JPH05239006A - 新規９−アミノ−７−（置換アミノ）−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン - Google Patents

新規９−アミノ−７−（置換アミノ）−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン

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JPH05239006A
JPH05239006A JP4281146A JP28114692A JPH05239006A JP H05239006 A JPH05239006 A JP H05239006A JP 4281146 A JP4281146 A JP 4281146A JP 28114692 A JP28114692 A JP 28114692A JP H05239006 A JPH05239006 A JP H05239006A
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 式 （例えば、〔４Ｓ−（４α，１２ａα）〕−９−アミノ
−４，７−ビス（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，
５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１
０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオ
キソ−２−ナフタセンカルボキシアミド硫酸塩（１：
１））で表わされる９−アミノ−７−（置換アミノ）−
６−ジメチル−６−デオキシテトラサイクリンおよび薬
物学的の塩並びに製造法。 【効果】 この化合物はテトラサイクリン耐性をもつ微
生物を含む広い範囲の微生物に対し抗生物質としての活
性をもっている。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【本発明の分野】本発明は以後９−アミノ−７−（置換
アミノ）−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリ
ンと呼ばれる新規〔４Ｓ−（４α、１２ａα）〕−９−
アミノ−４−（ジメチルアミノ）−７−（置換アミノ）
−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタ
ヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−
１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド
に関する。このものはテトラサイクリンに耐性をもつ微
生物を含む広い種類の微生物に対して抗生物質としての
活性をもち抗菌剤として有用である。
【０００２】本発明はまた本発明の新規化合物をつくる
のに有用な新規７−（置換アミノ）−９−ニトロ−６−
デメチル−６−デオキシテトラサイクリン化合物、およ
び該化合物および中間体化合物を製造する新規方法に関
する。
【０００３】
【従来法の説明】１９４７年以降人間および動物の感染
性疾患を治療するための多くのテトラサイクリン系抗生
物質が合成され、報告されている。テトラサイクリン系
抗生物質は細菌のリボソームの３０Ｓサブユニットに結
合し、アミノアシルＲＮＡの結合を妨害することにより
蛋白質の合成を阻害する〔チョプラ（Ｃｈｏｐｒａ）、
ハンドブック・オヴ・エクスペリメンタル・ファーマコ
ロジー（Ｈａｎｄｂｏｏｋｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔ
ａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）７８巻３１７〜３９
２頁、シュプリンガー・フェルラーク（Ｓｐｒｉｎｇｅ
ｒ Ｖｅｒｌａｇ）１９８５年〕。多くの臨床的に重要
な微生物にはでテトラサイクリンに対する耐性が現れ、
そのためこれらの抗生物質の用途が制限されている。細
菌がテトラサイクリン耐性をもつ主な機構は二つある。
即ち（ａ）細胞質の膜の中にある蛋白質により仲介され
たエネルギーに依存した抗生物質の流出、これによりテ
トラサイクリンの細胞内での蓄積が妨害される〔エス・
ビー・レーヴィー（Ｓ．Ｂ．Ｌｅｖｙ）等、Ａｎｔｉｍ
ｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ
誌３３巻１３７３〜１３７４頁（１９８９年）：および
（ｂ）細胞質の蛋白質により仲介されたリボームの保
護、この蛋白質はテトラサイクリンが結合しないかまた
は蛋白質の合成を阻害するようにリボソームと相互作用
する〔エー・エー・サリヤーズ（Ａ．Ａ．Ｓａｌｙｅｒ
ｓ）、ビー・エス・スピヤーズ（Ｂ．Ｓ．Ｓｐｅｅｒ
ｓ）およびエヌ・ビー・シェーメイカー（Ｎ．Ｂ．Ｓｈ
ｏｅｍａｋｅｒ）、Ｍｏｌ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．誌４
巻１５１〜１５６頁（１９９０年）〕。耐性の流出機構
はｔｅｔＡ−ｔｅｔＬにより記述される耐性決定因子に
よりコード化される。これらは多くのグラム陰性菌（耐
性遺伝子クラスＡ〜Ｅ）、例えばエンテロバクテリアセ
アエ（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ）、プセ
ウドモナス（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ）、ハエモフィル
ス（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ）およびアエロモナス（Ａ
ｅｒｏｍｏｎａｓ）、並びにグラム陽性菌（耐性遺伝子
クラスＫおよびＬ）、例えばスタフィロコクス（Ｓｔａ
ｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ）、バシルス（Ｂａｃｉｌｌｕ
ｓ）およびストレプトコクス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃ
ｕｓ）に共通である。耐性のリボソーム保護機構はＴｅ
ｔＭ、ＮおよびＯで記述される耐性決定因子でコード化
され、スタフィロコクス、ストレプトコクス、カンピロ
バクテル（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ）、ガルドネラ
（Ｇａｒｄｎｅｌｌａ）、ハエモフィルスおよびミコプ
ラスマ（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ）に共通である〔エー・
エー・サリヤーズ、ビー・エス・スピヤーズおよびエヌ
・ビー・シェーメイカー、Ｍｏｌ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏ
ｌ．誌４巻１５１〜１５６頁（１９９０年）〕。
【０００４】特に有用なテトラサイクリン化合物はミノ
サイクリンとして知られている７−（ジメチルアミノ）
−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンである
〔米国特許第３，１４８，２１２号、ＲＥ２６，２５３
号、および米国特許第３，２２６，４３４号参照〕。し
かしｔｅｔＢ機構（グラム陰性菌の流出）を含むがｔｅ
ｔＫ機構（スタフィロコクスの流出）を含まない株はミ
ノサイクリンに対して耐性をもっている。またｔｅｔＭ
（リボソーム保護機構）を有する株もミノサイクリン耐
性をもっている。本発明においてはテトラサイクリンお
よびミノサイクリンに耐性をもって株、およびテトラサ
イクリンおよびミノサイクリンに耐性をもつ或る種の
株、即ちｔｅｔＭ（リボソーム保護）耐性決定因子を含
む株に対し試験管中および生体内において著しい活性を
示す新規テトラサイクリン化合物の合成法が提供され
る。
【０００５】ダッガー（Ｄｕｇｇｅｒ）の米国特許第
２，４８２，０５５号においては、発酵により抗生物質
としての活性をもったオーレオマイシン（Ｓｕｒｅｏｍ
ｙｃｉｎ）(R)（Ｉ）
【０００６】
【化７】
【０００７】の製造法が記載されている。グローウィッ
チ（Ｇｒｏｗｉｃｈ）の米国特許第３，００７，９６５
号にはＩの発酵清掃法の改良法が記載されている。しか
しこれらのいずれの特許にも６−デメチル−６−デオキ
シテトラサイクリンは示唆されていない。ベーレブーム
（Ｂｅｅｒｅｂｏｏｍ）等の米国特許第３，０４３，８
７５号には式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）においてＲがＨ
またはＣＨ3；Ｒ1がＨであり、ＲがＣＨ3の時はＲ1はＯ
Ｈであり；Ｒ2はＨおよびＮ（ＣＨ3）2であり；Ｘおよ
びＹはハロゲン；ＺはＨおよびハロゲン、Ｂは臭素、塩
素、およびヨードである抗生物質としての活性をもった
テトラサイクリン誘導体が記載されている。この特許に
はジ（低級アルキル）アミノまたはモノ（低級アルキ
ル）アミノ置換基（ＹまたはＺの所）およびアミノ官能
基（Ｂの所）の両方が含まれている誘導体が記載または
示唆されていない。
【０００８】
【化８】
【０００９】ＲＥ２６，２５３号として再提出されたブ
ース（Ｂｏｏｔｈｅ）等の米国特許第３，１４８，２１
２号、およびペティシ（Ｐｅｔｉｓｉ）等の米国特許第
３，２２６，４３６号においては、細菌感染の治療に有
用な式（ＩＶ）のテトラサイクリン誘導体が記載されて
いる。ここでＲは水素またはメチル、Ｒ1およびＲ2は水
素、モノ（低級アルキル）アミノまたはジ（低級アルキ
ル）アミノであるが、Ｒ1およびＲ2は両方ともが水素で
あることはできない。
【００１０】
【化９】
【００１１】ブラックウッド（Ｂｌａｃｋｗｏｏｄ）等
の米国特許第３，２００，１４９号には細菌活性をもっ
た式（Ｖ）および（ＶＩ）のテトラサイクリン誘導体が
記載されている。ここでＹは水素またはヒドロキシルで
あることができ、Ｘは水素、クロロ、ヨード、またはブ
ロモであることができ、Ｘ1は水素、アミノ、および低
級アルカノイルアミノ、Ｘ2は水素またはニトロである
ことができ、Ｚはクロロまたはフルオロである。この特
許には６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン核
にジ（低級アルキル）アミノ基（Ｘの所）および他の窒
素官能基（Ｘ1の所）の両方が置換されている誘導体は
記載または示唆されていない。
【００１２】
【化１０】
【００１３】ペティシの米国特許第３，３３８，９６３
号には広い範囲に亙り抗生物質としての活性をもった式
（ＶＩＩ）のテトラサイクリン化合物が記載されてい
る。ここでＲ1およびＲ2は水素、ニトロ、アミノ、フォ
ルミルアミノ、アセチルアミノ、ｐ−（ジヒドロキシボ
リル）ベンゾイルアミノ、ｐ−（アミノベンゼンスルフ
ォニル）アミノ、塩素、臭素、またはジアゾニウムであ
るが、Ｒ1およびＲ2は両方ともが水素ではなく、またＲ
1が塩素または臭素の時はＲ2は水素ではなく、且つ逆も
成り立ち、さらにＲ3は水素またはメチルであり、Ｒ4は
水素またはヒドロキシである。この特許にはジ（低級ア
ルキル）アミノ基またはモノ（低級アルキル）アミノ基
（Ｒ1の所）およびアミノ置換基（Ｒ2の所）の両方が置
換されている誘導体は記載または示唆されていない。
【００１４】
【化１１】
【００１５】ビサ（Ｂｉｔｈａ）等の米国特許第３，３
４１，５８５号には式（ＶＩＩＩ）のテトラサイクリン
化合物が記載されている。ここでＲ5は水素、α−ヒド
ロキシまたはβ−ヒドロキシ、Ｒ6はα−メチルまたは
β−メチル、Ｒ7およびＲ9はそれぞれ水素、モノ（低級
アルキル）アミノまたはジ（低級アルキル）アミノであ
るが、Ｒ7およびＲ9は共に水素であることはできず、ま
たＲ5が水素の場合にはＲ6はα−メチルである。一般式
（ＶＩＩＩ）好適な具体化例においては、Ｒ5がα−ヒ
ドロキシまたはβ−ヒドロキシの時Ｒ6はα−メチルま
たはβ−メチル、Ｒ7はジ（低級アルキル）アミノ、Ｒ9
は水素である。この特許にはジ（低級アルキル）アミノ
基またはモノ（低級アルキル）アミノ基（Ｒ7におけ
る）およびアミノ置換基（Ｒ9における）の両方が置換
されている誘導体は記載または示唆されていない。
【００１６】
【化１２】
【００１７】シュー（Ｓｈｕ）の米国特許第３，３６
０，５５７号には、抗生物質としての活性をもった式
（ＩＸ）の９−ヒドロキシテトラサイクリンが記載され
ている。ここでＲ1は水素またはヒドロキシ、Ｒ2は水素
またはヒドロキシ、Ｒ3は水素またはメチルであり、Ｒ2
とＲ3は一緒になってメチレンをつくることもでき、Ｒ4
は水素、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ジ（低級アルキ
ル）アミノ基またはモノ（低級アルキル）アミノ基であ
る。この特許は９−ヒドロキシテトラサイクリンに限定
されており、本発明の化合物を記載または示唆していな
い。
【００１８】
【化１３】
【００１９】ザンブラーノ（Ｚａｍｂｒａｎｏ）の米国
特許第３，３６０，５６１号には式（Ｘ）の９−ニトロ
テトラサイクリンの製造法が記載されている。ここでＲ
5は水素またはヒドロキシ、Ｒ1は水素またはヒドロキ
シ、Ｒ6は水素またはメチルであり、Ｒ1とＲ6はメチレ
ンをつくることもでき、Ｒ7は水素、塩素またはニト
ロ、Ｒ９は水素またはニトロであるが、Ｒ7およびＲ9は
共に水素であることはできない。この特許にはジ（低級
アルキル）アミノ基またはモノ（低級アルキル）アミノ
基（Ｒ7における）およびアミノ官能基（Ｒ9における）
の両方が置換されている誘導体は記載または示唆されて
いない。
【００２０】
【化１４】
【００２１】マーテル（Ｍａｒｔｅｌｌ）等の米国特許
第３，５１８，３０６号においては生体内で抗生物質と
しての活性をもった式（ＸＩ）の７−および／または９
−（Ｎ−ニトロソアルキルアミノ）−６−デメチル−６
−デオキシテトラサイクリンが記載されている。この特
許にはジ（低級アルキル）アミノ基またはモノ（低級ア
ルキル）アミノ基（Ｃ−７の所）およびアミノ官能基
（Ｃ−９の所）の両方が置換されている誘導体は記載ま
たは示唆されていない。
【００２２】
【化１５】
【００２３】米国特許第５，０２１，４０７号において
は、テトラサイクリン耐性菌の耐性を克服する方法が記
載されている。この方法では保護剤化合物をテトラサイ
クリン型の抗生物質と組み合わせて使用する。この特許
にはそれ自身耐性菌に対する活性をもった新規テトラサ
イクリン化合物は記載されていない。
【００２４】要約すると上記特許のいずれにもこの分野
の新規化合物は記載または示唆されていない。さらに上
記特許のいずれにもテトラサイクリンおよびミノサイク
リンに耐性をもった株、並びにテトラサイクリンに対し
通常の反応を示す株に対し活性をもった新規テトラサイ
クリン化合物は記載または示唆されていない。
【００２５】
【本発明の要約】本発明は抗生物質としての活性をもっ
た式ＩおよびＩＩの新規９−アミノ−７−（置換アミ
ノ）−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン、
これらの新規化合物を用い温血動物の細菌感染症を治療
する方法、種々の病気の予防および治療法、該化合物を
含む薬剤組成物、並びに該化合物の製造法に関する。さ
らに詳細には本発明は試験管内および生体内における抗
生物質としての活性がテトラサイクリン耐性をもった株
に対し増強されており、テトラサイクリンに対し通常の
反応を示す株に対しては高度の活性を示す式Ｉの化合物
に関する。
【００２６】
【化１６】
【００２７】本発明の化合物は上記式において、Ｒ＝Ｎ
Ｒ1Ｒ2であり、Ｒ1＝水素の場合、Ｒ2＝メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、１
−メチルプロピル、２−メチルプロピルまたは１，１−
ジメチルエチルであり、Ｒ1＝メチルまたはエチルの場
合、Ｒ2＝メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチル
エチル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピルまたは２−メ
チルプロピルであり、Ｒ1＝ｎ−プロピルの場合、Ｒ2＝
ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、１−メ
チルプロピルまたは２−メチルプロピルであり、Ｒ1＝
１−メチルエチルの場合、Ｒ2＝ｎ−ブチル、１−メチ
ルプロピルまたは２−メチルプロピルであり、Ｒ1＝ｎ
−ブチルの場合、Ｒ2＝ｎ−ブチル、１−メチルプロピ
ルまたは２−メチルプロピルであり、Ｒ1＝１−メチル
プロピルの場合、Ｒ2＝２−メチルプロピルであり、Ｒ3
は水素、直鎖または分岐した（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基、
（Ｃ6〜Ｃ10）アリール基、（Ｃ7〜Ｃ9）アラルキル
基；２または３ーフラニル、２または３ーチエニル、
２，３または４ーピリジル、ジ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル置
換ピリジル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリ
ニルから成る群から選ばれる複素環式の基；またはｎが
１〜４の−（ＣＨ2）nＣＯＯＲ5から成る群から選ば
れ、ここでＲ5は水素、直鎖または分岐した（Ｃ1〜
Ｃ3）アルキル基、または（Ｃ6〜Ｃ10）アリール基から
成る群から選ばれ、Ｒ4は水素、直鎖または分岐した
（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール基、
（Ｃ7〜Ｃ9）アラルキル基；２または３ーフラニル、２
または３ーチエニル、２，３または４ーピリジル、ジ
（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル置換ピリジル、ベンゾフラニル、
ベンゾチエニル、キノリニルから成る群から選ばれる複
素環式の基；またはｎが１〜４の−（ＣＨ2）nＣＯＯＲ
6から成る群から選ばれ、ここでＲ6は水素、直鎖または
分岐した（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基、または（Ｃ6〜
Ｃ10）アリール基から成る群から選ばれるか、或いはＲ
3およびＲ4は一緒になって−（ＣＨ2）2Ｗ−（ＣＨ2）2
−をつくることができ、ここでＷはｎが０〜１の（ＣＨ
2）n、−ＮＨ、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、−Ｎ（Ｃ1
〜Ｃ4）アルコキシ、酸素、硫黄、または（Ｌまたは
Ｄ）プロリン、エチル（ＬまたはＤ）プロリネート、モ
ルフォリン、ピロリジンまたはピペリジンから成る群か
ら選ばれる置換同族体から成る群から選ばれる化合物、
およびその薬物学的に許容される有機および無機塩、並
びに金属錯体である。
【００２８】特に好適なものは上記式ＩおよびＩＩにお
いて、Ｒ＝ＮＲ1Ｒ2であり、Ｒ1＝水素の場合、Ｒ2＝エ
チル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、
１−メチルプロピル、２−メチルプロピルまたは１，１
−ジメチルエチルであり、Ｒ1＝メチルの場合、Ｒ2＝メ
チル、エチル、ｎ−プロピル、−ブチル、１−メチルプ
ロピルまたは２−メチルプロピルであり、Ｒ1＝エチル
の場合、Ｒ2＝エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチルまた
は２−メチルプロピルであり、Ｒ1＝ｎ−プロピルの場
合、Ｒ2＝ｎ−プロピル、ｎ−ブチルまたは２−メチル
プロピルであり、Ｒ1＝ｎ−ブチルの場合、Ｒ2＝ｎ−ブ
チルまたは２−メチルプロピルであり、Ｒ3は直鎖また
は分岐した（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基、（Ｃ6〜Ｃ10）ア
リール基、（Ｃ7〜Ｃ9）アラルキル基；２または３ーフ
ラニル、２または３ーチエニル、２，３または４ーピリ
ジル、ジ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル置換ピリジル、ベンゾフ
ラニル、ベンゾチエニル、キノリニルから成る群から選
ばれる複素環式の基；またはｎが１〜４の−（ＣＨ2）n
ＣＯＯＲ5から成る群から選ばれ、ここでＲ5は水素、直
鎖または分岐した（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基、または（Ｃ
6〜Ｃ10）アリール基から成る群から選ばれ、Ｒ4は直鎖
または分岐した（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基、（Ｃ6〜
Ｃ10）アリール基、（Ｃ7〜Ｃ9）アラルキル基；２また
は３ーフラニル、２または３ーチエニル、２，３または
４ーピリジル、ジ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル置換ピリジル、
ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリニルから成る
群から選ばれる複素環式の基；またはｎが１〜４の−
（ＣＨ2）nＣＯＯＲ6から成る群から選ばれ、ここでＲ6
は水素、直鎖または分岐した（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基、
または（Ｃ6〜Ｃ10）アリール基から成る群から選ばれ
るか、或いはＲ3およびＲ4は一緒になって−（ＣＨ2）2
Ｗ−（ＣＨ2）2−をつくることができ、ここでＷはｎが
０〜１の（ＣＨ2）n、−ＮＨ、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキ
ル、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、酸素、硫黄、または
（ＬまたはＤ）プロリン、エチル（ＬまたはＤ）プロリ
ネート、モルフォリン、ピロリジンまたはピペリジンか
ら成る群から選ばれる置換同族体から成る群から選ばれ
る化合物、およびその薬物学的に許容される有機および
無機塩、並びに金属錯体である。
【００２９】最も好適なものは、上記式ＩおよびＩＩに
おいて、Ｒ＝ＮＲ1Ｒ2であり、Ｒ1＝水素の場合、Ｒ2＝
エチル、ｎ−プロピルまたは１−メチルエチルであり、
Ｒ1＝メチルの場合、Ｒ2＝メチル、エチルまたはｎ−プ
ロピルであり、Ｒ1＝エチルの場合、Ｒ2＝エチルであ
り、Ｒ3は直鎖または分岐した（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル
基、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール基、（Ｃ7〜Ｃ9）アラルキ
ル基；またはｎが１〜４の−（ＣＨ2）nＣＯＯＲ5から
成る群から選ばれ、ここでＲ5は水素、直鎖または分岐
した（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基、または（Ｃ6〜Ｃ10）ア
リール基から成る群から選ばれ、Ｒ4は直鎖または分岐
した（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール
基、（Ｃ7〜Ｃ9）アラルキル基；またはｎが１〜４の−
（ＣＨ2）nＣＯＯＲ6から成る群から選ばれ、ここでＲ6
は水素、直鎖または分岐した（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基、
または（Ｃ6〜Ｃ10）アリール基から成る群から選ばれ
るか、或いはＲ3およびＲ4は一緒になって−（ＣＨ2）2
Ｗ−（ＣＨ2）2−をつくることができ、ここでＷはｎが
０〜１の（ＣＨ2）n、−ＮＨ、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキ
ル、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、酸素、硫黄、または
（ＬまたはＤ）プロリン、エチル（ＬまたはＤ）プロリ
ネート、モルフォリン、ピロリジンまたはピペリジンか
ら成る群から選ばれる置換同族体から成る群から選ばれ
る化合物、およびその薬物学的に許容される有機および
無機塩、並びに金属錯体である。
【００３０】また本発明には式Ｉの上記化合物を製造す
る中間体として有用な化合物が含まれる。このような中
間体化合物には式
【００３１】
【化１７】
【００３２】但し式中Ｒ＝ＮＲ1Ｒ2であり、Ｒ1＝水素
の場合、Ｒ2＝メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メ
チルエチル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メ
チルプロピルまたは１，１−ジメチルエチルであり、Ｒ
1＝メチルまたはエチルの場合、Ｒ2＝メチル、エチル、
ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、１−メ
チルプロピルまたは２−メチルプロピルであり、Ｒ1＝
ｎ−プロピルの場合、Ｒ2＝ｎ−プロピル、１−メチル
エチル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピルまたは２−メ
チルプロピルであり、Ｒ1＝１−メチルエチルの場合、
Ｒ2＝ｎ−ブチル、１−メチルプロピルまたは２−メチ
ルプロピルであり、Ｒ1＝ｎ−ブチルの場合、Ｒ2＝ｎ−
ブチル、１−メチルプロピルまたは２−メチルプロピル
であり、Ｒ1＝１−メチルプロピルの場合、Ｒ2＝２−メ
チルプロピルであり、Ｒ3は水素、直鎖または分岐した
（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール基、
（Ｃ7〜Ｃ9）アラルキル基；２または３ーフラニル、２
または３ーチエニル、２，３または４ーピリジル、ジ
（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル置換ピリジル、ベンゾフラニル、
ベンゾチエニル、キノリニルから成る群から選ばれる複
素環式の基；またはｎが１〜４の−（ＣＨ2）nＣＯＯＲ
5から成る群から選ばれ、ここでＲ5は水素、直鎖または
分岐した（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基、または（Ｃ6〜
Ｃ10）アリール基から成る群から選ばれ、Ｒ4は水素、
直鎖または分岐した（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基、（Ｃ6〜
Ｃ10）アリール基、（Ｃ7〜Ｃ9）アラルキル基；２また
は３ーフラニル、２または３ーチエニル、２，３または
４ーピリジル、ジ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル置換ピリジル、
ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリニルから成る
群から選ばれる複素環式の基；またはｎが１〜４の−
（ＣＨ2）nＣＯＯＲ6から成る群から選ばれ、ここでＲ6
は水素、直鎖または分岐した（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基、
または（Ｃ6〜Ｃ10）アリール基から成る群から選ばれ
るか、或いはＲ3およびＲ4は一緒になって−（ＣＨ2）2
Ｗ−（ＣＨ2）2−をつくることができ、ここでＷはｎが
０〜１の（ＣＨ2）n、−ＮＨ、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキ
ル、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、酸素、硫黄、または
（ＬまたはＤ）プロリン、エチル（ＬまたはＤ）プロリ
ネート、モルフォリン、ピロリジンまたはピペリジンか
ら成る群から選ばれる置換同族体から成る群から選ばれ
るものとする、の化合物、およびその薬物学的に許容さ
れる有機および無機塩、並びに金属錯体が含はれる。
【００３３】特に好適な中間体は上記式ＩＩＩおよびＩ
Ｖにおいて、Ｒ＝ＮＲ1Ｒ2であり、Ｒ1＝水素の場合、
Ｒ2＝エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−
ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピルまた
は１，１−ジメチルエチルであり、Ｒ1＝メチルの場
合、Ｒ2＝メチル、エチル、ｎ−プロピル、−ブチル、
１−メチルプロピルまたは２−メチルプロピルであり、
Ｒ1＝エチルの場合、Ｒ2＝エチル、ｎ−プロピル、ｎ−
ブチルまたは２−メチルプロピルであり、Ｒ1＝ｎ−プ
ロピルの場合、Ｒ2＝ｎ−プロピル、ｎ−ブチルまたは
２−メチルプロピルであり、Ｒ1＝ｎ−ブチルの場合、
Ｒ2＝ｎ−ブチルまたは２−メチルプロピルであり、Ｒ3
は直鎖または分岐した（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基、（Ｃ6
〜Ｃ10）アリール基、（Ｃ7〜Ｃ9）アラルキル基；２ま
たは３ーフラニル、２または３ーチエニル、２，３また
は４ーピリジル、ジ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル置換ピリジ
ル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリニルから
成る群から選ばれる複素環式の基；またはｎが１〜４の
−（ＣＨ2）nＣＯＯＲ5から成る群から選ばれ、ここで
Ｒ5は水素、直鎖または分岐した（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル
基、または（Ｃ6〜Ｃ10）アリール基から成る群から選
ばれ、Ｒ4は直鎖または分岐した（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル
基、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール基、（Ｃ7〜Ｃ9）アラルキ
ル基；２または３ーフラニル、２または３ーチエニル、
２，３または４ーピリジル、ジ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル置
換ピリジル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリ
ニルから成る群から選ばれる複素環式の基；またはｎが
１〜４の−（ＣＨ2）nＣＯＯＲ6から成る群から選ば
れ、ここでＲ6は水素、直鎖または分岐した（Ｃ1〜
Ｃ3）アルキル基、または（Ｃ6〜Ｃ10）アリール基から
成る群から選ばれるか、或いはＲ3およびＲ4は一緒にな
って−（ＣＨ2）2Ｗ−（ＣＨ2）2−をつくることがで
き、ここでＷはｎが０〜１の（ＣＨ2）n、−ＮＨ、−Ｎ
（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、
酸素、硫黄、または（ＬまたはＤ）プロリン、エチル
（ＬまたはＤ）プロリネート、モルフォリン、ピロリジ
ンまたはピペリジンから成る群から選ばれる置換同族体
から成る群から選ばれる化合物、およびその薬物学的に
許容される有機および無機塩、並びに金属錯体である。
【００３４】最も好適な中間体は上記式ＩＩＩおよびＩ
Ｖにおいて、Ｒ＝ＮＲ1Ｒ2であり、Ｒ1＝水素の場合、
Ｒ2＝エチル、ｎ−プロピルまたは１−メチルエチルで
あり、Ｒ1＝メチルの場合、Ｒ2＝メチル、エチルまたは
ｎ−プロピルであり、Ｒ1＝エチルの場合、Ｒ2＝エチル
であり、Ｒ3は直鎖または分岐した（Ｃ1〜Ｃ3）アルキ
ル基、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール基、（Ｃ7〜Ｃ9）アラル
キル基；またはｎが１〜４の−（ＣＨ2）nＣＯＯＲ5か
ら成る群から選ばれ、ここでＲ5は水素、直鎖または分
岐した（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基、または（Ｃ6〜Ｃ10）
アリール基から成る群から選ばれ、Ｒ4は直鎖または分
岐した（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基、（Ｃ6〜Ｃ10）アリー
ル基、（Ｃ7〜Ｃ9）アラルキル基；またはｎが１〜４の
−（ＣＨ2）nＣＯＯＲ6から成る群から選ばれ、ここで
Ｒ6は水素、直鎖または分岐した（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル
基、または（Ｃ6〜Ｃ10）アリール基から成る群から選
ばれるか、或いはＲ3およびＲ4は一緒になって−（ＣＨ
2）2Ｗ−（ＣＨ2）2−をつくることができ、ここでＷは
ｎが０〜１の（ＣＨ2）n、−ＮＨ、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ3）ア
ルキル、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、酸素、硫黄、ま
たは（ＬまたはＤ）プロリン、エチル（ＬまたはＤ）プ
ロリネート、モルフォリン、ピロリジンまたはピペリジ
ンから成る群から選ばれる置換同族体から成る群から選
ばれる化合物、およびその薬物学的に許容される有機お
よび無機塩、並びに金属錯体である。
【００３５】
【好適具体化例の説明】本発明の新規化合物は下記の方
法により容易に製造することができる。
【００３６】式ＩにおいてＲ＝ＮＲ1Ｒ2で、Ｒ1＝Ｒ
2（１ａ）およびＲ＝ＮＨＲ2（１ｂ）の原料の７−（置
換アミノ）−６−デメチル−６−デオキシテトラサイク
リンまたはその塩は、当業界の専門家により米国特許第
３，２２６，４３６号および同第３，５１８，３０６号
を含む公知方法で製造することができる。
【００３７】
【化１８】
【００３８】式ＩにおいてＲ＝ＮＲ1Ｒ2でＲ1がＲ2でな
い原料の７−（置換アミノ）−６−デメチル−６−デメ
チルテトラサイクリン（１ｃ）は下記反応式Ｉによって
製造される。
【００３９】
【化１９】
【００４０】反応式Ｉに従えばＲ＝ＮＨＲ2の７−（モ
ノアルキルアミノ）−６−デメチル−６−デオキシテト
ラサイクリン（１ｂ）をアルデヒドを用いて還元的にア
ルキル化して非対称的なジアルキルアミノ化合物（１
ｃ）にする。
【００４１】
【化２０】
【００４２】反応式ＩＩに従って７−（置換アミノ）−
６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンまたはそ
の塩（１ａ〜１ｃ）を （ａ）金属硝酸塩、例えばカルシウム、カリウムまたは
ナトリウム塩；および強酸、例えばトリフルオロ酢酸、
メタンスルフォン酸または過塩素酸、または （ｂ）硝酸および強酸、例えばメタンスルフォン酸また
は過塩素酸で処理して対応する７−（置換アミノ）−９
−ニトロ−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリ
ン（２）をつくる。
【００４３】本発明の９−（アミノ）−７−（置換アミ
ノ）−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンを
つくるためには、化合物２またはその塩を酸性アルコー
ル溶媒中で、好ましくは２−メトキシエタノール中で適
当な触媒を存在させて水素で処理し、９−アミノ−７−
（置換アミノ）−６−デメチル−６−デオキシテトラサ
イクリン（３）を得る。ここで適当な触媒としては （ａ）任意の担持触媒、例えば炭素に担持された０．５
〜２５％パラジウム、硫酸バリウムに担持された０．５
〜２５％パラジウム、炭素に担持された０．５〜２５％
白金、または炭素に担持した０．５〜２５％ロジウム、 （ｂ）任意の還元性金属酸化物触媒、例えばラネー・ニ
ッケル、または酸化白金、 （ｃ）均一性水素化触媒、例えば塩化（トリフェニルフ
ォスフィン）ロジウム（Ｉ）がある。
【００４４】別法として本発明の９−（アミノ）−７−
（置換アミノ）−６−デメチル−６−デオキシテトラサ
イクリンは （ａ）アール・ビー・ワードワード（Ｒ．Ｂ．Ｗｏｒｄ
ｗａｒｄ）のＯｒｇ．Ｓｙｎ．Ｃｏｌｌ．誌第３巻４５
３頁（１９５５年）記載の塩化第一錫； （ｂ）シー・アール・ロバートソン（Ｇ．Ｒ．Ｒｏｂｅ
ｒｔｓｏｎ）のＯｒｇ．Ｓｙｎ．Ｃｏｌｌ．誌第１巻５
２頁（１９４１年）記載のアルコール溶媒中における可
溶性金属亜硫酸塩、好ましくは亜硫酸ナトリウム； （ｃ）鉱酸中における活性金属、例えば希塩酸中の鉄、
錫または亜鉛、 （ｄ）活性金属の対、例えば希酸中の銅−亜鉛、錫−水
銀、またはアルミニウム・アマルガム、 （ｅ）アイ・ディー・エントウィッスル（Ｉ．Ｄ．Ｅｎ
ｔｗｉｓｔｌｅ）等のＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒ
ｋｉｎ １誌４４３頁（１９７７年）記載の蟻酸トリエ
チルアンモニウムおよび担持触媒を使用する移動水素化
系で処理して得られる。
【００４５】
【化２１】
【００４６】Ｚ＝ＮＯ2またはＮＨ2である反応式ＩＩＩ
に従えば、フォルムアルデヒドまたは１級アミン、例え
ばメチルアミン、エチルアミン、ベンジルアミン、グリ
シン酸メチル、（ＬまたはＤ）リジン、（ＬまたはＤ）
アラニン、またはそれらの置換同族体、または２級アミ
ン、例えばモルフォリン、ピロリジ、ピペリジン、また
はその置換同族体を存在させて化合物４を選択的にＮ−
アルキル化し、生物活性をもった７−（置換アミノ）−
６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリンの対応す
るマンニッヒ塩基付加物（５）にする。考えられる同等
物には抗菌活性に悪影響を及ぼすことなく必要な溶解度
の増加が得られるように置換基が選ばれた置換モルフォ
リン、ピロリジンまたはピペリジン部分を有する化合物
が含まれる。
【００４７】９−アミノ−７−（置換アミノ）−６−デ
メチル−６−デオキシテトラサイクリン（３）はまた当
業界の専門家に公知の方法により金属錯体、例えばアル
ミニウム、カルシウム、鉄、マグネシウムの錯体、およ
び無機および有機塩、並びに対応するマンニッヒ塩基付
加物として得ることができる。好ましくは９−アミノ−
７−（置換アミノ）−６−デメチル−６−デオキシテト
ラサイクリンは無機塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、
ヨー化水素酸塩、燐酸塩、硝酸塩、または硫酸塩とし
て、または有機塩、例えば酢酸塩、安息香酸塩、クエン
酸塩、システインまたは他のアミノ酸塩、フマル酸塩、
グリコル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、
アルキルスルフォン酸塩またはアリールスルフォン酸塩
として得られる。すべての場合において塩の生成はＣ
（４）ジメチルアミノ基で起こる。好ましくは塩は経口
または非経口投与される。
【００４８】
【生物活性】
試験管内における抗生物質の評価方法（表１） 最低抑制濃度（ＭＩＣ）、即ち試験用の微生物の発育を
阻害する抗生物質の最低濃度は孔１個当たり０．１ｍｌ
のミュラー・ヒントン（Ｈｕｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ）
ＩＩブイヨン〔バルチモア・バイオロジカル・ラボラト
リーズ（Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ
Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）〕を使用したマイクロタイ
ターによるブイヨン希釈法によって決定する。式Ｉの化
合物を試験するためには、これらの化合物は酸素に対し
て敏感であるから、適当な酸素除去剤（即ちシステイン
またはジチオスレイトール）を試験媒質に加える。接種
量は１〜５×１０5ＣＦＵ／ｍｌ、抗生物質の濃度範囲
は３２〜０．００４μｇ／ｍｌとした。試験板を強制空
気通風加温機中において１８時間３５℃に加温した後に
ＭＩＣを決定した。
【００４９】試験管内の大腸菌による蛋白質翻訳システ
ム（表２） 試験管内の大腸菌による蛋白質翻訳システムは、蛋白質
の翻訳機構それ自身ばかりでなく、種々の化合物が蛋白
質合成に与える効果を研究するのに用いることができ
る。このシステムは蛋白質合成を開始させるのにＤＮＡ
またはＲＮＡのいずれを加えるかによって、転写および
翻訳が組み合わされたシステムかまたは翻訳だけのシス
テムとして機能させるように組み立てることができる。
このようにしてＲＮＡ合成および／または蛋白質合成に
影響を与える化合物を研究することができる。蛋白質合
成は放射性同位元素で標識を付けたアミノ酸をトリクロ
ロ酢酸で沈澱する材料に混入することによって監視され
る。このシステムは文献記載の方法に基づいている〔ジ
ー・ジュベイ（Ｇ．Ｚｕｂａｙ）、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｇ
ｅｎｅｔ．誌第７巻２６７〜２８７頁（１９７３年）お
よびジェー・コリンズ（Ｊ．Ｃｏｌｌｉｎｓ）、Ｇｅｎ
ｅ誌第６巻２８〜４２頁（１９７９年）〕。
【００５０】テトラサイクリンによる蛋白質合成の阻害
を研究するのに用いるシステムは次の通りである。
【００５１】テトラサイクリンに耐性をもたないまたは
テトラサイクリンに耐性をもっている（ｔｅｔＭ＋）い
ずれかの細胞のＳ３０抽出物（破砕した細胞を３０，０
００×Ｇで遠心分離にかけたものの上澄液）を、１９種
のアミノ酸、メチオニン、３５Ｓ−メチオニン、プラス
ミド鋳型ＤＮＡ、およびジメチルスルフォキシド（ＤＭ
ＳＯ）または試験すべきテトラサイクリンをＤＭＳＯに
溶解して希釈した溶液のいずれかを含む蛋白質合成に必
要な低分子量化合物の混合物と一緒にする。この混合物
を３７℃で３０分間加温する。しかる後１０μｌの反応
混合物の内２．５μｌを取り出し、１Ｎの水酸化ナトリ
ウム０．５ｍｌに加える。この溶液をさらに１５分間３
７℃に加温し、ｍ−ＲＮＡおよびｔ−ＲＮＡを破壊す
る。混入された35Ｓ−メチオニンはトリクロロ酢酸（Ｔ
ＣＡ）で水酸化ナトリウム試験液中の高分子物質を沈澱
させ、沈澱した材料をホワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ）
Ｇ／ＦＣ瀘斗上に集め、瀘斗を乾燥し、瀘斗上に保持さ
れた放射能を計数することによって決定される。蛋白質
合成の阻害率（％）（Ｐ．Ｉ．）は次式によって決定さ
れる。
【００５２】
【数１】 生体中における抗生物質の評価（表３） 種々のスタフィロコックスの株および大腸菌の株で感染
した急性の致命的な症状に対するテトラサイクリンの治
療効果を決定した。ＣＤ−１チャールズ・リヴァー・ラ
ボラトリーズ（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｌａｂｏ
ｒａｔｏｒｉｅｓ）の系統の雌のマウス（２０±２ｇ）
に、治療しない対照を２４〜４８時間以内に殺すことが
できるのに十分な菌（ブイヨンまたは豚の胃のムチンに
懸濁）を腹膜内注射により投与する。感染させた後３０
分して０．２％の寒天水０．５ｍｌ中に含まれた抗生物
質を皮下注射または経口投与により投与する。経口投与
の場合には、感染させる５時間前から感染後２時間の間
マウスは絶食させる。各投与水準において５匹のマウス
を治療した。３回の別々の試験において７日後の生存率
を一緒にし平均有効投与量（ＥＤ50）を計算した。
【００５３】表１〜３中の記号 Ａ＝９−アミノ−７−（ジメチルアミノ）−６−デメチ
ル−６−デオキシテトラサイクリン塩酸塩 Ｂ＝７−（ジメチルアミノ）−６−デメチル−６−デオ
キシテトラサイクリン塩酸塩（ミノサイクリン塩酸塩） Ｃ＝９−アミノ−７−（ジエチルアミノ）−６−デメチ
ル−６−デオキシテトラサイクリン硫酸塩 Ｄ＝７−（ジエチルアミノ）−６−デメチル−６−デオ
キシテトラサイクリン硫酸塩
【００５４】
【表１】
【００５５】a 試験管内試験はシステイン（０．０５
％）の存在下において行った。ＢおよびＤの抗生物質と
しての能力はシステインの存在によって増強されなかっ
た。
【００５６】* ｔｅｔＭ耐性決定因子はリボソームをテ
トラサイクリンから保護し、ｔｅｔＫ決定因子は細胞か
らの薬品の流出を促進する。
【００５７】
【表２】
【００５８】* ジチオスレイトール（ＤＴＴ）は酸素除
去剤として使用した。
【００５９】 表３ マウスの致命的な急性感染症に対する化合物ＡおよびＢの効果 抗生物質 ED50(mg/kg)+ 微生物 投与径路＊ A B 大腸菌３１１（非耐性） 皮下 2.8 3.1 大腸菌UBMS90-4(tetM) 皮下 24 >256 エス・アウレウスUBMS90-1(tetM) 皮下 0.30 1.7 エス・アウレウスUBMS90-2(tetM) 径口 1.6 1.8 皮下 0.53 1.8 エス・アウレウス スミス(Smith) 径口 0.81 0.53 (非耐性) 皮下 0.34 0.32 * 単一投与+ 感染したマウスを５０％保護する平均有効投与量。
【００６０】試験結果 上記の試験から判るように、本発明の化合物はテトラサ
イクリン耐性をもったおよびもたないグラム陽性菌並び
にグラム陰性菌に対し、特にｔｅｔＭまたはｔｅｔＫ決
定因子を含む大腸菌、エス・アウレウス（Ｓ．Ａｕｒｅ
ｕｓ）およびイー・ファエカリス（Ｅ．Ｆａｅｃａｌｉ
ｓ）株に対し良好な活性を示す。表１に示されているよ
うに、９−アミノ−７−（ジメチルアミノ）−６−デメ
チル−６−デオキシテトラサイクリン塩酸塩（Ａ）はｔ
ｅｔＭ耐性決定因子をもつテトラサイクリン耐性株、例
えばエス・アウレウスＵＢＭＳ８８−５、エス・アウレ
ウスＵＢＭＳ ９０−１および９０−２、大腸菌ＵＢＭ
Ｓ ８９−１追い９０−４の耐性株に対し良好な試験管
内活性を示し、また同様に７−（ジメチルアミノ）−６
−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン塩酸塩
（Ｂ）は耐性をもたない株に対し同様な効果を示す。７
−（ジメチルアミノ）−６−デメチル−６−デオキシテ
トラサイクリン塩酸塩（Ｂ）および９−アミノ−７−
（ジメチルアミノ）−６−デメチル−６−デオキシテト
ラサイクリン塩酸塩（Ａ）について、組み合わせ転写／
翻訳システムを用い野生株またはｔｅｔＭで保護された
リボソームのいずれかに関し、試験管内における蛋白質
合成阻害能力の試験を行った。同様に９−アミノ−７−
（ジエチルアミノ）−６−デメチル−６−デオキシテト
ラサイクリン硫酸塩（Ｃ）は７−（ジエチルアミノ）−
６−デメチル−６−デメチルテトラサイクリン硫酸塩
（Ｄ）に比べ抗生物質としての活性が増強されていた。
【００６１】両方の化合物（ＡおよびＢ）は野生株のリ
ボソームに対する蛋白質合成を阻害するのに効果的であ
り、同等の水準の活性をもっている（表２）ことが判っ
た。７−（ジメチルアミノ）−６−デメチル−６−デオ
キシテトラサイクリン塩酸塩（Ｂ）はｔｅｔＭで保護さ
れたリボソームに対し蛋白質合成を阻害することができ
なかった。これとは対照的に９−アミノ−７−（ジメチ
ルアミノ）−６−デメチル−６−デオキシテトラサイク
リン塩酸塩（Ａ）はｔｅｔＭで保護されたリボソームの
蛋白質合成を効果的に阻害するが、野生株のリボソーム
に関し同程度の阻害を行うために必要な試薬濃度は高か
った。
【００６２】表３には代表的な細菌に感染した動物につ
いて、テトラサイクリン非耐性菌および耐性菌（ｔｅｔ
Ｍ）に対する９−アミノ−７−（ジメチルアミノ）−６
−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン硫酸塩
（Ａ）の増強された活性が示されている。ｔｅｔＭ耐性
決定因子をもったエス・アウレウスおよび大腸菌に感染
したマウスでは、７−（ジメチルアミノ）−６−デメチ
ル−６−デオキシテトラサイクリン塩酸塩（Ｂ）に比べ
９−アミノ−７−（ジメチルアミノ）−６−デメチル−
６−デオキシテトラサイクリン硫酸塩（Ａ）を用いた場
合ＥＤ50が低下した。ミノサイクリン非耐性菌に感染し
た動物に対し、９−アミノ−７−（ジメチルアミノ）−
６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリン硫酸塩
（Ａ）および７−（ジメチルアミノ）−６−デメチル−
６−デオキシテトラサイクリン塩酸塩（Ｂ）を用いると
同様なＥＤ50が得られる。
【００６３】表１および３から判るように、本発明の新
規９−アミノ−７−（置換アミノ）−６−デメチル−６
−デオキシテトラサイクリンは重要な動物の病気、例え
ば乳腺炎、下痢、尿道感染症、皮膚感染症、耳の感染
症、傷感染症等を予防または抑制するのに用いることが
できる。
【００６４】ｔｅｔＭのような耐性決定因子をクローニ
ングされた同起源株に対する生体内での活性（表１）；
ｔｅｔＭ耐性リボソームによる蛋白質合成阻害活性（表
２）；および耐性決定因子ｔｅｔＭによるテトラサイク
リン耐性をもった株に起因した実験的な感染症に対する
生体内活性（表３）により新規９−アミノ−７−（置換
アミノ）−６−デメチル−６−デオキシテトラサイクリ
ンの改善された効果が示されている。
【００６５】これらの化合物を抗生物質として使用する
場合、１種またはそれ以上の薬物学的に許容される担
体、例えば溶媒、希釈剤などと組み合わせ、錠剤、カプ
セル、分散可能な粉末、粒剤、または例えば懸濁剤約
０．０５〜５％を含む懸濁液、例えば糖分約１０〜５０
％を含むシロップ、および約２０〜５０％のエタノール
を含むエリキシル剤の形で経口投与するか、等張媒質中
に約０．０５〜５％の懸濁剤を含む滅菌した注射溶液ま
たは懸濁液の形で非経口投与することができる。このよ
うな薬剤組成物は担体と組み合わせて活性成分を約２５
〜約９０重量％、通常は約５〜６０重量％含んでいるこ
とができる。
【００６６】通常の毒性をもたない薬物学的に許容され
る担体、助剤および媒質を含む投与単位の組成物によ
り、典型的な投与経路を経て、毎日１〜４回体重１ｋｇ
当たり活性化合物２．０ｍｇ〜１００．０ｍｇの有効量
を投与しなければならない。投与経路には経口投与、非
経口投与（皮下注射、静脈注射、筋肉注射、臀部注射ま
たは注入法）、局所投与または直腸経由投与が含まれる
がこれだけに限定されるものではない。しかし特定の患
者に対する特定の投与量および投与回数は変えることが
でき、使用する特定の化合物の活性、該化合物の代謝安
定性および作用期間、患者の年令、体重、一般的な健康
度、性別、食生活、並びに投与方法および投与時間、排
泄の回数、薬剤の組み合わせ、特定の条件の苛酷さ、お
よび集団治療の有無を含む種々の因子に依存する。
【００６７】これらの活性化合物は経口投与の他に、静
脈、筋肉または皮下の経路を経て投与することができ
る。活性成分の種類および所望の投与形態に従って、固
体の担体には澱粉、ラクトース、燐酸二カルシウム、微
結晶セルロース、スクロースおよびカオリンが含まれ、
液体の担体には滅菌した水、トリエチレングリコール、
非イオン性表面活性剤および食用油、例えばトウモロコ
シ油、落花生油、および胡麻油が含まれる。本発明の薬
剤組成物に通常使用される有利な助剤には香料、着色
剤、防腐剤、および酸化防止剤、例えばビタミンＥ、ア
スコルビン酸、ＢＨＴおよびＢＨＡが含まれる。
【００６８】調製および投与の容易さの観点から好適な
薬剤組成物は固体の組成物、特に錠剤および固体または
液体を充填したカプセルである。これらの化合物は経口
投与することが好適である。
【００６９】これらの活性化合物はまた非経口投与また
は腹膜内投与をすることができる。これらの活性化合物
の遊離塩基または薬物学的に許容される塩の溶液または
懸濁液を、適当に表面活性剤、例えばヒドロキシプロピ
ルセルロースと混合した水を媒質としてつくることがで
きる。グリセリン、液体のポリエチレングリコールおよ
びこれらと油との混合物の中で分散物をつくることもで
きる。通常の貯蔵および使用条件下においては、これら
の組成物に微生物の成育を防ぐ防腐剤を含ませる。
【００７０】注射可能な使用に適した薬剤の形は滅菌し
た水性の溶液または分散液、および滅菌した注射可能な
溶液および分散液を即席で調合できる滅菌した粉末を含
んでいる。すべての場合においてこの薬剤の形態は滅菌
されていなければならず、また容易に注射できる程度に
流動性がなければならない。このものはまた製造および
貯蔵条件下において安定であり、細菌および黴のような
微生物の汚染作用に対して保護されていなければならな
い。担体は例えば水、エタノール、ポリオール（例えば
グリセリン、ポリプロピレングリコール、および液体ポ
リエチレングリコール）これらの適当な混合物、および
植物油を含む溶媒または分散媒質であることができる。
【００７１】下記実施例により本発明を詳細に説明す
る。これらの実施例は本発明を限定するものではない。
【００７２】
【実施例】
実施例 １ 〔４Ｓ−（４α，１２ａα）〕−４，７−ビス（ジメチ
ルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２
ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒ
ドロキシ−９−ニトロ−１，１１−ジオキソ−２−ナフ
タセンカルボキシアミド硫酸塩（１：１） 米国特許第３，２２６，４３６号記載の方法によりつく
られた〔４Ｓ−（４α，１２ａα）〕−４，７−ビス
（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１
１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−
テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセ
ンカルボキシアミド塩酸塩０．４４４ｇを１５ｍｌの硫
酸に溶解して氷浴で冷却し、これに０．０１ｇの硝酸ナ
トリウムを加える。この混合物を冷却して４５分間撹拌
し、次いで５００ｍｌのジエチルエーテルを滴下する。
得られた固体分を集め、ジエチルエーテルで乾燥し、乾
燥して所望の生成物０．６ｇを固体として得た。
【００７３】ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ ５０３（Ｍ＋
Ｈ）および６０１（Ｍ＋Ｈ2ＳＯ4＋Ｈ）。
【００７４】実施例 ２ 〔４Ｓ−（４α，１２ａα）〕−７−（ジエチルアミ
ノ）−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５
ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１
２，１２ａ−テトラヒドロキシ−９−ニトロ−１，１１
−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド 米国特許第３，２２６，４３６号記載の方法によりつく
られた〔４Ｓ−（４α，１２ａα）〕−７−（ジメチル
アミノ）−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，
５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１
０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオ
キソ−２−ナフタセンカルボキシアミド塩酸塩０．６６
０ｇを１５ｍｌの硫酸に溶解して氷浴で冷却し、これに
０．０１５１ｇの硝酸ナトリウムを加える。この混合物
を冷却して撹拌し、次いで５００ｍｌのジエチルエーテ
ルを滴下する。得られた固体分を集め、ジエチルエーテ
ルで乾燥し、乾燥して所望の生成物０．８ｇを固体とし
て得た。
【００７５】ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ ５３１（Ｍ＋
Ｈ）および６２９（Ｍ＋Ｈ2ＳＯ4＋Ｈ）。
【００７６】実施例 ３ 〔４Ｓ−（４α，１２ａα）〕−９−アミノ−４，７−
ビス（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，
６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１
２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナ
フタセンカルボキシアミド硫酸塩（１：１） 実施例１の生成物２．０ｇを２０ｍｌの２−メトキシエ
タノール中に含む混合物を１０分間撹拌して濾過する。
瀘液を圧力瓶中で炭素に担持された１０％パラジウム
１．０ｇおよび２Ｎ硫酸５ｍｌと共に３０ポンドの水素
圧をかけて１時間振盪する。反応混合物を濾過し、真空
中で濾液を半分になるまで濃縮する。この溶液を１００
ｍｌのジエチルエーテル中に注ぎ、固体分を集め、ジエ
チルエーテルで洗滌して乾燥し、所望の生成物１．６ｇ
を固体として得た。
【００７７】ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ ４７３（Ｍ＋
Ｈ）。
【００７８】実施例 ４ 〔４Ｓ−（４α，１２ａα）〕−９−アミノ−４，７−
ビス（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，
６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１
２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナ
フタセンカルボキシアミド塩酸塩（１：１） 実施例１の生成物２０．０ｇを２５０ｍｌの２−メトキ
シエタノール中に含む混合物を１０分間撹拌して濾過す
る。瀘液を圧力瓶中で炭素に担持された１０％パラジウ
ム１０．０ｇおよび１Ｎのエタノール性塩化水素酸１０
０ｍｌと共に３０ポンドの水素圧をかけて１時間振盪す
る。反応混合物を濾過し、真空中で濾液が半分になるま
で濃縮する。この溶液を１リットルのジエチルエーテル
中に注ぎ、固体分を集め、ジエチルエーテルで洗滌して
乾燥し、所望の生成物１６．０ｇを油として得た。この
油を２０ｍｌの蒸留水に懸濁し、３２％塩化水素酸２．
８ｍｌで酸性にし、活性炭で脱色する。珪藻土を通して
この混合物を濾過し、濃水酸化アンモニウムで塩基性
（ｐＨ４．０）にする。４℃で固体分を集め、ｐＨ４の
水で洗滌し、真空中で乾燥し所望の生成物１４．２ｇを
固体分として得た。
【００７９】1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）：δ４．１
９（ｓ，１Ｈ，４−Ｈ）および７．２９（ｓ，１Ｈ，８
−Ｈ）。
【００８０】ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ ４７３（Ｍ＋
Ｈ）。
【００８１】Ｃ23Ｈ28Ｎ4Ｏ7 ＨＣｌ ６．７％ Ｈ2
Ｏに対する分析値 計算値： Ｃ，５０．６４；Ｈ，６．１０；Ｎ，１０．
２７；Ｃｌ，６．５０ 検出値： Ｃ，５０．７２；Ｈ，６．０７；Ｎ，１０．
２７；Ｃｌ，６．６２ 実施例 ５ 〔４Ｓ−（４α，１２ａα）〕−９−アミノ−４，７−
ビス（ジメチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５ａ，
６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１
２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナ
フタセンカルボキシアミドｐ−トルエンスルフォン酸塩
（１：１） 実施例４の方法により実施例１の生成物２０ｇを用いて
標題化合物を製造し、所望の生成物１６．０ｇを遊離塩
基として得た。この遊離塩基を２０ｍｌの蒸留水に懸濁
し、ｐ−トルエンスルフォン酸１水和物で酸性にし、活
性炭で脱色する。珪藻土を通してこの混合物を濾過し、
濃水酸化アンモニウムで塩基性（ｐＨ４．０）にする。
４℃で固体分を集め、ｐＨ４の水で洗滌し、真空中で乾
燥し所望の生成物１６．０ｇを固体分として得た。
【００８２】実施例 ６ 〔４Ｓ−（４α，１２ａα）〕−９−アミノ−７−（ジ
エチルアミノ）−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４
ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，
１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジ
オキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド硫酸塩（１：
１） 実施例３の方法により実施例２の生成物２．１ｇを用い
て標題化合物を製造し、所望の生成物１．５ｇを固体と
して得た。
【００８３】1ＨＮＭＲ（ＣＤ3ＳＯＣＤ3）：δ４．２
５（ｓ，１Ｈ，４−Ｈ）および７．２７（ｓ，１Ｈ，８
−Ｈ）。
【００８４】ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｚ ５０１（Ｍ＋
Ｈ）および５９９（Ｍ＋Ｈ2ＳＯ4＋Ｈ）。
【００８５】実施例 ７ 〔４Ｓ−（４α，１２ａα）〕−４−（ジメチルアミ
ノ）−７−（エチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５
ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１
２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−
２−ナフタセンカルボキシアミド塩酸塩（１：１） 米国特許第３，２２６，４３６号記載の方法によりつく
られた〔４Ｓ−（４α，１２ａα）〕−４−（ジメチル
アミノ）−７−（エチルアミノ）−１，４，４ａ，５，
５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１
２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−
２−ナフタセンカルボキシアミド塩酸塩０．４６０ｇ、
９７％蟻酸０．５ｍｌおよび４０％フォルムアルデヒド
０．７５ｍｌの溶液を還流温度で２時間加熱する。反応
混合物を冷却し、真空中で半分の容積になるまで濃縮
し、ジエチルエーテル中に注ぐ。得られた固体を集め、
ジエチルエーテルで洗滌し、乾燥して所望の生成物０．
３ｇを固体として得た。
【００８６】実施例 ８ 〔４Ｓ−（４α，１２ａα）〕−４−（ジメチルアミ
ノ）−７−（エチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５
ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１
２，１２ａ−テトラヒドロキシ−９−ニトロ−１，１１
−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド硫酸塩
（１：１） 実施例１の方法により実施例７の生成物０．４６ｇを用
いて標題化合物を製造し、所望の生成物０．５ｇを固体
として得た。
【００８７】実施例 ９ 〔４Ｓ−（４α，１２ａα）〕−９−アミノ−４−（ジ
メチルアミノ）−７−（エチルアミノ）−１，４，４
ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，
１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジ
オキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド硫酸塩（１：
１） 実施例３の方法により実施例８の生成物１．０ｇを用い
て標題化合物を製造し、所望の生成物０．８ｇを固体と
して得た。
【００８８】実施例１０ 〔４Ｓ−（４α，１２ａα）〕−４−（ジメチルアミ
ノ）−７−〔（１−メチルエチルアミノ）〕−１，４，
４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−
３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−９−ニト
ロ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシア
ミド硫酸塩（１：１） 米国特許第３，２２６，４３６号記載の方法によりつく
られた〔４Ｓ−（４α，１２ａα）〕−４−（ジメチル
アミノ）−７−〔（１−メチルエチルアミノ）〕−１，
４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ
−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１
１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド塩酸塩
０．４８を用い実施例１の方法で標題化合物を製造し、
所望の生成物０．５ｇを固体として得た。
【００８９】実施例１１ 〔４Ｓ−（４α，１２ａα）〕−９−アミノ−４−（ジ
メチルアミノ）−７−〔（１−メチルエチルアミノ）−
１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒ
ドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−
１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド
硫酸塩（１：１） 実施例３の方法により実施例１０の生成物２．１ｇを用
いて標題化合物を製造し、所望の生成物１．５ｇを固体
として得た。
【００９０】実施例１２ 〔４Ｓ−（４α，１２ａα）〕−４−（ジメチルアミ
ノ）−７−（エチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５
ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１
２，１２ａ−テトラヒドロキシ−９−ニトロ−１，１１
−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド硫酸塩
（１：１） 米国特許第３，２２６，４３６号記載の方法によりつく
られた〔４Ｓ−（４α，１２ａα）〕−４−（ジメチル
アミノ）−７−（エチルアミノ）−１，４，４ａ，５，
５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１
２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−
２−ナフタセンカルボキシアミド塩酸塩０．９６を用い
実施例１の方法で標題化合物を製造し、所望の生成物
０．９ｇを固体として得た。
【００９１】実施例１３ 〔４Ｓ−（４α，１２ａα）〕−９−アミノ−４−（ジ
メチルアミノ）−７−（エチルアミノ）−１，４，４
ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，
１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジ
オキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド硫酸塩（１：
１） 実施例３の方法により実施例１２の生成物１．０ｇを用
いて標題化合物を製造し、所望の生成物０．７ｇを固体
として得た。
【００９２】実施例１４〜３５ 実施例３および９に詳細に記載した方法に実質的に従っ
て、下記実施例１４〜３５に記載した本発明の化合物を
製造した。
【００９３】実施例１４ 〔４Ｓ−（４α，１２ａα）〕−９−アミノ−４−（ジ
メチルアミノ）−７−（メチルアミノ）−１，４，４
ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，
１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジ
オキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド硫酸塩 実施例１５ 〔４Ｓ−（４α，１２ａα）〕−９−アミノ−４−（ジ
メチルアミノ）−７−（ブチルアミノ）−１，４，４
ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，
１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジ
オキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド硫酸塩 実施例１６ 〔４Ｓ−（４α，１２ａα）〕−９−アミノ−４−（ジ
メチルアミノ）−７−〔（１−メチルプロピル）メチル
アミノ〕−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ
−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒド
ロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキ
シアミド硫酸塩 実施例１７ 〔４Ｓ−（４α，１２ａα）〕−９−アミノ−４−（ジ
メチルアミノ）−７−〔（２−メチルプロピル）メチル
アミノ〕−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ
−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒド
ロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキ
シアミド硫酸塩 実施例１８ 〔４Ｓ−（４α，１２ａα）〕−９−アミノ−４−（ジ
メチルアミノ）−７−（エチルプロピルアミノ）−１，
４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ
−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１
１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド硫酸塩 実施例１９ 〔４Ｓ−（４α，１２ａα）〕−９−アミノ−４−（ジ
メチルアミノ）−７−〔（１−メチルエチル）エチルア
ミノ〕−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−
オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロ
キシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシ
アミド硫酸塩 実施例２０ 〔４Ｓ−（４α，１２ａα）〕−９−アミノ−４−（ジ
メチルアミノ）−７−（ブチルエチルアミノ）−１，
４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ
−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１
１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド硫酸塩 実施例２１ 〔４Ｓ−（４α，１２ａα）〕−９−アミノ−４−（ジ
メチルアミノ）−７−〔（１−メチルプロピル）エチル
アミノ〕−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ
−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒド
ロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキ
シアミド硫酸塩 実施例２２ 〔４Ｓ−（４α，１２ａα）〕−９−アミノ−４−（ジ
メチルアミノ）−７−〔（２−メチルプロピル）エチル
アミノ〕−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ
−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒド
ロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキ
シアミド硫酸塩 実施例２３ 〔４Ｓ−（４α，１２ａα）〕−９−アミノ−４−（ジ
メチルアミノ）−７−（ジプロピルアミノ）−１，４，
４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−
３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１
−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド硫酸塩 実施例２４ 〔４Ｓ−（４α，１２ａα）〕−９−アミノ−４−（ジ
メチルアミノ）−７−〔（１−メチルエチル）プロピル
アミノ〕−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ
−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒド
ロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキ
シアミド硫酸塩 実施例２５ 〔４Ｓ−（４α，１２ａα）〕−９−アミノ−４−（ジ
メチルアミノ）−７−（ブチルプロピルアミノ）−１，
４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ
−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１
１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド硫酸塩 実施例２６ 〔４Ｓ−（４α，１２ａα）〕−９−アミノ−４−（ジ
メチルアミノ）−７−〔（１−メチルプロピル）プロピ
ルアミノ〕−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２
ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒ
ドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボ
キシアミド硫酸塩 実施例２７ 〔４Ｓ−（４α，１２ａα）〕−９−アミノ−４−（ジ
メチルアミノ）−７−〔（２−メチルプロピル）プロピ
ルアミノ〕−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２
ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒ
ドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボ
キシアミド硫酸塩 実施例２８ 〔４Ｓ−（４α，１２ａα）〕−９−アミノ−４−（ジ
メチルアミノ）−７−〔（１−メチルエチル）ブチルア
ミノ〕−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−
オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロ
キシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシ
アミド硫酸塩 実施例２９ 〔４Ｓ−（４α，１２ａα）〕−９−アミノ−４−（ジ
メチルアミノ）−７−〔（１−メチルエチル）（１−メ
チルプロピル）アミノ〕−１，４，４ａ，５，５ａ，
６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１
２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナ
フタセンカルボキシアミド硫酸塩 実施例３０ 〔４Ｓ−（４α，１２ａα）〕−９−アミノ−４−（ジ
メチルアミノ）−７−〔（２−メチルエチル）（１−メ
チルプロピル）アミノ〕−１，４，４ａ，５，５ａ，
６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１
２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナ
フタセンカルボキシアミド硫酸塩 実施例３１ 〔４Ｓ−（４α，１２ａα）〕−９−アミノ−４−（ジ
メチルアミノ）−７−（ジブチルアミノ）−１，４，４
ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，
１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジ
オキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド硫酸塩 実施例３２ 〔４Ｓ−（４α，１２ａα）〕−９−アミノ−４−（ジ
メチルアミノ）−７−〔（１−メチルプロピル）ブチル
アミノ〕−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ
−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒド
ロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキ
シアミド硫酸塩 実施例３３ 〔４Ｓ−（４α，１２ａα）〕−９−アミノ−４−（ジ
メチルアミノ）−７−〔（２−メチルプロピル）ブチル
アミノ〕−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ
−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒド
ロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキ
シアミド硫酸塩 実施例３４ 〔４Ｓ−（４α，１２ａα）〕−９−アミノ−４−（ジ
メチルアミノ）−７−〔（１−メチルプロピル）アミ
ノ〕−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オ
クタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキ
シ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシア
ミド硫酸塩 実施例３５ 〔４Ｓ−（４α，１２ａα）〕−９−アミノ−４−（ジ
メチルアミノ）−７−〔（１−メチルプロピル）（２−
メチルプロピル）アミノ〕−１，４，４ａ，５，５ａ，
６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１
２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナ
フタセンカルボキシアミド硫酸塩 実施例３６〜３９ 実施例３および１１に詳細に記載した方法に実質的に従
って、下記実施例３６〜３９に記載した本発明の化合物
を製造した。
【００９４】実施例３６ 〔４Ｓ−（４α，１２ａα）〕−９−アミノ−４−（ジ
メチルアミノ）−７−（プロピルアミノ）−１，４，４
ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，
１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジ
オキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド硫酸塩 実施例３７ 〔４Ｓ−（４α，１２ａα）〕−９−アミノ−４−（ジ
メチルアミノ）−７−（ブチルアミノ）−１，４，４
ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，
１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジ
オキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド硫酸塩 実施例３８ 〔４Ｓ−（４α，１２ａα）〕−９−アミノ−４−（ジ
メチルアミノ）−７−〔（２−メチルプロピル）アミ
ノ〕−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オ
クタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキ
シ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシア
ミド硫酸塩 実施例３９ 〔４Ｓ−（４α，１２ａα）〕−９−アミノ−４−（ジ
メチルアミノ）−７−〔（１，１−ジメチルエチル）ア
ミノ〕−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−
オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロ
キシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシ
アミド硫酸塩 実施例４０〜６５ 実施例１および２に詳細に記載した方法に実質的に従っ
て、下記実施例４０〜６５に記載した本発明の化合物を
製造した。
【００９５】実施例４０ 〔４Ｓ−（４α，１２ａα）〕−４−（ジメチルアミ
ノ）−７−（メチルプロピルアミノ）−１，４，４ａ，
５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１
０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオ
キソ−２−ナフタセンカルボキシアミド硫酸塩 実施例４１ 〔４Ｓ−（４α，１２ａα）〕−４−（ジメチルアミ
ノ）−７−（ブチルメチルアミノ）−１，４，４ａ，
５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１
０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオ
キソ−２−ナフタセンカルボキシアミド硫酸塩 実施例４２ 〔４Ｓ−（４α，１２ａα）〕−４−（ジメチルアミ
ノ）−７−〔（１−メチルプロピルアミノ）メチルアミ
ノ〕−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オ
クタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキ
シ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシア
ミド硫酸塩 実施例４３ 〔４Ｓ−（４α，１２ａα）〕−４−（ジメチルアミ
ノ）−７−〔（２−メチルプロピルアミノ）メチルアミ
ノ〕−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オ
クタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキ
シ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシア
ミド硫酸塩 実施例４４ 〔４Ｓ−（４α，１２ａα）〕−４−（ジメチルアミ
ノ）−７−（エチルプロピルアミノ）−１，４，４ａ，
５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１
０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオ
キソ−２−ナフタセンカルボキシアミド硫酸塩 実施例４５ 〔４Ｓ−（４α，１２ａα）〕−４−（ジメチルアミ
ノ）−７−〔（１−メチルエチル）エチルアミノ〕−
１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒ
ドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−
１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド
硫酸塩 実施例４６ 〔４Ｓ−（４α，１２ａα）〕−４−（ジメチルアミ
ノ）−７−（ブチルエチルアミノ）−１，４，４ａ，
５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１
０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオ
キソ−２−ナフタセンカルボキシアミド硫酸塩 実施例４７ 〔４Ｓ−（４α，１２ａα）〕−４−（ジメチルアミ
ノ）−７−〔（１−メチルプロピル）エチルアミノ〕−
１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒ
ドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−
１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド
硫酸塩 実施例４８ 〔４Ｓ−（４α，１２ａα）〕−４−（ジメチルアミ
ノ）−７−〔（２−メチルプロピル）エチルアミノ〕−
１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒ
ドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−
１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド
硫酸塩 実施例４９ 〔４Ｓ−（４α，１２ａα）〕−４−（ジメチルアミ
ノ）−７−（ジプロピルアミノ）−１，４，４ａ，５，
５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１
２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−
２−ナフタセンカルボキシアミド硫酸塩 実施例５０ 〔４Ｓ−（４α，１２ａα）〕−４−（ジメチルアミ
ノ）−７−〔（１−メチルエチル）プロピルアミノ〕−
１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒ
ドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−
１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド
硫酸塩 実施例５１ 〔４Ｓ−（４α，１２ａα）〕−４−（ジメチルアミ
ノ）−７−（ブチルプロピルアミノ）−１，４，４ａ，
５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１
０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオ
キソ−２−ナフタセンカルボキシアミド硫酸塩 実施例５２ 〔４Ｓ−（４α，１２ａα）〕−４−（ジメチルアミ
ノ）−７−〔（１−メチルプロピル）プロピルアミノ〕
−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタ
ヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−
１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド
硫酸塩 実施例５３ 〔４Ｓ−（４α，１２ａα）〕−４−（ジメチルアミ
ノ）−７−〔（２−メチルプロピル）プロピルアミノ〕
−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタ
ヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−
１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド
硫酸塩 実施例５４ 〔４Ｓ−（４α，１２ａα）〕−４−（ジメチルアミ
ノ）−７−〔（１−メチルエチル）ブチルアミノ〕−
１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒ
ドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−
１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド
硫酸塩 実施例５５ 〔４Ｓ−（４α，１２ａα）〕−４−（ジメチルアミ
ノ）−７−〔（１−メチルエチル）（１−メチルプロピ
ル）アミノ〕−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１
２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラ
ヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカル
ボキシアミド硫酸塩 実施例５６ 〔４Ｓ−（４α，１２ａα）〕−４−（ジメチルアミ
ノ）−７−〔（１−メチルエチル）（２−メチルプロピ
ル）アミノ〕−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１
２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラ
ヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカル
ボキシアミド硫酸塩 実施例５７ 〔４Ｓ−（４α，１２ａα）〕−４−（ジメチルアミ
ノ）−７−（ジブチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５
ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１
２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−
２−ナフタセンカルボキシアミド硫酸塩 実施例５８ 〔４Ｓ−（４α，１２ａα）〕−４−（ジメチルアミ
ノ）−７−〔（１−メチルプロピル）ブチルアミノ〕−
１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒ
ドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−
１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド
硫酸塩 実施例５９ 〔４Ｓ−（４α，１２ａα）〕−４−（ジメチルアミ
ノ）−７−〔（２−メチルプロピル）ブチルアミノ〕−
１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒ
ドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−
１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド
硫酸塩 実施例６０ 〔４Ｓ−（４α，１２ａα）〕−４−（ジメチルアミ
ノ）−７−〔（１−メチルプロピル）アミノ〕−１，
４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ
−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１
１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド硫酸塩 実施例６１ 〔４Ｓ−（４α，１２ａα）〕−４−（ジメチルアミ
ノ）−７−〔（１−メチルプロピル）（２−メチルプロ
ピル）アミノ〕−１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，
１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テト
ラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカ
ルボキシアミド硫酸塩 実施例６２ 〔４Ｓ−（４α，１２ａα）〕−４−（ジメチルアミ
ノ）−７−（プロピルアミノ）−１，４，４ａ，５，５
ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１
２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−
２−ナフタセンカルボキシアミド硫酸塩 実施例６３ 〔４Ｓ−（４α，１２ａα）〕−４−（ジメチルアミ
ノ）−７−（ブチルアミノ）−１，４，４ａ，５，５
ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１
２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−
２−ナフタセンカルボキシアミド硫酸塩 実施例６４ 〔４Ｓ−（４α，１２ａα）〕−４−（ジメチルアミ
ノ）−７−〔（２−メチルプロピル）アミノ〕−１，
４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ
−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１
１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド硫酸塩 実施例６５ 〔４Ｓ−（４α，１２ａα）〕−４−（ジメチルアミ
ノ）−７−〔（１，１−ジメチルエチル）アミノ〕−
１，４，４ａ，５，５ａ，６，１１，１２ａ−オクタヒ
ドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−
１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド
硫酸塩 本発明の主な特徴及び態様は次の通りである。 １．式
【００９６】
【化２２】
【００９７】但し式中Ｒ＝ＮＲ1Ｒ2であり、Ｒ1＝水素
の場合、Ｒ2＝メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メ
チルエチル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メ
チルプロピルまたは１，１−ジメチルエチルであり、Ｒ
1＝メチルまたはエチルの場合、Ｒ2＝メチル、エチル、
ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、１−メ
チルプロピルまたは２−メチルプロピルであり、Ｒ1＝
ｎ−プロピルの場合、Ｒ2＝ｎ−プロピル、１−メチル
エチル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピルまたは２−メ
チルプロピルであり、Ｒ1＝１−メチルエチルの場合、
Ｒ2＝ｎ−ブチル、１−メチルプロピルまたは２−メチ
ルプロピルであり、Ｒ1＝ｎ−ブチルの場合、Ｒ2＝ｎ−
ブチル、１−メチルプロピルまたは２−メチルプロピル
であり、Ｒ1＝１−メチルプロピルの場合、Ｒ2＝２−メ
チルプロピルであり、Ｒ3は水素、直鎖または分岐した
（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール基、
（Ｃ7〜Ｃ9）アラルキル基；２または３ーフラニル、２
または３ーチエニル、２，３または４ーピリジル、ジ
（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル置換ピリジル、ベンゾフラニル、
ベンゾチエニル、キノリニルから成る群から選ばれる複
素環式の基；またはｎが１〜４の−（ＣＨ2）nＣＯＯＲ
5から成る群から選ばれ、ここでＲ5は水素、直鎖または
分岐した（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基、または（Ｃ6〜
Ｃ10）アリール基から成る群から選ばれ、Ｒ4は水素、
直鎖または分岐した（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基、（Ｃ6〜
Ｃ10）アリール基、（Ｃ7〜Ｃ9）アラルキル基；２また
は３ーフラニル、２または３ーチエニル、２，３または
４ーピリジル、ジ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル置換ピリジル、
ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリニルから成る
群から選ばれる複素環式の基；またはｎが１〜４の−
（ＣＨ2）nＣＯＯＲ6から成る群から選ばれ、ここでＲ6
は水素、直鎖または分岐した（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基、
または（Ｃ6〜Ｃ10）アリール基から成る群から選ばれ
るか、或いはＲ3およびＲ4は一緒になって−（ＣＨ2）2
Ｗ−（ＣＨ2）2−をつくることができ、ここでＷはｎが
０〜１の（ＣＨ2）n、−ＮＨ、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキ
ル、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、酸素、硫黄、または
（ＬまたはＤ）プロリン、エチル（ＬまたはＤ）プロリ
ネート、モルフォリン、ピロリジンまたはピペリジンか
ら成る群から選ばれる置換同族体から成る群から選ばれ
るものとする、の化合物、およびその薬物学的に許容さ
れる有機および無機塩、並びに金属錯体。
【００９８】２．Ｒ＝ＮＲ1Ｒ2であり、Ｒ1＝水素の場
合、Ｒ2＝エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、
ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル
または１，１−ジメチルエチルであり、Ｒ1＝メチルの
場合、Ｒ2＝メチル、エチル、ｎ−プロピル、−ブチ
ル、１−メチルプロピルまたは２−メチルプロピルであ
り、Ｒ1＝エチルの場合、Ｒ2＝エチル、ｎ−プロピル、
ｎ−ブチルまたは２−メチルプロピルであり、Ｒ1＝ｎ
−プロピルの場合、Ｒ2＝ｎ−プロピル、ｎ−ブチルま
たは２−メチルプロピルであり、Ｒ1＝ｎ−ブチルの場
合、Ｒ2＝ｎ−ブチルまたは２−メチルプロピルであ
り、Ｒ3は直鎖または分岐した（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル
基、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール基、（Ｃ7〜Ｃ9）アラルキ
ル基；２または３ーフラニル、２または３ーチエニル、
２，３または４ーピリジル、ジ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル置
換ピリジル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリ
ニルから成る群から選ばれる複素環式の基；またはｎが
１〜４の−（ＣＨ2）nＣＯＯＲ5から成る群から選ば
れ、ここでＲ5は水素、直鎖または分岐した（Ｃ1〜
Ｃ3）アルキル基、または（Ｃ6〜Ｃ10）アリール基から
成る群から選ばれ、Ｒ4は直鎖または分岐した（Ｃ1〜Ｃ
3）アルキル基、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール基、（Ｃ7〜
Ｃ9）アラルキル基；２または３ーフラニル、２または
３ーチエニル、２，３または４ーピリジル、ジ（Ｃ1〜
Ｃ3）アルキル置換ピリジル、ベンゾフラニル、ベンゾ
チエニル、キノリニルから成る群から選ばれる複素環式
の基；またはｎが１〜４の−（ＣＨ2）nＣＯＯＲ6から
成る群から選ばれ、ここでＲ6は水素、直鎖または分岐
した（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基、または（Ｃ6〜Ｃ10）ア
リール基から成る群から選ばれるか、或いはＲ3および
Ｒ4は一緒になって−（ＣＨ2）2Ｗ−（ＣＨ2）2−をつ
くることができ、ここでＷはｎが０〜１の（ＣＨ2）n、
−ＮＨ、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4）
アルコキシ、酸素、硫黄、または（ＬまたはＤ）プロリ
ン、エチル（ＬまたはＤ）プロリネート、モルフォリ
ン、ピロリジンまたはピペリジンから成る群から選ばれ
る置換同族体から成る群から選ばれる上記第１項記載の
化合物、およびその薬物学的に許容される有機および無
機塩、並びに金属錯体。
【００９９】３．Ｒ＝ＮＲ1Ｒ2であり、Ｒ1＝水素の場
合、Ｒ2＝エチル、ｎ−プロピルまたは１−メチルエチ
ルであり、Ｒ1＝メチルの場合、Ｒ2＝メチル、エチルま
たはｎ−プロピルであり、Ｒ1＝エチルの場合、Ｒ2＝エ
チルであり、Ｒ3は直鎖または分岐した（Ｃ1〜Ｃ3）ア
ルキル基、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール基、（Ｃ7〜Ｃ9）ア
ラルキル基；またはｎが１〜４の−（ＣＨ2）nＣＯＯＲ
5から成る群から選ばれ、ここでＲ5は水素、直鎖または
分岐した（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基、または（Ｃ6〜
Ｃ10）アリール基から成る群から選ばれ、Ｒ4は直鎖ま
たは分岐した（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基、（Ｃ6〜Ｃ10）
アリール基、（Ｃ7〜Ｃ9）アラルキル基；またはｎが１
〜４の−（ＣＨ2）nＣＯＯＲ6から成る群から選ばれ、
ここでＲ6は水素、直鎖または分岐した（Ｃ1〜Ｃ3）ア
ルキル基、または（Ｃ6〜Ｃ10）アリール基から成る群
から選ばれるか、或いはＲ3およびＲ4は一緒になって−
（ＣＨ2）2Ｗ−（ＣＨ2）2−をつくることができ、ここ
でＷはｎが０〜１の（ＣＨ2）n、−ＮＨ、−Ｎ（Ｃ1〜
Ｃ3）アルキル、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、酸素、
硫黄、または（ＬまたはＤ）プロリン、エチル（Ｌまた
はＤ）プロリネート、モルフォリン、ピロリジンまたは
ピペリジンから成る群から選ばれる置換同族体から成る
群から選ばれる上記第１項記載の化合物、およびその薬
物学的に許容される有機および無機塩、並びに金属錯
体。
【０１００】４．式
【０１０１】
【化２３】
【０１０２】但し式中Ｒ＝ＮＲ1Ｒ2であり、Ｒ1＝水素
の場合、Ｒ2＝メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メ
チルエチル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メ
チルプロピルまたは１，１−ジメチルエチルであり、Ｒ
1＝メチルまたはエチルの場合、Ｒ2＝メチル、エチル、
ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、１−メ
チルプロピルまたは２−メチルプロピルであり、Ｒ1＝
ｎ−プロピルの場合、Ｒ2＝ｎ−プロピル、１−メチル
エチル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピルまたは２−メ
チルプロピルであり、Ｒ1＝１−メチルエチルの場合、
Ｒ2＝ｎ−ブチル、１−メチルプロピルまたは２−メチ
ルプロピルであり、Ｒ1＝ｎ−ブチルの場合、Ｒ2＝ｎ−
ブチル、１−メチルプロピルまたは２−メチルプロピル
であり、Ｒ1＝１−メチルプロピルの場合、Ｒ2＝２−メ
チルプロピルであり、Ｒ3は水素、直鎖または分岐した
（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール基、
（Ｃ7〜Ｃ9）アラルキル基；２または３ーフラニル、２
または３ーチエニル、２，３または４ーピリジル、ジ
（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル置換ピリジル、ベンゾフラニル、
ベンゾチエニル、キノリニルから成る群から選ばれる複
素環式の基；またはｎが１〜４の−（ＣＨ2）nＣＯＯＲ
5から成る群から選ばれ、ここでＲ5は水素、直鎖または
分岐した（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基、または（Ｃ6〜
Ｃ10）アリール基から成る群から選ばれ、Ｒ4は水素、
直鎖または分岐した（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基、（Ｃ6〜
Ｃ10）アリール基、（Ｃ7〜Ｃ9）アラルキル基；２また
は３ーフラニル、２または３ーチエニル、２，３または
４ーピリジル、ジ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル置換ピリジル、
ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリニルから成る
群から選ばれる複素環式の基；またはｎが１〜４の−
（ＣＨ2）nＣＯＯＲ6から成る群から選ばれ、ここでＲ6
は水素、直鎖または分岐した（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基、
または（Ｃ6〜Ｃ10）アリール基から成る群から選ばれ
るか、或いはＲ3およびＲ4は一緒になって−（ＣＨ2）2
Ｗ−（ＣＨ2）2−をつくることができ、ここでＷはｎが
０〜１の（ＣＨ2）n、−ＮＨ、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキ
ル、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、酸素、硫黄、または
（ＬまたはＤ）プロリン、エチル（ＬまたはＤ）プロリ
ネート、モルフォリン、ピロリジンまたはピペリジンか
ら成る群から選ばれる置換同族体から成る群から選ばれ
るものとする、の化合物、およびその薬物学的に許容さ
れる有機および無機塩、並びに金属錯体。
【０１０３】５．Ｒ＝ＮＲ1Ｒ2であり、Ｒ1＝水素の場
合、Ｒ2＝エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、
ｎ−ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピル
または１，１−ジメチルエチルであり、Ｒ1＝メチルの
場合、Ｒ2＝メチル、エチル、ｎ−プロピル、−ブチ
ル、１−メチルプロピルまたは２−メチルプロピルであ
り、Ｒ1＝エチルの場合、Ｒ2＝エチル、ｎ−プロピル、
ｎ−ブチルまたは２−メチルプロピルであり、Ｒ1＝ｎ
−プロピルの場合、Ｒ2＝ｎ−プロピル、ｎ−ブチルま
たは２−メチルプロピルであり、Ｒ1＝ｎ−ブチルの場
合、Ｒ2＝ｎ−ブチルまたは２−メチルプロピルであ
り、Ｒ3は直鎖または分岐した（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル
基、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール基、（Ｃ7〜Ｃ9）アラルキ
ル基；２または３ーフラニル、２または３ーチエニル、
２，３または４ーピリジル、ジ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル置
換ピリジル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、キノリ
ニルから成る群から選ばれる複素環式の基；またはｎが
１〜４の−（ＣＨ2）nＣＯＯＲ5から成る群から選ば
れ、ここでＲ5は水素、直鎖または分岐した（Ｃ1〜
Ｃ3）アルキル基、または（Ｃ6〜Ｃ10）アリール基から
成る群から選ばれ、Ｒ4は直鎖または分岐した（Ｃ1〜Ｃ
3）アルキル基、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール基、（Ｃ7〜
Ｃ9）アラルキル基；２または３ーフラニル、２または
３ーチエニル、２，３または４ーピリジル、ジ（Ｃ1〜
Ｃ3）アルキル置換ピリジル、ベンゾフラニル、ベンゾ
チエニル、キノリニルから成る群から選ばれる複素環式
の基；またはｎが１〜４の−（ＣＨ2）nＣＯＯＲ6から
成る群から選ばれ、ここでＲ6は水素、直鎖または分岐
した（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基、または（Ｃ6〜Ｃ10）ア
リール基から成る群から選ばれるか、或いはＲ3および
Ｒ4は一緒になって−（ＣＨ2）2Ｗ−（ＣＨ2）2−をつ
くることができ、ここでＷはｎが０〜１の（ＣＨ2）n、
−ＮＨ、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4）
アルコキシ、酸素、硫黄、または（ＬまたはＤ）プロリ
ン、エチル（ＬまたはＤ）プロリネート、モルフォリ
ン、ピロリジンまたはピペリジンから成る群から選ばれ
る置換同族体から成る群から選ばれる上記第４項記載の
化合物、およびその薬物学的に許容される有機および無
機塩、並びに金属錯体。
【０１０４】６．Ｒ＝ＮＲ1Ｒ2であり、Ｒ1＝水素の場
合、Ｒ2＝エチル、ｎ−プロピルまたは１−メチルエチ
ルであり、Ｒ1＝メチルの場合、Ｒ2＝メチル、エチルま
たはｎ−プロピルであり、Ｒ1＝エチルの場合、Ｒ2＝エ
チルであり、Ｒ3は直鎖または分岐した（Ｃ1〜Ｃ3）ア
ルキル基、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール基、（Ｃ7〜Ｃ9）ア
ラルキル基；またはｎが１〜４の−（ＣＨ2）nＣＯＯＲ
5から成る群から選ばれ、ここでＲ5は水素、直鎖または
分岐した（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基、または（Ｃ6〜
Ｃ10）アリール基から成る群から選ばれ、Ｒ4は直鎖ま
たは分岐した（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基、（Ｃ6〜Ｃ10）
アリール基、（Ｃ7〜Ｃ9）アラルキル基；またはｎが１
〜４の−（ＣＨ2）nＣＯＯＲ6から成る群から選ばれ、
ここでＲ6は水素、直鎖または分岐した（Ｃ1〜Ｃ3）ア
ルキル基、または（Ｃ6〜Ｃ10）アリール基から成る群
から選ばれるか、或いはＲ3およびＲ4は一緒になって−
（ＣＨ2）2Ｗ−（ＣＨ2）2−をつくることができ、ここ
でＷはｎが０〜１の（ＣＨ2）n、−ＮＨ、−Ｎ（Ｃ1〜
Ｃ3）アルキル、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、酸素、
硫黄、または（ＬまたはＤ）プロリン、エチル（Ｌまた
はＤ）プロリネート、モルフォリン、ピロリジンまたは
ピペリジンから成る群から選ばれる置換同族体から成る
群から選ばれる上記第４項記載の化合物、およびその薬
物学的に許容される有機および無機塩、並びに金属錯
体。
【０１０５】７．［４Ｓ−（４α，１２ａα）］−９−
アミノ−４，７−ビス（ジメチルアミノ）−１，４，４
α，５，５α，６，１１，１２α−オクタヒドロ−３，
１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジ
オキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド硫酸塩（１：
１）；［４Ｓ−（４α，１２ａα）］−９−アミノ−
４，７−ビス（ジメチルアミノ）−１，４，４α，５，
５α，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１
２，１２α−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−
２−ナフタセンカルボキシアミド塩酸塩（１：１）；
［４Ｓ−（４α，１２ａα）］−９−アミノ−４，７−
ビス（ジメチルアミノ）−１，４，４α，５，５α，
６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１
２α−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナ
フタセンカルボキシアミドｐ−トルエンスルフォン酸塩
（１：１）；［４Ｓ−（４α，１２ａα）］−９−アミ
ノ−７−（ジエチルアミノ）−４−（ジメチルアミノ）
−１，４，４α，５，５α，６，１１，１２ａ−オクタ
ヒドロ−３，１０，１２，１２α−テトラヒドロキシ−
１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド
硫酸塩（１：２）；［４Ｓ−（４α，１２ａα）］−９
−アミノ−４−（ジメチルアミノ）−７−［（１−メチ
ルエチル）アミノ］−１，４，４α，５，５α，６，１
１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２α−
テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセ
ンカルボキシアミド硫酸塩（１：１）；［４Ｓ−（４
α，１２ａα）］−９−アミノ−４−（ジメチルアミ
ノ）−７−（エチルアミノ）−１，４，４α，５，５
α，６，１１，１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１
２，１２α−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−
２−ナフタセンカルボキシアミド硫酸塩（１：１）；
［４Ｓ−（４α，１２ａα）］−９−アミノ−４，７−
ビス（ジメチルアミノ）−１，４，４α，５，５α，
６，１１，１２α−オクタヒドロ−３，１０，１２，１
２ａ−テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナ
フタセンカルボキシアミド；［４Ｓ−（４α，１２ａ
α）］−９−アミノ−７−（ジエチルアミノ）−４−
（ジメチルアミノ）−１，４，４α，５，５α，６，１
１，１２α−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−
テトラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセ
ンカルボキシアミド；［４Ｓ−（４α，１２ａα）］−
９−アミノ−４−（ジメチルアミノ）−７−（エチルメ
チルアミノ）−１，４，４α，５，５α，６，１１，１
２α−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラ
ヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカル
ボキシアミド；［４Ｓ−（４α，１２ａα）］−９−ア
ミノ−４−（ジメチルアミノ）−７−［（１−メチルエ
チル）アミノ］−１，４，４α，５，５α，６，１１，
１２ａ−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２α−テト
ラヒドロキシ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカ
ルボキシアミド；［４Ｓ−（４α，１２ａα）］−９−
アミノ−４−（ジメチルアミノ）−７−（エチルアミ
ノ）−１，４，４α，５，５α，６，１１，１２ａ−オ
クタヒドロ−３，１０，１２，１２α−テトラヒドロキ
シ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシア
ミドから成る上記第１項記載の化合物。
【０１０６】８．［４Ｓ−（４α，１２ａα）］−４，
７−ビス（ジメチルアミノ）−１，４，４α，５，５
α，６，１１，１２α−オクタヒドロ−３，１０，１
２，１２ａ−テトラヒドロキシ−９−ニトロ−１，１１
−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド硫酸塩
（１：１）；［４Ｓ−（４α，１２ａα）］−７−（ジ
エチルアミノ）−４−（ジメチルアミノ）−１，４，４
α，５，５α，６，１１，１２α−オクタヒドロ−３，
１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−９−ニトロ−
１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド
硫酸塩（１：２）；［４Ｓ−（４α，１２ａα）］−４
−（ジメチルアミノ）−７−（エチルメチルアミノ）−
１，４，４α，５，５α，６，１１，１２α−オクタヒ
ドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキシ−９
−ニトロ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセンカルボ
キシアミド硫酸塩（１：１）；［４Ｓ−（４α，１２ａ
α）］−４−（ジメチルアミノ）−７−［（１−メチル
エチル）アミノ］−１，４，４α，５，５α，６，１
１，１２α−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−
テトラヒドロキシ−９−ニトロ−１，１１−ジオキソ−
２−ナフタセンカルボキシアミド硫酸塩（１：１）；
［４Ｓ−（４α，１２ａα）］−４−（ジメチルアミ
ノ）−７−（エチルアミノ）−１，４，４α，５，５
α，６，１１，１２α−オクタヒドロ−３，１０，１
２，１２ａ−テトラヒドロキシ−９−ニトロ−１，１１
−ジオキソ−２−ナフタセンカルボキシアミド硫酸塩
（１：１）；［４Ｓ−（４α，１２ａα）］−４，７−
ビス（ジメチルアミノ）−１，４，４α，５，５α，
６，１１，１２α−オクタヒドロ−３，１０，１２，１
２ａ−テトラヒドロキシ−９−ニトロ−１，１１−ジオ
キソ−２−ナフタセンカルボキシアミド；［４Ｓ−（４
α，１２ａα）］−７−（ジエチルアミノ）−４−（ジ
メチルアミノ）−１，４，４α，５，５α，６，１１，
１２α−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テト
ラヒドロキシ−９−ニトロ−１，１１−ジオキソ−２−
ナフタセンカルボキシアミド；［４Ｓ−（４α，１２ａ
α）］−４−（ジメチルアミノ）−７−（エチルメチル
アミノ）−１，４，４α，５，５α，６，１１，１２α
−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒド
ロキシ−９−ニトロ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタ
センカルボキシアミド；［４Ｓ−（４α，１２ａα）］
−４−（ジメチルアミノ）−７−［（１−メチルエチ
ル）アミノ］−１，４，４α，５，５α，６，１１，１
２α−オクタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラ
ヒドロキシ−９−ニトロ−１，１１−ジオキソ−２−ナ
フタセンカルボキシアミド；［４Ｓ−（４α，１２ａ
α）］−４−（ジメチルアミノ）−７−（エチルアミ
ノ）−１，４，４α，５，５α，６，１１，１２α−オ
クタヒドロ−３，１０，１２，１２ａ−テトラヒドロキ
シ−９−ニトロ−１，１１−ジオキソ−２−ナフタセン
カルボキシアミドから成る上記第４項記載の化合物。
【０１０７】９．式
【０１０８】
【化２４】
【０１０９】の７−（置換アミノ）−６−デメチル−６
−デオキシテトラサイクリンを強酸中において−５〜＋
５℃で金属の硝酸塩または硝酸と反応させる式
【０１１０】
【化２５】
【０１１１】の上記第４項記載の化合物の製造法。
【０１１２】１０．該強酸は硫酸、トリフルオロ酢酸、
メタンスルフォン酸または過塩素酸から成る群から選ば
れる上記第９項記載の方法。
【０１１３】１１．式
【０１１４】
【化２６】
【０１１５】の上記第４項記載の化合物を還元剤と反応
させる式
【０１１６】
【化２７】
【０１１７】の上記第１項記載の化合物の製造法。
【０１１８】１２．該還元剤は適当な触媒の存在下にお
ける酸性２−メトキシエタノール溶媒中の水素；塩化第
一錫；アルコール溶媒中の貴金属亜硫酸塩；鉱酸中の活
性金属；活性金属の対；担持触媒および移動水素化試
薬；フォルムアルデヒドの存在下における１級または２
級アミンから成る上記第１１項記載の方法。
【０１１９】１３．温血動物に上記第１項記載の化合物
の薬物学的に有効な量を投与する温血動物の細菌感染症
を予防、治療または抑制する方法。
【０１２０】１４．薬物学的に許容される担体と組み合
わされた上記第１項記載の化合物から成る薬剤組成物。
【０１２１】１５．薬物学的に許容される担体と組み合
わされた上記第１項記載の化合物から成る獣医薬組成
物。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 215/38 307/66 333/36 (72)発明者 フアイク−エング・サム アメリカ合衆国ニユーヨーク州10970ポモ ナ・チヤンバーレインコート16 (72)発明者 ヤコブ・グラズマン アメリカ合衆国ニユージヤージイ州07458 アツパーサドルリバー・ピーチツリープレ イス24 (72)発明者 ビング・ジエイ・リー アメリカ合衆国ニユーヨーク州10952モン シー・シユアートロード19

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式 【化１】 但し式中Ｒ＝ＮＲ1Ｒ2であり、Ｒ1＝水素の場合、Ｒ2＝
    メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ
    −ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピルま
    たは１，１−ジメチルエチルであり、Ｒ1＝メチルまた
    はエチルの場合、Ｒ2＝メチル、エチル、ｎ−プロピ
    ル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピ
    ルまたは２−メチルプロピルであり、Ｒ1＝ｎ−プロピ
    ルの場合、Ｒ2＝ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ
    −ブチル、１−メチルプロピルまたは２−メチルプロピ
    ルであり、Ｒ1＝１−メチルエチルの場合、Ｒ2＝ｎ−ブ
    チル、１−メチルプロピルまたは２−メチルプロピルで
    あり、Ｒ1＝ｎ−ブチルの場合、Ｒ2＝ｎ−ブチル、１−
    メチルプロピルまたは２−メチルプロピルであり、Ｒ1
    ＝１−メチルプロピルの場合、Ｒ2＝２−メチルプロピ
    ルであり、Ｒ3は水素、直鎖または分岐した（Ｃ1〜
    Ｃ3）アルキル基、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール基、（Ｃ7〜
    Ｃ9）アラルキル基；２または３ーフラニル、２または
    ３ーチエニル、２，３または４ーピリジル、ジ（Ｃ1〜
    Ｃ3）アルキル置換ピリジル、ベンゾフラニル、ベンゾ
    チエニル、キノリニルから成る群から選ばれる複素環式
    の基；またはｎが１〜４の−（ＣＨ2）nＣＯＯＲ5から
    成る群から選ばれ、ここでＲ5は水素、直鎖または分岐
    した（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基、または（Ｃ6〜Ｃ10）ア
    リール基から成る群から選ばれ、Ｒ4は水素、直鎖また
    は分岐した（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基、（Ｃ6〜Ｃ10）ア
    リール基、（Ｃ7〜Ｃ9）アラルキル基；２または３ーフ
    ラニル、２または３ーチエニル、２，３または４ーピリ
    ジル、ジ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル置換ピリジル、ベンゾフ
    ラニル、ベンゾチエニル、キノリニルから成る群から選
    ばれる複素環式の基；またはｎが１〜４の−（ＣＨ2）n
    ＣＯＯＲ6から成る群から選ばれ、ここでＲ6は水素、直
    鎖または分岐した（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基、または（Ｃ
    6〜Ｃ10）アリール基から成る群から選ばれるか、或い
    はＲ3およびＲ4は一緒になって−（ＣＨ2）2Ｗ−（ＣＨ
    2）2−をつくることができ、ここでＷはｎが０〜１の
    （ＣＨ2）n、−ＮＨ、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、−Ｎ
    （Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、酸素、硫黄、または（Ｌまた
    はＤ）プロリン、エチル（ＬまたはＤ）プロリネート、
    モルフォリン、ピロリジンまたはピペリジンから成る群
    から選ばれる置換同族体から成る群から選ばれるものと
    する、を有することを特徴とする化合物、およびその薬
    物学的に許容される有機および無機塩、並びに金属錯
    体。
  2. 【請求項２】 式 【化２】 但し式中Ｒ＝ＮＲ1Ｒ2であり、Ｒ1＝水素の場合、Ｒ2＝
    メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ
    −ブチル、１−メチルプロピル、２−メチルプロピルま
    たは１，１−ジメチルエチルであり、Ｒ1＝メチルまた
    はエチルの場合、Ｒ2＝メチル、エチル、ｎ−プロピ
    ル、１−メチルエチル、ｎ−ブチル、１−メチルプロピ
    ルまたは２−メチルプロピルであり、Ｒ1＝ｎ−プロピ
    ルの場合、Ｒ2＝ｎ−プロピル、１−メチルエチル、ｎ
    −ブチル、１−メチルプロピルまたは２−メチルプロピ
    ルであり、Ｒ1＝１−メチルエチルの場合、Ｒ2＝ｎ−ブ
    チル、１−メチルプロピルまたは２−メチルプロピルで
    あり、Ｒ1＝ｎ−ブチルの場合、Ｒ2＝ｎ−ブチル、１−
    メチルプロピルまたは２−メチルプロピルであり、Ｒ1
    ＝１−メチルプロピルの場合、Ｒ2＝２−メチルプロピ
    ルであり、Ｒ3は水素、直鎖または分岐した（Ｃ1〜
    Ｃ3）アルキル基、（Ｃ6〜Ｃ10）アリール基、（Ｃ7〜
    Ｃ9）アラルキル基；２または３ーフラニル、２または
    ３ーチエニル、２，３または４ーピリジル、ジ（Ｃ1〜
    Ｃ3）アルキル置換ピリジル、ベンゾフラニル、ベンゾ
    チエニル、キノリニルから成る群から選ばれる複素環式
    の基；またはｎが１〜４の−（ＣＨ2）nＣＯＯＲ5から
    成る群から選ばれ、ここでＲ5は水素、直鎖または分岐
    した（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基、または（Ｃ6〜Ｃ10）ア
    リール基から成る群から選ばれ、Ｒ4は水素、直鎖また
    は分岐した（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基、（Ｃ6〜Ｃ10）ア
    リール基、（Ｃ7〜Ｃ9）アラルキル基；２または３ーフ
    ラニル、２または３ーチエニル、２，３または４ーピリ
    ジル、ジ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル置換ピリジル、ベンゾフ
    ラニル、ベンゾチエニル、キノリニルから成る群から選
    ばれる複素環式の基；またはｎが１〜４の−（ＣＨ2）n
    ＣＯＯＲ6から成る群から選ばれ、ここでＲ6は水素、直
    鎖または分岐した（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル基、または（Ｃ
    6〜Ｃ10）アリール基から成る群から選ばれるか、或い
    はＲ3およびＲ4は一緒になって−（ＣＨ2）2Ｗ−（ＣＨ
    2）2−をつくることができ、ここでＷはｎが０〜１の
    （ＣＨ2）n、−ＮＨ、−Ｎ（Ｃ1〜Ｃ3）アルキル、−Ｎ
    （Ｃ1〜Ｃ4）アルコキシ、酸素、硫黄、または（Ｌまた
    はＤ）プロリン、エチル（ＬまたはＤ）プロリネート、
    モルフォリン、ピロリジンまたはピペリジンから成る群
    から選ばれる置換同族体から成る群から選ばれるものと
    する、を有することお特徴とする化合物、およびその薬
    物学的に許容される有機および無機塩、並びに金属錯
    体。
  3. 【請求項３】 式 【化３】 の７−（置換アミノ）−６−デメチル−６−デオキシテ
    トラサイクリンを強酸中において−５〜＋５℃で金属の
    硝酸塩または硝酸と反応させることを特徴とする式 【化４】 の特許請求の範囲第２項記載の化合物の製造法。
  4. 【請求項４】 式 【化５】 の特許請求の範囲第２項記載の化合物を還元剤と反応さ
    せることを特徴とする式 【化６】 の特許請求の範囲第１項記載の化合物の製造法。
  5. 【請求項５】 温血動物に特許請求の範囲第１項記載の
    化合物の薬物学的に有効な量を投与することを特徴とす
    る温血動物の細菌感染症を予防、治療または抑制する方
    法。
  6. 【請求項６】 薬物学的に許容される担体と組み合わさ
    れた特許請求の範囲第１項記載の化合物から成ることを
    特徴とする薬剤組成物。
  7. 【請求項７】 薬物学的に許容される担体と組み合わさ
    れた特許請求の範囲第１項記載の化合物から成ることを
    特徴とする獣医薬組成物。
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