ES2224098T3 - Derivados de quinona para aumentar la bioenergia celular. - Google Patents
Derivados de quinona para aumentar la bioenergia celular.Info
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE GENERALMENTE A COMPOSICIONES TERAPEUTICAS QUE COMPRENDEN UNO O MAS COMPUESTOS REDOX (REDUCCION/OXIDACION). LAS COMPOSICIONES TERAPEUTICAS DE LA PRESENTE INVENCION SON UTILES EN EL AUMENTO DE PRODUCCION DE ATP CELULAR POR LO QUE MEJORAN LOS EFECTOS DE LA CAPACIDAD BIOENERGICA REDUCIDA TAL COMO OCURRE DURANTE LA VEJEZ, ENFERMEDAD SISTEMICA O VASCULAR O EN LA CONJUNCION CON TERAPIA QUIMICA. LA PRESENTE INVENCION CONTEMPLA POR LO TANTO UN METODO PARA INCREMENTAR LA PRODUCCION DE ATP CELULAR EN UN ANIMAL, DICHO METODO COMPRENDE ADMINISTRAR A DICHO ANIMAL UNA CANTIDAD EFECTIVA DE UN COMPUESTO REDOX DURANTE UN TIEMPO Y BAJO CONDICIONES SUFICIENTES PARA AUMENTAR O EN CUALQUIER CASO ELEVAR LA ACTIVIDAD Y/O LA OPERACION DEL SISTEMA OXIDOREDUCTASA CELULAR EN LA CELULAS DE DICHO ANIMAL.
Description
Derivados de quinona para aumentar la bioenergía
celular.
La presente invención se refiere en general al
empleo de compuestos redox en composiciones terapéuticas. Las
composiciones terapéuticas son de utilidad para potenciar la
producción de ATP celular paliando con ello los efectos de la
disminución de la capacidad bioenergética tal como ocurre durante el
envejecimiento, enfermedad sistémica o vascular o en unión con una
terapia química.
Las células incapaces de satisfacer su demanda de
energía biológica (bioenergía) a partir del ATP producido
intracelularmente, se transforman en células no funcionales y
generalmente, mueren. El umbral de bioenergía es diferente para los
distintos tipos de células y tejidos del cuerpo. Por ejemplo, el
cerebro, los músculos esqueléticos y el músculo cardíaco tienen una
alta demanda de oxígeno y dependen en gran manera de la
fosforilación oxidante mitocondrial. Otros tejidos con una demanda
bioenergética más pequeña contienen comparativamente poca
mitocondria y se basan en gran manera en la glicolisis como fuente
de ATP.
Los dos mecanismos básicos responsables de la
producción celular de ATP son la glicolisis citosólica y la
respiración mitocondrial. La síntesis del ATP por medio de procesos
glicolíticos implica la oxidación de la glucosa en piruvato,
acoplada a la reducción del NAD^{+} en NADH. Con el fin de
mantener este proceso, el suministro de NAD^{+} debe regenerarse
continuamente a través de una caída redox. Por ejemplo en el tejido
muscular la reoxidación del NADH puede lograrse mediante la
conversión del piruvato en lactato mediante la lactato
deshidrogenasa. En este caso, el lactato del músculo puede ser
considerado como una caída redox para aquel tejido. La producción de
ATP mediante la fosforilación oxidante en la mitocondria que respira
funcionalmente, está integrada con la reoxidación del NADH por medio
de la actividad del sistema de transporte de electrones. En este
caso es necesario un suministro de nucleótidos de piridina
reducidos. Además del NADH generado por glicolisis, otras cantidades
de "poder reductor" (nucleótidos tanto de piridina como de
flavina) se generan mediante las actividades del ciclo TCA, así como
la \beta-oxidación de los ácidos grasos en la
mitocondria. Otro sistema celular importante implicado en el
mantenimiento del equilibrio redox NAD^{+}/NADH es el sistema
enzimático de la oxidoreductasa de la membrana plasmática (Crane
y col., J. Bioenergy Biomember 23, 773-803,
1991). En los casos en que la cadena de transporte de electrones
mitocondriales se deteriora (tal como en la enfermedad mitocondrial
y el proceso de envejecimiento), tiene lugar una disminución de la
producción de ATP y bajo ciertas condiciones concomitantes la
formación de NADH es el resultado seguro. La consecuencia metabólica
de tal disfunción mitocondrial es una dependencia creciente de la
célula de la glicolisis citosólica para generar el ATP necesario
para el mantenimiento y crecimiento celular, actuando en
coordinación con el sistema de la oxidoreductasa del NADH de la
membrana plasmática. Una característica clave de la bioenergética
celular es por lo tanto el equilibrio que debe ser mantenido entre
las formas oxidada y reducida de estas coenzimas de nucleótidos
(ejemplificados por el ratio NAD^{+}/NADH), mediante la
interacción de la ruta glicolítica, respiración mitocondrial y el
sistema enzimático de la oxidoreductasa de la membrana
plasmática.
Las células pueden convertirse en incapaces de
satisfacer su umbral bioenergético como resultado de venenos
mitocondriales que directa o indirectamente interrumpen la función
de la cadena respiratoria mitocondrial; ciertas enfermedades
degenerativas causadas por mutaciones en el ADN mitocondrial
(ADNmt); y el envejecimiento que puede dar como resultado una alta
proporción en la mutación de genes somáticos del ADNmt. El genoma
mitocondrial está sometido a una alta proporción de mutación debido
principalmente a su íntima proximidad a la fuente principal de
radicales libres celulares (cadena de transporte de electrones
mitocondriales) y debido a que los orgánulos mitocondriales carecen
de un sistema eficiente de reparación del ADN. El genoma
mitocondrial (16.569 bp) codifica esencialmente sólo genes
relacionados con la producción de energía. Dicho genoma contiene los
genes estructurales para siete proteínas del complejo I de la cadena
respiratoria, una sola proteína subunidad del complejo III, tres
subunidades del complejo IV y dos subunidades de la ATP sintasa
(complejo V); el resto del ADN mitocondrial codifica el ARNr y ARNt
organular específicos de la síntesis de las proteínas
mitocondriales. Dada la escasez de regiones espaciadoras entre los
genes mitocondriales de los mamíferos y humanos, será casi segura
una mutación del ADNmt que abarca una región funcionalmente
importante del genoma que tiene como consecuencia un posible efecto
en los procesos bioenergéticos celulares.
En un trabajo que condujo a la presente
invención, los inventores descubrieron que una cierta cantidad de
compuestos redox pueden reemplazar el piruvato con objeto de lograr
la necesidad de un punto final en la generación del NAD^{+}
citosólico. Este trabajo establece un papel clave a la interacción
entre la oxidoreductasa de la membrana plasmática y la glicolisis
que permite la viabilidad y crecimiento de las células de la
mitocondria que presentan una capacidad bioenergética reducida. Esta
condición es conocida como "enfermedad bioenergética" y se
asocia entre otras cosas, con el envejecimiento, la enfermedad
sistémica y vascular y con alguna terapia química. Respecto a esta
última, la terapia química se emplea habitualmente, por ejemplo, en
el tratamiento de la infección vírica y en particular de la
infección retrovírica como p. ej., la infección por el virus de la
inmunodeficiencia humana (HIV). La infección HIV progresa a través
de varios estadios de gravedad creciente después de un período de
latencia inicial. El virus ocasiona la deficiencia inmunológica
destruyendo un subgrupo de linfocitos T humanos (células T
cooperadoras) que están implicadas en el establecimiento de una
respuesta inmunológica. La zidovudina (AZT) es el fármaco de
elección en el tratamiento de la infección por HIV.
Aunque el AZT es relativamente eficaz en el
tratamiento de la infección por HIV, no se puede considerar como un
compuesto inocuo. El AZT, los productos metabólicos del mismo o las
impurezas que contiene, causan un número de efectos secundarios que
limitan un tratamiento a largo plazo con el fármaco. El AZT presenta
una citotoxicidad celular que se manifiesta particularmente en el
músculo causando una miopatía. La miopatía inducida por el AZT se
caracteriza por una mialgia, debilidad muscular y elevación de la
creatina quinasa en suero (Lamperth y col., Lab. Inv.
65 (6) 742-730, 1991). El HIV puede
también producir una miopatía muscular similar a la inducida por el
AZT. La citotoxicidad celular del AZT puede en parte ser debida a su
capacidad de actuar como un tóxico mitocondrial, lo cual afecta
negativamente la función de la cadena mitocondrial.
Por consiguiente existe la necesidad de descubrir
un método para mejorar la pérdida de la capacidad celular de generar
ATP, cualquiera que sea el mecanismo causante, mejorando con ello
los efectos de la capacidad bioenergética disminuía. La presente
invención es de particular utilidad por lo tanto en la mejora de los
efectos de una enfermedad bioenergética.
El Lancet, 1, 1989, 642-5
describe el posible empleo de compuestos redox en general y
específicamente de la menadiona, ubiquinol y ácido ascórbico, en un
régimen dietético que pretende aumentar la energía química
disponible en los tejidos que sufren de una baja proporción de
síntesis de ATP.
P.A.J., 13, nº 247
(C-639), las patentes
US-A-4491594 y
EP-A-146742, describen el empleo de
ubidecarenona con un antioxidante para aumentar la producción de ATP
en pacientes que sufren de insuficiencia cardíaca congestiva,
ataques, o úlceras de la piel. La patente
WO-A-9203052 describe el empleo de
una composición que contiene ácido ascórbico y AZT en el tratamiento
de la infección por HIV. La patente
WO-A-9217173 describe el empleo de
la riboflavina en combinación con AZT para mejorar los efectos
secundarios del tratamiento con AZT. La patente
EP-A-243849 describe las ubiquinonas
y las flavoquinonas. Adv. Hum. Genet., 19, 1990,
308-3131 describe el empleo de compuestos redox
tales como la coenzima Q19 en el tratamiento de pacientes enfermos
de la mitocondria con el fin de reestablecer la energización del
tejido.
Un aspecto de la presente invención prevé el
empleo de un compuesto redox de fórmula (I) en la elaboración de un
medicamento para aumentar la bioenergía celular en un animal, en el
cual método dicho compuesto y la uridina (incluyendo derivados
funcionales y/o precursores de la misma tal como el ácido orótico),
y opcionalmente un antioxidante, se administran a dicho animal. La
invención incluye también composiciones farmacéuticas que comprenden
un compuesto redox de fórmula (I), y uridina o un derivado funcional
o precursor del mismo, y uno o más soportes farmacéuticamente
aceptables y o diluyentes.
La cantidad de compuesto redox debe ser capaz de
aumentar, o de otra manera, elevar la actividad y/o la operatividad
de uno o más sistemas celulares de la oxidoreductasa (p. ej.,
sistemas mitocondriales de transporte de electrones) en la célula
animal. Puede administrarse un solo compuesto redox o pueden
administrarse múltiples compuestos bien simultáneamente o bien
secuencialmente. El animal es de preferencia un mamífero tal como un
humano, un animal de ganadería (p. ej., un caballo, vaca, cordero o
cabra), un animal de ensayo de laboratorio (p. ej., ratón, rata,
conejo o cobaya), un animal de compañía p. ej., un gato o un perro)
o un animal salvaje cautivo o libre. Con la mayor preferencia el
animal es un humano.
Este aspecto de la presente invención está
particular-mente dirigido a mejorar los efectos de
la capacidad bioenergética disminuía tal como los asociados con el
envejecimiento, la enfermedad sistémica o vascular o la terapia
química.
Otro aspecto de la presente invención está
dirigido al empleo en la elaboración de un medicamento para la
mejora citotóxica o de otra manera, para mejorar los efectos
adversos de la terapia antivírica en un animal empleando un agente
antivírico, de un compuesto redox de fórmula I (ver más adelante).
Opcionalmente, se administra(n) también, un antioxidante y/o
uridina (incluyendo derivados funcionales y/o precursores de los
mismos).
El "animal" se define en general como se ha
descrito más arriba, y más particularmente se trata de un humano. La
cantidad de compuesto redox es la que se requiere para prevenir,
reducir o de otra manera mejorar los efectos secundarios citotóxicos
de la terapia antivírica. De preferencia, la cantidad efectiva de
compuesto redox es la cantidad requerida para aumentar o de otra
manera, elevar la actividad y/o la operatividad de un sistema
celular de oxido- reductasa en la célula animal.
Los agentes antirretrovíricos incluyen un margen
de moléculas y de compuestos químicos capaces de inhibir la
adsorción vírica, replicación y/o otros estadios en el ciclo vital
del retrovirus. En una versión preferida, el agente antivírico es el
AZT ó el
3'-amino-3'-desoxitimidina
(AMT). Los efectos citotóxicos pueden ser debidos al AZT ó al AMT
directamente o a los metabolitos de los mismos o contaminantes que
los impurifican.
Puede emplearse la administración secuencial o
simultánea del compuesto redox y el agente antirretrovírico. La
administración secuencial tiene lugar cuando en cualquier orden,
ambos compuestos no son coadministrados en la misma composición. Por
ejemplo, el compuesto redox puede ser administrado oralmente y el
compuesto antirretrovírico puede ser administrado por vía
intravenosa. Alternativamente, ambos compuestos pueden administrarse
por la misma ruta pero en diferentes momentos con un intervalo
apropiado que varía de segundos, minutos, horas, días o semanas. La
administración secuencial se extiende desde la administración única,
por ejemplo, del compuesto redox y la administración múltiple del
compuesto antirretrovírico.
Los antioxidantes secuestran los radicales de
oxígeno libre, e incluyen pero no se limitan a la vitamina E,
carotenoides, vitamina C y compuestos con cadenas laterales de
isoprenoide tales como la coenzima Q_{10} y la coenzima Q_{6}.
Una cadena lateral de isoprenoide puede representarse como:
(C---C =
\uelm{C}{\uelm{\para}{C}}---C)_{n}
en donde n es 1 a 40, de
preferencia 1 a 20 y con mayor preferencia de 1 a 10. En Q_{10} n
es 10 y en Q_{6} n es
6.
El término "compuesto redox" empleado en la
presente, se refiere a uno o más compuestos capaces de experimentar
las reacciones de reducción y oxidación y capaces de reciclarse
entre un estado reducido y oxidado.
Los compuestos redox adecuados de acuerdo con la
presente invención son compuestos de fórmula (I):
en donde R_{1}, R_{2}, R_{3}
y R_{4} pueden ser los mismos o diferentes y cada uno es H,
alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 10 átomos de
carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10
átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono,
alquiltio de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos
de carbono, fenilo, fenoxilo, tiofenoxilo sin substituir o
substituido con un substituyente seleccionado del grupo formado por
halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6
átomos de carbono, alquiltio, amino, haloalquilo de 1 a 6 átomos de
carbono y haloalcoxilo de 1 a 5 átomos de
carbono.
De preferencia,
R_{1} es
[CH_{n}---CH_{n_{1}}---
\uelm{C}{\uelm{\para}{R _{5} }}H_{n_{2}}---\uelm{C}{\uelm{\para}{R _{6} }}H_{n_{3}}]_{n_{4}}
en donde cada uno de n y n_{1} es
1 ó 2; n_{2} es 1, n_{3} es 1 ó 2, y n_{4} es
1-40
en donde R_{5} y R_{6} pueden ser iguales o
diferentes y cada uno es H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono,
alcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de
carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, alquiltio de 1 a
10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono,
fenilo, fenoxilo, tiofenoxilo sin substituir o substituido con un
substituyente del grupo formado por halógeno, alquilo de 1 a 6
átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio,
amino, haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono y haloalcoxilo de 1 a
5 átomos de carbono.
Aún es más preferido que el compuesto redox sea
un compuesto de fórmula (III):
en donde R_{1}
es
[CH_{n}---CH_{n_{1}}---
\uelm{C}{\uelm{\para}{CH _{n_{5}} }}H_{n_{2}}---CH_{n_{3}}]_{n_{4}}
en donde n es 1 ó 2; n_{1} es 1 ó
2; n_{2} es 0 ó 1; n_{3} es 2 ó 3; n_{4} es
1-40; y n_{5} es 2 ó
3.
Alternativamente, el compuesto redox es un
compuesto de fórmula (IV):
en donde R_{1}
es
[CH_{n}---CH_{n_{1}}---
\uelm{C}{\uelm{\para}{CH _{n_{5}} }}H_{n_{2}}---CH_{n_{3}}]_{n_{4}}
y n_{1} - n_{5} son cada uno
como se ha definido para la fórmula (III) de más
arriba.
En una versión preferida, n_{4} en compuestos
de las fórmulas (I) - (IV) es de 0 a 20, con más preferencia de 0 a
10 e incluso con mayor preferencia de 6 a 10. En un aspecto más
preferido, n_{4} es 10.
Un ensayo apropiado para valorar la actividad de
los compuestos redox en aumentar la producción de ATP celular,
implica la incubación de los compuestos en cuestión con células de
mamíferos que no pueden sintetizar ATP por medio de la fosforilación
oxidante mitocondrial (por ejemplo, las llamadas "células
\rhoº" , las cuales se obtienen mediante el cultivo de células
en presencia de bromuro de etidio, King, M.P. y Attardi, G.
Science 246: 500-503, 1989). Estas células
pueden crecer sin la función respiratoria mitocondrial, solamente
cuando se incuban con compuestos que potencian la producción celular
de ATP mediante sistemas respiratorios no mitocondriales (tal como
la glicolisis). Alternativamente, las células pueden emplearse con
la actividad transporte de electrones mitocondriales/fosforilación
oxidante permanentemente o temporalmente debilitada. Un ejemplo de
una célula temporalmente debilitada incluye las células tratadas con
AZT. A todas estas células con sistemas transporte de electrones
mitocondriales/fosforilación oxidante totalmente o parcialmente
debilitados, se las cataloga en la presente como teniendo una
reducida capacidad para la generación de ATP. De acuerdo con este
aspecto de la presente invención, se proporciona un método para el
ensayo de compuestos redox capaces de potenciar la producción
celular de ATP, el cual método comprende la incubación de células
animales (p. ej., células de mamíferos) que presentan una reducida
capacidad para sintetizar ATP mediante fosforilación oxidante con
los compuestos que se ensayan durante un tiempo y en condiciones
suficientes para que dichas células crezcan con relación a un
control, el cual control comprende células que pueden permanecer
durmientes o muertas y a continuación, seleccionando los compuestos
que promueven el crecimiento de dichas células. El animal y el
compuesto redox son como se ha descrito anteriormente. Puede
añadirse además, un anti-oxidante y/o uridina
(incluyendo derivados funcionales y/o precursores de los mismos) al
sistema del ensayo.
La cantidad de un compuesto redox necesario para
conseguir los efectos deseados de aumentar el ATP celular y/o
mejorar los efectos de los agentes retrovíricos dependerá de varios
factores, y en particular, de la aplicación específica, de la
naturaleza del particular compuesto redox empleado, del modo de
administración y de la condición del paciente. En general, sin
embargo, y sin que ello signifique una limitación a la presente
invención, se prevé una dosis diaria o semanal en el margen de 100
\mug a 5000 mg o más por paciente y día. Una dosis más preferida
es de 10 mg a 300 mg por paciente y día.
La dosificación específica de los compuestos
redox administrados dependerá de la condición que hay que tratar, el
estado del sujeto y la ruta de administración como se ha descrito
más arriba, aunque típicamente es desde 10 \mug a 50 mg por
kilogramo de peso corporal y día y con más preferencia desde
aproximadamente 100 \mug hasta 15 mg por kilogramo de peso
corporal y día e incluso con mayor preferencia 1 mg a 10 mg por
kilogramo de peso corporal y día. Los protocolos de administración y
de las cantidades efectivas pueden variar especialmente si se
administra simultáneamente o secuencialmente con un compuesto
antirretrovírico. Por ejemplo, pueden darse dosis múltiples cada día
o cada dos días o en una semana sobre la base semanalmente o
mensualmente. Cuando el compuesto redox se mezcla con AZT, pueden
ser necesarios 100 \mug - 2000 mg de AZT por paciente por día, dos
días, semana o mes. Una cantidad similar de AZT se emplea durante la
administración secuencial con el compuesto redox. Cuando se
administra también uridina, se da generalmente una cantidad del
orden 100 \mug a 2000 mg o más por paciente y día.
En la elaboración de un medicamento para la
administración de compuestos redox con o sin uno o más compuestos
antirretrovíricos (p. ej., AZT) de acuerdo con esta invención, de
aquí en adelante llamada formulación, el compuesto redox con o sin
compuesto antirretrovírico se mezcla típicamente con, entre otros,
uno o más soportes y/o diluyentes aceptables. El soporte debe ser
por supuesto aceptable en el sentido de ser compatible con
cualesquiera otros ingredientes de la formulación y no debe ser
nocivo para el paciente. El soporte puede ser un sólido o un líquido
o ambos, y se prefiere que esté formulado con un compuesto como una
formulación unidad-dosis, por ejemplo, un
comprimido, el cual puede contener desde 0,5% hasta 95% en peso del
compuesto activo. Pueden incorporarse, uno o más compuestos activos
en las formulaciones de la presente invención, la cual puede
prepararse por cualquiera de las técnicas ya bien conocidas en
farmacia, que consisten esencialmente en la mezcla de los
componentes opcionalmente incluyendo uno o mas ingredientes
accesorios.
Las formulaciones de la invención incluyen
aquellas que son adecuadas para la administración oral, rectal,
tópica, bucal (p. ej., sublingual), parental (p. ej., subcutánea,
intramuscular, intradérmica o intravenosa) y transdérmica, aunque la
ruta más adecuada dependerá en cualquier caso de la naturaleza de la
gravedad de la condición que es tratada y de la naturaleza del
compuesto activo particular que se emplea.
Las formulaciones adecuadas para la
administración oral pueden presentarse en unidades discretas, tales
como cápsulas, sobres, obleas o comprimidos, cada uno conteniendo
una cantidad predeterminada del compuesto activo; en forma de polvo
o de gránulos; como una solución o una suspensión en un líquido
acuoso o no acuoso; o como una emulsión
aceite-en-agua o
agua-en-aceite. Tales formulaciones
pueden prepararse por cualquier método adecuado de farmacia el cual
incluye el paso de poner en asociación el compuesto activo y un
soporte adecuado (el cual puede contener uno o más ingredientes
accesorios como se ha descrito más arriba). En general las
formulaciones de la invención se preparan mezclando uniformemente e
íntimamente el compuesto activo con un líquido o un soporte sólido
finamente dividido y/o un diluyente, o ambos, y si es necesario
dando forma a la mezcla resultante. Por ejemplo, puede prepararse un
comprimido prensando o moldeando un polvo o gránulos que contienen
el compuesto activo, opcionalmente con uno o más ingredientes
accesorios.
Pueden prepararse comprimidos prensados mediante
el prensado en una máquina adecuada del compuesto en una forma de
libre fluidez, tal como un polvo o gránulos opcionalmente mezclados
con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, y/o un(os)
agente(s) surfactante(s)/dispersante(s).
Comprimidos moldeados pueden obtenerse mediante el moldeado en una
máquina adecuada del compuesto en polvo humedecido con un
aglutinante líquido inerte. Los comprimidos pueden también
incorporarse en el interior de, o ser parte del, alimento animal en
forma de diferentes granos o similares.
Formulaciones adecuadas para la administración
bucal (sublingual) incluyen obleas que comprenden el compuesto
activo en una base saborizada, habitualmente sucrosa y acacia o
tragacanto; y pastillas que comprenden el compuesto en una base
inerte tal como gelatina y glicerina o sucrosa y acacia.
Las composiciones de la presente invención
adecuadas para la administración parental comprenden de preferencia
preparaciones acuosas estériles de los compuestos activos, las
cuales preparaciones son de preferencia isotónicas con la sangre del
pretendido destinatario. Las preparaciones se administran de
preferencia por vía intravenosa, aunque la administración puede
efectuarse también por medio de una inyección subcutánea,
intramuscular o intradérmica.
Estas preparaciones pueden prepararse
convenientemente mezclando el compuesto con agua o un tampón de
glicina y convirtiendo la solución resultante en estéril e isotónica
con la sangre. Las formulaciones inyectables de acuerdo con la
invención contienen generalmente de 0,1 a 5% p/v de compuesto
activo.
Las formulaciones adecuadas para la
administración rectal se presentan de preferencia como supositorios
de dosis única. Estos pueden prepararse mezclando el compuesto
activo con uno o mas soportes sólidos convencionales, por ejemplo,
manteca de cacao, y a continuación dando forma a la mezcla
resultante.
Las formulaciones adecuadas para la aplicación
tópica a la piel toman de preferencia la forma de un ungüento,
crema, loción, pasta, gel, spray, aerosol o aceite. Soportes que
pueden emplearse incluyen la vaselina, linoleína,
polietilen-glicoles, alcoholes y combinaciones de
dos o más de los mismos. El compuesto activo está generalmente
presente a una concentración de 0,1 a 15% p/p, por ejemplo, de 0,5 a
2% p/p.
Las formulaciones adecuadas para la
administración transdérmica pueden estar presentadas en un parche
discreto para permanecer en íntimo contacto con la epidermis del
recipendiario durante un prolongado período de tiempo. Dichos
parches contienen de preferencia el compuesto activo como una
solución acuosa opcionalmente tamponada de, por ejemplo, una
concentración de 0,1 a 0,2 M con respecto a dicho compuesto
activo.
Las formulaciones adecuadas para la
administración transdérmica pueden también suministrarse mediante
iontoforesis (ver por ejemplo, Phamaceutical Research 3 (6), 318,
1986), y típicamente toman la forma de una solución acuosa
opcionalmente tamponada del compuesto activo. Formulaciones
adecuadas comprenden el tampón de citrato o bis/tris (pH 6) ó
etanol/agua y contienen de 0,1 a 0,2 M de ingrediente activo.
Las composiciones adecuadas para la
administración rectal, tópica, bucal y transdérmica puede prepararse
de acuerdo con procedimientos de formulaciones estándar tal como se
conocen en la técnica y están descritas por ejemplo en Remmington's
Pharmaceutical Sciences ("Ciencia Farmacéutica, de Remmington"
(14^{a} edición, Hoover, T.E. y col., Eds. Mack Publishing Co.,
Easton, Pennsylvania, 1970).
Los presentes inventores han demostrado que el
compuesto redox impermeable celular, ferricianuro, puede emplearse
para apoyar el crecimiento y viabilidad de las células \rhoº. La
acción restauradora del crecimiento, del ferricianuro, se cree que
está inducida por una oxidorreductasa de la membrana plasmática
unida al NADH, que puede ejercer una actividad NADH oxidasa de la
membrana plasmática. Se logra de esta forma una contínua
restauración de los niveles apropiados de NAD^{+} intracelular
mediante el ferricianuro que actúa externamente; esto permite que la
glicolisis proporcione ATP para el crecimiento de células \rhoº
incompetentes para la respiración mitocondrial. Pueden utilizarse
otros compuestos redox, tanto si son permeables como impermeables a
las células, para aumentar la producción de ATP celular mediante el
sistema oxidasa de la membrana plasmática, así como también otros
sistemas oxidorreductasa celular.
Los sistemas oxidorreductasa celular, la
actividad de los cuales puede aumentarse en presencia de compuestos
redox, incluyen el sistema oxidasa de la membrana plasmática, así
como otros sistemas oxidorreductasa celular.
La presente invención está particularmente
dirigida a paliar los efectos de una enfermedad bioenergética
causada, por ejemplo, por el envejecimiento, una enfermedad vascular
o sistémica o después de una terapia química.
Las enfermedades asociadas con la disrupción de
la función de la cadena respiratorio mitocondrial, incluyen las
enfermedades resultantes de las mutaciones del ADNmt - tales como la
enfermedad de Lebers, la neuropatía óptica hereditaria y mutaciones
somáticas del ADNmt que pueden dar como resultado una acidosis
láctica encefalomiopática, episodios tipo apoplejía, oftalmoplegia
externa progresiva crónica, síndrome de
Kearns-Sayre, síndrome de médula/páncreas de
Pearson, y varias cardiopatías. Otras condiciones tratables por los
métodos y composiciones de la presente invención incluyen la
enfermedad de Parkinson y otras enfermedades neuromusculares y la
enfermedad de Alzheimer. Las enfermedades vasculares y sistémicas
incluyen también condiciones cardíacas tales como la insuficiencia
cardíaca, apoplejía y diabetes tipo II. Los compuestos redox de la
presente invención pueden paliar los presuntos efectos tóxicos
mitocondriales de algunos agentes antirretrovirales, tales como el
AZT.
Un medicamento para el tratamiento de la
infección por HIV comprende un agente antirretrovírico y un
compuesto redox opcionalmente asociado a un soporte y/o diluyente
farmacéuticamente aceptable. De preferencia el agente
antirretrovíríco es el AZT. Pueden también ser necesarios, un
antioxidante y/o la uridina.
El compuesto redox y por ejemplo el AZT se
mezclan típicamente con un soporte y/o un diluyente aceptables. El
soporte y/o el diluyente deben ser aceptables en el sentido de que
son compatibles con los otros ingredientes de la formulación y no
deben ser nocivos para el paciente. El soporte puede ser un sólido,
un líquido o ambos, y se formula de preferencia con el compuesto
como una formulación unidad-dosis, por ejemplo, un
comprimido el cual puede contener desde un 0,5% hasta un 95% en peso
del compuesto activo.
Como paliativo a los efectos citotóxicos del AZT,
puede administrarse a un sujeto que necesite dicho tratamiento en
una cantidad terapéuticamente efectiva de AZT y un compuesto redox.
De preferencia el AZT y el compuesto redox se administran a un
paciente para el tratamiento de la infección por HIV.
El AZT y un compuesto redox pueden administrarse
a un sujeto, (a) o bien simultáneamente en el tiempo (opcionalmente
formulando los dos componentes juntos en un soporte común), (b) o
bien en momentos diferentes durante el curso de un programa de
tratamiento común. En el último caso, los dos compuestos se
administran lo suficientemente próximos en el tiempo para lograr los
efectos terapéuticos pretendidos.
Cuando el AZT y un compuesto redox se administran
en forma de una composición única, las formulaciones adecuadas para
la administración oral, rectal, tópica, bucal, parenteral y
transdérmica, pueden prepararse como se ha descrito
anteriormente.
El AZT puede administrarse de una manera y en una
cantidad como se hace convenientemente en la práctica. De
preferencia, una cantidad efectiva de AZT comprende una dosis diaria
desde 250 hasta 7000 mg ó más, con más preferencia desde 500 hasta
1000 mg por día. Una cantidad efectiva de un compuesto redox puede
comprender desde 100 \mug hasta 1000 mg ó más por día, de
preferencia desde 1 mg hasta 500 mg por día. Hay que comprender que
la cantidad de AZT ó de un compuesto redox administrado a un
paciente no está limitado por esta invención sino que más bien el
método de esta invención implica la administración a un paciente que
padece por ejemplo de una infección por HIV, una cantidad de AZT que
sea terapéuticamente efectiva como parte de un programa de
tratamiento global en el control de la infección por HIV, y una
cantidad de un compuesto redox el cual es efectivo para paliar los
efectos citotóxicos del AZT, de los metabolitos del mismo (tal como
el AMT) o de las impurezas contenidas.
Como los tratamientos convencionales del AZT
implican dosis diarias de AZT durante un prolongado período de
tiempo, los métodos de la presente invención implican también la
administración diaria durante un largo período (como p. ej. de 1 a
12 meses o más) de una cantidad efectiva de AZT y de una cantidad
terapéuticamente efectiva de un compuesto redox.
El AZT es un tóxico mitocondrial que afecta el
sistema de oxidación/fosforilación y la actividad de los complejos
I, III y IV de la cadena respiratoria mitocondrial mediante la
inhibición del ADN-gamma polimerasa de la matriz
mitocondrial con lo que la mitocondria se reduce efectivamente de
productos génicos del genoma mitocondrial. El AZT (y las impurezas y
metabolitos del mismo) afecta la capacidad de las células de
producir ATP, lo cual da como resultado una disfunción celular y
también la muerte de las células.
El(los) mecanismo(s)
preciso(s) mediante el (los) cual(es) los compuestos
redox palían los efectos citotóxicos del AZT (o las impurezas o
metabolitos del mismo) es incierto. Sin limitarse a ninguna teoría o
modo de acción en particular, los inventores en cuestión, creen que
los compuestos redox pueden paliar los efectos citotóxicos del AZT
mediante uno o más de los siguientes pasos: (a) aumentando la
actividad de la membrana plasmática y otros sistemas oxidasa
celulares para producir NAD^{+} (a partir de NADH). A
continuación, el NAD^{+} puede inducir la glicolisis dentro de las
células para producir el ATP; (b) los compuestos redox tales como la
coenzima Q_{10} pueden tomar parte en el transporte de electrones
y la fosforilación oxidativa dentro de la mitocondria para facilitar
la producción de ATP.
Al paliar los efectos de los tóxicos
mitocondriales (tales como el AZT, fármacos nucleósidos, compuestos
antitumorales, compuestos antibacterianos y antivíricos y similares,
puede administrarse a un paciente una cantidad terapéuticamente
efectiva de un compuesto redox como se ha descrito anteriormente. El
compuesto redox puede administrarse conjuntamente con la toxina
mitocondrial en la situación en la que los tóxicos mitocondriales
poseen beneficios terapéuticos.
Este aspecto de la presente invención se describe
a continuación haciendo referencia a los experimentos in
vitro en donde se investiga el efecto del AZT sobre el
crecimiento de las células humanas en cultivo. Este modelo permite
formarse una idea directa de la toxicidad celular del AZT, la cual
se repetiría in vivo a nivel de los tejidos y órganos, que
están compuestos, por supuesto, de células individuales.
Pueden emplearse uno o más compuestos redox de
las partes (I) con uridina (y derivados funcionales o precursores de
los mismos) y opcionalmente un antioxidante en el tratamiento de la
infertilidad masculina. Con frecuencia, la infertilidad masculina da
como resultado una baja o reducida motilidad de la esperma. Esta
baja o reducida motilidad puede dar como resultado una disminución
de la capacidad bioenergética. En consecuencia, tratando un paciente
masculino pueden paliarse los efectos de la deficiencia
bioenergética permitiendo con ello un aumento de la motilidad de la
esperma.
A continuación, se describe la presente invención
haciendo referencia a las siguientes figuras y ejemplos no
limitantes.
En las figuras:
La Figura 1 es una representación gráfica que
muestra el rescate de células \rhoº humanas empleando compuestos
redox. El número total de células viables (x 10^{5}) está
representado con respecto a los días de cultivo.
(a) las células \rhoº se incubaron con medio
nutriente (\bullet) y medio nutriente en presencia de piruvato
(\ding{115}), ferricianuro (\blacksquare) y diferrictransferrina
(\medcirc); (b) las células \rhoº se incubaron con medio
nutriente (\bullet), Q_{10} (\ding{115}), Q_{10c}
(\ding{116}), Q_{6c} (\blacksquare), Q_{4c} (\Box) y
Q_{3c} (\medcirc) y Q_{6} (\medcirc).
La Figura 2 es una representación gráfica que
muestra el efecto del AZT sobre el crecimiento de células Namalwa
humanas. El número de células por ml (x10^{5}) está representado
con respecto a los días de cultivo. Las células se incubaron en
ausencia de AZT (\bullet control) y en presencia de 10 \mug/ml
de AZT (\ding{115}), 100 \mug/ml de AZT (\blacksquare), y 550
\mug/ml de AZT (\ding{116}).
La Figura 3 es una representación gráfica
mostrando el efecto del AMT sobre el crecimiento de células Namalwa
humanas. El número de células por ml (x10^{5}) está representado
con respecto a los días de cultivo. Las células se incubaron en
ausencia de AMT (\bullet control) y en presencia de 1 \mug/ml de
AMT (\ding{115}), 10 \mug/ml de AMT (\blacksquare), y 100
\mug/ml de AMT (\ding{116}).
La Figura 4 es una representación gráfica
mostrando el rescate redox Q_{10} de células Namalwa humanas
crecidas en presencia de AZT. El número de células por ml
(x10^{5}) está representado con respecto a los días de cultivo.
Las células se incubaron en ausencia de AZT (\bullet control), en
100 \mug/ml de AZT y 10 \mug/ml de Q_{10} (\Box), y 100
\mug/ml de AZT (\blacksquare).
La Figura 5 es una representación gráfica
mostrando el rescate redox Q_{10} de células Namalwa humanas
crecidas en presencia de AMT. El número de células por ml
(x10^{5}) está representado con respecto a los días de cultivo.
Las células se incubaron en ausencia de AMT (\bullet control), en
100 \mug/ml de AMT y 10 \mug/ml de Q_{10} (\Box), y 10
\mug/ml de AZT (\blacksquare).
La figura 6 es una representación gráfica de los
perfiles medios de fatiga del músculo sóleo de ratas adultas jóvenes
(línea contínua, n=3), viejas (línea de guiones, n=10), y viejas
tratadas con Q_{10} (línea de puntos, n=7).
Se cultivaron células Namalwa en
RPMI-1640 suplementado con 10% v/v de suero fetal
bovino y suplementado con uridina (50 \mug/ml). Se añadieron
piruvato, ferricianuro diferric-transferrina,
coenzimas Q_{10}, Q_{10c}, Q_{6}, Q_{6c}, Q_{4c} y
Q_{3c} (de aquí en adelante llamadas "Q_{10}",
"Q_{10c}", "Q_{6}", "Q_{6c}", "Q_{4c}" y
"Q_{3c}" respectivamente) a una concentración final de 1 mM,
100 \muM, 10 \mug/ml, 12 \muM, 10 \muM, 10 \muM, 5 \muM,
10 \muM y 10 \muM respectivamente. Puede también emplearse el
ferrocianuro con lo que éste se convierte en ferricianuro.
Se obtuvieron células \rhoº mediante un
tratamiento a largo plazo con bromuro de etidio de acuerdo con los
métodos de Desjardins y col., Mol. Cell. Biol., 5,
1163-1169, 1985 y King y Attardi Science,
246, 500-503, 1989.
Como se muestra en la figura 1, las células
\rhoº incubadas en presencia del medio nutriente no fueron
viables, no mostrando ningún aumento medible en el número de células
durante 7 días de cultivo. Por contraste, las células \rhoº
incubadas con los compuestos redox 100 \muM de ferricianuro y
Q_{10} - Q_{3c} mostraron todas crecimientos significativos de
las células viables durante el período de los 7 días de incubación
como resultado del aumento de los niveles de ATP celular mediante
los compuestos redox antes mencionados.
Las células de mamíferos son impermeables al
ferricianuro (Crane y col., B.B.A., 811,
233-264, 1985) y por lo tanto la acción de
crecimiento/reconstitución del ferricianuro en las células \rhoº
es como si fueran inducidas por una oxidoreductasa de la membrana
del plasma unida a NADH, la cual utiliza este compuesto como un
eficiente receptor externo de electrones para generar niveles de
NAD^{+} celular. Se logra así una contínua restauración de los
niveles apropiados de NAD^{+} intracelular mediante la acción del
ferricianuro externamente de la célula, lo cual permite que la
glicolisis proporcione el ATP para el crecimiento de las células
\rhoº incompetentes para la respiración mitocondrial.
La capacidad de Q_{10} para permitir el
crecimiento de las células \rhoº en condiciones aeróbicas, indica
que una modalidad de acción del Q_{10} puede ser la de actuar como
un receptor de electrones para la NADH deshidrogenasa u oxidasa
asociada a la membrana plasmática. Como el transporte de electrones
para la respiración no es funcional en las células \rhoº, el
Q_{10} y el Q_{3c} actúan como un disipador redox para generar
NAD^{+} citoplásmico (como hace el ferricianuro) debido a que en
esta situación no puede actuar como un reactivo
by-pass para restaurar la fosforilación oxidante
deteriorada.
Los modelos de células mitocondrialmente
deterioradas ejemplificadas mediante las células \rhoº son una
herramienta poderosa para la investigación de células deficientes en
bioenergía. La reconstitución/aumento de producción de ATP en estas
células muestra que la producción de ATP celular puede ser aumentada
in vivo en los animales. Así, los compuestos redox pueden
emplearse en el tratamiento de células que son incapaces de
satisfacer su demanda de energía biológica, y así pueden emplearse
en el tratamiento del envejecimiento, paliando los efectos de los
agentes tóxicos mitocondriales que rompen la fosforilación oxidante
mitocondrial, y en estados de enfermedad asociados con una
fosforilación oxidante mitocondrial inoperativa o con un mal
funcionamiento.
Se cultivaron células Namalwa humanas en medio
RPMI-1640 de crecimiento como se ha descrito en el
ejemplo 1.
Se añadieron AZT y AMT al medio de crecimiento a
varias concentraciones y se determinaron las células viables
mediante el ensayo de exclusión con azul tripano.
La figura 2, muestra el efecto del AZT sobre el
crecimiento de células Namalwa. Las células de control se dividieron
de manera exponencial, como se esperaba, en el cultivo en medio
nutriente. El AZT a concentraciones de 10 \mug/ml, 100 \mug/ml y
500 \mug/ml, redujo el número de células viables. A una
concentración de 10 \mug/ml, el número de células aumentó pero
empezó a mantenerse constante a partir de los 5 días de cultivo. A
una concentración de 100 \mug/ml de AZT el número de células en
cultivo permaneció relativamente constante. A 500 \mug/ml de AZT
no quedaron células viables después de 5 días de cultivo, con lo que
el AZT mostró una marcada citotoxicidad.
La figura 3 muestra el efecto de la incubación de
células Namalwa humanas con AMT, un metabolito del AZT y también una
posible impureza en la preparación del AZT. Es evidente en la figura
3 que el AMT es altamente tóxico para las células en concentraciones
de 10 \mug/ml y 100 \mug/ml. Por lo tanto, por comparación con
los datos expuestos en la figura 2, el AMT es por lo menos, más
tóxico que el AZT en el mismo orden de magnitud.
La figura 4 muestra la reducción del efecto
tóxico de la AZT en células Namalwa humanas. A una concentración de
100 \mug/ml de AZT, el AZT era claramente citotóxico. Sin embargo,
cuando las células se incubaron con 10 \mug/ml de Q_{10} en
combinación con 100 \mug/ml de AZT, el efecto tóxico del AZT se
redujo en una significativa proporción de células que se valoraron
como viables, siendo este resultado casi equivalente a las células
de control incubadas en ausencia de AZT.
Similares resultados a la figura 4 se muestran en
la figura 5 en donde el compuesto redox Q_{10} palía el efecto
citotóxico del AMT en las células Namalwa. El AMT a 10 \mug/ml es
altamente citotóxico para las células. Sin embargo, en presencia de
10 \mug/ml de Q_{10} los efectos citotóxicos de 10 \mug/ml de
AMT se invirtieron o mejoraron de forma que las células Namalwa se
dividieron y permanecieron viables en el cultivo de una manera
similar a las células de control incubadas en ausencia de AMT.
Ejemplos de compuestos redox dentro del ámbito de
las fórmulas (I) - (IV) y de utilidad de acuerdo con la presente
invención están expuestos en los ejemplos 3 - 14 que siguen a
continuación.
Los compuestos de utilidad de acuerdo con la
presente invención pueden ser tratados en el siguiente modelo
animal.
Se emplean ratas Sprague-Dawley
de aproximadamente 26 meses de edad. Los experimentos se efectúan
empleando el músculo sóleo en condiciones in vivo. Este
músculo se escoge porque contiene 85-90% de fibras
del tipo I y 10-15% de fibras del tipo IIA. Las
fibras del tipo I son de contracción lenta, con una alta densidad
mitocondrial y normalmente son altamente resistentes a la fatiga,
las fibras del tipo IIA son de contracción rápida con una densidad
mitocondrial relativamente alta y son también resistentes a la
fatiga. Otro músculo esquelético útil es el gastrocnemio medio. El
gastrocnemio medio al igual que el sóleo, es un extensor de ancla
pero es de una composición con un tipo de fibra muy diferente.
Contiene principalmente fibras del tipo IIA y IIB (contracción
rápida y fatigable) y una pequeña proporción de fibras del tipo I.
El sóleo por lo tanto, proporciona un ejemplo de un músculo
esquelético muy resistente a la fatiga, mientras que el gastrocnemio
medio es más típico de la mayoría de músculos del cuerpo.
Tanto el sóleo como el gastrocnemio medio se
investigan in vivo en la rata anestesiada (4 \mug/kg de
peso corporal, de uretano, en una solución al 25% p/v, recién
preparada i.p.). El músculo se estimula mediante su nervio mediante
el suministro de sangre intacta a una temperatura de 35ºC. Las
condiciones de registro son isométricas con el músculo ajustado a la
longitud óptima. Se determinan las características contráctiles
isométricas básicas y el músculo se estimula con ellas a 40 Hz
durante 33 ms cada segundo (es decir, el ciclo de trabajo es de un
tercio de segundo estimulado, con un descanso de dos tercios)
durante períodos hasta de 8.000 segundos. Las respuestas
contráctiles y la señal electromiográfica del músculo (EMG) se
registran en una cinta y los registros seleccionados se capturan on
line con un sistema de ordenador basado en el tratamiento numérico
de datos.
Para determinar la disminución de la resistencia
y capacidad funcional con la edad en el modelo animal, se hizo una
comparación entre los músculos de animales adultos jóvenes de seis
meses de edad y animales viejos (aproximadamente de 26 meses).
Los resultados preliminares (figura 6) indican
que en la siguiente estimulación repetitiva prolongada (40 Hz, 330
ms cada segundo) durante períodos en exceso de dos horas, la fuerza
desarrollada por el músculo sóleo de las ratas adultas jóvenes,
disminuye rápidamente aproximadamente hasta un 70% de su fuerza
inicial. Este nivel de fuerza se mantiene a continuación durante la
duración de la estimulación. Sin embargo, en el animal viejo la
disminución inicial de la fuerza es mucho más grande
(aproximadamente hasta un 40% de la fuerza inicial) y a continuación
continúa disminuyendo. Los resultados obtenidos en ratas de 24 a 26
meses de edad tratadas con la coenzima Q_{10} mediante inyecciones
i.p. diarias durante un período de 4 semanas muestran que la
coenzima Q_{10} aunque incapaz de prevenir la disminución inicial
de la fuerza, fue capaz de prevenir eficazmente la disminución
progresiva de la fuerza (figura 6). En este experimento, Q_{10} se
administra a un nivel de dosis de 2 mg/kg/día en presencia de
disolvente/emulsionante del disolvente HCO-60, el
cual corresponde al nivel de dosificación oral recibido por
pacientes humanos con enfermedad mitocondrial. La ruta de
administración i.p. se emplea de preferencia a la ruta oral para
asegurar que se logra una alta absorción del compuesto.
En un experimento preliminar, los inventores han
mostrado que la administración de AZT mediante una inyección i.p. a
un nivel de dosis de 10 mg/kg/día (correspondiente al nivel de
dosificación oral dado a los pacientes HIV positivo y a los
pacientes de SIDA) durante un período de 4 semanas, suprimió casi
completamente la respuesta contráctil del músculo sóleo a la
estimulación repetitiva. A pesar de ello, los animales tenían un
aspecto normal y fueron capaces de alimentarse y cuidarse por sí
mismos. Para investigar más el efecto del tratamiento con AZT sobre
la disminución del rendimiento del músculo esquelético, las ratas se
trataron simultáneamente con coenzima Q_{10} (2 mg/kg/día) y AZT
(10 mg/kg/día). La respuesta del músculo esquelético se investigó al
cabo de 1, 2 y 4 semanas, respectivamente. Otro grupo de ratas
recibió Q_{10} sólo durante 4 semanas antes respectivamente. Los
animales recibieron también AZT y HCO-60 (soporte
del Q_{10}) durante períodos de 1, 2 y 4 semanas, respectivamente,
sirviendo como grupo de control para los dos primeros grupos.
Se prevé que el tratamiento de pacientes con
compuestos redox, bien sea antes o durante la isquemia inducida en
la cirugía cardíaca mejore la tolerancia del miocardio envejecido a
la isquemia y a la reperfusión. El paro inducido (cardioplegia)
durante la cirugía cardíaca ocasiona una reducción en el consumo de
oxígeno, la eficacia metabólica y el suministro de energía durante
el período de recuperación post-cardioplégico.
Para determinar si el tratamiento con compuestos
redox, bien sea antes o durante la isquemia inducida, podría mejorar
la tolerancia del miocardio envejecido a una lesión isquémica, puede
efectuarse en corazones de ratas perfundidas con tampón de Kreb
sobre el aparato cardíaco trabajando aislado. Si se identifica el
efecto protector de un agente particular, este agente se ensaya
además a continuación en perros galgos jóvenes y viejos perfundidos
con sangre en la máquina corazón-pulmón utilizada
durante la cirugía a corazón abierto.
Puede también estudiarse el tejido cardíaco
humano. Un desarrollo reciente permite la preparación de tiras de
miocardio delgadas de la pared humana y atrial, de trabéculas
atriales y de músculos papilares, que pueden emplearse para la
valoración de la función contráctil miocárdica. Una clave para la
aplicación eficaz de dichas preparaciones musculares a pequeña
escala (Mulieri y col., Circul. Res. 65,
1441-1444, 1989) es el empleo de la
2,3-butanodiona monoxima (BDM), que protege
funcionalmente y estructuralmente los tejidos cardíacos durante la
disección, permitiendo el aislamiento de tiras miocárdicas humanas
funcionales de menos de 1 mm^{2} en sección transversal. Estas
tiras pueden montarse en un baño de un órgano, conectarse a
continuación a un transductor de fuerza y estimularse eléctricamente
para inducir la contracción. Estas tiras pueden a continuación, en
condiciones controladas, someterse a varias tensiones incluyendo la
hipoxia y altas cargas de trabajo inducidas mediante una rápida
estimulación eléctrica. La eficacia de los compuestos redox, con o
sin antioxidantes y/o uridina (o su derivado o precursor) incluidos
en el baño de órgano, puede valorarse en las tiras miocárdicas
sometidas a estas tensiones.
Claims (29)
1. Empleo de un compuesto de fórmula (I), (III) ó
(IV) en la fabricación de un medicamento para el aumento de la
bioenergía celular en un animal, en el cual método, se administra
dicho compuesto y uridina o un derivado funcional o precursor del
mismo a dicho animal, teniendo este compuesto de fórmula (I) la
estructura:
en donde R_{1}, R_{2}, R_{3}
y R_{4} pueden ser iguales o diferentes y cada uno es H, alquilo
de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono,
alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de
carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, alquiltio de 1 a
10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono,
fenilo, fenoxilo o tiofenoxilo cada uno de los cuales puede estar
sin substituir o substituido con un substituyente seleccionado del
grupo formado por halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono,
alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio, amino, haloalquilo
de 1 a 6 átomos de carbono y haloalcoxilo de 1 a 5 átomos de
carbono;
o
[CH_{n}---CH_{n_{1}}---
\uelm{C}{\uelm{\para}{R _{5} }}H_{n_{2}}---\uelm{C}{\uelm{\para}{R _{6} }}H_{n_{3}}]_{n_{4}}en donde n y n_{1} son
independientemente entre sí 1 ó 2; n_{2} es 1, n_{3} es 1 ó 2, y
n_{4} es 1-40,
y
en donde R_{5} y R_{6} pueden ser iguales o
diferentes y cada uno es H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono,
alcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de
carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, alquiltio de 1 a
10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono,
fenilo, fenoxilo, tiofenoxilo, pudiendo estar cada uno de ellos sin
substituir o substituido con un substituyente del grupo formado por
halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6
átomos de carbono, alquiltio, amino, haloalquilo de 1 a 6 átomos de
carbono y haloalcoxilo de 1 a 5 átomos de carbono;
teniendo dicho compuesto de fórmula (III) la
estructura:
en donde R_{1}
es
[CH_{n}---CH_{n_{1}}---
\uelm{C}{\uelm{\para}{CH _{n_{5}} }}H_{n_{2}}---CH_{n_{3}}]_{n_{4}}en donde n es 1 ó 2; n_{1} es 1 ó
2; n_{2} es 0 ó 1; n_{3} es 2 ó 3; n_{4} es
1-40; y n_{5} es 2 ó
3;
teniendo dicho compuesto de fórmula (IV) la
estructura:
en donde R_{1}
es
[CH_{n}---CH_{n_{1}}---
\uelm{C}{\uelm{\para}{CH _{n_{5}} }}H_{n_{2}}---CH_{n_{3}}]_{n_{4}}en donde n es 1 ó 2; n_{1} es 1 ó
2; n_{2} es 0 ó 1; n_{3} es 2 ó 3; n_{4} es
1-40; y n_{5} es 2 ó
3;
en donde dicho compuesto es capaz de reemplazar
el ferricianuro en la susceptibilidad de un crecimiento aeróbico
propagativo de células \rhoº cultivadas de origen vertebrado en
ausencia de piruvato.
2. Empleo de acuerdo con la reivindicación 1, en
donde el animal es un mamífero seleccionado del grupo formado por
humanos, animales de ganadería, animales de ensayos de laboratorio,
animales de compañía y animales salvajes, cautivos o libres.
3. Empleo de acuerdo con la reivindicación 1, en
donde el animal es un humano.
4. Empleo de acuerdo con la reivindicación 1, en
donde dicho compuesto es un compuesto de fórmula (III) que tiene la
estructura:
en donde R_{1}
es
[CH_{n}---CH_{n_{1}}---
\uelm{C}{\uelm{\para}{CH _{n_{5}} }}H_{n_{2}}---CH_{n_{3}}]_{n_{4}}en donde n es 1 ó 2; n_{1} es 1 ó
2; n_{2} es 0 ó 1; n_{3} es 2 ó 3; n_{4} es
1-40; n_{5} es 2 ó
3.
5. Empleo de acuerdo con la reivindicación 1, en
donde dicho compuesto es un compuesto de fórmula (IV) que tiene la
estructura:
en donde R_{1}
es
[CH_{n}---CH_{n_{1}}---
\uelm{C}{\uelm{\para}{CH _{n_{5}} }}H_{n_{2}}---CH_{n_{3}}]_{n_{4}}en donde n es 1 ó 2; n_{1} es 1 ó
2; n_{2} es 0 ó 1; n_{3} es 2 ó 3; n_{4} es
1-40; n_{5} es 2 ó
3.
6. Empleo de acuerdo con la reivindicación 1, en
donde la cantidad efectiva de dicho compuesto es desde 10 \mug
hasta 50 mg por kilogramo de peso corporal.
7. Empleo de acuerdo con la reivindicación 6 en
donde la cantidad efectiva de dicho compuesto es desde 100 \mug
hasta 15 mg por kilogramo de peso corporal.
8. Empleo de acuerdo con la reivindicación 1, que
comprende además el empleo de un antioxidante.
9. Empleo de acuerdo con la reivindicación 1,
para paliar los efectos de una capacidad bioenergética reducida en
enfermedades asociadas con el envejecimiento, enfermedades
sistémicas o vasculares o una terapia química.
10. Empleo de acuerdo con la reivindicación 9, en
donde la enfermedad es una enfermedad cardíaca, una enfermedad
neuromuscular o la diabetes.
11. Un método para el ensayo de los compuestos de
fórmula (I), (III) ó (IV) de la reivindicación 1, capaces de
potenciar la bioenergía celular, comprendiendo dicho método la
incubación aeróbica, en ausencia de piruvato, de células \rhoº
cultivadas de origen vertebrado que no presentan ninguna capacidad
para sintetizar el ATP por medio de la fosforilación oxidante con
uridina o un derivado funcional o precursor de la misma, y
compuestos para ser ensayados durante un tiempo y bajo condiciones
suficientes para que dichas células crezcan en relación a un
control, el cual control comprende células que pueden permanecer
durmientes o morir, y a continuación seleccionando los compuestos
que promueven el crecimiento de dichas células.
12. Un método de acuerdo con la reivindicación
11, en donde las células animales se seleccionan de una lista
formada por células humanas, células de animales de ganadería,
células de animales de ensayo de laboratorio, células de animales de
compañía y células de animales capturados o libres.
13. Un método de acuerdo con la reivindicación
11, en donde las células animales son células humanas.
14. Un método de acuerdo con la reivindicación
13, en donde las células humanas son células Namalwa humanas.
15. Un método de acuerdo con la reivindicación
11, que comprende además la incubación de dichas células animales
con un antioxidante.
16. Empleo de un compuesto de fórmula (I), (III)
ó (IV) en la elaboración de un medicamento para paliar los efectos
citotóxicos u otros efectos adversos de la terapia antivírica en un
animal empleando un agente antirretrovírico, mediante la
administración simultánea o secuencial de dicho agente
antirretrovírico, teniendo dicho compuesto de fórmula (I) la
estructura:
en donde R_{1}, R_{2}, R_{3}
y R_{4} pueden ser iguales o diferentes y cada uno es H, alquilo
de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono,
alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de
carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, alquiltio de 1 a
10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono,
fenilo, fenoxilo o tiofenoxilo cada uno de los cuales puede estar
sin substituir o substituido con un substituyente seleccionado del
grupo formado por halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono,
alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio, amino, haloalquilo
de 1 a 6 átomos de carbono y haloalcoxilo de 1 a 5 átomos de
carbono;
ó
\newpage
R_{1} es
[CH_{n}---CH_{n_{1}}---
\uelm{C}{\uelm{\para}{R _{5} }}H_{n_{2}}---\uelm{C}{\uelm{\para}{R _{6} }}H_{n_{3}}]_{n_{4}}en donde n y n_{1} son
independientemente entre sí 1 ó 2; n_{2} es 1; n_{3} es 1 ó 2; y
n_{4} es 1-40,
y
en donde R_{5} y R_{6} pueden ser iguales o
diferentes y cada uno es H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono,
alcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de
carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, alquiltio de 1 a
10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono,
fenilo, fenoxilo, tiofenoxilo, pudiendo estar cada uno de ellos sin
substituir o substituido con un substituyente de la lista formada
por halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6
átomos de carbono, alquiltio, amino, haloalquilo de 1 a 6 átomos de
carbono y haloalcoxilo de 1 a 5 átomos de carbono;
teniendo dicho compuesto de fórmula (III) la
estructura:
en donde R_{1}
es
[CH_{n}---CH_{n_{1}}---
\uelm{C}{\uelm{\para}{CH _{n_{5}} }}H_{n_{2}}---CH_{n_{3}}]_{n_{4}}en donde n es 1 ó 2; n_{1} es 1 ó
2; n_{2} es 0 ó 1; n_{3} es 2 ó 3; n_{4} es
1-40; y n_{5} es 2 ó
3;
teniendo dicho compuesto de fórmula (IV) la
estructura:
en donde R_{1}
es
[CH_{n}---CH_{n_{1}}---
\uelm{C}{\uelm{\para}{CH _{n_{5}} }}H_{n_{2}}---CH_{n_{3}}]_{n_{4}}en donde n es 1 ó 2; n_{1} es 1 ó
2; n_{2} es 0 ó 1; n_{3} es 2 ó 3; n_{4} es
1-40; y n_{5} es 2 ó
3;
en donde dicho compuesto es capaz de reemplazar
el ferricianuro en la susceptibilidad de un crecimiento aeróbico
propagativo de células \rhoº cultivadas de origen vertebrado en
ausencia de piruvato.
17. Empleo de acuerdo con la reivindicación 16,
en donde el agente retrovírico es el AZT.
18. Empleo de acuerdo con la reivindicación 16,
en donde el animal se selecciona de la lista formada por un humano,
un animal de ganadería, un animal de ensayo de laboratorio, un
animal de compañía, y un animal salvaje cautivo o libre.
19. Empleo de acuerdo con la reivindicación 18,
en donde el animal es un humano.
20. Empleo de acuerdo con la reivindicación 16,
que comprende además la administración secuencial o simultánea de un
antioxidante y/o uridina o un derivado funcional o un precursor de
la misma.
21. Empleo de acuerdo con la reivindicación 16,
en donde el compuesto es un compuesto de fórmula (III) que tiene la
estructura:
en donde R_{1}
es
[CH_{n}---CH_{n_{1}}---
\uelm{C}{\uelm{\para}{CH _{n_{5}} }}H_{n_{2}}---CH_{n_{3}}]_{n_{4}}en donde n es 1 ó 2; n_{1} es 1 ó
2; n_{2} es 0 ó 1; n_{3} es 2 ó 3; n_{4} es
1-40; y n_{5} es 2 ó
3.
22. Empleo de acuerdo con la reivindicación 16,
en donde el compuesto es un compuesto de fórmula (IV) que tiene la
estructura:
en donde R_{1}
es
[CH_{n}---CH_{n_{1}}---
\uelm{C}{\uelm{\para}{CH _{n_{5}} }}H_{n_{2}}---CH_{n_{3}}]_{n_{4}}en donde n es 1 ó 2; n_{1} es 1 ó
2; n_{2} es 0 ó 1; n_{3} es 2 ó 3; n_{4} es
1-40; y n_{5} es 2 ó
3.
23. Una composición para potenciar la bioenergía
celular de un animal, la cual comprende uridina o un derivado
funcional o precursor de la misma, y un compuesto de fórmula (I),
(III) ó (IV), teniendo dicho compuesto de fórmula (I) la
estructura:
en donde R_{1}, R_{2}, R_{3}
y R_{4} pueden ser los mismos o diferentes y cada uno es H,
alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 10 átomos de
carbono, alquenilo de 2 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10
átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono,
alquiltio de 1 a 10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos
de carbono, fenilo, fenoxilo o tiofenoxilo cada uno de los cuales
puede estar sin substituir o substituido con un substituyente
seleccionado del grupo formado por halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos
de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquiltio, amino,
haloalquilo de 1 a 6 átomos de carbono y haloalcoxilo de 1 a 5
átomos de carbono
o
R_{1} es
[CH_{n}---CH_{n_{1}}---
\uelm{C}{\uelm{\para}{R _{5} }}H_{n_{2}}---\uelm{C}{\uelm{\para}{R _{6} }}H_{n_{3}}]_{n_{4}}en donde n y n_{1} son
independientemente entre sí 1 ó 2; n_{2} es 1; n_{3} es 1 ó 2; y
n_{4} es 1-40,
y
en donde R_{5} y R_{6} pueden ser iguales o
diferentes y cada uno es H, alquilo de 1 a 10 átomos de carbono,
alcoxilo de 1 a 10 átomos de carbono, alquinilo de 2 a 10 átomos de
carbono, cicloalquilo de 3 a 10 átomos de carbono, alquiltio de 1 a
10 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 10 átomos de carbono,
fenilo, fenoxilo, tiofenoxilo, pudiendo estar cada uno de ellos sin
substituir o substituido con un substituyente del grupo formado por
halógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6
átomos de carbono, alquiltio, amino, haloalquilo de 1 a 6 átomos de
carbono;
teniendo dicho compuesto de fórmula (III) la
estructura:
en donde R_{1}
es
[CH_{n}---CH_{n_{1}}---
\uelm{C}{\uelm{\para}{CH _{n_{5}} }}H_{n_{2}}---CH_{n_{3}}]_{n_{4}}en donde n es 1 ó 2; n_{1} es 1 ó
2; n_{2} es 0 ó 1; n_{3} es 2 ó 3; n_{4} es
1-40; y n_{5} es 2 ó
3;
teniendo dicho compuesto de fórmula (IV) la
estructura:
en donde R_{1}
es
[CH_{n}---CH_{n_{1}}---
\uelm{C}{\uelm{\para}{CH _{n_{5}} }}H_{n_{2}}---CH_{n_{3}}]_{n_{4}}en donde n es 1 ó 2; n_{1} es 1 ó
2; n_{2} es 0 ó 1; n_{3} es 2 ó 3; n_{4} es
1-40; y n_{5} es 2 ó
3;
en donde dicho compuesto es capaz de reemplazar
el ferricianuro en la susceptibilidad de un crecimiento aeróbico
propagativo de células \rhoº cultivadas de origen vertebrado en
ausencia de piruvato;
y uno o más soportes y/o diluyentes
farmacéuticamente aceptables.
24. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 23, que comprende un agente antirretrovírico.
25. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 24, en la que el agente antirretrovírico es el
AZT.
26. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 23, en donde el compuesto es un compuesto de fórmula
(III) que tiene la estructura:
en donde R_{1}
es
[CH_{n}---CH_{n_{1}}---
\uelm{C}{\uelm{\para}{CH _{n_{5}} }}H_{n_{2}}---CH_{n_{3}}]_{n_{4}}en donde n es 1 ó 2; n_{1} es 1 ó
2; n_{2} es 0 ó 1; n_{3} es 2 ó 3; n_{4} es
1-40; y n_{5} es 2 ó
3.
27. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 23, en donde el compuesto es un compuesto de fórmula
(IV) que tiene la estructura:
en donde R_{1}
es
[CH_{n}---CH_{n_{1}}---
\uelm{C}{\uelm{\para}{CH _{n_{5}} }}H_{n_{2}}---CH_{n_{3}}]_{n_{4}}en donde n es 1 ó 2; n_{1} es 1 ó
2; n_{2} es 0 ó 1; n_{3} es 2 ó 3; n_{4} es
1-40; y n_{5} es 2 ó
3.
28. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 23, que comprende además, un antioxidante.
29. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 28, en donde el antioxidante es la vitamina C ó la
vitamina E.
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