FI114911B - Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 7-substituoitu-9-(substituoitu amino)-6-demetyyli-6-deoksitetrasykliinien valmistamiseksi sekä menetelmässä käytettävät välituotteet - Google Patents

Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 7-substituoitu-9-(substituoitu amino)-6-demetyyli-6-deoksitetrasykliinien valmistamiseksi sekä menetelmässä käytettävät välituotteet Download PDF

Info

Publication number
FI114911B
FI114911B FI924454A FI924454A FI114911B FI 114911 B FI114911 B FI 114911B FI 924454 A FI924454 A FI 924454A FI 924454 A FI924454 A FI 924454A FI 114911 B FI114911 B FI 114911B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
amino
dimethylamino
group
dioxo
bis
Prior art date
Application number
FI924454A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI924454A0 (fi
FI924454A (fi
Inventor
Phaik-Eng Sum
Ving J Lee
Joseph J Hlavka
Yakov Gluzman
Adma A Ross
Original Assignee
Wyeth Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25092264&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=FI114911(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Wyeth Corp filed Critical Wyeth Corp
Publication of FI924454A0 publication Critical patent/FI924454A0/fi
Publication of FI924454A publication Critical patent/FI924454A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI114911B publication Critical patent/FI114911B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/26—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton of a ring being part of a condensed ring system formed by at least four rings, e.g. tetracycline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/40—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings
    • C07C2603/42—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/44—Naphthacenes; Hydrogenated naphthacenes
    • C07C2603/46—1,4,4a,5,5a,6,11,12a- Octahydronaphthacenes, e.g. tetracyclines

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Moulding By Coating Moulds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

114911
Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 7-subs-tituoitu-9-(substituoitu amino)-6-demetyyli-6-deoksitetra-sykliinien valmistamiseksi sekä menetelmässä käytettävät välituotteet 5
Keksinnön tausta 1. Keksinnön alue
Keksintö koskee menetelmää uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten [4S- (4,12aa)]-4-(dimetyyliamino)-7-(sub-10 stituoitu)-9-(substituoitu amino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-ok-tahydro-3-10,12,12a-tetrahydroksi-l,11-diokso-2-naftasee-nikarboksiamidien valmistamiseksi, joita kutsutaan jäljempänä 7-(substituoitu)-9-(substituoitu amino)-6-demetyy-li-6-deoksitetrasykliineiksi ja joilla on antibioottinen 15 aktiivisuus useita erilaisia organismeja vastaan, mukaanlukien organismit, jotka ovat resistenttejä tetra-sykliineille, ja jotka ovat käyttökelpoisia bakteerien vastaisina aineina. Keksintö koskee myös uusia 7-(substituoitu) -9-(substituoitu amino)-6-demetyyli-6-deoksitet-20 rasykliinivälituotteita, jotka ovat käyttökelpoisia tämän keksinnön mukaisten uusien yhdisteiden valmistusta varten.
Tekniikan tason kuvaus • * · “Y Erilaisia tetrasykliiniantibiootteja on synteti- ··*; soitu ja kuvattu tarttuvien tautien hoitoa varten ihmisessä i > * ···’ 25 ja eläimissä vuodesta 1947 lähtien. Tetrasykliinit inhi- « % · · boivat proteiinisynteesiä sitoutumalla bakteeriribosomin • « * V * 3OS-alayksikköön estäen aminoasyyli-RNA-.n sitoutumisen (Chopra, Handbook of Experimental Pharma-cology, Voi. 78, 317 - 392, Springer-Verlag, 1985). Monille kliinisesti tär- 30 keille mikro-organismeille on syntynyt resistenssi tet- rasykliineitä vastaan, mikä rajoittaa näiden antibioottien käyttökelpoisuutta. Bakteeriresistenssilla tetrasykliinejä '··* vastaan on kaksi päämekanismia: a) energiasta riippuva an- *’: tibiootin ulosvirtaus, jota välittävät proteiinit, jotka ·,· 35 sijaitsevat sytoplasman membraanissa, joka virtaus estää * * tetrasykliinin solun sisäisen kasautumisen (S. B. Levy, et 2 114911 ai., Antimicrob. Agents Chemotherapy 33 (1989) 1373 - 1374); ja b) ribosomaalinen suojaus, jota välittää syto-plasmaproteiini, jolla on sellainen vuorovaikutus riboso-min kanssa, että tetrasykliini ei enää sido tai inhiboi 5 proteiinisynteesiä (A. A. Salyers, B. S. Speers ja N. B. Shoemaker, Mol. Microbiol, 4: 151 - 156, 1990). Resistenssin ulosvirtausmekanismia kuvataan resistenssideterminan-teilla nimillä tetA-tetL. Ne ovat tavallisia monissa gram-negatiivisissa bakteereissa (resistenssigeenit luokka A -10 E) kuten Enterobacteriaceae, Pseudomonas, Haemophilus ja Aeromonas ja gram-positiivisissa bakteereissa (resistenssigeenit luokka K ja L) kuten Staphylococcus, Bacillus ja Streptococcus. Resistenssin ribosomaalista suojausmekanis-mia kuvataan resistenttideterminanteilla nimillä TetM, N 15 ja 0, ja se on tavallinen organismeissa Staphylococcus, Streptococcus, Campylobacter, Gardnerella, Haemophilus ja Mycoplasma (A. A. Salyers, B. S. Speers ja N.B. Shoemaker, Mol. Microbiol, 4: 151 - 156, 1990).
Erityisen käyttökelpoinen tetrasykliiniyhdiste on 20 7-(dimetyyliamino)-6-demetyyli-6-deoksitetrasykliini,joka tunnetaan minosykliininä (katso US 3 148 212, RE 26 253 ja 3 226 436, tarkasteltu jäljempänä). Kuitenkin kannat, jot-: ; : ka käyttävät tetB-mekanismia (ulosvirtaus gram-negatiivi- *·· sissa bakteereissa) mutta ei tetK:ta (ulosvirtaus organis- 25 missä Staphylococcus), ovat resistenttejä minosykliinille.
• · · · ,·. : Myös kannat, jotka käyttävät tetMrää (ribosomaalinen suo- jaus), ovat resistenttejä minosykliinille. Tässä keksinnössä kuvataan uusien tetrasykliiniyhdisteiden synteesi, . . joilla yhdisteillä on merkittävä in vitro ja in vivo -ak- ’t: 30 tiivisuus tetrasykliini- ja minosykliiniherkkiä kantoja ja ’·1 1 joitakin tetrasykliini- ja minosykliiniresistenttejä kan- toja kohtaan eli sellaisia kantoja kohtaan, jotka käyttä-vät tetM- (ribosomaalinen suojaus) resistenssideterminant- , 1 . teja.
» 1 · · * 1 ♦ 3 114911
Julkaisussa Duggar, US-patentti nro 2 482 055, esitetään AureomycininR (I) valmistus fermentaatiolla, jolla Aureomycinillä on bakteerien vastainen aktiivisuus. Julkaisussa Growich et ai., US-patentti nro 3 007 965, esi-5 tetään parannuksia I:n fermentaatiovalmistukseen. Kummassakaan näistä patenteista ei kuvata eikä ehdoteta 6-de-metyyli-6-deoksitetrasykliinejä.
Cl V*0H N<CH3)2 OH 0 OH 0H 0 0 15 Julkaisussa Beereboom et ai., US-patentti nro 3 043 875, esitetään tetrasykliinijohdannaiset, joilla on kaavat (II) ja (III), joissa R on H tai CH3; Rx on H ja kun R on CH3, OH; R2 on H tai N(CH3)2; X ja Y merkitsevät halogeenia; Z on H tai halogeeni ja B on bromi, kloori tai jodi, ja joilla 20 on bakteerien vastainen aktiivisuus. Tässä patentissa ei . kuvata eikä ehdoteta sekä di(alempi alkyyli)amino- tai ;*** mono(alempi alkyyli)aminosubstituenttien (Y:ssä tai Z:ssa) * että aminofunktionaalisuuden (B:ssä) sisällyttämistä.
j. 25 2 R Rl *2 ill1 OH
··'·.: II
OH 0 * o 0 0 OH 0 X 0 0H0 0
1 I I
.·. : il .*:·. 30 Julkaisuissa Boothe et ai., US-patentti nro 3 148 212, • uudelleen julkaistu nimellä RE 26 253, ja Petisi et ai., *···* US-patentti nro 3 226 436, esitetään tetrasykliinijohdan- * · naiset, joilla on kaava (IV), jossa R on vety tai metyyli ja Rx ja R2 merkitsevät vetyä, mono(alempi alkyyli)aminoa .·*·. 35 tai di(alempi alkyyli)aminoa edellyttäen, että R: ja R2 4 114911 eivät voi kumpikin merkitä vetyä, ja jotka ovat käyttökelpoisia bakteeri-infektioiden hoidossa. Tässä patentissa ei kuvata eikä ehdoteta 9-aminofunktionaalisuuden (R2:ssa) sisällyttämistä.
5 R, R n(ch,)2 OH 0 OH 0 0 10
Julkaisussa Blackwood et ai., US-patentti nro 3 200 149, esitetään tetrasykliinijohdannaiset, joilla on kaavat (V) ja (VI), ja niiden pelkistystuotteet, joissa kaavoissa Y 15 voi olla vety tai hydroksyyli, X voi olla vety, kloori, jodi tai bromi, Xx voi olla vety, amino tai alempi alka-noyyliamino, X2 voi olla vety tai nitro ja Z on kloori tai fluori, joilla yhdisteillä on mikrobiologinen aktiivisuus. Tässä patentissa ei kuvata eikä ehdoteta sekä di(alempi 20 alkyyli)aminoryhmän (X:ssä) että toisen typpifunktionaali-suuden (Xx:ssa) sisällyttämistä 6-demetyyli-6-deoksitetra-!*’! sykliiniytimeen.
f y ncch5>2 x ch2 y ncch3>2
25 NH
..." OH 0 Oh ” 0 0 OH 0 ^ 0 °H 0 0
V VI
Julkaisussa Petisi et ai., US-patentti nro 3 338 963, esi-;”· 30 tetään tetrasykliiniyhdisteet, joilla on kaava (VII), jos- sa Rx ja R2 merkitsevät vetyä, nitroa, aminoa, formyyli-*···| aminoa, asetyyliaminoa, p-(dihydroksiboryyli )bentsoyyli- aminoa, p-(aminobentseenisulfonyyli)aminoa, klooria, bro-mia tai diatsoniumia, edellyttäen, että Rx ja R2 eivät voi 35 kumpikin merkitä vetyä, ja edelleen edellyttäen, että kun 5 114911 I*! on kloori tai bromi, R2 ei voi olla vety ja päinvastoin, R3 on vety tai metyyli ja R4 on vety tai hydroksi, ja joilla yhdisteillä on laaja-alainen bakteerien vastainen aktiivisuus. Tässä patentissa ei kuvata eikä ehdoteta sekä 5 di(alempi alkyyli)amino- tai mono(alempi alkyyli)amino- substituenttien (R1:ssä) että aminosubstituenttien (R2:ssa) sisällyttämistä.
1«! R3 R4 N(ch3>2 io fr I h»"T il
Re* OH 0 OH 0 0
VII
15 Julkaisussa Bitha et ai., US-patentti nro 3 341 585, esitetään tetrasykliiniyhdisteet, joilla on kaava (VIII), jossa R5 on vety, α-hydroksi tai β-hydroksi, R6 on α-metyyli tai β-metyyli, ja R7 ja R9 merkitsevät vetyä, mono(alempi alkyyli)aminoa tai di(alempi alkyyli)aminoa edellyt-20 täen, että R7 ja R9 eivät voi kumpikin merkitä vetyä, ja . edelleen edellyttäen, että kun R5 on vety, niin R6 on a- metyyli. Yleisen kaavan (VIII) mukainen edullinen toteu-;: · tusmuoto on sellainen, että R5 on α-hydroksi tai B-hyd- roksi, R6 on a-metyyli tai B-metyyli, R7 on di (alempi 25 alkyyli )amino ja R9 on vety, ja joilla yhdisteillä on laa-ja-alainen bakteerien vastainen aktiivisuus. Tässä paten-·/· ' tissa ei kuvata eikä ehdoteta sekä di(alempi alkyyli)ami- no- tai mono(alempi alkyyli)aminosubstituenttien (R7:ssä) että aminosubstituenttien (R9:ssä) sisällyttämistä.
30 R? Rt R5 N(CH3)2 R? 35 OH 0 0H^H0 0 VM.
6 114911
Julkaisussa Shu, US-patentti nro 3 360 557, esitetään 9-hydroksitetrasykliinit, joilla on kaava (IX), jossa Rx on vety tai hydroksi, R2 on vety tai hydroksi, R3 on vety tai metyyli, R2 ja R3 muodostavat yhdessä metyleenin, ja R4 on 5 vety, halogeeni, nitro, amino, mono(alempi alkyyli)amino tai di(alempi alkyyli)amino, ja joilla on todettu olevan bakteerien vastainen aktiivisuus. Tämä patentti rajoittuu 9-hydroksitetrasykliineihin eikä siinä kuvata tai ehdoteta näiden patenttivaatimusten kohteena olevia yhdisteitä.
10 r4 r3 r2 Rj n(ch3>2 15 OH 0 0H°HJ o
I X
Julkaisussa Zambrano, US-patentti nro 3 360 561, esitetään 20 menetelmä kaavan (X) mukaisten 9-nitrotetrasykliinien val- . mistamiseksi, jossa kaavassa R5 on vety tai hydroksi, Rx ;··; on vety tai hydroksi, R6 on vety tai metyyli, Rx ja R6 muo- : dostavat yhdessä metyleenin, R7 on vety, kloori tai nitro ja R9 on vety tai nitro edellyttäen, että R7 ja R9 eivät voi ..S 25 kumpikin merkitä vetyä. Tässä patentissa ei esitetä eikä i ehdoteta sekä di(alempi alkyyli)amino- tai raono(alempi : alkyyli )aminosubstituentin (R7:ssä) että aminofunktionaali- suuden (R9:ssä) sisällyttämistä.
.·':*! 30 R7 R6 Rl R5 N<CH3)2 :-i ;·; R^^Y^tirVNH2 35 OH 0 OH o 0
X
7 114911
Julkaisussa Martell et ai., US-patentti nro 3 518 306, esitetään 7- ja/tai 9-(N-nitrosoalkyyliamino)-6-demetyyli- 6- deoksitetrasykliinit, joilla on kaava (XI) ja joilla on bakteerien vastainen aktiivisuus in vivo. Tässä patentissa 5 ei kuvata eikä ehdoteta sekä di(alempi alkyyli)amino- tai mono(alempi alkyyli)aminosubstituentin (C-7:ssä) että aminofunktionaalisuuden (C-9:ssä) sisällyttämistä.
N(CHo)? 10 NO( R)N I Hnf if OH 0 OH °H 0 0
X I
15 US-patentissa 5 021 407 esitetään menetelmä tetra-sykliiniresistenttien bakteerien resistenssin voittamiseksi. Menetelmä käsittää salpaajayhdisteen käyttämisen yhdessä tetrasykliinityyppisen antibiootin kanssa. Tässä 20 patentissa ei esitetä uusia tetrasykliiniyhdisteitä, joilla itsessään on aktiivisuus resistenttejä organismeja vastaan.
Lyhyesti sanottuna missään edellä mainituista pa- tenteistä ei kuvata eikä ehdoteta tämän hakemuksen mukai- • * · .7 25 siä uusia yhdisteitä. Lisäksi missään edellä mainituista patenteista ei kuvata eikä ehdoteta uusia tetrasykliini-yhdisteitä, joilla on aktiivisuus tetrasykliini- ja mino-sykliiniresistenttejä kantoja vastaan sekä sellaisia kan- • toja vastaan, jotka ovat tavallisesti herkkiä tetrasyklii- ,·,,1 30 neille.
» *
Keksinnön yhteenveto
» « I
• .* Tämän keksinnön mukaisesti valmistetuilla uusilla 7- (substituoitu) -9- (substituoitu amino) -6-demetyyli~6-deok-sitetrasykliineillä, joilla on kaavat I ja II, on 35 bakteerien vastaista aktiivisuutta. Erityisemmin näillä » · yhdisteillä on lisääntynyt bakteerien vastainen aktiivisuus 8 114911 in vitro ja in vivo tetrasykliiniresistenttejä kantoja vastaan sekä korkea aktiivisuus sellaisia kantoja vastaan, jotka ovat tavallisesti herkkiä tetrasykliineille.
Keksintö koskee siten menetelmää uusien tera- 5 peuttisesti käyttökelpoisten kaavojen I ja II mukaisten 7- substituoitu-9-(substituoitu amino)-6-demetyyli-6-deoksi- tetrasykliinien ja niiden farmakologisesti hyväksyttävien orgaanisten ja epäorgaanisten suolojen ja metallikomp- leksien valmistamiseksi,
10 X
I ^(CHjh fi^r>rr (i) R"H | Π I !hΠ il OH 0 OH 0 0 15 ir::; (id IMU | j| | o H 11 Π
2Q OH 0 OH O Q
jossa kaavassa !"! X on amino, NR^2 tai halogeeni, jolloin halogeeni on bro- ··'/ mi, kloori, fluori tai jodi; ·*' R1 on vety, metyyli, etyyli, n-propyyli, 1-metyylietyyli, 25 n-butyyli tai 1-metyylipropyyli; R2 on metyyli, etyyli, n-propyyli, 1-metyylietyyli, n-bu-:: : tyyli, 1-metyylipropyyli, 2-metyylipropyyli tai 1,1-dime- tyylietyyli, jolloin I’·’. kun X = NR1R2 ja R1 = vety, niin .·*, 30 R2 = metyyli, etyyli, n-propyyli, 1-metyylietyyli, n-butyy li, 1-metyylipropyyli, 2-metyylipropyyli tai 1,1-dimetyy- t > * l lietyyli; kun R1 = metyyli tai etyyli, niin R2 = metyyli, etyyli, n-propyyli, 1-metyylietyyli, n-butyy- * · · 35 li, 1-metyylipropyyli tai 2-metyylipropyyli; kun R1 = n-propyyli, niin 9 114911 R2 = n-propyyli, 1-metyylietyyli, n-butyyli, 1-metyylipro-pyyli tai 2-metyylipropyyli; kun R1 = 1-metyylietyyli, niin R2 = n-butyyli, 1-metyylipropyyli tai 2-metyylipropyyli; 5 kun R1 = n-butyyli, niin R2 = n-butyyli, 1-metyylipropyyli tai 2-metyylipropyyli; ja kun R1 = 1-metyylipropyyli, niin R2 = 2-metyylipropyyli; R on R4(CH2)nCO- tai R4'(CH2) nS02-, jolloin n = 0 - 4; 10 ja kun R = R4(CH2)nCO- ja n = 0, niin R4 on amino; monosubstituoitu amino, joka on valittu ryhmästä suoraketjuinen tai haarautunut Ci-6-alkyyliamino, syk-lopropyyliamino, syklobutyyliamino, bentsyyliamino ja fen-yyliamino; disubstituoitu amino, joka on valittu ryhmästä 15 dimetyyliamino, dietyyliamino, etyyli-(1-metyylietyyli)- amino, monometyylibentsyyliamino, piperidinyyli, morfo-linyyli, 1-imidatsolyyli, 1-pyrrolyyli, 1-(1,2,3-triatso-lyyli) ja 4-(1,2,4-triatsolyyli) ; substituoitu C3-6~sykloal-kyyli, jolloin substituentti on valittu ryhmästä syaani, 20 amino ja Ci-3-asyyli; substituoitu Cö-io-aryyli, jolloin sub- stituentti on valittu ryhmästä halogeeni, Ci-4-alkoksi, !”! trihalogeeni-Ci-3-alkyyli, nitro, amino, syaani, Ci-4-alkok- * · '“t‘ sikarbonyyli, Ci-3-alkyyliamino ja karboksi; C7-g-aral kyyli, ·· : joka on valittu ryhmästä bentsyyli, 1-fenyylietyyli, 2- I f 1 25 fenyylietyyli ja fenyylipropyyli; a-amino-Ci_4-alkyyli, joka on valittu ryhmästä aminometyyli, α-aminoetyyli, a-amino- : propyyli ja α-aminobutyyli; karboksi-C2-4-alkyyliamino, joka on valittu ryhmästä aminoetikkahappo, α-aminovoihappo ja :v. α-aminopropionihappo ja niiden optiset isomeerit; C7-g-aral- ,··, 30 kyyliamino; Ci-4-alkoksikarbonyyliaminosubstituoitu Ci_4-al- • » ’’’ kyyliryhmä; a-hydroksi-Ci-3-alkyyli, joka on valittu ryhmäs- ; .· tä hydroksimetyyli, α-hydroksietyyli ja a-hydroksi-l-met- yylietyyli ja a-hydroksipropyyli; a-merkapto-Ci-3-alkyyli, joka on valittu ryhmästä merkaptometyyli, a-merkaptoetyy- » ♦ * i(<>. 35 li, a-merkapto-l-metyylietyyli ja a-merkaptopropyyli; ha- • · 10 114911 logeeni-Ci-3-alkyyli; heterosyklinen ryhmä, joka on valittu ryhmästä viisijäseninen aromaattinen tai tyydyttynyt rengas, jossa on yksi N-, O-, S- tai Se-heteroatomi ja johon on mahdollisesti fuusioitunut bentso- tai pyridorengas, 5 viisijäseninen aromaattinen rengas, jossa on kaksi N-, 0-, S- tai Se-heteroatomia ja johon on mahdollisesti fuusioitunut bentso- tai pyridorengas, kuusijäseninen aromaattinen rengas, jossa on 1 - 3 N-, 0-, S- tai Se-heteroatomia, ja kuusijäseninen tyydyttynyt ren-10 gas, jossa on yksi tai kaksi N-, 0-, S- tai Se-heteroatomia ja niiden viereen kiinnittyneenä O-heteroatomi; asyyli tai halogeeniasyyli, joka on valittu ryhmästä asetyyli, propionyyli, klooriasetyyli, trifluoriasetyyli, C3-6-syklo-alkyylikarbonyyli, C6-io~aroyyli, joka on valittu ryhmästä 15 bentsoyyli ja naftoyyli, halogeenisubstituoitu C6-io-aroyy-li, Ci-4-alkyylibentsoyyli ja (heterosykli) karbonyyli, jolloin heterosykli on valittu edellä määritellyistä hetero-syklisistä ryhmistä;
Ci-4-alkoksikarbonyyli, joka on valittu ryhmästä metoksikar-20 bonyyli, etoksikarbonyyli, suoraketjuinen tai haarautunut M;m propoksyylikarbonyyli, suoraketjuinen tai haarautunut but- !”! oksikarbonyyli ja allyylioksikarbonyyli; substituoitu vi- * t · • » · nyyli, jolloin substituentti on valittu ryhmästä halogee-·· ni, Ci-3-alkyyli, substituoitu C6-io-aryyli, jolloin substi-
• * I
25 tuentti on valittu ryhmästä halogeeni, Ci-4-alkoksi, triha- V·· logeeni-Ci-3-alkyyli, nitro, amino, syaani, Ci-4-alkoksikar- ί bonyyli, Ci-3-alkyyliamino ja karboksi; Ci-4-alkoksi; Ce~ aryylioksiryhmä, joka on valittu ryhmästä fenoksi ja sub- I'·’; stituoitu fenoksi, jolloin substituentti on valittu ryh- • » .···. 30 mästä halogeeni, Ci-4-alkyyli, nitro, syaani, tioli, amino, * · • karboksi ja di-Ci-3-alkyyliamino; • · · : .* C7-io-aralkyylioksi; vinyylioksi tai substituoitu vinyyliok- * · · :...· si, jolloin substituentti on valittu ryhmästä Ci-4-alkyyli, .·*.*. syaani, karboksi ja Cö-io-aryyli, joka on valittu ryhmästä 35 fenyyli, α-naftyyli ja β-naftyyli; tai RaRb-amino-Ci-4-al- 11 114911 koksi, jossa RaRb on suoraketjuinen tai haarautunut Ci-4-al-kyyli, joka on valittu ryhmästä metyyli, etyyli, n-propyy-li, 1-metyylietyyli, n-butyyli, 1-metyylipropyyli ja 2-metyylipropyyli, tai RaRb on (CH2)m/ m = 2 - 6, tai 5 - (CH2) 2W (CH2) 2~r jossa W on valittu ryhmästä -N-Ci-3-alkyyli, -NH, -NOB, jossa B on valittu ryhmästä vety ja Ci-3-alkyyli; 0 ja S; ja kun R = R4(CH2)nCO- ja n = 1 - 4, niin R4 on amino; substituoitu C3-6-sykloalkyyli, jolloin substi-10 tuentti on valittu ryhmästä syaani, amino ja Ci-3-asyyli; substituoitu C6-io-aryyli, jolloin substituentti on valittu ryhmästä halogeeni, Ci-4-alkoksi, trihalogeeni-Ci-3-alkyyli, nitro, amino, syaani, Ci-4-alkoksikarbonyyli, Ci-3-alkyyli-amino ja karboksi; asyylioksi tai halogeeniasyylioksi, joka 15 on valittu ryhmästä asetyylioksi, propionyylioksi, kloo-riasetyylioksi, triklooriasetyylioksi, C3-6~sykloalkyyli-karbonyylioksi, C6-io~aroyylioksi, joka on valittu ryhmästä bentsoyyli- ja naftoyylioksi, halogeenisubstituoitu Cö-io-aroyylioksi, Ci-4-alkyylibentsoyylioksi, ja (heterosykli)-20 karbonyylioksi, jolloin heterosykli on valittu edellä määritellyistä heterosyklisistä ryhmistä;· . Ci-4-alkoksi; Cö-aryylioksi, joka on valittu ryhmästä fenok- si ja substituoitu fenoksi, jolloin substituentti on valit- ‘ · tu ryhmästä halogeeni, Ci-4-alkyyli, nitro, syaani, tioli, 1 « · ··· 25 amino, karboksi, di-Ci-3-alkyyliamino; C7-io_aralkyylioksi; ·. 'i Ci-3-alkyylitio, joka on valittu ryhmästä metyylitio, t t t V * etyylitio, propyylitio ja allyylitio; Cö-aryylitio, joka on valittu ryhmästä fenyylitio ja substituoitu fenyylitio, jolloin substituentti on valittu ryhmästä halogeeni, C1-4-30 alkyyli, nitro, syaani, tioli, amino, karboksi, di-Ci-3-al- kyyliamino; C6~aryylisulfonyyli, joka on valittu ryhmästä • · · : ·* fenyylisulfonyyli ja substituoitu fenyylisulfonyyli, jol- loin substituentti on valittu ryhmästä halogeeni, Ci-4-al- ;*·*. koksi, trihalogeeni-Ci-3-alkyyli, nitro, amino, syaani, C1-4- 35 alkoksikarbonyyli, Ci-3-alkyyliamino ja karboksi; C7-8-aral- kyylitio; heterosyklinen ryhmä, joka on määritelty edellä; 12 114911 hydroksi; merkapto; mono- tai di(suoraketjuinen tai haarautunut ) -Ci-6-alkyyliamino, jossa alkyyli on valittu ryhmästä metyyli, etyyli, n-propyyli, 1-metyylietyyli, n-but-yyli, 1-metyylipropyyli, 2-metyylipropyyli, 1,1-dimetyy-5 lietyyli, 2-metyylibutyyli, 1,1-dimetyylipropyyli, 2,2- dimetyyli-propyyli, 3-metyylibutyyli, n-heksyyli, 1-metyy-lipentyyli, 1,1-dimetyylibutyyli, 2,2-dimetyylibutyyli, 2-metyylipentyyli, 1,2-dimetyylibutyyli, 1,3-dimetyylibutyy-li ja 1-metyyli-l-etyylipropyyli; C2-5-atsasykloalkyyli; 10 karboksi-C2-4-alkyyliamino, joka on valittu ryhmästä amino- etikkahappo, a-aminopropionihappo, α-aminovoihappo ja niiden optiset isomeerit; a-hydroksi-Ci-3-alkyyli, joka on valittu ryhmästä hydroksimetyyli, α-hydroksietyyli ja a-hydroksi-l-metyylietyyli ja α-hydroksipropyyli; halogeeni-15 Ci-3-alkyyli; asyyli tai halogeeniasyyli, joka on valittu ryhmästä asetyyli, propionyyli, kiooriasetyyli, trifluori-asetyyli, C3-6~sykloalkyylikarbonyyli, C6-io-aroyyli, joka on ! valittu ryhmästä bentsoyyli ja naftoyyli, halogeenisubsti- tuoitu C6-io~aroyyli, Ci-4-alkyylibentsoyyli ja (heterosyk-20 li)karbonyyli, jolloin heterosykli on valittu edellä mää-ritellyistä· heterosyklisistä ryhmistä;
Ci-4-alkoksikarbonyyliamino, joka on valittu ryhmästä tert-butoksikarbonyyliamino, allyylioksikarbonyyliamino, metok-sikarbonyyliamino, etoksikarbonyyliamino ja propoksikar-25 bonyyliamino; Ci-4-alkoksikarbonyyli, joka on valittu ryh- mästä metoksikarbonyyli, etoksikarbonyyli, suoraketjuinen : ; tai haarautunut propoksikarbonyyli, allyylioksikarbonyyli ja suoraketjuinen tai haarautunut butoksikarbonyyli; tai IV. RaRb-amino-Ci-4~alkoksi, jossa RaRb on suoraket juinen tai
• I
,···, 30 haarautunut Ci-4-alkyyli, joka on valittu ryhmästä metyyli, '·’ etyyli, n-propyyli, 1-metyylietyyli, n-butyyli, 1-metyyli- : propyyli ja 2-metyylipropyyli, tai RaRb on (CH2)m, m = 2 - 6, tai - (CH2) 2W (CH2) 2-, jossa W on valittu ryhmästä -N-C1-3-alkyyli, -NH, -NOB jossa B on valittu ryhmästä vety ja C1-3-35 alkyyli; O ja S; tai RaRb-amiinioksi, jossa RaRb on suora- 13 114911 ketjuinen tai haarautunut Ci-4-alkyyli, joka on valittu ryhmästä metyyli, etyyli, n-propyyli, 1-metyylietyyli, n-but-yyli, 1-metyylipropyyli ja 2-metyylipropyyli, tai RaRb on (CH2) mr m = 2 - 6, tai - (CH2) 2W (CH2) 2-f jossa W on valittu 5 ryhmästä -N-Ci-3-alkyyli, -NH, -NOB, jossa B on valittu ryhmästä, jonka muodostavat vety ja Ci-3-alkyyli; O ja S; ja kun R = R4' (CH2) nS02- ja n = 0, niin R4 on amino; monosubstituoitu amino, joka on valittu ryhmästä suoraketjuinen tai haarautunut Ci-6-alkyyliamino, syk-10 lopropyyliamino, syklobutyyliamino, bentsyyliamino ja fen- yyliamino; disubstituoitu amino, joka on valittu ryhmästä dimetyyliamino, dietyyliamino, etyyli-(1-metyylietyyli)-amino, monometyylibentsyyliamino, piperidinyyli, morfo-linyyli, 1-imidatsolyyli, 1-pyrrolyyli, 1-(1,2,3-triatso-15 lyyli) ja 4-(1,2, 4-triatsolyyli) ; substituoitu C3-6-sykloal-kyyli, jolloin substituentti on valittu ryhmästä syaani, amino ja Ci-3-asyyli; halogeeni-Ci-3-alkyyli; heterosyklinen ryhmä, joka on määritelty edellä; tai RaRb-amino-Ci-4-alkoksi, jossa RaRb on suoraket juinen tai 20 haarautunut Ci-4-alkyyli, joka on valittu ryhmästä metyyli, etyyli, n-propyyli, 1-metyylietyyli, n-butyyli, 1-metyyli- I propyyli ja 2-metyylipropyyli, tai RaRb on (CH2)xn, m = 2 - • » · 6, tai - (CH2) 2W (CH2) 2-; jossa W on valittu ryhmästä -N-C1-3-·* ; alkyyli, -NH, -NOB, jossa B on valittu ryhmästä vety ja • >0 25 Ci-3-alkyyli; O ja S; tai RaRb-amiinioksi, jossa RaRb on '· suoraketjuinen tai haarautunut Ci-4-alkyyli, joka on valittu *· ryhmästä metyyli, etyyli, n-propyyli, 1-metyylietyyli, n- butyyli, 1-metyylipropyyli ja 2-metyylipropyyli, tai RaRb ·' on (CH2) m, m = 2 - 6, tai - ¢0¾) 2W (CH2) 2-, jossa W on valittu 30 ryhmästä -N-Ci-3-alkyyli, -NH, -NOB, jossa B on valittu ryh- » » * , mästä vety ja Ci-3-alkyyli; O ja S; : ·’ ja kun R = R4' (CH2) nS02- ja n = 1 - 4, *...· R4' on Ci-4-karboksialkyyliryhmä; substituoitu C3-s~sykloal- kyyli, jolloin substituentti on valittu ryhmästä syaani, 35 amino ja Ci-3-asyyli; Ci-4-alkoksi; C6-aryylioksi, joka on » 1 114911 14 valittu ryhmästä fenoksi ja substituoitu fenoksi, jolloin substituentti on valittu ryhmästä halogeeni, Ci-3-alkyyli, nitro, syaani, tioli, amino, karboksi, di-Ci-3-alkyyliamino; C7-io-aralkyylioksi; RaRb-amino-Ci-4-alkoksi, jossa RaRb on 5 suoraketjuinen tai haarautunut Ci-4-alkyyli, joka on valittu ryhmästä metyyli, etyyli, n-propyyli, 1-metyylietyyli, n-butyyli, 1-metyylipropyyli ja 2-metyylipropyyli, tai RaRb on (CH2)m, m = 2 - 6, tai - (CH2)2W (CH2) 2-, jossa W on valittu ryhmästä -N-Ci-3-alkyyli, -NH, -NOB, jossa B on valittu ryh-10 mästä vety ja Ci-3-alkyyli; O ja S; tai RaRb-amiinioksi, jossa RaRb on suoraket juinen tai haarautunut Ci-4-alkyyli, joka on valittu ryhmästä metyyli, etyyli, n-propyyli, 1-metyylietyyli, n-butyyli, 1-metyylipropyyli ja 2-metyylipropyyli, tai RaRb on (CH2)m, m = 2 - 6, tai - (CH2) 2W (CH2) 2-, 15 jossa W on valittu ryhmästä -N-Ci-3-alkyyli, -NH, -NOB, jossa B on valittu ryhmästä vety ja Ci-3-alkyyli; O ja S; C1-3-alkyylitio, joka on valittu ryhmästä metyylitio, etyylitio ja n-propyylitio; C6-aryylitio, joka on valittu ryhmästä fenyylitio ja substituoitu fenyylitio, jolloin substitu-20 entti on valittu ryhmästä halogeeni, Ci-3-alkyyli, nitro, syaani, tioli, amino, karboksi ja di-Ci-3-alkyyliamino; C7-8-aralkyylitio; heterosyklinen ryhmä, joka on määritelty edellä; ···· hydroksi; merkapto; mono- tai di (suoraketjuinen tai haa- « ♦ * 25 rautunut)-Ci-6-alkyyliamino, jossa alkyyli on valittu ryh- • ♦ V'! mästä metyyli, etyyli, n-propyyli, 1-metyylietyyli, n-but- :.· · yyli, 1-metyylipropyyli, 2-metyylipropyyli, 1, l-dimetyy- lietyyli, 2-metyylibutyyli, 1,1-dimetyylipropyyli, 2,2- dimetyylipropyyli, 3-metyylibutyyli, n-heksyyli, 1-metyy- * t 30 lipentyyli, 1,1-dimetyylibutyyli, 2,2-dimetyylibutyyli, 2- metyylipentyyli, 1,2-dimetyylibutyyli, 1,3-dimetyylibutyy- * · 1 : ·' li ja 1-metyyli-l-etyylipropyyli; halogeeni-Ci-3-alkyyliryh- ’...· mä; asyyli tai halogeeniasyyli, joka on valittu ryhmästä asetyyli, propionyyli, klooriasetyyli, trif luoriasetyyli, 35 C3-6~sykloalkyylikarbonyyli, C6-io_aroyyli, joka on valittu 15 114911 ryhmästä bentsoyyli ja naftoyyli, halogeenisubstituoitu C6-io-aroyyli, Ci-4-alkyylibentsoyyli ja (heterosykli)kar-bonyyli, jolloin heterosykli on valittu edellä määritellyistä heterosyklisistä ryhmistä; 5 tai Ci-4-alkoksikarbonyyli, joka on valittu ryhmästä metok-sikarbonyyli, etoksikarbonyyli, suoraketjuinen tai haarautunut propoksikarbonyyli, allyylioksikarbonyyli ja suora-ketjuinen tai haarautunut butoksikarbonyyli; R5 on vety; suoraketj uinen tai haarautunut Ci-3-alkyyli, 10 joka on valittu ryhmästä metyyli, etyyli, n-propyyli ja 1-metyylietyyli; C6-io-aryyliryhmä, joka on valittu ryhmästä fenyyli, α-naftyyli ja β-naftyyli; C7-9~aralkyyliryhmä; he-terosyklinen ryhmä, joka on määritelty edellä; - (CH2) nCOOR7, jossa n = 0 - 4 ja R7 on valittu ryhmästä ve-15 ty, ja suoraketjuinen tai haarautunut Ci-3-alkyyli, joka on valittu ryhmästä metyyli, etyyli, n-propyyli ja 1-metyy- lietyyli; tai C6-io-aryyli, joka on valittu ryhmästä fenyyli, a-naftyyli, β-naftyyli; R6 on vety; suoraket juinen tai haarautunut Ci-3-alkyyli, 20 joka on valittu ryhmästä metyyli, etyyli, n-propyyli ja 1-<im metyylietyyli; Cö-io-aryyli, joka on valittu ryhmästä fenyy- li, α-naftyyli ja β-naftyyli; Ci-g-aralkyyli; heterosyklinen ryhmä, joka on määritelty edellä; ··· - (CH2) nCOOR7', jossa n = 0 - 4 ja R7' on valittu ryhmästä . : 25 vety; suoraket juinen tai haarautunut Ci-3-alkyyli, joka on valittu ryhmästä metyyli, etyyli, n-propyyli ja 1-metyyli .* lietyyli; tai Cö-io^aryyli, joka on valittu ryhmästä fenyy li, α-naftyyli ja β-naftyyli; edellyttäen, että R5 ja R6 ·* h eivät molemmat tarkoita vetyä; .· 30 tai R5 ja R6 muodostavat yhdessä ryhmän - (CH2) 2W (CH2) , jos- t sa W on valittu ryhmästä (CH2)q ja q = 0 - 1, -NH, -N-C1-3- 1 alkyyli, -N-Ci-4-alkoksi, happi ja rikki, tai W on substituoitu samansukuinen radikaali, joka on valittu ryhmästä (L tai D)proliini, etyyli (L tai D) prolinaatti, 35 morfoliini, pyrrolidiini ja piperidiini.
16 114911
Erityisen kiinnostavia yhdisteitä ovat edellä esitettyjen kaavojen I ja II mukaiset yhdisteet, joissa X on amino, NR1!*2 tai halogeeni, jolloin halogeeni on bromi, kloori, fluori tai jodi; 5 ja kun X = NR1R2 ja Rx = metyyli tai etyyli, niin R2 = metyyli tai etyyli, R on R4 (CH2) nC0- tai R4'(CH2) nS02-; ja kun R = R4(CH2)nCO- ja n = 0, niin R4 on substituoitu Cö-io-aryyli, jolloin substituentti on 10 valittu ryhmästä halogeeni, Ci-4-alkoksi, nitro, amino ja
Ci-2-alkoksikarbonyyli ;
Ci-4-alkoksikarbonyyli, joka on valittu ryhmästä metoksi-karbonyyli, etoksikarbonyyli, suoraketjuinen tai haarautunut propoksyylikarbonyyli, suoraketjuinen tai haarautunut 15 butoksikarbonyyli ja allyylioksikarbonyyli; substituoitu Cö-io-aryyli, jolloin substituentti on valittu ryhmästä halogeeni, Ci-4-alkoksi, Ci-4-alkoksikarbonyyli ja halogeeni-Ci-3-alkyyliryhmä; C6-aryylioksi, joka on valittu ryhmästä fenoksi ja substituoitu fenoksi, jolloin substituentti on 20 valittu ryhmästä halogeeni ja Ci-4-alkyyli; C7-io-aralkyy-
Iloksi; vinyylioksi tai substituoitu vinyylioksi, jolloin » V ‘. substituentti on Ci-2-alkyyli; RaRb-amino-Ci-4-alkoksi, jossa **’,* RaRb on suoraket juinen tai haarautunut Ci-4-alkyyli, joka on ···’* valittu ryhmästä metyyli, etyyli, n-propyyli, 1-metyy- ·...’ 25 lietyyli ja n-butyyli; tai RaRb-amiinioksi, jossa RaRb on • · suoraket juinen tai haarautunut Ci-4-alkyyli, joka on valittu ·*,! · ryhmästä metyyli, etyyli, n-propyyli, 1-metyylietyyli, n- butyyli, 1-metyylipropyyli ja 2-metyylipropyyli; ·*·'. ja kun R = R4(CH2)nCO- ja n = 1 - 4, niin 30 R4 on amino; monosubstituoitu amino, joka on valittu ryh- t· mästä suoraket juinen tai haarautunut Ci-6-alkyyliamino, syk- • > · • * lopropyyliamino, syklobutyyliamino, bentsyyliamino ja fe- 1*1 ·...· nyyliamino; disubstituoitu amino, joka on valittu ryh-mästä dimetyyliamino, dietyyliamino, etyyli-(1-metyylietyyli) a-35 mino, monometyylibentsyyliamino, piperidinyyli, morfo- » · linyyli, 1-imidatsolyyli, 1-pyrrolyyli ja 1-(1,2,3-triat- 17 114911 solyyli) ; substituoitu C6-io-aryyli, jolloin substi-tuentti on valittu ryhmästä halogeeni, Ci-4-alkoksi, nitro, amino ja Ci-4-alkoksikarbonyyli; asyylioksi tai halogeeniasyylioksi, joka on valittu ryhmästä asetyyli, propionyyli ja kloo-5 riasetyyli; Ci-4-alkoksi; RaRb-amino-Ci-4-alkoksi, jossa RaRb on suoraketjuinen tai haarautunut Ci-4-alkyyli, joka on valittu ryhmästä metyyli, etyyli, n-propyyli, 1-metyy-lietyyli, n-butyyli, 1-metyylipropyyli ja 2-metyylipropyy-li, tai RaRb on (CH2)m, m = 2 - 6, tai - (CH2) 2W (CH2) 2-, jossa 10 W on valittu ryhmästä -N-Ci-3-alkyyli, -NH, -NOB, jossa B on valittu ryhmästä vety ja Ci-3-alkyyli, O ja S; tai RaRb-amiinioksi, jossa RaRb on suoraketjuinen tai haarautunut Ci-4-alkyyli, joka on valittu ryhmästä metyyli, etyyli, n-propyyli, 1-metyylietyyli, n-butyyli, 1-metyylipropyyli ja 15 2-metyylipropyyli, tai RaRb on (CH2)m, m = 2 - 6, tai - (CH2) 2W (CH2) 2~r jossa W on valittu ryhmästä -N-Ci-3-alkyyli, -NH, -NOB, jossa B on valittu ryhmästä vety ja Ci-3_alkyyli; 0 ja S; halogeeni-Ci-3-alkyyli; tai Ci-4-alkoksikarbon-yyliamino, joka on valittu ryhmästä tert-butoksikarbonyy-20 liamino, allyylioksikarbonyyliamino, metoksikarbonyyliami- no, etoksikarbonyyliamino ja propoksikarbonyyliamino; I !# ja kun R = R4'(CH2)nS02- ja n = 0, niin " R4' on substituoitu C6-io~aryyli, jolloin substituentti on ; valittu ryhmästä halogeeni, Ci-4-alkoksi, nitro ja Ci-4-al- ·· : 25 koksikarbonyyli; *. : R5 on vety; tai suoraket juinen tai haarautunut Ci-3-al kyyli, : joka on valittu ryhmästä metyyli, etyyli, n-propyyli ja 1- metyylietyyli; ja ·’ R6 on vety; tai suoraket juinen tai haarautunut Ci-3-alkyyli, 30 joka on valittu ryhmästä metyyli, etyyli, n-propyyli ja 1- metyylietyyli; edellyttäen, että R5 ja R6 eivät molemmat t · • ·’ tarkoita vetyä; tai R5 ja R6 muodostavat yhdessä ryhmän - (CH2) 2W (CH2) 2-, jos- ;'j’. sa W on valittu ryhmästä (CH2)q ja q = 0 - 1, -NH, -N-C1-3- 35 alkyyli, -N-Ci-4-alkoksi, happi ja rikki, tai W on substituoitu samansukuinen radikaali, joka on valittu 18 114911 ryhmästä (L tai D)proliini, etyyli(L tai D)prolinaatti, morfoliini, pyrrolidiini ja piperidiini; tai sen farmakologisesti hyväksyttävä orgaaninen tai epäorgaaninen suola tai metallikompleksi.
5 Tähän keksintöön sisältyvät myös yhdisteet, jotka ovat käyttökelpoisia välituotteina edellä kuvattujen kaavojen I ja II mukaisten yhdisteiden valmistusta varten. Tällaisia välituoteyhdisteitä ovat mm. yhdisteet, joilla on kaava: 10 I 'i h^i hη | lii RNH Tmi ohY ¥ OH 0 OH 0 0 y N ( C H J ) 2
rnh [j o¥^ (1 R
OH o OH o o 1 · · • · » > *;· is • · • * · • »* .·,··. joissa kaavoissa III ja IV Y on NO2 ja R, R5 ja R6 tarkoit- tavat samaa kuin on esitetty kaavojen I ja II yhteydessä.
. Erityisen kiinnostavia ovat edellä esitettyjen kaa- • · · • · 20 vojen III ja IV mukaiset yhdisteet, joissa Y on N02 ja R, '*;** R5 ja R6 merkitsevät samaa, mitä on esitetty erityisen : : : kiinnostavien kaavojen I ja II mukaisten yhdisteiden yhtey- dessä.
* * t
Edullisten toteutusmuotojen kuvaus • · · \ \ 25 Tämän keksinnön mukaiset uudet yhdisteet voidaan * · · ’· '· valmistaa helposti seuraavien kaavioiden mukaisesti.
19 114911 Lähtöaineina käytettävät 7-(substituoitu amino)-6-demetyyli-6-deoksitetrasykliinit, joilla on kaava 1, jossa X = NRV ja R1 = R2 (la) ja X = NHR1 (Ib), tai niiden suolat valmistetaan alan ammattimiesten tuntemilla 5 menetelmillä, jotka käsittävät US-patenteissa 3 226 436 ja 3 518 306 kuvatut menetelmät.
X N(CHj)j 10 |fWrr tYwy"#i OH 0 OH 0 0 la. x - N R1R 2, R 1 - R 2 15 — lb. x - NHR1 lc. x - NR1 R2 , R* zjz R2 20 Lähtöaineena käytettävät 7-(substituoitu amino)-6- demetyyli-6-deoksitetrasykliinit, joilla on kaava 1, jossa ' X = NR1R2 ja R1 = R2 (JLc) , valmistetaan kaavion 1 ' (* mukaisesti.
25 Kaavio I
* : R* b1 HHD1 N{CHj)j \„/ N(CHj)2 :*: OH 0 OH °H 0 0 OH 0 OH °H 0 0 * i · 11 if • * * iii>; 35 Kaavion I mukaisesti 7-(monoalkyyliamino)-6-dem-etyyli-6-* e 1 deoksitetrasykliini, Ib, jossa X = NHR , alkyloidaan 20 114911 pelkistävästi aldehydillä, jolloin saadaan epäsymmetrinen dialkyyliamino, le.
Kaavio II
5 X N(CH3)2 X N(CH3)2
10 OH O OH O O OH O OH O O
2 la X = NCR1^ ie x = nr‘r2 X N(CH3)2 15 ΙγΥηΥιπΙ J» JL JL ^nh2 ΝΗ2"^ΓιιΙοΗίί"ι^ OH O OH O O 3
Kaavion II mukaisesti 7-(substituoitu amino)-6-demetyyli-6-20 deoksitetrasykliiniä tai sen suoloja, l_a tai le, . käsitellään 5 * ' a) metallinitraattisuolalla; kuten kalsiumilla, t · " / kaliumilla tai natriumilla; ja vahvalla hapolla; kuten • rikkihapolla, trifluorietikkahapolla, metaanisulfonihapolla . . 25 tai perkloorihapolla tai ·. · b) typpihapolla ja vahvalla hapolla; kuten rikkiin : hapolla, trifluorietikkahapolla, metaanisulfonihapolla tai perkloorihapolla; j’ . jolloin muodostuu vastaava 7-(substituoitu amino)- ,· ·, 30 9-nitro-6-demetyyli-6-deoksitetrasykliini 2.
’·’ 9-(amino)-7-(substituoitu amino)-6-demetyyli-6-de- » » » l oksitetrasykliinien, 3, valmistamiseksi yhdistettä 2 tai • * » sen suoloja käsitellään vedyllä happamassa alko-holiliuottimessa, niin että läsnä on sopiva katalyytti • · > 35 kuten esimerkiksi: 21 114911 a) mikä tahansa tuettu katalyytti; kuten 0,5 -23-%:inen palladium hiilellä, 0,5 - 25-%:inen palladium bariumilla, 0,5 - 25-%:inen platina hiilellä tai 0,5 - 25-%:inen rodium hiilellä; 5 b) mikä tahansa pelkistyvä tuettu katalyytti; kuten
Raney-nikkeli tai platinaoksidi; tai c) homogeeninen hydrauskatalyytti; kuten tris- (trifenyylifosfiini)rodium(I)kloridi; jolloin saadaan 9-amino-7-(substituoitu amino)-6-10 demetyyli-6-deoksitetrasykliini, _3·
Vaihtoehtoisesti 9-(amino)-7-(substituoitu amino)-6-demetyyli-6-deoksitetrasykliinit, 3, saadaan käsittele mällä : a) tina(II)klorididihydraatilla kuten kuvataan 15 julkaisussa R.B. Wordward, Org. Syn., Coll. Voi. 3 (1955) 453; b) liukoisella metallisulfidilla, edullisesti natriumsulfidilla, alkoholipitoisissa liuottimissa kuten kuvataan julkaisussa G.R. Robertson, Org. Syn., Coll. Voi.
20 1 (1941) 52; . c) aktiivisella metallilla mineraalihapossa; kuten raudalla, tinalla tai sinkillä laimeassa vetyklori-·* dihapossa; ·’ d) aktiivisilla metallipareilla; kuten kupari- , ;* 25 sinkillä, tina-elohopealla tai alumiiniamalgaamilla : · laimeassa hapossa; tai : : e) siirtohydrauksella käyttäen trietyyliammonium- formiaattia ja tuettua katalyyttiä kuten kuvataan j julkaisussa I.D. Entwistle et ai., J. Chem. Soc., Perkin 1 ! 30 (1977) 443.
Edullisesti 9-(amino)-7-(substituoitu amino)-6-: .· demetyyli-6-deoksitetrasykliinit, 3, saadaan epäorgaanisina suoloina kuten vetykloridi-, vetybromidi-, vetyjodidi-, ;·. fosfori-, typpi- tai sulfaattisuoloina.
» * 35 » » » 22 114911
Kaavio III
X N(CH3)2 5 f™ O” O 3 0H°H° ° XorY N(CH* jö303Cnh, 10
X N(CH3)2 OH O OH O O
Jl\ NH2 4 X » NR2R2 (R1 - R2 tai R1 - R2) il 1^ OH” f 6 X = halogeeni OH O OH O O 7 y . no2 15 5a R > asyyli 5b R = sulfonyyli
Kaavion III mukaisesti 9-(amino)-7-(substituoitu amino)-6-demetyyli-6-deoksitetrasykliiniä tai sen suoloja, 20 _3, käsitellään asyylikloridilla, asyylianhydridillä, seka- asyylianhydridillä, sulfonyylikloridilla tai sulfonyyli- ) anhydridillä sopivan happoa sitovan aineen läsnä ollessa • > % * · erilaisissa liuottimissa, jolloin muodostuu vastaava 9- ••h (asyyli- tai sulfonyyliamino)-7-(substituoitu amino)-6- 25 demetyyli-6-deoksitetrasykliini, 4_. Happoa sitova aine ,'Ί valitaan ryhmästä, jonka muodostavat natriumbikarbonaatti, natriumasetaatti, pyridiini, trietyyliamiini, N,0-bis-(trimetyylisilyyli)asetamidi, N,0-bis(trimetyylisilyyli)- ;· *, trif luoriasetamidi ja emäksinen ioninvaihtohartsi.
t· -t 30 Liuottimet valitaan ryhmästä, jonka muodostavat vesi-tetrahydrofuraani, N-metyylipyrrolidoni, 1,3-dimetyyli-2-• .· imidatsolidioni, heksametyylifosforiamidi, 1,3-dimetyyli- :>t>: 3,4,5,6-tetrahydro-2 (1H) -pyrimidinoni tai 1,2-dimetok- sietaani.
» » · 35 Vaihtoehtoisesti kaavion III mukaisesti 9- (asyyliamino)-6-demetyyli-6-deoksitetrasykliiniä, 5a, joka 23 114911 on valmistettu US-patentissa 3 239 499 kuvatuilla menetelmillä, tai 9-(sulfonyyliamino)-6-demetyyli-6- deoksitetrasykliiniä, 5b, joka on valmistettu tässä keksinnössä kuvatuilla menetelmillä, käsitellään 5 halogenointiaineella kuten bromilla, N-bromiasetamidilla, N-bromisukkinamidilla, jodimonokloridilla, bentsyylitri-metyyliammoniumkloridi-jodimonokloridikompleksilla tai N-jodisukkinimidillä, jolloin saadaan vastaava 9-(asyyli- tai sulfonyyliamino)-7-halogeeni-6-demetyyli-6-deoksitetra-10 sykliini, 6.
Samalla tavalla yhdistettä 5a tai 5b voidaan käsitellä: a) metallinitraatilla kuten kalsiumilla, kaliumilla tai natriumilla; vahvalla hapolla kuten rikki-, 15 trifluorietikka-, metaanisulfoni- tai trifluorimetaani-sulfonihapolla; tai b) typpihapolla ja vahvalla hapolla kuten rikki-, trifluorietikka-, metaanisulfoni-, tri fluorimetaanisulfoni-tai perkloorihapolla, jolloin saadaan vastaava 9-(asyyli- 20 tai sulfonyyliamino)-7-nitro-6-demetyyli-6-deoksitetra-sykliini, 1_.
, ’ Kaavio IV
Γ· 25 Υ°2 N(CH3)2 NHR3 N(CH3)2 : RNhVyVAnh* r nh NH2 | il j ΛίτΙι Π KiNrl jr jp “ 'll jr
OH O OH O O OH O 0H°H0 O
: : 7 8 R3 = R* tai R2) .· , 30 ti\ Kaavion IV mukaisesti 9-(asyyli- tai sulfon- yyliamino)-7-nitro-6-demetyyli-6-deoksitetrasykliini, 7, N-alkyloidaan selektiivisesti aldehydeillä tai ketoneilla hapon ja vedyn läsnä ollessa vastaavaksi 7,9-di-35 (substituoitu amino)-6-demetyyli-6-deoksitetrasykliiniksi, 24 114911 .8, alan ammattimiesten tuntemalla menettelyllä (US-patentit 3 226 436 ja 3 518 306).
Kaavio V
5
Xtai Y N(CH3)2 X tai Y N(CH3)2 i n I oh» n I π I ohH n r6
10 OH O OH O O OH O OH O O
9-12 4 X = NF^R2 (R1=R2 tai R1=,/R2) 6 X = halogeeni 15 7 Y = N02 8 X = NHR3 (R3=R1 tai R2)
Kaavion V mukaisesti yhdisteet A, 6, 7 tai 8^ I'-alkyloidaan selektiivisesti niin, että läsnä n 20 formaldehydiä ja joko primääristä amiinia kuten metyyli-amiinia, etyyliamiinia, bentsyyliamiinia, metyyligly-,, ·’ sinaattia, (L tai D)lysiiniä, (L tai D)alaniinia tai niide : | : kanssa samankaltaisia substituoituja yhdisteitä; ta ;· sekundääristä amiinia kuten morfoliinia, pyrrolidiiniä k. 25 piperidiiniä tai niiden kanssa samankaltaisia sub : stituoituja yhdisteitä, jolloin saadaan biologises^. - aktiivisten 7-(substituoitu)-9-(substituoitu amino)-.' I · demetyyli-6-deoksitetrasykliinien vastaava Mannich-emäs-addukti, 9, 1C), 11 tai _12, tai haluttu välituote.
• ·’ 30 Tarkastellut ekvivalentit käsittävät ne substituoidut ‘ ,.· morfoliini-, pyrrolidiini- tai piperidiiniosat, joissa jV. substituentit on valittu niin, että saadaan vaadittava .···, liukoisuuden lisäys ilman, että bakteerien vastaiseen • aktiivisuuteen vaikutetaan haitallisesti.
' 35 7-(substituoitu)-9-(substituoitu amino)-6-demetyy- "”· li-6-deoksitetrasykliinit voidaan saada metallikomplekseina 25 114911 kuten alumiini-, kalsium-, rauta-, magnesium-, mangaani- ja kompleksisuoloina; epäorgaanisina ja orgaanisina suoloina ja vastaavina Mannich-emäsaddukteina käyttäen alan ammattimiesten tuntemia menetelmiä (Richard C. Larock, 5 Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989) 411 - 415). Edullisesti 7-(substituoitu)-9-(sub- stituoitu amino)-6-demetyyli-6-deoksitetrasykliinit saadaan epäorgaanisina suoloina kuten vetykloridi-, vetybromidi-, vetyjodidi-, fosfori-, typpi- tai sulfaattisuoloina; tai 10 orgaanisina suoloina kuten asetaattina, bentsoaattina, sitraattina, kysteiininä tai muina aminohappoina, fumaraattina, glykolaattina, maleaattina, sukkinaattina. tartraattina, alkyylisulfonaattina tai aryylisulfonaattina. Kaikissa tapauksissa suolan muodostusta esiintyy C(4) -15 dimetyyliaminoryhmällä. Suolat ovat edullisia oraalista j ; parenteraalista antamista varten.
Biologinen aktiivisuus
Menetelmät in vitro bakteerien vastaista arviointia varten (taulukot I - V) 20 Minimiestokonsentraatio (MIC), antibiootin alhaisin pitoisuus, joka inhiboi koeorganismin kasvua, määritetään ; ·, agarlaimennosmenetelmällä käyttäen 0,1 ml:aa Muller-Hintor II -agaria (Baltimore Biological Laboratories) kuoppaa ' ; kohti. Käytetään 1 - 5 x 105 CFU/ml:n siirrostusmäärää ja t ·
• 25 antiobioottipitoisuuksien aluetta (32 - 0,004 pg/ml). MIC
• · ' "< määritetään sen jälkeen, kun levyjä on inkuboitu 18 tuntia 35 °C:ssa syöttöilmainkubaattorissa. Koeorganismit käsit tävät geneettisesti määrätyt kannat, jotka ovat herkkiä : tetrasykliinille, ja resistentit kannat, jotka ovat :* 30 epäherkkiä tetrasykliinille, joko estämällä antibiootin vuorovaikutus bakteeriribosomien kanssa (tetM) tai tetK: ta ♦ * * ’ käyttävällä membraaniproteiinilla, joka antaa tetrasyk- • · "···* liiniresistenssin energiasta riippuvalla antibiootin ulos- virtauksella solusta.
35 • · 26 114911 E. colin in vitro -proteiinitranslaatiojärjestely (taulukko VI)
In vitro soluvapaata proteiinitranslaatiojärjestely, jossa käyttetään uutteita EL_ coli -kannasta MRE 600 5 (tetrasykliiniherkkä) ja MRE 600:n johdannaisesta, joka sisältää tetM-determinantin, on kehitetty kirjallisuuden menetelmiin perustuen. [J.M. Pratt, Coupled Transcrition-translation in Prokaryotic Cell-free Systems, Transcription and Translation, a Practical Approach (B.D. Hames ja S.J.
10 Higgins, toim. ) , s. 179 - 209, IRL Press, Oxford-
Washington, 1984]
Antibiootit lisätään tetrasykliiniherkän E. colin eksponentiaalisesti kasvaviin viljelmiin kasvua inhiboivina pitoisuuksina. 30 minuutin kuluttua antibioottiylimäärä 15 poistetaan bakteereista sentrifugoimalla ja organismi suspendoidaan uudelleen tuoreeseen kasvualustaan. Bakteerien kykyä jatkaa kasvua tarkkaillaan. Inhiboitujen solujen pesu vähentää kasvun inhibitiota klooritet-rasykliinin vuoksi, mutta ei polymyksiinin aiheuttamaa 20 kasvun inhibitiota. Tämä kuvastaa lääkkeiden erilaisia . sitoutumisominaisuuksia. Klooritetrasykliini sitoutuu reversiibelisti bakteeriribosomeihin, kun taas polymyksiini ’ · jää tiiviisti kohteensa, sytoplasmamembraanin, yhteyteen, ja jatkaa bakteerien kasvun estämistä, vaikka anti-. ;* 25 bioottiylimäärä poistetaan.
v · In vivo bakteerien vastainen arviointi (taulukko : vii)
Tetrasykliinien terapeuttiset vaikutukset määrite- ; tään akuutteja letaaleja infektioita vastaan erilaisilla * * 30 stafylokokki- ja E. coli-kannoilla. Naarashiirille, kanta
t I
CD-I (Charles River Laboratories), 20+2 grammaa, : .· suoritetaan vatsakalvonsisäinen injektio riittävällä bakteerimäärällä (suspendoitu lihaliemeen tai sian -··, musiiniin) käsittelemättöjen vertailujen tappamiseksi 24 - i · 35 48 tunnin sisällä. Bakteerien vastaiset aineet, jotka I » · > · sisältyvät 0,5 ml:aan 0,2-%:ista vesipitoista agaria, 27 114911 annetaan ihonalaisesti tai oraalisesti 30 minuuttia infektion jälkeen. Kun käytetään oraalista annostus-suunnitelmaa, eläimien annetaan olla ilman ruokaa 5 tuntia ennen infektiota ja 2 tuntia sen jälkeen. Viisi hiirtä 5 käsitellään kullakin annostasolla. 7 vuorokauden eloonjäämissuhteet kolmesta erillisestä kokeesta yhdistetään keskimääräisen tehokkaan annoksen (ED50) laskemista varten.
E. coli in vitro -proteiinitranslaatiojärjestelyssä 10 (taulukko VIII)
In vitro soluvapaa proteiinitranslaatiojärjestely, jossa käytetään uutteita E. coli -kannasta MRE600 (tetrasykliiniherkkä) ja MRE600:n johdannaisesta, joka sisältää tetM-determinantin, on kehitetty kirjallisuuden 15 menetelmiin perustuen [J.M. Pratt, Coupled Transcription-translation in Prokaryotic Cell-free Systems, Transcription and Translation, a Practical Approach (B. D. Hames ja S. J. Higgins, toim. ) , s. 179 - 209, IRL Press, Oxford-
Washington, 1984].
20 Edellä kuvattuja järjestelyjä käyttäen tutkitaan tämän keksinnön mukaisten uusien tetrasykliiniyhdisteiden !"! kyky inhiboida proteiinisynteesiä in vitro. Lyhyesti « ♦ * sanottuna jokainen 10 μ1:η reaktioseos sisältää S30-uutetta 1 · • : (kokouutetta), joka on valmistettu joko tetrasyk- * t · . d 25 liiniherkistä soluista tai isogeenisestä tetrasyk-: liiniresistentistä (tetM) kannasta, alhaisen moolimassan : : : omaavista komponenteista, jotka tarvitaan transkriptiota ja translaatiota varten (so. ATP:stä ja GTP:stä), 19 • ‘•h aminohapon seoksesta (ei metioniini), 35S-leimatusta 30 metioniinista, DNA-templaatista (joko pBR322 tai pUC119) ja joko DMSCdsta (vertailu) tai tutkittavasta uudesta • · · : .* tetrasykliiniyhdisteestä ("uusi TC"), joka on liuotettu DMSO: iin.
Reaktioseoksia inkuboidaan 20 minuuttia 37 °C:ssa.
I I I
35 Ajanotto aloitetaan S30-uutteen, lisättävän viimeisen komponentin, lisäyksestä. 30 minuutin kuluttua 2,5 μΐ 28 114911 reaktioseoksesta poistetaan ja sekoitetaan 0,5 ml:n kanssa 1 N natriumhydroksidia RNA:n ja tRNA:n tuhoamiseksi. Lisätään 2 ml 25-%:ista trikloorietikkahappoa ja seosta inkuboidaan huoneenlämpötilassa 15 minuuttia. Trikloo-5 rietikkahapolia saostunut aine otetaan talteen Whatman GF/C -suodattimille ja pestään 10-%:isella trikloori-etikkahappoliuoksella. Suodattimet kuivataan ja säilynyt radioaktiivisuus, joka kuvaa 35S-metioniinin liittymistä polypeptideihin, lasketaan käyttäen tavanomaisia neste-10 tuikemenetelmiä.
Proteiinisynteesin inhibition prosentuaalinen osuus (P.I.) määritetään seuraavasti: uutta TC:tä sisältävän näytteen I 15 säilynyt radioaktiivisuus ! P.I. = 100 - - x 100 DMSO-vertailureaktion säilynyt radioaktiivisuus 20 Tutkimustulokset Näiden patenttivaatimusten kohteena olevilla yhdisteillä on bakteerien vastainen aktiivisuus useita erilaisi .
. : tetrasykliiniherkkiä ja -resistenttejä gram-positiivisia j : : * gram-negatiivisia bakteereita vastaan, erityisesti kantoj ;* 25 E. coli, S. aureus ja E. faecalis vastaan, jotka sisältävä tetM- tai tetK-resistentit determinantit (taulukko I; . j Huomionarvoinen on 7-(dimetyyliamino)-9-(formyyliamino)-6- i , demetyyli-6-deoksitetrasykliini, kuten taulukoissa I - I'/ on . esitetty, jolla yhdisteellä on hyvä in vitro , 30 -aktiivisuus tetrasykliiniresistenttejä kantoja vastaan, • joilla on tetM-resistenssideterminantti (kuten S. aureus UBMS 88-5, S. aureus UBMS 90-1 ja 90-2, E. coli UBMS 89-1 • ‘: ja 90-4) ja se on yhtä tehokas kuin minosykliini herkkiä kantoja vastaan.
i » » 35 7-(dimetyyliamino)-9-(formyyliamino)-6-demetyyli-6- '·' ’ deoksitetrasykliinillä on tehokas aktiivisuus minosyk- ' ’ liiniherkkiä kantoja vastaan, jotka kannat käsittävät erilaisia viime aikoina kliinisistä lähteistä eristettyjä 29 114911 bakteereita (taulukko V) . Joitakin Proteus-lajeja lukuunottamatta 7-(dimetyyliamino)-9-(formyyliamino)-6-demetyyli-6-deoksitetrasykliinien aktiivisuus on parempi kuin minosykliinin aktiivisuus muita isolaatteja vastaan.
5 Proteiinisynteesiä, jota ohjaavat tetrasykliini- herkästä kannasta MRE-600 saadut soluvapaat uutteet, inhiboivat tetrasykliini, minosykliini ja tämän keksinnön mukainen 7-(dimetyyliamino)-9-(formyyliamino)-6-demetyyli~ 6-deoksitetrasykliini (taulukko 6). Proteiinisynteesi, jota 10 ohjaavat kannasta MRE 600 (tetM) saadut soluvapaat uutteet, on resistentti tetrasykliinille ja minosykliinille, koska proteiinisynteesin 50-%:inen inhiboiminen vaati suunnilleen 5-kertaa suuremman antibioottimäärän lisäämisen kuin uutteissa, jotka oli valmistettu kannasta MRE 600 (taulukko 15 VI). Kuitenkin taas 7-(dimetyyliamino)-9-(formyyliamino)-6-demetyyli-6-deoksitetrasykliini inhiboi tehokkaasti proteiinisynteesiä uutteissa, jotka oli valmistettu joko MRE 600:sta tai MRE 600:sta (tetM) (taulukko VI). Esitetyt todisteet osoittavat, että 7-(dimetyyliamino)-9- 20 (formyyliamino)-6-demetyyli-6-deoksitetrasykliini on prote-, iinisynteesin inhibiittori ribosomitasolla. 7-(dimetyyli)- j ; 9-(formyyliamino)-6-deoksitetrasykliinin kyky inhiboida 1 : bakteerikasvua lähes varmasti kuvastaa bakteerisynteesin . : ohjattua inhibointia. Jos näin on, niin sillä odotetaan , ·’ 25 olevan, kuten muilla tetrasykliineillä, bakteerien kasvua : : ehkäisevä vaikutus herkkiä bakteereita kohtaan.
; 7-(dimetyyliamino)-9-(formyyliamino)-6-demetyyli-6- deoksitetrasykliini sitoutuu reversiibelisti kohteeseensa ; >, (ribosomi), koska bakteerikasvu jatkui, kun yhdiste | · 30 poistettiin viljelmistä pesemällä organismi. Sen vuoksi 7- 1 (dimetyyliamino)-9-(formyyliamino)-6-demetyyli-6-deoksi- • tetrasykliinin kyky inhiboida bakteerikasvua näyttää olevan : : suora seuraus sen kyvystä inhiboida proteiinisynteesiä ribosomitasolla.
35 7-(dimetyyliamino)-9-(formyyliamino)-6-demetyyli-6- deoksitetrasykliinin lisääntynyt aktiivisuus (taulukko VII) I : * 30 114911 tetrasykliiniherkkiä ja -resistenttejä organismeja (tetM) vastaan osoitetaan myös in vivo eläimissä, jotka infektoidaan organismeilla S. aureus UBMS 90-1 ja 90-2. 7- (dimetyyliamino)-9-(formyyliamino)-6-demetyyli-6-deoksi- 5 tetrasykliinille saadut EDso:t (taulukko VII) ovat alhaisemmat kuin minosykliinin ED5o:t.
7-(dimetyyliamino)-9-(formyyliamino)-6-demetyyli-6- deoksitetrasykliinin parantunut tehokkuus osoitetaan in vitro -aktiivisuudella isogeenisiä kantoja vastaan, joihin 10 kloonattiin resistenssideterminantteja kuten tetM:ää (taulukot I - IV) ; proteiinisynteesin inhibitiolla tetM- ribosomeilla (taulukko VI); ja in vivo -aktiivisuudella koeinfektioita vastaan, jotka aiheutettiin kannoilla, jotka ovat resistenttejä tetrasykliineille resistenssidetermi- 15 nanttien kuten tetM:n läsnäolon vuoksi (taulukko VII) .
Kuten taulukoista I - V voidaan nähdä, keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää merkittävien eläin- sairauksien kuten maitorauhastulehduksen, ripulin, virtsa- elinten alueen infektioiden, ihoinfektioiden, korva- 20 infektioiden, haavainfektioiden ja niiden kaltaisten . estämiseen tai kontrolloimiseen. - ! ) Selitys yhdisteitä varten :: i Kir- ;* jäin Nimi ;· 25 A 7-(dimetyyliamino)-9-(formyyliamino)-6-demetyyli-6- , : deoksitetrasykliini , ·, B 9-(asetyyliamino)-7-(dimetyyliamino)-6-demetyyli-6- * · deoksitetrasykliini , . C 7-(dietyyliamino)-9-(formyyliamino)-6-demetyyli-6- * · * ' 30 deoksitetrasykliini t * D 7-(dietyyliamino)-9-(formyyliamino)-6-demetyyli-6- ·'*. deo ks i t et rasykliinidi sulfaatti t > E 9-(asetyyliamino)-7-(dietyyliamino)-6-demetyyli-6- i i » i;i deoksitetrasykliinidisulfaatti I I | '·’ 35 F 9-(asetyyliamino)-7-(dietyyliamino)-6-demetyyli-6- > ’ * deoksitetrasykliini 31 114911 G 9-(formyyliamino)-7-jodi-6-demetyyli-6-deoksitetra- sykliinisulfaatti H 9-(asetyyliamino)-7-jodi-6-demetyyli-6-deoksitetra- sykliinisulfaatti 5 I 7-(dimetyyliamino)-9-['(trifluoriasetyyli) amino]-6- demetyyli-6-deoksitetrasykliinisulfaatti J 7-(dimetyyliamino)-9-[[(fenyylimetoksi)asetyyli]- amino]-6-demetyyli-6-deoksitetrasykliini K 9-[[(asetyylioksi)asetyyli]amino]-7-(dimetyyliami- 10 no)-6-demetyyli-6-deoksitetrasykliini L 7-(dimetyyliamino)-9-[(hydroksiasetyyli)amino]-6- demetyyli-6-deoksitetrasykliini M 9-[(aminoasetyyli)amino]-7-(dimetyyliamino)-6-de- metyyli-6-deoksitetrasykliinimono(trifluoriasetaat-15 , ti) N [7 S—(7a,10aa)]-[[9-(aminokarbonyyli)-7-(dimetyyli- | amino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-l,8,10a,11- tetrahydroksi-10,12-diokso-2- naftasenyyli]amino]oksoetikkahappoetyyliesteri 20 O 7-(dimetyyliamino)-6-demetyyli-6-deoksitetrasyklii- nivetykloridi (minosykliinivetykloridi) ^ P 9-(bentsoyyliamino)-7-(dimetyyliamino)-6-demetyyli- 6-deoksitetrasykliini ; Q 7-(dimetyyliamino)-9-[(4-metoksibentsoyyli)amino]-6- 25 demetyyli-6-deoksitetrasykliini » i R 7-(dimetyyliamino)-9-[(2-metyylibentsoyyli)amino]-6- , 1 demetyyli-6-deoksitetrasykliini S 7-(dimetyyliamino)-9-f(2-fluoribentsoyyli)amino]-6- :'· ; demetyyli-6-deoksitetrasykliini /' . 30 T 7-(dimetyyliamino)-9-[(pentafluoribentsoyyli)amino]- 6-demetyyli-6-deoksitetrasykliini * » ; ·' U 7-(dimetyyliamino)-9-[[3-(trifluorimetyyli)bentso- yyli]amino]-6-demetyyli-6-deoksitetrasykliini • *j V 7-(dimetyyliamino)-9- [ (4-nitrobentsoyyli) amino]-6- 35 demetyyli-6-deoksitetrasykliini 32 114911 S* W 7- (diraetyyliamino)-9-[[(4-dimetyyliamino)bentso- yyli]amino]-6-demetyyli-6-deoksitetrasykliini X 9-[ (4-aminobentsoyyli)amino]-7-(dimetyyliamino)-6- demetyyli-6-deoksitetrasykliinisulfaatti 5 Y 7-(dimetyyliamino)-9-[(2-furanyylikarbonyyli)amino]- 6-demetyyli-6-deoksitetrasykliini Z 7-(dimetyyliamino)-9-[(2-tienyylikarbonyyli)amino]- 6-demetyyli-6-deoksitetrasykliini AA 7-(dimetyyliamino)-9-[[(4-nitrofenyyli)sulfonyyli]- 10 amino]-6-demetyyli-6-deoksitetrasykliini BB 7-(dimetyyliamino)-9-[(3-nitrofenyyli)sulfonyyli]- amino]-6-demetyyli-6-deoksitetrasykliini CC 7-(dimetyyliamino)-9-[(fenyylisulfonyyli)amino]-6- demetyyli-6-deoksitetrasykliini 15 DD 7-(dimetyyliamino)-9-[(2-tienyylisulfonyyli)amino]- 6-demetyyli-6-deoksitetrasykliini I EE 9-[[ (4-kloorifenyyli)sulfonyyli]amino]-7-(dimetyy liamino) -6-demetyyli-6-deoksitetrasykliini FF 7-(dimetyyliamino)-9-[(metyylisulfonyyli)amino]-6- 20 demetyyli-6-deoksitetrasykliini GG 9-[ [[(2-asetyyliamino)-4-metyyli-5-tiatsolyyli]- ; sulfonyyli]amino]-7-(dimetyyliamino)-6-demetyyli-6- deoksitetrasykli ini ** ; HH [7S-(7a,lOaa)]-[9-(aminokarbonyyli)-4,7-bis(dime- * · 25 tyyliamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro- *. : 1,8,10a,ll-tetrahydroksi-10,12-diokso-2-naftasenyy- : li] karbamiinihappometyyliesteri II 7-(dimetyyliamino)-9-[[(dimetyyliamino)asetyyli]- amino]-6-demetyyli-6-deoksitetrasykliinisulfaatti . 30 TC tetrasykliinivetykloridi JJ [4S-(4a, 12aa) ]-4,7-bis (dimetyyliamino)-9-[[ (di-
• I I
’ metyyliamino)asetyyli]amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a- oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-l, ll-diokso-2-: ’naftaseenikarboksiamididi sulfaatti r : 35 KK [4S-(4a,12aa)]-4,7-bis(dimetyyliamino)-9-[[(di metyyliamino) asetyyli]amino]-1,4,4a,5,5a,6,11, 12a- 33 114911 oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-l,ll-diokso-2-naftaseenikarboksiamididivetykloridi LL [4S-(4a,12aa)]-4,7-bis(dimetyyliamino)—9—[[(di— metyyliamino)asetyyli]amino]-1,4,4a,5,5a,6,11, 12a-5 oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-l,ll-diokso-2- naftaseenikarboksiamidi MM [4S-(4a,12aa)]-4,7-bis(dimetyyliamino) -1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-9-[[(metyyliamino)asetyyli]amino]-l,ll-diokso-2-10 naftaseenikarboksiamididivetykloridi NN [7S-(7a,10aa)]-N-[9-(aminokarbonyyli)-4,7-bis (di metyyliamino) -5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-1,8,10a,ll-tetrahydroksi-10,12-diokso-2-nafta-senyyli]-4-morfoliiniasetamididivetykloridi I 15 00 [4S-(4a,12aa)]-4,7-bis(dimetyyliamino)-9-[[(etyyli- amino)asetyyli]amino]-1,4,4a, 5,5a,6,11,12a-oktahyd-ro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-l,ll-diokso-2-naf-taseenikarboksiamididivetykloridi PP [4 S —(4a,12aa)]-4,7-bis(dimetyyliamino)-9-[[(butyy- 20 liamino)asetyyli]amino]-1,4,4a,5,5a, 6, 11,12a-okta- hydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-l,ll-diokso-2-naftaseenikarboksiamididivetykloridi ' '/ QQ [4S—(4a,12aa)]-9-[[(syklopropyyliamino)asetyyli]- 1 ; amino]-4,7-bis(dimetyyliamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a- 25 oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-l,ll-diokso-2- • ; naftaseenikarboksiamididivetykloridi : RR [4S-(4a,12aa)]-9-[[(dietyyliamino)asetyyli]amino]- 4,7-bis(dimetyyliamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-] ·’; oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-l, ll-diokso-2- • '·. 30 naftaseenikarboksiamididivetykloridi SS [7S-(7a,10aa)]-N-[9-(aminokarbonyyli)-4,7-bis(di- : P metyyliamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro- 1,8,10a, ll-tetrahydroksi-10,12-diokso-2-nafta- j*. senyyli]-1-pyrrolidiiniasetamididivetykloridi ,,,: 35 TT [4S-(4a, 12aa) ]-4,7-bis (dimetyyliamino)-1,4,4a, 5, 5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-9- 34 114911 [[[(2-metyylipropyyli)amino]asetyyli]amino]-1, 11-diokso-2-naftaseenikarboksiamididivetykloridi UU [7S—(7a,10aa)]-N-[9-(aminokarbonyyli)-4,7-bis(di- metyyliamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-l,8, 5 10a,ll-tetrahydroksi-10,12-diokso-2-naftasenyyli]-1- piperidiiniasetamididivetykloridi VV [7S-(7α,10aa)]-N-[9-(aminokarbonyyli)-4,7-bis(di- metyyliamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-1,8,10a,ll-tetrahydroksi-10,12-diokso-2-naftasen-10 yyli]-lH-imidatsoli-1-asetamididivetykloridi WW [4S-(4a,12aa)]-4,7-bis(dimetyyliamino)-1, 4, 4a, 5, 5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-| 1,ll-diokso-9-[[(propyyliamino)asetyyli]amino]-2- naftaseenikarboksiamididivetykloridi 15 XX [4S-(4α,12aa)]-4,7-bis(dimetyyliamino)-9-[[2-(di metyyliamino) -1-oksopropyyli]amino]-1,4,4a,5,5a,-j 6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-l,11- diokso-2-naftaseenikarboksiamididivetykloridi YY [4S-(4a,12aa)]~4,7-bis(dimetyyliamino)-1,4,4a, 5,5a, 20 6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-9-[[2- (metyyliamino)-1-oksopropyyli]amino]-1,ll-diokso-2-!''! naftaseenikarboksiamididivetykloridi *··/ ZZ [4S-(4α, 12aa) ]-4,7-bis (dimetyyliamino)-9-[ [4-(di- ···' metyyliamino) -1-oksobutyyli] amino] -1,4,4a, 5,5a, 25 6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-l,11- ·,‘ ; diokso-2-naftaseenikarboksiamididivetykloridi : AAA [7S— (7a, 10aa) ] -N- [9- (aminokarbonyyli)-4,7-bis (di metyyliamino) -5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-l,8, : V; 10a,ll-tetrahydroksi-10,12-diokso~2-naftasenyyli]-a- .*··, 30 metyyli-1-pyrrolidiiniasetamididivetykloridi
» I
BBB [4S-(4a,12aa)]-4,7-bis(dimetyyliamino)-9-[[(heksyy- : liamino)asetyyli]amino]-1,4,4a, 5, 5a, 6,11,12a-okta- *,,,· hydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-l, ll-diokso-2-naf- .' taseenikarboksiamididivetykloridi 1 * » 35 CCC [4S-(4α, 12aa) ]-9-[[ (butyylimetyyliamino) asetyyli]- amino]-4,7-bis(dimetyyliamino)-1,4,4a,5, 5a, 6,11,12a- 35 114911 oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-l, ll-diokso-2-naftaseenikarboksiamididivetykloridi DDD [4S-(4α, 12aa)]-4,7-bis(dimetyyliamino)-1,4,4a,5,5a, 6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-l,11-5 diokso-9-[[(pentyyliamino)asetyyli]amino]-2-nafta- seenikarboksiamididivetykloridi I EEE [4 S—(4a,12aa)]-4,7-bis(dimetyyliamino)-1,4,4a,5,5a, ; 6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-l,11- diokso-9-[[[(fenyylimetyyli)amino]asetyyli]amino]-Ι-ΙΟ naftaseenikarboksiamididivetykloridi FFF [4S-(4a,12aa)]-4,7-bis(dimetyyliamino)-9-[[(di- j ! metyyliamino)asetyyli]amino]-1,4,4a,5, 5a, 6,11,12a- j oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-l, 11-diokso-N- ' (1-pyrrolidinyylimetyyli)-2-naftaseenikarboksiamidi 15 GGG [4S-(4a,12aa)]-4,7-bis(dimetyyliamino)-9-[[[(di metyyliamino) asetyyli]amino]-1, 4,4a, 5,5a, 6, 11, 12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-l,11-diokso-N-(4-morfolinyylimetyyli)-2-naftaseenikarboksiamidi HHH [4 S—(4a,12aa)]-4,7-bis(dimetyyliamino)-9-([(di- 2 0 metyyliamino)asetyyli]amino] -1,4, 4a, 5,5a, 6,11, 12a- oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-l, 11-diokso-N-7 (1-piperidinyylimetyyli)-2-naftaseenikarboksiamidi * -'y III [4S- (4a, 12aa) ] -9- [ (bromiasetyyli) amino] -4,7-bis (di- • metyyliamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10, 25 12,12a-tetrahydroksi-l, ll-diokso-2-naftaseenikarb- oksiamididivetykloridi 7:’: JJJ [4S-(4a, 12aa) ]-9-[ (2-bromi-l-oksopropyyli) amino]- 4,7-bis(dimetyyliamino)-1,4,4a,5,5a,6,11, 12a-okta-hydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-l, ll-diokso-2-naft-,···, 30 aseenikarboksiamidivetybromidi t » KKK [7S-(7a,10aa)]-N-[2-[[9-(aminokarbonyyli)-4,7-bis-: (dimetyyliamino)-5,5a, 6, 6a,7,10,10a,12-oktahydro- 1, 8,10a, ll-tetrahydroksi-10,12-diokso-2-naftasenyy-li] amino] -2-oksoetyyli] glysiini 35 LLL [7S-(7a, 10aa) ]-N-[9-(aminokarbonyyli)-4,7-bis (di metyyliamino) -5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro- 36 114911 1,8,10a,ll-tetrahydroksi-10,12-diokso-2-naftasen-yyli]-1-atsetidiiniasetamidi MMM [4 S— (4a,12aa)]-9-[[(syklobutyyliamino)asetyyli]ami no] -4 , 7-bis (dimetyyliamino)-1,4,4a,5,5a, 6,11,12a-5 oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-l, ll-diokso-2- naftaseenikarboksiamidi i 1 37 1 1 491 1 j 2 s «s $ a J a s s s . s a j.
•H I
;j Ji|9 ϋίθα, S 8 q iq Q
^ jHoOr-OOOC1 Γ4 ^jOOMO'OgS'S'rS
i 1 , in in m in G -Jo O <§ o O, 8. li) η ?) ¢) [ M "1 M ίΓ ^ ·" CjT~ 1^0-<0c00v£0" o' ö V J 3
Ta »s ois^rcsiNrifSrsr-ifS
(Λ 1η rf mm mm m m m m m m ro
Jg I Λ Λ Λ Λ Λ Λ > Ö J “1-“U “1- ^.«3_
5| S',hNOONN M OHfOONNNNN
φ **Η m m ro •rl 1 Λ Λ Λ
(J
Ο) μ £ 33s',NH^" ^ (Λ ιπ Λ |}£tSiqS8 s ε », li 1 ς1 ο σ’ o1 ö ö"“ <s fN rs jj'g o o o j t I- βο t
0) I
•H
•H —ml «1. 8 η , £ ~ JrN'iNONv «c oos’CNffSfNisrNts •rl <: -M j m m m m m «'(/] I Λ Λ Λ Λ M 3 ·Η >1 W I n “1 li JsOOOvfl'AV'A^ <S πΟΟΟΛΟΟΝΓ^ΝΝΝ flj ] ^- r- 1- 2 m m m m m m k 1 Λ k (U I in M cs M in i_i4J I K ^ 1"L 1~L_ rt- rt M Bi-oi-oovon m oo(snoaqtsoq^\&
•H **1 m m n rl N
0 W 1 Λ A
3 fll ,J S in S n S 8 r)_ in , »rt η r· o' < o >o n rs 7 o~ o' ό o f- r-t r- o »—! j' j V r-. m m 1- r1 nj
rt VO
.:. ^ 1H J >a <9. “1. S 2. £).
• __i rtooisooncs v oonvorJcs^riNs· » »1» V1 w mmm ; ·. δ .:: μ I £ . I) J >0. «η ο η, o i. a » o co n o ·» «ο ό q“1 o e o rT"n m n n n . H I m Vi mrnmmnm . . ¢) 1 Λ Λ Λ ,;. Ό '· VO J rL·· S 8.. O ΰ u\_ n η in • j Hoo"ooots^r -r ejj o2 ·" ° Jj o 2 ° o > 1 1 Λ 3 • Ή I rs n n m ιη — m n φ tn in • .j J h o u] ^ o η oo·— ιτ)θΓ|ιηηι q 'n O1 Ö1 O' O O1 O**·- r- O1 O1 O1 o" « o'r O1 θ' 3 μ ' 1 ’ Ή I N J . . . _ M N . N _ _
: ’ 4J J " o D P D P <-L -:. Q 1Ί r. Q O
: 5j ”o5jZ2z1 j z °°2°oS^zz^ =: > § 1 tA j m m m m m
Zl J S 5 « 8 S SS8SJ 2K28 * 7 » I j O O σ' o’ ^ <N S· 03 ^jT" (g" O O (N o1 o“ ö~ o' • · ’ s ^—11^ » f » | ifö s(Ö rH i—I »cd : : — x x -h -h 1 ~ ~ ... Λ M ^4 en uj Ai.— «o «ö
• 2 μ μ ·η ^τΐ ^μ«β n X X
... 8 rdjrv CDQ+J’H-P-HiJ^J.
... ·Η μ~Λ ζζ « M m S 'd w. C1' fin « 1 μ®Λ5Χ! . 1 . te «--cNmfs. m <tj rr < ΓΤϋ-τ-'1"-' H 4· iNr-ri^r-jgl g w SSSSSSsigistcIiaSEäSSib w 3 3 8 ’ h ä S fi“ fii M n b b < ov M 3 3 ! 3 3 3 rnälnä MU11111 vi v) vj V) ui «o «Λ ^^r1u>viuiu)uiuiuiujbiui 38 114911 , in m in ίο _ Ö J S Q 8 S58 η η
W M N 53** ^ ^ ^jj" o -^-^^j^jO^OOOOvOOO
•H
3 J
'Τ' Ν®ΒνίΝηΝΝΟΜ®«1®ΝΝΝΝΝ ?ι I n rt n m to λ pi n 0) I Λ Λ Λ Λ Λ (0
H
Ρ I
<ϋ J «η +J Π«^Ν»ΝΝ(ΜΝΟΝΝΝ®ΟΰΝΝΝ _ « I ι—* ro mmm π n ro ro ro ro ro 2 1 ΛΛΛ Λ ΛΛΛΛΑ η * § ι 7 Hco^soeo^co^pjo^corsoopjpjjspjpj \Q I Λ Λ Λ Λ Λ Λ Λ
•W
Η Ι C ΑΓΙβΌββ'ίβΟΟΝιΙ'Ό'ίβΝΝΝΙΝΝ Γ? co r— *—* η γι η w μ η η 4^ Λ Λ Λ Λ Λ § ? I m m
vi % d^NNr-d-f °*'»· ^ ^ S 8 S S S
7 id>| ΛΛΛΛΛ • t. 4J 1 C" 3 « 3 ,, -h +> 5; τ) ι •H *S :? -J “Ϊ «o *0
o < «* *Λ r*. o' y* ^ o' T-» T-* T-» 0“ HrtOr-NNNNN
S I ro m m ro rO
HP Λ Λ Λ ΛΙ ΛΙ ! η -μ ί ·η ο +*
I X w J
3 "3 H^^TrtsitS^Tf-ir^-^-^-^-^rjrjQcsjN
3 3 Ι ro ro -y ro ro ^ JJ I Λ Λ Λ Λ 3
(β I
E* Cs , · il u-j
.—V “iNNfHHCOmlTOHVTfiNINQNN
».»» λ I n n 7 n n
* * O ι Λ Λ Λ A
,;. fi ,; ·Η ,;. I j n * ‘Η, RifNKN^^'I'lodr.KJBNNPlQNPl » Ή Π 7 CO Π ; : £ u 1 Λ λ λ , ;> O a
CjcOOOtXJtOV^COO^VODKCOrJf^QN^ d) .W I r-r- ΛΛΖΛΛ , . , >3 -rl : : Y -μ ;··. ® * j a n
., T-ftffr-aivoioOr.TinifNlJj^pjjN
* ’ ‘ tÖfl I " Λ Λ Z Λ Λ mr-> Q) c
» , I "H -H *H
... -7 f0 5 £-5 £ ·“’ c w * * s $ „ § > s 1 S I I s 83-53-5.2 » έ ä' | .2 ö .5 S £ ί S £ S S !S S£ ί i ~ § s S ϊ it.* H<D C ^ T ^ ^ 9 ^ w S ~ £ H £ ! ° 11 i 1 i 1!! g 11 a S s s i s g rl ? 11 m ?1 n ? ] li 11! 1 ? J^JS 3333332333-311 8883¾ viui</iviuiviviv{vi^iobii4i>iuuiujuj 39 114911 6 ir> in m <D r-· . f— ·— ΰ (Λ Ο Ο CD \Λ •H r o O' ö d ci q »O v0 ^ in in n) ^ rf d~ N N VI Ο rl Γ' V| Vl O 00 O !-· O r-< o o
H
0) (0 > C ,h rl ^ Q Π rt n» Π esi <ΰ ϋ VO n rl m N “1 0 td to to rl rn r| (3 r· <t (Ί >t Pl M Λ tO O ΓΙ Z Z r-< Λ A M A Λ u O) <u μ n) „ in m m «o n n n q q jo n « H (M n oi o_ ^ vq vD a -t, i=) q_ tr d' d* o o a co r— .— o' a Z Z o ao es Z rl rl
S
rl d .j I rl rl ιη η n QniQQbfiiNriQ n n 'j μι h r· rl n m ir> a n w w a m m |r tn m o fZ M d" o™ d~ o™ d~ r-ι d r-· d* d~ ΖΖοΛΛΖΛΛ
T. P <D
i +j w bi i tn 2 - ” H ® 5 * ai iq .n rl_ rj_ 8^ q_ ^ S N 0 >o H *" < Q| Q* Q~ r-, d" OCI-vt-vfOOrlZOtOOOA. r-*Tf H a ' Ί s -g 3d) m
'rtlO d o__ o o' 9 9, Ό Θ O
2, U^O^O^^'fTfVI^^^.Or'COAr'M
S 3 ^ ö
+J
,'. m rl Ό lo n rl ri C\ §w CO Q un r o cl 0 *"i en 0 Ό CöZr-vrlOOi^^OOO o' T|*Zo A vf Z, r-> Π : : : ό
... I
VO
, ; I
* /1% I’ 5 < m n ri vo in π q ri , ; q o' d d <d o' ri *· co o' d rl Z o ca «<· r-· tf· ‘ : 3 — — j XJ I ·Η I ·Η * . .TL to co co in
V · Γ! ·Η CO-Η CO
ti W G CO d to . a) a> <u a)
Λ M 4J Jq 4J
3 -H -H
:* . m « .2 ~ V =2 § 3 3 2 ' *·,,,: * X 1 1 „ s rt ~ ‘ä 9 la 9 9 il o .2 ·2 « « ώ ^ * :·. . O S Μ Λί • d “»S'^w'B^wtua)'^^ r-. a) Q ι-ι H rlCQ43^0)
·“. Θ 5 in -r r- rvi rr> r. i-« <U <* »—* "ftj '—’ «3 .G
I & ab 2 ό d g; ώ 5 S & 5 > g ~ M ~ ^ r| .I, Η μ cotoavS^oo^rl < rl r. rl r. rl rl
; : ; ><w o mminuiiijin^^Ui wi’Uto'goiojK
£ 3 SSS2SS‘O^Udn9U“°®ooCOrl d d p»£oS«»wwHg^hwaa«u I S W «/> '»ν,'Ον,ν) (/,1/)1/1¾ -13- 'J ? 33333 s 3--i33E's-=D^>.DD<i M (PJ VvIsIvkVvkkkVvV-Iijyy^ —, -tt ® Π 33333333339¾¾¾¾¾¾¾ ^+1 anaqaatataqa'^'ii.vS, uuuuu I ,¾ ..................
(jiqj inini/iininininininininiiiwinitlinitiy 40 114911 a οι ,j m tn pj m mmm n ιλ m n tn m n n f, Q.| ΙΛ ΙΛ »- ΙΛ ΙΛΛίΙΛΝ'-ΝίΛΙΝίΝΝ ΙΛ Ό ·“ N 1Λ ΙΛ W ΙΛ *— OJ OJ ·— *- H 0.1 ». M.Z *- r- *---«·» — .^04 ··*- — —. — <\J *-·-·« 04 04 .— «VJ — (U O o o oooooooooo o o o o o o o o o o o o 0)
P
Λ n> ^ Oj in in
.o! *— ·— in m Ό tn in m m rv N
C Ol»"*"**“rVNr·*-·- ·- «r· r· τ- »(O (V *“ ·— *-* r- «0 ·— »- «Ä M «. Ä »* ·- —* —
Φ O O O O O O O O O
•H
G
•H
•H
^ 2|NNKNNNNNNinZN(V(VN(VN(Vin 04 04 04 04 04 2|Mrt*(OM«MKin »OioromKiKifnK» ·Ν«ί»ο^(ΜΐνηκΐΛΐΜΝΜΝΐν
Λ A ΑΛΑ A A O O A Λ A A AO AA A
(0 to 3 «μ 5
! ® P
Τ' in H ΙΛΙ ΙΛ tO . j I «pj χ| p- n z o Ό ’OiAtninO in m rv N in Ό n rv Π
fA .Or-fr· hr-(Ot- r-r. -t-t-»- - «.A
\ RJ Γ! *- © U O O O O O O O O O 4-J
! H o s ! o «8 I 7 -rl
Ml m fl) ^ \Q in n in <m esi rv* in n tv n Ό m «- Ό n non «o Ό 04 ό ό w 1 ._J rv »* p rv in«“r-r-orvr-^f-o oj o o tn *- o *- o © «- o ©
*2 j .-il — «a — *- - ^ ^ ^ z ·—. ·- — «* *- oj *> >4 *- ~ —· ~ ^ ~ *« *- *- — *- —. — M
P n 00 o 0000 00000 o 0000000 o 0000 tÖ ^ v| E-t h δ 2 i!
u) ·« JJ
B in oj m ΝιηιηκιίΛιΛίηιηΝ m Ό oj tn tn m κι rg <0 «— oj oj Ό \\ H oj *- p- oj «-rvrvoNrvNnif 04 o oj oj rg o *— o o »— r- o p ~ - 3C — . .......--N - r- — — - — rl Ό O O O OOOOOOOOO O OOOOOOO O 0000*4 I vl £ * 3 ·. JL o *3 ^
* ij m m in tnminKiminintnoj Ό tn m in iv in oj m in n n *H
* -)|oj rv p rv ojojojoojojojojr- m o oj oj oi *- oj *— on·**· g ! J “H ->| — ** X -N r* ·- βΟ — — « - -«(VN -04 ·— ·- — —. «j * ♦ O O O O OOOOOOOOO O OOO OOO O OOOO·^
;, 3 E
r .¾ O
;, p * S «o n * 0J ^
: « P <fl «a M °”.rx^xx ? Z
s ^ v* ^ n» *- tn >r x ** χ x 1 A
* 7 3 3 S ro 04 to . κ κ κ *- co O
, I W CD Τ’ 7 X ^ X mr-O*CA4/tl4l0» CO 04 f \ ts Ή v S m KW 4- h-cooJOr-i-KP- - ^ 1 k 0 en W4i 41 « ^ *-v mx 04
*J P ^ ^ CD P~ P- p- UOO‘'4'inK*-KIOJK»'-'O.K»«-< O- K
*** KK O OJ O OC X O Ό .....................
O *rl T-K 44 4» < κ 04 'sTin^OJKOmi— r— CO«0000000»X'—0'0> >0 ^ I 1 £ AJ , U P H w C > » I aO>lia.2<(0(Oo3CO&^0> Nw P N < N υ II ,!j 5 co p- Oii-oc»* κι o o χ m »- u_ =c ojup » 2 *5 o O O >— «o CO O O' O* W Γ4 a}«Ol/>V)tALAlAl/)(/>Ui>— LAOIA^P- (/) , Ο fl) 0100 oj n o 04«— «nxxxxxxxujfco — ujod <(ϋ
> , Q lAf-p-a— *-0.u>a»N.O*iAV»*-ON.C—· O Ui O ® flQ CO CÖ 03 > O X > *- O «Ϊ JjJ
* * .J M X0J«*«»0.0JXX*--*XX^U0J4» M-CX3r>OODr> — CiW«<—3lAÄ , tl ajKii-)i_>acKicDoooj<tn£aKi»-Kiu^— *-» υ ·— * 7* 2'Ο"»ΧΧ0--ϊΟΟ-»βΟΟ«<-Ιίηθ.σ»<Λ<Λν»ΙΛ10ΐΛίΛ«»ΙΛΙΛ«ΐΛΧθ—» .f-\ ’ * · >1 G «)03333333333333~>0«nt J ·— — — — — — — ·— — — — — — — — — K u 41 41 v 41 <J v ·» «J V V V V O U O ^ JJI *5 000000000000000«««3333333333330L.« || , \ G Ή οοοοουουοοουοουεε «β«)«ο«ιιι«α«αᣫρ . . w m “ rn
* * I nl ...............................c.U
* ^ ^ UJUJIUlUUUJIilUIU^UJIiJUJUiUl/IXll.l/IMI/ll/ll/ll/ll/ll/lMVIl/IVII/llUUJ
»
* I
41 114911 IUn Un »Λ ΐηΐΛίΛΙΛΌίΛΙΛίΛΙΛΝ « m ΙΛ <Ν Γϋ LA fSI ΙΑ ΙΑ ί\ί ΙΑ
rsJ fVi OJ nilMfVINOOJNNN*- un o N IVJ f- *- <\| r- i\J C>J «- <M
*>% S 2 *— r· i- r. n CO r· ^ rvr- A- A A· AJ rg »·» rg A A
o O o oooooooooo O O O O o o o o o o o o
>1 ΝΝί-ΝΝΝΝΝΝ ΝΝΙΜΝΝΝΝΝ rUCMINI OAJCg CJ <M
>t rttoiKiMrtMKJM’-MMMMKinMiO'ieMKiKig'-nKigweKigg
AA A A A A A A AAAAAAAA AA A A
I«m Ό un un un cg Oununununcgrjun rg rg rg cg ό un un h- un un«-ununoununrgrgcg «-rgorgrgcgcg.-»-rgun*'-unT-«-»— o Z *. A *- *-· A »- r- n· *-g »*(0 r· f r- A A r- .— r-».- » O O o oooooooooo o ooooooooooooooo
Iun Ό ra κη un un un rg un rg un un un in un h m unrjununounununun*~ un Ό o cg rg ru ** n ·— rg un cg rg
·- f a #- rg r p. a- e a-cg a a a rg cg r* ra r· r r H
o o o oooooooooo O O O O O O O o o o o o un un un un unrguniAT-ununrgunrg m cg un rg rg rg cg rg un rg rg </) ΛίΝΗ(\1ΐήΝ·-ΝΝΟΝΝ»-Ν»· ΙΛΌΟαΛ<1Λααα »- m »· N f- i- ui| ~ a — ·**- ~ ,. r. ™ o o oooooooooooo o o o o o o o o o o o o o o v|
Iun Ό un un ό un ia un un un un un rg rg cg h- cg o un in m n rgrgorgrgmrgrgrg rgrg«-un*-«- «- *- a *-> <\J ·- · A r- — ^ r- Sf ·». K» -·-·»·«* . .. - K.
o o o o o o o ooooooo o o o o o o ‘ * * un rg un un J oj n* cg rg cg cg*— unun unununOOrg un unrg oi 'sTfgzrgmcoA-rgrg ·νμνννμιμιο ^ k ^ >» co rg *- ! , O AAOOOOOO oooo • «0 —' '3 * ° M **
• (Tl <u ^ ‘Λ X ii X X
* 3¾ Λ n n β . w m « « to
U “ui! * 1 KISSff 1111« li (O IM
^5 "i!S “ " ·-· S Ö N Λ H- *- H- H· ·- JJ u £ ^ o> ti oi co ^ as κι x rg ^ ►“Ä cd ►— ►— t— ouiO'-g’unN-T-rnrgcn λ q, po >- <. o> , , . ^ «-»+» u rgoocxuOiititts^D.xcorgx^rg » · eO s— *-»o>o<*-»^-rg -^unA.rg^*OuiA-r-ooa3iOooocAX'-«-CKO‘>o | · s/ « «> *->-*- <u « i » i a.^ «o.z<a)iia)coo>o>o>Nv r> n < n u co v— o>wo*o>mooxwnu-u. x rg o ^ co ooh- co co o Φ· o —* cg foaou>u»</iv?t/>u>u>iLi*— u>cju>*->— ! ; rg o o rg «no rgtft*-tflxxxxxxxuju>~uj03<
t M </>N>«-T-«-r-.io{/>r~&>{/></>«-ur-C—'OuJC0a}mcoea»>ox>H>utA
, xrg-^^»o.rgxx*-->xxA-ocg «·*- CXOOOOOO — «u>~< — 3 in , , , «s ajroooQcrncoajcg<DQooi-nH-Kn u jz ·— *-» u — i . , y 3“nXXa.*nOO'na3OO^k<-nv»a.0»uvu»uJinv>uju>uiu>u5u>in>-o-- * p4 €»03333333333333—. O β M m- — <—<«» .-«^uo»t»«>o>t>t>o>t>o>o>o>i>ooo > > 1 ^ ‘ —· — — — * —1 — —* U—'0Ul-l.l_l_i.L.Ui_LC.l-E04» * 000000000000000«e«333333333333vue >i» *» υυυυυυυυυυυυοου£6 «a«aea«<o«*aax4>*- . d * *- ... (0 .................................
s» ^ UIUIUiUIUlUJUiUJlUlUUimUIUiUIU)X(XiAW)U>U>W>V>V>tAV>i/>V>t/>U>UiU) 42 114911 CV iCS CV *ΛΙΛ in ΙΛ *Λ θ| in *- *- tn ΐΛίΜίΛΐη^ΐΛΐΛΐΛΐΛΝ ιλ N N ιλ ιλ in m cv tn tv cv 0 e z i' <* *— ^ ^ ^ »SO «n ·' >- r r* r»sj· ^ *^si *- o) O o o oooooooooo o o o o o o o o o o m m rg m rg in tn m n 01 t— «m <m *- m 0 m m tn m mm m m m rg »— oi «— x -n n r ~ m rg rg -* »- — k» ·* ^ ·-«-»- rg *-»— — — oi o o o o o λ o o o o o o o o o o tn vn tn tn Ό tn m n n ό tn m Ό tn cm tn tn m oo| ίΛΗΝίηιηιηΝΝΝΟΝΝίΛ*-*- ό o rg m m o m Ό *- <\i tn m r-
Gpj h. 2 ^ ·· ^ « *-N r- f- r~ ^ w— — sr ·**-»—·—
BOl O OOOOOOOOOOOOO O O O O O O O O O O O
cv cv Ό tntnnj rg tn m mm m m m rg <| ιηΗ-τ-inintnr-mmOininrgrsi*- mm·— rgrgmmrgrgm rg tn rg m »— ·— c — *».*»,***.*>.#·. «.m — «— — **«►-—, d o OOOOOOOOOOOOO O ΛΟΟΟΟΟΟΟΟ o o o o o o
f«g{ N h (M CVi OJ N Ό Ό Ό «O Ό CV CV CV Ό CV CV CV
fsij |Λ2ΝΜΜΜΜ^»*^,’,·^β'ίΙΟΜΚ1»*Νβ'*Β(Μιί(ΟΙ<Ι(ΊΜΝβ(ΰ'ί I Λ Λ Λ AA AAA
sO tn cv tn m m in mesi >•1 m m h- m mmmOininminnj «o ·— in m cv ^ cv cv m m m *- >-{ n ^ m *— " «> — — »~co >j ·— ^ ·— ·"» — *— »^to to — ^ *~ ,—. ** »-* o o o ooooooooo o o o o o o o o o o o I I · * * * cv Ό tn mmm mmm m tn mm ' ** xj m tn ►— «-ininOinminmfM m n »- n n m rg m m rg tn «— *— * Xl i· *»2 f^r» r-AArr-rAA r» sj »- KJ ** r>r- r* r-. »sr- i" ί* ^ Γ* Γ i· r> l* oo ooooooooo o o o o o o o o o o o o ; . i »nj * ^ ^ » nj toi M o to k> .· λ M CJ ·- tn »x x * x x .
X M Λ n rj w · « co f-C m M X X K>h*.h>-.ot4»«>4>4) corn **<D *-* *-* KeONV fKH h ·— (rt «i»n3pC ti e v οο*»* o. κι x rg t— M ta ►— ►- »— uuo*»^mN-*-KirgK>'*'0.m«-< o» » ” Λί ^ o <MQeexuO»**»«»vTa,xeOtgac*-fg » •-Mcivx*-'*— m •Srin^rg«^0ui>-N>c0o0(00ooo-X’»^0'^>0 i 4) t- h· ·-» to « i > i o.o4)a.2<coc0(0(0^0'0'rgw *— rg < rg o -ji to Λ tot-ChO-mooxmt-u. ae rg o ’ rj CO O O h- 03 03 O O» O' V N e«Utirt«/>t0(/>trtt/»t0Uil-*V>O ««*“►- M rg o o rg m o rv ta — mxxxxxxxluu>~ujo3 < , (/)N.T-t->*-r*.mi/>r».o>«/>m·— un* e — ourcnco«cD£Qco>OX>r- υ «o Q xm*T*io.rgxx»--»xx*-t->m to — cxoooooo — occ/j — <«- 3 </> , , * jui mpo(-iCJocmcoajrg<cDoom>-m o x: — ** o ·— < * O**»XX(X')0O~>aQOO:Cfc<~t<A£L0lWt(AtAtf><AU>«ttAV>tfl(A<A>s0»-> ' »3 4IOD3D3DDD33DDD3— Οβ P ... .,. .,- .r. —. — a* l. to υ v ta i» «j 4i «< 4» to to to o υ υ * ^ — l_ — u <_ L.UU.(-J_CLl.t- U U g O to , . , * 000000000000000«ffliJD3333DDDDD3Dftlt-<0 . p UOUUOUUUOUUUOUUSE ββββββββββββΛ^*^· flj *- t‘, 9“* ··*♦·«·**····*··»·*·**·*··· · · · e *
• » UIUJUJUJUIUJUJUJlUUJUIIUIllUJUJV)XaV)U)l/)l/)V)WI/)MV)l/)V)lDMIl|UJ
43 114911 ΙΛ Λί •*»1 f\J Ό ►— i\J OsJ f\J N M N I «ύ Ό (M N N r- 1Λ ΙΛ ΙΟ ΙΛ ΙΑ 4Λ —I Μι-ϊΜΜΜ'ίίΛΜ οι «-βΟ'-ΜΚΙ'ίΚ» ·-<-*- fa *- *- r-^j· αΟ ►’ >f ·—Γα *- ·—
—I A AAA O · A A O O OOOOO
in rain mmmKjmmmmra mmm m ra ra ra m ra Ό sef rg i- r- n mrgraraorararara·»- m ra ra ra m ra ·— «— ·— ra m r- o X r~x ^.ra ·--r- — r- ►- — N* «- CO rror'rri'NN r· ra acj o o o oooooooooo o o o o o o o o o o o o o m «oin rammmmmmraca m ra ra m ra ra ra m rj -o oi n h a n »-raraoracMfar-·- m ra ·- »~ ra «- ra m *- o u| K Z K. k. r- r- 1«.·*·.·«·»·.^·^ »a ·— «o ·»·-*“ r· t» « i*f\J (\J ·— Γα ·-··*··»> oi O o O OOOOOOOOO o o o o o o o o o o o o m m aD m ramm»-rammrara m m ra ra mrara ra ra m ra Ό
U_l fyj >· o N T*NNO»*(MNf-*· Ca fM «- *- r- <r- »- N »- O
uJ ·* a: ·— ·>. rj r- ·« *<. ·>. » *- *^ ·* a ·— co k H.r> ·* r· —fyj ►- ra u.| o o O OOOOOOOOO o o o o o o o o o o o o a! m ra m mm m mm v iu| h* m m ra m m m m m ra^-cammrara ramrara * iu ra z · -a a- n · <a .......arm · · ra · · · ra o *ra · ra * Ui) o o o o o o o o o o o o o o o o o o , MÖ ‘ . Αί
f X
^ o m k» ; * Ϊ ^ m ^ a: * x » ä Λ- m ra «3 » +-*«-» ·-* co * ajri x x « *> 4> o ora , *-» . Φ 4> *-» 4-» N CO (V Q t~ t— H- r- * Γ0 k |(ö Λ au o o*v. ^ m x ra * Q ^ 00 H- f— I— UU>amSrmNKl^Q.Klr< o V Xv»4j u (aoo£X(j'Ot<t«ttNi'0.xcoraxr-ra 7) r n ti a < -m «- ra -a-m^ra^OujK-r-coeoiOoooox^oo:»-© T" i u) ►-»—*- 4> , i i i a. o 4ia.z<coooocoo^o>i>rvjw f* n < n u
<0 CO 4>»-0-0*»ΛΟΟΧΐΛ>-α» X CM <J
CO OOH- O CO O CA > ^ ra « «CJVJVOlOOlrt^VJUi^-t^U <Λ H- ‘ * ra o o ra m o ra tn — </>XXXXXXXuji/> — uao 3 < , wSr-r-rSlfllftS>lflWr-US. C—* OUiCOCD®®altO>OX>,H- U ΙΛ xra«4-«^a.faxx*--»xx--ijra«i‘-cxOOOODO — z m m <♦— 3« , ’ t l^3 eK)tJoocKiirj«ra<ecDKi»-muj:·— *«* o ·— , LO 3*^XXa.~aOO~amOO4»<<'~>(A0.CttlAMM(AM(AMMCAMV»«A>*>i>·^ «>03333333333333 — O * ^ L. v V 0» 4J «J U «I 0> 4> O a> 4> o o o O — — —' — Ul-l-l_L-Ul_i_L.I-L.I_UE0 4> * V OOOOOQQOOQQOOQQ0«a3333333333334i(.a * Ή uoouuououuooouuEE aaoeaaajaQQaa.cfc*- 3 .................*.............C · » rl uiujuiUiUiUiujuiUiuauJUiuiuJUi(/>xa.i')(/>0(^(/>(i)(/)W)tm»v>(/>(/>u)uiUi 3 «0 H , > » t 44 114911 Ό W\ tf\ ΙΛ Μ ΙΛ ΙΛ ir\ N m «Λ N (Λ m UN -41 s» tf\
Xl ΙΛ o h N ιωΝΙΛΝΟΝΙΛΝΝτ· ΙΛ N ΙΛ (M N LTV *— f\J CJ N N C\J N
x| ^ r« X f' vf λ Λ ··. r· O. ·» n. #—> ·*·.·» CO Λ M Γ* r r»^· »- r- »'•sf CO ·" sf r* r» ·-»
xl O O O OOOOOOOOOO O OOO OOO O OOOO
m 4Λ m <o ιλ m m ιλ n n tn m m n m m m m in m _j| m rg h- m miMmiMOOJfMtMfM*- »- nj rg n *- n pg rg n n im _j| ^ ·. x ·. r- ~ rg«— «3 ^ r~ ~.rg - «-rg n ~ γμ —
-j| O O O OOOOOOOOOO OOO OOO O OOOO
λέΙ ΝΝΝΝΝΝΝΝΝΌΝΝΝΝίνΝΝΝΝΝΝΝΝ^ΝΝΝΌΝΝΝΝΟ vcj K»roK>K>K>MK>KiK>^-rofnK)KiK»MMfOK»K>K»fOior-rnro»o*-K»K>KiK>·-
λέ| A A A A A A A A ΛΛΑΛΛΑΑΑ A A A AA A AA
• ' · ->| rgoJH-rgfgfgwNrg pgrgrgrgrgrgOrg ό ό n n γμ ΌΌΌ * “>l KimainnrOKifom-iinKiionnnrKigeBrr-NiOKiingKigrrr·
“»ΙΛΛΛΑΑΑΑΛΑΑΑΑΑΑ A
* » i(0 : : m ! , , * “N 'S "S <= κι κι • f· ro *5 <d *- m x * x x »
'** n O ,C5 « N <0 I WWW w CO
* y CQ Jr· X X K» N- N- O* « t> « V CO f\i *7* *-« *-» ^ N CO CJ (O ►- •H « '5 ·η «>4> %> o n. «-s κι i rg (fl ►— -7* m ►- i— h- uuo.gmN«— o·.
,, «r-* ^] *-* *-* u rg o c* χ u o < » · * · .vra.xeorgx«-(NJ
« , , * ^-H ς, 11 < ^ r rg ^•m'Ä'rgwOUJ*-N-eOCOCOOOOOX'-’0'^>0 • » * ^ w ai « 1 > α.ο*<α.3ε·<βοοθα3α30-ο·ο<<Μ — »* n < n u • 00 ^ qj o- m o o x m »- u_ as r-g υ »· CQ O O ►— CO CO OO* o* W <\| « dUM(OgtVlHUV)Uil-l/}U W «— N· ** μ (MOO (M mo rg«e— tfXXXXXXXUJO — LU U 3 < , , . * n ι/ϊΝ·*-·-*-ρ-ιο*ΛΝ-ο>ΐΛν>«— UN. c — OujtotncocQCDeD>OX>*— υ u> X(Mvr«4>fiLfMXX*--*XX — org·» — CaC3O33OO — 0Ctfl«— < — 3«Λ o erouuacKi«aicg<»cDK>>-roo£ — *>*o — • * , , U 3”9ΧΧ&.-ΐ33ΐΟ33%^~>(0(ΐ0»<ηΜ(Α(Α(Α(Α«ΑωΜ(Α(Α<Α>«υ—> ·· *3 «03333333333339—0« • » A ·— ..- ... ... ._ .. ... ... ... ... _ ... ... u « a « « « «I v « « « « «I o o u » » . £3 — — — — — — — — — — — — — — — U— (Jl-l-4-L.UL.l-L.l-UUL.EO« • * H 000000000000000«ae333333333333«ue ,,, * ^ ουυοουυυυυυυουυΕΕ aa«ea«««aaae.c«*- (* Π3 ..............................· . c · , , Eh LUIijUJUJUJUJIUUiUJUIlUIUUillJIUtf)XQ.(/)MI/)MinMV)(AMI/IM|/)VIUJU| • · » 45 114911
Taulukko IV
Herkkien ja resistenttien (tetM) organismien herkkyys tet-rasykli inei1le _MIC.iue/mJ)_
5 _Organismi_ A Q TC
iE. coli UBMS 88-2 (herkkä) 0,12 0,5 ND
E. coli UBMS 90-4 UetM) 1 64 64 S. aureus UBMS 88-4 (herkkä) <0,015 0,03 0,12 S. aureus UBMS 88-5 (tetM) 0,03 2 32 10 S. aureus UBMS 90-3 (herkkä) <0,015 0,03 0,12 S. aureus UBMS 90-1 (tetM) 0,12 4 32
N. gonorrhoeae IL 611 (herkkä) 0,06 0,5 ND
N. gonorrhoeae 6418 (tetM) 1 >32 >32 E. faecalis UBMS 90-6 (tetM) 0,12 8 32 15 E. faecalis UBMS 90-7 (tetM) 0,5 8 32 • · • * ί » * * ‘ · * 46 114911
Taulukko V
Yhdisteiden A Ja 0 in vitro -aktiivisuus kliinisiä isolaatteja vastaan
Nr0/ _MOug/ml)1_ ^ Organismi tutkittu Antibiootti Alue MIC50 MIC90
Neisseria (9) A 0,015 - 1,00 0,03 1,00 ' gonorrhoeae 0 0,03 - >32,00 0,25 >32,00
Haemophilus (18) A <0,008 - 0,06 0,06 0,06 influenzae 0 0,06-0,25 0,12 0,25
Enterococcus (14) A <0,015 -2,00 0.12 1,00 10 faecahs Q <0j015.16,00 4,00 16,00
Enterococcus (11) A <0,015 -2,00 0,06 2,00 faecium O <0,015 - 16,00 8,00 16,00
Escherichia coli (10) A 0,06 - >32,00 0,25 >32,00 O 0,12- 32,00 0,25 16,00 15 Klebsiella (10) A 0,25 - >32,00 0,50 0,50 pneumoniae Q 1,00->32,00 1,00 4,00
Proteus - lajit (9) A 0,50 - >32,00 2,00 >32,00 indoli + O 1,00->32.00 16,00 >32,00
Bacteroides-lajit (15) A <0,15 -4,00 0.25 2,00 O <0,15 - 16,00 1.00 4 00 20 ...
.j. +MIC50 = minimipitoisuus, joka vaadittiin inhiboimaan 50 % s 4 » 1 : .·. tutkituista kannoista * 1 · .MIC90 = minimipitoisuus, joka vaadittiin inhiboimaan 90 % tutkituista kannoista . > · » > t · 47 114911
Taulukko V (jatkoa) KK:n ja vertailuantibioottien in vitro -aktiivisuus viimeaikaisia kliinisiä isolaatteja ja maatalousisolaatteja vastaan 5 MIC (/*9/1*1) [Nro, '
Organismi tutkimus]] Kr o τ c
Staphylococcus aureus, [15] 0,12-2 0,06-4 0,25->64 metisilliiniresistentti
Staphylococcus aureus, [15] 0,12-0,25 0,03-0,12 0,12-1 10 metisilliiniherkkä
Staphylococcus [16] 0,12-8 0,03-1 0,12->64
Koagulaasinegatiivinen, metisilliiniherkkä
Enterococcus faecal is [10] 0,015-0,12 0,03-16 0,12-64 'tl 1 15 Enterococcus faecium [10] 0,03-0,12 0,03-16 0,12-64
Enterococcus-lajit [8] 0,015-0,06 0,03-16 0,12->64
Vancomycin-resistant
Streptococcus pyogenes [10] 0,06-0.12 0,03-2 0,12-16
Streptococcus agalactiae [10] 0.06-0,25 0,12-16 0.25-64
' / 1 I
20
Streptococcus pneumoniae [10] 0,03-0,25 0,06-0,5 0,12-2
Listeria monocytogenes [8] 0,06-0,12 0,015-0,03 0,12-0,5
Escherichia coli [30] 0,12-4 0,25-32 0,5->64 ; (kliininen) 25 Escherichia coli [15] 0,12-4 1-16 2->64 (maatalous) : Shige l l a-lajit [14] 0,06-0,5 0,25-8 0 . 25 ->64
Klebsiella pneumoniae . [10] 0,25-8 0,5-8 0,5->64 ’ » * Klebsiella oxytoca [103 0,5*1 0,5*4 05-1 . 1 1 / : : 30 '; 1 Citrobacter freundii [10] 0,25-8 0,03-32 0,5-16 I . * Citrobacter di versus [10] 0.25-1 0.25-4 05-4 ., 'il ·;· Salmonella-lajit 111] 0,25-0,5 0.5-16 0,5->64 . (kliininen) 48 114911
Taulukko V (jatkoa) KK:n ja vertailuantibioottien in vitro -aktiivisuus viimeaikaisia kliinisiä isolaatteja ja maatalousisolaatteja vastaan H 1 C </1g/ml) S fNro, -
Organismi tutkimus^ EJL £_ LE
Salmonella cholerasuis [15) 0,5-16 2->64 l->64 (maatalous)
Serratia mercescens [10) 2-8 1-8 8->64 10 Enterobacter cloacae [10] 0,5-1 0,25-4 0,5-2
Enterobacter aerogenes Π01 0,5-1 0,5-1 0,5-1
Providencia-lajit M3] 2-8 4->64 1->64
Proteus mirabilis [26] 1-32 1-32 0,5-64 15 Proteus vulgaris [18] 0,5-4 0,5-16 0,25-64 «organella morganii [16] 0,5-4 0,25-32 0,25->64
Pseudomonas aeruginosa [10] 1-16 1-16 2-32
Xanthomonasmaltophilia [10] 0.5-2 0,12-1 8-16 20 H o r ax ella catarrhal is [18] 0,06-0.12 0,03-0,12 0.06-0,5 * · » 1 ft ’ Neisseria gonorrhoeae [143 0,25-1 0,5-64 1->64 t 7 I;! Haemophilus influeiuae [15] 0,5-2 0.5-2 1-32 • Pasturel la multocida [17] 0.03- 0.25 0,01 5 - 4 0,06- 1 6 ;· (maatalous & kliininen) 25 ; Bordetella bronchiseptica [10] 0,12 0,06-0.12 0,12-0,25 >_ (maatalous)
Bacteroides fragilis [11] 0,06-0.2 <0,008-16 0,25->64 ; Bacteroides fragilis -ryhmä [10] 0,06-2 <0,008-4 0,25-32 : 30 Bbcteroides-lajit [9] 0,03-1 0,03-16 0,25->64 ; Clostridium difficile [12] 0,03 0.015-16 0,12-32
Clostridium perfringens [16] 0,03-1 <0,008-16 0.015-16 ‘ ' 1 1 /
Clostridium-lajit [9] 0.015-0.12 <0,008 - 16 0, 0 1 5 -64 : Anaerobiset gram(+)-kokit [15] 0,015-0.06 0,05-8 4->64 49 114911
Taulukko VI
E. colln soluvapaiden ribosomien ohjaaman proteiinisynteesin inhibitio tetrasykliineillä 5 IC50 (pg/ml)
Antibiootti TC-herkkä kohde TetM-kohde Tetrasykliini 0,6 2,0
Yhdiste 0 0,4 2,0
Yhdiste A <0,3 0,4 10 Antibiootin pitoisuus, joka vaadittiin proteiinisynteesin inhiboimiseksi 50-%risesti verrattuna lääkkeettömään vertailuun
15 Taulukko VII
Yhdisteiden A ja 0 suojaava aktiivisuus in vivo tetM-de-terminantin sisältävillä stafylokokeilla infektoiduissa hiirissä 1 2 3 4 5 6
> I I
Organismi Yhdiste ED50 (mg/kg)* 2 S. aureus UBMS 90-1 A 0,22 3 , . 0 1,7 4 V S.aureus UBMS 90-2 A 0,49 0 3,0 5 • · 6 ^Keskimääräinen tehokas annos, joka suojaa 50 % infektoi- • duista hiiristä, yksittäinen ihonalainen annostus.
« · • · » » 50 114911 |*ί κ · *\ι κ. ιο ι ιο
·η · A
e -o < O N · I Ui! >0 i i t ►-*“>· · Ui *- · l V- * * * ttil * · · » β ' » 1 «0 . » .
<0 IM i · o Ό < i · vt — · < , o v « , , V) < »- I I o III · «O « i « * » » •Oi» * < | 0*1 · “ r- · t . < - » · K lii · < I A · · · «O · » i ' < i « <0 N I I <o I I «
O. — * * · >· I *- IA I I
a. a ·“ · · >- Ia i i • » Oi»
»A
n
M
>.
a
w IA
O «N, «~ m «o o · · | ό t i i O ~t II* I xl ·” IA I ·
Ui -J IA I I X I I k- I I
IM I l 1 «o O i i ·«.
P O
Φ Φ
P
W
•H
* «ϋ Ό . 4 « < O· lOAi·· '·* ,Λ A * — o · ··* 3 *— so i · » W w I a I a ~ i i * *· * feoirvi I oi i Γ »‘» ·Η i ·Η . , · ·Η , -o »- -o I m «o « . .
• r* *"» 1 ~ ό ο « m·» ti * i , ( fM ~ι I CK — ·- I e i ·
* O O I II
o s s ss • .. ·Η cc cc • * W ·Η ·Η ·Ρ ·Η ... ** G «ti «d - tn} «id ,,, ·Η in G w ζ wcw • · · ö Ρ ·γ4 φ ή *Π ·η φ ·η
• * OCWCW
•H o φ g ·η c χ £ φ g -h c ^ ρ α c o <d ο .2 S C Ο «3 ο Μ .. Ή id Ή E rH 6 S J ·Η β H g
fl) W XJ p M -H id -H *H o rH -H Id -H
oä -HOid^c^i fj H <ti Λί c ' · ' Sri ppidcnow H t rd 1/5 0 C/> ·,· X pJ cc^fdxJid 5 5 ^ id .c id . , »MW ^idOhjMj ^ o ^ h / · - id -H _ „ Λ Λ _ ! ί ·Π S «id «id «d «ti «ti »iti
, , > *'Zi XXX XXX
W r» XXX xxx H M ^ M u u u ' · * UJJJ ΦΦΦ ΦΦΦ !,‘ ΠΤί Λ λλχ; £ ----- - x ,,, >fÖ * * * — · x x x _ , , κι-ι- o w κ h h Oi* » ΛΜ — ««O·» - — — 0 4»
’ » * 0(0 ϊ Ϊ t ^ XXX κι M £> «Λ ΙΛ *Λ · W
I * » »3 <0 lrj M »I I» £ <i *H M Ml M -*? -f
• i d (d e 3 3 3 U » U3330I
_2 ..1 g · · · - o ««uv·-O
, '“j * ._| U C L LO· Hi.l_i.4_0* . , 3 O £ 3 3 3 · C 3 3 3 * 55 g · · " i 2 s. " " " ΐ 2
Ert W Vi ··. MX U ... MX
O www Ui O O M W IA Ui O
51 114911
Taulukko VIII
In vitro transkriptio- ja proteiinitranslaatioherkkyys tetrasykliiniyhdisteille
Yhdiste Inhibitio-% o -1 -
Organismi Pitoisuus_ Vapaa tyyppi S30 TetM S3 0
KtC 1,0 mg/ml 92 95 0,5 mg/ml 90 96 0,25 mg/ml 89 93 0,12 mg/ml 84 93 10 0,06 mg/ml 82 89 0,03 mg/ml 81 75 KM 1,0 mg/ml 99 99 0,2 mg/ml 98 97 0,06 mg/ml 95 92 00 1,0 mg/ml 99 99 0,2 mg/ml 97 95 0,06 mg/ml 94 87 QQ 1,0 mg/ml 99 99 0,2 mg/ml 97 95 0,06 mg/ml 92 85 20 rr 1mg/ml 99 99 0,2 mg/ml 97 97 >> 0,06 mg/ml 93 90
! * I
VV 1,0 mg/ml 99 98 0,2 mg/ml 93 92 0,06 mg/ml 91 79 \ 25 UU 1,0 mg/ml 99 98 0,2 mg/ml 99 97 : 0,06 mg/ml 93 88 XX 1,0 mg/ml 98 97 I ; 0,2 mg/ml 96 89 0,06 mg/ml 85 78 30
Minosykliini mg/ml 98 68 0,2 mg/ml 89 43 0,06 mg/ml 78 0 52 114911
Kun yhdisteitä käytetään bakteerien vastaisina aineita, ne voidaan yhdistää yhden tai useamman farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan kanssa, esimerkiksi liuottimien, laimentimien ja niiden kaltaisten kanssa, ja 5 ne voidaan antaa oraalisesti sellaisissa muodoissa kuin tabletteina, kapseleina, dispergoituvina jauheina, rakeina tai suspensioina, jotka sisältävät esimerkiksi noin 0,05 -5 % suspendointiainetta, siirappimaisina aineina, jotka sisältävät esimerkiksi noin 10 - 50 % sokeria, ja 10 eliksiireinä, jotka sisältävät esimerkiksi noin 20 - 50 % etanolia, ja niiden kaltaisissa muodoissa, tai parenteraalisesti steriilien injektoitavien liuosten tai suspensioiden muodossa, jotka sisältävät noin 0,05 - 5 % suspendointiainetta isotonisessa väliaineessa. Tällaiset 15 farmaseuttiset valmisteet voivat sisältää esimerkiksi noin 25 - noin 90 % aktiivista aineosaa yhdessä kantajan kanssa, tavallisemmin noin 5-60 paino-%.
Tehokas määrä yhdistettä, 2,0 mg/kg kehon painosta - 100,0 mg/kg kehon painosta, pitäisi antaa 1-5 20 kertaa vuorokaudessa millä tahansa tavallisella anto-• . .
I « · -··' tavalla, joita ovat näihin kuitenkaan rajoittumatta ; ; : oraalinen, parenteraalinen (käsittää ihonalaisen, laski- ’ monsisäisen, lihaksen sisäisen, rintalastan sisäisen ;· injektion ja infuusiotekniikat) , paikallinen tai rek- : ,| 25 taalinen tapa, annostusyksikköformulaatioina, jotka . sisältävät tavanomaisia ei-toksisia farmaseuttisesti hyväksyttäviä kantajia, adjuvantteja ja vehikkeleitä. On . kuitenkin ymmärrettävä, että spesifinen annostaso ja annostuksen taajuus mille tahansa kyseessä olevalle • « ' 30 potilaalle voivat vaihdella ja ne riippuvat eri tekijöistä, : /.* joita ovat mm. spesifisen käytetyn yhdisteen aktiivisuus, metabolinen stabiilisuus ja tämän yhdisteen toiminta-aika, ikä, kehon paino, yleinen terveys, sukupuoli, ruokavalio, • * ’ , antotapa ja -aika, erittymisnopeus, lääkeyhdistelmä, 35 kyseessä olevan tilan vakavuus ja hoitoa saava kohde.
53 114911 Nämä aktiiviset yhdisteet voidaan antaa oraalisesti sekä laskimonsisäisillä, lihaksen sisäisillä tai ihonalaisilla tavoilla. Kiinteitä kantajia ovat mm. tärkkelys, laktoosi, dikalsiumfosfaatti, mikrokiteinen selluloosa, 5 sakkaroosi ja kaoliini, kun taas nestemäisiä kantajia ovat mm. steriili vesi, polyetyleeniglykolit, ei-ioniset pinta-aktiiviset aineet ja ravintoöljyt kuten maissi-, maa-pähkinä- ja seesamiöljyt, siten kuin aktiivisen aineosan luonteeseen ja kyseessä olevaan haluttuun antomuotoon 10 sopii. Edullisesti voidaan sisällyttää adjuvantteja, joita tavallisesti käytetään farmaseuttisten koostumusten valmistuksessa, kuten aromiaineita, väriaineita, säilöntäaineita ja antioksidantteja, esimerkiksi E-vitamiinia, | askorbiinihappoa, BHTrta ja BHArta.
15 Edulliset farmaseuttiset koostumukset valmistuksen ja antamisen helppouden näkökulmasta ovat kiinteitä j koostumuksia, erityisesti tabletteja ja kovatäyte- ja nestetäytekapseleita. Yhdisteiden oraalinen antaminen on edullista.
20 Nämä aktiiviset yhdisteet voidaan myös antaa parenteraalisesti tai vatsakalvon sisään. Näiden vapaina emäksinä tai farmakologisesti hyväksyttävinä suoloina t j* olevien aktiivisten yhdisteiden liuokset tai suspensiot *· voidaan valmistaa veteen, johon on sopivasti sekoitettu j 25 pinta-aktiivista ainetta kuten hydroksipropyyliselluloosaa.
»
Dispersiot voidaan myös valmistaa glyseroliin, nestemäisiin polyetyleeniglykoleihin ja niiden seoksiin öljyissä. Tavallisissa varastointi- ja käyttöolosuhteissa nämä ; valmisteet sisältävät säilöntäainetta mikro-organismien 30 kasvun estämistä varten.
Farmaseuttisia muotoja, jotka sopivat injektoin-tikäyttöön, ovat mm. steriilit vesipitoiset liuokset tai dispersiot ja steriilit jauheet steriilien injektoitavien ’ liuosten tai dispersioiden käyttövalmiiksi valmistusta * 35 varten. Kaikissa tapauksissa muodon täytyy olla steriili ja sen täytyy olla siinä määrin juoksevaa, että se on helposti 54 114911 ruiskutettavissa. Sen täytyy olla stabiili valmistus- ja varastointiolosuhteissa ja sen täytyy olla suojattu mikro-organismien kuten bakteerien ja sienien kontaminoivaa vaikutusta vastaan. Kantaja voi olla liuotin tai 5 dispersioväliaine, joka sisältää esimerkiksi vettä, etanolia, polyolia (esim. glyserolia, propyleeniglykolia ja nestemäistä polyetyleeniglykolia) , niiden sopivia seoksia ja kasvisöljyä.
Keksintöä kuvataan yksityiskohtaisemmin seuraavien 10 spesifisten esimerkkien yhteydessä, joita esimerkkejä ei tule pitää keksinnön piiriä rajoittavina.
Esimerkki 1 [4S-(4a,12aa)]-4,7-bis(dimetyyliamino)1,4,4a,5,5a, 6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-9-nitro-l,11-15 diokso-2-naftaseenikarboksiamidisulfaatti (1:1)
Sekoitettuun, jäähauteella jäähdytettyyn liuokseen, jonka muodostaa 0,444 g [4S-(4a,12aa)]-4,7-bis(dimetyyliamino )-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-1,11-diokso-2-naftaseenikarboksiamidivety-20 kloridia, joka oli valmistettu US-patentissa 3 226 436 , kuvatulla menetelmällä, liuotettuna 15 ml:aan rikkihappoa, ·,; j lisätään 0,101 g natriumnitraattia. Seosta sekoitetaan i* kylmässä 45 minuuttia, minkä jälkeen lisätään tipoittain ;· 500 ml dietyylieetteriä. Muodostunut kiinteä aine otetaan . ; 25 talteen, pestään dietyylieetterillä ja kuivataan, jolloin , ·. saadaan 0,6 g haluttua tuotetta kiinteänä aineena.
MS (FAB): m/z 503 (M+H) ja 601 (M+H2S04+H) .
,, Esimerkki 2 • » \ [4S-(4a,12aa)]-9-amino-4,7-bis(dimetyyliamino)- '· ‘ 30 1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi- ·’ : 1,ll-diokso-2-naftaseenikarboksiamidisulfaatti (1:1) •
Seosta, jonka muodostaa 2,0 g esimerkin 1 tuotetta t;t 20 ml:ssa 2-metoksietanolia, sekoitetaan 10 minuuttia ja ’·' ' suodatetaan. Suodosta ravistetaan painepullossa 1,0 g:n
' ‘ 35 kanssa 10-%:ista palladiumia hiilellä ja 5 ml:n kanssa 2 N
rikkihappoa 207 kPa:n (30 lbs:n) vetypaineessa 1 tunti.
55 114911
Reaktioseos suodatetaan ja suodos väkevöidään tyhjössä puoleen tilavuuteen. Liuos kaadetaan 100 ml:aan dietyyli-eetteriä, kiinteä aine otetaan talteen, pestään dietyylieetterillä ja kuivataan, jolloin saadaan 1,6 g 5 haluttua tuotetta kiinteänä aineena.
MS (FAB): m/z 473 (M+H).
Esimerkki 3 [4S-(4a,12aa)]-4,7-bis(dimetyyliamino)-9-(formyyli-amino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetra-10 hydroksi-1,ll-diokso-2-naftaseenikarboksiamidi 0 °C:iseen liuokseen, jonka muodostavat 3,0 g esimerkin 2 tuotetta, 0,451 g vedetöntä natriumasetaattia ja 50 ml 98-%:ista muurahaishappoa ja jota sekoitetaan, lisätään tipoittain 7,4 ml etikkahappoanhydridiä. Reak-15 tioseosta sekoitetaan 0 °C:ssa 10 minuuttia, minkä jälkeen sekoitetaan huoneenlämpötilassa 1 tunti. Seos kaadetaan 500 ml:aan dietyylieetteriä ja sakka otetaan talteen. Kiinteä aine pestään dietyylieetterillä ja kuivataan, jolloin saadaan 2,9 g haluttua tuotetta.
20 MS (FAB): m/z 501 (M+H).
Esimerkki 4 ί [4S- (4a, 12aa) ] -4,7-bis (dimetyyliamino)-9- (formyyli- amino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetra-hydroksi-1,ll-diokso-2-naftaseenikarboksiamidisulfaatti : : 25 Liuokseen, jonka muodostaa 3,5 g esimerkin 3 ; tuotetta 150 ml:ssa tislattua vettä, lisätään riittävästi 0,75 N rikkihappoa reaktioliuoksen pH:n säätämiseksi arvoon ;1 , 3,6. Liuos lyofilisoidaan, jolloin saadaan 3,6 g haluttua *,/ suolaa.
• I
30 MS (FAB): m/z 501 (M+H).
» t » < > t · 56 114911
Esimerkki 5 [4S- (4α, 12aa) ] -4,7-bis (dimetyyliamino) -9- (formyyli-amino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetra-hydroksi-1,ll-diokso-2-naftaseenikarboksiamidimonovety-5 kloridi
Liuokseen, jonka muodostaa 3,5 g esimerkin 3 tuotetta 150 ml:ssa tislattua vettä, lisätään riittävästi 0,75 N vetykloridihappoa reaktioliuoksen pH: n säätämiseksi arvoon 3,6. Liuos lyofilisoidaan, jolloin saadaan 3,6 g 10 haluttua suolaa.
MS (FAB): m/z 501 (M+H).
Esimerkki 6 [4S-(4a,12aa)]-9-(asetyyliamino)-4,7-bis(dimetyyli-amino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetra-15 hydroksi-1,ll-diokso-2-naftaseenikarboksiamidi
Liuokseen, jonka muodostaa 0,468 g esimerkin 2 tuotetta 5 ml:ssa vettä ja jota sekoitetaan, lisätään 0,50 g natriumasetaattia ja 0,2 ml etikkahappoanhydridiä. Reaktioseosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 10 minuuttia, 20 minkä jälkeen lisätään 0,2 ml väkevää ammoniumhydroksidia.
* : Sekoitetaan 5 tuntia huoneenlämpötilassa, minkä jälkeen : reaktioseosta käsitellään 0,5 ml :11a väkevää rikkihappoa.
,, d Reaktioliuosta uutetaan 4 erällä n-butyylialkoholia ja vesipitoinen kerros haihdutetaan tyhjössä kuiviin.
; 25 Jäännöstä trituroidaan 20 ml:11a metyylialkoholia, suo- . , datetaan, ja orgaaninen kerros väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan 0,35 g haluttua tuotetta.
: _ MS (FAB): m/z 515 (M+H).
Esimerkki 7 30 [4S-(4a,12aa)]-4,7-bis(dimetyyliamino)-1,4,4a,5, 5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-l,11-diok-so-9-[(trifluoriasetyyli)amino]-2-naftaseenikarboksiamidi -sulfaatti
Seosta, jonka muodostavat 0,20 g esimerkin 2 35 tuotetta ja 3,0 ml trifluorietikkahappoanhydridiä, sekoitetaan huoneenlämpötilassa 6 tuntia. Reaktioneste dekan- 57 114911 toidaan kiinteästä jäännöksestä. Kiinteä aine kuivataan, liuotetaan 10 ml:aan metyylialkoholia, sekoitetaan 20 minuuttia ja seos kaadetaan 100 ml:aan dietyylieetteriä. Kiinteä aine otetaan talteen ja kuivataan, jolloin saadaan 5 0,16 g haluttua tuotetta.
MS (FAB): m/z 569 (M+H).
Esimerkki 8 [4S-(4a,12aa)]-7-(dietyyliamino)-4-(dimetyyliamino) -1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydr-10 oksi-9-nitro-l,ll-diokso-2-naftaseenikarboksiamidisulfaatti (1:2)
Sekoitettuun, jäällä jäähdytettyyn liuokseen, jonka muodostaa 0,660 g [4S-(4a,12aa)]-7-(dietyyliamino)-4-(di-metyyliamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3, 10, 12, 12a-15 tetrahydroksi-1,ll-diokso-2-naftaseenikarboksiamidivety- kloridi, joka on valmistettu US-patentissa 3 226 436 kuvatulla menetelmällä, liuotettuna 15 ml:aan rikkihappoa, lisätään 0,151 g natriumnitraattia. Seosta sekoitetaan kylmässä, minkä jälkeen se lisätään tipoittain 500 ml:aan 20 dietyylieetteriä. Muodostunut kiinteä aine otetaan talteen, pestään dietyylieetterillä ja kuivataan, jolloin saadaan 0,8 g haluttua tuotetta kiinteänä aineena.
* ' ; MS (FAB): m/z 531 (M+H) ja 629 (M+H2S04+H).
> t • : Esimerkki 9 ‘ : 25 [4S-(4a,12aa)]“9-amino-7-(dietyyliamino)-4-(di- ·, : metyyliamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a- tetrahydroksi-1,ll-diokso-2-naftaseenikarboksiamidisul-: faatti (1:2)
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 2 mene- it'( 30 telmällä käyttäen 0,82 g esimerkin 8 tuotetta, jolloin • ' » : ** saadaan 0,65 g haluttua tuotetta kiinteänä aineena.
ΧΗ NMR (CD3SOCD3) : δ 4,25 (s, 1H, 4-H) ja 7,27 (s, 1H, 8-H) .
OF; MS (FAB): m/z 501 (M+H) ja 599 (M+H2S04+H) .
< « I > *
» I
58 114911
Esimerkki 10 [4S- (4α, 12aot) ] -7- (dietyyliamino) -4- (dimetyyliami-no)-9-(formyyliamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-l,ll-diokso-2-naftaseenikarboksi-5 amidisulfaatti (1:2)
Liuokseen, jonka muodostaa 0,238 g esimerkin 9 tuotetta 6 mlrssa muurahaishappoa, lisätään 0,035 g natriumasetaattia ja 0,75 ml etikkahappoanhydridiä. Reaktioseosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 1,5 tuntia, 10 sitten kaadetaan 200 ml:aan dietyylieetteriä. Kiinteä aine otetaan talteen ja kuivataan 50 °C:ssa, jolloin saadaan 0,125 g haluttua tuotetta.
MS (FAB) : m/z 529 (M+H) ja 627 (M+H2S04+H) .
Esimerkki 11 15 [4S-(4a, 12aa) ]-9-(asetyyliami.no)-7-(dietyyliamino) - 4-(dimetyyliamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12, 12a-tetrahydroksi-l,ll-diokso-2-naftaseenikarboksiamidisul-faatti (1:2)
Liuokseen, jonka muodostaa 0,16 g esimerkin 9 20 tuotetta 0,6 ml:ssa vettä, lisätään 0,125 g natrium- ., ; asetaattia. Sekoitetaan 5 minuuttia, minkä jälkeen lisätään ·,: j 0,05 ml etikkahappoanhydridiä. Reaktioseosta sekoitetaan 15 minuuttia, lisätään 0,025 ml ammoniumhydroksidia ja ;· sekoittamista jatketaan vielä 5 minuuttia. Seos tehdään j 25 happamaksi 0,125 ml:11a rikkihappoa, uutetaan n- . ·. butyylialkoholilla ja väkevöidään tyhjössä. Jäännös * > liuotetaan metyylialkoholiin ja lisätään dietyylieetteriin.
,, Kiinteä aine otetaan talteen ja kuivataan, jolloin saadaan • « *, 0,10 g haluttua tuotetta.
’· ’ 30 MS (FAB) : m/z 543 (M+H) ja 641 (M+H2S04+H) .
11 49 π 59
Esimerkki 12 [4S-(4α,12aa)]-7-(dietyyliamino)-4-(dimetyyli amino) -9-(formyyliamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10, 12,12a-tetrahydroksi-l,ll-diokso-2-naftaseenikarboksiamidi 5 Liuosta, jonka muodostaa 0,2 g esimerkin 10 tuotetta 10 ml:ssa vettä, käsitellään natriumasetaatilla, niin että saavutetaan pH 5 - 6. Seosta uutetaan kloroformilla. Orgaaniset uutteet kuivataan natriumasetaatilla, väkevöidään tyhjössä ja kiinteää ainetta 10 trituroidaan dietyylieetterillä/heksaanilla, jolloin saadaan 0,11 g haluttua tuotetta.
MS (FAB): m/z 529 (M+H).
Esimerkki 13 [4S-(4a,12aa)]-9-(asetyyliamino)-7-(dietyyliamino)-15 4-(dimetyyliamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12, 12a-tetrahydroksi-l,11-diokso-2-naftaseenikarboksiamidi
Liuosta, jonka muodostaa 0,25 g esimerkin 11 tuotetta 10 ml:ssa vettä, käsitellään natriumasetaatilla, niin että saavutetaan pH-arvo 6. Seosta uutetaan 20 kloroformilla. Orgaaniset uutteet kuivataan . natriumasetaatilla, väke-vöidään tyhjössä ja kiinteää ainetta trituroidaan dietyylieetterillä/heksaanilla, " ; jolloin saadaan 0,090 g haluttua tuotetta.
- MS (FAB): m/z 543 (M+H).
; 25 Esimerkki 14 [4S-(4a,12aa)]-4-(dimetyyliamino)-7-(etyylimetyyli-amino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetra-hydroksi-1,ll-diokso-2-naftaseenikarboksiamidivetykloridi . Liuosta, jonka muodostaa 0,460 g [4S-(4a,12aa)]-4- 30 (dimetyyliamino)-7-(etyyliamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a- » oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-l,1l-diokso-2-nafta-seenikarboksiamidivetykloridi, joka on valmistettu US-·*; patentissa 3 226 436 kuvatulla menetelmällä, 0,5 mlrssa 97-%:ista muurahaishappoa ja 0,75 mlrssa 40-%:ista 35 vesipitoista formaldehydiä, kuumennetaan palautusjäähdyttäen 2 tuntia, väkevöidään ½ tilavuuteen ja 60 114911 kaadetaan dietyylieetteriin. Muodostunut kiinteä aine otetaan talteen, pestään dietyylieetterillä ja kuivataan, jolloin saadaan 0,30 g haluttua tuotetta.
Esimerkki 15 5 [4S- (4a,12aa) ] -4- (dime tyyli amino) -7- (e tyy lime tyyli- amino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetra-hydroksi-9-nitro-l,ll-diokso-2-naftaseenikarboksiamidisul-faatti
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 8 mene-10 telmällä käyttäen 0,460 g esimerkin 14 tuotetta, 15 ml rikkihappoa ja 0,101 g natriumnitraattia, jolloin saadaan 0,5 g haluttua tuotetta.
Esimerkki 16 [4S-(4a,12aa)]-9-amino-4-(dimetyyliamino) -7-(etyy-15 limetyyliamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-1,ll-diokso-2-naftaseenikarboksiamidi-sulfaatti
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 2 menetelmällä käyttäen 1,0 g esimerkin 15 tuotetta, 20 ml Ι- ΙΟ metoksietanolia, 1,0 g 10-%:ista palladiumia hiilellä ja * 5 ml 2 N rikkihappoa, jolloin saadaan 0,8 g haluttua j : tuotetta.
; · Esimerkki 17 [4S-(4a,12aa)]-4-(dimetyyliamino)-7-(etyylimetyyli-. ; 25 amino)-9-(formyyliamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro- 3,10,12,12a-tetrahydroksi-l,ll-diokso-2-naftaseenikarbok- * » siamidisulfaatti
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 3 mene- • ’ telmällä käyttäen 1,5 g esimerkin 16 tuotetta, 0,235 g ' 30 vedetöntä natriumasetaattia, 25 ml 98-%:ista muurahais- ; happoa ja 3,7 ml etikkahappoanhydridiä, jolloin saadaan 1,35 g haluttua tuotetta.
» i 61 114911
Esimerkki 18 [4S-(4a,12aa)]-9-(asetyyliamino)-4-(dimetyyliami-no)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahyd-roksi-1,ll-diokso-2-naftaseenikarboksiamidisulfaatti 5 Liuokseen, jonka muodostaa 3,2 g [4S-(4a, 12aa)]-9- amino-4-dimetyyliamino-1,2,3,4,4a,5,5a,6,11,11a,12,12a- dodekahydro~10,12aa-dihydroksi-l,3,11,12-tetraokso-2- naftaseenikarboksiamidia, joka on valmistettu US-patentissa 3 239 499 kuvatulla menetelmällä, 50 ml:ssa vettä, lisätään 10 liuos, jonka muodostaa 2,5 g natriumasetaattia 12 ml:ssa vettä. Seos jäähdytetään 0 °C:seen ja siihen lisätään sekoittaen 1 ml etikkahappoanhydridiä. Reaktioseosta sekoitetaan 20 minuuttia, lisätään 0,5 ml ammoniumhydroksi- dia ja sekoitetaan 5 minuuttia. Lisätään 2,5 ml 15 rikkihappoa, reaktioseosta uutetaan kaksi kertaa n- butyylialkoholilla, yhdistetyt orgaaniset kerrokset pestään vedellä ja väkevöidään tyhjössä. Jäännös liuotetaan metyylialkoholiin ja lisätään tipoittain 500 ml:aan dietyylieetteriä. Kiinteä aine otetaan talteen ja . 20 kuivataan, jolloin saadaan 2,3 g haluttua tuotetta.
; : MS (FAB): m/z 472 (M+H) ja 570 (M+H2S04+H).
* »
Esimerkki 19 [4S-(4a,12aa)]-4-(dimetyyliamino)-9-(formyyliami- no)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydr-·_ l 25 oksi-1,ll-diokso-2-naftaseenikarboksiamidimonovetykloridi : 0 °C:iseen liuokseen, jonka muodostaa 1,06 g [4S- (4a,12aa)]-9-amino-4-dimetyyliamino-1,2,3,4,5a,6,11,11a, . 12,12a-dodekahydro-10,12aa-dihydroksi-l, 3,11,12-tetraokso- (·· ( 2-naftaseenikarboksiamidia, joka on valmistettu US-paten- 30 tissa 3 239 499 kuvatulla menetelmällä, 50 ml:ssa muura- : ’,· haishappoa, lisätään 2,4 ml etikkahappoanhydridiä. Sekoi- tetaan 5 minuuttia, jäähdytyshaude poistetaan ja reaktio-;·. seosta sekoitetaan 55 minuuttia. Seos lisätään 400 mitään i · / dietyylieetteriä. Muodostunut kiinteä aine otetaan tai- 62 114911 teen, pestään dietyylieetterillä ja kuivataan, jolloin saadaan 1,1 g haluttua tuotetta.
MS (FAB): m/z 458 (M+H).
Tämä menetelmä on US-patentin 3 239 499 muunnelma.
5 Esimerkki 20 [4S-(4a,12aa)]-4-(dimetyyliamino)-9-(formyyliamino) -1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetra-hydroksi-7-jodi-1,ll-diokso-2-naftaseenikarboksiamidisulfaatti 10 0 °C:eiseen liuokseen, jonka muodostaa 0,278 g esimerkin 19 tuotetta 10 mlrssa rikkihappoa ja jota sekoitetaan hyvin, lisätään annoksittain 0,1344 g N-jodi-sukkinimidiä. Reaktioseosta sekoitetaan 0 °C:ssa 20 minuuttia, sitten se kaadetaan 500 ml:aan dietyylieetteriä.
15 Muodostunut kiinteä aine otetaan talteen, pestään dietyylieetterillä ja kuivataan, jolloin saadaan 0,251 g I haluttua tuotetta.
! MS (FAB): m/z 584 (M+H).
Esimerkki 21 2 0 [4S- (4a, 12aa) ] -4- (dimetyyliaunino) -9- (formyyliami- no)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetra-: :: hydroksi-7-nitro-l,ll-diokso-2-naftaseenikarboksiamidi- '·· sulfaatti 0 °C:eiseen liuokseen, jonka muodostaa 0,278 g , . : 25 esimerkin 19 tuotetta 10 mlrssa rikkihappoa ja jota ·,,* sekoitetaan hyvin, lisätään 0,3 ml 10-%:ista typpihappoa * rikkihapossa. Reaktioseosta sekoitetaan 0 °C:ssa 20 minuuttia, sitten se kaadetaan 500 ml:aan dietyylieetteriä.
* .* Muodostunut kiinteä aine otetaan talteen, pestään 30 dietyylieetterillä ja kuivataan, jolloin saadaan 0,26 g haluttua tuotetta.
» · !··’. MS (FAB) : m/z 503 (M+H) .
1 · » 63 114911
Esimerkki 22 [4S-(4α,12aa)]-4-(dimetyyliamino)-9-(formyyliamino) -7-[(1-metyylietyyli)amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-okta-hydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-l,ll-diokso-2-naftaseeni-5 karboksiamidisulfaatti
Liuosta, jonka muodostavat 0,2 g esimerkin 21 tuotetta (1:2-suhteinen suola), 0,5 ml asetonia, 0,5 ml 0,5 N rikkihappoa ja 10 ml 2-metoksietanolia, ravistetaan 241 kPa:n (35 lbs:n) vetypaineessa platinaoksidin läsnä 10 ollessa 2 tuntia. Katalyytti poistetaan suodattamalla, suodos väkevöidään tyhjössä ½ tilavuuteen ja kaadetaan dietyylieetteriin. Muodostunut kiinteä aine otetaan talteen ja kuivataan, jolloin saadaan 0,135 g haluttua tuotetta.
Esimerkki 23 15 [4S-(4a,12aa)]-4,7-bis(dimetyyliamino)1,4,4a,5,5a, 6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-9-[(metoksi-asetyyli)amino]-1,ll-diokso-2-naftaseenikarboksiamidi
Liuokseen, jonka muodostavat 0,055 g esimerkin 2 tuotetta, 0,200 g natriumbikarbonaattia ja 1 ml N-, 20 metyylipyrrolidonia ja jota sekoitetaan hyvin, lisätään ; ; liuos, jonka muodostaa 0,011 g metoksiasetyylikloridia » r · • ' · 0,5 ml:ssa asetonitriiliä. 5 minuuttin kuluttua suspensio . .* suodatetaan ja suodos laimennetaan 50 ml :11a tert- , ·* butyylimetyylieetteriä. Muodostunut kiinteä aine otetaan v · 25 talteen ja kuivataan, jolloin saadaan 0,040 g haluttua : tuotetta.
MS (FAB): m/z 545 (M+H).
: V, Esimerkki 24 • » , ·, [4S-(4a, 12aa) ]-4,7-bis (dimetyyliamino)-9-(syklo- 30 propyylikarbonyyliamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro- ( > · : .· 3,10,12,12a-tetrahydroksi-l,ll-diokso-2-naftaseenikarb- oksiaunidi U*. Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 23 menetel- » · , mällä käyttäen 0,055 g esimerkin 2 tuotetta, 0,20 g 35 natriumbikarbonaattia, 1,0 ml N-metyylipyrrolidonia, 64 114911 0,010 g syklopropaanikarbonyylikloridia ja 0,5 ml asetoni-triiliä, jolloin saadaan 0,030 g haluttua tuotetta.
Esimerkki 25 [4S-(4a,12aa)]-4,7-bis(dimetyyliamino)-9-(kloori-5 asetyyliamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-1,ll-diokso-2-naftaseenikarboksiamidi
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 23 menetelmällä käyttäen 0,055 g esimerkin 2 tuotetta, 0,20 g natriumbikarbonaattia, 1 ml N-metyylipyrrolidonia, 0,013 g 10 klooriasetyylikloridia ja 0,5 ml asetonitriiliä, jolloin saadaan 0,035 g haluttua tuotetta.
Esimerkki 26 [4S-(4a,12aa)]-9-((4-bromi-l-oksobutyyli)amino] -4,7-bis(dimetyyliamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-15 3,10,12,12a-tetrahydroksi-l,ll-diokso-2- naf taseen ikarboks i amidi
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 23 menetelmällä käyttäen 0,055 g esimerkin 2 tuotetta, 0,20 g natriumbikarbonaattia, 1 ml N-metyylipyrrolidonia, 0,025 g 20 4-bromibutyryylikloridia ja 0,5 ml asetonitriiliä, jolloin • ·' saadaan 0,050 g haluttua tuotetta.
il: MS (FAB): m/z 622 (M+H).
♦ , ·1 Esimerkki 27 F [4S-(4a,12aa)]-4,7-bis(dimetyyliamino)-1,4,4a,5, * 25 5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-l,11- t » ’ diokso-9-[(l-okso-2-propenyyli)amino]-2-naftaseenikarb oksiamidi .. -f Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 23 ! menetelmällä käyttäen 0,055 g esimerkin 2 tuotetta, 0,20 g 30 natriumbikarbonaattia, 1,0 ml N-metyylipyrrolidonia, j 0,011 g akryloyylikloridia ja 0,5 ml asetonitriiliä, jolloin saadaan 0,040 g haluttua tuotetta.
( t > I. MS (FAB) : 513 (M+H) .
• » 1 ’ · 65 114911
Esimerkki 28 [4S-(4α,12aa)]-9-[[(asetyylioksi)asetyyli]amino]-4,7-bis(dimetyyliamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-l,ll-diokso-2-naftaseenikarb-5 oksiamidi
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 23 menetelmällä käyttäen 0,055 g esimerkin 2 tuotetta, 0,20 g natriumbikarbonaattia, 1,0 ml N-metyylipyrrolidonia, 0,013 g asetoksiasetyylikloridia ja 0,5 ml asetonitriiliä, 10 jolloin saadaan 0,040 g haluttua tuotetta.
MS (FAB): m/z 573 (M+H).
Esimerkki 29 [4S-(4a,12aa)]-4,7-bis(dimetyyliamino)-9-(fenyyli-tioasetyyliamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12, 15 12a-tetrahydroksi-l,ll-diokso-2-naftaseenikarboksiamidi
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 23 menetelmällä käyttäen 0,110 g esimerkin 2 tuotetta, 0,40 g natriumbikarbonaattia, 4,0 ml N-metyylipyrrolidonia, 0,035 g fenyylitioasetyylikloridia ja 0,5 ml 20 asetonitriiliä, jolloin saadaan 0,075 g haluttua tuotetta.
Esimerkki 30 ; : [4S-(4a,12aa)]-4,7-bis(dimetyyliamino)-9-(pyruvyy- liamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetra-; * hydroksi-1,ll-diokso-2-naftaseenikarboksiamidi j 25 Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 23 , menetelmällä käyttäen 0,110 g esimerkin 2 tuotetta, 0,40 g natriumbikarbonaattia, 1,0 ml N-metyylipyrrolidonia, ,, 0,018 g pyruvyylikloridia ja 0,5 ml asetonitriiliä, jolloin t · ·_ saadaan 0,060 g haluttua tuotetta.
• « • · t » • i » I 1 » · 66 114911
Esimerkki 31 [4S- (4a,12aa) ] -4,7-bis (dimetyyliamino) -9- (etoksi-karbonyyliasetyyliamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-l,ll-diokso-2-naftaseenikarboksi-5 amidi
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 23 menetelmällä käyttäen 0,055 g esimerkin 2 tuotetta, 0,20 g natriumbikarbonaattia, 1,0 ml N-metyylipyrrolidonia, 0,013 g etyylimalonyylikloridia ja 0,5 ml asetonitriiliä, 10 jolloin saadaan 0,035 g haluttua tuotetta.
Esimerkki 32 [4S-(4a,12aa)]-4,7-bis(dimetyyliamino)-9-(4-bromi-fenyyliasetyyliamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-l,ll-diokso-2-naftaseenikarboksi-15 amidi
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 23 menetelmällä käyttäen 0,055 g esimerkin 2 tuotetta, 0,20 g natriumbikarbonaattia, 1,0 ml N-metyylipyrrolidonia, 0,018 g 4-bromifenyyliasetyylikloridia ja 0,5 ml asetoni- 20 triiliä, jolloin saadaan 0,040 g haluttua tuotetta.
# . .
, Esimerkki 33 • : j [4S-(4a, 12aa) ]-9-(bentsoyyliamino)-4,7-bis (dimetyy- ** liamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetra- ·· hydroksi-1,ll-diokso-2-naftaseenikarboksiamidi 25 Liuokseen, jonka muodostavat 0,066 g esimerkin 2 tuotetta, 0,085 g natriumasetaattia ja 3 ml tetrahydrofu- * » raania ja jota sekoitetaan voimakkaasti, lisätään 0,015 ml bentsoyylikloridia ja 0,25 ml vettä. Reaktioseosta sekoi- ( · : ·* tetaan 1 tunti. Orgaaninen kerros dekantoidaan, pestään » » *. / 30 kylläisellä natriumkloridilla, kuivataan ja väkevöidään * * >' i tyhjössä. Jäännös kromatografoidaan happopestyllä piimaal- la käyttäen heksaani:etyyliasetaatti:2-metoksietanoli:ve- * » > si-kaksifaasisysteemiä (50:50:17:6), jolloin saadaan
• I
·’ * toisessa tyhjässä tilassa 0,030 g haluttua tuotetta ·”· 35 oranssina kiinteänä aineena.
MS (FAB): m/z 577 (M+H).
67 114911 *Η NMR (de-DMSO) : δ 2,45 (s, 6H, C (4) N (CH3) 2) , 2,57 (s, 6-H, C (7) N (CH3) 2) , 7,5 - 7,6 (m, 3H, bentsoyyli) , 7,86 (s, 1H, H-8) , 7,96 (d, J = 7 Hz, 2H, bentsoyyli).
Esimerkit 34 - 41 (taulukko I) 5 Jäljempänä esimerkeissä 34 - 41 luetellut tämän keksinnön mukaiset yhdisteet valmistetaan oleellisesti noudattaen edellä esimerkissä 33 yksityiskohtaisesti kuvattua menetelmää ja käyttäen [4S—(4a, 12aa)]-9-amino-4,7-bis(dimetyyliamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-10 3,10,12,12a-tetrahydroksi-l,ll-diokso-2-naftaseenikarbok- siamidisulfaattia (esimerkin 2 tuotetta).
Taulukko I
15 Esim. Happokloridi Tuote Spektrit 34 4-metoksi- [4S—(4a,12aa)]- MS (FAB): m/z 607 bentsoyyli- 4,7-bis(dime- (M+H); NMR (de~ kloridi tyyliamino)- DMSO): δ 2,45 (s, 20 1,4,4a, 5,5a, 6, 6H, C(4)NMe2), 2,57 , 11,12a-oktahyd- (s, 6H, C(7)NMe2), ; ro-3,10,12,12a- 7,06 (d, J = 9 Hz, « 1 * : : tetrahydroksi- 4-metoksibentsoyylin ! 9-f (4-metoksi- 2H), 7,84 (s, 1H, 25 bentsoyyli) ami- H-8), 7,97 (d, J = : no]-1,11-diok- 9 Hz, 4-metoksibent- ; so-2-naftasee- soyylin 2H) nikarboksiamidi 30 35 2-metyyli- [4S-(4a,12aa)]- MS (FAB): m/z 591 bentsoyyli- 4,7-bis(dime- (M+H); 1H NMR (dö- ; kloridi tyyliamino)-1, DMSO): δ 2,52 (m, j /. 4,4a, 5, 5a, 6,11, 12H, C(4)NMe2 & u·, 12a-oktahydro- C(7)NMe2), 7,25 - ! 35 3,10,12,12a- 7,56 (m, 4H 2-me- » tetrahydroksi- tyylibentsoyylistä), 68 114911 9-[(2-metyyli- 7,98 (s, 1H, H-8) bentsoyyli) -amino]-1,11-di-okso-2-nafta- 5 seenikarboksi- amidi 36 2-fluoribent- [4S-(4a,12aa)]- MS (FAB): m/z 595 soyylikloridi 4,7-bis(dime- (M+H); 1H NMR (d6- 10 tyyliamino)-9- DMSO): δ 2,47 - 2,51 [(2-fluoribent- (m, 6H, C(4)NMe2), soyyli)amino]- 2,57 (leveä s, 6H, I, 4 , 4a, 5, 5a, 6, C(7)NMe2), 7,39 (m, II, 12a-oktahyd- 2H 2-fluoribentso- 15 ro-3,10,12,12a- yylistä), 7,63 (m, tetrahydroksi- 1H 2-fluoribentsoyy- 1,ll-diokso-2- listä), (m, 1H 2- naftaseenikar- fluoribentsoyylis- boksiamidi tä) , 8,24 (s, 1H, H- 20 8) : : 37 Pentafluori- [4S —(4a,12aa)]- MS (FAB): m/z 667 ). bentsoyyli- 4,7-bis (dime- (M+H); ΧΗ NMR (d6~ , kloridi tyyliamino)-!, DMSO): δ 2,5 (m, 25 4,4a, 5,5a, 6,11, 12H, C(4)NMe2 & 12a-oktahydro- C(7)NMe2), 8,08 (s, 3,10,12,12a- 1H, H-8) tetrahydroksi- • 9-[(pentafluo- 30 ribentsoyyli)- amino]-1,11-di- okso-2-naftaseen ikarboksi- * amidi i 35 69 114911 38 3-trifluori- [4S-(4α,12aa)]- MS (FAB): m/z 645 metyylibent- 4,7-bis(dime- (M+H); ΧΗ NMR (d6~ soyylikloridi tyyliamino)-1, DMSO): δ 2,50 (m, 4,4a, 5, 5a, 6,11, 6H, C(4)NMe2), 2,57 5 12a-oktahydro- (m, 6H, C(7)NMe2), 3,10,12,12a- 7,85 (m, 3-trifluo- tetrahydroksi- rimetyylibentsoyylin 1,ll-diokso-9- 2H) , 7,99 (m, 3-tri- [[3-(trifluo- fluorimetyylibentso- 10 rimetyyli)bent- yylin 1H), 8,28 (3- soyyli]amino]- trifluorimetyyli- 2-naftaseeni- bentsoyylin 1H), karboksiamidi 8,33 (s, 1H, H-8), 8,31 - 8,42 (m, 2H) 15 39 2-furoyyli- [4S —(4a,12aa)]- MS (FAB): m/z 567 kloridi 4,7-bis(dime- (M+H); 1H NMR (d6- tyyliamino)-9- DMSO): δ 2,47 (m, [(2-furanyyli- 6H, C(4)NMe2), 2,56 20 karbonyyli)ami- (s, 6H, C(7)NMe2), • no]-1,4,4a, 5, 6,73 (s, furanyylin :.: : 5a, 6,11,12a- 1H) , 7,31 (s, fura- oktahydro-3,10, nyylin 1H) , 7,95 (s, 12,12a-tetra- furanyylin 1H), 8,00 ; 25 hydroksi-1,11- (s, 1H, H-8) > . diokso-2-nafta- * * seenikarboksi- ; ·( amidi 30 40 2-tiofeeni- [4S-(4a,12aa)]- MS (FAB): m/z 583 : / karbonyyli- 4,7-bis(dime- (M+H); 1H NMR (de— ; kloridi tyyliamino)-1, DMSO): δ 2,49 (m, 4, 4a, 5,5a, 6, 11, 6H, C(4)NMe2), 2,56 , 12a-oktahydro- (s, 6H, C(7)NMe2), 35 3,10,12,12a- 7,21 (m, tienyylin 70 114911 tetrahydroksi- 1H), 7,70 (s, 1H, H- 1,ll-diokso-9- 8), 7,85 (m, tienyy- [(2-tienyyli- Iin 1H), 8,01 (m, karbonyyli) ami- tienyylin 1H) 5 no]-2-naftasee- nikarboksiamidi 41 4-nitrobent- [4S-(4a,12aa)]- MS (FAB): m/z 622 soyylikloridi 4,7-bis(dime- M+H); 1H NMR (d6~ 10 tyyliamino)-1, DMSO): δ 2,50 (m, 4,4a, 5, 5a, 6, 11, 6H, C(4)NMe2), 2,57 12a-oktahydro- (s, 6H, C(7)NMe2), 3,10,12,12a- 7,76 (s, 1H, H-8), tetrahydroksi- 8,20 (d, J = 9 Hz, 15 9-[(4-nitro- 4-nitrobentsoyylin bentsoyyli)ami- 2H), 8,36 (d, J = no]-1,11-diok- 9 Hz, 4-nitrobent- so-2-naftasee- soyylin 2H) nikarboksiamidi 20 Esimerkki 42 • [4S-(4α,12aa)]-9-[(4-aminobentsoyyli)amino]-4,7- :, : bis(dimetyyliamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro~3,10, ,, 12,12a-tetrahydroksi-l,ll-diokso-2-naftaseenikarboksi- amidisulfaatti · 25 Seosta, jonka muodostavat 0,030 g esimerkin 41 k tuotetta, 0,010 g 10-%:ista palladiumia hiilellä, 1,5 ml 2- metoksietanolia ja 0,175 ml 2 N rikkihappoa painepullossa, ,, _ ravistetaan 207 kPa:n (30 lbs:n) vetypaineessa 40 minuut- • tia. Katalyytti poistetaan suodattamalla ja suodos väke-30 vöidään tyhjössä ja tislataan bentseenin mukana. Öljymäinen • : jäännös liuotetaan 0,5 mlraan 2-metoksietanolia, saostetaan ; dietyylieetterillä ja kiinteä aine otetaan talteen, jolloin , saadaan 0,018 g haluttua tuotetta.
| MS (FAB): m/z 592 (M+H).
71 114911
Esimerkki 43 [4S-(4α,12aa)]-4,7-bis(dimetyyliamino)-9-[[(4-di-metyyliamino)bentsoyyli]amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-ok-tahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-l,ll-diokso-2-nafta-5 seenikarboksiamidi
Seosta, jonka muodostavat 0,065 g esimerkin 41 tuotetta, 2,0 ml 2-metoksietanolia, 0,025 g 10-%:ista palladiumia hiilellä, 0,4 ml 2 N rikkihappoa ja 0,3 ml 37-%:ista vesipitoista formaldehydiä painepullossa, ravistetaan 10 207 kPa:n (30 lbs:n) vetypaineessa 50 minuuttia. Katalyytti poistetaan suodattamalla ja suodos väkevöidään tyhjössä ja tislataan heptaanin mukana. Öljymäinen jäännös liuotetaan 1,0 mitään 2-metoksietanolia, saostetaan dietyyli-eetterillä, jolloin saadaan 0,085 g haluttua tuotetta 15 sulfaattisuolana. Sulfaattisuola liuotetaan 0,5 mitään vettä ja 6 mitään tetrahydrofuraania, minkä jälkeen lisätään 0,10 g natriumasetaattia. Orgaaninen kerros pestään kylläisellä natriumkloridilla, kuivataan ja väkevöidään tyhjössä. Jäännöstä trituroidaan etyyliasetaa-20 tilla/heptaanilla, jolloin saadaan 0,035 g haluttua , tuotetta vapaana emäksenä.
: : MS (FAB)t m/z 620 (M+H) ;· XH NMR (de-DMSO) : δ 2,50 (m, 6H, C(4)NMe2), 2,57 (s, 6H, :· C(7)NMe2), 3,33 (s, 6H, 4-dimetyyliaminobentsoyylin NMe2) , ; 25 7,76 (s, 1H, H-8), 8,20 (d, J = 9 Hz, 4-dimet- >t yyliaminobentsoyylin 2H) , 8,37 (d, J = 9 Hz, 4- dimetyyliaminobentsoyylin 2H).
Esimerkki 44 [7S-(7a,10aa)]-[2-[[9-(aminokarbonyyli) -4,7-bis(di-·’ 30 metyyliamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-l,8,10a,11- tetrahydroksi-10,12-diokso-2-naftasenyyli]amino] -2-okso-etyyli]karbamiinihapon 1,1-dimetyylietyyliesteri
Seosta, jonka muodostavat 0,850 g esimerkin 2 tuotetta (disulfaattina) , 0,680 g natriumasetaattia 25 mltssa 35 tetrahydrofuraania ja 5 ml vettä, sekoitetaan 25 °C:ssa 5 72 114911 minuuttia. Liuosta käsitellään 0,359 g:11a (sukkinimyyli-oksikarbonyyli)metyylikarbamiinihapon tert-butyyliesteriä, sekoitetaan 2 tuntia ja uutetaan kloroformilla. Orgaaninen kerros väkevöidään tyhjössä, jolloin saadaan 0,50 g 5 haluttua tuotetta.
MS (FAB): m/z 630 (M+H).
Esimerkki 45 [4S-(4a,12aa)]-9-[(aminoasetyyli)amino]-4,7-bis(di-metyyliamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-10 tetrahydroksi-1,ll-diokso-2-naftaseenikarboksiamidimono-(trifluoriasetaatti)
Liuosta, jonka muodostavat 0,030 g esimerkin 44 tuotetta ja 1,0 ml trifluorietikkahappoa, pidetään 24 °C:ssa 24 tuntia, minkä jälkeen väkevöidään tyhjössä. 15 Jäännöstä trituroidaan metyylialkoholilla ja kiinteä aine otetaan talteen, jolloin saadaan 0,024 g haluttua tuotetta. MS (FAB): m/z 530 (M+H).
Esimerkki 46 [4S-(4a,12aa)]-4,7-bis(dimetyyliamino)-9-[[(dime- 20 tyyliamino)asetyyli]amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-• » » ,* 3,10,12,12a-tetrahydroksi-l, ll-diokso-2-naftaseenikarbok- j siamidisulfaatti :* Seosta, jonka muodostavat 0,030 g esimerkin 45 ';· tuotetta, 0, 020 g 10-%:ista palladiumia hiilellä, 0,5 ml 25 37-%:ista formaldehydiä, 1,5 ml 2-metoksietanolia ja . ·, 0,175 ml 2 N rikkihappoa painepullossa, ravistetaan 207 kPa:n (30 lbs:n) vetypaineessa 40 minuuttia. Katalyytti poistetaan suodattamalla ja suodos väkevöidään tyhjössä ja tislataan bentseenin mukana. Öljymäinen jäännös liuotetaan 30 0,5 ml:aan 2-metoksietanolia, saostetaan dietyylieetterillä : ja sakka otetaan talteen, jolloin saadaan 0,025 g haluttua tuotetta.
73 114911
Esimerkki 47 [4S-(4α,12aa)]-4,7-bis(dimetyyliamino)-1,4,4a,5,-5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-l,11-diokso-9-[(fenyylisulfonyyli)amino]-2-naftaseenikarb-5 oksiamidi
Seosta, jonka muodostavat 0,30 g esimerkin 2 tuotetta, 0,40 g natriumasetaattia 10 ml:ssa tetrahyd-rofuraania ja 1,5 ml vettä, sekoitetaan 10 minuuttia käyttäen argonia suojakaasuna. Orgaaninen kerros erotetaan, 10 kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja käsitellään 0,125 ml:11a bentseenisulfonyylikloridia ja 0,60 g: 11a natriumbikarbonaattia. Reaktioseosta sekoitetaan voimakkaasti 1,5 tuntia. Orgaaninen kerros dekantoidaan ja tislataan heptaanin mukana. Jäännös liuotetaan etyy- 15 liasetaattiin, kuivataan ja väkevöidään tyhjössä. Jäännös kromatografoidaan piimaalla käyttäen heksaani:etyyliasetaatti : 2-metoksietanoli : vesi-seosta (35:65:15:5), jolloin saadaan 0,036 g haluttua tuotetta keltaisena kiinteänä aineena.
20 MS (FAB): m/z 613 (M+H).
XH NMR (CDC13) : δ 2,44 (leveä s, 6H, C(4)NMe2), 2,55 (s, 6H, I ; j C(7)NMe2), 7,38 - 7,45 (m, 2H, m-H:t bentseenisulfony- j' ylistä), 7,52 - 7,56 (m, 1H, p-H bentseenisulfonyylistä) , ;· 7,58 (s, 1H, H-8), 7,78 (d, J = 7 Hz, 2H, o-H:t bentseeni- j 25 sulfonyylistä).
Esimerkit 48 - 53 (taulukko II) Jäljempänä esimerkeissä 48 - 53 luetellut tämän keksinnön mukaiset yhdisteet valmistetaan oleellisesti ' ’ noudattaen jäljempänä esimerkissä 47 yksityiskohtaisesti » 30 kuvattua menetelmää ja käyttäen [4S-(4a,12aa)]-9-amino-4,7-: bis(dimetyyliamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,- 12,12a-tetrahydroksi-l,ll-diokso-2-naftaseenikarboksi-amidisulfaattia (esimerkin 2 tuote) ja sopivaa alkyyli-, [ aryyli- tai heteroaryylisulfonyylikloridia.
35 74 114911
Taulukko II
Esim. Sulfonyyli- Tuote Spektrit kloridi 5 -:- 48 4-klooribent- [4S-(4a,12aa)]- MS (FAB): m/z 622 seenisulfo- 9-[[(4-kloori- (M+H); 1H NMR (d6~ nyylikloridi fenyyli)sulfo- DMSO): δ 2,48 (m, nyyli]amino]- 12H, C(4)NMe2 & 10 4,7-bis (dime- C(7)NMe2), 7,16 tyyliamino)-1, (s, 1H, H—8), 7,62 4,4a,5,5a,6,11, (d, J = 9 Hz, 4- 12a-tetrahyd- klooribentseenisul- roksi-1,11-di- fonyylin 2H) , 7,75 15 okso-2-nafta- (d, J = 9 Hz, 4- seenikarboksi- klooribentseenisul- amidi fonyylin 2H) 49 3-nitrobent- [4S-(4a,12aa)]- MS (FAB): m/z 658 20 seenisulfo- 4,7-bis(dime- (M+H); 1H NMR (de~ nyylikloridi tyyliamino)-1, DMSO): δ 2,44 - 2,45 ΐ* 4,4a,5,5a,6,11, (m, 12H, C(4)NMe2) ; 12a-oktahydro- & C(7)NMe2), 7,51 - ;* 3,10,12,12a- 7,62 (m, 3-nitro- ;* 25 tetrahydroksi- bentseenisulfonyylin ; ,· 9-[ (3-nitrofe- 3H) , 7,74 - 7,78 (m, ; nyyli)sulfonyy- 3-nitrobentseenisul- li]amino]-1,11- fonyylin 1H), 7,75 diokso-2-nafta- (s, 1H, H-8) ! 30 seenikarboksi- V* amidi * · i ·
I I
) t « * 75 114911 50 4-nitrobent- [4S-(4α,12aa)]- MS (FAB): m/z 658
seenisulfo- 4,7-bis(dime- (M+H); XH NMR
nyylikloridi tyyliamino)-1, (CDCI3) : δ 2,46 (s, 4,4a, 5, 5a, 6, 11, 6H, C(4)NMe2), 2,58 5 12a-oktahydro- (s, 6H, C(7)NMe2), 3,10,12,12a- 7,59 (s, 1H, H-8), tetrahydroksi- 7,96 (d, J = 9 Hz, 9- [ [ (4-nitrofe- 4-nitrobentseenisul-nyyli)sulfonyy- fonyylin 2H), 8,25 10 li]amino]-1,11- (d, J = 9 Hz, 4-nit- diokso-2-nafta- robentseenisulfonyy- seenikarboksi- Iin 2H).
amidi 15 51 2-tiofeeni- [4S-(4a,12aa)]- MS (FAB): m/z 619 sulfonyyli- 4,7-bis(dime- (M+H); 1H NMR (d6~ kloridi tyyliamino)-!, DMSO): δ 2,50 (m, 4,4a, 5,5a, 6, 11, 6H, C(4)NMe2), 2,54 12a-oktahydro- (s, 6H, C(7)NMe2), 20 3,10,12,12a- 7,14 (m, tienyylin ·* tetrahydroksi- 1H) , 7,20 (m, tie- ; : 1,ll-diokso-9- nyylin 1H) , 7,51 (s, ’ [ (2-tienyyli- tienyylin 1H) , 7,91 ;* sulfonyyli) ami- (s, 1H, H-8) ,] 25 no]-2-naftasee- nikarboksiamidi , 52 2-asetamido- [4S-(4a, 12aa) ] - MS (FAB): m/z 691
; 4-metyyli-5- 9-[[(2-(asetyy- (M+H); 1H NMR
• · ·* 30 tiatsolisul- liamino) -4-me- (CDCI3) : δ 2,21 (s, l fonyyliklori-tyyli-5-tiatso- 3H, tiatsolyyli di lyyli] sulfonyy- H3CCONH) , 2,40 (s, li] amino]-4,7- 3H, tiatsoyyli
• ] bis(dimetyyli- H3C), 2,54 (s, 6H
35 amino)-1,4,4a, C(4)NMe2), 2,57 (s, 76 114911 5, 5a, 6,11,12a- 6H, C(7)NMe2), 7,65 oktahydro-3,10, (s, 6H, C(7)NMe2), 12,12a-tetra- 7,65 (s, 1H, H-8) hydroksi-1,11- 5 diokso-2-nafta- seenikarboksi- amidi 53 Etaanisulfo- [4S-(4a,12aa)]- MS (FAB): m/z 565
10 nyylikloridi 4,7-bis(dime- (M+H); 1H NMR
tyyliamino)-9- (CDCI3) : δ 0,88 (t, [ (etyylisulfo- 3H, CH3CH2S02) , nyyli) amino]-1, 2,4 - 2,6 (m, 12H, 4,4a, 5,5a, 6,11, C(4)NMe2 & 15 12a-oktahydro- C(7)NMe2), 3,34 (q, 3,10,12,12a- 2H, CH3CH2S02) , tetrahydroksi- 7,61 (s, 1H, H-8) 1,ll-diokso-2-naftaseenikar- 20 boksiamidi
Esimerkki 54 [4S- (4a, 12aa) ] -4,7-bis (dimetyyliamino) -9- (formyyli-: * amino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetra- 25 hydroksi-1,11-diokso-N- (1-pyrrolidinyylimetyyli) -2-nafta- ; *, seenikarboksiamidi
Liuosta, jonka muodostavat 0,30 g esimerkin 3 tuo-.. , tetta ja 1,2 ekvivalenttia 30-%:ista vesipitoista formal- ; dehydiä 6,0 ml:ssa 2-metoksietanolia, käsitellään 5,0 30 ekvivalentilla pyrrolidiinia. Reaktioseosta sekoitetaan : : voimakkaasti huoneenlämpötilassa 1,5 tuntia. Kiteinen ·/ '. kiinteä aine otetaan talteen ja kuivataan, jolloin saadaan 0,25 g haluttua tuotetta.
] MS (FAB) : m/z 584 (M+H) .
77 114911
Esimerkki 55 [4S- (4α, 12a<x) ] -4,7-bis (dimetyyliamino) -1,4,4a,5,-5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-9-[ (metaa-nisulfonyyli)amino]-1,ll-diokso-2-naftaseenikarboksiamidi 5 Seosta, jonka muodostavat 0,30 g esimerkin 2 tuotetta, 0,40 g natriumasetaattia 10 ml:ssa tetrahyd-rofuraania ja 1,5 ml vettä, sekoitetaan 10 minuuttia huoneenlämpötilassa käyttäen argonia suojakaasuna. Orgaaninen kerros erotetaan, kuivataan natriumsulfaatilla, 10 suodatetaan ja käsitellään 0,10 ml:11a metaani-sulfonyylikloridia ja 0,60 g:11a natriumbikarbonaattia. Reaktioseosta sekoitetaan voimakkaasti 1,5 tuntia. Orgaaninen kerros dekantoidaan ja tislataan heptaanin mukana. Jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin, kuivataan ja 15 väkevöidään tyhjössä. Raakatuote kromatografoidaan pii-maalla käyttäen heksaani:etyyliasetaatti:2-metoksi- etanoli:vesi-seosta (35:65:15:5), jolloin saadaan 0,016 g haluttua tuotetta keltaisena kiinteänä aineena.
MS (FAB): m/z 551 (M+H).
20 Esimerkki 56 [4S-(4a,12aa)]-4,7-bis(dimetyyliamino)-9-[(metaani-: i sulfonyyli)amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,- , ·’ 12a-tetrahydroksi-l,11-diokso-N-(pyrrolidinyylimetyyli)-2- naftaseenikarboksiamidi ; 25 Liuosta, jonka muodostavat 0,30 g esimerkin 55 tuotetta ja 1,2 ekvivalenttia 30-%:ista vesipitoista formaldehydiä 6,0 ml:ssa 2-metoksietanolia, käsitellään 5,0 .. ekvivalentilla pyrrolidiinia. Reaktioseosta sekoitetaan ! voimakkaasti huoneenlämpötilassa 1,5 tuntia. Kiteinen ’·;* 30 kiinteä aine otetaan talteen ja kuivataan, jolloin saadaan : : 0,250 g haluttua tuotetta.
MS (FAB): m/z 634 (M+H).
78 114911
Esimerkki 57 [4S- (4<x,12acx) ] -4,7-bis (dimetyyliamino) -1,4,4a,5,-5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-l,11-diokso-9-[[(fenyylimetoksi)asetyyli]amino]-2-naftaseeni-5 karboksiamidi
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 23 menetelmällä käyttäen 0,055 g esimerkin 2 tuotetta, 0,20 g natriumbikarbonaattia, 1,0 ml N-metyylipyrrolidiinia, 0,018 g bentsyylioksiasetyylikloridia ja 0,5 ml asetonit-10 rilliä, jolloin saadaan 0,060 g haluttua tuotetta.
MS (FAB): m/z 622 (M+H).
Esimerkki 58 [7S-(7a,10aa)]-[[9-(aminokarbonyyli)-4,7-bis(di-metyyliamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-l,8,10a,11-15 tetrahydroksi-10,12-diokso-2-naftasenyyli]amino]oksoetik-kahapon etyyliesteri
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 23 menetelmällä käyttäen 0,055 g esimerkin 2 tuotetta, 0,20 g natriumbikarbonaattia, 1,0 ml N-metyylipyrrolidiinia, 20 0,015 g etyylioksalyylikloridia ja 0,5 ml asetonitriiliä, • · jolloin saadaan 0,030 g haluttua tuotetta, i MS (FAB): m/z 574 (M+H).
·’ Esimerkki 59 :* [4S- (4a, 12aa) ] -4,7-bis (dimetyyliamino) -1,4,4a, 5, - 25 5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-9-[(hydrok- siasetyyli)amino]-1,ll-diokso-2-naftaseenikarboksiamidi
Seosta, jonka muodostavat 0,048 g esimerkin 28 tuo-.. . tetta ja 0,6 ml väkevää rikkihappoa, sekoitetaan huoneen lämpötilassa 2 tuntia, kaadetaan dietyylieetteriin ja
t I
’ ’ 30 saostunut suola otetaan talteen. Suola liuotetaan : : 10 ml:aan tetrahydrofuraania, lisätään 0,250 g natrium- asetaattia ja seosta sekoitetaan 1 tunti. Reaktioseos suo-1. datetaan ja suodos väkevöidään tyhjössä. Jäännös kromato- grafoidaan poly(styreeni-vinyylibentseeni)sekapolymeeri- 79 114911 pylväällä käyttäen vesi:asetonitriiliseosta (1:1), jolloin saadaan 0,018 g haluttua tuotetta vaaleankeltaisena kiinteänä aineena.
MS (FAB): m/z 532 (M+H).
5 Esimerkki 60 [4S- (4a,12aa) ] -9- (asetyyliamino) -4- (dimetyyliami-no)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahyd-roksi-1,ll-diokso-2-naftaseenikarboksiamidisulfaatti 0 °C:iseen liuokseen, jonka muodostaa 1,06 g [4S-10 (4a,12aa)]-9-amino-4-(dimetyyliamino)-1,2,3,4,4a,5,5a,6,- 11,11a,12,12a-dodekahydro-10,12aa-dihydroksi-l,3,11,12-tetraokso-2-naftaseenikarboksiamidia, joka on valmistettu US-patentissa 3 239 499 kuvatuilla menetelmillä, 50 ml:ssa etikkahappoa, lisätään 2,4 ml etikkahappoanhydridiä. 5 15 minuutin kuluttua reaktioseoksen annetaan lämmetä huoneenlämpötilaan. Reaktioseos kaadetaan 500 ml:aan dietyylieetteriä ja muodostunut sakka otetaan talteen. Sakka pestään dietyylieetterillä ja kuivataan, jolloin saadaan 1,1 g haluttua tuotetta.
20 MS (FAB): m/z 472 (M+H).
Esimerkki 61 j [4S-(4a,12aa)]-4-(dimetyyliamino)-9-(asetyyliami no) -1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahyd-:· roksi-7-jodi-1,ll-diokso-2~naftaseenikarboksiamidisulfaatti r 25 0 °C:iseen liuokseen, jonka muodostaa 0,278 g ( , ·, esimerkin 60 tuotetta 10 ml:ssa rikkihappoa ja jota sekoitetaan, lisätään annoksittain 0,1344 g N-jodi-sukkinimidiä. Sekoitetaan 0 °C:ssa 20 minuuttia, minkä ' ’ jälkeen reaktioseos kaadetaan 400 ml:aan dietyylieetteriä.
F 30 Muodostunut sakka otetaan talteen, pestään ’ dietyylieetterillä ja kuivataan, jolloin saadaan 1,1 g ". haluttua tuotetta kiinteänä aineena.
MS (FAB): m/z 598 (M+H) ja 696 (M+H2S04+H) .
» » i » 80 114911
Esimerkki 62 [7S-(7α,10aa)]-[9-(aminokarbonyyli)-4,7-bis(dimet-yyliamino) -5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-oktahydro-l, 8,10a, 11-tet-rahydroksi-10,12-diokso-2-naftasenyyli]karbamiinihapon 5 metyyliesteri
Huoneenlämpötilassa olevaan seokseen, jonka muodostaa 0,60 g esimerkin 2 tuotetta 2 ml:ssa l-metyyli-2-pyrrolidinonia, lisätään 0,60 g natriumbikarbonaattia. Seosta sekoitetaan 5 minuuttia, minkä jälkeen lisätään 10 0,12 ml metyylikloroformaattia. Reaktioseosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 30 minuuttia ja suodatetaan 200 ml:aan t-butyylimetyylieetteriä. Muodostunut kiinteä aine otetaan talteen ja kuivataan, jolloin saadaan 0,370 g haluttua tuotetta .
15 MS (FAB) : m/z 531 (M+H) .
XH NMR (dg-DMSO) : δ 2,6 (s, 12H, C(4)NMe2 ja C(7)NMe2), 3,7 (m, 3H, 0-CH3) , 7,8 (s, 1H, H-3) , 8,7 (s, 1H, aromaattinen NH) , 9,1 (d, 2H, CONH2) .
Esimerkki 63 , 20 [7S-(7a,10aa)]-[9-(aminokarbonyyli)-4,7-bis(dimet- yyliamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-l,8,10a,11-1 tetrahydroksi-10,12-diokso-2-naftasenyyli]karbamiinihapon (2-dietyyliamino)etyyliesteri 7 Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 62 menetel- I 25 mällä käyttäen 0,443 g esimerkin 2 tuotetta, 2 ml 1- '1 metyyli-2-pyrrolidonia, 0,165 g β-dietyyliaminoetyyli- kloorikarbonaattivetykloridia ja 0,443 g natriumbikarbo-; t naattia, jolloin saadaan 0,350 g haluttua tuotetta, ί / XH NMR (de-DMSO) : δ 1,2 (m, 6H, -N (CH2CH3) 2) , 2,5 (s, 6H, 30 C (7) NMe2) , 2,7 (s, 6H, C(4)NMe2), 3,4 (m, 2H, OCH2CH2N) , ί : 3,51 (m, 4H, -N(CH2CH3)2, 4,0 (m, 2H, -OCH2CH2N) , 6,8 (s, : ; 1H, H-3), 9,0 (d, 2H, CONH2) .
81 114911
Esimerkki 64 [7S- (7α, lOaot) ] - [9- (aminokarbonyyli) -4,7-bis (dimet-yyliamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-l,8,10a,11-tet-rahydroksi-10,12-diokso-2-naftasenyyli]karbamiinihapon 5 etenyyliesteri
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 62 menetelmällä käyttäen 0,189 g esimerkin 2 tuotetta, 1 ml 1-metyyli-2-pyrrolidonia, 0,75 ml asetonitriiliä, 0,20 g natriumbikarbonaattia ja 0,037 g vinyylikloroformaattia, jol-10 loin saadaan 0,133 g haluttua tuotetta.
MS (FAB): m/z 548 (M+H).
XH NMR (de-DMSO+TFA) : δ 4,35 (s, 1H, H-7), 4,6 (d, 1H, CH=CH2, cis), 4,9 (d, 1H, CH=CH2, trans), 7,2 (m, 2H, -0-CH=CH2), 8,1 (s, 1H, H-3), 9,6 & 9,1 (s, 2H, CONH2) , 15 9,61 (s, H, aromaattinen NH).
Esimerkki 65 [7S-(7a,10aa)]-[9-(aminokarbonyyli)-4,7-bis(dimet-yyliamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-l,8,10a,11-tet-rahydroksi-10,12-diokso-2-naftasenyyli]karbamiinihapon 2- 20 propenyyliesteri > t
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 62 menetel- 1 » ' ! mällä käyttäen 0,213 g esimerkin 2 tuotetta, 1 ml 1- . metyyli-2-pyrrolidonia, 0,75 ml asetonitriiliä, 0,20 g nat- riumbikarbonaattia ja 0,054 g allyylikloroformaattia, jol-: 25 loin saadaan 0,143 g haluttua tuotetta.
; : 1H NMR (de-DMSO+TFA): δ 4,65 (d, 2H, =CHCH2) , 5,25 (d, 1H, CH=CH2, cis), 5,4 (d, 1H, CH=CH2, trans), 6,0 (m, 1H, + , CH2=CH-CH2) , 8,1 (s, 1H, H-3), 9,1 (s, 1H, aromaattinen t NH), 9,6 & 9,0 (s, 2H, CONH2) .
> i 30 Jäljempänä esimerkeissä 66 - 82 luetellut tämän : : keksinnön mukaiset yhdisteet valmistetaan oleellisesti nou dattaen edellä esimerkissä 23 yksityiskohtaisesti kuvattuja menetelmiä. Esimerkissä 72 käytetään sopivaa anhydridiä mieluummin kuin happokloridia.
i » 82 114911
Esimerkki 66 [4S- (4oc, 12aa) ] -4- (dimetyyliamino) -9- [ [ (4-fluorifen-oksi)asetyyli]amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,-12,12a-tetrahydroksi-7-jodi-1, ll-diokso-2-naftaseenikarb-5 oksiamidi
Esimerkki 67 [7S-(7a,10acx) ] -N- [9- (aminokarbonyyli) -4,7-bis (di-metyyliamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-l, 8,10a,11-tetrahydroksi-10,12-diokso-2-naftasenyyli]-2-tiofeeni-10 asetamidi
Esimerkki 68 [4S- (4a,12aa)]-9-[[(dietyyliamino)asetyyli] amino]- 4,7-bis(dimetyyliamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-l,ll-diokso-2-naftaseenikarb-15 oksiamidi
Esimerkki 69 [4S-(4a,12aa)]-4-(dimetyyliamino)-1,4,4a,5,5a,6,-11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-7-jodi-9-[ [ (metyylitkö) asetyyli]amino]-1,ll-diokso-2-naftaseenikarboksi-, 2 0 amidi ; Esimerkki 70 • [4S-(4a,12aa)]-4-(dimetyyliamino)-1,4,4a,5,5a,6,- :* 11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-7-[(1-metyyli- Ϊ* etyyli)amino]-1,ll-diokso-9-[(3,3,3-trikloori-l-oksoprop- ; 25 yyli)amino]-2-naftaseenikarboksiamidi ; ; Esimerkki 71 [4S- (4a,12aa)]-4,7-bis(dimetyyliamino)-9-[(1,3-*.·, . diokso-3-fenyylipropyyli) suaino] -1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a- oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-l,12-diokso-2-naf ta-'! 30 seenikarboksiamidi • Esimerkki 72 [4S- (4a,12aa) ] -4,7-bis (dimetyyliamino) -9-[4- (dimet-yyliamino) -1-oksobutyyli] -1,4,4a,5,5a, 6,11,12a-oktahydro- » t · 3,10,12,12a-tetrahydroksi-l,ll-diokso-2-naftaseenikarboksi-3 5 amidi 83 114911
Esimerkki 73 [4S- (4α, 12acc) ] -4- (dimetyyliamino) -1,4,4a, 5,5a, 6, 11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-l,ll-diokso-9-[[(fenyylisulfonyyli)asetyyli]amino]-2-5 naftaseenikarboksiamidi
Esimerkki 74 [7S-(7a,10aa)]-N-[9-(aminokarbonyyli)-7-(dimetyyliamino) -5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-l,8,10a,11-tetra-hydroksi-4-jodi-10,12-diokso-2-naftasenyyli]-5-metyyli-2-10 furaaniasetamidi
Esimerkki 75 [7S-(7a,10aa)]-N-[9-(aminokarbonyyli)-4,7-bis(di-metyyliamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-l,8,10a,11-tetrahydroksi-10,12-diokso-2-naftasenyyli]-2-tiatsoliaset-15 amidi
Esimerkki 76 [7S-(7a,10aa)]-2-[[[9-(aminokarbonyyli)-4,7-bis(di-metyyliamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-l,8,10a,11-tetrahydroksi-10,12-diokso-2-naftasenyyli]amino]karbonyy-20 li]bentsoehappo
Esimerkki 77 ! [7S-(7a,10aa)]-N-[9-(aminokarbonyyli)-4,7-bis (di me tyyliamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-l,8,10a,11-tetrahydroksi-10,12-diokso-2-naftasenyyli]-3-metyyli-2-25 okso-l-imidatsolidiiniasetamidi
Esimerkki 78 [7S-(7a,10aa)]-N-[9-(aminokarbonyyli)-4,7-bis(di-. metyyliamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-l,8,10a,ll- | ^ tetrahydroksi-10,12-diokso-2-naftasenyyli]-5,6-dimetyy- ’ 30 lipyratsiinikarboksiamidi • Esimerkki 79 : (7S-(7a,10aa)]-N-[9-(aminokarbonyyli)-4,7-bis (di- -; metyyliamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-l,8,10a,11- * · tetrahydroksi-10,12-diokso-2-naftasenyyli]-3-metyyli-3H-35 imidatso[4,5-b]pyridiini-2-asetamidi 84 114911
Esimerkki 80 [4S-(4a,12aa)]-4,7-bis(dimetyyliamino)-1,4,4a,5,-5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-l,11-di-okso-9-[[(pentafluorifenyyli)asetyyli]amino]-2-naftasee-5 nikarboksiamidi
Esimerkki 81 [7S-(7a,10aa)]-N-[9-(aminokarbonyyli)-4,7-bis(di-metyyliamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-l,8,10a,11-tetrahydroksi-4-jodi-10,12-diokso-2-naftasenyyli]-4-etyyli-10 2,3-diokso-l-piperatsiinikarboksiamidi
Esimerkki 82 [7S-(7a,10aa)]-N-[9-(aminokarbonyyli)-4,7-bis (dimetyyliamino) -5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-l,8,10a,11-tetrahydroksi-10,12-diokso-2-naftasenyyli]-4-etyyli-2,3-15 diokso-l-piperatsiinikarboksiamidi
Esimerkit 83-86 Jäljempänä esimerkeissä 83 - 86 luetellut tämän keksinnön mukaiset yhdisteet valmistetaan oleellisesti noudattaen edellä esimerkissä 44 yksityiskohtaisesti kuvattuja , 20 menetelmiä.
* ·
Esimerkki 83 : [7S-(7a,10aa)]-[2-[[9-aminokarbonyyli-4,7-bis (di- : metyyliamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-l,8,10a,11- ;* tetrahydroksi-1,12-diokso-2-naftasenyyli]amino]-2-okso- : 25 etyyli]karbamiinihapon 1,1-dimetyylietyyliesteri ; Esimerkki 84 [7S- [2 (S*) , (7a, 10aa) ] ] - (2- [ [9- (aminokarbonyyli) -4-; . (dimetyyliamino)-7-(dimetyyliamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12- oktahydro-l ,8,10a,ll-tetrahydroksi-10,12-diokso-2-nafta-30 senyyli]amino]-l-metyyli-2-oksoetyyli]karbamiinihapon 1,1-, · dimetyylietyyliesteri 85 114911
Esimerkki 85 [7S- [2 (S*) , (7a, lOaa) ] ] - [2- [ [9- (aminokarbonyyli) - 4.7- bis(dimetyyliamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-1,8,10a,ll-tetrahydroksi-10,12-diokso-2-naftasenyyli]- 5 amino]-2-okso-l-fenyylietyyli]karbamiinihapon 1,1-dimetyy-lietyyliesteri
Esimerkki 86 [7S- [2 (S*) , (7a, 10aa) ] ] - [4- [ [9- (aminokarbonyyli) - 4.7- bis(dimetyyliamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro- 10 1,8,10a,ll-tetrahydroksi-10,12-diokso-2-naftasenyyli] ami no] -3-[[(1,1-dimetyylietoksi)karbonyyli]amino]-4-okso-butaanihapon 1,1-dimetyylietyyliesteri
Esimerkit 87 - 91 Jäljempänä esimerkeissä 87 - 91 luetellut tämän 15 keksinnön mukaiset yhdisteet valmistetaan oleellisesti noudattaen edellä esimerkissä 45 yksityiskohtaisesti kuvattuja menetelmiä.
Esimerkki 87 [4S-(4a,12aa)]-9-[(aminoasetyyli)amino]-7-(dietyy-. 20 liamino)-4-(dimetyyliamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro- ; 3,10,12,12a-tetrahydroksi-l,ll-diokso-2-naftaseenikarbok- ' · siamidi : Esimerkki 88 [4S-(4a, 9 (S*) , 12aa) ]-9-[ (2-amino-l-oksopropyyli)-j 25 amino]-7-(dietyyliamino)-4-(dimetyyliamino)-1,4,4a,5,5a,-: , 6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-l, ll-diokso-2- naftaseenikarboksiamidi :' . Esimerkki 89 t· p [4S-(4a, 9 (S*) , 12aa) ]-9-[ (aminofenyyliasetyyli) eimi- 30 no]-4,7-bis (dimetyyliamino)-1,4,4a,5,5a, 6,11,12a-oktahydro-• ’.· 3,10,12,12a-tetrahydroksi-l, ll-diokso-2-naf taseenikarb- oksiamidi > # * 86 114911
Esimerkki 90 [7S- [2 (S*) , (7a,10aa) ] ] -3-amino-4- [ [9- (aminokarbon-yyli)-4,7-bis(dimetyyliamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-okta-hydro-1,8,10a,ll-tetrahydroksi-10,12-diokso-2-naftasen-5 yyli]amino]-4-oksobutaanihappo
Esimerkki 91 [7S- (2 (S*) , (7a, 10aa) ] ] -4- [ [9— (aminokarbonyyli) -4,7-bis(dimetyyliamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-l, 8, -10a,ll-tetrahydroksi-10,12-diokso-2-naftasenyyli]amino]-3-10 (1,1-dimetyyliamino)-4-oksobutaanihappo
Esimerkit 92 - 94 Jäljempänä esimerkeissä 92 - 94 luetellut tämän keksinnön mukaiset yhdisteet valmistetaan oleellisesti noudattaen edellä esimerkissä 47 yksityiskohtaisesti kuvattuja 15 menetelmiä.
Esimerkki 92 [4S- (4a, 12aa) ] -4- (dimetyyliamino) -9- [ [ (2,2-dimetyy-lipropyyli)sulfonyyli]amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahyd-ro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-7-[(1-metyylietyyli)amino] -20 1,ll-diokso-2-naftaseenikarboksiamidi
Esimerkki 93 : : : [7S-(7a,10aa)]]-4-[[[9-(aminokarbonyyli)-4,7-bis- * ·" (dimetyyliamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-l,8,10a,- j· ll-tetrahydroksi-10,12-diokso-2-naftasenyyli]amino]sulfon- ;' ·, · 25 yyli]butaanihappo ·/·'. Esimerkki 94 φ [4S-(4a,12aa)]-4-(dimetyyliamino)-9-[[(1,1-dimet-yylietyyli) sulfonyyli] amino] -1,4,4a,5,5a,6,11,12a-okta- *.. I hydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-7-jodi-1,ll-diokso-2- * « ·;· 30 naf taseenikarboksiamidi • « * » > e · 87 114911
Esimerkki 95 [4S-(4α,12aa)]-4,7-bis(dimetyyliamino)-9-[((dietyy-liamino)asetyyli]amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-l,ll-diokso-2-naftaseenikarbok-5 siamidisulfaatti
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 4 6 menetelmällä käyttäen 0,030 g esimerkin 45 tuotetta, 0,020 g 10-%:ista palladiumia hiilellä, 2,5 ekvivalenttia asetal-dehydiä, 1,5 ml 2-metoksietanolia ja 0,175 ml 2 N rikki-10 happoa, jolloin saadaan haluttu tuote kiinteänä aineena.
Esimerkki 96
Dimetyyliaminoasetyylikloridivetykloridi
Seos, jonka muodostavat 15 g N,N-dimetyyliglysiini-vetykloridia (jauhettu ja kuivattu tyhjöuunissa 45 -15 50 °C:ssa 24 tuntia) ja 13,85 ml tionyylikloridia, kuumen netaan hyvin hitaasti hiekkahauteessa 78 °C:seen ja pidetään tässä lämpötilassa 1½ tuntia. Seokseen lisätään to-lueenia ja ylimääräinen neste poistetaan pipetillä. Tämä vaihe toistetaan useita kertoja. Sen jälkeen kiinteä aine , 20 siirretään Buchner-suppiloon, pestään metyleenikloridilla ja kuivataan tyhjössä 50 °C:ssa 24 tuntia, jolloin saadaan · ; ί 14,2 g haluttua välituotetta.
Esimerkki 97 ·’ [4S- (4a,12aa) ] -4,7-bis (dimetyyliamino) -9- [ [ (dimet- : 25 yyliamino)asetyyli]amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro- 3,10,12,12a-tetrahydroksi-l,ll-diokso-2-naftaseenikarbok-siamididivetykloridi : . Seokseen, jonka muodostaa 6,68 g 9-amino-4,7-bis- . (dimetyyliamino)-6-demetyyli-6-deoksitetrasykliiniä 30 120 ml:ssa DMPUrta ja asetonitriiliä, lisätään 6,57 g nat- ' riumkarbonaattia. Seosta sekoitetaan 5 minuuttia, minkä jälkeen lisätään 2,83 g esimerkin 96 tuotetta. Reaktio-·;·. seosta sekoitetaan 1 tunti, suodatetaan ja suodos lisätään I · hitaasti metyylikloridin ja dietyylieetterin seokseen 35 (1200 ml / 400 ml). Kiinteä aine otetaan talteen, liuote- U4911 88 taan 250 ml:aan metyylialkoholia ja lisätään hitaasti 1600 ml:aan metyleenikloridia. Sakka otetaan talteen, pestään dietyylieetterillä ja kuivataan, jolloin saadaan 5,75 g haluttua tuotetta.
5 MS (FAB): m/z 558 (M+H).
Esimerkki 98 [4S- (4ot, 12aa) ] -9- [ (klooriasetyyli) amino] -4,7-bis-(dimetyyliamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,-12a-tetrahydroksi-l,ll-diokso-2-naftaseenikarboksiamidi-10 divetykloridi
Huoneenlämpötilassa olevaan liuokseen, jonka muodostavat 0,334 g 9-amino-4,7-bis(dimetyyliamino)-6-demetyy-li-6-deoksitetrasykliinisulfaattia, 6 ml 1,3-dimetyyli-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinonia, jota jäl-jempänä 15 kutsutaan nimellä DMPU, ja 2 ml asetonitriiliä, lisätään 0,318 g natriumkarbonaattia. Seosta sekoitetaan 5 minuuttia, minkä jälkeen lisätään 0,068 g kloori-asetyylikloridia. Reaktioseosta sekoitetaan 30 minuuttia, suodatetaan, ja suodos lisätään tipoittain 100 ml:aan di-20 etyylieetteriä, joka sisältää 1 ml IM vetykloridihappoa • · • : dietyyl.ieetterissä. Muodostunut kiinteä aine otetaan tal- : : : teen ja kuivataan, jolloin saadaan 0,340 g haluttua tuotet- ta.
!* MS (FAB) : m/z 549 (M+H) .
• 25 Esimerkki 99 [4S- (4a, 12aa) ]-9- [ (bromiasetyyli) amino]-4,7-bis- (dimetyyliamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,- : ·, 12a-tetrahydroksi-l,ll-diokso-2-naftaseenikarboksiamidi- « divetykloridi 30 Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 98 menetel- | - mällä käyttäen 0,668 g 9-amino-4,7-bis(dimetyyliamino)-6- demetyyli-6-deoksitetrasykliinisulfaattia, 6 ml DMPU:ta, •h 2 ml asetonitriiliä, 0,636 g natriumkarbonaattia ja 0,215 g « · bromiasetyylikloridia. Saadaan 7/10 grammaa haluttua tuo-35 tetta.
MS (FAB): m/z 593 (M+H).
89 114911
Esimerkki 100 [4S-(4o,12aa)]-9-[(bromiasetyyli)amino]-4,7-bis-(dimetyyliamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,-12a-tetrahydroksi-l,ll-diokso-2-naftaseenikarboksiamidi 5 (vapaa emäs) 0,20 g:aan esimerkin 99 tuotetta 3 ml:ssa 1,3-dimetyyli-2-imidatsolidinonia lisätään 0,30 g natriumbikarbonaattia. Reaktioseosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 15 minuuttia ja suodatetaan. Suodos lisätään 15 ml:aan dietyy-10 lieetteriä ja muodostunut sakka otetaan talteen, jolloin saadaan 0,150 g haluttua tuotetta vapaana emäksenä.
Esimerkki 101 [4S- (4a, 12aa) ] -9- [ (bromiasetyyli) amino] -4,7-bis (di-metyyliamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-15 tetrahydroksi-1,ll-diokso-2-naftaseenikarboksiamidimono-vetybromidi
Liuokseen, jonka muodostavat 5,01 g 9-amino-4,7- bis(dimetyyliamino)-6-demetyyli-6-deoksitetrasykliiniä, 100 ml DMPU:ta ja 25 ml asetonitriiliä, lisätään 5,0 g nat- . 20 riumkarbonaattia. Reaktioseosta sekoitetaan käyttäen argo- • · nia suojakaasuna huoneenlämpötilassa 5 minuuttia, minkä » « ·' ; jälkeen lisätään 3,03 g bromiasetyylibromidia. Sekoitta- , I mistä jatketaan vielä tunti. Kiinteä aine otetaan talteen , ja suodos lisätään hitaasti isopropyylialkoholin ja dietyy- 25 lieetterin seokseen (200 ml / 750 ml) . Keltainen kiinteä aine otetaan talteen, pestään isopropanolilla ja dietyyli-eetterillä, jolloin saadaan 5,77 g haluttua väli-tuotetta.
:· ·. MS (FAB) : m/z 593 (M+H) .
i » t t • * · 90 114911
Esimerkki 102 [4S-(4α,12aa)]-9-[(2-bromi-l-oksopropyyli)amino]- 4.7- bis(dimetyyliamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-l,ll-diokso-2-naftaseenikarbok- 5 siamidivetybromidi
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 98 menetelmällä käyttäen 1,00 g 9-amino-4,7-bis(dimetyyliamino)-6-demetyyli-6-deoksitetrasykliiniä, 1,0 g natriumkarbonaattia ja 0,648 g 2-bromipropionyylibromidia, jolloin saadaan 10 0,981 g haluttua tuotetta.
MS (FAB): m/z 607 (M+H).
Esimerkki 103 [4S-(4a,12aa)]-9-[(4-bromi-l-oksobutyyli)amino] - 4.7- bis(dimetyyliamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro- 15 3,10,12,12a-tetrahydroksi-l,ll-diokso-2-naftaseenikarbok- siamididivetykloridi
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 98 menetelmällä käyttäen 1,34 g 9-amino-4,7-bis(dimetyyliamino)-6-demetyyli-6-deoksitetrasykliinisulfaattia, 1,3 g natrium-20 karbonaattia, 24 ml DMPU:ta, 8 ml asetonitriiliä ja 0,389 g < · : 4-bromibutyryylikloridia, jolloin saadaan 1,45 g haluttua ; * tuotetta.
·' Esimerkki 104 !· [4S-(4a,12aa)]-4,7-bis(dimetyyliamino)-9-[[(dimet- * 25 yyliamino)asetyyli] amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro- 3,10,12,12a-tetrahydroksi-l,ll-diokso-2-naftaseenikarbok-siamididivetykloridi , Liuokseen, jonka muodostaa 0,15 g esimerkin 99 tuo- \ ; tetta 4 ml:ssa DMPU:ta, lisätään 0,85 g dimetyyliamiinia
t I
‘••F 30 (40-%:ista vedessä). Reaktioseosta sekoitetaan 20 minuut- tia, minkä jälkeen väkevöidään tyhjössä mahdollisen dime-tyyliamiiniylimäärän poistamiseksi. Seos suodatetaan ja suodos lisätään tipoittain 70 ml: aan isopropyylialkoholin ’·’ ‘ ja dietyylieetterin seosta (1:1). Tähän liuokseen lisätään 35 1 ml 1 M vetykloridihappoa/dietyylieetteriä. Muodostunut 91 114911 sakka otetaan talteen, pestään isopropyylialkoholilla ja dietyylieetterillä ja kuivataan, jolloin saadaan 0,11 g haluttua tuotetta.
MS (FAB): m/z 558 (M+H).
5 Esimerkki 105 [4S- (4a,12aot) ] -4,7-bis (dimetyyliamino) -1,4,4a,5,-5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-9-[[(metyy-liamino)asetyyli]amino]-1,ll-diokso-2-naftaseenikarboksi-amididivetykloridi (331, 256) 10 Seosta, jonka muodostavat 0,1258 g esimerkin 99 tuotetta, 5 ml 40-%:ista metyyliamiinia vedessä ja 5 ml metyylialkoholia ja jossa käytetään argonia suojakaasuna, sekoitetaan huoneenlämpötilassa 30 minuuttia. Ylimääräinen metyyliamiini poistetaan tyhjössä ja jäännös laimennetaan 15 pienellä määrällä metyylialkoholia. Laimea reaktioliuos lisätään tipoittain 100 ml:aan dietyylieetteriä, joka sisältää 1 ml 1 M vetykloridihappoa dietyylieetterissä ja 10 ml isopropyylialkoholia. Muodostunut kiinteä aine otetaan talteen ja kuivataan, jolloin saadaan 0,106 g haluttua tuotet-20 ta.
: MS (FAB) : m/z 544 (M+H) .
: Jäljempänä esimerkeissä 106 - 125 luetellut tämän ; ;* keksinnön mukaiset yhdisteet valmistetaan oleellisesti nou- j* dattaen edellä esimerkissä 105 yksityiskohtaisesti kuvattu- : ; 25 ja menetelmiä.
i i * • i • · t * i • » » t » » I t
» I
* I · 92 114911
Esim. Nimi Lähtö- Reagenssi Reaktio- MS
nro aine, aika (FAB) : tuote m/z 5 esimer kistä 106 [7S- (7a,10aa)]-N- 99 Morfolii- 0,5 h 600 [9-(aminokarbo- ni (M+H) 10 nyyli)-4,7-bis- (dimetyyliamino)-5,5a,6,6a,7,10, 10a,12-oktahydro-1,8,10a,11-tetra-15 hydroksi-10,12- diokso-2-naftase-nyyli]-4-morfo-liiniasetamididi-vetykloridi 20 107 [4S-(4a,12aa)]- 99 Etyyli- 2 h 558 4,7-bis(dimetyy- amiini (M+H) liamino)-9-[[(e- (70 % ve- tyyliamino)ase- dessä) 25 tyyli]amino]-1,4, 5,5a,6,ll,12a-ok-tahydro-3,10,12, 12a-tetrahydrok-si-1,ll-diokso-2-30 naftaseenikarbok- *·1 siamididivetyklo- : ridi tl! · 108 [4S-(4a, 12aa) ]-9- 99 Syklopro- 2 h 570 35 [ [ (syklopropyyli- pyyli- (M+H) ‘ amino)asetyyli]- amiini * amino]-4,7-bis- (dimetyyliamino)-: 1,4,4a,5,5a,6,11, 40 12a-oktahydro-3, 10,12,12a-tetra- ; ; hydroksi-1,11-di- okso-2-naftasee-1 ·’ nikarboksiamidi- 45 divetykloridi » 1 5 « » 93 114911 109 [4S-(4α,12aa)]- 99 Butyyli- 2 h 586 4,7-bis(dimetyy- amiini (M+H) liamino)-9-[[(bu-5 tyyliamino)ase- tyyli] amino)-1,4, 4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10, 12,12a-tetrahyd-10 roksi-l,ll-diok- so-2-naftaseeni-karboksiamididi-vetykloridi 15 110 [4S-(4a,12aa)]-9- 99 Dietyy- 2 h 586 [ [(dietyyliami- iamii- (M+H) no)asetyyli]ami- ni no]-4,7-bis(dime-20 tyyliamino)-1,4, 4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10, 12,12a-tetrahyd-roksi-1,11-diok-25 so-2-naftaseeni- karboksiamididi-vetykloridi 111 [7S-(7a,10aa)]-N- 99 Pyrroli- 0,5 h 584 30 [9-(aminokarbo- diini ·· (M+H) ; nyyli)-4,7-bis- : | (dimetyyliamino)- 5, 5a, 6, 6a, 7,10, • : 35 10a,12-oktahydro- ;· 1,8,10a, 11-tetra- ' hydroksi-10,12- '· 4 diokso-2-naftase- , >, nyyli]-1-pyrro- V 1 40 lidiiniasetamidi- divetykloridi < i 1 ♦ 11491 1 94 112 [4S-(4α,12aa)]- 99 Isobu- 2 h 586 4.7- bis(dimetyy- tyyli- (M+H) liamino)-1,4,4a, amiini 5,5a,6,11,12a-5 oktahydro-3,10, 12,12a-tetrahyd-roksi-9-[[[(2-me-tyylipropyyli)-no]asetyyli]ami-10 no]-l,ll-diokso- 2-naftaseenikar-boksiamididivety-kloridi 15 113 [7S-(7a,10aa) ]-N- 99 Piperi- 1 h 598 [9-(aminokarbo- diini (M+H) nyyli)-4,7-bis-(dimetyyliamino)-5,5a, 6, 6a, 7,10, 20 10a,12-oktahydro- 1, 8,10a,11-tetra-hydroksi-10,12-diokso-2-naftase-nyyli]-1-piperi-25 diiniasetamididi- vetykloridi 114 [7S-(7a,lOaa)]-N- 99 Imidat- 1 h 579 [9-(aminokarbo- soli (M+H) 30 nyyli)-4,7-bis- :· (dimetyyliamino) - ! 5,5a, 6,6a,7,10, * 10a,12-oktahydro- :, 1, 8,10a, 11-tetra- ; 35 hydroksi-10,12- :· diokso-2-naftase- nyyli]-lH-imidat- * soli-l-asetamidi-divetykloridi 40 115 [4S-(4a,12aa)]- 99 Propyy- 0,75 h 570 4.7- bis(dimetyy- liamiini (M+H) * liamino)-1,4,4a, . 5,5a,6,11,12a- 45 oktahydro-3,10, 12,12a-tetrahyd-roksi-1,11-diok- : so-9-[((propyyli- liamino)asetyy-50 li] amino] -2-naf- ’ ’ taseenikarboksi- , : amididivetyklori- di 95 114911 116 [4S— (4α, 12aa) ] - 99 Dimetyy- 0,5 h 558 4.7- bis(dimetyy- liamiini (M+H) liamino)-9-[[di- metyyliamino)ase-5 tyyli]amino]-1,4, 4a, 5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10, 12,12a-tetrahyd-roksi-1,11-diok-10 so-2-naftaseeni- karboksiamididisulfaatti 117 [4S-(4a,12aa)]- 99 Dimetyy- 0,5 h 558 4.7- bis(dimetyy- liamiini (M+H) 15 liamino)-9-[[di- metyyliamino)ase-tyyli] amino]-1,4, 4a, 5, 5a, 6,11,12a-oktahydro-3,10, 20 12,12a-tetrahyd- roksi-1,11-diok-so-2-naftaseeni-karboksiamidi 25 118 [4S-(4a,12aa)]- 99 n-heksyy- 2 h 614 4.7- bis(dimetyy- liamiini (M+H) liamino)-9- [[(heksyyliami-no)asetyyli]ami-30 no]-1,4,4a, 5,5a, 1. 6, 11,12a-oktahyd- j ro-3,10,12,12a- : tetrahydroksi-l, / ll-diokso-2-naf- : 35 taseenikarboksi- amididivetyklori-\ di * » # _ .] 119 [4S-(4a, 12aa) ] - 102 Dimetyy- 2,5 h 572 V * 40 4,7-bis(dimetyy- liamiini (M+H) liamino)-9-[[2- (40 % ve- (dimetyyliamino)- dessä) j 1-oksopropyyli]- ·. amino]-1,4, 4a, 5, 45 5a, 6, 11,12a-okta- , hydro-3,10,12, • ' · 12a-tetrahydrok- .·* , si-1, ll-diokso-2- '>··' naf taseenikarbok- ,··, 50 siamididivetyklo- V * ridi 96 114911 120 [4S-(4α, 12aa) ]- 102 Metyyli- 2 h 558 4,7-bis(dimetyy- amiini (M+H) liamino)-1,4,4a, (40 % ve- 5,5a,6,11,12a- dessä) 5 oktahydro-3,10, 12,12a-tetrahyd-roksi-9-[[2-(rae-tyyliamino)-1-ok-sopropyyli]ami-10 no]-1,11-diokso- 2-naftaseenikar-boksiamididivety-kloridi 15 121 [7S-(7a,löaa)]-N- 102 Pyrroli- 1 h 598 [9-(aminokarbo- diini (M+H) nyyli)-4,7-bis-(dimetyyliamino)-5, 5a, 6, 6a, 7,10, 20 10a,12-oktahydro- 1,8,10a,11-tetra-hydroksi-10,12-diokso-2-naftase-nyyli]-a-metyyli-25 1-pyrrolidiini- asetamididivety-kloridi 122 [4S-(4a,12aa) ] - 103 Dimetyy- 2 h 586 30 4,7-bis(dimetyy- liamiini (M+H) I, liamino)-9- [[4- (40 % ve- : (dimetyyliamino)- dessä) I- oksobutyyli]-amino]-1,4,4a,5, 35 5a, 6,11, 12a-okta- hydro-3, 10, 12, 12a-tetrahydrok- * si-1,ll-diokso-2- naftaseenikarbok-40 siamididivetyklo- ridi ; 123 [4S-(4a,12aa)]-9- 99 N-metyy- 2 h 600 [ [(butyylimetyy- libutyy- (M+H) - 45 liamino) asetyy- liamiini li]amino]-4,7- • bis (dimetyyliami- * , no)-1,4,4a,5,5a, 6,11,12a-oktahyd-!, 50 ro-3,10,12,12a- ,* · tetrahydroksi-1, II- diokso-2-naf-taseenikarboksi-amididivetykloridi 97 114911 124 [4S- (4α, 12aa) ]- 99 Amyyli- 2 h 600 4,7-bis(dimetyy- amiini (M+H) liamino)-1,4,4a, 5,5a,6,11,12a-ok-5 tahydro-3,10,12, 12a-tetrahydrok-si-1,ll-diokso-9-[[[(pentyyliami-no)asetyyli]ami-10 no]-2-naftaseeni- karboksiamididi-vetykloridi 125 [4S-(4a,12aa)]- 99 Bentsyy- 1 h 620 15 4,7-bis(dimetyy- liamiini (M+H) liamino)-1,4,4a, 5,5a,6,11,12a-ok-tahydro-3,10,12, 12a-tetrahydrok-20 si-1,ll-diokso-9- [[[(fenyylimetyy-li)amino]asetyyli ]amino]-2-naf-taseenikarboksi-25 amididivetyklori- di
Esimerkki 126 ·· [7S-(7a,10aa)]-H-[2-[[9-(aminokarbonyyli)-4,7-bis- 30 (dimetyyliamino)-5,5a,6,6a,7,10a,12-oktahydro-l,8,10a,11-tetrahydroksi-10,12-diokso-2-naftasenyyli]amino]-2-okso-etyyli]glysiinin fenyylimetyyliesteri ’t 0,30 g:aan bentsyyliglysiinivetykloridia 3 ml:ssa * r “· : 1,3-dimetyyli-2-imidatsolidinonia lisätään 0,60 g natrium- * 35 bikarbonaattia. Seosta sekoitetaan huoneenlämpötilassa 15 minuuttia ja suodatetaan. Suodokseen lisätään 0,20 g esi-> ': merkin 100 tuotetta. Reaktioseosta sekoitetaan huoneenläm-
Potilassa 1 tunti ja sen jälkeen se lisätään dietyylieette-riin. Muodostunut kiinteä aine otetaan talteen.
• * » » · t I » 40 98 114911
Esimerkki 127 [7S-(7α,10aa)]-N-[2-[[9-(aminokarbonyyli)-4,7-bis-(dimetyyliamino)-5,5a,6,6a,7,10a,12-oktahydro-l,8,10a,11-tetrahydroksi-10,12-diokso-2-naftasenyyli] amino]-2-okso-5 etyyli]glysiini 1/10 grammaa esimerkin 126 tuotetta 10 ml:ssa mono-metyylietyleeniglykolia pelkistetään katalyyttisestä Parr-ravistimessa 0,10 g:n kanssa 10-%:ista palladiumia hiilellä 207 kPa:n (30 psi:n) vetypaineessa 2 tuntia. Reaktioseos 10 suodatetaan ja suodos väkevöidään, jolloin saadaan 0,050 g haluttua tuotetta.
CI-MS: m/z 588 (M+H).
Yleinen menetelmä Mannich-emästen valmistamiseksi
Seosta, jonka muodostavat 0,5 g esimerkin 117 tuo-15 tetta, 3 ml t-butyylialkoholia, 0,55 ml 37-%:ista formaldehydiä ja 0,55 ml pyrrolidiinia, morfoliinia tai piperi-diiniä, sekoitetaan huoneenlämpötilassa 30 minuuttia, minkä jälkeen kuumennetaan 100 °C:ssa 15 minuuttia. Reaktioseos jäähdytetään huoneenlämpötilaan ja trituroidaan dietyyli-20 eetterillä ja heksaanilla. Kiinteä aine otetaan talteen, I pestään dietyylieetterillä ja heksaanilla ja kuivataan, • jolloin saadaan haluttu tuote.
R Tällä tavalla valmistetaan seuraavat yhdisteet: ;* Esimerkki 128 • 25 [4S-(4a,12aa)]-4,7-bis(dimetyyliamino)-9-[[(dimet- , . yyliamino)asetyyli]amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro- 3,10,12,12a-tetrahydroksi-l,11-diokso-N-(pyrrolidinyyli-metyyli)-2-naftaseenikarboksiamidi *,. Esimerkki 129 » k ' 30 [4S-(4a,12aa)]-4,7-bis(dimetyyliamino) -9-[[(dimet- : ’ : yyliamino)asetyyli]amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro- " ; 3,10,12,12a-tetrahydroksi-l,11-diokso-N-(4-morfolinyyli- metyyli)-2-naftaseenikarboksiamidi i » 99 114911
Esimerkki 130 [4S-(4α,12aa)]-4,7-bis(dimetyyliamino)-9-[[(dimet-yyliamino)asetyyli]amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-l,11-diokso-N-(1-piperidinyyli-5 metyyli)-2-naftaseenikarboksiamidi
Esimerkki 131 [7S-(7a,10aa)]-N-[9-(aminokarbonyyli)-4,7-bis (di-metyyliamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-l,8,10a,11-tetrahydroksi-10,12-diokso-2-naftasenyyli]-1-atsetidii-10 niasetamidi
Otsikon yhdiste valmistetaan esimerkin 105 menetelmällä käyttäen 0,20 g esimerkin 99 tuotetta, 0,50 g atseti-diinia ja 5 ml DMPU:ta, jolloin saadaan 0,126 g haluttua tuotetta.
15 MS (FAB): m/z 570 (M+H).
Esimerkki 132 [4S-(4a,12aa)]-9-[[(sykiobutyyliamino)asetyyli]amino] -4,7-bis(dimetyyliamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-l,ll-diokso-2-naftaseenikarbok-20 siamidivetykloridi »
Liuokseen, jonka muodostaa 0,200 g 9-(bromiaset-:· yyliamino)-7-dimetyyliamino-6-demetyyli-6-deoksitetrasyk- .· liiniä 2 ml:ssa 1,3-demetyyli-2-imidatsolidinonia, lisätään :· 0,1 ml syklobutyyliamiinia. Muodostunutta liuosta sekoi- : 25 tetaan huoneenlämpötilassa 45 minuuttia ja sen jälkeen se , . lisätään 50 ml:aan dietyylieetteriä. Muodostuu öljykerros ja dietyylieetterikerros dekantoidaan ja öljy liuotetaan 5 ml:aan 0,1 N metanolipitoista vetykloridia. Muodostunut
• < I
liuos lisätään 50 ml:aan dietyylieetteriä, jolloin saadaan ’•p’ 30 0,050 g kiinteää ainetta.
MS (FAB): m/z 584 (M+H).
«

Claims (6)

100 114911
1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavojen I ja II mukaisten 7-substituoitu-9-(substitu-5 oitu amino)-6-demetyyli-6-deoksitetrasykliinien ja niiden farmakologisesti hyväksyttävien orgaanisten ja epäorgaanisten suolojen ja metallikompleksien valmistamiseksi, Ϊ m(ch,)2 10 (I) RNH I Π T ÖHlf II OH 0 OH 0 0 15 jf (II) i n i oh TT TT OH 0 OH 0 0 jossa kaavassa 20. on amino, NR2R2 tai halogeeni, jolloin halogeeni on bromi, kloori, fluori tai jodi; R1 on vety, metyyli, etyyli, n-propyyli, 1-metyylietyyli, • n-butyyli tai 1-metyylipropyyli; R2 on metyyli, etyyli, n-propyyli, 1-metyylietyyli, n-bu-;· 25 tyyli, 1-metyylipropyyli, 2-metyylipropyyli tai 1,1-dime- : tyylietyyli, jolloin , kun X = NR’-R2 ja R1 = vety, niin R2 = metyyli, etyyli, n-propyyli, 1-metyylietyyli, n-butyy--li, 1-metyylipropyyli, 2-metyylipropyyli tai 1,1-dimetyy-; 30 lietyyli; ’·;·* kun R1 = metyyli tai etyyli, niin f : R2 = metyyli, etyyli, n-propyyli, 1-metyylietyyli, n-butyy- li, 1-metyylipropyyli tai 2-metyylipropyyli; kun R1 = n-propyyli, niin » » · 101 114911 R2 = n-propyyli, 1-metyylietyyli, n-butyyli, 1-metyylipro-pyyli tai 2-metyylipropyyli; kun R1 = 1-metyylietyyli, niin R = n-butyyli, 1-metyylipropyyli tai 2-metyylipropyyli; 5 kun R1 = n-butyyli, niin R2 = n-butyyli, 1-metyylipropyyli tax 2-metyylipropyyli; ja kun R1 = 1-metyylipropyyli, niin R2 = 2-metyylipropyyli; R on R4 (CH2) nCO- tai R4' (CH2) nS02-, jolloin n = 0 - 4; 10 ja kun R = R4(CH2)nCO- ja n = 0, niin ; R4 on amino; monosubstituoitu amino, joka on valittu ryh mästä suoraketjuinen tai haarautunut Ci-6-alkyyliamino, syk-lopropyyliamino, syklobutyyliamino, bentsyyliamino ja fen-yyliamino; disubstituoitu amino, joka on valittu ryhmästä 15 dimetyyliamino, dietyyliamino, etyyli-(1-metyylietyyli)-amino, monometyylibentsyyliamino, piperidinyyli, morfo-linyyli, 1-imidatsolyyli, 1-pyrrolyyli, 1-(1,2,3-triatso-lyyli) ja 4-(1,2,4-triatsolyyli) ; substituoitu C3-6-sykloal-kyyli, jolloin substituentti on valittu ryhmästä syaani, 20 amino ja Ci-3-asyyli; substituoitu C6-io~aryyli, jolloin sub-stituentti on valittu ryhmästä halogeeni, Ci-4-alkoksi, ; ^ trihalogeeni-Ci-3-alkyyli, nitro, amino, syaani, Ci-4-alkok- > · sikarbonyyli, Ci-3-alkyyliamino ja karboksi; C7-9-aralkyyli, ' ; joka on valittu ryhmästä bentsyyli, 1-fenyylietyyli, 2- • 25 fenyylietyyli ja fenyylipropyyli; a-amino-Ci-4-alkyyli, joka *, : on valittu ryhmästä aminometyyli, α-aminoetyyli, a-amino- · propyyli ja a-aminobutyyli; karboksi-C2-4~alkyyliamino, joka on valittu ryhmästä aminoetikkahappo, α-aminovoihappo ja α-aminopropionihappo ja niiden optiset isomeerit; C7-9~aral- 30 kyyliamino; Ci-4-alkoksikarbonyyliaminosubstituoitu Ci-4-al- kyyliryhmä; a-hydroksi-Ci-3-alkyyli, joka on valittu ryhmäs-! tä hydroksimetyyli, α-hydroksietyyli ja a-hydroksi-l-met- yylietyyli ja a-hydroksipropyyli; a-merkapto-Ci-3-alkyyli, joka on valittu ryhmästä merkaptometyyli, a-merkaptoetyy-35 li, a-merkapto-l-metyylietyyli ja a-merkaptopropyyli; ha- 102 114911 logeeni-Ci-3-alkyyli; heterosyklinen ryhmä, joka on valittu ryhmästä viisijäseninen aromaattinen tai tyydyttynyt rengas, jossa on yksi N-, O-, S- tai Se-heteroatomi ja johon on mahdollisesti fuusioitunut bentso- tai pyridorengas, 5 viisijäseninen aromaattinen rengas, jossa on kaksi N-, O-, S- tai Se-heteroatomia ja johon on mahdollisesti fuusioitunut bentso- tai pyridorengas, kuusijäseninen aromaattinen rengas, jossa on 1 - 3 N-, O-, S- tai Se-heteroatomia, ja kuusijäseninen tyydyttynyt ren-10 gas, jossa on yksi tai kaksi N-, O-, S- tai Se-heteroato mia ja niiden viereen kiinnittyneenä O-heteroatomi; asyyli tai halogeeniasyyli, joka on valittu ryhmästä asetyyli, propionyyli, klooriasetyyli, trifluoriasetyyli, C3-6-syklo-alkyylikarbonyyli, C6-io-aroyyli, joka on valittu ryhmästä 15 bentsoyyli ja naftoyyli, halogeenisubstituoitu Cö-io-aroyy-li, Ci-4-alkyylibentsoyyli ja (heterosykli) karbonyyli, jolloin heterosykli on valittu edellä määritellyistä hetero-syklisistä ryhmistä; Ci-4-alkoksikarbonyyli, joka on valittu ryhmästä metoksikar-20 bonyyli, etoksikarbonyyli, suoraketjuinen tai haarautunut propoksyylikarbonyyli, suoraketjuinen tai haarautunut but-; t oksikarbonyyli ja allyylioksikarbonyyli; substituoitu vi nyyli, jolloin substituentti on valittu ryhmästä halogee- ' · " ; ni, Ci-3-alkyyli, substituoitu C6-io_aryyli, jolloin substi- ·· 25 tuentti on valittu ryhmästä halogeeni, Ci-4-alkoksi, triha- • * : logeeni-Ci-3-alkyyli, nitro, amino, syaani, Ci-4-alkoksikar- V : bonyyli, Ci-3-alkyyliamino ja karboksi; Ci-4-alkoksi; Cö- aryylioksiryhmä, joka on valittu ryhmästä fenoksi ja sub-•’•h stituoitu fenoksi, jolloin substituentti on valittu ryh- 30 mästä halogeeni, Ci-4-alkyyli, nitro, syaani, tioli, amino, karboksi ja di-Ci-3-alkyyliamino; • » * : ’ Ci-io-aralkyylioksi; vinyylioksi tai substituoitu vinyyliok- si, jolloin substituentti on valittu ryhmästä Ci-4-alkyyli, syaani, karboksi ja Cg-io-aryyli, joka on valittu ryhmästä 35 fenyyli, α-naftyyli ja β-naftyyli; tai RaRb-amino-Ci-4~al- 103 114911 koksi, jossa RaRb on suoraketjuinen tai haarautunut Ci-4-al-kyyli, joka on valittu ryhmästä metyyli, etyyli, n-propyy-li, 1-metyylietyyli, n-butyyli, 1-metyylipropyyli ja 2-metyylipropyyli, tai RaRb on (CH2)m, m = 2 - 6, tai 5 - (CH2) 2W (CH2) z~, jossa W on valittu ryhmästä -N-Ci-3-alkyyli, -NH, -NOB, jossa B on valittu ryhmästä vety ja Ci-3-alkyyli; O ja S; ja kun R = R4(CH2)nCO- ja n = 1 - 4, niin R4 on amino; substituoitu C3-6-sykloalkyyli, jolloin substi-10 tuentti on valittu ryhmästä syaani, amino ja Ci-3-asyyli; substituoitu Cö-io-aryyli, jolloin substituentti on valittu ryhmästä halogeeni, Ci-4-alkoksi, trihalogeeni-Ci-3-alkyyli, nitro, amino, syaani, Ci-4-alkoksikarbonyyli, Ci-3-alkyyli-amino ja karboksi; asyylioksi tai halogeeniasyylioksi, joka 15 on valittu ryhmästä asetyylioksi, propionyylioksi, kloo- riasetyylioksi, triklooriasetyylioksi, C3-6-sykloalkyyli-karbonyylioksi, Cö-io-aroyylioksi, joka on valittu ryhmästä bentsoyyli- ja naftoyylioksi, halogeenisubstituoitu Ce-io-aroyylioksi, Ci-4-alkyylibentsoyylioksi, ja (heterosykli)-20 karbonyylioksi, jolloin heterosykli on valittu edellä määritellyistä heterosyklisistä ryhmistä; ! ' Ci-4-alkoksi; Cö-aryylioksi, joka on valittu ryhmästä fenok- » I t ' · si ja substituoitu fenoksi, jolloin substituentti on välit- ► 1 • tu ryhmästä halogeeni, Ci-4-alkyyli, nitro, syaani, tioli, 1 > : 25 amino, karboksi, di-Ci-3-alkyyliamino; C7-io~aralkyylioksi; * · Ci-3-alkyylitio, joka on valittu ryhmästä metyylitio, ^ : etyylitio, propyylitio ja allyylitio; C6-aryylitio, joka on valittu ryhmästä fenyylitio ja substituoitu fenyylitio, :v. jolloin substituentti on valittu ryhmästä halogeeni, C1-4- 30 alkyyli, nitro, syaani, tioli, amino, karboksi, di-Ci-3-al- ’·’ kyyliamino; Cö-aryylisulfonyyli, joka on valittu ryhmästä : fenyylisulfonyyli ja substituoitu fenyylisulfonyyli, jol- loin substituentti on valittu ryhmästä halogeeni, Ci-4-al- ·;·. koksi, trihalogeeni-Ci-3-alkyyli, nitro, amino, syaani, C1-4- * * ,i(; 35 alkoksikarbonyyli, Ci-3-alkyyliamino ja karboksi; C7-8~aral- kyylitio; heterosyklinen ryhmä, joka on määritelty edellä; 104 114911 hydroksi; merkapto; mono- tai di(suoraketjuinen tai haarautunut ) -Ci-6-alkyyliamino, jossa alkyyli on valittu ryhmästä metyyli, etyyli, n-propyyli, 1-metyylietyyli, n-but-yyli, 1-metyylipropyyli, 2-metyylipropyyli, 1,1-dimetyy-5 lietyyli, 2-metyylibutyyli, 1,1-dimetyylipropyyli, 2,2-dimetyyli-propyyli, 3-metyylibutyyli, n-heksyyli, 1-metyy-lipentyyli, 1,1-dimetyylibutyyli, 2,2-dimetyylibutyyli, 2- metyylipentyyli, 1,2-dimetyylibutyyli, 1,3-dimetyylibutyy-li ja 1-metyyli-l-etyylipropyyli; C2-5-atsasykloalkyyli; 10 karboksi-C2-4-alkyyliamino, joka on valittu ryhmästä amino-etikkahappo, a-aminopropionihappo, α-aminovoihappo ja niiden optiset isomeerit; a-hydroksi-Ci-3-alkyyli, joka on valittu ryhmästä hydroksimetyyli, α-hydroksietyyli ja a-hydroksi-l-metyylietyyli ja α-hydroksipropyyli; halogeeni-15 Ci-3-alkyyli; asyyli tai halogeeniasyyli, joka on valittu ryhmästä asetyyli, propionyyli, klooriasetyyli, trifluori-asetyyli, C3_g-sykloalkyylikarbonyyli, C6-io-aroyyli, joka on valittu ryhmästä bentsoyyli ja naftoyyli, halogeenisubsti-tuoitu C6-io-aroyyli, Ci-4-alkyylibentsoyyli ja (heterosyk-20 li)karbonyyli, jolloin heterosykli on valittu edellä määritellyistä heterosyklisistä ryhmistä; ; Ci-4-alkoksikarbonyyliamino, joka on valittu ryhmästä tert- butoksikarbonyyliamino, allyylioksikarbonyyliamino, metok- ; sikarbonyyliamino, etoksikarbonyyliamino ja propoksikar- ; » : 25 bonyyliamino; Ci-4-alkoksikarbonyyli, joka on valittu ryh- ; mästä metoksikarbonyyli, etoksikarbonyyli, suoraketjuinen : tai haarautunut propoksikarbonyyli, allyylioksikarbonyyli ja suoraketjuinen tai haarautunut butoksikarbonyyli; tai ·’· ; RaRb-amino-Ci-4-alkoksi, jossa RaRb on suoraketjuinen tai . 30 haarautunut Ci-4-alkyyli, joka on valittu ryhmästä metyyli, etyyli, n-propyyli, 1-metyylietyyli, n-butyyli, 1-metyyli-: ·’ propyyli ja 2-metyylipropyyli, tai RaRb on (CH2)m, m = 2 - 6, tai - (CH2) 2W (CH2) 2-, jossa W on valittu ryhmästä -N-C1-3-alkyyli, -NH, -NOB jossa B on valittu ryhmästä vety ja C1-3-- : 35 alkyyli; O ja S; tai RaRb-amiinioksi, jossa RaRb on suora- 105 114911 ketjuinen tai haarautunut Ci-4-alkyyli, joka on valittu ryhmästä metyyli, etyyli, n-propyyli, 1-metyylietyyli, n-but-yyli, 1-metyylipropyyli ja 2-metyylipropyyli, tai RaRb on (CH2)m, m = 2 - 6, tai - (CH2) 2W(CH2) 2-, jossa W on valittu 5 ryhmästä -N-Ci-3-alkyyli, -NH, -NOB, jossa B on valittu ryhmästä, jonka muodostavat vety ja Ci-3-alkyyli; O ja S; ja kun R = R4' (CH2) nSC>2- ja n = 0, niin R4' on amino; monosubstituoitu amino, joka on valittu ryhmästä suoraketjuinen tai haarautunut Ci-6~alkyyliamino, syk-10 lopropyyliamino, syklobutyyliamino, bentsyyliamino ja fen- yyliamino; disubstituoitu amino, joka on valittu ryhmästä dimetyyliamino, dietyyliamino, etyyli-(1-metyylietyyli)-amino, monometyylibentsyyliamino, piperidinyyli, morfo-linyyli, 1-imidatsolyyli, 1-pyrrolyyli, 1-(1,2,3-triatso-15 lyyli) ja 4-(1,2,4-triatsolyyli); substituoitu C3-6~sykloal- kyyli, jolloin substituentti on valittu ryhmästä syaani, amino ja Ci-3-asyyli; halogeeni-Ci-3-alkyyli; heterosyklinen ryhmä, joka on määritelty edellä; tai RaRb-amino-Ci-4-alkoksi, jossa RaRb on suoraketjuinen tai 20 haarautunut Ci-4-alkyyli, joka on valittu ryhmästä metyyli, etyyli, n-propyyli, 1-metyylietyyli, n-butyyli, 1-metyyli- > ·" ; propyyli ja 2-metyylipropyyli, tai RaRb on (CH2)m, m = 2 - ’ : 6, tai - (CH2) 2W (CH2) 2-, jossa W on valittu ryhmästä -N-C1-3- . : alkyyli, -NH, -NOB, jossa B on valittu ryhmästä vety ja . :* 25 Ci-3-alkyyli; O ja S; tai RaRb-amiinioksi, jossa RaRb on ·, [ suoraket juinen tai haarautunut Ci-4-alkyyli, joka on valittu : : ryhmästä metyyli, etyyli, n-propyyli, 1-metyylietyyli, n- butyyli, 1-metyylipropyyli ja 2-metyylipropyyli, tai RaRb on (CH2) ir., m = 2 - 6, tai - (CH2) 2W (CH2) 2-, jossa W on valittu , >. 30 ryhmästä -N-Ci-3-alkyyli, -NH, -NOB, jossa B on valittu ryh- * · mästä vety ja Ci-3-alkyyli; O ja S; : ja kun R = R4' (CH2) nS02- ja n = 1 - 4, R4 on Ci-4-karboksialkyyliryhmä; substituoitu C3-6-sykloal- ;·, kyyli, jolloin substituentti on valittu ryhmästä syaani, • » . 35 amino ja Ci-3-asyyli; Ci-4-alkoksi; C6-aryylioksi, joka on 106 114911 valittu ryhmästä fenoksi ja substituoitu fenoksi, jolloin substituentti on valittu ryhmästä halogeeni, Ci-3-alkyyli, nitro, syaani, tioli, amino, karboksi, di-Ci-3-alkyyliamino; C7-io~aralkyylioksi; RaRb-amino-Ci-4-alkoksi, jossa RaRb on 5 suoraketjuinen tai haarautunut Ci-4-alkyyli, joka on valittu ryhmästä metyyli, etyyli, n-propyyli, 1-metyylietyyli, n-butyyli, 1-metyylipropyyli ja 2-metyylipropyyli, tai RaRb on (CH2)m/ m = 2 - 6, tai - (CH2) 2W(CH2) 2-, jossa W on valittu ryhmästä -N-Ci-3-alkyyli, -NH, -NOB, jossa B on valittu ryh-10 mästä vety ja Ci-3-alkyyli; O ja S; tai RaRb-amiinioksi, jossa RaRb on suoraket juinen tai haarautunut Ci-4-alkyyli, joka on valittu ryhmästä metyyli, etyyli, n-propyyli, 1-metyylietyyli, n-butyyli, 1-metyylipropyyli ja 2-metyylipropyyli, tai RaRb on (CH2) m, m = 2 - 6, tai - (CH2) 2W (CH2) 2-, 15 jossa W on valittu ryhmästä -N-Ci_3-alkyyli, -NH, -NOB, jossa B on valittu ryhmästä vety ja Ci-3-alkyyli; O ja S; C1-3-alkyylitio, joka on valittu ryhmästä metyylitio, etyylitio ja n-propyylitio; Ce-aryylitio, joka on valittu ryhmästä fenyylitio ja substituoitu fenyylitio, jolloin substitu-20 entti on valittu ryhmästä halogeeni, Ci-3-alkyyli, nitro, syaani, tioli, amino, karboksi ja di-Ci-3-alkyyliamino; C7-8-aralkyylitio; heterosyklinen ryhmä, joka on määritelty edellä; t # hydroksi; merkapto; mono- tai di(suoraketjuinen tai haa-: 25 rautunut)-Ci-6-alkyyliamino, jossa alkyyli on valittu ryh- d mästä metyyli, etyyli, n-propyyli, 1-metyylietyyli, n-but- * yyli, 1-metyylipropyyli, 2-metyylipropyyli, 1,1-dimetyy- lietyyli, 2-metyylibutyyli, 1,1-dimetyylipropyyli, 2,2- ' dimetyylipropyyli, 3-metyylibutyyli, n-heksyyli, 1-metyy- ; d 30 lipentyyli, 1,1-dimetyylibutyyli, 2,2-dimetyylibutyyli, 2- metyylipentyyli, 1,2-dimetyylibutyyli, 1,3-dimetyylibutyy- » 1 • li ja 1-metyyli-l-etyylipropyyli; halogeeni-Ci-3-alkyyliryh- '··’ mä; asyyli tai halogeeniasyyli, joka on valittu ryhmästä asetyyli, propionyyli, klooriasetyyli, trif luoriasetyyli, : 35 C3-6-sykloalkyylikarbonyyli, Cö-io-aroyyli, joka on valittu 107 114911 ryhmästä bentsoyyli ja naftoyyli, halogeenisubstituoitu C6-io-aroyyli, Ci-4-alkyylibentsoyyli ja (heterosykli)kar-bonyyli, jolloin heterosykli on valittu edellä määritellyistä heterosyklisistä ryhmistä; 5 tai Ci-4-alkoksikarbonyyli, joka on valittu ryhmästä metok-sikarbonyyli, etoksikarbonyyli, suoraketjuinen tai haarautunut propoksikarbonyyli, allyylioksikarbonyyli ja suora-ketjuinen tai haarautunut butoksikarbonyyli; R5 on vety; suoraket juinen tai haarautunut Ci-3-alkyyli, 10 joka on valittu ryhmästä metyyli, etyyli, n-propyyli ja 1- metyylietyyli; C6-io-aryyliryhmä, joka on valittu ryhmästä fenyyli, α-naftyyli ja β-naftyyli; C7-9-aralkyyliryhmä; he-terosyklinen ryhmä, joka on määritelty edellä; - (CH2) nCOOR7, jossa n = 0 - 4 ja R7 on valittu ryhmästä ve-15 ty, ja suoraketjuinen tai haarautunut Ci-3-alkyyli, joka on valittu ryhmästä metyyli, etyyli, n-propyyli ja 1-metyy-lietyyli; tai Cö-io-aryyli, joka on valittu ryhmästä fenyyli, a-naftyyli, β-naftyyli; R6 on vety; suoraket juinen tai haarautunut Ci-3-alkyyli, 20 joka on valittu ryhmästä metyyli, etyyli, n-propyyli ja 1- j. metyylietyyli; Ce-io-aryyli, - joka on valittu ryhmästä fenyy li, α-naftyyli ja β-naftyyli; C7_9-aralkyyli; heterosyklinen / ryhmä, joka on määritelty edellä; j -(CH2) nCOOR7 , jossa n = 0 - 4 ja R7 on valittu ryhmästä *# 25 vety; suoraket juinen tai haarautunut Ci-3-alkyyli, joka on • valittu ryhmästä metyyli, etyyli, n-propyyli ja 1-metyy- v * lietyyli; tai Cö-io-aryyli, joka on valittu ryhmästä fenyy li, α-naftyyli ja β-naftyyli; edellyttäen, että R5 ja R6 ': eivät molemmat tarkoita vetyä; : 30 tai R5 ja R6 muodostavat yhdessä ryhmän - (CH2) 2W (CH2) 2-, jos- sa W on valittu ryhmästä (CH2)q ja q = 0 - 1, -NH, -N-C1-3- * t · yy alkyyli, -N-Ci-4-alkoksi, happi ja rikki, tai W on ··* substituoitu samansukuinen radikaali, joka on valittu ryhmästä (L tai D)proliini, etyyli (L tai D) prolinaatti, ;* · 35 morfoliini, pyrrolidiini ja piperidiini, tunnettu siitä, että 108 114911 a) yhdisteen valmistamiseksi, jonka kaava on X N(CHs)2 5 RN« Il I ohH Π OH 0 OH 0 0 jossa X on NR1]^2 ja R tarkoittaa samaa kuin edellä, 9-ami-10 no-7-(substituoitu amino)-6-demetyyli-6-deoksitetrasyklii- ni, jonka kaava on X N(CH3)2 I. 15 il I Hs^| Il OH 0 OH 0 0 saatetaan reagoimaan kaavan R-halogenidi mukaisen asyyli-20 halogenidin, kaavan R-anhydridi mukaisen asyylianhydridin, kaavan R-anhydridi mukaisen seka-asyylianhydridin, kaavan » · - R-halogenidi mukaisen sulfonyylihalogenidin tai kaavan R- : : : anhydridi mukaisen sulfonyylianhydridin kanssa sopivan t ·' happoa sitovan aineen läsnä ollessa sopivassa liuottimes- :* 25 sa, tai , * b) yhdisteen valmistamiseksi, jonka kaava on X N(CH3)2 30 IN H 2 : rnh T T TIhm n OH 0 OH 0 0 109 114911 jossa X on halogeeni ja R tarkoittaa samaa kuin edellä, 9-(asyyli- tai sulfonyyliamino)-6-demetyyli-6-deoksitetra-sykliini, jonka kaava on N(CHj), I j Η'η Η'η || OHO OH 0H 0 0 10 saatetaan reagoimaan halogenointiaineen kanssa, tai c) yhdisteen valmistamiseksi, jonka kaava on X H(CHj)2 15 | rhh' I [f | 1ηΠ [f OH 0 OH 0 0 jossa X on NR1R2 ja R tarkoittaa samaa kuin edellä, yhdis-20 te, jonka kaava on 25 iT" ; : OH Ö OH 0 0 $ saatetaan reagoimaan sopivan suoraketjuisen tai haarautu- 30 neen C^-aldehydin tai -ketonin kanssa hapon ja vedyn läsnä •;·* ollessa, tai » » * > · 110 114911 d) yhdisteen valmistamiseksi, jonka kaava on X N(CH 3)2
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-n e t t u siitä, että valmistetaan yhdiste, jossa: • X on amino, NR^-R2 tai halogeeni, jolloin halogeeni on bro- :* mi, kloori, fluori tai jodi; >· 25 ja kun X = NR2R2 ja R1 = metyyli tai etyyli, niin R2 = metyyli tai etyyli, , ·’ R on R4 (CH2) nCO- tai R4' (CH2) nS02- ; ja kun R = R4(CH2)nCO- ja n = 0, niin ,, , R4 on substituoitu C6„10-aryyli, jolloin substituentti on \ 30 valittu ryhmästä halogeeni, C1.4-alkoksi, nitro, amino ja · Ci.j-alkoksikarbonyyli; C^-alkoksikarbonyyli, joka on valittu ryhmästä metoksikar- bonyyli, etoksikarbonyyli, suoraketjuinen tai haarautunut propoksyylikarbonyyli, suoraketj uinen tai haarautunut bu- ’·' * 35 toksikarbonyyli ja allyylioksikarbonyyli; substituoitu » · * » ♦ 114911 111 Ce-io-aryyli, jolloin substituentti on valittu ryhmästä halogeeni, Ci-4-alkoksi, Ci-4-alkoksikarbonyyli ja halogeeni-Ci-3-alkyyliryhmä; Cö-aryylioksi, joka on valittu ryhmästä fenoksi ja substituoitu fenoksi, jolloin substituentti on 5 valittu ryhmästä halogeeni ja Ci-4-alkyyli; C7-io-aralkyy-lioksi; vinyylioksi tai substituoitu vinyylioksi, jolloin substituentti on Ci-2-alkyyli; RaRb-amino-Ci-4-alkoksi, jossa RaRb on suoraketj uinen tai haarautunut Ci-4-alkyyli, joka on valittu ryhmästä metyyli, etyyli, n-propyyli, Ι-ΙΟ metyylietyyli ja n-butyyli; tai RaRb-amiinioksi, jossa RaRb on suoraketjuinen tai haarautunut Ci-4-alkyyli, joka on valittu ryhmästä metyyli, etyyli, n-propyyli, 1-metyylietyy-li, n-butyyli, 1-metyylipropyyli ja 2-metyylipropyyli; ja kun R = R4(CH2)nCO- ja n = 1 - 4, niin 15 R4 on amino; monosubstituoitu amino, joka on valittu ryhmästä suoraket juinen tai haarautunut Ci-6-alkyyliamino, syklopropyyliamino, syklobutyyliamino, bentsyyliamino ja fenyyliamino; disubstituoitu amino, joka on valittu ryhmästä dimetyyliamino, dietyyliamino, etyyli-(1-metyy-20 lietyyli)amino, monometyylibentsyyliamino, piperidinyyli, morfolinyyli, 1-imidatsolyyli, 1-pyrrolyyli ja 1-(1,2,3-• ‘ triatsolyyli) ; substituoitu Ce-io-aryyli, jolloin substi- ' : tuentti on valittu ryhmästä halogeeni, Ci-4-alkoksi, nitro, » · amino ja Ci-4-alkoksikarbonyyli; asyylioksi tai halo- 25 geeniasyylioksi, joka on valittu ryhmästä asetyyli, pro- : pionyyli ja klooriasetyyli; Ci-4-alkoksi; RaRb-amino-Ci-4~ alkoksi, jossa RaRb on suoraket juinen tai haarautunut C1-4-alkyyli, joka on valittu ryhmästä metyyli, etyyli, n-propyyli, 1-metyylietyyli, n-butyyli, 1-metyylipropyyli ja 2-• ·* 30 metyylipropyyli, tai RaRb on (CH2)m, m = 2 - 6, tai - (CH2) 2W (CH2) 2-, jossa W on valittu ryhmästä -N-C1-3-jV. alkyyli, -NH, -NOB, jossa B on valittu ryhmästä vety ja ,···. Ci-3-alkyyli, O ja S; tai RaRb-amiinioksi, jossa RaRb on > t ’·’ suoraket juinen tai haarautunut Ci-4-alkyyli, joka on va- V ‘ 35 littu ryhmästä metyyli, etyyli, n-propyyli, 1-metyylietyy- 112 114911 li, n-butyyli, 1-metyylipropyyli ja 2-metyylipropyyli, tai RaRb on (CH2) mr m = 2 - 6, tai - (CH2) 2W (CH2) 2-, jossa W on valittu ryhmästä -N-Ci-3-alkyyli, -NH, -NOB, jossa B on valittu ryhmästä vety ja Ci-3-alkyyli; 0 ja S; halogeeni-5 Ci-3-alkyyli; tai Ci-4-alkoksikarbon- yyliamino, joka on valittu ryhmästä tert-butoksikarbonyyliamino, allyyliok-sikarbonyyliamino, metoksikarbonyyliamino, etoksikarbonyy-liamino ja propoksikarbonyyliamino; ja kun R = R4' (CH2) nS02~ ja n = 0, niin 10 R on substituoitu C6-io-aryyli, jolloin substituentti on valittu ryhmästä halogeeni, Ci-4-alkoksi, nitro ja Ci-4-al-koksikarbonyyli; R5 on vety; tai suoraketjuinen tai haarautunut Ci-3-alkyy-li, joka on valittu ryhmästä metyyli, etyyli, n-propyyli 15 ja 1-metyylietyyli; ja R6 on vety; tai suoraket juinen tai haarautunut Ci-3-alkyy-li, joka on valittu ryhmästä metyyli, etyyli, n-propyyli ja 1-metyylietyyli; edellyttäen, että R5 ja R6 eivät molemmat tarkoita vetyä; 20 tai R5 ja R6 muodostavat yhdessä ryhmän - (CH2) 2W (CH2) 2-, jossa W on valittu ryhmästä (CH2)q ja q = 0 - 1, -NH, -N-: Cx-3-alkyyli, -N-Ci-4-alkoksi, happi ja rikki, tai W on ; I substituoitu samansukuinen radikaali, joka on valittu ;· ryhmästä (L tai D)proliini, etyyli(L tai D)prolinaatti, ;· 25 morfoliini, pyrrolidiini ja piperidiini; tai sen far makologisesti hyväksyttävä orgaaninen tai epäorgaaninen ·, suola tai metallikompleksi.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan [4S-(4a,12aa)]-30 4,7-bis (dimetyyliamino)-1,4, 4a, 5,5a, 6, 11,12a-oktahydro- ··’ 3,10,12,12a-tetrahydroksi-l, ll-diokso-9- [ (trifluoriasetyy- . ·’; li) amino]-2-naftaseenikarboksiamidisulfaatti; [4S-(4a,- " ·. 12aa)]-4,7-bis(dimetyyliamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a- oktahydro-3,10,12, 12a-tetrahydroksi-9-[(metoksiasetyyli)- I · '7 ’ 35 amino-1,ll-diokso-2-naftaseenikarboksiamidi; [4S-(4a,- * t 113 114911 12aa)]-9-[(4-bromi-l-oksobutyyli) amino]-4,7-bis(dimet-yyliamino)-1,4,4a,5,5a,6,11, 12a-oktahydro-3,10,12,12 a-tetrahydroksi-1,ll-diokso-2-naftaseenikarboksiamidi; [4 S— (4a,12aa)]-4,7-bis(dimetyyliamino)-1, 4,4a, 5, 5a, 6,11,12a-5 oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-l,ll-diokso-9-[(1-ok-so-2-propenyyli)amino]-2-naftaseenikarboksiamidi; [4 S — (4a,12aa)]-9-[[(asetyylioksi)asetyyli]amino]-4,7-bis(dimetyyliamino) -1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-1,1l-diokso-2-naftaseenikarboksiamidisul-10 faatti; [4S-(4a,12aa)]-9-(bentsoyyliamino)-4,7-bis(dimetyyliamino) -1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12 a-tetrahydroksi-1,ll-diokso-2-naftaseenikarboksiamidi; [4 S— (4a,12aa)]-4,7-bis(dimetyyliamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-9-[(4-metoksibentsoyy-15 li)amino]-1,ll-diokso-2-naftaseenikarboksiamidi; [4S-(4a,-12aa)]-4,7-bis(dimetyyliamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-okta-hydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-9-[(2-metyylibentsoyy-li)amino]-1,ll-diokso-2-naftaseenikarboksiamidi; [4S-(4a,-12aa)]-4,7-bis(dimetyyliamino)-9-[(2-fluoribentsoyyli)-20 amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetra- hydroksi-1,ll-diokso-2-naftaseenikarboksiamidi; [4 S — (4a,- 12aa)]-4,7-bis(dimetyyliamino)-1,4, 4a,5, 5a, 6, 11, 12a-okta-I hydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-9-[(pentafluoribentso- I’ yyli)amino]-1,ll-diokso-2-naftaseenikarboksiamidivetyklo- ·· 25 ridi; [4S-(4a,12aa)]-4,7-bis(dimetyyliamino)-1,4,4a,5,5a,- : j 6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-l,11-diokso- , 9-[ [3-(trifluorimetyyli)bentsoyyli]amino]-2-naftaseenikarboksiamidi ; [4S- (4a,12aa)]-4,7-bis(dimetyyliamino)-9- [ (2-furanyylikarbonyyli) amino]-1,4,4a, 5,5a,6,11,12a-okta-30 hydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-l, ll-diokso-2-naftaseeni-·;·’ karboksiamidi; [4S — (4a, 12aa) ]-4,7-bis (dimetyyliamino) - i : 1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi- : ‘ 1,ll-diokso-9-[(2-tienyylikarbonyyli)amino]-2-naftasee- ,':1 nikarboksiamidi; [4S-(4a, 12aa) ]-4,7-bis (dimetyyliamino)- ·’ ’ 35 1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi- 114 114911 9-[(4-nitrobentsoyyli)amino]-1,ll-diokso-2-naftaseeni-karboksiamidi; [4S-(4a,12aa)]-9-[(4-aminobentsoyyli) - amino]-4,7-bis(dimetyyliamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-okta-hydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-l, ll-diokso-2-naftasee-5 nikarboksiamidisulfaatti; [4S—(4a, 12aa)]-4,7-bis(dimetyy liamino) -9-[[(4-dimetyyliamino)bentsoyyli]amino]-1,4,4a,-5, 5a, 6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-l,11-diokso-2-naftaseenikarboksiamidi; [7S-(7 a,10aa)]-[2 —[[9- (aminokarbonyyli)-4,7-bis(dimetyyliamino)-5,5a,6,6a,7,10,-10 10a,12-oktahydro-l,8,10a,ll-tetrahydroksi-10,12-diokso-2- naftasenyyli]amino]-2-oksoetyyli]karbamiinihapon 1,1-di-metyylietyyliesteri; [4S-(4a,12aa)]-9-[(aminoasetyyli)- amino]-4,7-bis(dimetyyliamino)-1,4,4a,5,5a, 6,11,12a-okta-hydro-3,10, -12,12a-tetrahydroksi-l, ll-diokso-2-naftasee-15 nikarboksiamidimono(trifluoriasetaatti); [4S-(4a,12aa)]- 4,7-bis(dimetyyliamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-l,ll-diokso-9-[(fenyylisulfonyy-li)amino]-2-naftaseenikarboksiamidi; [4S-(4a,12aa)]-9- [[(4-klooritenyyli) suitonyyli]amino]-4,7-bis(dimetyyliami-20 no )-1,4,4a,-5,5a,6,11,12a-tetrahydroksi-l,11-diokso-2-naftaseenikarboksiamidi; [ 4 S—(4a,12aa)]-4,7-bis(dimetyyliami-no)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydro-. , . ksi-9-[(3-nitrofenyyli)sulfonyyli]amino-1, ll-diokso-2-naf- taseenikarboksiamidi; [4 S—(4a,12aa)]-4,7-bis(dimetyyliami-25 no)-1,4,4a, 5,5a, 6, 11, 12a-oktahydro-3, 10,12, 12a-tetrahyd- •t » · roksi-9-[[(4-nitrofenyyli)sulfonyyli]amino]-1,ll-diokso-2-'· naftaseenikarboksiamidi; [4S-(4a,12aa)]-4,7-bis(dimetyyli- * amino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetra- hydroksi-1,ll-diokso-9-[(2-tienyylisulfonyyli)amino]-2-: 30 naftaseenikarboksiamidi; [4 S—(4a,12aa)]-9-[[(2-(asetyyli- amino)-4-metyyli-5-tiatsolyylisulfonyyli]amino]-4,7-bis-(dimetyyliamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,-; 12a-tetrahydroksi-l,ll-diokso-2-naftaseenikarboksiamidi; [4 S—(4a,12aa)]-4,7-bis(dimetyyliamino)-9-[(etyylisulfon-35 yyli) amino] -1,4,4a, 5, 5a, 6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a- > - · 115 114911 tetrahydroksi-1,ll-diokso-2-naftaseenikarboksiamidi; [4 S— (4α,12aa)]-4,7-bis(dimetyyliamino)-9-(formyyliamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi- 1,11-diokso-N-(1-pyrrolidinyylimetyyli)-2-naftaseenikar-5 boksiamidi; [4 S —(4a,12aa)]-4,7-bis(dimetyyliamino)-1,4,- 4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-9-[(metaanisulfonyyli)amino]-1,ll-diokso-2-naftaseenikar-boksiamidi; [4S-(4a,12aa)]-4,7-bis(dimetyyliamino)-1,4,-4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-l,11-10 diokso-9-[[(fenyylimetoksi)asetyyli]amino]-2-naftaseeni- karboksiamidi; [7S-(7a,10aa)]-[[9-(aminokarbonyyli)-4,7-bis(dimetyyliamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro- I, 8,10a,ll-tetrahydroksi-10,12-diokso-2-naftasenyyli]amino] oksoetikkahapon etyyliesteri; [4 S—(4a,12aa)]-4,7-bis- 15 (dimetyyliamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12, 12a-tetrahydroksi-9-[(hydroksiasetyyli)amino]-1,11-diokso-2-naftaseenikarboksiamidi; [4S-(4a,12aa)]-4,7-bis(dimetyyliamino) -9-[[(metyyliamino)asetyyli]amino]-1,4,4a,5,5a,6, II, 12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-l,ll-diokso-2- 20 naftaseenikarboksiamidivetykloridi; [7S-(7a,10aa)]- [9- (aminokarbonyyli)-4,7-bis(dimetyyliamino)-5, 5a,6,6a, -:* 7,10,10a,12-oktahydro-l,8,10a,ll-tetrahydroksi-10,12-di- * ',· okso-2-naftasenyyli] karbamiinihapon metyyliesteri; [7S— (7a,10aa)]-[9-(aminokarbonyyli)-4,7-bis(dimetyyliamino)-25 5,5a,6,6a,7, 10,10a,12-oktahydro-l,8,10a,11-tetrahydroksi- 10,12-diokso-2-naftasenyyli] karbamiinihapon (2-dietyyli- > t · ( amino)etyyliesteri; [7S-(7a,10aa)]-[9-(aminokarbonyyli)- ’ * 4,7-bis(dimetyyliamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a, 12-oktahydro- 1,8,10a,ll-tetrahydroksi-10,12-diokso-2-naftasenyyli]kar- » · » : 30 bamiinihapon etenyyliesteri; [7S— (7a, 10aa) ] - [9- (aminoka- y/ rbonyyli) -4,7-bis (dimetyyliamino) -5, 5a, 6, 6a, 7,10, 10a, 12- ; V, oktahydro-1,8,10a,ll-tetrahydroksi-10,12-diokso-2-naftase- nyyli] karbamiinihapon 2-propenyyliesteri; [ 4S-( 4a, 12aa) ]- 4,7-bis(dimetyyliamino)-9-[[(dimetyyliamino)asetyyli]-/ · 35 amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetra- 116 114911 hydroksi-1, ll-diokso-2-naftaseenikarboksiamidisulfaatti; [4S-(4α,12aa)]-4,7-bis(dimetyyliamino)-1,4,4a,5,5a,-6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-9-[(met-oksiasetyyli)amino]-1,ll-diokso-2-naftaseenikarboksiami-5 divetykloridi; [4S-(4a,12aa)]-9-[{4-bromi-l-oksobutyyii) -amino]-4,7-bis(dimetyyliamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-okta-hydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-l,ll-diokso-2-naftasee-nikarboksiamidisulfaatti; [4 S—(4a,12aa)]-9-[[(asetyyli-oksi)asetyyli]amino]-4,7-bis(dimetyyliamino)-1,4,4a,5,5a,-10 6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-l,11-diokso- 2-naftaseenikarboksiamidi; [4 S—(4a,12aa)]-9-(bentsoyyli-amino)-4,7-bis(dimetyyliamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-okta-hydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-l,ll-diokso-2-naftaseeni-karboksiamidisulfaatti; [4 S —(4a,12aa)]-4,7-bis(dimetyyli- 15 amino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetra-hydroksi-1, ll-diokso-9-[[3-(trifluorimetyyli)bentsoyyli]-amino-2-naftaseenikarboksiamidivetykloridi; [4 S —(4a,- 12aa)]-9-[(4-aminobentsoyyli)amino]-4,7-bis(dimetyyliamino) -1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetra-20 hydroksi-1,ll-diokso-2-naftaseenikarboksiamidivetykloridi; [4S-(4a,12aa)]-4,7-bis(dimetyyliamino)-9-[f(4-dimetyyli-amino)bentsoyyli]amino]-1,4,4a,5,5a, 6,11,12a-oktahydro-• ;] 3,10,12,12a-tetrahydroksi-l,ll-diokso-2-naftaseenikarbok- :* siamidivetykloridi; [7S-(7a,10aa)]-[2-[[9-(aminokarbo- ·· 25 nyyli)-4,7-bis(dimetyyliamino)-5,5a, 6,6a,7,10,10a,12-okta- t . ·: hydro-1,8,10a,ll-tetrahydroksi-10,12-diokso-2-naftasenyy- a , ·, li]amino]-2-oksoetyyli]karbamiinihapon 1,1-dimetyylietyy- liesterivetykloridi; [4S-(4a,12aa)]-9-[(aminoasetyyli)ami-, , no]-4,7-bis-dimetyyliamino)-1,4,4a,5, 5a,6,11,12a-oktahyd- a * 30 ro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-l,1l-diokso-2-naftaseenikar- a boksiamidi; [4S-(4a,12aa)]-4,7-bis-dimetyyliamino)-9- : [ (etyylisulfonyyli) amino] -1,4, 4a, 5,5a, 6,11,12a-oktahydro- 3,10,12,12a-tetrahydroksi-l,ll-diokso-2-naftaseenikarbok-y siamidivetykloridi; [4S-(4a,12aa)]-4,7-bis-dimetyyliami- 35 no)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3, 10,12,12a-tetrahyd- 117 114911 roksi-9-[(metaanisulfonyyli) amino]-1,ll-diokso-2-naftasee-nikarboksiamidisulfaatti; [4 S—(4a,12aa)]-4,7-bis(dimetyy- liamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetra-hydroksi-1,ll-diokso-9-[[(fenyylimetoksi)asetyyli]-5 amino]-2-naftaseenikarboksiamidivetykloridi; [4S-(4a,- 12aa)]-4,7-bis(dimetyyliamino)-1,4,4a, 5, 5a, 6,11,12a-ok-tahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-9-[(hydroksiasetyy-li)amino]-1,ll-diokso-2-naftaseenikarboksiamidisulfaatti; [4S-(4a,12aa)]-4,7-bis(dimetyyliamino)-9-[[(dimetyyliami-10 no)asetyyli]amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,- 12, 12a-tetrahydroksi-l,ll-diokso-2-naftaseenikarboksiami-di; [7S-(7a,10aa)]-[9-(aminokarbonyyli)-4,7-bis(dimetyyliamino) -5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-l, 8, 10a, 11-tetra-hydroksi-10,12-diokso-2-naftasenyyli]karbamiinihapon me-15 tyyliesterisulfaatti; [7S-(7a,10aa)]-[9-(aminokarbonyyli) - 4,7-bis(dimetyyliamino)-5,5a,6,6a, 7,10,10a, 12-oktahydro- I, 8,10a,ll-tetrahydroksi-10,12-diokso-2-naftasenyyli]-karbamiinihapon (2-dietyyliamino)etyyliesterivetykloridi; [7S-(7a,10aa)]-[9-(aminokarbonyyli)-4,7-bis(dimetyyliami- 20 no)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-l,8,10a,ll-tetrahydroksi-10, 12-diokso-2-naftasenyyli]karbamiinihapon etenyy- ;· liesterisulfaatti; [7S-(7a,10aa)]-[9-(aminokarbonyyli)- ► ; 4 , 7-bis (dimetyyliamino) - 5,5a, 6, 6a, 7,10,10a, 12-oktahydro- :, 1,8,10a,ll-tetrahydroksi-10,12-diokso-2-naftasenyyli]kar- 25 bamiinihapon 2-propenyyliesterivetykloridi; [4S-(4a,- 12aa)]-4,7-bis(dimetyyliamino)-9-[[(dietyyliamino)aset- » } yyli]amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a- * tetrahydroksi-1, ll-diokso-2-naftaseenikarboksiamidisul- faatti; [4S-(4a,12aa)]-4,7-bis(dimetyyliamino)-9-[[(di-; 30 etyyliamino) asetyyli] amino]-1,4, 4a, 5,5a, 6,11,12a-oktahyd- !(i>: ro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-l, ll-diokso-2-naftaseenikar- boksiamidivetykloridi; [4 S—(4a,12aa)]-4,7-bis(dimetyyli- * > amino)-9- [[ (dietyyliamino) asetyyli] amino]-1,4,4a, 5, 5a,6,- > · II, 12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-l, ll-diokso-2- • t · 1 : 35 naftaseenikarboksiamidi; [4S-(4a,12aa)]-4,7-bis(dimetyyli- < > t I * · 118 114911 amino)-9-[[(dimetyyliamino)asetyyli]amino]-1,4,4a,5,5a,-6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-l,11-diokso-2-naftaseenikarboksiamididivetykloridi; [4S-(4a,12aa)]- 4,7-bis(dimetyyliamino)-9-(klooriasetyyliamino)-1,4,4a,-5 5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-l, 11- diokso-2-naftaseenikarboksiamidi; [4S-(4a,12aa)]-9-[(kloo- riasetyyli)amino]-4,7-bis(dimetyyliamino)-1,4,4a,5,5a,-6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-l,11-diokso-2-naftaseenikarboksiamididivetykloridi; [4 S —(4a,12aa)]-9- 10 [(bromiasetyyli)amino]-4,7-bis(dimetyyliamino)-1,4,4a,- 5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-l, 11-diokso-2-naftaseenikarboksiamididivetykloridi; [4S-(4a,- 12aa)]-9-[(bromiasetyyli)amino]-4,7-bis(dimetyyliamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-15 1,ll-diokso-2-naftaseenikarboksiamidi (vapaa emäs); [4S- (4a,12aa)]-9-[(bromiasetyyli)amino]-4,7-bis(dimetyyliamino) -1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahyd-roksi-1,ll-diokso-2-naftaseenikarboksiamidimonovetybro-midi; [ 4 S—(4a,12aa)]-9-[(2-bromi-l-oksopropyyli)amino]-20 4,7-bis(dimetyyliamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro- 3,10,12,12a-tetrahydroksi-l,ll-diokso-2-naftaseenikarbok-:· siamidivetybromidi; (4 S— (4a,12aa)]-9-[(2-bromi-l-oksopro- • pyyli) amino]-4 , 7-bis (dimetyyliamino) -1, 4,4a, 5, 5a, 6, - !. 11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-l, ll-diokso-2- 25 naftaseenikarboksiamidivetybromidi; [4S- (4a, 12aa) ]-4,7- *. bis(dimetyyliamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,- • » ’ ,* 12,12a-tetrahydroksi-9-[[(metyyliamino)asetyyli]amino]- * 1,ll-diokso-2-naftaseenikarboksiamididivetykloridi; [7S- (7a,10aa)]-N-[9-(aminokarbonyyli)-4,7-bis(dimetyyliamino)-.* 30 5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-l,8, 10a,ll-tetrahydroksi- 10,12-diokso-2-naftasenyyli]-4-morfoliiniasetamididivetyk- loridi; [4S- (4a, 12aa) ] -4,7-bis (dimetyyliamino) -9- [ [ (etyy-liamino)asetyyli]amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro- 3,10,12,12a-tetrahydroksi-l,ll-diokso-2-naftaseenikarbok-35 siamididivetykloridi; [4S-(4a,12aa)]-9-[[(syklopropyyli- 119 114911 amino)asetyyli]amino]-4,7-bis(dimetyyliamino)-1,4,4a,5,-5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-l, 11-diok-so-2-naftaseenikarboksiamididivetykloridi; [4 S—(4a,12aa)]- 4,7-bis(dimetyyliamino)-9-[[(butyyliamino)asetyyli]amino]-5 1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi- 1.11- diokso-2-naftaseenikarboksiamididivetykloridi; [4S-(4a,12aa)]-9-[[(dietyyliamino)asetyyli]amino]-4,7-bis(di-metyyliamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-1,1l-diokso-2-naftaseenikarboksiamididivety- 10 kloridi; [7S-(7a,10aa)]-N-[9-(aminokarbonyyli)-4,7-bis(dimetyyliamino) -5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-l, 8,10a,11-tetrahydroksi-10,12-diokso-2-naftasenyyli]-1-pyrrolidiini-asetamididivetykloridi; [4 S—(4a,12aa)]-4,7-bis(dimetyyliamino) -1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetra-15 hydroksi-9-[[[(2-metyylipropyyli)amino]asetyyli]amino]- 1.11- diokso-2-naftaseenikarboksiamididivetykloridi; [7S-(7a,10aa)]-N-[9-(aminokarbonyyli)-4,7-bis(dimetyyliamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-l,8,10a,11-tetrahydroksi- 10,12-diokso-2-naftasenyyli]-1-piperidiiniasetamididivety- 20 kloridi; [7 S —(7a,10aa)]-N-[9-(aminokarbonyyli)-4,7-bis(dimetyyliamino) -5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-l, 8,10a,11-·’ tetrahydroksi-10, 12-diokso-2-naftasenyyli] -lH-imidatsoli- 1-asetamididivetykloridi; [4S-(4a,12aa)]-4,7-bis(dimetyy- >’ liamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetra- ;* 25 hydroksi-1,ll-diokso-9-[[(propyyliamino)asetyyli]amino]-2- ,· naftaseenikarboksiamididivetykloridi; [4S-(4a,12aa)]-4,7- bis(dimetyyliamino)-9-[[dimetyyliamino)asetyyli]amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi- 1.11- diokso-2-naftaseenikarboksiamidi; [4 S—(4a,12aa)]-4,7- ! 30 bis(dimetyyliamino)-9-[[(heksyyliamino)asetyyli]amino]- ;** 1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi- 't'. 1, ll-diokso-2-naftaseenikarboksiamididivetykloridi; [4S- (4a,12aa)]-4,7-bis(dimetyyliamino)-9-[[2-(dimetyyliamino)-1-oksopropyyli]amino]-1,4,4a,5,5a, 6,11,12a-oktahydro-35 3,10,12,12a-tetrahydroksi-l,ll-diokso-2-naftaseenikarbok- 120 114911 siamididivetykloridi; [4S-(4α,12aa)]-4,7-bis(dimetyyliami-no)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahyd-roksi-9-[[2-(metyyliamino)-1-oksopropyyli]amino]-1,11-di-okso-2-naftaseenikarboksiamididivetykloridi; [7S-(7a,- 5 10aa)]-N-[9-(aminokarbonyyli)-4,7-bis(dimetyyliamino)- 5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-l,8,10a,11-tetrahydroksi- 10,12-diokso-2-naftasenyyli]-a-metyyli-l-pyrrolidiiniaset-amididivetykloridi; [4S-(4a,12aa)]-4,7-bis(dimetyyliamino) -9-[[4-(dimetyyliamino)-1-oksobutyyli]amino]-1,4,4a,5,-10 5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-l, 11-diok- so-2-naftaseenikarboksiamididivetykloridi; [4S-(4a,12aa)]-9-[[(butyylimetyyliamino)asetyyli]amino]-4,7-bis(dimetyyliamino) -1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrail ydroksi-1, 1l-diokso-2-naftaseenikarboksiamididivety-15 kloridi; [4S-(4a,12aa)]-4,7-bis(dimetyyliamino)-1,4,- 4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-l,11-diokso-9-[[(pentyyliamino)asetyyli]amino]-2-naftaseenikar-boksiamididivetykloridi; [4 S—(4a,12aa)]-4,7-bis(dimetyy liamino) -1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tet-20 rahydroksi-1,ll-diokso-9-[[[(fenyylimetyyli)amino]asetyyli] amino]-2-naftaseenikarboksiamididivetykloridi; [7S- >* (7a,10aa)]-N-[2-[[9-(aminokarbonyyli)-4,7-bis(dimetyyli- amino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-l,8,10a,11-tetra-J» hydroksi-10,12-diokso-2-naftasenyyli]amino]-2-oksoetyyli]- 25 glysiini; [4S-(4a,12aa)]-4,7-bis(dimetyyliamino)-9-[[(di- •t metyyliamino) asetyyli] amino] -1,4,4a, 5,5a, 6,11,12a-oktahyd- ro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-l,11-diokso-N-(1-pyrrolidi-nyylimetyyli)-2-naftaseenikarboksiamidi; [4 S—(4a,12aa)]- 4,7-bis(dimetyyliamino)-9-[[(dimetyyliamino)asetyyli]ami-. 30 no]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahyd- roksi-1,11-diokso-N-(4-morfolinyylimetyyli)-2-naftaseeni-i *. karboksiamidi; [4S-(4a,12aa)]-4,7-bis(dimetyyliamino)-9- [[(dimetyyliamino)asetyyli]amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksi-l,11-diokso-N-(1-pipe-35 ridinyylimetyyli)-2-naftaseenikarboksiamidi; [7S-(7a,- 121 114911 10aa)]-N-[9-(aminokarbonyyli-4,7-bis(dimetyyliamino)-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-1,8,10a,11-tetrahydroksi- 10,12-diokso-2-naftasenyyli]-l-atsetidiiniasetamidi; tai [4S-(4a,12aa)]-9-[ [ (syklobutyyliamino)asetyyli]amino]-4,7-5 bis(dimetyyliamino)-1,4,4a,5,5a, 6,11,12a-oktahydro- 3,10,12,12a-tetrahydroksi-l,ll-diokso-2-naftaseenikarbok-siamidivetykloridi;
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (4S, 4aS, 5aR, 12aS)-9- 10 (2-tertbutyyliaminoasetyyliamino) -4,7-bis-dimetyyliamino-3,10,12,12a-tetrahydroksi-l,11-diokso- 1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydronaftaseeni-2-karboksiamidi, jolla on kaava HA. ^.CM, H,c. ^CH, CM, O O" O 15 tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
5. Yhdiste, jolla on kaava: : j «(ch,)* i* iTY>^rr RHH T Π T OH]] Π >: OH 0 OH o o [ N(CHJ)2 rkh i n I oh π n R OH 0 OH 0 0 - » jossa: Y on N02, ja R, R5 ja R6 tarkoittavat samaa kuin patentti-'1 20 vaatimuksessa 1.
5 X /ΝΗιιη,ν^ rnh TY iIhT n R OH 0 OH 0 0 jossa X on NR1!?2 tai halogeeni ja R tarkoittaa samaa kuin edellä, 9-(substituoitu amino)-7-(halogeeni tai substitu-10 oitu amino)-6-demetyyli-6-deoksitetrasykliini, jonka kaava on X N ( ^ H j ) j fiiYYY RN» I OH Π Π OH 0 OH 0 0 saatetaan reagoimaan primäärisen tai sekundäärisen amiinin 20 kanssa formaldehydin läsnä ollessa.
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että Y on N02 ja R, R5 ja R6 tarkoittavat samaa kuin patenttivaatimuksessa 2. 122 114911
FI924454A 1991-10-04 1992-10-02 Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 7-substituoitu-9-(substituoitu amino)-6-demetyyli-6-deoksitetrasykliinien valmistamiseksi sekä menetelmässä käytettävät välituotteet FI114911B (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US77157691A 1991-10-04 1991-10-04
US77157691 1991-10-04

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI924454A0 FI924454A0 (fi) 1992-10-02
FI924454A FI924454A (fi) 1993-04-05
FI114911B true FI114911B (fi) 2005-01-31

Family

ID=25092264

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI924454A FI114911B (fi) 1991-10-04 1992-10-02 Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 7-substituoitu-9-(substituoitu amino)-6-demetyyli-6-deoksitetrasykliinien valmistamiseksi sekä menetelmässä käytettävät välituotteet

Country Status (28)

Country Link
EP (1) EP0536515B1 (fi)
JP (1) JP3186863B2 (fi)
KR (1) KR100269072B1 (fi)
CN (1) CN1048240C (fi)
AT (1) ATE211128T1 (fi)
AU (1) AU654049B2 (fi)
BR (1) BR1100853A (fi)
CA (1) CA2079692C (fi)
CL (1) CL2004001623A1 (fi)
CZ (2) CZ284209B6 (fi)
DE (4) DE69232302D1 (fi)
DK (1) DK0536515T3 (fi)
ES (1) ES2168254T3 (fi)
FI (1) FI114911B (fi)
HK (1) HK1011348A1 (fi)
HU (2) HU219973B (fi)
IL (3) IL119590A (fi)
LU (1) LU91279I2 (fi)
MX (1) MX9205532A (fi)
NL (1) NL300244I2 (fi)
NO (3) NO301472B1 (fi)
NZ (1) NZ244585A (fi)
PL (4) PL172282B1 (fi)
PT (1) PT536515E (fi)
SG (1) SG52361A1 (fi)
SK (2) SK280837B6 (fi)
TW (1) TW275616B (fi)
ZA (1) ZA927607B (fi)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5328902A (en) * 1992-08-13 1994-07-12 American Cyanamid Co. 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5284963A (en) * 1992-08-13 1994-02-08 American Cyanamid Company Method of producing 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)-amidol]-6-demethyl-6-deoxytetra-cyclines
US5420272A (en) * 1992-08-13 1995-05-30 American Cyanamid Company 7-(substituted)-8-(substituted)-9-](substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
WO1995022529A1 (en) * 1994-02-17 1995-08-24 Pfizer Inc. 9-(substituted amino)-alpha-6-deoxy-5-oxy tetracycline derivatives, their preparation and their use as antibiotics
DK1240133T3 (da) 1999-09-14 2006-08-21 Tufts College Fremgangsmåde til fremstilling af substituerede tetracycliner med overgangsmetalbaserede kemiske metoder
US8106225B2 (en) 1999-09-14 2012-01-31 Trustees Of Tufts College Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries
JP2004505012A (ja) 2000-03-31 2004-02-19 トラスティーズ・オブ・タフツ・カレッジ ７−および９−カルバメート、尿素、チオ尿素、チオカルバメート、およびヘテロアリール−アミノ置換テトラサイクリン化合物
DE60102815D1 (de) * 2000-05-15 2004-05-19 Paratek Pharm Innc 7-substituierte kondensierte ring-tetrazyclin- verbindungen
US7094806B2 (en) 2000-07-07 2006-08-22 Trustees Of Tufts College 7, 8 and 9-substituted tetracycline compounds
US6846939B2 (en) * 2000-07-07 2005-01-25 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 9-substituted minocycline compounds
IL157860A0 (en) 2001-03-13 2004-03-28 Paratek Pharm Innc 7,9-substituted tetracycline compounds
EP1241160A1 (en) 2001-03-13 2002-09-18 Glaxo Group Limited Tetracycline derivatives and their use as antibiotic agents
AU2002250331A1 (en) 2001-03-13 2002-09-24 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 7-pyrollyl tetracycline compounds and methods of use thereof
US7553828B2 (en) 2001-03-13 2009-06-30 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 9-aminomethyl substituted minocycline compounds
DE60235083D1 (de) * 2001-04-24 2010-03-04 Paratek Pharm Innc Substituierte tetracyclin-verbindungen zur behandlung von malaria
EP1408987B1 (en) 2001-07-13 2013-04-10 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Tetracycline compounds having target therapeutic activities
AU2002365120A1 (en) 2001-08-02 2003-07-15 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Medicaments
EP2311798A1 (en) 2002-01-08 2011-04-20 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 4-dedimethylamino tetracycline compounds
EA200802365A1 (ru) * 2002-03-08 2009-08-28 Паратек Фармасьютикалс, Инк. Аминометилзамещенные тетрациклиновые соединения
WO2005009943A2 (en) 2003-07-09 2005-02-03 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds
UA83266C2 (en) * 2003-12-08 2008-06-25 Уайет Oxazole derivatives of tetracyclines
KR101336462B1 (ko) 2004-05-21 2013-12-04 프레지던트 앤드 펠로우즈 오브 하바드 칼리지 테트라사이클린 및 이의 유사체의 합성
US7534766B2 (en) 2004-11-05 2009-05-19 Wyeth Glucuronide metabolites and epimers thereof of tigecycline
AR057649A1 (es) 2005-05-27 2007-12-12 Wyeth Corp Formas solidas cristalinas de tigeciclina y metodos para preparar las mismas
JP2009507793A (ja) * 2005-08-31 2009-02-26 ワイス グリシルサイクリンの９−アミノカルボニル置換誘導体
CA2652346A1 (en) 2006-05-15 2007-11-22 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Methods of regulating expression of genes or of gene products using substituted tetracycline compounds
DK2225253T3 (da) 2007-11-29 2012-08-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd Phosphonsyrederivater og deres anvendelse som p2y12- receptorantagonister
PT2271348T (pt) 2008-03-28 2018-04-16 Paratek Pharm Innc Formulação de comprimido oral de composto de tetraciclina
ITMI20080807A1 (it) 2008-05-05 2009-11-06 Antibioticos Spa Procedimento per la preparazione di tigeciclina in forma amorfa
TW202216656A (zh) 2008-05-23 2022-05-01 美商Ｐｒｔｋ Ｓｐｖ２公司 四環素化合物之甲苯磺酸鹽及同素異形體
ES2558512T3 (es) * 2008-08-08 2016-02-04 Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. Compuestos de tetraciclina sustituida con C7-fluoro
EP2424834B1 (en) 2009-04-30 2018-07-11 President and Fellows of Harvard College Synthesis of tetracyclines and intermediates thereof
CN102459153A (zh) 2009-05-08 2012-05-16 四相制药公司 四环素类化合物
CN105622496B (zh) 2009-08-28 2019-03-05 四相制药公司 四环素类化合物
ES2715551T3 (es) 2010-05-12 2019-06-04 The Medicines Company San Diego Llc Composiciones de tetraciclina
WO2013013504A1 (zh) * 2011-07-26 2013-01-31 山东亨利医药科技有限责任公司 替加环素衍生物
PT2890673T (pt) 2012-08-31 2019-02-19 Tetraphase Pharmaceuticals Inc Compostos de tetraciclina
WO2015071299A2 (en) 2013-11-12 2015-05-21 Galenicum Health S.L. Stable pharmaceutical compositions
US10961190B2 (en) 2016-10-19 2021-03-30 Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of eravacycline

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3338963A (en) * 1960-10-28 1967-08-29 American Cyanamid Co Tetracycline compounds
US3579579A (en) * 1968-04-18 1971-05-18 American Cyanamid Co Substituted 7- and/or 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines

Also Published As

Publication number Publication date
HU9203110D0 (en) 1992-12-28
DE69232302T4 (de) 2003-02-13
ATE211128T1 (de) 2002-01-15
PL172282B1 (pl) 1997-08-29
NO2006015I2 (no) 2011-03-14
HUT63145A (en) 1993-07-28
EP0536515A1 (en) 1993-04-14
KR930007894A (ko) 1993-05-20
DE69232302D1 (de) 2002-01-31
FI924454A0 (fi) 1992-10-02
SK298492A3 (en) 1995-03-08
DE122006000058I1 (de) 2007-01-18
CZ284159B6 (cs) 1998-08-12
TW275616B (fi) 1996-05-11
NO2017037I2 (no) 2017-08-01
PT536515E (pt) 2002-05-31
CZ309397A3 (cs) 1998-09-16
BR1100853A (pt) 1999-12-07
ES2168254T3 (es) 2002-06-16
NL300244I1 (nl) 2007-01-02
CZ298492A3 (en) 1993-05-12
DE122006000058I2 (de) 2007-09-13
PL296143A1 (en) 1993-05-31
HU219973B (hu) 2001-10-28
JP3186863B2 (ja) 2001-07-11
MX9205532A (es) 1993-04-01
CN1072172A (zh) 1993-05-19
EP0536515B1 (en) 2001-12-19
HU211172A9 (en) 1995-11-28
FI924454A (fi) 1993-04-05
NO2006015I1 (no) 2006-11-27
AU654049B2 (en) 1994-10-20
DK0536515T3 (da) 2002-04-08
NO301472B1 (no) 1997-11-03
PL173311B1 (pl) 1998-02-27
SK114999A3 (en) 2000-07-11
NZ244585A (en) 1995-07-26
CZ284209B6 (cs) 1998-09-16
IL119590A (en) 1999-03-12
CA2079692A1 (en) 1993-04-05
CN1048240C (zh) 2000-01-12
CL2004001623A1 (es) 2005-06-03
PL175957B1 (pl) 1999-03-31
HK1011348A1 (en) 1999-07-09
AU2618392A (en) 1993-04-08
KR100269072B1 (ko) 2000-10-16
DE69232302T2 (de) 2002-08-14
NL300244I2 (nl) 2007-01-02
ZA927607B (en) 1993-04-13
NO923857L (no) 1993-04-05
CA2079692C (en) 2004-06-08
IL103320A0 (en) 1993-03-15
NO2017037I1 (no) 2017-08-01
NO923857D0 (no) 1992-10-02
IL103320A (en) 1998-12-06
SK284826B6 (sk) 2005-12-01
SG52361A1 (en) 1998-09-28
SK280837B6 (sk) 2000-08-14
IL119590A0 (en) 1997-02-18
JPH05255219A (ja) 1993-10-05
PL176333B1 (pl) 1999-05-31
LU91279I2 (fr) 2006-12-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI114911B (fi) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 7-substituoitu-9-(substituoitu amino)-6-demetyyli-6-deoksitetrasykliinien valmistamiseksi sekä menetelmässä käytettävät välituotteet
USRE40086E1 (en) Method for treating bacterial infection with novel 7-substituted-9-substituted amino 6-demethyl-6-deoxytetracyclines
JP3639313B2 (ja) 新規な７−（置換）−８−（置換）−９−（置換アミノ）−６−デメチル−６−デオキシテトラシクリン類
US7812008B2 (en) 9-substituted tetracyclines
US7208482B2 (en) 9-aminoacyl tetracycline compounds and methods of use thereof
EP3096751B1 (en) 12-epi-pleuromutilins
SK84893A3 (en) 9-[(substituted glycyl)-6-demethyl]-6-deoxytetracyclines and process for their preparation
IL176162A (en) Oxazole derivatives of tetracyclines, process for their preparation, pharmaceutical compositions comprising them and use thereof in the manufacture of medicaments
AU2009236631A1 (en) Substituted tetracycline compounds
USRE40183E1 (en) 7-Substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US8101590B2 (en) 9-aminocarbonylsubstituted derivatives of glycylcyclines

Legal Events

Date Code Title Description
FG Patent granted

Ref document number: 114911

Country of ref document: FI

SPCF Supplementary protection certificate application filed

Spc suppl protection certif: L20060014

SPCG Supplementary protection certificate granted

Spc suppl protection certif: 274

Extension date: 20171002

MA Patent expired
SPCE Application for extension of a supplementary protection certificate [pediatric extension]

Spc suppl protection certif: L20060014

SPCP Extension of a supplementary protection certificate [pediatric extension]

Spc suppl protection certif: 274

Extension date: 20180402