CZ285015B6 - 9-amino-7-(subst.)-6-demethyl-6-deoxy-tetra cykliny a způsob jejich výroby - Google Patents
9-amino-7-(subst.)-6-demethyl-6-deoxy-tetra cykliny a způsob jejich výroby Download PDFInfo
- Publication number
- CZ285015B6 CZ285015B6 CS922972A CS297292A CZ285015B6 CZ 285015 B6 CZ285015 B6 CZ 285015B6 CS 922972 A CS922972 A CS 922972A CS 297292 A CS297292 A CS 297292A CZ 285015 B6 CZ285015 B6 CZ 285015B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- amino
- methylpropyl
- ethyl
- alkyl
- dimethylamino
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title claims abstract description 11
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 title abstract description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 21
- 230000008569 process Effects 0.000 title abstract description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 13
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 title description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 68
- -1 alkyl radicals Chemical class 0.000 claims description 98
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 73
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 61
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 60
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 59
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 50
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 46
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 43
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 claims description 36
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 35
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 34
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 34
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 32
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 30
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 25
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 claims description 23
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 229910052751 metal Chemical class 0.000 claims description 20
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 claims description 20
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 20
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 19
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 16
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 16
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 16
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 16
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 16
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 16
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 16
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 16
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000000039 congener Substances 0.000 claims description 11
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 9
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-M prolinate Chemical compound [O-]C(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 9
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 8
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 8
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 8
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 abstract description 35
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract description 29
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 abstract description 29
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 abstract description 27
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 abstract description 27
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 10
- 244000005700 microbiome Species 0.000 abstract description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000047 product Substances 0.000 description 24
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 23
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 21
- 101150015970 tetM gene Proteins 0.000 description 20
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 19
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 16
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 14
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 14
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 13
- 210000003705 ribosome Anatomy 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 12
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 12
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 12
- DGBOYWUNWAZEGC-UHFFFAOYSA-N S(=O)(=O)(O)O.OC1=C(C(C2(C(=C3C(C4=C(C=CC=C4CC3CC2C1)O)=O)O)O)=O)C(=O)N Chemical compound S(=O)(=O)(O)O.OC1=C(C(C2(C(=C3C(C4=C(C=CC=C4CC3CC2C1)O)=O)O)O)=O)C(=O)N DGBOYWUNWAZEGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 description 9
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 8
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N (4s,4as,5ar,12ar)-4,7-bis(dimethylamino)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1C2=C(N(C)C)C=CC(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1C[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N 0.000 description 7
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 7
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 229960004023 minocycline Drugs 0.000 description 7
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 6
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 6
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 5
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 5
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 5
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- URYCXEWEZUJXFL-UHFFFAOYSA-N S(=O)(=O)(O)O.OC1=C(C(C2(C(=C3C(C4=C(C(=CC=C4CC3CC2C1)[N+](=O)[O-])O)=O)O)O)=O)C(=O)N Chemical compound S(=O)(=O)(O)O.OC1=C(C(C2(C(=C3C(C4=C(C(=CC=C4CC3CC2C1)[N+](=O)[O-])O)=O)O)O)=O)C(=O)N URYCXEWEZUJXFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 3
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 3
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MTCQOMXDZUULRV-ADOAZJKMSA-N (4s,4as,5ar,12ar)-4-(dimethylamino)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical group C1C2=CC=CC(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1C[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O MTCQOMXDZUULRV-ADOAZJKMSA-N 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PBIUDEUWYGBHDW-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-pyridin-3-ylethanone;hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC(=O)C1=CC=CN=C1 PBIUDEUWYGBHDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHCNINMOALIGKM-UHFFFAOYSA-N 5,5,7,12,12,14-hexamethyl-1,4,8,11-tetrazacyclotetradecane Chemical compound CC1CC(C)(C)NCCNC(C)CC(C)(C)NCCN1 XHCNINMOALIGKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000606790 Haemophilus Species 0.000 description 2
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940123973 Oxygen scavenger Drugs 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 125000004915 dibutylamino group Chemical group C(CCC)N(CCCC)* 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 2
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 229910052976 metal sulfide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 101150045159 tetB gene Proteins 0.000 description 2
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Chemical compound O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000009901 transfer hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTJXVDPDEQKTCV-UHFFFAOYSA-N 4,7-bis(dimethylamino)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1C2=C(N(C)C)C=CC(O)=C2C(O)=C2C1CC1C(N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)C1(O)C2=O WTJXVDPDEQKTCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXAMGWKESXGGNV-UHFFFAOYSA-N 7-(diethylamino)-1-benzopyran-2-one Chemical compound C1=CC(=O)OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C21 QXAMGWKESXGGNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000607534 Aeromonas Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229910000761 Aluminium amalgam Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589876 Campylobacter Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 241000588921 Enterobacteriaceae Species 0.000 description 1
- 241000943303 Enterococcus faecalis ATCC 29212 Species 0.000 description 1
- 241001360526 Escherichia coli ATCC 25922 Species 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 241000207202 Gardnerella Species 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 1
- 208000005141 Otitis Diseases 0.000 description 1
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 230000006819 RNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 230000004570 RNA-binding Effects 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 1
- 241000191984 Staphylococcus haemolyticus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000122973 Stenotrophomonas maltophilia Species 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 206010048038 Wound infection Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAEJUPKPHRBQHZ-UHFFFAOYSA-N [Sn].[Hg] Chemical compound [Sn].[Hg] DAEJUPKPHRBQHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000266 alpha-aminoacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000012911 assay medium Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 1
- 125000006309 butyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- ZCCIPPOKBCJFDN-UHFFFAOYSA-N calcium nitrate Inorganic materials [Ca+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O ZCCIPPOKBCJFDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- CYDMQBQPVICBEU-UHFFFAOYSA-N chlorotetracycline Natural products C1=CC(Cl)=C2C(O)(C)C3CC4C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O CYDMQBQPVICBEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004475 chlortetracycline Drugs 0.000 description 1
- CYDMQBQPVICBEU-XRNKAMNCSA-N chlortetracycline Chemical compound C1=CC(Cl)=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O CYDMQBQPVICBEU-XRNKAMNCSA-N 0.000 description 1
- 235000019365 chlortetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- TVZPLCNGKSPOJA-UHFFFAOYSA-N copper zinc Chemical compound [Cu].[Zn] TVZPLCNGKSPOJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O diazynium Chemical compound [NH+]#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000003113 dilution method Methods 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 208000019258 ear infection Diseases 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 238000012262 fermentative production Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N glymidine Chemical compound N1=CC(OCCOC)=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000009905 homogeneous catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 230000007154 intracellular accumulation Effects 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical group II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000004396 mastitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910001960 metal nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- KQSSATDQUYCRGS-UHFFFAOYSA-N methyl glycinate Chemical compound COC(=O)CN KQSSATDQUYCRGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960002421 minocycline hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004355 nitrogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-VENIDDJXSA-N palladium-100 Chemical compound [100Pd] KDLHZDBZIXYQEI-VENIDDJXSA-N 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004323 potassium nitrate Substances 0.000 description 1
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Inorganic materials [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005258 radioactive decay Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000008261 resistance mechanism Effects 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQZMDXUEROTLLD-UHFFFAOYSA-N rhodium;triphenylphosphane Chemical compound [Rh].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QQZMDXUEROTLLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004708 ribosome subunit Anatomy 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229910052979 sodium sulfide Inorganic materials 0.000 description 1
- GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N sodium sulfide (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].[S-2] GRVFOGOEDUUMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 229940072172 tetracycline antibiotic Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011135 tin Substances 0.000 description 1
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- PTMFUWGXPRYYMC-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;formate Chemical compound OC=O.CCN(CC)CC PTMFUWGXPRYYMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/26—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton of a ring being part of a condensed ring system formed by at least four rings, e.g. tetracycline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
- C07C2603/40—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings
- C07C2603/42—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing four condensed rings containing only six-membered rings
- C07C2603/44—Naphthacenes; Hydrogenated naphthacenes
- C07C2603/46—1,4,4a,5,5a,6,11,12a- Octahydronaphthacenes, e.g. tetracyclines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Seasonings (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Moulding By Coating Moulds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Spinning Or Twisting Of Yarns (AREA)
- Tires In General (AREA)
Abstract
Nové 9-amino-7-(subst.amino)-6-demethyl-6deoxytetracyklinové sloučeniny obecného vzorce I a II, kde jednotlivé obecné symboly mají význam uvedený v popise, které vykazují účinnost proti širokému spektru mikroorganismů, včetně mikroorganismů resistentních vůči tetracyklinům. Řešení se týká meziprodůktů vhodných pro výrobu těchto sloučenin a způsobu výroby těchto sloučenin.ŕ
Description
9-Amino-7-(subst.)-6-demethyl-6-deoxytetracykliny, způsob a meziprodukty pro jejich výrobu a farmaceutické a veterinární přípravky na jejich bázi (57) Anotace: 9-Amino-7-(subst.)-6-demethyl-6-deoxytetracykliny obecného vzorce A, kde Ri je H, methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl nebo 1-methylpropyl; R2 je methyl, ethyl, n-propyl, 1-methylethyl, n-butyl, 1-methylpropyl nebo 2-methylpropyl nebo 1,1 -dimethylethyl za určitých podmínek vzhledem k významu Ri; Q je H nebo -CH2Nr3R4: Rá je H; alkyl s 1 až 3 C; aryl se 6 až 10 C; aralkyl se 7 až 9 C; 2nebo 3-furyl, 2- nebo 3- thienyl, 2-, 3- nebo 4-pyridyl, dialkylpyridyl s 1 až 3 C v každém z alkylů, benzofuryl, benzothienyl, chinolyl; nebo -(CH2)nCOOR5, kde n je 1 až 4 a R5 Je H; alkyl s 1 až 3 C; nebo aryl se 6 až 10 C; R4 je H; alkyl s 1 až 3 C; aryl se 6 až 10 C; aralkyl se 7 až 9 C; 2- nebo 3-furyl, 2- nebo 3- thienyl, 2-, 3- nebo 4-pyridyl, dialkylpyridyl s 1 až 3 C v každém z alkylů, benzofuryl, benzothienyl, chinolyl; nebo -(CH2)nCOOR6, kde n je 1 až 4 a Re Je H; alkyl s 1 až 3 C; nebo aryl se 6 až 10 C; nebo R3 a R4 jsou dohromady -(CH2)2W(CH2)2-, kde W je (CH2)n a n Je 0 nebo 1, -NH, -N-alkyl s 1 až 3 C, N-alkoxy s 1 až 4 C, O nebo S nebo substituované kongenery, zvolené ze souboru, zahrnujícího (L nebo D) prolin, ethyl (L nebo D) prolinát, morfolin, pyrrolidin a piperidin; a jejich farmakologicky vhodné organické a anorganické soli a kovové komplexy. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce A1 reakcí sloučenin obecného vzorce B1, kde Ri a R2 v obecných vzorcích A1 a B1 mají význam, uvedený u obecného vzorce A, s redukčním činidlem. Meziprodukty pro výrobu sloučenin obecného vzorce A a farmaceutické a veterinární přípravky na jejich bázi. Výše uvedené sloučeniny vykazují antibakteriální účinnost.
9-Amino-7-(subst.)-6-demethyl-6-deoxytetracykliny, způsob a meziprodukty pro jejich výrobu a farmaceutické a veterinární přípravky na jejich bázi
Oblast techniky
Vynález se týká nových (4S-(4alfa,12alfa))-9-amino-4-(dimethylamino)-7-(subst.amino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidů, které jsou v dalším textu označovány názvem 9-amino-7-(subst.amino)-6-demethyl-6-deoxytetracykliny. Tyto sloučeniny vykazují antibiotickou účinnost proti širokému spektru organismů, včetně organismů, které jsou rezistentní proti tetracyklinům. Z toho důvodu jsou tyto látky užitečné jako antibiotika. Vynález se také týká nových intermediálních 7-(subst.amino)-9nitro-6-demethyl-6-deoxytetracyklinových sloučenin, které slouží pro výrobu nových sloučenin podle tohoto vynálezu. Dále se vynález také týká nových způsobů výroby nových sloučenin podle vynálezu a meziproduktů pro jejich výrobu. Konečně se vynález také týká farmaceutických a veterinárních přípravků na bázi výše uvedených sloučenin.
Dosavadní stav techniky
Od roku 1947 byla syntetizována různá tetracyklinová antibiotika a popsána jejich užitečnost při léčení infekčních chorob lidí a zvířat. Tetracykliny inhibují syntézu proteinů tím, že se vážou k podjednotce 30S bakteriálního ribosomu a tím zabraňují vazbě aminoacyl RNA (Chopra, Handbok of Experimental Pharmacology, sv. 78, str. 317 až 392, Springer-Verlag, 1985). U mnoha z klinického hlediska důležitých mikroorganismů se vyvinula rezistence k tetracyklinům, což omezuje použitelnost těchto antibiotik. Existují dva hlavní mechanismy bakteriální rezistence vůči tetracyklinům:
a) výtok antibiotika, který je závislý na energii a který je zprostředkovaný proteiny, umístěnými v cytoplazmové membráně, což zabraňuje intracelulámí akumulaci tetracyklinu (W. B. Levý a další, Antimicrob. Agents Chemotherapy 33, str. 1373 až 1374, (1989); a
b) ribosomální ochrana, zprostředkovaná cytoplazmovým proteinem, který interaguje s ribosomem tak, že se již tetracyklin neváže a neinhibuje syntézu proteinu (A. A. Salyers, B. S. Speers aN. B. Shoemaker, Mol. Microbiol., 4:151 až 156, 1990).
Mechanismus rezistence výtokem je kódován determinanty rezistence, označenými jako tetAtetL. Ty jsou obvyklé v mnoha Gram-negativních bakteriích (geny rezistence třídy A až E), jako jsou Enterobacteriaceae, Pseudomonas, Haemophilus a Aeromonas, a v Gram-pozitivních bakteriích (geny rezistence třídy K a L), jako jsou Staphylococcus, Bacillus a Streptococcus. Mechanismus rezistence prostřednictvím ribosomální ochrany je kódován determinantami rezistence, označenými jako tetM, N a O, které jsou obvyklé u mikroorganismů Staphylococcus, Streptococcus, Campylobacter, Gardnerella, Haemophilus a Mycoplasma (A. A. Salyers, B. S. Speers aN. B. Shoemaker, Mol. Microbiol., 4:151 až 156, 1990).
Obzvláště užitečnou tetracyklinovou sloučeninou je 7-(dimethylamino)-6-demethyl-6-deoxytetracyklin, který je znám pod označením minocyklin (viz US patenty č. 3 148 212, RE 26 253 a 3 226 436, jejichž diskuze je uvedena dále). Avšak kmeny, vykazující mechanismus tetB (výtok v Gram-negativních bakteriích), ale nikoliv mechanismus tetK (výtok u Staphylococcus), jsou rezistentní vůči minocyklinu. Také kmeny, vykazující tetM (ribosomální ochranu), jsou rezistentní vůči minocyklinu. Tento vynález popisuje syntézu nových tetracyklinových sloučenin, které mají významnou účinnost in vitro a in vivo proti kmenům, které jsou susceptibilní vůči tetracyklinu a minocyklinu a proti některým kmenům, které jsou rezistentní
- 1 CZ 285015 B6 vůči tetracyklinu a minocyklinu, tj. vůči kmenům, které vykazují determinanty rezistence tetM (ribosomální ochrana).
Duggar popisuje v US patentu č. 2 482 055 fermentační výrobu Aureomycinu(R) (i), který vykazuje antibakteriální aktivitu. Growich a další uvádějí v US patentu č. 3 007 965 zlepšení fermentační výroby sloučeniny I. Žádný z těchto patentů se nezmiňuje ani nenavrhuje použití 6demethyl-6-deoxytetracyklinů.
Beereboom a další uvádějí v US patentu č. 3 043 875 tetracyklinové deriváty obecných vzorců ii a iii, kde
R představuje vodík nebo methylskupinu;
Ri představuje vodík, a pokud R představuje methylskupinu, také hydroxyskupinu;
R2 představuje vodík a dimethylaminoskupinu;
X a Y představují halogeny;
Z představuje vodík a halogen, a
B představuje brom, chlor nebo jód, které vykazují antibakteriální účinnost. Nikde v tomto patentu se neuvádí ani nenavrhuje současné zavedení di(nižší alkyl)amino nebo mono(nižší alkyl)aminosubstituentu (do zbytku Y nebo Z) a aminové funkční skupiny (do zbytku B).
Boothe a další v US patentu č. 3 148 212, který byl znovu vydán pod označením RE 26 253, a Petisi a další v US patentu č. 3 226 436 popisují tetracyklinové deriváty obecného vzorce iv, kde
R představuje vodík nebo methylskupinu, a
Ri a R2 představuje vždy vodík, mono(nižší alkyl)amino nebo di(nižší alkyl)aminoskupinu, přičemž oba symboly R] a R2 nemohou současně představovat atomy vodíku,
-2CZ 285015 B6 jakožto látky, které jsou užitečné pro léčení bakteriálních infekcí. Nikde v tomto patentu se neuvádí ani nenavrhuje zavedení 9-aminové funkční skupiny (do zbytku R2).
( iv)
Blackwood a další v US patentu č. 3 200 149 popisují tetracyklinové deriváty obecných vzorců v a vi a produkty jejich redukce, kde
Y představuje vodík nebo hydroxyskupinu,
X představuje vodík, chlor, jod nebo brom,
Xi představuje vodík, aminoskupinu nebo nižší alkanoylaminoskupinu,
X2 představuje vodík nebo nitroskupinu, a
Z představuje chlor nebo fluor, jakožto sloučeniny, vykazující antimikrobiální účinnost. Nikde v tomto patentu se neuvádí ani nenavrhuje současné zavedení di(nižší alkyl)aminoskupiny (do zbytku X) a další dusíkaté funkční skupiny (do zbytku X]) 6-demethyl-6-deoxytetracyklinového jádra.
Petisi a další v US patentu č. 3 338 963 uvádějí tetracyklinové sloučeniny obecného vzorce vii, kde
R! a R2 představuje vždy vodík, nitroskupinu, aminoskupinu, formylaminoskupinu, acetylaminoskupinu, p-(dihydroxyboryl)benzoylaminoskupinu, p-(aminobenzensulfonyl)aminoskupinu, chlor, brom nebo diazoniovou skupinu, přičemž oba symboly Rj a R2 nepředstavují najednou atomy vodíku a když Ri představuje chlor nebo brom, tak R2 nepředstavuje vodík a naopak,
R3 představuje vodík nebo methylskupinu, a
R4 představuje vodík nebo hydroxyskupinu,
-3 CZ 285015 B6 jakožto sloučeniny se širokým spektrem antibakteriální účinnosti. Nikde v tomto patentu se neuvádí ani nenavrhuje současné zavádění di(nižší alkyl)aminového nebo mono(nižší alkyl)aminového substituentu (do zbytku RJ a aminových substituentů (do zbytku R2).
(vii)
Bitha a další v US patentu č. 3 341 585 popisují tetracyklinové sloučeniny obecného vzorce viii, kde
Rí představuje atom vodíku, α-hydroxyskupinu nebo β-hydroxyskupinu,
Re představuje α-methylskupinu nebo β-methylskupinu, a
R7 a R9 představuje vždy atom vodíku, mono(nižší alkyl)aminoskupinu nebo di(nižší alkyl)aminoskupinu, přičemž R7 a R9 současně nepředstavují atomy vodíku, přičemž když R5 představuje atom vodíku, potom Re znamená α-methylskupinu. V přednostním provedení v obecném vzorci VIII R5 představuje α-hydroxyskupinu nebo β-hydroxyskupinu, Re představuje α-methylskupinu nebo β-methylskupinu, R7 představuje di(nižší alkyl)aminoskupinu a R9 představuje atom vodíku. Tyto sloučeniny vykazují údajně široké spektrum antibakteriální účinnosti. Nikde v tomto patentu se neuvádí, ani nenavrhuje současné zavádění di(nižší alkyljaminoskupiny nebo mono(nižší alkyl)aminoskupiny (do zbytku R7), a aminových substituentů (do zbytku R9).
(viii)
Shu v US patentu č. 3 360 557 popisuje 9-hydroxytetracykliny obecného vzorce ix, kde
Ri představuje atom vodíku nebo hydroxyskupinu,
R2 představuje atom vodíku nebo hydroxyskupinu,
R3 představuje atom vodíku nebo methylskupinu, nebo
R2 a R3 představují dohromady methylenskupinu, a
-4CZ 285015 B6
R4 představuje atom vodíku, atom halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu, mono(nižší alkyl)aminoskupinu nebo di(nižší alkyl)aminoskupinu, jakožto sloučeniny, vykazující antibakteriální účinnost. Tento patent je omezen na 9-hydroxy5 tetracykliny a nikde neuvádí ani nenavrhuje sloučeniny podle tohoto vynálezu.
Zambrano v US patentu č. 3 360 561 popisuje způsob výroby 9-nitrotetracyklinů obecného 10 vzorce x, kde
R5 představuje atom vodíku nebo hydroxy skup inu,
Ri představuje atom vodíku nebo hydroxyskupinu,
R$ představuje atom vodíku nebo methylskupinu, nebo
Ri a R$ dohromady představují methylenskupinu,
R7 představuje atom vodíku, atom chloru nebo nitroskupinu, a
R9 představuje atom vodíku nebo nitroskupinu, přičemž R7 a R9 současně nepředstavují atomy vodíku.
Nikde v tomto patentu se neuvádí ani nenavrhuje současné zavádění di(nižší alkyl)aminosubstituentu nebo mono(nižší alkyl)aminosubstituentu (do zbytku R7) a aminové funkční skupiny do zbytku R9.
Martell a další v US patentu č. 3 518 306 popisují Ί- a/nebo 9-(N-nitrosoalkylamino)-6demethyl-6-deoxytetracykliny obecného vzorce xi, které vykazují antibakteriální účinnost in vivo. Nikde v tomto patentu se neuvádí ani nenavrhuje současné zavádění di(nižší alkyl)aminosubstituentu nebo mono(nižší alkyl)aminosubstituentu (do polohy C-7) a aminové funkční 35 skupiny (do polohy C-9).
- 5 CZ 285015 B6
V US patentu č. 5 021 407 je popsán způsob překonávání rezistence bakterií, které jsou rezistentní vůči tetracyklinu.
Tento způsob spočívá v použití sloučeniny, která působí jako blokovací činidlo, ve spojení s antibiotikem tetracyklinového typu. Tento patent neuvádí nové tetracyklinové sloučeniny, které by samy vykazovaly účinnost proti rezistentním organismům.
Lze tedy shrnout, že žádný z patentů, které náležejí do dosavadního stavu techniky, nenavrhuje ani neuvádí nové sloučeniny podle tohoto vynálezu. Kromě toho, v žádném z těchto patentů nejsou uvedeny ani navrženy nové tetracyklinové sloučeniny, které by vykazovaly účinnost proti kmenům s rezistencí vůči tetracyklinu a minocyklinu, jakož i proti kmenům, které jsou vůči tetracyklinům normálně susceptibilní.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou 9-amino-7-(subst.)-6-demethyl-6-deoxytetracykliny obecného vzorce A
NHQ (A), kde
Ri představuje atom vodíku, methylskupinu, ethylskupinu, n-propylskupinu, 1-methylethylskupinu, n-butylskupinu nebo 1-methylpropylskupinu;
přičemž když R] představuje atom vodíku, potom
R2 představuje methylskupinu, ethylskupinu, n-propylskupinu, 1-methylethylskupinu, n-butylskupinu, 1-methylpropylskupinu, 2-methylpropylskupinu nebo 1,1-dimethylethylskupinu;
- 6 CZ 285015 B6 když R| představuje methylskupinu nebo ethylskupinu, potom
R2 představuje methylskupinu, ethylskupinu, n-propylskupinu, 1-methylethylskupinu, n-butylskupinu, 1-methylpropylskupinu nebo 2-methylpropylskupinu;
když Ri představuje n-propylskupinu, potom
R2 představuje n-propylskupinu, 1-methylethylskupinu, n-butylskupinu, 1-methylpropylskupinu nebo 2-methylpropylskupinu;
když Ri představuje 1-methylethylskupinu, potom
R2 představuje n-butylskupinu, 1-methylpropylskupinu nebo 2-methylpropylskupinu;
když R) představuje n-butylskupinu, potom
R2 představuje n-butylskupinu, 1-methylpropylskupinu nebo 2-methylpropylskupinu;
a když R] představuje 1-methylpropylskupinu, potom
R2 představuje 2-methylpropylskupinu;
Q představuje atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce
-CH,N \
R3 představuje atom vodíku; přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku; aralkylskupinu se 7 až 9 atomy uhlíku; heterocyklickou skupinu, zvolenou se souboru, zahrnujícího 2- nebo 3-furyI, 2- nebo 3-thienyl, 2-, 3- nebo 4-pyridyl, dialkylsubstituovaný pyridyl s 1 až 3 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, benzofuryl, benzothienyl, chinolyl; nebo skupinu obecného vzorce -(CH2)nCOOR5, kde n představuje číslo 1 až 4 a R5 znamená vodík; přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; nebo arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku;
R4 představuje atom vodíku; přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku; aralkylskupinu se 7 až 9 atomy uhlíku; heterocyklickou skupinu, zvolenou ze souboru, zahrnujícího 2- nebo 3-furyl, 2- nebo 3-thienyl, 2-, 3- nebo 4-pyridyl, dialkylsubstituovaný pyridyl s 1 až 3 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, benzofuryl, benzothienyl, chinolyl; nebo skupinu obecného vzorce -(CH2)nCOOR6, kde n představuje číslo 1 až 4 a Ré představuje atom vodíku; přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; nebo arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku; nebo
R3 a R4 dohromady představují skupinu obecného vzorce -(CH2)2W(CH2)2-, kde W představuje skupinu vzorce (CH2)n a n představuje číslo 0 nebo 1, skupinu vzorce -NH, -N-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, N-alkoxy s 1 až 4 atomy uhlíku, atom kyslíku nebo atom síry nebo substituované kongenery, zvolené ze souboru, zahrnujícího (L nebo D) prolin, ethyl (L nebo D) prolinát, morfolin, pyrrolidin a piperidin;
- 7 CZ 285015 B6 a jejich farmakologicky vhodné organické a anorganické soli a kovové komplexy.
Do rozsahu sloučenin obecného vzorce A spadají sloučeniny obecného vzorce I a II
(i), (II), kde jednotlivé obecné symboly mají význam uvedený u obecného vzorce A, a jejich farmakologicky vhodné organické a anorganické soli a kovové komplexy.
Obzvláštní přednost se dává sloučeninám obecného vzorce I a II, kde
R představuje zbytek obecného vzorce NR^, přičemž když R] představuje atom vodíku, potom
R2 představuje ethylskupinu, n-propylskupinu, 1-methylethylskupinu, n-butylskupinu, 1methylpropylskupinu, 2-methylpropylskupinu nebo 1,1-dimethylethylskupinu;
a když R[ představuje methylskupinu, potom
R2 představuje methylskupinu, ethylskupinu, n-propylskupinu, n-butylskupinu, 1-methylpropylskupinu nebo 2-methylpropylskupinu;
a když Ri představuje ethylskupinu,
R2 představuje ethylskupinu, n-propylskupinu, n-butylskupinu nebo 2-methylpropylskupinu;
a když Rj představuje n-propylskupinu, potom
R2 představuje n-propylskupinu, n-butylskupinu nebo 2-methylpropylskupinu;
a když R] představuje n-butylskupinu, potom
R2 představuje n-butylskupinu nebo 2-methylpropylskupinu;
- 8 CZ 285015 B6
R3 představuje atom vodíku, přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, jako je methyl, ethyl, n-propyl nebo 1-methylethyl; arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, jako je fenyl, alfa-naftyl nebo beta-naftyl; aralkylskupinu se 7 až 9 atomy uhlíku, jako je benzyl, 1-fenylethyl, 2-fenylethyl nebo fenylpropyl; heterocyklickou skupinu, jako je 2- nebo 3furanyl, 2- nebo 3-thienyl, 2-, 3- nebo 4-pyridyl, dialkylsubstituovaný pyridyl s 1 až 3 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, benzofuranyl, benzothienyl, chinolinyl; nebo skupinu obecného vzorce -(CHJnCOORs, kde n představuje číslo 1 až 4 a R5 znamená vodík; přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, jako je methyl, ethyl, n-propyl nebo 1-methylethyl; nebo arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, jako je fenyl,alfanaftyl nebo beta-naftyl;
R4 představuje atom vodíku, přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, jako je methyl, ethyl, n-propyl nebo 1-methylethyl; arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, jako je fenyl, alfa-naftyl nebo beta-naftyl; aralkylskupinu se 7 až 9 atomy uhlíku, jako je benzyl, 1-fenylethyl, 2-fenylethyl nebo 3-fenylpropyl; heterocyklickou skupinu, jako je 2- nebo 3furanyl, 2- nebo 3-thienyl, 2-, 3- nebo 4-pyridyl, dialkylsubstituovaný pyridyl s 1 až 3 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, benzofuranyl, benzothienyl, chinolinyl; nebo skupinu obecného vzorce -(CH2)nCOOR6, kde n představuje číslo s hodnotou 1 až 4 a Rů představuje atom vodíku; přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, jako je methyl, ethyl, n-propyl nebo 1-methylethyl; arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, jako je fenyl, alfa-naftyl nebo beta-naftyl; nebo
R3 a R4 dohromady představují skupinu obecného vzorce -(CH2)2W (CH2)2-, kde W představuje skupinu vzorce (CH2)n a n představuje číslo 0 nebo 1, skupinu vzorce -NH, -N-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, -N-alkoxy s 1 až 4 atomy uhlíku, atom kyslíku nebo atom síry nebo substituované kongenery, zvolené ze souboru, zahrnujícího (L nebo D) prolin, ethyl (L nebo D)prolinát, morfolin, pyrrolidin a piperidin;
a jejich farmakologicky vhodným organickým a anorganickým solím a kovovým komplexům.
Největší přednost se dává sloučeninám obecného vzorce I a II kde
R představuje zbytek obecného vzorce NRjR2, přičemž když R] představuje atom vodíku, potom
R2 představuje ethylskupinu, n-propylskupinu nebo 1-methylethylskupinu;
a když Ri představuje methylskupinu, potom
R2 představuje methylskupinu, ethylskupinu nebo n-propylskupinu;
a když Ri představuje ethylskupinu, potom
R2 představuje ethylskupinu;
R3 představuje atom vodíku, přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, jako je methyl, ethyl, n-propyl nebo 1-methylethyl; arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, jako je fenyl, alfa-naftyl nebo beta-naftyl; aralkylskupinu se 7 až 9 atomy uhlíku, jako je benzyl, 1-fenylethyl, 2-fenylethyl nebo fenylpropyl; heterocyklickou skupinu, jako je 2- nebo 3furanyl, 2- nebo 3-thienyl, 2- , 3- nebo 4-pyridyl, dialkylsubstituovaný pyridyl s 1 až 3 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, benzofuranyl, benzothienyl, chinolinyl; nebo
- 9 CZ 285015 B6 skupinu obecného vzorce -{CH2)nCOOR5, kde n představuje číslo 1 až 4 a R5 znamená vodík; přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, jako je methyl, ethyl, n-propyl nebo 1-methylethyl; nebo arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, jako je fenyl, alfanaftyl nebo beta-naftyl;
Rt představuje atom vodíku, přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, jako je methyl, ethyl, n-propyl nebo 1-methylethyl; arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, jako je fenyl, alfa-naftyl nebo beta-naftyl; aralkylskupinu se 7 až 9 atomy uhlíku, jako je benzyl, 1-fenylethyl, 2-fenylethyl nebo 3-fenylpropyl; heterocyklickou skupinu, jako je 2-nebo 3furanyl, 2- nebo 3-thienyl, 2-, 3- nebo 4-pyridyl, dialkylsubstituovaný pyridyl s 1 až 3 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, benzofuranyl, benzothienyl, chinolinyl; nebo skupinu obecného vzorce -(CH2)nCOOR6, kde n představuje číslo s hodnotou 1 až 4 a Ré představuje atom vodíku; přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, jako je methyl, ethyl, n-propyl nebo 1-methylethyl; arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, jako je fenyl, alfa-naftyl nebo beta-naftyl; nebo
R3 a Rj dohromady představují skupinu obecného vzorce -(CH2)nW (CH2)2-, kde W představuje skupinu vzorce (CH2)n a n představuje číslo 0 nebo 1, skupinu vzorce -NH, -N-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, -N-alkoxy s 1 až 4 atomy uhlíku, atom kyslíku nebo atom síry nebo substituované kongenery, zvolené ze souboru, zahrnujícího (L nebo D) prolin, ethyl (L nebo D)prolinát, morfolin, pyrrolidin a piperidin;
a jejich farmakologicky vhodným organickým a anorganickým solím a kovovým komplexům.
Předmětem vynálezu jsou také sloučeniny obecného vzorce B
(B), kde Ri, R2 a Q mají význam uvedený u obecného vzorce A, a jejich farmakologicky vhodné organické a anorganické soli a kovové komplexy, jako meziprodukty pro přípravu 9-amino-7(subst.)-6-demethyl-6-deoxytetracyklinů obecného vzorce A.
Do rozsahu sloučenin obecného vzorce B spadají sloučeniny obecného vzorce III a IV
-10CZ 285015 B6 (III),
(IV), kde jednotlivé obecné symboly mají význam uvedený u obecného vzorce A, a jejich farmakologicky vhodné organické a anorganické soli a kovové komplexy.
Obzvláštní přednost se dává sloučeninám obecného vzorce III a IV, kde
R představuje zbytek obecného vzorce NRiR2, přičemž když R] představuje atom vodíku, potom
R2 představuje ethylskupinu, n-propylskupinu, 1-methylethylskupinu, n-butylskupinu, 1methylpropylskupinu, 2-methylpropylskupinu nebo 1,1-dimethylethylskupinu;
a když R! představuje methylskupinu, potom
R2 představuje methylskupinu, ethylskupinu, n-propylskupinu, n-butylskupinu, 1-methylpropylskupinu nebo 2-methylpropylskupinu;
a když R] představuje ethylskupinu,
R2 představuje ethylskupinu, n-propylskupinu, n-butylskupinu nebo 2-methylpropylskupinu;
a když Rj představuje n-propylskupinu, potom
R2 představuje n-propylskupinu, n-butylskupinu nebo 2-methylpropylskupinu;
a když R| představuje n-butylskupinu, potom
R2 představuje n-butylskupinu nebo 2-methylpropylskupinu;
R3 představuje atom vodíku, přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, jako je methyl, ethyl, n-propyl nebo 1-methylethyl; arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, jako je fenyl, alfa-naftyl nebo beta-naftyl; aralkylskupinu se 7 až 9 atomy uhlíku, jako je benzyl, 1-fenylethyl, 2-fenylethyl nebo fenylpropyl; heterocyklickou skupinu, jako je 2- nebo 3furanyl, 2- nebo 3-thienyl, 2-, 3- nebo 4-pyridyl, dialkylsubstituovaný pyridyl s 1 až 3 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, benzofuranyl, benzothienyl, chinolinyl; nebo
-11CZ 285015 B6 skupinu obecného vzorce -(CH2)nCOOR5, kde n představuje číslo 1 nebo 4 a R5 znamená vodík; přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, jako je methyl, ethyl, n-propyl nebo 1-methylethyl; nebo arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, jako je fenyl, alfanaftyl nebo beta-naftyl;
R4 představuje atom vodíku, přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, jako je methyl, ethyl, n-propyl nebo 1-methylethyl; arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, jako je fenyl, alfa-naftyl nebo beta-naftyl; aralkylskupinu se 7 až 9 atomy uhlíku, jako je benzyl, 1-fenylethyl, 2-fenylethyl nebo 3-fenylpropyl; heterocyklickou skupinu, jako je 2- nebo 3furanyl, 2- nebo 3-thienyl, 2-, 3- nebo 4-pyridyl, dialkylsubstituovaný pyridyl s 1 až 3 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, benzofuranyl, benzothienyl, chinolinyl; nebo skupinu obecného vzorce -(CH2)nCOOR6, kde n představuje číslo s hodnotou 1 až 4 a představuje atom vodíku; přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, jako je methyl, ethyl, n-propyl nebo 1-methylethyl; arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, jako je fenyl, alfa-naftyl nebo beta-naftyl; nebo
R3 a R4 dohromady představují skupinu obecného vzorce -(CH2)2W (CH2)2-, kde W představuje skupinu vzorce (CH2)n a n představuje číslo 0 nebo 1, skupinu vzorce -NH, -N-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, -N-alkoxy s 1 až 4 atomy uhlíku, atom kyslíku nebo atom síry nebo substituované kongenery, zvolené ze souboru, zahrnujícího (L nebo D) prolin, ethyl (L nebo D)prolinát, morfolin, pyrrolidin a piperidin;
a jejich farmakologicky vhodným organickým a anorganickým solím a kovovým komplexům.
Největší přednost se dává sloučeninám obecného vzorce III a IV, kde
R představuje zbytek obecného vzorce NR;R2, přičemž když Ri představuje atom vodíku, potom
R2 představuje ethylskupinu, n-propylskupinu nebo 1-methylethylskupinu;
a když R( představuje methylskupinu, potom
R2 představuje methylskupinu, ethylskupinu nebo n-propylskupinu;
a když Rj představuje ethylskupinu, potom
R2 představuje ethylskupinu;
R3 představuje atom vodíku, přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, jako je methyl, ethyl, n-propyl nebo 1-methylethyl; arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, jako je fenyl, alfa-naftyl nebo beta-naftyl; aralkylskupinu se 7 až 9 atomy uhlíku, jako je benzyl, 1-fenylethyl, 2-fenylethyl nebo fenylpropyl; heterocyklickou skupinu, jako je 2- nebo 3furanyl, 2- nebo 3-thienyl, 2-, 3- nebo 4-pyridyl, dialkylsubstituovaný pyridyl s 1 až 3 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, benzofuranyl, benzothienyl, chinolinyl; nebo skupinu obecného vzorce -(CH2)nCOOR5, kde n představuje číslo 1 až 4 a R5 znamená vodík; přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, jako je methyl, ethyl, n-propyl nebo 1-methylethyl; nebo arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, jako je fenyl, alfanaftyl nebo beta-naftyl;
-12CZ 285015 B6
R4 představuje atom vodíku, přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, jako je methyl, ethyl, n-propyl nebo 1-methylethyl; arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, jako je fenyl, alfa-naftyl nebo beta-naftyl; aralkylskupinu se 7 až 9 atomy uhlíku, jako je benzyl, 1-fenylethyl, 2-fenylethyl nebo 3-fenylpropyl; heterocyklickou skupinu, jako je 2- nebo 3furanyl, 2- nebo 3-thienyI, 2-, 3- nebo 4-pyridyl, dialkylsubstituovaný pyridyl s 1 až 3 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, benzofuranyl, benzothienyl, chinolinyl; nebo skupinu obecného vzorce -(CH2)nCOOR6, kde n představuje číslo s hodnotou 1 až 4 a představuje atom vodíku; přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, jako je methyl, ethyl, n-propyl nebo 1-methylethyl; arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku, jako je fenyl, alfa-naftyl nebo beta-naftyl; nebo
R3 a R4 dohromady představují skupinu obecného vzorce -(CH2)2W (CH2)2~, kde W představuje skupinu vzorce (CH2)n a n představuje číslo 0 nebo 1, skupinu vzorce -NH, -N-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, -N-alkoxy s 1 až 4 atomy uhlíku, atom kyslíku nebo atom síry nebo substituované kongenery, zvolené ze souboru, zahrnujícího (L nebo D) prolin, ethyl (L nebo D)prolinát, morfolin, pyrrolidin a piperidin;
a jejich farmakologicky vhodným organickým a anorganickým solím a kovovým komplexům.
Předmětem vynálezu je dále způsob výroby 9-amino-7-(subst.)-6-demethyl-6-deoxytetracyklinů obecného vzorce A1
kde Ri a R2 mají význam uvedený u obecného vzorce A, jehož podstata spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce B1
kde Ri a R2 mají význam uvedený u obecného vzorce A, nechá reagovat s redukčním činidlem.
Jako redukčního činidla se s výhodou používá vodíku v kyselém 2-methoxyethanolovém rozpouštědle, za přítomnosti vhodného katalyzátoru; chloridu cínatého; rozpustného kovového sulfidu v alkoholickém rozpouštědle; reaktivního kovu v minerální kyselině; dvojice reaktivních kovů; nosičového katalyzátoru a přenosového hydrogenačního činidla; nebo primárního nebo sekundárního aminu za přítomnosti formaldehydu.
-13CZ 285015 B6
Předmětem vynálezu jsou dále 9-amino-7-(subst.)-6-demethyl-6-deoxytetracykliny obecného vzorce A, definované výše, pro použití jako léčiva pro prevenci, léčbu či potlačování bakteriálních infekcí teplokrevních živočichů.
Dále je předmětem vynálezu také farmaceutický přípravek, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje 9-amino-7-(subst.}-6-demethyI-6-deoxytetracyklin obecného vzorce A, definovaný výše, ve spojení s farmaceuticky vhodným nosičem.
Konečně je předmětem vynálezu také veterinární přípravek, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje farmakologicky účinné množství 9-amino-7-(subst.)-6-demethyl-6-deoxytetracyklinu obecného vzorce A, definovaného výše, a farmaceuticky vhodný nosič.
Nové sloučeniny podle tohoto vynálezu je možno snadno připravovat podle následujících reakčních schémat.
Výchozí 7-(subst.amino)-6-demethyl-6-deoxytetracykliny, popsané obecným vzorcem 1, kde R představuje skupinu NRiR2 a Rj je totožný s R2 (sloučeniny vzorce la) a kde R představuje skupinu obecného vzorce NHR2 (sloučeniny vzorce lb), a jejich soli je možno připravovat způsoby, které jsou známé odborníkům v tomto oboru, jako jsou způsoby, popsané v US patentech č. 3 226 436 a 3 518 306.
la-R = NR]R2, R, = R2 b - R = NHR2 c - R = NRiR2, Ri Ψ R2
Výchozí 7-(subst.amino)-6-demethyl-6-deoxytetracykliny popsané obecným vzorcem 1, kde R představuje skupinu obecného vzorce NRiR2 a R] není totožný sR2 (sloučeniny vzorce lc), se připravují podle schématu I.
-14CZ 285015 B6
Reakční schéma I
6
Podle reakčního schématu I se 7-(monoalkylamino)-6-demethyl-6-deoxytetracyklin obecného vzorce lb, kde R představuje skupinu obecného vzorce NHR2, reduktivně alkyluje pomocí aldehydu za vzniku nesymetrické dialkylaminosloučeniny obecného vzorce lc.
Reakční schéma II
la, b nebo c
Podle reakčního schématu II se na 7-(subst.amino)-6-demethyl-6-deoxytetracyklin nebo jeho soli obecného vzorce la až lc působí
a) dusičnanem kovu, jako dusičnanem vápenatým, draselným, nebo sodným, a silnou kyselinou, například kyselinou sírovou, kyselinou trifluoroctovou, kyselinou methansulfonovou nebo kyselinou chloristou, nebo
-15CZ 285015 B6
b) kyselinou dusičnou a silnou kyselinou, jako je kyselina sírová, kyselina trifluoroctová, kyselina methansulfonová nebo kyselina chloristá, za vzniku odpovídajícího 7-(subst.amino)-9-nitro-6-demethyl-6-deoxytetracyklinu vzorce 2.
9-(amino)-7-(subst.amino)-6-demethyl-6-deoxytetracykliny podle tohoto vynálezu se vyrábějí působením vodíku v kyselém alkoholickém rozpouštědle, přednostně 2-methoxyethanolu, na sloučeninu obecného vzorce 2 nebo její sůl, za přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako je například
a) jakýkoliv nosičový katalyzátor, například 0,5 až 25% palladium na uhlí, 0,5 až 25% palladium na síranu bamatém, 0,5 až 25% platina na uhlí nebo 0,5 až 25% rhodium na uhlí;
b) jakýkoliv redukovatelný nosičový katalyzátor, jako je Raneyův nikl a oxid platiny; nebo
c) homogenní hydrogenační katalyzátor, jako je chlorid, tris(trifenylfosfin)rhodný;
za vzniku 9-amino-7-(subst.amino)-6-demethyl-6-deoxytetracyklinu obecného vzorce 3.
9-(amino)-7-(subst.amino)-6-demethyl-6-deoxytetracykliny podle vynálezu se alternativně mohou získat působením
a) dihydrátu chloridu cínatého způsobem, popsaným v R. B. Woodward, Org. Syn., Coll. sv. 3, 453 (1955);
b) rozpustného sulfidu kovu, přednostně sulfidu sodného v alkoholickém rozpouštědle, způsobem, popsaným v G. R. Robertson Org. Syn. Coll. sv. 1, 52 (1941);
c) reaktivního kovu v minerální kyselině, jako železa, cínu nebo zinku ve zředěné kyselině chlorovodíkové;
d) párem reaktivních kovů, jako párem měd-zinek, cín-rtuť nebo hliníkovým amalgamem ve zředěné kyselině, nebo
e) přenosovou hydrogenací za použití triethylamoniumformiátu a nosičového katalyzátoru způsobem, popsaným v I. D. Entwistle a další., J. Chem. Soc., Perkin 1,443 (1977).
Reakční schéma III r H<CH3)Z r n(CH3>2
V reakčním schématu III představuje Z nitroskupinu nebo aminoskupinu.
-16CZ 285015 B6
Sloučenina obecného vzorce 4 se selektivně N-alkyluje za přítomnosti formaldehydu a buď primárního aminu, jako je methylamin, ethylamin, benzylamin, methylglycinát, (L nebo D) lysin, (L nebo D)alanin, nebo jejich substituovaných kongenerů; nebo sekundárního aminu, jako je morfolin, pyrrolidin, piperidin nebo jejich substituované kongenery, za vzniku odpovídajícího aduktu typu Mannichovy báze obecného vzorce 5 bioaktivního 7-(subst.)-9-(subst.amino)-6demethyl-6-deoxytetracyklinu. Jako ekvivalenty přicházejí v úvahu sloučeniny s morfolinovými, pyrrolidinovými nebo piperidinovými zbytky, které jsou substituovány tak, aby zvolené substituenty zajišťovaly požadovaný nárůst rozpustnosti, aniž by nepříznivě ovlivňovaly antibakteriální účinnost.
9-amino-7-(subst.amino)-6-demethyl-6-deoxytetracykliny se mohou získávat jako kovové komplexy s hliníkem, vápníkem, železem, hořčíkem, manganem a jako komplexní soli; soli s anorganickými a organickými kyselinami a odpovídající adukty typu Mannichových bází, za použití způsobů známých v tomto oboru. Přednostně se tetracykliny podle vynálezu získávají ve formě anorganických solí, jako jsou soli kyseliny chlorovodíkové, bromovodíkové, jodovodíkové, fosforečné, dusičné nebo sírové, nebo ve formě solí s organickými kyselinami, jako jsou soli kyseliny octové, benzoové, citrónové, cysteinové a jiných aminokyselin, fumarové, glykolové, maleinové, jantarové, vinné, alkylsulfonové nebo arylsulfonové. Ve všech těchto případech se sůl tvoří na dimethylaminoskupině uhlíku C^l. Solím se dává přednost při orálním nebo parenterálním podávání.
Biologická účinnost
Způsoby vyhodnocování antibakteriální účinnosti in vitro (tabulka 1)
Zřeďovací metodou na mikrotitrové plotně se stanoví minimální inhibiční koncentrace (MIC), tj. nejnižší koncentrace antibiotika, která inhibuje růst zkušebního mikroorganismu. Používá se 0,1 ml agaru Muller-Hinton II (Baltimore Biological Laboratories) na jamku. Ke zkušebnímu médiu se přidá vhodná látka pohlcující kyslík (tj. cystein nebo dithiothreitol), poněvadž zkoušené sloučeniny obecného vzorce I jsou citlivé vůči oxidaci. Používá se koncentrace inokula 1 až 5 x 105 CFU/ml a rozmezí koncentrace antibiotika 32 až 0,004 mikrogramu na mililitr. Hodnoty MIC se stanovují po 18-ti hodinové inkubaci ploten při 35 °C v inkubátoru s nucenou cirkulací vzduchu.
E. coli in vitro proteinový translační systém (tabulka 2)
Translačního systému E. coli in vitro se může použít nejen pro studium samotného mechanismu translace proteinu, ale také pro zjištění vlivu, jaký mají různé sloučeniny na syntézu proteinu. Systém může být sestaven tak, aby fungoval jako spojený transkripční a translační systém nebo pouze jako translační systém, v závislosti na tom, zda se pro iniciaci syntézy proteinu přidá DNA nebo RNA. Tímto způsobem je možno studovat sloučeniny, ovlivňující buď syntézu RNA a/nebo syntézu proteinu. Syntéza proteinu se sleduje pomocí radioaktivně značených aminokyselin, které se přidají do látky, kterou lze vysrážet kyselinou trichloroctovou. Použitý systém je založen na postupech známých z literatury (G. Zubay, Ann. Rev. Genet., 7: 267 až 287 (1973) a J. Collins, Genem, 6: 28 až 42 (1979)).
Systém, použitý pro studium inhibice syntézy proteinu pomocí tetracyklinu je následující:
Extrakt S30 (supematant z odstřeďování lyžovaných buněk při 30 000 xG) buď z tetracyklinsenzitivních nebo z tetracyklin-rezistentních (tetM+) buněk se smíchá se směsí nízkomolekulámích sloučenin, které jsou potřebné pro syntézu proteinu a které zahrnují směs 19 aminokyselin, methionin, 35S-methionin, plazmidový templát DNA a buď dimethylsulfoxid (DMSO) nebo zkoušený tetracyklin, rozpuštěný a zředěný v DMSO. Tato směs se inkubuje 30 minut při
-17CZ 285015 B6 °C. Po této inkubaci se odebere 2,5 μΐ z 10 μΐ reakční směsi a přidá k 0,5 ml 1N hydroxidu sodného. Roztok se inkubuje dalších 15 minut při 37 °C, aby se rozložila veškerá m-RNA a tRNA. Zavedení 35S-methioninu se stanoví vysrážením vysokomolekulámí látky v alikvotním vzorku hydroxidu sodného pomocí kyseliny trichloroctové (TCA). Vysrážená látka se oddělí na filtrech Whatman G/FC, filtry se vysuší a spočítá se počet radioaktivních rozpadů, zachycených na filtru. Vypočítá se procento inhibice (P.I.) syntézy proteinu podle následujícího vzorce
celkový počet rozpadů/min na filtru za přítomnosti DMSO (kontrolní)
Vyhodnocení antibakteriální účinnosti in vivo (tabulka 3)
Terapeutické účinky tetracyklinů se stanovují proti akutním letálním infekcím, způsobeným různými kmeny Staphylococcus a E. coli. Samice myší kmene CD-1 (Charles River Laboratories) o hmotnosti 20 ± 2 g se provokují intraperitoneální injekcí dostatečného množství bakterií (suspendovaných v živné půdě nebo v mecinu vepře), že u neléčených kontrolních zvířat dojde v průběhu 24 až 48 hodin k úhynu. Antibakteriální činidla obsahují 0,5 ml 0,2% vodného agaru a podávají se subkutánně nebo orálně 30 minut po infikaci. Když se použije orálního způsobu podávání, odepře se zvířatům potrava 5 hodin před a 2 hodin po infikaci. Při každé úrovni dávkování se léčí 5 myší. Pro výpočet střední (mediánové) účinné dávky (ED50) se použije hodnot poměru přežití po 7 dnech ze tří separátních zkoušek.
Legenda k tabulkám 1 až 3
A = 9-amino-7-(dimethylamino)-6-demethyl-6-deoxytetracyklinhydrochlorid,
B = 7-(dimethylamino)-6-demethyl-6-deoxytetracyklinhydrochlorid (minocyklinhydrochlorid),
C = 9-amino-7-(diethylamino)-6-demethyl-6—deoxytetracyklinsulfát,
D = 7-(dimethylamino)-6—demethyl-6-deoxytetracyklinsulfát,
-18CZ 285015 B6
Tabulka 1
In vitro antibakteriální účinnost 6-demethyl-6-deoxytetracyklinových derivátů _______________MIC (iig/ml)
| Organismus* | Aa B | Ca | D | ||
| 5. aureus UBMS 88-5 (tetM) | 0,06 | 4 | 0,5 | 16 | |
| S. aureus UBMS 88-4 (tetracyklin-sensit.) | 0,015 | 0,008 | 0,03 | 0,03 | |
| 5. aureus UBMS 90-1 (tetM) | 0,25 | 4 | 2 | 8 | |
| 10 | S. aureus UBMS 90—2 (tetM) | 0,06 | 1 | 0,25 | 8 |
| S. aureus UBMS 90-3 (tetracyklin-sensit.) | 0,015 | 0,015 | 0,03 | 0,03 | |
| S. aureus UBMS 88-7 (tetK) | 0,12 | 0,03 | 0,06 | 0,12 | |
| S. aureus IVES 2943 (methicillin-resist.) | 0,5 | 1 | 0,25 | 8 | |
| S. aureus IVES 1983 (methicillin-resist.) | 0,5 | 1 | 0,25 | 8 | |
| 15 | S. aureus Cl 2371 (meticillin-resist.) | 0,5 | 4 | NA | NA |
| 5. aureus CI3300 (meticillin-resist.) | 0,25 | 8 | NA | NA | |
| koaguláza-negat.stafylokok Cl 664 | 0,003 | 0,015 | NA | NA | |
| koaguláza-negat.stafylokok Cl 535 | 1 | 8 | NA | NA | |
| S. haemolyticus A VAH 88-3 | 0,06 | 0,12 | 0,12 | NA | |
| E.faecalis AMV 120 (tetM) | 4 | 16 | NA | NA | |
| E.faecalis PAM 211 (tetN) | 4 | 16 | NA | NA | |
| 25 | E.faecalis 12201 (vankomycin-resist.) | 0,5 | 4 | NA | NA |
| E.faecalis Cl 2735 | 0,5 | 4 | NA | NA | |
| E. coli UBMS 88-1 (tetB) | >32 | 8 | 2 | 32 | |
| E. coli UBMS 88-2 (tetracyklin-sensit.) | 0,25 | 0,5 | 0,5 | 2 | |
| 30 | E. coli UBMS 89-1 (tetM) | 1 | 8 | 2 | NA |
| E. coli UBMS 89-2 (tetracyklin-sensit.) | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 4 | |
| E. coli UBMS 90—4 (tetM) | 4 >32 | 32 | >32 | ||
| E. coli UBMS 90-5 (tetracyklin-sensit.) | 0,25 | 0,5 | 1 | 2 | |
| 35 | M. morganiiNEMC 87-119 | 2 | 2 | 2 | 32 |
| S. marcescens FPOR 87-33 | 4 | 2 | 4 | 32 | |
| P. aeruginosa ATCC 27853 | 2 | 4 | 8 | 32 | |
| X. maltophilia FPOR 87-210 | 0,12 | 0,06 | 0,12 | 0,25 | |
| E. coli ATCC25922 | 0,25 | 0,25 | 0,50 | 1 | |
| 40 | E.faecalis ATCC 29212 | 0,06 | 0,25 | 0,12 | 8 |
| 5. aureus ATCC 29213 | 0,008 | <0,004 | <0,015 | <0,015 |
aStanovení in vitro se provádí za přítomnosti cysteinu (0,05%). Antibakteriální účinnost sloučenin A a D se přítomností cysteinu nezvýší.
‘Determinant rezistence tetM chrání ribosomy před tetracyklinem, determinant tetK podporuje výtok léčiva z buňky.
-19CZ 285015 B6
Tabulka 2
Translace proteinu in vitro pomocí ribosomů E. coli S30
Divoký typ
B_________ __________A
| divoký typ S30 bez DTT* divoký typ S30 s DTT* | divoký tvo S30 bez DTT* divoký tvp S30 s DTT | |||||||
| vzorek | rozpady | % inhibice | rozpady | % inhibice | rozpadu | % inhibice | rozpadu | % inhibice |
| kontrolní DMSO | 457268 | 872132 | 457268 | 872132 | ||||
| se sloučeninou | ||||||||
| 1.0 mg/ml | 57696 | 87 | 58885 | 93 | 52595 | 88 | 38121 | 96 |
| 1:2 zředění | 76804 | 83 | 78961 | 91 | 80494 | 82 | 60891 | 93 |
| 1:4 zředění | 53400 | 88 | 111971 | 87 | 95015 | 79 | 92203 | 89 |
| 1:8 zředění | 162405 | 64 | 149792 | 83 | 130209 | 72 | 143215 | 84 |
| 1:16 zředění | 213077 | 53 | 207484 | 76 | 205392 | 55 | 214831 | 75 |
| 1:32 zředění | 306650 | 33 | 289304 | 67 | 297786 | 35 | 238321 | 73 |
| 1:64 zředění | 457601 | 0 | 518601 | 41 | 245494 | 46 | 380103 | 56 |
tetM varianta
| vzorek | tetM S30 bez DTT* | tetM S30 s DTT* rozpady % inhibice | tetM S30 bez DTT* | tetMS30 s DTT* | |||
| rozpady | % inhibice | rozpady | % inhibice | rozpady | % inhibice | ||
| kontrolní DMSO | 247938 | 447247 | 247938 | 447247 | |||
| se sloučeninou | |||||||
| 1.0 mg/ml | 281528 | 0 | 371475 17 | 129780 | 48 | 145068 | 68 |
| 1:2 zředění | 258633 | 0 | 331439 26 | 158861 | 36 | 168574 | 62 |
| 1:4 zředění | 248904 | 0 | 373168 17 | 203184 | 18 | 226708 | 49 |
| 1:8 zředění | 289595 | 0 | 421533 6 | 231447 | 7 | 284606 | 36 |
| 1:16 zředění | 287498 | 0 | 493679 0 | 305633 | 0 | 375989 | 16 |
| 1:32 zředění | 262329 | 0 | 490283 0 | 349994 | 0 | 412967 | 8 |
| 1:64 zředění | 249242 | 0 | 452837 0 | 310723 | 0 | 507461 | 0 |
Dithiothreitolu se používá jako pohlcovače kyslíku.
Tabulka 3
Účinek sloučenin A a B na akutní letální infekce u myší
| Organismus | způsob podávání antibiotika | EDso (mg/kg)+ | |
| A | B | ||
| E. coli 311 (sens.) | subkutánní | 2,8 | 3,1 |
| E. coli UBMS 90-4 (ZeíM) | subkutánní | 24 | >256 |
| S. aureus UBMS 90-1 (tetM) | subkutánní | 0,30 | 1,7 |
| S. aureus UBMS 90-2 (ZeřM) | orální | 1,6 | 1,8 |
| subkutánní | 0,53 | 1,8 | |
| S. aureus Smith (sens.) | orální | 0,81 | 0,53 |
| subkutánní | 0,34 | 0,32 |
‘jediná dávka + střední (mediánová) účinná dávka, chránící 50 % infikovaných myší
Výsledky zkoušení
Jak je zřejmé z výsledků shora uvedených zkoušek, vykazují sloučeniny podle tohoto vynálezu dobrou účinnost proti širokému spektru tetracyklin-senzitivních a tetracyklin-rezistentních
-20CZ 285015 B6
Gram-pozitivních a Gram-negativních bakterií, zejména bakterií kmene E. coli, S. aureus a E. faecalis, které obsahují determinanty rezistence tetM nebo tetK. Jak je ilustrováno v tabulce 1, 9-amino-7-(dimethylamino)-6-demethyl-6-deoxytetracyklinhydrochlorid (A) vykazuje dobrou účinnost in vitro proti tetracyklin-rezistentním kmenům, obsahujícím determinant rezistence tetM, jako je S. aureus UBMS 88-5, S. aureus UBMS 90-1 a 90-2, E. coli UBMS 89-1 a 90-4, a je stejně účinný jako 7-(dimethylamino)-6-demethyl-6-deoxytetracyklinhydrochlorid (B) proti tetracyklin-susceptibilním kmenům. 7-(dimethylamino)-6-demethyl-6-deoxytetracyklinhydrochlorid (B) a 9-amino-7-(dimethylamino)-6-demethyl-6-deoxytetracyklinhydrochlorid (A) se zkoušejí in vitro na svou schopnost inhibovat syntézu proteinu, probíhající buď na ribosomech divokého typu, nebo tetM-chráněných ribosomech, za použití spojeného transkripčního a translačního systému. Podobně, 9-amino-7-(diethylamino)-6-demethyl-6-deoxytetracyklinsulfát (C) vykazuje vyšší antibakteriální účinnost ve srovnání se 7-(diethylamino)-6demethyl-6-deoxytetracyklinsulfátem (D).
Obě sloučeniny A i B účinně inhibují syntézu proteinu na ribosomech divokého typu a vykazují stejnou úroveň účinnosti (viz tabulka 2). 7-(dimethylamino)-6-demethyl-6-deoxytetracyklinhydrochlorid (B) není schopen inhibovat syntézu proteinu, probíhající na tetM-chráněných ribosomech. Naproti tomu, 9-amino-7-(dimethylamino}-6-demethyl-6-deoxytetracyklinhydrochlorid (A) účinně inhibuje syntézu proteinu, probíhající na tetM-chráněných ribosomech, přestože je nutné zvýšit úroveň dávkování, aby se dosáhlo podobné úrovně inhibice, jako u ribosomů divokého typu.
Zvýšená účinnost 9-amino-7-(dimethylamino)-6-demethyl-6-deoxytetracyklinsulfátu (A) proti tetracyklin-susceptibilním a tetracyklin-rezistentním (tetM) mikroorganismům je demonstrována v tabulce 3, uvádějící výsledky zkoušení na zvířatech, infikovaných reprezentativními bakteriemi. U myší, infikovaných S. aureus a E. coli, které nesou determinant rezistence tetM, se dosáhne za použití 9-amino-7-(dimethylamino)-6-demethyl-6-deoxytetracyklinsulfátu (A) nižších hodnot EDjo než za použití 7-(dimethylamino)-6-demethyl-6-deoxytetracyklinhydrochloridu (B). Podobných hodnot ED50 se dosáhne za použití 9-amino-7-(dimethylamino)-6(demethyl-6-deoxytetracyklinsulfátu (A) a 7-(dimethylamino)-6-demethyl-6-deoxytetracyklinhydrochloridu (B) proti infekcím, způsobeným minocyklin-susceptibilními mikroorganismy.
Jak je zřejmé z tabulek 1 až 3, nových 9-amino-7-(subst.amino)-6-demethyl-6-deoxytetracyklinů se může používat pro prevenci nebo léčbu důležitých veterinárních chorob, jako je mastitis, diarrhea, infekce močového traktu, infekce kůže, ušní infekce, infekce poranění apod.
Zlepšenou účinnost nových 9-amino-7-(subst.amino)-6-demethyl-6-deoxytetracyklinů prokazují výsledky zkoušení účinnosti in vitro proti izogenním kmenům, do nichž byly klonovány determinanty rezistence, jako je tetM (tabulka 1); inhibice syntézy proteinu na tetMrezistentních ribosomech (tabulka 2); a účinnosti in vivo proti experimentálním infekcím, způsobeným tetracyklin-rezistentními kmeny, jejichž rezistence je způsobena determinanty tetM (tabulka 3).
Když se sloučenin podle vynálezu používá jako antibakteriálních činidel, mohou se kombinovat s jedním nebo více farmaceuticky vhodnými nosiči, například rozpouštědly, ředidly apod. a mohou se podávat orálně v takových formách, jako jsou tablety, kapsle, dispergovatelné prášky, granuláty nebo suspenze, které například obsahují asi 0,05 až 5 % suspenzního činidla, sirupů, obsahujících například asi 10 až 50 % cukru, a elixírů, obsahujících například asi 20 až 50 % ethanolu apod. Také se mohou podávat parenterálně ve formě sterilních injekčních roztoků nebo suspenzí, obsahujících od asi 0,05 do asi 5 % suspenzního činidla v izotonickém médiu. Takové farmaceutické přípravky mohou například obsahovat asi 25 až asi 90 % účinné přísady v kombinaci s nosičem. Častěji je obsah účinné přísady asi 5 až 60 % hmotnostních.
-21CZ 285015 B6
Účinné množství sloučeniny v rozmezí od 2,0 do 100,0 mg/kg tělesné hmotnosti se má podávat jednou až pětkrát denně jakýmkoliv obvyklým způsobem podávání. Jako vhodné způsoby podávání, na něž se však vynález neomezuje, je možno uvést orální podávání, parenterální podávání (včetně subkutánních, intravenózních, intramuskulámích, intrastemálních injekcí nebo infuzí), topické nebo rektální podávání v jednotkových dávkovačích formách, které obsahují konvenční netoxické farmaceuticky vhodné nosiče, adjuvanty a vehikula. Je samozřejmé, že konkrétní úroveň dávkování a frekvence dávek se může u každého konkrétního pacienta měnit v závislosti na různých faktorech, jako je účinnost konkrétně použité sloučeniny, její metabolická stabilita a délka účinnosti, věk, tělesná hmotnost, celkový zdravotní stav, pohlaví, strava, doba a způsob podávání, rychlost vylučování, kombinace podávaných léčiv, ostrost ošetřované choroby apod.
Účinné sloučeniny podle vynálezu mohou být podávány jak orální, tak intravenózní, intramuskulámí a subkutánní cestou. Jako pevné nosiče je možno uvést škrob, laktózu, dikalciumfosfát, mikrokrystalickou celulózu, sacharózu, a kaolin. Z kapalných nosičů je možno uvést sterilní vodu, polyethylenglykoly, neiontové povrchově aktivní látky a jedlé oleje, jako je kukuřičný, arašídový a sezamový olej podle toho, jakou povahu má účinná přísada a jaká konkrétní metoda podávání byla zvolena. Jako pomocné přísady (adjuvans), kterých se obvykle používá při výrobě farmaceutických přípravků, je možno s výhodou uvést ochucovadla, barvicí přísady, konzervační přísady a antioxidanty, jako je například vitamin E, kyselina askorbová, BHT a BHA.
Z hlediska snadnosti výroby a jednoduchého podávání jsou přednostními farmaceutickými přípravky pevné přípravky, zejména tablety, tvrdé kapsle a měkké kapsle s kapalnou náplní. Orálnímu podávání sloučenin podle vynálezu se dává přednost.
Sloučeniny podle vynálezu se také mohou podávat parenterálně nebo intraperitoneálně. Roztoky nebo suspenze účinných sloučenin ve formě volných bází nebo ve formě farmakologicky vhodných solí se mohou připravovat ve vodě, k níž se účelně přidává přísada povrchově aktivní látky, jako je hydroxypropylcelulóza. Disperze lze také vyrábět v glycerolu, kapalných polyethylenglykolech a jejich směsích volejích. Za obvyklých podmínek skladování a používání se k těmto přípravkům přidávají konzervační přísady, které zabraňují růstu mikroorganismů.
Z farmaceutických forem, které se hodí pro injekční použití, je možno uvést sterilní vodné roztoky nebo disperze a sterilní prášky, které slouží pro pozdější přípravu sterilních injekčních roztoků nebo disperzí. Ve všech případech musí být zvolená forma sterilní a dostatečně tekutá, aby umožňovala snadné podávání injekční stříkačkou. Léková forma musí být stálá za podmínek výroby a skladování a musí být konzervována proti kontaminačnímu působení mikroorganismů, jako jsou bakterie a houby. Nosičem může být rozpouštědlo nebo disperzní médium, které například obsahuje vodu, ethanol, polyol (například glycerol, propylenglykol a kapalný polyethylenglykol), jejich vhodné směsi a rostlinné oleje.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto konkrétní příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu, který je definován dále uvedenými nároky, v žádném ohledu neomezují.
-22CZ 285015 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 (4S-(4alfa, 12alfa))-4,7-bis(dimethylamino)-l ,4,4a, 5,5 a,6,11,12a-oktahydro-3, 10,12,12atetrahydroxy-9-nitro-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát (1:1)
K roztoku 0,444 g (4S-(4alfa,12aalfa))-4,7-bis(dimethylamino)-l,4,4a,5,5a,6,l l,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidhydrochloridu, připraveného způsobem, popsaným v US patentu č. 3 226 436, v 15 ml kyseliny sírové se za míchání a chlazení ledovou lázní přidá 0,101 g dusičnanu sodného. Směs se za chladu míchá po dobu 45 minut a potom se k ní přikape 500 ml diethyletheru. Výsledná pevná látka se oddělí, promyje diethyletherem a vysuší. Získá se 0,6 g požadovaného produktu ve formě pevné látky.
MS (FAB): m/z 503 (M+H) a 601 (M+H2SO4+H).
Příklad 2 (4S-(4alfa, 12aalfa))-7-(diethylamino)-4-(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-nitro-l,l l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát (1:2)
K míchanému a ledem chlazenému roztoku 0,660 g (4S-4alfa,12aalfa))-7-(diethylamino)-4(dimethy lamino)-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2naftacenkarboxamidhydrochloridu, připraveného způsobem, popsaným v US patentu č. 3 226 436, rozpuštěného v 15 ml kyseliny sírové, se přidá 0,151 g dusičnanu sodného. Směs se za chladu míchá a přidá se k ní 500 ml diethyletheru. Výsledná pevná látka se oddělí, promyje diethyletherem a vysuší. Získá se 0,8 g požadovaného produktu ve formě pevné látky.
MS (FAB): m/z 531 (M+H) a 629 (M+H2SO4+H).
Příklad 3 (4S-(4alfa, 12aalfa))-9-amino-4,7-bis(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát (1:1)
Směs 2,0 g produktu z příkladu 1 ve 20 ml 2-methoxyethanolu se míchá po dobu 10 minut a potom se přefiltruje. Filtrát se třepe v tlakové láhvi spolu s 1,0 g 10% palladia na uhlí a 5 ml 2N kyseliny sírové za tlaku 206 kPa vodíku po dobu jedné hodiny. Reakční směs se přefiltruje a filtrát se za vakua zkoncentruje na poloviční objem. Získaný roztok se nalije do 100 ml diethyletheru, pevná látka se oddělí, promyje diethyletherem a vysuší. Získá se 1,6 g požadovaného produktu ve formě pevné látky.
MS (FAB): m/z 473 (M+H).
-23CZ 285015 B6
Příklad 4 (4S-(4alfa, 12aalfa))-9-amino-4,7-bis(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro3,10,12,12alfa-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidhydrochlorid (1:1)
Směs 20,0 g produktu z příkladu 1 ve 250 ml 2-methoxyethanoIu se 10 minut míchá a potom přefiltruje. Filtrát se třepe v tlakové láhvi za přítomnosti 10,0 g 10% palladia na uhlí a 100 ml IN ethanolického chlorovodíku za tlaku vodíku 206 kPa po dobu 1 hodiny. Reakční směs se přefiltruje a filtrát se zkoncentruje na poloviční objem (za vakua). Roztok se nalije do 1 litru diethyletheru, pevná látka se oddělí, promyje diethyletherem a vysuší. Získá se 16,0 g požadovaného produktu ve formě oleje. Olej se suspenduje ve 20 ml destilované vody, suspenze se okyselí 2,8 ml 32% kyseliny chlorovodíkové a odbarví aktivním uhlím. Směs se přefiltruje přes křemelinu a zalkalizuje (pH 4,0) koncentrovaným hydroxidem amonným. Pevná látka se oddělí při 4 °C, promyje vodou o pH 4 a za vakua vysuší. Získá se 14,2 g požadovaného produktu ve formě pevné látky.
'H NMR (CD3SOCD3): delta 4,19 (s, 1H, 4-H) a 7,29 (s, 1H, 8-H).
MS (FAB): m/z 473 (M+H).
Analýza pro C23H28N4O7 HC1 6,7% H2O: vypočteno: C 50,64; H 6,10; N 10,27; Cl 6,50;
nalezeno: C 50,72; H 6,07; N 10,27; Cl 6,62.
Příklad 5 (4S-(4alfa, 12aalfa))-9-amino-4,7-bis(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamid-p-toluensulfonát (1:1)
Titulní sloučenina se připraví způsobem, popsaným v příkladu 4, za použití 20 g produktu z příkladu 1. Získá se 16,0 g požadovaného produktu ve formě volné báze. Volná báze se suspenduje ve 20 ml destilované vody, okyselí se monohydrátem p-toluensulfonové kyseliny a odbarví aktivním uhlím. Směs se přefiltruje přes křemelinu a zalkalizuje (pH 4,0) koncentrovaným hydroxidem amonným. Pevná látka se oddělí při 4 °C, promyje vodou o pH 4 a za vakua vysuší. Získá se 16,0 g požadovaného produktu.
Příklad 6 (4S-(4alfa, 12aalfa))-9-amino-7-(dimethylamino)-4-(d>methylaniino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12aoktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát (1:2)
Titulní sloučenina se vyrobí způsobem, popsaným v příkladu 3, za použití 2,1 g produktu z příkladu 2. Získá se 1,5 g požadovaného produktu ve formě pevné látky.
'H NMR (CD3SOCD3): delta 4,25 (s, 1H, 4-H) a 7,27 (s, 1H, 8-H).
MS (FAB): m/z 501 (M+H) a 599 (M+H2SO4+H).
-24CZ 285015 B6
Příklad 7 (4S-(4alfa, 12aalfa))—4-(dimethylamino)-7-(ethylmethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,l l-dioxo-2-naftacenkarboxamidhydrochlorid (1:1)
Roztok 0,460 g (4S-(4alfa,12aalfa))-4-(dimethylamino)-7-(ethylamino)-l,4,4a,5,5a,6,l 1,12aoktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidhydrochloridu, připraveného způsobem, popsaným v US patentu č. 3 226 436, 0,5 ml 97% kyseliny mravenčí a 0,75 ml 40% vodného formaldehydu se 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí, zkoncentruje na poloviční objem za vakua a nalije do diethyletheru. Výsledná pevná látka se oddělí, promyje diethyletherem a vysuší. Získá se 0,3 g požadovaného produktu ve formě pevné látky.
Příklad 8 (4S-(4alfa, 12aalfa))-4-(dimethylamino)-7-(ethylmethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydro-9-nitro-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát (1:1)
Titulní sloučenina se připraví způsobem, popsaným v příkladu 1, za použití 0,46 g produktu z příkladu 7. Získá s 0,5 g požadovaného produktu ve formě pevné látky.
Příklad 9 (4S-(4alfa, 12aalfa))-9-amino-4-(dimethylamino)-7-(ethylmethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12aoktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát (1:1)
Titulní sloučenina se připraví způsobem, popsaným v příkladu 3, za použití 1,0 g produktu z příkladu 8. Získá se 0,8 g požadovaného produktu ve formě pevné látky.
Příklad 10 (4S-(4alfa, 12aalfa))-4-(dimethylamino)-7-(( l-methylethyl)amino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12aoktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-nitro-l,l l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát (1:1)
Titulní sloučenina se připraví způsobem, popsaným v příkladu 1, za použití 0,48 g (4S(4alfa,12aalfa))-4-(dimethylamino)-7-((l-methylethyl)amino)-l,4,4a,5,5a,6,l l,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidhydrochloridu, připraveného způsobem, popsaným v US patentu č. 3 226 436. Získá se 0,5 g požadovaného produktu ve formě pevné látky.
Příklad 11 (4S-(4alfa, 12aalfa))-9-amino-4-(dimethylamino)-7-(( l-methylethyl)amino)-l ,4,4a,5,5a,6,11 ,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát (1:1)
Titulní sloučenina se připraví způsobem, popsaným v příkladu 3, za použití 2,1 g produktu z příkladu 10. Získá se 1,5 g požadovaného produktu ve formě pevné látky.
-25CZ 285015 B6
Příklad 12 (4S-(4alfa, 12aalfa))-4-(dimethylamino)-7-(ethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-nitro-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát (1:1)
Titulní sloučenina se připraví způsobem, popsaným v příkladu 1, za použití 0,96 g (4S(4alfa, 12aalfa))-4-(dimethylamino)-7-(ethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,ll-dioxo-2-naftacenkarboxamidu, připraveného způsobem, popsaným v US patentu č. 3 226 436. Získá se 0,9 g požadovaného produktu ve formě pevné látky.
Příklad 13 (4S-(4alfa,12aalfa))-9-amino—4-(dimethylamino)-7-(ethylamino)-l,4,4a,5,5a,6,l 1,12aoktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát (1:1)
Titulní sloučenina se připraví způsobem, popsaným v příkladu 3, za použití 1,0 g produktu z příkladu 12. Získá se 0,7 g požadovaného produktu ve formě pevné látky.
Příklady 14 až 35
Sloučeniny podle vynálezu z příkladů 14 až 35, které jsou uvedeny dále, se připraví v podstatě způsoby, podrobně popsanými ve výše uvedených příkladech 3 a 9.
Příklad 14 (4S-(4alfa, 12aalfa))-9-amino-4-(dimethylamino)-7-(methylpropylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11 ,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát
Příklad 15 (4S-(4alfa, 12aalfa))-9-amino-4-(dimethylamino)-7-(butylmethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12aoktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát
Příklad 16 (4S-(4alfa,12aalfa))-9-amino-4-(dimethylamino)-7-(l-methylpropylamino)methylamino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát
Příklad 17 (4S-(4alfa,12aalfa))-9-amino-4-(dimethylamino)-7-((2-methylpropyl)methylamino)1,4,4a, 5,5 a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát
-26CZ 285015 B6
Příklad 18 (4S-(4alfa,12aalfa))-9-amino-4-(dimethylamino)-7-(ethylpropylamino)-l,4,4a,5,5a,6,l 1,12aoktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát
Příklad 19 (4S-(4alfa, 12aalfa))-9-amino-4-(diinethylamino)-7-(( l-methylethyl)ethylamino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2—naftacenkarboxamidsulfát
Příklad 20 (4S-(4alfa, 12aalfa))-9-amino-4-(dimethylamino)-7-(butylethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12aoktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát
Příklad 21 (4S-(4alfa, 12aalfa))-9-amino—4-(dimethylamino)-7-(( l-methylpropyl)ethylamino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát
Příklad 22 (4S-(4alfa,12aalfa)))-9-amino—4-(dimethylamino)-7-((2-methylpropyl)ethylamino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát
Příklad 23 (4S-(4alfa, 12aalfa))-9-amino-4-(dimethylamino)-7-(dipropylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a— oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát
Příklad 24 (4S-(4alfa,12aalfa))-9-amino—4-(dimethylamino)-7-((l-niethylethyl)propylamino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát
Příklad 25 (4S-(4alfa, 12aalfa))-9-amino-4-(dimethylamino)-7-(butylpropylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12aoktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát
-27CZ 285015 B6
Příklad 26 (4S-(4alfa, 12aalfa))-9-amino-4-(dimethylamino)-7-(( l-methylpropyl)propylamino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát
Příklad 27 (4S-(4alfa,12aalfa))-9-amino-4-(dimethylamino)-7-((2-methylpropyl)propylamino)1,4,4a,5,5a,6,1 l,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l,l l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát
Příklad 28 (4S-(4alfa,12aalfa))-9-amino-4-(dimethylamino)-7-((l-methylethyl)butylamino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát
Příklad 29 (4S-(4alfa,12aalfa))-9-amino—4-(dimethylamino)-7-((l-methylethyl)(l-methylpropyl)amino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát
Příklad 30 (4S-(4alfa,12aalfa))-9-amino-4-(dimethylamino)-7-((l-methylethyl)(2-methylpropyl)amino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát
Příklad 31 (4S-(4alfa,12aalfa))-9-amino-4-(dimethylamino)-7-(dibutylamino)-l,4,4a,5,5a,6,l 1,12aoktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-díoxo-2-naftacenkarboxamidsulfát
Příklad 32 (4S-(4alfa, 12aalfa))-9-amino-4-(dimethylaniino)-7-(( l-methylpropyl)butylamino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát
Příklad 33 (4S-(4alfa,12aalfa))-9-amino—4-(dimethylammo)-7-((2-methylpropyl)butylamino)1,4,4a,5,5a,6,1 l,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l ,1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát
-28CZ 285015 B6
Příklad 34 (4S-(4alfa, 12aalfa))-9-amino-4-(dimethylamino)-7-(( l-methylpropyl)amino)1,4,4,a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát
Příklad 35 (4S-(4alfa,12aalfa))-9-amino-4-(dimethylamino)-7-((l-methylpropyl)(2-methylpropyl)amino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát
Sloučeniny podle vynálezu z příkladů 36 až 39, které jsou uvedeny dále, se připraví v podstatě způsoby, podrobně popsanými ve výše uvedených příkladech 3 a 11.
Příklad 36 (4S-(4alfa, 12aalfa))-9-amino-4-(dimethylamino)-7-(propylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12aoktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát
Příklad 37 (4S-(4alfa, 12aalfa))-9-amino-4-(dimethylaimno)-7-(butylammo)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12aoktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát
Příklad 38 (4S-(4alfa,12aalfa))-9-amino-4-(dimethylamino)-7-((2-methylpropyl)amino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát
Příklad 39 (4S-(4alfa, 12aalfa))-9-amino—4-(dimethy lamino)-7-(( 1, l-dimethyl)amino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát
Sloučeniny podle vynálezu z příkladů 40 až 65, které jsou uvedeny dále, se připraví v podstatě způsoby, podrobně popsanými ve výše uvedených příkladech 1 a 2.
Příklad 40 (4S-(4alfa, 12aalfa))-4-(dimethylamino)-7-(methylpropylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12aoktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9—nitro-1,1 l-dioxo-2—naftacenkarboxamidsulfát
-29CZ 285015 B6
Příklad 41 (4S-(4alfa,12aalfa))-4-dimethylamino)-7-(butylmethylamino)-l,4,4a,5,5a,6,l 1,12aoktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-nitro-l, 11 -dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát
Příklad 42 (4S-(4alfa, 12aalfa))-4-(dimethylamino)-7-(( l-methylpropylamino)methylamino)-
I, 4,4a, 5,5 a, 6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-nitro-l ,1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát
Příklad 43 (4S-(4alfa, 12aalfa))-4-(dimethylamino)-7-((2-methylpropy l)methylamino)-l,4,4a,5,5a,6,-
II, 12a,-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-nitro-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát
Příklad 44 (4S-(4alfa, 12aalfa))-4-(dimethylamino)-7-(ethylpropyl)amino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12aoktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-nitro-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát
Příklad 45 (4S-(4alfa, 12aalfa)}-4-(dimethy lamino)-7-(( l-methylethyl)ethylamino)-l ,4,4a,5,5 a,6,11,12a— oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-nitro-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát
Příklad 46 (4S-(4alfa, 12aalfa))-4-(dimethylamino)-7-(butylethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-nitro-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát
Příklad 47 (4S-(4alfa, 12aalfa))-4-(dimethylamino)-7-(( l-methylpropyl)ethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11 ,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-nitro-l, 11 -dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát
Příklad 48 (4S-(4alfa, 12aalfa))-4-(dimethylamino)-7-((2-methylpropyl)ethylamÍno)-l ,4,4a,5,5a,6,11 ,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-nitro-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát
-30CZ 285015 B6
Příklad 49 (4S-(4alfa,12aalfa))—4-(dimethylamino)-7-(dipropylamino)-l,4,4a,5,5a,6,l l,12a-oktahydro3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-nitro-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát
Příklad 50 (4S-(4alfa,12aalfa))-4-(dimethylamino)-7-((l-methylethyl)propylamino)-l,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-nitro-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát
Příklad 51 (4S-(4alfa, 12aalfa))-4-(dimethylamino)-7-(butylpropylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12aoktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-nitro-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát
Příklad 52 (4S-(4alfa,12aalfa))-4-(dimethylamino)-7-((l-methylpropyl)propylamino)-l,4,4a,5,5a,6,l 1,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-nitro-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát
Příklad 53 (4S-(4alfa,12aalfa))-4-(dimethylamino)-7-((2-methylpropyl)propylamino)-l,4,4a,5,5a,6,l 1,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-nitro-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát
Příklad 54 (4S-(4alfa,12aalfa))-4-(dimethylamino)-7-((l-methylethyl)butylamino)-l,4,4a,5,5a,6,ll,12aoktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-nitro-1,1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát
Příklad 55 (4S-(4alfa,12aalfa))-4-(dimethylamino)-7-((l-methylethyl)(l-methylpropyl)amino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-nitro-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát
Příklad 56 (4S-(4alfa, 12aalfa))-4-(dimethylamino)-7-(( 1-methylpropyl)(2-methylpropyl)amino)1,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-nitro-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát
-31CZ 285015 B6
Příklad 57 (4S-(4alfa,12aalfa))—4-(dimethylamino)-7-(dibutylamino)-l,4,4a,5,5a,6,l l,12a-oktahydro3,10,12a-tetrahydroxy-9-nitro-l, 11 -dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát
Příklad 58 (4S-(4alfa,12aalfa))-4-(dimethylamino}-7-((l-methylpropyl)butylamino)-l,4,4a,5,5a,6,l 1,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-nitro-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát
Příklad 59 (4S-(4alfa,12aalfa))-4-(dimethylamino)-7-((2-methylpropyl)butylamino)-l,4,4a,5,5a,6,l 1,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-nitro-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát
Příklad 60 (4S-(4alfa, 12aalfa))-4-(dimethylamino)-7-(( l-methylpropyl)amino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12aoktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-nitro-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát
Příklad 61 (4S-(4alfa, 12aalfa))-4-(dimethylamino)-7-(( l-methylpropyl)(2-methylpropyl)amino)1,4,4a, 5,5 a, 6,11,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-nitro-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát
Příklad 62 (4S-(4alfa,12aalfa))—4-(dimethylamino)-7-(propylamino)-l,4,4a,5,5a,6,l l,12a-oktahydro3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-nitro-l, 11 -dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát
Příklad 63 (4S-(4alfa, 12aalfa))-4-(dimethylamino)-7-(butylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-nitro-l, 11 -dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát
Příklad 64 (4S-(4alfa,12aalfa))-4-(dimethylamino)-7-((2-methylpropyl)amino)-l,4,4a,5,5a,6,ll,12aoktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-nitro-l, 11 -dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát
-32CZ 285015 B6
Příklad 65 (4S-(4alfa, 12aalfa))-4-(dimethylamino)-7-(( 1, l-dimethylethyl)amino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12aoktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-9-nitro-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (7)
1. 9-Amino-7-(subst.)-6-demethyl-6-deoxytetracykliny obecného vzorce A
NHQ (A), kde
Ri představuje atom vodíku, methylskupinu, ethylskupinu, n-propylskupinu, 1-methylethylskupinu, n-butylskupinu nebo 1-methylpropylskupinu;
přičemž, když R] představuje atom vodíku, potom
R2 představuje methylskupinu, ethylskupinu, n-propylskupinu, 1-methylethylskupinu, n-butylskupinu, 1-methylpropylskupinu, 2-methylpropylskupinu nebo 1,1-dimethylethylskupinu;
když R] představuje methylskupinu nebo ethylskupinu, potom
R2 představuje methylskupinu, ethylskupinu, n-propylskupinu, 1-methylethylskupinu, n-butylskupinu, 1-methylpropylskupinu nebo 2-methylpropylskupinu;
když R] představuje n-propylskupinu, potom
R2 představuje n-propylskupinu, 1-methylethylskupinu, n-butylskupinu, 1-methylpropylskupinu nebo 2-methylpropylskupinu;
když Rj představuje 1-methylethylskupinu, potom
R2 představuje n-butylskupinu, 1-methylpropylskupinu nebo 2-methylpropylskupinu;
když Rj představuje n-butylskupinu, potom
R2 představuje n-butylskupinu, 1-methylpropylskupinu nebo 2-methylpropylskupinu;
-33CZ 285015 B6 a když R] představuje 1-methylpropylskupinu, potom
R2 představuje 2-methylpropylskupinu;
Q představuje atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce
-ch2n
R3 představuje atom vodíku; přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku; aralkylskupinu se 7 až 9 atomy uhlíku; heterocyklickou skupinu, zvolenou ze souboru, zahrnujícího 2- nebo 3-furyl, 2- nebo 3-thienyl, 2-, 3- nebo 4-pyridyl, dialkylsubstituovaný pyridyl s 1 až 3 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, benzofuryl, benzothienyl, chinolyl; nebo skupinu obecného vzorce -(CH2)nCOOR5, kde n představuje číslo 1 až 4 a R5 znamená vodík; přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; nebo arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku;
R4 představuje atom vodíku; přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku; aralkylskupinu se 7 až 9 atomy uhlíku; heterocyklickou skupinu, zvolenou ze souboru, zahrnujícího 2- nebo 3-furyl, 2- nebo 3-thienyl, 2-, 3- nebo 4-pyridyl, dialkylsubstituovaný pyridyl s 1 až 3 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, benzofuryl, benzothienyl, chinolyl; nebo skupinu obecného vzorce -(CH2)nCOORé, kde n představuje číslo 1 až 4 a Ré představuje atom vodíku; přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; nebo arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku; nebo
R3 a R4 dohromady představují skupinu obecného vzorce -(CH2)2W(CH2)2-, kde W představuje skupinu vzorce (CH2)n a n představuje číslo 0 nebo 1, skupinu vzorce -NH, -N-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, N-alkoxy s 1 až 4 atomy uhlíku, atom kyslíku nebo atom síry nebo substituované kongenery, zvolené ze souboru zahrnujícího (L nebo D) prolin, ethyl (L nebo D) prolinát, morfolin, pyrrolidin a piperidin;
a jejich farmakologicky vhodné organické a anorganické soli a kovové komplexy.
2. 9-Amino-7-(subst.)-6-demethyl-6-deoxytetracykliny podle nároku 1 obecného vzorce A, kde
R] představuje atom vodíku, methylskupinu, ethylskupinu, n-propylskupinu nebo n-butylskupinu;
přičemž když Ri představuje atom vodíku, potom
R2 představuje ethylskupinu, n-propylskupinu, 1-methylethylskupinu, n-butylskupinu, 1methylpropylskupinu, 2-methylpropylskupinu nebo 1,1-dimethylethylskupinu;
-34CZ 285015 B6 když Ri představuje methylskupinu, potom
R2 představuje methylskupinu, ethylskupinu, n-propylskupinu, n-butylskupinu, 1-methylpropylskupinu nebo 2-methylpropylskupinu;
když Ri představuje ethylskupinu, potom
R2 představuje ethylskupinu, n-propylskupinu, n-butylskupinu nebo 2-methylpropylskupinu;
když Ri představuje n-propylskupinu, potom
R2 představuje n-propylskupinu, n-butylskupinu nebo 2-methylpropylskupinu; a když Ri představuje n-butylskupinu, potom
R2 představuje n-butylskupinu nebo 2-methylpropylskupinu;
Q představuje atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce \
R3 představuje atom vodíku; přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku; aralkylskupinu se 7 až 9 atomy uhlíku; heterocyklickou skupinu, zvolenou ze souboru, zahrnujícího 2- nebo 3-furyl, 2- nebo 3-thienyl, 2-, 3- nebo 4-pyridyl, dialkylsubstituovaný pyridyl s 1 až 3 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, benzofuryl, benzothienyl, chinolyl; nebo skupinu obecného vzorce -<CH2)nCOOR5, kde n představuje číslo 1 až 4 a R5 znamená vodík; přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; nebo arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku;
R4 představuje atom vodíku; přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku; aralkylskupinu se 7 až 9 atomy uhlíku; heterocyklickou skupinu, zvolenou ze souboru, zahrnujícího 2- nebo 3-furyl, 2- nebo 3-thienyl, 2-, 3- nebo 4-pyridyl, dialkylsubstituovaný pyridyl s 1 až 3 atomy uhlíku v každém z alkylových zbytků, benzofuryl, benzothienyl, chinolyl; nebo skupinu obecného vzorce 4CH2)nCOOR6, kde n představuje číslo 1 až 4 a Ré představuje atom vodíku; přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; nebo arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku; nebo
R3 a R4 dohromady představují skupinu obecného vzorce -ÍCH2)2W(CH2)2- kde W představuje skupinu vzorce (CH2)n a n představuje číslo 0 nebo 1, skupinu vzorce -NH, -N-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, N-alkoxy s 1 až 4 atomy uhlíku, atom kyslíku nebo atom síry nebo substituované kongenery, zvolené ze souboru, zahrnujícího (L nebo D) prolin, ethyl (L nebo D) prolinát, morfolin, pyrrolidin a piperidin;
a jejich farmakologicky vhodné organické a anorganické soli a kovové komplexy.
-35CZ 285015 B6
3. 9-Amino-7-(subst.)-6-demethyl-6-deoxytetracykliny podle nároku 1 obecného vzorce A, kde
Ri představuje atom vodíku, methylskupinu nebo ethylskupinu;
přičemž když R] představuje atom vodíku, potom
R2 představuje ethylskupinu, n-propylskupinu nebo 1-methylethylskupinu;
když R] představuje methylskupinu, potom
R2 představuje methylskupinu, ethylskupinu nebo n-propylskupinu; a když Rj představuje ethylskupinu, potom
R2 představuje ethylskupinu;
Q představuje atom vodíku nebo skupinu obecného vzorce /
-CH,N 2 \
R3 představuje atom vodíku; přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku; aralkylskupinu se 7 až 9 atomy uhlíku; nebo skupinu obecného vzorce -(CH2)nCOOR5, kde n představuje číslo 1 až 4 a R5 znamená vodík; přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; nebo arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku;
R4 představuje atom vodíku; přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku; aralkylskupinu se 7 až 9 atomy uhlíku; nebo skupinu obecného vzorce -(CH2)nCOOR6, kde n představuje číslo 1 až 4 a R^ představuje atom vodíku; přímou nebo rozvětvenou alkylskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku; nebo arylskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku; nebo
R3 a R4 dohromady představují skupinu obecného vzorce -(CH2)2W(CH2)2-, kde W představuje skupinu vzorce (CH2)n a n představuje číslo 0 nebo 1, skupinu vzorce -NH, -N-alkyl s 1 až 3 atomy uhlíku, N-alkoxy s 1 až 4 atomy uhlíku, atom kyslíku nebo atom síry nebo substituované kongenery, zvolené ze souboru, zahrnujícího (L nebo D) prolin, ethyl (L nebo D) prolinát, morfolin, pyrrolidin a piperidin;
a jejich farmakologicky vhodné organické a anorganické soli a kovové komplexy.
-36CZ 285015 B6
4. Sloučeniny obecného vzorce B (B), kde Rb R2 a Q mají význam uvedený v nároku 1;
a jejich farmakologicky vhodné organické a anorganické soli a kovové komplexy, jako meziprodukty pro přípravu 9-amino-7-(subst.)-6-demethyl-6-deoxytetracyklinů podle nároku 1.
5. Sloučeniny podle nároku 4 obecného vzorce B, kde Rb R2 a Q mají význam uvedený v nároku 2; a jejich farmakologicky vhodné organické a anorganické soli a kovové komplexy, jako meziprodukty pro přípravu 9-amino-7-(subst.)~6-demethyl-6-deoxytetracyklinů podle nároku 1.
6. Sloučeniny podle nároku 4 obecného vzorce B, kde Rh R, a Q mají význam uvedený v nároku 3; a jejich farmakologicky vhodné organické a anorganické soli a kovové komplexy, jako meziprodukty pro přípravu 9-amino-7-(subst.)-6-demethyl-6-deoxytetracyklinů podle nároku 1.
7. 9-Amino-7-(subst.)-6-demethyl-6-deoxytetracyklin podle nároku 1, zvolený ze souboru, zahrnujícího (4S-(4alfa, 12aalfa))-9-amino-4,7-bis(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát (1:1);
(4S-(4alfa, 12aalfa))-9-amino-4,7-bis(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro3,10,12,12alfa-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidhydrochlorid (1:1);
(4S-(4alfa, 12aalfa))-9-amino-4,7-bis(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5a,6,11,12a-oktahydro3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamid-p-toluensulfonát (1:1);
(4S-(4alfa, 12aalfa))-9-amino-7-(diethyIamino)-4-(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5 a,6,11,12a— oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát (1:2);
(4S-(4alfa,12aalfa))-9-amino-4-(dimethylamino)-7-(ethyl-methylamino)-l,4,4a,5,5a,6,ll,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát (1:1);
(4S-(4alfa, 12aalfa))-9-amino-4-(dimethylamino)-7-(( l-methylethyl)amino)-l ,4,4a,5,5a,6,11 ,12a-oktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát (1:1);
(4S-(4alfa, 12aalfa))-9-amino-4-(dimethylamino)-7-(ethyI-amino)-l ,4,4a, 5,5 a,6,11, 12aoktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamidsulfát (1:1);
(4S-(4alfa, 12aalfa))-9-amino-4,7-bis(dimethylamino)-l ,4,4a,5,5 a,6,11,12a-oktahydro3,10,12,12a-tetrahydroxy-l, 1 l-dioxo-2-naftacenkarboxamid;
(4S-(4alfa, 12aalfa))-9-amino-7-(diethylamino)-4-(dimethylamino)-l ,4,4a, 5,5a,6,11,12aoktahydro-3,10,12,12a-tetrahydroxy-1,11 -dioxo-2-naftacenkarboxamid;
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/771,697 US5281628A (en) | 1991-10-04 | 1991-10-04 | 9-amino-7-(substituted)-6-demethyl-6-deoxytetracyclines |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ297292A3 CZ297292A3 (en) | 1993-04-14 |
| CZ285015B6 true CZ285015B6 (cs) | 1999-05-12 |
Family
ID=25092681
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS922972A CZ285015B6 (cs) | 1991-10-04 | 1992-09-29 | 9-amino-7-(subst.)-6-demethyl-6-deoxy-tetra cykliny a způsob jejich výroby |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US5281628A (cs) |
| EP (1) | EP0535346B1 (cs) |
| JP (1) | JP3183729B2 (cs) |
| KR (1) | KR100261528B1 (cs) |
| CN (1) | CN1053182C (cs) |
| AT (1) | ATE129697T1 (cs) |
| AU (1) | AU651734B2 (cs) |
| CA (1) | CA2079703C (cs) |
| CZ (1) | CZ285015B6 (cs) |
| DE (1) | DE69205792T2 (cs) |
| DK (1) | DK0535346T3 (cs) |
| ES (1) | ES2081005T3 (cs) |
| FI (1) | FI111716B (cs) |
| GR (1) | GR3017978T3 (cs) |
| HU (2) | HU211214B (cs) |
| IL (1) | IL103319A (cs) |
| MX (1) | MX9205573A (cs) |
| NO (1) | NO300129B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ244556A (cs) |
| PH (1) | PH30343A (cs) |
| PL (2) | PL170939B1 (cs) |
| SK (1) | SK281113B6 (cs) |
| TW (1) | TW222616B (cs) |
| ZA (1) | ZA927608B (cs) |
Families Citing this family (55)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5494903A (en) | 1991-10-04 | 1996-02-27 | American Cyanamid Company | 7-substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines |
| USRE40183E1 (en) | 1991-10-04 | 2008-03-25 | Wyeth Holdings Corporation | 7-Substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines |
| ES2224098T3 (es) * | 1992-05-28 | 2005-03-01 | Centre For Molecular Biology And Medicine, | Derivados de quinona para aumentar la bioenergia celular. |
| US5328902A (en) * | 1992-08-13 | 1994-07-12 | American Cyanamid Co. | 7-(substituted)-9-[(substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines |
| US5442059A (en) * | 1992-08-13 | 1995-08-15 | American Cyanamid Company | 9-[(substituted glycyl)amido)]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines |
| US5420272A (en) * | 1992-08-13 | 1995-05-30 | American Cyanamid Company | 7-(substituted)-8-(substituted)-9-](substituted glycyl)amido]-6-demethyl-6-deoxytetracyclines |
| US5371076A (en) * | 1993-04-02 | 1994-12-06 | American Cyanamid Company | 9-[(substituted glycyl)amido]-6-(substituted)-5-hydroxy-6-deoxytetracyclines |
| MX9603508A (es) * | 1994-02-17 | 1997-03-29 | Pfizer | Analogos de la doxiciclina. |
| IL137445A0 (en) * | 1998-01-23 | 2001-07-24 | Tufts College | Pharmaceutically active compounds and methods of use thereof |
| JP5093953B2 (ja) * | 1999-09-14 | 2012-12-12 | トラスティーズ オブ タフツ カレッジ | 遷移金属を用いた化学反応による置換テトラサイクリンの調製方法 |
| US8106225B2 (en) * | 1999-09-14 | 2012-01-31 | Trustees Of Tufts College | Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries |
| US6686365B2 (en) * | 2000-02-04 | 2004-02-03 | Eli Lilly And Company | Pharmaceutical composition |
| US20020132798A1 (en) * | 2000-06-16 | 2002-09-19 | Nelson Mark L. | 7-phenyl-substituted tetracycline compounds |
| AU2001268475A1 (en) * | 2000-06-16 | 2002-01-02 | Trustees Of Tufts College | 7-phenyl-substituted tetracycline compounds |
| EA201000496A1 (ru) * | 2000-07-07 | 2010-10-29 | Трастис Оф Тафтс Коллидж | Замещенное соединение миноциклина, способ получения замещенных соединений миноциклина (варианты) |
| US7094806B2 (en) * | 2000-07-07 | 2006-08-22 | Trustees Of Tufts College | 7, 8 and 9-substituted tetracycline compounds |
| CZ2003343A3 (cs) * | 2000-07-07 | 2003-05-14 | Trustees Of Tufts College | 7-Substituované tetracyklinové sloučeniny |
| WO2002072506A2 (en) * | 2001-03-13 | 2002-09-19 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | 7-pyrollyl tetracycline compounds and methods of use thereof |
| EP1241160A1 (en) * | 2001-03-13 | 2002-09-18 | Glaxo Group Limited | Tetracycline derivatives and their use as antibiotic agents |
| US7553828B2 (en) | 2001-03-13 | 2009-06-30 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | 9-aminomethyl substituted minocycline compounds |
| EP2301913A1 (en) * | 2001-03-13 | 2011-03-30 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | 7,9-Substituted tetracycline compounds |
| US20060194773A1 (en) * | 2001-07-13 | 2006-08-31 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Tetracyline compounds having target therapeutic activities |
| EP2332547A1 (en) | 2001-07-13 | 2011-06-15 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Tetracyclines for the treatment of inflammatory bowel disease |
| WO2003055441A2 (en) * | 2001-08-02 | 2003-07-10 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Medicaments |
| US20030181371A1 (en) * | 2001-12-28 | 2003-09-25 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods of using collajolie |
| JP2005514410A (ja) * | 2002-01-08 | 2005-05-19 | パラテック ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ４−デジメチルアミノテトラサイクリン化合物 |
| EA013819B1 (ru) * | 2002-03-08 | 2010-08-30 | Паратек Фармасьютикалс, Инк. | Аминометилзамещенные тетрациклиновые соединения |
| IL164180A0 (en) | 2002-03-21 | 2005-12-18 | Paratek Pharm Innc | Substituted tetracycline compounds |
| AU2003261161B2 (en) | 2002-07-12 | 2009-09-10 | Paratek Pharmaceuticals, Inc | 3, 10, and 12a substituted tetracycline compounds |
| KR20050086949A (ko) * | 2002-12-27 | 2005-08-30 | 안지오테크 인터내셔날 아게 | 콜라졸리를 사용한 조성물 및 방법 |
| US20060287283A1 (en) * | 2003-07-09 | 2006-12-21 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Prodrugs of 9-aminomethyl tetracycline compounds |
| EP2319828A3 (en) * | 2003-07-09 | 2011-07-06 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Substituted tetracycline compounds |
| EP1716101A1 (en) | 2004-01-15 | 2006-11-02 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Aromatic a-ring derivatives of tetracycline compounds |
| EP2301916A3 (en) | 2004-10-25 | 2011-09-28 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | 4-aminotetracyclines and methods of use thereof |
| EP2284153A3 (en) | 2004-10-25 | 2012-03-14 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Substituted tetracycline compounds |
| EP1848685A1 (en) | 2005-02-04 | 2007-10-31 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | 11a, 12-derivatives of tetracycline compounds |
| AR057032A1 (es) * | 2005-05-27 | 2007-11-14 | Wyeth Corp | Tigeciclina y metodos de preparacion |
| AR057324A1 (es) * | 2005-05-27 | 2007-11-28 | Wyeth Corp | Tigeciclina y metodos para preparar 9-aminominociclina |
| AR057034A1 (es) * | 2005-05-27 | 2007-11-14 | Wyeth Corp | Metodos para purificar tigeciclina |
| AR057033A1 (es) * | 2005-05-27 | 2007-11-14 | Wyeth Corp | Tigeciclina y metodos para preparar 9-nitrominociclina |
| US20070093455A1 (en) * | 2005-07-21 | 2007-04-26 | Paul Abato | 10-substituted tetracyclines and methods of use thereof |
| CN101340917A (zh) * | 2005-12-22 | 2009-01-07 | 惠氏公司 | 用替加环素治疗胃肠道感染的方法 |
| AU2006331688A1 (en) * | 2005-12-22 | 2007-07-05 | Wyeth | Oral formulations comprising tigecycline |
| US20070244335A1 (en) * | 2006-04-17 | 2007-10-18 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Isolation of tetracycline derivatives |
| US8198470B2 (en) * | 2006-04-24 | 2012-06-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline form II of tigecycline and processes for preparation thereof |
| ES2622356T3 (es) * | 2006-04-24 | 2017-07-06 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Formas cristalinas de tigeciclina y procesos para su preparación |
| WO2007133678A1 (en) * | 2006-05-10 | 2007-11-22 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Methods for reducing 7/9-nitrotetracycline derivatives |
| CA2652346A1 (en) | 2006-05-15 | 2007-11-22 | Paratek Pharmaceuticals, Inc. | Methods of regulating expression of genes or of gene products using substituted tetracycline compounds |
| EP2251320A1 (en) | 2006-11-29 | 2010-11-17 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline form of tigecycline and processes for preparation thereof |
| EP2084126A1 (en) * | 2006-11-30 | 2009-08-05 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for preparation of 9-haloacetamidominocyclines |
| EP2114865A1 (en) * | 2007-03-01 | 2009-11-11 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for purification of tigecycline |
| PL2225253T3 (pl) | 2007-11-29 | 2012-11-30 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Pochodne kwasu fosfonowego i ich zastosowanie jako antagonistów receptora P2Y12 |
| WO2010032219A1 (en) * | 2008-09-18 | 2010-03-25 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of tigecycline |
| JP2012520305A (ja) * | 2009-03-12 | 2012-09-06 | ワイス・エルエルシー | テトラサイクリンのニトロ化 |
| ES2469829T3 (es) * | 2009-11-26 | 2014-06-20 | Sandoz Ag | Reacción de compuestos orgánicos con bajas cantidades de hidrógeno |
Family Cites Families (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| USRE26271E (en) * | 1967-09-26 | Reductive alkylation process | ||
| US2482055A (en) * | 1948-02-11 | 1949-09-13 | American Cyanamid Co | Aureomycin and preparation of same |
| US2997471A (en) * | 1958-08-18 | 1961-08-22 | Bristol Myers Co | Tetracycline derivatives |
| US3007965A (en) * | 1959-02-13 | 1961-11-07 | American Cyanamid Co | New tetracyclines produced by streptomyces aureofaciens |
| US3043875A (en) * | 1959-10-22 | 1962-07-10 | Pfizer & Co C | Halogenated tetracycline derivatives and processes for their preparation |
| FR1430859A (cs) * | 1960-05-23 | 1966-05-25 | ||
| US3338963A (en) * | 1960-10-28 | 1967-08-29 | American Cyanamid Co | Tetracycline compounds |
| US3148212A (en) | 1961-12-22 | 1964-09-08 | American Cyanamid Co | Reductive alkylation process |
| US3360557A (en) * | 1963-05-10 | 1967-12-26 | American Cyanamid Co | 9-hydroxytetracyclines and a process of preparing same |
| USRE26253E (en) * | 1963-05-17 | 1967-08-15 | And z-alkylamino-g-deoxytetracycline | |
| US3397230A (en) * | 1966-03-14 | 1968-08-13 | American Cyanamid Co | Nitration of tetracyclines |
| US3341585A (en) * | 1966-05-06 | 1967-09-12 | American Cyanamid Co | Substituted 7-and/or 9-amino-6-deoxytetracyclines |
| US3373198A (en) * | 1967-04-27 | 1968-03-12 | American Cyanamid Co | Substituted 5a, 11a-dehydro-6-epitetracyclines |
| US3360561A (en) * | 1967-06-19 | 1967-12-26 | American Cyanamid Co | Nitration of tetracyclines |
| US3518306A (en) * | 1968-02-19 | 1970-06-30 | American Cyanamid Co | 7- and/or 9-(n-nitrosoalkylamino)-6-demethyl-6-deoxytetracyclines |
| NL158172B (nl) * | 1972-09-18 | 1978-10-16 | Farmaceutici Italia | Werkwijze voor het bereiden van tetracyclinederivaten met een substituent op de 7-plaats. |
| US4806529A (en) * | 1982-11-18 | 1989-02-21 | Trustees Of Tufts College, Tufts University | Tetracycline activity enhancement |
| US5064821A (en) * | 1982-11-18 | 1991-11-12 | Trustees Of Tufts College | Method and compositions for overcoming tetracycline resistance within living cells |
| US5202449A (en) * | 1987-07-28 | 1993-04-13 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Process for purifying 7-dimethylamino-6-demethyl-6-deoxytetracycline |
| JPH04295458A (ja) * | 1991-03-22 | 1992-10-20 | Fuji Photo Film Co Ltd | 光照射により酸を発生する化合物 |
| US5141960A (en) * | 1991-06-25 | 1992-08-25 | G. D. Searle & Co. | Tricyclic glycinamide derivatives as anti-convulsants |
| US5258398A (en) * | 1991-12-16 | 1993-11-02 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Antithrombotic diaminoalkanoic acid derivatives |
-
1991
- 1991-10-04 US US07/771,697 patent/US5281628A/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-08-18 AT AT92114054T patent/ATE129697T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-08-18 DK DK92114054.7T patent/DK0535346T3/da active
- 1992-08-18 DE DE69205792T patent/DE69205792T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-08-18 EP EP92114054A patent/EP0535346B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-18 ES ES92114054T patent/ES2081005T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-08-19 TW TW081106574A patent/TW222616B/zh active
- 1992-09-28 JP JP28114692A patent/JP3183729B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1992-09-29 SK SK2972-92A patent/SK281113B6/sk unknown
- 1992-09-29 CZ CS922972A patent/CZ285015B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-09-30 MX MX9205573A patent/MX9205573A/es not_active IP Right Cessation
- 1992-09-30 NZ NZ244556A patent/NZ244556A/xx unknown
- 1992-10-01 IL IL10331992A patent/IL103319A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-10-02 PL PL92310696A patent/PL170939B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1992-10-02 AU AU26182/92A patent/AU651734B2/en not_active Ceased
- 1992-10-02 KR KR1019920018123A patent/KR100261528B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1992-10-02 FI FI924453A patent/FI111716B/fi active
- 1992-10-02 HU HU9203143A patent/HU211214B/hu not_active IP Right Cessation
- 1992-10-02 ZA ZA927608A patent/ZA927608B/xx unknown
- 1992-10-02 CA CA002079703A patent/CA2079703C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-10-02 NO NO923856A patent/NO300129B1/no not_active IP Right Cessation
- 1992-10-02 PL PL92296140A patent/PL170933B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1992-10-02 PH PH45040A patent/PH30343A/en unknown
- 1992-10-04 CN CN92111456A patent/CN1053182C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-11-01 US US08/146,666 patent/US5326759A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-03-29 US US08/219,568 patent/US5401863A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-06-29 HU HU95P/P00602P patent/HU211922A9/hu unknown
- 1995-11-08 GR GR950402164T patent/GR3017978T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ285015B6 (cs) | 9-amino-7-(subst.)-6-demethyl-6-deoxy-tetra cykliny a způsob jejich výroby | |
| EP0536515B1 (en) | Novel 7-substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines | |
| US6617318B1 (en) | Methods of preparing substituted tetracyclines with transition metal-based chemistries | |
| USRE40086E1 (en) | Method for treating bacterial infection with novel 7-substituted-9-substituted amino 6-demethyl-6-deoxytetracyclines | |
| US20130029943A1 (en) | Methods of Preparing Substituted Tetracyclines with Transition Metal-Based Chemistries | |
| US20020123637A1 (en) | Pharmaceutically active compounds and methods of use thereof | |
| PL174230B1 (pl) | Kompozycja farmaceutyczna zawierająca nowe 7-(podstawione)-8-(podstawione)-9-(podstawione)-6-demetylo-6-dezoksytetracykliny | |
| HK1000319B (en) | 9-amino-7-substituted-6-demethyl-6-deoxytetracyclines | |
| HK1011348B (en) | Novel 7-substituted-9-substituted amino-6-demethyl-6-deoxytetracyclines | |
| HU212267B (en) | Process for preparing 9-nitro-7-(substituted)-6-demethyl-6-desoxytetracyclin derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20050929 |