KR100841289B1 - 항균성 호모세린 락톤 유도체 및 이를 이용한 생물막의형성 방지 방법 - Google Patents

항균성 호모세린 락톤 유도체 및 이를 이용한 생물막의형성 방지 방법 Download PDF

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Abstract

쿼럼센싱 길항제로 기능을 하는 항균성 호모세린 락톤 유도체 및 이를 이용한 생물막의 형성 방지 방법에서, 호모세린 락톤 유도체는 호모세린 락톤의 말단에 세 번째 탄소에 수산기가 치환된 알킬설포닐기를 포함하고 있어서, 미생물의 자기유도자(autoinducer)와 경쟁하여 유전자의 발현을 억제한다. 이에 따라 항균성 호모세린 락톤 유도체는 미생물의 번식과 생물막의 형성을 효과적으로 차단할 수 있다.

Description

항균성 호모세린 락톤 유도체 및 이를 이용한 생물막의 형성 방지 방법{ANTIBACTERIAL HOMOSERINE LACTONE DERIVATIVES AND METHOD OF PREVENTING A BIOFILM FORMATION}
도 1은 실시예 1 내지 8에서 제조된 호모세린 락톤 유도체와 비교예로 증류수를 이용하여 배양한 배지들의 색깔 변화를 보여주는 사진들이다.
도 2는 실시예 1에서 제조된 호모세린 락톤 유도체를 포함하는 영양배지에서 꺼낸 시편의 표면을 보여주는 현미경 사진이다.
도 3은 비교예 1에 따라 증류수를 넣은 영양배지에서 꺼낸 시편의 표면을 보여주는 현미경 사진이다.
도 4는 비교예 2에 따라 자기유도물질을 넣은 영양 배지에서 꺼낸 시편의 표면을 보여주는 현미경 사진이다.
본 발명은 항균성 호모세린 락톤 유도체 및 이를 이용한 생물막의 형성 방지 방법에 관한 것이다. 보다 상세하게는 세균들 간의 의사소통을 방해하는 쿼럼센싱 길항제로 기능을 하는 항균성 호모세린 락톤 유도체 및 이를 이용한 생물막의 형성 방지 방법에 관한 것이다.
세균은 일정 수준의 세포농도에 도달하면, 자신이 생산하는 화학적 언어를 이용하여 세포들 서로 간에 신호를 전달하고 이를 통해 특정 유전자의 발현을 조절한다. 이렇게 유전자의 발현이 개체 밀도에 의존하는 기작을 쿼럼센싱(quorum sensing; QS)이라 한다. 상기 쿼럼센싱 기작은, 각각의 세균 개체들이 자기유도자(autoinducer)나 페로몬(pheromone)과 같은 저분자의 신호전달 물질들을 세포 외부에 축적하여 활발한 증식을 유도하고 정족수(quorum)를 채우는 일련의 생물 현상을 지칭한다.
예를 들어, 세균을 이루는 단백질 가운데 아실호모세린 락톤 합성 단백질(N-acyl homoserine lactone synthase)은 노르말 아실 호모세린 락톤(N-Acyl Homoserine Lactone, AHL)이라는 신호전달 물질을 합성한다. 합성된 노르말 아실 호모세린 락톤은 세균이 성장하는 과정에서 세포막을 통하여 자유롭게 확산되고, 세포 외부의 환경에 축적된다. 세균의 밀도가 높아져 세포 외부에 축적된 신호전달 물질이 일정 농도에 도달하면, 신호전달 물질은 다시 세포 내로 들어와 조절단백질(transcriptional regulator)과 결합하여 특정 유전자의 발현을 촉진한다.
세균들은 상술한 쿼럼센싱 기작을 통하여 생물막(biofilm)의 형성, 발병력(virulence), 생체발광(bioluminescence), 항생제 생산 또는 접합에 의한 종양유도 플라스미드(Ti plasmide)의 전달 등과 같은 다양한 생리현상을 조절한다. 예를 들어, 세균 감염의 일련의 과정을 살펴보면, 먼저 세균들은 우선 숙주에 침입하는 길을 찾고 생존에 적당한 서식처에 정착한다. 이어서, 숙주의 1차 방어시스템을 무 력화 시키면서 생존한다. 마지막으로, 세균은 대량 증식하여 다른 숙주에도 자손을 퍼트린다. 이와 같은 과정에서 세균들은 쿼럼센싱 기작에 의하여 다양한 발병력 (virulence) 인자들을 발현한다.
세균들이 의사소통해서 이루는 대표적인 기능이 생물막(biofilm)이다. 생물막은 미생물의 대사과정에서 분비되는 세포외 고분자 물질과 부착된 미생물에 의해 형성된 표면상의 부드러운 점액층을 말한다. 상기 생물막은 사람의 장기에 머물면서 수많은 병증을 유발한다. 병증이나 발병 위치를 예로 들면, 충치(dental caries), 치은염(gingivitis), 치주염(periodontitis), 중이염(otitis media), 인공후두(voice prostheses), 뇌수종(hydrocephalus hunts), 낭포성 섬유증(cystic fibrosis), 심내막염(valvular endocarditis), 인공심장판막(prosthetic heart valves), 중심정맥관(central venous catheter), 인공고관절(prosthetic hip joint), 인공슬관절(prosthetic knee joint), 만성 세균성 전립선염(chronic bacterial prostatitis), 자궁내 장치(intrauterine devices), 요도관(urinary catheter) 등을 들 수 있다.
따라서 세균들 간의 의사소통을 방해하여, 세균들이 생물막(biofilm)을 형성하지 못하게 억제하는 항균제 개발이 요구되고 있다. 세균을 직접 죽이는 항균제는 사용빈도가 증가함에 따라 수퍼박테리아와 같은 항균제에 강한 내성을 지닌 세균이 등장하게 되는 문제점을 지니는데 비하여, 세균들 간의 의사소통을 방해하는 쿼럼센싱 길항제를 항균제로 이용하는 경우에는 항균제의 내성 문제가 발생하지 않는다.
예를 들어, 비브리오 하베이(Vibrio Harveyi) 박테리아의 경우, 노르말 3-하이드록시아실 호모세린 락톤(N-3-hydroxyacylhomoserine lactone)이라는 자기유도 물질(autoinducer)을 생산하는 것으로 알려져 있다. 만약, 노르말 3-하이드록시아실 호모세린 락톤과 유사한 구조의 길항제(antagonist)를 합성하여 세균이 있는 주위에 작용시킨다면 세균들의 유전자 발현을 막아 번식을 막을 수 있다. 따라서 미생물들 간의 의사소통을 방해하여 번식을 못하게 하는 분자 구조를 갖는 항균제의 개발이 요구되고 있다.
따라서 본 발명의 목적은 쿼럼센싱 길항제로 작용하여 생물막의 형성을 억제할 수 있는 항균성 호모세린 락톤 유도체를 제공하는데 있다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 상술한 항균성 호모세린 락톤 유도체를 이용하여 생물막의 형성을 방지하는 방법을 제공하는데 있다.
상술한 본 발명의 목적을 달성하기 위한 일 실시예에 따른 본 발명의 항균성 호모세린 락톤 유도체는 하기 식 1로 표시되는 구조를 갖는다.
Figure 112006089208984-pat00001
...... (1)
상기 구조식 1에서, X는 수산(hydroxy)기 또는 티올(thiol)기를 나타내고, n 은 1 내지 10의 범위의 정수를 나타내며, R은 수소 원자, 할로겐 원자, 티올기, 탄소수 1 내지 10의 알콕시기(alkoxy group), 탄소수 1 내지 10의 알킬아미노기(alkylamino group), 탄소수 1 내지 10의 싸이클로알킬아미노기(cycloalkylamino group), 탄소수 1 내지 10의 히드록시알킬 아미노기(hydroxyalkylamino group), 모포리노기(morpholino group), 피페라지닐기(piperazinyl group) 또는 히드록시알킬 피페라지닐기(hydroxyalkyl piperazinyl group)를 나타낸다.
상술한 본 발명의 다른 목적을 달성하기 위한 일 실시예에 따른 생물막의 형성 방지 방법에서는, 상기 구조식 1로 표시되는 항균성 호모세린 락톤 유도체를 미생물과 접촉시켜 생물막의 형성을 억제한다.
상기와 같은 본 발명의 항균성 호모세린 락톤 유도체는 호모세린 락톤의 말단에 세 번째 탄소에 수산기가 치환된 알킬설포닐기를 포함하고 있어서, 미생물의 자기유도자(autoinducer)와 경쟁하여 유전자의 발현을 억제한다. 이에 따라 항균성 호모세린 락톤 유도체는 미생물의 번식과 생물막의 형성을 효과적으로 차단할 수 있다.
이하, 본 발명의 항균성 호모세린 락톤 유도체와 이를 이용한 생물막의 형성 방지 방법을 상세하게 설명한다.
항균성 호모세린 락톤 유도체
본 발명의 항균성 호모세린 락톤 유도체는 하기 식 1로 표시되는 구조를 갖는다.
Figure 112006089208984-pat00002
...... (1)
상기 식 1에서, X는 수산기 또는 티올기를 나타내고, n은 1 내지 10의 범위의 정수를 나타내며, R은 수소 원자, 할로겐 원자, 티올기, 탄소수 1 내지 10의 알콕시기(alkoxy group), 탄소수 1 내지 10의 알킬아미노기(alkylamino group), 탄소수 1 내지 10의 싸이클로알킬아미노기(cycloalkylamino group), 탄소수 1 내지 10의 히드록시알킬 아미노기(hydroxyalkylamino group), 모포리노기(morpholino group), 피페라지닐기(piperazinyl group) 또는 히드록시알킬 피페라지닐기(hydroxyalkyl piperazinyl group)를 나타낸다.
상기 식 1로 표시되는 구조를 갖는 항균성 호모세린 락톤 유도체는 호모세린 락톤 잔기와, 세 번째 탄소에 수산기가 치환된 알킬설포닐기를 포함한다. 이에 따라, 세균들이 의사소통을 위하여 신호전달 물질로 이용하는 아실 호모세린 락톤과 유사한 화학적 구조를 가지며, 세균들 간의 의사소통을 방해하는 쿼럼센싱 길항제(quorum sensing antagonist)로 기능을 한다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 구조식 1로 표시되는 항균성 호모세린 락톤 유도체는 하기 구조식 2 내지 9로 표시될 수 있다.
Figure 112006089208984-pat00003
...... (2)
Figure 112006089208984-pat00004
...... (3)
Figure 112006089208984-pat00005
...... (4)
Figure 112006089208984-pat00006
...... (5)
Figure 112006089208984-pat00007
...... (6)
Figure 112006089208984-pat00008
...... (7)
Figure 112006089208984-pat00009
......(8)
Figure 112006089208984-pat00010
...... (9)
상기와 같은 항균성 호모세린 락톤 유도체는 호모세린 락톤의 아미노기에 3-하이드록시알킬설포닐기가 치환되어 형성된다. 예를 들어, 항균성 호모세린 락톤 유도체는 호모세린 락톤에 3-하이드록시알킬설포닐 클로라이드를 치환반응시켜 제조된다.
상술한 본 발명의 항균성 호모세린 락톤 유도체는 미생물의 개체들 간의 의사소통을 방해하는 쿼럼센싱 길항제로서 우수한 성능을 지닌다. 이에 따라, 미생물에 의한 생물막의 형성을 효과적으로 차단할 수 있고, 세균들의 번식을 저지할 수 있다.
생물막의 형성 방지 방법
본 발명의 일 실시예에 따르면 상술한 항균성 호모세린 락톤 유도체를 이용하여 생물막의 형성을 효과적으로 방지할 수 있다.
본 발명의 항균성 호모세린 락톤 유도체는 하기 식 1로 표시되는 구조를 지니고 있어, 세균들 간의 의사소통을 방해하여 번식을 저지하고 생물막(biofilm)의 형성을 효과적으로 차단할 수 있다. 생물막은 미생물의 대사과정에서 분비되는 세포외 고분자 물질과 부착된 미생물에 의해 형성된 표면상의 부드러운 점액층을 말한다. 상기 생물막은 사람의 장기에 머물면서 수많은 병증을 유발하며, 본 발명의 항균성 호모세린 락톤 유도체는 이러한 생물막의 형성을 효과적으로 차단할 수 있다.
Figure 112006089208984-pat00011
...... (1)
상기 식 1에서, X는 수산기 또는 티올기를 나타내고, n은 1 내지 10의 범위의 정수를 나타내며, R은 수소 원자, 할로겐 원자, 티올기, 탄소수 1 내지 10의 알콕시기(alkoxy group), 탄소수 1 내지 10의 알킬아미노기(alkylamino group), 탄소수 1 내지 10의 싸이클로알킬아미노기(cycloalkylamino group), 탄소수 1 내지 10의 히드록시알킬 아미노기(hydroxyalkylamino group), 모포리노기(morpholino group), 피페라지닐기(piperazinyl group) 또는 히드록시알킬 피페라지닐 기(hydroxyalkyl piperazinyl group)를 나타낸다.
상기 식 1로 표시되는 구조를 갖는 항균성 호모세린 락톤 유도체는 호모세린 락톤 잔기와, 세 번째 탄소에 수산기가 치환된 알킬설포닐기를 포함한다. 이에 따라, 세균들이 의사소통을 위하여 신호전달 물질로 이용하는 아실 호모세린 락톤과 유사한 화학적 구조를 가지며, 세균들 간의 의사소통을 방해하는 쿼럼센싱 길항제(quorum sensing antagonist)로 기능을 한다. 특히, 상기와 같은 항균성 호모세린 락톤 유도체는 아실 호모세린 락톤계 화합물을 신호전달 물질로 이용하는 미생물에 대하여 우수한 쿼럼센싱 길항제로 작용한다. 예를 들어, 그람 음성균에 대하여 우수한 쿼럼센싱 길항제로 기능을 하며, 생물막의 형성을 차단할 수 있다.
상술한 바와 같이 본 발명의 항균성 호모세린 락톤 유도체는 우수한 쿼럼센싱 길항제로서 미생물들 간의 의사소통을 방해하여 미생물의 번식을 저지하고, 생물막의 형성을 효과적으로 차단할 수 있다. 따라서 본 발명의 항균성 호모세린 락톤 유도체는 물과 접촉하여 생물막이 쉽게 형성되는 장치나 기구에 적용되어, 생물막의 형성을 효과적으로 차단할 수도 있다.
이하, 실시예 및 비교예를 통하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다. 그러나 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로서 본 발명은 하기 실시예에 의하여 한정되지 않고 다양하게 수정 및 변경될 수 있다.
항균성 호모세린 락톤 유도체의 제조
상기 구조식 1로 표시되는 항균성 호모세린 락톤 유도체에서, X가 수산기인 호모세린 락톤 유도체는 하기 반응식 (1) 내지 (5)에 따라 제조하였다.
Figure 112006089208984-pat00012
또한, 상기 구조식 1로 표시되는 항균성 호모세린 락톤 유도체에서, X가 티올기인 호모세린 락톤 유도체는 하기 반응식 (1) 내지 (5')에 따라 제조하였다.
Figure 112006089208984-pat00013
실시예 1
200mesh 크기의 아미노메틸폴리스티렌 비드(aminomethyl polystyrene bead) 10g(2.2mmol/g)을 N-메틸피롤리돈(N-methylpyrrolidone, NMP) 약 100mL에 넣어 팽윤시킨 다음, N-에프막-L-메티오닌(N-Fmoc-L-methionine) 364.04mg, 커플링제인 N-히드록시벤조트리아졸(N-hydroxybenzotriazole, HOBt) 2당량, 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄(benzotriazole-1-yloxy-tris(dimethyl amino)phosphonium, BOP) 2당량, 및 염기인 n,n-디이소프로필에틸아민(n,n-diiso propylethylamine, DIEA) 2당량을 첨가하고 25℃에서 16시간 동안 반응식 (1)에 따라 반응시켜 1차 결과물(1)을 얻었다. 1차 결과물(1)을 N-메틸피롤리돈, 메틸렌 클로라이드(methylene chloride) 및 메탄올을 이용하여 2-3차례 세척한 후, 건조하였다.
상기 1차 결과물(1)을, 피페리딘(piperidine) 20부피%(253.84mg)와 디메틸포름아마이드(dimethylformamide) 80부피%를 포함하는 용매에 넣고 약 25℃에서 약 2시간씩 2회에 걸쳐 반응식 (2)에 따라 반응시켰다. 그 결과 에프막(F-moc)이 떨어진 2차 결과물(2)이 얻어졌다. 에프막이 이탈되었는지는 푸리에변환-적외선(FT-IR) 스펙트럼에서 에프막의 아마이드 밴드(amide band)가 사라진 것으로부터 확인하였다. 2차 결과물(2)을 디메틸포름아마이드, 메틸렌 클로라이드 및 메탄올을 이용하여 2-3차례 세척한 후, 건조시켰다.
한편, 용매인 메틸렌 클로라이드에 3-(싸이클로헥실아미노)-2-하이드록시프로판-1-술폰산(3-(cyclohexylamino)-2-hydroxypropane-1-sulfonic acid), 과량의 아세틸 클로라이드(acetyl chloride), 및 촉매로 폴리(4-비닐피리딘)(poly(4-vinylpyridine)을 넣고 6시간 동안 반응시킨 다음, 아미노프로필기가 말단에 치환 된 실리카겔을 넣고 다시 2시간 동안 반응시켜 3-(싸이클로헥실아미노)-2-아세톡시프로판-1-술폰산(3-(cyclohexylamino)-2-acetoxypropane-1-sulfonic acid)을 제조하였다. 이어서, 제조된 3-(싸이클로헥실아미노)-2-아세톡시프로판-1-술폰산과 티오닐 클로라이드(thionyl chloride)를 용매인 메틸렌 클로라이드에 넣고 4시간 동안 반응시켜 3-(싸이클로헥실아미노)-2-아세톡시프로판-1-설포닐 클로라이드(3-(cyclohexylamino)-2-acetoxypropane-1-sulfony chloride)(3)을 제조하였다.
앞서 제조된 2차 결과물(2) 500mg, 3-(싸이클로헥실아미노)-2-아세톡시프로판-1-설포닐 클로라이드(3) 2당량(949.28mg), 커플링제인 N-히드록시벤조트리아졸(HOBt) 2당량, 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄(BOP) 2당량, 및 염기인 n,n-디이소프로필에틸아민(DIEA) 2당량을 N-메틸피롤리돈(NMP)에 넣고, 25℃에서 16시간 동안 반응식 (3)에 따라 반응시켜 3차 결과물(4)을 얻었다. 3차 결과물(4)을 N-메틸피롤리돈, 메틸렌 클로라이드, 메탄올 등으로 3차례 세척한 후, 건조하였다.
3차 결과물(4)을 테트라하이드로퓨란(THF)과 1N 농도의 수산화나트륨(NaOH) 수용액을 1:1 부피비로 포함하는 용액에 넣고, 반응식 (4)에 따라 가수분해 반응시킨 후, 세척 및 건조하여 4차 결과물(5)을 얻었다.
4차 결과물(5)과 시안화브롬(BrCN) 4당량을 트리플로로아세트산(trifluoroacetic acid, TFA) 5중량%, 클로로포름(chloroform) 63중량% 및 물 32중량%를 포함하는 용매에 넣고, 25℃에서 약 3시간 동안 반응식 (5)에 따라 반응시켜 폴리스티렌 비드가 분리된 최종 결과물(6)을 얻었다. 최종결과물(6)을 N-메틸피 롤리돈, 메틸렌클로라이드, 메탄올 등으로 2-3차례 세척한 후, 감압상태에서 건조하였다.
최종 결과물(6)의 구조는 수소 핵자기공명(1H-NMR) 스펙트럼과 질량분석을 통해 확인하였다. 수소 핵자기 공명 분석은 CDC13을 용매로 사용하고 400MHz 핵자기 공명 장치를 이용하여 수행하였다. 수소 핵자기 공명 스펙트럼에서는 Chemical shift(δ)가 7.89(s, 1H, NH), 4.79(s, 1H, OH), 4.53(ddd, J=5.96 hz, 1H, CH-Lac), 4.46(ddd, J=5.96 hz, 1H, CH-Lac), 3.88(m, 2 H, CH2), 3.47-3.44(m, 1H, CH-Lac), 2.90(d, J=6.96 hz, 2H, CH2), 2.70(d, J=6.12hz, 2H, CH2), 2.52-2.49(m, 1H, CH-Lac), 2.10-2.08(m, 1H, CH-Lac), 2.0(s, 1H, NH), 1.65(m. 2H, CH2) 및 1.48-1.39(m, 8H, CH2)에서 나타났다. 또한, 고해상도 질량분석 장비(High Resolution Mass Spectroscopy, HRMS)를 이용하여 얻은 질량 스펙트럼에서는 C13H24N2O5S(M+ + 1, 320.4100)에 해당하는 320.4101에서 Peak가 나타났다. 따라서 최종 결과물(6)은 하기 구조식 (2)으로 표시되는 3-(싸이클로헥실아미노)-2-하이드록시-N-(2-옥소-테트라하이드로퓨란-3-일)프로판-1-술폰아마이드(3-(cyclohexylamino)-2-hydroxy-N-(2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl)propane-1-sulfonamide)인 것으로 확인되었다.
Figure 112006089208984-pat00014
...... (2)
실시예 2
3-(싸이클로헥실아미노)-2-하이드록시프로판-1-술폰산 대신에 2-하이드록시-3-모포리노프로판-1-술폰산(2-hydroxy-3-morpholinopropane-1-sulfonic acid)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 실질적으로 동일한 방법으로 최종 결과물(6)을 수득하였다.
최종 결과물(6)의 구조는 수소 핵자기공명(1H-NMR) 스펙트럼과 질량분석을 통해 확인하였다. 수소 핵자기 공명 스펙트럼에서는, Chemical shift(δ)가 7.91(s, 1H, NH), 4.81(s, 1H, OH), 4.37-4.23(m, 2H, CH-Lac), 3.69-3.66(m, 2H, CH2), 3.56(t, 4H, CH2), 3.48-3.43(m, H, CH-Lac), 2.62(d, J=7.58 hz, 2H, CH2), 2.45-2.37(m, 3H, CH-Lac, CH2), 2.23-2.18(m, 2H, CH-Lac) 및 2.0(s, 1H, NH)로 나타났다. 또한, 질량 스펙트럼에서는, C11H20N2O6S(M+ + 1, 308.3557)에 해당하는 308.3557에서 Peak가 나타났다. 따라서 최종 결과물(6)은 하기 구조식 (3)으로 표시되는 2-하이드록시-3-모포리노-N-(2-옥소-테트라하이드로퓨란-3-일)프로판-1-술폰아마이드(2-hydroxy-3-morpholino-N-(2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl)propane-1- sulfonamide)인 것으로 확인되었다.
Figure 112006089208984-pat00015
...... (3)
실시예 3
3-(싸이클로헥실아미노)-2-하이드록시프로판-1-술폰산 대신에 2-하이드록시프로판-1-술폰산(2-hydroxypropane-1-sulfonic acid)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 실질적으로 동일한 방법으로 최종 결과물(6)을 수득하였다.
최종 결과물(6)의 구조는 수소 핵자기공명(1H-NMR) 스펙트럼과 질량분석을 통해 확인하였다. 수소 핵자기 공명 스펙트럼에서는, Chemical shift(δ)가 7.89(s, 1H, NH), 4.80(1H, OH), 4.40-4.23(m, 2H, CH-Lac), 3.68(m, 2H, CH2), 3.46-3.40(m, 3H, CH-Lac, CH2), 2.47-2.42(1H, CH-Lac), 2.20-2.18(1H, CH-Lac), 2.0(s, 1H, NH) 및 1.25-1.22(d, J=10.58, 3H, CH3)로 나타났다. 또한, 질량 스펙트럼에서는, C7H13NO5S(M+ + 1, 223.2500)에 해당하는 223.2499에서 Peak가 나타났다. 따라서 최종 결과물(6)은 하기 구조식 (4)로 표시되는 2-하이드록시-N-(2-옥소-테트라하이드로퓨란-3-일)프로판-1-술폰아마이드(2-hydroxy-N-(2-oxo- tetrahydrofuran-3-yl)propane-1-sulfonamide)인 것으로 확인되었다.
Figure 112006089208984-pat00016
...... (4)
실시예 4
3-(싸이클로헥실아미노)-2-하이드록시프로판-1-술폰산 대신에 2,3-디머캅토프로판-1-술폰산(2-hydroxy-3-morpholinopropane-1-sulfonic acid)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 실질적으로 동일한 방법으로 반응식 (1) 내지 (5')에 따라 최종 결과물(6')을 수득하였다.
최종 결과물(6')의 구조는 수소 핵자기공명(1H-NMR) 스펙트럼과 질량분석을 통해 확인하였다. 수소 핵자기 공명 스펙트럼에서는 Chemical Shift(δ)가 7.89(s, 1H, NH), 4.23-4.36(m, 2H, CH-Lac), 3.83-3.80(m, 2H, CH2), 3.55-3.50(m, 2H, CH2), 3.44-3.41(t, 1H, CH-Lac), 2.93(m, 2H, CH2), 2.69(d, J=5.58, 2H, CH2), 2.48-2.44(m, 1H, CH-Lac), 2.22-2.18(m, 1H, CH-Lac), 2.0(s, 1H, NH) 및 1.5(s, 2H, SH)로 나타났다. 또한, 질량 스펙트럼에서는, C7H13NO4S3(M+ + 1, 271.3826)에 해당하는 271.3825에서 Peak가 나타났다. 그 결과, 최종 결과물(6')은 하기 구조식 (5)로 표시되는 2,3-디머캅도-N-(2-옥소-테트라하이드로퓨란-3-일)프로판-1-술폰아 마이드(2,3-dimercapto-N-(2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl)propane-1-sulfonamide)인 것으로 확인되었다.
Figure 112006089208984-pat00017
...... (5)
실시예 5
3-(싸이클로헥실아미노)-2-하이드록시프로판-1-술폰산 대신에 3-클로로-2-하이드록시프로판-1-술폰산(3-chloro-2-hydroxypropane-1-sulfonic acid)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 실질적으로 동일한 방법으로 최종 결과물(6)을 수득하였다.
최종 결과물(6)의 구조는 수소 핵자기공명(1H-NMR) 스펙트럼과 질량분석을 통해 확인하였다. 수소 핵자기 공명 스펙트럼에서는 Chemical Shift(δ)가 7.89(s, 1H, NH), 4.79(s, 1H, OH), 4.36-4.24(m, 2H, CH-Lac), 3.69-3.64(m, 2H, CH2), 3.57-3.42(m, 3H, CH2, CH-Lac), 2.49-2.42(m, 1H, CH-Lac), 2.19-2.10(m, 1H, CH-Lac) 및 2.0(1H, NH)로 나타났다. 질량 스펙트럼에서는 C7H12ClNO5S(M+ + 1, 257.6947)에 해당하는 257.6947에서 Peak가 나타났다. 그 결과, 최종 결과물(6)은 하기 구조식 (6)으로 표시되는 3-클로로-2-하이드록시-N-(2-옥소-테트라하이드로퓨 란-3-일)프로판-1-술폰아마이드(3-chloro-2-hydroxy-N-(2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl)propane-1-sulfonamide)인 것으로 확인되었다.
Figure 112006089208984-pat00018
...... (6)
실시예 6
3-(싸이클로헥실아미노)-2-하이드록시프로판-1-술폰산 대신에 2-하이드록시-3-프로폭시프로판-1-술폰산(2-hydroxy-3-propoxypropane-1-sulfonic acid)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 실질적으로 동일한 방법으로 최종 결과물(6)을 수득하였다.
최종 결과물(6)의 구조는 수소 핵자기공명(1H-NMR) 스펙트럼과 질량분석을 통해 확인하였다. 수소 핵자기 공명 스펙트럼에서는 Chemical Shift(δ)가 7.89(s, 1H, NH), 4.80(s, 1H, OH) 4.35-4.25(m, 2H, CH-Lac), 3.70-3.50(m, 6H, CH2), 3.45-3.43(m, 1H, CH-Lac), 2.52-2.44(1H, CH-Lac), 2.19-2.10( 1H, CH-Lac), 2.0(1H, NH), 1.52-1.48 (m, 2H, CH2) 및 1.00-0.95(t, 3H, CH3)로 나타났다. 질량 스펙트럼에서는 C10H19NO6S(M+ + 1, 281.3300)에 해당하는 281.3300에서 Peak가 나타났다. 그 결과, 최종 결과물(6)은 하기 구조식 (7)로 표시되는 2-하이드록시-N-(2- 옥소-테트라하이드로퓨란-3-일)-3-프로폭시프로판-1-술폰아마이드(2-hydroxy-N-(2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl)-3propoxypropane-1-sulfonamide)인 것으로 확인되었다.
Figure 112006089208984-pat00019
...... (7)
실시예 7
3-(싸이클로헥실아미노)-2-하이드록시프로판-1-술폰산 대신에 2-하이드록시-3-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)프로판-1-술폰산(2-hydroxy-3-(4-(2-hydroxyethyl)piperazine-1-yl)propane-1-sulfonic acid)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 실질적으로 동일한 방법으로 최종 결과물(6)을 수득하였다.
최종 결과물(6)의 구조는 수소 핵자기공명(1H-NMR) 스펙트럼과 질량분석을 통해 확인하였다. 수소 핵자기 공명 스펙트럼에서는 Chemical Shift(δ)가 7.89(s, 1H, NH), 4.81(s, 1H, OH) 4.43-4.36(m, 2H, CH-Lac), 3.66-3.60(m, 4H, CH2), 3.45-3.41(m, 1H, CH-Lac), 2.56-2.44(m, 12H, CH2), 2.46-2.42(1H, CH-Lac), 2.20-2.18(1H, CH-Lac) 및 2.0(1H, NH)로 나타났다. 질량 스펙트럼에서는 C13H25N3O6S(M+ + 1, 351.4241)에 해당하는 351.4241에서 Peak가 나타났다. 그 결과, 최종 결과물(6)은 하기 구조식 (8)로 표시되는 2-하이드록시-3-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1- 일)-N-(2-옥소-테트라하이드로퓨란-3-일)프로판-1-술폰아마이드(2-hydroxy-3-(4-(2-hydroxyethyl)piperazine-1-yl)-N-(2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl)propane-1-sulfonamide)인 것으로 확인되었다.
Figure 112006089208984-pat00020
...... (8)
실시예 8
3-(싸이클로헥실아미노)-2-하이드록시프로판-1-술폰산 대신에 2-하이드록시-3-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일아미노)프로판-1-술폰산(2-hydroxy-3-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-ylamino)propane-1-sulfonic acid)을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1과 실질적으로 동일한 방법으로 최종 결과물(6)을 수득하였다.
최종 결과물(6)의 구조는 수소 핵자기공명(1H-NMR) 스펙트럼과 질량분석을 통해 확인하였다. 수소 핵자기 공명 스펙트럼에서는 Chemical Shift(δ)가 7.89(s, 1H, NH), 4.82(s, 1H, OH), 4.43-4.36(m, 2H, CH-Lac), 3.68-3.43(m, 4H, CH2), 3.47-3.44(m, 1H, CH-Lac), 2.83-2.56(dddd, J=10.02, 9.87, 8.23, 7.58, 4H, CH2), 2.70(2H, CH2), 2.49-2.42(1H, CH-Lac), 2.21-2.17(1H, CH-Lac), 2.0(1H, NH) 및 1.16(s, 6H, CH3)로 나타났다. 질량 스펙트럼에서는 C11H22N2O6S(M+ + 1, 310.3716)에 해당하는 310.3715에서 Peak가 나타났다. 그 결과, 최종 결과물(6)은 하기 구조식 (9)로 표시되는 2-하이드록시-3-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일아미노)-N-(2-옥소-테트라하이드로퓨란-3-일)프로판-1-술폰아마이드(2-hydroxy-3-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-ylamino)-N-(2-oxo-tetrahydrofuran-3-yl)propane-1-sulfonic acid)인 것으로 확인되었다.
Figure 112006089208984-pat00021
...... (9)
쿼럼센싱 길항제로의 기능 평가
상기 실시예 1 내지 8에서 수득된 호모세린 락톤 유도체들이 쿼럼센싱 길항제(quorum sensing antagonist)로 기능하는지 여부를 평가하였다.
배양할 세균으로 Agrobacterium tumefaciens A136(Ti-)(pCF218) (pCF372)과 Agrobacterium tumefaciens KYC6을 사용하였다. Agrobacterium tumefaciens A136은 아실 호모세린 락톤(acyl homoserine lactone, AHL)에 노출되면, lac 유전자가 발현되어 갈락토시다제(galactosidase)를 생산하도록 변이된 세균이다. 또한, Agrobacterium tumefaciens KYC6은 아실 호모세린 락톤에 노출되면, 아실 호모세린 락톤을 과다 생산하도록 변이된 세균이다. 또한, 갈락토시다제에 의해 분해되면 녹 색 또는 청색을 띠는 X-gal(5-bromo-4-chloro-3-indolyl-D-galactopyranoside)을 이용하여, Agrobacterium tumefaciens A136이 아실 호모세린 락톤에 노출되어 갈락토시다제를 생산하는지 여부를 육안으로 관찰할 수 있도록 하였다.
구체적으로, Agrobacterium tumefaciens KYC6 균주를 루리아-베르타니(Luria-Bertani, LB) 배양액에 넣고 약 30℃에서 하룻밤 동안 배양하였다. LB 배양액 5mL에 배양한 KYC6 균주 10uL와 실시예 1 내지 8에서 제조된 호모세린 락톤 유도체 100uL을 각각 넣고 약 30℃에서 약 24시간 동안 배양하였다. 또한, Agrobacterium tumefaciens A136 균주를 50ug/mL 스펙티노마이신(spectinomycin)과 4.5ug/mL 테트라사이클린(tetracycline)을 포함하는 LB 배양액에 넣고, 약 30℃에서 하룻밤 배양하였다. 또한, 비교예로 Agrobacterium tumefaciens KYC6 균주의 배양액에 호모세린 락톤 유도체 대신에 증류수를 넣어 Agrobacterium tumefaciens KYC6 균주를 배양하였다.
쿼럼센싱 길항제(quorum sensing antagonist)로 기능하는지 여부를 평가하기 위하여, X-gal이 50mg/mL의 농도로 용해된 디메틸포름아미드 용액 16uL와 증류수 50uL를 LB 배지에 도말하여 물기가 흡수되도록 하였다. 백금이(白金耳)로 A136 균주를 배지 가운데 크게 그어주고, 1cm 정도의 간격을 두고 KYC6 균주를 그어준다. 비교예로 호모세린 락톤 유도체 대신에 증류수 넣고 배양한 배지에서 녹색 또는 청색이 관찰될 때까지, 이틀 동안 약 30℃에서 배양하였다. 평가 결과를 도 1에 나타낸다.
도 1은 실시예 1 내지 8에서 제조된 호모세린 락톤 유도체와 비교예로 증류 수를 이용하여 배양한 배지들의 색깔 변화를 보여주는 사진들이다. 도 1에서, 왼쪽 맨 위부터 차례대로, 비교예와 실시예 1 내지 8에 따라 준비된 배지들이 순서대로 배열되어 있다.
도 1에 나타난 바와 같이, 비교예(reference)로 증류수를 사용한 배지는 Agrobacterium tumefaciens A136 균주가 위치하는 부분에서 진한 청록색이 관찰되었다. 이에 비하여, 본 발명에 따른 호모세린 락톤 유도체를 이용하여 배양된 배지들에서는 Agrobacterium tumefaciens A136 균주가 위치하는 부분에서 연한 청록색이 나타나거나 거의 청록색이 나타나지 않는 것으로 관찰되었다. 이로부터, 본 발명의 호모세린 락톤계 길항제는 Agrobacterium tumefaciens KYC6 균주의 수용단백질(receptor protein)에 작용하는 아실 호모세린 락톤 자기유도자와 경쟁하여 유전자 발현을 못하게 하여, Agrobacterium tumefaciens A136 균주가 갈락토시다제를 생산하는 것을 억제하는 것을 알 수 있다. 따라서 본 발명의 호모세린 락톤 유도체는 쿼럼센싱 길항제로의 기능이 우수함을 확인할 수 있다.
생물막 형성에 대한 저해력 및 항균력 평가
실시예 1 내지 8에서 제조된 호모세린 락톤 유도체가 갖는 생물막 형성에 대한 저해력을 평가하였다. 표면 부착 성질이 강한 그람 음성 지표 미생물인 녹농균(P. aeruginosa)과 실시예 1 내지 8에서 제조된 호모세린 락톤 유도체를 약 10μmol/L의 농도로 포함하는 영양배지에 시편을 넣은 다음, 4시간 후에 시편에 붙어있는 미생물의 전체 균수를 측정하였다. 또한, 비교예 1로 호모세린 락톤 유도체 대 신에 증류수를 넣은 영양배지에 시편을 넣고, 4시간 후에 시편에 부착된 미생물의 전체 균수를 측정하였다. 또한, 비교예 2로 자기유도 물질(autoinducer)로 알려진 N-3-하이드록시부타노일-호모세린 락톤을 넣은 영양배지에 시편을 넣고, 4시간 후에 시편에 부착되 미생물의 전체 균수를 측정하였다. 측정된 미생물의 전체 개체수와 비교예 1의 개체수를 100%로 하였을 때의 개체수의 비율을 하기 표 1에 나타낸다.
부착된 녹농균의 수 [CFU/cm2] 비율[%]
실시예 1 2.2 ×107 29
실시예 2 1.4 ×107 19
실시예 3 3.6 ×107 47
실시예 4 1.0 ×107 14
실시예 5 2.5 ×107 34
실시예 6 2.6 ×107 34
실시예 7 2.3 ×107 30
실시예 8 1.2 ×107 16
비교예 1 7.5 × 107 100
비교예 2 1.0 × 108 140
표 1을 참조하면, 실시예 1 내지 8에서 제조된 호모세린 락톤 유도체를 넣은 영양 배지에서는 비교예 1 또는 2에 따라 증류수 또는 자기 유도 물질을 넣은 영양 배지에 비하여, 녹농균이 부착된 개수가 훨씬 적음을 알 수 있다.
한편, 실시예 1, 비교예 1 및 비교예 2의 물질이 첨가된 영양배지에 시편을 넣은 다음, 48시간 동안 배양한 후 시편을 꺼내어 현미경으로 관찰하였다.
도 2는 실시예 1에서 제조된 호모세린 락톤 유도체를 첨가한 경우, 시편의 표면을 보여주는 현미경 사진이고, 도 3은 비교예 1에 따라 증류수를 넣은 경우, 시편의 표면을 보여주는 현미경 사진이다. 또한, 도 4는 비교예 2에 따라 자기유도 물질을 넣은 경우, 시편의 표면을 보여주는 현미경 사진이다.
도 2 내지 4를 참조하면, 본 발명의 항균성 호모세린 락톤 유도체를 첨가한 경우에 시편의 부착된 미생물이 거의 관찰되지 않는데 비하여, 증류수나 자기 유도 물질을 첨가한 경우에는 미생물이 시편에 많이 부착되어 생물막을 형성하고 있음을 알 수 있다. 이로부터 본 발명의 호모세린 락톤 유도체는 생물막 형성을 저해하는 능력이 우수함을 알 수 있다.
상술한 본 발명의 항균성 호모세린 락톤 유도체는 미생물의 개체들 간의 의사소통을 방해하는 쿼럼센싱 길항제로서 우수한 성능을 지닌다. 이에 따라, 미생물의 유전자 발현을 방해하여, 생물막의 형성을 효과적으로 차단할 수 있고, 세균들의 번식을 저지할 수 있다. 따라서 세균의 감염을 차단하거나 생물막의 형성을 방지할 필요가 있는 각종 생활 도구 및 의료기구 등에 유용하게 적용될 수 있다.
이상, 본 발명의 바람직한 실시예를 참조하여 설명하였지만 해당 기술 분야의 숙련된 지식을 가진 자 또는 통상의 지식을 가진 자라면 하기의 특허청구범위에 기재된 본 발명의 사상 및 영역으로부터 벗어나지 않는 범위 내에서 본 발명을 다양하게 수정 및 변경시킬 수 있음을 이해할 수 있을 것이다.

Claims (4)

  1. 하기 구조식 1로 표시되고, 기구 또는 장치의 표면에 비브리오 하베아이(Vibrio Harveyi) 박테리아에 의하여 생물막이 형성되는 것을 억제하는데 사용되는 항균성 호모세린 락톤 유도체.
    Figure 112007092690276-pat00022
    ...... (1)
    (상기 구조식 1에서, X는 수산기 또는 티올기를 나타내고, n은 1 내지 10의 범위의 정수를 나타내며, R은 수소 원자, 할로겐 원자, 티올기, 탄소수 1 내지 10의 알콕시기(alkoxy group), 탄소수 1 내지 10의 알킬아미노기(alkylamino group), 탄소수 1 내지 10의 싸이클로알킬아미노기(cycloalkylamino group), 탄소수 1 내지 10의 히드록시알킬 아미노기(hydroxyalkylamino group), 모포리노기(morpholino group), 피페라지닐기(piperazinyl group) 또는 히드록시알킬 피페라지닐기(hydroxyalkyl piperazinyl group)를 나타낸다)
  2. 제1항에 있어서, 상기 구조식 1로 표시되는 화합물은 하기 구조식 2 내지 9로 표시되는 것을 특징으로 하는 항균성 호모세린 락톤 유도체.
    Figure 112006089208984-pat00023
    ...... (2)
    Figure 112006089208984-pat00024
    ...... (3)
    Figure 112006089208984-pat00025
    ...... (4)
    Figure 112006089208984-pat00026
    ...... (5)
    Figure 112006089208984-pat00027
    ...... (6)
    Figure 112006089208984-pat00028
    ...... (7)
    Figure 112006089208984-pat00029
    ......(8)
    Figure 112006089208984-pat00030
    ...... (9)
  3. 하기 구조식 1로 표시되는 항균성 호모세린 락톤 유도체를 비브리오 하베아이(Vibrio Harveyi) 박테리아와 접촉시켜 상기 비브리오 하베아이 박테리아에 인접한 장치 또는 기구에 생물막이 형성되는 것을 억제하는 단계를 포함하는 생물막의 형성 방지 방법.
    Figure 112007092690276-pat00031
    ...... (1)
    (상기 구조식 1에서, X는 수산기 또는 티올기를 나타내고, n은 1 내지 10의 범위의 정수를 나타내며, R은 수소 원자, 할로겐 원자, 티올기, 탄소수 1 내지 10의 알콕시기(alkoxy group), 탄소수 1 내지 10의 알킬아미노기(alkylamino group), 탄소수 1 내지 10의 싸이클로알킬아미노기(cycloalkylamino group), 탄소수 1 내지 10의 히드록시알킬 아미노기(hydroxyalkylamino group), 모포리노기(morpholino group), 피페라지닐기(piperazinyl group) 또는 히드록시알킬 피페라지닐기(hydroxyalkyl piperazinyl group)를 나타낸다)
  4. 삭제
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