PL175957B1 - Sposób wytwarzania nowych 7-podstawionych-9-podstawionych-amino-6-demetylo-6-deoksytetracyklin - Google Patents

Sposób wytwarzania nowych 7-podstawionych-9-podstawionych-amino-6-demetylo-6-deoksytetracyklin

Info

Publication number
PL175957B1
PL175957B1 PL92310718A PL31071892A PL175957B1 PL 175957 B1 PL175957 B1 PL 175957B1 PL 92310718 A PL92310718 A PL 92310718A PL 31071892 A PL31071892 A PL 31071892A PL 175957 B1 PL175957 B1 PL 175957B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
amino
formula
alkyl
substituted
Prior art date
Application number
PL92310718A
Other languages
English (en)
Inventor
Joseph J. Hlavka
Phaik-Eng Sum
Yakov Gluzman
Ving J. Lee
Adma A. Ross
Original Assignee
American Cyanamid Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25092264&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL175957(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by American Cyanamid Co filed Critical American Cyanamid Co
Publication of PL175957B1 publication Critical patent/PL175957B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/26—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton of a ring being part of a condensed ring system formed by at least four rings, e.g. tetracycline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/34—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/40—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings
    • C07C2603/42—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/44—Naphthacenes; Hydrogenated naphthacenes
    • C07C2603/46—1,4,4a,5,5a,6,11,12a- Octahydronaphthacenes, e.g. tetracyclines

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)
  • Moulding By Coating Moulds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Sposób wytwarzania nowych 7-podstawionych-9-pod- stawionych-amino-6-demetylo-6-deoksytetracyklm o wzorze 26c, w którym R je s t wybrany sposród grup o wzorach R4 /CH2/nCO- albo R4 /CH2/nSO2, w których n =0-4, przy czym w przypadku, gdy R oznacza grupe o wzorze R4 /CH2/nCO- , a n oznacza 0, wtedy R4 jest wybrany sposród podstawników takich jak grupa aminowa, jednopodstawiona grupa aminowa wybrana sposród grup takich jak grupa C1-C6alkiloaminowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym, cyklopropyloami-nowa, cyklobutyloaminowa, benzyloaminowa lub fenyloaminowa, dwupodstawiona grupa aminowa, wybrana sposród grup takich jak grupa dimetyloammowa, dietyloaminowa, etylo/1-metyloety- lo/aminowa, monometylobenzyloaminowa, piperydynylowa, morfolmylowa, 1-imidazolilowa, 1-pirolilowa, 1-/1,2,3-triazo- lilowa/ lub 4-/1,2,4-triazolilowa/, podstawiona grupa C3-6cy- kloalkilowa z podstawnikami wybranymi sposród takich jak grupa cyjanowa, aminowa lub C1-3acylowa; podstawiona grupa C6-10- arylowa z podstawnikami wybranymi sposród takich jak halogen, grupa C1 -4-alkoksylowa, trihalogeno /C1-3/alkilowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, C1-4alkoksykarbonylowa, C1-3alkiloamino- wa lub karboksylowa; grupa a -amino/C1-4/alkilowa, wybrana sposród grup takich jak grupa aminometylowa, a -aminoetylowa, a -aminopropylowa lub a -aminobutylowa, grupa karboksy/C2- 4/-alkiloaminowa, wybrana sposród kwasu aminooctowego, kwa- su a -aminomaslowego lub kwasu a -aminopropionowego i ich izomerów optycznych; grupa C7 -9-aralkiloaminowa; grupa C1- 4-alkoksykarbonyloammo-podstawiona/C1 -4/alkilowa, ........ WZÓR 26c PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych 7-podstawionych-9 podstawionych-amino-6-demetylo-6-deoksytetracyklin, stanowiących związki pośrednie użyteczne przy wytwarzaniu nowych [4S-/4, 12aa/]-4-/dimetyloamino/-7-podstawionych/-9/podstawionych amino/-I,4,4a,5,5a,6,II,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-I,II-diokso-2naftacenokarboksyamidów, określanych w dalszej części niniejszego opisu także jako 7-/podstawione/-9-podstawione amino/-6-demetylo-6-deoksytetracykliny, które wykazują w szerokim zakresie aktywność antybiotyczną wobec różnych organizmów, w tym organizmów opornych na tetracykliny, i które są użyteczne jako antybiotyki.
Począwszy od roku 1947 zsyntetyzowano i opisano szereg rozmaitych antybiotyków tetracyklinowych z przeznaczeniem do leczenia chorób zakaźnych u człowieka i zwierząt. Tetracykliny hamują syntezę białek przez wiązanie się z podjednostką 30S rybosomu bakteryjnego, zapobiegając wiązaniu aminoacylo-RNA [Chopra, Handbook of Experimental Pharmacology, tom 78, 317-392, Springer - Verlag /1985/]. Wśród wielu klinicznie ważnych drobnoustrojów pojawiła się oporność na tetracykliny, co ogranicza przydatność tych antybiotyków. Występują dwa zasadnicze mechanizmy oporności bakteryjnej na tetracykliny: a/ energozależny wypływ antybiotyku, za pośrednictwem białek znajdujących się w błonie cytoplazmatycznej, który zapobiega wewnątrzkomórkowej akumulacji tetracykliny [S.B. Levy i in., Antimicrob. Agents Chemotherapy, 33,1373 -1374 /1989/], oraz b/ ochronne działanie rybosomów za pośrednictwem białka cytoplazmatycznego, z jego wzajemnym
175 957 oddziaływaniem z rybosomem tak, że tetracyklina nie wiąże się dłużej lub nie hamuje syntezy białka [A, A. Salyers, B. S. Speers i N. B. Schoemaker, Mol. Microbiol., 4,151 -156 /1990/]. Wypływowy mechanizm oporności zakodowany jest przez determinanty oporności oznaczone tetA-tetL. Występują one powszechnie w licznych bakteriach gramoujemnych /geny oporności klasy A-E/, takich jak Enterobacteriaceae, Pseudomonas, Haemophilus oraz Aeromonas, a również w bakteriach gramododatnich /geny oporności klasy K i L/, takich jak Staphylococcus, Bacillus oraz Streptococcus. Mechanizm oporności oparty na ochronnym działaniu rybosomów zakodowany jest przez determinanty oporności oznaczone TetM, N i O, i powszechnie występuje w Staphylococcus, Streptococcus, Camphylobacter, Gardnerella, Haemophilus i Mycoplasma [A. A. Salyers, B. S. Speers i N. B. Shoemaker, Mol. Microbiol., 4,151-15611990)/].
Szczególnie użytecznym związkiem typu tetracykliny jest 7-/dimetyloamino/-6-demetylo-6-deoksytetracyklina, znana jako minocyklina /patrz opisy patentowe Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 3148212, RE 26253 i 3226436, omówione poniżej'/. Jednakże, szczepy, w których występuje mechanizm tetB /wypływ w przypadku bakterii gramoujemnych/, ale nie tetK /wypływ w przypadku Staphylococcus/, są oporne na minocyklinę. Także, szczepy zawierające tetM /ochronne działanie rybosomów/ są oporne na minocyklinę. Niniejszy wynalazek dotyczy syntezy nowych związków typu tetracykliny, które przejawiają wyraźną in vitro i in vivo aktywność w stosunku do szczepów wrażliwych na tetracyklinę i minocyklinę, oraz niektórych szczepów opornych na tetracyklinę i minocyklinę, to znaczy tych szczepów, w których występują determinanty oporności tetM /ochronne działanie rybosomów/.
Duggar w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 2482053 ujawnia wytwarzanie metodą fermentacyjną Aureomycyny® o wzorze 1, która wykazuje aktywność przeciwbakteryjną.
Growich i in. w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3007965 ujawniają polepszenie fermentacyjnego sposobu wytwarzania związku o wzorze 1. Żaden z tych opisów patentowych nie pokazuje, ani nie sugeruje, wytwarzania 6-demetylo-6-deoksytetracyklin.
Beereboom i in. w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3043875 ujawniają pochodne tetracykliny o wzorach 2 i 3, w których R oznacza H lub CH3, R1 oznacza H, a w przypadku gdy R oznacza CH3, wtedy oznacza OH, R 2 oznacza H i N/CH3/2, X i Y oznaczają halogen, Z oznacza H i halogen, a B oznacza brom, chlor i jod, które wykazują aktywność przeciwbakteryjną. W opisie tym nie pokazuje się, ani nie sugeruje, włączenia tak podstawnika di/niskoalkilo/aminowego jak i mono/niskoalkilo/aminowego /przy Y lub Z/, a także funkcji aminowej /przy B/.
Boothe i in., opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3148212, ponowna rejestracja RE 26253, oraz Petisi in., opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3226436, ujawniają pochodne tetracykliny o wzorze 4, w którym R oznacza wodór lub grupę metylową, a R1 i R2 oznaczają wodór, grupę mono/niskoalkilo/aminową lub di/niskoalkilo/aminową, z tym że R1 i R 2 nie mogą oznaczać wodoru, które są użyteczne przy leczeniu zakażeń bakteryjnych. Ten opis patentowy nie pokazuje, ani nie sugeruje, włączenia funkcji 9-aminowej/przy R2/.
Blackwood i in. w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3200149 ujawniają pochodne tetracykliny o wzorach 5 i 6 oraz produkty ich redukcji, w których to wzorach Y może oznaczać wodór lub grupę hydroksylową, X może oznaczać wodór, chlor, jod lub brom, X1 może oznaczać wodór, grupę aminową i niższą grupę alkanoiloaminową, Χ2 może oznaczać wodór lub grupę nitrową, a Z oznacza chlor lub fluor, które wykazują aktywność w stosunku do drobnoustrojów. Ten opis patentowy nie pokazuje, ani nie sugeruje, włączenia tak grupy di/niskoalkilo/aminowej /przy X/, jak i innej grupy funkcyjnej z azotem /przy X1 do rdzenia 6-demetylo-6-deoksytetracykliny.
Petisi i in., w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3338963, ujawniają związki typu tetracykliny o wzorze 7, w którym R1 i R2 oznaczają wodór, grupę nitrową, aminową, formyloaminową, acetyloaminową, p-/dihydroksyboiylo/-benzoiloaminową,
175 957 p-/aminobenzenosulfonylo/amionową, chlor, brom lub grupę diazoniową, z tym, że Ri i R2 nie mogą oba oznaczać wodoru, oraz, że w przypadku, gdy Ri oznacza chlor lub brom, wtedy R2 nie może oznaczać wodoru i na odwrót, R3 oznacza wodór lub grupę metylową, a R- oznacza wodór lub grupę hydroksylową, które posiadają szeroki zakres działania przeciwbakteryjnego. Ten opis patentowy nie pokazuje, ani nie sugeruje , włączenia tak grupy di/niskoalkilo/ammowej jak i grupy moeo/eiskoalkilo/amieowej jako podstawników przy Ri, jak i podstawników aminowych /przy R2//
Bitha i in. w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3341585 ujawniają związki typu tetracykliny o wzorze 8, w którym R5 oznacza wodór, grupę α-hydroksylową lub β-hydroksylową, R6 oznacza grupę α-metylową lub β-metylową, a R7 i R9 każdy oznacza wodór, grupę moeo/elskoalkllo/-amleową lub dl/niskoalkilo/amieową, z tym, że R7 i R9 nie mogą oba oznaczać wodoru, oraz, że w przypadku, gdy R.5 oznacza wodór, wtedy R6 oznacza grupę a-metylową. W korzystnym sposobie realizacji, we wzorze ogólnym 8 R5 oznacza grupę a-hydroksylową lub β-hydroksylową, R6 oznacza grupę a-metylową lub /J-metylową, R7 oznacza grupę di/mskoalkllo/amieową i R9 oznacza wodór, które posiadają szeroki zakres działania przeciwbaktzryjeego. Ten opis patentowy nie pokazuje, ani nie sugeruje, włączenia tak podstawnika di/eiskoalkilo/aminowzgo lub mono/niskoalkilo/amieowego /przy R7/ jak i podstawników aminowych /przy R9/.
Shu w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3360557 ujawnia 9-hydroksytetracykliey o worze 9, w którym Ri oznacza wodór lub grupę hydroksylową, R2 oznacza wodór lub grupę hydroksylową, R3 oznacza wodór lub grupę metylową, R2 i R3 razem oznaczają grupę metylenową i R- oznacza wodór, halogen, grupę nitrową, aminową, mono/niskoalkilo/aminową lub di/niskoalkilo/ammową, co do których stwierdzono wykazywanie aktywności prceciwbakteryj'nej. Ten opis patentowy ograniczony jest do 9-hydroksytetracyklm i nie pokazuje, ani nie sugeruje, związków obecnie zastrzeganych.
Zambrano w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3360561 ujawnia sposób wytwarzania 9-eltrotetracyklie o wzorze I0, w którym R5 oznacza wodór lub grupę hydroksylową, Ri oznacza wodór lub grupę hydroksylową, R6 oznacza wodór lub grupę metylową, Ri i R6 razem oznaczają grupę metylenową, R7 oznacza wodór, chlor lub grupę nitrową a R.9 oznacza wodór lub grupę nitrową, z tym, że R7 i R9 nie mogą oba oznaczać wodoru. Ten opis patentowy nie pokazuje, ani nie sugeruje, włączenia tak podstawnika di/eiskoalkilo/aminowego lub moeo/eiskoalkilo/ami.nowzgo /przy R7/ jak i funkcji aminowej /przy R9/.
Martell i in. w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3518306 ujawniają 7- i/lub 9-/N-eitrozoalkiloamino/-6-demetylo-6-deoksytetracykhey o wzorze 11, które in vivo wykazują aktywność przeciwbakteryjną. Ten patent nie pokazuje, ani nie sugeruje, włączenia tak grupy di/eiskoalkilo/-amieowej lub moeo/eiskoalkiloamlnowzj/jako podstawnika przy C-7/ jak i funkcji aminowej /przy C-9/.
W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5021407 ujawniono sposób pokonania oporności u bakterii opornych na tetracyklinę. Sposób ten obejmuje zastosowanie związku stanowiącego środek blokujący łącznie z antybiotykiem typu tetracykliny. Jednakże ten opis patentowy nie ujawnia nowych związków typu tetracykliny, które by same z siebie wykazywały aktywność wobec organizmów opornych.
W sumie, żaden z powyższych opisów patentowych nie pokazuje, ani nie sugeruje, nowych związków według niniejszego zgłoszenia. Oprócz tego, żaden z powyższych opisów patentowych nie pokazuje, ani nie sugeruje, nowych związków typu tetracykliny wykazujących aktywność wobec szczepów opornych na tetracyklinę i minocyklinę, jak również szczepów, które normalnie są wrażliwe na tetracykliny.
Niniejszy wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania nowych 7-/podstawloeych/-9-/podstawionych amieo/-6-demetylo-6-deoksytetracykhe o wzorze 26c będących związkami pośrednimi przy wytwarzaniu związków o wzorach 12 i 13, wykazujących podwyższoną in vitro i in vivo aktywność przeciwbakteryjną wobec szczepów zazwyczaj wrażliwych na tetracyklinę, a także wysoki poziom aktywności wobec szczepów zazwyczaj wrażliwych na tetracyklinę.
175 957
W związku o wzorze 26c R jest wybrany spośród grup o wzorach R4/CH2/nCO- albo R /CH2/nSO2, w których n=0-4, przy czym w przypadku, gdy R oznacza grupę o wzorze R4/CH2nCO-, a n oznacza 0, wtedy R4 jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa aminowa, jednopodstawiona grupa aminowa wybrana spośród grup takich jak grupa Ci-C6 alkiloaminową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, cyklopropyloaminowa, cyklobutyloaminowa, benzyloaminowa lub fenyloaminową, dwupodstawiona grupa aminowa, wybrana spośród grup takich jak grupa dimetyloaminowa, dietyloaminowa, etylo/1-metyloetylo/aminowa, monometylobenzyloaminowa, piperydynylowa, morfolinylowa, 1 -imidazolilowa, 1-pirolilowa, i-/i,2,3-triazolilowa/lub 4-/1,2,4-triazolilowa/, podstawiona grupa C3-6 cykloalkilowa z podstawnikami wybranymi spośród takich jak grupa cyjanowa, aminowa lub Ci-3acylowa; podstawiona grupa Có-io-arylowa z podstawnikami wybranymi spośród takich jak halogen, grupa Ci-4-alkoksylowa, trihalogeno /Ci-3/alkilowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, Ci-4-alkoksykarbonylowa, Ci-3alkiloaminowa lub karboksylowa; grupa α-amino/Ci-4/alkilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa aminometylowa, α-aminoetylowa, α-aminopropylowa lub α-aminobutylowa, grupa karboksy/C2-4/-alkiloaminowa, wybrana spośród kwasu aminooctowego, kwasu α-aminomasłowego lub kwasu α-aminopropionowego i ich izomerów optycznych; grupa C7-9-aralkiloaminowa; grupa Ci-4-alkoksykarbonyloamino-podstawiona/Ci -/alkilowa, grupa α-hydroksy/CW-alkilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa hydroksymetylowa, α-hydroksyetylowa lub α-hydroksy-i-metyloetylowa albo α-hydroksypropylowOL; grupa α -merkapto-/Ci-3/alkilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa merkaptometylowa, α-merkaptoetylowa, α-merkapto-i-metyloetylowa lub α-merkaptopropylowa, grupa halogeno/Ci-3/alkilowa, grupa heterocykliczna, taka jak pięcioczłonowy pierścień aromatyczny lub nasycony, zawierający jeden heteroatom taki jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze i4 lub i5, albo pięcioczłonowy pierścień aromatyczny zawierający dwa heteroatomy takie jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze i6 lub i7, albo sześcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający od jednego do trzech heteroatomów, takich jak N, O, S lub Se albo sześcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy takie jak N, O, S lub Se oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu; grupa acylowa lub halogenoacylowa, wybrana spośród grup takich, jak grupa acetylowa, propionylowa, chloroacetylowa, trif^uoroacetylowa, C3-6-cykloalkilokarbonylowa, Có-io-aroilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa benzoilowa lub naftoilowa, podstawiona halogenem grupa Có-io-aroilowa, Ci-4-alkńobenzoilowa lub /heterocyklo/karbonylowa, z grupą heterocykliczną, jak określona powyżej.
grupa Ci-4-alkoksykarbonylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa metoksykarbonylowa, etoksykarbonylowa, propoksykarbonylowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, butoksykarbonylowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym lub alliloksykarbonylowa, podstawiona grupa winylowa, z podstawnikami wybranymi spośród takich, jak halogen, halogeno/Ci-3/-alkil, podstawiona grupa Có-Cio-arylowa, z podstawnikami wybranymi spośród takich jak halogen, grupa Ci-4-alkoksylowa,trihalogeno/Ci-3/alkilowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, Ci-4-alkoksykarbonylowa, Ci-3-alkiloaminowa lub karboksylowa;
grupa Ci-t-alkoksylowa, grupa Có-aryloksylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa fenoksylowa lub podstawiona grupa fenoksylowa z podstawnikami wybranymi spośród takich jak halogen, grupa C1-4-alkilowa, nitrowa, cyjanowa, tiolowa, aminowa, karboksylowa, di/C'^^^^ minowa; grupa C7-10-aralkoksylowa;grupa winyloksylowa lub podstawiona grupa winyloksylowa z podstawnikami wybranymi spośród takich jak grupa C1-4-alkilowa, cyjanowa, karboksylowa lub grupa C6-10-arylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa fenylowa, α-naftylowa, lub β-naftylowa/; grupa RaRamino/C1--/-alkoksylowa, w której RaRb oznacza grupę C1-^--nll^^ilo’wą o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybraną spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1-metyloetylowa, n-butylowa, 1-metylopropylowa lub 2-metylopropylowa, albo RaRb oznacza grupę o wzorze /CH 2/m, w którym m oznacza 2-6, albo grupę o wzorze -/CH2/2W/CH2/2-, w którym W wybrany jest spośród podstawników takich, jak grupa -N/C1-3/alkilowa, O, S, -NH,
175 957 grupa o wzorze -NOB, w którym B jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór lub grupa Ci-3-alkilowa; albo grupa RaR aminooksylowa, w której RaRb oznacza grupę Ci-4-alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybraną spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1-metyloetylowa, n-butylowa, 1-metylopropylowa, 2-metylopropylowa, lub 1,1-dimetyloetylowa, albo RaRb oznacza grupę o wzorze /CH2/m, w którym m oznacza 2-6, albo grupę o wzorze -/CH2/2W/CH2/2-, w którym W jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa -N/CWalkilowa, O, S, -NH, grupa o wzorze -NOB, w którym B jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór lub grupa Ci-3-alkilowa, a gdy R oznacza grupę o wzorze R4/CH2/nCO-, a n oznacza 1-4, wtedy R- jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa aminowa; podstawiona grupa C3_6-cykloalkilowa z podstawnikami wybranymi spośród takich jak grupa cyjanowa, aminowa lub Ci-3-acylowa; podstawiona grupa Cć-io-arylowa z podstawnikami wybranymi spośród takich jak halogen, grupa Gi---di^oki^;^li^ywa, trihalogeno/Ci-3/alkilowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, Ci-4-aikoksykarbonylowa, Ci-3-alkiloaminowa lub karboksylowa; grupa acyloksylową lub halogenoacyloksylowa, wybrana spośród grup takich, jak grupa acetylowa, propionylowa, chloroacetylowa, trichloroacetylowa, C3-6-cykloalkiiokarbonylowa, C^-io-aroilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa benzoilowa lub naftoilowa, podstawiona halogenem grupa
Cs-io-aroilowa, grupa Ci-^--dl^ii(^l^(en:zoi^(^owa lub /heterocyklo/karbonylowa, w której grupa heterocykliczna ma znaczenie określone powyżej;
grupa Ci-raakoksylowa, grupa Cs-aryloksylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa fenoksylowa lub podstawiona grupa fenoksylowa z podstawnikami wybranymi spośród takich, jak halogen, grupa Cl-4-aCkilowa, nitrowa, cyjanowa, tiolowa, aminowa, karboksylowa, di/Cl..3/-aCkiloaminowa; grupa C7-1o-aralkiloksylowa, grupa C1-3alkilotio lub allilotio; grupa Ce-arylotio, wybrana spośród grup takich jak grupa fenylotio lub podstawiona grupa fenylotio z podstawnikami wybranymi spośród takich jak halogen, grupa Ci-4-alkilowa, nitrowa, cyjanowa, tiolowa, aminowa, karboksylowa, di/C^3-aCkiCoammowa/; grupa Os-arylosulfonylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa fenylosulfonylowa lub podstawiona grupa fenylosulfonylowa z podstawnikami wybranymi spośród takich jak halogen, grupa Ci-4-alkoksylowa, trihaCogeno/Cl-3/alkilowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, Cl-4-aCkoksykarbonylowa, Cu-alkiloaminowa lub karboksylowa; grupa C7-8-aralknotio; grupa heterocykliczna, jak określone powyżej; grupa hydroksylowa, grupa merkapto, grupa C1-6-alknoaminowa o jednym lub dwóch łańcuchach prostych lub rozgałęzionych, w których grupa alkilowa wybrana spośród grup takich jak metylowa, etylowa, n-propylowa, 1 -metyloetylowa, n-butylowa, 1 -met^lopropylowa, 2-metylopropylowa, 1,1 -dimetyloetylowa, 2-metylobutylowa, 1,1 ,-dimetylopropylowa, 2,2-dimetylopropylowa, 3-metylopropylowa, n-heksylowa, i-metylopentylowa, i,l-dimetylobutylowa, 2,2-dimetylobutylowa, 2-metylopentylowa, 1,2-dimetylobutylowa, 1,3-dimetylobutylowa lub 1-metylo-I-etylopropyloaminowa;
grupa C2-5-azacykloalkilowa, grupa karboksyC^-ł/alkiloaminowa, z grupą karboksyalkilową wybraną spośród kwasu aminooctowego, kwasu α-aminopropionowego, kwasu α aminomasłowego i ich izomerów optycznych; grupa α-hydroksy/Cb-kanałowa, wybrana spośród grup takich jak grupa hydroksymetylowa, α-hydroksyetylowa lub α-hydroksy-1 metyloetylowa albo α-hydroksypropylowa; grupa halogeno/Co-3/-alkiCowa; grupa acylowa lub halogenoacylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa acetylowa, propionylowa, chloroacetylowa, trifluoroacetykjwa, C3-6-cykloalkilokarbonylowa, grupa C6-1o-aroilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa benzoilowa lub naftoilowa, podstawiona halogenem grupa C6-1o-aroilowa, grupa Ci-^-i^H^iico^isnzoilowa lub /heterocyklo/karbonylowa, z grupą heterocykliczną, jak określona powyżej; grupa Co-4-aCkoksykarbonyloaminowa, wybrana spośród grup takich jak grupa tert-butoksykarbonyloaminowa, alhloksykarbonyloaminowa, metoksykarbonyloaminowa, etoksykarbonyloaminowa, grupa propoksykarbonylowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa aHiloksykarbonylowa lub grupa butoksykarbonylowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym; grupa RaRbamino/C1-4/alkoksylowa, w której RaRb oznacza grupę C1-4-alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybraną spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1 -metyloetylowa,
175 957 n-butylowa, 1-metylopropylowa lub 2-metylopropylowa, albo RaRb oznacza grupę o wzorze /CH2/m, w którym m oznacza 2-6, albo grupę o wzorze -/CH2/2W/CH2/2-, w którym W jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa -N/CWaalkilowa, O, S, -NH, grupa o wzorze -NOB, w którym B jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór lub grupa Ci-3-alkiiowa albo grupa RaRbaminooksylowa, w której RaRb oznacza grupę Ci-4-alkilową, wybraną spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, i-metyloetylowa, n-butylowa, 1-metylopropylowa, 2-metylopropylowa, albo RaR° oznacza grupę o wzorze /CH2/m, w którym m oznacza 2-6, albo grupę o wzorze -/CH2/2W/CH2/2-, w którym W jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa -N/Cw/alkilowa, O, S, -NH, grupa o wzorze -NOB, w którym B jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór lub grupa Ci-3-aHalowa;
a gdy R oznacza grupę o wzorze R- /CH2/nSO2-, a n oznacza 0, wtedy R- jest wybrany spośród grup takich jak grupa aminowa, jednopodstawiona grupa aminowa, wybrana spośród grup takich jak grupa Ci-ó-^H^illo^i^i^^i^rwa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa cyklopropyloaminowa, cyklobutyloaminowa, benzyloaminowa lub fenyloaminowa; dwupodstawiona grupa aminowa, wybrana spośród grup takich jak grupa dimetyloaminowa, dietyloaminowa, etylo/i-metyloetylo/aminowa, monometylobenzyloaminowa, piperydynylowa, morfolinylowa, 1-imidazolilowa, 1-pirolilowa, i-/i,2,3-triazolilowa/ lub 4-/I,2,4-triazolilowa/; podstawiona grupą C3-6-cykloalkilowa z podstawnikami wybranymi spośród takich jak grupa cyjanowa, aminowa lub Ci^acylowa; halogeno /Ci-3/alkilowa; grupa heterocykliczna, jak określona powyżej, grupa RaRbamino/Cl--4/alkoksylowa, w której RaRb oznacza grupę Ci-4-alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybraną spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, i-metyloetylowa, n-butylowa, i-metylopropylowa lub 2-metylopropylowa albo RaRb oznacza grupę o wzorze /CH2/m w którym m oznacza 2-6, albo grupę o wzorze -/CH2/2W/CH2/2-, w którym W jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa -N/Ci-ZaUkiowa, O, S, -NH, grupa o wzorze -NOB, w którym B jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór lub grupa Ci-3-alkilowa albo grupa RaRb aminooksylowa, w której RaRb oznacza grupę Ci-^-ćdl^:iko^vą o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym wybraną spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, i-metyloetylowa, n-butylowa, i-metylopropylowa, 2-metylopropylowa, albo RaRb oznacza grupę o wzorze /CH2/m, w którym m oznacza 2-6, albo grupę o wzorze -/CH2/2W/CH2/2-, w którym W jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa -N/CiW/alkilowa, O, S, -NY, grupa o wzorze -NOB, w którym B jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór lub grupa Ci-3-alkilowa, a gdy R oznacza R-/CH^2/nSO^2-, a n oznacza 1-4, wtedy R- jest wybrany spośród podstawników takich jak podstawiona grupa C3-6-cykloalkilowa z podstawnikami wybranymi spośród takich jak grupa cy'anowa, aminowa lub Ci-3-acylowa; grupa Ci-t-alkoksylowa, grupa Cć-aryloksylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa fenoksylowa lub podstawiona grupa fenoksylowa z podstawnikami wybranymi spośród takich jak halogen, grupa Ci-3-alkilowa, nitrowa, cy'anowa, tiolowa, aminowa, karboksylowa, di/Ci-3/aUkiioaminowa; grupa C7-ioaralkiloksylowa; grupa RaRbamino/Ci-/-alkoksylowa, w której RaRb oznacza grupę Ci-4-alldiową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybraną spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, i-metyloetylowa, n-butylowa, i-metylopropylowa lub 2-metylopropylowa albo RaRb oznacza grupę o wzorze /CH/m, w którym m oznacza 2-6, albo grupę o wzorze 7CH2/2W/CH2/2-, w którym W jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa -N/Ci-3/alkilowa, O, S, -NY, grupa o wzorze -NOB, w którym B jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór lub grupa Ci-3-alkilowa; albo grupa RaRbaminooksylowa, w której RaRb oznacza grupę Ci„^-idl^ii(o^vą o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym wybraną spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1-metyloetylowa, n-butylowa, 1-metylopropylowa lub 2-metylopropylowa, albo RaRb oznacza grupę o wzorze /CH^z/m, w którym m oznacza 2-6, albo grupę o wzorze -/CH2/2W/CH72-, w którym W jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa -N/Ci-3/alkilowa, O, S, -NH, grupa o wzorze -NOB, w którym B jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór lub grupa Ci-3-alkilowa; Ci-3-alkilotio, wybrana spośród grup takich jak grupa
175 957 metylotio, etylotio lub n-propylotio, grupa Cf,-arylotio, wybrana spośród grup takich jak grupa fenylotio lub podstawiona grupa fenylotio z podstawnikami wybranymi spośród takich jak halogen, grupa C^-alkilowa, nitrowa, cyjanowa, tiolowa, aminowa, karboksylowa, di/C1-3/alkiloaminowa/; grupa C7-s-aralkilotio, grupa heterocykliczna, jak określona powyżej, grupa hydroksylowa; grupa merkapto; grupa Cu-alkiloaminowa o jednym lub dwóch łańcuchach prostych lub rozgałęzionych, wybrana spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1-metyloetylowa, n-butylowa, 1-metylopropylowa,
2-metylopropylowa, 1,1,-dimetyloetylowa, 2-metylobutylowa, 1,1-dimetylopropylowa, 2,2-dimetylopropylowa, 3-metylobutylowa, n-heksylowa, 1-metylopentylowa, 1,1-dimetylobutylowa, 2,2-dimetylobutylowa, 2-metylopentylowa, 1,2-dimetylobutylowa, 1,3-dimetylobutylowa lub 1-metylo-1-etylopropyloaminowa, grupa halogeno/C1-3/alkilowa, grupa acylowa lub halogenoacylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa acetylowa, propionylowa, chloroacetylowa, trifluoroacetylowa, C3-6-cykloalkilokarbonylowa, C--io-aroilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa benzoilowa lub naftoilowa, podstawiona halogenem grupa C6-10-aroilowa, grupa C1-^--ah^iil^l^(snzoilowa lub /heterocyklo/karbonylowa, z grupą heterocykliczną jak określona powyżej, grupa C1-4-alkoksykarbonylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa metoksykarbonylowa, etoksykarbonylowa, propoksykarbonylowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, alliloksykarbonylowa lub butoksykarbonylowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, oraz jego farmakologicznie dopuszczalnych soli organicznych lub nieorganicznych, albo kompleksów z metalami.
Związki o wzorze 26c wytwarza się przez reakcję związku o wzorze 27, w którym R ma wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z kwasem azotowym i mocnym kwasem.
Omówienie w dalszej części opisu załączonych schematów daje ogólny pogląd na możliwości reakcji zachodzących w tej grupie związków.
7-/podstawione amino/-6-demetylo-6-deoksytetracykliny o wzorze 23, w którym X oznacza NR©2, a r1 = R2 /wzór 23a/ oraz X oznacza NHR1 /wzór 23b/ albo ich sole, wytwarza się metodami znanymi fachowcom w tej dziedzinie techniki, włączając w to sposoby opisane w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 3226436 i 3518306.
Wyjściowe 7-/podstawione amino/-6-demetylo-6-deoksytetracykliny opisane wzorem 23, w którym X oznacza NR1r2, a r1 = R2 /wzór 1c/ wytwarza się sposobem według schematu 1.
Zgodnie ze schematem 1, 7-/monoalkiloamino/-6-demetylo-6-deoksytetracyklinę o wzorze 23b, w którym X oznacza NHR\ poddaje się alkilowaniu redukcyjnemu przy użyciu aldehydu, w wyniku czego otrzymuje się niesymetryczną pochodną dialkiloaminową o wzorze 23c.
Zgodnie ze schematem 2, 7-/podstawioną amino/-6-demetylo-6-deoksytetracykli.nę, lub jej sole, o wzorze 23a lub 23c, poddaje się działaniu: a/ azotanu metalu, takiego jak wapń, potas lub sód i mocnego kwasu, takiego jak kwas siarkowy, kwas trifluorooctowy, kwas metanosulfonowy lub kwas nadoctowy, albo b/kwasu azotowego i mocnego kwasu, takiego jak kwas siarkowy, kwas trifluorooctowy, kwas metanosulfonowy lub kwas nadoctowy, w wyniku czego otrzymuje się odpowiednią 7-/podstawioną amino/-9-nitro-6-demetylo-6deoksytetracyklinę o wzorze 24.
W celu wytworzenia 9-/amino/-7-/podstawionych amino/-6-demetylo-6-deoksytetracyklin o wzorze 25, związek o wzorze 24 lub jego sole, poddaje się działaniu wodoru w kwaśnym rozpuszczalniku alkoholowym, w obecności odpowiedniego katalizatora, takiego jak: a/jakikolwiek katalizator osadzony na nośniku, takim jak 0,5-23% pallad na węglu, 0,5-25% pallad na barze, 0,5-25% platyna na węglu lub 0,5-25% rod na węglu; b/jakikolwiek podatny na redukcję katalizator osadzony na nośniku, taki jak nikiel Raney'a lub tlenek platyny, lub c/jednorodny katalizator hydrogenacji, taki jak chlorek tris/trifenylofosfina/rodu/I/, w wyniku czego otrzymuje się 9-amino-7-/podstawioną amino/-6-demetylo-6-deoksytetracyklinę o wzorze 25.
Alternatywnie, 9-/amino/-7-/podstawione amino/-6-demetylo-6-deoksytetra(ykliny o wzorze 25 wytwarza się za pomocą: a/ reakcji z udziałem dihydratu chlorku cynawego,
175 957 jak to opisał R. B. Woodward [Org. Syn., Coll. Vol. 3, 453 /1955/]; b/ reakcji z udziałem rozpuszczalnego siarczku metalu korzystnie sodu, w środowisku rozpuszczalników organicznych, jak to opisał G.R. Robertson [Org. Syn., Coll. Vol. 1,52/1941/]; c/reakcji z udziałem metalu aktywnego w kwasie mineralnym, takiego jak żelazo, cyna lub cynk w rozcieńczonym kwasie solnym; d/ reakcji z udziałem aktywnych połączeń metali, takich jak miedź-cynk, cyna-rtęć lub amalgamat glinu w rozcieńczonym kwasie, albo e/ hydrogenacji transferowej przy użyciu mrówczanu trietyloamoniowego i katalizatora osadzonego na nośniku, jak to opisali I. D. Entwistle i in. [J. Chem. Soc., Perkin 1,443 /1977/].
Korzystnie, 9-/amino/-7-/podstawione amino/-6-demetylo-6-deoksytetracykliny o wzorze 25 otrzymuje się w postaci soli nieorganicznych, takich jak chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, fosforan, azotan lub siarczan.
Zgodnie ze schematem 3, 9-/amino/-7-/podstawioną amino/-6-demetylo-6-deoksytetracyklinę o wzorze 25, lub jej sole, poddaje się reakcji z chlorkiem acylu, bezwodnikiem acylu, mieszanym bezwodnikiem acylu, chlorkiem sulfonylu lub bezwodnikiem sulfonylu w obecności odpowiedniego środka usuwającego produkty kwaśne, w środowisku rozmaitych rozpuszczalników, w wyniku czego otrzymuje się odpowiednią 9-/acylo- lub sulfonyloamino/-7-/podstawioną amino/-6-demetylo-6-deoksytetracyklinę o wzorze 28. Środek usuwający produkty kwaśne wybiera się spośród takich związków, jak wodorowęglan sodowy, octan sodowy, pirydyna, trietyloamina, N-O-bis/trimetylosililo/acetamid, N,O-bis/trimetylosililo/trifluoroacetamid lub zasadowa żywica jonowymienna. Rozpuszczalnik wybiera się spośród takich rozpuszczalników jak mieszanina wody i tetrahydrofuranu, N-metylopirolidon, 1,3-dimetylo-2-imid-azolidynon, heksametylofosforamid, 1,3-dimetylo-3,4,5,6-tetrahydro2/1H/-pirymidynon lub 1,2-dimetoksyetan.
Alternatywnie, zgodnie ze schematem 3,9-/acyloamino/-6-demetylo-6-deoksytetracyklinę o wzorze 12a, otrzymaną z wykorzystaniem metod opisanych w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3239499, względnie 9-/sulfonyloamino/-6-demetylo-6deoksytetracyklinę o wzorze 12b, wytworzoną z wykorzystaniem sposobów postępowania opisanych w niniejszym opisie patentowym, poddaje się reakcji ze środkiem halogenującym, takim jak brom, N-bromoacetamid, N-bromosukcynoimid, chlorek jodu, chlorek benzylotrimetyloamoniowy, skompleksowany z chlorkiem jodu lub N-jodosukcynoimid, w wyniku czego otrzymuje się 9-/acylo lub sulfonyloamino/-7-halogeno-6-demetylo-6-deoksytetracyklinę o wzorze 26b.
Podobnie, związek o wzorze 12a· lub 12b można poddać reakcji: a/ z azotanem metalu, takiego jak wapń, potas lub sód, oraz mocnym kwasem, takim jak kwas siarkowy, trifluorooctowy, metanosulfonowy lub trifluorometanosulfonowy, albo b/ z kwasem azotowym oraz mocnym kwasem, takim jak kwas siarkowy, trifluorooctowy, metanosulfonowy, trifluorometanosulfonowy lub nadoctowy, w wyniku czego otrzymuje się odpowiednią 9-/acylolub sulfonyloamino/-7-nitro-6-demetylo-6-deoksytetracyklinę o wzorze 26c.
Zgodnie ze schematem 4,9-/acylo- lub sulfonyloamino/-7-nitro-6-demetylo-6-deoksytetracyklinę o wzorze 26c poddaje się selektywnemu N-alkilowaniu przy użyciu aldehydów lub ketonów, w obecności kwasu i wodoru, w wyniku czego otrzymuje się odpowiednią 7,9-di/podstawioną amino/-6-demetylo-6-deoksytetracyklinę o wzorze 26d, z wykorzystaniem metod znanych fachowcom w tej dziedzinie techniki /opisy patentowe Stanów Zjednoczonych Ameryki nr nr 3226436 i 3518306/.
Zgodnie ze schematem 5, związki 26a, 26b, 26c i 26d poddaje się selektywnemu N-alkilowaniu w obecności formaldehydu i albo aminy pierwszorzędowej, takiej jak metyloamina, etyloamina, benzyloamina, ester metylowy glicyny, /L lub D/lizyna, L lub D/alanina, albo podstawione związki z tej grupy; albo aminy drugorzędowej, takiej jak morfolina, pirolidyna, piperydyna lub podstawione związki z tej grupy, w wyniku czego otrzymuje się odpowiednie addukty typu zasady Mannicha o wzorze 21, lub pożądany związek pośredni, albo wykazujące aktywność biologiczną 7-/podstawione/-9-/podstawione amino/-6-demetylo-6-deoksytetracykliny. Do wchodzących w grę równoważników należą takie jak podstawiona morfolina, pirolidyna lub piperydyna, w których to ugrupowaniach podstawniki
175 957 dobiera się tak, aby zapewnić żądany wzrost rozpuszczalności bez szkodliwego wpływu na aktywność przeciwbakteryjną.
7-/Podstawione/-9-/podstawione amino/-6-demetylo-6-deoksytetracykliny można otrzymać w postaci kompleksów z metalami, takimi jak glin, wapń, żelazo, magnez, mangan, oraz soli kompleksowych, a także soli nieorganicznych i organicznych oraz odpowiednich adduktów typu zasady Mannicha, z zastosowaniem metod znanych fachowcom w tej dziedzinie techniki [Richard C. Larock, Comprehensive Organie Transformations, VCH Publishers, 411-415 /1989/]. Korzystnie, 7-/podstawione/-9-/podstawione amino/-6demetylo-6-deoksyttetracykliny otrzymuje się w postaci soli nieorganicznych, takich jak chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, fosforan, azotan lub siarczan, lub w postaci soli organicznych, takich jak octan, benzoesan, cytrynian, sole z cysteiną lub innymi aminokwasami, fumaran, glikolan, maleinian, bursztynian, winian, alkilosulfonian lub arylosulfonian. We wszystkich przypadkach, utworzenie soli zachodzi z udziałem grupy C/4/-dimetyloaminowej. Sole są korzystne jeśli chodzi o podawanie doustne i pozajelitowe.
Sposoby oceny in vitro aktywności przeciwbakteryjnej /tabele 1-5/.
Najmniejsze stężenie hamujące /MIC/, a więc najniższe stężenie antybiotyku hamujące wzrost organizmu testowego określa się z wykorzystaniem metody kolejnych rozcieńczeń w agarze. Używa się przy tym agaru Muller-Hinton II /Baltimore Biological Laboratories/w ilości 1 ml na studzienkę. Inokulum stosuje się w ilości 1-5 x 105 CFU/ml, a antybiotyki w zakresie stężeń 32-0,004 μ g/ml. MIC określa się po inkubacji płytek w ciągu 18 godzin w temperaturze 35°C w napowietrzanym inkubatorze. Organizmami użytymi w teście są szczepy genetycznie zdefiniowane, wrażliwe na tetracyklinę oraz szczepy oporne, które nie są wrażliwe na tetracyklinę albo w wyniku zapobieżenia wzajemnemu oddziaływaniu antybiotyku i rybosomów bakteryjnych /tetM/, albo w rezultacie działania białka błony kodowanego przez tetK, które nadaje oporność na tetracyklinę przez energozależny wypływ antybiotyku z komórki.
System in vitro translacji białka E. coli /tabela 6/.
W oparciu o metody literaturowe [J. M. Pratt, Coupled Transcription-Translation in Prokaryotic Cell-free Systems, Transcription and Translation, a Pracical Approach /red. B. D. Hames i S. J. Higgins/, IRL Press, Oxford - Washington, str 179-209/1984/], opracowano bezkomórkowy system in vitro translacji białka przy użyciu ekstraktów z E. coli szczep MRE 600 /wrażliwy na tetracyklinę/ oraz z pochodnej MRE 600 zawierającej determinant tetM.
Antybiotyki wprowadza się, w stężeniu hamującym wzrost, do hodowli E. coli wrażliwych na tetracyklinę w wykładniczej fazie wzrostu. Po upływie 30 minut usuwa się z bakterii nadmiar antybiotyku za pomocą wirowania, po czym drobnoustrój zawiesza' się w świeżym podłożu wzrostowym. Śledzi się zdolność bakterii do wznowienia wzrostu. Przemywanie hamowanych komórek łagodzi hamowanie wzrostu wynikające z działania chlorotetracykliny, ale nie polimiksyny. Odzwierciedla to odmienne właściwości tych leków, które dotyczą wiązania się. Chlorotetracyklina wiąże się w sposób odwracalny z rybosomami bakteryjnymi, podczas gdy polimiksyna pozostaje ściśle związana ze swą strukturą docelową, a mianowicie błoną cytoplazmatyczną, i w dalszym ciągu uniemożliwia wzrost bakterii, nawet wtedy, gdy został usunięty nadmiar antybiotyku.
Ocena in vivo aktywności przeciwbakteryjnej (tabela 7).
Efekty terapeutyczne działania tetracyklin określa się wobec ostrych, śmiertelnych zakażeń różnymi szczepami gronkowców i E. coli. Myszy samice, szczep CD-1 /Charles River Laboratories/, 20 ± 2 g, prowokuje się dootrzewnowym wstrzyknięciem bakterii /zawieszonych w bulionie lub wyciągiem śluzówki żołądka świńskiego/ w ilości dostatecznej do zabicia myszy kontrolnych, nie poddanych działaniu leku, w ciągu 24-48 godzin. Środki przeciwbakteryjne, zawarte w 0,5 ml 0,2% wodnego agaru, podaje się podskórnie lub doustnie po upływie 30 minut od zakażenia. W przypadku zaplanowania podawania doustnego, zwierzęta pozbawiono pokarmu na pięć godzin przed zakażeniem i przez 2 godziny po zakażeniu. Dla każdego poziomu dawkowania użyto pięciu myszy. W celu obliczenia średniej dawki terapeutycznej FEDhol zsumowano współczynniki przeżycia 7 dnia z trzech oddzielnych testów.
179 957
System in vitro translacji białka E. coli /tabela 8/.
W oparciu o metody literaturowe [J. M. Pratt, Coupled Transcription-translation in Prokaryotic Cell-free Systems, Transcription and translation, a Practical Approach /red. B. D. Hames i S. J. Higgins/, IRL Press, Oxford-Washington, str.179-209 /1984/], opracowano bezkomórkowy system in vitro translacji białka przy użyciu ekstraktów z E. coli szczep MRE 600 /wrażliwy na tetracyklinę/ oraz z pochodnej MRE600 zawierającej determinant tetM.
Z wykorzystaniem powyżej opisanych systemów, nowe związki typu tetracykliny według wynalazku bada się pod względem ich zdolności do hamowania in vitro syntezy białka. Mówiąc krótko, każda 10 l porcja mieszaniny reakcyjnej zawiera ekstrakt S30 /ekstrakt pełny/ otrzymany albo z komórek wrażliwych na tetracyklinę, albo z izogenicznego szczepu opornego na tetracyklinę /tetM/, składniki o małej masie cząsteczkowej, potrzebne do transkrypcji i translacji /np. ATP i GTP/, mieszaninę 19 aminokwasów /bez metioniny/, metioninę znakowaną 35S, matrycę DNA /albo pBR322 albo pUC119/ oraz albo DMSO /kontrola/ albo nowy, poddawany badaniu związek typu tetracykliny /nowy Tc/ rozpuszczony w DMSO.
Mieszaniny reakcyjne inkubuje się w ciągu 20 minut w temperaturze 37°C. Odmierzanie czasu rozpoczyna się wraz z dodaniem ekstraktu S30, ostatniego wprowadzanego składnika. Po upływie 30 minut, pobiera się 2,5 l mieszaniny reakcyjnej i miesza z 0,5 ml 1N NaOH w celu zniszczenia RNA i tRNA. Dodaje się 2 ml 25% kwasu trichlorooctowego, po czym mieszaninę inkubuje w temperaturze pokojowej w ciągu 15 minut. Produkt wytrącony kwasem trichlorooctowym zbiera się na sączkach Whatman GF/C i przemywa 10% roztworem kwasu trichlorooctowego. Następnie sączki suszy się i przeprowadza pomiar zatrzymanej radioaktywności, która odpowiada włączeniu do polipeptydów 35S-metioniny, z zastosowaniem standardowych metod scyntylacyjnych dla fazy ciekłej.
% zahamowania /P.l./ syntezy białka oblicza się według wzoru:
p. _ .,,y,__zatrzymana radioaktywność w próbce zawierającej nowy TC___ ' ’ — zatrzymana radioaktywność w mieszaninie kontrolnej zawierającej DMSO x
Wyniki badań. Zastrzegane związki wykazują aktywność przeciwbakteryjną wobec szeregu różnych wrażliwych na tetracyklinę i opornych na tetracyklinę bakterii gramododatnich i gramoujemnych, a zwłaszcza szczepów E. coli, S. aureus i E. faecalis, zawierających determinanty oporności tetM /tabela 1/. Godną uwagi jest 7-/dimetyloamino/-9-/formyloamino/-6-demetylo-6-deoksytetracyklina, jak to pokazano w tabelach 1 i 4, która przejawia dobrą in vitro aktywność wobec szczepów opornych na tetracyklinę, zawierających determinant odporności na tetracyklinę tetM /takich jak S. aureus UBMS 88-5, S. aureus UBMS 90-1 i 90-2, E. coli UBMS 89-1 i 90-4/, a także, która jest równie skuteczna jak minocyklina w stosunku do szczepów wrażliwych.
7-/Dimetyloamino/-9-/formyloamino/-6-demetylo-6-deoksy-tetracyklina przejawia skuteczną aktywność przeciw szczepom wrażliwym na minocyklinę, włączając w to szereg różnych bakterii ostatnio wyizolowanych ze źródeł klinicznych /tabela 5/. Z wyjątkiem niektórych Proteus spp., 7-/dimetyloamino/-9-formyloamino/-6-demetylo-6-deoksytetracyklina wykazuje aktywność większą od aktywności minocykliny wobec innych izolatów.
Synteza białka, kierowana przez bezkomórkowe ekstrakty ze szczepu MRE-600 wrażliwego na tetracyklinę, ulega zahamowaniu przez tetracyklinę, minocyklinę i 7-/dimetyloam.ino/-9-/formyloamino/-6-demetylo-6-deoksytetracyklinę według wynalazku /tabela 6/. Synteza białka, kierowana przez ekstrakty bezkomórkowe ze szczepu MRE 600 /tetM/, jest oporna na działanie tetracykliny i minocykliny, gdyż 50% zahamowanie syntezy białka wymagało dodania mniej więcej 5 razy większej ilości antybiotyku niż w przypadku ekstraktów otrzymanych ze szczepu MRE 600 /tabela 6/. Jednakże, w przeciwieństwie do tego, 7-/dimetyloamino/-9-formylo-6-demetylo-6-deoksytetracyklma wytwarzana sposobem według wynalazku skutecznie hamowała syntezę w przypadku ekstraktów otrzymywanych zarówno z MRE 600jak i MRE 600 /tetM//tabela 6/. Przedstawiony dowód świadczy o tym,
175 957 że 7-/dimetyloamino-/9-/formyloamino/-6-demetylo-6-deoksytetracyklina wytwarzana sposobem według wynalazku jest inhibitorem syntezy białka na poziomie rybosomu. Zdolność 7-/dimetyloa.mIno/-9-/formyloamIno/-6-demetylo-6-deoksytetracyklIny do hamowania wzrostu bakterii prawie na pewno jest odzwierciedleniem ukierunkowanego hamowania syntezy bakteryjnej. Jeżeli tak, można oczekiwać, że związek ten, podobnie jak ma to miejsce w przypadku innych tetracyklin, wykazywać będzie działanie bakteriostatyczne wobec bakterii wrażliwych.
7-/Dimetyloamino/-9-formyloamino/-6-demetylo-6-deoksytetracyklina wiąże się ze swą docelową strukturą /rybosomem/ w sposób odwracalny, ponieważ wzrost bakterii zostaje wznowiony gdy związek ten zostanie usunięty z hodowli za pomocą przemycia organizmu. Stąd też, zdolność 7-/dimetyloamino/-9-/formyloamino/-6-demetylo-6-deoksytetracykliny do hamowania wzrostu bakterii wydaje się być prostą konsekwencją jej zdolności do hamowania syntezy białka na poziomie rybosomu.
Wzmożoną aktywność /tabela 7/ 7-/dimetyloamino/-9-formyloamino/-6-demetylo-6deoksytetracykliny wobec organizmów wrażliwych na tetracyklinę i opornych /tetM/wykazano także in vivo na zwierzętach zakażonych S. aureus UBMS 90-1 i 90-2. Wartość ED50 /tabela 7/ uzyskane dla 7-/dImetyloamino/-9-/formyloamino/-6-demetylo-6-deoksytetracykliny są niższe od wartości otrzymanych w przypadku minocykliny.
Polepszoną skuteczność 7-/dimetyloamino/-9-/formyloamino/-6-demetylo-6-deoksytetracykliny wykazano przez jej in vitro aktywność wobec szczepów izogenicznych, do których wklonowano determinanty oporności, takie jak tetM /tabele 1 - 4/; przez hamowanie syntezy białka przez rybosomy tetM /tabela 6/ oraz przez in vivo aktywność przeciw eksperymentalnym zakażeniom szczepami opornymi na tetracykliny, w rezultacie obecności determinatów oporności, takich jak tetM /tabela 7/.
Jak to wynika z danych zamieszczonych w tabelach 1-5, związki wytwarzane sposobem według wynalazku można stosować do zapobiegania chorobom, lub do zwalczania ważnych chorób spotykanych w medycynie weterynaryjnej, takich jak zapalenie sutka, biegunka, zakażenie dróg moczowych, zakażenia skóry, zakażenia ucha, zakażenia ran itp.
Wykaz związków
Oznaczenie literowe Nazwa
1 2
A 7-/dimetyloamino/-9-/formyloamino/-6-demetylo-6-deoksytetracyklina
B 9-/Acetyloamino/-7-/dimetyloamino/-6-demetylo-6-deoksytetracyklina
C 7-/dietyloamino/-9-/formyloamino/-6-demetylo-6-deoksytetracyklina
D Disiarczan 7-/dietyloamino/-9-/formyloamino/-6-demetylo-6-deoksytetracykliny
E Disiarczan 9-/acetyloamino/-7-/dietyloamino/-6-demetylo-6-deoksytetracykliny
F 9-/Acetyloamino/-7-/dietyloamino/-6-demetylo-6-deoksytetracyklina
G Siarczan 9-/formyloamino/-7-jodo-6-demetylo-6-deoksytetracykliny
H Siarczan 9-/acetyloamino/-7-jodo-6-demetylo-6-deoksytetracykliny
I Siarczan 7-/dimetyloamino/-9[Arifluoroacetylo/-amino]-6-demetylo-6-deoksytetracyklmy
J 7-/Dimetyloamino/-9-[[/fenylometoksy/acetylo]-amino]-6-demetylo-6-deoksytetracykIina
K 9-[[/Acetyloksy/acetylo]amino]-7-/dimetyloamino/-6-demetylo-6-deoksytetracyklina
L 7-/Dimetyloamino/-9-[/hydroksyacetylo/amino]-6-demetylo-6-deoksytetracyklina
M Mono/trifluorooctan9?-//aminoacettylo/amino]-7-/dimetyloammo/-6-demetylo-6-deolc5y- tetracykliny
i6 i75 957
Wykaz związków (ciąg dalszy)
1 2
N Ester etylowy kwasu [JS-Πα, 10aα/|-[[9-aminokarbonylo/-7-/dimetyloamino/- 5,5a,6,6a,7,lO,110al2-oktahydro-l,8,lOa,ll-tetrahydroksy-1O,12-diokso-2-naftacenylo]aim- no]oksooctowego
O Chlorowodorek 7-/dimetyloamino/-6-demet^:^(]-^-^<^^olc^;^l^(^i^:rac^lkli^;^/chlorowodorek minocykliny/
P 9-/Benzoiloamino/-7-/dimetyloamino/-6-demetylo-6-deoksytetracyklina
Q 7-/Dimetyloamino/-9-[/4-metoksybenzoilo/amino]-6-demetylo-6-deoksytetracyklma
R 7-/Dimetyloamino/-9-[/2-metylobenzoilo/amino]-6-demetylo-6-deoksytetracyklina
S 7-/Dimetyloamino/-9-[/2-fluorobenzoilo/amino]-6-demetylo-6-deoksytetracyklina
T 7-/Dimetyloamino/-9-[/pentafluorobenzoiIo/amino]-6-demetylo-6-deoksytetracyklina
U 7-/Dimetyloamino/-9-[[/3-/trifluorometylo/benzoilo]amino]-6-demetylo-6-deo- ksytetracyklina
V 7-/Dimetyloamino/-9-[/4-nitrobenzoilo/amino]-6-demetylo-6>-deok.sytetracyklina
W 7-/Dimetyloamino/-9-[[/4-dimetyloamino]benzo]io]amino]-6-demetylOt6-dcoksyt tetracyklina
X Siarczan 9-[/4-aminobenzono/ammo]-7-/dmetylo-amino/-i-demetylo-6-deoksytetracykliny
Y 7-/Dimetyloamino/-9-[/2-furanylokarbonylo/amino]-6-demetylo-6-deoksytetracyklina
Z 7-/Dimetyloamino/-9-[/2-tienylokarbonylo/amino]-6-demetylo-6-deoksytetracyklina
AA 7-/Dimetyloamino/-9-[[/4-nitrofenylo/sulfonylo]-amino]-6-demetylo-6-deoksytetracyklina
BB 7-/Dimetyloammo/-9-[/3-nitrofenylo/sulfonylo]-amino]-6-demetylo-6-deoksytetracyklina
CC 7-/Dimetyloamino/-9-[/fenylosulfonylo/amino]-6-demetylo-6-deoksytetracyklina
DD 7-/Dimetyloamino/-9-[/2-tienylosulfonylo/amino]-6-demetylo-6-deoksytetracyklina
EE 9-[[/4-Chlorofenylo/sulfonylo]amino]-7-dimetyloaInino/-6-demetylo-6- deoksytetracyklina
FF 7-/Dimetyloamino/-9-[/metylosulfonylo/amino]-6-demetylo-6-deoksytetracyklina
GG 9-[[[,/2-Acetyloamino/-4-mclylo-5-tiazolilo]sulfonylo]amino]-7-/dimetyloamino/-6demc- tylo-6-deoksytetracyklina
HH Ester metylowy kwasu [7S-/7a, 10aα/']-[9-/aminokarbonyk)/-4,7-bis/dimetyk]amino/-5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-1,8,10a,11-tetrahydroksy-10,12-diokso-2naftacenylo] karbaminowy
II Siarczan 7-/dimetyloamino/-9-[[/dimetyloamino/-aeetylo]amino]-6-demetylo-6-deok^sytetracykliny
TC Chlorowodorek tetracykliny
JJ Disiarczan [4S-/4«,12aα/]-4,7-bis/dimetyloamino/-9-[[/dimctyloammo/acctylo]amino]1,4,4a,5,5a,6,11,12a - oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11-diokso-2naftacenokarboksyamidu
KK Dichlorowodorek [4S-/4«, 12aα/]-4,7-bis/dimctyloamino/-9-[[/dimetyloamino/aec- tylo]amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-a,'1Ó,12,12a-tetrahydroksy-1,11-diokso-2- naftacenokarboksyamidu
LL [4δ-/4α, 12aα/]-4,7-Bis/dimctyloammo/-9-[[/dimetyloamino/acetylo]ami- no]1,4^^a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-a,10,^^,l^-^t^i^itrahydroksy-1,11-diokso-2-naftaceno- karboksyamid
175 957
Wykaz związków (ciąg dalszy)
1 2
MM Dichlorowodorek [4S-/4a, 12aa/j-4,7-bisSdimetyloamino/-1,4,4a)5,5a,6,11,12a-oktahy- dro-3,10,12,12a-tetrahydrc)ksy-9-[[/metyloamino/acc3tylo]-amino]-1,11-diokso-2- naftacenokarboksyamidu
NN Dihydrochlorek [7S/7a, 10aa/]-N-[9-/aminokarbonylo/-4,7-bis/dimetyloamino/- 5)5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydiO-1)8,10a,11-tetrahydroksy-10,12-diokso-2-naftacenylo]-4- morfolinoacetamidu
OO Dichlorowodorek [4S-/4a, ^aa/jAJ-bis/dimetyloamino/^- [[/etyloamino/acetylo] amino]-1,4)4a)5,5a)6,l1,12a-oktahydIΌ-3)10,12,12a--etrahydroksy-1,1l-diokso-2-naftacenokarboksyamidu
PP Dichlorowodorek [4S-/4a, 12aa/]-4,7-bis/dimetyloamino/-9-[[/butyloamino/acetylo]ami- no]-l,4)4a)5)5a)6,l1,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,l1-diokso-2-naftaceno- karboksyamidu
QQ Dichlorowodorek [4S-/4<a, 12aα/']-9-[[/<cΊdopropyloamino/acetylo]amino]-4,7- bis/dimetyl(camino/-1,4,4a,5)5a)6)11)12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-'1)11-dlo- kso-2-naftacenokarboksyamidu
RR Dichlorowodorek [4S-/4a, 12aa/]-9-[[/dietyloamino/acetylo]ammo]-4,7-bis/dimetylo- amino/-1,4,4a,5,5a,6)11)12a-oktahydro-3)10,12,12a-tetrahydroksy-1)Π-diokso-2-nafta- cenokarboksyamidu
SS Dichlorowodorek [7S-/7a, 10aa/]-N-[9-/aimnokarbonylo/-4,7-bis/dimetyloamino- 5,5a)6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-1,8,10a,11-tetrahydroksy-l0)12-diokso-2-naftacenylo]-1- pirolidynoacetamidu
TT Dichlorowodorek [4S-/4a, 12aa/]-4,7-bis/dimetyloamino/-1)4,4a,5,5a,6,Π,1.2a-oktahydro-3)10,12,12a-tetrahydroksy-9-[[[/2-metyloppopyk>Camino]-aιxtyloCamino]-1)11-diokso-2-naftacenokarboksyamidu
UU Dichlorowodorek [7S-/7a, 10aa/]-N-[9-/aminokarbonylo/-4,7-bis/dimetyloamino/5,5a,6,6a,7,10,10a,12-oktahydro-1,8,10a,11-tetrahydroksy-10,12-diokso-2-naftacenylo] -1 -piperydynoacetamidu
w Dichlorowodorek [7S-/7a, 10aa/]-N-[9-/aminokarbonylo/-4,7-bis/dimetyloamino/- 5,5a)6,6a)7,10,10a,12-oktahydro-1,8,10a)11-tetrahydroksy-10,12-diokso-2-naftacenylo]- 1H-imidazolo-1-acetamidu
WW Dichlorowodorek [4S-/4a, 12aa/]-4,7-bis/dimetyloamino/-1,4,4a)5,5a,6,11,12a-oktahy- dro-3,10)12,12a-tetrahydroksy-1,11-diokso-9-[[/propyloamino/acetylo]amino]-2- naftacenokarboksyamidu
XX Dichlorowodorek [4S-/4a, 122^/)-4,7+18/4^01^4(.^1^ ino/-9-[[2-/dime tyloamino/-1-oksopropylo]-ammo]-1,4,4a,5,5a,6)11)12a-oktahydro-3,10)12,12a-tetrahydroksy-1,11-diokso2-naftacenokarboksyamidu
YY Dichlorowodorek [4S-/4a, 12aa/]-4,7-bis/dimetyloamino/-1)4,4a)5,5a,6,11)12a-oktahy- dro-3,10,12,12a-tetrahydrol·ssy-9-[[2-/metyloamino/-1-oksopropylo]amίno]1)11-diokso-2- naftacenokarboksyamidu
ZZ Dichlorowodorek [4S-/4a, 12aa/]-4)7-bis/dimetyloamino/-9-[[4-/dimetyloamino/-1-okso- butylo]amino]-1,4,4a)5)5a)6)11)l2a-oktahydΓO-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1)11-diokso-2- naftacenokarboksyamidu
AAA Dichlorowodorek [7S-/7a, 10aa/] -N - [9-/aminokarbonylo/-4,7-bis/dimetyloamino/5,5a,6,6a)7,10,10a,12-oktahydro-1)8)10a)11-tetrahydroksy-10,12-diokso-2-naftacenylo]-a-metylo-1-pirolidynoacetamidu
BBB Dichlorowodorek [4S-/4a, 12aa/]-4)7-bis/dimetyloamino/-9-[[/heksyloamino/ace- tylo]amino]-1,4,4a)5,5a)6,11)12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydrok.sy-1,11-diokso-2- naftacenokarboksyamidu
175 957
Wykaz zwązków (ciąg dalszy)1
1 2
CCC Dichlorowodorek [4S-/4a, 12a«/]-9-[[/butylometyloamino/-acetylo]amino]-4,7- bilsdimett'loomiio/-l,4,4a,5,5a,6,Γl,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-l,l1idiok- so-2-naftacenokarboksyamidu
DDD Dichlorowodorek [4S-/4a, 12aa/]-4,7-bis/dimetyloamino/-1,4,4a,5,5a,6,11,12a- oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11-diokso-9-[[/pentyloamino/acetylo]ammo]-2- nafta-cenokarboksyamidu
EEE Dichlorowodorek [4S-/4a, 12aα/]-4,7-bis/diinetyloamino/-1,4,4a,5,5a,6,11,12a- oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11-diokso-9-[[[/fenylometylo/amino]acety- lo]amino]-2-naftacenokarboksyamidu
FFF [4S-/4a, 12aα/]-4,7-Bis/dimetyloamino/-9-[[/dimetyloamino/acetylo]ammo]- l,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a--etrahydroksy-1,11-diokso-N-/1-pirolidynylo- metylo/-2-naftacenokarboksyamid
GGG [4S-/4a, 12aa/] -4,7-Bis/dimetyloamino/-9-[ [dimetyloamino/acetylo] amino] - 1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,li2i-tetrahydroksy-1,n-diokso-N-/'4-morfolmy- lometylo/-2-naftacenokarboksyamid
HHH [4S-/4a, 12rα/]-4,7-Bis/dimetyloamino/-9-[[/dimetyloamino/aentylo]rmino]- 1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11-diokso-N-/1tpiperydyt nylometylo/t2tnaftac-cnokarboksyamid
III Dichlorowodorek [4S-/4a, 12rα/]-9t[/bΓomoaentylo/rmmo]-4,7-bio/dimntylormino/- 1)4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,lί-dioksot2-naftaceno- karboksyamidu
JJJ Bromowodorek [4S-/4a, 12aα/]t9-[/2-bromot1-okoopbopylo/amino]-4,7-bis/dimntylo- amίno//--4,4a,5,5a,6,11,12a-dktehyyro-d,12,12al2a-tetrahydroksodl-11-diokso-2-nϋrta-en nokarboksyamidu
KKK [7S-/7a, 10aa/]-N-[2-[[9-/A.minokarbonylo/-4,7-bis/dimetyloammo/-5,5a,6^,7,19,1^- oktahydro-1,8,10a,11-tetrahydroksyt10,12-diokso-naftacenylo]amino]-2-oksoetyt lo]glicyna
LLL [7S-/7a, 10aα/]tNt[[9-/Aminokarbonylo/t4,7tbis/dimetyloamino/-5,5a,6,6a,7,10,10a,12at oktahydro-1,8,10a,11-tetrahydroksy-10,12-diokso-naftacenylo]-1tazetydynoacetamid
MMM [7S-/4a, 12aα/j-9-[[/Oyklobutyloamino/acety'lo'jammo]-4,7tbis/dimetyloamino/- l,4,4a,5,55,6,11,112-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydrolky-l,11-diolko-2-naftaaenokkrbo- ksyamid.
Tabela 1
Aktywność przeciwbakteryjną 9-/aCTloamino/-7-/podstawionych/'-6-demetylo-6-deoksytetracyklin MIC /μ g/ml/
Organizm Związek
A B C D E F G H I
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
S. aureus UBMS 88-5AetM/ 0,06 0,12 0,12 0,25 4 0,5 1 1 16
S. aureus UBMS 88-4 /wrażliwy/ 0,015 <0,06 0,03 0,12 0,5 0,25 <0,015 0,25 8
S. aureus UBMS 90-1 /tetM/ 0,06 ND 0,5 0,5 8 2 4 1 16
S. aureus UBMS 90-2 /tetM/ 0,03 ND 0,12 0,12 2 0,5 0,5 0,5 16
S. aureus UBMS 90-3 /wrażliwy/ <0,015 ND 0,03 0,06 0,5 0,12 0,03 0,12 4
S. aureus UBMS 88-7 /tetK/ 2 4 0,25 2 4 2 16 16 2
S. aureus IVES 2943 /oporny na mnrycdlinę/ 4 64 1 4 8 2 32 32 ND
175 957
Tabela 1 (ciąg dalszy)·
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
S. aureus IVES 1983 /oporny ma metycylinę/ 8 ND 1 4 16 4 32 32 4
S. aureus ATCC 29213 /wrażliwy/ <0,015 0,12 <0,015 <0,015 <0,015 <0,015 ND 0,12 1
S. aureus Smith /wrażliwy/ <0,015 0,12 0,03 0,03 0,5 0,12 0,03 0,12 8
S. haemolyticus AVAH 88-3 0,03 ND 0,12 ND 8 2 0,06 2 0,5
E. faecalis 12201 0,12 0,5 0,5 1 16 4 16 2 16
E.faecalis ATCC 29212 <0,015 0,12 0,06 0,12 2,0 0,25 0,25 0,25 8
E. coli UBMS 88-1 /tetB/ 32 >128 16 >32 >32 >32 >32 >128 8
E. coli UBMS 88-2 /wrażliwy/ 0,12 2 0,25 0,5 >32 32 1 >128 32
E. coli UBMS 89-1 /tetM/ 0,12 ND 1 ND 32 4 1 128 32
E. coli UBMS 89-2 /wrażliwy/ 0,12 ND 0,5 0,5 >32 32 1 16 32
E. coli ATCC 25922 0,06 2 0,25 0,5 32 4 0,5 16 32
Tabela 1 (ciąg dalszy)
J K L M N O HH II
S. aureus UBMS 88-5 /tetM/ 4 0,25 4 1 32 2 0,25 0,12
S. aureus UBMS 88-4 /wrażliwy/ 2 0,12 4 1 2 <0,015 0,03 0,06
S. aureus UBMS 90-1 /tetM/ 4 0,25 8 2 >32 4 X 0,25
S. aureus UBMS 90-3 /wrażliwy/ 2 0,06 2 0,5 32 2 0,25 0,06
S. aureus UBMS 90-3 /wrażliwy/ 0,5 0,03 1 0,5 1 <0,015 0,03 0,06
S. aureus UBMS 88-7 /tetK/ 2 32 >32 >32 8 0,06 0,5 1
S. aureus IVES 2943 /oporny na metycylinę/ 4 32 >32 >32 32 1 2 1
S. aureus IVES 1983 /oporny na metycylinę/ 4 32 >32 >32 >32 1 2 1
S. aureus ATCC 29213 /wrażliwy/ 0,06 <0,015 0,5 0,5 0,25 <0,015 <0,015 0,03
S. aureus Smith /wrażliwy/ 0,5 <0,015 0,5 1 2 <0,015 0,03 0,12
S. haemolyticus AVAH 88-3 4 0,5 16 1 4 0,03 0,25 0,25
E. faecalis 12201 2 0,25 4 0,25 32 4 2 0,12
E. faecalis ATCC 29212 4 0,06 2 0,25 32 0,5 0,25 0,03
E. coli UBMS 88-1 /tetB/ >32 16 >32 2 >32 8 16 0,25
E. coli UBMS 88-2 /wrażliwy/ >32 4 >32 2 >32 0,5 ND ND
E. coli UBMS 89-1 /tetM/ >32 1 >32 2 >32 16 4 0,12
E. coli UBMS 89-2 /wrażliwy/ >32 8 >32 2 >32 0,5 4 0,25
E. coli ATCC 25992 32 4 32 2 32 0,25 2 0,12
W powyższej tabeli użyto następującego skrótu: ND = nie oznaczono
175 957
Tabela 2
Aktywność przeciwbakteryjna
9-/aroiioamino/i9-/heteroaroiloamino/-7-/pocS5tawionych/-6-demetylo-6-deoksytetracyklin MIC /μ g/ml/
Organizm Związek
P O R S T U
S. aureus UBMS 88-5 /tetM/ 4 8 4 2 4 1
S. aureus UBMS 88-4 /wrażliwy/ 4 8 2 2 4 0,5
S. aureus UBMS 90-1 /tetM/ 4 8 8 4 4 1
S. aureus UBMS 90-2 /tetM/ 4 8 2 1 2 1
S. aureus UBMS 90-3 /wrażliwy/ 1 4 1 1 2 0,5
S. aureus UBMS 88-7 /tetK/ 8 16 4 8 4 1
S. aureus IVES 2943 /oporny na metycylinę/ 16 8 4 8 4 1
S. aureus IVES 1983 /oporny na metycyUnę/ 8 16 8 4 4 1
S. aureus ATCC 29213 /wrażliwy/ 0,25 1 0,12 0,5 1 0,5
S. aureus Smith /wrażliwy/ 1 4 1 1 4 1
S. Haemolyticus AVAH 88-3 4 8 8 4 4 1
E. faecalis 12201 8 8 8 4 4 1
E.faecalis ATCC 29212 4 8 2 4 4 1
E. coli UBMS 88-1 /tetB/ >32 >32 2 >32 >32 >32
E. coli UBMS 88-1 /wrażliwy/ >32 >32 >32 >32 >32 > 32
E. coli UBMS 89-1 /tetM/ ND ND ND ND ND >32
E. coli UBMS 89-2 /wrażliwy/ >32 >32 >32 >32 >32 > 32
E. coli ATCC 25922 >32 >32 >32 >32 > 32 > 32
V W X Y Z O
S. aureus UBMS 88-5 /tetM/ 2 32 8 16 8 2
S. aureus UBMS 88-4 /wrażliwy/ 2 8 1 4 8 < 0,015
S. aureus UBMS 90-1 /tetM/ 2 16 16 32 4 4
S. aureus UBMS 90-2 /tetM/ 1 8 8 8 4 2
S. aureus UBMS 90-3 /wrażliwy/ 0,5 8 1 2 2 < 0,015
S. aureus UBMS 88-7 /tetK/ 4 16 8 >32 32 0,06
S. aureus IVES 2943 /oporny na metycylinę/ 4 8 > 32 > 32 32 4
S. aureus IVES 1983 /oporny na metycyKnę/ 8 8 >32 > 32 32 4
S. aureus ATCC 29213 /wrażliwy/ 0,25 2 0,5 0,5 0,5 < 0,015
S. aureus Smith /wrażliwy/ 0,5 4 1 2 2 < 0,015
S. haemolyticus AVAH 88-3 4 16 8 > 32 8 0,03
E. faecalis 12201 4 16 32 32 8 4
E.faecalis ATCC 29212 4 8 8 8 8 0,5
E. coli UBMS 88-1 /tetB/ >32 >32 >32 >32 > 32 8
E. coli UBMS 88-2 /wrażliwy/ >32 > 32 > 32 >32 > 32 16
E. coli UBMS 89-1 /tetM/ > 32 > 32 >32 > 32 > 32 16
E. coli UBMS 89-2 /wrażliwy/ >32 > 32 > 32 > 32 > 32 0,5
E. coli ATCC 25922 >32 > 32 >32 >32 > 32 0,25
W powyższej tabeli użyto następującego skrótu: ND _ nie oznaczono
175 957
Tabela 3
Aktywność przeciwbakteryjna 9-/sulfonyloamino/-7-/podstawionych/-6-demetylo-6-deoksytetracyklin MIC /μ g/ml/
Organizm Związek
AA BB CC DD EE FF GG O
S. aureus UBMS 88-5 /tetM/ 0,12 ND 4 0,5 0,12 0,25 16 4
S. aureus UBMS 88-4 /wrażliwy/ 0,12 1 0,03 0,5 0,12 0,25 4 0,03
S. aureus UBMS 90-1 /tetM/ 0,5 2 4 1 0,25 0,25 32 2
S. aureus UBMS 90-2 /tetM/ 0,12 0,5 0,06 0,25 0,12 0,06 4 2
S. aureus UBMS 90-3 /wrażliwy/ 0,06 0,12 4 0,25 0,12 0,12 2 < 0,015
S. aureus UBMS 88-7 /tetK/ 2 4 4 2 1 8 32 0,06
S. aureus IVES 2943 /meth. resistant/ 4 4 4 4 0,5 16 32 2
S. aureus IVES 1983 /meth. resistans/ 8 8 4 4 1 16 32 1
S. aureus ATCC 29213 /wrażliwy/ 0,12 0,06 < 0,015 0,03 0,03 0,03 0,5 < 0,015
S. aureus Smith /wrażliwy/ 0,12 0,25 4 0,03 0,12 0,12 2 < 0,015
S. haemolyticus AVAH 88-3 2 4 4 2 ND ND ND 0,06
E. faecalis 12201 ND ND ND ND ND ND ND 8
E.faecalis ATCC 29212 0,12 0,12 0,06 0,25 0,06 0,06 1 0,5
E. coli UBMS 88-1 /tetB/ 16 > 32 16 32 >32 8 32 16
E. coli UBMS 88-2 /wrażliwy/ 8 4 8 8 >32 2 32 0,5
E. coli UBMS 89-1 /tetM/ 4 ND ND ND ND ND 32 16
E. coli UBMS 89-2 /wrażliwy/ 16 16 16 16 > 32 2 -32 0,5
E. coli ATCC 25922 4 2 2 4 >32 2 32 0,5
W powyższej tabeli użyto następujących oznaczeń:
ND = nie oznaczono meth. resistant = oporny na metycylinę.
Tabela 1A
Aktywność przeciwbakteryjna 9-/acyloamino/-7-/podstawionych/-6-demetylo-6-deoksytetracyklin
JJ KK LL MM NN OO PP
E. coli UBMS 88-1 TetB 0,25 0,25 0,25 1 > 32 1 0,5
E. coli J3272 Tet sens. 0,25 0,12 0,12 1 >32 1 0,5
E. colt MC4100 Tet sens. NT NT NT NT NT NT NT
E. coli MC4100 TetB 0,25 0,25 0,25 1 >32 1 0,5
E. coli PRP1 TetA 2 1 1 16 >32 2 1
E. coli J3272 TetC 1 1 0,5 8 >32 2 0,5
E. coli UBMS 89-1 Tet 0,25 0,12 0,12 1 32 1 0,25
E. coli UBMS 89-2 Tet sens. 0,25 0,25 0,12 1 >32 1 0,5
E. coli J2175 0,25 0,25 0,12 1 >32 1 0,25
E. coli BAJ9003 0,03 0,03 NG 0,25 0,5 0,12 0,12
E. coli UBMS 90-4 TetM 0,25 0,25 0,25 CONT CONT 0,5 0,25
E. coli UBMS 90-5 0,25 0,25 0,12 1 > 32 1 0,5
E. coli nr 311 /MP/ 0,25 0,25 0,12 1 > 32 1 0,25
E. coli ATCC 25922 0,25 0,25 0,12 1 > 32 1 0,25
E. coli J3272 TetD 0,12 0,12 0,06 0,05 32 0,5 0,25
S. mariescens FPOR 8733 4 2 2 16 > 32 8 2
X. maltophilia NEMC 87210 0,5 0,25 0,25 8 32 2 0,5
175 957
Tabela 1A (ciąg dalszy)
1 2 3 4 5 6 7 8
Ps. aeruginosa ATCC 27853 8 4 4 16 >32 16 16
S. aureus NEMC 8769/89-4 0,06 0,06 < 0,015 0,5 0,5 0,5 0,12
S. aureus UBMS 88-4 0,25 0,12 0,06 0,5 2 1 0,25
S. aureus UBMS 88-5 TetM 0,25 0,25 0,12 0,5 4 1 0,5
S. aureus UBMS 88-7 TetK 1 0,25 0,5 16 32 8 2
S. aureus UBMS 90-1 TetM 0,25 0,25 0,12 1 4 1 0,5
S. aureus UBMS 90-3 0,12 0,03 0,06 0,5 2 0,5 0,25
S. aureus UBMS 90-2 TetM 0,25 0,12 0,12 0,5 2 0,5 0,5
S. aureus IVES 2943 2 1 1 32 >32 8 2
S. aureus ROSE /MP/ 2 1 1 32 >32 8 2
S. aureus SMITH /MP/ 0,12 0,06 0,06 0,5 2 0,5 0,12
S. aureus IVES 1983 2 1 1 16 >32 8 2
S. aureus ATCC 29213 0,03 < 0,015 0,06 1 2 1 0,25
S. hemolyticus AVHAH 88-3 0,25 0,12 0,12 1 32 1 0,25
Enterococcus 12201 0,12 0,12 0,06 0,25 2 0,25 0,12
E. faecalis ATCC 29212 0,12 0,06 0,06 0,25 2 0,25 0,12
QQ RR SS IT UU W WW
E. coli UBMS 88-1 TetB 4 1 0,25 0,5 0,5 >32 0,25
E. coli J3272 Tet sens. 2 1 0,25 0,5 0,5 >32 0,25
E. coli MC4100 Tet sens. NT NT NT NT NT NT NT
E. coli MC4100 TetB 2 1 0,25 0,5 0,5 > 32 0,25
E. coli PRP1 TetA 32 2 0,5 2 1 >32 1
E. coli J3272 TetC 8 1 0,25 0,5 0,5 > 32 0,25
E. coli UBMS 89-1 TetM 1 0,25 0,12 0,25 0,12 > 32 0,25
E. coli UBMS 89-2 Tet sens. 2 1 0,25 0,5 0,5 > 32 0,25
E. coli J2175 2 1 0,25 0,5 0,5 >32 0,25
E. coli BAJ9003 0,25 0,06 < 0,015 0,06 0,06 1 0,06
E. coli UBMS 90-4 TetM 2 0,5 0,25 0,5 0,5 >32 0,25
E. coli UBMS 90-5 2 1 0,25 0,5 0,5 > 32 0,25
E. coli nr 311 /MP/ 2 0,5 0,12 0,5 0,25 > 32 0,25
E. coli ATCC 25922 2 0,5 0,25 0,5 0,25 >32 0,25
E. coli J3272 TetD 2 0,25 0,12 0,12 0,25 >32 0,12
S. mariescens FPOR 8733 >32 4 2 4 4 > 32 2
X. maltophilia NEMC 87210 2 0,25 0,5 0,5 0,12 >32 0,5
Ps. aeruginosa ATCC 27853 >32 32 16 16 32 > 32 8
S. aureus NEMC 8769/89-4 0,12 0,06 0,03 0,03 0,06 4 0,06
S. aureus UBMS 88-4 0,5 0,25 0,12 0,25 0,25 8 0,25
S. aureus UBMS 88,5 TetM 0,5 0,25 0,25 0,25 0,25 32 0,25
S. aureus UBMS 88-7 TetK 4 0,5 0,5 2 0,25 32 1
S. aureus UBMS 90-1 TetM 0,5 0,25 0,12 0,25 0,25 32 0,12
S. aureus UBMS 90-3 0,5 0,25 0,12 0,12 0,12 4 0,12
S. aureus UBMS 90-2 TetM 0,5 0,25 0,12 0,25 0,12 16 0,25
S aureus IVES 2943 16 1 1 2 0,25 >32 2
S. aureus ROSE /MP/ 16 1 1 2 0,5 > 32 2
i75 957
Tabela iA (ciąg dalszy)
i 2 3 4 5 6 7 8
S. aureus SMITH /MP/ 0,25 0,25 0,12 0,12 0,12 4 0,12
S. aureus IVES 1983 8 0,25 0,5 2 0,5 > 32 2
S. aureus ATCC 29213 0,5 0,12 0,12 0,25 0,12 8 0,25
S. hemolyticus AVHAH 88-3 2 0,5 0,25 0,5 0,12 >32 0,25
Enterococcus 12201 0,5 0,12 0,12 0,25 0,12 4 0,12
E. faecalis ATCC 29212 0,25 0,12 0,12 0,25 0,06 4 0,25
XX YY ZZ AAA BBB CCC DDD
E. coli UBMS 88-1 TetB 0,5 0,5 >32 0,5 0,5 1 0,5
E. coli J3272 sens. 0,5 0,5 NT NT NT NT NT
E. coli MC4100 Tet sens. NT NT 2 0,12 0,25 0,25 0,12
E. coli MC4100 TetB 1 0,5 >32 0,5 0,5 2 0,5
E. coli PRP1 TetA 1 2 >32 0,5 0,5 2 1
E. coli J3272 TetC 1 1 32 0,5 0,5 1 0,5
E. coli UBMS 89-1 TetM 0,12 0,5 32 0,12 0,25 0,25 0,23
E. coli UBMS 89-2 Tet sens. 0,5 0,5 16 0,5 0,25 2 0,5
E. coli J2175 0,5 0,5 16 0,5 0,25 2 0,5
E. coli BAJ9003 0,06 0,06 1 0,06 0,06 0,12 0,12
E. coli UBMS 90-4 TetM 0,5 0,5 16 0,5 0,25 1 0,5
E. coli UBMS 90-5 0,5 0,5 16 0,5 0,25 2 0,5
E. coli nr 311 /MP/ 0,5 0,5 16 0,25 0,5 1 0,5
E. coli ATCC 25922 0,5 0,5 8 0,25 0,12 1 0,5
E. coli J3272 TetD 0,25 0,25 4 0,12 0,12 0,5 0,12
S. mariescens FDPR 8733 4 8 >32 4 4 16 8
X. maltophilia NEMC 87210 0,5 4 32 0,5 4 0,25 0,5
Ps. aeruginosa ATCC 27853 32 16 >32 >32 16 32 32
S. aureus NEMS 8769/89-4 0,12 0,12 1 0,12 0,06 0,12 0,25
S. aureus UBMS 88-4 0,25 0,5 2 0,25 0,25 0,5 0,5
S. aureus UBMS 88-5 TetM 0,25 0,5 8 0,25 0,5 0,5 0,5
S. aureus UBMS 88-7 TetK 1 4 16 0,5 2 1 2
S. aureus UBMS 90-1 TetM 0,25 0,25 8 0,5 0,25 1 1
S. aureus UBMS 90-3 0,25 0,12 2 0,25 0,06 0,25 0,5
S. aureus UBMS 90-2 TetM 0,25 0,25 4 0,25 0,25 0,25 0,5
S. aureus IVES 2943 1 8 >32 0,5 4 1 4
S. aureus ROSE /MP/ 1 8 >32 2 16 2 4
S. aureus SMITH /MP/ 0,25 0,25 2 0,25 0,12 0,5 0,25
S. aureus IVES 1983 1 4 >32 0,5 4 1 4
S. aureus ATCC 29213 0,25 0,5 2 0,25 0,25 0,5 1
S. hemolyticus AVHAH 88-3 0,25 0,5 2 0,25 0,5 0,5 0,5
Enterococcus 12201 0,12 0,25 8 0,12 0,25 0,25 0,25
E. faecalis ATCC 29212 0,12 0,12 4 0,12 0,12 0,12 0,25
175 957
Tabela 1A (ciąg dalszy)
EEE FFF GGG HHH III JJJ KKK LLL MMM
E. coli UBMS 88-1 TetB 2 0,25 0,25 0,25 >32 >32 >32 0,5 0,5
E. coli J3272 sens. NT NT NT NT NT >32 >32 0,25 0,06
E. coli MC4100 Tet sens. 0,5 0,06 0,06 0,12 NT NT 32 NT NT
E. coli MC4100 TetB 4 0,25 0,25 0,25 >32 > 32 > 32 0,5 0,25
E. coli PRP1 TetA 4 2 1 2 >32 > 32 >32 1 4
E. coli J3272 2 1 1 0,5 > 32 > 32 > 32 0,5 0,5
E. coli UBMS 89-1 TetM 0,5 0,12 0,12 0,25 4 32 >32 0,25 0,25
E. coli UBMS 89-2 Tet sens. 4 0,25 0,25 0,25 32 > 32 > 32 0,5 0,5
E. coli J2175 4 0,25 0,25 0,25 32 >32 >32 0,25 0,25
E. coli BAJ9003 0,25 > 0,015 0,03 0,03 0,03 4 16 0,06 0,03
E. coli UBMS 90-4 TetM 0,5 0,12 0,25 0,25 — >32 >32 0,25 0,25
E. coli UBMS 90-5 0,5 0,25 0,25 0,25 16 > 32 > 32 0,25 0,5
E. coli nr 311 /MP/ 0,5 0,25 0,25 0,25 8 > 32 > 32 0,25 0,25
E. coli ATCC 25922 0,5 0,12 0,12 0,25 16 >32 > 32 0,25 0,25
E. coli J3272 TetD 0,5 0,12 0,12 0,12 32 > 32 >32 0,12 0,12
S. mariescens FPOR 8733 4 4 4 4 >32 >32 >32 2 8
X. maltophilia NEMC 87210 1 0,25 0,5 0,5 4 16 >32 1 0,5
Ps. aeruginosa ATCC 27853 32 8 8 8 >32 >32 > 32 8 32
S. aureus NEMC 8769/89-4 0,12 0,25 0,25 0,25 0,12 4 32 0,12 0,5
S. aureus UBMS 88-4 0,25 0,12 0,12 0,25 0,5 8 32 0,25 0,25
S. aureus UBMS 88-5 TetM 0,5 0,12 0,12 0,25 1 8 >32 0,25 0,25
S. aureus UBMS 88-7 TetM 2 1 1 0,5 2 16 > 32 2 4
S. aureus UBMS 90-1 TetM 0,5 0,12 0,25 0,25 1 16 >32 0,25 0,5
S. aureus UBMS 90-3 0,25 0,12 0,12 0,12 0,5 2 16 0,12 0,12
S. aureus UBMS 90-2 TetM 0,25 0,12 0,12 0,12 0,5 8 32 0,25 0,25
S. aureus IVES 2943 2 2 2 2 4 32 >32 2 4
S. aureus ROSE /MP/ 8 2 2 2 8 >32 >32 2 8
S. aureus SMITH /MP/ 0,25 0,12 0,12 0,12 0,5 4 16 0,25 0,25
S. aureus IVES 1983 2 2 2 2 4 32 >32 2 4
S. aureus ATCC 29213 0,5 0,12 0,25 0,25 0,5 4 32 0,25 0,25
S. hemolyticus AVHAH 88-3 2 0,25 0,5 0,5 2 16 >32 0,25 0,24
Entei^o^^ccus, 12201 0,25 0,12 0,12 0,12 1 16 >32 0,25 0,24
E. faecalis ATCC 29212 0,25 0,06 0,06 0,06 0,5 16 16 0,25 0,25
W powyższej tabeli 1A użyto następujących oznaczeń: NG = brak wzrostu CONT = zanieczyszczony NT = nie badano
175 957
Tabela 4
Podatność organizmów wrażliwych i opornych /tetM/ na działanie tetracyklin
Organizm MIC /g/ml/
A O TC
E. coli UBMS 88-2 /wrażliwy/ 0,12 0,5 ND
E. coli UBMS 90-4 /tetM/ 1 64 64
S. aureus UBMS 88-4 /wrażliwy/ 0,015 0,03 0,12
S. aureus UBMS 88-5 /tetM/ 0,03 2 32
S. aureus UBMS 90-3 /wrażliwy/ 0,015 0,03 0,12
S. aureus UBMS 90-1 /tetM/ 0,12 4 32
N. gonorhoeaelL 611 /wrażliwy/ 0,06 0,5 ND
N. gonorrhoeae 6418 /tetM/ 1 32 32
E. faecalis UMBS 90-6 /tetM/ 0,12 8 32
E. faecalis 90-7/tetM/ 0,5 8 32
W powyższej tabeli 4 użyto następujące oznaczenia: ND = nie oznaczono
Tabela 5
In vitro aktywność związków A i O wobec izolatów klinicznych
Organizm Liczba zbadanych Antybiotyki MIC /μ g/ml/+
Zakres MIC50 MIC90
Neisseria /9/ A 0,015-1,00 0,03 1,00
gonorrhoeae O 0,03 -> 32,00 0,25 >32,00
Haemophilus /18/ A < 0,008 - 0,06 0,06 0,06
influenzae O 0,06 - 0,25 0,12 0,25
Enterococcus /14/ A < 0,015 - 2,00 0,12 1,00
faecalis O < 0,015 -16,00 4,00 16,00
Enterococcus /11/ A < 0,015 - 2,00 0,06 2,00
faecium O < 0,015 -16,00 8,00 16,0X
Escherichia /10/ A 0,06 - > 32,00 0,25 > 32,00
coli O 0,12 - 32,0 0,25 16,00
Klebsiella /10/ A 0,25 - > 32,00 0,50 0,50
pneumoniae O 1,00 - > 32,00 1,00 4,00
Proteus spp. /9/ A 0,50 - > 32,00 2,00 >32,00
indol + O 1,00 - > 32,00 16,00 > 32,00
Bacteroides spp. /15/ A < 0,15 - 4,00 0,25 2,00
O < 0,15 -16,00 1,00 4,00
W powyższej tabeli 5 użyto następującego oznaczenia :
+MIC50 = najmniejsze stężenie konieczne do zahamowania 50% szczepów poddawanych badaniu MIC90 = najmniejsze stężenie konieczne do zahamowania 90% szczepów poddawanych badaniu.
175 957
Tabela 5a
In vitro aktywność KK i porównawczych antybiotyków wobec izolatów klinicznych i rolniczych
Organizm Ilość zbadanych MIC /μ g/ml/
KK O TC
Sraphdlococcus aureus, oporny na metycdlmę 15 0,12-2 0,06-4 0,25->64
Srrphdloeoeeus aureus, wrażliwy na mnrdcdlmę 15 0,12-25 0,03-0,12 0,12-1
Sraphdloeoccus koagulazoujemny, wrażliwy na metdcdlinę 16 0,12-8 0,03-1 0,12->64
Entnroeoecuo fanerlis 10 0,015-0,12 0,03-16 0,12-64
EntnrocQeeuo fancrlio 10 0,03-0,12 0,03-16 0,12-64
Enterocoeeuo spp. oporne na wankomyc^ę 8 0,015-0,06 0,03-16 0,12->64
Streptocoeeus pdogenes 10 0,06-0,12 0,03-2 0,12-16
Streptococcus agrlactian 10 0,06-0,25 0,12-16 0,25-64
Srreptococcuo pnnumooian 10 0,03-0,25 0,06-0,5 0,12-2
Listeri- monocdrognnns 8 0,06-0,12 0,015-0,03 0,12-0,5
Escherichia coli /kliniczny/ 30 0,12-4 0,25-32 0,5->64
Ε^^π^ΐ- coli /rolniczy/ 15 0,12-4 1-16 2->64
Shigellr spp. 14 0,06-0,5 0,25-8 0,25 ->64
Klebsiella pneumonire 10 0,25-8 0,5-8 0,5->64
Klebsiella oxytoca 10 0,5-1 0,5-4 0,5-1
freundii 10 0,25-8 0,03-32 0,5-16
Cirbobrerer 10 0,25-1 0,25-4 0,5-4
Salmonella spp. /kliniczne/ U 0,25-0,5 0,5-16 0,5->64
Salmonella choler-suis /rolniczy/ 15 0,5-16 2-64 l->64
Serr-tir mnbceocnns 10 2-8 1-8 8-> 64
Enrerobacrer cloaean 10 0,5-1 0,25-4 0,5-2
Enterobretnb rnrognnes 10 0,5-1 0,5-1 0,5-1
Providnocia spp. 13 2-8 4->64 l->64
Proteus mirabilis 26 1-32 1-32 0,5-64
Proteus vulgrris 18 0,5-4 0,5-16 0,25-64
Morg-nell- morgani 16 0,5-4 0,25-32 0,25->64
Psnudomonro m^ginos- 10 1-16 1-16 2-32
Xanrhomonro maltophilia 10 0,5-2 0,12-1 8-16
Moraxdl- errabbhalis 18 0,06-0,12 0,03-0,12 0,06-0,5
Ne^en- gonobrhoeae 14 0,25-1 0,5-64 l->64
Haemophilus influenz-e 15 0,5-2 0,5-2 1-32
Ρ^μϊΟ- multoada /rolnicze i kliniczne/ 17 0,03-0,25 0,015-4 0,06-16
Bord^ell- bronchionptica /rolniczy/ 10 0,12 0,06-0,12 0,12-0,25
Bactnboidns fragilis U 0,06-0,2 <0,008-16 0,25->64
Grup- Baetnroidno 10 0,06-2 <0,008-4 0,25-32
Brcrnboideo spp. 9 0,03-1 0,03-16 0,25->64
Clostridium diracne 12 0,03 0,015-15 0,12-32
Clostridium perń-regens 16 0,03-1 <0,008-16 0,015-16
Clostndium spp. 9 0,015-0,12 < 0,008-16 0,015-64
Anaebobown ziarniaki grrmododrtnin 15 0,015-0,06 0,05-8 4->64
175 957
Tabela 6
Hamowanie przez tetracykliny syntezy białka kierowanej przez pozakomórkowe rybosomy z E. coli
Antybiotyk IC50 /g/ml/+
Gospodarz wrażliwy na TC Gospodarz Tet M
Tetracyklina 0,6 2,0
Związek O 0,4 2,0
Związek A <0,3 0,4
W powyższej tabeli 6 użyto następującego oznaczenia:
+ _ stężenie antybiotyku konieczne do zahamowania syntezy białka o 50% w porównaniu z kontrolą bez leku.
Tabela 7
In vivo aktywność ochronna związków A i O u myszy zakazonych gronkowcami zawierającymi determinant tetM
Organizm Związek ED50 /mg/kg/+
S. aureus UBMS 90-1 A 0,22
O 1,7
S. aureus UBMS 90-2 A 0,49
O 3,0
W powyższej tabeli 7 użyto następującego oznaczenia:
+ _ średnia skuteczna dawka zabezpieczająca 50% zakażonych myszy /podawanie podskórne dawek pojedynczych/.
Tabela 7a
In vitro aktywność ochronna u myszy Związki /EDio/mg/kg/
Organizm Droga podania antybiotyku JJ KK LL PP RR SS TT
S. aureus SMITH /sens/ doustnie 9,6 8-16 4-8 > 16 8-16 8-16 8-16
S. aureus SMITH /sens/ dożylnie 0,61 0,68 0,25-0,5 1-2 — 1-2 1-2
S. aureus SMITH /sens/ podskórnie 0,66 — — — --- — —
Escherichia coli UBMS 90-4 /Tet-M/ dożylnie 2,49
BBB WW XX YY AAA DDD EEE O
S. aureus SMITH /sens/ doustnie 4-8 > 16 8-16 > 16 > 16 8-16 8-16 0,74
S. aureus SMITH /sens/ dożylnie 1,8 0,82 0,5-1 0,5-1 — — — 0,37
S. aureus SMITH /sens/ podskórnie -— — — — — — — —
Escherichia coli UBMS 90-4 /Tet-M/ dożylnie > 32
W powyższej tabeli użyto następującego oznaczenia: sens _ wrażliwy
175 957
Tabela 8
In vitro wrażliwość transkrypcji i translacji biaika na związki typu tetracykliny
Związek % zahamowania
Organizm Stężenie S30 typu dzikiego S30 TetM
K 1,0 mg/ml 92 95
0,5 mg/ml 90 96
0,25 mg/ml 89 93
0,12 mg/ml 84 93
0,06 mg/ml 82 89
0,03 mg/ml 81 75
MM 1,0 mg/ml 99 99
0,1 mg/ml 98 97
0,06 mg/ml 95 92
OO 1,0 mg/ml 99 99
0,2 mg/ml 97 95
0,06 mg/ml 94 87
QQ 1,0 mg/ml 99 99
0,2 mg/ml 97 95
0,06 mg/ml 92 85
RR 1,0 mg/ml 99 99
0,2 mg/ml 97 97
0,06 mg/ml 93 90
W 1,0 mg/ml 99 98
0,2 mg/ml 93 92
0,06 mg/ml 91 79
WW 1,0 mg/ml 99 98
0,2 mg/ml 99 97
0,06 mg/ml 93 88
XX 1,0 mg/ml 98 97
0,2 mg/ml 96 89
0,06 mg/ml 85 78
Minocyklina 1,0 mg/ml 98 68
0,2 mg/ml 89 43 -
0,06 mg/ml 78 0
W przypadku użycia omawianych związków jako środków przeciwbakteryjnych, można je łączyć z jednym lub większą ilością farmaceutycznie dopuszczalnych nośników, takich jak np. rozpuszczalniki, rozcieńczalniki itp. Można je podawać doustnie, w takich postaciach jak tabletki, kapsułki, proszki do dyspergowania, granulki lub zawiesiny, zawierające np. od około 0,05 do 5% środka zawieszającego, syropy zawierające np. od około 10 do 50% cukru i eliksiry, za'wi^r^ij^ą^^ np. od około 20 do 50% etanolu, itp., albo pozajelitowo, w postaci jałowych roztworów lub zawiesin do wstrzykiwania, zawierających od około 0,05 do 5% środka zawieszającego w ośrodku izotonicznym. Tego rodzaju preparaty farmaceutyczne mogą zawierać np. od około 25 do 90% składnika czynnego, częściej od około 5% do 60% wag. składnika czynnego w połączeniu z nośnikiem.
Związek, w skutecznej ilości od 2,0 mg/kg wagi ciała do 100,0 mg/kg wagi ciała, należy podawać 1-5 razy dziennie w sposób typowy, jeśli chodzi o drogę podawania, włączając w to /ale bez ograniczania się tylko do tego/ podawanie doustne, pozajelitowe /włącznie z
175 957 wstrzyknięciami lub wlewami podskórnymi, dożylnymi, domięśniowymi i domostkowymi/, miejscowe lub doodbytnicze, jako preparaty w postaci dawek jednostkowych, zawierające zwykle, nietoksyczne, farmaceutycznie dopuszczalne nośniki, adiuwanty i zarobki. Należy rozumieć jednakże, że konkretna wielkość dawek i częstotliwość dawkowania będą się zmieniać dla każdego poszczególnego pacjenta i będą zależeć od szeregu rozmaitych czynników, w tym od aktywności konkretnego użytego związku, stabilności metabolicznej i długości czasu działania tego związku, wieku pacjenta, ciężaru ciała, ogólnego stanu zdrowia, płci, odżywienia, sposobu i czasu podawania, szybkości wydalania, kombinacji leków, ciężkości poszczególnego stanu i rodzaju gospodarza poddawanego leczeniu.
Związki czynne wytwarzane ze związków wytwarzanych sposobem według wynalazku można podawać doustnie jak i dożylnie, domięśniowo lub podskórnie. Do nośników stałych należy skrobia, laktoza, fosforan dwuwapniowy, celuloza mikrokrystaliczna, sacharoza i kaolin, podczas gdy do nośników ciekłych należą: woda jałowa, glikole polietylenowe, niejonowe środki powierzchniowo czynne i oleje jadalne, takie jak olej kukurydziany, olej arachidowy i olej sezamowy, odpowiednie do charakteru składnika czynnego i konkretnego pożądanego sposobu podawania. Korzystnie, można włączyć tu adiuwanty zwykle przy wytwarzaniu kompozycji farmaceutycznych, takie jak środki zapachowe, barwniki, środki konserwujące i przeciwutleniacze, takie jak, np. witamina E, kwas askorbinowy, BHT i BHA.
Korzystnymi środkami farmaceutycznymi, z punktu widzenia łatwości otrzymania i podawania, są środki stałe, a zwłaszcza tabletki i kapsułki z wypełnieniem twardym lub miękkim. Korzystnie, związki te podaje się doustnie.
Omawiane związki czynne można także podawać drogą pozajelitową lub dootrzewnowo. Roztwory lub zawiesiny tych związków czynnych, w postaci wolnej zasady lub farmakologicznie dopuszczalnej soli, można sporządzić w wodzie, stosowanie wymieszanej ze środkiem powierzchniowo czynnym, takim jak hydroksypropyloceluloza. Zawiesiny można sporządzić także w glicerynie, ciekłych glikolach polietylenowych i ich mieszaninach w olejach. W zwykłych warunkach przechowywania i stosowania, preparaty te zawierają środek konserwujący, zabezpieczający je przed wzrostem drobnoustrojów.
Do postaci farmaceutycznych odpowiednich do wstrzykiwania należą jałowe wodne roztwory i zawiesiny, jak również jałowe proszki przeznaczone do sporządzenia na poczekaniu jałowych roztworów lub zawiesin nadających się do wstrzykiwania. We wszystkich przypadkach lek musi być w postaci jałowej i musi być płynny w takim zakresie w jakim istnieje możliwość jego łatwego wstrzykiwania. Musi on być stabilny w warunkach wytwarzania i przechowywania i musi być zabezpieczony przed zanieczyszczającym działaniem drobnoustrojów, takich jak bakterie czy grzyby. Nośnikiem może być rozpuszczalnik lub ośrodek dyspergujący, zawierający, na przykład, wodę, etanol, poliol /taki jak gliceryna, glikol propylenowy i ciekły glikol polietylenowy/, ich odpowiednie mieszaniny oraz olej roślinny.
Wynalazek opisany jest bardziej szczegółowo w następujących konkretnych przykładach, których nie należy interpretować jako ograniczających zakres wynalazku.
Przykład I.
Otrzymywanie dwusiarczanu [4S-/4«, 12aα/]-4-(dimetyloamino)-7-nitro-9-[[heksyloamino)acetylo]amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,1.0,12,12a-tetrahydroksy-1,11-diokso-2-naftacenokarboksamidu
Do dobrze mieszanego w temperaturze 0°C roztworu dwusiarczanu [4δ-/4α, 1.2a«/]4-(dimetyloamino)-9-[[heksyloamino)acetylo]amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10, 12,12a-tetrahydroksy-1,11-diokso-2-riaftacenokarboksamidu w kwasie siarkowym dodaje się 10% kwas azotowy w kwasie siarkowym. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 0°C przez 20 minut i wylewa do eteru. Zbiera się żądany produkt w postaci ciała stałego.
Ή NMR (300 MHz, DMSO-dó): δ 0,88 (t, 3H), 1,2-1,4 (m, 6H), 1,55 (m, 3H), 4,05 (bs, 2H), 4,3 (s, 1H), 8,9 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 9,55 (s, 1H), 10,0 (bs, 1H) i 10,45 (s, 1H).
ME (ES) 616,2 (M+H).
175 957
Przykład II.
Otrzymywanie dwusiarczanu [4Ξ-/4α, 12aα/]-4-(dimetyCoamino)-7-nitro-9-[[(butyCoamino)acetylo]amino]-0,4,4a,5,5a,6,10,02a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-0,00-diokso-2-naftacenokarboksamidu
Do dobrze mieszanego w temperaturze 0°C roztworu dwusiarczanu [4S-/4«, 12ao:/]4-(dimetyloamino)-9-[[(butyloamino)a<cetylo]ammo]-0,4,4a,5,5a,6,00,12a-oktahydro-3,00 ,02,12a-tetrahydroksy-1,01-diokso-2-naftacenokarboksamidu w kwasie siarkowym dodaje się 10% kwas azotowy w kwasie siarkowym. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 0°C przez 20 minut i wylewa do eteru. Zbiera się żądany produkt w postaci ciała stałego.
1H NMR (300 MHz, DMSO-dć): δ 0,88 (t, 3H), 1,25-1,7 (m, 5H), 4,05 (bs, 2H), 4,25 (s, 1H), 8,9 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 9,55 (s, 1H), 9,95 (bs, 1H) i 10,45 (s, 1H).
ME (ES) 588,3 (M+H).
Przykład III.
Otrzymywanie dwusiarczanu [4S-/4«, 02aα/]-4-(dimetyCoamino)-7-nitro-9-[[(propyloamino)acetylo]amino]-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11diokso-2-naftacenokarboksamidu
Do dobrze mieszanego w temperaturze 0°C roztworu dwusiarczanu [4S-/4«, 12a«/']4-(dimetyloamino)-9-[[[propyloaminα)acetylo]amino]-0,4,4a,5,5a,6,01,l2a-oktahydro3,Oo,02,02a-tetrahydroksy-1,11-diokso-2-naftacenokarboksamidu w kwasie siarkowym dodaje się 10% kwas azotowy w kwasie siarkowym. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 0°C przez 20 minut i wylewa do eteru. Zbiera się żądany produkt w postaci ciała stałego.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0,9 (t, 3H), 1,5-1,8 (m, 3H), 4,05 (bs, 2H), 4,3 (s, 1H), 8,9 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 9,55 (bs, 1H), 9,95 (bs, 1H), 10,4 (s, 1H).
ME (ES) 574,1 (M+H).
Przykład IV.
Otrzymywanie dwusiarczanu ^S-Μα, 12aα/]-4-(dimetyloamino)-7-nitro-9-[[(0,1dimetyloetyloamino)acetylo]amino]-0,4,4a,5,5a,6,10,12a-oktahydro-3,10,12,02a-tetrahydroksy-1,00-diokso-2-naftacenokarboksmldu
Do dobrze mieszanego w temperaturze 0°C roztworu dwusiarczanu [4·8-/4α, 02aα/]4-(dimetyloamino)-9-[[(1,1-dimetyloetyloamino)acetylo]amino]-1,4,4a,5,5a,6,01,12a-oktahydro-3,00,12,12a-tetrahydroksy-0,10-dlokso-2-naftacenokarboksamidu w kwasie siarkowym dodaje się 10% kwas azotowy w kwasie siarkowym. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 0°C przez 20 minut i wylewa do eteru. Zbiera się żądany produkt w postaci ciała stałego.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 1 3,3 (9 9H), 1,5 (m, 1H4,1,1(5 (b2,2H4,4,(5 (s, IH), 8,95 (s, 1H), 9,1 (s, 1H), 9,6 (s, 1H), 9,95 (bs, 1H) i 10,4 (s, 1H).
Przykład V.
Otrzymywanie dwusiarczanu [78-/'7α, 10aα/]-N-[9-Aminokarbonylo)-4-(dimetyCoamino)-7-nitro-5,5a,6,6a,7,10,10a,l2-oktahydro-1,8,00a,10-tetrahydroksy-00,02-diokso-2naftacenylo]-1-(trifluoracetylo)-2-piroCidynoacetamidu
Do dobrze mieszanego w temperaturze 0°C roztworu dwusiarczanu [7Ξ-/7α, Κ^ια/]N-[9-Aminokarbonylo)-4-(dimetyloammo)-1,5a,6,6a,7,10,10a,12a-oktahydro-0,8,10a,10tetrahy(dl^c0^s(^-10^,1^2^ic:^O^so_-^_-^ία+tαc^n^l(^o]-0-(tri:f^l^(^o^coa^t^'tt^lco)-^i2^;p^J^ol^d;ynoacetamidu w kwasie siarkowym dodaje się 10% kwas azotowy w kwasie siarkowym. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 0°C przez 20 minut i wylewa do eteru. Zbiera się żądany produkt w postaci ciała stałego.
Ή NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,50 (m, 1H), 1,7-2,1 (m,4H), 4,3-4,4 (bs, 3H), 8,9 (s, 1H), 9,05 (s, 1H), 9,6 (s, 1H), 9,95 (bs, 1H), 10,4 (s, 1H).
ME (FAB) 586 (M+H).
175 957
175 957
WZÓR 2
WZÓR 3
175 957
WZÓR 4
WZÓR 5
WZÓR 6
175 957
WZÓR 7
WZÓR 9
175 957
WZÓR 10
WZÓR 11
175 957
WZÓR 14 WZÓR 15
Z1 'z
Z Hub Z’ = W, O, S Hub Se
WZÓR 16
WZÓR 17
175 957
WZÓR 18 WZÓR 19 WZÓR 20
WZÓR 22
175 957
175 957
WZÓR 25
SCHEMAT 2
175 957
W(CH3)
CM τ—
rr Ό N
>. ε o
o 3
fó W
II II
&
> >
Ό 73
CS S)
(0 Q
CM CM
?“
& OZ
o O
N N
£ £
SCHEMAT 3
175 957
i75 957
CM &
tl·-
© ro o
<b
Θ ro /2 (O fM &
II
Cl &
Cl nK
O I
II II II
X > X >
Q ro o
(O
CM >
Ό ro
CO
CS (£(££&
O Ό Ό Ό in
H <
LU
I
O ω
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.
Cena 6,00 zł.

Claims (3)

  1. Zastrzeżenie patentowe
    Sposób wytwarzania nowych 7-podstawionych-9-podstawionych-amino-6-demetylo6-deoksytetracyklin o wzorze 26c, w którym R jest wybrany spośród grup o wzorach R4/CH2/nCO- albo R4/CH2/nSO2, w których n=0-4, przy czym w przypadku, gdy R oznacza grupę o wzorze R4/CH2/nCO-, a n oznacza 0, wtedy R4 jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa aminowa, jednopodstawiona grupa aminowa wybrana spośród grup takich jak grupa CrC^alkiloaminowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, cyklopropyloaminowa, cyklobutyloaminowa, benzyloaminowa lub fenyloaminową, dwupodstawiona grupa aminowa, wybrana spośród grup takich jak grupa dimetyloaminowa, dietyloaminowa, etylo/1-metyloetylo/aminowa, monometylobenzyloaminowa, piperydynylowa, morfolinylowa, 1-imidazolilowa, 1-pirolilowa, 1-/1,2,3-triazolilowa/ lub 4-/1,2,4-triazolilowa/, podstawiona grupa C3-6cykloalkilowa z podstawnikami wybranymi spośród takich jak grupa cyjanowa, aminowa lub C1-3acylowa; podstawiona grupa Có-io-arylowa z podstawnikami wybranymi spośród takich jak halogen, grupa C1-4-alkoksylowa, trihalogeno /C^/alkilowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, C1-talkoksykarbonylowa, C1-3alkiloaminowa lub karboksylowa; grupa α-amino/Ć1-4/alkilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa aminometylowa, α-aminoetylowa, α-aminopropylowa lub α-aminobutylowa, grupa karboksyCW-alkiloaminowa, wybrana spośród kwasu aminooctowego, kwasu α-aminomasłowego lub kwasu α-aminopropionowego i ich izomerów optycznych; grupa C7-9-aralkiloaminowa; grupa C1-4-alkoksykarbonyloamino-podstawiona/C1C/alkilowa, grupa α-hydroksy/C1-3/-alkilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa hydroksymetylowa, α-hydroksyetylowa lub α-hydroksy-0-metyCoetyCowa albo α-hydroksypropylowa; grupa α-merkapto-/Cl-3/aCkilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa merkaptometylo wa, α-merkaptoetylowa, α-merkapto-1-metyloetylowa lub α-merkaptopropylowa, grupa halogeno/Cl.3/aCkiCowa, grupa heterocykliczna, taka jak pięcioczłonowy pierścień aromatyczny lub nasycony, zawierający jeden heteroatom taki jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowym lub pirydynowym, o wzorze 14 lub 15, albo pięcioczłonowy pierścień aromatyczny zawierający dwa heteroatomy takie jak N, O, S lub Se, ewentualnie skondensowany z pierścieniem benzenowyn lub pirydynowym, o wzorze 16 lub 17, albo sześcioczłonowy pierścień aromatyczny, zawierający od jednego do trzech heteroatomów, takich jak N, O, S lub Se, albo sześcioczłonowy pierścień nasycony, zawierający jeden lub dwa heteroatomy takie jak N, O, S lub Se oraz przyległy, dołączony heteroatom w postaci tlenu; grupa acylowa lub halogenoacylowa, wybrana spośród grup takich, jak grupa acetylowa, propionylowa, chloroacetylowa, trifluoroacetylowa, C3-s-cykloalkilokarbonylowa, C6-1o-aronowa, wybrana spośród grup takich jak grupa benzoilowa lub naftoilowa, podstawiona halogenem grupa Cs-10-aroilowa, CM-alkilobenzoilowa lub /heterocyklo/karbonylowa, z grupą heterocykliczną, jak określona powyżej, grupa Co-4-aCkoksykarbonylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa metoksykarbonylowa, etoksykarbonylowa, propoksykarbonylowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, butoksykarbonylowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym lub ahnoksykarbonylowa, podstawiona grupa winylowa, z podstawnikami wybranymi spośród takich, jak halogen, halogeno(C1-3)-alkil, podstawiona grupa Cc-io-arylowa, z podstawnikami wybranymi spośród takich jak halogen, grupa C1-4-alkoksylowa, trihaiogeno/C1-3/alkilowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, Co-4-alkoksykarbonyCowa, C1-3-alkiloaminowa lub karboksylowa;
    grupa Ci-ł-alkoksylowa, grupa Cć-aryloksylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa fenoksylowa lub podstawiona grupa fenoksylowa z podstawnikami wybranymi spo175 957 śród takich jak halogen, grupa Ci-4-alkilowa, nitrowa, cyjanowa, tiolowa, aminowa, karboksylowa, di/Ci-3/alkiloaminowa; grupa C7-10-aralkoksylowa; grupa winyloksylowa lub podstawiona grupa winyloksylowa z podstawnikami wybranymi spośród takich jak grupa Ci.4-alkiiowa, cyjanowa, karboksylowa lub grupa Có-io-arylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa fenylowa, α-naftylowa lub β-naftylowa/; grupa RaRbamino/Ci-Zaakoksylowa, w której RaRb oznacza grupę Ci---alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybraną spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1-metyloetylow'a, n-butylowa, 1-metylopropylowa albo 2-metylopropylowa, albo R*Rb oznacza grupę o wzorze /CH/m, w którym m oznacza 2-6, albo grupę o wzorze -/CH^W/CH^-, w którym W wybrany jest spośród podstawników takich, jak grupa -N/Ci-/alldiowa, O, S, -NH, grupa o wzorze -NOB, w którym B jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór lub grupa Ci-/-alkilowa; albo grupa RaRbaminooksylowa, w której RaRb oznacza grupę Ci---alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybraną spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, i-metyloetylowa, n-butylowa, 1-metylopropylowa, 2-metylopropylowa lub 1,1-dimetyloetylowa, albo RaRb oznacza grupę o wzorze /CH2m, w którym m oznacza 2-6, albo grupę o wzorze -/CH^W/CH^-, w którym W jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa -N/Ci-3/alkilowa, O, S, -NH, grupa o wzorze -NOB, w którym B jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór lub grupa Ci.3-alkilowa;
    a gdy R oznacza grupę o wzorze R4/CH2/nCO-, a n oznacza 1-4, wtedy R4 jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa aminowa; podstawiona grupa C3-6-cykloalkilowa z podstawnikami wybranymi spośród takich jak grupa cyjanowa, aminowa lub C1-3-acylowa; podstawiona grupa Cmo-arylowa z podstawnikami wybranymi spośród takich jak halogen, grupa Ci-4-aakoksylowa, trihalogeno/Cms/alkilowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, C1-4-alkoksykarbonylowa, C1-3-alkiloaminowa lub karboksylowa; grupa acyloksylowa lub halogenoacyloksylowa, wybrana spośród grup takich, jak grupa acetylowa, propionylowa, chloroacetylowa, trichloroacetylowa, C3-6-cykloalkilokarbonylowa, Cń-10-aroilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa benzoilowa lub naftoilowa, podstawiona halogenem grupa Cń-nj-aroilowa, grupa C1-4-alkilobenzoilowa lub /heterocyklo/karbonylowa, w której grupa heterocykliczna ma znaczenie określone powyżej;
    grupa Cb4-alkoksylowa grupa Cń-aryloksylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa fenoksylowa lub podstawiona grupa fenoksylowa z podstawnikami wybranymi spośród takich, jak halogen, grupa C1-4-alkilowa, nitrowa, cyjanowa, tiolowa, aminowa, karboksylowa, di/C1-3/-alkiloaminowa; grupa C7-10-aralkiloksylowa, grupa C1-3alkilotio lub allilotio; grupa Cń-aryiotio, wybrana spośród grup takich jak grupa fenylotio lub podstawiona grupa fenylotio z podstawnikami wybranymi spośród takich jak halogen, grupa C1-4-alkilowa, nitrowa, cyjanowa, tiolowa, aminowa, karboksylowa, di/Cmi-alkiloaminowai/; grupa C6-arylosulfonylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa fenylosulfonylowa lub podstawiona grupa fenylosulfonylowa z podstawnikami wybranymi spośród takich jak halogen, grupa Cr4-alkoksylowa, trihalogeno/C1-3/alkilowa, nitrowa, aminowa, cyjanowa, C1-4-alkoksykarbonylowa, C1-3-alkiloaminowa lub karboksylowa; grupa C7-8-aralkilotio; grupa heterocykliczna, jak określone powyżej; grupa hydroksylowa, grupa merkapto, grupa C1-6-alkiloaminowa o jednym lub dwóch łańcuchach prostych lub rozgałęzionych, w których grupa alkilowa wybrana spośród grup takich jak metylowa, etylowa, n-propylowa, 1 -metyloetylowa, n-butylowa, 1 -metylopropylowa, 2-metylopropylowa, 1, 1 -dimetyloetylowa,
  2. 2-metylobutylowa, 1,1-dimetylopropylowa, 2,2-dimetylopropylowa, 3-metylopropylowa, nheksylowa, 1 -metylopentylowa, 1,1 -dimetylobutylowa, 2,2-dimetylobutylowa, 2-metylopentylowa, 1,2-dimetylobutylowa, 1,3-dimetylobutylowa lub 1-metylo-1-etylopropyloaminowa;
    grupa C 2-5-azacykloalkilowa, grupa karboksy/C2-4/alkiloaminowa, z grupą karboksyalkilową wybraną spośród kwasu aminooctowego, kwasu α-aminopropionowego, kwasu α aminomasłowego i ich izomerów optycznych; grupa α-hydroksy/C1-3/alkilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa hydroksymetylowa, α-hydroksyetylowa lub α-hydroksy-1 metyloetylowa, albo α-hydroksypropylowa; grupa halogeno/CW-alkilowa; grupa acylowa lub halogenoacylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa acetylowa, propionylowa, chloroacetylowa, trifluoroacetylowa, C3-6-cykloalkilokarbonylowa, grupa Ce-10-aroilowa, wybra4
    175 957 na spośród grup takich jak grupa benzoilowa lub naftoilowa, podstawiona halogenem grupa Cć-io-aroilowa, grupa C1-4-alkilobenzoilowa lub /heterocyklo/karbonylowa, z grupą heterocykliczną, jak określona powyżej; grupa Ci-4-alkoksykarbonyloaminowa, wybrana spośród grup takich jak grupa tert-butoksykarbonyloaminowa, alliloksykarbonyloammowa, metoksykarbonyloaminowa, etoksykarbonyloaminowa, grupa propoksykarbonylowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa alliloksykarbonylowa lub grupa butoksykarbonylowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym;
    grupa RaRbammo/Ci-4/alkoksylowa, w której RaRb oznacza grupę Ci-i-alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybraną spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1-metyloetylowa, n-butylowa, 1-metylopropylowa lub 2-metylopropylowa, albo RaRb oznacza grupę o wzorze /CH2/m w którym m oznacza 2-6, albo grupę o wzorze -/CH2/2W/CH2/2-, w którym W jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa -N/Ci-j/allkhowa, O, S, -NH, grupa o wzorze -NOB, w którym B jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór lub grupa Ci-s-alkllowa albo grupa RORbaminooksylowa, w której RaRb oznacza grupę Ci-4-alkilową, wybraną spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1-metyloetylowa, n-butylowa, 1-metylopropylowa, 2-metylopropylowa, albo RaRb oznacza grupę o wzorze /CH2/m, w którym m oznacza 2-6, albo grupę o wzorze -/CH2/2W/CH2/2-, w którym W jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa -N/Ci^/aakilowa, O, S, -NH, grupa o wzorze -NOB, w którym B jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór lub grupa Ci-3-alkilowa;
    a gdy R oznacza grupę o wzorze R4/CH 2/nSO 2-, a n oznacza 0, wtedy R4 jest wybrany spośród grup takich jak grupa aminowa, jednopodstawiona grupa aminowa, wybrana spośród grup takich jak grupa Ci-s-alldloaminowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, grupa cyklopropyloaminowa, cyklobutyloaminowa, benzyloaminowa lub fenyloaminową; dwupodstawiona grupa aminowa, wybrana spośród grup takich jak grupa dimetyloaminowa, dietyloaminowa, etylo/1-metyloetylo/aminowa, monometylobenzyloaminowa, piperydynylowa, morfolinylowa, 1-imidazolilowa, 1-pirolilowa, 1-/1,2,3-triazolilowa/ lub
    4-/1,2,4-triazolilowa/; podstawiona grupą C3-s-cykloalkilową z podstawnikami wybranymi spośród takich jak grupa cyjanowa, aminowa lub C1-3acylowa; halogeno /CT/alkilowa; grupa heterocykliczna, jak określona powyżej, grupa RaRbamino/C1-4/-alkoksylowa, w której RaRb oznacza grupę Q-4-alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybraną spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1-metyloetylowa, n-butylowa, 1-metylopropylowa lub 2-metylopropylowa albo albo RaRb oznacza grupę o wzorze /CH^m, w którym m oznacza 2-6, albo grupę o wzorze -/CH2/2W/CH2/2-, w którym W jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa -N/Cbs/alilowa, O, S, -NH, grupa o wzorze -NOB, w którym B jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór lub grupa C1-3-alkilowa albo grupa RaRb aminooksylowa, w której RaRb oznacza grupę CM-alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym wybraną spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1-metyloetylowa, n-butylowa, 1-metylopropylowa, 2-metylopropylowa, albo RaR? oznacza grupę o wzorze / CH^m, w którym m oznacza 2-6, albo grupę o wzorze -/CH2/2W/CH2/2-, w którym W jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa -N/C^/alkilowa, O, S, -NY, grupa o wzorze -NOB, w którym B jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór lub grupa C1-3-alkilowa, a gdy R oznacza R-/CH2/nSO2-, a n oznacza 1-4, wtedy R- jest wybrany spośród podstawników takich jak podstawiona grupa C3-6-cykloalkilowa z podstawnikami wybranymi spośród takich jak grupa cyjanowa, aminowa lub C1-3-acylowa; grupa C1--alkoksylowa, grupa C--aryloksylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa fenoksylowa lub podstawiona grupa fenoksylowa z podstawnikami wybranymi spośród takich jak halogen, grupa C1-3-alkilowa, nitrowa, cyjanowa, tiolowa, aminowa, karboksylowa, di/C1-3/alkiloaminowa;
    grupa C7-1oaralkiloksylowa;
    grupa RaRbamino/Cl-4/-alkoksylowa, w której RaRb oznacza grupę Ci-^--iH^iil^^ą o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybraną spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, 1-metyloetylowa, n-butylowa, 1-metylopropylowa lub 2-metylopropylowa albo RaRb oznacza grupę o wzorze /CH2/m, w którym m oznacza 2-6, albo grupę o
    175 957 wzorze -/CH2/2W/CH2/2-, w którym W jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa -N/Ci-3/alkilowa, O, S, -NY, grupa o wzorze -NOB, w którym B jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór lub grupa Ci-3-alkilowa, albo grupa RaRbaminooksylowa, w której RaRb oznacza grupę .Ci.--alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, wybraną spośród grup takich jak grupą metylowa, etylowa, n-propylowa, i-metyloetylowa, n-butylowa, 1-metylopropylowa, 2-metylopropylowa, albo RTU oznacza grupę o wzorze /CHUm, w którym m oznacza 2-6, albo grupę o wzorze -/CH2/2W/CH2/2-, w którym W jest wybrany spośród podstawników takich jak grupa -N/Ci-3/alkilowa, O, S, -NH, grupa o wzorze -NOB, w którym B jest wybrany spośród podstawników takich jak wodór lub grupa Ci-3-alkilowa; Ci-3-alkilotio, wybrana spośród grup takich jak grupa metylotio, etylotio lub n-propylotio, grupa C6-arylotio, wybrana spośród grup takich jak grupa fenylotio lub podstawiona grupa fenylotio z podstawnikami wybranymi spośród takich jak halogen, grupa Ci-3-alkilowa, nitrowa, cyjanowa, tiolowa, aminowa, karboksylowa, di/<Ci-^//dl^iil^ć^minowa/;
    grupa C7-8-aralkilotio, grupa heterocykliczna, jak określona powyżej, grupa hydroksylowa; grupa merkapto; grupa Ci-6-alkiloaminowa o jednym lub dwóch łańcuchach prostych lub rozgałęzionych, wybrana spośród grup takich jak grupa metylowa, etylowa, n-propylowa, i-metyloetylowa, n-butylowa, i-metylopropylowa, 2-metylopropylowa, i,l,-dimetyloetylowa, 2-metylobutylowa, i,'l-di metylopropylowa, 2,2-dimetylopropylowa,
  3. 3-metylobutylowa, n-heksylowa, 1-metylopentylowa, 1,1-dimetylobutylowa, 2,2-dimetylobutylowa, 2-metylopentylowa, 1,2-dimetylobutylowa, 1,3-dimetylobutylowa lub 1-metylo-Ietylopropyloaminowa, grupa halogeno/Ci-3/alkilowa, grupa acylowa lub halogenoacylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa acetylowa, propionylowa, chloroacetylowa, trifluoroacetylowa, Cs-ó-cykloalkilokarbonylowa, C6-io-aroilowa, wybrana spośród grup takich jak grupa benzoilowa lub naftoilowa, podstawiona halogenem grupa Có-io-aroilowa, grupa Ci-t-ankiobenzoilowa lub /heterocyklo/karbonylowa, z grupą heterocykliczną jak określona powyżej, grupa Ci-4-alkoksykarbonylowa, wybrana spośród grup takich jak grupa metoksykarbonylowa, etoksykarbonylowa, propoksykarbonylowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, alliloksykarbonylowa lub butoksykarbonylowa o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, oraz jego farmakologicznie dopuszczalnych soli organicznych lub nieorganicznych, albo kompleksów z metalami, znamienny tym, że związek o wzorze 27, w którym R ma wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z kwasem azotowym i mocnym kwasem.
PL92310718A 1991-10-04 1992-10-02 Sposób wytwarzania nowych 7-podstawionych-9-podstawionych-amino-6-demetylo-6-deoksytetracyklin PL175957B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US77157691A 1991-10-04 1991-10-04

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL175957B1 true PL175957B1 (pl) 1999-03-31

Family

ID=25092264

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL92310719A PL176333B1 (pl) 1991-10-04 1992-10-02 Sposób wytwarzania nowych 7-podstawionych-9-podstawionych-amino-6-demetylo-6-deoksytetracyklin
PL92310718A PL175957B1 (pl) 1991-10-04 1992-10-02 Sposób wytwarzania nowych 7-podstawionych-9-podstawionych-amino-6-demetylo-6-deoksytetracyklin
PL92296143A PL173311B1 (pl) 1991-10-04 1992-10-02 Nowy sposób wytwarzania nowych 7-podstawionych-9-podstawionych-amino-6-demetylo-6-deoksytetracyklin
PL92310717A PL172282B1 (pl) 1991-10-04 1992-10-02 S p o só b w ytw arzania now ych 7-po dstaw io nyc h-9-po d s taw ionych-am ino-6- dem etylo-6-deoksytetracyklin PL PL PL PL PL PL PL PL

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL92310719A PL176333B1 (pl) 1991-10-04 1992-10-02 Sposób wytwarzania nowych 7-podstawionych-9-podstawionych-amino-6-demetylo-6-deoksytetracyklin

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL92296143A PL173311B1 (pl) 1991-10-04 1992-10-02 Nowy sposób wytwarzania nowych 7-podstawionych-9-podstawionych-amino-6-demetylo-6-deoksytetracyklin
PL92310717A PL172282B1 (pl) 1991-10-04 1992-10-02 S p o só b w ytw arzania now ych 7-po dstaw io nyc h-9-po d s taw ionych-am ino-6- dem etylo-6-deoksytetracyklin PL PL PL PL PL PL PL PL

Country Status (27)

Country Link
EP (1) EP0536515B1 (pl)
JP (1) JP3186863B2 (pl)
KR (1) KR100269072B1 (pl)
CN (1) CN1048240C (pl)
AT (1) ATE211128T1 (pl)
AU (1) AU654049B2 (pl)
BR (1) BR1100853A (pl)
CA (1) CA2079692C (pl)
CL (1) CL2004001623A1 (pl)
CZ (2) CZ284159B6 (pl)
DE (4) DE122006000058I2 (pl)
DK (1) DK0536515T3 (pl)
ES (1) ES2168254T3 (pl)
FI (1) FI114911B (pl)
HU (2) HU219973B (pl)
IL (3) IL103320A (pl)
LU (1) LU91279I2 (pl)
MX (1) MX9205532A (pl)
NL (1) NL300244I1 (pl)
NO (3) NO301472B1 (pl)
NZ (1) NZ244585A (pl)
PL (4) PL176333B1 (pl)
PT (1) PT536515E (pl)
SG (1) SG52361A1 (pl)
SK (2) SK280837B6 (pl)
TW (1) TW275616B (pl)
ZA (1) ZA927607B (pl)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5284963A (en) * 1992-08-13 1994-02-08 American Cyanamid Company Method of producing 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)-amidol]-6-demethyl-6-deoxytetra-cyclines
US5420272A (en) * 1992-08-13 1995-05-30 American Cyanamid Company 7-(substituted)-8-(substituted)-9-](substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5328902A (en) * 1992-08-13 1994-07-12 American Cyanamid Co. 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
WO1995022529A1 (en) * 1994-02-17 1995-08-24 Pfizer Inc. 9-(substituted amino)-alpha-6-deoxy-5-oxy tetracycline derivatives, their preparation and their use as antibiotics
US8106225B2 (en) 1999-09-14 2012-01-31 Trustees Of Tufts College Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries
EP1666454B1 (en) 1999-09-14 2011-09-07 Trustees Of Tufts College Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries
DE60129116T2 (de) * 2000-03-31 2008-03-13 Trustees Of Tufts College, Medford 7- und 9-carbamat, harnstoff, thioharnstoff, thiocarbamat und heteroaryl-amino substituierte tetracyclinverbindungen
ATE264295T1 (de) * 2000-05-15 2004-04-15 Paratek Pharm Innc 7-substituierte kondensierte ring-tetrazyclin- verbindungen
EA201000496A1 (ru) * 2000-07-07 2010-10-29 Трастис Оф Тафтс Коллидж Замещенное соединение миноциклина, способ получения замещенных соединений миноциклина (варианты)
US7094806B2 (en) 2000-07-07 2006-08-22 Trustees Of Tufts College 7, 8 and 9-substituted tetracycline compounds
HRP20030743A2 (en) 2001-03-13 2005-06-30 Paratek Pharmaceuticals 7,9-substituted tetracycline compounds
AU2002250331A1 (en) 2001-03-13 2002-09-24 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 7-pyrollyl tetracycline compounds and methods of use thereof
EP1241160A1 (en) 2001-03-13 2002-09-18 Glaxo Group Limited Tetracycline derivatives and their use as antibiotic agents
US7553828B2 (en) 2001-03-13 2009-06-30 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 9-aminomethyl substituted minocycline compounds
ATE455092T1 (de) * 2001-04-24 2010-01-15 Paratek Pharm Innc Substituierte tetracyclin-verbindungen zur behandlung von malaria
EP2332549A1 (en) 2001-07-13 2011-06-15 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Novel tetracyclines and their use in medicine
AU2002365120A1 (en) 2001-08-02 2003-07-15 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Medicaments
US7056902B2 (en) 2002-01-08 2006-06-06 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 4-dedimethylamino tetracycline compounds
EP2316450A1 (en) * 2002-03-08 2011-05-04 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Amino-methyl substituted tetracycline compounds
CN1845897A (zh) 2003-07-09 2006-10-11 帕拉特克药品公司 取代的四环素化合物
UA83266C2 (en) * 2003-12-08 2008-06-25 Уайет Oxazole derivatives of tetracyclines
BRPI0510113B1 (pt) * 2004-05-21 2022-09-27 President And Fellows Of Harvard College Compostos de tetraciclinas e análogos das mesmas
US7534766B2 (en) 2004-11-05 2009-05-19 Wyeth Glucuronide metabolites and epimers thereof of tigecycline
AR057649A1 (es) 2005-05-27 2007-12-12 Wyeth Corp Formas solidas cristalinas de tigeciclina y metodos para preparar las mismas
CA2620600A1 (en) * 2005-08-31 2007-03-08 Wyeth 9-aminocarbonylsubstituted derivatives of glycylcyclines
CA2652346A1 (en) 2006-05-15 2007-11-22 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Methods of regulating expression of genes or of gene products using substituted tetracycline compounds
CN101868469B (zh) 2007-11-29 2014-04-02 埃科特莱茵药品有限公司 膦酸衍生物及其作为p2y12受体拮抗剂
PT2271348T (pt) 2008-03-28 2018-04-16 Paratek Pharm Innc Formulação de comprimido oral de composto de tetraciclina
ITMI20080807A1 (it) 2008-05-05 2009-11-06 Antibioticos Spa Procedimento per la preparazione di tigeciclina in forma amorfa
TW202216656A (zh) 2008-05-19 2022-05-01 美商Ｐｒｔｋ Ｓｐｖ２公司 四環素化合物之甲苯磺酸鹽及同素異形體
HRP20130928T1 (hr) * 2008-08-08 2013-11-22 Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. C7-fluor supstituirani spojevi tetraciklina
WO2010126607A2 (en) 2009-04-30 2010-11-04 President And Fellows Of Harvard College Synthesis of tetracyclines and intermediates thereto
US9315451B2 (en) 2009-05-08 2016-04-19 Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. Tetracycline compounds
DK2470500T3 (en) 2009-08-28 2018-01-08 Tetraphase Pharmaceuticals Inc tetracycline
KR101799304B1 (ko) 2010-05-12 2017-11-20 렘펙스 파머수티클스 인코퍼레이티드 테트라사이클린 조성물
WO2013013504A1 (zh) * 2011-07-26 2013-01-31 山东亨利医药科技有限责任公司 替加环素衍生物
CN108329312B (zh) 2012-08-31 2021-12-31 四相制药公司 四环素化合物
WO2015071299A2 (en) 2013-11-12 2015-05-21 Galenicum Health S.L. Stable pharmaceutical compositions
HUE066360T2 (hu) 2016-10-19 2024-07-28 Tetraphase Pharmaceuticals Inc Eravaciklin kristályformái

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3338963A (en) * 1960-10-28 1967-08-29 American Cyanamid Co Tetracycline compounds
US3579579A (en) * 1968-04-18 1971-05-18 American Cyanamid Co Substituted 7- and/or 9-amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines

Also Published As

Publication number Publication date
IL119590A0 (en) 1997-02-18
SK284826B6 (sk) 2005-12-01
JP3186863B2 (ja) 2001-07-11
LU91279I2 (fr) 2006-12-11
CN1072172A (zh) 1993-05-19
ES2168254T3 (es) 2002-06-16
SK114999A3 (en) 2000-07-11
PT536515E (pt) 2002-05-31
PL172282B1 (pl) 1997-08-29
NL300244I2 (nl) 2007-01-02
ZA927607B (en) 1993-04-13
PL173311B1 (pl) 1998-02-27
CZ284159B6 (cs) 1998-08-12
EP0536515B1 (en) 2001-12-19
NO923857L (no) 1993-04-05
IL103320A0 (en) 1993-03-15
IL119590A (en) 1999-03-12
KR100269072B1 (ko) 2000-10-16
NO2017037I2 (no) 2017-08-01
SG52361A1 (en) 1998-09-28
DE69232302D1 (de) 2002-01-31
NL300244I1 (nl) 2007-01-02
FI924454L (fi) 1993-04-05
AU654049B2 (en) 1994-10-20
DE122006000058I1 (de) 2007-01-18
KR930007894A (ko) 1993-05-20
CZ298492A3 (en) 1993-05-12
CL2004001623A1 (es) 2005-06-03
DE69232302T4 (de) 2003-02-13
NO2006015I1 (no) 2006-11-27
IL103320A (en) 1998-12-06
JPH05255219A (ja) 1993-10-05
HU9203110D0 (en) 1992-12-28
FI114911B (fi) 2005-01-31
MX9205532A (es) 1993-04-01
SK298492A3 (en) 1995-03-08
CZ309397A3 (cs) 1998-09-16
NO301472B1 (no) 1997-11-03
SK280837B6 (sk) 2000-08-14
CA2079692A1 (en) 1993-04-05
CA2079692C (en) 2004-06-08
HK1011348A1 (en) 1999-07-09
EP0536515A1 (en) 1993-04-14
DE122006000058I2 (de) 2007-09-13
NO923857D0 (no) 1992-10-02
NZ244585A (en) 1995-07-26
PL296143A1 (en) 1993-05-31
ATE211128T1 (de) 2002-01-15
CZ284209B6 (cs) 1998-09-16
HU211172A9 (en) 1995-11-28
HUT63145A (en) 1993-07-28
DE69232302T2 (de) 2002-08-14
NO2006015I2 (no) 2011-03-14
TW275616B (pl) 1996-05-11
NO2017037I1 (no) 2017-08-01
DK0536515T3 (da) 2002-04-08
FI924454A0 (fi) 1992-10-02
AU2618392A (en) 1993-04-08
HU219973B (hu) 2001-10-28
CN1048240C (zh) 2000-01-12
BR1100853A (pt) 1999-12-07
PL176333B1 (pl) 1999-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL175957B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych 7-podstawionych-9-podstawionych-amino-6-demetylo-6-deoksytetracyklin
USRE40086E1 (en) Method for treating bacterial infection with novel 7-substituted-9-substituted amino 6-demethyl-6-deoxytetracyclines
AU2005204259B2 (en) Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries
EP0535346B1 (en) 9-amino-7-substituted-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
KR101163937B1 (ko) 아미노-메틸 치환된 테트라시클린 화합물
JP3639313B2 (ja) 新規な７−（置換）−８−（置換）−９−（置換アミノ）−６−デメチル−６−デオキシテトラシクリン類
US20130029943A1 (en) Methods of Preparing Substituted Tetracyclines with Transition Metal-Based Chemistries
CA2404628A1 (en) 7-and 9-carbamate, urea, thiourea, thiocarbamate, and heteroaryl-amino substituted tetracycline compounds
JP4848287B2 (ja) テトラサイクリンのオキサゾール誘導体
USRE40183E1 (en) 7-Substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
WO2003079983A2 (en) Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries
HK1011348B (en) Novel 7-substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
HU212267B (en) Process for preparing 9-nitro-7-(substituted)-6-demethyl-6-desoxytetracyclin derivatives