CN114957238B - 一种含1，3，4-噻二唑的3-羟基-吡咯-2-酮类化合物及其合成方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种含1,3,4‑噻二唑的3‑羟基‑吡咯‑2‑酮类化合物及其合成方法和应用。本发明提供的化合物结构新颖，所采取的制备方法简单高效。本发明提供的化合物具体涉及在制备革兰氏阳性菌抑制剂中的用途。体外生物学实验证实，本发明提供的化合物作为小分子抑制剂能有效抑制革兰氏阳性菌生物膜形成，尤其是对抑制表皮葡萄球菌以及金黄色葡萄球菌生物膜有显著作用。
Description
技术领域
本发明属于生物技术领域，具体涉及一种含1，3，4-噻二唑的3-羟基-吡咯-2-酮类化合物及其合成方法和抗细菌及生物膜上的应用。
背景技术
近年来，粪肠球菌、屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌等革兰氏阳性菌的感染率在科研室和临床上不断的上升，目前造成的感染量是所有革兰氏阴性菌的10倍，已经成为医院交叉感染的最为重要病原菌。尤其是金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌感染最为严重，大约30％的人口和高达80％的卫生保健工作者、住院患者和免疫功能低下的个体被这两种细菌感染。上述革兰氏阳性球菌难以治疗的原因除了抗菌药物的不规范使用以及耐药基因的水平传播，导致耐药菌株的出现以外；另一个重要的原因是该类细菌易产生生物膜。生物膜的形成是一种细菌保护机制，这使得抗菌药物和宿主免疫系统变得无效。这种抗性归因于存在(i)细胞外聚合物基质的产生，(ii)某些细胞生长缓慢胞，(iii)某些细胞持续存在，以及(iv)水平基因转移等因素。因此开发特异性抑制生物膜的形成和杀伤成熟生物膜的新型小分子抑制剂对治疗细菌感染疾病具有更广泛的前景。
细菌生物膜的生物学行为受到环境因素-信号网络的调控，即外界环境以及细菌自身产生的信号分子调控。其中双组分信号转导系统(TCSs)是细菌感受外界环境变化、调控细菌毒力和生物膜形成的主要信号转导系统之一，其作用机制为——外界信号分子作用于TCSs组氨酸激酶的膜外结合域，使组氨酸发生自身磷酸化，并将磷酸基团转移到反应调节子上，从而产生一系列的调控反应。抑制细菌双组分信号转导系统(TCSs)可以有效调控细菌生长、毒力因子分泌、生物膜形成、耐药性等重要功能。因此，抑制其信号转导，可阻断细菌的相关生物学活性；同时，YycG双组分系统仅存在于革兰氏阳性菌中，哺乳动物(包括人类)中不存在，所以其将可成为一个潜在的抗菌抗生物膜靶点。
发明内容
本发明的目的是基于现有的技术及研究现状，提供一种含1，3，4-噻二唑的3-羟基-吡咯-2-酮类化合物在药物研发中的新的应用途径，具体涉及此类化合物在制备革兰氏阳性球菌抑制剂中的用途。本发明的另一个目的是提供制备上述化合物的合成方法。
本发明所述的含1，3，4-噻二唑的3-羟基-吡咯-2-酮类化合物结构式如下：
4-(苯并呋喃-2-羰基)-1-(5-((2-氯苄基)硫代)-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-羟基-5-(4-羟基苯基)-1，5-二氢-2H-吡咯-2-酮(CXC-2)
4-(苯并呋喃-2-羰基)-1-(5-((2-氯苄基)硫代)-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-羟基-5-(2-羟基苯基)-1，5-二氢-2H-吡咯-2-酮(CXC-3)
4-(苯并呋喃-2-羰基)-1-(5-((2-氯苄基)硫代)-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-羟基-5-(3-羟基苯基)-1，5-二氢-2H-吡咯-2-酮(CXC-4)
4-(苯并呋喃-2-羰基)-1-(5-((2-氯苄基)硫代)-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-羟基-5-(3-溴-4-羟基苯基)-1，5-二氢-2H-吡咯-2-酮(CXC-5)
4-(苯并呋喃-2-羰基)-1-(5-((2-氯苄基)硫代)-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-羟基-5-(4-氯苯基)-1，5-二氢-2H-吡咯-2-酮(CXC-8)
4-(苯并呋喃-2-羰基)-1-(5-((2-氯苄基)硫代)-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-羟基-5-(2，4-二氯苯基)-1，5-二氢-2H-吡咯-2-酮(CXC-9)
4-(苯并呋喃-2-羰基)-1-(5-((2-氯苄基)硫代)-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-羟基-5-(4-氟苯基)-1，5-二氢-2H-吡咯-2-酮(CXC-10)
本发明提供了上述新型化合物的合成方法，具体步骤为：
A.碱性条件下，2-乙酰基苯并呋喃，草酸二乙酯反应生成4-(2-苯并呋喃基)-2，4-二氧代丁酸乙酯；
B.将2-氨基-5-巯基-1，3，4-噻二唑，KOH与碱反应至结束得到5-((2-氯苄基)硫代)-1，3，4-噻二唑-2-胺；
C.将步骤A得到4-(2-苯并呋喃基)-2，4-二氧代丁酸乙酯和步骤B得到的5-((2-氯苄基)硫代)-1，3，4-噻二唑-2-胺以及取代苯甲醛反应得到1-(5-((2-氯苄基)硫代)-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-羟基-吡咯-2-酮类化合物，所述取代苯甲醛为4-羟基苯甲醛、2-羟基苯甲醛、3-羟基苯甲醛、3-溴-4-羟基苯甲醛、4-氯苯甲醛、2，4-二氯苯甲醛、4-氟苯甲醛。
上述反应步骤A中所用的碱为选自C1-C4的醇的钠盐有机碱或氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、LDA无机碱等，优选为乙醇钠或甲醇钠；所述的有机溶剂为C1-C4的一元醇溶液，THF或甲苯等，优选为THF；所述2-乙酰基苯并呋喃，草酸二乙酯，乙醇钠的摩尔比为1∶1～2∶3～7，优选为1∶2∶5；反应时间优选2h。
上述反应步骤B中所用的有机溶剂为C1-C4的一元醇溶液，优选为乙醇或甲醇；所述取代苄溴优选为2-氯苄溴；所述2-氨基-5-巯基-1，3，4-噻二唑，2-氯苄溴，KOH的摩尔比为1∶1∶0.5～2，优选为1∶1∶2；所述碱为KOH，反应时间优选3h。
上述反应步骤C中有机溶剂为二氧六环或甲苯或混合溶剂(异丙醇/乙酸＝3～5∶1)，优选为混合溶剂(异丙醇/乙酸＝4∶1)；所述取代苯甲醛为4-羟基苯甲醛、2-羟基苯甲醛、3-羟基苯甲醛、3-溴-4-羟基苯甲醛、4-氯苯甲醛、2，4-二氯苯甲醛、4-氟苯甲醛；反应温度为80～120℃，优选温度为95℃；反应时间为10～14h，优选时间为12h。
本发明采用美国NCCLS(the National Committee for Clinical LaboratoryStandards)推荐的标准试管稀释法检测小分子化合物的最小抑菌浓度(MIC)。此外，采用96孔板生物膜形成体外模型，将生物膜形成阳性菌株与不同的小分子化合物混合(终浓度)，接种于96孔板上，同时以未经过化合物处理的生物膜形成阳性菌株为阴性对照，37℃培养24小时后，细菌在孔内形成生物膜的强弱可用结晶紫染色后在OD570读数判断。并使用Excel中的线性回归方程计算抑制率。
一种含1，3，4-噻二唑的3-羟基-吡咯-2-酮类化合物为粪肠球菌YycG组氨酸激酶抑制剂。
所述的粪肠球菌YycG组氨酸激酶抑制剂在用于制备由革兰氏阳性菌感染的疾病治疗药物中的用途。
一种含1，3，4-噻二唑的3-羟基-吡咯-2-酮类化合物用于抑制革兰阳性菌生物膜。
所述的革兰氏阳性菌为粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌。
有益效果：
本发明中，经体外生物学实验证实，所述的含1，3，4-噻二唑的3-羟基-吡咯-2-酮类化合物对革兰氏阳性菌具有抑制作用；可有效抑制3种临床常见的粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌等革兰氏阳性球菌生物膜形成，且对哺乳动物细胞无明显毒性。
含1，3，4-噻二唑的3-羟基-吡咯-2-酮类化合物可抑制革兰氏阳性球菌生物膜形成；
含1，3，4-噻二唑的3-羟基-吡咯-2-酮类化合物对哺乳动物细胞无毒性，且对人红细胞无明显的溶血作用；
含1，3，4-噻二唑的3-羟基-吡咯-2-酮类化合物可明显抑制组氨酸激酶YycG的自身磷酸化活性。
附图说明
图1是目标化合物对表皮葡萄球菌(1457)生物膜抑制作用。
图2是目标化合物对金黄色葡萄球菌(SA 113)生物膜抑制作用。
图3是目标化合物对粪肠球菌(16C173)生物膜抑制作用。
图4是目标化合物对表皮葡萄球菌(1457)生物膜浓度与抑制百分比的关系。
图5是目标化合物对金黄色葡萄球菌(SA 113)生物膜浓度与抑制百分比的关系。
图6是目标化合物对粪肠球菌(16C173)生物膜浓度与抑制百分比的关系。
图7是中间体1的核磁共振氢谱。
图8是中间体2的核磁共振氢谱。
图9是化合物4-(苯并呋喃-2-羰基)-1-(5-((2-氯苄基)硫代)-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-羟基-5-(4-羟基苯基)-1，5-二氢-2H-吡咯-2-酮(CXC-2)的核磁共振氢谱。
图10是化合物4-(苯并呋喃-2-羰基)-1-(5-((2-氯苄基)硫代)-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-羟基-5-(4-羟基苯基)-1，5-二氢-2H-吡咯-2-酮(CXC-2)的核磁共振碳谱。
图11是化合物4-(苯并呋喃-2-羰基)-1-(5-((2-氯苄基)硫代)-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-羟基-5-(2-羟基苯基)-1，5-二氢-2H-吡咯-2-酮(CXC-3)的核磁共振氢谱。
图12是化合物4-(苯并呋喃-2-羰基)-1-(5-((2-氯苄基)硫代)-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-羟基-5-(2-羟基苯基)-1，5-二氢-2H-吡咯-2-酮(CXC-3)的核磁共振碳谱。
图13是化合物4-(苯并呋喃-2-羰基)-1-(5-((2-氯苄基)硫代)-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-羟基-5-(3-羟基苯基)-1，5-二氢-2H-吡咯-2-酮(CXC-4)的核磁共振氢谱。
图14是化合物4-(苯并呋喃-2-羰基)-1-(5-((2-氯苄基)硫代)-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-羟基-5-(3-羟基苯基)-1，5-二氢-2H-吡咯-2-酮(CXC-4)的核磁共振碳谱。
图15是化合物4-(苯并呋喃-2-羰基)-1-(5-((2-氯苄基)硫代)-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-羟基-5-(3-溴-4-羟基苯基)-1，5-二氢-2H-吡咯-2-酮(CXC-5)的核磁共振氢谱。
图16是化合物4-(苯并呋喃-2-羰基)-1-(5-((2-氯苄基)硫代)-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-羟基-5-(3-溴-4-羟基苯基)-1，5-二氢-2H-吡咯-2-酮(CXC-5)的核磁共振碳谱。
图17是化合物4-(苯并呋喃-2-羰基)-1-(5-((2-氯苄基)硫代)-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-羟基-5-(4-氯苯基)-1，5-二氢-2H-吡咯-2-酮(CXC-8)的核磁共振氢谱。
图18是化合物4-(苯并呋喃-2-羰基)-1-(5-((2-氯苄基)硫代)-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-羟基-5-(4-氯苯基)-1，5-二氢-2H-吡咯-2-酮(CXC-8)的核磁共振碳谱。
图19是化合物4-(苯并呋喃-2-羰基)-1-(5-((2-氯苄基)硫代)-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-羟基-5-(2，4-二氯苯基)-1，5-二氢-2H-吡咯-2-酮(CXC-9)的核磁共振氢谱。
图20是化合物4-(苯并呋喃-2-羰基)-1-(5-((2-氯苄基)硫代)-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-羟基-5-(2，4-二氯苯基)-1，5-二氢-2H-吡咯-2-酮(CXC-9)的核磁共振碳谱。
图21是化合物4-(苯并呋喃-2-羰基)-1-(5-((2-氯苄基)硫代)-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-羟基-5-(4-氟苯基)-1，5-二氢-2H-吡咯-2-酮(CXC-10)的核磁共振氢谱。
图22是化合物4-(苯并呋喃-2-羰基)-1-(5-((2-氯苄基)硫代)-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-羟基-5-(4-氟苯基)-1，5-二氢-2H-吡咯-2-酮(CXC-10)的核磁共振碳谱。
具体实施方式
实施例1：中间体4-(2-苯并呋喃基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(1)的合成
将2-乙酰基苯并呋喃(1mmol)，草酸二乙酯(2mmol)，乙醇钠(3mmol)溶于5ml无水THF中，室温反应2h。TLC检测，反应完全后，将反应液倒入正己烷中，收集沉淀。加入20ml10％盐酸溶液，搅拌30min，过滤，用水洗涤，烘干。将得到的固体溶解在乙酸乙酯中。用正己烷重新沉淀粗产物，得到4-(2-苯并呋喃基)-2，4-二氧代丁酸乙酯中间体(1)。(产率74％)
实施例2：中间体4-(2-苯并呋喃基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(1)的合成
将2-乙酰基苯并呋喃(1mmol)，草酸二乙酯(2mmol)，乙醇钠(5mmol)溶于5ml无水THF中，室温反应2h。TLC检测，反应完全后，将反应液倒入正己烷中，收集沉淀。加入20ml10％盐酸溶液，搅拌30min，过滤，用水洗涤，烘干。将得到的固体溶解在乙酸乙酯中。用正己烷重新沉淀粗产物，得到4-(2-苯并呋喃基)-2，4-二氧代丁酸乙酯中间体(1)。(产率80％)
实施例3：中间体4-(2-苯并呋喃基)-2，4-二氧代丁酸乙酯(1)的合成
将2-乙酰基苯并呋喃(1mmol)，草酸二乙酯(2mmol)，乙醇钠(7mmol)溶于5ml无水THF中，室温反应2h。TLC检测，反应完全后，将反应液倒入正己烷中，收集沉淀。加入20ml10％盐酸溶液，搅拌30min，过滤，用水洗涤，烘干。将得到的固体溶解在乙酸乙酯中。用正己烷重新沉淀粗产物，得到4-(2-苯并呋喃基)-2，4-二氧代丁酸乙酯中间体(1)。(产率76％)
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.72(d，J＝7.9Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.60(d，J＝8.4Hz，1H)，7.50(t，J＝7.7Hz，1H)，7.33(t，J＝7.5Hz，1H)，7.11(s，1H)，4.42(q，J＝7.2Hz，2H)，1.42(dd，J＝8.9，5.4Hz，3H).
实施例4：中间体5-((2-氯苄基)硫代)-1，3，4-噻二唑-2-胺(2)的合成
将2-氨基-5-巯基-1，3，4-噻二唑(1mmol)，KOH(2mmol)溶于5m1无水乙醇中，室温搅拌10min。滴加2-氯苄溴(1mmol)，室温搅拌3h。TLC检测，反应完全后，乙酸乙酯萃取，Na2SO4干燥，真空浓缩。以乙酸乙酯/石油醚为洗脱剂，经硅胶柱色谱纯化，得到5-((2-氯苄基)硫代)-1，3，4-噻二唑-2-胺中间体(2)。(产率98％)
实施例5：中间体5-((2-氯苄基)硫代)-1，3，4-噻二唑-2-胺(2)的合成
将2-氨基-5-巯基-1，3，4-噻二唑(1mmol)，KOH(0.5mmol)溶于5ml无水乙醇中，室温搅拌10min。滴加2-氯苄溴(1mmol)，室温搅拌3h。TLC检测，反应完全后，乙酸乙酯萃取，Na2SO4干燥，真空浓缩。以乙酸乙酯/石油醚为洗脱剂，经硅胶柱色谱纯化，得到5-((2-氯苄基)硫代)-1，3，4-噻二唑-2-胺中间体(2)。(产率90％)
1H NMR(500MHz，DMSO)δ7.47(dd，J＝7.6，1.2Hz，1H)，7.42(dd，J＝7.2，1.8Hz，1H)，7.31(dd，J＝12.0，3.8Hz，4H)，4.36(s，2H).
实施例6：4-(苯并呋喃-2-羰基)-1-(5-((2-氯苄基)硫代)-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-羟基-5-(4-羟基苯基)-1，5-二氢-2H-吡咯-2-酮(CXC-2)的合成
将中间体2(1mmol)，4-羟基苯甲醛(1mmol)溶于5ml 1，4-二氧六环中，室温搅拌40min后，加入中间体1(1mmol)，升温到80℃，反应10h。TLC检测，反应完全后，经二氯甲烷萃取，Na2SO4干燥，浓缩。柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷＝1∶200)得到目标化合物CXC-2。(产率32％)
实施例7：4-(苯并呋喃-2-羰基)-1-(5-((2-氯苄基)硫代)-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-羟基-5-(4-羟基苯基)-1，5-二氢-2H-吡咯-2-酮(CXC-2)的合成
将中间体2(1mmol)，4-羟基苯甲醛(1mmol)溶于5ml 1，4-二氧六环中，室温搅拌40min后，加入中间体1(1mmol)，升温到95℃，反应10h。TLC检测，反应完全后，经二氯甲烷萃取，Na2SO4干燥，浓缩。柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷＝1∶200)得到目标化合物CXC-2。(产率40％)
实施例8：4-(苯并呋喃-2-羰基)-1-(5-((2-氯苄基)硫代)-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-羟基-5-(4-羟基苯基)-1，5-二氢-2H-吡咯-2-酮(CXC-2)的合成
将中间体2(1mmol)，4-羟基苯甲醛(1mmol)溶于5ml 1，4-二氧六环中，室温搅拌40min后，加入中间体1(1mmol)，升温到120℃，反应10h。TLC检测，反应完全后，经二氯甲烷萃取，Na2SO4干燥，浓缩。柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷＝1∶200)得到目标化合物CXC-2。(产率35％)
实施例9：4-(苯并呋喃-2-羰基)-1-(5-((2-氯苄基)硫代)-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-羟基-5-(4-羟基苯基)-1，5-二氢-2H-吡咯-2-酮(CXC-2)的合成
将中间体2(1mmol)，4-羟基苯甲醛(1mmol)溶于5ml 1，4-二氧六环中，室温搅拌40min后，加入中间体1(1mmol)，升温到95℃，反应12h。TLC检测，反应完全后，经二氯甲烷萃取，Na2SO4干燥，浓缩。柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷＝1∶200)得到目标化合物CXC-2。(产率43％)
实施例10：4-(苯并呋喃-2-羰基)-1-(5-((2-氯苄基)硫代)-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-羟基-5-(4-羟基苯基)-1，5-二氢-2H-吡咯-2-酮(CXC-2)的合成
将中间体2(1mmol)，4-羟基苯甲醛(1mmol)溶于5ml 1，4-二氧六环中，室温搅拌40min后，加入中间体1(1mmol)，升温到95℃，反应14h。TLC检测，反应完全后，经二氯甲烷萃取，Na2SO4干燥，浓缩。柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷＝1∶200)得到目标化合物CXC-2。(产率41％)
实施例11：4-(苯并呋喃-2-羰基)-1-(5-((2-氯苄基)硫代)-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-羟基-5-(4-羟基苯基)-1，5-二氢-2H-吡咯-2-酮(CXC-2)的合成
将中间体2(1mmol)，4-羟基苯甲醛(1mmol)溶于5ml甲苯中，室温搅拌40min后，加入中间体1(1mmol)，升温到95℃，反应12h。TLC检测，反应完全后，经二氯甲烷萃取，Na2SO4干燥，浓缩。柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷＝1∶200)得到目标化合物CXC-2。(产率41％)
实施例12：4-(苯并呋喃-2-羰基)-1-(5-((2-氯苄基)硫代)-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-羟基-5-(4-羟基苯基)-1，5-二氢-2H-吡咯-2-酮(CXC-2)的合成
将中间体2(1mmol)，4-羟基苯甲醛(1mmol)溶于5ml混合溶剂(异丙醇/乙酸＝4∶1)中，室温搅拌40min后，加入中间体1(1mmol)，升温到95℃，反应12h。TLC检测，反应完全后，经二氯甲烷萃取，Na2SO4干燥，浓缩。柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷＝1∶200)，得到目标化合物CXC-2。(产率51％)
1H NMR(300MHz，DMSO)δ：9.40(s，1H)，8.05(s，1H)，7.85(d，J＝7.8Hz，1H)，7.70(d，J＝8.4Hz，1H)，7.51(dt，J＝8.9，7.4Hz，3H)，7.33(dt，J＝7.6，6.5Hz，3H)，7.22(d，J＝8.5Hz，2H)，6.61(d，J＝8.5Hz，2H)，6.18(s，1H)，4.56(q，J＝13.2Hz，2H)；13C NMR(101MHz，DMSO)δ：176.70，164.84，158.86，157.56，156.20，155.26，151.92，148.77，134.10，133.53，131.71，130.33，129.99，129.82，129.49，129.03，127.74，127.65，126.91，125.28，124.33，124.13，121.99，116.64，115.34，112.62，62.11，35.63
实施例13：4-(苯并呋喃-2-羰基)-1-(5-((2-氯苄基)硫代)-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-羟基-5-(2-羟基苯基)-1，5-二氢-2H-吡咯-2-酮(CXC-3)
将中间体2(1mmol)，2-羟基苯甲醛(1mmol)溶于5ml混合溶剂(异丙醇/乙酸＝4∶1)中，室温搅拌40min后，加入中间体1(1mmol)，升温到95℃，反应12h。TLC检测，反应完全后，经二氯甲烷萃取，Na2SO4干燥，浓缩。柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷＝1∶200)，得到目标化合物CXC-3。(产率72％)
1H NMR(400MHz，DMSO)δ：8.98(s，1H)，7.76(d，J＝7.9Hz，1H)，7.59(d，J＝7.9Hz，1H)，7.48(d，J＝7.7Hz，3H)，7.39(t，J＝7.4Hz，1H)，7.30(dtd，J＝13.2，7.6，1.1Hz，4H)，6.96(t，J＝7.3Hz，1H)，6.65(t，J＝7.4Hz，2H)，6.33(s，1H)，4.53(dd，J＝28.2，13.1Hz，2H)；13C NMR(101MHz，DMSO)δ：176.58，165.08，158.55，156.28，155.88，155.19，151.88，149.54，134.12，133.57，131.68，129.98，129.81，129.42，128.96，127.64，126.88，124.30，124.09，120.65，120.45，119.03，116.35，116.14，112.39，112.35，48.68，35.71
实施例14：4-(苯并呋喃-2-羰基)-1-(5-((2-氯苄基)硫代)-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-羟基-5-(3-羟基苯基)-1，5-二氢-2H-吡咯-2-酮(CXC-4)
将中间体2(1mmol)，3-羟基苯甲醛(1mmol)混合溶剂(异丙醇/乙酸＝4∶1)中，室温搅拌40min后，加入中间体1(1mmol)，升温到95℃，反应12h。TLC检测，反应完全后，经二氯甲烷萃取，Na2SO4干燥，浓缩。柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷＝1∶200)，得到目标化合物CXC-4。(产率78％)
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.82(s，1H)，7.78(d，J＝7.9Hz，1H)，7.59(d，J＝6.5Hz，1H)，7.51-7.46(m，2H)，7.41(d，J＝6.5Hz，3H)，7.30(dt，J＝18.6，7.3Hz，4H)，7.03(t，J＝8.8Hz，2H)，6.09(s，1H)，4.55(dd，J＝26.8，13.8Hz，2H)；13C NMR(101MHz，DMSO)δ176.29，164.42，158.44，157.14，155.78，154.84，151.50，148.35，133.69，133.11，131.29，129.92，129.58，129.40，129.07，128.61，127.33，127.24，126.49，124.86，123.91，123.72，121.57，116.22，114.92，112.20，61.70，35.22
实施例15：4-(苯并呋喃-2-羰基)-1-(5-((2-氯苄基)硫代)-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-羟基-5-(3-溴-4-羟基苯基)-1，5-二氢-2H-吡咯-2-酮(CXC-5)
将中间体2(1mmol)，3-溴-4-羟基苯甲醛(1mmol)混合溶剂(异丙醇/乙酸＝4∶1)中，室温搅拌40min后，加入中间体1(1mmol)，升温到95℃，反应12h。TLC检测，反应完全后，经二氯甲烷萃取，Na2SO4干燥，浓缩。柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷＝1∶200)，得到目标化合物CXC-5。(产率78％)
1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.12(s，1H)，8.66(s，1H)，7.69(d，J＝51.6Hz，2H)，7.47(d，J＝7.2Hz，4H)，7.42-7.22(m，4H)，7.16(s，1H)，6.77(d，J＝6.8Hz，1H)，6.10(s，1H)，4.56(dd，J＝28.7，13.1Hz，2H)；13C NMR(101MHz，DMSO)δ190.37，164.03，162.84，159.62，158.21，156.46，154.35，153.50，134.61，133.96，133.41，133.28，131.51(d，J＝6.8Hz)，129.82，129.63(d，J＝4.3Hz)，127.48，127.38，123.58，123.37，116.59，115.65，111.83，108.26，54.87，36.68，35.54
实施例16：4-(苯并呋喃-2-羰基)-1-(5-((2-氯苄基)硫代)-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-羟基-5-(4-氯苯基)-1，5-二氢-2H-吡咯-2-酮(CXC-8)
将中间体2(1mmol)，4-氯苯甲醛(1mmol)混合溶剂(异丙醇/乙酸＝4：1)中，室温搅拌40min后，加入中间体1(1mmol)，升温到95℃，反应12h。TLC检测，反应完全后，经二氯甲烷萃取，Na2SO4干燥，浓缩。柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷＝1∶200)，得到目标化合物CXC-8。(产率87％)
1H NMR(300MHz，DMSO)δ：8.40(s，1H)，7.82(d，J＝7.6Hz，1H)，7.65(d，J＝8.3Hz，1H)，7.48(dd，J＝14.4，7.3Hz，5H)，7.32(dd，J＝13.8，7.6Hz，5H)，6.18(s，1H)，4.56(q，J＝13.2Hz，2H)；13C NMR(75MHz，DMSO)δ：176.63，164.41，158.54，156.00，154.95，151.81，148.37，146.97，146.51，133.63，132.97，131.45，129.42，128.51，127.08，126.41，125.39，124.05，123.75，121.80，121.47，120.79，116.18，114.86，111.83，62.04，48.44，35.32
实施例17∶4-(苯并呋喃-2-羰基)-1-(5-((2-氯苄基)硫代)-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-羟基-5-(2，4-二氯苯基)-1，5-二氢-2H-吡咯-2-酮(CXC-9)
将中间体2(1mmol)，2，4-二氯苯甲醛(1mmol)混合溶剂(异丙醇/乙酸＝4∶1)中，室温搅拌40min后，加入中间体1(1mmol)，升温到95℃，反应12h。TLC检测，反应完全后，经二氯甲烷萃取，Na2SO4干燥，浓缩。柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷＝1∶200)，得到目标化合物CXC-9。(产率90％)
1H NMR(400MHz，DMSO)δ：8.34(s，1H)，7.86(d，J＝7.8Hz，1H)，7.71-7.58(m，2H)，7.50(dd，J＝15.1，7.8Hz，4H)，7.31(dddd，J＝31.5，25.5，14.3，5.2Hz，5H)，6.57(s，1H)，4.59(dd，J＝28.1，13.1Hz，2H)；13C NMR(101MHz，DMSO)δ：175.56，165.37，159.49，156.62，154.86，152.19，147.49，144.62，134.06，133.57，131.69，129.99，129.81，129.64，128.84，127.64，127.04，126.96，124.24，124.08，123.55，119.92，116.19，112.36，66.43，61.53，48.89，35.71
实施例18：4-(苯并呋喃-2-羰基)-1-(5-((2-氯苄基)硫代)-1，3，4-噻二唑-2-基)-3-羟基-5-(4-氟苯基)-1，5-二氢-2H-吡咯-2-酮(CXC-10)
将中间体2(1mmol)，4-氟苯甲醛(1mmol)混合溶剂(异丙醇/乙酸＝4：1)中，室温搅拌40min后，加入中间体1(1mmol)，升温到95℃，反应12h。TLC检测，反应完全后，经二氯甲烷萃取，Na2SO4干燥，浓缩。柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷＝1∶200)，得到目标化合物CXC-10。(产率77％)
1H NMR(400MHz，DMSO)δ8.82(s，1H)，7.79(d，J＝7.3Hz，1H)，7.60(d，J＝7.0Hz，1H)，7.50-7.47(m，2H)，7.41(d，J＝5.5Hz，3H)，7.30(dt，J＝13.9，6.6Hz，4H)，7.03(t，J＝8.1Hz，2H)，6.09(s，1H)，4.55(dd，J＝26.7，14.0Hz，2H)；13C NMR(101MHz，DMSO)δ188.76，173.34，167.99，166.93，162.54，160.12，156.39，154.27，137.65，137.58，135.25，133.98(d，J＝7.2Hz)，133.40(d，J＝6.3Hz)，131.47(d，J＝5.7Hz)，129.79，129.60(d，J＝4.4Hz)，127.44，123.34，118.35，114.57，114.36，111.90，54.96，35.45
实施例19：目标化合物对革兰氏阳性浮游菌生长的抑制实验
抑菌试验所用菌株：粪肠球菌16C173，金黄色葡萄球菌SA113，表皮葡萄球菌1457。
菌种来源：三种菌株均来自于深圳大学健康科学中心第6附属医院微生物实验室。
MH肉汤培养基制备：取21.0g MH肉汤培养基干粉于1L去离子水中，加热煮沸至完全溶解，分装，121℃高压灭菌30分钟，备用。
目标化合物抗菌活性的MIC测定采用美国临床和实验室标准研究所(CLSI)的微汤稀释方法进行。菌株培养过夜，调整菌株培养物的浊度，使其符合0.5麦氏比浊标准(约108,142CFU/ml)，然后将不同菌株按照1∶200稀释到Mueller-Hinton肉汤培养基中。将目标化合物在MH肉汤溶液中进行连续倍比稀释，使最终浓度从200mM到3.13mM。然后分别取150μl不同浓度化合物的MH肉汤溶液加入到96孔聚苯乙烯微量滴定板(Falcon)孔中，再分别加入上述菌液150μl，三复孔。将不含化合物的菌液作为阳性对照。这些细菌在37℃下孵育12～16h，用肉眼检测到的完全抑制生物体可见生长的最低浓度被记录为MIC。
结果如表1所示，化合物CXC-5对表皮葡萄球菌(1457)的MIC为25μM，CXC-10对表皮葡萄球菌(1457)的MIC为50μM。
表1目标化合物对革兰氏阳性菌的抑菌活性
aMIC表不目标化合物完全抑制细菌生长的最低浓度。
结果表明，化合物CXC-5，CXC-10对表皮葡萄球菌(1457)具有抑菌活性，其中CXC-5表现出较好的抑菌活性，MIC为25μM。
实施例20：目标化合物对革兰氏阳性菌生物膜抑制作用实验
生物膜抑制试验所用菌株：粪肠球菌16C173，金黄色葡萄球菌SA113，表皮葡萄球菌1457。
菌种来源：三种菌株均来自于深圳大学健康科学中心第6附属医院微生物实验室。
TSB培养基制备：取30.0g TSB培养基粉末于1L去离子水中，PH为自然PH加热煮沸至完全溶解，分装，121℃高压灭菌30分钟，备用。
将菌株在含有0.25％葡萄糖的TSB中按照1∶200稀释，然后将200ml细菌悬浮液加入无菌的96孔聚苯乙烯微量滴定板(Falcon)孔中，37℃孵育6h。用无菌磷酸盐缓冲盐水(PBS)轻轻洗涤含有生物膜的平板4次，然后加入含有梯度稀释的各种衍生物的新鲜胰蛋白酶大豆肉汤培养基(TSB)，并在37℃下孵育18h。再次用PBS洗涤4次，加入99％甲醇15min。风干后，用结晶紫染色生物膜，然后用96孔板分光光度计(DTX880，贝克曼库尔特，美国)在570nm波长下扫描平板，以确定染色生物膜的光密度。用无菌PBS洗涤生物膜后干燥的孔作为阴性对照，每个试验重复进行三次。
通过将生长控制孔与样品孔的光密度(ODs)进行比较，得到抑制率和BIC50值，并使用Excel中的线性回归方程计算该值。每个试验重复进行三次。抑制率通过以下公式计算：抑制率＝((对照组OD570均值-样品OD570均值)/对照组OD570均值)×100％。
目标化合物对革兰氏阳性菌生物膜抑制作用结果如表2、图1、图2、图3所示，生物膜抑制率如图4、图5、图6所示。
表2目标化合物对革兰氏阳性菌的抑制生物膜活性
bBIC50表示目标化合物能将细菌生物被膜形成抑制50％的最低浓度。
结果表明，大部分目标化合物对供试菌种均表现出较好的抑制生物膜活性。
化合物CXC-5，CXC-9，CXC-10对表皮葡萄球菌(1457)的BIC50最小，达到3.13μM，具有较好的抑制表皮葡萄球菌(1457)生物膜活性，其中化合物CXC-5在50μM时，对表皮葡萄球菌(1457)的抑制率可达88％(图4)；虽然CXC-3的BIC50为6.25μM，但此时它的抑制率超过98％(图4)。
化合物CXC-3，CXC-4，CXC-8对金黄色葡萄球菌(SA113)的BIC50最小，达到6.25μM，具有较好的抑制金黄色葡萄球菌(SA113)生物膜活性，其中CXC-3，CXC-4的抑制效果最好，在25μM时，对金黄色葡萄球菌的抑制率可达到90％(图5)。
化合物CXC-2，CXC-3，CXC-9对粪肠球菌(16C173)表现出较好的抑制生物膜活性，其BIC50分别为12.5μM、6.25μM、12.5μM，其中化合物CXC-3抑制粪肠球菌(16C173)活性最好，在50μM时，抑制率超过83％(图6)。实施例21：MTT法检测目标化合物的细胞毒性
Vero细胞来源：通过深圳大学健康科学中心第6附属医院微生物实验室对购买自美国Mediatech公司的Vero细胞培养获得
将新鲜培养的Vero细胞接种于96孔板，每孔100μL细胞(约5×104细胞)，37℃，5％CO2条件下培养24小时，使细胞长成单层。弃去培养基，加入100μL/每孔新鲜的MEM培养基，其中含有不同浓度的化合物(溶剂DMSO终浓度保持0.1％)，每个样品采用3复孔上样，37℃，5％CO2条件下继续培养24小时，因化合物溶解于DMSO中，因此设0.1％DMSO+细胞为对照组；每孔加入10μL MTT标记物，37℃、5％CO2条件下培养4小时；每孔加入100μL溶解液，37℃、5％CO2条件下培养过夜；将96孔板取出读取OD570值，每个样品读数取3复孔的均值，计算不同浓度的化合物对Vero细胞生长的抑制率：抑制率＝((对照组OD570均值-样品OD570均值)/对照组OD570均值)×100％。
通过GraphPadPrism v 7.0软件计算获得分别计算抑制50％的Vero细胞毒性所需的化合物的浓度(CC50)，结果表明，目标化合物的CC50＞200μM，在Vero细胞未观察到明显的细胞毒性作用。
实施例22：红细胞溶血实验：
健康人血红细胞来源：通过深圳大学健康科学中心第6附属医院微生物实验室对购买自美国Mediatech公司的健康人血红细胞培养获得
将分离的健康人血红细胞用无菌生理盐水洗涤三次，并稀释至5％浓度。将含有200μM和50μM的小分子化合物(溶剂DMSO终浓度保持1％)的红细胞悬液加入96孔板，每孔200μL，37℃静置1小时，设三复孔，同时以不含小分子化合物处理的红细胞悬液和1％Triton X-100处理的红细胞悬液作为阴性(0溶血)和阳性(100％溶血)对照，将处理过的红细胞悬液在1000×g离心10分钟，100μL上清转移到96孔板于570nm处读数，结果显示：在50μM和200μM浓度下，目标化合物对人红细胞溶血性较低(如表3所示)。
表3目标化合物对人血红细胞的溶血作用
溶血性即为目标化合物在50μM和200μM时对健康人血红细胞的溶血性百分比。
Claims (10)
1.一种1-(5-((2-氯苄基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-羟基-吡咯-2-酮类化合物，其特征在于：所述的化合物结构式如下所示：
。
2.一种如权利要求1所示的1-(5-((2-氯苄基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-羟基-吡咯-2-酮类化合物的合成方法，其具体步骤为：
A.碱性条件下，2-乙酰基苯并呋喃，草酸二乙酯反应生成4-(2-苯并呋喃基)-2,4-二氧代丁酸乙酯；
B.将2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑，2-氯卞溴与碱反应至结束得到5-((2-氯苄基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-胺；
C.将步骤A得到4-(2-苯并呋喃基)-2,4-二氧代丁酸乙酯和步骤B得到的5-((2-氯苄基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-胺以及取代苯甲醛反应得到1-(5-((2-氯苄基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-羟基-吡咯-2-酮类化合物，所述取代苯甲醛为2-羟基苯甲醛、3-溴-4-羟基苯甲醛、2，4-二氯苯甲醛。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，上述步骤A中碱性条件选自C1-C4的醇的钠盐或氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、LDA；所述步骤A在有机溶剂介质中反应，所述的有机溶剂为C1-C4的一元醇溶液，THF或甲苯；所述2-乙酰基苯并呋喃，草酸二乙酯与碱的摩尔比为1:1～2:3～7。
4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，上述反应步骤B在有机溶剂介质中反应，所述的有机溶剂为C1-C4的一元醇溶液；所述2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑，2-氯苄溴与碱的摩尔比为1:1:0.5～2，所述碱为KOH。
5.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，上述反应步骤C在有机溶剂介质中反应，所述有机溶剂为二氧六环或甲苯或异丙醇与乙酸的混合溶剂，所述混合溶剂中异丙醇与乙酸的摩尔比为3～5:1；反应温度为80～120℃；反应时间为10～14h。
6.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，上述步骤A中所用的碱为乙醇钠或甲醇钠，所述的有机溶剂为THF，所述2-乙酰基苯并呋喃，草酸二乙酯与碱的摩尔比为1:2:5；
上述反应步骤B中所用的有机溶剂为乙醇或甲醇，所述2-氨基-5-巯基-1,3,4-噻二唑，2-氯苄溴与碱的摩尔比为1:1:2；
上述反应步骤C中有机溶剂为异丙醇与乙酸的摩尔比为4:1；反应温度为95℃，优选时间为12h。
7.一种粪肠球菌YycG组氨酸激酶抑制剂，其特征在于：所述粪肠球菌YycG组氨酸激酶抑制剂为如权利要求1所示的1-(5-((2-氯苄基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-羟基-吡咯-2-酮类化合物。
8.一种如权利要求7所述的粪肠球菌YycG组氨酸激酶抑制剂的用途，其特征在于，所述的粪肠球菌YycG组氨酸激酶抑制剂在制备由革兰氏阳性菌感染的疾病治疗药物中的用途。
9.一种如权利要求1所示的1-(5-((2-氯苄基)硫代)-1,3,4-噻二唑-2-基)-3-羟基-吡咯-2-酮类化合物在制备革兰氏阳性菌生物膜抑制剂中的应用。
10.按权利要求9所述的应用，其特征在于，所述的革兰氏阳性菌为粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌。
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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