CN114181165B - 杂环亚砜类化合物及其制备方法与在制备铜绿假单菌群体感应抑制剂中的应用 - Google Patents

杂环亚砜类化合物及其制备方法与在制备铜绿假单菌群体感应抑制剂中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种杂环亚砜类化合物及其制备方法与在制备铜绿假单菌群体感应抑制剂中的应用，所述杂环亚砜类化合物结构创新，制备方法简便，具有良好的生物活性。所述杂环亚砜类化合物具有兼顾铜绿假单胞菌的正常生长和有效抑制铜绿假单胞菌生物被膜形成的重要作用，可作为群体感应抑制剂，对于解决铜绿假单胞等细菌感染及耐药性问题具有一定的应用前景。

Description

杂环亚砜类化合物及其制备方法与在制备铜绿假单菌群体感 应抑制剂中的应用
(一)技术领域
本发明属于医药技术领域，尤其涉及杂环亚砜类化合物的制备及其在抑制铜绿假单胞 菌群体感应系统中的应用。
(二)背景技术
抗生素是20世纪最伟大的发现之一。但是抗生素的过度使用，使得病原菌的耐药率逐 年上升，给人类的生存带来了新的威胁。有研究表明，耐药性细菌感染已经导致全球每年 70万人死亡，到2050年这一数字可能达到1000万人，数量超过当今癌症的死亡人数。因 此，开发新型抗细菌感染药物迫在眉睫。
近年来，细菌群体感应(Quorum Sensing，QS)系统已经成为研究新型抗耐药菌药物 的重要靶标。QS是一种微生物细胞与细胞间的交流系统，在生长繁殖过程中细胞会分泌并感知某些信号分子的浓度，当其达到一定阈值后启动群体感应系统各基因的表达，进而调控细胞以群体的形式作出反应以适应环境。利用QS机制进行“细胞对细胞的交流”，微 生物能够在复杂的环境中协调一致，以“团队作战能力”使整个种群更好地存活下来。
铜绿假单胞菌又称绿脓杆菌，是一种革兰阴性菌，是院内获得性感染的重要致病菌， 可引起严重的感染如肺炎、泌尿系统感染和创面感染等。研究表明，QS系统可调控铜绿假单胞菌毒力因子的产生，生物被膜的形成，耐药基因的表达，增强铜绿假单胞菌的致病性和耐药性。目前发现铜绿假单胞菌群体感应系统包括4个子系统：las系统、rhl系统、 pqs系统和iqs系统，它们之间相互关联、相互调控，导致细菌在宿主体内的感染。QS使 铜绿假单胞菌群体适时地、协同地合成和释放绿脓菌素、鼠李糖脂、蛋白酶类等大量胞外 毒力因子，从而形成致病力。研究显示，阻断铜绿假单胞菌的QS系统后，其毒力因子的 分泌和生物被膜的形成能力会显著下降，感染宿主的毒力和侵袭力也会显著降低。因此， 群体感应系统抑制剂(quorum sensing inhibitors，QSIs)可在不影响细菌生长的前提下，大大 降低铜绿假单胞菌的毒性，这一作用使其不易诱导细菌耐药，因此此类药物成为目前抗感 染领域的研发热点。
亚砜类化合物具有广谱的生物活性，它们作为杀菌剂、除草剂和抗肿瘤药物在医药和 农药领域中得到了广泛的应用，但杂环亚砜类化合物对铜绿假单胞菌是否有QSI活性未有 报道。
(三)发明内容
本发明目的是提供一种杂环亚砜类化合物及其制备方法与在制备铜绿假单胞菌群体感 应抑制剂中的应用，为解决铜绿假单胞菌耐药性问题提供新的选择。
本发明的技术方案如下：
本发明提供一种式(Ⅰ)所示杂环亚砜类化合物：
Figure BDA0003388629930000021
式(I)中，R2为
Figure BDA0003388629930000022
所述R1、R3、R4分别独立为氢、卤素、硝基、萘基、三氟甲基、C1～C4的烷基或C1～C4的烷氧基，X为S、O。
进一步，所述R1独立为H、4-氯基、4-硝基、4-甲氧基、3-甲氧基、3,5-二甲氧基、4-氟基、4-硝基、4-三氟甲基、萘基或2,3,4,5,6-五氟基。
进一步，所述R3独立为H、5-氯基、6-氯基、5-甲氧基、4-甲氧基或5-甲基；R4独立 为H、5-氯基、6-氯基、5-甲氧基、4-甲氧基或5-甲基。
更进一步，式(Ⅰ)所示杂环亚砜类化合物为下列之一：
Figure BDA0003388629930000023
Figure BDA0003388629930000031
本发明还提供一种式(Ⅰ)所示杂环亚砜类化合物的制备方法，所述方法按如下步骤 进行：
(1)将式(II)或(Ⅴ)所示化合物加入到滴有三乙胺的乙腈中，缓慢滴加式(Ⅳ) 所示化合物，室温搅拌至原料反应完全，向反应液中加入6M盐酸进行淬灭，再加入乙酸 乙酯萃取反应液多次，合并有机相，经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩至 无液体蒸出，最后用体积比为30：1的石油醚/乙酸乙酯为展开剂进行硅胶柱层析，收集 Rf值为0.3-0.4的组分，获得式(III)所示化合物；
(2)在溶剂二氯甲烷作用下，式(III)所示化合物与间氯过氧苯甲酸在室温搅拌至原 料反应完全，反应液分别用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相经无水 硫酸钠干燥、减压浓缩除去溶剂，用体积比为30：1的石油醚/乙酸乙酯为展开剂进行硅胶 柱层析，收集Rf值为0.2-0.3的组分，得到式(I)所示杂环亚砜类化合物；
Figure BDA0003388629930000032
Figure BDA0003388629930000041
式(Ⅱ)中，R3独立氢、卤素、硝基、萘基、三氟甲基、C1～C4的烷基或C1～C4的 烷氧基，优选H、5-氯基、6-氯基、5-甲氧基、4-甲氧基或5-甲基，X为S、O；
式(Ⅴ)中，R4独立为氢、卤素、硝基、萘基、三氟甲基、C1～C4的烷基或C1～C4 的烷氧基，优选H、5-氯基、6-氯基、5-甲氧基、4-甲氧基或5-甲基；
式(Ⅳ)中，R1为氢、卤素、硝基、萘基、苯基、三氟甲基、C1～C4的烷基或C1～C4 的烷氧基；
式(Ⅲ)中，R2为
Figure BDA0003388629930000042
R3同式(Ⅱ)中R3；R4同式(Ⅴ)中R4；R1同式(Ⅳ)中R1；
式(I)中R1同式(Ⅳ)中R1，R2同式(Ⅲ)中R2。
进一步，步骤(1)式(II)或(Ⅴ)所示化合物与式(Ⅳ)所示化合物的物质的量之 比为1:1.0～1.5(优选1:1.2)；式(II)或(Ⅴ)所示化合物与三乙胺物质的量之比为1:1.0～2.0 (优选1:1.5)；所述乙腈体积加入量以式(II)或(Ⅴ)所示化合物物质的量计为2-10mL/mmol(优选3-4mL/mmol)；步骤(2)式(III)所示化合物与间氯过氧苯甲酸的物质 的量之为1:1～1.5(优选1:1)；所述二氯甲烷体积加入量以式(III)所示化合物物质的量 计为2-10mL/mmol(优选5mL/mmol)。
本发明还提供一种所述的杂环亚砜类化合物在制备铜绿假单胞菌群体感应抑制剂中的 应用；所述抑制剂为lasB、rhlA和/或pqsA通路抑制剂、铜绿假单胞菌生物被膜形成抑制 剂。所述铜绿假单胞菌为铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)PAO1。
更优选所述铜绿假单胞菌为PAO1-lasB-gfp绿色荧光蛋白报告菌株、PAO1-rhlA-gfp绿 色荧光蛋白报告菌株、PAO1-pqsA-gfp绿色荧光蛋白报告菌株以及铜绿假单胞菌PAO1。
与现有技术相比，本发明的有益效果主要体现在：
本发明提供了一系列结构新颖的化合物；该类化合物对报告菌株PAO1-lasB-gfp具有 良好的抑制作用，且对野生型的铜绿假单胞菌的生物被膜具有抑制作用。实验结果表明实 施例1-10化合物在不抑制细菌生长的前提下，抑制了PAO1-lasB-gfp，PAO1-rhlA-gfp， PAO1-pqsA-gfp报告菌株的表达，尤其对PAO1-lasB-gfp菌株有显著的抑制作用，且呈现量 效关系，浓度越高，化合物对PAO1-lasB-gfp菌株的发光抑制越强；其中实施例1化合物 半抑制浓度IC50达到1.81；且对野生型铜绿假单胞菌的生物被膜具有显著的抑制作用，多 数化合物都超过阳性对照的抑制效果。
(四)附图说明
图1是实施例1-10制备的杂环亚砜类化合物的核磁氢谱图，A到J代表实施例1-10制备的杂环亚砜类化合物。
图2是实施例1-10得到的化合物对PAO1-1asB-gfp表达的抑制效果图。
图3是实施例1-10得到的化合物对PAO1-lasB-gfp菌株生长的影响图。
图4是实施例1-10得到的化合物对PAO1-pqs-gfp表达的抑制效果图。
图5是实施例1-10得到的化合物对PAO1-pqs-gfp菌株生长的影响图。
图6是实施例1-10得到的化合物对PAO1-rhl-gfp表达的抑制效果图。
图7是实施例1-10得到的化合物对PAO1-rhl-gfp菌株生长的影响图。
图8是实施例1-10得到的化合物对野生型铜绿假单胞菌PAO1生物被膜的抑制效果图。
(五)具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明 上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的 范围。
本发明实施例所用、PAO1-lasB-gfp绿色荧光蛋白报告菌株、PAO1-rhlA-gfp绿色荧光 蛋白报告菌株、PAO1-pqsA-gfp绿色荧光蛋白报告菌株均来自南方科技大学，参见JOURNAL OF BACTERIOLOGY,Mar.2005,p.1799–1814。
所述室温是指25-30℃。
本发明实施例中硅胶柱层析采用2×30cm欣维尔玻璃柱；市售300～400目硅胶粉。
实施例1、化合物I-1的制备
Figure BDA0003388629930000051
(1)在反应瓶中，把式(Ⅱ-1)所示5-氯-2-巯基苯并恶唑557mg(3.0mmol)加入 到三乙胺(4.5mmol)的乙腈(10mL)中，缓慢滴加溴化苄(Ⅳ-1)428μL(3.6mmol)， 室温搅拌至原料反应完全，向反应液中加入6M HCl进行淬灭，再加入乙酸乙酯10mL萃 取3次，合并有机相，经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，以体积比为30：1的 石油醚/乙酸乙酯为展开剂进行硅胶柱层析，收集Rf值为0.3-0.4的组分，得式(Ⅲ-1)所 示5-氯-2-((4-氯苄基)硫代)苯并[d]恶唑819mg。
(2)在反应瓶中，把步骤(1)制备的式(Ⅲ-1)所示5-氯-2-((4-氯苄基)硫代)苯 并[d]恶唑620mg(2.0mmol)加入到二氯甲烷(10mL)中，然后加入间氯过氧苯甲酸346mg(2.0mmol)，室温搅拌至原料反应完全，反应液分别用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠 水溶液洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥、减压浓缩除去溶剂，以体积比为30：1的石油醚/ 乙酸乙酯为展开剂进行硅胶柱层析，收集Rf值为0.2-0.3的组分，得式(Ⅰ-1)所示5-氯 -2-((4-氯苄基)亚磺酰基)苯并[d]恶唑522mg，核磁氢谱图见图1中A所示。
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.82(d,J＝2.0Hz,1H),7.55(d,J＝8.8Hz,1H),7.46(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.32(d,J＝7.6Hz,2H),7.24(d,J＝7.2Hz,2H),4.66–4.50(m,2H).
实施例2、化合物I-2的制备
Figure BDA0003388629930000061
(1)在反应瓶中，把式(Ⅱ-2)所示2-巯基苯并恶唑453.6mg(3.0mmol)加入到三 乙胺(4.5mmol)的乙腈(10mL)中，缓慢滴加式(Ⅳ-1)所示溴化苄428μL(3.6mmol)， 室温搅拌至原料反应完全，向反应液中加入6M HCl进行淬灭，再加入乙酸乙酯10mL萃 取3次，合并有机相，经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，以体积比为30：1的 石油醚/乙酸乙酯为展开剂进行硅胶柱层析，收集Rf值为0.3-0.4的组分，得式(Ⅲ-2)所 示2-((4-氯苄基)硫代)苯并[d]恶唑728mg。
(2)将步骤(1)制备的2-((4-氯苄基)硫代)苯并[d]恶唑551.5mg(2.0mmol)加 入到二氯甲烷(10mL)中，然后加入间氯过氧苯甲酸346mg(2.0mmol)，室温搅拌至原料 反应完全，反应液分别用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相经无水硫 酸钠干燥、减压浓缩除去溶剂，以体积比为30：1的石油醚/乙酸乙酯为展开剂进行硅胶柱 层析，收集Rf值为0.2-0.3的组分，得式(Ⅰ-2)所示2-((4-氯苄基)亚磺酰基)苯并[d] 恶唑478.5mg，核磁氢谱图见图1中B所示。
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.85–7.79(m,1H),7.61(d,J＝7.6Hz,2H),7.46(ddd,J＝12.1,7.7,1.1Hz,2H),7.27(d,J＝3.1Hz,1H),7.17(d,J＝8.4Hz,2H),4.65–4.48(m,2H)。
实施例3、化合物I-3的制备
Figure BDA0003388629930000071
(1)在反应瓶中，把式(Ⅱ-3)所示2-巯基苯并恶唑453.6mg(3.0mmol)加入到三 乙胺(4.5mmol)的乙腈(10mL)中，缓慢加入式(Ⅳ-2)所示2-(溴甲基)萘796mg (3.6mmol)，室温搅拌至原料反应完全，向反应液中加入6M HCl进行淬灭，再加入乙酸 乙酯10mL萃取3次，合并有机相，经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，以体积 比为30：1的石油醚/乙酸乙酯为展开剂进行硅胶柱层析，收集Rf值为0.3-0.4的组分，得 式(Ⅲ-3)所示2-((萘-2-基甲基)硫代)苯并[d]恶唑769.2mg。
(2)将步骤(1)制备的2-((萘-2-基甲基)硫代)苯并[d]恶唑582.7mg(2.0mmol) 加入到二氯甲烷(10mL)中，然后加入间氯过氧苯甲酸346mg(2.0mmol)，室温搅拌至原 料反应完全，反应液分别用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相经无水 硫酸钠干燥、减压浓缩除去溶剂，以体积比为30：1的石油醚/乙酸乙酯为展开剂进行硅胶 柱层析，收集Rf值为0.2-0.3的组分，得式(Ⅰ-3)所示2-((萘-2-基甲基)亚磺酰基)苯 并[d]恶唑501mg，核磁氢谱图见图1中C所示。
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.80–7.75(m,3H),7.71(d,J＝8.2Hz,1H),7.58(d,J＝7.6Hz,1H),7.49–7.43(m,5H),7.32–7.29(m,1H),4.81–4.66(m,2H).
实施例4、化合物I-4的制备
Figure BDA0003388629930000072
(1)在反应瓶中，把式(Ⅱ-2)所示2-巯基苯并恶唑453.6mg(3.0mmol)加入到三 乙胺(4.5mmol)的乙腈(10mL)中，缓慢加入式(Ⅳ-3)所示α-溴-2,3,4,5,6-五氟甲苯 453μL(3.6mmol)，室温搅拌至原料反应完全，向反应液中加入6M HCl进行淬灭，加入 乙酸乙酯10mL萃取3次，合并有机相，经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，以 体积比为30：1的石油醚/乙酸乙酯为展开剂进行硅胶柱层析，收集Rf值为0.3-0.4的组分， 得式(Ⅲ-4)所示2-(((全氟苯基)甲基)硫代)苯并[d]恶唑864.6mg。
(2)在反应瓶中，把式(Ⅲ-4)所示2-(((全氟苯基)甲基)硫代)苯并[d]恶唑662.5mg(2.0mmol)加入到二氯甲烷(10mL)中，然后加入间氯过氧苯甲酸346mg(2.0mmol)， 室温搅拌至原料反应完全，反应液分别用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤， 有机相经无水硫酸钠干燥、减压浓缩除去溶剂，以体积比为30：1的石油醚/乙酸乙酯为展 开剂进行硅胶柱层析，收集Rf值为0.2-0.3的组分，得式(Ⅰ-4)所示2-(((全氟苯基) 甲基)亚磺酰基)苯并[d]恶唑569.5mg，核磁氢谱图见图1中D所示。
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.86(d,J＝7.9Hz,1H),7.69(d,J＝8.2Hz,1H),7.56–7.53(m,1H),7.52–7.48(m,1H),4.86–4.66(m,2H)。
实施例5、化合物I-5的制备
Figure BDA0003388629930000081
(1)在反应瓶中，把式(Ⅱ-3)所示6-氯-2-巯基苯并恶唑557mg(3.0mmol)加入 到三乙胺(4.5mmol)的乙腈(10mL)中，缓慢滴加式(Ⅳ-1)所示溴化苄428μL(3.6mmol)， 室温搅拌至原料反应完全，向反应液中加入6M HCl进行淬灭，加入乙酸乙酯10mL萃取 3次，合并有机相，经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，以体积比为30：1的石 油醚/乙酸乙酯为展开剂进行硅胶柱层析，收集Rf值为0.3-0.4的组分，得式(Ⅲ-5)所示 6-氯-2-((4-氯苄基)硫代)苯并[d]恶唑828mg。
(2)在反应瓶中，把步骤(1)制备的6-氯-2-((4-氯苄基)硫代)苯并[d]恶唑620mg(2.0mmol)加入到二氯甲烷(10mL)中，然后加入间氯过氧苯甲酸346mg(2.0mmol)， 室温搅拌至原料反应完全，反应液分别用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤， 有机相经无水硫酸钠干燥、减压浓缩除去溶剂，以体积比为30：1的石油醚/乙酸乙酯为展 开剂进行硅胶柱层析，收集Rf值为0.2-0.3的组分，得式(Ⅰ-5)所示6-氯-2-((4-氯苄基) 亚磺酰基)苯并[d]恶唑541.5mg，核磁氢谱图见图1中E所示。
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.75(d,J＝8.6Hz,1H),7.65(d,J＝1.8Hz,1H),7.46(dd,J＝8.6,1.9Hz,1H),7.31–7.29(m,2H),7.17(dd,J＝13.7,8.4Hz,2H),4.62–4.53(m,2H).
实施例6、化合物I-6的制备
Figure BDA0003388629930000082
(1)在反应瓶中，把式(Ⅱ-3)所示6-氯-2-巯基苯并恶唑557mg(3.0mmol)加入 到三乙胺(4.5mmol)的乙腈(10mL)中，缓慢滴加式(Ⅳ-4)所示4-(三氟甲基)溴苄556.6 μL(3.6mmol)，室温搅拌至原料反应完全，向反应液中加入6M HCl进行淬灭，加入乙 酸乙酯10mL萃取3次，合并有机相，经饱和氯化钠水洗涤，无水硫酸钠干燥，以体积比 为30：1的石油醚/乙酸乙酯为展开剂进行硅胶柱层析，收集Rf值为0.3-0.4的组分，得式 (Ⅲ-6)所示6-氯-2-((4-(三氟甲基)苄基)硫基)苯并[d]恶唑887mg。
(2)在反应瓶中，把6-氯-2-(((4-(三氟甲基)苄基)硫基)苯并[d]恶唑687.5(2.0mmol)加入到二氯甲烷(10mL)中，然后加入间氯过氧苯甲酸346mg(2.0mmol)，室温搅 拌至原料反应完全，反应液分别用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相 经无水硫酸钠干燥、减压浓缩除去溶剂，以体积比为30：1的石油醚/乙酸乙酯为展开剂进 行硅胶柱层析，收集Rf值为0.2-0.3的组分，得式(Ⅰ-6)所示6-氯-2-((4-(三氟甲基) 苄基)亚磺酰基)苯并[d]恶唑590mg，核磁氢谱图见图1中F所示。
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.76(d,J＝8.6Hz,1H),7.64(s,1H),7.59(d,J＝8.0Hz,2H),7.47–7.45(m,1H),7.39(d,J＝8.0Hz,2H),4.73–4.57(m,2H).
实施例7、化合物I-7的制备
Figure BDA0003388629930000091
(1)在反应瓶中，把式(Ⅴ-1)所示5-苯基-1,3,4-恶二唑-2-硫醇534.6mg(3.0mmol) 加入到三乙胺(4.5mmol)的乙腈(10mL)中，缓慢加入式(Ⅳ-5)所示4-硝基苄溴777.7 mg(3.6mmol)，室温搅拌至原料反应完全，向反应液中加入6M HCl进行淬灭，再加入乙酸乙酯10mL萃取3次，合并有机相，经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，以 体积比为30：1的石油醚/乙酸乙酯为展开剂进行硅胶柱层析，收集Rf值为0.3-0.4的组分， 得式(Ⅲ-7)所示2-((4-硝基苄基)硫基)-5-苯基-1,3,4-恶二唑827.2mg。
(2)在反应瓶中，把2-((4-硝基苄基)硫基)-5-苯基-1,3,4-恶二唑626.7mg(2.0mmol) 加入到二氯甲烷(10mL)中，然后加入间氯过氧苯甲酸346mg(2.0mmol)，室温搅拌至原 料反应完全，反应液分别用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相经无水 硫酸钠干燥、减压浓缩除去溶剂，以体积比为30：1的石油醚/乙酸乙酯为展开剂进行硅胶 柱层析，收集Rf值为0.2-0.3的组分，得式(Ⅰ-7)所示2-((4-硝基苄基)亚磺酰基)-5- 苯基-1,3,4-恶二唑533.5mg，核磁氢谱图见图1中G所示。
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.05–8.02(m,2H),7.57(dt,J＝41.7,7.4Hz,3H), 7.35–7.31(m,2H),7.26(d,J＝8.5Hz,2H),4.72–4.50(m,2H).
实施例8、化合物I-8的制备
Figure BDA0003388629930000101
(1)在反应瓶中，把式(Ⅴ-1)所示5-苯基-1,3,4-恶二唑-2-硫醇534.6mg(3.0mmol) 加入到三乙胺(4.5mmol)的乙腈(10mL)中，缓慢滴加式(Ⅳ-1)所示溴化苄428μL(3.6mmol)，室温搅拌至原料反应完全，向反应液中加入6M HCl进行淬灭，再加入乙酸 乙酯10mL萃取3次，合并有机相，经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，以体积 比为30：1的石油醚/乙酸乙酯为展开剂进行硅胶柱层析，收集Rf值为0.3-0.4的组分，得 式(Ⅲ-8)所示2-((4-氯苄基)硫基)-5-苯基-1,3,4-恶二唑773.66mg。
(2)在反应瓶中，把步骤(1)制备的2-((4-氯苄基)硫基)-5-苯基-1,3,4-恶二唑579.5 mg(2.0mmol)加入到二氯甲烷(10mL)中，然后加入间氯过氧苯甲酸346mg(2.0mmol)，室温搅拌至原料反应完全，反应液分别用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥、减压浓缩除去溶剂，以体积比为30：1的石油醚/乙酸乙酯为展开剂进行硅胶柱层析，收集Rf值为0.2-0.3的组分，得式(Ⅰ-8)所示2-((4-氯苄基)亚 磺酰基)-5-苯基-1,3,4-恶二唑520.8mg，核磁氢谱图见图1中H所示。
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.22(d,J＝8.6Hz,2H),8.03(s,1H),7.61(d,J＝7.4 Hz,1H),7.54(t,J＝8.5Hz,5H),4.80–4.70(m,2H).
实施例9、化合物I-9的制备
Figure BDA0003388629930000102
(1)在反应瓶中，把式(Ⅱ-5)所示5-甲氧基-2(3H)-苯并唑硫酮543.63mg(3.0mmol) 加入到三乙胺(4.5mmol)的乙腈(10mL)中，缓慢滴加式(Ⅳ-1)所示溴化苄428μL(3.6mmol)，室温搅拌至原料反应完全，向反应液中加入6M HCl进行淬灭，再加入乙酸 乙酯10mL萃取3次，合并有机相，经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，以体积 比为30：1的石油醚/乙酸乙酯为展开剂进行硅胶柱层析，收集Rf值为0.3-0.4的组分，得 式(Ⅲ-9)所示2-((4-氯苄基)硫代)-5-甲氧基苯并[d]恶唑816.43mg。
(2)在反应瓶中，把2-((4-氯苄基)硫代)-5-甲氧基苯并[d]恶唑611.6mg(2.0mmol) 加入到二氯甲烷(10mL)中，然后加入间氯过氧苯甲酸346mg(2.0mmol)，室温搅拌至原 料反应完全，反应液分别用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相经无水 硫酸钠干燥、减压浓缩除去溶剂，以体积比为30：1的石油醚/乙酸乙酯为展开剂进行硅胶 柱层析，收集Rf值为0.2-0.3的组分，得式(Ⅰ-9)所示2-((4-氯苄基)亚砜基)-5-甲氧 基苯并[d]恶唑566.3mg，核磁氢谱图见图1中I所示。
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.48(d,J＝9.0Hz,1H),7.27(d,J＝1.6Hz,1H),7.26–7.23(m,2H),7.16(d,J＝8.3Hz,2H),7.08(td,J＝9.5,9.0,3.2Hz,1H),4.65–4.43(m,2H),3.88(s,3H).
实施例10、化合物I-10的制备
Figure BDA0003388629930000111
(1)在反应瓶中，把式(Ⅴ-1)所示5-苯基-1,3,4-恶二唑-2-硫醇534.6mg(3.0mmol) 加入到三乙胺(4.5mmol)的乙腈(10mL)中，缓慢滴加式(Ⅳ-2)所示2-(溴甲基)萘 795.9mg(3.6mmol)，室温搅拌至原料反应完全，向反应液中加入6M HCl进行淬灭，再 加入乙酸乙酯10mL萃取3次，合并有机相，经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥， 以体积比为30：1的石油醚/乙酸乙酯为展开剂进行硅胶柱层析，收集Rf值为0.3-0.4的组 分，得式(Ⅲ-10)所示2-((萘-2-基甲基)硫代)-5-苯基-1,3,4-恶二唑916.6mg。
(2)在反应瓶中，把2-((萘-2-基甲基)硫代)-5-苯基-1,3,4-恶二唑636.78mg(2.0mmol) 加入到二氯甲烷(10mL)中，然后加入间氯过氧苯甲酸346mg(2.0mmol)，室温搅拌至原 料反应完全，反应液分别用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相经无水 硫酸钠干燥、减压浓缩除去溶剂，以体积比为30：1的石油醚/乙酸乙酯为展开剂进行硅胶 柱层析，收集Rf值为0.2-0.3的组分，得式(Ⅰ-10)所示2-((萘-2-基甲基)亚砜基)-5- 苯基-1,3,4-恶二唑535.82mg，核磁氢谱图见图1中J所示。
1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ8.00–7.91(m,2H),7.85–7.72(m,4H),7.56(t,J＝7.5Hz,1H),7.52–7.44(m,4H),7.36(dd,J＝8.4,1.7Hz,1H),4.90–4.74(m,2H).
实施例11、式(Ⅰ)所示化合物对铜绿假单胞菌系列菌株活性的抑制作用
1、铜绿假单胞菌PAO1-1asB-gfp
(1)将实施例1-10制备的式(Ⅰ)所示化合物分别用二甲基亚砜溶解，配成浓度均为10mM的化合物母液。
(2)将铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)PAO1-1asB-gfp菌株接种在LB固体 培养基中，37℃培养箱培养14～16小时进行活化，获得活化菌株。
将活化菌株接种在LB液体培养基中，37℃、180rpm培养12～16h，培养物用ABTGC培养基稀释至600nm(OD600)的最终光学密度为0.02(2.5×10CFU/ml)，获得细菌悬浮液。
LB固体培养基组成：10g/L蛋白胨，5g/L酵母提取物，5g/L NaCl，琼脂18g/L，溶剂为去离子水。121℃灭菌20min。
LB液体培养基组成：10g/L蛋白胨，5g/L酵母提取物，5g/L NaCl，溶剂为去离子水。
ABTGC培养基组成：100mL A10(2.5mg/L维生素B1水溶液)，900mL BT(1g/L MgCl2，1g/L CaCl2，1g/L FeCl3，溶剂为水)，补加2g/L葡萄糖和2g/L酪蛋白氨基酸。121℃ 灭菌20min。
(3)在96孔微量滴定板的每孔中加入100μL的细菌悬浮液、化合物母液和ABTGC 培养基至每孔总体积200μL，使实施例1-10制备各个化合物在孔中的最终浓度分别为20、 10、5、2.5、1.25μM。同时，在同一个96孔板上设置对照组，对照组添加100μL的细菌 悬浮液和含DMSO的ABTGC培养基使DMSO体积终浓度0.02％。将96孔微量滴定板在 37℃的MolecularDevices SpectraMax酶标仪中孵育14小时，其中每间隔15分钟测量OD600和GFP荧光信号(激发485nm，发射535nm)。所有测试化合物和对照的抑制测定均一式 三份进行。结果见图1和表1所示。
根据OD值绘制生长曲线，结果见图2所示。
图2中化合物5-氯-2-((4-氯苄基)亚磺酰基)苯并[d]恶唑、6-氯-2-((4-氯苄基)亚 磺酰基)苯并[d]恶唑、2-((萘-2-基甲基)亚砜基)-5-苯基-1,3,4-恶二唑对PAO1-lasb-gfp 报告菌株的表达具有明显的抑制作用。经过4h的培养，PAO1-1asB-gfp的表达水平开始增 大，直到培养时间到8h，实施例1-10化合物均对PAO1-1asB-gfp荧光有不同程度的抑制作用。
图2为本发明实施例1-10中化合物对PAO1-lasB-gfp菌株生长的影响图。图3表明，实施例1-10中化合物PAO1-1asB-gfip菌株生长情况基本一样。表明本发明中化合物在不影响报告菌株PAO-1asB-gfp生长的情况下，对细菌群体感应系统的1asB通路有抑制作用。
表1、实施例1-10制备的杂环亚砜类化合物对PAO1-1asB-gfp菌株抑制活性
Figure BDA0003388629930000121
Figure BDA0003388629930000131
2、铜绿假单胞菌PAO1-rhlA-gfp
将步骤1中铜绿假单胞菌PAO1-1asB-gfp菌株替换为铜绿假单胞菌PAO1-rhlA-gfp，其 他操作相同，结果见图4和图5所示。图4和图5说明实施例1-10中化合物不影响PAO1-rhl-gfip菌株的生长，仅化合物5-氯-2-((4-氯苄基)亚磺酰基)苯并[d]恶唑对PAO1-rhlA-gfp菌株的发光有抑制作用，其他化合物基本对PAO1-rhlA-gfp菌株的表达无明显抑制作用。
3、铜绿假单胞菌PAO1-pqsA-gfp
将步骤1中铜绿假单胞菌PAO1-1asB-gfp菌株替换为铜绿假单胞菌PAO1-pqsA-gfp，其 他操作相同，结果见图6和图7所示。图6和图7说明实施例1-10中化合物基本不影响PAO1-pqsA-gfip菌株的生长，仅化合物5-氯-2-((4-氯苄基)亚磺酰基)苯并[d]恶唑对PAO1- pqsA-gfp菌株的发光有抑制作用，其他化合物基本对PAO1-rhlA-gfp菌株的表达无明显抑制 作用。
实施例12、式(Ⅰ)所示化合物对野生型铜绿假单胞菌PAO1生物被膜抑制作用
(1)实施例1-10制备的式(Ⅰ)所示化合物分别用二甲基亚砜溶解，配成浓度均为10mM的化合物母液。
(2)将铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)PAO1菌株接种在LB固体培养基中， 37℃培养箱培养14～16h，获得活化菌株。将活化菌株接种在100mL新鲜LB液体培养基中，37℃、200rpm培养至细菌对数生长期，培养液用LB培养基稀释10000倍至OD600为 0.02，获得细菌悬浮菌液。LB培养基组成同实施例11。
(3)在96孔微量滴定板的每孔中加入100μL的细菌悬浮液、化合物母液和LB液体培养基至每孔总体积200μL，使实施例1-10制备的化合物在每孔中的最终浓度均为50μM。添加完化合物后将孔板移至生化培养箱内，37℃静置培养24h。培养完毕后使用移液枪吸取出细菌悬浮菌液，每孔加入225μL的PBS缓冲液洗涤，随后吸取出PBS缓冲液，重复 上述步骤2～3次以除去孔内非生物被膜相关的生物组织。随后再将孔板置于烘箱内以37℃ 烘干脱水，此步骤是将生物被膜固定于孔板内。烘干的孔板每孔用200μL 0.1％结晶紫染色 液进行染色15min，水洗后37℃烘干并用95％乙醇水溶液重新溶解被结晶紫染色的生物被膜，最后在590nm下测量吸光度。同样条件下，以2-氨基苯并咪唑为阳性对照。
生物被膜抑制率计算公式如下：
铜绿假单胞菌生物被膜抑制率＝(OD590control－OD590test)/OD590control×100％。
图8为本发明实施例1-10中化合物对野生型PAO1生物被膜抑制效果图。PAO1生物被膜的形成和运动行为能力由QS系统参与调控。我们发现，对报告菌株PAO1-lasB-gfp有抑制活性的化合物，对野生型PAO1生物被膜的形成也有明显的抑制作用，甚至超过阳性 对照(2-氨基苯并咪唑)的抑制率，实验结果进一步验证杂环亚砜类化合物对PAO1群体 感应有抑制作用。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点，本行业的技术人员应该了解， 本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在 不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发 明保护的范围内。

Claims (7)

1.一种式(I)所示杂环亚砜类化合物，其特征在于所述式(I)所示化合物为下列之一：
Figure FDA0004234262010000011
2.一种权利要求1所述式(I)所示杂环亚砜类化合物的制备方法，其特征在于所述方法按如下步骤进行：
(1)将式(II)或(Ⅴ)所示化合物加入到滴有三乙胺的乙腈中，缓慢滴加式(Ⅳ)所示化合物，室温搅拌至原料反应完全，向反应液中加入6M盐酸进行淬灭，再加入乙酸乙酯萃取反应液多次，合并有机相，经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩至无液体蒸出，最后用体积比为30：1的石油醚/乙酸乙酯为展开剂进行硅胶柱层析，收集Rf值为0.3-0.4的组分，获得式(III)所示化合物；
(2)在溶剂二氯甲烷作用下，式(III)所示化合物与间氯过氧苯甲酸在室温搅拌至原料反应完全，反应液分别用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥、减压浓缩除去溶剂，用体积比为30：1的石油醚/乙酸乙酯为展开剂进行硅胶柱层析，收集Rf值为0.2-0.3的组分，得到式(I)所示杂环亚砜类化合物；
Figure FDA0004234262010000021
R2为
Figure FDA0004234262010000022
X为O，R1、R3、R4保持与权利要求1相应化合物基团一致。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于步骤(1)式(II)或(Ⅴ)所示化合物与式(Ⅳ)所示化合物的物质的量之比为1:1.0～1.5；式(II)或(Ⅴ)所示化合物与三乙胺物质的量之比为1:1.0～2.0；所述乙腈体积加入量以式(II)或(Ⅴ)所示化合物物质的量计为2-10mL/mmol；步骤(2)式(III)所示化合物与间氯过氧苯甲酸的物质的量之为1:1～1.5；所述二氯甲烷体积加入量以式(III)所示化合物物质的量计为2-10mL/mmol。
4.一种权利要求1所述式(I)所示杂环亚砜类化合物在制备铜绿假单胞菌群体感应抑制剂中的应用。
5.如权利要求4所述的应用，其特征在于所述抑制剂为lasB、rhlA和/或pqsA通路抑制剂。
6.如权利要求4所述的应用，其特征在于所述抑制剂为铜绿假单胞菌生物被膜形成抑制剂。
7.如权利要求6所述的应用，其特征在于所述铜绿假单胞菌为铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)PAO1。
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