljamino, monometylbenzylamino, piperidyl, morfolinyl, 1-imidazolyl, 1-pyrolyl, l-(l,2,3-triazolyl) alebo 4-(1,2,4-triazolyl);
priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl a 1,1-dimetyletyl; cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl; substituovanú cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka (v ktorej sú substituuenty zvolené zo súboru zahrnujúceho alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, kyanoskupinu, aminoskupinu a acylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho fenylsku pinu, α-naftylskupinu a β-naftylskupinu; substituovanú arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka (v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahrnujúceho halogén, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, trihalogénalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu,alkoxykabonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, alkylaminoskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka a karboxyskupinu); aralkylskupinu so 7 až 9 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho benzyl, 1-fenyletylskupinu, 2-fenyletylskupinu a fenylpropylskupinu; a-aminoalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho aminometyl, α-aminoetyl, a-aminopropyl a a-aminobutyl; karboxyalkylaminoskupinu obsahujúcu v alkylovej skupine 2 až 4 atómy uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho zvyšok kyseliny aminooctovej, zvyšok kyseliny α-aminomaslovej a zvyšok kyseliny a-aminopropiónovej a ich optické izoméry; aralkylaminoskupinu so 7 až 9 atómami uhlíka, ako je fenylglycyl; alkoxykarbonylamino-substituovanú alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom a alkylovom zvyšku, kde substituenty sú zvolené zo súboru zahrnujúceho fenylskupinu a p-hydroxyfenylskupinu; a- hydroxyalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho hydroxymetyl, α-hydroxyctyl, a-hydroxy-1-metyletyl a a-hydroxypropyl; a-merkaptoalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho merkaptometyl, a-merkaptoetyl, a- merkapto-1-metyletyl a a-merkaptopropyl; halogénalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, ako je brómmetyl, fluórmetyl, difluórmetyl, trifluórmetyl, chlórmetyl, dichlórmetyl, 2-fluóretyl, 2,2-difluóretyl, 2,2,2-trifluóretyl, 2-brómetyl a 2-jódetyl; heterocyklickú skupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho päťčlenné aromatické alebo nasýtené kruhy s jedným dusíkovým, kyslíkovým, sírovým alebo selénovým heteroatómom a prípadne s anelovaným benzénovým alebo pyridinovým kruhom
Ó alebo kde Z predstavuje atóm dusíka, kyslíka, síry alebo selénu, ako je pyrolyl, N-metylindolyl, indolyl, 2-pyrolidinyl, 3-pyrolidinyl, 2-pyrolinyl, tetrahydrofuryl, furyl, benzofuryl, tetrahydrotienyl, tienyl, benzotienyl alebo selenazolyl, päťčlenné aromatické kruhy s dvoma dusíkovými, kyslíkovými, sírovými alebo selénovými heteroatómami a prípadne s anelovanými benzénovým alebo pyridinovým kruhom so vzorcom
kde Z a Z1 predstavuje nezávisle vždy atóm dusíka, kyslíka síry alebo selénu, ako je imidazolyl, pyrazolyl, benzimidazolyl, oxazolyl, benzoxazolyl, indazolyl, tiazolyl, benzotiazolyl, 3-alkyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridyl alebo pyridylimidazolyl, päťčlenné nasýtené kruhy s 1 alebo 2 dusíkovými, kyslíkovými, sírovými alebo selénovými heteroatómami a pripojeným pendantným kyslíkovým heteroatómom, so vzorcom
kde A predstavuje vodík; priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka;arylskupinu so 6 atómami uhlíka; substituovanú arylskupinu so 6 atómami uhlíka (v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahrnujúceho ha logén, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, trihalogénalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, alkylaminoskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka a karboxyskupinu); aralkylskupinu obsahujúcu 7 až 9 atómov uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho benzylskupinu, 1-fenyletylskupinu, 2-fenyletylskupinu a fenylpropyl skupinu;
ako je gama-butyrolaktám, gama-butyrolaktón, imidazolidinón alebo N-aminoimidazolidinón;
šesťčlenné aromatické kruhy s 1 až 3 dusíkovými, kyslíkovými, sírovými alebo selénovými heteroatómami, ako je pyridyl, pyridazinyl, pyrazinyl, s-triazinyl, nesymetrický triazinyl, pyrimidinyl alebo alkyltiopyridazinyl s 1 až 3 atómami uhlíka v alyklovom zvyšku, alebo šesťčlenné nasýtené kruhy s 1 alebo 2 dusíkovými, kyslíkovými, sírovými alebo selénovými heteroatómami a pripojeným pendantným kyslíkovým heteroatómom, ako je 2,3-dioxo-l-piperazinyl, 4-etyl-2,3-dioxo-l-piperazinyl, 4-metyl-2,3-dioxo-1 -piperazinyl, 4-cyklopropy 1-2-dioxo-1 -piperaziny 1, 2-dioxomorfblinyl alebo 2-dioxotiomorfolinyl; acylskupinu alebo halogénacylskupinu, zvolenú zo súboru zahrnujúceho acetyl, propionyl,chlóracetyl, trifluóracety, cykloalkylkarbonyl s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovom zvyšku, ako je cyklopropylkarbonyl, cyklobutylkarbonyl, cyklopentylkarbonyl, cyklohexylkarbonyl, (2,3-dimetylcyklopropyljkarbonyl, (l,2-dimetylcyklopropyl)karbonyl, (2-etylcyklopropyljkarbonyl, (2-metylcyklopentyl)karbonyl alebo (3-etylcyklobutyl)karbonyl, aroylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho benzoylskupinu a naftoylskupinu, halogénsubstituovanú aroylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, ako je pentafluórbenzoyl, 4-chlórbenzoyl, 3-brómbenzoyl alebo 3,4-difluórbenzoyl, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, ako je 4-tuluoyl, 2-tuluoyl alebo 4-(l-metyletyIjbenzoyl alebo (heterocyklus)karbonylskupinu, ktorej heterocyklický zvyšok je zvolený z rovnakého súboru ako uvedená hetrocyklická skupina vo význame R4; alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku zvolenú zo súboru zahrnujúceho metoxykarbonyl, etoxykarbonyl, priamy alebo rozvetvený propoxykarbonyl, priamy alebo rozvetvený butoxykarbonyl alebo alyloxykarbonyl; vinylskupinu alebo substituovanú vinylskupinu (v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahrnujúceho alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, halogén, arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, ktorou je fenylskupina, α-naftylskupina alebo β-naftyl-skupina, substituovanú arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka (v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahrnujúceho halogén, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, trihalogénalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, trihalogénalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkylaminoskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka a karboxyskupinu): halogénalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, ako je brómmetyl, fluórmetyl, difluórmetyl, trifluórmetyl, chlórmctyl, dichlórmetyl, trichlórmetyl, 2-fluóretyl, 2,2-difluóretyl, 2,2,2-triíluóretyl, 2-brómetyl a 2-jódetyl, heterocyklickú skupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho päťčlenné aromatické alebo nasýtené kruhy s 1 dusíkovým, kyslíkovým, sírovým alebo selénovým heteroatómom, prípadne s anelovaným benzénovým alebo pyridínovým kruhom so vzorcom
Ä alebo σ kde Z predstavuje dusík, kyslík, síru alebo selén, ako je pyrolyl, N-metylindolyl, indolyl, 2-pyrolidinyl, 3-pyrolidinyl, 2-pyrolinyl, tetrahydrofuryl, furyl, benzofuryl, tetrahydrotienyl, benzotienyl alebo selenazolylj;
alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ako je alyloxy, metoxy, etoxy, n-propoxy, n-butoxy alebo terc.butoxy; aryloxyskupinu so 6 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho ťenoxyskupinu alebo substituovanú fenoxyskupinu alebo ťenoxyskupinu (v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahrnujúceho halogén, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, nitroskupinu, kyanoskupinu, tiolovú skupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu a dialkylaminoskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v každom z alkylových zvyškov); aralkyloxyskupinu so 7 až 10 atómami uhlíka; vinyloxyskupinu alebo substituovanú vinyloxyskupinu (v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahrnujúceho alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, kyanoskupinu, karboxyskupinu a arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, ktorou je fenylskupina, a- a β-naftylskupina); RaRb-aminoalkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, kde Ra a Rb predstavujú vždy priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho metyl, etyl, n-propyl, 1-metylctyl, n-butyl, 1-metylpropyl a 2-metylpropyl, alebo RaRb predstavuje akupinu so vzorcom (CH2)n·, kde n' znamená číslo 2 až 6 alebo so vzorcom -(CH2)2W(CH2)2-, kde W predstavuje priamu alebo rozvetvenú -N-alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, skupinu so vzorcom -NH, -NOB (kde B znamená vodík alebo alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka ), atóm kyslíka lebo atóm síry; alebo RaRb aminooxyskupinu, kde Ra a Rb predstavuje vždy priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-metylpropyl, 2-mety.lpropyl a 1,1-dimctyletyl, alebo RaRb predstavuje skupinu so vzorcom(CH2)n, kde n' znamená číslo 2 až 6 alebo so vzorcom -(CH2)2W(CH2)2-, kde W predstavuje priamu alebo rozvetvenú -N-alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, skupinu so vzorcom -NH, NOB (kde B znamená vodík alykylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka), atóm kyslíka alebo atóm síry;
a ak n predstavuje číslo I až 4, potom
R4 predstavuje atóm vodíka; aminoskupinu; priamu alebo rozvetvenú alkylskupinus 1 až 4 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl a 1,1-dimetyletyl; cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl; substituovanú cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka (v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahrnujúceho alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, kyanoskupinu, aminoskupinu a acylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka); arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zhrňujúceho fenylskupinu, α-naftylskupinu a β-naftylskupinu; substituovanú arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka (v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahrnujúceho halogén, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, trihalogénalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, alkylaminoskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka a karboxyskupinu): aralkylskupinu so 7 až 9 atómami uhlíka, ako je benzyl, 1-fenyletyl, 2-fenyletyl alebo fenylpropyl; acyloxyskupinu alebo halogénacyloxyskupinu, kde acylový zvyšok je zvolený zo súboru zahrnujúceho acetyl, propionyl, chlóracetyl, trifluóracetyl, cykloalkylkarbonyl s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovom zvyšku, aroylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho benzoyl
SK 280837 Β6 skupinu a nyftoylskupinu, halogénsubstituovanú aroylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, ako je pentafluórbenzoyl, chlórbenzoyl, 3-brómbenzoyl alebo 3,4-difluórbenzoyl, alkylbenzoylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, ako je 4-toluoyl, 2-toluoyl alebo 4-(l-metyletyljbenzoyl, alebo (heterocyklus)karbonylskupinu, ktorej heterocyklický zvyšok je zvolený z rovnakého súboru ako uvedená heterocyklická skupina vo význame R4;
alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka ako je alyloxy, metoxy, etoxy, n-propoxy, n-butoxy alebo terc.butoxy;aryloxyskupinu so 6 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zhrňujúceho fenoxyskupinu alebo substituovanú fenoxyskupinu ( v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahrnujúceho halogén, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, nitroskupinu, kyanoskupinu, tiolovú skupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu a dialkylaminoskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v každom z alkylových zvyškov); aralkyloxyskupinu so 7 až 10 atómami uhlíka ako je benzyloxy,
1- fenyletyloxy alebo 2-fenyletyloxy; alkyltioskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho metyltio, etyltio, propyltio a alyltio; aryltioskupinu so 6 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho fenyltioskupinu a substituovanú fenyltioskupinu (v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahrnujúceho halogén, alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, nitro, kyano, tiolovú skupinu, amino, karboxy a dialkylaminoskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v každom z alkylových zvyškov); arylsulfonylskupinu so 6 atómami uhlíka, ktorou je fenylsulfonylskupina alebo substituovaná fenylsulfonylskupina (v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahrnujúceho halogén, alkoxy s 1 až 4 atómami uhlíka, trihalogénalkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, nitro, amino, kyano, alkoxykarbonyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxyle, alkylamino s 1 až 3 atómami uhlíka a karboxy); aralkyltioskupinu so 7 až 8 atómami uhlíka, ak je benz.yltio, 1-fenyltio alebo 2-fenyletyltio; heterocyklickú skupinu zvolenú z uvedeného súboru; hydroxyskupinu, merkaptoskupinu; mono- alebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom z priamych alebo rozvetvených alkylových zvyškov, ktoré sú zvolené zo súboru zahrnujúceho metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-metylpropyl, 2-metyl-propyl, 1,1-dimetyletyl, 2-metylbutyl, 1,1-dimctylpropyl, 2,2-dimetylpropyl, 3-metylbutyl, n-hexyl, 1-metylpentyl, 1,1-dimetylbutyl, 2,2-dimetylbutyl,
2- metylpentyl, 1,2-dimetylbutyl, 1,3-dimetylbutyl, 1-metyl-1 -etylpropyl; azacykloalkylskupinu s 2 až 5 atómami uhlíka, ako je aziridinyl, azetidinyl, pyrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl alebo 2-metypyrolidinyl; karboxyalkylaminoskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, ktorá je zvolená zo súboru zahrnujúceho zvyšky kyseliny aminooctovej, kyseliny α-aminopropiónovej, kyseliny a-aminomaslovej a ich optické izoméry; a-hydroxyalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho hydroxymetyl, α-hydroxyetyl, a-hydroxy-1-metyletyl a α-hydroxypropyl; halogénalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, ako je brómmetyl, fluórmetyl, difluórmetyl, trifluórmetyl, chlórmetyl, dichlórmetyl, trichlórmetyl, 2-fluóretyl, 2,2-difluóretyl, 2,2,2-triíluóretyl, 2-brómetyl a 2-jódetyl; acylskupinu alebo halogénacylskupinu, zvolenú zo súboru zahrnujúceho acetyl, propionyl, chlóracetyl, trifluóracetyl, cykloalkylkarbonyl s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovom zvyšku, aroylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, zvolenú zo súboru zahrnujúceho benzoylskupinu a naftoylskupinu, halogénsubstituovanú aroylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, ako jc pentafluórbenzoyl, 4-chlórbenzoyl, 3-brómbenzoyl alebo 3,4-difluórbenzoyl, alkylbenzoylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku ako je 4-toluoyl, 2-toluoyl alebo 4-(l-metyletyl)benzoyl, alebo (heterocyklus)karbonylskupinu, ktorej heterocyklický zvyšok je zvolený z rovnakého súboru ako uvedená heterocyklická skupina vo význame R4; alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku zvolenú zo súboru zahrnujúceho terc.butoxykarbonylamino, alyloxykarbonylamino, metoxykarbonylamino, etoxykarbonylamino a propoxykarbonylamino; alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku zvolenú zo súboru zahrnujúceho metoxykarbonyl, etoxykarbonyl, propoxykarbonyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, alyloxykarbonyl a butoxykarbonyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; RaRb-aminoalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, kde Ra a Rb predstavuje vždy priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-metylpropyl, alebo 2-metylpropyl alebo RaRb predstavuje skupinu so vzorcom (CII2)n., kde n' znamená číslo 2 až 6 alebo so vzorcom -(CH2)2W(CH2)2-, kde W predstavuje priamu alebo rozvetvenú N-alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, skupinu so vzorcom -NH, NOB (kde B znamená vodík alebo alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka),atóm kyslíka alebo atóm síry; alebo R“Rb aminoxyskupinu, kde Ra a Rb predstavuje vždy priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho metyl, etyl, η-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-metylpropyl a 2-metylpropyl, alebo RaRb predstavuje skupinu so vzorcom (CH2)„·, kde n' znamená číslo 2 až 6 alebo so vzorcom -(CH2)2W(CH2)2-, kde W predstavuje priamu alebo rozvetvenú -N-alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, skupinu so vzorcom -NH, -NOB (kde B znamená vodík alebo alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka), atóm kyslíka alebo atóm síry;
R ďalej predstavuje skupinu so všeobecným vzorcom R4 (CH2)„SO2- kde n predstavuje číslo 0 až 4, pričom ak n znamená číslo 0, potom
R4 predstavuje zvyšok zvolený zo súboru zahrnujúceho aminoskupinu: monosubstituovanú aminoskupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho priamu a rozvetvenú alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cyklopropylaminoskupinu, cyklobutylaminoskupinu, benzylaminoskupinu a fenylaminoskupinu; disubstituovanú aminoskupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho dimetylamino, dietylamino, etyl(l-metyletyljamino, monometylbenzylamino, piperidyl, morfolinyl, 1-imidazolyl, 1-pyrolyl, l-(l,2,3-triazolyl) alebo 4-(1,2,4-triazolyl); priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl a 1,1-dimetyletyl; cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl; substituovanú cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka (v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahrnujúceho alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, kyanoskupinu, aminoskupinu a acylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka); arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho fenylskupinu, a-naftylskupinu a B-nafiylskupinu; substituovanú arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka (v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahrnujúceho halogén, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, triahlogénalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, alkylaminoskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka a karboxyskupinu); aralkylskupinu so 7 až 9 atómami uhlíka, ako je benzyl, 1-fenyletyl, 2-fenyletyl a fenylpropyl; halogénalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, ako je brómmetyl, fluórmetyl, difluórmetyl, trifluórmetyl,
SK 280837 Β6 chlórmetyl, dichlórmetyl, trichlórmetyl, 2-fluóretyl, 2,2-diíluóretyl, 2,2,2-trifluóretyl, 2-brómetyl a 2-jódetyl; heterocyklickú skupinu zvolenú zo súboru skupín uvedených vo význame heterocyklickej skupiny pre substituent R4; RaRb-aminoalkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, kde R’ a Rb predstavuje vždy priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-metylpropyl a 2-metylpropyl alebo R’Rb predstavuje skupinu so vzorcom (CH2)„·, kde n' znamená číslo 2 až 6 alebo so vzorcom -(CH2)2W(CH2)2-, kde W predstavuje priamu alebo rozvetvenú -N-alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, skupinu so vzorcom -Níl, -NOB (kde B znamená vodík alebo alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka), atóm kyslíka alebo atóm síry; alebo R’Rb aminoxyskupinu, kde Ra a Rb predstavuje vždy priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-metylpropyl a 2-metylpropyl, alebo Ra R“ predstavuje skupinu so vzorcom (CH2)n·, kde n' znamená číslo 2 až 6 alebo so vzorcom -(CH2)2W(CH2)2-, kde W predstavuje priamu alebo rozvetvenú -N-alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, skupinu so vzorcom -NH, -NOB, (kde B znamená vodík alebo alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka), atóm kyslíka alebo atóm síry;
a ak n znamená číslo 1 až 4, potom
R4 predstavuje atóm vodíka; priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka ktorá je zvolená zo súboru zahrnujúceho metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl a 1,1-dimetyletyl; karboxyalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl; substituovanú cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka (v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahrnujúceho alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, kyanoskupinu, aminoskupinu a acylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka); arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, ktorou je fenylskupina, α-naftylskupina alebo B-naílylskupina; substituovanú arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka (v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahrnujúceho halogén, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, trihalogénalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, alkylaminoskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka a karboxyskupinu); aralkylskupinu so 7 až 9 atómami uhlíka, ktorou je benzyl, 1-fenyletyl, 2-fenyletyl a fenylpropyl; alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, je alyloxy, metoxy, etoxy, n-propoxy, n-butoxy alebo terc-butoxy; aryloxyskupinu so 6 atómami uhlíka ktorou je fenoxyskupina lebo substituovaná fenoxyskupina (v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahrnujúceho halogén, alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, nitroskupinu, kyanoskupinu, tiolovú skupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu a dialkylaminoskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v každom z alkylových zvyškov); aralkyloxyskupinu so 7 až 10 atómami, ako je benzyloxy, 1-fenyletoxy alebo 2-fenyletoxy; RaRb-aminoalkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, kde Ra a Rb majú uvedený význam, alebo RaRb-aminoxyskupinu, kde Ra a Rb majú uvedený význam, alkyltioskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho metyltio, etyltio a n-propyltio; aryltioskupinu so 6 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho fenyltioskupinu a substituoavanú fenyltioskupinu (v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahrnujúceho halogén, alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, nitro, kyano, tiolovú skupinu, amino, karboxy a dialkylaminoskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v každom z alkylových zvyškov); aralkyltioskupinu so 7 až 8 atómami uhlíka, ako je benzyltio, 1-fenyletyltio alebo 2-fenyletyltio; heterocyklickú skupinu zvolenú z uvedeného súboru; hydroxyskupinu, merkaptoskupinu; mono- alebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom z priamych alebo rozvetvených alkylových zvyškov, ktoré sú zvolené zo súboru zahrnujúceho metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl, 1,1-dimetyletyl, 2-metylbutyl, 1,1-dimetylpropyl, 2,2-dimetylpropyl, 3-metylbutyl, n-hexyl, 1-metylpentyl, 1,1-dimetylbutyl, 2,2-dimetylbutyl, 2-metylpentyl, 1,2-di-metylbutyl, 1,3-dimetylbutyl a 1-metyl-l-etylpropyl; halogénalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, ako je brómetyl, trifluórmetyl, chlórmetyl, dichlórmetyl, trichlórmetyl, 2-fluóretyl, 2,2-difluóretyl, 2,2,2-trifluóretyl, 2-brómetyl a 2-jódetyl; acylovú skupinu alebo halogénacylovú skupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho acetyl, propionyl, chlóracetyl, trifluóracetyl, cykloalkylkarbonyl s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovom zvyšku, aroylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, ktorou je benzoylskupina alebo naftoylskupina, hylogénsubstituovanú aroylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, ako je pentafluórbenzoyl, 4-chlórbenzoyl, 3-brómbenzoyl alebo 3,4-difluórbenzoyl, alkylbenzoylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, ako je 4-toluoyl, 2-touloyl alebo 4-(l-metyletyl)benzoyl, alebo (hetrocyklus)karbonylskupinu, kde heterocyklus má uvedený význam; alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku zvolenú zo súboru zahrnujúceho metoxykarbonylskupinu, etoxykarbonylskupinu, priamu alebo rozvetvenú propoxykarbonylskupinu, alyloxykarbonylskupinu alebo priamu alebo rozvetvenú butoxykarbonylskupinu;
Q predstavuje atóm vodíka alebo skupinu so vzorcom
R“ / CH»N \ R* kde
R5 a R6 predstavuje vždy zvyšok zvolený zo súboru zahrnujúceho vodík; priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho metyl, etyl, n-propyl a 1-metyletyl; arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho fenyl, α-naftyl a B-naftyl; aralkylskupinu so 7 až 9 atómami uhlíka, ako je benzyl, 1-fenyletyl, 2-fenyletyl a fenylpropyl; heterocyklickú skupinu zvolenú zo súboru skupín uvedeného pri definícii heterocyklickej skupiny vo význame R4; alebo skupinu so všeobecným vzorcom -(CH2)nCOOR7, kde n predstavuje číslo s hodnotou 0 až 4 a R7 predstavuje substituent zvolený zo súboru zahrnujúceho vodík; alkylskupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom s obsahom 1 až 3 atómov uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho metyl, etyl, n-propyl a 1-metyletyl a alebo arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho fenyl, a-naftyl a B-naftyl;
pričom R5 a R6 súčasne nepredstavujú atómy vodíka; alebo R5 a R6 dokopy predstavujú skupinu so všeobecným vzorcom -(CH2)2W(CH2)2-, kde W' predstavuje substituent zvolený zo súboru zahrnujúceho skupinu (CH2)„·, v ktorej n predstavuje číslo s hodnotou 0 až 1, -NH, -N-alkylskupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, -N-alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, kyslík, síru a substituované kongenery zvolené zo súboru zahrnujúceho (L alebo D)prolín, etyl(L alebo D)prolinát, morfolín, pyrolidín apiperidín;
a ich farmakologicky vhodné organické a anorganické soli alebo komplexy s kovmi.
Prednostnými zlúčeninami podľa vynálezu sú 7-substituovaný-9-substituovaný amino-6-demetyl-6-deoxytetracyklíny so všeobecným vzorcom (A), kde
X predstavuje aminoskupinu, skupinu NR’R2, kde R1 predstavuje vodík, metylskupinu alebo etylskupinu a R2 má význam uvcdcný v prvej definícii všeobecného vzorca (A);
pričom ak R1 predstavuje vodík, potom
R2 predstavuje metylskupinu, etylskupinu, n-propylskupinu, 1-metyletylskupinu, n-butylskupinu, 1-metylpropylskupinu, 2-metylpropylskupinu alebo 1,1-dimetyletylskupinu a ak R1 predstavuje metylskupinu alebo etylskupinu, potom R2 predstavuje metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-metylpropyl alebo 2-metylpropyl;
a ďalej X predstavuje halogén zvolený zo súboru zahrnujúceho bróm, chlór, fluór a jód;
R predstavuje skupinu so všeobecným vzorcom R4(CH2)nCO-, kde n predstavuje číslo 0 až 4, pričom ak n znamená číslo 0, potom
R4 predstavuje atóm vodíka; aminoskupinu; monosubstituovanú aminoskupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho priamu alebo rozvetvenú alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, cyklopropylantinoskupinu, cyklobutylaminoskupinu, benzylaminoskupinu alebo fenylaminoskupinu;
disubstituovanú aminoskupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho dimetylamino, diétylamino, etyl(l-metyletyl)amino, monomctylbenzylamino, piperidyl, morfolinyl, 1-imidazolyl, 1-pyrolyl, l-(l,2,3-triazolyl) alebo 4-(l,2,4-triazolyl); priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-mctylpropyl alebo 2-metylpropyl; cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl; substituovanú cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka (v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahrnujúceho alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, kyanoskupinu, aminoskupinu a acylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka); arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho fenylskupinu, a-naftylskupinu a β-naftylskupinu; substituovanú arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka (v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahrnujúceho halogén, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, trihalogcnalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, alkylaminoskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka a karboxyskupinu); ct-aminoalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho aminometyl, a-aminoetyl, α-aminopropyl a α-aminobutyl; karboxyalkylaminoskupinu obsahujúcu v alkylovej skupine 2 až 4 atómy uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho zvyšok kyseliny aminooctovej, zvyšok kyseliny α-aminomaslovej a zvyšok kyseliny a-aminoprop iónovej a ich optické izoméry; aralkylaminoskupinu so 7 až 9 atómami uhlíka; alkoxykarbonylamino-substituovanú alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom aj alkylovom zvyšku, kde substituenty sú zvolené zo súboru zahrnujúceho fenylskupinu a p-hydroxyfenylskupinu; α-hydroxyalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho hydroxymetyl, α-hydroxyetyl, a-hydroxy-l-metyletyl a a-hydroxypropyl; halogénalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka; heterocyklickú skupinu definovanú v prvej definícii vzorca (B); acylovú skupinu alebo halogénacylovú ekupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho acetyl, propionyl, chlóracetyl, trifluóracetyl, cykloalkylkarbonyl s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovom zvyšku, aroylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, ktorou je benzoylskupina alebo naftoylskupina, halogénsubstituovanú aroylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, alkylbenzoylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku alebo (heterocyklus)karbonylskupinu, kde heterocyklus má uvedený význam; alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku zvolenom zo súboru zahrnujúceho metoxykarbonyl, etoxykarbonyl, priamy alebo rozvetvený propoxykarbonyl, priamy alebo rozvetvený butoxykarbonyl alobo alyloxykarbonyl; vinylskupinu alebo substituovanú vinylskupinu [v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahrnujúceho alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, halogén, arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, ktorou je fenylskupina, α-naftylskupina alebo β-naftylskupina, substituovanú arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka (v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahrnujúceho halogén, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, trihalogénalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkylaminoskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka a karboxyskupinu); halogénalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, heterocyklickú skupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho päťčlenné aromatické alebo nasýtené kruhy s 1 dusíkovým, kyslíkovým, sírovým alebo selénovým heteroatómom, prípadne s anelovaným benzénovým alebo pyridínovým kruhom so vzorcom
kde Z predstavuje dusík, kyslík, síru alebo selén]; alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; aryloxyskupinu so 6 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho fenoxyskupinu alebo substituovanú fenoxyskupinu (v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahrnujúceho halogén, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, nitroskupinu, kyanoskupinu. tiolovú skupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu a dialkylaminoskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v každom z alkylových zvyškov); aralkyloxyskupinu so 7 až 10 atómami uhlíka; vinyloxyskupinu alebo substituovanú vinyloxyskupinu (v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahrnujúceho alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, kyanoskupinu, karboxyskupinu a arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, ktorou je fenylskupina, a- a β-naftylskupina); R“Rb-aminoalkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, kde R“ a Rb predstavuje vždy priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho metyl, etyl, n-propyl, l-metyletyl, n-butyl, 1-metylpropyl alebo 2-metylpropyl alebo RaRb predstavuje skupinu so vzorcom (CH2)„·, kde n' znamená číslo 2 až 6 alebo so vzorcom -(CH2)2W(CH2)2-, kde W predstavuje priamu alebo rozvetvenú -N-alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, skupinu so vzorcom -NH, -NOB (kde B znamená vodík alebo alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka), atóm kyslíka alebo atóm síry; alebo RaRbaminoxyskupinu, kde R’ a Rb majú uvedený význam; a ak n predstavuje číslo 1 až 4, potom
R4 predstavuje atóm vodíka; alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho metyl, etyl, n-propyl a 1-metyletyl; aminoskupinu; monosubstituovanú aminoskupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti s priamym alebo rozvetveným raťazcom, cyklopropylaminoskupinu, cyklobutylaminoskupinu, benzylaminoskupinu a fenylaminoskupinu; disubstituovanú aminoskupinu zvolenú
SK 280837 Β6 zo súboru zahrnujúceho dimetylaminoskupinu, dietylaminoskupinu, etyl(l-metyletyl)-aminoskupinu, monomctylbenzylaminoskupinu, píperidyl, morfolinyl, 1-imidazolyl, 1-pyrolyl, l-(l,2,3-triazolyl) alebo 4-(l,2,4-triazolyI); arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho fenylskupinu, α-naftylskupinu a B-naftylskupinu; substituovanú arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka (v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahrnujúceho halogén, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, trihalogénalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, alkylaminoskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka a karboxyskupinu); acyloxyskupinu alebo halogénacyloxyskupinu, kde acylový zvyšok je zvolený zo súboru zahrnujúceho acetyl, propionyl, chlóracetyl, trifluóracetyl, cykloalkylkarbonyl s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovom zvyšku, aroylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho benzoylskupinu a naftoylskupinu, halogénsubstituovanú aroylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, alkylbenzoylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alebo (heterocyklus) karbonylskupinu, ktorej heterocyklický zvyšok je zvolený z rovnakého súboru ako heterocyklická skupina vo význame R4 uvedená v prvej definícii všeobecného vzorca (A); alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; RaRb-aminoalkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v alkoxylovom zvyšku, kde Ra a Rb majú bezprostredne uvedený význam; alebo RaRbaminoxyskupinu, kde Ra a Rb majú bezprostredne uvedený význam; aryloxyskupinu so 6 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho fenoxyskupinu alebo substituovanú fenoxyskupinu, (v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahrnujúceho halogén, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, nitroskupinu, kyanoskupinu, tiolovú skupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu a dialkylaminoskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v každom z alkylových zvyškov); alkyltioskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho metyltio, etyltio, propyltio a alyltio; aryltioskupinu so 6 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho fenyltioskupinu a substituovanú fenyltioskupinu (v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahrnujúceho halogén, alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, nitro, kyano, tiolovú skupinu, amino, karboxy a dialkylaminoskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v každom z alkylových zvyškov); arylsulfonylskupinu so 6 atómami uhlíka, ktorou je fenylsulfonylskupina alebo substituovaná fenylsulfonylskupina (v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahrnujúceho halogén, alkoxyno 1 až 4 atómami uhlíka, trihalogénalkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, nitro, amino, kyano, alkoxykarbonyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxyle, alkylamino s 1 až 3 atómami uhlíka a karboxy); heterocyklickú skupinu zvolenú z uvedeného súboru; hydroxyskupinu; u-hydroxyalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho hydroxymetyl, α-hydroxyetyl, a-hydroxy-1metyletyl a α-hydroxypropyl: halogénalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka; acylskupinu alebo halogénacylskupinu, zvolenú zo súboru zahrnujúceho acetyl, propionyl, chlóracetyl, trifluóracetyl, cykloalkyl-karbonyl s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovom zvyšku, aroylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho benzoylskupinu a naftoylskupinu, halogénsubstituovanú aroylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, alkylbenzoylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku alebo (heterocyklus)karbonylskupinu, ktorej heterocyklický zvyšok je zvolený z rovnakého súboru ako uvedená heterocyklická skupina vo význame R4; alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku zvolenú zo súboru zahrnujúceho terebutoxykarbonylamino, alyloxykarbony lamino, metoxykarbonylamino, etoxykarbonylamino a propoxykarbonylamino;
R ďalej predstavuje skupinu so všeobecným vzorcom R4(CH2)„SO2-, kde n predstavuje číslo 0 až 4, pričom ak n znamená číslo 0, potom
R4 predstavuje zvyšok zvolený zo súboru zahrnujúceho aminoskupinu; monosubstituovanú aminoskupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho priamu a rozvetvenú alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cyklopropylaminoskupinu, cyklobutylaminoskupinu, benzylaminoskupinu a fenylaminoskupinu; disubstituovanú aminoskupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho dimetylamino, dietylamino, ctyl(l-mctyletyl)amino, monometylbenzylamino, píperidyl, morfolinyl, 1-imidazolyl, 1-pyrolyl, l-(l,2,3-triazolyl) a 4-(1,2,4-triazolyl); priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho metyl, etyl, n-propyl a 1-metyletyl; arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho fenylskupinu, a-naftylskupinu a β-naftylskupinu; substituovanú arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka (v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahrnujúceho halogén, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, trihalogénalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, alkylaminoskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka a karboxyskupinu); alebo heterocyklickú skupinu zvolenú zo súboru skupín uvedených vo význame heterocyklickej skupiny pre substituent R4;
a ak n znamená číslo 1 až 4, potom
R4 predstavuje zvyšok zo súboru zahrnujúceho atóm vodíka; aminoskupinu; monosubstituovanú aminoskupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho priamu alebo rozvetvenú alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cyklopropylaminoskupinu, cyklobutylaminoskupinu, benzylaminoskupinu a fenylaminoskupinu; disubstituovanú aminoskupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho dimetylamino, dietylamino, etyl(l-metyletyl)amino, monometylbenzylamino, piperidyl, morfolinyl, 1-imidazolyl, 1-pyrolyl, 1-(1,2,3-triazolyl) alebo 4-(l,2,4-triazolyl); priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl; arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho fenylskupinu, α-naftylskupinu a B-naftylskupinu; substituovanú arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka (v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahrnujúceho halogén, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, trihalogénalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, alkylaminoskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka a karboxyskupinu); alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; aryloxyskupinu so 6 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho fenoxyskupinu alebo substituovanú fenoxyskupinu (v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahrnujúceho halogén, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, nitroskupinu, kyanoskupinu, tiolovú skupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu a dialkylaminoskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v každom z alkylových zvyškov); aralkyloxyskupinu so 7 až 10 atómami uhlíka alebo karboxyalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti;
Q má význam uvedený v prvej definícii všeobecného vzorca a ich farmakologicky vhodné organické a anorganické soli alebo komplexy s kovmi.
Ako zlúčeniny podľa vynálezu, ktorým sa dáva zvláštna prednosť, je možné uviesť 7-substituovaný-9-substituovaný amino-6-demetyl-6-deoxytetracyklíny so všeobecným vzorcom (A), kde
X má uvedený význam pri prednostných zlúčeninách so všeobecným vzorcom (A);
R predstavuje skupinu so všeobecným vzorcom R4(CH2)nCO-, kde n predstavuje číslo 0 až 4, pričom ak n znamená číslo 0, potom
R4 predstavuje atóm vodíka; aminoskupinu; monosubstituovanú aminoskupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho priamu alebo rozvetvenú alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, cyklopropylaminoskupinu, cyklobutylaminoskupinu, benzylaminoskupinu alebo fenylaminoskupinu; disubstituovanú aminoskupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho dimetylamino, diétylamino, etyl(l-metyletyljamino, monometylbenzylamino,piperidyl, morfolinyl, 1-imidazolyl, 1-pyrolyl, 1 -(1,2,3-triazolyl) alebo 4-(1,2,4-triazolyl); priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho metyl, etyl, n-propyl a 1-metylctyl; cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl; substituovanú cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka (v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahrnujúceho alkylskupinu a 1 až 3 atómami uhlíka, kyanoskupinu, aminoskupinu a acylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka); arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho fenylskupinu, α-naftylskupinu a B-naftylskupinu; substituovanú arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka (v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahrnujúceho halogén, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, trihalogénalkylskupinu s 1 až atómami uhlíka, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, alkylaminoskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka a karboxyskupinu); α-aminoalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho aminometyl. a-aminoetyl, α-aminopropyl a α-aminobutyl; karboxyalkylaminoskupinu obsahujúcu v alkylovej skupine 2 až atómy uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho zvyšok kyseliny aminooctovej, zvyšok kyseliny α-aminomaslovej a zvyšok kyseliny α-aminopropiónovej a ich optické izomóry; aralkylaminoskupinu so 7 až 9 atómami uhlíka; alkoxykarbonylamino-substituovanú alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom aj alkylovom zvyšku, kde substituenty sú zvolené zo súboru zahrnujúceho fenylskupinu a p-hydroxyfenylskupinu; α-hydroxyalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho hydroxymetyl, α-hydroxyetyl, a-hydroxy-1-metyletyI a a-hydroxypropyl; halogénalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka; heterocyklickú skupinu definovanú v prvej definícii vzorca (A); acylovú skupinu alebo halogénacylovú skupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho acetyl, propionyl, chlóracetyl, trifluóracetyl, cykloalkylkarbonyl s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovom zvyšku, aroylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, ktorou je benzoylskupina alebo naftoylskupina, halogénsubstituovanú aroylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, alkylbenzoylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku alebo (heterocyklus)karbonylskupinu, kde heterocyklus má význam uvedený ; alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku zvolenú zo súboru zahrnujúceho metoxykarbonyl, etoxykarbonyl, priamy alebo rozvetvený propoxykarbonyl, priamy alebo rozvetvený butoxykarbonyl alebo alyloxykarbonyl; vinylskupinu alebo substituovanú vinylskupinu [v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahrnujúceho alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, halogén, arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, ktorou je fenylskupina, α-naftylskupina alebo B-naftylskupina, substituovanú arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka (v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahrnujúceho halogén, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, tri halogénalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkylaminoskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka a karboxyskupinu); halogénalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, heterocyklickú skupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho päťčlenné aromatické alebo nasýtené kruhy s 1 dusíkovým, kyslíkovým, sírovým alebo selénovým heteroatómom, prípadne s anelovaným benzénovým alebo pyridínovýni kruhom so vzorcom alebo kde Z predstavuje dusík, kyslík, síru alebo selénj; alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; aryloxyskupinu so 6 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho fenoxyskupinu alebo substituovanú fenoxyskupinu (v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahrnujúceho halogén, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, nitroskupinu, kyanoskupinu, tiolovú skupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu a dialkylaminoskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v každom z alkylových zvyškov); aralkyloxyskupinu so 7 až 10 atómami uhlíka; vinyloxyskupinu alebo substituovanú vinyloxyskupinu (v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahrnujúceho alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, kyanoskupinu, karboxyskupinu a arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, ktorou je fenylskupina, a- a B-naftylskupina); RBRb-aminoalkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, kde R“ a Rb majú význam uvedený pre prednostné zlúčeniny so všeobecným vzorcom (A); alebo RaRbaminoxyskupinu, kde Ra a Rb majú bezprostredne uvedený význam;
a ak n predstavuje číslo 1 až 4, potom
R4 predstavuje atóm vodíka; alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho metyl, etyl, n-propyl a 1-metyletyl; aminoskupinu; monosubstituovanú aminoskupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti s priamym alebo rozvetveným reťazcom; cyklopropylaminoskupinu, cyklobutylaminoskupinu, benzylaminoskupinu a fenylaminoskupinu; disubstituovanú aminoskupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho dimetylaminoskupinu, dietylaminoskupinu, ctyl-(l-mctyletyl)aminoskupinu, monometylbenzylaminoskupinu. piperidyl, morfolinyl, 1-imidazolyl, 1-pyrolyl, l-(l,2,3-triazolyl) a 4-(l,2,4-triazolyl); arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho fenylskupinu, α-naftylskupinu a β-naftylskupinu; substituovanú arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka (v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahrnujúceho halogén, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, trihalogénalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, alkylaminoskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka a karboxyskupinu); acyloxyskupinu alebo halogénacyloxyskupinu, kde acylový zvyšok je zvolený zo súboru zahrnujúceho acetyl, propionyl, chlóracetyl, trichlóracetyl, cykloalkylkarbonyl s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovom zvyšku, aroylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho bcnzoylskupinu a naftoylskupinu, halogénsubstituovanú aroylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, alkylbenzoylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku alebo (heterocyklus)karbonylskupinu, ktorej heterocyklický zvyšok je zvolený z rovnakého súboru ako uvedená hcterocyklická skupina vo význame R4; alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; aryloxyskupinu so 6 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho fenoxyskupinu alebo substituovanú fenoxy skupinu (v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahrnujúceho halogén, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, nitroskupinu, kyanoskupinu, tiolovú skupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu a dialkylaminoskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v každom z alkylových zvyškov); RaRb-aminoalkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v alkoxylovom zvyšku, kde R’ a Rb majú bezprostredne uvedený význam; alebo RaRbaminoxyskupinu, kde Ra a Rb majú bezprostredne uvedený význam; alkyltioskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho metyltio, etyltio, propyltio a alyltio; aryltioskupinu so 6 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho fenyltioskupinu a substituovanú fenyltioskupinu (v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahrnujúceho halogén, alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, nitro, kyano, tiolovú skupinu, amino, karboxy a dialkylaminoskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v každom z alkylových zvyškov); arylsulfonylskupinu so 6 atómami uhlíka, ktorou je fenylsulfonylskupina alebo substituovaná fenylsulfonylskupina (v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahrnujúceho halogén, alkoxy s 1 až 4 atómami uhlíka, trihalogénalkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, nitro, amino, kyano, alkoxykarbonyl s laž 4 atómami uhlí-ka v alkoxyle, alkylamino s 1 až 3 atómami uhlíka a karboxy); heterocyklickú skupinu zvolenú z uvedeného súboru; hydroxyskupinu; u-hydroxyalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho hydroxymetyl, a-hydroxyetyl, α-hydroxy-l-metyletyl a a-hydroxypropyl; halogénalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka; acylskupinu alebo halogénacylskupinu, zvolenú zo súboru zahrnujúceho acetyl, propionyl, chlóracetyl, trifluóracetyl, cykloalkylkarbonyl s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovom zvyšku, aroylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho benzoylskupinu a naftoylskupinu, halogénsubstituovanú aroylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, alkylbenzoylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku alebo (heterocyklus)karbonylskupinu, ktorej heterocyklický zvyšok je zvolený z rovnakého súboru ako uvedená heterocyklická skupina vo význame R4; alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku zvolenú zo súboru zahrnujúceho terc.butoxykarbonylamino, alyloxykarbonylamino, metoxykarbonylamino, etoxykarbonylamino a propoxykarbonylamino,
R ďalej predstavuje skupinu so všeobecným vzorcom R4(CH2)„SO2-, kde n predstavuje číslo 0 až 4, pričom ak n znamená číslo 0, potom
R4 predstavuje zvyšok zvolený zo súboru zahrnujúceho aminoskupinu; monosubstituovanú aminoskupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho priamu a rozvetvenú alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cyklopropylaminoskupinu, cyklobutylaminoskupinu, benzylaminoskupinu a fenylaminoskupinu; disubstituovanú aminoskupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho dimetylamino, dietylamino, etyl(l-metyletyljamino, monometylbenzylamino, piperidyl, morfolinyl, 1 -imidazolyl, 1-pyrolyl, l-(l,2,3-triazolyl) a 4-(1,2,4-triazolyl); priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho metyl, etyl, n-propyl a 1-metyletyl; arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho fenylskupinu, α-naftylskupinu a B-naftylskupinu; substituovanú arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka (v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahrnujúceho halogén, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, trihalogénalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, alkylaminoskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka a karboxyskupinu); alebo heterocyklickú skupinu zvolenú zo súboru skupín uvedených vo význame heterocyklickej skupiny pre substituent R4;
a ak n znamená číslo 1 až 4, potom
R4 predstavuje zvyšok zo súboru zahrnujúceho atóm vodíka; aminoskupinu; monosubstituovanú aminoskupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho priamu a rozvetvenú alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cyklopropylaminoskupinu, cyklobutylaminoskupinu, benzylaminoskupinu a fenylaminoskupinu; disubstituovanú aminoskupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho dimetylamino, dietylamino, etyi(l-metyletyl)-amino, monometylbenzylamino, piperidyl, morfolinyl, 1-imidazolyl, 1-pyrolyl, l-(l,2,3-triazolyl) a 4-(1,2,4-triazolyl); priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho metyl, etyl, n-propyl a 1-metyletyl; RaRb-aminoalkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v alkoxylovom zvyšku, kde Ra a Rb majú bezprostredne uvedený význam; alebo RaRbaminoxyskupinu, kde Ra a Rb majú bezprostredne uvedený význam;
Q má význam uvedený v prvej definícii všeobecného vzorca (A), a ich farmakologicky vhodné organické a anorganické soli alebo komplexy s kovmi.
Ako zlúčeniny podľa vynálezu, ktorým sa dáva najväčšia prednosť, je možné uviesť 7-substituovaný-9-substituovaný amino-6-demetyl-6-deoxytetracykliny so všeobecným vzorcom (A), kde X má uvedený význam pri prednostných zlúčeninách so všeobecným vzorcom (A);
R predstavuje skupinu so všeobecným vzorcom R4(CH2)nCO-, kde n predstavuje číslo 0 až 4, pričom ak n znamená číslo 0, potom
R4 predstavuje atóm vodíka; aminoskupinu; monosubstituovanú aminoskupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho priamu alebo rozvetvenú alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, cyklopropylaminoskupinu, cyklobutylaminoskupinu, benzylaminoskupinu alebo fenylaminoskupinu; disubstituovanú aminoskupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho dimetylamino, dietylamino, etyl(l-metyletyljamino, monometylbenzylamino, piperidyl, morfolinyl, 1-imidazolyl, 1-pyrolyl, l-(l,2,3-triazolyl) alebo 4-(1,2,4-triazolyl); alkylskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka zvolonú zo súboru zahrnujúceho metyl a etyl; arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho fenylskupinu, α-naftylskupinu a β-naftylskupinu; substituovanú arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka (v ktorej sú substituenty' zvolené zo súboru zahrnujúceho halogén, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, trihalogénalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, alkylaminoskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka a karboxyskupinu); karboxyalkylaminoskupinu obsahujúcu v alkylovej skupine 2 až 4 atómy uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho zvyšok kyseliny aminooctovej, zvyšok kyseliny α-aminomaslovej a zvyšok kyseliny α-aminopropiónovej a ich optické izoméry; a-hydroxyalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho hydroxymetyl, α-hydroxyetyl, a-hydroxy-1-metyletyl a α-hydroxypropyl; halogénalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka; heterocyklickú skupinu definovanú v prvej definícii vzorca (A); alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku zvolenú zo súboru zahrnujúceho metoxykarbonyl, etoxykarbonyl, priamy alebo rozvetvený propoxykarbonyl, priamy alebo rozvetvený butoxykarbonyl alebo alyloxykarbonyl; vinylskupinu alebo substituovanú vinylskupinu (v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahrnujúceho alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, halogén, arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, ktorou je fenylskupina, α-naftylskupina alebo B-naftylskupina, substituovanú arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka (v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahrnujúceho halogén, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, trihalogénalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonyl skupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkylaminoskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka a karboxyskupinu); halogénalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, heterocyklickú skupinu zvolenú zo súboru zahmujúoeho päťčlenné aromatické alebo nasýtené kruhy s 1 dusíkovým, kyslíkovým, sírovým alebo selénovým heteroatómom, prípadne s anelovaným benzénovým alebo pyridínovýn kruhom so vzorcom $ alebo kde Z predstavuje dusík, kyslík, síru alebo selén]; alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; aiyloxyskupinu so 6 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho fenoxyskupinu alebo substituovanú fenoxyskupinu (v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahrnujúceho halogén, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, nitroskupinu, kyanoskupinu, tiolovú skupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu a dialkylaminoskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v každom z alkylových zvyškov); aralkyloxyskupinu so 7 až 10 atómami uhlíka; vinyloxyskupinu alebo substituovanú vinyloxyskupinu (v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahrnujúceho alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, kyanoskupinu, karboxyskupinu a arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlílka, ktorou je fenylskupina, a- a β-naftylskupina); RaRb-aminoalkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, kde Ra a Rb majú význam uvedený pre prednostné zlúčeniny so všeobecným vzorcom (A); alebo RaRbaminoxyskupinu, kde Ra a Rb majú bezprostredne uvedený význam;
a ak n predstavuje číslo 1 až 4, potom
R4 predstavuje atóm vodíka; alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-metylproyl a 2-metylpropyl; aminoskupinu; monosubstituovanú aminoskupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti s priamym alebo rozvetveným reťazcom, cyklopropylaminoskupinu, cyklobutylaminoskupinu, benzylaminoskupinu a fenylaminoskupinu; disubstituovanú aminoskupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho dimetylaminoskupinu, dietylaminoskupinu, ctyl-fl-metyletyljaminoskupinu, monometylbenzylaminoskupinu, piperidyl, morfolinyl, 1-imidazolyl, 1-pyrolyl, 1-(1,2,3-triazolyl) a 4-( 1,2,4-triazolyl); arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúocho fenylskupinu, α-naftylskupinu a β-naftylskupinu; substituovanú arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka (v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahrnujúceho halogén, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, trihalogénalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, alkylaminoskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka a karboxyskupinu); acyloxyskupinu alebo halogénacyloxyskupinu, kde acylový zvyšok je zvolený zo súboru zahrnujúceho acetyl, propionyl, chlóracetyl, trichlóracetyl, cykloalkylkarbonyl s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovom zvyšku, aroylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho benzoylskupinu a naftoylskupinu, halogénsubstituovanú aroylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, alkylbcnzoylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku alebo (hetrocyklus)karbonylskupinu, ktorej heterocyklický zvyšok je zvolený z rovnakého súbo ru ako uvedená heterocyklickú skupina vo význame R4; alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; RaRb-aminoalkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v alkoxylovom zvyšku, kde R a Rb majú bezprostredne uvedený význam; alebo RaRbaminoxyskupinu, kde Ra a Rb majú bezprostredne uvedený význam; alebo α-hydroxyalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho hydroxymetyl, α-hydroxyetyl, a-hydroxy-1-metyletyl a a-hydroxypropyl, halogénalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka; alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku zvolenú zo súboru zahrnujúceho terc.butoxykarbonylamino, alyloxykarbonylamino, metoxykarbonylamino, etoxykarbonylamino a propoxykarbonylamino;
R ďalej predstavuje skupinu so všeobecným vzorcom R4(CH2)nSO2-, kde n predstavuje číslo 0 až 4, pričom ak n znamená číslo 0, potom
R4 predstavuje zvyšok zvolený zo súboru zahrnujúceho aminoskupinu; monosubstituovanú aminoskupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho priamu a rozvetvenú alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cyklopropylaminoskupinu, cyklobutylaminoskupinu, benzylaminoskupinu a fenylaminoskupinu; disubstituovanú aminoskupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho dimetylamino, dietylamino, etyl(l-mctyletyljamino, monometylbenzylamino, piperidyl, morfolinyl, 1-imidazolyl, 1-pyrolyl, l-(l,2,3-triazolyl) a 4-(1,2,4-triazolyl); alkylskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho metyl a etyl; arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho fenylskupinu, α-naftylskupinu a β-naftylskupinu; substituovanú arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka (v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahmujúcexho halogén, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, trihalogénalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, alkylaminoskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka a karboxyskupinu); alebo heterocyklickú skupinu zvolenú zo súboru skupín uvedených vo význame heterocyklickej skupiny pre substituent R4;
a ak n znamená číslo 1 až 4, potom
R4 predstavuje zvyšok zo súboru zahmujúcho atóm vodíka; alkylskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho metyl a etyl;
Q má význam uvedený v prvej definícii všeobecného vzorca (A);
a ich farmakologicky vhodné organické a anorganické soli alebo komplexy s kovmi.
Ako mimoriadne zaujímavé zlúčeniny podľa vynálezu je možné uviesť 7-substituovaný-9-substituovaný amino-6-demetyl-6-deoxytetracyklíny so všeobecným vzorcom (A), kde
X predstavuje aminoskupinu, skupinu so vzorcom NR’R2, kde každý zo symbolov R1 a R2 predstavuje metylskupinu alebo etylskupinu, alebo X predstavuje atóm halogénu zvolený zo súboru zahrnujúceho bróm, chlór, fluór a jód;
R predstavuje skupinu so všeobecným vzorcom R4(CH2)nCO-, kde n predstavuje číslo 0 až 4, pričom ak n znamená číslo 0, potom R4 predstavuje atóm vodíka; alkylskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka, ktorou je metyl alebo etyl; arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho fenylskupinu, a-naftylskupinu a β-naftylskupinu; substituovanú arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka (v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahrnujúceho halogén, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, nitroskupinu, aminoskupinu a alkoxykarbonylskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku); alebo heterocyklickú skupinu zvolenú zo súboru zahr
SK 280837 Β6 nujúceho päťčlenné aromatické alebo alebo nasýtené kruhy s jedným dusíkovým, kyslíkovým alebo sírovým heteroatómom a prípadne s anelovaným benzénovým alebo pyridínovým kruhom so vzorcom
kde Z predstavuje atóm dusíka, kyslíka alebo síry; päťčlenné aromatické kruhy s dvoma dusíkovými, kyslíkovými alebo sírovými heteroatómami a prípadne s anelovaným benzénovým alebo pyridínovým kruhom so vzorcom jCŕ aieb° Xýz kde Z a Z1 predstavuje nezávisle vždy atóm dusíka, kyslíka alebo síry, päťčlenné nasýtené kruhy s 1 alebo 2 dusíkovými, kyslíkovými alebo sírovými heteroatómami a pripojeným pendantným kyslíkovým hetoroatómom, so vzorcom
kde A predstavuje vodík; alkylskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka; alebo arylskupinu so 6 atómami uhlíka; alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku zvolenú zo súboru zahrnujúceho metoxykarbonyl, etoxykarbonyl, priamy alebo rozvetvený propoxykarbonyl, priamy alebo rozvetvený butoxykarbonyl alebo alyloxykarbonyl; vinylskupinu alebo substituovanú vinylskupinu, v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahrnujúceho alkylskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka, arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, ktorou je fenylskupina, α-naftylskupina alebo β-naftylskupina, substituovanú arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, v ktorej sú substituenty' zvolené zo súboru zahrnujúceho halogén, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a halogénalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka)]; alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; aryloxyskupinu so 6 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho fenoxyskupinu alebo substituovanú fenoxyskupinu (v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahrnujúceho halogén a alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka); aralkyloxyskupinu so 7 až 10 atómami uhlíka; vinyloxyskupinu alebo substituovaú vinyloxyskupinu (v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahmujúoeho alkylskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka; RaRb-aminoalkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovmn zvyšku, kde Ra a Rb predstavujú vždy priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho metyl, etyl, n-propyl, 1 -metyletyl a n-butyl; alebo RaRb aminoxyskupinu, kde Ra a Rb predstavujú vždy priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-metylpropyl a 2-metylpropyl;
a ak n znamená číslo 1 až 4, potom
R4 predstavuje atóm vodíka; alkylskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka, ktorou je metyl alebo etyl; aminoskupinu; monosubstituovanú aminoskupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho priamu a rozvetvenú alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cyklopropylaminoskupinu, cyklobutylaminoskupinu, banzylaminoskupinu a fenylaminoskupinu; disubstituovanú aminoskupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho dimetylamino, dietylamino, etyl-( 1-metyletyl)amino, monometylbenzylamino, piperidyl, morfolinyl, 1
-imidazolyl, 1-pyrolyl a 1 -(1,2,3-triazolyl); arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho fenylskupinu, α-naftylskupinu a β-naftylskupinu; substituovanú arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka (v ktorej sú substituenty zvolené zo súbru zahrnujúceho halogén, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, nitroskupinu, aminoskupinu a alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku); acyloxyskupinu alebo halogénacyloxyskupinu, kde acylový zvyšok je zvolený zo súboru zahrnujúceho acetyl, propionyl, chlóracetyl; alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; RaRb-aminoalkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v alkoxylovom zvyšku, kde Ra a Rb, kde predstavuje vždy priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-metylpropyl a 2-metylpropyl; alebo RaRb predstavuje skupinu so vzorcom (CH2)„·, kde n1 znamená číslo 2 až 6 alebo so vzorcom -(CH2)2W(CH2)2-, kde W predstavuje priamu alebo rozvetvenú -N-alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, skupinu so vzorcom -NH, -NOB (kde B znamená vodík alebo alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka), atóm kyslíka alebo atóm síry; alebo RaRbaminoxyskupinu, kde Ra a Rb majú bezprostredne uvedený význam; halogénalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka; alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku zvolenú zo súboru zahrnujúceho terc.butoxykarbonylamino, alyloxykarbonylamino, metoxykarbonylamino, etoxykarbonylamino a propoxykarbonylamino;
R ďalej predstavuje skupinu so všeobecným vzorcom R',(CH2),,SO2-, kde n predstavuje číslo 0 až 4, pričom ak n znamená číslo 0, potom
R4 predstavuje alkylskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka, ktorou je metyl alebo etyl; arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho fenylskupinu, a-naftylskupinu a β-naftylskupinun substituovanú arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka (v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahrnujúceho halogén, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, nitroskupinu a alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovon zvyšku); alebo heterocyklickú skupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho päťčlenné aromatické alebo nasýtené kruhy s jedným dusíkovým, kyslíkovým alebo sírovým heteroatómom a prípadne s anelovaným benzénovým alebo pyridínovým kruhom
Ó 0 kde Z predstavuje atóm dusíka, kyslíka alebo síry; a päťčlenné aromatické kruhy s dvoma dusíkovými, kyslíkovými alebo sírovými heteroatómami a prípadne anelovaným benzénovým alebo pyridínovým kruhom so vzorcom
kde Z a Z1 predstavuje nezávisle vždy atóm dusíka, kyslíka alebo síry, a ak n znamená číslo 1 až 4, potom
R4 predstavuje zvyšok zo súboru zahrnujúceho atóm vodíka; alkylskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho metyl alebo etyl;
Q predstavuje atóm vodíka alebo skupinu so vzorcom
R= /
CHaN \
R4 kde
R5 a R6 predstavuje vždy zvyšok zvolený zo súboru zahrnujúceho vodík; priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho metyl, etyl, n-propyl a 1-metyletyl;
pričom R5 a R6 súčasne nepredstavujú atómy vodíka; alebo Rs a R6 dokopy predstavujú skupinu so všeobecným vzorcom -(CH2)2W'(CH2)2-, kde W predstavuje substituent zvolený zo súboru zahrnujúceho skupinu (CH2)„, v ktorej n predstavuje číslo s hodnotou 0 až 1, -NH, -N-alkylskupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, N-alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, kyslík síru a substituované kongenery zvolené zo súboru zahrnujúceho (L alebo Djprolín, etyl(L alebo D)proli-nát, morfolín, pyrolidín a piperidín;
a ich farmakologicky vhodné organické a anorganické soli alebo komplexy s kovmi.
Do rozsahu predloženého vynálezu patria tiež 7-nitro-9-substituovaný amino-6-demetyl-deoxytetracyklíny so všeobecným vzorcom (B), ktoré slúžia ako medziprodukty na výrobu zlúčenín so všeobecným vzorcom (A). Predmetom vynálezu sú teda tiež 7-nitro-9-substituovaný amino-6-demetyl-6-deoxytetracyklíny so všeobecným vzorcom (B)
kde R a Q majú význam uvedený pri prvej definícii všeobecného vzorca (A), pričom ak R predstavuje skupinu so vzorcum R4(CH2)nCO-, kde n predstavuje číslo 0, zahrnuje súbor, z ktorého je volená priama alebo rozvetvená alkylskupina s 1 až 4 atómami uhlíka vo význam R1 a Rb v RaRbaminoalkoxyskupine, ktorá je uvedená ako význam symbolu R4, navyše 1,1-dimetyletylskupinu a ich farmakologicky vhodné organické a anorganické soli alebo komplexy s kovmi, ako medziprodukty na výrobu 7-substituovaný-9-substituovaný amino-6-demetyl-6-deoxytetracyklínov so všeobecným vzorcom (A).
Ako prednostné zlúčeniny so všeobecným vzorcom (B) je možné uviesť 7-nitro-9-substituovaný amino-6-demetyl-6-deoxytetracyklíny so všeobecným vzorcom (B), kde R a Q majú význam uvedený pre prednostné zlúčeniny so všeobecným vzorcom (A); a ich farmakologicky vhodné organické a anorganické soli alebo komplexy s kovmi.
Ako zlúčeniny so všeobecným vzorcom (B), ktorým sa dáva zvláštna prednosť, je možné uviesť 7-nitro-9-substituovaný amino-6-demetyl-6-deoxytetracyklíny so všeobecným vzorcom (B), kde R a Q majú význam uvedený pre zlúčeniny so všeobecným vzorcom (A), ktorým sa dáva zvláštna prednosť; a ich farmakologicky vhodné organické a anorganické soli alebo komplexy s kovmi.
Ako zlúčeniny so všeobecným vzoroom (B), ktorým sa dáva najväčšia prednosť, je možné uviesť 7-nitro-9-substituovaný amino-6-demetyl-6-deoxytetracyklíny so všeobecným vzorcom (B), kde R a Q majú význam uvedený pre zlúčeniny so všeobecným vzorcom (A), ktorým sa dáva najväšia prednosť; a ich farmakologioky vhodné organické a anorganické soli alebo komplexy s kovmi.
Ako mimoriadne zaujímavé zlúčeniny so všeobecným vzorcom (B) je možné uviesť 7-nitro-9-substituovaný amino-6-demetyl-6-deoxytetracyklíny so všeobecným vzorcom (B), kde Q má význam uvedený pre mimoriadne zaujímavé prednostné zlúčeniny so všeobecným vzorcom (A) a R má význm uvedený pre mimoriadne zaujímavé zlúčeniny so všeobecným vzorcom (A), pričom však ak R predstavuje skupinu so všeobecným vzorcom R4(CH2),CO-, kde n znamená číslo 0 a R4 pradstavuje substituovanú vinylskupinu, zahrnuje súbor substituentov substituovanej vinylskupiny navyše atóm halogénu; a ich farmakologicky vhodné organické a anorganické soli alebo kumplexy s kovmi.
Nové zlúčexniny podľa tohto vynálezu je možné ľahko pripravovať podľa nasledujúcich reakčných schém.
Východiskové 7-(subst.amino)-6-demetyl-6-deoxytetracyklíny opísané všeobecným vzorcom (1), kde X predstavuje skupinu NR'R2 a R1 je totožný s R2 (zlúčeniny so vzorcom (la)) a kde X predstavuje skupinu so všeobecným vzorcom NHR1 (zlúčeniny so vzorcom (lb)) a ich soli je možné pripravovať spôsobmi, ktoré sú známe odborníkom v tomto odbore, ako sú spôsoby opísané v US patentoch č. 3 226 436 a 3 518 306.
2_o· « NR1»’, r’-rs
I b . x - NHR1
Východiskové 7-(subst.amino)-6-demetyl-6-deoxytetracyklíny opísané všeobecným vzorcom (1), kde X predstavuje zlúčeninu so všeobecným vzorcom NR1 R2 a R1 je totožný s R2 (zlúčeniny so vzorcom (lc)) sa pripravujú podľa schémy I.
u -4'.·
Podľa reakčnej schémy I sa 7-(monoalkyl)-6-demetyl-6-deoxytetracyklín so všeobecným vzorcom (lb), kde X predstavuje skupinu so všeobecným vzorcom NHR1, reduktívne alkyluje pomocou aldehydu za vzniku nesymetrickej dialkylminozlúčeniny so všeobecným vzorcom (lc).
Podľa reakčnej schémy II sa na 7-( subst.amino)-8-demetyl-6-deoxytetracyklín alebo jeho soli so všeobecným vzorcom (la) alebo (lc) pôsobí
a) dusičnanom kovu, ako je dusičnan vápenatý, draselný alebo sodný a silnou kyselinou, napríklad kyselinou sírovou, kyselinou trifluóroctovou, kyselinou metánsulfónovou alebo kyselinou chloristou alebo
b) kyselinou dusičnou a silnou kyselinou, ako je sírová, kyselina trifluóroctová, kyselina metánsulfónová alebo kyselina chloristá, za vzniku príslušného 7-(subst.amino)-9
-nitro-6-demetyl-6-deoxytetracyklínu so vzorcom (2). 9-(Amino)-7-(subst.amino)-6-demetyl-6-deoxytetracyklíny so všeobecným vzorcom (3) sa vyrábajú pôsobením vodíka v kyslom alkoholickom rozpúšťadle na zlúčeninu so všeobecným vzorcom (2) alebo jej soľ, za prítomnosti vhodnéhu katalyzátora, ako je napríklad
a) akýkoľvek nosičový katalyzátor, napríklad 0,5 až 23 % paládium na uhlí, 0,5 až 25% paládium na báriu, 0,5 až 25 % platina na uhlí alebo 0,5 až 25 % ródium na uhli;
b) akýkoľvek redukovateľný nosičový katalyzátor, ako je Raneyov nikel a oxid platiny alebo
c) homogénny hydrogenačný katalyzátor, ako je chlorid tris(trifenylfosfín)ródny za vzniku 9-amino-7-(subst.amino)-6-demetyl-6-deoxytetracyklínu so všeobecným vzorcom (3).
9-(Amino)-7-(subst.amino)-6-demetyl-6-deoxytetracyklíny so všeobecným vzorcom (3) sa altearnatívne môžu získať pôsobením
a) dihydrátu chloridu cínatého, spôsobom opísaným v R.B. Woodward, Org. Syn., Coll. zv, 3, 453 (1955);
b) rozpustného sulfidu kovu, prednostne sulfidu sodného v alkoholickom rozpúšťadle, spôsobom opísaným v G.R. Robertson, Org. Syn., Coll. zv. 1, 52 (1941);
c) reaktívneho kovu v minerálnej kyseline, ako napríklad železa, cínu alebo zinku v zriedenej kyseline chlorovodíkovej;
d) párom reaktívnych kovov, ako napríklad párom med’-zinok, cín-ortuť alebo hliníkovým amalgámom v zriedenej kyseline, alebo
e) prenosovou hydrogenáciou pri použití trietylamóniumformiátu a nosičového katalyzátora, spôsobom opísaným v I.D. Entwisytle a ďalší, J. Chem. Soc., Perkin 1, 443 (1977).
9-(Amino)-7-(subst.amino)-6-demetyl-6-deoxytetracyklíny so všeobecným vzorocom (3) sa prednostne získavajú vo forme svojich soli s anorganickými kyselinami, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina j odovodíková, kyselina fosforečná, kyselina dusičná alebo kyselina sírová.
Podľa reakčnej schémy III sa na 9-(amino)-7-(subst.amino)-6-demetyl-6-deoxytetracyklíny alebo ich soli so všeobecným vzorcom (3) pôsobí acylchloridom, acylanhydridom, zmesovým acylanhydridom, sulfonylchloridom alebo sulfonylanhydridom za prítomnosti vhodnej látky zachytávajúcej kyseliny, v rôznych rozpúšťadlách, za vzniku príslušných 9-(acyl alebo sulfonylamino)-7-(subst.amino)-6-demetyl-6-deoxytetracyklínov so všeobecným vzorcom (4). Ako látky zachytávajúce kyseliny prichádzajú do úvahy hydrogenuhličitan sodný, octan sodný, pyridín, trietylamín, N,O-bis(trimetylsilyl)acetamid, N,O-bis(trimetylsilyl) trifluóracetamid alebo bázická ionexová živica. Rozpúšťdlá sa volia zo súboru zahrnujúceho zmes vody a tetrahydrofúrán, N-metylpyrolidón, 1,3-dimetyl-2-imidazolidinón, hexametylfosforamid, 1,3-di metyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyri-midinón alebo 1,2-dimetoxyetán.
Alternatívne sa podľa reakčnej schémy III pôsobí na 9-(acylamino)-6-demetyl-6-deoxytetracyklín so všeobecným vzorcom (5a) (ktorý sa pripraví spôsobom opísaným v US patente č. 3 239 499) alebo na 9-(sulfonylamino)-6-demctyl-6-deoxytetracyklín so všeobecným vzorcom (5 b) (ktorý sa pripraví spôsobmi uvedenými v opise tohto vynálezu) halogenačným činidlom, ako je bróm, N-brómacetamid, N-brómsukcínimid, jódmonochlorid, benzyltrimetylamóniumchloridové komplexy s jódmonochloridom alebo N-jódsukcínimid, za vzniku príslušného 9-(acyl alebo sulfonyl)-7-halogén-6-demetyl-6-deoxytetracyklínu so všeobecným vzorcom (6).
Podobne sa môže na zlúčeniny so všeobecným vzorcom (5a) alebo (5b) pôsobiť
a) dusičnanom kovu, ako napríklad dusičnanom vápenatým, draselným alebo sodným a silnou kyselinou, napríklad kyselinou sírovou, kyselinou trifluóroctovou, kyselinou metánsulfónovou alebo kyselinou trifúórmetánsulfónovou alebo
b) kyselinou dusičnou a silnou kyselinou, ako je sírová, kyselina trifluóroctová, kyselina metánsulfónová, kyselina trifluórmetánsulfónová alebo kyselina chloristá, za vzniku príslušného 9-(acyl alebo sulfonylamino)-7-nitro-6-demetyl-6-deoxytetracyklínu so všeobecným vzorcom (7).
R’ - R* alebo R“
Podľa reakčnej schémy IV sa 9-(acyl alebo sulfonylamino)-7-nitro-6-demetyl-6-deoxytetracyklín so všeobecným vzorcom (7) selektívne N-alkyluje aldehydom alebo ketónom za prítomnosti kyseliny a vodíka na príslušný 7,9-di(subst.amino)-6-demetyl-6-deoxytetracyklín so všeobecným vzorcom (8), spôsobom známym v tomto odbore (pozri napríklad US patenty č. 3 226 436 a 3 518 306).
ReakCriá schéma V
X 4lebo Y N(CHj)j
XSlfcbO Y
NÍCH,),
O
OH 0 OH O
RJ
NHCHjí/ 'r4 £ X - NR‘Ra (R1 = Ra alebo R1 nie Je rovné R’J £ X - halogén
Y - NOa x - NHR’ (R3 - R* alebo Ra)
Podľa reakčnej schémy V sa zlúčeniny so všeobecným vzorcom (4), (6), (7) alebo (8) selektívne N-alkylujú za prítomnosti formaldehydu a buď primárneho amínu, ako j c metylamín, elylamín, benzylamín, metylglycinát, (L alebo D)lyzín, (L alebo D)alanín alebo ich substituovaných kongenerov; alebo sekundárneho amínu,ako je morfolín, pyrolidón, piperidin alebo ich substituované kongenery, za vzniku príslušného aduktu typu Mannichovej bázy so všeobecným vzorcom (9), (10), (11) alebo (12) alebo požadovaného medziproduktu alebo biologicky aktívneho 7(subst.)-9-(subst.amino)-6-demetyl-6-deoxytetracyklínu. Ako ekvivalenty prichádzajú do úvahy zlúčeniny s morfolínovými, pyrolidínovými alebo piperidínovými zvyškami, ktoré sú substituované tak, aby zvolené substituenty zais ťovali požadovaný nárast rozpustnosti bez toho, aby nepriaznivo ovplyvňovali antibakteriálnu účinnosť.
7-(Subst.)-9-(subst.amino)-6-demetyl-6-deoxytetracyklíny sa môžu získavať ako kovové komplexy s hliníkom, vápnikom, železom, horčíkom, mangánom a ako komplexy soli; soli s anorganickými a organickými kyselinami a príslušné adukty typu Mannichových báz, pri použití spôsobov známych v tomto odbore (Richard C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, 411 až 415, 1989). Prednostne sa 7-(subst.)-9-(subst.amino)-6-demetyl-6-deoxytetracyklíny získavajú vo forme anorganických solí, ako sú soli kyseliny chlorovodíkovej, bromovodíkovej, j odo vodíkovej, fosforečnej, dusičnej alebo sírovej, alebo vo forme solí s organickými kyselinami, ako sú soli kyseliny octovej, benzoovej, citrónovej, cysteínu a iných aminokyselín, fumárovej, glykolovej, maleínovej, jantárovej, vínnej, alkylsulfónovej alebo arylsulfónovoj. Vo všetkých týchto prípadoch sa soľ tvorí na dimetylaminoskupine uhlíka C-4. Soliam sa dáva prednosť pri orálnom alebo parenterálnom podávaní.
Biologická účinnosť
Spôsoby vyhodnocovania antibakteriálnej účinnosti in vitro (tabuľky 1 až V)
Minimálna inhibičná koncentrácia (MIC), to znamená najnižšia koncentrácia antibiotika, ktorá inhibuje rast skúšobného mikroorganizmu, sa stanovuje zried’ovacou metódou na agare pri použití 0,1 ml agaru Muller-Hinton II (Baltimore Biological Laboratories) na jamku. Používa sa koncentrácia inokula 1 až 5 x 105 CFU/ml a rozmedzie koncentrácie antibiotika 32 až 0,004 pg/ml. MIC sa stanovuje po 18-hodinovej inkubácii pri 35 °C v inkubátore s núteným obehom vzduchu. Ako skúšobné mikroorganizmy sa použijú geneticky definované kmene, ktoré sú necitlivé proti tetracyklínu, buď z toho dôvodu, že zabraňujú antibiotiku pôsobiť na bakteriálne ribozómy (tetM) alxybo v dôsledku tetK kódovaného membránového proteínu, ktorý udáva rezistenciu proti tetracyklínu tým, že dochádza k, od energie závislému, výtoku antibiotika z bunky.
E. coli in vitro proteínový translačný systém (tabuľka VI)
Na základe metód opísaných v literatúre (J.M, Pratt, Coupled Transcription-translation in Prokaryotic Cell-free Systems, Transcription and Translation, a Practical Approach, (B. D. Hames a S.J. Higgins, eds.) str, 179 až 209, IRL Press, Oxford-Washington, 1984) bol vyvinutý in vitro proteínový translačný systém, neobsahujúci bunky, pri použití extraktu z buniek E. coli kmeňa MRE 600 (tetracyklín-senzitívne) a derivátu kmeňa MRE 600 obsahujúceho determinant tetM.
Antibiotiká sa pridávajú k exponenciálne rastúcim kultúram tetracyklín-susccptibilného kmeňa E. coli v koncentráciách inhibujúcich rast. Po 30 minútach sa nadbytok antibiotika odstráni z baktérii odstredením a mikroorganizmus sa resuspenduje v čerstvom rastovom médiu. Sleduje sa schopnosť baktérií obnoviť rast. Premytie baktérií odstraňuje inhibíciu rastu, ktorá je spôsobená chlórtetracyklínom, ale nie inhibíciu rastu spôsobenú polymyxínom. Táto skutočnosť odráža rôznu charakteristiku väzby týchto liečiv. Chlórtetracyklín sa viaže reverzibilne na bakteriálne ribozómy, zatiaľ čo polymyxín zostáva tesne spojený so svojím cieľom, cytoplazmovou membránou a pokračuje v bránení rastu baktériám aj po odstránení nadbytku antibiotika.
Vyhodnotenie antibakteriálnej účinnosti in vivo (tabuľka VII)
Terapeutické účinky teracyklínu sa stanovujú proti akútnym letálnym infekciám spôsobeným rôznymi kmeňmi Staphylococcus a E. coli. Samice myší kmeňa CD-1 (Charles River Laboratories) s hmotnosťou 20 + 2 g sa provokujú intraperitoneálnou injekciou dostatočného množstva baktérií (suspendovaných v živnej pôde alebo v mucíne ošípanej) tak, že pri nielečných kontrolných zvieratách dôjde počas 24 až 48 hodín k uhynutiu. Antibakteriálne činidlá obsahujú 0,5 ml 0,2% vodného agaru a podávajú sa subkutánne alebo orálne 30 minút po infikácii. Ak sa použije orálny spôsob podávania, odoprie sa zvieratám potrava 5 hodín pred a 2 hodiny po infikácii. Pri každej úrovni dávkovania sa lieči 5 myší. Pre výpočet strednej (mediánovej) účinnej dávky (ED50) sa použijú hodnoty pomeru prežitia po 7 dňoch z troch separátnych skúšok.
E. coli in vitro proteínový translačný systém (tabuľka VIII)
Na základe metód opísaných v literatúre (J. M. Pratt, Coupled Transcription-translation in Prokaryotic Cell-free Systems, Transcription and Translation, a Practical Approach, (B. D: Hames a S. J. Higgins, eds.) str. 179 až 209, IRL Press, Oxford-Washington, 1984) bol vyvinutý in vitro proteínový translačný systém, neobsahujúci bunky, pri použití extraktu z buniek E. coli kmeňa MRE 600 (tetracyklín-senzitívne) a derivátu kmeňa 600 obsahujúceho determinant tetM.
Pri použití opísaných systémov sa nové tetracyklínové zlúčeniny podľa tohto vynálezu skúšajú na svoju schopnosť inhibovať syntézu proteínu in vitro. Každá vzorka s objemom 10 μΐ obsahuje extrakt S30 (úplný extrakt) vyrobený buď z tetracyklín-senzitívneho kmeňa buniek, alebo izogenického tetracyklín-rezistentného (tetM) kmeňa, nízkomolekulárne zložky potrebné pre transkripciu a transláciu (to znamená ATP a GTP), zmes 19 aminokyselín (bez metionínu, 35S - značený metionín, DNA-templát (buď pBR322, alebo pUC119) a buď dimetylsulfoxid (kontrolný pokus) alebo novú skúšanú tetracyklínovú zlúčeninu (nový Tc), rozpustenú v dimetylsulfoxide (DMSO).
Reakčné vzorky sa inkubujú počas 30 minút pri 37 °C. Odčítanie času sa začína s prídavkom extraktu S30. Po 30 minútach sa odoberie 2,5 μΐ reakčnej vzorky a zmieša sa s 0,5 ml IN hyxdroxidu sodného, s cieľom rozloženia RNA a tRNA. Pridajú sa 2 ml 25 % kyseliny trichlóroctovej a zmes sa počas 15 minút inkubuje pri teplote miestnosti. Látka vyzrážaná pôsobením kyseliny trichlóroctovej sa oddelí na filtri Whatman GF/C a premyje sa roztokom 10% kyseliny trichlóroctovej. Filtre sa usušia a zachytená rádioaktivita, ktorá predstavuje 35S - metionín zavedený do polypeptidu, sa spočíta pri použití štandardných kvapalných scintilačných metód.
Vypočíta sa percento inhiblcie (P.I.) syntézy proteínu podľa nasledujúceho vzorca:
Rádioaktivita zachytená zo vzorky s 'novým Tc
P-I- - < > x 100
Rádioaktivita zachytená z kontr. vzorky s DMSO
Výsledky skúšania
Nárokované zlúčeniny majú antibakteriálnu účinnosť proti širokému spektru tetracyklín-senzitívnych a rezistentných gram-pozitívnych a gram-negatívnych baktérií, predovšetkým proti kmeňom E. coli, S. aureus a E. faecalis, obsahujúcim determinanty rezistencie tetM (tabuľka I). Pozoruhodný je najmä 7-(dimetylamino)-9-(formylamino)-616
SK 280837 Β6
-demetyl-6-deoxytetracyklín (pozri tabuľky I a IV), ktorý má in vitro dobrú účinnosť proti tetracyklín-rezistentným kmeňom obsahujúcim determinant rezistencie tetM (ako je S. aureus UBMS 88-5, S. aureus UBMS 90-1 90-2, E. coli UBMS 89-1 a 90-4) a je súčasne rovnako účinný ako minocyklín proti susceptibilným kmeňom.
7-(Dimetylamino)-9-(formylamino)-6-demeyl-6-deoxytetracyklín má dobrú účinnosť proti minocyklín-susceptibilným kmeňom, vrátane rôznych baktérií, ktoré boli nedávno izolované z klinických zdrojov (tabľka V). S výnimkou Proteus spp. je 7-(dimetylamino)-9-(formylamino)-6-deinetyl-6-deoxytetracyklín účinnejší ako minocyklín oproti iným izolátom.
Syntéza proteínu riadená extraktmi neobsahujúcimi bunky z teracyklín-susceptibilného kmeňa MRE 600 je inhibovaná teracyklínom, minocyklínom a 7-(dimeylamino)-9-(formylamino)-6-demetyl-6-deoxytetracyklínom podľa tohto vynálezu (tabuľka VI). Syntéza proteínu, riadená extraktmi neobsahujúcimi bunky z kmeňa MRE 600 (tetM), je rezistentná proti tetracyklínu a minocyklínu, keďže 50 % inhibícia syntézy proteínu vyžaduje prídavok približne päťnásobku antibiotika navyše, v porovnaní s extraktmi pripravenými z kmeňa MRE 600 (tabuľka VI). Oproti tomu však 7-(dimetylamino)-9-(formylamino)-6-demetyl-6-deoxytetracyklín účinne inhibuje syntézu proteínu v extraktoch pripravených buď z MRE 600, alebo MRE 600 (tetM) (tabuľka VI). Predložené dôkazy ukazujú, že 7-(dimetylamino)-9-(formylamino)-6-demetyl-6-deoxytetracyklín je inhibítorom syntézy proteínu na úrovni ribozómov. Schopnosť 7-(dimetylamino)-9-(formylamino)-6-demetyl-6-deoxytetracyklínu inhibovať bakteriálny rast takmer iste odráža riadenú inhibíciu bakteriálnej syntézy. Ak je to tak, potom je možné očakávať, že bude, podobne ako iné tetracyklíny, mať bakteriostatický účinok proti susceptibilným baktériám.
7-(Dimetylamino)-9-(formylamino)-6-demeyl-6-deoxytetracyklín sa reverzibilne viaže na svoj cieľ (to znamená na ribozóm), keďže rast baktérií sa obnoví, keď sa zlúčenina z kultúry odstráni vymytím mikrorganizmu. Zdá sa teda, že schopnosť 7-(dimetylamino)-9-(formylamino)-6-demetyl-6-deoxytetracyklínu inhibovať bakteriálny rast, je priamym dôsledkom jeho schopnosti inhibovať syntézu proteínu na úrovni ribozómov.
Zvýšená účinnosť (tabuľka VII) 7-(dimetylamino)-9-(formylamino)-6-demetyl-6-deoxytetracyklínu proti tctracyklín-susceptibilným a tetracyklín-rezistentným mikroorganizmom (tetM) je tiež demonštrovaná in vivo na zvieratách infikovaných S. aureus UBM8 90-1 a 90-2. Hodnoty ED50 (tabuľka VII), získané v prípade 7-(dimetylamino)-9-(formylamino)-6-demetyl-6-deoxytetracyklínu sú nižšie ako hodnoty získanné pri minocyklíne.
Zlepšená účinnosť 7-(dimetylamino)-9-(formylamino)-6-demetyl-6-deoxytetracyklínu je demonštrovaná aktivitou in vitro proti izogénnym kmeňom, do ktorých boli klonované determinanty rezistencie, ako je tetM (tabuľky I až IV); inhibíciou syntézy proteíny ribozómamí tetM (tabuľka VI), a aktivitou in vivo proti experimentálnym infekciám spôsobenými kmeňmi, ktoré sú rezistentné proti tetracyklínom, vďaka prítomnosti determinantu rezistencie, ako je tetM (tabuľka VII).
Ako je zrejmé z tabuliek I až V, zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu používať na prevenciu a liečenie dôležitých veterinárnych chorôb, ako je mastitis, diarrhea, infekcia močového traktu, infekcia kože, ušná infekcia, infekcia poranení a pod.
OznaCenie zlúčenín v tabulkách
BVffi- názoy bol
A 7-(dlmetylamlno)-9-(formylaníno)-6-demetyl-6-deoxyletr acyklín
B 9-< ecetylamino)-7-C dimetylanino) -6-demetyl-6-deoxytetracyklín
C 7-<dletylamino)-9-Cformylamino)-6-demetyl-6-deoxytetracyklín
D 7-<dlmetylamlno>-9-< fomylaralno)-6-demetyl-6-deoxytetracyklíndisulfát
E 9-<aéetylamino)-7-<dietylamlno)-6—demetyl-6-deoxytetracyklíndisulfát
F 9'(acetylamíno)-7-(dietylamlno)-6-demety1-E-deoxytetracyklín
G □-<formylamino)-7-Jód-S-demetyl-6-deoxytetracyklínsulfát
H 9-šacetylamir»o)~7-jód—S-demetyl-6-deoxytetracyklínsulfát
T 7-<dimetvlamino)-9-<< tr lf luórocctyl > amino)-C-dewiety 1-6-deoxytetracyklínsulfát
J 7-ídlmatylamino)-9-<<(fénylnetoxy)acetyl)anlno)-6-demetyl-6-deoxytetracyklín
K 9-šš t acetyloxy)acetyl)amino)-7-(dimetylaniino) -E-demetyl-6—deoxytetracyklín
L 7-<dlmetylamlno)-9-<(hydroxyaeetyl)amino)-6-demetyl-B-deoxytetracyklín
Π 9-< C amlnoacetyl)amino)-7-(dimetylamlno)-6-denetyl-6-dtroxy tetr acyklínmonoé trlfluúracetát)
N etylester<7S-(7alfa. lOaalfa))-(Č9-Í aminokarbonyl)-7-<diBetylawino)-5.Sa. 6. 6a. 7.10.10a. 12-oktahydro-1. 6. 10a. ll-tetrahydroxy-lQ, 12-dlOxo-2-naftaceriyl)amlno)oxoOctovej kyseliny □ 7- (dl rwit.yl an>1 no) -f-demetyl-G-deoxytetr.Tiyk línbydrochlorld (mlriocykllnhydrochlorld)
P 9-(benzoylamir>o) -7- <dlmetylamlnr))-6-demetvl-6-decxytetracvklln »1 7-t dlmetylamlno) 9-í t 4-metcixvbenzoyl) amino) -6-deroetyl 6
-deoxytetracyklín
R 7 (dlmetylamlno)-9-(< 2-metylbenzoylJanino)-B-demetyl-R-deoxyleLr auyklin ú 7—<dimetvlamino)-9*C2-fluór benzoyl)amino)-B-demetyl-b
-deoxytetracyklín
T 7-(dimetyla»ilno)-9- CšpentafludrbenzoyDamlno) -6-demetyl-6-deexytetracyklín (J l-l dlraetylamino)-9-<< 3-< trlflurtri»etyl)benzoyl)aililno)-S-demetyl-6-deoxytetracyklín
7-(dlmetylamlno)-9-(< 4-nitrobenzoyl)amlno)-B-demet/1-6-deoxytetracyklín
U 7-< dlraetylamino)--9-C< < 4-dlmetylamlnn>benzoyl> amino)
-6-demetyl-S-deoxytetracyklín
X 9-<ca-amlrobenzcyl·)amino)-7-Cdlmetylamlno)-6-demety<-K-deoxytetracyklíncLilfdt
V 7-Cdinetylanino) -9-š(2-furanylkarbanyl)anlrio)-6-demetvl-G-deoxytetracyklín
Z 7-1 dlmetylamlno)-9-C<2-tleriy lkarbonyl) amino)-6-demetyl-R-denxytetracyklín ftA 7-(dlmetylamlno)-9-< < < 4-nitrofenyl)eul fonyl)amino)-S-deaetyl-6-dBoxytetracyklín
ΘΒ 7-(dlmetyla«llno)-9-( C 3-m trofenyDsulfonyl)) amino) -B-demetyl—6-deoxytetracyklín
CC 7-(dlaetylawiino)-9-( (fenylsulfonyl) amino) -6-demetyl-G-deoxytetracyklín
DO 7-(dlmetylamlno)-9-< C2-tienylsulfonyl)amino)-6-demetyl-5-deoxvtetracyklín
EE 9-1 (. < 4-chlórf enyl) eulf onyl) awi.no) -7-Š dimetyl amino) -5-deaetyl-6-deoxytetracyklín
FF 7-Cdimetylamino)-9-f <metvleulfonyl)amino)-6-deraetyl-6-deoxytetracyklín
-metyl-S-tiazolyl) wulfunyDamlnc) -7-(dlmetylamino)-B demetyl-6-deoxytetracvklín HH metylester ť7S-C7alfa, lOaalfa)) -<9-<amlnnkartxmyl)-4. 7bis<dimetylamlno)-E>. ba. K. 6a. 7. 10.10a. 12-oktahyiJro1, 8. 10a. 11-tetrahydroxy-lO. 12-diaxo 2-naftacenyl) karbámovej kyseliny
II 7-1 dlmetylamlno)-9-<( Cdlmetylamina)acety1)amino)-B-demetyl-6-deoxytevracyklInsulf4t
TC tetracyklínhydrochlorld
JJ (4S-C4alfa. 12aalfa) ) 4. 7-bis<dlmetylamlno)-9-C ( (dlmetylamir>o)acetvl)amlno)-l, 4. 4a. 5. 5a. 6. 11. 12a-oktahvdro-3. 10. 12, 12a tctruHydroxy-1. ll-dloxo-2-riaftacňí>karboxarrlddlsulfít
KX (4S-Í4alfa. 12aalfa)>-4. 7-bis<dlTnetylamino)-9-<<(dlinetylamlno) acetyl )amlrio) -1. 4. 4a. 5. 5a. 6.11. 12a-oktahydro-9. 1Π. 17. 17x-tctrabydroxy-l. ll-dlOXO-2-naftacén karboxanilddlhydrocblor ld
l.L l4S-C4alfa. 12aalfa> )-4. 7-bl9<dln»etylaelno)-9~C ( (dimetyl amino) aceVyl) amlriu)-!. 4. 4a, 5, 5a. 6. 11, 12a-óktahydro3, 10, 12. 12a-tetrahydroxy-l, ll-dioxo-2-naftar:rtnkarboxamld
ΙΊΠ <4S-(4alfa. 12aalfa))-4. 7-biB<dlmetylamlno)-1. 4. 4a. 5. 5a. 6, 11. 12a oktahydro-3. 10. 12. 12a-tetrahydroxy-9-<(<metylanlno)acety)amino)-1. ll-dioxo-2-naftacánkarboxamiddibydrochlorld
MM C7S-C7alfa. lOaalfa) )-N-C9-(aminokarbonyl)-4. 7-bis(dlmetylamlno)-5. 5a. 6. 6a. 7.1D. lOa. 12-oktabydroxv-l. 8. 10a. 11
-telrahydro-10. 12-dioxo-2-naftacenyl)-4-morfolínacHtamlddihydrochlorid □O <4S-<4alfa. 12aalfa)>-4. 7-bls<di»nätylamlno)-3-<<(etyla»lno)acetyl) amino)-1, 4. 4a. 5.5a. 6.11.12a-oktaHydro -3.10.12.12a-tetrahydroxy-i, ll- dioxo-2-naftacénkarboxamiddihydrochlorld pp <4S-C4alfa. 12aalfa>>-4. 7-bleťdlmetylamlno) 9-<(<botylaad.no)acetyl)amino)-1. 4. 4a. 5. Sa. 6.11.12a-oktaHydro17
SK 280837 Β6
-3.10.12> 12a-tetrahydrcixy-l. li-dioxo-2-nattacénkarboxamirtdihydrochlarid
ĽXJ (4S-(4alfa. 12aalfa))-9-((<cyklopropylamlno)acetyl)a'nlno) -4. 7-blfc(dlinetylamínn>-l, 4, 4a. 5, 5a, 6. 11. 12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l. ll-dloxo-2-naftacénkarboxamiddihydrochlorld
HH Í4S· <4alfa. 12aalfa) )-9-( (<dietvlatnino)acetyl)aminn>-4. 7—blší dinetylaml.no) -1.4, 4a, 5, 5a, 6.11.12a-oktahydro-3,1U, 12, 12a -tetrahydroxy-1. ll-dloxo-2-naftacéHkarboxamiddihydrochlorld
SS (7S-(7alfa, lOaalfa) > -N-( S-<anilnokarbor>yl> -4. 7-bi&(dimetylamino)-S. Sa, 6. 6a. 7,10,10a. 12-oktahyrJro-l, B. 10a. 11- tetrahydroxy-10, 12-iiioxo-2-riaftacenvi>-l-pyrDLldínacetamlddlhydroc-hlor id
TT <4S-<4alfa. 12aalfa)>-4. 7-blsCdlmetylaiM.no)-1. 4. 4a. ti. 5a. 6.11, 12a-oktahydro-3. 10. 12. 12a -tetrahydroxy-9-( (((2-metylpropyl)amlru)acetyl)ánilno)-1, ll-dloxo-2-nafta'cénkarboxai»lddihydrochlorld
ULI C7S-(7alfa. lOaalfa)>-N-(9-( amlnokarbonyl)-4. 7-blsCdlmelylaml.no> - 5. 5a. B. 6a, 7, 10.10a, 12-uktahydr o-l, B, 10a. 11-tetrahydroxy-lQ, 12-dioxo-2-naftat:tir>yl) -1-plperldínacetamlddihydruĽhlorid
W (7S-(7alfa, lOaalfa))-N-(9-(afflinokarbonyl) -4, 7-bis(dlmetyiamlno) -5. 5a, G. 6a, 7, 10,10a, 12-oktahydro-l. B. lDa, 11-tetrahydroxy-10. 12-dioxo-2-naf taceriyl) -lH-lnilda^ul -1-aeetamiddlhydrochlorld
UW (4S-(4alfa. 12aalfa))-4, 7-bls(dlmetylamino>-1, 4, 4a. 5. 5a. 6.11. 12a-oktahydro-3,10,12.12a -tetrahydroxy-1. ll-dioxo-9-< C < propylairlrio)acetyl>ait>lno>-2-naftacénkarboxomiddlhydroc;hlorid
XX í 4S-( 4alf a. 12aalfa> > -4, 7-bis(dln>etylamlno> -9-1 (2-1 dlmetylamino) -l-oxopropyl)amlnci-1. 4. 4a. 5. 5a. 6.11, 12a-oktahydro-3.10.12.12a-tetrahydroxy-i. ll-dloxo-2-naftacénkarboxamiddihydrochlorld
YY (4S-( 4alfa. 12aalfa))-4, 7-blsídtmetylamlno)-1. 4. 4a. 5. 5a. 6.11. 12a-Cktahydro-3,10. 12,12a-
í
I
Antlbakterlilna JSlnnc zykllr
ZZ
AAA
B8B ccc
ODO
EEE
FFF
GGG organlzrnua •f
4« .1
III
-dei.etyl-6-daoxy tetracyklínov
4» •f
4»
-tetrahydre» copropyl) aml.no> -1, ll-dloxo-2-naftacénkarboxamiddihydrochlorid (4S-(4alfa, 12aalfa))-4. 7-bistdlretylamino)-9—((4-dlmetylamlrio) -1-uxobutvl? amlno- i. 4, dlhydr ochlor ld : 7S (7alf-a. lOaalfa) )-N-<9-(aminakarbonyl)-4. 7-bls(dimetylamlno>-5, 5a. 6. 6a, 7, 10, 10a. 12-oktahydro-l. 6. 10a. 11-tRtrahydroxy-iO. 12-di οχο-2-naf taceriyl)-alfa-metyl-l-pyrolldinacetamlddlhydr-ochlorid ' 4S-(4alfa, 12aalfa))-4. 7-bln< dimet.ylamirio) -9-( ((hexylamino) acetyl)anino)-l. 4, 4a, Γ>, Sa. 6,1L, 12a-oktahydroll-dl<
-2—naftacén5. *mu UÍMS Md (JdM>
5. twni UtMS M-4 Senait)
S. nmt IJBM5 90-1 tlciM
S. tnmi UtMS 90-1 <l«M>
5. «αη» UIM5 90-1 (Senát)
S. avrc» JVES 290 (Mt . rrusr.)
5. Mrnt (VES 1983 (mal . rttilt).
S. aumí ATCC 19213 (5»n«kl
S. tuiai ίπύιλ (Sanilt)
S. AVA.H M-3
E. Realít 12201
E. /itnlá ATCC 19211
E. MfiUOMSM-l (idl) t »K UBMS M-2 Saedú Eco/í UBMS 19-1 UHM) E. ítJ! UBMS n-1 SenmiJ E. M ATCC um
AA o,n e,n Op
0^)6
JJL· ND
0^ D,12 _££_ J2Q.
<0,5 <1030,5
OfXOJS <0,23 karboxamlddihydrochlor id (4S-(4alfa, 12aalfa))-9-( í(butvlmetylamlno)acetyl)aniho)7-bls<dimetylamlrio>-l. 4. 4a. 5. 5a. 6. 11. 12a-ftktahydro
10. 12.12a-tctr ahydroxy-1. li-dloxo-2-naŤtacfir karboxamiddihydrochlorid <4S-(4alfa, 12aalfa))-4. 7-bls<dlmetylamlnú>5. Sa. 6. 11.12a-oktahydro-3.10. 12.12a-1, 4.
-tetrahydrx>xy-l. ll-010XO-9-< CCpehtylamlnolacetyl)i i ni>)—2-naftacénkarboxamiddihydrochlorid :4S-(4alfa, 12aalfa))-4. 7-bls(dlm6tylamino) -1, 4. 4a, 6. 5a. 6. 11. 12a-oktahydro-3,10, 12. 12a-tetrahydroxy-1. ll-dioxe-9-(<((fenylmetyllamino)C4S-(4alfa. 12aalfa>:
7-bis(dlmetylamino)-9-(((dlnetylSBlrtO) aeetyl) arnlno)-1, 4,4a. 5.5a. δ. 11,12a-oktahydrci-3.10.12.12a-tetrahydroxy-l,ll-dloxo-N-<1-pyrolidinylmetyl>-2-r»aftacenkarboxamld <4S-(4alfa. 12aalfa>>-4.7-biB<dimetylaminn)-9—(((dímetylamlr>o>acetyX>a'nlnQ>-lI 4. 4a, 5, 5a, S, 11, 12a-oktahydru-3, 10,12.12a-tetrabydroxy-l, ll-dloxo-N-< 4-morfullnylmetyl>-2-naftacénkarboxainld (4S-(4alfa. 12aalfa>>-4. 7-ble< di.metylomi.no> -9—< C (dlmetylamino>acetyl)amlno>-l, 4, 4a. 5. 5a. 5.11. 12a-oktahydro-3. 10. 12. 12a-tetrahydroxy-1.ll-dloxo-N-Cl-plperidi nylmetyl) -2-naftacénkarboxairid
III (4S-C4alfa, 12aalfa))-9-((brdmacetyl)amino>—4, 7-bisCdinietylamlno)-l. 4. 4a. 6. 6a, 6.11. 12a-oktahydro-3. 1O. 12. 12a-tetrahydroxy-1, ll-dlr,xo-2 naftocénkarboxamidiilhydrouhlorid
J J J (4S-(4alfa. 12aalfa> >-9-((2-br dfH-l-oxopropyDamlrio) -4, 7-bls(dlmetylamlno) -1, 4, 4a. 5. 5a. 6. 11.12a-oktahydro-3. 10. 12. 12a- tctrohydruxy-1. ll-dlOXO-2-na f Lac^rikar boxamidhydrobroinid
KKK (7S-(7alfa. lOaalfa))-N-C2-((9-(amlnokarbonyl>-4. 7-bis(dlmeiyl ami.no>-5. 5a. b, 6a. 7. 10. 10a. 12-oktahydro-l, 8, Hla. 11-tetr ahydroxy-ltl. 12 dloxc 2 naf tacenyl) awilno) -2 - l>«metyDglycín i-ĽĽ (7S-(7alfa, lOaalfa) )-N-(9-(amlnckarbcinyl> 4, 7-bls(dlmetylamirto) -5, ha, b, 6a, 7, 10.10a. 12-oktahydro-l. 8,10a. 11-tetrahydroxy-10. 12-dloxo-2-naftacenyl)-1 aietldínacetamid
Hlín (4S-(4alfa, 12aalfa) )-9-((( cyklcfoutylamlrto) acetyl>amlno) -4, 7-bls(dimetylanlno)-l. 4, 4a. 5, 5a. 6.11.12a-oktahydro-3. 111. 12. 12a-tetrahydroxy-l. ll-dloxo-2-naftaĽénkarboxamld
0,12
0.Π
ND
VI
0,06 «Λ5
ND >32
ND >6
10^150,03
40Λ3
NDND
0/)60,25
1632 β8
NDND
UU _EEtyj
0.12
0,25
0,12 0,12
0,03 o,n ND ND 0,00 >32 >J2
ND >32 >32
EE GG CpU
0254
0,2532
0/K4
0.122
032
16>12
1632
OJU0.5
0,122
NDND
NDND
0,061
8>32
2>32
ND32
2>32
2>32 i0pi5 <0,015
0,05 ts
C,5
0,5
T a b u I k a IA
SK 280837 Β6
T a b u T k a IA- pokračovanie
Antlbakteriálna úeinnost g-C acylanlr>o)-7-< eubet. 1-B-deiaotyl-R-deoxvtetracvklinov
T a b u I k a IV
Susceptlbillta Bcnzitíunych a rezlstcntnsich íteEHl nrgarrizmov voči tetracyklínom
IA - pokračovanie
Antlbakteriálna úElnncst
9-f acyla«ilno)-7-( subst. 1 -6-demetyl-6-deoxytetracykllnov organizmus iE. coi'í UBMS 88-2 (SeniitJ
E. coli UBMS 90-4 (Íe/M)
S. aurcus UBMS 88-4 (SerilitJ
S. aurtui UBMS 88-5 OŕíM)
S. aurtus UBMS 90-3 (SenuQ 5. turou UBMS 90-1 CírtM)
N. gonorrhMte IL 611 (SenjitJ N. gonorrhaeae 6418 OelM)
E. faecalis UBMS 90-6 (MM)
E. faecalis UBMS 90-7 (MM)
A MIC (<*ig/nil)
0,12 ¥ ND
1 64 64
<0,015 0,03 0,12
0,03 2 32
<0,015 0,03 0,12
0,12 4 32
0,06 0,5 ND
i >32 >32
0,12 8 32
¥ 8 32
ÚClnnoet In vitro · zlúčenín A a □ oproti klinickým Lzcilátom
organizmus Sklíčok antibiotikum
Nelsteria (9) A
' gonorrhotat 0
Haernophilus (18) A
býlutiaot O
Enurococcuj (14) A
faecalú O
Ernarocoeetu (U) A
ftucium 0
Etchtrichia coli (10) A 0
Kltbfitlla (10) A
pntumoniat 0
Prattus spp. (9) A
tndole + 0
Baaeroida tpp. (15) A O
rozmedzie MIC5tt MľCyp
0,015 - 1,00 0,03 1,00
0,03 - >32,00 0,25 >32,00
<0,008 - 0,06 0,06 0,06
0,06 - 0,25 0,12 0,25
<0,015 - 2,00 0,12 1,00 .
<0,015 -16,00 4,00 16,00
<0,015 - 2,00 0,06 2,00
<0,015 -16,00 8,00 16,00
0,06 - >32,00 0,25 >32,00
0,12-32,00 0,25 16,00
0,25 - >32,00 0,50 0,50
1,00 ->32,00 1,00 4,00
0,50->32,00 2,00 >32,00
1,00 - >32,00 16,00 >32,00
<0,15-4,00 0,25 2,00
<0,15-16,00 1,00 4,00
’flICeo - míníniálna koncentrácia potrebná na 50X inhlbíciu ekúSaných kmeňov a b u I k a IA- pokračovania mc,o « minimálna koncentrácia potrebná na
90X inhlbíciu skúmaných kmeňov
-deiaetyl-S-deoxyletracyklíncv tu. m tt. III III
írillbakterláln* účlrnoat 9-( icylaaiinrO-7-< eub*t. >-B-dnwtyl-6-dBoxyte tracyklírov
T a b u I k a V - pokračovanie
Účlnnost in vitro zlúčeniny KK a porovnávacích antibiotík ciprctl nedávnym klinickým a poTixjhospodárskym lzolátom
počet K1C tp»M)
organizm1-1® skúáok » β Tt
*·.·«·> 1141 a.u-i 4/4-4 0/S--Í4
ítapiirta.accv· «vrtu·. n»> 0,01-4,U
koagulá»· negat. <w> «,ΙΪ-Ι 0,41-1 0/2 »4»
lM<'it><'<* <·«<·'<· lntarac»«c<i> <··«1υ· 1101 0/15-4/2 4/J-4/2 0,01-14 0,01-14 4/?-*‘ e,n-*<
W- (.)
ItripnOíiu· pr·*·'· n»> .,..-2
.......... „.l.rl.. n»> .,...,11 0/4-41
............. t «·> 2/1-0,« .,04-4/ 0,12*2
umri. l»l .,.*-.,12 4,.14-.,44 0,11-0/
(kliniAý) l»»1 0.14·« »/->44
(tckirlckla call C poli-ohoepodárskyl t'si ¢,12-4
Iklt'H· >pp. n« 4,0.-1,4 4,14-4 0/I-X4
ρμιι·»Μ·· < »»1 *” *
tni e,s-‘ 0,5-1
citrttaiivr U«l 4,03-U ’/·’*
<itr*k*<t.r «Iv.r.u. 4,24-1 4,21-‘ v,»··.
lalaanell» *n· (klinieký) l”| 0/1*
Tabuľka VII
Tabuľka V- pokračovanls
Účinnosť in Mitro zlúfieMny oproti nedávnym klinickým a
PQlnohoepoddr-skym izolátom organizmu!
I polriohospodársky J
E<
Počet mkúBok— t 1 5j «,»·!*
118)0,5·1 t«OJ0,5-1
111)1-J (24;1-12 (18)0,5-4 <1*10,5-4 (1011-14
HIC t ^hnll
2->44
Senzitlvita transkripcie a translácle proteinu vnčl tetracyklínovým zlúčeninám zlúčenina
X lnhibície
Organizmus koncentrácia divoký tyo S30 >tntk«aen>« «(lophllt· (10J
Mcr.M.U. „t.rrk.ll, [1»J
Hieaepkllyi <nilu«nta· t1Sj '««tvr.ll» .ulutlíi (17) (poľnohospodársky a klinický) (poťnohoepodáreky)
H·] 0,12 <111 t,ti·»,Z ,00014
Iact«r«l4»a fraffli· skupina MO]
lacttroldaa app.
Cti 0,03-1 (121 »,0J
0,03-14 0,25-»44
0,013-10 0,12-32 «0,101-14 0,015-14 <0,081-11 0,gt!-14 (,01-(
Inhiblcia syntézy proteinu riadenej rlbozúmaml z E. coli, ktoré neobsahujú bunky, pomocou tetracyklínov
ICeo Cug/mlí“
TC senzitívny tetH hostite!
Antibiotikum hostiteľ tetracyklín 0,62.□ zlúCenina O □, 42, 0 zlúEenlna A <0.30,4 ’ Koncentrácia antibiotika potrebná na inhibíciu syntézy proteinu n 50 X v porovnaní s kontrolným pokusom bez liečiva
Tabuľka V I T
Obranná účinnosť zlúčenín A a O my5í Infikovaných stafylokcikiiil ubBdhuJúĽimi determinant tetH
Organizmus zlúčenina EDso (mg/kg)*-
S. aureus UBMS 90-1
S. aureue IJBMS 90-2
A íl.22
O1.7
A O.49
U 3,0
Stredné ímediánowá) účinná dávka, pri ktorej pri jednom subkutánnom podaní ochráni 50 X infikovaných mySí
Keď sa zlúčeniny podľa vynálezu používajú ako antibakteriálne činidlá, môžu sa kombinovať s jedným alebo viacerými farmaceutický vhodnými nosičmi, napríklad rozpúšťadlami. riedidlami a pod. a môžu sa podávať orálne v takých formách, ako sú tablety, kapsulky, dispergovateľné prášky, granuláty alebo suspenzie, ktoré napríklad obsahujú asi 0,05 až 5 % suspenzného činidla, sirupy, obsahujúcich napríklad asi 10 až 50 % cukru a elixíry, obsahujúce napríklad asi 20 až 50 % etanolu a pod. Tiež sa môžu podávať parenterálne vo forme sterilných injekčných roztokov alebo suspenzií, obsahujúcich od asi 0.05 do asi 5 % suspenzného činidla v izotonickom médiu. Takéto farmaceutické prípravky môžu napríklad obsahovať asi 25 až asi 90 % účinnej prísady v kombinácii s nosičom. Častejšie je obsah účinnej prísady asi 5 až 60 % hmotnostných.
Účinné množstvo zlúčeniny v rozmedzí od 2,0 do 100,0 mg/kg telesnej hmotnosti sa má podávať raz až päťkrát denne akýmkoľvek obvyklým spôsobom podávania. Ako vhodné spôsoby podávanie, na ktoré sa však vynález neobmedzuje, je možné uviesť orálne podávanie, parenterálne podávanie (vrátane subkutánnych, intravenóznych, intramuskulámych, intrastemálnych injekcií alebo infúzií), topické alebo rektálne podávanie v jednotkových dávkovacích formách, ktoré obsahujú konvenčné netoxické farmaceutický vhodné nosiče, adjuvans a vehikulá. Je samozrejmé, že konkrétna úroveň dávkovania a frekvencia dávok sa môžu pre každého konkrétneho pacienta meniť, v závislosti od rôznych faktorov, ako je účinnosť konkrétne použitej zlúčeniny, jej metabolická stabilita a dĺžka účinnosti, vek, telesná hmotnosť, celkový zdravotný stav, pohlavie, strava, čas a spôsob podávania, rýchlosť vylučovania, kombinácia podávaných liečiv, závažnosť ošetrovanej choroby a pod.
Účinné zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť podávané tak orálne, ako aj intravenózne, intramuskulárne a subkutánne. Ako pevné nosiče je možné uviesť škrob, laktózu, dikalciumfosfát, mikrokryštalickú celulózu, sacharózu a kaolín. Z kvapalných nosičov je možné uviesť sterilnú vodu, polyetylénglykoly, neiónové povrchovo aktívne látky a jedlé oleje, ako je kukuričný, arašidový a sezamový olej, podľa toho, akú povahu má účinná prísada a aká konkrétna metóda podávania bola zvolená. Ako pomocné prísady (adjuvans), ktoré sa obvykle používajú pri výrobe farmaceutických prípravkov, je možné výhodne uviesť ochuťovad20
SK 280837 Β6 lá, farbiace prísady, konzervačné prísady a antioxidanty, ako je napríklad vitamín E, kyselina askorbová, BHT a BHA.
Z hľadiska jednoduchosti výroby a jednoduchého podávania sú prednostnými farmaceutickými prípravkami pevné prípravky, predovšetkým tablety, tvrdé kapsulky a mäkké kapsulky s kvapalnou náplňou. Orálnemu podávaniu zlúčenín podľa vynálezu sa dáva prednosť.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa tiež môžu podávať parenterálne alebo intraperitoneálne. Roztoky alebo suspenzie účinných zlúčenín vo forme voľných báz alebo vo forme farmakologicky vhodných solí sa môžu pripravovať vo vode, ku ktorej sa účelne pridáva prísada povrchovo aktívnej látky, ako je hydroxypropylcelulóza. Disperzie je možné tiež vyrábať v glycerole, kvapalných polyetylénglykoloch a ich zmesiach v olejoch. Pri obvyklých podmienkach skladovania a používania sa k týmto prípravkom pridávajú konzervačné prísady, ktoré zabraňujú rastu mikroorganizmov.
Z farmaceutických foriem, ktoré sú vhodné pre injekčné použitie, je možné uviesť sterilné vodné roztoky alebo disperzie a sterilné prášky, ktoré slúžia pre neskoršiu prípravu sterilných injekčných roztokov alebo disperzií. Vo všetkých prípadoch musí byť zvolená forma sterilná a dostatočné tekutá, aby umožňovala jednoduché podávanie injekčnou striekačkou. Lieková forma musí byť stála pri podmienkach výroby a skladovania a musí byť konzervovaná proti kontaminačnému pôsobeniu mikroorganizmov, ako sú baktérie a huby. Nosičom môže byť rozpúšťadlo alebo disperzné médium, ktoré napríklad obsahuje vodu, etanol, polyol (napríklad glycerol, propylénglykol a kvapalné polyetylénglykoly), ich vhodné zmesi a rastlinné oleje.
Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladoch uskutočnenia. Tieto príklady majú výhradne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohľade neobmedzujú'
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 (4S-(4alfa, 12aalfa))-4,7-bis(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,1 l,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-nitro-l, 11-dioxo-2-naftacénkarboxamidsulfát (1 : 1)
K roztoku 0,444 g (4S-(4alfa,12aalfa))-4,7-bis(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidhydrochloridu pripraveného spôsobom opísaným v US patente č. 3 226 436, v 15 ml kyseliny sírovej sa pri miešaní a chladení ľadovým kúpeľom pridá 0,101 g dusičnanu sodného. Zmes sa za chladu mieša počas 45 minút a potom sa k nej prikvapká 500 ml dietyléteru. Výsledná pevná látka sa oddelí, premyje dietyléterom a vysuší sa. Získa sa 0,6 g požadovaného produktu vo forme pevnej látky, MS (FAB): m/z 503 (M+H) a 601 (M+H2SO4+H).
Príklad 2 (4S-(4alfa, 12aalfa))-9-amino-4,7-bis(dimetylamino)-1,4,4a, 5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,1 l-dioxo-2-naftacénkarboxamidsulfát (1 : 1)
Zmes 2,0 g produktu z príkladu 1 v 20 ml 2-metoxyetanolu sa mieša počas 10 minút a potom sa preflltruje. Filtrát sa pretrepáva v tlakovej fľaši spolu s 1,0 g 10% paládia na uhlí a 5 ml 2N kyseliny sírovej pri tlaku 206 kPa vodíka počas jednej hodiny. Reakčná zmes sa prefiltruje a filtrát sa pri vákuu skoncentruje na polovičný objem. Získaný roztok sa naleje do 100 ml dietyléteru, pevná látka sa oddelí, premyje dietyléterom a vysuší sa. Získa sa 1,6 g požadovaného produktu vo forme pevnej látky.
MS (FAB): m/z 473 (M+H)
Príklad 3 (4S-(4alfa, 12aalfa))-4,7-bis(dimetylamino)-9-(formylamino)-1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamid
K miešanému roztoku 3,0 g produktu z príkladu 2, 0,451 g bezvodého octanu sodného a 50 ml 98% kyseliny mravčej sa prikvapká 7,4 ml acetanhydridu. Reakčná zmes sa mieša 10 minút pri 0 °C a potom 1 hodinu pri teplote miestnosti. Zmes sa naleje do 500 ml dietyléteru a zrazenina sa oddelí. Pevná látka sa premyje dietyléterom a vysuší sa. Získa sa 2,9 g požadovaného produktu.
MS (FAB): m/z 501 (M+H)
Príklad 4 (4S-(4alfa, 12aalfa))-4,7-bis(dimetylamino)-9-(formylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidsulfát
K roztoku 3,5 g produktu z príkladu 3, v 150 ml. destilovanej vody, sa pridá dostatočné množstvo 0,75N kyseliny sírovej na úpravu hodnoty pH reakčnej zmesi na 3,6. Lyofilizáciou roztoku sa získa 3,6 g požadovanej soli. MS (FAB): m/z (M+H).
Príklad 5 (4S-(4alfa,12aalfa))-4,7-bis(dimetylamino)-9-(formylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidmonohydrochlorid
K roztoku 3,5 g produktu z príkladu 3, v 150 ml destilovanej vody, sa pridá dostatočné množstvo 0,75N kyseliny chlorovodíkovej na úpravu hodnoty pH reakčnej zmesi na 3,6. Vzniknutý roztok sa lyofilizuje, čim sa získa 3,6 g požadovanej soli.
MS (FAB): m/z 501 (M+1I)
Príklad 6 (4S-(4alfa, 12aalfa))-9-(acetylamino)-4,7-bis(dimetylamino)-l ,4,4a, 5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamid
K miešanému roztoku 0, 468 g produktu z príkladu 2 v 5 ml vody sa pridá 0,50 g octanu sodného a 0,2 ml acetanhydridu. Reakčná zmes sa 10 minút mieša pri teplote miestnosti a potom sa k nej pridá 0,2 ml koncentrovaného hydroxidu amónneho. Reakčná zmes sa 5 hodín mieša pri teplote miestnosti a potom sa k nej pridá 0,5 ml koncentrovanej kyseliny sírovej. Reakčná roztok sa extrahuje štyrmi dávkami n-butylalkoholu a vodná vrstva sa pri vákuu skoncentruje do sucha. Zvyšok sa trituruje s 20 ml metanolu, prefiltruje a organická vrstva sa pri vákuu skoncentruje. Získa sa 0,35 g požadovaného produktu.
MS (FAB): m/z 515 (M+H)
Príklad 7 (4S-(4alfa, 12aalfa))-4,7-bis(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-9-((trifluóracetyl)amino)-2-naftacénkarboxamidsulfát
Zmes 0,20 g produktu z príkladu 2 a 3,0 ml anhydridu kyseliny trifluóroctovej sa 6 hodín mieša pri teplote miestnosti. Reakčná kvapalina sa dekantuje od pevného zvyšku. Pevná látka sa vysuší, rozpustí v 10 ml metanolu, vzniknutý roztok sa 20 minút mieša a zmes sa naleje do 100 ml dietyléteru. Pevná látka sa oddelí a vysuší. Získa sa 0,16 g požadovaného produktu.
MS (FAB): m/z 569 (M+H).
Príklad 8 (4S-(4alfa, 12aalfa))-7-(dietylamino)-4-(dimetylamino)-1,4,4a, 5,5 a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-nitro-l,l l-dioxo-2-naftacénkarboxamidsulfát (1:2)
K miešanému a ľadom chladenému roztoku 0,660 g (4S-(4alfa, 12aalfa))-7-(dietylamino)-4-(dimetylamino)-1,4,4a, 5,5 a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,1 l-dioxo-2-naftacénkarboxamidhydrochloridu pripraveného spôsobom opísaným v US patente č. 3 226 436, v 15 ml kyseliny sírovej sa pridá 0,151 g dusičnanu sodného. Zmes sa za chladu mieša a potom sa k nej prikvapká 500 ml dietyléteru. Výsledná pevná látka sa oddelí, premyje dietyléterom a vysuší sa. Získa sa 0,8 g požadovaného produktu vo forme pevnej látky.
MS (FAB): m/z (M+H) a 629 (M+H2SO4+H).
Príklad 9 (4S-(4alfa, 12aalfa))-9-amino-7-(dieylamino)-4-(dimetylamino)-1,4,4a,5,5 a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-terahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidsulfát (1:2)
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 2 pri použití 0,82 g produktu z príkladu 8. Získa sa 0,65 g požadovaného produktu vo forme pevnej látky. 'H NMR (CD3SOCD3): delta 4,25 (s,lH,4-H) a 7,27 (s,lH,8-H) MS (FAB): m/z 501 (M+H) a 599 (M+H2SO4+H).
Príklad 10 (4S-(4alfa, 12aalfa))-7-(dietylamino)-4-(dimetylamino)-9-(formylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxv-l, 1 l-dioxo-2-nafiacénkarboxamidsulfát (1:2)
K roztoku 0,238 g produktu z príkladu 9 v 6 ml kyseliny mravčej sa pridá 0,035 g octanu sodného a 0,75 ml acetanhydridu. Reakčná zmes sa 1,5-hodiny mieša pri teplote miestnosti a potom sa naleje do 200 ml dietyléteru. Pevná látka sa oddelí a vysuší pri 50 °C. Získa sa 0,125 g požadovaného produktu.
MS (FAB); m/z 529 (M+H) a 627 (M+H2SO4+H).
Príklad 11 (4S-(4alfa, 12aalfa))-9-(acetylamino)-7-(dietylamino)-4-(dimetylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,1 1,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidsulfát (1:2)
K roztoku 0,16 g produktu z príkladu 9 v 0,6 ml vody sa pridá 0,125 g octanu sodného. Zmes sa 5 minút mieša a potom sa k nej pridá 0,05 ml acetanhydridu. Reakčná zmes sa ďalej 15 mieša, pridá sa k nej 0,025 ml hydroxidu amónneho a v miešaní sa pokračuje ďalších 5 minút. Zmes sa 0kyslí 0,125 ml kyseliny sírovej, extrahuje n-butanolom a pri vákuu skoncentruje. Zvyšok sa rozpustí v metanole a pridá sa k dieyléteru. Pevná látka sa oddelí a vysuší. Tak sa získa 0,10 g požadovaného produktu.
MS (FAB): m/z 543 (M+H) a 641 (M+H2SO4+H).
Príklad 12 (4S-(4alfa, 12aalfa))-7-(dietylamino)-4-(dimetylamino)-9-(formylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamid
K roztoku 0,2 g produktu z príkladu 10 v 10 ml vody sa pridá octan sodný až do dosiahnutia pH 5 až 6. Zmes sa extrahuje chloroformom. Organické extrakty sa vysušia octanom sodným, skoncentrujú pri vákuu a pevná látka sa trituruje so zmesou dietyléter/hexán. Získa sa 0,11 g požadovaného produktu.
MS (FAB) m/z 529 (M+H)
Príklad 13 (4S-(4alfa,12aalfa))-9-(acetylamino)-7-(dietylamino)-4-(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamid
K roztoku 0,25 g produktu z príkladu 11 v 10 ml vody sa pridá octan sodný až do dosiahnutia pH 6 Zmes sa extrahuje chloroformom. Organické extrakty sa vysušia octanom sodným, skoncentrujú pri vákuu a pevná látka sa trituruje so zmesou dietyléter/hexán. Získa sa 0,090 g požadovaného produktu.
MS (FAB): m/z 543 (M+H)
Príklad 14 (4S-(4alfa,12aalfa))-4-(dimetylamino)-7-(etylmetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidhydrochlorid
Roztok 0,460 g (4S-(4alfa,12aalfa))-4-(dimetylamino)-7-(etylamino)-l,4,4a,5,5a,6,l l,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahy droxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidhydrochloridu, pripraveného spôsobom opísaným v US patente č. 3 226 436, v 0,5 ml 97 % kyseliny mravčej a 0,75 ml 40 % vodného formaldehydu, sa 2 hodiny varí pod spätným chladičom, potom sa skoncentruje na polovičný objem a naleje sa do dietyléteru. Výsledná pevná látka sa oddelí, premyje dietyléterom a vysuší. Získa sa 0,30 g požadovaného produktu.
Príklad 15 (4S-(4alfa, 12aalfa))-4-(dimetylamino)-7-(etylmetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-nitro-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidsulfát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 8 pri použití 0,460 g produktu z príkladu 14, 15 ml kyseliny sírovej a 0,101 g dusičnanu sodného. Získa sa 0,5 g požadovaného produktu.
Príklad 16 (4S-(4alfa, 12aalfa))-9-(amino-4-(dimetylamino)-7-(ety 1metylamino)-1,4,4a, 5,5 a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidsulfát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 2 pri použití 1,0 g produktu z príkladu 15, 20 ml 2-metoxyetanolu, 1,0 g 10% paládia na uhlí a 5 ml 2N kyseliny sírovej. Získa sa 0,8 g požadovaného produktu.
Príklad 17 (4S-(4alfa,12aalfa))-4-(dimeylamino)-7-(etylmetylamino)-9-(formy lamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-terahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidsulfát
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 3 pri použití 1,0 g produktu z príkladu 16, 0,235 g bezvodého octanu sodného, 25 ml 98 % kyseliny mravčej a 3,7 ml acetanhydridu. Získa sa 1,35 g požadovaného produktu
Príklad 18 (4S-(4alfa, 12aalfa))-9-(acetylamino)-4-(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,1 l-dioxo-2-naftacénkarboxamidsulfát
SK 280837 Β6
K roztoku 3,2 g (4S-(4alfa,12aalfa))-9-amino-4-dimetylamino-l,2,3,4,4a,5,5a,6,l 1,1 la,12,12a-dodekahydro-10,12aalfa-dihydroxy-1,3,11,12-tetraoxo-2-naftacénkarboxamidu, pripraveného spôsobom opísaným v US patente č. 3 239 499 v 50 ml vody sa pridá 2,5 g octanu sodného v 12 ml vody. Zmes sa ochladí na 0 °C a pri miešaní sa pridá 1 ml acetanhydridu. Reakčná zmes sa 20 minút mieša, pridá sa 0,5 ml hydroxidu amónneho a v miešaní sa 5 minút pokračuje. Potom sa pridá 2,5 ml kyseliny sírovej, reakčná zmes sa dvakrát extrahuje n-butanolom a spojené organické vrstvy sa premyjú vodou a pri vákuu skoncentrujú. Zvyšok sa rozpustí v metanole a prikvapká k 500 ml dietyléteru. Pevná látka sa oddelí a vysuší sa. Získa sa 2,3 g požadovaného produktu.
MS (FAB): m/z 472 (M+H) a 570 (M+H2SO4+H).
Príklad 19 (4S-(4alfa, 12aalfa))-4-(dimetylamino)-9-(formylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-terahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidmonohydrochlorid
K roztoku 1,06 g (4S-(4alfa,12aalfa))-9-amino-4-dimetylamino-l,2,3,4,4a,5,5a,6,l 1,1 la,12,12a-dodekahydro-10,12aalfa-dihydroxy-1,3,11,12-tetraoxo-2-naftacénkarboxamidu, pripraveného spôsobom opísaným v US patente č. 3 239 499 v 50 ml kyseliny mravčej, ktorá má teplotu 0 °C, sa pridá 2,4 ml acetanhydridu. Zmes sa 5 minút mieša, potom sa chladiaci kúpeľ odstaví a reakčná zmes sa 55 minút mieša. Zmes sa pridá k 400 ml dieyléteru a výsledná pevná látka sa oddelí, premyje dietyléterom a vysuší. Získa sa 1,1 g požadovaného produktu. MS (FAB): m/z 458 (M+H)
Tento postup predstavuje modifikáciu postupu opísaného v US patente č. 3 239 499.
Príklad 20 (4S-(4alfa, 12aalfa))-4-(dimetylamino)-9-(formylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-7-jód-l,ll-dioxo-2-naftacénkarboxamidsulfát
K dobre miešanému roztoku 0,278 g produktu z príkladu 19 v 10 ml kyseliny sírovej, ktorý má teplotu 0 °C sa po častiach pridá 0,1344 g N-jódsukcínimidu. Reakčná zmes sa 20 minút mieša pri 0 °C a potom sa naleje do 500 ml dietyléteru. Výsledná pevná látka sa oddelí, premyje dietyléterom a vysuší sa. Získa sa 0,251 g požadovaného produktu.
MS (FAB) m/z 584 (M+H)
Príklad 21 (4S-(4alfa, 12aalfa))-4-(dimetylamino)-9-(formylamino)-1,4,4a, 5,5 a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-7-nitro-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidsulfát
K dobre miešanému roztoku 0,278 g produktu z príkladu 19 v 10 ml kyseliny sírovej s teplotou 0 °C sa pridá 0,3 ml 10% kyseliny dusičnej v kyseline sírovej. Reakčná zmes sa 20 minút mieša pri 0 °C a potom sa naleje do 500 ml dietyléteru. Výsledná pevná látka sa oddelí, premyje dieyléterom a vysuší sa. Získa sa 0,26 g požadovaného produktu.
MS (FAB): m/z 503 (M+H)
Príklad 22 (4S-(4alfa, 12aalfa))-4-(dimetylamino)-9-(formylamino)-7-((I -metyletyl)amino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidsulfát
Roztok 0,2 g produktu z príkladu 21 (soľ 1 : 2), 0,5 ml acetónu, 0,5 ml 0,5N kyseliny sírovej a 10 ml 2
-metoxyetanolu sa pretrepáva pod tlakom 240 kPa vodíka v prítomnosti oxidu platiny počas 2 hodín. Katalyzátor sa odfiltruje, filtrát sa pri vákuu skoncentruje na polovičný objem a naleje sa do dietyléteru. Výsledná pevná látka sa oddelí a vysuší. Získa sa 0,136 g požadovaného produktu.
Príklad 23 (4S-(4alfa, 12aalfa))-4,7-bis(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-((metoxyacetyl)amino)-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamid
K dobre miešanému roztoku 0,05 g produktu z príkladu 2, 0,200 g hydrogenuhličitanu sodného a 1 ml N-metylpyrolidínu sa pridá roztok 0,011 g metoxyacetylchloridu v 0,5 ml acetonitrilu. Po 5 minútach sa suspenzia prefiltruje a filtrát sa zriedi 50 ml terc.butylmetyléteru. Výsledný pevný produkt sa oddelí a vysuší. Získa sa 0,040 g požadovaného produktu.
MS (FAB): m/z 545 (M+H)
Príklad 24 (4S-(4alfa, 12aalfa))-4,7-bis(dimetylamino)-9-(cyklopropylkarbonylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 23 pri použití 0,055 g produktu z príkladu 2, 0,20 g hydrogenuhličitanu sodného, 1,0 ml N-metylpyrolidónu, 0,010 g cyklopropánkarbonylchloridu a 0,5 ml acetonitrilu. Získa sa 0,030 g požadovaného produktu.
Príklad 25 (4S-(4alfa, 12aalfa))-4,7-bis(dimetylamino)-9-(chlóracetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 23 pri použití 0,055 g produktu z príkladu 2, 0,20 g hydrogenuhličitanu sodného, 1,0 ml N-metylpyrolidónu, 0,013 g chlóracetylchloridu a 0,5 ml acetonitrilu. Získa sa 0,035 g požadovaného produktu.
Príklad 26 (4S-(4alfa, 12aalfa))-9-((4-bróm-1 -oxobutyl)amino)-4,7-bis(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftaacénkarboxamid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 23 pri použití 0,055 g produktu z príkladu 2, 0,20 g hydrogenuhličitanu sodného, 1,0 ml N-metylpyrolidónu, 0,025 g 4-brómbutyrylchloridu a 0,5 ml acetonitrilu. Získa sa 0,50 g požadovaného produktu.
MS (FAB): m/z 622 (M+II)
Príklad 27 (4S-(4alfa,12aalfa))-4,7-bis(dimetylamino)-l,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-terahydroxy-1,11 -dioxo-9-((1 -oxo-2-propenyl)amino)-2-naftacénkarboxamid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 23 pri použití 0,055 g produktu z príkladu 2, 0,20 g hydrogenuhličitanu sodného, 1,0 ml N-metylpyrolidónu, 0,011 g akroylchloridu a 0,5 ml acetonitrilu. Získa sa 0,040 g požadovaného produktu.
MS (FAB): 513 (M+H)
Príklad 28 (4S-(4alfa, 12aalfa))-9-(((acetyloxy)acetyl)amino)-4,7-bis(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tctrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamid
SK 280837 Β6
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 23 pri použití 0,055 g produktu z príkladu 2, 0,20 g hydrogenuhličitanu sodného, 1,0 ml N-metylpyrolidónu, 0,013 g acetoxyacetylchloridu a 0,5 ml acetonitrilu. Získa sa 0,040 g požadovaného produktu. MS (FAB): m/z 573 (M+H).
Príklad 29 (4S-(4alfa, 12aalfa))-4,7-bis(dimetylamino)-9-(fenyltioacetylamino)-1,4,4a, 5,5 a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 23 pri použití 0,110 g produktu z príkladu 2, 0,40 g hydrogenuhličitanu sodného, 4,0 ml N-metylpyrolidónu, 0,035 g fenyltioacetylchloridu a 0,5 ml acetonitrilu. Získa sa 0,075 g požadovaného produktu.
Príklad 30 (4S-(4alfa, 12aalfa))-4,7-bis(dimetylamino)-9-(pyruvylamino)-1,4,4a, 5,5 a, 6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 23 pri použití 0,110 g produktu z príkladu 2, 0,40 g hydrogenuhličitanu sodného, 1,0 ml N-metylpyrolidónu, 0,018 g pyruvylchloridu a 0,5 ml acetonitrilu. Získa sa 0,060 g požadovaného produktu.
Príklad 31 (4S-(4alfa, 12aalfa))-4,7-bis(dimetylamino)-9-(etoxykarbonylacetylamino)-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 23 pri použití 0,055 g produktu z príkladu 2, 0,20 g hydrogenuhličitanu sodného, 1,0 ml N-metylpyrolidónu, 0,013 g etylmalonylchloridu a 0,5 ml acetonitrilu. Získa sa 0,035 g požadovaného produktu.
Príklad 32 (4S-(4alfa, 12aalfa))-4,7-bis(dimetylamino)-9-(4-brómfenylacetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 23 pri použití 0,055 g produktu z príkladu 2, 0,20 g hydrogenuhličitanu sodného, 1,0 ml N-metylpyrolidónu, 0,018 g brómfenylaceylchloridu a 0,5 ml acetonitrilu. Získa sa 0,040 g požadovaného produktu.
Príklad 33 (4S-(4alfa, 12aalfa))-9-(benzoyIamino)-4,7-bis(dimetylamino)-1,4,4a, 5,5 a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamid
K intenzívne miešanému roztoku 0,066 g produktu z príkladu 2, 0,085 g octanu sodného a 3 ml tetrahydrofuránu sa pridá 0,015 ml benzoylchloridu a 0,25 ml vody. Reakčná zmes sa mieša počas jednej hodiny, organická vrstva sa dekantuje, premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší a skoncentruje pri vákuu. Zvyšok sa chromatografuje na kremeline premytej kyselinou pri použití dvojfázového systému hexán : etylacetát : 2-metoxyetanol : voda (50 : 50 : 17 : 6). V druhom prázdnom objem sa získa 0,030 g požadovaného produktu vo forme oranžovej pevnej látkv. MS (FAB), m/z 577 (M+H), 'H NMR (d6-DMSO): delta 2,45 (s,6H,C(4)N(CH3)2), 2,57 (s,6H,C,(7)N(CH3)2), 7,5-7,6 (m,3H,benzoyl), 7,86(s,lH,H-8), 7,96 (d,J = 7Hz,2H,benzoyl).
Príklady 34 až 41 (pozri tabuľka I)
Postupuje sa v podstate spôsobom opísaným v príklade 33 pri použití (4S-(4alfa,12aalfa))-9-amino-4,7-bis(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidsulfátu (produkt z príkladu 2). Ako produkty sa získajú zlúčeniny uvedené v tabuľke I.
I a b u ľ k a I
Pr. Chlorid Produkt
¢. kyseliny
Spektrá
4--n»etDxy-<4!»-(4a 1 f a, 12aal f a)) MS (FAB)· >n/z 6U7 (Μ·Η); benzoyl- -4, 7-bisCdimetylamino)- *H NMR (d^-OMSO) « delta chlor id -1. 4. 4.1. h. ba. 6. 11, 12a- 2.45 (e. C.I4, CC 4>NMoa>.
-oktahydro-3.10. 12.12a- 2,57 (s. BH. Ľ( 7)NMea), -tet.rahydroxy-9-((4- 7.06 (d. J-9Hz. 2H z 4-metoxybenzoyl)aniiiir>)-- -mntoxybenzoylu). 7.04 -1, 11 d i υχο-2-na ttacéri· t s. III. H-O). 7.97 Cd. .1karlírixamlij 'JHz. 2H z 4-TTietuxybtsn— zoylu)
2-meLylbenzoyl chlorid □6 2-fluórbenzciylbenznylchlorid
Pr .
Chlorid kvaellnv pentafluôr(4S (4alfa, 12aďlfa)>- MS (FAB). m/z 591 (F1+H)s
-4, 7-bls(dlmetylaniitio>- lH NMR (dÄ-L)MSID. delta
2. 52 (m. 1211. C(4)NMea a
-nkt.nF.ydro-3, 1O, 12. 12a- C(7>NMua). 7.25-tatrahydrDxy-9-(<2- -7.56 (m.4H z 2
-metylbenzoyl)amlno) - -ínetylbfinzoylu), 7,98
-1, ll-dluxu-2 -naftocén- (s. 1H.H-8) karbnxamld
C4S-C 4alfa, 12aalf a) > - MS <FAE)« m/z F.9F. (M.H),
-4. 7-bis(dimetylanilno)- *H NMR (d,.-DMSO). delta -9-((2-Fluórbenzoyl)- 2, 47-2. 51 aminci)- (m. 6H. C(4)NMea). 2.57
-1. 4. 4a. 5.5a. 6. 11.12a- (bs. 6H. C(7)NMea), 7. 3'4 -oktahydro-3. 10. 12. 12a- Cm. 2H Z 2-fluúrben-tetraiiy.Jrc.Ky- zoylu). 7. B3 Cm. 1H z 2-1. ll-dioxo-2-naftar.Ŕn- -fluórbenzoylu), (m. 1H z karboxamid 2-flu<5rbenznylu), B. 24
C s. 1H. H-B)
Tabulka I- pokračovanie
Produkt ( 4S-( 4a L ľa. 1.2aalfa) )- FIS (FAB)s m/z 667 (M+H).
-4. 7-bls(dlmetylamlna)- *H NMR <dfc-OMSO). delta benzoyl- -1. 4. 4a. 5, Sa. b. 11. 12a- 2.5 Cm. 12H, Ľ(4)NHea a chlorid -ciktatvydro-3. 10, 12, 12a C< 7)NMua). S. OO (3,114,
-tetrahydroxy-9-(C pen- H-8)
-taliuórbenzoyDainlno) -1,11- dit»xo-2-naf tacénkarboxaniíd
SR ri-t.rl fluór C 4S-C 4alfa. 12aalfa))MG CFAB) . m/z G4f> (M-.HJ inetylben·
7-t>le( dlmcLylainlno) - lH NMR < dÄ OMŠU), delta zoylchlorid
-oktahydro-3, 10.12.12a·
-tctrahydroxy-1, 11-dij-9-< C 3-Ctritluúr2. 50 (m. 6H. G(4)NHe,). 2.57 (m. 6H. C<7)NMea)
3-trifluúrmetylmetyli benzoyl)
-2-naftar:énkarboxaiiiid
3-trlfLuórmetylbenzoylu), 0.28 <1H z 3
-trlfluórmetylbenzoylu),
B. 33 (s. 1H, H-8),
2-furoyl- C4S-(4alfa. 12aalfa))- MS (FAB). m/z 567 (M+H).
chlorid -4, 7-blsCdlmetyTatnlno)- ‘H NMR <dA-DMSO). delta
-9-<(2-furanylkar-2.47 bonyl)amlno)- (m, 6H. C<4)NMea), 2, Γ.6
-1. 4, 4a, G. 5a, 6.11. 12a- (s. 6H, C< 7>NHca), 6.73
-oktahydro-3. 10. 12.12a- (s. 1H z furanvlu).7.31
-tetrahydroxy- (s, 1H z furanylu).7.95
-1,ll-dioxo-2-naftacén- (b, 1H z furanylu),8.00 karboxamid (s, 1H.H-8)
Tabulka I- pokraEovanle
Pr. Chlôrld č - kyseliny
Produkt
2-tlofénkarhmyl chlorid <45-<4alfa, 12aulfn>>4.7-hls< dimetylamino)-1. 4. 4a. 5. 5a, fi. 11,12a•oktahydro-3.10. 12.12a-tetrahydroxy-1.11-dloxo-9'-((2-t1enylkarnyl)anliw>—2-1 >a f t-.wiVilearboxamid
4-nitrtibenzoylchlorld <4$-(4aXfa, 12oalfa)) 4.7 bis(dimetylamino)-1. 4. 4a. 5. 5a, 6.11,12a-oktahydro-3, 10. 12, 12a -tetrahydroxy-fl-í(4-nlt.rotienzoyl) amino)-1. ll-dloxo-2-naftacénkarboxamld
Spektrá ris <FA8>. m/z 503 (M+H) s *11 NMR (d#-DnS0)» delta 2.49 (η.6Μ.Γ(4)ΝΜβ31).
2.56 (0.611. C(7)NMc,).
7, 21 (m. 1H z tlenylu),
7.70 (s.lH Η-Θ).
7.85 (ΠΙ, 1H Z tlenylu),
S. 01 (m, 111 z tlenylu)
Π5 (FAB). m/z 622 (M+H)5 ‘H NMH (d*-DMSO)> delta 2.50 (m. 6H.CC4)NMea). 2.57 (s, BH,CC7)Nňea).
7. 76 (s. 1H.H-0). ň, 20 (d, J-9Hz. 2H z 4-nltrohenzoylu), 6,36 (d.
J—3Hz. 2H z 4 nitrobenzaylu)
Príklad 42 (4S-(4alfa, 12aalfa))-9-((4-aminobenzoyl)amino)-4,7-bis(dimetylamino)-l,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidsulfát.
Zmes 0,030 g produktu z príkladu 41, 0,010 g 10 % paládia na uhlí, 1,5 ml 2-metoxyetanolu a 0,175 ml 2N kyseliny sírovej sa v tlakovej fľaši pretrepáva pri tlaku vodíka 206 kPa počas 40 minút. Katalyzátor sa odfiltruje, filtrát sa skoncentruje pri vákuu a zvyšok sa destiluje spoločne s benzénom. Olejovitý zvyšok sa rozpustí v 0,5 ml 2-metoxyetanolu, vyzráža dietyléterom a pevná látka sa oddelí. Získa sa 0,018 g požadovaného produktu. MS (FAB). m/z 592 (M+H)
Príklad 43 (4S-(4alfa, 12aalfa))-4,7-bis(dimetylamino)-9-(((4-dinietylamino)benzoyl)amino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamid
Zmes 0,065 g produktu z príkladu 41; 2,0 ml 2-metoxyetanolu, 0,025 g 10 % paládia na uhlí, 0,4 ml 2M kyseliny sírovej a 0,3 ml 37 % vodného formaldehydu sa počas 50 minút pretrepáva v tlakovej fľaši pod tlakom vodíka 206 kPa. Katalyzátor sa odfiltruje a filtrát sa pri vákuu skoncentruje a podrobí spoločnej destilácii s heptánom. Olejovitý zvyšok sa rozpustí v 1,0 ml 2-metoxyetanolu a roztok sa zrazí dietyléterom. Získa sa 0,085 g požadovaného produktu vo forme sulfátu. Sulfát požadovaného produktu sa rozpustí v 0,5 ml vody a 6 ml tetrahydrofuránu a k roztoku sa pridá 0,10 g octanu sodného. Organická vrstva sa premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, vysuší sa a pri vákuu skoncentruje. Zvyšok sa trituruje so zmesou etylacetátu a heptánu. Získa sa 0,035 g požadovaného produktu vo forme voľnej bázy. MS (FAB): m/z 620 (M+H) ‘H NMR (d6-DMSO): delta 2,50 (m,6H,C(4)NMe2), 2,57 (s,6H,C(7)NMe2), 3,33 (s,6H,NMe2 z 4-dimetylaminobenzoylu), 7,76 (s,lH,H-8), 8,20 (d,J = 9Hz,2H z 4-dimetylaminobenzoylu), 8,37 (d,J = 9Hz,2H z 4-dimetylaminobenzoylu).
Príklad 44
1,1 -Dimetyletylester (7S-(7alfa, 10aalfa))-2-((9-(aminokarbonyl)-4,7-bis(dimetylamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-oktahydro-1,8,10a, 11 -tetrahydroxy-10,12-dioxo-2-naftacenyl)amino-2-oxoetyl)karbámovej kyseliny
Zmes 0,850 g produktu z príkladu 2 (vo forme disulfátu), 0,680 g octanu sodného v 25 ml tetrahydrofuránu a 5 ml vody sa 5 minút mieša pri 25 °C. K roztoku sa pridá 0,359 g terc.butylesteru (sukcinyloxykarbonyl)metylkarbámovej kyseliny. Zmes sa 2 hodiny mieša a extrahuje chloroformom. Organická vrstva sa pri vákuu skoncentruje. Získa sa 0,50 g požadovaného produktu.
MS (FAB): m/z 630 (M+H)
Príklad 45 (4S-(4alfa,12aalfa))-9-((aminoacetyl)amino)-4,7-bis(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-nafiacénkarboxamidmono(trifluóracetát)
Roztok 0,030 g produktu z príkladu 44 a 1,0 ml kyseliny trifluóroctovej sa udržiava 24 hodín pri teplote 24 0 C a potom sa pri vákuu skoncentruje. Zvyšok sa trituruje s metanolom a pevná látka sa oddelí. Získa sa 0,024 g požadovaného produktu.
MS (FAB): m/z 530 (M+H)
Príklad 46 (4S-(4alfa, 12aalfa))-4,7-bis(dimetylamino)-9-(((dimetylamino)acetyl)amino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidsulfát
Zmes 0,030 g produktu z príkladu 45; 0,020 g 10 % paládia na uhlí, 0,5 ml 37 % formaldehydu, 1,5 ml 2-metoxyetanolu a 0,175 ml 2N kyseliny sírovej sa v tlakovej fľaši počas 40 minút pretrepáva pri tlaku vodíka 206 kPa. Katalyzátor sa odfiltruje a filtrát sa pri vákuu skoncentruje a potom destiluje spoločne s benzénom. Olejovitý zvyšok sa rozpustí v 0,5 ml 2-metoxyetanolu, roztok sa zrazí dietyléterom a zrazenina sa oddelí. Získa sa 0,025 g požadovaného produktu.
Príklad 47 (4S-(4alfa, 12aalfa))-4,7-bis(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-9-((fenylsulfonyl)amino)-2-naftacénkarboxamid
Zmes 0,30 g produktu z príkladu 2; 0,40 g octanu sodného v 10 ml tetrahydrofuránu a 1,5 ml vody sa 10 minút mieša pod atmosférou argónu. Organická vrstva sa oddelí, vysuší bezvodým síranom sodným a pridá sa k nej 0,125 ml benzénsulfonylchloridu a 0,60 g hydrogenuhličitanu sodného. Reakčná zmes sa intenzívne mieša 1,5-hodiny. Organická vrstva sa dekantuje a podrobí spoločnej destilácii s heptánom. Zvyšok sa rozpusti v etylacetáte, vysuší a pri vákuu skoncentruje. Surový produkt sa chromatografuje na kremeline pri použití zmesi hexán : etylacetát : 2-metoxyetanol : voda (35 : 65 : 15 : 5). Získa sa 0,036 g požadovaného produktu vo forme žltej pevnej látky.
MS (FAB): m/z 613 (M+H) *H NMR (CDClj): delta 2,44 (bs,6H,C(4)NMe2), 2,55 (s,6H,C(7)NMe2), 7,38 - 7,45 (m,2H,m-vodíky z benzénsulfonylu), 7,52 - 7,56 (m,lH,p-H z benzénsulfonylu), 7,58 (s,lH,H-8), 7,78 (d,J = 7Hz,2H,o-vodíky z benzénsulfonylu).
Príklad 48 až 53 (tabuľka II)
Postupuje sa v podstate spôsobom podrobne opísaným v príklade 47. Z (4S-(4alfa,12aalfa))-9-amino-4,7-bis(dimetylamino)-l,4,4a,5.5a,6,ll,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidsulfátu (produkt z príkladu 2) a vhodného alkyl-, aryl- alebo hctcroarylsulfonylchloridu, sa získajú zlúčeniny podľa vynálezu, ktoré sú súhrnne uvedené ďalej.
Tabuľka II
Pr. Chlorid Produkt Spektrá
č. kyseliny l-chlórbenC4S-C 4alfa, 12aalfa))HS <FAB). m/z 622 CH+H).
—9-<< C4-chlór-fenyl>fonylftulfnnyl5 am Inn)2. 4H Cm.12H.Ľ(4)NHe; rld
-4.7-bis(dimetylamino)C(7)NHea). 7.16
-oktahydro-3.10. 12.12aCd.J-9Hz. 2H z 4-chlór-tetrahydroxyl-chlór-1.ll-dloxo-2-naflacénberizénsulf onylu)
Menzénsulfonylu), 7. 7f
d. J—9Hz, 2H
49 3-nltro- (4S-C4alfa, 12aalfa)>- MS (FAB). m/z 658 (Pl-H);
benzén- -4,7-bis(dimetylamino)- lH NMR (d«-DHSO>> delta
sulfonyl- -1. 4. 4a. 5. 5a. 6.11.12a- 2. 44-2. 45
chlorid -oktahydro—3.1O. 12. 12a- Cm, 12H. IX4)Nľlea a
-tetrahydroxy-9-( < < 3- CC7)NMea) 7.51-7.62
-nitrofenyDsulf onyl) - (m. 3H z 3-nltrobenzén-
amino)— sulfonylu). 7,74-7, 78
-1,ll-dloxo-2-naftacén- Cm. 1H z 3-riftroberizén-
karbcixamld snlfonylu), 7, 75 t s. 1H. H-H)
50 4-niĽrn- <4S-(4alfa. 12aalfa))- MS (FAB). m/z 658 (M*H)
benzért- -4, 7-bis(dimetylamino)- XH NMR CCDC1,). delta
sulfonyl- -1. 4. 4a, 5. 5a, 6.11.12a- 2. 46
chlorid -oktahydrn-3. 10, 12. 12a- (S, BH. CC4)NHea). 2. 58
-tetrahydrcixy-9-( < (4- (s, 6H. CC7)NHea). 7.59
-nltrof enyl)sulf oriyl)- <s. 1H.H-8). 7,96
ami.no)- (d. J-9Hz, 2H z 4-nitro-
-1.ll-dioxo-2-naftacén- benzérsulfonylu). 8.25
karboxamid (d. J=9Hz. 2H z 4-nitro berizérisulfonylu)
Tabulka II- pokračovanie
Produkt
Pr. Chlorid č. kyseliny
2-tiufenčnchlorid amlno-4-metyl-5tlazolsulfonyl53 etán(4S-(4alfa, lžaalfa))- HS (FAS); ιη/ζ 619 CH+H);
sulforivlI, 7-blsC dimetylamino) ‘H NHR (dÄ-DMSC))i delta
-1. 4, 4a. 5. 5a. G. 11. 12a2. 50
-oktahydro-3.10.12.12a<m. 6H.C(4)NHea). 2. 54
-tetrahydroxy-l,11-cils. BH, CCTŽNHCs.), 7, 14
7, 20 fonyl)amino)<m.1H z tlenylu).
7. 51
-2-naftacénkarboxamld <s, 1H z tlenylu).
7. 91 (s, 1H. H-8) <4S-C4alfa, 12aalfa))HS C FAB) s m/z 631
C H-H) s
-9-1 C 12-acetylan>ino)-4
NHR CĽDCls)> delt;
metyl-5-tiazolyl)sul- 2.21 Cs.3H. tlazoyl fonyl) amlnoHsCCrmH). 2,40
-4, 7-bls<dimetylamino)- <s. 3H.tlazoyl HSC). 2,54 chlorid
-1.
1. 4a. 5. 5a. 6.11.12a (s.6H.C(4)NHea). 2.57
-uktahydr u-3. 10.12. 12a- (a. 6H. C(7>Nftea). 7.65
-tetrahydroxy6H. C(7)NHe„), 7. 65
-1. ll-dloxĎ-2-naftacén- (s. 1H. H-8) karboxamid (4$-C4alfa. 12aalfa))- HS CFAB). m/z 565 (M*H)s sulfonyl- -4, 7-blyCdlmctylaTnlnu)- ’H NHR CCDCls). delta chlorid -9-ÍCfttylsiilfonyll- 0,09 <t. 3H. CH,CH„SCI»), amino- 2. 4-2. 6 (n.12H, C(4)NHea
-1.4. 4a. 5. 5a. B. 11.12a- a CC7)NHea). 3.34 -Oktahydro-3.10,12.12a- (q, 2H.CHsCHaSOa), 7.61 -tetrahydroxy- Cs. 1H, H-8)
-1. ll-dloxo-2-naftacénkarboxamld
Príklad 54 (4S-(4alfa, 12aalfa))-4,7-bis(dimetylamino)-9-(formylamino)-1,4,4 a, 5,5 a, 6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-N-( 1 -pyrolidinylmetyl)-2-naftacénkarboxamid
K roztoku 0,30 g produktu z príkladu 3 a 1,2 ekvivalentu 30 % vodného formaldehydu v 6,0 ml 2-metoxyetanolu sa pridá 5,0 ekvivalentu pyrolidínu. Reakčná zmes sa 1,5-hodiny intenzívne mieša pri teplote miestnosti. Kryštalická pevná látka sa oddelí a vysuší, čím sa získa 0,25 g požadovaného produktu.
MS (FAB): m/z 584 (M+H)
Príklad 55 (4S-(4alfa,12aalfa))-4,7-bis(dimetylamino)-1,4,4a, 5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-((metánsulfonyl)amino)-l, 1 l-dioxo-2-naftacénkarboxamid
Zmes 0,30 g produktu z príkladu 2; 0,40 g octanu sodného v 10 ml tetrahydrofuránu a 1,5 ml vody sa 10 minút mieša pri teplote miestnosti pod atmosférou argónu. Organická vrstva sa oddelí, vysuší síranom sodným, preflltruje a k filtrátu sa pridá 0,10 ml metánsulfonylchloridu a 0,60 g hydrogenuhličitanu sodného. Reakčná zmes sa intenzívne mieša 1,5-hodiny. Organická vrstva sa dekantuje a podrobí spoločnej destilácii s heptánom. Zvyšok sa rozpustí v etylacetáte, vysuší a pri vákuu skoncentruje. Surový produkt sa chromatografuje na kremeline pri použití zmesi hexán : : etylacetát: 2-metoxyetanol: voda (35 : 65 : 15 : 5). Získa sa 0,016 g požadovaného produktu vo forme žltej pevnej látky.
MS (FAB): m/z 551 (M+H)
Príklad 56 (4S-(4alfa,12aalfa))-4,7-bis(dimetylamino)-9-((metánsulfonyl)amino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-N-(pyrolidinylmctyl)-2-naftacénkarboxamid
Na roztok 0,30 g produktu z príkladu 55 a 1,2 ekvivalentu 30 % vodného formaldehydu v 6,0 ml 2-metoxyetanolu sa pôsobí 5,0 ekvivalentu pyrolidínu. Reakčná zmes sa 1,5-hodiny intenzívne mieša pri teplote miestnosti. Kryštalická pevná látka sa oddelí a vysuší. Získa sa 0,250 g požadovaného produktu.
MS (FAB): m/z 634 (M+H)
Príklad 57 (4S-(4alfa,12aalfa))-4,7-bis(dimetylamino)-1,4,4a, 5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-9-((( fény lmetoxy )acetyl)amino)-2-naftacénkarboxamid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 23 pri použití 0,055 g produktu z príkladu 2, 0,20 g hydrogenuhličitanu sodného, 1,0 ml N-metylpyrolidínu, 0,018 g benzyloxyacetylchloridu a 0,5 ml acetonitrilu. Získa sa 0,060 g požadovaného produktu.
MS (FAB): m/z 622 (M+H)
Príklad 58
Etylester (7S-(7alfa,10aalfa))-((9-(aminokarbonyl)-4,7-bis(dimetylamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-1,8,10a, 11 -tetrahydroxy-10,12-dioxo-2-naňacenyl)amino)oxooctovej kyseliny
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 23 pri použití 0,055 g produktu z príkladu 2, 0,20 g hydrogenuhličitanu sodného, 1,0 ml N-metylpyrolidinu, 0,015 g etyloxalylchloridu a 0,5 ml acetonitrilu. Získa sa 0,030 g požadovaného produktu.
MS (FAB): m/z 574 (M+H)
Príklad 59 (43-(4alfa, 12aalfa))-4,7-bis(dimetylamino)-1,4,4a,5,5 a, 6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-((hydroxyacetyla)amino)-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamid
Zmes 0,048 g produktu z príkladu 28 a 0,6 ml koncentrovanej kyseliny sírovej sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti, naleje sa do dietyléteru a zrazená soľ sa oddelí. Soľ sa rozpustí v 10 ml tetrahydrofuránu, pridá sa 0,250 g octanu sodného a zmes sa 1 hodinu mieša. Reakčná zmes
SK 280837 Β6 sa prefiltruje a filtrát sa pri vákuu skoncentruje. Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci voda : acetonitril (I : 1). Získa sa 0,018 g požadovaného produktu vo forme svetložltej pevnej látky.
MS (FAB): m/z 532 (M+H)
Príklad 60 (4S-(4alfa, 12aalfa))-9-(acetylamino)-4-(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-terahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidsulfát
K roztoku 1,06 g (4S-(4alfa,12aalfa))-9-amino-4-(dimetylamino)-1,2,3,4,4a, 5,5a,6,11,11 a, 12,12a-oktahydro-10,12aalfa-dihydroxy-1,3,11,12-tetraoxo-2-naftacénkarboxamidu, pripraveného spôsobom opísaným v US patente č. 3 239 499 v 50 ml kyseliny octovej, ktorý má teplotu 0 °C, sa pridá 2,4 ml acetanhydridu. Po 5 minútach sa nechá reakčná zmes ohriať na teplotu miestnosti. Reakčná zmes sa naleje do 500 ml dietyléteru a výsledná zrazenina sa oddelí. Zrazenina sa premyje dietyléterom a vysuší sa. Získa sa 1,1 g požadovaného produktu.
MS (FAB): m/z 472 (M+H)
Príklad 61 (4S-(4alfa, 12aalfa))-4-(dimctylamino)-9-(acetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-7-jód-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidsulfát
K miešanému roztoku 0,278 g produktu z príkladu 60 v 10 ml kyseliny sírovej sa po častiach pridá 0,1344 g N-jódsukcínimidu. Zmes sa 20 minút mieša pri 0 °C a potom sa naleje do 400 ml dietyléteru. Výsledná zrazenina sa oddelí, premyje dietyléterom a vysuší sa. Získa sa 1,1 g požadovaného produktu vo forme pevnej látky.
MS (FAB): m/z 598 (M+H) a 696 (M+IFSO+ H)
Príklad 62
Metylester (7S-(7alfa, 10aalfa))-(9-(aminokarbonyl)-4,7-bis(dimetylamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-1,8,1 Oa, 11 -tetrahydroxy-10,12-dioxo-2-nafitacenyl)karbámovej kyseliny
K zmesi 0,60 g produktu z príkladu 2 a 2 ml l-metyI-2-pyrolidinónu s teplotou miestnosti sa pridá 0,60 g hydrogenuhličitanu sodného. Zmes sa 5 minút mieša a potom sa k nej pridá 0,12 ml metylchlorformiátu. Reakčná zmes sa 30 minút mieša pri teplote miestnosti a potom sa prefiltruje do 200 ml terc.butylmetyléteru. Výsledná pevná látka sa oddelí a vysuší. Získa sa 0,370 g požadovaného produktu. MS (FAB): m/z 531 (M+H) 'H NMR (d6-DMSO); delta 2,6 (s,12H,C(4)NMe2 a C(7)NMe2), 3,7 (m,3H,o-CH3), 7,8 (s,lH,H-3), 8,7 (s, 1 H,aromatický NH), 9,1 (d,2H,CONH2).
Príklad 63 (2-Dietylamino)etylester (7S-(7alfa, 10aalfa))-(9-(aminokarbonyl)-4,7-bis(dimetylamino)-5,5a,6,6a,7,l 0,10a, 12-oktahydro-1,8,10a, 11 -tetrahydroxy-10,12-dioxo-2-naftacenyl)karbámovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 62 pri použití 0,443 g produktu vyrobeného v príklade 2; 2 ml l-metyl-2-pyrolidinónu, 0,165 g betadietylaminoetylchlórkarbonáthydrochloridu a 0,443 g hydrogenuhličitanu sodného. Získa sa 0,350 g požadovaného produktu.
'H NMR (ds-DMSO): delta 1,2 (m,6H,-N(CH2CH3)2), 2,5 (s,6H,C(7)NMe2), 2,7 (s,6H,C(4)NMe2), 3,4 (m,2H,0CH2CH2N), 3,51 (m,4H,-N(CH2CH3)2), 4,0 (m,2H,OCH2CH2N), 6,8 (s,lH,H-3), 9,0 (d,2H,CONH2).
Príklad 64
Etenylesler (7S-(7alfa,10aalfa))-(9-(aminokarbonyl)-4,7-bis(dimetylamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-oktahydro-1,8,10a, 11 -tetrahydroxy-10,12-dioxo-2-naftacenyl)karbámovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 62 pri použití 0,189 produktu vyrobeného v príklade 2, 1 ml l-metyl-2-pyrolidinónu, 0,75 ml acetonitrilu, 0,20 g hydrogenuhličitanu sodného a 0,037 g vinylchlórformiátu. Získa sa 0,133 g požadovaného produktu. MS (FAB): m/z (M+H) ’H NMR (d6-DMSO+TFA): delta 4,35 (s,lH,H-7), 4,6 (d,lH,CH=CH2cis), 4,9(d,lH,CH=CH2trans), 7,2 (m,2H,O-CH=CH2), 8,1 (s,lH,H-3), 9,6 a 9,1 (s,2H,CONH2), 9,61 (s,H,aromatický NH).
Príklad 65
2-Propenylester (7S-(7alfa, 10aalfa))-(9-(aminokarbonyl)-4,7-bis(dimetylamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-oktahydro-1,8,10a, 11 -tetrahydroxy-10,12-dioxo-2-naftacenyl)karbámovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 62 pri použití 0,213 produktu vyrobeného v príklade 2, 1 ml l-metyl-2-pyrolidinónu, 0,75 ml acetonitrilu, 0,20 g hydrogenuhličitanu sodného a 0,054 g alylchlórformiátu. Získa sa 0,143 g požadovaného produktu. ’H NMR (d6-DMSO+TFA): delta 4,65 (d.2H,=CHCH2), 5,25 (d,lH,CH=CH2cis), 5,4 (d,lH,CH=CH2trans), 6,0 (m,lH,CH2=CH-CH2), 8,1 (s,lH,H-3), 9,1 (s, 1H,aromatický NH), 9,6 a 9,0 (s,2H.CONH2).
Zlúčeniny uvedené v nasledujúcich príkladoch 66 až 82 sa pripravia v podstate rovnakým postupom ako zlúčenina, ktorej spôsob prípravy je podrobne opísaný v príklade 23. V príklade 72 sa namiesto chloridu kyseliny používa príslušný anhydrid.
Príklad 66 (4 S-(4alfa, 12aalfa))-4-(dimetylamino)-9-(((4-fluórfenoxy)acetyljamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-7-jód-l,l l-dioxo-2-naftacénkarboxamid
Príklad 67 (7 S-(7alfa, 10aalfa))-N-(9-(aminokarbonyl)-4,7-bis(dimetylamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-oktahydro-1,8,10a, 11 -tetrahydroxy- 10,12-dioxo-2-naňacenyl)-2-tiofénacetamid
Príklad 68 (4S-(4alfa, 12aalfa))-9-((dietylamino)acemetyl)amino)-4,7-bis(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 11 -dioxo-2-naňacénkarboxamid
Príklad 69 (4S-(4alfa, 12aalfa))-4-(dimetylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tctrahydroxy-7-jód-9-((metyltio)acetyl)amino)-1,11 -dioxo-2-naftacén-karboxamid
Príklad 70 (4S-(4alfa, 12aalfa))-4-(dimetylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-7-((metyletyljamino)-1,11 -dioxo-9-((3,3,3 -trichlór-1 -oxopropy l)amino)-2-naftacénkarboxamid
Príklad 71 (4S-(4alfa,12aalfa))-4,7-bis(dimetylamino)-9-((l,3-dioxo-3-fenylpropyl)amino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro27
-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,12-dioxo-2-naftacénkarboxamid
Príklad 72 (4S-(4alfa, 12aalfa))-4,7-bis(dimetylamino)-9-(4-dimetylamino)-1 -oxobutyl)-1,4,4a. 5,5 a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamid
Príklad 73 (4S-(4alfa, 12aalfa))-4-(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-9-(((fenylsulfonyl)acetyl)amino-2-naftacénkarboxamid
Príklad 74 (7S-(7alfa, 10aalfa))-N-(9-(aminokarbonyl)-7-(dimetylamino)-5,5a,6,6a,7,10,1 Oa, 12-oktahydro-1,8,10a, 11 -tetrahydroxy-4-jód-10,12-dioxo-2-naftacenyl)-5-metyl-2-fúránacetamid
Príklad 75 (7S-(7alfa, 10aalfa))-N-(9-(aminokarbonyl)-4,7-bis(dimetylamino)-5,5a,6,6a,7,10,1 Oa, 12-oktahydro-1,8,10a, 11 -tetrahydroxy-10,12-dioxo-2-nafiacenyl)-2-tiazolacetamid
Príklad 76 (7S-(7alfa, 10aalfa))-2-(((9-(aminokarbonyl)-4,7-bis(dimetylamino)-5,5a,6,6a,7,10,1 Oa, 12-oktahydro-1,8,1 Oa, 11 -tetrahydroxy-10,12-dioxo-2-naftaceny ljamino)karbonylbenzoová kyselina
Príklad 77 (7S-(7alfa, 10aalfa))-N-(9-(aminokarbonyl)-4,7-bis(dimetylamino)-5,5a,6,6a,7,10,1 Oa, 12-oktahydro-1,8,10a, 1 l-tetrahydroxy-10,12-dioxo-2-naftacenyl)-3-metyl-2-οχο-1 -imidazolidínacetamid
Príklad 78 (7S-(7alfa,10aalfa))-N-(9-(aminokarbonyl)-4,7-bis(dimetylamino)-5,5a,6.6a,7,10,10a,12-oktahydro-1,8,10a, 11 -tetrahydroxy-10,12-dioxo-2-naftacenyl)-5,6-dimetylpyrazínkarboxamid
Príklad 79 (7S-(7alfa, 10aalfa))-N-(9-(aminokarbonyl)-4,7-bis(dimetylamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-1,8,1 Oa, 11 -tetrahydroxy-10,12-dioxo-2-naftaceny l)-3-metyl-3H-imidazo(4,5-b)-pyridín-2-aceamid
Príklad 80 (4S-(4alfa, 12aalfa))-4,7-bis(dimetylamino)-1,4,4a. 5,5 a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-9-(((pentafluórfenyl)acetyl)amino)-2-naftacénkarboxamid
Príklad 81 (7S-(7alfa, 10aalfa))-N-(9-(aminokarbonyl)-4,7-bis(dimetylamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-1,8,1 Oa, 11 -tetrahydroxy-4-j ód-10,12-dioxo-2-naftacenyl)-4-metyl-2,3-dioxo-1 -piperazínkarboxamid
Príklad 82 (7S-(7alfa,10aalfa))-N-(9-(aminokarbonyl)-4,7-bis(dimetylamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-1,8,1 Oa, 11 -tetrahydroxy-10,12-dioxo-2-naftaceny l)-4-metyl-2,3-dioxo-1 -piperazínkarboxamid
Zlúčeniny uvedené v nasledujúcich príkladoch 83 až 86 sa pripravia v podstate rovnakým spôsobom ako zlúčenina, ktorej spôsob prípravy je podrobne opísaný v príklade 44.
Príklad 83
1,1 -Dimetyletylester (7S-(7alfa, 10aalfa))-(2-((9-(aminokarbonyl)-4,7-bis(dimetylamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-l,8,10a,ll-tetrahydroxy-l,12-dioxo-2-naftacenyl)amino)-2-oxoetyl)karbámovej kyseliny
Príklad 84
1.1- Dimtyletylester (7S-(2(S*), (7alfa, 10aalfa)))-(2-((9-(aminokarbonyl)-4-(dietylamino)-7-(dimetylamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-oktahydro-l ,8,10a, 11-tetrahydroxy-10,12-dioxo-2-naftacenyl)amino)-1 -metyl-2-oxoety 1)karbámovej kyseliny
Príklad 85
1.1- Dimetyletylester (7S-(2(S*), (7alfa,10aalfa)))-(2-((9-(aminokarbonyl)-4,7-bis(dimetylamino)-
-5,5 a,6,6a,7,10,10a, 12-oktahydro-l, 8,10a, 11 -tetrahydroxy-10,12-dioxo-2-naftacenyl)-amino)-2-oxo-1 -fenyletyl)karbámovej kyseliny
Príklad 86
1,1-Dimetyletylester (7S-(2(S*), (7alfa,10aalfa)))-(4-((9-(aminokarbonyl)-4,7-bis(dimetylamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-oktahydro-1,8,10a, 11 -tetrahydroxy-10,12-dioxo-2-naftacenyl)amino)-3-(((l,l-dimetyletoxy)karbonyl)amino)-4-oxobutánovej kyseliny
Zlúčeniny uvedené v nasledujúcich príkladoch 87 až 91 sa pripravia v podstate rovnakým postupom ako zlúčenina, ktorej spôsob prípravy je podrobne opísaný príklade 45.
Príklad 87 (4S-(4alfa,12aalfa))-9-((aminoacetyl)amino)-7-(dietyIamino)-4-(dimetylamino)-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamid
Príklad 88 (4S-(4alfa,9(S*),12aalfa))-S-((2-amino-l-oxopropyl)amino)-7-(dietylamino)-4-(dimetylamino)-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamid
Príklad 89 (4S-(4alfa,9(S*),12aalfa))-9-((aminofenylacetyl)amino)-4,7-bis(dimetylamino)-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tctrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamid
Príklad 90 (7S-(2(S*),7alfa,10aalfa)))-3-amino-4-((9-(aminokarbonyl)-4,7-bis(dimetylamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-oktahydro-1,8,10a, 11 -tetrahydroxy-10,12-dioxo-2-naftacenyl)amino)-4-oxobutánová kyselina
Príklad 91 (7S-(2(S*),7alfa,10aalfa)))-4-((9-(aminokarbonyl)-4,7-metylamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-oktahydro-1,8,10a, 11 -tetrahydroxy-10,12-dioxo-2-naftacenyl)amino)-3-(dimetylamino)-4-oxobutänová kyselina
Zlúčeniny uvedené v nasledujúcich príkladoch 92 až 94 sa pripravia v podstate rovnakým postupom ako zlúčenina, ktorej spôsob prípravy je podrobne opísaný v príklade 47.
Príklad 92 (4S-(4alfa, 12aalfa))-4-(dimetylamino)-9-(((2,2-dimetylpropyl)sulfonyl)amino)-1,4,4a,5,5a,6,11, 12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-7-(( 1 -metyletyl)emino)-1,11-dioxo-2-naftacénkarboxamid
Príklad 93 (7S-(7alfa,10aalfa))-4-(((9-(aminokarbonyl)-4,7-bis(dimetylamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-oktahydro-1,8,10a, 11 -tetrahydroxy-10,12-dioxo-2-naftacenyl)amino)sulfonyl)butánová kyselina
Príklad 94 (4S-(4alfa, 12aalfa))-4-(dimetylamino)-9-((( 1,1 -dimetyletyl)sulfonyl)amino)-l,4,4a,5,5a,6,1 l,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-7-jód-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamid
Príklad 95 (4S-(4alfa,12aalfa))-4,7-bis(dimetylamino)-9-(((dietylamino)acetyl)amino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidsulfát
Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí spôsobom opísaným v príklad 46 pri použití 0,030 g produktu z príkladu 45, 0,020 g 10 % paládia na uhlí, 2,5 ekvivalentu acetaldehydu, 1,5 ml 2-metoxyetanolu a 0,175 ml 2N kyseliny sírovej. Požadovaný produkt sa získa vo forme pevnej látky.
Príklad 96
Dimetylaminoacetylchloridhydrochlorid
Zmes 1,5 g Ν,Ν-dimetylglycínhydrochloridu (spracovaného na prášok a sušeného vo vákuovej sušiarni pri 45 až 50 °C počas 24 hodín) 13,85 ml tionylchloridu sa veľmi pomaly zahrieva na pieskovom kúpeli na 78 °C a udržiava sa pri tejto teplote 1,5-hodiny. K zmesi sa pridá toluén a prebytok kvapaliny sa odstráni pipetou. Tento stupeň sa niekoľkokrát opakuje. Pevná látka sa potom prevedie do Biichnerovho lievika, premyje metylénchloridom a 24 hodín suší pri vákuu pri 50 “C. Získa sa 14,2 g požadovaného medziproduktu.
Príklad 97 (4S-(4alfa, 12aalfa))-4,7-bis(dimetylamino)-9-(((dimetylamino)acetyl)amino)-l,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamiddihydrochlorid
K zmesi 6,68 g 9-amino-4,7-bis(dimetylamino)-6-demetyl-6-deoxytetracyklínu v 120 ml DMPU a acetonitrilu sa pridá 6,57 g uhličitanu sodného. Zmes sa 5 minút mieša a potom sa k nej pridá 2,83 g produktu z príkladu 96. Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša, prefiltruje sa a filtrát sa pomaly pridá k zmesi metylénchloridu a dietyléteru (1 200 ml/400 ml). Pevná látka sa oddelí, rozpustí v 250 ml metanolu a roztok sa pomaly pridá do 1 600 ml metylénchloridu. Zrazenina sa oddelí, premyje dietyléterom a vysuší. Získa sa 5,75 g požadovaného produktu.
MS (FAB): m/z 558 (M+H)
Príklad 98 (4S-(4alfa, 12aalfa))-9-((chlóracetyl)amino)-4,7-bis(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamiddihydrochlorid
K roztoku 0,334 g 9-amino-4,7-bis(dimetylamino)-6-demetyl-6-deoxytetracyklínsulfátu v 6 ml 1,3-dimetyl
-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)pyrimidinónu, (ďalej DMPU) a 2 ml acetonitrilu, kde tento roztok má teplotu miestnosti, sa pridá 0,318 g uhličitanu sodného. Zmes sa 5 minút mieša a potom sa k nej pridá 0,068 g chlóracetylchloridu. Reakčná zmes sa 30 minút mieša, prefiltruje a filtrát sa prikvapká do 100 ml dietyléteru obsahujúceho 1 ml IM kyseliny chlorovodíkovej v dietyléteri. Výsledná pevná látka sa oddelí a vysuší. Získa sa 0,340 g požadovaného produktu.
MS (FAB): m/z 549 (M+H)
Príklad 99 (4S-(4alfa, 12aalfa)))-9-((brómacetyl)amino)-4,7-bis(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,l 1,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamiddihydrochlorid
Titulná zlúčenina sa vyrobí spôsobom opísaným v príklade 98 pri použití 0,668 g 9-amino-4,7-bis(dimetylamino)-6-demetyl-6-deoxytetracyklínsulfátu, 6 ml DMPU, 2 ml aceonitrilu, 0,636 g uhličitanu sodného a 0,215 g brómacetylchloridu. Získa sa 0,7 g požadovaného produktu.
MS (FAB): m/z 593 (M+H)
Príklad 100 (4S-(4alfa, 12aalfa))-9-((brómacetyl)amino)-4,7-bis(dimetylamino)-l,4,4a,5,5a,6,ll)12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamid (voľná báza)
K roztoku 0,20 g produktu z príkladu 99 v 3 ml 1,3-dimetyl-2-imidazolidinónu sa pridá 0,30 g hydrogenuhličitanu sodného. Reakčná zmes sa mieša 15 minút pri teplote miestnosti a potom sa filtruje. Filtrát sa pridá do 15 ml dietyléteru a výsledná zrazenina sa oddelí. Získa sa 0,150 g požadovaného produktu vo forme voľnej bázy.
Príklad 101 (4S-(4alfa, 12aalfa))-9-((brómacetyl)amino)-4,7-bis(dimety lamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidmonohydrobromid
K roztoku 5,01 g 9-amino-4,7-bis(dimetylamino)-6-demetyl-6-deoxytetracyklínu, 100 ml DMPU a 25 ml acetonitrilu sa pridá 5,0 g uhličitanu sodného. Reakčná zmes sa pri teplote miestnosti 5 minút mieša pod argónovou atmosférou a potom sa k nej pridá 3,03 g brómacetylbromidu. V miešaní sa pokračuje ďalšiu hodinu. Pevná látka sa oddelí a filtrát sa pomaly pridá k zmesi izopropylalkohol/dietyléter (200 ml/750 ml). Žltá pevná látka sa oddelí, premyje izopropylalkoholom a dietyléter . Tak sa získa 5,77 g požadovaného medziproduktu.
MS (FAB): m/z 593 (M+H)
Príklad 102 (4S-(4alfa, 12aalfa))-9-((2-bróm-1 -oxopropyl)amino)-4,7-bis(dimctylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidhydrobromid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 98 pri použití 1,00 g 9-amino-4,7-bis(dimetylamino)-6-demetyl-6-deoxytetracyklínu, 1,0 g uhličitanu sodného a 0,648 g 2-brómpropionylbromidu. Získa sa 0,991 g požadovaného produktu.
MS (FAB): m/z 607 (M+H)
Príklad 103 (4S-(4alfa, 12aalfa))-9-((4-bróm-1 -oxobutyl)amino)-4,7-bis(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro29
-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamiddihydrochlorid
Titulná zlúčenina sa pripraví spôsobom opísaným v príklade 98 pri použití 1,34 g 9-amino-4,7-bis(dimetylamino)-6-demetyl-6-deoxytetracyklínsulfátu, 1,3 g uhličitanu sodného, 24 ml DMPU, 8 ml acetonitrilu a 0,389 g 4-brómbutyrylchloridu. Získa sa 1,45 g požadovaného produktu.
Príklad 104 (4S-(4alfa,12aalfa))-4,7-bis(dimctylamino)-9-(((dimetylamino)acetyl)amino)-1,4,4a, 5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-terahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamiddihydrochlorid
K roztoku 0,15 g produktu z príkladu 99 v 4 ml DMPU sa pridá 0,85 g dimetylamínu (40 % roztok vo vode). Reakčná zmes sa 20 minút mieša a potom sa pri vákuu skoncentruje, aby sa odstránil prebytok dimetylamínu. Zmes sa prefiltruje a filtrát sa prikvapká k 70 ml zmesi izopropylalkoholu a dietyléteru (1 : 1). K vzniknutému roztoku sa pridá 1 ml IM roztoku kyseliny chlorovodíkovej v dietyléteri. Výsledná zrazenina sa oddelí, premyje izopropylalkoholom a dietyléterom a vysuší sa. Získa sa 0,11 g požadovaného produktu.
MS (FAB): m/z 558 (M+H)
Pr. Chemický názov
-2-r.ŕ jénk
Výchti- Reakdlsko- čr>e vá einilátka div riddlhydrochlorld
11U (4S-C4alfa. 12aalta))-9-<< C diétylamlriu) acetyl) anlnnl-4. 7-bls< dlmetylamino -1. 4,4a. 5, 5a, 6.11.12a-oktahydro-3. 10. 12. 12a-tetrahydroxy-1. ll-dloxo-2-naftacérikar boxaiiiddihydr uchí nr
111 (VS-íTalfa.lOaalfaO-N-O- 99 ( amlnokarbonyl)-4. 7-blst dlmetylammo)··
-5.5a. 6. Ba. 7. 10. lOa. 12-oktahydro-1. 8. lOa. 11-tetrahydroxy-10.12-dioxo-2-naftacenyl)—l-pyrolldínacetamlddihydrochlorId
112 <«5-<4alfa. IŽealfa) >-4. 7- 39
-bis(dlmetylamino)-1. 4. 4a, 5. 5a, B. 11. 12a-oktahydro-3. 10. 12. 12a-tetrahvdroxv-9-C < (C 2-metylpropyl) amino) acmtyl >akiinu>-1. ll-dioxo-2-naftacénkarboxanlddlhydrochlorld
Pr. Chemický názov diéty lamiu 2 h 606
Pyrolidín 0. 5 h 5B4 <n«H)
Izutiutyl- y t,
Uýcbo- Reakaisko- Cne vá člnilätka dlo
586 <n»H>
Reak- MS ená (FAB)
Priklad 105 (4S-(4alfa,12aalfa))-4,7-bis(dimctylamino)-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktahydro-3,10,12,12a-terahydroxy-9-(((metylamino)acety ljamino)-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamiddihydrochlorid (331,256)
Zmes 0,1258 g produktu z príkladu 99, 5 ml 40 % roztoku metylamínu vo vode a 5 ml metanolu sa pod argónovou atmosférou 30 minút mieša pri teplote miestnosti. Prebytok metylamínu sa pri vákuu odstráni a zvyšok sa zriedi malým objemom metanolu. Zriedený reakčný roztok sa prikvapká k 100 ml dietyléteru, ktorý obsahuje 1 ml IM roztoku kyseliny chlorovodíkovej v dietyléteri a 10 ml izopropylalkoholu. Výsledná pevná látka sa oddelí a vysuší. Získa sa 0,106 g požadovaného produktu.
MS (FAB): m/z 558 (M+H)
Zlúčeniny z príkladu 106 až 125, ktoré sú uvedené v nasledujúcej tabuľke, sa pripravia v podstate spôsobom, ktorý je podrobne opísaný v príklade 105.
113 C7S-<7alťa. lOaalfa)»-N-C9- 99 < amlnokarbonyl) 4, 7-bisCdl metylanlno)-5. ba. b. Sa. 7.10. 10a, 12 oktahydro-1, Θ. 10a. 11-tetrahydroxy-ll). 12-dloxo-2-naftaceoyll-l-pipcridlnacetamlddihydrochlorid plpmridín 1 h
599
114 (7S-(?alfa.l0aalfa))-hl-C9- <amlnokarbonyl)-4, 7-bls(dinetylamlno»-5. 5a. 6. Sa. 7.10.10a. 12-oktahydro-1. 0.10a. 11-tetrahydroxy-10,12-dloxo-2-naftacenyl)-lH-lmidazol-lacetamlddihydr-Qchlorld lmldazol 1 h 579
115 <4S-C4alfa. 12aalFa))-4, 7- 99 prnpylandn O. 7S 570
-bis(dlmetylamlno) - h
-1. 4.4a. 5.5a. 6. 11, 12a-ok lahydro-3. 10. 12.12a-LeLrahycŕoxy ··
-1. H-diOxO-9-C t tpropylamirro) acetyl) aiMnol -2naftacénkarboxamiddlhydrochlorld
Pr. Chemický názov
Výcho- Reakvá Clriilátka dlo
Reak- MS end <FA0>
Pr. Chemický názov
Výcho- Reakdisko čné vá tlnllátka dlo dukt
Rn-ak- HS Cná (FftB) dr»ba m/z llfi (4S-<4alľa. 12aalľa»)-4. 7- 93
106 <7S-C7alfa. lOaalfa) >-N-C9- 99 morfulír amlnokarbonvl-4. 7-blsCdimetylaiilno)-5. Γ13. fi, 6a. 7, 10, lOa. 12-oktahydro 1. 0, lOa. 11-tetrahydroxy-10.12-dioxo-2-r,a ftacer.yl)-4-morfolínacetanlddlhydrochlorid ľl. 5 h 600 cn-io
-blsídlmetylanine) -9-C<LdimeLylaminnJacetyl)amiruD-l. 4.4a. 5. 5a. 6. 11. 12atacénkarboxamiddisulfát
107 (4S-(4alfa. 12aalfa>)-4, 7- 99
-bie< dlmetylamino)-9etylamln 2 h 559 (70X roztok (Π-Η) vo vode»
1OS
-1. 4,4a. 5. 5a, 6.11. 12a-Cktahydro-3, 10. 12. 12a-t.etrahydrrixy-1. ll-dioxc-2-naftacénkarboxamiddihvdrnrhl nri H <4S-(4alfa. 12aalfa>)-9- 99 — C < <cyklopropylamino>acetyl>amlr>c>-4, 7-bls(dimetylamino)-1. 4.4a. 5. 5a. 6. 11. 12a2 b 570 pylamin
117 C4S-(4alta. 12aalta))-4. 7- 99
-bis<dlmetylamino)-9-(((dlmetylamino)acetyl)mlno) -1. 4. 4a. S. 5a, 6. 11.12.i-oktahydro-3, 10, 12. 12a-tetrahydroxy-l. Jl-dioxn-2-naftacénkarboxamid lia C 4S-(4alfa, 12aalf a>) -4, 7- 99
-blšídlmetylamino)-9-<< (bexylamirio)acetyl>amino) -1. 4. 4a. 5. 5a. 6.11,12a-oktahydro-3, 10. 12, 12a-tetr ahydr oxy-1. ll- dloxo-2-naftacenk arbDxanlddlFiydr n-hexylamín 2 h 614
119 (4S-C4alfa, 12aalfa) )-4,7-
-blsCdlmetylamino)-9-( C(2102 dlmetyl- 2.5 h 572 <M»H)
-<dlmetylemirio>-l-oxopropyl>100 <4S-(4alfa. 12aalfa>>-4. 7 99
-bi etdlmetylamino)-9-<(<butvlamlno)acetyl)amino-1. 4. 4a. b. 5a. 6. 11. 12a-oktahydro-3. 10. 12. 12a-tetbutylamín 2 h bHt>
amlno)-1, 4, 4a. 5, Sa. 6.11. 12a vode
-oktehydro-3,10.12.12a-tetr-ahydroxy-l. ll-dloxo-2-naf30
SK 280837 Β6
Pr. Chemický názov C.
Výcho- Reakdisko- Cné v4 činí— látka dlo
Reak- MS trá (FAB) doba m/z riukt z pr. č.
tacánkart>o*amid<J.lhydrochlorld
120 (4S-(4alfa.12aalfa))-4. 7-
-bis(dlmetylamlno)-1, 4, 4a, 5, Sa. 6.11. 12a-oktahydro-3. 10,12,12a-tetrahydroxy-S-(C 2-( metyl102 metylamín 2 h 558
C40X roztok vo vode) amino) 1-oxopropyl)
-1. ll-dioxrj-2-naf tacénkarboxamlddlhydrochlorld
121 (7S-(7alfa. lOaalfa))-N-(9- 102 (aminokarbonyl)-4. 7-bis(dlmetylamino)pyrolldín h 598 (M*H)
-5. 5a, 6. Ga. 7,10,10a. 12-oktahydro-1.8.10a,11-tetrahydroxy-10. 12-dloxo-2-naftacenyl)-alfa-roetyl-l-pyrolidínacetamlddlhydrochlorld
122 (4S-(4alfa, 12aalfa))-4. 7-
-bis(dlmetylanino>-9-( C 4-í dliaetyland.no) -1-oxo103 dimetyl2 h 586 ani n (4UX roztok vo <M*H) butyl)amino)-1. 4. 4a. 5. 5a. 6,11. 12a-oktahydro-3.10.12.12a-tetrahydroxy-1. ll-dioxo-2-naftacénkarboxamiddihydrochlorld
Pr. Chemický názov Výcho- Reak- Reak- MS
s. dlsko- Cne Cná (FAB)
vá Cini- látka dlo dukt z pr. č. m/z
123 C4S-(4alfa.12aalfa)J-9- 99
-(((butylmetylaniino)acetyl)amino)- 4, 7-bis(dimetylamino)-1. 4. 4a. 5. 5a. 6.11. 12a-oktahydro-3. 10.12. 12a-tetrahydroxy-1. ll-d.iQxv-2-naftaeétnkarboxamlddlhydrochlorld
N-metyl- 2 h S00 butylamín (H-.H)
124 <4S-<4alfa. 12aalfa>) 4, 7- 93
-bis< dimetylamlno)-1. 4. 4a. 5. 5a. 6.11, 12a-uktahydrti-3, 10.12, 12a-tetrahydroxy-1, ll-dioxa-9-(<(pentylamino)acetyl)amino)-2-naftacénkarboxamlddihydrochlorid
125 <4S-(4alfa. 12aalfa))-4. 7- 99
-bls< dimetylamino)-1. 4. 4a. 6. 5a. 6.11. 12a-oktahydro-3.10.12.12a-tetrahydroxy-1, ll-dioxo-9-(< t (fer»ylmetyl)amino>acetyl)~ amlno)-2-naftacénkarboxamiddihydrochlorld amylamln 2 h 600 (M+H) benzylamín 1 h 520
Príklad 126
F enylmety lester(7S-(7alfa, 1 Oaalfa))-N-(2-((9-(aminokarbonyl)-4,7-bis(dimetylamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-1,8,1 Oa, 11 -tetrahydroxy-10,12-dioxo-2-naftacenyl)-amino)-2-oxoetyl)glycínu
K 0,30 g benzylglycínhydrochloridu v 3 ml 1,3-dimetyl-2-imidazolidinónu sa pridá 0,60 g hydrogenuhličitanu sodného. Zmes sa 15 minút mieša pri teplote miestnosti a potom sa prefiltruje. K filtrátu sa pridá 0,20 g produktu z príkladu 100. Reakčná zmes sa 1 hodinu mieša pri teplote miestnosti a potom sa pridá k dietyléteru. Výsledná pevná látka sa oddelí.
Príklad 127 (7S-(7alfa,10aalfa))-N-(2-((9-(aminokarbonyl)-4,7-bis(dimetylamino)-5,5a,6,6a,7,10,1 Oa, 12-oktahydro-1,8,1 Oa, 11 -tetrahydroxy-10,12-dioxo-2-naftacenyl)-amino)-2-oxoetyl)glycín
Produkt z príkladu 126 (0,1 g) v 10 ml monometyletylénglykolu sa katalytický redukuje v Parrovom trepacom autokláve. Pri použití 0,10 g 10 % paládia na uhlí pri tlaku 206 kPa vodíka, počas 2 hodín. Reakčná zmes sa prefiltruje a filtrát sa skoncentruje. Získa sa 0,050 g požadovaného produktu.
CI-MS, m/z 588 (M+H)
Všeobecný postup prípravy Mannichových báz
Zmes 0,5 g produktu z príkladu 117; 3 ml terc.butylalkoholu, 0,55 ml 37 % formaldehydu a 0,55 ml pyrolidínu, morfolínu alebo piperidínu sa 30 minút mieša pri teplote miestnosti a potom 15 minút zahrieva na 100 °C. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu miestnosti a trituruje sa zmesou dictylctcru a hexánu. Pevná látka ma oddelí, premyje dietyléterom a hexánom a vysuší sa. Získa sa požadovaný produkt. Pomocou uvedeného postupu sa pripravia zlúčeniny z príkladu 128 až 130.
Príklad 128 (4S-(4alfa, 12aalfa))-4,7-bis(dimetylamino)-9-(((dimetylamino)acetyl)amino)- l,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-N-( 1 -pyrolidinylmetyl)-2-naftacénkarboxamid
Príklad 129 (4S-(4alfa, 12aalfa))-4,7-bis(dimetylamino)-9-(((dimetylamino)acetyl)amino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-N-(4-morfolinylmetyl)-2-nafiacénkarboxamid
Príklad 130 (4S-(4alfa,12aalfa))-4,7-bis(dimetylamino)-9-(((dimetylamino)acetyl)amino)-1,4,4a, 5,5 a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 11 -dioxo-N-( 1 -piperid iny 1metyl)-2-naftacénkarboxamid
Príklad 131 (7S-(7alfa, 10aalfa))-N-(9-(aminokarbonyl)-4,7-bis(dimetylamino)-5,5a,6,6a,7,10,1Oa, 12-oktahydro-1,8,1 Oa, 11 -terahydroxy-10,12-dioxo-2-naftacenyl)-1 -azctidínacetamid
Titulná zlúčenina sa vyrobí spôsobom opísaným v príklade 105 pri použití 0,20 g produktu z príkladu 99; 0,50 g azetidínu a 5 ml DMPU. Získa sa 0,126 g požadovaného produktu.
MS (FAB): m/z (M+H)
Príklad 132 (4S-(4alfa, 12aalfa))-9-(((cyklobutylamino)acetyl)amino)-4,7-bis(dimetylamino)-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidhydrochlorid
K roztoku 0,200 g 9-(brómacetylamino)-7-dimetylamino-6-demetyl-6-deoxytetracyklínu v 2 ml 1,3-demetyl-2-imidazolidinónu sa pridá 0,1 ml cyklobutylamínu. Výsledný roztok sa 45 minút mieša pri teplote miestnosti a potom sa pridá do 50 ml dietyléteru. Vytvorí sa olejovitá vrstva. Dietyléterová vrstva sa dekantuje a olej sa rozpustí v 5 ml 0,lN metanolického roztoku chlorovodíka. Výsledný roztok sa pridá k 50 ml dietyléteru. Získa sa 0,050 g pevnej látky.

Claims (16)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. 7-Substituované-9-substituované amino-6-demetyl-
    -6-deoxytetracyklíny so všeobecným vzorcom (A) kde
    X predstavuje aminoskupinu, skupinu NR’R2, kde R1 predstavuje vodík, metylskupinu, etylskupinu, n-propylskupinu, 1-metyletylskupinu, n-butylskupinu, 1-metylpropylskupinu;
    pričom ak R1 predstavuje vodík, potom
    R2 predstavuje metylskupinu, etylskupinu, n-propylskupinu, 1-metyletylskupinu, n-butylskupinu, 1-metylpropylskupinu, 2-metylpropylskupinu alebo 1, 1-dimetylctylskupinu, ak R1 predstavuje metylskupinu alebo etylskupinu, potom
    R2 predstavuje metylskupinu, etylskupinu, n-propylskupinu, 1-metyletylskupinu, n-butylskupinu, 1-metylpropylskupinu alebo 2-metylpropylskupinu;
    ak R1 predstavuje n-propylskupinu, potom
    R2 predstavuje n-propylskupinu, 1-metyletylskupinu, n-butylskupinu, 1-metylpropylskupinu alebo 2-metylpropylskupinu;
    ak R1 predstavuje 1-metyletylskupinu, potom
    R2 predstavuje n-butylskupinu, 1-metylpropylskupinu alebo 2-metylpropylskupinu;
    ak R1 predstavuje n-butylskupinu, potom
    R2 predstavuje n-butylskupinu, 1-metylpropylskupinu alebo 2-metylpropylskupinu;
    a ak R1 predstavuje 1-metylpropylskupinu, potom
    R* predstavuje 2-metylpropylskupinu;
    a ďalej X predstavuje halogén zvolený zo súboru zahrnujúceho bróm, chlór, fluór ajód;
    R predstavuje skupinu so všeobecným vzorcom R4(CI l2)„CO-, kde n predstavuje číslo 0 až 4, pričom ak n znamená číslo 0, potom
    R4 predstavuje atóm vodíka; aminoskupinu, monosubstituovanú aminoskupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho priamu alebo rozvetvenú alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, cyklopropylaminoskupinu, cyklobutylaminoskupinu, benzylaminoskupinu alebo fcnylaminoskupinu; disubstituovanú aminoskupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho dimetylamino, dietylamino, etyl(l-metyletyljamino, monometylbenzylamino, piperidyl, morfolinyl, 1-imidazolyl, 1-pyrolyl, l-(l,2,3-triazolyl) alebo 4-(1,2,4-triazolyl); priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl a 1,1-dimetyletyl; cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho cyklopropyl, cyklobutykcyklopentyl a cyklohexyl; substituovanú cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka (v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahrnujúceho alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, kyanoskupinu, aminoskupinu a acylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka); arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho fenylskupinu, α-naftylskupinu a B-naftylskupinu; substituovanú arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka (v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahrnujúceho halogén, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, trihalogénalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v al koxylovom zvyšku, alkylaminoskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka a karboxyskupinu); aralkylskupinu so 7 až 9 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho benzyl, 1-fenyletylskupinu, 2-fenyletylskupinu a fenylpropylskupinu; a-aminoalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho aminometyl, α-aminoetyl, a-aminopropyl a α-aminobutyl; karboxyalkylaminoskupinu obsahujúcu v alkylovej skupine 2 až 4 atómy uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho zvyšok kyseliny aminooctovej, zvyšok kyseliny α-aminomaslovej a zvyšok kyseliny a-aminopropiónovej a ich optické izoméry'; aralkylaminoskupinu so 7 až 9 atómami uhlíka; alkoxykarbonylaminosubstituovanú alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom aj alkylovom zvyšku, kde substituenty sú zvolené zo súboru zahrnujúceho fenylskupinu a p-hydroxyfenylskupinu; a-hydroxyalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho hydroxymetyl, a-hydroxyetyl, a-hydroxy-1-metyletyl a a-hydroxypropyl; a-merkaptoalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho merkaptometyl, a-merkaptoetyl, α-merkapto- 1-metyletyl a α-merkaptopropyl; halogénalkyl skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka; heterocyklickú skupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho päťčlenné aromatické alebo nasýtené kruhy s jedným dusíkovým, kyslíkovým, sírovým alebo selénovým heteroatómom a prípadne s anelovaným benzénovým alebo pyridínovým kruhom alebo kde Z predstavuje atóm dusíka, kyslíka, síry alebo selénu, päťčlenné aromatické kruhy s dvoma dusíkovými, kyslíkovými, sírovými alebo selénovými heteroatómami a prípadne s anelovaným benzénovým alebo pyridínovým kruhom so vzorcom aieb° X?
    kde Z a Z1 predstavuje nezávisle vždy atóm dusíka, kyslíka, síry alebo selénu, päťčlenné nasýtené kruhy s 1 alebo 2 dusíkovými, kyslíkovými, sírovými alebo selénovými heteroatómami a pripojeným pendantným kyslíkovým heteroatómom, so vzorcom
    A * kde A predstavuje vodík ; priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; arylskupinu so 6 atómami uhlíka; substituovanú arylskupinu so 6 atómami uhlíka (v ktorej sú substituenty zvolené zo súbxoru zahrnujúceho halogén, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, trihalogénalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, alkylaminoskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka a karboxyskupinu); aralkylskupinu obsahujúcu 7 až 9 atómov uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho benzylskupinu, 1-fenyletylskupinu, 2-fenyletylskupinu a fenylpropylskupinu;
    šesťčlenné aromatické kruhy s 1 až 3 dusíkovými, kyslíkovými, sírovými alebo selénovými heteroatómami, alebo šesťčlenné nasýtené kruhy s I alebo 2 dusíkovými, kyslíkovými, sírovými alebo selénovými heteroatómami a pri
    SK 280837 Β6 pojeným pendantným kyslíkovým heteroatómom; acylskupinu alebo halogénacylskupinu, zvolenú zo súboru zahrnujúceho acetyl, propionyl, chlóracetyl, trifluóracetyl, cykloalkylkarbonyl s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovom zvyšku, aroylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho benzoylskupinu a naftoylskupinu, halogénsubstituovanú aroylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, alkylbenzoylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alebo (heterocyklus)karbonylskupinu, ktorej heterocyklický zvyšok je zvolený z rovnakého súboru ako uvedená heterocyklická skupina vo význame R4; alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku zvolenú zo súboru zahrnujúceho metoxykarbonyl, etoxykarbonyl, priamy alebo rozvetvený propoxykarbonyl, priamy alebo rozvetvený butoxykarbonyl alebo alyloxykarbonyl; vinylskupinu alebo substituovanú vinylskupinu, v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahrnujúceho alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, halogén, arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, ktorou je fenylskupina, α-naftylskupina alebo B-naftylskupina, substituovanú arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka (v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahrnujúceho halogén, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, trihalogénalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkylaminoskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka a karboxyskupinu); halogénalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, heterocyklickú skupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho päťčlenné aromatické alebo nasýtené kruhy s 1 dusíkovým, kyslíkovým, sírovým alebo selénovým heteroatómom, prípadne s anelovaným benzénovým alebo pyridínovým kruhom so vzorcom kde Z predstavuje dusík, kyslík, síru alebo selén; alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; aryloxyskupinu so 6 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho fenoxyskupinu alebo substituovanú fenoxyskupinu (v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahrnujúceho halogén, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, nitroskupinu, kyanoskupinu, tiolovú skupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu a dialkylaminoskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v každom z alkylových zvyškov); aralkyloxyskupinu so 7 až 10 atómami uhlíka; vinyloxyskupinu alebo substituovanú vinyloxyskupinu (v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahrnujúceho alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, kyanoskupinu, karboxyskupinu a arylskupinu zo 6 až 10 atómami uhlíka, ktorou je fenylskupina, a- a β-naftylskupina); RaRb-aminoalkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, kde R1 a Rb predstavuje vždy priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl. n-butyl, 1-metylpropyl a 2-metylpropyl, alebo RaRb predstavuje skupinu so vzorcom (CH2)ns kde n' znamená číslo 2 až 6 alebo so vzorcom -(CH2)2W(CH2)2-, kde W predstavuje priamu alebo rozvetvenú -N-alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, skupinu so vzorcom -NH, -NOB (kde B znamená vodík alebo alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka), atóm kyslíka alebo atóm síry; alebo RaRbaminoxyskupinu, kde Ra a Rb predstavuje vždy priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl a 1,1-dimetyletyl, alebo RaRb predstavuje skupinu so vzorcom (CH2)„., kde n' znamená číslo 2 až 6 alebo so vzorcom -(CH2)2W(CH2)2-, kde W predstavuje priamu alebo rozvetvenú -N-alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, skupinu so vzorcom -NH, -NOB (kde B znamená vodík alebo alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka), atóm kyslíka alebo atóm síry;
    a ak n predstavuje číslo 1 až 4, potom
    R4 predstavuje atóm vodíka; aminoskupinu; priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl a 1,1-dimetyletyl; cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopcntyl a cyklohexyl; substituovanú cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka (v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahrnujúceho alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, kyanoskupinu, aminoskupinu a acylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka); arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho fenylskupinu, α-naftylskupinu a B-naftylskupinu substituovanú arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka (v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahrnujúceho halogén, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, trihalogénalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, alkylaminoskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka a karboxyskupinu); aralkylskupinu so 7 až 9 atómami uhlíka; acyloxyskupinu alebo halogénacyloxyskupinu, kde acylový zvyšok je zvolený zo súboru zahrnujúceho acctyl, propionyl, chlóracetyl, trifluóracetyl, cykloalkylkarbonyl s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovom zvyšku, aroylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho benzoylskupinu a naftoylskupinu, halogénsubstituovanú aroylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka; alkylbenzoylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku alebo (heterocyklus)karbonylskupinu, ktorej heterocyklický zvyšok je zvolený z rovnakého súboru ako heterocyklická uvedená skupina vo význame R4;
    alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; aryloxyskupinu so 6 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho fenoxyskupinu alebo substituovanú fenoxyskupinu (v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahrnujúceho halogén, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, nitroskupinu, kyanoskupinu, tiolovú skupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu a dialkylaminoskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v každom z alkylových zvyškov); aralkyloxyskupinu so 7 až 10 atómami uhlíka; alkyltioskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho metyltio, etyltio, propyltio a alyltio; aryltioskupinu so 6 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho fenyltioskupinu a substituovanú fenyltioskupinu (v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahrnujúceho halogén, alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, nitro, kyano, tiolovú skupinu, amino, karboxy a dialkylaminoskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v každom z alkylových zvyškov); arylsulfonylskupinu so 6 atómami uhlíka, ktorou je fenylsulfonylskupina alebo substituovaná fenylsulfonylskupina (v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahrnujúceho halogén, alkoxy s 1 až 4 atómami uhlíka, trihalogénalkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, nitro, amino, kyano, alkoxykarbonyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxyle, alkylamino s 1 až 3 atómami uhlíka a karboxy); aralkyltioskupinu so 7 až 8 atómami uhlíka; heterocyklickú skupinu zvolenú z uvedeného súboru; hydroxyskupinu, merkaptoskupinu; mono- alebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom z priamych alebo rozvetvených alkylových zvyškov, ktoré sú zvolené zo súboru zahrnujúceho metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl, 1,1-dimetyletyl, 2-metylbutyl, 1,1-dimetylpropyl, 2,2-dimetylpropyl, 3-metylbutyl, n-hexyl, 1-metylpentyl,
    SK 280837 Β6
    1,1-dimetylbutyl, 2,2-dimetylbutyl, 2-metylpentyl, 1,2-dimetylbutyl, 1,3-dimetylbutyl, 1-metyl-1-etylpropyl; azacykloalkylskupinu s 2 až 5 atómami uhlíka; karboxyalkylaminoskupinu s 2 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, ktorá je zvolená zo súboru zahrnujúceho zvyšky kyseliny aminooctovej, kyseliny α-amino-propiónovej, kyseliny α-aminomaslovej a ich optické izoméry; a-hydroxyalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho hydroxymetyl, α-hydroxy-etyl, a-hydroxy-1 -metyletyl a a-hydroxypropyl; halogénalkylskupinu s 1 až
    3 atómami uhlíka; acylskupinu alebo halogénacylskupinu, zvolenú zo súboru zahrnujúceho acetyl, propionyl, chlóracetyl, trifluóracetyl, cykloalkylkarbonyl s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovom zvyšku, aroylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho benzoylskupinu a naftoylskupinu, halogénsubstituovanú aroylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka; alkylbenzoylskupinu s 1 až
    4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku alebo (hctcrocyklusjkarbonylskupinu, ktorej heterocyklický zvyšok je zvolený z rovnakého súboru ako uvedená heterocyklická skupina vo význame R4; alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku zvolenú zo súboru zahrnujúceho terc.butoxy-karbonylamino, alyloxykarbonylamino, metoxykarbonyl-amino, etoxykarbonylamino a propoxykarbonylamino; alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku zvolenú zo súboru zahrnujúceho metoxykarbonyl, etoxykarbonyl, propoxykarbonyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom, alyloxykarbonyl a butoxykarbonyl s priamym alebo rozvetveným reťazcom; RaRb-amino-alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, kde R a Rb predstavuje vždy priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-metylpropyl alebo 2-melylpropyl alebo RaRb predstavuje skupinu so vzorcom (CH2)„., kde n' znamená číslo 2 až 6 alebo so vzorcom -(CH2)2W(CH2)2-, kde W predstavuje priamu alebo rozvetvenú -N-alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, skupinu so vzorcom -NH, -NOB (kde B znamená vodík alebo alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka), atóm kyslíka alebo atóm síry; alebo RaRbaminoxyskupinu, kde Ra a Rb predstavuje vždy priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-metylpropyl a 2-metylpropyl, alebo RaRb predstavuje skupinu so vzorcom (CH2)n', kde n' znamená číslo 2 až 6 alebo so vzorcom -(CH2)2W(CH2)2-, kde W predstavuje priamu alebo rozvetvenú -N-alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, skupinu so vzorcom -NH, -NOB (kde B znamená vodík alebo alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka), atóm kyslíka alebo atóm síry;
    R ďalej predstavuje skupinu so všeobecným vzorcom R4(CH2)nSO2-, kde n predstavuje číslo 0 až 4, pričom ak n znamená číslo 0, potom
    R4 predstavuje zvyšok zvolený zo súboru zahrnujúceho aminoskupinu; monosubstituovanú aminoskupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho priamu a rozvetvenú alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cyklopropylaminoskupinu, cyklobutylaminoskupinu, benzylaminoskupinu a fenylaminoskupinu; disubstituovanú aminoskupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho dimetylamino, dietylamino, etyl(l-metyletyl)amino, monometylbenzylamino, piperidyl, morfolinyl, l-imidazolyl, 1-pyrolyl, l-(l,2,3-triazolyl) alebo 4-(1,2,4-triazolyl); priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl a 1,1-dimetyletyl; cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl; substituovanú cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka (v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahrnujúceho alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, kyanoskupinu, aminoskupinu a acylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka); arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho fenylskupinu, α-naftylskupinu a β-naftylskupinu; substituovanú arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka (v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahrnujúceho halogén, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, trihalogénalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, alkylaminoskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka a karboxyskupinu); aralkylskupinu so 7 až 9 atómami uhlíka; halogénalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka; heterocyklickú skupinu zvolenú zo súboru skupín uvedených vo význame heterocyklickej skupiny pre substituent R4; RaRb-aminoalkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, kde Ra a Rb predstavuje vždy priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyi, n-butyl, 1-metylpropyl a 2-metylpropyl alebo RaRb predstavuje skupinu so vzorcom (CH2)n·, kde n' znamená číslo 2 až 6 alebo so vzorcom -(CH2)2W(CH2)2- kde W predstavuje priamu alebo rozvetvenú -N-alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, skupinu so vzorcom -NH, -NOB (kde B znamená vodík alebo alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka), atóm kyslíka alebo atóm síry; alebo RaRbaminoxyskupinu, kde Ra a Rb predstavuje vždy priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1 -metylpropyl a 2-metylpropyl, alebo R‘Rb predstavuje skupinu so vzorcom (CH2)n·, kde n‘ znamená číslo 2 až 6 alebo so vzorcom -(CH2)2W(CH2)2-, kde W predstavuje priamu alebo rozvetvenú -N-alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, skupinu so vzorcom -NH, -NOB (kde B znamená vodík alebo alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka), atóm kyslíka alebo atóm síry;
    a ak n znamená číslo 1 až 4, potom
    R4 predstavuje atóm vodíka; priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, ktorá je zvolená zo súboru zahrnujúceho metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl a 1,1-dimetyletyl; karboxyalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl; substituovanú cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka (v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahrnujúceho alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, kyanoskupinu, aminoskupinu a acylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka); arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, ktorou je fenylskupina, α-naftylskupina alebo β-naftylskupina; substituovanú arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka (v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahrnujúceho halogén, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, trihalogénalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, alkylaminoskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka a karboxyskupinu); aralkylskupinu so 7 až 9 atómami uhlíka, ktorou je benzyl, 1-fenyletyl, 2-fenyletyl a fenylpropyl; alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; aryloxyskupinu so 6 atómami uhlíka, ktorou je fenoxyskupina alebo substituovaná fenoxyskupina (v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahrnujúceho halogén, alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, nitroskupinu, kyanoskupinu, tiolovú skupinu, aminoskupinu, karboxyskupi
    SK 280837 Β6 nu a dialkylaminoskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v každom z alkylových zvyškov); aralkyloxyskupinu so 7 až 10 atómami; RaRb-aminoalkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, kde Ra a Rb majú bezprostredne uvedený význam; alebo RaRb-aminoxyskupinu, kde Ra a Rb majú význam uvedený bezprostredne vyššie; alkyltioskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho metyltio, etyltio a n-propyltio; aryltioskupinu so 6 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho fenyltioskupinu a substituovanú fenyltioskupinu (v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahrnujúceho halogén, alkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, nitro, kyano, tiolovú skupinu, amino, karboxy a dialkylaminoskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v každom z alkylových zvyškov); aralkyltioskupinu so 7 až 8 atómami uhlíka; heterocyklickú skupinu zvolenú z uvedeného súboru; hydroxyskupinu; merkaptoskupinu; mono alebo dialkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v každom z priamych alebo rozvetvených alkylových zvyškov, ktoré sú zvolené zo súboru zahrnujúceho metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-metylpropyl, 2-metylpropyl, 1,1-dimetyletyl, 2-metylbutyl, 1,1-dimetylpropyl, 2,2-dimetylpropyl, 3-metylbutyl, n-hexyl, 1-metylpentyl, 1,1-dimetylbutyl, 2,2-dimetylbutyl, 2-metylpentyl, 1,2-dimctylbutyl, 1,3-dimetylbutyl a 1-metyl-1-etylpropyl; halogénalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka; acylovú skupinu alebo halogénacylovú skupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho acetyl, propionyl, chlóracetyl, trifluóracetyl, cykloalkylkarbonyl s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovom zvyšku, aroylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, ktorou je benzoylskupina alebo naftoylskupina, halogénsubstituovanú aroylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka; alkylbenzoylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku; alebo (heterocyklus)karbonylskupinu, kde heterocyklus má uvedený význam; alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku zvolenú zo súboru zahrnujúceho metoxykarbonylskupinu, etoxykarbonylskupinu, priamu alebo rozvetvenú propoxykarbonylskupinu, alyloxykarbonylskupinu alebo priamu alebo rozvetvenú a butoxykarbonylskupinu;
    Q predstavuje atóm vodíka alebo skupinu so vzorcom
    R=
    CH=N \
    R·-· kde
    R5 a R6 predstavuje vždy zvyšok zvolený zo súboru zahrnujúceho vodík; priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho metyl, etyl, n-propyl a 1-metyletyl; arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho fenyl, a-naftyl a β-naftyl; aralkylskupinu so 7 až 9 atómami uhlíka, heterocyklickú skupinu zvolenú zo súboru skupín uvedeného pri definícii heterocyklickej skupiny vo význame R4; alebo skupinu so všeobecným vzorcom -(CH2)nCOOR7, kde n predstavuje číslo s hodnotou 0 až 4 a R7 predstavuje substituent zvolený zo súboru zahrnujúceho vodík; alkylskupinu s priamym alebu rozvetveným reťazcom s obsahom 1 až 3 atómov uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho metyl, etyl, n-propyl a 1-metyletyl; alebo arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho fenyl, a-naftyl a B-naftyl;
    pričom R5 a R6 súčasne nepredstavujú atómy vodíka; alebo R5 a R6 dokopy predstavujú skupinu so všeobecným vzorcom -(CH)2W'(CH2)2-, kde W' predstavuje substituent zvolený zo súboru zahrnujúceho skupinu (CH2)n··, v ktorej n predstavuje číslo s hodnotou 0 až 1, -NH, -N alkylskupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, -N-alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, kyslík, síru a substituované kongenery zvolené zo súboru zahrnujúceho (L alebo Djprolin, etyl(L alebo D)prolinát, morfolín, pyrolidín a piperidín;
    a ich farmakologicky vhodné organické a anorganické soli alebo komplexy s kovmi.
  2. 2. 7-Substituovaný-9-substituovaný amino-6-demetyl-6-deoxyteracyklíny so všeobecným vzorcom (A) podľa nároku 1, kde
    X predstavuje aminoskupinu, skupinu NR*R2, kde R1 predstavuje vodík, metylskupinu alebo etylskupinu a R2 má význam uvedený v prvej definícii v nároku 1, pričom ak R* predstavuje vodík, potom
    R2 predstavuje metylskupinu, etylskupinu, n-propylskupinu, 1-metyletylskupinu, n-butylskupinu, 1-metylpropylskupinu, 2-metylpropylskupinu alebo 1,1-dimctylctylskupinu a ak R1 predstavuje metylskupinu alebo etylskupinu, potom R2 predstavuje metyl, etyl, n-propyl; 1-metyletyl, n-butyl, 1 -metylpropyl alebo 2-metylpropyl;
    a ďalej X predstavuje halogén zvolený zo súboru zahrnujúceho bróm, chlór, fluór a jód;
    R predstavuje skupinu so všeobecným vzorcom R4(CH2)„CO-, kde n predstavuje číslo 0 až 4, pričom ak n znamená číslo 0, potom
    R4 predstavuje atóm vodíka; aminoskupinu; monosubstituovanú aminoskupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho priamu alebo rozvetvenú alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, cyklopropylaminoskupinu, cyklobutylaminoskupinu, benzylaminoskupinu alebo fenylaminoskupinu; disubstituovanú aminoskupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho dimetylamino, dietylamino, etyl(l-metyletyl)amino, monometylbenzylamino, piperidyl, morfolinyl, 1-imidazolyl, 1-pyrolyl, l-(l,2,3-triazolyl) alebo 4-(1,2,4-triazolyl); priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-metylpropyl alebo 2-metylpropyl; cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl; substituovanú cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka (v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahrnujúceho alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, kyanoskupinu, aminoskupinu a acylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka); arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho fenylskupinu, anaftylskupinu a B-naftylskupinu; substituovanú arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka (v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahrnujúceho halogén, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, trihalogénalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, alkylaminoskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka a karboxyskupinu); α-aminoalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho aminometyl, a-aminoetyl, α-aminopropyl a α-aminobutyl; karboxyalkylaminoskupinu obsahujúcu v alkylovej skupine 2 až 4 atómy uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho zvyšok kyseliny aminooctovej, zvyšok kyseliny α-aminomaslovej a zvyšok kyseliny α-aminopropiónovej a ich optické izoméry; aralkylaminoskupinu so 7 až 9 atómami uhlíka; alkoxykarbonylamino-substituovanú alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom aj alkylovom zvyšku, kde substituenty sú zvolené zo súboru zahrnujúceho fenylskupinu a p-hydroxyfenylskupinu; α-hydroxyalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho hydroxymetyl, α-hydroxyetyl, a-hydroxy-1-metyletyl a a
    SK 280837 Β6
    -hydroxypropyl; halogénalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka: heterocyklickú skupinu definovanú v nároku 1; acylovu skupinu alebo halogénacylovú skupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho acetyl, propionyl, chlóracetyl, trifluóracetyl, cykloalkylkarbonyl s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovom zvyšku, aroylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, ktorou je benzoylskupina alebo naftoylskupina, halogénsubstituovanú aroylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, alkylbenzoylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku alebo (heterocyklus)karbonylskupinu, kde heterocyklus má uvedený význam; alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku zvolenú zo súboru zahrnujúceho metoxykarbonyl, etoxykarbonyl, priamy alebo rozvetvený propoxykarbonyl, priamy alebo rozvetvený butoxykarbonyl alebo alyloxykarbonyl; vinylskupinu alebo substituovanú vinylskupinu [v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahrnujúceho alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, halogén, arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, ktorou je fenylskupina, α-naftylskupina alebo β-naftylskupina, substituovanú arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka (v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahrnujúceho halogén, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, trihalogénalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkylaminoskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka a karboxyskupinu); halogénalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, heterocyklickú skupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho päťčlenné aromatické alebo nasýtené kruhy s 1 dusíkovým, kyslíkovým, sírovým alebo selénovým heteroatómom, prípadne s anelovaným benzínovým alebo pyridinovým kruhom so vzorcom alebo kde Z predstavuje dusík, kyslík, síru alebo selén]; alkoxyskupinu s 1 až 4 atómani uhlíka; aryloxyskupinu so 6 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho fenoxyskupinu alebo substituovanú fenoxyskupinu (v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahrnujúceho halogén, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, nitroskupinu, kyanoskupinu, tiolovú skupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu a dialkylaminoskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v každom z alkylových zvyškov); aralkyloxyskupinu so 7 až 10 atómami uhlíka; vinyloxyskupinu alebo substituovanú vinyloxyskupinu (v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahrnujúceho alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, kyanoskupinu, karboxyskupinu a arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, ktorou je fenylskupina, a- a β-naftylskupina); RaRb-aminoalkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, kde Ra a Rb predstavuje vždy priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho metyl, etyl, n-propyl, 1-metyl-etyl, nbutyl, 1-metylpropyl alebo 2-metylpropyl, alebo RaRb predstavuje skupinu so vzorcom (CH2)n·, kde n’ znamená číslo 2 až 6 alebo so vzorcom -CH2)2W(CH2)2_, kde W predstavuje priamu alebo rozvetvenú -N-alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, skupinu so vzorcom - NH, -NOB (kde B znamená vodík alebo alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka), atóm kyslíka alebo atóm síry; alebo RaRbaminoxyskupinu, kde Ra a Rb majú uvedený význam ; a ak n predstavuje číslo 1 až 4, potom
    R4 predstavuje atóm vodíka; alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho metyl, etyl, n-propyl a 1-metyletyl; aminoskupinu; monosubstituovanú aminoskupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti s pria mym alebo rozvetveným reťazcom, cyklopropylaminoskupinu, cyklobutylaminoskupinu, benzylaminoskupinu a fenylaminoskupinu; disubstituovanú aminoskupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho dimetylaminoskupinu, dietylaminoskupinu, etyl(l-metyletyl)-aminoskupinu, monometylbenzylaminoskupinu, piperidyl, morfolinyl, 1-imidazolyl, 1-pyrolyl, l-(l,2,3-triazolyl) a 4-(l,2,4-triazolyl); arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho fenylskupinu, α-naňylskupinu a β-naftylskupinu; substituovanú arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka (v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahrnujúceho halogén, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, trihalogénalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, alkylaminoskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka a karboxyskupinu); acyloxyskupinu alebo halogénacyloxyskupinu, kde acylový zvyšok je zvolený zo súboru zahrnujúceho acetyl, propionyl, chlóracetyl, trifluóracetyl, cykloalkylkarbonyl s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovom zvyšku, aroylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho benzoylskupinu a naftoylskupinu, halogénsubstituovanú aroylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, alkylbenzoylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, alebo (heterocyklus)karbonylskupinu, ktorej hctcrocyklický zvyšok je zvolený z rovnakého súboru ako heterocyklickú skupina vo význame R4 uvedená v nároku 1; alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; RaRb-aminoalkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v alkoxylovom zvyšku, kde R8 a Rb majú bezprostredne uvedený význam; alebo RaRbaminoxyskupinu, kde R8 a Rb majú bezprostredne uvedený význam; aryloxyskupinu so 6 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho fenoxyskupinu alebo substituovanú fenoxyskupinu (v ktorej sú substituenty' zvolené zo súboru zahrnujúceho halogén, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, nitroskupinu, kyanoskupinu, tiolovú skupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu a dialkylaminoskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v každom z alkylových zvyškov); alkyltioskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho metyltio, etyltio, propyltio a alyltio; aryltioskupinu so 6 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho fenyltioskupinu a substituovanú fenyllioskupinu (v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahrnujúceho halogén, alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, nitro, kyano, tiolovú skupinu, amino, karboxy a dialkylaminoskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v každom z alkylových zvyškov); arylsulfonylskupinu so 6 atómami uhlíka, ktorou je fenlsulfonylskupina alebo substituovaná fenylsulfonylskupina (v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahrnujúceho halogén, alkoxy s 1 až 4 atómami uhlíka, trihalogénalkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, nitro, amino, kyano, alkoxykarbonyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxyle, alkylamino s 1 až 3 atómami uhlíka a karboxy); heterocyklickú skupinu zvolenú z uvedeného súboru; hydroxyskupinu; α-hydroxyalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho hydroxymetyl, a-hydroxyetyl, a-hydroxy-1-metyletyl a a-hydroxypropyl; halogénalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka; acylskupinu alebo halogénacylskupinu, zvolenú zo súboru zahrnujúceho acetyl, propionyl, chlóracetyl, trifluóracetyl, cykloalkylkarbonyl s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovom zvyšku, aroylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho benzoylskupinu a naftoylskupinu, halogénsubstituovanú aroylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, alkylbenzoylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku alebo (heterocyklus)karbonylskupinu, ktorej heterocyklický zvyšok je zvolený z rovnakého súboru ako heterocyklická skupina vo význame R4 uvedená vyššie; alko xykarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku zvolenú zo súboru zahrnujúceho terc.butoxykarbonylamino, alyloxykarbonylamino, metoxykarbonylamino, etoxykarbonylamino a propoxykarbonylamino;
    R ďalej predstavuje skupinu so všeobecným vzorcom R4 (CH2)nSO2., kde n predstavuje číslo 0 až 4, pričom ak n znamená číslo 0, potom
    R4 predstavuje zvyšok zvolený zo súboru zahrnujúceho aminoskupinu; monosubstituovanú aminoskupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho priamu a rozvetvenú alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cyklopropylaminoskupinu, cyklobutylaminoskupinu, benzylaminoskupinu a fenylaminoskupinu; disubstituovanú aminoskupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho dimetylamino, dietylamino, etyl(l-metyletyljamino, monometylbenzylamino, piperidyl, morfolinyl, 1-imidazolyl, 1-pyrolyl, 1-(1,2,3,-triazolyl) a 4-(1,2,4-triazolyl); priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho metyl, etyl, n-propyl a 1-metyletyl; arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho fenylskupinu, α-naftylskupinu a β-naftylskupinu; substituovanú arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka (v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahrnujúceho halogén, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, trihalogénalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, alkylaminoskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka a karboxyskupinu); alebo heterocyklickú skupinu zvolenú zo súboru skupín uvedených vo význame heterocyklickej skupiny pre substituent R4;
    a ak n znamená číslo 1 až 4, potom
    R4 predstavuje zvyšok zo súboru zahrnujúceho atóm vodíka; aminoskupinu; monosubstituovanú aminoskupinu zvolenú zo súburu zahrnujúceho priamu alebo rozvetvenú alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cyklopropylaminoskupinu, cyklobutylaminoskupinu, benzlyaminoskupinu a fenylaminoskupinu; disubstituovnaú aminoskupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho dimetylamino, dietylamino, etyl(l-metyletyl)amino, monometylbenzylamino, piperidyl, morfolinyl, 1-imidazolyl, 1-pyrolyl, l-(l,2,3-triazolyl) alebo 4-(l,2,4-triazolyl); priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl; arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho fenylskupinu, α-naftylskupinu a β-naftylskupinu; substituovanú arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka (v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahrnujúceho halogén, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, trihalogénalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, alkylaminoskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka a karboxyskupinu); alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; aryloxyskupinu so 6 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho fcnoxyskupinu alebo substituovanú fenoxyskupinu (v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahrnujúceho halogén, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, nitroskupinu, kyanoskupinu, tiolovú skupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu a dialkylaminoskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v každom z alkylových zvyškov); aralkyloxyskupinu so 7 až 10 atómami uhlíka alebo karboxyalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovej časti;
    Q má význam uvedený v nároku 1;
    a ich farmakologicky vhodné organické a anorganické soli alebo komplexy s kovmi.
  3. 3. 7-Substituvaný-9-substituovaný amino-6-dcmetyl-6
    -deoxytetracyklíny so všeobecným vzorcom (A), podľa nároku, kde
    X má význam uvedený v nároku 2;
    R predstavuje skupinu so všeobecným vzorcom R4(CH2)nCO-, kde n predstavuje číslo 0 až 4, pričom ak n znamená číslo 0, potom
    R4 predstavuje atóm vodíka; aminoskupinu; monosubstituovanú aminoskupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho priamu alebo rozvetvenú alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, cyklopropylaminoskupinu, cyklobutylaminoskupinu, benzylaminoskupinu alebo fenylaminoskupinu; disubstituovanú aminoskupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho dimetylamino, dietylamino, etyl(I -metyletyl)amino, monometylbenzylamino, piperidyl, morfolinyl, 1-imidazolyl, 1-pyrolyl, l-(l,2,3-triazolyl) alebo 4-(1,2,4-triazolyl); priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho metyl, etyl, n-propyl a 1-metyletyl; cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl; substituovanú cykloalkylskupinu s 3 až 6 atómami uhlíka (v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahrnujúceho alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, kyanoskupinu, aminoskupinu a acylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka); arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho fenylskupinu, α-naftylskupinu a β-naftylskupinu; substituovanú arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka (v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahrnujúceho halogén, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, trihalogénalkylskupinu s 1 až
    3 atómami uhlíka, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, alkylaminoskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka a karboxyskupinu); α-aminoalkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho aminometyl, a-aminoetyl, α-aminopropyl a α-aminobutyl; karboxyalkylaminoskupinu obsahujúcu v alkylovej skupine 2 až 4 atómy uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho zvyšok kyseliny aminooctovej, zvyšok kyseliny a-aminomaslovej a zvyšok kyseliny α-aminopropiónovej a ich optické izoméry; aralkylaminoskupinu so 7 až 9 atómami uhlíka; alkoxykarbonylamino-substituovanú alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom aj alkylovom zvyšku, kde substituenty sú zvolené zo súboru zahrnujúceho fenylskupinu a p-hydroxyfenylskupinu; a-hydroxyalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho hydroxymetyl, α-hydroxyetyl, a-hydroxy-1-metyletyl a a-hydroxypropyl; halogénalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka; heterocyklickú skupinu definovanú v nároku 1; acylovú skupinu alebo halogénacylovú skupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho acetyl, propionyl, chlóracetyl, trifluóracetyl, cykloalkylkarbonyl s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovom zvyšku, aroylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, ktorou je benzoylskupina alebo naftoylskupina, halogénsubstituovanú aroylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, alkylbenzoylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku alebo (heterocyklus)karbonylskupinu, kde heterocyklus má uvedený význam; alkoxykarbonylskupinu s 1 až
  4. 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku zvolenú zo súboru zahrnujúceho metoxykarbonyl, etoxykarbonyl, priamy alebo rozvetvený propoxykarbonyl, priamy alebo rozvetvený butoxykarbonyl alebo alyloxykarbonyl; vinylskupinu alebo subsitutovanú vinylskupinu, v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahrnujúceho alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, halogén, arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, ktorou je fenylskupina, α-naftylskupina alebo β-naftylskupina, substituovanú arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka (v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahmujú ceho halogén, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, trihalogénalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkylaminoskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka a karboxyskupinu); halogénalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, heterocyklickú skupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho päťčlenné aromatické alebo nasýtené kruhy s 1 dusíkovým, kyslíkový, sírovým alebo selénovým hctcroatómom, prípadne s anelovaným benzénovým alebo pyridínovým kruhom so vzorcom kde Z predstavuje dusík, kyslík, síru alebo selén]; alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; aryloxyskupinu so 6 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho fenoxyskupinu alebo substituovanú fenoxyskupinu (v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahrnujúceho halogén, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, nitroskupinu, kyanoskupinu, tiolovú skupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu a dialkylaminoskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v každom z alkylových zvyškov); aralkyloxyskupinu so 7 až 10 atómami uhlíka, vinyloxyskupinu alebo substituovanú vinyloxyskupinu (v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahrnujúceho alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, kyanoskupinu, karboxyskupinu a arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, ktorou je fenylskupina, a- a β-naftylskupina); RaRb-aminoalkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, kde Ra a Rb majú význam uvedený v nároku 2; alebo RaRbaminoxyskupinu, kde Ra a Rb majú význam uvedený bezprostredne vyššie;
    a ak n predstavuje číslo 1 až 4, potom
    R4 predstavuje atóm vodíka; alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho metyl, etyl, n-propyl a 1-metyletyl; aminoskupinu; monosubstituovanú aminoskupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti s priamym alebo rozvetveným reťazcom, cyklopropylaminoskupinu, cyklobutylaminoskupinu, benzylaminoskupinu a fenylaminoskupinu; disubstituovanú aminoskupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho dimetylaminoskupinu, dietylaminoskupinu, etyl-(l-metyl-etyl)aminoskupinu, monometylbenzylaminoskupinu, piperidyl, morfolinyl, 1-imidazolyl, 1-pyrolyl, l-( 1,2,3-triazolyl) a 4-(l,2,4-triazolyl); arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka zovlenú zo súboru zahrnujúceho fenylskupinu, α-naftylskupinu a β-naftylskupinu; substituovanú arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka (v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahrnujúceho halogén, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, trihalogénalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, alkylaminoskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka a karboxyskupinu); acyloxyskupinu alebo halogénacyloxyskupinu, kde acylový zvyšok je zvolený zo súboru zahrnujúceho acetyl, propionyl, chlóracetyl, trichlóracetyl, cykloalkylkarbonyl s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovom zvyšku, aroylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho benzoylskupinu a naftoylskupinu, halogénsubstituovanú aroylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, alkylbenzoylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku alebo (heterocyklusjkarbonylskupinu, ktorej heterocyklický zvyšok je zvolený z rovnakého súboru ako uvedená heterocyklická skupina vo význame R4, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; aryloxyskupinu so 6 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho fenoxyskupinu alebo substituovanú fenoxyskupinu (v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahrnu júceho halogén, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, nitroskupinu, kyanoskupinu, tiolovú skupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu a dialkylaminoskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v každom z alkylových zvyškov); RaRb-aminoalkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v alkoxylovom zvyšku, kde Ra a Rb majú bezprostredne uvedený význam; alebo RaRbaminoxyskupinu, kde Ra a Rb majú bezprostredne vyššie uvedený význam; alkyltioskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho metyltio, etyltio, propyltio a alyltio; aryltioskupinu so 6 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho fenyltioskupinu a substituovnaú fenlytioskupinu (v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahrnujúceho halogén, alkyl s 1 až 4 atómami uhlíka, nitro, kyano, tiolovú skupinu, amino, karboxy a dialkylaminoskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka v každom z alkylových zvyškov); arylsulfonylskupinu so 6 atómami uhlíka, ktorou je fenylsulfonylskupina alebo substiutovaná fenylsulfonylskupina (v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahrnujúceho halogén, alkoxy s 1 až 4 atómami uhlíka, trihalogénalkyl s 1 až 3 atómami uhlíka, nitro, amino, kyano, alkoxykarbonyl s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxyle, alkylamino s 1 až 3 atómami uhlíka a karboxy); heterocyklickú skupinu zvolenú z uvedeného súboru; hydroxyskupinu; α-hydroxyalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho hydroxymetyl, ahydroxyetyl, a-hydroxy-1-metyletyl a a-hydroxy-propyl; halogénalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka; acylskupinu alebo halogénacylskupinu, zvolenú zo súboru zahrnujúceho acetyl, propionyl, chlóracetyl, trifluóracctyl, cykloalkylkarbonyl s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovom zvyšku, aroylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho benzoylskupinu a naftoylskupinu, halogénsubstituovanú aroylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, alkylbenzoylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku alebo (heterocyklus)karbonylskupinu, ktorej heterocyklický zvyšok je zvolený z rovnakého súboru ako uvedená heterocyklická skupina vo význame R4; alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku zvolenú zo súboru zahrnujúceho terc.butoxykarbonylamino, alyloxykarbonylamino, metoxykarbonylamino, etoxykarbonylamino a propoxykarbonylamino;
    R ďalej predstavuje skupinu so všeobecným vzorcom R4 (CH2)„SO2-, kde n predstavuje číslo 0 až 4, pričom ak n znamená číslo 0, potom
    R4 predstavuje zvyšok zvolený zo súboru zahrnujúceho aminoskupinu; monosubsituvoanú aminoskupinu zvolenú zo súboru zahmujúcheho priamu a rozvetvenú alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cyklopropylaminoskupinu, cyklobutylaminoskupinu, benzylaminoskupinu a fenylaminoskupinu; disubstituovanú aminoskupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho dimetylamino, dietylamino, etyl(l-metyletyljamino, monometylbenzylamino, piperidyl, morfolinyl, 1-imidazolyl, 1-pyrolyl, l-( 1,2,3-triazolyl) a 4-(1,2,4-triazoly 1); priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahmujúcheo metyl, etyl, n-propyl a 1-metyletyl; arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho fenylskupinu, α-naftylskupinu a β-naftylskupinu; substituovanú arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka (v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahrnujúceho halogén, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, alkylaminoskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka a karboxyskupinu); alebo heterocyklickú skupinu zvolenú zo súboru skupín uvedených vo význame heterocyklickej skupiny pre substituent R4;
    a ak n znamená číslo 1 až 4, potom
    R4 predstavuje zvyšok zo súboru zahrnujúceho atóm vodíka; aminoskupinu; monosubstituovanú aminoskupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho priamu a rozvetvenú alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cyklopropylaminoskupinu, cyklobutylaminoskupinu, benzylaminoskupinu a fenylamino skupinu; disubstituovanú aminoskupinu zvolenú zo súboru zahrnujúcheo dimetylamino, dietylamino, etyl(l-metyletyl)-amino, monometylbenzylamino, piperidyl, morfolinyl, 1-imidazolyl, 1-pyrolyl, l-(l,2,3-triazolyl) a 4-(1,2,4-triazolyl); priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho metyl, etyl, n-propyl a 1-metyletyl; RaRb-aminoalkoxyskupinu obshaujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v alkoxylovom zvyšku, kde Ra a Rb majú bezprostredne uvedený význam; alebo RaRbaminoxyskupinu, kde R“ a Rb majú bezprostredne uvedený význam;
    Q má význam uvedený v nároku 1;
    a ich farmakologicky vhodné organické a anorganické soli alebo komplexy s kovmi.
    4. 7-Substituovaný-9-substituovaný amino-6-demetyl-6-deoxytetracyklíny so všeobecným vzorcom (A), podľa nároku 1, kde
    X má význam uvedený v nároku 2;
    R predstavuje skupinu so všeobecným vzorcom R4(CH2)nCO-, kde n predstavuje číslo 0 až 4, pričom ak n znamená číslo 0, potom R4 predstavuje atóm vodíka; aminoskupinu; monosubstituovanú aminoskupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho priamu alebo rozvetvenú alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku, cyklopropylaminoskupinu, cyklobutylaminoskupinu, benzylaminoskupinu alebo fenylaminoskupinu; disubstituovanú aminoskupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho diemetylamino, dietylamino, etyl(l-metyletyl)amino, monometylbenzylamino, piperidyl, morfolinyl, 1-imidazolyl, 1-pyrolyl, l-(l,2,3-triazolyl) alebo 4-(l,2,4-triazolyl); alkylskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho metyl a etyl; arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho fenlyskupinu, a-naftylskupinu a β-naftylskupinu; substituovanú arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka (v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahrnujúceho halogén, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, trihalogénalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, alkylaminoskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka a karboxyskupinu); karboxyalkylaminoskupinu obsahujúcu v alkylovej skupine 2 až 4 atómy uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho zvyšok kyseliny aminooctovej, zvyšok kyseliny α-aminomaslovej a zvyšok kyseliny aaminopropiónovej a ich optické izoméry; ahydroxyalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho hydroxymetyl, α-hydroxyetyl, ahydroxy-1-metyletyl a a-hydroxy-propyl; halogénalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka; heterocyklickú skupinu definovanú v nároku 1; alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku zvolenú zo súboru zahrnujúceho metoxykarbonyl, etoxykarbonyl, priamy alebo rozvetvený propoxykarbonyl, priamy alebo rozvetvený butoxykarbonyl alebo alyloxykarbonyl; vinylskupinu alebo substituovanú vinylskupinu [v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahrnujúceho alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, halogén, arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, ktorou je fenylskupina, a-naftylskupina alebo β-naftylskupina, substituovanú arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka (v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahrnujúceho halogén, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, trihalogénalkylskupinu s 1 až 3 a tómami uhlíka, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti, alkylaminoskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka a karboxyskupinu); halogénalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, heterocyklickú skupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho päťčlenné aromatické alebo nasýtené kruhy s 1 dusíkovým, kyslíkovým, sírovým alebo selénovým heteroatómom, prípadne s anelovaným benzénovým alebo pyridínovým kruhom so vzorcom alebo ζϊ kde Z predstavuje dusík, kyslík, síru alebo selén]; alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; aryloxyskupinu so 6 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho fenoxyskupinu alebo substituovanú fenoxyskupinu (v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahrnujúceho halogén, alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, nitroskupinu, kyanoskupinu, tiolovú skupinu, aminoskupinu, karboxyskupinu a dialkylaminoskupinu s l až 3 atómami uhlíka v každom z alkylových zvyškov); aralkyloxyskupinu so 7 až 10 atómami uhlíka; vinyloxyskupinu alebo substituovanú vinyloxyskupinu (v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahrnujúceho alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, kyanoskupinu, karboxyskupinu a arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, ktorou je fenylskupina, a- a β-naftylskupina); RaRb-aminoalkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, kde Ra a Rb majú význam uvedený v nároku 2; alebo RaRbaminoxyskupinu, kde Ra a Rb majú význam uvedený bezprostredne vyššie;
    a ak n predstavuje číslo 1 až 4, potom
    R4 predstavuje atóm vodíka; alkylskupinu s l až 4 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-metylpropyl a 2-metylpropyl; aminoskupinu; monosubstituovanú aminoskupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka v alkylovej časti s priamym alebo rozvetveným reťazcom, cyklopropylaminoskupinu, cyklobutylaminoskupinu, benzylaminoskupinu a fenylaminoskupinu; disubstituovanú aminoskupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho diemetylaminoskupinu, dietylaminoskupinu, etyl-(1 -metyletyl)aminoskupinu, monometylbenzylaminoskupinu, piperidyl, morfolinyl, 1-imidazolyl, 1-pyrolyl, 1-(1,2,3-triazolyl) a 4-(l,2,4-triazolyl); arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho fenylskupinu, α-naftylskupinu a β-naftylskupinu; substituovanú arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka (v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahrnujúceho halogén, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, trihalogénalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, alkylaminoskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka a karboxyskupinu); acyloxyskupinu alebo halogénacyloxyskupinu, kde acylový zvyšok je zvolený zo súboru zahrnujúceho acetyl, propionyl, chlóracetyl, trichlóracetyl, cykloalkylkarbonyl s 3 až 6 atómami uhlíka v cykloalkylovom zvyšku, aroylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho benzoylskupinu a naftoylskupinu, halogénsubstituovanú aroylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, alkylbenzoyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkylovom zvyšku alebo (heterocyklus)karbonylskupinu, ktorej heterocyklický zvyšok je zvolený z rovnakého súboru ako uvedená heterocyklická skupina vo význame R4; alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; RaRb-aminoalkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v alkoxylovom zvykšu, kde Ra a Rb majú bezprostredne uvedený význam; alebo RaRbaminoxyskupi nu, kde Ra a Rb majú bezprostredne uvedený význam; a-hydroxyalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho hydroxymetyl, α-hydroxy-etyl, a-hydroxy-l-metyletyl a a-hydroxypropyl; halogénalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka; alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku zvolenú zo súboru zahrnujúceho terc.butoxykarbonylamino, alyloxykarbonylamino, metoxykarbonylamino, etoxykarbonyl-amino a propoxykarbonylamino;
    R ďalej predstavuje skupinu so všeobecným vzorcom R4 (CH2)nSO2-, kde n predstavuje číslo 0 až 4, pričom ak n znamená číslo 0, potom
    R4 predstavuje zvyšok zvolený zo súboru zahrnujúceho aminoskupinu; monosubstituovanú aminoskupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho priamu a rozvetvenú alkylaminoskupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, cyklopropylaminoskupinu, cyklobutylaminoskupinu, benzylaminoskupinu a fenylaminoskupinu; disubstituovanú aminoskupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho dimetylamino, dietylamino, etyl(l-metyletyljamino, monometylbenzylamino, piperidyl, morfolinyl, 1-imidazolyl, 1-pyrolyl, l-(l,2,3-triazolyl) a 4-(1,2,4-triazolyl); alkylskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho metyl a etyl; arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho fenylkskupinu, α-naftylskupinu a β-naftylskupinu; substituovanú arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka (v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahrnujúceho halogén, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, trihalogénalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, alkylaminoskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka a karboxyskupinu); alebo heterocyklickú skupinu zvolenú zo súboru skupín uvedených vo význame hctcrocyklickej skupiny pre substituent R4;
    a ak n znamená číslo 1 až 4, potom
    R4 predstavuje zvyšok zo súboru zahrnujúceho atóm vodíka; alkylskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho metyl a etyl;
    Q má význam uvedený v nároku 1;
    a ich farmakolgicky vhodné organické a anorganické soli alebo komplexy s kovmi.
  5. 5. 7-Substituovaný-9-substituovaný amino-6-demetyl6-deoxytetracyklíny so všeobecným vzorocm (A), kde
    X predstavuje aminoskupinu, skupinu so vzorcom NR1 R2, kde každý zo symbolov R1 a R2 predstavuje metylskupinu alebo etylskupinu, alebo X predstavuje atóm halogénu zvolený zo súboru zahrnujúceho bróm, chlór, fluór a jód;
    R predstavuje skupinu so všeobecným vzorcom R4(CH2)nCO-, kde n predstavuje číslo 0 až 7, pričom ak n znamená číslo 0, potom
    R4 predstavuje atóm vodíka; alkylskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka, ktorou je metyl alebo etyl; arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho fenylskupinu, α-naftylskupinu a β-naftylskupinu; substituovanú arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka (v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahrnujúceho halogén, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, nitroskupinu, aminoskupinu a alkoxykarbonylskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku); alebo heterocyklickú skupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho päťčlenné aromatické alebo nasýtené kruhy s jedným dusíkovým, kyslíkovým alebo sírovým heteroatómom a prípadne s anelovaným benzénovým alebo pyridínovým kruhom so vzorcom
    Φ......
    kde Z predstavuje atóm dusíka, kyslíka alebo síry'; päťčlenné aromatické kruhy s dvoma dusíkovými, kyslíkovými alebo sírovými heteroatómami a prípadne s anelovaným benzénovým alebo pyridínovým kruhom so vzorcom kde Z a Z1 predstavuje nezávisle vždy atóm dusíka, kyslíka alebo síry, päťčlenné nasýtené kruhy s 1 alebo 2 dusíkovými, kyslíkovými alebo sírovými heteroatómami a pripojeným pendantným kyslíkovým heteroatómom, so vzorcom λ * kde A predstavuje vodík; alkylskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka; alebo arylskupinu so 6 atómami uhlíka;
    alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku zvolenú zo súboru zahrnujúceho metoxykarbonyl, etoxykarbonyl, priamy alebo rozvetvený propoxykarbonyl, priamy alebo rozvetvený butoxykarbonyl alebo alyloxykarbonyl; vinylskupinu alebo substituovanú vinylskupinu [v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahrnujúceho alkylskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka, arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka, ktorou je fenylskupina, a-naftylskupina alebo β-naftylskupina, substituovanú arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka (v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahrnujúceho halogén, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovej časti a halogénalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka)]; alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; aryloxyskupinu so 6 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho fenoxyskupinu alebo substituovanú fenoxyskupinu (v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahrnujúceho halogén a alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka); aralkyloxyskupinu so 7 až 10 atómami uhlíka; vinyloxyskupinu alebo substituovanú vinyloxyskupinu (v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahrnujúceho alkylskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka; R“Rb-aminoalkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku, kde Ra a Rb predstavujú vždy priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl a n-butyl; alebo RaRbaminoxyskupinu, kde R“ a Rb predstavujú vždy priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-metylpropyl a 2-metylpropyl;
    a ak n znamená číslo 1 až 4, potom
    R4 predstavuje atóm vodíka; alkylskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka, ktorou je metyl alebo etyl; aminoskupinu; monosubstituovanú aminoskupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho priamu a rozvetvenú alkylaminoskupinu s I až 6 atómami uhlíka, cyklopropylaminoskupinu, cyklobutylaminoskupinu, benzylaminoskupinu a fenylaminoskupinu; disubstituovanú aminoskupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho dimetylamino, dietylamino, etyl-(l-metyletyljamino, monometylbenzylamino, piperidyl, morfolinyl, 1-imidazolyl, 1-pyrolyl a l-( 1,2,3-triazolyl); arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho fenylskupinu, α-naftylskupinu a β-naftylskupinu; substituovanú arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka (v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahrnujúceho halogén, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, nitroskupinu, aminoskupinu a alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku); acyloxyskupinu alebo halogénacyloxyskupinu, kde acylový zvyšok je zvolený zo súboru zahmujúce ho acetyl, propionyl, chlóracetyl; alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka; RaRb-aminoalkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 4 atómy uhlíka v alkoxylovom zvyšku, kde Ra a Rb predstavuje vždy priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho metyl, etyl, n-propyl, 1-metyletyl, n-butyl, 1-metylpropyl a 2-metylpropyl; alebo RaRb predstavuje skupinu so vzorcom (CH2)n·, kde n’ znamená číslo 2 až 6 alebo so vzorcom (CH2)2W(CH2)2-, kde W predstavuje priamu alebo rozvetvenú -N-alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, skupinu so vzorcom -NH, -NOB (kde B znamená vodík alebo alkylskupinu so 1 až 3 atómami uhlíka), atóm kyslíka alebo atóm síry; alebo RaRbaminoxyskupinu, kde Ra a Rb majú význam uvedený bezprostredne vyššie; halogénalkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka; alkoxykarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku zvolenú zo súboru zahrnujúceho terc.butoxykarbonylamino, alyloxykarbonylamino, metoxykarbonylamino, ctoxykarbonylamino a propoxykarbonylamino;
    R ďalej predstavuje skupinu so všeobecným vzorcom R4 (CH2)nSO2-, kde n predstavuje číslo 0 až 4, pričom ak n znamená číslo 0, potom
    R4 predstavuje alkylskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka, ktorou je metyl alebo etyl; arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho fenylskupinu, a-naftylskupinu a β-naftylskupinu; substituovanú arylskupinu so 6 až 10 atómami uhlíka (v ktorej sú substituenty zvolené zo súboru zahrnujúceho halogén, alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, nitroskupinu a alkoxykarbonylskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka v alkoxylovom zvyšku); alebo heterocyklickú skupinu zvolenú zo súboru zahrnujúceho päťčlenné aromatické alebo nasýtené kruhy s jedným dusíkovým, kyslíkovým alebo sírovým heteroatómom a prípadne s anelovaným benzénovým alebo pyridínovým kruhom $.... Q· kde Z predstavuje atóm dusíka, kyslíka alebo síry; a päťčlenné aromatické kruhy s dvoma dusíkovými, kyslíkovými alebo sírovými heteroatómami a prípadne s anelovaným benzénovým alebo pyridínovým kruhom so vzorcom kde Z a Z1 predstavuje nezávisle vždy atóm dusíka, kyslíka alebo síry, a ak n znamená číslo 1 až 4, potom
    R4 predstavuje zvyšok zo súboru zahrnujúceho atóm vodíka; alkylskupinu s 1 až 2 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho metyl alebo etyl;
    Q predstavuje atóm vodíka alebo skupinu so vzorcom
    R” /
    CHÄN \ kde
    Rs a R6 predstavuje vždy zvyšok zvolený zo súboru zahrnujúceho vodík; priamu alebo rozvetvenú alkylskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka zvolenú zo súboru zahrnujúceho metyl, etyl, n-propyl a 1-metyletyl;
    pričom R5 a R6 súčasne nepredstavujú atómy vodíka; alebo R5 a R6 dokopy predstavujú skupinu so všeobecným vzorcom -(CH2)2W’(CH2)2-, kde W’ predstavuje substituent zvolený zo súboru zahrnujúceho skupinu (CH2)n, v ktorej n” predstavuje číslo s hodnotou 0 až 1, -NH, -N-alkylskupinu s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, -N-alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, kyslík, síru a substituované kongenery zvolené zo súboru zahrnujúceho (L alebo D)prolín, etyl(L alebo D)prolinát, morfolín, pyrolidín a piperidín;
    a ich farmakologicky vhodné organické a anorganické soli alebo komplexy s kovmi.
  6. 6. 7-Nitro-9-substituovaný amino-6-demctyl-6-deoxytetracyklíny so všeobecným vzorcom (B),
    OH O OH O O kde R a Q majú význam uvedený v nároku 1, pričom ak R predstavuje skupinu so vzorcom R4(CH2)nCO-, kde n predstavuje číslo 0, zahrnuje súbor, z ktorého je volená priama alebo rozvetvená alkylskupina s 1 až 4 atómami uhlíka vo význame Ra a Rb v RaRbaminoalkoxyskupine, ktorá je uvedená ako význam symbolu R4, navyše 1,1-dimctyletylskupinu; a ich farmakologicky vhodné organické a anorganické soli alebo komplexy s kovmi, ako medziprodukty na výrobu 7-substituovaný-9-substituovaný amino-6-demetyl-6-deoxytetracyklínov so všeobecným vzorcom (A) podľa nároku 1.
  7. 7. 7-Nitro-9-substituovaný amino-6-demetyl-6-deoxytetracyklíny so všeobecným vzorcom (B), kde R a Q majú význam uvedený v nároku 2; a ich farmakologicky vhodné organické a anorganické soli alebo komplexy s kovmi, ako medziprodukty na výrobu 7-substituovaný-9-substituovaný amino-6-demetyl-6-deoxytctracyklínov so všeobecným vzorcom (A) podľa nároku 1.
  8. 8. 7-Nitro-9-substituovaný amino-6-demetyl-6-deoxytetracyklíny podľa nároku 6 so všeobecným vzorcom (B), kde R a Q majú význam uvedený v nároku 3; a ich farmakologicky vhodné organické a anorganické soli alebo komplexy s kovmi, ako medziprodukty na výrobu 7-substituovaný-9-substituovaný amino-6-dmctyl-6-dcoxytctracyklínov so všeobecným vzorcom (A) podľa nároku 1.
  9. 9. 7-Nitro-9-substituovaný amino-6-demetyl-6-deoxytetracyklíny podľa nároku 6 so všeobecným vzorcom (B), kde R a Q majú význam uvedený v nároku 4; a ich farmakologicky vhodné organické a anorganické soli alebo komplexy s kovmi, ako medziprodukty na výrobu 7-substituovaný-9-substituovaný amino-6-demetyl-6-deoxytetracyklínov so všeobecným vzorcom (A) podľa nároku 1.
  10. 10. 7-Nitro-9-substituovaný amino-6-demetyl-6-deoxytetracyklfny podľa nároku 6 so všeobecným vzorcom (B), kde Q má význam uvedený v nároku 5 a R má význam uvedený v nároku 5, pričom však ak R predstavuje skupinu so všeobecným vzorcom R4(CH2)nCO-, kde n znamená číslo 0 a R4 predstavuje substituovanú vinylskupinu, zahrnuje súbor substituentov substituovanej vinylskupiny navyše atóm halogénu; a ich farmakologicky vhodné organické a anorganické soli alebo komplexy s kovmi, ako medziprodukty na výrobu 7-substituovaný-9-substituovaný amino-6-demetyl-6-deoxytetracyklínov so všeobecným vzorcom (A) podľa nároku 1.
  11. 11. 7-Nitro-9-substituovaný amino-6-demetyl-6-deoxytetracklíny podľa nároku 1 zvolené zo súboru zahrnujúceho (4S-(4alfa, 12aalfa))-4,7-bis(dimetylamino)-9-(formylamino)-l,4,4a,5,5a,6,l l,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamid;
    (4S-(4alfa, 12aalfa))-4,7-bis(dimetylamino)-9-(formylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,1,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,1 l-dioxo-2-naftacénkarboxamidsulfát; (4S-(4alfa, 12aalfa))-4,7-bis(dimetylamino)-9-(formylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a
    -tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidmonohydrochlorid;
    (4S-(4alfa, 12aalfa))-9-(acetylamino)-4,7-bis(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11, 12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,1 l-dioxo-2-naftacénkarboxamid;
    (4S-(4alfa, 12aalfa))-4,7-bis(dimetylamino)-1,4,4a, 5,5 a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,1 l-dioxo-9-((trifluóracetyl)amino)-2-naftacénkarboxamidsulfát;
    (4S-(4alfa, 12aalfa))-7-(dietylamino)-4-(dimetylamino)-9-(formylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidulfát (1 : 2);
    (4S-(4alfa, 12aalfa))-9-(acetylamino)-7-(dietylamino)-4-(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidsulfát (1 : 2);
    (4S-(4alfa, 12aalfa))-7-(dietylamino)-4-(dimetylamino)-9-(formylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftaacénkarboxamid; (4S-(4alfa, 12aalfa))-9-(acetylamino)-7-(dietylamino)-4-(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarbox-amid; (4S-(4alfa, 12aalfa))-4-(dimetylamino)-9-(formylamino)-1,4,4a, 5,5 a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-7-jód-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamid;
    (4S-(4alfa, 12aalfa))-4-(dimetylamino)-9-(formylamino)-1,4,4a, 5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy7-jód-l,ll-dioxo-2-naftacénkarboxamidsulfát;
    (4S-(4alfa,12aalfa))-4,7-bis(dimetylamino)-l,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-((metoxyacetyl)amino)-l, 1 l-dioxo-2-naftacénkarboxamid;
    (4S-(4alfa, 12aalfa))-9-((4-bróm-1 -oxobutyl)amino)-4,7-bis(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11, 12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftaeén-karboxamid; (4S-(4alfa, 12aalfa))-4,7-bis(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-9-(( 1 -oxo-2-propeny l)amino)-2-naftaacénkarboxamid;
    (4S-(4alfa, 12aalfa))-9-(((acetyloxy)acetyl)amini)-4,7-bis(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidsulfát;
    (4S-(4alfa, 12aalfa))-9-(benzoylamino)-4,7-bis(dimetylamino)-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktahydro-3,10,12,12atetrahydroxy-1,1 l-dioxo-2-naftacénkarboxamid;
    (4S-(4alfa,12aalfa))-4,7-bis(dimetylamino)-l,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-((4-metoxybenzoy l)amino)-1,11 -dioxo-2-naftaacénkarboxamid;
    (4S-(4alfa,12aalfa))-4,7-bis(dimetylamino)-9-((2-fluórbenzoyl)amino)-1,4,4a, 5,5 a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftaacénkarboxamid;
    (4S-(4afla,12aalfa))-4,7-bis(dimetylamino)-l,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-((pentafluórbenzoyl)amino-l,ll-dioxo-2-naftacénkarboxamidhydrochlorid;
    (4S-(4alfa,12aalfa))-4,7-bis(dimetylamino)-l,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-((3-(trifluórmetyl)benzoyl)amino)-2-naftaacénkarboxamid; (4S-(4alfa, 12aalfa))-4,7-bis(dimetylamino)-9-((2-furanylkarbonyl)amino-l ,4,4a,5,5a,6,11, 12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftaacénkarboxamid; (4S-(4alfa,12aalfa))-4,7-bis(dimetylamino)-l,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo
    -9-((2-tienylkarbonyl)amino)-2-naftacénkarboxamid; (4S-(4alfa,12aalfa))-4,7-bis(dimetylamino)l,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,-12a-tetrahydroxy-9-((4-nitrobenzoyl)amino-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamid; (4S-(4alfa,12aalfa))-9-((4-aminobenzoyl)amino)-4,7-bis)dimetylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidsulfát;
    (4S-(4alfa,12aalfa))-4,7-bis(dimetylamino)-9(((4-dimetylamino)benzoyl)amino)-1,4,4a, 5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamid;
    I, 1 -dimetylester (7S-(7alfa,10aalfa))-2-((9-(aminokarbonyl)-4,7-bis(dimetylamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-1,8,10a, 11 -tetrahydroxy-10,12-dioxo-2-naftacenyl(amino-2-oxoetyl)-karbámovej kyseliny; (4S-(4alfa,12aalfa))-9-((aminoacetyl)amino)-4,7-bis(dimetylamino)-l,4,4a,5,5a,6,l l,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidmono(trifluóracetát);
    (4S-(4alfa,12aalfa))-4,7-bis(dimetylamino)-l,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-9-((fenylsulfonyl)amino)-2-naftacénkarboxamid; (4S-(4alfa,12aalfa))-9-(((4-chlórfenly)suflonyl)amino)-4,7-bis(dimetylamino)-1,4,4a, 5,5 a,6,11,12a-oktahydro-3,10,1 l,12a-tetrahydroxy-l,l l-dioxo-2-naftacénkarbox-amid; (4S-(4alfa, 12aalfa))-4,7-bis(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-((3-nitrofenyl)sulfonyl)-amino-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamid; (4S-(4alfa,12aalfa))-4,7-bis(dimetylamino)-l,4,4a,5,5a,6,-
    II, 12a-oktahy dro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-(((4-nitrofenyl)sulfonyl)-amino)-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamid; (4S-(4alfa, 12aalfa))-4,7-bis(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-9-((2-tienylsulfonyl)amino)-2-naftacénkarboxamid; (4S-(4alfa,12aalfa))-9-(((2-acetylamino)-4-metyl-5-tiazolyl)sulfonyl)amino-4,7-bis(dimetylamino)-l,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamid;
    (4S-(4alfa,12aalfa))-4,7-bis(dimetylamino)-9-((etylsulfonyl)amino-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamid; (4S-(4alfa,12aalfa))-4,7-bis(dimetylamino)-9-(formylamino)-1,4,4a, 5,5 a, 6,11,12 a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-N-( 1 -pyrolidinylmety l)-2-naftacénkarboxamid;
    (4S-(4alfa,12aalfa))-4,7-bis(dimetylamino)-l,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-((metánsulfonyl)amino-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamid; (4S-(4alfa, 12aalfa))-4,7-bis(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-9-(((fenylmetoxy)acetyl)amino)-2-naftacénkarboxamid; etylester (7S-(7alfa,10aalfa))-((9-(aminokarbonyl)-4,7-bis(dimetylamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-oktahydro-1,8,10a, 11 -tetrahydroxy-10,12-dioxo-2-naftacenyl)amino)oxooctovej kyseliny;
    (4S-(4alfa,12aalfa))-4,7-bis(dimetylamino)-l,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-((hydroxyacetylacetyl)amino-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamid; (4S-(4alfa,12aalfa))-4,7-bis(dimetylamino)-9-(((metylamino)acetyl)amino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidhydrochlorid;
    (4S-(4alfa, 12aalfa))-4-(dimetylamino)-9-(acetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-7-jód-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidsulfát;
    SK 280837 Β6 metylester (7S-(7alfa, 10aalfa))-(9-(aminokarbonyl)-4,7-bis(dimetylamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-oktahydro-1,8,1 Oa,1 l-tetrahydroxy-10,12-dioxo-2-naftacenyl)karbámovej kyseliny;
    (2-dietylamino)etylester (7S-(7alfa, 10aalfa))-(9-(aminokarbonyl-4,7-bis(dimetylamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-1,8,10a, 11 -tetrahydroxy-10,12-dioxo-2-naftacenyl)karbámovej kyseliny;
    etenylester (7S-(7alfa,10aalfa))-(9-(aminokarbonyl)-4,7-bis(dimetylamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-oktahydro-1,8,10a,ll-tetrahydroxy-10,12-dioxo-2-naftacenyl)karbámovej kyseliny;
    2-propcnylester (7S-(7alfa, 10aalfa))-(9-(aminokarbonyl)-4,7-bis(dimetylamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-oktahydro-1,8,1 Oa, 11 -tetrahydroxy-10,12-dioxo-2-naftacenyl)karbámovej kyseliny;
    (4S-(4alfa,12aalfa))-4,7-bis(dimetylamino)-9-(((dimetylamino)-acetyl)amino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidsulfát;
    (4S-(4alfa,12aalfa))-4,7-bis(dimetylamino)-l,4,4a,5,5 a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-((metoxyacetyl)amino)-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidhydrochlorid;
    (4 S-(4alfa, 12aalfa))-9-((4-bróm-1 -oxobutyl)amino)-4.7-bis(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidsulfát;
    (4S-(4alfa, 12aalfa))-9-(((acetyloxy)acetyl)amino)-4,7-bis(dimetylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamid;
    (4S-(4alfa, 12aalfa))-9-(benzoylamino)-4,7-bis(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidsulfát;
    (4 S-(4alfa, 12aalfa))-4,7-bis(dimetylamino)-1,4,4a, 5,5a,6,1 l,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,l l-dioxo-9-((3-(trilftiórmetyl)benzoyl)amino)-2-naftacénkarboxamidhydrochlorid:
    (4S-(4alfa, 12aalfa))-9-((4-aminobenzoyl)amino)-4,7-bis(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamid;
    (4S-(4alfa, 12aalfa))-4,7-bis(dimetylamino)-9-(((4-dimetylamino)-benzoyl)amino)-l,4,4a,5,5a,6,l 1,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidhydrochlorid;
    hydrochlorid 1,1-dimetyletylesteru (7S-(7alfa,10aalfa))-2-((9-(aminokarbonyl)-4,7-bis(dimetylamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-oktahydro-1,8,10a, 11 -tctrahdydroxy-10,12-dioxo-2-naftacenyl)-amino-2-oxoetyl)karbámovej kyseliny;
    (4S-(4alfa, 12aalfa))-9-((aminoacetyl)amino)-4,7-bis(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,l 1,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahdroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamid;
    (4S-(4alfa, 12aalfa))-4,7-bis(dimetylamino)-9-((etylsulfonyl)amino-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naňacénkarboxamidhydrochlorid;
    (4S-(4alfa,12aalfa))-4,7-bis(dimetylamino)-l,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-((metánsulfonyl)amino)-l ,1 l-dioxo-2-naftacénkarboxamidsulfát;
    (4S-(4alfa,12aalfa))-4,7-bis(dimetylamino)-l,4,4a,5,5a,6,1 l,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,l l-dioxo-9-(((fenylmetoxy)acetyl)amino)-2-naftacénkarboxamidhydrochlorid;
    (4S-(4alfa, 12aalfa))-4,7-bis(dimetylamino)-2,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-((hydroxyacetyl)amino)-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidsulfát; (4S-(4alfa, 12aalfa))-4-(dimetylamino)-9-(acetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-7-j ód-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamid;
    (4S-(4alfa, 12aalfa))-4,7-bis(dimetylamino)-9-(((dimetylamino)-acetyl)amino)-1,4,4a, 5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamid;
    sulfát metylesteru (7S-(7alfa,10aalfa))-(9-aminokarbonyl)-4,7-bis(dimetylamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-oktahydro-1,8,10a, 11 -tetrahydroxy-10,12-dioxo-2-naftacenyl)karbámovej kyseliny;
    hydrochlorid (2-dietylamino)etylesteru (7S-(7alfa,10aalfa))-(9-(aminokarbonyl)-4,7-bis(dimetylamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-oktahydro-1,8,10a, 11 -tetrahydroxy-10,12-dioxo-2-naftacenyl)karbámovej kyseliny;
    sulfát etenylesteru (7S-(7alfa,10aalfa))-(9-(aminokarbonyl)-4,7-bis(dimetylamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-1,8,10a, 11 -tetrahydroxy-10,12-dioxo-2-naftacenyl)karbámovej kyseliny;
    hydrochlorid 2-propenylester (7S-(7alfa,10aalfa))-(9-(aminokarbonyl)-4,7-bis(dimetylamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-oktahydro-1,8,10a, 11 -tetrahydroxy-10,12-dioxo-2-naftacenyl)karbámovej kyseliny;
    (4S-(4alfa, 12aalfa))-4,7-bis(dimetylamino)-9-(((dietylamino)-acetyl)amino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidsulfát; (4S-(4alfa, 12aalfa))-4,7-bis(dimetylamino)-9-(((dietylamino)-acetyl)amino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidhydrochlorid;
    (4S-(4alfa,12aalfa))-4,7-bis(dimetylamino)-9-(((dietylamino)acetyl)amino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamid; (4S-(4alfa, 12aalfa))-4,7-bis(dimetylamino)-9-(((dimetylamino)-acetyl)amino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamiddihydrochlorid;
    (4S-(4alfa, 12aalfa))-4,7-bis(dimetylamino)-9-(chlóracetylamino)-1,4,4a,5,5a, 6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamid;
    (4S-(4alfa, 12aalfa))-9-((chlóracctyl)amino)-4,7-bis(dimety laminu)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamiddihydrochlorid;
    (4S-(4alfa, 12aalfa))-9-((brómacetyl)amino)-4,7-bis(dimetylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamiddihydrochlorid;
    (4S-(4alfa, 12aalfa))-9-((brómacetyl)amino)-4,7-bis(dimetylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,1 l-dioxo-2-naftacénkarboxamid (voľná báza);
    (4S-(4alfa, 12aalfa))-9-((brómacetyl)amino)-4,7-bis(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidmonohydrobromid;
    (4S-(4alfa, 12aalfa))-9-((2-bróm-1 -oxopropyl)amino)-4,7-bis(dimetylammo)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetTahy droxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidhydrobromid;
    (4S-(4alfa,12aalfa))-4,7-bis(dimetylamino)-l,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-(((mety lamino)acetyl)amino)-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamiddihydrochlorid;
    (7S-(7alfa, 10aalfa))-N-(9-aminokarbonyl)-4,7-bis(dimetylamino)-5,5a,6,6a,7,10,1 Oa, 12-oktahydro-1,8,10a, 11 -tctrahydroxy-10,12-dioxo-2-naftaceny l)-4-morfolínacetamidihydrochlorid;
    (4S-(4alfa,12aaalfa))-4,7-bis(dimetylamino)-9-(((etylamino)acetyl)amino)-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamiddihydrochlorid;
    (4S-(4alfa, 12aalfa))-9-((cykloproylamino)acetyl)amino)-4,7-bis(dimetylamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamiddihydrochlorid;
    (4S-(4alfa,12aalfa))-4,7-bis(dimetylamino)-9-(((butylamino)acetyl)amino)-1,4,4a,5,5 a,6,11, 12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamiddihydrochlorid;
    (4S-(4alfa, 12aalfa))-9-((dietylamino)acetyl)amino)-4,7-his(dimetylamino)-1,4,4a, 5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamiddihydrochlorid;
    (7S,-(7alfa,10aalfa))-N-(9-(aminokarbonyl)-4,7-bis(dimetylamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-l,8,10a, 11 -tetrahydroxy-10,12-dioxo-2-naflacenyl)-1 -pyrolidínacetamiddihydrochlorid;
    (4S-(4alfa,12aalfa))-4,7-bis(dimetylamino)-l,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahy dro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-((((2-metylpropyl)amino)acetyl)amino)-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamiddihydrochlorid;
    (7S-(7alfa, 10aalfa))-N-(9-(aminokarbonyl)-4,7-bis(dimetylamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-1,8,10a, 11 -tetrahydroxy-10,12-dioxo-2-naftacenyl)-1 -piperidínacetamiddihydrochlorid;
    (7S-(7alfa,10aalfa))-N-(9-(aminokarbonyl)-4,7-bis(dimetylamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-oktahydro-1,8,10a, 1 l-tetrahydroxy-10,12-dioxo-2-naftacenyl)-lH-imidazol-1 -acetamiddihydrochlorid;
    (4S-(4alfa,12aalfa))-4,7-bis(dimetylamino)-l,4,4a,5,5a,6,1 l,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,1 l-dioxo-9-(((propylamino)acetyl)amino)-2-naftacénkarboxamiddihydrochlorid;
    (4S-(4alfa, 12aalfa))-4,7-bis(dimetylamino)-9-(((dimetylamino)-acetyl(amino)-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamid;
    (4S-(4alfa,12aalfa))-4,7-bis(dimetylammo)-9-(((hexylamino)-acetyl)amino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tctrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamiddihydrochlorid;
    (4S-(4alfa, 12aalfa))-4,7-bis(dimetylamino)-9-(((2-(dimetylamino)-1 -oxopropyl)amino)-1,4,4a, 5,5 a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamiddihydrochlorid;
    (4S-(4alfa, 12aalfa))-4,7-bis(dimetylamino)-9-((2-(dimetylamino)-2-oxopropyl)amino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamiddihydrochlorid;
    (7S-(7alfa,10aalfa))-N-(9-(aminokarbonyl)-4,7-bis(dimetylamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-oktahydro-1,8,10a, 11 -tetrahydroxy- 10,12-dioxo-2-naftaceny l)-alfa-metyl-1 -pyrolidínacetamiddihydrochlorid;
    (4S-(4alfa, 12aalfa))-4,7-bis(dimetylamino)-9-((4-(dimetylamino)-1 -oxobutyl)amino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamiddihydrochlorid;
    (4S-(4alfa, 12aalfa))-9-(((butylmetylamino)acetyl)amino)-4,7-bis(dimetylamino)-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktahydro
    -3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamiddihydrochlorid;
    (4S-(4alfa,12aalfa))-4,7-bis(dimctylamino)-l,4,4a,5,5a,6,1 l,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,l l-dioxo-9-(((pentylamino)acetyl(amino)-2-naftacénkarboxamiddihydrochlorid;
    (4S-(4afla,12aalfa))-4,7-bis(dimetylamino)-l,4,4a,5,5a,6,-
    I l,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,l l-dioxo-9-((((fenylmetyl)-amino)acetyl)amino)-2-naftacénkarboxamiddihydrochlorid;
    (7S-(7alfa,10aalfa))-N-(2-((9-(aminokarbonyl)-4,7-bis(dimetylamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-l,8,10a,-
    II -tetrahydroxy-10,12-dioxo-2-naftacenyl)amino)-2-oxoetyl)glycín;
    (4S-(4alfa, 12aalfa))-4,7-bis(dimety lamino)-9-(((dimety 1amino)acetyl)amino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-N-(1 -piperidiny 1metyl)-2-naftacénkarboxamid;
    (4S-(4alfa,12aalfa))-4,7-bis(dimetylamino)-9-(((dimetylamino)acetyl)amino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-N-(4-morfolinylmetyl)-2-naftacénkarboxamid;
    ('4S-(4alfa,12aalfa))-4,7-bis(dimetylamino)-9-(((dimetylamino)acetyl)amino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tctrahydroxy-1,11 -dioxo-N-( 1 -piperidiny lmetyl)-2-naftacénkarboxamid;
    (7S-(7alfa,10aalfa))-N-(9-(aminokarbonyl)-4,7-bis(dimetylamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-oktahydro1,8,10a,11-tetrahydroxy-10,12-dioxo-2-naftaceny 1)-1 -azetidínacetamid;
    (4S-(4alfa, 12aalfa))-9-(((cyklobutylamino)acctyl)amino)-4,7-bis(dimetylamino)-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidhydrochlorid.
  12. 12. 7-Nitro-9-substituovaný amino-6-demetyl-6-deoxytetracyklín podľa nároku 6, ktorým je [4S-(4a,12aa)]-4-(dimetylamino)-9-(formylamino)-1,4,4a,5,5a,6,l 1,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-7-nitro-1,11 -dioxo-2-naftacénkarboxamidsuílát, ako medziprodukt na výrobu 7-substituovaný-9-substituovaný amino-6-demetyl-6-deoxytetracyklínov so všeobecným vzorcom (A) podľa nároku 1.
  13. 13. Spôsob výroby 7-substituovaný-9-substituovaný amino-6-demetyl-6-deoxytetracyklínov podľa nároku 1 so všeobecným vzorocm (A), kde Q predstavuje atóm vodíka a X predstavuje skupinu so všeobecným vzorcom NR*R2, pričom R a R1 a R2 majú význam uvedený v nároku 1, kde tieto zlúčeniny zodpovedajú všeobecnému vzorcu
    X h( :ch3)2 .OH i 1 Η'η h'^T n .nh2 RHFT Π 1 ÔH OH 0 OH 0 O
    kde R a X majú uvedený význam, vyznačujúci sa tým, že sa 9-amino-7-(substituovaný amino)-6-demetyl-6-deoxy-tetracyklín so všeobecným vzorcom oh o oh o o kde X má uvedený význam, nechá reagovať s príslušným R-substituovaným halogenidom, acylanhydridom, zmesovým acylanhydridom, sulfonylhalogenidom alebo sulfony lanhydridom v prítomnosti vhodného činidla zachytávajúceho kyselinu vo vhodnom rozpúšťadle.
  14. 14. Spôsob výroby 7-substituovaný-9-substituovaný amino-6-demetyl-6-deoxytetracyklínov podľa nároku 1 so všeobecným vzorcom (A), kde Q predstavuje atóm vodíka, X predstavuje halogén a R má význam uvedený v nároku 1, kde tieto zlúčeniny zodpovedajú všeobecnému vzorcu kde R a X majú uvedený význam, vyznačujúci sa tým, že sa 9-(acyl alebo sulfonylamino)-6-demetyl-6-deoxytetracyklín so všeobecným vzorcom reagovať s príslušným primárnym alebo sekundárnym amínom v prítomnosti formaldehydu.
    17. 7-Substituovaný-9-substituovaný amino-6-demetyl-6-deoxytetracyklíny podľa nároku 1 na použitie ako liečivá na prevenciu, liečenie alebo potláčanie bakteriálnych infekcií teplokrvných živočíchov.
    18. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje aspoň jeden 7-substituovaný-9-substituovaný amino-6-demetyl-6-deoxytetracyklín podľa nároku 1 v spojení s farmaceutický vhodným nosičom.
    Koniec dokumentu ným činidlom.
  15. 15. Spôsob výroby 7-substituovaný-9-substituovaný amino-6-demetyl-6-deoxytetracyklínov podľa nároku 1 so všeobecným vzorcom (A), kde Q predstavuje atóm vodíka a X predstavuje skupinu so všeobecným vzorcom NR’R2, pričom R a R1 a R2 majú význam uvedený v nároku 1, kde tieto zlúčeniny zodpovedajú všeobecnému vzorcu kde R a X majú uvedený význam, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina so všeobecným vzorcom kde R má uvedený význam, podľa nároku 6, sa nechá reagovať s príslušným aldehydom alebo ketónom s priamym alebo rozvetveným reťazcom obsahujúcim 1 až 4 atómy uhlíka v prítomnosti kyseliny a vodíka.
  16. 16. Spôsob výroby 7-substituovaný-9-substituovaný amino-6-demetyl-6-dcoxytctracyklínov podľa nároku 1 so všeobecným vzorcom (A), kde X predstavuje skupinu so všeobecným vzorcom NR1 R2 alebo atóm halogénu, Q predstavuje skupinu so vzorcom
    R= /
    ľh2n \
    Rô a R1, R2, R5, R6 a R majú význam uvedený v nároku 1, kde tieto zlúčeniny zodpovedajú všeobecnému vzorcu
    OH 0 OH 0 0 kde R, Rs, R6 a X majú uvedený význam, vyznačujúci sa tým, že sa 9-(substituovaný amino)-7-(halogén alebo substituovaný amino)-6-demetyl-6-deoxytetracyklín so všeobecným vzorcom
SK2984-92A 1991-10-04 1992-09-30 Tricyklické diazepíny, spôsob ich výroby, ich použitie a farmaceutický prípravok na ich báze SK280837B6 (sk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US77157691A 1991-10-04 1991-10-04

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK298492A3 SK298492A3 (en) 1995-03-08
SK280837B6 true SK280837B6 (sk) 2000-08-14

Family

ID=25092264

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1149-99A SK284826B6 (sk) 1991-10-04 1992-09-30 7-Nitro-9-substituovaný amino-6-demetyl-6-deoxytetracyklíny a spôsoby ich výroby
SK2984-92A SK280837B6 (sk) 1991-10-04 1992-09-30 Tricyklické diazepíny, spôsob ich výroby, ich použitie a farmaceutický prípravok na ich báze

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1149-99A SK284826B6 (sk) 1991-10-04 1992-09-30 7-Nitro-9-substituovaný amino-6-demetyl-6-deoxytetracyklíny a spôsoby ich výroby

Country Status (28)

Country Link
EP (1) EP0536515B1 (sk)
JP (1) JP3186863B2 (sk)
KR (1) KR100269072B1 (sk)
CN (1) CN1048240C (sk)
AT (1) ATE211128T1 (sk)
AU (1) AU654049B2 (sk)
BR (1) BR1100853A (sk)
CA (1) CA2079692C (sk)
CL (1) CL2004001623A1 (sk)
CZ (2) CZ284159B6 (sk)
DE (4) DE122006000058I1 (sk)
DK (1) DK0536515T3 (sk)
ES (1) ES2168254T3 (sk)
FI (1) FI114911B (sk)
HK (1) HK1011348A1 (sk)
HU (2) HU219973B (sk)
IL (3) IL103320A (sk)
LU (1) LU91279I2 (sk)
MX (1) MX9205532A (sk)
NL (1) NL300244I2 (sk)
NO (3) NO301472B1 (sk)
NZ (1) NZ244585A (sk)
PL (4) PL173311B1 (sk)
PT (1) PT536515E (sk)
SG (1) SG52361A1 (sk)
SK (2) SK284826B6 (sk)
TW (1) TW275616B (sk)
ZA (1) ZA927607B (sk)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5284963A (en) * 1992-08-13 1994-02-08 American Cyanamid Company Method of producing 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)-amidol]-6-demethyl-6-deoxytetra-cyclines
US5420272A (en) * 1992-08-13 1995-05-30 American Cyanamid Company 7-(substituted)-8-(substituted)-9-](substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5328902A (en) * 1992-08-13 1994-07-12 American Cyanamid Co. 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5834450A (en) * 1994-02-17 1998-11-10 Pfizer Inc. 9- (substituted amino) -alpha-6-deoxy-5-oxy tetracycline derivatives, their preparation and their use as antibiotics
US8106225B2 (en) 1999-09-14 2012-01-31 Trustees Of Tufts College Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries
EP1666453A1 (en) 1999-09-14 2006-06-07 Trustees Of Tufts College Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries
US6818634B2 (en) * 2000-03-31 2004-11-16 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 7-and 9-carbamate, urea, thiourea, thiocarbamate, and heteroaryl-amino substituted tetracycline compounds
EP1286954B1 (en) * 2000-05-15 2004-04-14 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 7-substituted fused ring tetracycline compounds
US7094806B2 (en) 2000-07-07 2006-08-22 Trustees Of Tufts College 7, 8 and 9-substituted tetracycline compounds
CN100473644C (zh) * 2000-07-07 2009-04-01 塔夫茨大学信托人 9-取代的二甲胺四环素化合物
EP1241160A1 (en) 2001-03-13 2002-09-18 Glaxo Group Limited Tetracycline derivatives and their use as antibiotic agents
US7553828B2 (en) 2001-03-13 2009-06-30 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 9-aminomethyl substituted minocycline compounds
JP2005506291A (ja) 2001-03-13 2005-03-03 パラテック ファーマシューティカルズ， インク． ７，９−置換テトラサイクリン化合物
AU2002250331A1 (en) 2001-03-13 2002-09-24 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 7-pyrollyl tetracycline compounds and methods of use thereof
CA2444899C (en) * 2001-04-24 2011-06-21 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds for the treatment of malaria
EP2329826A1 (en) 2001-07-13 2011-06-08 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Tetracyclines for the treatment of multiple sclerosis
WO2003055441A2 (en) 2001-08-02 2003-07-10 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Medicaments
EP2995610A1 (en) 2002-01-08 2016-03-16 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 4-dedimethylamino tetracycline compounds
EP2311451A1 (en) * 2002-03-08 2011-04-20 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Amino-methyl substituted tetracycline compounds
EA201001081A1 (ru) 2003-07-09 2011-02-28 Пэрэтек Фамэсьютикэлс, Инк. Соединения тетрациклина, фармацевтическая композиция и способ лечения чувствительного к тетрациклину состояния у субъекта
UA83266C2 (en) * 2003-12-08 2008-06-25 Уайет Oxazole derivatives of tetracyclines
AU2005244988C1 (en) 2004-05-21 2012-06-28 President And Fellows Of Harvard College Synthesis of tetracyclines and analogues thereof
PA8652001A1 (es) 2004-11-05 2006-10-13 Wyeth Corp Metabolitos glucuronidos de tigeciclina y epimeros de los mismos
AR057649A1 (es) 2005-05-27 2007-12-12 Wyeth Corp Formas solidas cristalinas de tigeciclina y metodos para preparar las mismas
EP1919879A1 (en) * 2005-08-31 2008-05-14 Wyeth a Corporation of the State of Delaware 9-aminocarbonylsubstituted derivatives of glycylcyclines
EP2431469A3 (en) 2006-05-15 2012-05-30 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Methods of regulating expression of genes or of gene products using substituted tetracycline compounds
US8518912B2 (en) 2007-11-29 2013-08-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Phosphonic acid derivates and their use as P2Y12 receptor antagonists
PT2271348T (pt) 2008-03-28 2018-04-16 Paratek Pharm Innc Formulação de comprimido oral de composto de tetraciclina
ITMI20080807A1 (it) 2008-05-05 2009-11-06 Antibioticos Spa Procedimento per la preparazione di tigeciclina in forma amorfa
TW202332671A (zh) 2008-05-23 2023-08-16 美商Ｐｒｔｋ Ｓｐｖ２公司 四環素化合物之甲苯磺酸鹽及同素異形體
JP5496202B2 (ja) * 2008-08-08 2014-05-21 テトラフェース ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド Ｃ７−フルオロ置換テトラサイクリン化合物
WO2010126607A2 (en) 2009-04-30 2010-11-04 President And Fellows Of Harvard College Synthesis of tetracyclines and intermediates thereto
PL2427425T3 (pl) 2009-05-08 2017-08-31 Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. Związki tetracyklinowe
ES2654987T3 (es) 2009-08-28 2018-02-15 Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. Compuestos de tetraciclina
CN102970992B (zh) 2010-05-12 2016-07-06 莱姆派克斯制药公司 四环素组合物
CN103635456B (zh) * 2011-07-26 2016-03-09 山东亨利医药科技有限责任公司 替加环素衍生物
DK2890673T3 (en) 2012-08-31 2019-03-18 Tetraphase Pharmaceuticals Inc tetracycline
WO2015071299A2 (en) 2013-11-12 2015-05-21 Galenicum Health S.L. Stable pharmaceutical compositions
KR102660864B1 (ko) 2016-10-19 2024-04-25 테트라페이즈 파마슈티컬스, 인코포레이티드 에라바사이클린의 결정질 형태

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3338963A (en) * 1960-10-28 1967-08-29 American Cyanamid Co Tetracycline compounds
US3579579A (en) * 1968-04-18 1971-05-18 American Cyanamid Co Substituted 7- and/or 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines

Also Published As

Publication number Publication date
NZ244585A (en) 1995-07-26
IL119590A (en) 1999-03-12
DE69232302T2 (de) 2002-08-14
NO2006015I2 (no) 2011-03-14
IL103320A0 (en) 1993-03-15
DE122006000058I2 (de) 2007-09-13
HU219973B (hu) 2001-10-28
CZ284159B6 (cs) 1998-08-12
CN1072172A (zh) 1993-05-19
AU654049B2 (en) 1994-10-20
LU91279I2 (fr) 2006-12-11
IL103320A (en) 1998-12-06
HU9203110D0 (en) 1992-12-28
NO2006015I1 (no) 2006-11-27
CZ309397A3 (cs) 1998-09-16
CL2004001623A1 (es) 2005-06-03
AU2618392A (en) 1993-04-08
SK284826B6 (sk) 2005-12-01
DE122006000058I1 (de) 2007-01-18
KR100269072B1 (ko) 2000-10-16
DK0536515T3 (da) 2002-04-08
PL172282B1 (pl) 1997-08-29
SG52361A1 (en) 1998-09-28
NO301472B1 (no) 1997-11-03
PL296143A1 (en) 1993-05-31
DE69232302D1 (de) 2002-01-31
FI924454A0 (fi) 1992-10-02
CN1048240C (zh) 2000-01-12
PT536515E (pt) 2002-05-31
HUT63145A (en) 1993-07-28
NL300244I1 (nl) 2007-01-02
CZ298492A3 (en) 1993-05-12
FI114911B (fi) 2005-01-31
BR1100853A (pt) 1999-12-07
EP0536515B1 (en) 2001-12-19
DE69232302T4 (de) 2003-02-13
CA2079692A1 (en) 1993-04-05
CA2079692C (en) 2004-06-08
SK298492A3 (en) 1995-03-08
NO2017037I2 (no) 2017-08-01
SK114999A3 (en) 2000-07-11
EP0536515A1 (en) 1993-04-14
NO2017037I1 (no) 2017-08-01
NO923857L (no) 1993-04-05
IL119590A0 (en) 1997-02-18
ATE211128T1 (de) 2002-01-15
PL175957B1 (pl) 1999-03-31
TW275616B (sk) 1996-05-11
HU211172A9 (en) 1995-11-28
PL173311B1 (pl) 1998-02-27
JP3186863B2 (ja) 2001-07-11
NL300244I2 (nl) 2007-01-02
KR930007894A (ko) 1993-05-20
PL176333B1 (pl) 1999-05-31
CZ284209B6 (cs) 1998-09-16
FI924454A (fi) 1993-04-05
ZA927607B (en) 1993-04-13
NO923857D0 (no) 1992-10-02
HK1011348A1 (en) 1999-07-09
MX9205532A (es) 1993-04-01
JPH05255219A (ja) 1993-10-05
ES2168254T3 (es) 2002-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK280837B6 (sk) Tricyklické diazepíny, spôsob ich výroby, ich použitie a farmaceutický prípravok na ich báze
USRE40086E1 (en) Method for treating bacterial infection with novel 7-substituted-9-substituted amino 6-demethyl-6-deoxytetracyclines
JP3639313B2 (ja) 新規な７−（置換）−８−（置換）−９−（置換アミノ）−６−デメチル−６−デオキシテトラシクリン類
EP0535346B1 (en) 9-amino-7-substituted-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
SK84893A3 (en) 9-[(substituted glycyl)-6-demethyl]-6-deoxytetracyclines and process for their preparation
SK281866B6 (sk) 7-(substituované)-8-(substituované)-9-[(substituovaný glycyl) amido]-6-demetyl-6-deoxytetracyklíny, medziprodukt a spôsob ich výroby
JPH06206855A (ja) ７−（置換された）−９−［（置換されたグリシル）アミド］−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン類
USRE40183E1 (en) 7-Substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
KR20080041722A (ko) 글리실사이클린의 9-아미노카르보닐 치환된 유도체

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Expiry of patent

Expiry date: 20120930

SPCE Expiry of an spc

Spc suppl protection certif: DO. 46; 3-2006

Effective date: 20180401