PL170939B1 - Sposób wytwarzania nowych 9-amino-7-(aminopodstawionych) -6-demetylo-6-dezoksytetracyklin PL PL PL PL PL PL PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania nowych 9-amino-7-(aminopodstawionych) -6-demetylo-6-dezoksytetracyklin PL PL PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL170939B1
PL170939B1 PL92310696A PL31069692A PL170939B1 PL 170939 B1 PL170939 B1 PL 170939B1 PL 92310696 A PL92310696 A PL 92310696A PL 31069692 A PL31069692 A PL 31069692A PL 170939 B1 PL170939 B1 PL 170939B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
methylpropyl
butyl
amino
group
methylethyl
Prior art date
Application number
PL92310696A
Other languages
English (en)
Inventor
Joseph J Hlavka
Phaik-Eng Sum
Yakov Gluzman
Ving J Lee
Original Assignee
American Cyanamid Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Cyanamid Co filed Critical American Cyanamid Co
Publication of PL170939B1 publication Critical patent/PL170939B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/26—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton of a ring being part of a condensed ring system formed by at least four rings, e.g. tetracycline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/40—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings
    • C07C2603/42—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/44—Naphthacenes; Hydrogenated naphthacenes
    • C07C2603/46—1,4,4a,5,5a,6,11,12a- Octahydronaphthacenes, e.g. tetracyclines

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Seasonings (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Spinning Or Twisting Of Yarns (AREA)
  • Moulding By Coating Moulds (AREA)
  • Tires In General (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

1. Sposób wytwarzania nowych 9-amino-7- /aminopodstawionych/-6-demetylo-6-dezo-ksytetrac yklin o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupe NR1 R 2,i gdy R 1 oznacza wodór, to R2 oznacza grupe metylowa, etylowa, n-piopylowa, 1-melyloetylowa, n-butylowa 1-metylopropylowa, 2-metylopropylowa lub 1,1-dimetyloetylowa, 1 gdy R 1 oznacza grupe metylowa lub etylowa, to R2 oznacza grupe metylowa, etylowa, n-propylowa, 1- metyloetylowa. n-butylowa, 1-metylopropylowa lub 2- metylopropylowa, i gdy R 1 oznacza grupe n-propylowa, to R2 ozna- cza grupe n-propylowa, 1-metyloetylowa, n-butylowa, 1-metylopropylowa lub 2-metylopropylowa,i gdy R 1 oznacza grupe 1-metyloetylowa, to R 2 oznacza grupe n-butylowa, 1-metylopropylowa lub 2-metylopropylowa,i gdy R 1 oznacza grupe n-butylowa, to R2 ozna- cza grupe n-butylowa, 1-metylopropylowa lub 2-mety lopropylowa,i gdy R 1 oznacza grupe 1-metylopropylowa, to R2 oznacza grupe 2-metylopropylowa oraz ich farmakolo- gicznie uzytecznych soli organicznych i nieorganicznych i kompleksów metali, znamienny tym, ze zwiazek o wzor ze 2, w którym R ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z czynnikiem redukujacym WZÓR 1 WZÓR 2 PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych /4S-/4 α ,12a a//-9-amino-4-/dlwetyloawino/-7-/awinopodstamionych/-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10, 12,12a-tetrahydroksy-1,11-diokso-2-naftacenokarboksyawidóm, zwanych dalej 9-amino7-/awinopodstawionywl/-6-dewetylo-6-dezoksytetracyklinawi, które wykazują aktywność antybiotyczne przeciw szerokiemu spektrum organizmów, w tym organizmów opornych na tetracykliny, które są przydatne jako czynniki przeciwbakteiyjne.
Od roku 1947 zsyntetyzowano i opisano szereg antybiotyków tetracyklinowych do leczenia chorób zakaźnych człowieka i zwierząt. Tetracykliny hamują syntezę białka przez wiązanie się z podjednostką 30S rybosomu bakteryjnego, zapobiegając wiązaniu ammoacylowanego RNA (Chopra, Handbook of Experimental Pharmacology, tom 78, 317-392, Springer Verlag, 1985). Oporność na tetracykliny pojawiła się u wielu klinicznie waZnych drobnoustrojów, co ogranicza użyteczność tych antybiotyków. Istnieją dwa główne mechanizmy oporności bakterii na tetracykliny: a) uwarunkowany energią wypływ antybiotyku za pośrednictwem białek zlokalizowanych w błonie cytoplazmatycznej, który zapobiega wewnątrzkomórkowej akumulacji tetracykliny (S. B. Levy i in., Antiwicrob. Agents Chemotberapy, 33, 1373-1374, 1989), oraz b) ochrona rybosomalna za pośrednictwem białka cytoplazmatycznego, które wchodzi w interakcję z rybosomem w ten sposób, ze tetracyklina nie wiąże się i nie hamuje syntezy białka (A A Salyers, B S. Speers i N. B. Shoemaker, Mol. Microbio. 4:151-156, 1990). Mechanizm wypływowy oporności jest zakodowany przez determinenty oporności oznaczone tetA-tetL Są one powszechne u wielu bakterii Gram-ujemnych (geny oporności klasa A - E) takich jak Enterobacteriaceae, Pseudomonas, Haemophilus i Aeromonas, oraz bakterii Gram-dodatmich
170 939 (geny oporności klasa K i L) takich jak Staphylococcus, Bacillus i Streptococcus. Mechanizm ochrony rybosomalnej oporności jest zakodowany przez determinanty oporności oznaczone tetM N i O i jest powszechny u Staphylococcus Streptococcus. Campylobact.er. Gardenerella j-j------— -j - - r —j > ~ x ' x '
TT_______AT, ~ ZA A Ό O : M D OL „Ά,Ι^Ι K4to^.-.L.^1 nacmupiiliU^ i ινιγυυρια^πια ^/a. za. odjecie, u. o. opccis i in. u. onuciiiakci, ινιυι. ινιινιυυινι.,
4:151-156, 1990).
Szczególnie przydatnym związkiem tetracyklinowym jest 7-(dimetyloamino)-6-demetylo-6-dezoksytetracyklina, znana jako minocyklina (patrz omówione niżej opisy patentowe U S. nr 3 148 212, RE 26 253 i 3 226 436). Jednak szczepy zawierające mechanizm tetB (wypływ u bakterii Gram-ujemnych), ale nie tetK (wypływ u Staphylococcus) są oporne na minocyklinę Także szczepy noszące tetM (protekcja rybosomalna) są oporne na minocyklinę. Wynalazki te ujawniają syntezę nowych związków tetracyklinowych, które wykazują znaczną aktywność in vitro i in vivo wobec szczepów wrażliwych na tetracyklinę i minocyklinę, oraz niektórych szczepów opornych na tetracyklinę i minocyklinę, to jest szczepów noszących determinant oporności tetM (protekcja rybosomalna).
Duggar (opis patentowy U.S. nr 2 482 055) ujawnia sposób wytwarzania aureomycyny R o wzorze 4 o aktywności przeciwbakteryjnejj przez. ft^rrmrrUiK^jję. Growiclh i in. (opis patentowy U.S. nr 3 007 965) ujawniają usprawnienia w fermentacyjnym sposobie wytwarzania związku o wzorze 4. Żaden z tych patentów nie ujawnia ani nie sugeruje 6-demetylo-6-dezoksytetracyklin.
Beerboom i in, (opis patentowy U.S. nr 3 043 875) ujawniają posiadające aktywność przeciwbakteryjną pochodne tetracykliny o wzorach 5 i 6, w których R oznacza H lub CH 3, R1 oznacza H lub OH, gdy R oznacza CH3, R2 oznacza H i N(CH3)2, X i Y oznaczają chlorowiec, Z oznacza H i chlorowiec, a B oznacza brom, chlor i jod. Ten opis nie ujawnia i nie sugeruje włączenia podstawnika zarówno di(niższy alkil)aminowego jak mono(nizszy alkil)aminowego przy Y lub Z, ani grupy aminowej w pozycji B.
Boothe i in, (opis patentowy U.S. nr 3 148 212, wydane ponownie jako RE 26 253) 1 Petrisi i in, (opis patentowy U.S. nr 3 226 436) ujawniają pochodne tetracykliny o wzorze 7, w którym R oznacza wodór lub grupę metylową, a R1 i R2 oznaczają wodór, grupę mono(mższy alkil)aminową albo di(nizszy alkil)aminową, z zastrzeżeniem, że R1 i R 3 nie mogą oba oznaczać atomów wodoru, które to pochodne sąprzydatne w leczeniu zakażeń bakteryjnych. Ten patent nie ujawnia ani nie sugeruje włączenia grupy 9-amino w pozycji R2.
Blackwood i in, (opis patentowy U.S. nr 3 200 149) ujawniają pochodne tetracykliny o wzorach 8 i 9, które posiadają aktywność mikrobiologiczną oraz produkty ich redukcji, w których Y może oznaczać wodór lub grupę hydroksylową, X może oznaczać wodór, chlor, jod lub brom, Χ1 może oznaczać wodór, grupę aminową i niższą alkanoiloaminową, Χ2 może oznaczać wodór albo grupę nitrową a Z oznacza chlor. Ten opisa. nie ujawnia i nie sugeruje włączenia zarówno grupy di(niższy alkil)aminowej z pozycji X ani innej grupy azotowej w pozycji Χ1 w pierścieniu
6-demetylo-6-dezoksytetracykliny.
Pebisi i in, (opis patentowy U.S. nr 3 338 963) ujawniają związki tetracyklinowe o wzorze
10, w którym R1 i R2 oznaczają wodór, grupę nitrową, aminową, formyloaminową, acetyloaminową, p-(dihydroksyboryl)benzoiloaminową, p-(aminobenzenosulfonylo)aminową, chlor, brom lub diazoniową, z zastrzeżeniem, że Rj i R2 nie mogą oba oznaczać wodoru 1 z dalszym zastrzeżeniem, że gdy R1 oznacza chlor lub brom, R2 nie może oznaczać wodoru i vice versa, R3 oznacza wodór lub grupę metylową a R4 oznacza wodór albo grupę hydroksylową, które to związki mają szerokie spektrum aktywności przeciwbakteryjnej. Ten opis nie ujawnia i nic sugeruje włączenia zarówno grupy di(niższy alkil)aminowej jak mono(mzszy alkil)amrnowej jako podstawników w pozycji R1 oraz podstawników aminowych w pozycji R2.
Bitha i in, (opis patentowy U.S. nr 3 341 585) ujawniają związki tetracyklinowe o wzorze
11, w którym R 5 oznacza wodór, grupę α-hydroksylową lub β-hydroksylową, R6 oznacza grupę α-metylową lub β-metylową, a każdy z R7 1 R9 oznaczają wodór, grupę mono(niższy alkil)aminową lub di(niższy alkil)ammową z zastrzeżeniem, że R7 i R9 nie mogą oba oznaczać wodoru 1 z dalszym zastrzeżeniem, ze gdy R5 oznacza wodór to R6 oznacza grupę α-metylową. W korzystnym przypadku we wzorze 11 R5 oznacza grupę α-hydroksylową lub β-hydroksylową,
170 939
R.6 oznacza grupę α-metylową lub β-metylową, R7 oznacza grupę di(niższy alkil)aminową, a R9 oznacza wodór, które to związki mają szerokie spektrum aktywności przeciwbakteryjnej. Ten opis nie ujawnia ani nie sugeruje włączenia grup zarówno di(niższy alkiljaminowej animono(niższy alkil)aminowej jako podstawników w pozycji R-7 oraz aminopodstawników w pozycji R9.
Shu (opis patentowy U.S. nr 3 360 557) ujawnia 9-hydroksytetracykliny o wzorze 12, w którym R1 oznacza wodór lub grupę hydroksylową, R2 oznacza wodór lub grupę hydroksylową. R 3 oznacza wodór lub grupę metylową, R2 i R3 razem wzięte oznaczają grupę metylenową, a R4 oznacza wodór, chlorowiec, grupę nitrową, aminową, mono(niższy alkil)aminową albo di(niższy alkil)aminową, które to związki określono jako posiadające aktywność przeciwbakteryjną. Ten opis jest ograniczony do 9-hydroksytetracyklin i nie ujawnia ani nie sugeruje związków wytwarzanych sposobem według wynalazku.
Zambrano (opis patentowy U.S. nr 3 360 561) ujawnia sposób otrzymywania 9-nitrotetracyklin o wzorze 13, w którym R 5 oznacza wodór lub grupę hydroksylową, Ri oznacza wodór lub grupę hydroksylową, R,-, oznacza wodór lub grupę metylową Ri i Rć wzięte razem oznaczają grupę metylenową, R7 oznacza wodór, chlor lub grupę nitrową a R9 oznacza wodór lub giupę nitrową, z zastrzeżeniem, że R7 i R9 nie mogą oba oznaczać wodoru. Ten opis nie ujawnia i nie sugeruje włączenia grupy zarówno di(niższy alkil)aminowej jak i mono(niższy alkil)aminowej jako podstawników w pozycji R7 i grupy aminowej w pozycji R9.
Martell i in, (opis patentowy U.S. nr 3 518 306) ujawnia 7-i/lub 9-(N-nitrozoalkiloamino)6-demetylo-6-dezoksytetracykliny o wzorze 14, które in vivo wykazują aktywność przeciwbakteryjną. Ten opis nie ujawnia i nie sugeruje włączenia grup zarówno di(niższy alkil)aminowej jak i mono (niższy alkil)aminowej jako podstawników w pozycji C-7 oraz grupy aminowej w pozycji C-9.
W opisie patentowym U.S. nr 5 021 407 ujawniono sposób przezwyciężenia oporności bakterii opornych na tetracyklinę. Sposób obejmuje użycie związku działającego jako czynnik blokujący, w połączeniu z antybiotykiem typu tetracykliny. Ten patent nie opisuje nowych związków tetracyklinowych, które same wykazują aktywność przeciw opornym drobnoustrojom.
Podsumowując, żaden z powyższych opisów patentowych nie ujawnia i nie sugeruje nowych związków wytwarzanych sposobem według wynalazku. Ponadto żaden z powyższych opisów nie poucza i nie ujawnia nowych związków tetracyklinowych wykazujących aktywność przeciw szczepom opornym na tetracyklinę i minocyklinę oraz szczepom które normalnie są wrażliwe na tetracykliny. Sposobem według wynalazku wytwarza się nowe 9-amino-7-(aminopodstawione)-6-demetylo-6-dezoksytetracykliny o wzorze 1, które mają wzmożoną aktywność przeciwbakteryjną in vitro i in vivo przeciw szczepom opornym na tetracyklinę, a także wysoki poziom aktywności przeciw szczepom normalnie wrażliwym na tetracykliny.
We wzorze 1, R oznacza grupę NH 1R2 i gdy R1 oznacza wodór to R2 oznacza grupę metylową, etylową, n-propylową, 1 -metyloetylową, n-butylową, 1 -metylopropylowa, 2-melylopropylową lub 1,1 -dimetyloetylową;
i gdy R1 oznacza grupę metylową albo etylową, to R2 oznacza grupę metylową, etylową, n-propylową, 1 -metyloetylową, n-butylową, 1 -metylopropylową lub 2-metylopropylową;
i gdy R1 oznacza grupę n-propylową, to R2 oznacza grupę n-propylową, 1-metyloetylową, n-butylową, 1 -metylopropylową lub 2-metylopropylową;
i gdy R1 oznacza grupę 1-metyloetylową to R2 oznacza grupę n-butylową, 1-metylopropylową lub 2-metylopropylową;· i gdy R1 oznacza grupę n-butylową to R2 oznacza grupę n-butylową, 1-metylopropylową lub 2-metylopropylową;
i gdy R1 oznacza grupę 1-metylopropylową to R 2 oznacza grupę 2-metylopropylową;
Wzór ten obejmuje także farmakologicznie użyteczne sole organiczne i nieorganiczne i kompleksy metali.
Szczególnie korzystne są związki o wzorze 1, w których R oznacza grupę NR 1R2,
170 939 i gdy Ri oznacza wodór to R2 oznacza grupę etylową, n-propylową, i-metyloetylową, n-butylową, 1 ^metylopropylową, 2-metylopropylową, albo 1,1-dimetyloetylową,
R 1 nznir 7o prnne metvlowa to Ro oznacza sumę. me.tolowa efclowa, g-nrunplow a n-butylową, i-metylopropylową lub 2-metylopropylowa;
i gdy Ri oznacza grupę etylową to R2 oznacza grupę etylową, n-propylową, n-butylową lub 2-metylopropylową;
i gdy Ri oznacza grupę n-propylową to R2 oznacza grupę n-propylową, n-butylową lub 2-metylopropylową;
gdy Ri oznacza grupę n-butylową to R2 oznacza grupę n-butylową lub 2-metylopropylową;
oraz farmakologicznie użyteczne sole organiczne i nieorganiczne i kompleksy metali
Najbardziej korzystne są związki o wzorze 1, w których R oznacza NR 1R2 i gdyRi oznacza wodór to R2 oznacza grupę etylową, n-propylową lub i-metyloetylową;
i gdy Ri oznacza grupę metylową to R2 oznacza grupę metylową, etylową lub n-propylową; i gdy Ri oznacza grupę etylową to R2 oznacza grupę etylową; oraz farmakologicznie użyteczne sole organiczne i nieorganiczne i kompleksy metali. Omówione wyżej nowe związki otrzymuje się zgodnie z następującymi schematami. Wyjściowe 7-(aminopodstawione)-6-demetylo-6-dezoksytetracykliny o wzorze 3, w którym R = NR 1R 2 i Ri = R2 (3a) i R = NHR2 (3b), albo ich sole otrzymuje się sposobami znanymi fachowcom, w tym sposobami opisanymi w opisach patentowych U.S. nr 3 226 436 1 nr 3 5i8 306.
Gdy w związku 3 R = NR 1R1, Ri = R 2 jest to związek 3a.
Gdy w związku 3 R = NHR2 to jest związek 3b.
Gdy w związku 3 R = NR 1R2, Ri Ψ R2 to jest związek 3c.
Wyjściowe 7-(aminopodstawione)-6-demetylo-6-dezoksytetracykliny o wzorze 3, w którym R = NR1R2 1 Ri = R2 (3c), otrzymuje się według schematu i.
Zgodnie ze schematem i, 7-(monoalkiloamino)-6-demetylo-6-dezoksytetracyklinę, o wzorze 3b, w której R = NHR2, alkiluje się reduktywnie aldehydem i otrzymuje się niesymetryczny związek dialkiloaminowy o wzorze 3c.
Zgodnie ze schematem 2, 7-(aminopodstawioną)-6-demetylo-6-dezoksyletracyklinę lub jej sole, 3a - 3c, traktuje się
a) solą azotową metalu, takiego jak wapń, potas lub sód, oraz silnym kwasem takim jak kwas siarkowy, kwas trifluorooctowy, kwas metanosulfonowy lub kwas nadchlorowy, albo
b) kwasem azotowym i silnym kwasem, takim jak kwas siarkowy, kwas trifluorooctowy, kwas metanosulfonowy lub kwas nadchlorowy, aby wytworzyć odpowiednie 7-(aminopodstawioną)-9-amino-6-demetylo-6-dezoksytetracyklinę o wzorze 2.
Dlawytworzenia9-(amino)-7-(aminopodstawionych)-6-demetylo-6-dezoksytetracyklin o wzorze i, związek o wzorze 2 lub jego sól traktuje się wodorem w kwaśnym rozpuszczalniku alkoholowym, korzystnie 2-metyloksyetanolu, w obecności odpowiedniego katalizatora takiego jak na przykład:
a) dowolny wspomagany katalizator, taki jak 0,5-25% pallad na węglu. 0,5-25% pallad na siarczanie baru, 0,5-25% platyna na węglu lub 0,5-25% rod na węglu;
b) dowolny ulegający redukcji tlenek metalu jak katalizator, taki jak nikiel Raney’a lub tlenek platyny, albo
c) jednorodny katalizator uwodorniający, taki jak chlorek tris-(tiifenylofosfino)rodu
Alternatywnie 9-(amino)-7-(aminopodstawione)-6-demetylo-6-dezoksytetracykliny o wzorze i otrzymuje się przez:
a) traktowanie dwuwodnym chlorkiem cynawym według R. B. Wordward, Org. Syn., Coll. tom 3, 453 (I955);
b) traktowanie rozpuszczalnym siarczkiem metalu, korzystnie siarczkiem sodu, w rozpuszczalnikach alkoholowych według G. R. Robertson, Org. Syn, Coll. tom i, 52 (i94i);
c) traktowanie aktywnym metalem w kwasie mineralnym, takimjak żelazo, cyna, lub cynk w rozcieńczonym kwasie solnym;
170 939
d) traktowanie aktywnymi kompleksami metali, jak miedź-cynk, cyna-rtęć lub amalgamat glinu w rozcieńczonym kwasic, albo
e) uwodornienie transferowe przy użyciu mrówczanu trietyloamoniowego i wspomaganego katalizatora według I. D. Entwistle i in, J. Chem. Soc. Perkin 1, 443 (1977).
Tak więc aby otrzymać 9-amino-7-(aminopodstawioną)-6-demetylo-6-dezoksytetracyklinę o wzorze 1, w którym R oznacza grupę NR 1R2, i gdy R1 oznacza wodór, to R2 oznacza grupę metylową, etylową, n-propylową, 1- mety loetylową, n-butylową, 1 -metylopropylową, 2-metylopropylową lub 1,1 -dimetyloetylową, i gdy Ri oznacza grupę metylową lub etylową, to R2 oznacza grupę metylową, etylową, n-propylową, 1 -metyloetylową, n-butylową, 1 -metylopropylową lub 2-metylopropylową, i gdy Ri oznacza grupę n-propylową, to R2 oznacza grupę n-propylową, 1-metyloetylową, n-butylową, 1 -metylopropylową lub 2-metylopropylową, i gdy Ri oznacza grupę 1 -metyloetylową, to R2 oznacza grupę n-butylową, 1-metylopropylową lub 2-metylopropylową, i gdy Ri oznacza grupę n-butylową, to R2 oznacza grupę n-butylową, 1 -metylopropylową lub 2-metylopropylową, i gdy Ri oznacza grupę 1 -metylopropylową, to R2 oznacza grupę 2-metylopropylową, oraz farmakologicznie użytecznych soli organicznych i nieorganicznych i kompleksów metali, należy związek o wzorze 2, w którym R ma wyżej podane znaczenie, poddać reakcji z czynnikiem redukującym, przy czym jako czynnik redukujący stosuje się wodór w kwaśnym rozpuszczalniku 2-metoksyetanolowym, w obecności odpowiedniego katalizatora, chlorku cynawego, rozpuszczalnego siarczku metalu w rozpuszczalnikach alkoholowych, aktywnego metalu w kwasie mineralnym, aktywnych kompleksów metali, wspomaganego katalizatora i odczynnika uwodorniania transferowego.
Dla udowodnienia nieoczekiwanych właściwości związków wytwarzanych sposobem według wynalazku, przeprowadzono badania związków najbliższych ze stanu techniki, to jest 7,9-diamino-6-demetylo-6-deoksytetracykliny uzyskując następujące wyniki.
Roccieńczanie agaru MHAII
Rozdeńczone w H2O ; 2 ml roztworn eeku + 18 mi aganzg^Zar^a. Ukaad typu Promp e System , ooz^r^i^(^:^(^i^o l+9in a nianiono no płytkę/replikator Stoema
355Ce preee ie godz.
7.9-diamioo-6-0emetylo-6-0rontytetzzcyklma (z 0,5%
Metoda: Środowisko: Rozcieńczalnik:
ino^lum:
Inkubacja:
Organizm
l.E. coli (UBMS 88-1 tetB) > 32.00
2. E. coli (MC4100 tet s) 8.00
3. E. coli (PRP1 tet A) > 32.00
4. E. coli (MC4100 TN10WT) > 32.00
5. E. coli (J3272 tetC) > 32.00
6. E. coli (311PGG92 Glyc.) > 32.00
7. E. coli (UBMS 89-2 tet s) > 32.00
8. E. coli (J2175 parJ2445) > 32.00
9. E. coli (J2445 IMP mut) 8.00
10. E. coli (UBMS 90-4 tet M) > 32.00
ll.E. coli (UBMS 90-5 K-12) 4.00
12. E. coli (#311 MP Mino s) > 32.00
13. E. coli (ATCC 25922) > 32.00
14. E. coli (J3272 tet D) > 32.00
15. Serr. marc. (FPOR 87-33) > 32.00
16. X. maltophilia (NEMC 87-2) > 32.00
17. Ps. Aerugmosa (ATCC 2785) > 32.00
18. S. aureus (NEMC 89-4 b-1a) 2.00
170 939
19. S. aureus (UBMS 88-4 par 88) 1.00
20. S. aureus (UBMS 888-5 tet M) 8 DO
21. S. aureus (UBMS 88-7 tet K) >33.00
22 S aureus (UBK4S 90-1 tet MM) > 13.00
23. S. aureus (UBMS 90-3) 1.00
24. S. aureus (UBMS 90-2 tet M) 4.00
25. S. aureus (IVES 2943 tet r) > 33.00
26. S. aureus (ROSE MP tet r) > )31.00
27. S. aureus (SMITH MP minos) 2.C^0
28. S. aureus (IVEC 1983 MP) > 13.(0)
29. S. aureus (ATCC 29213) 4.00
30. S. hemolyticus (AVAH 88-3) H.00
31. Enterococcus (12201 vanc.) > 32.00
32. E. faecalis (ATCC 29212) > 32.00
Metoda: Rozcieńczanie agani Środowisko: MHAII
Rozcieńczalnik: Rozcieńczone w H2O; 2 ml roztworu leku+-18 ml agaiui/płytka
Inokulum· Układ typu Prompt System; rozcieńczono 1+9 1 naniesiono na
płytkę/replikator Steersa
Organizm 7,9-diamino-6-demetvlo-6-deoksytetracvklina
1.E. coi 1 (UBMS 88-1 het B) > 32.00 '
2. E. coli lliM^KK) tet s) 8.00
3. E. coli (PRP1 tet A) > 32.00
4. E. coli (MC4100 TN10WT) > 32.00
5. E. coli (J3272 tetC) > 32.00
6. E. coli (311PGG92 Glyc.) > 32.00
7. E. coli (UBMS 89-2 tet s) >
8. E. coli (J2175 parJ2445) > 32.00
9. E. coli (J2445 IMP mut) 8.00
10. E. coli (UBMS 90-4 tet M) > 32.00
11. E. coli (UBMS 90-5 K-12) 16.00
12. E. coli (#311 MP Mino s) > 32.<^0
13. E. coli (ATCC 25922) > 32.00
14. E. coli (J3272 tet D) > 32.00
15 Serr. marc. (FPOR 87-33) > 32.00
16 X. maltophilia (NEMC 87-2) > 32.00
17. Ps. Aeruginosa (ATCC 2785) > 32.00
18. S. aureus (NEMC 89-4 b-1a) 8.00
19. S. aureus (UBMS 88-4 par 88) 8.00
20. S. aureus (UBMS 888-5 tet M) 32.00
21. S. aureus (UBMS 88-7 tet K) > 32.00
22. S. auieus (UBMS 90-1 tet M) > 32.00
23. S. aureus (UBMS 90-3) 8..^0
24. S. aureus (UBMS 90-2 tet M) 32.00
25. S. aureus (IVES 2943 tet r) > 32.00
26. S. aureus (ROSE MP tet r) > 32.00
27. S. aureus (SMITH MP minos) 4.00
28. S. aureus (IVEC 1983 MP) > 32.00
29. S. aureus (ATCC 29213) 8..^0
30. S. hemolyticus (AVAH 88-3) 32.00
31. Enterococcus (12201 vanc.) > 32.00
32. E. faecalis (ATCC 29212) > 32.00
170 939
Porównanie danych MIC dla 7,9-diamino-6-demetylo-6-deoksytetracykliny z danymi MIC przeciwko tym samym organizmom dla chlorowodorku 9-amino-7-(dimetyloamino)6-rlempt\/ln-6i-rlpnlisvtetrflrvklinv wvrnienionpi iako związek A w tabeli 1 wvkazuie małei wagi aktywność antybakteiyjną pierwszego związku za wyjątkiem organizmów Gram dodatnich. W przeciwieństwie do tego, 9-amino-7-(dimetyloamino)-6-demetylo-6-deoksytetracyklina wytwarzana sposobem według wynalazku jest co najmniej 100-krotnic bardziej aktywna w stosunku dc, .organizmów Gram-dodatnich (np S. aureus) w próbie in vitro. W przypadku organizmów Gram-ujemnych (np. E. coli) 9-amino-7-(dimetyloammo)6-demetylo-6-deoksytetracykliny wytwarzane sposobem według wynalazku są od 10-100 krotnie aktywniejsze od 7,9-diamino-6-demetylo-6-deoksytetracyklin.
Aktywność biologiczna
Metody oceny przeciwbakteryjnej in vitro (Tabela i).
Najmniejsze stężenie hamujące (MIC), najniższe stężenie antybiotyku, które hamuje wzrost organizmu testowego, oznacza się metodą mikromiareczkowania rozcieńczeń bulionu, używając 0,1 ml bulionu II Muller-Hinton (Baltimore Biological Laboratories) na dołek. Przy badaniu związków o wzorze 1 do środowiska reakcji dodaje się odpowiedni pochłaniacz tlenu (to jest cysteinę lub di-tiotreitol), ze względu na wrażliwość tych związków na utlenianie. Stosuje się poziom inokulum i - 5 x i05 PFU/ml i zakres stężeń antybiotyku 32-0,004 gg/ml). MIC oznaczano po inkubacji płytek przez 18 godzin w 35°C w inkubatorze z przepływem powietrza.
Układ translacji białek E. coli in vitro (Tabela 2).
Układ translacji E. coli in vitro można stosować do badań nie tylko mechanizmu samej translacji białek, ale także wpływu jaki różne związki mogą mieć na syntezę białek. Układ można nastawić na działanie jako sprzężony układ transkrypcji i translacji, albo jako układ tylko translacji zależnie od tego czy dla inicjacji syntezy białka dodaje się DNA czy RNA. W ten sposób można badać związki wpływające albo na syntezę RNA i/lub syntezę białek. Synteza białek jest monitorowana przez wbudowywanie znakowanych radioaktywnie aminokwasów do materiału strącanego kwasem trójchlorooctowym. Stosowany układ jest oparty na metodach opisanych w literaturze (G. Zubay, Ann. Rev. Genet. 7:267-287 (1973), oraz J. Collins, Gene, 6: 28-42 (1979)).
Układ stosowany do badania hamowania syntezy białek przez tetracykliny jest następujący:
Ekstrakt S30 (nadsącz po wirowaniu przy 30 000 x g komórek poddanych lizie) komórek zarówno wrażliwych jak opornych (tetM+) na tetracyklinę łączy się z mieszaniną związków o niskim ciężarze cząsteczkowym, potrzebnych do syntezy białka, zawierającą mieszaninę 19 aminokwasów, metioninę, 35 S-metioninę, plazmidową matrycę DNA i albo dimetylosulfotlenek (DMSO) albo tetracyklinę, która ma być badana, rozpuszczona i rozcieńczona w DMSO. Mieszaninę inkubuje się przez 30 minut w 37°C. Po inkubacji 2,5 μ l z 10 pl reakcji odbiera się i dodaje do 0,5 ml IN wodorotlenku sodu. Roztwór inkubuje się przez dalsze 15 minut w 37°C, celem zniszczenia śladów m-RNA i t-RNA. Wbudowywanie 35S-mentiomny oznacza się przez strącenie kwasem trójchlorooctowym (TCA) materiału o wysokim ciężarze cząsteczkowym z próbki w wodorotlenkiem sodu, zbierając strącony materiał na sączkach Whatman G/FC, susząc sączki i oznaczając radioaktywność pozostałą na sączku. Procent hamowania (P. I) syntezy białka jest określony następującym równaniem:
PI - 100 ( całkowlta CPM* pozostała na sączku w obecności dodanego związku tetracyklinowego całkowita CPM* pozostała na sączku dla DMSO (kontrola) * CPM = liczba impulsów na minutę
Ocena przeciwbakteryjne in vivo (Tabela 3).
Efekty terapeutyczne tetracyklin oznacza się wobec ostrych letalnych zakażeń różnymi szczepami gronkowców i E. coli. Samice myszy szczepu DC-1 Charles River Laboratories (20 ± 2 gramów) zakaża się dootrzewnowym wstrzyknięciem bakterii (zawieszonych w bulionie lub mucynie z żołądka świni) w ilości wystarczającej do zabicia nie leczonych kontroli w ciągu 24 - 48 godzin. Czynniki przeciwbakteryjne, zawarte w 0,5 ml 0,2% wodnego agaru, podaje się podskórnie lub doustnie 30 minut po zakażeniu. Przy podawaniu doustnym zwierzęta są
170 939 pozbawione pokarmu przez 5 godzin przed 1 i 2 godziny po zakażeniu. Na każdym poziomie dawki leczono 5 myszy. Odsetki przeżycia przez 7 dni z trzech oddzielnych testów sumowano dla obliczenia średniej dawki efektywnej (ED50).
Onic toKfkli 1 _ T
Χ-Ζρ/ΑΟ Ł 3.
A = chlorowodorek 9-amino-7-(dimetyloamino)-6-dcmetylo-6-dezoksytetracykliny,
B = chlorowodorek 7-(dimetyloamino)-6-demetylo-6-dezoksytetracykliny (chlorowodorek minocykliny),
C = siarczan 9-amino-7-(dietyloamino)-6-demetylo-6-dezoksytetracykliny D = siarczan 7-(dietyloamino)-6-demetylo-6-dezoksytetracykliny.
Tabela 1
Aktywność przeciwbakteryjna in vitro pochodnych 6-demetylo-6-dezoksytetracykhny
Drobnoustrój * MIC (pg/ml) Aa MIC ((tg/ml) B MIC (pg/ml) Ca MIC (pg/ml) D
1 2 3 4 5
S. aureus UBMS 88-5 (tetM) 0,06 4 0,5 16
S aureus UBMS 88-4 (wrażl. na tetracykl.) 0,015 0,008 0,03 0,03
S aureus UBMS 90-1 (tetM) 0,25 4 2 8
S aureus UBMS 90-2 (tetM) 0,06 1 0,25 8
S. aureus UBMS 90-3 (wrażl. na tetracykl) 0,015 0,015 0,03 0,03
S. aureus UBMS 88-7 (tetK) 0,12 0,03 0,06 0,12
S aureus IVES 2943 (opor. na metycylinę) 0,5 1 0,25 8
S aureus IVES 1983 (opor na metycylinę) 0,5 1 0,25 8
S. aureus CI 2371 (opor. na metycylinę) 0,5 4 NA NA
S. aureus CI 3300 (opor na metycyhnę) 0,25 8 NA NA
Gronkowce koagulazo-ujemne CI 664 0,03 0,015 NA NA
Gronkowce koagulazo-ujemne CI 535 1 8 NA NA
S. haemolyticus AVAH 88-3 0,06 0,12 0,12 NA
E. faecalis AMV 120 (tetM) 4 16 NA NA
E faecalis PAM 211 (tetM) 4 16 NA ,NA
E faecalis 12201 (opor. na wankomycynę) 0,5 4 NA NA
E faecalis CI 2735 0,5 4 NA NA
E coli UMBS 88-1 (tetB) >32 8 2 32
E coli UBMS 88-2 (wrazi, na tetracyklinę) 0,25 0,5 0,5 2
E coh UBMS 89-1 (tetM) 1 8 2 NA
170 939 ciąg dalszy tabeli 1
- 1————— 2 3 4- ---- 5
E coli UBMS 89-2 (wrazl. na tetracyklinę) 0,5 0,5 0,5 4
E coli UBMS 90-4 (tetM) 4 >32 32 >32
E coli UBMS 90-5 (wrazl, na tetracyklinę) 0,25 0,5 1 2
M Morgami NEMC 87-119 2 2 2 32 ,
S marcesnens EPOR 87-33 4 2 4 i 32
P aeruginosa ATCC 27853 2 4 8 32
X. maLeophllia FPOR 87-210 0,12 0,06 0,12 0,25
E coli ATCC 25922 0,25 0,25 0,50 1
E faecalis ATCC 29212 0,06 0,25 0,12 8
S aureus ATCC 29213 0,008 <0,004 <0,015 <0,015
a Badania in vitro wykonane w obecności cysteiny (0,05%) Aktywność p-zeclwbakteryjna B i D nie była wzmożona w obecności cysteiny * Determinant oporności tetM chroni rybosomy przed tetracykliną, determinant tetK wspomaga wypływ leku z komórki
Tabela 2
Translacja białka in vitro z rybosomami S30 E. coli Wersja typu dzikiego
Reakcia B A
S30 typ dziki bez DTT* S30 typ dziki z DTT* S30 typ dziki bez DTT* S30 typ dziki z DTT*
impulsy % hamowania impulsy % hamowania impulsy % hamowania impulsy % hamowania
kontrola DMSO + związek 457268 872132 457268 872132
1,0 mg/ml 57696 87 52595 93 52595 88 38121 96
rozc 1 2 76804 83 78961 91 80494 82 60891 93
rozc. 1:4 53400 88 111971 87 95015 79 92203 89
rozc. 1.8 162405 64 149792 83 130209 72 143215 84
rozc 1.16 213077 53 207484 76 205392 55 214831 75
rozc 132 306650 33 289304 67 297786 35 238321 73
rozc. 1 64 457601 0 518601 41 245494 46 380103 56
170 939
Wariant tetM
Reakcja S30 tetM ίΛ..ΤΥπΓ* U&L UH S30 tetM z Τ'ΧΤ’Τ'ίίς ZDA* S30 tetM DCT AT X A S30 tetM -, ^Ί’ Γ* D T 1 A
impulsy % hawomania impulsy % hamowania impulsy % hamowania impulsy % hamowania
kontrola DMSO + związek 247938 447247 247938 447247
1 1,0 mg/ml 281528 0 371475 17 129780 48 145068 68
rozc. 1 2 258633 0 331439 26 158861 36 168574 62
rozc 1.4 248904 0 373168 17 203184 18 226708 49
rozc 1:8 289595 0 421533 6 231447 7 284606 36
iozc. 1.16 287498 0 493679 0 305633 9 375989 16
rozc. 1-32 262329 0 490283 0 349994 0 412967 8
rozc. 1 64 249242 0 452837 0 310723 0 507461 0
* ditiotreitol (DTT) użyty jako pochłaniacz tlenu
Tabela 3
Wypływ związków A i B na ostre letalne zakażenia u myszy
Drobnoustrój Droga podania antybiotyku* ED50 (mg/kg) + A ED50 (mg/kg) + R
E coli 311 (wrazi) podskórnie 2,8 3,1
E coli UBMS 90-4 (tctM) podskórnie 24 >256
S aureus UBMS 90-1 (tetM) podskórnie 0,30 ΰ 1
S aureus UBMS 90-2 (tetM) doustnie 1,6 1,8
S aureus Smith (wrażl.) podskórnie 0,53 1,8
doustnie 0,81 0,53
podskórnie 0,34 0,32
* dawka pojedyncza + średnia dawka skuteczna chroniąca 50% zakażonych myszy
Wyniki badań
Jak widać z wyżej przedstawionych badań, związki wytwarzane sposobem według wynalazku wykazują dobrą aktywność przeciw szeregowi wrażliwych i opornych na tetracyklinę bakterii Gram-ujemnych i Gram-dodatnich, zwłaszcza szczepom E. coli, S aureus i E faezalis, zawierającym determinanty oporności tetM lub tetK. Jak pokazano w tabeli 1, 9-amino-7 (diwetyloamino)-6-dewetylo-6-dezoksytetracyklina (A) wykazuje dobrą aktywność in vitro przeciw opornym na tetracyklinę szczepom noszącym determinant oporności tetM, takim jak S aureus UBMS 88-5, S aureus UBMS 90-1 i 90-2, E. coli UBMS 89-1 i 90-4; jest ona równie aktywna jak 7-(dimetyloawino)-6-demetylo-6-dezoksytetracykliny chlorowodorek (B) wobec szczepów wrażliwych. Chlnrnwndnrek 79(diwetyloawino)-69dewetylo-6-dezoksytetracyklmy (B) i chlorowodorek 9-awino-7-(dimetyloamino)-6-dewetylo-6-dezoksytetracykliwy (A) badano in vitro na ich zdolność hawomania' syntezy białek, zarówno na rybosomach typu dzikiego jak chronionych tetM, przy użyciu układu sprzężonej transkrypcji i translacji. Podobnie siarczan
170 939
9-ammo-7-(diotyloamiao)-6-dometylo-6-doerksytoSracykliay (C) wykazuje wzmożoną aktywność pazociwbakteryjaą w porównaniu z siarczanem 7-(dioSylozmiao)-6-domoSylo-6-deeoksyj tetrncykli <-» /~· i .zci
Stwierdzono, że oba związki (A i B) skutecznie hamują syasozę białek na r . i K .....
y bosomLi typu dzikiego i mają równoważne poziomy aktywności (Tabela 2).7-(dimoSyloαmiao)-6-demotylo-6-doeoksytotaazykliay chlorowodorek (B) jest niezbędny do hamowania syntezy białka zachodzącej na rybosomach chronionych tetM. Natomiast chlorowodorek 9-amiao-7^dimotyloamino)-6'ι-demιeS.ylo-6^-dezoksySotracykliny (A) jest efektywny w hamowania syntezy białka zachodzącej na rybosomach chronionych tetM, chociaż wyższe poziomy leku są potrzebne dla osiągnięcia podobnych poziomów hamowania w stosunku do rybosomów typu dzikiego.
Wzmożona aktywność siarczanu 9-amino-7-(dimetyloamino)-6-demetylo-6 doeoknytotazzykkny (A) przeciw organizmom wrażliwym i opornym na tetracyklinę (tetM) jest pokazana w tabeli 3 na myszach zakażonych reproΛt.atαtywaymi bakteriami. Z sizrzezaom 9-amino-7-(dimeSyloammo)-6-domoSylo6-dozoknyteSaazykliny (A) otrzymano niższe ED 50 niż z chlorowodorkiem 7-(dlmeSylozmino)6-demetylo-6-doeoknyteSrzcykhay (B) u myszy zakażonych S. aureus 1 E. coli zawierającymi determinant oporności tetM. Podobne ED 50 otrzymano z siarczanem 9-amlno-7-(dimetylozmiao)-6-dometylo-6-dozoksySeSaacykllay (A) i chlorowodorkiem 7-(dlmeSyloamlao)-6-domotylo6-deeoksySeSrzzykliny (B) w zakażeniach organizmami wrażliwymi na mlnozykllnę.
Jak widać z tabel 1 i 3, nowe 9-amiao-7-(αminopodstawione)-6-demoSylo-6-dezoknytotaαcykliny można stosować w zapobieganiu lub loceomu ważnych schorzeń weterynaryjnych, takich jak zapalenie sutka, biegunka, zakażenia dróg moczowych, zakażenia skóry, zakażenia ucha, zakażenia ran i podobnych.
Dowodem na lepszą skuteczność nowych 9-zmiao-7-(zmiaopodnSawionyzh)-6-demoSyło6-dozoknySetrazy klin jest aktywność in viSao przeciw szczepom ieogenizznym, do których przez klonowanie wprowadzono determinanty oporności takie jak tetM (tabela 1); hamowanie syntezy białka przez oporne rybosomy tetM (tabela 2); oraz aktywność in vivo przeciw doświadczalnym zakażeniom wywołanym przez szczepy oporne na tetracyklinę wskutek obecności w nich determinantów oporności tetM (tabela 3).
Gdy związki stosuje się jako czynniki przeciwbaksoryjae, można je łączyć z jednym lub więcej farmaceutycznie tolerowanych nośników, na przykład rozpuszczalników, rozcieńczalników i podobnych, 1 może je stosować doustnie w postaciach takich jak tabletki, kapsułki, zasypki, granulki albo zawiesiny, zawierające na przykład około 0,05 do 5% czynnika zawieszającego, syropy ezwiorzjązo na przykład około 10 do 50% cukru i eliksiry zzwieaajązo na przykład około 20 do 50% etanolu, i podobne, albo pozajelitowo w postaci jałowych roztworów do wstrzykiwania lub zawiesin eawieaąJązyzh około 0,05 do 5% czynnika zawieszającego w środowisku ieotonizeaym. Takie preparaty farmaceutyczne mogą zawierać na przykład od około 25 do 90% składnika czynnego w połączeniu z nośnikiem, zwykle między około 5 i 60% wagowo.
Skuteczną ilość związku, od 2 mg/kg wagi ciała do 100,0 mg/kg wagi ciała, należy podawać jeden do czterech razy deioaaio, jedną z typowych dróg podawania, ale nie ograniczaj ąc się do nich, obejmujących drogę doustną, pozajelitową (podskórnie, dożylnie, domięśniowo, wstrzyknięciem domostkowym albo techniką iafueji), miejscową lub doodbylaiceą, w dawkach jednostkowych ezwierąjązych koaweacjoaalao, nietoksyczne, farmaceutycznie tolerowane nośniki, adjuwanty 1 vehicula. Należy jednak pamiętać, że szczegółowy poziom dawek i częstość dawkowania u poszczególnych pacjentów mogą być różne i będą zależeć od szeregu czynników, w tym aktywności stosowanego określonego związku, trwałości metabolicznej i długości działania tego związku, wieku, wagi ciała, ogólnego stanu zdrowia, płci, diety, drogi i czasu podania, szybkości wydalania, kombinacji leków, ciężkości stanu w określonym przypadku i gospodarza poddawanego leczeniu.
Związki aktywne można podawać doustnie jak również dożylnie, domięśniowo lub podskórnie. Nośniki stałe to skrobia, laktoza, fosforan dwuwapniowy, mikrokrystaliczna celuloza, sacharoza 1 kaolin, a nośniki płynne to jałowa woda, glikole polietylenowe, niejonowe surfaktanty i oleje jadalne jak kukurydziany, arachidowy i sezamowy, odpowiednio do natury
170 939 składnika aktywnego i pożądanej określonej postaci podawania. Z powodzeniem można włączyć adjuwanty zwykle stosowane do przygotowania kompozycji farmaceutycznych, taki jak czynniki smakowe, barwiące, konserwujące i przeciwutleniacze. na przykład witamina E. kwas ____... . DTTT ; DTT Λ dbrojiumOwy, orli ιυιιη.
Z punktu widzenia łatwości przygotowania i podawania korzystne są kompozycje farmaceutyczne stałe, zwłaszcza tabletki i kapsułki wypełnione preparatem stałym lub płynnym Korzystne jest doustne podawanie związków.
Związki aktywne można także podawać pozajelitowo lub dootrzewnowo. Roztwory lub zawiesiny tych związków aktywnych, jako wolną zasadę lub farmakologicznie tolerowaną sól, można przygotowywać w wodzie odpowiednio zmieszanej z surfaktantem takim jak hydroksypropyloceluloza. Zawiesiny można także przygotować w glicerolu, płynnych glikolach polietylenowych i ich mieszaninach w olejach. W zwykłych warunkach przechowywania i użycia, te preparaty zwierają konserwant aby zapobiec wzrostowi drobnoustrojów.
Postacie farmaceutyczne odpowiednie do wstrzykiwań obejmują jałowe roztwory lub zawiesiny wodne i jałowe proszki do natychmiastowego sporządzania jałowych roztworów lub zawiesin do iniekcji. We wszystkich przypadkach postać leku musi być jałowa i musi być płynna w stopniu umożliwiającym łatwe użycie strzykawki. Musi ona być trwała w warunkach wytwarzania i przechowywania i musi być zabezpieczona przeciw zanieczyszczeniom drobnoustrojami takimi jak bakterie i grzyby. Nośnikiem może być środowisko rozpuszczenia lub zawieszenia zawierające na przykład wodę, etanol, poliol (np. glicerol, glikol propylenowy i płynny glikol polietylenowy), odpowiednie ich mieszaniny i oleje roślinny. Niżej podane przykłady ilustrują sposób według wynalazku.
Przykład I. Siarczan /4S-/4a,12a(V/-y-amino-4,7-bis/dimelySoan-n 1^/0.4,4:.1,5.53,6,11,12aoktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11-diokso-2-naftacenokarboksyamidu (1:1).
Mieszaninę 2,0 g siarczanu /4S-/4(Z,12aα//-4,7-bis/dimetyloamino/-1,4,4a,5,5a,6,11,12aoatzhydIo-3,10,12,12a-tel.rahydroksy-9-nittO-1,11-dioksc-2-naftacenokarboksyamidu (1:1) w 20 ml 2-metoksyetanolu miesza się przez 10 minut i sączy. Przesącz wstrząsa się przez 1 godzinę z 1,0 g 10% palladu na węglu i 5 ml 2N kwasu siarkowego, w butelce ciśnieniowej pod ciśnieniem wodoru 210 kPa. Mieszaninę reakcyjną sączy się i przesącz zatęża pod próżnią do połowy objętości. Roztwór wlewa się do 100 ml dietylowego, fazę stalą zbiera się, przemywa eterem dietylowym i suszy, otrzymując 1,6 g pożądanego produktu w postaci stałej.
MA(FAB): m/z 473 (M+H).
Przykład II. Chlorowodorek /4S-/4α,i2zα//-9-amioo-4,7-bia/dimetyloamloo/1,4,4a,5,5a,6,11 ,12a-ok[abydiO-3,10, 12, 12 α-tetrahydroksy-1,11 -diokso-2-naftacenokarboksy amidu (1: 1).
Mieszaninę 20,0 g siarczanu//4S-/4a,12aa//-4,7-bis/dimety]oamino/-i,4,4a,5,5a,6,i1,12a-oktahydro-3,10,12,12z-tetrzhydroksy-9-nitro-1,Π-diokao-2-oaftzcenoazrboksyamidu (1:1) w 250 ml 2-metoksyetanolu miesza się przez 10 minut i sączy. Przesącz wytrząsa się przez 1 godzinę z 10,0 g 10% palladu na węglu i 100 ml 1N etanolowego chlorowodoroku, w butelce ciśnieniowej pod ciśnieniem wodoru 210 kPa. Mieszaninę reakcyjną sączy się i przesącz zatęża się pod próżnią do połowy objętości. Roztwór wlewa się do 1 1 eteru dietylowego, fazę stałą zbiera się. przemywa eterem dietylowym i suszy, otrzymując 16,0 g pożądanego produktu w postaci oleju. Olej zawiesza się w 20 ml wody destylowanej, zakwasooeej 2,8 ml 32% kwasu solnego, i odbarwia się węglem aktywnym. Mieszaninę sącyy się ziemię okrzemkową i analizuje się (pH 4,0) stężonym wodorotlenkiem amonu. Fazę stałą zbiera się w 4UC, przemywa wodą przy pH 4 i suszy pod próżnią otrzymując 14,2 g pożądanego produktu w postaci stałej.
JH NMR (CD3SOCD3): δ 4,19 (s, 1H, 4-H) i 7,29 (s, 1H, 8-H)
MS (FAB): m/z 473 (M+H) 1
Analiza oz C23H 28N 4O7 HC1 6,7% H 2O
Obliczono. C, 5064; H, 6,10; N, 10,27; Ck 6,,0
Stwierdzono: C, 5072; Η, 6,0Π\ N, 10,27; Cl, 6,62.
170 939
Przykład III. Siarczan
1,4,4a,5,5a,6,11,12α-oktahy dro-3,10,12,12a-tetrahy droksy-1,11 -diokso-2-naftacenokarboksyamidu (1:2).
ąi\Z<1^»f m fwlula fta ζ-κα nu/Hie m^orlt 1 o 41 z T i.m„i <-U Ό1/Ύ z^wi^cr ρυααη) ę sj^u^us otbemjC οίφ Spuowpm wukiug piujMduu ±, ua.jwajclc Ąl g siarczanu Α^-/4α,12aα//-7-(dietyloamino--4--dimetyloamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroksy-1,11-diokso-2-naftacenokarboksyamidu (1:2), otrzymując 1,5 v pożądanego produktu w postaci stałej.
lH NMR (CD3SOCD3): δ 4,25 (s, 1H, 4-H) i 7,27 (s, 1H, 8-H)
MS (FAB): m/z 501 (M+H) i 599 (M+H2SO4+H).
WZÓR 1
WZÓR 2
3a—R—NR,R2; R,-R2
3b=R=NHR2
3c=R=NR1R2;R1^R2
WZÓR 3
170 939
WZÓR 3b WZÓR 3c
SCHEMAT 1
170 939
WZÓR 1
SCHEMAT 2
170 939
KWZÓR 4
WZÓR 5
WZÓR 6
170 939
WZÓR 7
WZÓR 8
WZÓR 9
170 939
WZÓR 10
WZÓR 11
WZÓR 12
170 939
WZÓR 13
NO(R)N
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 2,00 zł

Claims (2)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania nowych 9-ammo-7-/aminopodstawionych/-6-demetyio-6-dezoksyletracyklin o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupę NR 1R2,
    1 gdy Ri dznac za wodór, to Rr oznacza grnpa metplową, etylowąt n-propnlpwą, l-metyi loetylową, n-butylową, 1-metylopropylowo, 2-metylopropylową lub l, 1 -dimetyloetylowo, , i gdy Ri oznacza grupę metylową lub etylową, to R2 oznacza grupę metylową, etylową, n-propylową, 1 -metyloetylową, n-butylową, llwetylopropylomo lub 2 -wetylopropylową, i gdy Ri oznacza grupę n-propylową, to R 2 oznacza grupę n-propylową, l -metyloetylową, n-butylową, 1-metylopropylową lub 2-metylopropylową, i gdy Ri oznacza grupę l-metyloetylową, to R2 oznacza grupę n-butylową, 1-metylopropylową lub 2-metylopropylową, i gdy Ri oznacza grupę n-butylową, to R2 oznacza grupę n-butylową, 1-wetylopropylomą lub 2-metylopropylową, i gdy Ri oznacza grupę 1 -metylopropylową, to R2 oznacza grupę 2-metylopropylowe oraz ich farmakologicznie uzytecznych soli organicznych i nieorganicznych i kompleksów metali, znamienny tym, ze związek o wzorze 2, w którym R ma wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z czynnikiem redukującym.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, Ze jako czynnik redukujący stosuje się wodór w kwaśnym rozpuszczalniku 2-metoksyctanolowym, w obecności odpowiedniego katalizatora, chlorku cynawego, rozpuszczalnego siarczku metalu w rozpuszczalnikach alkoholowych, aktywnego metalu w kwasie mineralnym, aktywnych kompleksów metali lub wspomaganego katalizatora i odczynnika uwodorniania transferowego.
PL92310696A 1991-10-04 1992-10-02 Sposób wytwarzania nowych 9-amino-7-(aminopodstawionych) -6-demetylo-6-dezoksytetracyklin PL PL PL PL PL PL PL PL PL170939B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/771,697 US5281628A (en) 1991-10-04 1991-10-04 9-amino-7-(substituted)-6-demethyl-6-deoxytetracyclines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL170939B1 true PL170939B1 (pl) 1997-02-28

Family

ID=25092681

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL92296140A PL170933B1 (pl) 1991-10-04 1992-10-02 Sposób wytwarzania nowych 9-nitro-7-(podstawionych)-6-demetylo-6-dezoksytetracyklin PL PL PL PL PL PL PL PL
PL92310696A PL170939B1 (pl) 1991-10-04 1992-10-02 Sposób wytwarzania nowych 9-amino-7-(aminopodstawionych) -6-demetylo-6-dezoksytetracyklin PL PL PL PL PL PL PL PL

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL92296140A PL170933B1 (pl) 1991-10-04 1992-10-02 Sposób wytwarzania nowych 9-nitro-7-(podstawionych)-6-demetylo-6-dezoksytetracyklin PL PL PL PL PL PL PL PL

Country Status (24)

Country Link
US (3) US5281628A (pl)
EP (1) EP0535346B1 (pl)
JP (1) JP3183729B2 (pl)
KR (1) KR100261528B1 (pl)
CN (1) CN1053182C (pl)
AT (1) ATE129697T1 (pl)
AU (1) AU651734B2 (pl)
CA (1) CA2079703C (pl)
CZ (1) CZ285015B6 (pl)
DE (1) DE69205792T2 (pl)
DK (1) DK0535346T3 (pl)
ES (1) ES2081005T3 (pl)
FI (1) FI111716B (pl)
GR (1) GR3017978T3 (pl)
HU (2) HU211214B (pl)
IL (1) IL103319A (pl)
MX (1) MX9205573A (pl)
NO (1) NO300129B1 (pl)
NZ (1) NZ244556A (pl)
PH (1) PH30343A (pl)
PL (2) PL170933B1 (pl)
SK (1) SK281113B6 (pl)
TW (1) TW222616B (pl)
ZA (1) ZA927608B (pl)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5494903A (en) * 1991-10-04 1996-02-27 American Cyanamid Company 7-substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
USRE40183E1 (en) 1991-10-04 2008-03-25 Wyeth Holdings Corporation 7-Substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
AU666372B2 (en) * 1992-05-28 1996-02-08 Centre For Molecular Biology And Medicine Therapeutic compositions
US5328902A (en) * 1992-08-13 1994-07-12 American Cyanamid Co. 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5442059A (en) * 1992-08-13 1995-08-15 American Cyanamid Company 9-[(substituted glycyl)amido)]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5420272A (en) * 1992-08-13 1995-05-30 American Cyanamid Company 7-(substituted)-8-(substituted)-9-](substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
US5371076A (en) * 1993-04-02 1994-12-06 American Cyanamid Company 9-[(substituted glycyl)amido]-6-(substituted)-5-hydroxy-6-deoxytetracyclines
WO1995022529A1 (en) * 1994-02-17 1995-08-24 Pfizer Inc. 9-(substituted amino)-alpha-6-deoxy-5-oxy tetracycline derivatives, their preparation and their use as antibiotics
NZ506058A (en) * 1998-01-23 2003-04-29 Tufts College Antibacterial 9-substituted tetracyclines, and pharmaceuticals and uses thereof
US8106225B2 (en) * 1999-09-14 2012-01-31 Trustees Of Tufts College Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries
CN1399627A (zh) * 1999-09-14 2003-02-26 塔夫茨大学信托人 用基于过渡金属的化学制备取代四环素的方法
US6686365B2 (en) * 2000-02-04 2004-02-03 Eli Lilly And Company Pharmaceutical composition
US20020132798A1 (en) * 2000-06-16 2002-09-19 Nelson Mark L. 7-phenyl-substituted tetracycline compounds
WO2001098236A2 (en) * 2000-06-16 2001-12-27 Trustees Of Tufts College 7-phenyl-substituted tetracycline compounds
US7094806B2 (en) 2000-07-07 2006-08-22 Trustees Of Tufts College 7, 8 and 9-substituted tetracycline compounds
BRPI0112269B8 (pt) 2000-07-07 2021-05-25 Paratek Pharm Innc composto de minociclina 9-aminometila substituída, e, composição farmacêutica
BR0112265A (pt) * 2000-07-07 2003-06-24 Tufts College Compostos de tetraciclina substituìda, e de sanciclina 7-substituìda, método para tratar um estado responsivo à tetraciclina em um indivìduo, e, composição farmacêutica
EP1241160A1 (en) * 2001-03-13 2002-09-18 Glaxo Group Limited Tetracycline derivatives and their use as antibiotic agents
AU2002250331A1 (en) * 2001-03-13 2002-09-24 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 7-pyrollyl tetracycline compounds and methods of use thereof
HRP20030743A2 (en) * 2001-03-13 2005-06-30 Paratek Pharmaceuticals 7,9-substituted tetracycline compounds
US7553828B2 (en) * 2001-03-13 2009-06-30 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 9-aminomethyl substituted minocycline compounds
EP2329828A1 (en) 2001-07-13 2011-06-08 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Tetracyclines for the treatment of ischaemia
US20060194773A1 (en) * 2001-07-13 2006-08-31 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Tetracyline compounds having target therapeutic activities
AU2002365120A1 (en) 2001-08-02 2003-07-15 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Medicaments
US20030181371A1 (en) * 2001-12-28 2003-09-25 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods of using collajolie
EP2311798A1 (en) * 2002-01-08 2011-04-20 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 4-dedimethylamino tetracycline compounds
EP1482926A4 (en) * 2002-03-08 2006-04-12 Paratek Pharm Innc AMINO METHYL SUBSTITUTED TETRACYCLINE COMPOUNDS
WO2003079984A2 (en) 2002-03-21 2003-10-02 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds
WO2004006850A2 (en) 2002-07-12 2004-01-22 Paratek Pharmaceuticals, Inc 3, 10, AND 12a SUBSTITUTED TETRACYCLINE COMPOUNDS
BR0317715A (pt) * 2002-12-27 2005-11-22 Angiotech Int Ag Composições e processos de uso de collajolie
CN1845897A (zh) 2003-07-09 2006-10-11 帕拉特克药品公司 取代的四环素化合物
US20060287283A1 (en) * 2003-07-09 2006-12-21 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 9-aminomethyl tetracycline compounds
EP1716101A1 (en) * 2004-01-15 2006-11-02 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Aromatic a-ring derivatives of tetracycline compounds
US8466132B2 (en) 2004-10-25 2013-06-18 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Substituted tetracycline compounds
WO2006047671A2 (en) 2004-10-25 2006-05-04 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 4-aminotetracyclines and methods of use thereof
AU2006210406C1 (en) * 2005-02-04 2013-03-07 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 11a, 12-derivatives of tetracycline compounds
AR057324A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-28 Wyeth Corp Tigeciclina y metodos para preparar 9-aminominociclina
AR057033A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-14 Wyeth Corp Tigeciclina y metodos para preparar 9-nitrominociclina
AR057034A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-14 Wyeth Corp Metodos para purificar tigeciclina
AR057032A1 (es) * 2005-05-27 2007-11-14 Wyeth Corp Tigeciclina y metodos de preparacion
EP1910273A2 (en) * 2005-07-21 2008-04-16 Paratek Pharmaceuticals, Inc. 10-substituted tetracyclines and methods of use thereof
EP1965770A2 (en) * 2005-12-22 2008-09-10 Wyeth a Corporation of the State of Delaware Oral formulations comprising tigecycline
JP2009521456A (ja) * 2005-12-22 2009-06-04 ワイス チゲサイクリンでの胃腸管感染症の治療法
WO2007120913A2 (en) * 2006-04-17 2007-10-25 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Isolation of tetracycline derivatives
SI2016045T1 (sl) * 2006-04-24 2015-03-31 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. 5 Basel Street Kristalinična oblika tigeciklina in postopek za njegovo pripravo
US8198470B2 (en) * 2006-04-24 2012-06-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline form II of tigecycline and processes for preparation thereof
US20080146843A1 (en) * 2006-05-10 2008-06-19 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Methods for reducing 7/9-nitrotetracycline derivatives
EP2431469A3 (en) 2006-05-15 2012-05-30 Paratek Pharmaceuticals, Inc. Methods of regulating expression of genes or of gene products using substituted tetracycline compounds
EP2086926A2 (en) 2006-11-29 2009-08-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline forms of tigecycline and processes for preparation thereof
BRPI0706517A2 (pt) * 2006-11-30 2011-03-29 Teva Pharma processos para preparação de f 9-haloacetamidominociclinas
EP2114865A1 (en) * 2007-03-01 2009-11-11 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for purification of tigecycline
HRP20120735T1 (hr) 2007-11-29 2012-10-31 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Derivati fosfonske kiseline i njihova uporaba kao antagonista p2y12 receptora
WO2010032219A1 (en) * 2008-09-18 2010-03-25 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of tigecycline
JP2012520305A (ja) * 2009-03-12 2012-09-06 ワイス・エルエルシー テトラサイクリンのニトロ化
PL2327676T3 (pl) * 2009-11-26 2014-08-29 Sandoz Ag Reakcja związków organicznych z małymi ilościami wodoru

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE26271E (en) * 1967-09-26 Reductive alkylation process
US2482055A (en) * 1948-02-11 1949-09-13 American Cyanamid Co Aureomycin and preparation of same
US2997471A (en) * 1958-08-18 1961-08-22 Bristol Myers Co Tetracycline derivatives
US3007965A (en) * 1959-02-13 1961-11-07 American Cyanamid Co New tetracyclines produced by streptomyces aureofaciens
US3043875A (en) * 1959-10-22 1962-07-10 Pfizer & Co C Halogenated tetracycline derivatives and processes for their preparation
FR1430859A (pl) * 1960-05-23 1966-05-25
US3338963A (en) * 1960-10-28 1967-08-29 American Cyanamid Co Tetracycline compounds
US3148212A (en) 1961-12-22 1964-09-08 American Cyanamid Co Reductive alkylation process
US3360557A (en) * 1963-05-10 1967-12-26 American Cyanamid Co 9-hydroxytetracyclines and a process of preparing same
USRE26253E (en) * 1963-05-17 1967-08-15 And z-alkylamino-g-deoxytetracycline
US3397230A (en) * 1966-03-14 1968-08-13 American Cyanamid Co Nitration of tetracyclines
US3341585A (en) * 1966-05-06 1967-09-12 American Cyanamid Co Substituted 7-and/or 9-amino-6-deoxytetracyclines
US3373198A (en) * 1967-04-27 1968-03-12 American Cyanamid Co Substituted 5a, 11a-dehydro-6-epitetracyclines
US3360561A (en) * 1967-06-19 1967-12-26 American Cyanamid Co Nitration of tetracyclines
US3518306A (en) * 1968-02-19 1970-06-30 American Cyanamid Co 7- and/or 9-(n-nitrosoalkylamino)-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
NL158172B (nl) * 1972-09-18 1978-10-16 Farmaceutici Italia Werkwijze voor het bereiden van tetracyclinederivaten met een substituent op de 7-plaats.
US5064821A (en) * 1982-11-18 1991-11-12 Trustees Of Tufts College Method and compositions for overcoming tetracycline resistance within living cells
US4806529A (en) * 1982-11-18 1989-02-21 Trustees Of Tufts College, Tufts University Tetracycline activity enhancement
US5202449A (en) * 1987-07-28 1993-04-13 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Process for purifying 7-dimethylamino-6-demethyl-6-deoxytetracycline
JPH04295458A (ja) * 1991-03-22 1992-10-20 Fuji Photo Film Co Ltd 光照射により酸を発生する化合物
US5141960A (en) * 1991-06-25 1992-08-25 G. D. Searle & Co. Tricyclic glycinamide derivatives as anti-convulsants
US5258398A (en) * 1991-12-16 1993-11-02 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Antithrombotic diaminoalkanoic acid derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
AU2618292A (en) 1993-04-08
AU651734B2 (en) 1994-07-28
CA2079703A1 (en) 1993-04-05
SK297292A3 (en) 1994-12-07
HU9203143D0 (en) 1992-12-28
HK1000319A1 (en) 1998-02-27
TW222616B (pl) 1994-04-21
CN1071415A (zh) 1993-04-28
HUT64298A (en) 1993-12-28
FI111716B (fi) 2003-09-15
CA2079703C (en) 2004-07-20
HU211922A9 (en) 1996-01-29
US5326759A (en) 1994-07-05
PL170933B1 (pl) 1997-02-28
ES2081005T3 (es) 1996-02-16
CZ285015B6 (cs) 1999-05-12
FI924453L (fi) 1993-04-05
DE69205792D1 (de) 1995-12-07
HU211214B (en) 1995-11-28
IL103319A (en) 1996-07-23
EP0535346A1 (en) 1993-04-07
KR100261528B1 (ko) 2000-07-15
EP0535346B1 (en) 1995-11-02
NO923856L (no) 1993-04-05
SK281113B6 (sk) 2000-12-11
JPH05239006A (ja) 1993-09-17
PL296140A1 (en) 1993-11-02
NO923856D0 (no) 1992-10-02
GR3017978T3 (en) 1996-02-29
ATE129697T1 (de) 1995-11-15
DK0535346T3 (da) 1995-12-04
PH30343A (en) 1997-04-02
US5401863A (en) 1995-03-28
DE69205792T2 (de) 1996-06-20
NZ244556A (en) 1994-06-27
CN1053182C (zh) 2000-06-07
ZA927608B (en) 1993-04-13
CZ297292A3 (en) 1993-04-14
US5281628A (en) 1994-01-25
IL103319A0 (en) 1993-03-15
KR930007895A (ko) 1993-05-20
NO300129B1 (no) 1997-04-14
MX9205573A (es) 1993-05-01
JP3183729B2 (ja) 2001-07-09
FI924453A0 (fi) 1992-10-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL170939B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych 9-amino-7-(aminopodstawionych) -6-demetylo-6-dezoksytetracyklin PL PL PL PL PL PL PL PL
JP5093953B2 (ja) 遷移金属を用いた化学反応による置換テトラサイクリンの調製方法
Sum et al. Recent developments in tetracycline antibiotics
US20130029943A1 (en) Methods of Preparing Substituted Tetracyclines with Transition Metal-Based Chemistries
PL175957B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych 7-podstawionych-9-podstawionych-amino-6-demetylo-6-deoksytetracyklin
US7812008B2 (en) 9-substituted tetracyclines
HK1000319B (en) 9-amino-7-substituted-6-demethyl-6-deoxytetracyclines
Gillespie The chemistry and cellular biology of the tetracyclines
HK1158170A (en) Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries
ZA200202412B (en) Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries.
HU212267B (en) Process for preparing 9-nitro-7-(substituted)-6-demethyl-6-desoxytetracyclin derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20051002