CN105916499A - 12-表-截短侧耳素 - Google Patents

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W.维查
S.波克纳
D.斯特里克曼恩
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Abstract

选自14‑O‑[((烷基‑、环烷基‑、杂环烷基‑、杂芳基‑或芳基)‑硫烷基)‑乙酰基]‑12‑表‑木替灵或14‑O‑[((烷基‑、环烷基‑、杂环烷基‑、杂芳基‑或芳基)‑氧基)‑乙酰基]‑12‑表‑木替灵的化合物，其中12‑表‑木替灵的特征在于在位置12的木替灵环被两个取代基取代，在木替灵环的位置12的第一取代基是甲基，与天然存在的截短侧耳素环的位置12的甲基的立体化学性质性质相比，该甲基具有倒转的立体化学性质性质，在木替灵环的位置12的第二取代基是包含至少一个氮原子的烃基，且与天然存在的截短侧耳素环的对应位置的取代基的立体化学性质性质相比，木替灵环的所有其它取代基具有相同的立体化学性质性质；任选地呈盐和/或溶剂合物的形式，其中所述天然存在的截短侧耳素具有式PLEU，用于制备这样的化合物的方法和它们作为药物的用途。

Description

12-表-截短侧耳素
本发明涉及有机化合物，即截短侧耳素。
截短侧耳素，一种具有下式的化合物
是天然存在的抗生素，例如由担子菌纲Pleurotus mutilus和P. passeckerianus产生，参见例如The Merck Index, 第13版，第7617条。已经开发了许多另外的截短侧耳素，其在C-14侧链的羟基上被取代和另外具有截短侧耳素的基本环结构，例如作为抗微生物剂，例如
根据专利申请JP2006306727、JP2008280297、JP2009040709、JP2010100582、US20080221330、US20100197909、WO2006070671、WO2008117796、WO2008143343和WO2000071560以及根据E. Bacqué等Chem. Comm., 2002, 20, 2312-2313和S. Sato等Science of Synthesis, 2005, Vol 18, 821-968，已知下式的化合物
其中RA和RB具有各种含义，因此包含C-12取代的截短侧耳素，和描述了它们的抗微生物活性。注意，在所有这些出版物中，木替灵(mutilin)环的C-12位置上的甲基的立体化学性质与天然存在的截短侧耳素相同。
在H. Berner等, Monatshefte für Chemie, 1986, 117, 1073-1080中描述了截短侧耳素衍生物，其中木替灵环的位置12的甲基具有与天然存在的截短侧耳素相比倒转的立体化学性质。其中木替灵环的位置12的甲基具有与天然存在的截短侧耳素相比倒转的立体化学性质的木替灵在本文中称为“12-表-木替灵”。Berner等的12-表木替灵在木替灵环的位置12上具有作为第二取代基的乙烯基。
12-表-木替灵还公开于S. Schindler的论文“Funktionalisierung destricyclischen Gerüstes des Antibioticums Pleuromutilin”, University ofVienna, 2003, 第26和31页，即具有下式的化合物
和具有下式的化合物
其中RSCH是-NH-BOC、-NH2或NH3 +Cl-。
我们目前出乎意料地发现，表-截短侧耳素，其中除了C-12上倒转的甲基之外，C-12上的包含至少一个氮原子的第二取代基也确实具有针对革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌的令人感兴趣的活性，特别是针对革兰氏阴性细菌的改进的活性，特别是针对大肠杆菌(Escherichia coli)的活性。
在一个方面，本发明提供选自14-O-[((烷基-、环烷基-、杂环烷基-、杂芳基-或芳基)-硫烷基)-乙酰基]-12-表-木替灵或14-O-[((烷基-、环烷基-、杂环烷基-、杂芳基-或芳基)-氧基)-乙酰基]-12-表-木替灵的化合物，
其中12-表-木替灵的特征在于
木替灵环在位置12上被两个取代基取代，木替灵环的位置12的第一取代基是甲基，该甲基与天然存在的截短侧耳素环的位置12的甲基的立体化学性质相比具有倒转的立体化学性质，木替灵环的位置12的第二取代基是包含至少一个氮原子的烃基，且木替灵环的所有其它取代基与天然存在的截短侧耳素环的对应位置的取代基的立体化学性质相比具有相同的立体化学性质；任选地呈盐和/或溶剂合物的形式，特别是呈盐的形式，
其中天然存在的截短侧耳素具有下式
。
本发明提供的化合物在下文中亦称为“本发明的化合物或根据本发明的化合物”。
在另一方面，本发明提供本发明的化合物，其具有下式
其中
与天然存在的截短侧耳素环的位置12的甲基的立体化学性质相比，木替灵环的位置12的甲基具有倒转的立体化学性质，与天然存在的截短侧耳素环的对应位置的取代基的立体化学性质相比，木替灵环的所有其它取代基具有相同的立体化学性质，
R1是包含1-16、特别是1-12个碳原子，包含一个N原子，任选地包含一个或多个选自N、O、S、卤素的另外的杂原子、特别是N的烃基，
X是硫或氧，特别是硫，和
R2是包含1-22个碳原子，任选地包含选自N、O、S、卤素的杂原子，特别是N或O的烃基。
在另一方面，本发明提供式I的化合物，其中
X和R2如上文所定义，和
R1是被(C1-13)杂环基取代的(C1-16)烷基或(C2-16)烯基，所述杂环基包括脂肪族杂环基和芳香族杂环基，其包含选自N、O、S的1-4个杂原子，条件是至少一个杂原子是氮原子，或
R1是具有下式的基团
其中Y-N(R3R4)是
- (C1-16)烷基-N(R3R4),
特别是(C1-12)烷基-N(R3R4),
- (C1-16)烷基-(C6-14)芳基-N(R3R4),
- (C1-16)烷基-(C6-14)芳基-(C1-16)烷基-N(R3R4),
特别是(C1-4)烷基-苯基-(C1-6)烷基-N(R3R4),
- (C1-16)烷基-(C1-13)杂环基 -N(R3R4),
- (C1-16)烷基-(C1-13)杂环基-(C1-16)烷基-N(R3R4),
- 羰基-N(R3R4),
- (C1-4)烷基-羰基-N(R3R4),
- (C2-16)烯基-N(R3R4),
- (C2-16)烯基-(C6-14)芳基-N(R3R4),
特别是(C2-4)烯基-苯基-N(R3R4),
特别是乙烯基-苯基-N(R3R4),
- (C2-16)烯基-(C6-14)芳基-(C1-16)烷基-N(R3R4),
特别是(C2-16)烯基-苯基-(C1-16)烷基-N(R3R4),
- (C2-16)烯基-(C1-13)杂环基-N(R3R4),
- (C2-16)烯基-(C1-13)杂环基-(C1-16)烷基-N(R3R4),
其中杂环基包括脂肪族和芳香族杂环基，其包含选自N、O、S的至少一个杂原子和其中烷基、芳基、杂环基或烯基任选地被取代，其包含任选地具有选自O、N、S、卤素的杂原子的取代基；
特别地，R1是
氨基甲基、氨基(-乙基-、-丙基-、-丁基-、-戊基-、-己基-、-辛基-、-癸基-)-氨基甲基、氨基-丙氧基-丙基-氨基甲基、胍基(-丁基-、-己基-)-氨基甲基、二甲基氨基-丙基-氨基甲基、氨基(-丙基-、-己基-)-氨基乙基、胍基-乙基、双-氨基甲基-甲基-氨基甲基，
氨基甲基-苯基-氨基甲基、氨基苯基-甲基-氨基甲基、氨基甲基-苯基-甲基-氨基甲基，其中苯基任选地被一个或多个卤素，特别是被一个或多个氟进一步取代，
氨基甲基-苯基-丙基-氨基甲基、胍基-甲基-苯基-甲基-氨基甲基，酰胺基-乙基-苯基-甲基-氨基甲基，任选地被氨基取代，其中酰胺基氮任选地被一个或两个(C1-4)烷基取代；酰胺基-苯基-甲基-氨基甲基、氨基丙基-氨基羰基-苯基-甲基-氨基甲基、氨基甲基-苯基-甲基-氨基乙基，其中苯基任选地被一个或多个卤素、特别是被一个或多个氟进一步取代；(氨基乙氧基-苯基-甲基-氨基)-甲基和-乙基、氨基甲基-苯基-甲基-氨基羰基、氨基丙基-氨基羰基、苯基-甲基-氨基甲基、吡啶基-乙基-氨基甲基、己基-氨基甲基、烯丙基-氨基甲基、羟基己基-氨基甲基、二羟基丙基-氨基甲基、氨基丁基-氨基甲基，其中氨基被(C1-4)烷基羰基和氨基丁基取代；二甲基酰胺基-戊基-氨基甲基、乙氧基羰基-戊基-氨基甲基，任选地被氨基取代；哌啶子基-氨基甲基、吗啉代-N-丙基-氨基甲基、氨基-环己基-氨基甲基、氨基甲基-环己基-甲基-氨基甲基、氨基甲基-苯基-羰基-氨基乙基、氨基甲基-苯基-丙基、氨基己基、氨基辛基、氨基乙基-氨基甲基-苯基-乙基、氨基甲基-苯基-乙基、吡啶基-乙烯基、氨基乙基-氨基甲基-苯基-乙烯基，其中苯基任选地被卤素、特别是被氟取代；
R3和R4彼此独立地是氢、(C1-16)烷基、(C2-16)烯基、羟基(C1-16)烷基、氨基-(C1-16)烷基、单或二-(C1-6)烷基氨基-(C1-16)烷基、胍基(C1-16)烷基、脲基(C1-16)烷基或硫脲基(C1-16)烷基、氨基(C1-6)烷基-(C6-14)芳基-(C1-6)烷基、氨基(C1-6)烷基-(C6-14)芳基、胍基(C1-6)烷基-(C6-14)芳基-(C1-6)烷基、氨基-(C1-6)烷基氧基-(C1-6)烷基、氨基(C3-8)环烷基、氨基(C1-6)烷基-(C3-8)环烷基、氨基(C3-8)环烷基-(C1-6)烷基、氨基(C1-6)烷基-(C3-8)环烷基-(C1-6)烷基、(C1-13)杂环基-(C1-16)烷基、(C6-14)芳基-(C1-16)烷基、(C1-13)杂环基、氨基-(C6-14)芳基-(C1-16)烷基、氨基-(C1-6)烷基氧基-(C6-14)芳基-(C1-6)烷基、氨基(C1-6)烷基-(C6-12)芳基-羰基、氨基(C1-6)烷基-酰胺基-(C6-12)芳基(C1-6)烷基、(C1-4)烷基羰基、氨基甲酰亚胺基、氨基甲酰基、氨基硫羰基，其中杂环基包括脂肪族和芳香族杂环基，其包含选自N、O、S的至少一个杂原子，和
其中烷基、环烷基、杂环基、烯基或芳基任选地被以下基团进一步取代，
特别是一次或两次，
氨基(C1-4)烷基、酰胺基、单或二-(C1-4)烷基-酰胺基、(C1-6)烷基氧基-羰基、卤素、氧代、羟基；特别是氟、羟基、氧代。
在优选的实施方案中，式I的化合物中的R2是(C1-16)烷基，特别是(C1-4)烷基；(C3-12)环烷基，特别是(C5-7)环烷基，特别是环己基；(C1-13)杂环基；(C6-14)芳基，
其中杂环基包括脂肪族和芳香族杂环基，其包含选自N、O、S的至少一个杂原子，和其中烷基、环烷基、芳基、杂环基是未取代的或被任选地具有选自O、N、S、卤素的杂原子的取代基取代。
在本发明的另一优选的实施方案中，在式I的化合物中R2是
烷基，特别是(C1-4)烷基，任选地被以下基团取代
- 羟基或氨基，
- (C3-12)环烷基，其中环烷基任选地被氨基或氨基(C1-4)烷基进一步取代，其中氨基或氨基烷基任选地被氨基(C1-6)烷基羰基和任选地(C1-4)烷基进一步取代，
- (C1-13)杂环基，其中环中作为杂原子的氮任选地被氨基(C1-6)烷基羰基进一步取代，
环烷基，特别是(C3-12)环烷基，任选地被以下基团取代
- 氨基(C1-4)烷基，其中氨基任选地被氨基(C1-6)烷基羰基进一步取代，
- 羟基,
- 氨基，其中氨基任选地被氨基(C1-6)烷基羰基和任选地(C1-4)烷基进一步取代,
- 氨基和羟基，其中氨基任选地被氨基(C1-6)烷基羰基和任选地(C1-4)烷基进一步取代，
- (C1-4)烷基氨基，其中烷基任选地被一个或多个卤素进一步取代；
脂肪族杂环基，特别是(C2-13)杂环基，其包含选自N、O、S、特别是氮的1-4个杂原子，
其中氮杂原子任选地被以下基团进一步取代
- (C1-4)烷基，
- 氨基(C1-6)烷基羰基,
芳基，特别是(C6-14)芳基，特别是苯基，任选地被以下基团取代
- 羟基、卤素、氨基、羟基(C1-4)烷基、双-(羟基(C1-4)烷基)、氨基(C1-4)烷基、双-(氨基(C1-4)烷基),
其中氨基(C1-4)烷基中的氨基任选地被进一步取代，特别是被以下基团取代
- (C3-6)环烷基、(C2-6)烯基、氨基(C1-6)烷基、(C6-14)芳基(C1-4)烷基，其中芳基任选地被氨基(C1-4)烷基进一步取代，
- 氨基羰基，其中氮任选地被以下基团取代
- 氨基(C1-12)烷基、双-(氨基(C1-12)烷基)、羟基(C1-6)烷基、双-(羟基(C1-6)烷基)或二氨基(C1-6)烷基，
- (C1-12)烷基，该烷基任选地被以下基团取代
- 氨基，该氨基任选地被酰化，特别是被以下基团取代的氨基：甲酰基、(C1-4)烷基羰基、饱和或不饱和杂环基（其包含1-3个杂原子、特别是N和4-8个、特别是5-6个环成员）、(C6-14)芳基（特别是苯基，该芳基任选地被氨基(C1-4)烷基取代），
或者
- 氨基羰基的氮是(C3-8)杂环基的一部分，所述杂环基包括脂肪族和芳香族杂环基，其包含一个或多个选自N、O、S的杂原子，优选N，其中杂环任选地被氨基(C1-4)烷基进一步取代；
- (C1-6)烷基，该(C1-6)烷基任选地被氨基羰基取代，其中氨基羰基的氮任选地被氨基(C1-12)烷基、二氨基-(C1-12)烷基、双-(氨基(C1-12)烷基)、羟基(C1-6)烷基、双-(羟基(C1-6)烷基)进一步取代或氨基羰基的氮被氨基(C1-4)烷基酰化，特别是其中酰基包括(C1-4)烷基羰基，其中烷基任选地被氨基、苯基进一步取代，特别包括氨基(C1-4)烷基苯基、羟基苯基，
芳香族杂环基，特别是包含1-4个杂原子、特别是N的(C1-13)杂环基，
其中芳香族杂环基任选地被(C1-6)烷基、氨基或羟基取代，其中烷基任选地被卤素或氨基进一步取代，或芳香族杂环基任选地被氨基羰基取代，其中氨基任选地被氨基(C1-12)烷基、双-(氨基(C1-12)烷基)、羟基(C1-6)烷基、双-(羟基(C1-6)烷基)或二氨基(C1-6)烷基进一步取代。
在本发明的另一个优选的实施方案中在式I的化合物中，R2是酰胺基-苯基、酰胺基(C1-4)烷基-苯基，其中酰胺基的氮是未取代的或被氨基(C1-8)烷基取代，其中烷基任选地被进一步取代。
在本发明的另一个优选的实施方案中在式I的化合物中，R2是氨基(C3-12)环烷基、氨基(C1-4)烷基(C3-12)环烷基、氨基(C3-12)环烷基(C1-4)烷基或氨基(C1-4)烷基(C3-12)环烷基(C1-4)烷基，其中氨基是未取代的或被氨基(C1-6)烷基羰基或氨基(C1-6)烷基羰基和(C1-4)烷基取代。
在本发明的另一个优选的实施方案中在式I的化合物中，R2是(C2-11)杂环基，特别是脂肪族杂环基，包含选自N、O、S、特别是氮的1-4个杂原子，其中环中作为杂原子的氮是未取代的，或任选地被(C1-6)烷基或氨基(C1-6)烷基羰基进一步取代。
在本发明的另一个优选的实施方案中在式I的化合物中，R2选自氨基乙基-酰胺基甲基-苯基、氨基丙基-酰胺基甲基-苯基、羟基苯基-(氨基)乙基-酰胺基甲基-苯基、氨基甲基-苯基-(氨基)乙基-酰胺基甲基-苯基、氨基丙基-酰胺基苯基、氨基甲基-苯基甲基-酰胺基-苯基、氨基甲基-苯基、氨基乙酰基-氨基甲基-苯基、双(氨基甲基)苯基、双氨基丙基-酰胺基甲基-苯基、(2-氨基)-氨基丙基-酰胺基甲基-苯基、氨基乙基-氨基甲基-苯基、氨基丙基-氨基甲基-苯基、烯丙基-氨基甲基-苯基、氨基甲基-苯基甲基-氨基甲基-苯基、羟基甲基-苯基、双(羟基甲基)-苯基、(四氟-羟基甲基)-苯基、氨基-羟基-环己基、羟基乙基、氨基乙基、哌嗪并羰基-苯基、氨基甲基-哌啶-羰基-苯基、哌啶-基甲基-酰胺基-苯基、吡啶-基甲基-酰胺基-苯基、乙酰基-氨基丙基-酰胺基-苯基、甲酰基-氨基丙基-酰胺基-苯基、酰胺基-苯基、氨基己基-酰胺基苯基、氨基乙基-酰胺基苯基、(5-氨基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基、吡啶基、羟基苯基、氟苯基、嘌呤基、氨基苯基、乙酰基-氨基甲基-苯基、环丙基-氨基甲基-苯基、氨基丙基-酰胺基吡啶基、羟基丙基-酰胺基苯基、氨基-嘌呤基、二氟乙基氨基-环己基、氨基-羟基-环己基、氮杂环庚烷基、氨基甲基环己基甲基、N-甲基-哌啶基、哌啶基、氨基甲基环己基、氨基丙基苯基、苯基、N-氨基甲基羰基-哌啶基、N-氨基乙基羰基-哌啶基、N-氨基甲基羰基-哌啶基甲基、氨基甲基酰胺基甲基环己基、氨基甲基-吡啶基、氨基甲基酰胺基环己基。
在另一方面，本发明提供根据本发明的化合物，其具有下式
其中R2如上文所定义，n是1-12，和
R3是H、氨基乙基、氨基丙基、氨基丁基、氨基戊基、氨基己基、氨基辛基、氨基癸基、二甲基氨基丙基、二甲基酰胺基戊基、胍基丁基、胍基己基、氨基甲酰亚胺基、氨基甲基环己基甲基、氨基丙氧基丙基、氨基环己基、羟基己基、二羟基丙基、氨基甲基苯基甲基、胍基甲基苯基甲基、苯基甲基、吗啉代丙基、哌啶基、己基、吡啶基乙基、烯丙基、酰胺基-苄基、氨基丙基-酰胺基苄基、(2-氨基)-酰胺基乙基-苄基、(2-氨基)-二甲基酰胺基乙基-苄基、2-氨基-1-氨基甲基-乙基、5-氨基-5-乙氧基羰基-戊基、氨基甲基苯基丙基、氨基甲基苯基、氨基苯甲基、氨基乙氧基苯基甲基、氨基甲基-氟苯基-甲基、氨基甲基-二-氟苯基-甲基，和R4是H、(C1-4)烷基羰基或氨基甲基苯基羰基。
在本发明的另一个优选的实施方案中在式I的化合物中，R1是氨基甲基苯基丙基、氨基乙基氨基甲基苯基乙烯基、氨基乙基氨基甲基苯基乙基、氨基甲基苯基乙基、氨基甲基苯基乙基、吡啶基乙烯基、氨基乙基氨基-氟苯基-乙烯基。
在一个特别的方面，本发明提供本发明的化合物，其具有下式
其中R1EX和R2EX如下文实施例1-160中所阐述。
如果本文没有另外特别定义，则
本文定义的任何基团(取代基)可包含1-22个碳原子，例如1-18，例如1-16，例如
- 烷基，例如包括(C1-16)烷基、例如(C1-12)烷基、例如(C1-4)烷基；
- 烯基，例如包括(C2-16)烯基、例如(C2-12)烯基、例如(C2-6)烯基；
- 环烷基，例如包括(C3-12)环烷基、例如(C3-7)环烷基、例如(C5-6)环烷基；
- 烷氧基，例如包括(C1-16)烷氧基、例如(C1-12)烷氧基、例如(C1-4)烷氧基；
-芳基包括(C6-14)芳基、例如苯基、萘基、菲基、例如苯基；
- 烷基芳基，例如包括(C1-16)烷基(C6-14)芳基、例如(C1-12)烷基苯基；
- 芳基烷基，例如包括(C6-14)芳基(C1-16)烷基、例如苯基(C1-12)烷基；
杂环基包括
-脂肪族杂环基和芳香族杂环基，
-具有1-13、例如4-8个环成员的杂环基，
-具有选自N、O和/或S的1-4个杂原子的杂环基，
-杂环基，任选地与另一个环(系统)稠合(anellated)，例如与芳基稠合；例如或者与杂环状环(系统)稠合；
-卤素包括F、Cl、Br、I，例如F；
-胺包括未取代的胺和被烷基、烯基、环烷基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、杂环基取代的胺。
本文定义的任何基团可以是未取代的或被例如一次或多次取代。
烷基、烯基、环烷基、芳基和杂环基包括未取代的或取代的烷基、烯基、环烷基、芳基和杂环基，例如被有机化学中常规的基团取代。取代基包括烷基、烯基、烷氧基、羟基、氧代、羧基、烷基羰基、酰胺基、脲基、胍基、硫脲基、氨基、卤素。
本发明的化合物包括呈任何形式的化合物，例如呈游离形式，呈盐的形式，呈溶剂合物的形式和呈盐和溶剂合物的形式。
根据另一方面，本发明提供本发明化合物，呈盐、例如和/或溶剂合物的形式。
盐优选包括药学上可接受的盐，但也可包括药学上不可接受的盐，例如用于制备/分离/纯化目的。
本发明的化合物的盐包括酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐包括本发明的化合物与以下酸形成的盐，例如富马酸、酒石酸、硫酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、磷酸、柠檬酸、L-苹果酸、马尿酸、D-葡糖酸、L-乳酸、苯甲酸、酸式马来酸、酸式硫酸、酸式磷酸、酸式酒石酸、酸式富马酸、酸式苹果酸、酸式琥珀酸、乙烷-1,2-二磺酸、马来酸、萘-1,5-磺酸、乙酸、琥珀酸、水杨酸、壬二酸、2-[(2,6-二氯苯基)氨基]苯乙酸、三氟乙酸、盐酸、氘代盐酸、优选盐酸。
药学上可接受的盐描述于例如Stahl, P. H., Wermuth, C. G, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, Helvetica Chimica Acta/ Wiley-VCH, 2001。
呈游离形式的本发明的化合物可转化成呈盐形式的相应的化合物，反之亦然。呈游离形式或呈盐形式和/或呈溶剂合物形式的本发明的化合物可转化成呈游离形式或呈盐形式呈非-溶剂合形式的相应的化合物，反之亦然。
本发明的化合物可以异构体和其混合物的形式存在，例如光学异构体、非对映异构体、顺式/反式构象异构体。本发明的化合物可例如包含不对称碳原子和因此可以对映体或非对映异构体和其混合物的形式存在，例如外消旋物或非对映体混合物。任何不对称碳原子可以(R)-、(S)-或(R,S)-构型存在，优选(R)-或(S)-构型。
与木替灵-三环的不对称碳原子连接的取代基的构型优选与天然截短侧耳素相同，除了在木替灵环的位置C-12处的甲基取代基之外，其与天然截短侧耳素环的甲基的立体化学性质相比以倒转的立体化学性质存在。
异构体混合物可适当地分离，例如按照例如类似于常规方法，以获得纯的异构体。本发明包括呈任何异构体形式和在任何异构体混合物中的本发明的化合物。在互变异构体可存在的情况下，本发明还包括本发明的化合物的互变异构体。
本文描述的任何化合物，例如本发明的化合物和中间体可适当地制备，例如按照例如类似于常规方法，例如或本文说明的方法。
本发明的化合物例如可按照以下反应方案1制备：
其中PG1和PG2是保护基。
在另一方面，本发明提供用于制备本发明的化合物、例如式I的化合物的方法，包括以下步骤：
a) 提供截短侧耳素，其中位置14的侧链的羟基被活化，例如被活化为甲苯磺酸酯，
b) 将步骤a)中获得的木替灵的木替灵环的位置12上连接的甲基表异构化，以获得例如所述甲基和相同位置上的乙烯基的倒转的立体化学性质，
c) 将步骤b)的表异构化的木替灵经臭氧分解，以从乙烯基获得醛，
d) 将步骤c)得到的醛进一步反应，以获得需要的侧链，例如其中活性基团受到保护，
e) 将位置14的侧链的活化的羟基与需要的侧链(任选地呈受保护和/或活化的形式)反应，以通过需要的侧链替换活化的羟基，
f) 除去任选地在位置14和位置12处连接的侧链上存在的保护基，和
g) 从反应混合物分离本发明的化合物。
根据步骤a)的活化的截短侧耳素，例如截短侧耳素甲苯磺酸酯，是已知的，或可容易地提供，和截短侧耳素甲苯磺酸酯的制备亦描述于本发明的实施例1。
根据步骤b)的表异构化可例如通过将步骤a)的受保护的截短侧耳素与二乙基锌在有机溶剂中反应和分离所需产物来进行。
根据步骤c)的双键的臭氧分解是已知的程序，和可由本领域技术人员容易地进行。
根据步骤d)，用于将醛反应以在位置12获得所需侧链的许多程序是已知的，或在本文描述。
对于步骤e)，许多程序是现有技术已知的或在本文描述。
根据步骤f)，用于除去(例如选择性地)保护基的许多方法也是已知的。
或者，本发明的化合物，例如可按照以下反应方案2-4制备：
反应方案2
其中PG1和PG2是保护基。
在另一方面，本发明提供用于制备本发明的化合物、例如式I的化合物的方法，包括以下步骤：
a) 将表异构化的木替灵(反应方案1)经过酸性条件，产生氢化物转移的4-表-3-甲氧基-截短侧耳素衍生物，
b) 通过硼氢化反应将步骤c)获得的产物的乙烯基羟基化，
c) 将位置14的侧链的活化的羟基与需要的侧链(任选地呈受保护和/或活化的形式)反应，以通过所需的侧链替换活化的羟基，
d) 使用Dess-Martin条件，将位置12的侧链的伯羟基氧化成相应的醛，
e) 将步骤f)获得的醛进一步反应，以获得需要的侧链，例如其中活性基团受到保护，
f) 除去任选地在位置14和位置12中连接的侧链上存在的保护基，以及同时逆-氢化物转移，和
g) 从反应混合物分离本发明的化合物。
根据步骤a)的氢化物转移是已知的程序，例如公开于：Tetrahedron, 36, 1807(1980)，和可容易地由本领域技术人员进行。
根据步骤b)，将烯烃羟基化以获得需要的醇的许多程序是已知的，或在本文中描述。
对于步骤c)，许多程序是现有技术已知的，或在本文中描述。
根据步骤d)，用于氧化醇以获得醛的许多程序是已知的，或在本文中描述。
根据步骤e)，用于反应醛以获得位置12的所需的侧链的许多程序是已知的，或在本文中描述。
根据步骤f)，用于除去(例如选择性地)保护基的许多方法也是已知的。根据步骤f)，同时的逆-氢化物转移是已知的程序，例如公开于：Tetrahedron, 36, 1807 (1980)，和可容易地由本领域技术人员进行。
或者，反应顺序的次序[a → b →c → d → e → f]可改变，例如[a → b → d→ e → c → f]。
反应方案3
其中PG1和PG2是保护基。
在另一方面，本发明提供用于制备本发明的化合物、例如式I的化合物的方法，包括以下步骤：
a) 将位置14的侧链的活化的羟基(反应方案1)与需要的侧链(任选地呈受保护和/或活化的形式)反应，以通过所需的侧链替换活化的羟基，
b) 将步骤a)获得的产物经过C-C键形成条件，例如Heck-型条件，从而延伸C-12的侧链，
c) 任选地将步骤b)获得的产物的位置12的侧链的双键氢化，
d) 除去任选地存在于位置14和位置12连接的侧链上的保护基，和
e) 从反应混合物分离本发明的化合物。
对于步骤a)，许多程序是现有技术已知的，或在本文中描述。
根据步骤b)，用于反应烯烃以在位置12获得需要的侧链的许多程序是已知的，或在本文中描述。
根据步骤c)，用于氢化烯烃以在位置12获得需要的侧链的许多程序是已知的，或在本文中描述。
根据步骤d)，用于除去(例如选择性地)保护基的许多方法也是已知的。
反应方案4
其中PG1和PG2是保护基。
在另一方面，本发明提供用于制备本发明的化合物、例如式I的化合物的方法，包括以下步骤：
a) 将表异构化的H-转移木替灵的位置14的侧链(反应方案2)水解，得到氢化物转移的木替灵衍生物，
b) 将步骤a)获得的木替灵衍生物的OH-基团保护作为甲硅烷基醚，
c) 通过硼氢化反应将步骤b)得到的产物的乙烯基羟基化，
d) 使用Dess-Martin条件将位置12的侧链的伯羟基氧化成相应的醛，
e) 将步骤d)得到的醛经过进一步反应，以得到需要的侧链，例如其中活性基团作为叠氮基受到保护或掩蔽，
f) 还原步骤e)获得的产物的位置12的侧链的叠氮基官能团，
g) 任选地将步骤f)获得的产物的位置12的侧链的双键氢化，
h) 保护步骤e或f)获得的产物的位置12的侧链的伯胺，
i) 将步骤h)获得的产物的位置14的OH-基团脱保护，
j) 取代步骤i)获得的产物的位置14的OH-基团，提供截短侧耳素，其中位置14的侧链的羟基被活化，例如被活化为溴化物，
k) 将步骤j)获得的产物的位置14的侧链的溴化物基团与需要的侧链(任选地呈受保护和/或活化形式)反应，以通过需要的侧链替换活化的羟基，
l) 除去任选地存在于位置14连接的侧链的保护基和位置12的保护基，以及同时逆-氢化物转移，和
g) 从反应混合物分离本发明的化合物。
根据步骤a)，截短侧耳素衍生物的位置14的侧链的水解是已知的程序，例如公开于：Tetrahedron, 36, 1807 (1980)，和可容易地由本领域技术人员进行。
根据步骤b)，用于保护OH-基团以获得需要的甲硅烷基醚的许多程序是已知的，或在本文中描述。
根据步骤c)，用于将烯烃羟基化以获得需要的醇的许多程序是已知的，或在本文中描述。
根据步骤d)，用于氧化醇以获得醛的许多程序是已知的，或在本文中描述。
根据步骤e)，用于反应醛以在位置12获得需要的侧链的许多程序是已知的，或在本文中描述。
根据步骤f)，用于还原叠氮基官能团的许多程序是已知的，或在本文中描述。
根据步骤g)，用于氢化烯烃以在位置12获得需要的侧链的许多程序是已知的，或在本文中描述。
根据步骤h)，用于保护胺以获得在位置12的侧链上受保护的氨基官能团的许多程序是已知的，或在本文中描述。
根据步骤i)，用于除去(例如选择性地)甲硅烷基醚的许多方法是已知的，或在本文中描述。
根据步骤j)，用于取代OH-基团以获得活化的乙酰氧基衍生物的许多程序是已知的，或在本文中描述。
对于步骤k)，许多程序是现有技术已知的，或在本文中描述。
根据步骤l)，用于除去(例如选择性地)保护基的许多方法也是已知的。同时的逆-氢化物转移描述于反应方案2。
由此获得的式I的化合物可转化成例如式I的另一化合物，或者以游离形式获得的式I的化合物可转化成式I的化合物的盐，反之亦然。
在制备本发明的化合物中的中间体(原料)是已知的或可根据例如类似于常规方法或本文说明的方法制备。
本发明的化合物显示药理学活性和因此可用作药物。
例如，本发明的化合物显示针对革兰氏阴性细菌和革兰氏阳性细菌的抗微生物(例如抗细菌)活性，所述革兰氏阴性细菌例如肠杆菌科(Enterobacteriaceae)，例如大肠杆菌(Escherichia coli)、鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium)、弗氏柠檬酸杆菌(Citrobacter freundii)、肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)和阴沟肠杆菌(Enterobacter cloacae)，以及流感嗜血菌(Haemophilus influenzae)、副流感嗜血菌(Haemophilus parainfluenzeae)、粘膜炎莫拉氏菌(Moraxella catarrhalis)、鲁氏不动杆菌(Acinetobacter lwoffii)和鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)，且所述革兰氏阳性细菌例如葡萄球菌，例如金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)，以及链球菌，例如肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)和屎肠球菌(Enterococcus faecium)。化合物还显示针对革兰氏阳性专属的厌氧菌和革兰氏阴性专属的厌氧微生物的活性，所述革兰氏阳性专属的厌氧菌例如梭菌属例如艰难梭菌(Clostridium difficile)和产气荚膜梭菌 (Clostridium perfringens)，例如迟缓真杆菌(Eubacterium lentum)，以及消化链球菌属例如厌氧消化链球菌(Peptostreptococcus anaerobius)、Finegoldia magna、普氏厌氧球菌(Anaerococcus prevotii)、Peptoniphilus assaccharolyticus，且所述革兰氏阴性专属的厌氧微生物例如梭菌属例如梭形梭杆菌(Fusobacterium fusiforme)、坏死梭杆菌(Fusobacterium necrophorum)、死亡梭杆菌(Fusobacterium mortiferum)和可变梭杆菌(Fusobacterium varium)，普雷沃氏菌(Prevotella spp.)例如颊普雷沃氏菌(Prevotella buccae0和口普雷沃氏菌(Prevotella oris)，和卟啉单胞菌(Porphyromonas spp.)例如牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonas gingivalis)、不解糖卟啉单胞菌(Porphyromonas asaccharolytica)。
针对需氧细菌的体外活性根据the Clinical and Laboratory StandardsInstitute (CLSI, 从前的NCCLS) Document M7-A9 Vol.32, No. 2: "Methods forDilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that GrowAerobically; Approved Standard - 第9版(2012)"通过培养液微稀释测试(BrothMicrodilution Test)测定；和针对厌氧细菌的测试根据the Clinical and LaboratoryStandards Institute (CLSI, 之前的NCCLS), Document , M11-A8, Vol. 32, No. 5:“Methods for Antimicrobial Susceptibility Testing of Anaerobic Bacteria;Approved Standard - 第8版(2012)”通过琼脂稀释测试(Agar Dilution Test)进行。执行标准和解释规范遵循CLSI Document, M100-S23: “Performance Standards forAntimicrobial Susceptibility Testing; Twenty-Third Informational Supplement”(2013)。体内活性通过针对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的白血病小鼠模型来测试。
本发明的化合物因此适合于治疗和预防由微生物、例如细菌介导的疾病，例如本发明的化合物的可能的适应症是急性细菌性皮肤和皮肤组织感染(ABSSSI)、呼吸道感染(RTI)例如群体获得性肺炎(CABP)、住院获得性细菌性肺炎(HABP)和通风机相关的细菌性肺炎(VABP)；尿道感染(UTI)、复杂性腹内感染(cIAI)和其它适应症，其可包括性传播的感染(STI)例如淋病或由衣原体、支原体或厌氧微生物引起的STI；骨和关节感染、眼和血流感染。还可治疗的疾病包括例如由螺杆菌例如幽门螺杆菌介导的疾病，和由结核分枝杆菌介导的疾病。还可治疗的疾病一般包括炎性疾病，其中微生物介导所述炎症，例如包括痤疮。
在另一方面，本发明提供用作药物、优选用作抗微生物剂、例如抗生素、例如和抗厌氧菌的化合物。
在另一方面，本发明提供本发明的化合物，其用于痤疮治疗。
在另一方面，本发明提供本发明的化合物，其用于制备用于治疗由微生物例如细菌介导的疾病的药物，所述疾病例如
- 由细菌介导的疾病，所述细菌例如选自葡萄球菌(staphylococci)、链球菌(streptococci)、肠球菌(enterococci)；
- 由细菌介导的疾病，所述细菌例如选自莫拉氏菌属(Moraxella)、嗜血杆菌属(Haemophilus)、军团杆菌属(Legionella)、奈瑟氏菌科(Neisseriaceae)；
- 由细菌介导的疾病，所述细菌例如肠杆菌科(Enterobacteriaceae)；
- 由螺杆菌(Helicobacter)介导的疾病；
- 由结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)介导的疾病；
- 例如，由支原体、衣原体和专属的厌氧菌介导的疾病；
和用于治疗痤疮的药物。
在另一方面，本发明提供治疗由微生物介导的疾病的方法，所述方法包括给予需要这样的治疗的受试者有效量的本发明的化合物，例如以药物组合物的形式。
在另一方面，本发明提供治疗痤疮的方法，所述方法包括给予需要这样的治疗的受试者有效量的本发明的化合物，例如以药物组合物的形式。
治疗包括治疗和预防。
对于抗微生物和痤疮治疗，合适的剂量当然可改变，这取决于例如，所用的本发明的化合物的化学性质和药代动力学数据、个体宿主、给药方式和治疗的病况的性质和严重性。然而，一般而言，对于在大型哺乳动物例如人中令人满意的结果，指定的日剂量的范围是约0.5 mg至3 g的合宜给予的本发明的化合物，例如以一天至多四次的分开剂量。如果化合物经静脉内给予的话，给予还可包括连续输注。
本发明的化合物可通过任何常规途径给予，例如肠内，例如包括经鼻、含服、直肠、口服给予；胃肠外，例如包括静脉内、肌内、皮下给予；或局部，例如包括表皮、鼻内、气管内给予，例如以包衣或未包衣片剂、胶囊、可注射溶液或混悬液的形式，例如以安瓿、小瓶的形式，以霜剂、凝胶、糊剂、吸入粉末、泡沫、酊剂、唇膏、滴剂、喷雾剂的形式或以栓剂的形式，例如以类似于大环内酯类、例如红霉素、例如克拉霉素或阿奇霉素的方式。
本发明的化合物可以药学上可接受的盐例如酸加成盐的形式或游离形式、任选地溶剂合物的形式给予。呈盐形式的本发明的化合物显示与游离形式、任选地溶剂合物形式的化合物相同的活性等级。
本发明的化合物可单独或与一种或多种其它药学活性剂组合用于根据本发明的药学治疗。这样的其它药学活性剂包括例如其它抗生素和抗炎剂，和如果本发明的化合物用于治疗痤疮的话，其它药剂另外包括对痤疮有活性的药剂。
组合包括固定组合，其中两种或更多种药学活性剂在同一制剂中；试剂盒，其中在分开的制剂中的两种或更多种药学活性剂在同一包装中出售，例如具有共给予的指示；和自由组合，其中药学活性剂分开包装，但提供同时或序贯给予的指示。
在另一方面，本发明提供药物组合物，其包含呈游离形式或呈药学上可接受的盐形式和/或呈溶剂合物形式的本发明的化合物，以及至少一种药用赋形剂，例如载体或稀释剂，例如包括填充剂、粘合剂、崩解剂、流量调节剂、流量增强剂、助流剂、润滑剂、糖和甜味剂、香味剂、味觉掩蔽剂、防腐剂、稳定剂、湿润剂和/或乳化剂、增溶剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。
在另一方面，本发明提供根据本发明的药物组合物，其进一步包含另一种药学活性剂。
这样的药物组合物可根据例如类似于常规方法制备，例如通过混合、粒化、包衣、溶解或冻干过程。单位剂型可包含例如约0.5 mg至约2000 mg，例如10 mg至约1500 mg。
本发明的化合物另外适合作为兽医药，例如兽医活性化合物，例如用于在动物例如家禽、猪和小牛中预防和治疗微生物，例如细菌疾病，例如和用于人工受精和卵浸渍技术的稀释液体。
在另一方面，本发明提供本发明的化合物，其用作兽药。
在另一方面，本发明提供本发明的化合物，其用于制备兽医组合物，其可用作兽药。
在另一方面，本发明提供用于预防和治疗微生物例如细菌疾病的兽医方法，所述方法包括给予需要这样的治疗的受试者有效量的本发明的化合物，例如以兽医组合物的形式。
根据本发明发现，与天然存在的截短侧耳素的位置C-12的甲基的立体化学性质相比，木替灵环的位置C-12的甲基的立体化学性质倒转，且在C-12处引入包含至少一个氮原子的取代基出人意料地和显著地增加针对肠杆菌科(Enterobacteriaceae)例如大肠杆菌(Escherichia coli)的活性。
以下实施例1-160的化合物显示针对革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌，即金黄色葡萄球菌ATCC 49951和大肠杆菌ATCC 25922的出人意料的活性。尤其是，针对革兰氏阴性细菌、特别是大肠杆菌的改进的活性是非常出人意料的，一个方面这和与天然存在的截短侧耳素的位置C-12的甲基的立体化学性质相比木替灵环的位置C-12的甲基的立体化学性质倒转有关，和在另一方面与第二C-12取代基包含至少一个氮原子有关。此外，针对金黄色葡萄球菌的活性被证实得以保持。所有示例性的化合物显示针对金黄色葡萄球菌ATCCC49951的MIC ≤ 2 µg/mL和针对大肠杆菌ATCC 25922的MIC ≤ 16 µg/mL。
在又一方面，本发明提供
A) 选自14-O-[((烷基-、环烷基-、杂环烷基-、杂芳基-或芳基)-硫烷基)-乙酰基]-12-表-木替灵或14-O-[((烷基-、环烷基-、杂环烷基-、杂芳基-或芳基)-氧基)-乙酰基]-12-表-木替灵的化合物，其中12-表-木替灵的特征在于
- 木替灵环的位置12处存在除天然存在的乙烯基以外的取代基；
- 与天然截短侧耳素环的位置12的甲基相比，木替灵环的位置12的甲基具有倒转的立体化学性质；
和
- 与天然截短侧耳素环的相应的取代基的立体化学性质相比，木替灵环的所有其它取代基具有相同的立体化学性质，
其用于治疗由革兰氏阴性细菌，特别是大肠杆菌介导的疾病。
B) 14-O-[((烷基-、环烷基-、杂环烷基-、杂芳基-或芳基)-硫烷基)-乙酰基]-12-表-木替灵或14-O-[((烷基-、环烷基-、杂环烷基-、杂芳基-或芳基)-氧基)-乙酰基]-12-表-木替灵，其中12-表-木替灵的特征在于
- 木替灵环的位置12处存在除天然存在的乙烯基以外的取代基；
- 与天然截短侧耳素环的位置12的甲基相比，木替灵环的位置12的甲基具有倒转的立体化学性质；
和
- 与天然截短侧耳素环的相应的取代基的立体化学性质相比，木替灵环的所有其它取代基具有相同的立体化学性质，
条件是不包括以下化合物：
和
其中RSCH是-NH-BOC、-NH2或NH3 +Cl-；
所述化合物在本文中还被称为“优先(priority)化合物”。
C) B)中定义的优先化合物，其中在位置12处与木替灵环连接的侧链中存在氮原子。
D) 下式的优先化合物
其中与天然截短侧耳素环的位置12的甲基相比，木替灵环的位置12的甲基具有倒转的立体化学性质，
与天然截短侧耳素环相应的取代基的立体化学性质相比，木替灵环的所有其它取代基具有相同的立体化学性质。
R1PRIO是烃基，其包含1-16、特别是1-12个碳原子，任选地包含一个或多个选自N、O、S、卤素的杂原子，特别是N，并且不是天然存在的乙烯基，
XPRIO是硫或氧，优选硫，和
R2PRIO是烃基，其包含1-22个碳原子，任选地包含选自N、O、S、卤素的杂原子，特别是N或O，
条件是不包括式SCH1和SCH2的化合物，其中RSCH如上文定义。
E) D)中定义的式IPRIO的优先化合物，其中
XPRIO如D)中所定义，R1PRIO是下式的基团
n是1-12，R2PRIO是(C1-16)烷基、(C3-12)环烷基、(C6-12)芳基、杂环基，其包含3-12个环成员，包括脂肪族和芳香族杂环基，其包含选自N、O和/或S的杂原子，
其中烷基、芳基或环烷基、杂芳基或脂肪族杂环基是取代的或未取代的，包含任选地具有选自O、N、S、卤素的杂原子的取代基，和
R3PRIO和R4PRIO彼此独立地是
- 氢,
- (C1-16)烷基或(C2-16)烯基，任选地被包含1-12个碳原子的烃基取代，
所述烃基任选地包含取代基，所述取代基任选地具有选自N、O、S、卤素的杂原子，
- 氨基甲酰亚胺基、氨基甲酰基、氨基硫羰基，
- (C3-8)环烷基，
- (C6-12)芳基，任选地包含选自N、O、S的杂原子，
- 脂肪族杂环基，其包含3-8个环成员和1-3个选自N、O、S的杂原子，
所述环烷基、芳基、杂芳基或脂肪族杂环基任选地包含取代基，所述取代基任选地具有选自O、N、S、卤素的杂原子；
F) D)中定义的式IPRIO的优先化合物，其中
XPRIO和R2PRIO如上文所定义，和R1PRIO是(C1-16)烷基或(C1-16)烯基，其在链中或在末端位置包含选自N、O、S的至少一个杂原子，所述烷基或烯基任选地被以下基团取代
- (C3-8)环烷基，
- 脂肪族杂环基，包含3-8个环成员和选自N、O、S的1-4个杂原子，
- (C6-12)芳基，任选地包含选自N、O、S的杂原子，
所述烷基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基或脂肪族杂环基任选地包含取代基，所述取代基任选地具有选自N、O、S、卤素的杂原子。
G) D)中定义的式I的化合物，
其中XPRIO和R1PRIO如上文所定义，
R2PRIO是
烷基，例如(C1-4)烷基，任选地被羟基、氨基取代；
环烷基，例如(C3-12)环烷基，任选地被氨基、(C1-4)烷基氨基、羟基、(C1-4)烷基取代；
芳基，例如(C5-12)芳基，例如苯基，任选地被以下基团取代
- 羟基、卤素、氨基、羟基(C1-4)烷基、双-(羟基(C1-4)烷基)、氨基(C1-4)烷基、双-(氨基(C1-4)烷基)，
例如其中氨基(C1-4)烷基中的氨基任选地被进一步取代，例如被以下基团取代
(C3-6)环烷基、(C2-6)烯基、氨基(C1-6)烷基、(C5-12)芳基(C1-4)烷基，其中芳基任选地被氨基(C1-4)烷基进一步取代，
- 氨基羰基，其中氮任选地被以下基团取代
氨基(C1-12)烷基、双-(氨基(C1-12)烷基)、羟基(C1-6)烷基、双-(羟基(C1-6)烷基)，
(C1-6)烷基，所述烷基任选地被以下基团取代
氨基，所述氨基任选地被酰化，例如被甲酰基、(C1-4)烷基羰基取代，
饱和或不饱和杂环基，包含1-3个杂原子例如N，和4-8、例如5-6个环成员，
(C5-12)芳基，例如苯基，所述芳基任选地被氨基(C1-4)烷基取代
或者
氨基羰基的氮是(C3-8)杂环基的一部分，所述杂环基例如饱和或不饱和，包含一个或多个选自N、O、S的杂原子，优选N，其中杂环任选地被氨基(C1-C4)烷基进一步取代；
- (C1-6)烷基，所述(C1-6)烷基任选地被氨基羰基取代，其中氨基羰基的氮任选地被氨基(C1-12)烷基、双-(氨基(C1-12)烷基)、羟基(C1-6)烷基、双-(羟基(C1-6)烷基)进一步取代
- 酰化的氨基(C1-4)烷基，例如其中酰基包括(C1-4)烷基羰基，其中烷基任选地被氨基、苯基进一步取代，例如包括氨基(C1-4)烷基苯基、羟基苯基，
饱和与不饱和的(C3-12)杂环基，其包含1-4个杂原子，优选N，例如杂环基任选地与另一环(系统)稠合，所述杂环基任选地被(C1-6)烷基、氨基或羟基取代，其中烷基任选地被卤素或氨基进一步取代。
H) D)中定义的式IPRIO的化合物，
其中XPRIO和R1PRIO如D)至G)的任一个定义中所定义，
R2PRIO是酰胺基(C0-4)烷基-苯基，其中酰胺基的氮是未取代的或被氨基(C1-8)烷基取代，其中烷基任选地被进一步取代。
J) 如D)中定义的式XPRIO的化合物，
其中XPRIO是S和R1PRIO如D)至H)的任一个定义中所定义，和
R2PRIO是
氨基乙基-酰胺基甲基-苯基、氨基丙基-酰胺基甲基-苯基、羟基苯基-(氨基)乙基-酰胺基甲基-苯基、氨基甲基-苯基-(氨基)乙基-酰胺基甲基-苯基、氨基丙基-酰胺基苯基、氨基甲基-苯基甲基-酰胺基-苯基、氨基甲基-苯基、氨基乙酰基-氨基甲基-苯基、双(氨基甲基)苯基、双氨基丙基-酰胺基甲基-苯基、(2-氨基)-氨基丙基-酰胺基甲基-苯基、氨基乙基-氨基甲基-苯基、氨基丙基-氨基甲基-苯基、烯丙基-氨基甲基-苯基、氨基甲基-苯基甲基-氨基甲基-苯基、羟基甲基-苯基、双(羟基甲基)-苯基、(四氟)(羟基甲基)-苯基、氨基-羟基-环己基、羟基乙基、氨基乙基、哌嗪羰基-苯基、氨基甲基-哌啶-羰基-苯基、哌啶-基甲基-酰胺基-苯基、吡啶-基甲基-酰胺基-苯基、乙酰基-氨基丙基-酰胺基-苯基、甲酰基-氨基丙基-酰胺基-苯基、酰胺基-苯基、氨基己基-酰胺基苯基、氨基乙基-酰胺基苯基、(5-氨基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基、吡啶基、羟基苯基、氟苯基、嘌呤基、氨基苯基、乙酰基-氨基甲基-苯基、环丙基-氨基甲基-苯基、氨基丙基-酰胺基吡啶基、羟基丙基-酰胺基苯基、氨基-嘌呤基、二氟乙基氨基-环己基、氨基-羟基-环己基、氮杂环庚烷基。
K) 下式的优先化合物
其中n和R2PRIO如D)至J)的任一个定义中所定义，
R3PRIO是H或氨基乙基、氨基丙基、氨基丁基、氨基戊基、氨基己基、氨基辛基、氨基癸基、二甲基氨基丙基、二甲基酰胺基戊基、胍基丁基、胍基己基、氨基甲酰亚胺基、氨基甲基环己基甲基、氨基丙氧基丙基、氨基环己基、羟基己基、二羟基丙基、氨基甲基苯基甲基、胍基甲基苯基甲基、苯基甲基、吗啉代丙基、哌啶基、己基、吡啶基乙基、烯丙基、酰胺基-苄基、氨基丙基-酰胺基苄基、(2-氨基)-酰胺基乙基-苄基、(2-氨基)-二甲基酰胺基乙基-苄基、2-氨基-1-氨基甲基-乙基、5-氨基-5-乙氧基羰基-戊基，和
R4PRIO是H或(C1-4)烷基羰基。
L) 根据D)中定义的化合物，其具有下式
其中R1EX和R2EX如实施例1-42、49-73、85-97、104和106-132中所示。
M) A)至L)中任一个定义的优先化合物
- 呈盐和/或溶剂合物的形式，
- 用作药物物质，
- 用于药物组合物中，所述药物组合物另外包含至少一种药用赋形剂，任选地还包含另一种药学活性剂，
- 用于治疗由微生物介导的疾病的方法中。
俗名木替灵是指IUPAC系统名称(1S, 2R, 3S, 4S, 6R, 7R, 8R, 14R)-3,6-二羟基-2,4,7,14-四甲基-4-乙烯基-三环[5.4.3.01,8]十四烷-9-酮。
在以下实施例中，截短侧耳素衍生物类似于H. Berner (Berner, H.; Schulz,G.; Schneider H. Tetrahedron1980, 36, 1807-1811)描述的木替灵编号系统进行编号：
在本发明的化合物中，例如在实施例1-160的化合物中，位置12的甲基的立体化学性质(和进而还有木替灵环的位置12处连接的第二基团的立体化学性质)被倒转(表-木替灵衍生物)，并且另外乙烯基被更改，并引入不同的取代基代替乙烯基：
截短侧耳素甲苯磺酸酯是下式的化合物：
12-表-截短侧耳素和12-表-截短侧耳素甲苯磺酸酯分别是下式的化合物：
或。
在本文中，包括实施例和反应方案，使用以下缩写：
1H-NMR　　　　　　　　　　 质子核磁共振光谱
approx　　　　　　　　　　 大约
℃　　　　　　　　　　　 　摄氏度
BOC　　　　　　　　　　　　叔丁氧羰基
conc.　　　　　　　　　　　浓缩的
BOC2O　　　　　　　　　　 二碳酸二叔丁酯
d　　　　　　　　　　　　　天
DCM　　　　　　　　　　　　CH2Cl2
DBU　　　　　　　　　　　　1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯
DCC　　　　　　　　　　 　N,N'-二环己基碳二亚胺
DIEA　　　　　　　　　　 　二异丙基乙基胺
DIPEA　　　　　　　　　　　乙基-二异丙基-胺
DMAP　　　　　　　　　　　 4-二甲基氨基吡啶
DMA　　　　　　　　　　 　N,N-二甲基乙酰胺
DMF　　　　　　　　　　　　N,N-二甲基甲酰胺
DMSO　　　　　　　　　　　 二甲基亚砜
DPPA　　　　　　　　　　　 二苯基膦酰基叠氮化物
dppf　　　　　　　　　　　 1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁
DTT　　　　　　　　　　　　1,4-二硫代-DL-苏糖醇
eq　　　　　　　　　　　　 当量
EtOAc　　　　　　　　　　　乙酸乙酯
EtOH　　　　　　　　　　 　乙醇
h　　　　　　　　　　　　　小时
HATU　　　　　　　　 　　　1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化物六氟磷酸盐
庚烷　　　　　　　　　　　正庚烷
HOBt　　　　　　　　　　　1-羟基苯并三唑
HPLC　　　　　　　　 　　　高效液相色谱
LAH　　　　　　　　　　 　氢化铝锂
M　　　　　　　　　　　　　摩尔浓度
MeOH　　　　　　　　　　　 甲醇
min　　　　　　　　　　　　分钟
MS　　　　　　　　　　　　 质谱法
MsCl　　　　　　　　　　　 甲烷磺酰氯
MTBE　　　　　　　　　　　 甲基叔丁基醚
m/z　　　　　　　　　　　　质量/电荷比
Na2SO4　　　　　　　　　　　硫酸钠
NMM　　　　　　　　　　　　 N-甲基吗啉
Pd2(dba)3　　　　　　　 　　三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)
PE　　　　　　　　　　　　　石油醚
PG　　　　　　　　　　 　　保护基
rt　　　　　　　　　　　　 室温
sat.　　　　　　　　　　　饱和
TLC　　　　　　　　　　　　薄层色谱
TFA　　　　　　　　　　　　三氟乙酸
TEA, Et3N　　　　　　　　　三乙胺
THF　　　　　　　　　　　　四氢呋喃
TLC　　　　　　　　　　　　薄层色谱
wt　　　　　　　　　 　　　重量
w/w　　　　　　　　　　　　重量/重量
实施例1
12-表-12-去乙烯基-14-O-{{4-[(3-氨基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-苯基硫烷基}-乙酰基}-12-[(3-氨基-丙基氨基)-甲基]木替灵三盐酸盐
步骤1：截短侧耳素甲苯磺酸酯
在室温下向18.63 g的截短侧耳素和9.39 g的甲苯磺酰氯在1400 mL的甲基乙基酮的溶液中缓慢加入4.98 g的三乙胺在300 mL甲基乙基酮的溶液。获得的混合物在室温下搅拌24 h，将形成的沉淀滤出和向获得的滤液中加入2800 mL的水。获得的溶液用EtOAc萃取3次和获得的有机相经Na2SO4干燥和在减压下蒸发至干。粗产物用于下一步骤无需进一步纯化。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, 特征信号): 0.49 (d, 3H, J = 7Hz,CH3-16); 0.8 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 1.02 (s, 3H, CH3 - 18), 1.29 (s, 3H,CH3 - 15); AB-系统(υA = 4.75, υB = 4.62, J = 50Hz, CH2 - 22); 5.00 (m, 2H, H -20); 5.52 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6.04 (dd, 1H, J = 11, 18Hz, H - 19), 7.46(d, 2H, J = 8Hz, arom.); 7.79 (d, 2H, J = 8Hz, arom.).
步骤2：12-表-截短侧耳素甲苯磺酸酯
将20 g的截短侧耳素甲苯磺酸酯溶于100 mL THF和获得的溶液加热至回流。在10分钟期间小心加入20 mL的二乙基锌(1M，在庚烷中)和将反应保持回流7小时。然后HPLC按面积计显示46:53比率的截短侧耳素甲苯磺酸酯:12-表-截短侧耳素甲苯磺酸酯。将该批次冷却至大约50℃，加入2 mL的水；得到的沉淀滤出并将有机相蒸发至干。获得的蒸发残留物在硅胶上使用甲苯/丙酮80:1作为洗脱液进行色谱。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 7.79 (d, 2H, arom., J=8 Hz), 7.45 (d, 1H,arom., J=8 Hz), 5.9 (dd, 1 H, H-19, JE=18 Hz, JZ=12 HZ), 5.49 (d, 1H, H-14, J=7.8 Hz), 4.92 – 4.85 (m, 2H, H-20), AB (2H, H-22, νA=4.76, νB=4.61, J=16 Hz),4.25 (d, 1H, 11-OH, J=5.8 Hz), 2.40 (s, 3H, -CH3), 1.31 (s, 3H, H-15), 0.99(s, 3H, H-18), 0.80 (d, 3H, H-17, J=6.6 Hz), 0.52 (d, 3H, H-16, J=6.2 Hz).
MS m/e: 550 [M+ + NH4].
步骤3：12-表-12-去乙烯基-14-O-{(甲苯-4-磺酰基氧基)-乙酰基}-12-甲酰基木替灵
将1g 12-表-截短侧耳素甲苯磺酸酯溶于25 mL MeOH和10 mL EtOAc，冷却至-78℃(二氧化碳/丙酮)和获得的混合物以70 L/h的流速经过臭氧处理，直到持续蓝色显色(大约10分钟)。以内部温度不超过-50℃的方式向仍然冷的混合物中加入含0.85 g碘化钾的2.3mL水、1.3 mL乙酸和8 mL MeOH。在添加后，烧瓶保持在冷却浴中和放置升温至约0℃。在0℃下，将10 mL 20%硫代硫酸钠水溶液加入至获得的混合物和持续搅拌30分钟。反应混合物倾注到100 mL水上，和用3x 50 mL EtOAc萃取。获得的合并的有机层用5% NaHCO3溶液洗涤，经Na2SO4干燥和蒸发至干。蒸发残留物在硅胶上使用环己烷/EtOAc 3 : 1作为洗脱液进行色谱。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 9.59 (s, 1H, -CHO), 7.80 (d, 2H, arom., J=8Hz), 7.47 (d, 1H, arom., J=8 Hz), 5.34 (d, 1H, H-14, J=8.2 Hz), 4.83 (d, 1H,11-OH, J=6.6 Hz), AB (2H, H-22, νA=4.76, νB=4.61, J=16 Hz), 3.57 – 3.5 (m, 1H,H-11), 2.41 (s, 3H, -CH3), 1.30 (s, 3H, H-15), 1.07 (s, 3H, H-18), 0.93 (d,3H, H-17, J=6.6 Hz), 0.50 (d, 3H, H-16, J=6.6 Hz).
MS m/e: 552 [M+ + NH4].
使用相同的程序，11-氧代截短侧耳素经臭氧分解得到12-去乙烯基-12-甲酰基-11-氧代截短侧耳素公开于例如：Tetrahedron, 37, 915 (1981)。
步骤4：下式的12-表-12-去乙烯基-14-O-{(甲苯-4-磺酰基氧基)-乙酰基}-12- [(3-叔丁氧基羰基氨基-丙基氨基)-甲基]木替灵
将620 mg的12-表-12-去乙烯基-14-O-{(甲苯-4-磺酰基氧基)-乙酰基}-12-甲酰基木替灵溶于二氯乙烷，加入溶于最少体积的二氯乙烷的202 mg N-BOC-二氨基丙烷，和获得的混合物在室温下搅拌1h。向获得的混合物中加入541 mg的三乙酰氧基硼氢化钠和在室温下将得到的浆液搅拌另外1h。然后HPLC指示缺乏原料。获得的混合物用5% NaHCO3水溶液猝灭，获得的水相用DCM洗涤；合并的有机相经Na2SO4干燥和蒸发至干。蒸发残留物在硅胶上使用EtOAc /三乙胺100 : 1作为洗脱液进行色谱。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 7.80 (d, 2H, arom., J=8 Hz), 7.47 (d, 1H,arom., J=8.2 Hz), 6.87 (bs, 1H, BOC-NH), 5.50 (d, 1H, H-14, J=7.2 Hz), AB(2H, H-22, νA=4.74, νB=4.62, J=16 Hz), 3.66 (bs, 1H, H-11), 2.41 (s, 3H, -CH3), 1.36 (s, 9H, 3x CH3), 1.30 (s, 3H, H-15), 0.91 (s, 3H, H-18), 0.80 (d,3H, H-17, J=5.6 Hz), 0.51 (d, 3H, H-16, J=5.8 Hz).
MS m/e: 693 [M+ + H].
步骤5：12-表-12-去乙烯基-14-O-{{4-[(3-叔丁氧基羰基氨基-丙基氨基甲酰基)-甲 基]-苯基硫烷基}-乙酰基}-12-[(3-叔丁氧基羰基氨基-丙基氨基)-甲基]木替灵
将440 mg的N-{3-[2-(4-巯基-苯基)-乙酰基氨基]-丙基}-氨基甲酸叔丁酯溶于20 mL乙腈，加入152 mg叔丁醇钾，接着一批加入892 mg的12-表-12-去乙烯基-14-O-[(甲苯-4-磺酰基氧基)-乙酰基]-12-[(3-叔丁氧基羰基氨基-丙基氨基)-甲基]木替灵。得到的浆液在室温下搅拌1 h，用60 mL水稀释和用DCM (4x)萃取。合并的有机相用2N NaOH水溶液、水洗涤2x，经Na2SO4干燥和蒸发至干。获得的蒸发残留物进行色谱EtOAc/MeOH 8/1，得到无色晶体。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 8.03 (t, 1H, CO-NH, J=6 Hz), 7.27 (d. 2H.arom. J=8 Hz), 7.17 (d, 1H, arom., J=8.2 Hz), 6.83 – 6.74 (m, 2H, 2x BOC-NH),5.47 (d, 1H, H-14, J=7.2 Hz), 3.76 (s, 2H, H-22), 3.40 (bs, 1H, H-11), 1.36(s, 9H, 3x CH3), 1.30 (s, 3H, H-15), 0.80 – 0.76 (m, 6H, H-18, H-17), 0.57(d, 3H, H-16, J=5.6 Hz).
步骤6：12-表-12-去乙烯基-14-O-{{4-[(3-氨基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-苯基硫烷 基}-乙酰基}-12-[(3-氨基-丙基氨基)-甲基]木替灵三盐酸盐
将654 mg的12-表-12-去乙烯基-14-O-{{4-[(3-叔丁氧基羰基氨基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-苯基硫烷基}-乙酰基}-12-[(3-叔丁氧基羰基氨基-丙基氨基)-甲基]木替灵溶于2 mL DCM，加入11.5 mL含1N HCl的乙醚，和获得的混合物在室温下搅拌1 h。形成沉淀和通过抽吸收集，用乙醚洗涤5x和高真空干燥过夜。
标题化合物以三盐酸盐的形式获得。
NMR: 1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 7.29 (d, 2H, arom., J=8.4 Hz), 7.21(d, 2H, arom., J=8.4 Hz), 5.44 (d, 1H, H-14, J=6 Hz), 5.36 (d, 11-OH, J=4Hz), 1.35 (s, 3H, H-15), 0.57 (d, 3H, H-16, J=5.2 Hz).
MS m/e: 645 [M+ + H].
制备步骤5 - 中间体N-[3-[[2-(4-硫烷基苯基)-乙酰基]-氨基]-丙基]-氨基甲酸叔 丁酯
步骤a：2-(4-乙酰基硫烷基苯基)-乙酸
在氩气氛下将605 mg的4-巯基苯基乙酸和1.44 g的二异丙基乙基胺溶于10 mL DCM，和获得的混合物在冰浴中冷却和用532 mg的乙酸酐处理。获得的混合物搅拌10 min，同时冷却，然后在室温下搅拌45 min。向获得的混合物中加入10 mL 1N HCl和保持剧烈搅拌10min，将获得的各相分离，得到的水相用DCM洗涤一次，合并的有机相经Na2SO4干燥和蒸发至干。标题化合物以浅黄色晶体形式获得(包含残留的溶剂)。
步骤b：S-[4-[2-[3-(叔丁氧基羰基氨基)-丙基氨基]-2-氧代-乙基]-苯基]-硫代 乙酸酯
将770 mg的2-(4-乙酰基硫烷基苯基)-乙酸、638 mg的N-BOC-1,3-二氨基丙烷和560mg的HOBt溶于15 mL DCM，在室温下搅拌20 min，在冰浴中冷却和用755 mg DCC处理。除去冷却浴，和得到的浆液在室温下搅拌1小时，和从二环己基脲过滤。获得的滤液用含水10%K2CO3、0.1N HCl和5% NaHCO3洗涤，经Na2SO4干燥和蒸发至干。获得的蒸发残留物用10 mL乙腈研磨，从不溶性材料过滤，和使其干燥。标题化合物以浅黄色软晶体形式获得。
步骤c：N-[3-[[2-(4-硫烷基苯基)-乙酰基]-氨基]-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
将560 mg (1.53 mmol)的S-[4-[2-[3-(叔丁氧基羰基氨基)-丙基氨基]-2-氧代-乙基]-苯基]-硫代乙酸酯溶于10 mL的MeOH，加入含422 mg (3.06 mmol)的碳酸钾的4 mL水，和得到的黄色溶液在环境温度下搅拌1小时，接着用40 mL水加7 mL 1N HCl稀释和用10 mL二氯甲烷萃取。水相用二氯甲烷(2x)洗涤，合并的有机相用5% NaHCO3洗涤，经Na2SO4干燥和蒸发至干。标题化合物以浅黄色晶体的形式获得，其用于下一步骤无需进一步纯化。
按照例如类似于常规方法，或按照例如类似于上文实施例1所述的方法，但使用合适的原料，制备下式的化合物
其中R1EX和R2EX如表1中定义。化学表征数据也在表1中列出。
表1
实施例14
12-表-12-去乙烯基-14-O-{{4-[(3-氨基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-苯基硫烷基}-乙酰基}-12-氨基甲基木替灵二盐酸盐
步骤1：12-表-12-去乙烯基-14-O-{{4-[(3-叔丁氧基羰基氨基-丙基氨基甲酰基)-甲 基苯基硫烷基]}-乙酰基}-12-氨基甲基木替灵
在三颈圆底烧瓶中连同搅拌子一起将120 mg的N,N’-二甲基巴比妥酸和6 mg的四(三苯基膦)钯(0)置于正氩气流下。将187 mg (0.257 mmol)的12-表-12-去乙烯基-14-O-{{4-[(3-叔丁氧基羰基氨基-丙基氨基甲酰基)-甲基苯基硫烷基]}-乙酰基}-12-[(烯丙基氨基)甲基]木替灵(在BOC-脱保护之前的实施例13的化合物)溶于5 mL的DCM和在超声浴中脱气15 min，然后通过注射器和隔片加入至反应烧瓶。混合物在惰性气氛下搅拌6小时。HPLC指示仍存在原料，因此将120 mg的N,N’-二甲基巴比妥酸和6 mg的四(三苯基膦)钯(0)加入至获得的混合物和继续搅拌过夜，直至认为反应完成。获得的混合物用DCM稀释和用10%K2CO3 (2x)洗涤，合并的水相用DCM洗涤和获得的合并的有机层经Na2SO4干燥和蒸发至干。获得橙色残留物，其经过柱色谱(EtOAc/Et3N 50:1和EtOH)。标题化合物以橙红色晶体的形式获得。
步骤2：12-表-12-去乙烯基-14-O-{{4-[(3-氨基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-苯基 硫烷基}-乙酰基}-12-氨基甲基木替灵二盐酸盐
将100 mg的12-表-12-去乙烯基-14-O-{{4-[(3-叔丁氧基羰基氨基-丙基氨基甲酰基)-甲基苯基硫烷基]}-乙酰基}-12-氨基甲基木替灵溶于0.5 mL DCM，用5 mL含1N HCl的乙醚处理和在室温下搅拌1 h。形成沉淀和通过抽吸过滤收集，用乙醚洗涤5x，在旋转蒸发器上干燥1 h和通过反相色谱用乙腈/ H2O (0-75%)纯化。相应的级分通过HPLC鉴定，不含有机溶剂和冻干过夜。标题化合物以无色晶体的形式获得。
MS m/e: 588 [M++H].
按照例如类似于常规方法，或按照例如类似于上文实施例1中所示的方法，但使用合适的原料，制备式IEX的化合物，其中R1EX和R2EX如表2中所定义。化学表征数据也在表2中列出。
表2
实施例23
12-表-12-去乙烯基-14-O-{[4-(4-氨基甲基-苄基氨基甲酰基)-苯基硫烷基]-乙酰基}-12-[(6-氨基-己基氨基)-甲基]木替灵三盐酸盐
同样地类似于实施例1所示的方法获得，但使用合适的原料。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 7.86 (d, 2H, arom., J=8 Hz), 7.44 - 7.31(m, 6H, arom.), 5.46 (d, 1H, H-14, J=6.6 Hz), 5.36 (d, 1H, 11-OH, J=5.6 Hz),4.44 (d, 2H, Ph-CH2-CO-, J=5.2 Hz), 3.97 (s, 2H, H-22), 1.35 (s, 3H, H-15),0.87 (s, 3H, H-18), 0.80 (d, 3H, H-17, J=6.2 Hz), 0.59 (d, 3H, H-16, J=5.6Hz).
MS m/e: 735 [M+ + H].
制备中间体硫代乙酸S-{4-[4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-苄基氨基甲酰基]-苯基}酯
步骤a：硫代乙酸S-(4-氯羰基-苯基)酯
将4.48 g的4-乙酰基硫烷基苯甲酸溶于50 mL DCM，用5.8 mL的草酰氯和一滴DMF处理，和获得的混合物在室温下搅拌90 min。将挥发物真空馏出，剩下标题化合物作为残留物。
步骤b：硫代乙酸S-{4-[4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-苄基氨基甲酰基]-苯基}酯
将820 mg的N-[[4-(氨基甲基)-苯基]-甲基]-氨基甲酸叔丁酯和421 mg的TEA溶于10mL DCM，在冰浴中冷却和缓慢加入溶于5 mL DCM的725 mg硫代乙酸S-(4-氯羰基-苯基)酯。获得的混合物在室温下搅拌30 min，分离各相，获得的有机相用2N HCl和5% NaHCO3水溶液连续洗涤，经Na2SO4干燥和蒸发至干。标题化合物以浅棕色晶体的形式获得。
按照例如类似于常规方法，或按照例如类似于上文实施例1和23所示的方法，但使用合适的原料，制备式IEX的化合物，其中R1EX和R2EX如表3中所定义。化学表征数据也在表3中列出。
表3
按照例如类似于下文实施例100中所示的方法，但使用合适的原料，制备式IEX的化合物，其中R1EX和R2EX如表4中所定义。化学表征数据也在表4中列出。
表4
实施例47
12-表-12-去乙烯基-14-O-{[(4-氨基甲基-环己基)-硫烷基]-乙酰基}-12-[(6-氨基-己基氨基)-甲基]木替灵三盐酸盐
同样地类似于实施例1中所示的方法获得，使用合适的原料。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6):5.47 (d, 1H, H-14, J=7.8 Hz), 1.40 (s, 3H,H-15), 0.98 (s, 3H, H-18), 0.82 (d, 3H, H-17, J=5.8 Hz), 0.64 (d, 3H, H-16, J=5 Hz)
MS m/e: 608 [M+ + H]
制备需要的硫代乙酸S-[4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-环己基]酯
步骤a：甲磺酸4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-环己基酯
在0℃经30 min向71 g (4-羟基-环己基甲基)-氨基甲酸叔丁酯和93.9 g TEA在1500mL DCM中的溶液滴加34.1 g MsCl。在添加后，将混合物升温至室温和在该温度下搅拌2.5h。反应混合物通过加入水猝灭，得到的混合物用DCM萃取3x。合并的有机层用0.5 M柠檬酸洗涤3x，用NaHCO3的饱和溶液洗涤2x，用水洗涤，和经Na2SO4干燥。在过滤后，滤液在减压下浓缩，得到标题化合物，为黄色油，且粗产物直接用于下一步骤。
步骤b：硫代乙酸S-[4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-环己基]酯
在N2下将52 g甲磺酸4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-环己基酯和48.3 g硫代乙酸钾在1L无水DMF中的悬浮液加热至50℃和搅拌16 h。TLC表明反应完成。反应混合物冷却至25℃和倾入冰水中，得到的混合物用MTBE萃取5x。合并的有机层用柠檬酸洗涤3x，用饱和NaHCO3溶液洗涤2x，用盐水洗涤2x和经Na2SO4干燥。过滤后，滤液在减压下浓缩，得到粗产物，为红色油。粗产物通过硅胶色谱纯化(PE/EtOAc = 40:1-15:1)，得到标题化合物，为红色固体。
实施例48
12-表-12-去乙烯基-14-O-{[4-(3-氨基-丙基)-苯基硫烷基]-乙酰基}-12-[(6-氨基-己基氨基)-甲基]木替灵三盐酸盐
步骤1：12-表-12-去乙烯基-14-O-{{4-[3-(2,2,2-三氟-乙酰基氨基)-丙基]-苯基硫 烷基}-乙酰基}-12-[(6-叔丁氧基羰基氨基-己基氨基)-甲基]木替灵
类似于化合物1步骤5，使用2,2,2-三氟-N-[3-(4-巯基-苯基)-丙基]-乙酰胺作为中间体，制备该化合物。
步骤2：12-表-12-去乙烯基-14-O-{{4-[3-(2,2,2-三氟-乙酰基氨基)-丙基]-苯 基硫烷基}-乙酰基}-12-[(6-氨基-己基氨基)-甲基]木替灵二盐酸盐
类似于化合物1步骤6制备该化合物。
步骤3：12-表-12-去乙烯基-14-O-{[4-(3-氨基-丙基)-苯基硫烷基]-乙酰基}- 12-[(6-氨基-己基氨基)-甲基]木替灵三盐酸盐
在冰冷却下将246 mg的12-表-12-去乙烯基-14-O-{{4-[3-(2,2,2-三氟-乙酰基氨基)-丙基]-苯基硫烷基}-乙酰基}-12-[(6-氨基-己基氨基)-甲基]木替灵溶于10 mLMeOH/H2O和加入0.51 mL 1N NaOH。反应在冰冷却下搅拌1h，倾入水中，和用EtOAc萃取3x。有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥和蒸发至干。得到的无色泡沫通过反相色谱纯化(洗脱液：乙腈/1N HCl 0-35%)，得到标题化合物。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6):7.,58 (d, 2H, arom., J=5.6 Hz), 7.49 (d,2H, arom., J=14 Hz), 4.43 (d, 1H, H-14, J=6.6 Hz), 1.34 (s, 3H, H-15), 0.84(s, 3H, H-18), 0.79 (d, 3H, H-17, J=5.4 Hz), 0.54 (d, 3H, H-16, J=5.6 Hz)
MS m/e: 630 [M+ + H]
制备需要的2,2,2-三氟-N-[3-(4-巯基-苯基)-丙基]-乙酰胺
步骤a：2,2,2-三氟-N-(3-苯基-丙基)-乙酰胺
经0.5 h的时间在0℃下向50 g苯丙胺在600 mL MeOH中的溶液滴加300 mL CF3COOEt。在20℃搅拌16 h后，在减压下除去溶剂。粗产物用PE洗涤，得到标题化合物，为白色固体。
步骤b：4-[3-(2,2,2-三氟-乙酰基氨基)-丙基]-苯磺酰氯
在低于-10℃下向32 g 2,2,2-三氟-N-(3-苯基-丙基)-乙酰胺在32 mL DCM中的溶液中滴加200 mL ClSO3H。然后将反应混合物升温至15℃和搅拌20 h。将反应混合物倾入0~5℃的冰水中和用DCM萃取2x。有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥和浓缩得到粗产物，其通过硅胶色谱纯化(PE/EtOAc = 10:1)，得到标题化合物，为黄色固体。
步骤c：2,2,2-三氟-N-[3-(4-巯基-苯基)-丙基]-乙酰胺
在0℃向100 mL H2SO4在600 mL水中的溶液缓慢加入102 g锌粉和49 g 4-[3-(2,2,2-三氟-乙酰基氨基)-丙基]-苯磺酰氯在50 mL THF中的溶液。然后将反应混合物加热至60℃和搅拌4 h，之后将其冷却和倾入DCM中。将混合物过滤和分离。有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥和浓缩得到粗产物，其用PE/EtOAc = 40:1洗涤，得到标题化合物，为白色固体。
实施例49
12-表-12-去乙烯基-14-O-{(4-[(3-氨基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-苯基硫烷基)-乙酰基}-12-{[(3-氨基-丙基)-乙酰基氨基]-甲基}木替灵二盐酸盐
类似于实施例1步骤6中示出的方法制备，但使用合适的原料。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 7.29 - 7.22 (m, 4H, arom.), 5.44 (d, 1H, H-14, J=5.6 Hz), 3.78 (s, 2H H-22), 2.05 (s, 3H, N-乙酰基), 1.30 (s, 3H, H-15)
MS m/e: 687 [M+ + H]
制备中间体12-表-12-去乙烯基-14-O-{([4-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙基氨基甲酰 基)-甲基]-苯基硫烷基)-乙酰基}-12-{[(3-叔丁氧基羰基氨基-丙基)-乙酰基氨基]-甲 基}木替灵
将500 mg 12-表-12-去乙烯基-14-O-{([4-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-苯基硫烷基)-乙酰基}-12-[(3-叔丁氧基羰基氨基-丙基氨基)-甲基]木替灵(实施例1步骤5)溶于7 mL DCM。向获得的混合物中加入134 µl二异丙基乙基胺和获得的混合物在冰浴中冷却，用含61.5 µl乙酸酐的1 mL DCM处理和在室温下保持搅拌1 h。向获得的混合物中加入12 µl碱和6 µl乙酸酐和继续搅拌30 min，认为反应完成。获得的混合物用5%NaHCO3洗涤，水相用DCM反萃取，获得的合并的有机相用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥和蒸发至干，得到标题化合物。
实施例50
12-表-12-去乙烯基-14-O-{(4-[(3-氨基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-苯基硫烷基)-乙酰基}-12-(3-氨基-丙基氨基甲酰基)木替灵二盐酸盐
步骤1：截短侧耳素甲苯磺酸酯-12-表-12-去乙烯基-12-甲酸
将2.5 g 12-表-12-去乙烯基-14-O-[(甲苯-4-磺酰基氧基)-乙酰基]-12-甲酰基木替灵(实施例1步骤3)溶于50 mL DMF，加入14.4 g臭氧和得到的浆液在室温下搅拌4天。获得的混合物用300 mL水稀释，加入50 mL 2N HCl和获得的混合物用EtOAc (2x)萃取。将获得的各相分离，和合并的有机相用水洗涤，经Na2SO4干燥，使其干燥(半固体残留物)和经过柱色谱(洗脱液: EtOAc/甲苯 = 2:1)。标题化合物以无色晶体的形式获得。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 7.79 (d, 2H, arom., J=8 Hz), 7.44 (d, 2H,arom., J=8 Hz), 5.41 (d, 1H, H-14, J=7.2 Hz), 4.70 AB-系统(2H, H-22, νA=4.78,νB=4.70, J=16 Hz), 2.4 (s, 3H, tosyl-CH3), 1.30 (s, 3H, H-15), 1.08 (s, 3H, H-18), 0.80 (d, 3H, H-17, J=5 Hz), 0.52 (d, 3H, H-16, J=5.6 Hz).
步骤2：12-表-12-去乙烯基-14-O-[(甲苯-4-磺酰基氧基)-乙酰基]-12-(3-叔丁氧基 羰基氨基-丙基氨基甲酰基)木替灵
将500 mg截短侧耳素甲苯磺酸酯-12-表-12-去乙烯基-12-甲酸、158 mg N-BOC-1,3-二氨基丙烷、139 mg HOBt和174 mg N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐溶于10 mL DCM和获得的混合物在室温下搅拌2 h。从获得的混合物分离各相，且获得的有机相用10%含水K2CO3 (2x)、1N HCl (1x)和5% NaHCO3水溶液(1x)连续洗涤，经Na2SO4干燥，蒸发至干，且获得的蒸发残留物经过硅胶色谱，用甲苯/EtOAc = 2:1、1:1、1:2、1:5和EtOAc。标题化合物以无色泡沫形式获得。
MS m/e: 729 [M + Na]
步骤3：12-表-14-O-{{[(3-叔丁氧基羰基氨基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-苯基硫烷 基}-乙酰基}-12-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙基氨基甲酰基)木替灵
将314 mg S-{4-[(3-叔丁氧基羰基氨基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-苯基}硫代乙酸酯溶于10 mL MeOH/H2O 4:1，加入229 µl 5 M K2CO3水溶液，5分钟后加入404 mg 12-表-12-去乙烯基-14-O-[(甲苯-4-磺酰基氧基)-乙酰基]-12-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙基氨基甲酰基)木替灵。获得的混合物搅拌15 min，用75 mL水稀释和用EtOAc (2x)萃取。获得的合并的有机层用2N NaOH (2x)、1N HCl和5% NaHCO3洗涤，经Na2SO4干燥和蒸发至干。获得浅黄色晶体，使其经过色谱(洗脱液: EtOAc/甲苯 = 2:1)。标题化合物以无色晶体的形式获得。
MS m/e: 859 [M++H].
步骤4：12-表-12-去乙烯基-14-O-{{4-[(3-氨基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-苯基硫烷 基}-乙酰基}-12-{[(3-氨基-丙基氨基甲酰基)木替灵二盐酸盐
BOC-脱保护如实施例1步骤6中所述进行。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 8.38 (t,1H, CO-NH, J=4 Hz), 7.25 (d, 2H,arom., J=8 Hz), 7.17 (d, 2H, arom., J=8 Hz), 5.39 (d, 1H, H-14, J=7.4 Hz),1.31 (s, 3H, H-15), 1.04 (s, 3H, H-18), 0.79 (d, 3H, H-17, J=6 Hz), 0.57 (d,3H, H-16, J=5.8 Hz);
MS m/e: 659 [M+ + H].
按照例如类似于上文实施例50所示的方法，但使用合适的原料，制备式IEX的化合物，其中R1EX和R2EX如表5中所定义。化学表征数据也在表5中列出。
表5
实施例52
12-表-12-去乙烯基-14-O-{{4-[(3-氨基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-苯基硫烷基}-乙酰基}-12-[2-(3-氨基-丙基氨基)-乙基]木替灵三盐酸盐
步骤1：4-表-12-表-3-去氧代-11-去氧基-3-甲氧基-11-氧代-14-O-[(甲苯-4-磺酰基 氧基)-乙酰基]木替灵
将59.1 g 12-表-截短侧耳素甲苯磺酸酯溶于/悬浮于1 L MeOH，加入66.8 mL三甲基原甲酸酯，和获得的混合物在冰浴中冷却。加入13.15 mL浓H2SO4，同时保持温度低于10℃。获得的混合物在该温度下搅拌另外30 min，除去冰浴和获得的混合物搅拌另外120 h。加入21.5 g固体NaHCO3，接着加入水，直至不再有气体放出。形成沉淀和滤出，用水洗涤和获得的母液用DCM萃取。沉淀和萃取物合并和干燥。
4-表-3-甲氧基-截短侧耳素的合成公开于例如：Tetrahedron, 36, 1807(1980)。
步骤2：4-表-12-表-3-去氧代-11-去氧基-12-去乙烯基-12-(2-羟基-乙基)-3-甲 氧基-11-氧代-14-O-[(甲苯-4-磺酰基氧基)-乙酰基]木替灵
将1.5 g 4-表-12-表-3-去氧代-11-去氧基-3-甲氧基-11-氧代-14-O-[(甲苯-4-磺酰基氧基)-乙酰基]木替灵溶于15 mL无水THF和在室温下加入10.8 mL 0.5 M 9-硼杂双环[3.3.1]壬烷。得到的混合物回流5 min，经30 min冷却至室温，和最后在冰浴中；加入600 µl 35% H2O2和600 µl 3N NaOH。获得的混合物经30 min升温至室温和得到的浆液在水和EtOAc之间分配。分离各相，获得的有机相用水洗涤，经Na2SO4干燥，蒸发至干和使蒸发残留物经过色谱(洗脱液：甲苯/丙酮 = 10:1)。标题化合物以无色固体的形式获得。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 7.83 (d, 2H, arom., J=8 Hz), 7.48 (d, 2H,arom., J=8 Hz), 4.76, AB-系统(2H, H-22, νA=4.80, νB=4.71, J=16 Hz), 4.40 - 4,35 (m, -OH), 2.41 (s, 3H, tosyl-CH3), 1.18 (s, 3H, H-15), 1.08 (s, 3H, H-18),0.88 (d, 3H, H-17, J=6 Hz), 0.63 (d, 3H, H-16, J=6.2 Hz).
步骤3：4-表-12-表-14-O-{{4-[(3-叔丁氧基羰基氨基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-苯基 硫烷基}-乙酰基}-3-去氧代-11-去氧基-12-去乙烯基-12-(2-羟基-乙基)-3-甲氧基-11- 氧代木替灵
将430 mg S-{4-[(3-叔丁氧基羰基氨基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-苯基}硫代乙酸酯溶于10 mL MeOH，加入470 µl 5 M K2CO3水溶液和保持搅拌10 min。向获得的混合物中加入含663 mg 4-表-12-表-3-去氧代-11-去氧基-12-去乙烯基-12-(2-羟基-乙基)-3-甲氧基-11-氧代-14-O-[(甲苯-4-磺酰基氧基)-乙酰基]木替灵的2 mL MeOH，和得到的黄色混合物搅拌2 h。从获得的混合物中蒸发溶剂和蒸发残留物在EtOAc和盐水之间分配。分离各相，获得的有机相经Na2SO4干燥和蒸发至干。标题化合物以黄色泡沫形式获得。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 8.06 - 8.02 (m, 1H, -CO-NH-), 7.29 (d, 2H,arom., J=8 Hz), 7.18 (d, 2H, arom., J=8 Hz), 5.63 (d, 1H, H-14, J=10 Hz),4.39 - 4.35 (m, 1H, -OH), 3.84 (bs, 2H, H-22), 1.10 (s, 3H, H-18), 0.87 (d,3H, H-17, J=5.8 Hz), 0.67 (d, 3H, H-16, J=6.4 Hz).
步骤4：4-表-12-表-14-O-{{4-[(3-叔丁氧基羰基氨基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-苯基 硫烷基}-乙酰基}-3-去氧代-11-去氧基-12-去乙烯基-3-甲氧基-11-氧代-12-(2-氧代-乙 基)木替灵
将200 mg 4-表-12-表-14-O-{{4-[(3-叔丁氧基羰基氨基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-苯基硫烷基}-乙酰基}-3-去氧代-11-去氧基-12-去乙烯基-12-(2-羟基-乙基)-3-甲氧基-11-氧代木替灵溶于10 mL DCM，同时搅拌，加入118 mg Dess-Martin-高碘烷和保持搅拌过夜。从获得的混合物中分离各相，有机相用5% NaHCO3水溶液洗涤，经Na2SO4干燥和使其干燥。标题化合物以无色泡沫状结晶的形式获得，其无需纯化用于下一步骤。
步骤5：4-表-12-表-14-O-{{4-[(3-叔丁氧基羰基氨基-丙基氨基甲酰基)-甲基]- 苯基硫烷基}-乙酰基}-12-[2-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙基氨基)-乙基]-3-去氧代-11-去 氧基-12-去乙烯基-3-甲氧基-11-氧代木替灵
将200 mg 4-表-12-表-14-O-{{4-[(3-叔丁氧基羰基氨基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-苯基硫烷基}-乙酰基}-3-去氧代-11-去氧基-12-去乙烯基-3-甲氧基-11-氧代-12-(2-氧代-乙基)木替灵和50 mg N-BOC-1,3-二氨基丙烷溶于5 mL DCM，加入0.5 g分子筛和保持搅拌3 h。向获得的混合物中加入150 mg三乙酰氧基硼氢化钠和继续搅拌过夜。从获得的混合物中分离各相，获得的有机相用DCM稀释，用5% NaHCO3水溶液洗涤，经Na2SO4干燥和蒸发至干。标题化合物以无色晶体的形式获得，其无需纯化用于下一步骤。MS m/e: 874 [M++H]。
步骤6：12-表-12-去乙烯基-14-O-{{4-[(3-氨基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-苯基 硫烷基}-乙酰基}-12-[2-(3-氨基-丙基氨基)-乙基]木替灵三盐酸盐
步骤5中获得的产物的BOC-脱保护，其还导致甲基醚断裂和逆氢化物转移(描述于Tetrahedron, 36, 1807 (1980))，如实施例1步骤6中所述进行。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 7.28(d, 2H, arom., J=8 Hz), 7.23 (d, 2H,arom., J=8 Hz), 5.44 (d, 1H, H-14, J=7 Hz), 4.71 (d, 1H, 11-OH, J=4.4 Hz),1.33 (s, 3H, H-15), 0.78 (bs, 6H, H-17, H-18), 0.58 (d, 3H, H-16, J=5.8 Hz);MS m/e: 659 [M+ + H].
按照例如类似于实施例1中所示的方法，但使用合适的原料，制备式IEX的化合物，其中R1EX和R2EX如表6中所定义。化学表征数据也在表6中列出。
表6
实施例78
12-表-12-去乙烯基-14-O-{[1-(2-氨基-乙酰基)-哌啶-4-基-硫烷基)]-乙酰基}-12-[(4-氨基甲基-苄基氨基)-甲基]木替灵三盐酸盐
同样地类似于实施例1中所示的方法获得，但使用合适的原料。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 7.68 (d, 2H, arom., J=8 Hz), 7.54 (d, 2H, J=8 Hz), 5.46 (d, 1H, H-14, J=7.2 Hz), 5.32 (d, 1H, 11-OH, J=4Hz), 1.37 (s,3H, H-15), 0.92 (s, 3H, H-18), 0.81, (d, 3H, H-17, J=6.2 Hz), 0.64 (d, 3H, H-16, J=6 Hz)
MS m/e: 657 [M+ + H]
制备需要的硫代乙酸S-[1-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙酰基)-哌啶-4-基]酯步骤a：4-甲 磺酰基氧基-哌啶-1-甲酸叔丁酯
在0℃在N2下向10 g 4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯和12.57 g TEA在100 mL DCM中的混合物滴加7.09 g MsCl。在添加后，得到的混合物在20℃搅拌4小时。TLC显示反应完成。混合物用盐水洗涤2x，经Na2SO4干燥，过滤和浓缩，得到标题化合物，为白色固体。
步骤b：4-乙酰基硫烷基-哌啶-1-甲酸叔丁酯
在20oC在N2下向13.50 g 4-甲磺酰基氧基-哌啶-1-甲酸叔丁酯在140 mL DMF中的溶液一批加入11.04 g硫代乙酸钾。混合物在20oC搅拌10 min。然后反应混合物加热至60oC和搅拌16小时。TLC显示反应完成。混合物冷却至20 oC和倾入冰水中和搅拌20 min。水相用MTBE萃取2x。合并的有机相用盐水洗涤2x，经Na2SO4干燥，过滤和浓缩。残留物通过硅胶色谱纯化(PE/EtOAc = 30/1, 20/1)，得到标题化合物，为红色油。
步骤c：硫代乙酸S-哌啶-4-基酯盐酸盐
在20℃经30 min的时间在N2下，将6.5 g 4-乙酰基硫烷基-哌啶-1-甲酸叔丁酯在100mL EtOAc中的溶液通过滴加HCl/EtOAc溶液酸化。得到的混合物在20℃搅拌0.5 h，然后形成固体。TLC (PE: EtOAc = 10:1)显示反应完成。反应混合物过滤，得到标题化合物，为灰白色固体。
步骤d：硫代乙酸S-[1-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙酰基)-哌啶-4-基]酯
在20℃在N2下向4.70 g硫代乙酸S-哌啶-4-基酯盐酸盐、3.84 g N-BOC-甘氨酸和7.29g DIPEA在50 mL DMF中的混合物一批加入10.96 g HATU。将混合物在20℃搅拌16 h。将残余物倾入冰水中和搅拌20 min。水相用MTBE萃取3x。合并的有机相用盐水洗涤2x，经Na2SO4干燥，过滤和浓缩。残留物通过色谱纯化(PE/EtOAc = 30/1, 20/1)，得到标题化合物，为黄色油。
按照例如类似于上文实施例78中所示的方法，但使用合适的原料，制备式IEX的化合物，其中R1EX和R2EX如在表7中所定义。化学表征数据也在表7中列出。
表7
实施例83
12-表-12-去乙烯基-14-O-{[1-(2-氨基-乙酰基)-哌啶-4-基-硫烷基]-乙酰基}-12{2-[4-(2-氨基-乙氧基)-苄基氨基]-甲基}木替灵三盐酸盐
同样地类似于实施例1和78所示的方法获得，但使用合适的原料。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 7.57 (d, 2H, arom., J=8 Hz), 7.00 (d, 2H,arom., J=8 Hz), 5.45 (d, 1H, H-14, J=6.2 Hz), 1.39 (s, 3H, H-15), 0.93 (s,3H, H-18), 0.81 (d, 3H, H-17, J=6 Hz), 0.64 (d, 3H, H-16, J=5.4 Hz)
MS m/e: 687 [M+ + H]
制备需要的[2-(4-氨基甲基-苯氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
步骤a：(4-羟基-苄基)-氨基甲酸苄基酯
将10 g 4-氨基甲基-苯酚溶于200 mL DMF，溶液冷却至0 C，加入13.6 mL三乙胺，接着加入11.6 mL氯甲酸苄基酯和在室温下继续搅拌过夜。反应混合物用水稀释，和用EtOAc萃取2x，合并的有机层用2N盐酸、5%碳酸氢钠溶液洗涤2x，经Na2SO4干燥和蒸发至干，得到几乎无色的油。产物经硅胶色谱(洗脱液：甲苯/EtOAc = 10:1)和得到标题化合物，为几乎无色的油。
步骤b：{2-[4-(苄基氧基羰基氨基-甲基)-苯氧基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯
将3.25 g (4-羟基-苄基)-氨基甲酸苄基酯、3.11 g (2-溴-乙基)-氨基甲酸叔丁酯、4.10 g碳酸铯和209 mg碘化钾在20 mL 2-丁酮中回流24小时。溶剂真空除去，残留物在水和EtOAc之间分配。水相用EtOAc洗涤，合并的有机层用2N氢氧化钠溶液洗涤和最后用盐水洗涤。在经无水Na2SO4干燥和蒸发溶剂后，获得浅黄色油，其经硅胶色谱(洗脱液：甲苯/EtOAc = 10:1)得到几乎无色的粘稠油。
步骤c：[2-(4-氨基甲基-苯氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
将溶于120 mL乙醇的2.0 g {2-[4-(苄基氧基羰基氨基-甲基)-苯氧基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯在H-cube设备中经10% Pd/C以10巴和50℃氢化3天。蒸发溶剂和获得标题化合物(包含残留的溶剂)，为缓慢结晶的油。
实施例84
12-表-12-去乙烯基-14-O-{{4-[(2-氨基-乙酰基氨基)-甲基]-环己基硫烷基}-乙酰基}-12-[{4-[(2-氨基-乙氧基)-苄基氨基]-甲基}木替灵三盐酸盐
同样地类似于实施例1和83中所示的方法获得，但使用合适的原料。
MS m/e: 715 [M+ + H]
需要的硫代乙酸S-{4-[(2-叔丁氧基羰基氨基-乙酰基氨基)-甲基]-环己基}酯类似于实施例78中所述的程序使用合适的原料制备。
实施例85
12-表-12-去乙烯基-14-O-[(4-氨基甲基-苯基硫烷基)-乙酰基]-12-[(3-氨基-丙基氨基)-甲基]木替灵三盐酸盐
步骤1：12-表-12-去乙烯基-14-O-[(4-叠氮基甲基-苯基硫烷基)-乙酰基]-12-[(3-叔 丁氧基羰基氨基-丙基氨基)-甲基]木替灵
将264 mg 12-表-12-去乙烯基-14-O-[(4-羟基甲基-苯基硫烷基)-乙酰基]-12-[(3-叔丁氧基羰基氨基-丙基氨基)-甲基]木替灵(实施例57，在BOC-脱保护之前)溶于4 mL THF和烧瓶在冰浴中冷却。向获得的混合物中加入122 mg DPPA，接着经5分钟加入含76 mg DBU的3 mL THF。除去冷却浴，获得的混合物在室温下搅拌过夜和进一步加入45 mg DPPA和30.5 mg DBU。
获得的混合物搅拌另外6 h。HPLC显示仍留有一些原料；因此再次加入56.8 mgDPPA和38.1 mg of DBU，继续搅拌过夜和认为反应完成。加入约40 mL水和获得的混合物用EtOAc (2x)萃取，合并的有机相用2N NaOH和水洗涤，经Na2SO4干燥，蒸发至干和经过硅胶柱色谱(洗脱液：EtOAc/Et3N = 80:1)。标题化合物以泡沫状残留物的形式获得。
步骤2：12-表-12-去乙烯基-14-O-[(4-氨基甲基-苯基硫烷基)-乙酰基]-12-[(3- 叔丁氧基羰基氨基-丙基氨基)-甲基]木替灵
在超声浴中将155 mg 12-表-12-去乙烯基-14-O-[(4-叠氮基甲基-苯基硫烷基)-乙酰基]-12-[(3-叔丁氧基羰基氨基-丙基氨基)-甲基]木替灵溶于4 mL EtOH和1.3 mL水，和加入32.3 mg NH4Cl和20 mg锌粉。获得的混合物回流10 min。由于反应未完全，加入164 mgNH4Cl和100 mg锌粉，获得的混合物在室温下搅拌过夜。向获得的混合物中加入75 mLEtOAc和5 mL 25%氨水溶液，形成的沉淀滤出和得到的滤液用盐水处理，搅拌5 min和从获得的混合物中分离各相。获得的有机相经Na2SO4干燥，蒸发至干和将蒸发残留物经过硅胶色谱(洗脱液：EtOAc/EtOH/25%氨水 = 100:2:0.5)。标题化合物以无色泡沫状结晶的形式获得。
步骤3：12-表-12-去乙烯基-14-O-[(4-氨基甲基-苯基硫烷基)-乙酰基]-12-[(3- 氨基-丙基氨基)-甲基]木替灵三盐酸盐
上文步骤2的产物的BOC-脱保护按实施例1步骤6中所述进行。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 7.45 (d, 2H, arom., J=8.2 Hz), 7.23 (d,2H,arom., J=8.2 Hz), 5.46 (d, 1H, H-14, J=7 Hz), 3.88 (s, 2H, H-22), 1.37 (s,3H, H-15), 0.89 (s, 3H, H-18), 0.81 (d, 3H, H-17, J=6.2 Hz), 0.59 (d, 3H, H-16, J=5.2 Hz)
MS m/e: 594 [M- + Cl]
按照例如类似于上文实施例85所示的方法，但使用合适的原料，制备式IEX的化合物，其中R1EX和R2EX如表8中所定义。化学表征数据也在表8中列出。
表8
实施例94
12-表-12-去乙烯基-14-O-[(4-氨基甲基-苯基硫烷基)-乙酰基]-12-{[4-(3-氨基-丙基氨基甲酰基)-苄基氨基]-甲基}木替灵三盐酸盐
同样地类似于实施例85所示的方法获得，但使用合适的原料。
MS m/e: 727 [M+ + H]
制备中间体N-[3-[[4-(氨基甲基)-苯甲酰基]-氨基]-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
步骤a：[3-(4-氰基苯甲酰基氨基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
将1.47 g of 4-氰基苯甲酸、5.7 g HATU和2.58 g DIEA在25 mL DMF中的混合物在25℃搅拌45 min。向获得的混合物中缓慢加入3.48 g (3-氨基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯和获得的混合物在室温下搅拌另外2 h。获得的混合物用水猝灭和用EtOAc (30 mL*3)萃取。获得的各相分离，和有机相用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩和浓缩的残留物经过色谱(DCM /MeOH=10:1)，得到标题化合物。
步骤b：[3-(4-氨基甲基-苯甲酰基氨基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
将1 g [3-(4-氰基苯甲酰基氨基)-丙基]-氨基甲酸叔丁酯和Pd/C (100 mg)在25 mLTHF中的混合物在25 oC在氢气下搅拌5 h。获得的混合物过滤和浓缩。浓缩的残留物经过色谱(DCM /MeOH =10:1)，得到标题化合物。
实施例95
12-表-12-去乙烯基-14-O-[(4-氨基甲基-苯基硫烷基)-乙酰基]-12-[(5-二甲基氨基甲酰基-戊基氨基)-甲基]木替灵二盐酸盐
同样地类似于实施例85中所示的方法获得，但使用合适的原料。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 7.45 (d, 2H, arom., J=8 Hz), 7.34 (d, 2H,arom., J=8 Hz), 5.46 (d, 1H, H-14, J=6.4 Hz), 1.37 (s, 3H, H-15), 0.88 (s,3H, H-18), 0.80 (d, 3H, H-17, J=6.4 Hz), 0.59 (d, 3H, H-16, J=5.6 Hz)
MS m/e: 678 [M+ + H].
制备中间体6-氨基-己酸二甲基酰胺
步骤a：将305 mg Me2NH.HCl和970 mg DIPEA在10 mL DMF中的溶液在室温下搅拌30min和加入500 mg N-苄基氧基羰基-6-氨基己酸和1.07 g HATU，和获得的混合物在室温下搅拌过夜。获得的混合物用10 mL EtOAc萃取3x和合并的有机相用盐水洗涤，干燥和浓缩。
步骤b：将400 mg步骤a的粗产物溶于15 mL MeOH和加入Pd/C (湿, 100 mg)。获得的混合物在室温下在30 Psi H2-压力下搅拌过夜。TLC显示反应完全。获得的混合物过滤和滤液浓缩。标题化合物以白色固体的形式获得和无需进一步纯化而使用。
实施例96
12-表-12-去乙烯基-14-O-[(4-氨基甲基-苯基硫烷基)-乙酰基]-12-{[4-(2-氨基-2-氨基甲酰基-乙基)-苄基氨基]-甲基}木替灵三盐酸盐
同样地类似于实施例85中所示的方法获得，但使用合适的原料。
MS m/e: 679 [M+ + H]
制备中间体N-[2-氨基-1-[[4-(氨基甲基)-苯基]-甲基]-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔 丁酯
步骤a：2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-氰基-苯基)-丙酸甲基酯
将8.4 g 4-氰基-苯基丙氨酸甲基酯(类似于JACS, 129(1), 14-15; 2007制备)、9gBOC2O和50 mg DMAP在150 mL THF中的混合物在室温下搅拌3.5 h，用水稀释，用EtOAc萃取和经过柱色谱(DCM/MeOH = 100:4)，得到标题化合物。
步骤b：2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-氰基-苯基)-丙酸
将1.91 g 2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-氰基-苯基)-丙酸甲基酯和0.38 g NaOH在30mL THF和15 mL水中的混合物在室温下搅拌2 h，浓缩以除去THF，用EtOAc萃取，通过HCl酸化至pH 3，用EtOAc萃取和浓缩，得到标题化合物。
步骤c：[1-氨基甲酰基-2-(4-氰基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
将0.9 g 2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-氰基-苯基)-丙酸、1.413 g HATU和1.6 g DIPEA在60 mL DMF中的混合物在室温下搅拌2 h和加入9.3 mmol NH4Cl。混合物在室温下搅拌2h，用水稀释，用EtOAc萃取和经过柱色谱(DCM/MeOH = 100:5)，得到标题化合物。
步骤d：N-[2-氨基-1-[[4-(氨基甲基)-苯基]-甲基]-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔 丁酯
将1.58 mmol [1-氨基甲酰基-2-(4-氰基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯、50 mg Ni和50 mg NH3 .H2O在50 mL MeOH中的混合物在室温下在H2下搅拌4 h，过滤和浓缩，得到标题化合物。
实施例97
12-表-12-去乙烯基-14-O-[(4-氨基甲基-苯基硫烷基)-乙酰基]-12-{[4-(2-氨基-2-二甲基氨基甲酰基-乙基)-苄基氨基]-甲基}木替灵三盐酸盐
同样地类似于实施例85中所示的方法获得，但使用合适的原料。
MS m/e: 707 [M+ + H]
制备中间体N-[1-[[4-(氨基甲基)-苯基]-甲基]-2-(二甲基氨基)-2-氧代-乙基]-氨 基甲酸叔丁酯
步骤a: 将305 mg Me2NH.HCl和970 mg在10 mL DMF中的溶液在室温下搅拌30 min。向获得的混合物中加入545 mg 2-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-氰基-苯基)-丙酸(参见实施例96)和1.07 g HATU，和获得的混合物在室温下搅拌过夜。获得的混合物用10 mL EtOAc萃取3x，合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩和用于下一步骤无需进一步纯化。
步骤b: 将458 mg步骤a的残留物、50 mg Ni和50 mg NH3 .H2O在50 mL MeOH中的混合物在室温下在H2下搅拌4 h，过滤和浓缩，得到标题化合物。
实施例98
12-表-12-去乙烯基-14-O-{[5-氨基甲基-吡啶-2-基-硫烷基)]-乙酰基}-12-[(4-氨基甲基-苄基氨基)-甲基]木替灵四盐酸盐
同样地类似于实施例1所示的方法获得，但使用合适的原料。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 7.83 – 7.78 (m, 1H, arom.), 7.70 (d, 2H,arom., J=8 Hz), 7.55 (d, 2H, arom., J=8 Hz), 7.41 - 7.37 (m, 1H, arom.), 5.45(bs, 2H, H-14,11-OH), 3.92 (s, 2H, H-22), 1.37 (s, 3H, H-15), 0.89 (s, 3H, H-18), 0.79 (s, 3H, H-17, J=6 Hz), 0.64 (d, 3H, H-16, J=5.6 Hz)
MS m/e: 623 [M+ + H]
制备需要的硫代乙酸S-[5-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-吡啶-2-基]酯
步骤a：(6-巯基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯
在25oC在N2下向12 g 6-巯基-烟酰胺(描述于PCT Int. Appl., 2011039259)在250mL THF中的混合物滴加46.7 mL BH3-Me2S。混合物在70℃搅拌12 hr。混合物冷却至0℃，加入100 mL 1N HCl至反应和在45℃搅拌1h，水相用EtOAc萃取3x，用1N NaOH将水相调整至pH= 13。向溶液中加入21.23 g BOC2O和混合物在25 oC搅拌12 h。水相用EtOAc萃取3x。合并的有机相用盐水洗涤2x，经Na2SO4干燥，过滤和浓缩。残留物通过硅胶色谱纯化(PE/EtOAc =10:1-1:3)，得到标题化合物，为黄色固体。
步骤b：硫代乙酸S-[5-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-吡啶-2-基]酯
在0℃在N2下向2.5 g (6-巯基-吡啶-3-基甲基)-氨基甲酸叔丁酯在25 mL DCM中的混合物加入4.21 g TEA。反应在0℃搅拌10 min和在0℃在N2下滴加1.63 g乙酰基氯。混合物在0℃搅拌20 min。将混合物倾入冰水中和搅拌10 min。水相用DCM萃取3x。合并的有机相用盐水洗涤2x，经Na2SO4干燥，过滤和在减压下浓缩。残留物通过硅胶色谱纯化(PE/EtOAc =1:1)，得到标题化合物，为黄色固体。
实施例99
12-表-12-去乙烯基-14-O-{[5-氨基甲基-吡啶-2-基-硫烷基)]-乙酰基}-12-[(4-氨基甲基-3-氟-苄基氨基)-甲基]木替灵四盐酸盐
同样地类似于实施例98所示的方法获得，但使用合适的原料。
MS m/e: 641 [M+ + H]
制备需要的(4-氨基甲基-2-氟-苄基)-氨基甲酸叔丁酯
步骤a：(4-氰基-2-氟-苄基)-氨基甲酸叔丁酯
在N2下向16 g N-[(4-溴-2-氟-苯基)甲基]氨基甲酸叔丁酯在480 mL DMF中的混合物加入12.35 g Zn(CN)、5.83 g dppf、687.98 mg Zn和4.82 g Pd2(dba)3。将反应混合物加热至120-128℃和搅拌5小时。TLC显示反应完全。混合物冷却至25oC和倾入冰水中和搅拌20min。水相用EtOAc萃取3x。合并的有机相用盐水洗涤2x，经Na2SO4干燥，过滤和浓缩。残留物通过硅胶色谱纯化(硅胶, PE/EtOAc = 30/1-5/1)，得到产物，为黄色固体。
步骤b：(4-氨基甲基-2-氟-苄基)-氨基甲酸叔丁酯
在N2下向9.00 g N-[(4-氰基-2-氟-苯基)甲基]氨基甲酸叔丁酯在150 mL MeOH-NH3中的溶液加入1.80 g拉尼镍。悬浮液真空脱气，和用H2鼓泡数次。混合物在25oC在H2 (50psi)下搅拌8小时。TLC (PE/EtOAc = 5:1)显示原料完全消耗。反应混合物过滤和滤液真空浓缩。残留物通过硅胶色谱纯化，用DCM/MeOH = 100:1-10:1洗脱，得到标题化合物，为棕色固体。
实施例100
12-表-12-去乙烯基-14-O-{[(4-氨基甲基-环己基)-甲基硫烷基)-乙酰基]{[(4-氨基甲基-环己基)-甲基硫烷基]--乙酰基}-12-[(4-氨基甲基-苄基氨基)-甲基]木替灵三盐酸盐
同样地类似于实施例1和85所示的方法获得，但使用合适的原料。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 7.69 (d, 2H, arom., J=7.6 Hz), 7.57 (d, 2H,arom., J=7,4 Hz), 5,47 (d, 1H, H-14, J=4,8 Hz), 5.34 (bs, 1H, 11-OH), 1.41(s, 3H, H-15), 0.93 (s, 3H, H-18), 0.84 (bs, 3H, H-17), 0.66 (bs, 3H, H-16)
MS m/e: 642 [M+ + H]
制备需要的硫代乙酸S-(4-叠氮基甲基-环己基甲基)酯
步骤a：硫代乙酸S-(4-甲烷磺酰基氧基甲基-环己基甲基)酯
将5 g 甲磺酸4-甲烷磺酰基氧基甲基-环己基甲基酯(描述于JOC, 22, 994-5; 1957)溶于100 mL DMF，加入2.9 g硫代乙酸钾和反应混合物加热至110℃ 2h。反应通过倾入水中猝灭，用EtOAc萃取3x，有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥和蒸发至干，得到棕色油，其在二氧化硅上色谱，使用环己烷/EtOAc = 2:1作为洗脱液。标题化合物作为棕色油获得。
步骤b：硫代乙酸S-(4-叠氮基甲基-环己基甲基)酯
将2.2 g硫代乙酸S-(4-甲烷磺酰基氧基甲基-环己基甲基)酯溶于100 mL DMF，加入2.1 g叠氮化钠和反应混合物在70℃搅拌16 h。反应混合物倾入水中，用EtOAc萃取3x，有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥和蒸发至干，得到棕色油，其用于下一步骤无需进一步纯化。
按照例如类似于上文实施例99所述的方法，但使用合适的原料，制备式IEX的化合物，其中R1EX和R2EX如在表9中所定义。化学表征数据也在表9中列出。
表9
按照例如类似于上文实施例85所述的方法，但使用合适的原料，制备式IEX的化合物，其中R1EX和R2EX如在表10中所定义。化学表征数据也在表10中列出。
表10
实施例106
12-表-12-去乙烯基-14-O-{(4-[(2-氨基-乙酰基氨基)-甲基]-苯基硫烷基)-乙酰基}-12-[(3-氨基-丙基氨基)-甲基]木替灵三盐酸盐
步骤1：12-表-12-去乙烯基-14-O-{(4-[(2-叔丁氧基羰基氨基-乙酰基氨基)-甲基]- 苯基硫烷基)-乙酰基}-12-[(3-叔丁氧基羰基氨基-丙基氨基)-甲基]木替灵
将0.3 mmol BOC-甘氨酸、0.45 mmol HATU和0.6 mmol DIPEA在15 mL THF中的混合物在25℃搅拌45min。向获得的混合物中缓慢加入0.3 mmol 12-表-12-去乙烯基-14-O-[(4-氨基甲基-苯基硫烷基)-乙酰基]-12-[(3-叔丁氧基羰基氨基-丙基氨基)-甲基]木替灵(实施例85, 步骤2)。获得的混合物在室温下搅拌另外2 h，用水猝灭和用EtOAc萃取。获得的有机相用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩和浓缩的残留物经过色谱(DCM/MeOH = 10:1)，得到标题化合物。
步骤2：12-表-12-去乙烯基-14-O-{(4-[(2-氨基-乙酰基氨基)-甲基]-苯基硫烷 基)-乙酰基}-12-[(3-氨基-丙基氨基)-甲基]木替灵三盐酸盐
步骤1中获得的化合物的BOC-脱保护按实施例1步骤6中所述进行。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 7.32 (d, 2H, arom., J=8 Hz), 7.25 (d, 2H,arom., J=8 Hz), 5.45 (d, 1H, H-14, J=5.4 Hz), 1.37 (s, 3H, H-15), 0.88 (s,3H, H-18), 0.82 (d, 3H, H-17, J=5 Hz), 0.59 (d, 3H, H-16, J=5.2 Hz);
MS m/e: 617 [M+ + H].
按照例如类似于上文实施例106中所示的方法，但使用合适的原料，制备式IEX的化合物，其中R1EX和R2EX如表11中所定义。化学表征数据也在表11中列出。
表11
实施例111
12-表-12-去乙烯基-14-O-{[(3-乙酰基氨基-甲基)-苯基硫烷基]-乙酰基}-12-[(3-氨基-丙基氨基)-甲基]木替灵二盐酸盐
同样地类似于实施例1中所示的方法获得，但使用合适的原料。
MS m/e: 602 [M+ + H].
制备中间体N-(3-巯基-苄基)-乙酰胺
步骤a：[3-(3-羟基甲基-苯基二硫烷基)-苯基]-甲醇
将2 g 3-巯基苯甲醇溶于20 mL MeOH。分批加入1.8 g碘，同时冷却，直至持续得到碘的颜色。获得的混合物用EtOAc稀释，用盐水洗涤；有机相经Na2SO4干燥，使其干燥和获得的棕色油无需纯化用于下一步骤。
步骤b：甲磺酸3-(3-甲烷磺酰基氧基甲基-苯基二硫烷基)-苄基酯
将2 g [3-(3-羟基甲基-苯基二硫烷基)-苯基]-甲醇溶于20 mL THF，加入2.7 mL N-甲基吗啉，接着加入3.2 g 甲磺酸酐和在室温下保持搅拌过夜。获得的混合物用EtOAc稀释，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，蒸发至干和高真空干燥30 min。获得的棕色油无需纯化用于下一步骤。
步骤c：3-(3-氨基甲基-苯基二硫烷基)-苄基胺
将3.1 g甲磺酸3-(3-甲烷磺酰基氧基甲基-苯基二硫烷基)-苄基酯溶于50 mL MeOH/25%氨水溶液1 : 1和在室温下搅拌过夜。获得的混合物在盐水和DCM之间分配；获得的有机相经Na2SO4干燥和使其干燥。获得的无色晶体无需纯化用于下一步骤。
步骤d：N-{3-[3-(乙酰基氨基-甲基)-苯基二硫烷基]-苄基}-乙酰胺
将1.2 g 3-(3-氨基甲基-苯基二硫烷基)-苄基胺溶于20 mL DCM；冷却至0 - 5℃和加入3.1 mL DIPEA和1.7 mL乙酸酐。获得的混合物在室温下搅拌过夜，用EtOAc稀释和用1NHCl洗涤。获得的水相用EtOAc洗涤，和合并的有机层用盐水处理，经Na2SO4干燥和蒸发至干。获得的无色晶体无需纯化用于下一步骤。
步骤e：N-(3-巯基-苄基)-乙酰胺
将1.55 g N-{3-[3-(乙酰基氨基-甲基)-苯基二硫烷基]-苄基}-乙酰胺溶于20 mLDMF和加入860 mg DTT和保持搅拌2 h。获得的混合物在EtOAc和盐水之间分配，有机相经Na2SO4干燥，溶剂蒸发至干和获得的残留物高真空干燥10 min。标题化合物以无色油的形式获得。
实施例112
12-表-12-去乙烯基-14-O-{(4-{[2-氨基-3-(4-氨基甲基-苯基)-丙酰基氨基]-甲基}-苯基硫烷基)-乙酰基}-12-[(3-氨基-丙基氨基)-甲基]木替灵四盐酸盐
同样地类似于实施例106所示的方法获得，但使用合适的原料。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 7.44 (d, 2H arom., J=8 Hz), 7.28 (4Harom.), 7.12 (d, 2H arom. J=8 Hz), 5.46 (d, 1H, H-14, J=6.2 Hz), 1.37 (s, 3H,H-15), 0.89 (s, 3H, H-18), 0.81 (d, 3H, H-17, J=6.2 Hz), 0.58 (d, 3H, H-16, J=5.6 Hz); MS m/e: 736 [M+ + H].
制备中间体2-叔丁氧基羰基氨基-3-[4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-苯基]-丙酸
步骤a：2-氨基-3-(4-氰基-苯基)-丙酸
将3.9 g 4-溴代甲基-苄腈、5.34 g (二苯亚甲基-氨基)-乙酸乙酯、522 mg Bu4NBr和5.16 g K2CO3在100 mL CH3CN中的混合物在25℃搅拌24 h。获得的混合物过滤和获得的滤液浓缩。获得的浓缩的残留物用50 mL 2N HCl和50mL THF在12 h内处理。获得的混合物用EtOAc (50 mL*3)萃取和水相的pH用Na2CO3调整至pH = 8。获得的混合物用50 mL EtOAc萃取3x，获得的有机相用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥和浓缩。获得的粗产物无需纯化用于下一步骤。
步骤b：2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-[4-[(叔丁氧基羰基氨基)-甲基]-苯基]-丙酸 乙酯
将3 g 2-氨基-3-(4-氰基-苯基)-丙酸、7.2 g BOC2O和500 mg Pd/C在100 mL THF中的混合物在室温下搅拌16 h。获得的混合物过滤和获得的滤液真空浓缩。获得的粗产物无需纯化用于下一步骤。
步骤c：2-叔丁氧基羰基氨基-3-[4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-苯基]-丙酸
将6 g 2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-[4-[(叔丁氧基羰基氨基)-甲基]-苯基]-丙酸乙酯和1.1 g NaOH在40 mL THF和20 mL水中的混合物在室温下搅拌16 h。从获得的混合物真空除去THF，和残留物用50 mL EtOAc萃取3x。水相的pH用Na2CO3调整至pH = 8。获得的混合物用50 mL EtOAc萃取3x。获得的有机相用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥和浓缩，得到标题化合物。
实施例113
12-表-12-去乙烯基-14-O-{{4-[(3-氨基-丙基氨基)-甲基]-苯基硫烷基}-乙酰基}-12-[(3-氨基-丙基氨基)-甲基]木替灵四盐酸盐
步骤1：12-表-12-去乙烯基-14-O-[(4-甲酰基-苯基硫烷基)-乙酰基]-12-[(3-叔丁氧 基羰基氨基-丙基氨基)-甲基]木替灵
将0.92 g 12-表-12-去乙烯基-14-O-[(4-羟基甲基-苯基硫烷基)-乙酰基]-12-[(3-叔丁氧基羰基氨基-丙基氨基)-甲基]木替灵(实施例57，在BOC-脱保护之前)和1.18 gDess-Martin试剂在40 mL DCM中的混合物在室温下搅拌2 h，用水稀释和用DCM萃取。获得的有机相经Na2SO4干燥，蒸发至干和经过柱色谱(DCM/MeOH = 100/5)。在浓缩后，标题化合物以白色泡沫的形式获得。
步骤2：12-表-12-去乙烯基-14-O-{{4-[(3-叔丁氧基羰基氨基-丙基氨基)-甲 基]-苯基硫烷基}-乙酰基}-12-[(3-叔丁氧基羰基氨基-丙基氨基)-甲基]木替灵
将12-表-12-去乙烯基-14-O-[(4-甲酰基-苯基硫烷基)-乙酰基]-12-[(3-叔丁氧基羰基氨基-丙基氨基)-甲基]木替灵(0.25 g)和(3-氨基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(0.38 mmol)在二氯乙烷(40 mL)中的混合物在室温下搅拌1 h。向获得的混合物中加入161 mg 三乙酰氧基硼氢化钠和获得的混合物在室温下搅拌2 h，用NaHCO3猝灭和用DCM萃取。获得的有机相经Na2SO4干燥，蒸发至干和获得的蒸发残留物经过柱色谱(DCM /MeOH/aq. NH3 = 10:1:0.1)。在浓缩后，标题化合物以白色泡沫的形式获得。
步骤3：12-表-12-去乙烯基-14-O-{{4-[(3-氨基-丙基氨基)-甲基]-苯基硫烷 基}-乙酰基}-12-[(3-氨基-丙基氨基)-甲基]木替灵四盐酸盐
步骤2获得的化合物的BOC-脱保护按实施例1步骤6中所述进行。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 7.56 (d, 2H, arom., J=8 Hz), 7.37 (d, 2H,arom., J=8 Hz), 5.47 (d, 1H, H-14, J=7.2 Hz), 1.36 (s, 3H, H-15), 1.0 (s, 3H,H-18), 0.82 (d, 3H, H-17, J=4.8 Hz), 0.60 (d, 3H, H-16, J=4 Hz)
MS m/e: 614 [M+ + H].
按照例如类似于上文实施例113所示的方法，但使用合适的原料，制备式IEX的化合物，其中R1EX和R2EX如表12中所定义。化学表征数据也在表12中列出。
表12
实施例122
12-表-12-去乙烯基-14-O-[5-(3-氨基-丙基氨基甲酰基)-吡啶-2-基硫烷基]-乙酰基-12-[(6-氨基-己基氨基)-甲基]木替灵三盐酸盐
同样地类似于实施例1所示的方法获得，但使用合适的原料。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 7.47 (d, 1H, arom., J=8.4 Hz), 5.47 (d, 1H,H-14, J=5.8 Hz), 4.01 (s, 2H, H-22), 1.37 (s, 3H, H-15), 0.92 (s, 3H, H-18),0.81 (d, 3H, H-17, J=6 Hz), 0.64 (d, 3H, H-16, J=5.4 Hz)
MS m/e: 674 [M+ + H].
制备中间体N-[3-[(6-硫烷基吡啶-3-羰基)-氨基]-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
步骤a：6-[(5-氯羰基-2-吡啶基)-二硫烷基]-吡啶-3-羰基氯
将200 mg 6,6’-联硫二烟酸在5 mL亚硫酰氯中回流1 h和在旋转蒸发器上与CHCl3共沸除去溶剂。获得的粗制二氯化物直接用于下一步骤。
步骤b：N-[3-[[6-[[5-[3-(叔丁氧基羰基氨基)-丙基氨基甲酰基]-2-吡啶基]-二 硫烷基]-吡啶-3-羰基]-氨基]-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
将222 mg (3-氨基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯溶于10 mL DCM，加入445 µl TEA，接着滴加含220 mg 6-[(5-氯羰基-2-吡啶基)-二硫烷基]-吡啶-3-羰基氯的5 mL DCM，同时外部冷却(冰浴)。在30 min后获得的混合物用水和盐水稀释，和经二相过滤。滤器残留物适当吸干和高真空干燥过夜，得到标题化合物，为浅棕色粉末。
步骤c：N-[3-[(6-硫烷基吡啶-3-羰基)-氨基]-丙基]-氨基甲酸叔丁酯
将174 mg N-[3-[[6-[[5-[3-(叔丁氧基羰基氨基)-丙基氨基甲酰基]-2-吡啶基]-二硫烷基]-吡啶-3-羰基]-氨基]-丙基]-氨基甲酸叔丁酯和58 mg DTT溶于20 mL DMF和获得的混合物在室温下搅拌30 min。获得的混合物用EtOAc稀释，用1N HCl和水洗涤，经Na2SO4干燥和使其干燥，得到标题化合物，呈浅棕色粉末的形式。
实施例123
12-表-12-去乙烯基-14-O-[(2,5-双-氨基甲基-苯基硫烷基)-乙酰基]-12-[(3-氨基-丙基氨基)-甲基]木替灵四盐酸盐
步骤1：12-表-12-去乙烯基-14-O-[(2,5-双-羟基甲基-苯基硫烷基)-乙酰基]-12- [(3-叔丁氧基羰基氨基-丙基氨基)-甲基]木替灵
将81 mg (4-羟基甲基-2-巯基-苯基)-甲醇溶于4 mL CH3CN，加入53.4 mg叔丁醇钾，接着加入含300 mg 12-表-12-去乙烯基-14-O-[(甲苯-4-基-磺酰基氧基)-乙酰基]-12-[(3-叔丁基氧基羰基氨基-丙基氨基)甲基]木替灵(实施例1, 步骤4)的2 mL CH3CN，并搅拌20 min。向获得的混合物中加入5 mg叔丁醇钾和7 mg硫醇和继续搅拌另外35 min，由此通过HPLC测定认为反应完全。获得的混合物用水稀释，和用EtOAc萃取4x，合并的有机相用2N NaOH、水洗涤，经Na2SO4干燥和蒸发至干。获得的无色泡沫用于下一步骤无需进一步纯化。
步骤2：12-表-12-去乙烯基-14-O-[(2,5-双-叠氮基甲基-苯基硫烷基)-乙酰基]- 12-[(3-叔丁氧基羰基氨基-丙基氨基)-甲基]木替灵
将295 mg 12-表-12-去乙烯基-14-O-[(2,5-双-羟基甲基-苯基硫烷基)-乙酰基]-12-[(3-叔丁氧基羰基氨基-丙基氨基)-甲基]木替灵溶于4.5 mL THF，加入267 mg DPPA，同时外部冷却，然后经10 min加入含169 mg DBU的2 mL CH3CN。除去冷却浴和获得的混合物在室温下搅拌过夜。向获得的混合物中加入大约20 mL水，得到的浆液用EtOAc (2x)萃取，合并的有机相用水(2x)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，使其干燥和获得的干残留物经过色谱(洗脱液：EtOAc/Et3N = 100:1)。标题化合物以无色泡沫状结晶的形式获得。
步骤3：12-表-12-去乙烯基-14-O-[(2,5-双-氨基甲基-苯基硫烷基)-乙酰基]- 12-[(3-叔丁氧基羰基氨基-丙基氨基)-甲基]木替灵
将184 mg 12-表-12-去乙烯基-14-O-[(2,5-双-叠氮基甲基-苯基硫烷基)-乙酰基]-12-[(3-叔丁氧基羰基氨基-丙基氨基)-甲基]木替灵溶于4 mL EtOH，加入1.35 mL水和获得的混合物经超声处理，获得澄清溶液。向获得的溶液中加入62.1 mg NH4Cl和43.4 mg锌粉和获得的混合物加热至回流10 min和冷却至室温。向获得的混合物中加入2 mL 25%NH4OH，和分离各相。获得的水相用EtOAc (2x)洗涤，合并的有机相经干燥，使其干燥，和干残留物经过硅胶色谱(洗脱液：EtOAc/EtOH/NH4OH = 90:10:2)。标题化合物以无色泡沫的形式获得。
步骤4：12-表-12-去乙烯基-14-O-[(2,5-双-氨基甲基-苯基硫烷基)-乙酰基]- 12-[(3-氨基-丙基氨基)-甲基]木替灵四盐酸盐
步骤3中获得的化合物的BOC-脱保护按实施例1步骤6中所述进行。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 7.77 (s, 1H, H-2, arom.), AB-系统(νA=7.54,2H, arom., νB=7.44, 2H, J=8 Hz), 5.43 (d, 1H, H-14, J=6.4 Hz), 1.34 (s, 3H,H-15), 0.92 (s, 3H, H-18), 0.81 (d, 3H, H-17, J=5.4 Hz), 0.55 (d, 3H, H-16, J=5.4 Hz)
MS m/e: 623 [M- + Cl].
制备中间体(4-羟基甲基-2-巯基-苯基)-甲醇
步骤a：2-氯磺酰基对苯二甲酸
将15.3 g 2-磺基对苯二甲酸钠盐和49 g五氯化磷混合和混合物加热至80℃过夜，冷却至室温和倾至冰上，接着用乙醚萃取。获得的有机相用冰水连续洗涤，直到pH = 4，和任选地用盐水洗涤，经Na2SO4干燥和蒸发至干。产物以无色晶体的形式获得。
步骤b：2-巯基对苯二甲酸
将19 g 2-氯磺酰基对苯二甲酸溶于200 mL THF，同时外部冷却，加入66 g三苯基膦，接着加入1 mL水和加热至回流1 h。获得的混合物冷却至室温和倾至2N NaOH上。获得的混合物用EtOAc洗涤两次；获得的水相用36% HCl酸化，用EtOAc萃取，获得的有机相经Na2SO4干燥和蒸发至干，得到标题化合物，呈无色结晶的形式。
步骤c：(4-羟基甲基-2-巯基-苯基)-甲醇
将11.5 g (303 mmol) LAH在100 mL无水THF中浆化和使其回流。向该混合物中缓慢加入溶于100 mL无水THF的4.4 g 2-巯基对苯二甲酸，和完成加入后，获得的混合物回流过夜。获得的混合物在冰浴中冷却和通过小心加入浓盐酸使其酸性。获得的酸性混合物用EtOAc萃取，获得的有机相与固体NaHCO3搅拌，获得的混合物滗析，获得的有机相经Na2SO4干燥，蒸发至干和高真空干燥过夜，得到标题化合物。
按照例如类似于上文实施例123所示的方法，但使用合适的原料，制备式IEX的化合物，其中R1EX和R2EX如在表13中所定义。化学表征数据也在表13中列出。
表13
实施例125
12-表-12-去乙烯基-14-O-{[(3-氨基-丙基氨基甲酰基)-苯基硫烷基]-乙酰基}-12-[(2-胍基-乙基]木替灵二盐酸盐
步骤1：4-表-12-表-12-(2-氨基-乙基)-14-O-{{4-[(3-叔丁氧基羰基氨基-丙基氨基 甲酰基)-甲基]-苯基硫烷基}-乙酰基}-3-去氧代-11-去氧基-12-去乙烯基-3-甲氧基-11- 氧代木替灵
将含305 mg 4-表-12-表-12-(2-烯丙基氨基-乙基)-14-O-{{4-[(3-叔丁氧基羰基氨基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-苯基硫烷基}-乙酰基}-3-去氧代-11-去氧基-12-去乙烯基-3-甲氧基-11-氧代木替灵(经过类似于实施例1步骤4用烯丙基胺还原胺化，自实施例52步骤4的中间体制备)的10 mL DCM在超声浴中脱气10 min和然后在氩气氛下加入至382 mgN,N’-二甲基巴比妥酸和19 mg四(三苯基膦基)钯(0)的混合物。获得的混合物在室温下搅拌14 h。由于反应未完全，加入相同量的试剂和继续搅拌另外24 h。获得的混合物用DCM稀释，用10% K2CO3溶液(2x)洗涤，合并的水相用DCM洗涤，合并的有机层经Na2SO4干燥和蒸发至干。呈橙色泡沫状结晶形式的残留物经过硅胶色谱(洗脱液：EtOAc/Et3N = 100:1, 80:1, 60:1和最终MeOH/Et3N = 10:1)。获得下式的标题化合物
呈橙红色半结晶油的形式。
步骤2：4-表-12-表-12-(2-胍基-乙基)-14-O-{{4-[(3-叔丁氧基羰基氨基-丙基 氨基甲酰基)-甲基]-苯基硫烷基}-乙酰基}-3-去氧代-11-去氧基-12-去乙烯基-3-甲氧 基-11-氧代木替灵
将192 mg 4-表-12-表-12-(2-氨基-乙基)-14-O-{{4-[(3-叔丁氧基羰基氨基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-苯基硫烷基}-乙酰基}-3-去氧代-11-去氧基-12-去乙烯基-3-甲氧基-11-氧代木替灵和75 mg S-甲基碘化异硫脲溶于10 mL THF和获得的混合物在室温下搅拌14 h。然后再次加入75 mg碘化异硫脲和获得的混合物搅拌另外4 d，用EtOAc稀释，用5% NaHCO3 (2x)洗涤，经Na2SO4干燥和使其干燥。标题化合物以浅橙色晶体的形式获得，其无需纯化用于下一步骤。
步骤3：12-表-12-去乙烯基-14-O-{[(3-氨基-丙基氨基甲酰基)-苯基硫烷基]-乙 酰基}-12-[(2-胍基-乙基]木替灵二盐酸盐
将174 mg 4-表-3-甲氧基-12-表-12-去乙烯基-14-O-{[4-(3-叔丁氧基羰基氨基-丙基氨基甲酰基)-苯基硫烷基]-乙酰基}-12-(2-胍基-乙基)木替灵溶于0.5 mL DCM，加入2mL含4N HCl的二噁烷和15 min后加入5 mL乙醚。获得的混合物搅拌1 h和形成的沉淀抽吸滤出，用乙醚洗涤5x和不加热在旋转蒸发球中真空下干燥1 h。粗产物(棕色晶体)用CH3CN/H2O = 0 - 30%经过反相色谱(LiChroprep RP-18 (40-63 µm))。冻干后，标题化合物以无色结晶的形式获得。
MS m/e: 630 [M+ + H].
按照例如类似于上文实施例1和23所示的方法，但使用合适的原料，制备式IEX的化合物，其中R1EX和R2EX如在表14中所定义。化学表征数据也在表14中列出。
表14
实施例128
12-表-12-去乙烯基-14-O-{[3-(2,2-二氟-乙基氨基)-环己基硫烷基]-乙酰基}-12-[(6-氨基-己基氨基)-甲基]木替灵三盐酸盐
同样地类似于实施例1所示的方法获得，但使用合适的原料。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 5.48 (d, 1H, H-14, J=6.8 Hz), 1.40 (s, 3H,H-15), 0.98 (s, 3H, H-18), 0.82 (d, 3H, H-17, J=6 Hz), 0.65 (d, 3H, H-16, J=5Hz)
MS m/e: 658 [M + H].
制备硫代乙酸S-[3-(2,2-二氟-乙基氨基)-环己基]酯
步骤a：硫代乙酸S-(3-氧代环己基)酯
将2.45 mL 2-环己烯-1-酮、1.96 mL硫代乙酸和11 mL水的混合物在室温下剧烈搅拌5h，用DCM萃取(2x)；合并的有机相用5% NaHCO3、2N HCl和盐水连续洗涤，经Na2SO4干燥和蒸发至干。获得的蒸发残留物经过硅胶色谱(洗脱液：环己烷/EtOAc = 30:1)。标题化合物以浅黄色油的形式获得。
步骤b：硫代乙酸S-[3-(2,2-二氟乙基氨基)环己基]酯
将1 g硫代乙酸S-(3-氧代环己基)酯和470 mg 2,2-二氟乙基胺溶于20 mL二氯乙烷，同时搅拌；加入2.7 g三乙酰氧基硼氢化钠和498 µL乙酸和获得的混合物在室温下搅拌过夜，接着用5% NaHCO3水溶液中和，和用EtOAc (2x)萃取。获得的合并的有机相经Na2SO4干燥和使其干燥。获得的残留物经过硅胶色谱(洗脱液：甲苯/丙酮 = 8:1)以获得标题化合物，呈黄色油的形式。
按照例如类似于上文实施例1所示的方法，但使用合适的原料，制备式IEX的化合物，其中R1EX和R2EX如在表15中所定义。化学表征数据也在表15中列出。
表15
实施例130
12-表-12-去乙烯基-14-O-[(氮杂环庚烷-4-基硫烷基)-乙酰基]-12-[(6-氨基-己基氨基)-甲基]木替灵三盐酸盐
同样地类似于实施例1所示的方法获得，但使用合适的原料。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 5.47 (d, 1H, H-14, J=7 Hz), 5.35 (bs, 1H,11-OH), 1.40 (s, 3H, H-15), 0.97 (s, 3H, H-18), 0.82 (d, 3H, H-17,J=5.8 Hz),0.64 (d, 3H, H-16, J=5.2 Hz).
MS m/e: 594 [M + H]
制备中间体4-乙酰基硫烷基-氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯
步骤a：4-氧代-氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯
将2,5 g 4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯溶于乙醚，冷却至-35℃，同时加入2 mL重氮基乙酸二乙基酯和2,15 mL三氟化硼乙醚复合物和在-35℃继续搅拌1h。获得的混合物升温至室温，和用30% K2CO3溶液使其碱性。获得的混合物用EtOAc萃取，获得的有机相经Na2SO4干燥，蒸发至干和残留物高真空干燥，得到黄色油。将油溶于12 mL THF，用含1,8 g LiOH的4 mL水处理和获得的混合物回流过夜，冷却至室温和在盐水和EtOAc之间分配。获得的各相分离和获得的有机相经Na2SO4干燥，使其至干和高真空干燥。标题化合物以无色晶体的形式获得。
步骤b：4-羟基-氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯
将2.06 g 4-氧代-氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯溶于20 mL THF/MeOH 4:1，外部冷却下用370 mg硼氢化钠处理和冷去下搅拌1 h。获得的冷溶液用10 mL MeOH/H2O 1:1猝灭，有机溶剂真空除去和获得的残留物在DCM和水之间分配，有机相分离，经Na2SO4干燥和蒸发至干。标题化合物以无色油的形式获得。
步骤c：4-甲基磺酰基氧基-氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯
将溶于10 mL DCM的2.08 g 4-羟基-氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯在外部冰冷却下用2.02 g甲磺酸酐处理，接着用2.02 mL TEA处理和搅拌1 h。获得各相分离，获得的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥和使其干燥。标题化合物以半结晶油的形式获得。
步骤d：4-乙酰基硫烷基-氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯
将2.75 g 4-甲基磺酰基氧基-氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯和2.14 g硫代乙酸钾溶于10mL DMF和升温至70℃ 3 h。从获得的混合物中在真空下部分除去溶剂，残留物在EtOAc/n-庚烷 = 3:1和水之间分配，有机相分离，经Na2SO4干燥和蒸发至干。标题化合物以深橙色油的形式获得。
按照例如类似于上文实施例1和130所示的方法，但使用合适的原料，制备式IEX的化合物，其中R1EX和R2EX如在表16中所定义。化学表征数据也在表16中列出。
表16
按照例如类似于实施例52所示的方法，但用改变的事件顺序(步骤2 → 步骤4 → 步骤5 → 步骤3 → 步骤6, 参照反应方案2)和使用合适的原料，制备式IEX的化合物，其中R1EX和R2EX如在表17中所定义。化学表征数据也在表17中列出。
表17
实施例143
12-表-12-去乙烯基-14-O-[(氮杂环庚烷-4-基硫烷基)-乙酰基]-12-[(4-氨基甲基-苯基氨基)-乙基]木替灵三盐酸盐
步骤1：4-表-12-表-3-去氧代-11-去氧基-12-去乙烯基-3-甲氧基-11-氧代-12-(2-氧 代-乙基)-14-O-[(甲苯-4-磺酰基氧基)-乙酰基]木替灵
通过Dess-Martin氧化自4-表-12-表-3-去氧代-11-去氧基-12-去乙烯基-12-(2-羟基-乙基)-3-甲氧基-11-氧代-14-O-[(甲苯-4-磺酰基氧基)-乙酰基]木替灵(实施例52,步骤2)，类似于实施例52步骤4中描述的程序制备。
步骤2：4-表-12-表-3-去氧代-11-去氧基-12-去乙烯基-3-甲氧基-11-氧代-14- O-[(甲苯-4-磺酰基氧基)-乙酰基]-12-(2-{4-[(2,2,2-三氟-乙酰基氨基)-甲基]-苯基氨 基}-乙基)木替灵
用N-(4-氨基-苄基)-2,2,2-三氟-乙酰胺根据实施例1, 步骤4中描述的程序通过4-表-12-表-3-去氧代-11-去氧基-12-去乙烯基-3-甲氧基-11-氧代-12-(2-氧代-乙基)-14-O-[(甲苯-4-磺酰基氧基)-乙酰基]木替灵的还原胺化制备。
步骤3：12-表-12-去乙烯基-14-O-[(甲苯-4-磺酰基氧基)-乙酰基]-12-(2-{4- [(2,2,2-三氟-乙酰基氨基)-甲基]-苯基氨基}-乙基)木替灵
将1.36 g 4-表-12-表-3-去氧代-11-去氧基-12-去乙烯基-3-甲氧基-11-氧代-14-O-[(甲苯-4-磺酰基氧基)-乙酰基]-12-(2-{4-[(2,2,2-三氟-乙酰基氨基)-甲基]-苯基氨基}-乙基)木替灵溶于10 mL 1,4二噁烷和加入2.5 mL Lucas试剂。混合物在环境温度下搅拌2h，用EtOAc稀释和用水2x、NaHCO3和盐水洗涤，经Na2SO4干燥和蒸发至干。产物作为无色泡沫获得和用于下一步骤无需进一步纯化。
步骤4：12-表-12-去乙烯基-14-O-[(氮杂环庚烷-4-基硫烷基)-乙酰基]-12-[2- (4-氨基甲基-苯基氨基)-乙基]木替灵三盐酸盐
类似于实施例1步骤5和6和实施例82自12-表-12-去乙烯基-14-O-[(甲苯-4-磺酰基氧基)-乙酰基]-12-(2-{4-[(2,2,2-三氟-乙酰基氨基)-甲基]-苯基氨基}-乙基)木替灵和硫代乙酸S-氮杂环庚烷-4-基酯制备。为了确保N-三氟乙酰基的完全裂解，将反应混合物在40℃搅拌另外20 min。中间体游离胺作为灰白色泡沫获得和转化成盐酸盐无需进一步纯化。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 7.47 (m, 2H, arom.), 5.46 (d, 1H, H-14, J=6.6 Hz), 1.38 (s, 3H, H-15), 0.91 (s, 3H, H-18), 0,81 (d, 3H, H-17, J=6 Hz),0.63 (d, 3H, H-16, J=5.2 Hz)
MS m/e: 614 [M- + Cl]
制备需要的N-(4-氨基-苄基)-2,2,2-三氟-乙酰胺：
在4℃向含1g 4-(氨基甲基)-苯胺的50 mL乙醇中缓慢加入1.16 g 2,2,2-三氟乙酸乙酯。反应混合物升温至环境温度，用EtOAc稀释，用半-饱和NaHCO3溶液洗涤和经Na2SO4干燥。在蒸发后，获得产物，为黄色结晶。
制备需要的硫代乙酸S-氮杂环庚烷-4-基酯：
将4-乙酰基硫烷基-氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(实施例130步骤d的中间体)类似于实施例1步骤6脱保护，得到标题化合物。
按照例如类似于实施例143所示的方法，但使用合适的原料，制备式IEX的化合物，其中R1EX和R2EX如在表18中所定义。化学表征数据也在表18中列出。
表18
实施例146
12-表-12-去乙烯基-14-O-{[1-(2-氨基-乙酰基)-哌啶-4-基-硫烷基]-乙酰基}-12-(8-氨基-辛基)木替灵二盐酸盐
步骤1：4-表-12-表-12-(8-叠氮基-辛-2-烯基)-3-去氧代-11-去氧基-12-去乙烯基- 3-甲氧基-11-氧代-14-O-三乙基甲硅烷基木替灵
将5.95 g 6-叠氮基己基-三苯基碘化溶于90 mL THF，在氩气下在-78℃滴加25 mL含0,5M六甲基二硅叠氮化钾的THF。在该温度下搅拌30分钟后，滴加含4.47 g 4-表-12-表-3-去氧代-11-去氧基-12-去乙烯基-3-甲氧基-11-氧代-12-(2-氧代-乙基)-14-O-三乙基甲硅烷基木替灵的20 mL THF，反应混合物置于冷却浴中，和使其升温至环境温度过夜。将悬浮液倾入500 mL水/20 mL 2N HCl，用EtOAc萃取3x，合并的有机层用5%碳酸氢钠溶液洗涤，经Na2SO4干燥和蒸发至干，得到米色半结晶残留物。硅胶纯化(甲苯/EtOAc = 20:1)得到产物，为浅黄色油。
步骤2：4-表-12-表-12-(8-氨基-辛-2-烯基)-3-去氧代-11-去氧基-12-去乙烯 基-3-甲氧基-11-氧代-14-O-三乙基甲硅烷基木替灵
将4.31 g 4-表-12-表-12-(8-叠氮基-辛-2-烯基)-3-去氧代-11-去氧基-12-去乙烯基-3-甲氧基-11-氧代-14-O-三乙基甲硅烷基木替灵在H-cube仪器中以50巴经10% Pd/C氢化(流速1 mL/min)。在蒸发溶剂后，分离标题化合物。
步骤3：4-表-12-表-12-(8-氨基-辛基)-3-去氧代-11-去氧基-12-去乙烯基-3-甲 氧基-11-氧代-14-O-三乙基甲硅烷基木替灵
将2.9 g (5.29 mmol) 4-表-12-表-12-(8-氨基-辛-2-烯基)-3-去氧代-11-去氧基-12-去乙烯基-3-甲氧基-11-氧代-14-O-三乙基甲硅烷基木替灵溶于200 mL THF/MeOH 1+1和经290 mg 10% Pd/C氢化(气球) 16小时。滤出催化剂和溶剂蒸发，得到产物，为包含一些残留溶剂的黄色油。
步骤4：4-表-12-表-3-去氧代-11-去氧基-12-去乙烯基-3-甲氧基-11-氧代-14- O-三乙基甲硅烷基-12-[8-(2,2,2-三氟-乙酰基氨基)-辛基]木替灵
将2.88 g 4-表-12-表-12-(8-氨基-辛基)-3-去氧代-11-去氧基-12-去乙烯基-3-甲氧基-11-氧代-14-O-三乙基甲硅烷基木替灵和637 mg三乙胺溶于25 mL二氯甲烷，在冰浴中冷却，用含1.15 g三氟乙酸酐的15 mL二氯甲烷逐滴处理和然后在环境温度下搅拌1小时。反应混合物用1N HCl (20 mL)、5%碳酸氢钠溶液洗涤，经Na2SO4干燥和蒸发至干。获得产物，为黄色油。
步骤5：4-表-12-表-3-去氧代-11-去氧基-12-去乙烯基-3-甲氧基-11-氧代-12- [8-(2,2,2-三氟-乙酰基氨基)-辛基]木替灵
将3.26 g 4-表-12-表-3-去氧代-11-去氧基-12-去乙烯基-3-甲氧基-11-氧代-14-O-三乙基甲硅烷基-12-[8-(2,2,2-三氟-乙酰基氨基)-辛基]木替灵悬浮于包含2 wt.%盐酸(aq)的65 mL乙醇和在环境温度下搅拌。3小时后，混合物在5%碳酸氢钠溶液和EtOAc之间分配，水相用EtOAc洗涤，合并的有机层经Na2SO4干燥和蒸发至干，得到浅黄色油，其经硅胶色谱(DCM/叔丁基甲基醚 = 40:1)，得到无色油。
步骤6：4-表-12-表-14-O-溴乙酰基-3-去氧代-11-去氧基-12-去乙烯基-3-甲氧 基-11-氧代-12-[8-(2,2,2-三氟-乙酰基氨基)-辛基]木替灵
将750 mg (1.41 mmol) 4-表-12-表-3-去氧代-11-去氧基-12-去乙烯基-3-甲氧基-11-氧代-12-[8-(2,2,2-三氟-乙酰基氨基)-辛基]木替灵溶于10 mL EtOAc，用571 mg三乙胺、52 mg 4-二甲基氨基吡啶处理和搅拌下升温至50℃。经20分钟滴加含854 mg溴乙酸溴化物的10 mL EtOAc，在此期间反应混合物变成深棕色。15分钟后，加入0.79 mL Et3N，接着加入含854 mg溴乙酸溴化物的5 mL EtOAc和另外15分钟后加入相同量的Et3N和溴乙酸溴化物，之后通过TLC (甲苯/ EtOAc 5:1)无原料可检出。加入1 mL甲醇以破坏残留的酸溴化物和继续搅拌45分钟。然后反应溶液用1N HClmL摇动，经硅藻土双相过滤，有机层用5%碳酸氢钠溶液洗涤，经Na2SO4干燥和蒸发至干。粗产物(黑色油)通过硅胶色谱纯化(洗脱液:DCM)和得到标题化合物，为黄色油。
步骤7：4-表-12-表-14-O-{[1-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙酰基)-哌啶-4-基硫烷 基]-乙酰基}-3-去氧代-11-去氧基-12-去乙烯基-3-甲氧基-11-氧代-12-[8-(2,2,2-三 氟-乙酰基氨基)-辛基]木替灵
将320 mg 4-表-12-表-14-O-溴乙酰基-3-去氧代-11-去氧基-12-去乙烯基-3-甲氧基-11-氧代-12-[8-(2,2,2-三氟-乙酰基氨基)-辛基]木替灵和233 mg硫代乙酸S-[1-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙酰基)-哌啶-4-基]酯溶于10 mL甲醇和用294 µl 5M碳酸钾水溶液溶液处理，在环境温度下搅拌15分钟和在超声浴中搅拌30分钟。反应混合物用EtOAc稀释，用1N HCl、2N NaOH、5%碳酸氢钠溶液洗涤，经Na2SO4干燥和使其干燥；获得粗产物，为橙色油。
步骤8：4-表-12-表-12-(8-氨基-辛基)-14-O-{[1-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙酰 基)-哌啶-4-基硫烷基]-乙酰基}-3-去氧代-11-去氧基-12-去乙烯基-3-甲氧基-11-氧代 木替灵
将134 mg 4-表-12-表-14-O-{[1-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙酰基)-哌啶-4-基硫烷基]-乙酰基}-3-去氧代-11-去氧基-12-去乙烯基-3-甲氧基-11-氧代-12-[8-(2,2,2-三氟-乙酰基氨基)-辛基]木替灵溶于10 mL甲醇，用1.6 mL 1N氢氧化钠溶液处理和在环境温度下搅拌。在1小时后，加入1.6 mL 1N氢氧化钠溶液和继续搅拌1 h。溶液用EtOAc稀释和用水洗涤2x；合并的水层用EtOAc洗涤，有机相经Na2SO4干燥和蒸发至干，得到包含一些残留溶剂的浅黄色油。
步骤9：12-表-12-去乙烯基-14-O-{[1-(2-氨基-乙酰基)-哌啶-4-基硫烷基]-乙 酰基}-12-(8-氨基-辛基)-木替灵二盐酸盐
将129 mg 4-表-12-表-12-(8-氨基-辛基)-14-O-{[1-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙酰基)-哌啶-4-基硫烷基]-乙酰基}-3-去氧代-11-去氧基-12-去乙烯基-3-甲氧基-11-氧代木替灵溶于0.5 mL二噁烷，用2 mL含4N HCl的二噁烷处理和均质溶液在环境温度下搅拌过夜。然后真空除去挥发物和残留物(黄色油)通过反相色谱纯化(洗脱液：乙腈/水0-35%)。标题化合物作为无色晶体获得。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 5.46 (d, 1H, H-14, J=7.4 Hz), 1.33 (s, 3H,H-15), 0.83 -0.77 (m, 6H, H-18, H-17), 0.62 (d, 3H, H-16, J=5.4 Hz)
MS m/e: 636 [M+ + H]
制备需要的6-叠氮基己基-三苯基碘化 ：
步骤a：6-羟基己基-三苯基碘化
将7.97 g 6-碘代己醇和9.17 g三苯基膦溶于10 mL乙腈和回流20小时。混合物冷却至环境温度，用150 mL乙醚处理，搅拌约4小时和静置过夜。得到的沉淀滤出，用乙醚洗涤5次和高真空干燥过夜；产物作为无色粉末获得。
步骤b：6-溴己基-三苯基碘化
将7.97 g 6-碘代己醇和9.17 g三苯基膦溶于10 mL乙腈和回流20小时。混合物冷却至环境温度，用150 mL乙醚处理，搅拌约4小时和静置过夜。得到的沉淀滤出，用乙醚洗涤5次和高真空干燥过夜；产物作为无色粉末获得。
步骤c：6-叠氮基己基-三苯基碘化
将10.4 g 6-溴己基-三苯基碘化溶于25 mL乙醇，加入含1.83 g叠氮化钠的25 mL水和混合物回流大约16小时。挥发物几乎完全除去和残留物用50 mL二氯甲烷和20 mL水搅拌30分钟。各相分离后，水层用3x二氯甲烷萃取，合并的有机层经Na2SO4干燥和使其干燥，得到标题化合物，为浅棕色树脂。
制备需要的4-表-12-表-3-去氧代-11-去氧基-12-去乙烯基-3-甲氧基-11-氧代- 12-(2-氧代-乙基)-14-O-三乙基甲硅烷基木替灵
步骤a：4-表-12-表-3-去氧代-11-去氧基-3-甲氧基-11-氧代木替灵
将53 g氢氧化钠溶于500 mL甲醇，同时煮沸。温度降低5℃和然后加入240 g 4-表-12-表-3-去氧代-11-去氧基-3-甲氧基-11-氧代-14-O-[(甲苯-4-磺酰基氧基)-乙酰基]木替灵和混合物回流1小时。几乎90%的溶剂真空除去，残留物以外部冷却用水稀释，然后用EtOAc萃取。合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥和浓缩得到标题化合物，为黄色固体。
步骤b：4-表-12-表-3-去氧代-11-去氧基-3-甲氧基-11-氧代-14-O-三乙基甲硅 烷基木替灵
将140 g 4-表-12-表-3-去氧代-11-去氧基-3-甲氧基-11-氧代木替灵、57 g咪唑和26g DMAP溶于2 L DCM，然后加入126 g Et3SiCl和混合物在室温下搅拌过夜。反应用水猝灭，用EtOAc萃取，有机相合并，经Na2SO4干燥和浓缩。残留物通过色谱纯化(PE/EtOAc = 10/1)，得到标题化合物，为黄色固体。
步骤c：4-表-12-表-3-去氧代-11-去氧基-12-去乙烯基-12-(2-羟基-乙基)-3-甲 氧基-11-氧代-14-O-三乙基甲硅烷基木替灵
将140 g 4-表-12-表-3-去氧代-11-去氧基-3-甲氧基-11-氧代-14-O-三乙基甲硅烷基木替灵溶于1 L THF，然后加入1.25 L 9-BBN (0.5m，在THF中)，和反应回流2h。反应在冰浴中冷却，缓慢加入350 g H2O2 (30%)和310 mL 2N NaOH和搅拌30 min。在升温至室温后，加入水和EtOAc，有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩和残留物通过色谱纯化(PE/EtOAc= 15/1)，得到标题化合物，为白色固体。
步骤d：4-表-12-表-3-去氧代-11-去氧基-12-去乙烯基-3-甲氧基-11-氧代-12- (2-氧代-乙基)-14-O-三乙基甲硅烷基木替灵
将70 g 4-表-12-表-3-去氧代-11-去氧基-12-去乙烯基-12-(2-羟基-乙基)-3-甲氧基-11-氧代-14-O-三乙基甲硅烷基木替灵溶于1 L DCM，然后加入64 g Dess-Martin试剂和反应在室温下搅拌。2h后，反应通过加入饱和NaHCO3溶液猝灭，有机相分离，经Na2SO4干燥，浓缩和残留物通过色谱纯化(PE/EtOAc = 8/1)，得到标题化合物，为白色固体。
按照例如类似于实施例1和146所示的方法，但使用合适的原料，制备式IEX的化合物，其中R1EX和R2EX如在表19中所定义。化学表征数据也在表19中列出。
表19
实施例151
12-表-12-去乙烯基-14-O-{{4-[(2-氨基-乙酰基氨基)-甲基]-环己基硫烷基}-乙酰基}-12-[2-{4-[(2-氨基-乙基氨基)-甲基]-苯基}-乙烯基)木替灵三盐酸盐
步骤1：12-表-14-O-{4-[(2-叔丁氧基羰基氨基-乙酰基氨基)-甲基]-环己基硫烷基}- 乙酰基木替灵
将2.5 g 12-表-截短侧耳素甲苯磺酸酯与硫代乙酸S-{4-[(2-叔丁氧基羰基氨基-乙酰基氨基)-甲基]-环己基}酯(实施例84)按照实施例1步骤5中描述的通用程序偶联。标题化合物作为无色泡沫获得。
步骤2：12-表-12-去乙烯基-14-O-{{4-[(2-叔丁氧基羰基氨基-乙酰基氨基)-甲 基]-环己基硫烷基}-乙酰基}-12-[(E)-2-(4-{[叔丁氧基羰基-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙 基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙烯基]木替灵
将3.5 g 12-表-14-O-{4-[(2-叔丁氧基羰基氨基-乙酰基氨基)-甲基]-环己基硫烷基}-乙酰基木替灵溶于20 mL DMA，加入5 g (2-叔丁氧基羰基氨基-乙基)-(4-碘-苯基)-氨基甲酸叔丁酯、1.1 g NMM和223 mg 双-(苄腈)-氯化钯(II)和反应混合物在100℃在微波合成器(Biotage)中搅拌20h。反应混合物倾入水中，用EtOAc萃取，用盐水和水洗涤，和浓缩得到标题产物，为无色泡沫。
步骤3：12-表-12-去乙烯基-14-O-{{4-[(2-氨基-乙酰基氨基)-甲基]-环己基硫 烷基}-乙酰基}-12-[2-{4-[(2-氨基-乙基氨基)-甲基]-苯基}-乙烯基)木替灵三盐酸盐
标题化合物按照实施例1步骤6中描述的通用程序获得。产物通过反相色谱纯化(洗脱液：乙腈/水0-35%)。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 7.39 (d, 2H, arom., J=8 Hz), 7.49 (d, 2H,arom., J=8 Hz), 6.55 (d, 2H, J=16 Hz), 6.30 (d, 2H, J = 17 Hz), 5.57 (d, 1H,H-14, J=7 Hz), 1.41 (s, 3H, H-15), 1.19 (s, 3H, H-18), 0.88 (bs, 6H, H-17),0.68 (bs, 3H, H-16)
MS m/e: 711 [M+ + H]
实施例152
12-表-12-去乙烯基-14-O-{{4-[(2-氨基-乙酰基氨基)-甲基]-环己基硫烷基}-乙酰基}-12-[2-{4-[(2-氨基-乙基氨基)-甲基]-苯基}-乙基)木替灵三盐酸盐
步骤1：12-表-12-去乙烯基-14-O-{{4-[(2-叔丁氧基羰基氨基-乙酰基氨基)-甲基]- 环己基硫烷基}-乙酰基}-12-[(E)-2-(4-{[叔丁氧基羰基-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基)- 氨基]-甲基}-苯基)-乙基]木替灵
将2 g 12-表-12-去乙烯基-14-O-{{4-[(2-叔丁氧基羰基氨基-乙酰基氨基)-甲基]-环己基硫烷基}-乙酰基}-12-[(E)-2-(4-{[叔丁氧基羰基-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙烯基]木替灵溶于1250 mL MeOH和在H-Cube装置中使用10% Pd/C作为催化剂氢化(50℃, 1 mL/min, 60巴)。浓缩后，产物作为黄色泡沫获得。
步骤2：12-表-12-去乙烯基-14-O-{{4-[(2-氨基-乙酰基氨基)-甲基]-环己基硫 烷基}-乙酰基}-12-[2-{4-[(2-氨基-乙基氨基)-甲基]-苯基}-乙基)木替灵三盐酸盐
产物按照实施例1步骤6中描述的通用程序获得。产物通过反相色谱纯化(洗脱液：乙腈/水0-35%)。
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): 7.45 (m, 2H, arom.), 7.22 (m, 2H, arom.),5.51 (d, 1H, H-14, J=5.8 Hz), 1.40 (s, 3H, H-15), 0.91 (s, 3H, H-18), 0.85(bs, 3H, H-17), 0.66 (bs, 3H, H-16)
MS m/e: 713 [M+ + H]
制备需要的(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基)-(4-碘-苯基)-氨基甲酸叔丁酯：
步骤a：[2-(4-碘-苯基氨基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
向含10.5 g 4-碘苄基溴的100 mL THF中加入11.4 g (2-氨基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯和反应混合物在室温下搅拌12 h。反应混合物倾入水中，用EtOAc萃取，用盐水和水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩和在二氧化硅上使用DCM/MeOH = 30:1色谱。标题化合物作为黄色油获得。
步骤b：(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基)-(4-碘-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
将8.6 g [2-(4-碘-苯基氨基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯溶于200 mL DCM，加入5.4 gBOC2O和4.81 g TEA和反应混合物在室温下搅拌16 h。反应混合物倾入水中，用EtOAc萃取，用1n HCl和水洗涤。浓缩后，标题化合物作为无色结晶获得。
按照例如类似于实施例1、151和152中所示的方法，但使用合适的原料，制备式IEX的化合物，其中R1EX和R2EX如表20中所定义。化学表征数据也在表20中列出。
表20
实施例160
12-表-12-去乙烯基-14-O-[(5-氨基甲基-吡啶-2-基硫烷基)-乙酰基]-12-[2-(4-氨基甲基-苯甲酰基氨基)-乙基]木替灵三盐酸盐
步骤1：4-表-12-表-3-去氧代-11-去氧基-12-去乙烯基-12-(羟基亚胺基-乙基)-3-甲 氧基-11-氧代-14-O-[(甲苯-4-磺酰基氧基)-乙酰基]木替灵
将617 mg NH2OH.HCl和355 mg NaOH溶于60 mL MeOH，混合物在25℃搅拌1h，然后加入5.0 g 4-表-12-表-3-去氧代-11-去氧基-12-去乙烯基-3-甲氧基-11-氧代-12-(2-氧代-乙基)-14-O-[(甲苯-4-磺酰基氧基)-乙酰基]木替灵(实施例143, 步骤1)和混合物在25℃搅拌12小时。混合物浓缩和残留物色谱纯化(PE/EtOAc = 3:1)，得到标题化合物，为无色油。
步骤2：4-表-12-表-12-(2-氨基-乙基)-3-去氧代-11-去氧基-12-去乙烯基-3-甲 氧基-11-氧代-14-O-[(甲苯-4-磺酰基氧基)-乙酰基]木替灵
将2.9 g 4-表-12-表-3-去氧代-11-去氧基-12-去乙烯基-12-(羟基亚胺基-乙基)-3-甲氧基-11-氧代-14-O-[(甲苯-4-磺酰基氧基)-乙酰基]木替灵溶于50 mL MeOH，然后在-78℃加入672 mg NiCl2和196 mg NaBH4，之后在-78℃搅拌2h，升温至25℃和搅拌2h。过滤反应物质，浓缩，残留物溶于DCM，用水洗涤，有机相分离，经Na2SO4干燥，浓缩得到标题化合物，为无色油。
步骤3：4-表-12-表-12-{2-[4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-苯甲酰基氨基]-乙 基}-3-去氧代-11-去氧基-12-去乙烯基-3-甲氧基-11-氧代-14-O-[(甲苯-4-磺酰基氧 基)-乙酰基]木替灵
将440 mg 4-表-12-表-12-(2-氨基-乙基)-3-去氧代-11-去氧基-12-去乙烯基-3-甲氧基-11-氧代-14-O-[(甲苯-4-磺酰基氧基)-乙酰基]木替灵溶于10 mL DCM，然后加入240mg 4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-苯甲酸、364 mg HATU和242 mg TEA，和混合物在25℃搅拌12小时。然后混合物用水猝灭，用DCM萃取，有机相分离，经Na2SO4干燥，浓缩和残留物通过色谱纯化(PE/EtOAc = 3:1)，得到标题化合物，为白色固体。
步骤4：4-表-12-表-12-{2-[4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-苯甲酰基氨基]-乙 基}-14-O-{[5-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-吡啶-2-基硫烷基]-乙酰基}-3-去氧代-11-去 氧基-12-去乙烯基-3-甲氧基-11-氧代木替灵
按照实施例1步骤5中描述的通用程序制备。色谱(PE/EtOAc = 2:1)后，标题化合物作为白色固体获得。
步骤5：12-表-12-去乙烯基-14-O-[(5-氨基甲基-吡啶-2-基硫烷基)-乙酰基]- 12-[2-(4-氨基甲基-苯甲酰基氨基)-乙基]木替灵三盐酸盐
产物按照实施例1步骤6中描述的通用程序获得。
MS m/e: 651 [M+ + H]
比较化合物
根据Monatshefte für Chemie 117, 1073 (1986)中描述的方法和上文的实施例、特别是实施例1和62中描述的方法，但使用合适的原料，获得式IV的化合物
其中REX2C和木替灵环的位置C-12的取代基和其立体特异性如下表21中所定义。
表21
本发明的截短侧耳素衍生物的抗微生物活性
表示为最小抑菌浓度(MIC)的抗细菌活性根据在本申请的说明书中描述的CLSI (之前的NCCLS)的经批准的标准参考推荐测定。
本发明的化合物显示针对临床有关的细菌病原体金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的极好活性。出乎意料的是，与其中木替灵环的位置12的甲基取代基的立体化学性质与天然存在的截短侧耳素相同的化合物相比，通过根据本发明引入具有木替灵环的位置12的倒转的甲基立体化学性质(12-表木替灵)的C-12取代基，针对大肠杆菌的活性显著改进。本发明的化合物的针对大肠杆菌的体外活性显著和出乎意料地优于比较化合物，如下表22所示。
表22：实施例1的化合物和比较化合物C2的抗微生物活性
下表23提供本发明描述的另外化合物的体外活性，包括针对金黄色葡萄球菌的出乎意料的活性和针对大肠杆菌的甚至更出乎意料的活性。
表23：本发明描述的另外的实施例的化合物的抗微生物活性
下表24提供以下化合物的体外活性
- 现有技术已知的12-表-木替灵化合物(H. Berner等, Monatshefte für Chemie,1986, 117, 1073-1080) (实施例C1的化合物)，在位置C-12具有天然存在的乙烯基和在表(epi)位置上具有甲基，和
- 实施例66的C-12-表取代的化合物，在木替灵环的位置C-14上具有与实施例C1的化合物相同的侧链。明显的是，天然存在的乙烯基被根据本发明在木替灵环的位置C-12的甲基倒转(即与天然存在的截短侧耳素环的位置12的甲基的立体化学性质相反)的化合物中的基团置换，显著和出乎意料地改进针对大肠杆菌的活性。
表24：实施例66的化合物和实施例C1的比较化合物的抗微生物活性
下表25提供两种化合物的体外活性，所述化合物在结构上相同，不同之处仅在于本发明的化合物的木替灵环的位置C-12的甲基取代基的立体化学性质被倒转，而在比较化合物中所述甲基的立体化学性质与天然存在的截短侧耳素相同。因此，与在位置C-12具有甲基的天然立体化学性质而其它相同的实施例C3的比较化合物相比，实施例62的C-12表化合物显示针对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的显著改进的活性。
表25：实施例62的化合物和比较化合物C3的抗微生物活性
下表26显示硫姆林、econor和瑞他莫林针对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的活性。在保留针对金黄色葡萄球菌的良好活性的同时，针对大肠杆菌的活性显著降低，MIC > 16 µg/ml。
表26：硫姆林、econor和瑞他莫林的抗微生物活性
。

Claims (16)

1.化合物，其选自14-O-[((烷基-、环烷基-、杂环烷基-、杂芳基-或芳基)-硫烷基)-乙酰基]-12-表-木替灵(mutilins)，或
14-O-[((烷基-、环烷基-、杂环烷基-、杂芳基-或芳基)-氧基)-乙酰基]-12-表-木替灵，
其中12-表-木替灵的特征在于
- 位置12的木替灵环被两个取代基取代，
- 木替灵环的位置12的第一取代基是甲基，与天然存在的截短侧耳素环的位置12的甲基的立体化学性质相比，所述甲基具有倒转的立体化学性质，
- 木替灵环的位置12的第二取代基是包含至少一个氮原子的烃基，
和
- 与天然存在的截短侧耳素环的对应位置的取代基的立体化学性质相比，木替灵环的所有其它取代基具有相同的立体化学性质；
任选地
- 呈盐和/或溶剂合物的形式，特别是呈盐的形式，
其中所述天然存在的截短侧耳素具有下式
。
2.权利要求1的化合物，其具有下式
其中
- 与天然存在的截短侧耳素环的位置12的甲基的立体化学性质相比，木替灵环的位置12的甲基具有倒转的立体化学性质，
- 与天然存在的截短侧耳素环的对应位置的取代基的立体化学性质相比，木替灵环的所有其它取代基具有相同的立体化学性质，
R1是包含1-16、特别是1-12个碳原子、包含一个N原子、任选地包含一个或多个选自N、O、S、卤素的另外的杂原子、特别是N的烃基，
X是硫或氧，特别是硫，和
R2是包含1-22个碳原子、任选地包含选自N、O、S、卤素的杂原子、特别是N或O的烃基。
3. 权利要求2的化合物，其中
R1是被杂环基取代的(C1-16)烷基或(C2-16)烯基，所述杂环基包括脂肪族杂环基和芳香族杂环基，其包含选自N、O、S的1-4个杂原子，条件是至少一个杂原子是氮原子，或
R1是下式的基团
其中Y-N(R3R4)是
- (C1-16)烷基-N(R3R4)，
- (C1-16)烷基-(C6-14)芳基-N(R3R4)，
- (C1-16)烷基-(C6-14)芳基-(C1-16)烷基-N(R3R4)，
- (C1-16)烷基-(C1-13)杂环基-N(R3R4)，
- (C1-16)烷基-(C1-13)杂环基-(C1-16)烷基-N(R3R4)，
- 羰基-N(R3R4)，
- (C1-4)烷基-羰基-N(R3R4)，
- (C2-16)烯基-N(R3R4)，
- (C2-16)烯基-(C6-14)芳基-N(R3R4)，
- (C2-16)烯基-(C6-14)芳基-(C1-16)烷基-N(R3R4)，
- (C2-16)烯基-(C1-13)杂环基-N(R3R4)，
- (C2-16)烯基-(C1-13)杂环基-(C1-16)烷基-N(R3R4)，
其中杂环基包括脂肪族和芳香族杂环基，其包含选自N、O、S的至少一个杂原子和其中烷基、芳基、杂环基或烯基任选地被取代，其包含任选地具有选自O、N、S、卤素的杂原子的取代基；
R3和R4彼此独立地是
- 氢，
- (C1-16)烷基，
- (C2-16)烯基，
- 羟基(C1-16)烷基，
- 氨基-(C1-16)烷基，
- 单或二-(C1-6)烷基氨基-(C1-16)烷基，
- 胍基(C1-16)烷基、脲基(C1-16)烷基或硫脲基(C1-16)烷基，
- 氨基(C1-6)烷基-(C6-14)芳基-(C1-6)烷基，
- 氨基(C1-6)烷基-(C6-14)芳基，
- 胍基(C1-6)烷基-(C6-14)芳基-(C1-6)烷基，
- 氨基-(C1-6)烷基氧基-(C1-6)烷基，
- 氨基(C3-8)环烷基，
- 氨基(C1-6)烷基-(C3-8)环烷基，
- 氨基(C3-8)环烷基-(C1-6)烷基，
- 氨基(C1-6)烷基-(C3-8)环烷基-(C1-6)烷基，
- (C1-13)杂环基-(C1-16)烷基，
- (C6-14)芳基-(C1-16)烷基，
- (C1-13)杂环基，
- 氨基-(C6-14)芳基-(C1-16)烷基，
- 氨基-(C1-6)烷基氧基-(C6-14)芳基-(C1-6)烷基，
- 氨基(C1-6)烷基-(C6-12)芳基-羰基，
- 氨基(C1-6)烷基-酰胺基-(C6-12)芳基(C1-6)烷基，
- (C1-4)烷基羰基，
- 氨基甲酰亚胺基、氨基甲酰基、氨基硫羰基，
其中杂环基包括包含选自N、O、S的至少一个杂原子的脂肪族和芳香族杂环基，
和
其中烷基、环烷基、杂环基、烯基或芳基任选地被以下基团进一步取代：
- 氨基(C1-4)烷基、酰胺基、单或二-(C1-4)烷基-酰胺基、(C1-6)烷基氧基-羰基、卤素、氧代、羟基。
4. 权利要求2或3中任一项的化合物，其中
R2是
- (C1-16)烷基，
- (C3-12)环烷基，
- (C1-13)杂环基，
- (C6-14)芳基，
其中杂环基包括包含选自N、O、S的至少一个杂原子的脂肪族和芳香族杂环基，和其中烷基、环烷基、芳基、杂环基是未取代的或被任选地具有选自O、N、S和卤素的杂原子的取代基取代。
5. 权利要求4的化合物，
其中R2是
烷基，
其任选地被以下基团取代
- 羟基或氨基，
- (C3-12)环烷基，其中环烷基任选地被氨基或氨基(C1-4)烷基进一步取代，其中氨基或氨基烷基任选地被氨基(C1-6)烷基羰基和任选地(C1-4)烷基进一步取代，
- (C2-11)杂环基，其中环中作为杂原子的氮任选地被氨基(C1-6)烷基羰基进一步取代，
环烷基，
其任选地被以下基团取代
- 氨基(C1-4)烷基，其中氨基任选地被以下基团进一步取代：
氨基(C1-6)烷基羰基，
羟基，
氨基，其中氨基任选地被氨基(C1-6)烷基羰基和任选地(C1-4)烷基进一步取代，
- 氨基和羟基，其中氨基任选地被氨基(C1-6)烷基羰基和任选地(C1-4)烷基进一步取代，
- (C1-4)烷基氨基，其中烷基任选地被一个或多个卤素原子进一步取代；
脂肪族(C2-11)杂环基，
其包含选自N、O、S的1-4个杂原子，其中环中作为杂原子的氮任选地被以下基团进一步取代
- (C1-4)烷基，
- 氨基(C1-6)烷基羰基，
芳基，
其任选地被以下基团取代
- 羟基、卤素、氨基、羟基(C1-4)烷基、双-(羟基(C1-4)烷基)、氨基(C1-4)烷基、双-(氨基(C1-4)烷基)，其中氨基(C1-4)烷基中的氨基任选地被进一步取代，
- 氨基羰基，其中氮任选地被以下基团取代：
- 氨基(C1-12)烷基、双-(氨基(C1-12)烷基)、羟基(C1-6)烷基、双-(羟基(C1-6)烷基)或二氨基(C1-6)烷基，
- (C1-12)烷基，所述烷基任选地被以下基团取代：
- 氨基，所述氨基任选地被酰化，特别是氨基被以下基团取代：甲酰基；(C1-4)烷基羰基；包含1-3个杂原子、特别是N，和4-8个、特别是5-6个环成员的饱和或不饱和杂环基；(C6-14)芳基，特别是苯基，所述芳基任选地被氨基(C1-4)烷基取代，
或者
氨基羰基的氮是(C3-8)杂环基的一部分，包括脂肪族和芳香族杂环基，其包含一个或多个选自N、O、S的杂原子，优选N，其中杂环任选地被氨基(C1-4)烷基进一步取代；
- (C1-6)烷基，所述(C1-6)烷基任选地被氨基羰基取代，其中氨基羰基的氮任选地被氨基(C1-12)烷基、二氨基-(C1-12)烷基、双-(氨基(C1-12)烷基)、羟基(C1-6)烷基、双-(羟基(C1-6)烷基)进一步取代，
- 酰化的氨基(C1-4)烷基，
芳香族(C1-13)杂环基，其包含1-4个杂原子，
其中所述芳香族杂环基任选地被(C1-6)烷基、氨基或羟基取代，其中烷基任选地被卤素或氨基进一步取代，或芳香族杂环基任选地被氨基羰基取代，其中氨基任选地被氨基(C1-12)烷基、双-(氨基(C1-12)烷基)、羟基(C1-6)烷基、双-(羟基(C1-6)烷基)或二氨基(C1-6)烷基进一步取代。
6.权利要求2或3中任一项的化合物，其中
R2是酰胺基-苯基、酰胺基(C1-4)烷基-苯基，其中酰胺基的氮是未取代的或被氨基(C1-8)烷基取代，其中烷基任选地被进一步取代。
7. 权利要求2或3中任一项的化合物，其中
R2是
- 氨基(C3-12)环烷基，
- 氨基(C1-4)烷基(C3-12)环烷基，
- 氨基(C3-12)环烷基(C1-4)烷基，或
- 氨基(C1-4)烷基(C3-12)环烷基(C1-4)烷基，
其中氨基是未取代的或被氨基(C1-6)烷基羰基、或氨基(C1-6)烷基羰基和(C1-4)烷基取代。
8.权利要求2或3中任一项的化合物，其中
R2是包含选自N、O、S的1-4个杂原子的(C2-11)杂环基，其中如果环中作为杂原子的氮存在，则所述氮是未取代的或任选地被以下基团进一步取代：
- (C1-4)烷基，
- 氨基(C1-6)烷基羰基。
9.权利要求2或3中任一项的化合物，其中
X是S，
R1如权利要求2或3中任一项所定义，和R2是
氨基乙基-酰胺基甲基-苯基、氨基丙基-酰胺基甲基-苯基、羟基苯基-(氨基)乙基-酰胺基甲基-苯基、氨基甲基-苯基-(氨基)乙基-酰胺基甲基-苯基、氨基丙基-酰胺基苯基、氨基甲基-苯基甲基-酰胺基-苯基、氨基甲基-苯基、氨基乙酰基-氨基甲基-苯基、双(氨基甲基)苯基、双氨基丙基-酰胺基甲基-苯基、(2-氨基)-氨基丙基-酰胺基甲基-苯基、氨基乙基-氨基甲基-苯基、氨基丙基-氨基甲基-苯基、烯丙基-氨基甲基-苯基、氨基甲基-苯基甲基-氨基甲基-苯基、羟基甲基-苯基、双(羟基甲基)-苯基、(四氟-羟基甲基)-苯基、氨基-羟基-环己基、羟基乙基、氨基乙基、哌嗪并羰基-苯基、氨基甲基-哌啶-羰基-苯基、哌啶-基甲基-酰胺基-苯基、吡啶-基甲基-酰胺基-苯基、乙酰基-氨基丙基-酰胺基-苯基、甲酰基-氨基丙基-酰胺基-苯基、酰胺基-苯基、氨基己基-酰胺基苯基、氨基乙基-酰胺基苯基、(5-氨基)-4H-[1,2,4]三唑-3-基、吡啶基、羟基苯基、氟苯基、嘌呤基、氨基苯基、乙酰基-氨基甲基-苯基、环丙基-氨基甲基-苯基、氨基丙基-酰胺基吡啶基、羟基丙基-酰胺基苯基、氨基-嘌呤基、二氟乙基氨基-环己基、氨基-羟基-环己基、氮杂环庚烷基(azepanyl)、氨基甲基环己基甲基、N-甲基-哌啶基、哌啶基、氨基甲基环己基、氨基丙基苯基、苯基、N-氨基甲基羰基-哌啶基、N-氨基乙基羰基-哌啶基、N-氨基甲基羰基-哌啶基甲基、氨基甲基酰胺基甲基环己基、氨基甲基-吡啶基、氨基甲基酰胺基环己基。
10.权利要求2的化合物，其具有下式
其中R2如权利要求2-9中任一项所定义，
n是1-12，
R3是H、氨基乙基、氨基丙基、氨基丁基、氨基戊基、氨基己基、氨基辛基、氨基癸基、二甲基氨基丙基、二甲基酰胺基戊基、胍基丁基、胍基己基、氨基甲酰亚胺基、氨基甲基环己基甲基、氨基丙氧基丙基、氨基环己基、羟基己基、二羟基丙基、氨基甲基苯基甲基、胍基甲基苯基甲基、苯基甲基、吗啉代丙基、哌啶基、己基、吡啶基乙基、烯丙基、酰胺基-苄基、氨基丙基-酰胺基苄基、(2-氨基)-酰胺基乙基-苄基、(2-氨基)-二甲基酰胺基乙基-苄基、2-氨基-1-氨基甲基-乙基、5-氨基-5-乙氧基羰基-戊基、氨基甲基苯基丙基、氨基甲基苯基、氨基苯甲基、氨基乙氧基苯基甲基、氨基甲基-氟苯基-甲基、氨基甲基-二氟苯基-甲基，和
R4是H、(C1-4)烷基羰基或氨基甲基苯基羰基。
11. 权利要求2的化合物，其中
R2如权利要求2-9中任一项所定义，和
R1是氨基甲基苯基丙基、氨基乙基氨基甲基苯基乙烯基、氨基乙基氨基甲基苯基乙基、氨基甲基苯基乙基、氨基甲基苯基乙基、吡啶基乙烯基、氨基乙基氨基-氟苯基-乙烯基。
12.权利要求1-11中任一项的化合物，其选自
12-表-12-去乙烯基-14-O-{{4-[(3-氨基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-苯基硫烷基}-乙酰基}-12-[(3-氨基-丙基氨基)-甲基]木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-{{4-[(2-氨基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-苯基硫烷基}-乙酰基}-12-[(3-氨基-丙基氨基)-甲基]木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-{{4-([双-(3-氨基-丙基)-氨基甲酰基]-甲基}-苯基硫烷基)-乙酰基}-12-[(3-氨基-丙基氨基)-甲基]木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-{{4-[(2,3-二氨基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-苯基硫烷基}-乙酰基}-12-[(3-氨基-丙基氨基)-甲基]木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-{{4-[(2-氨基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-苯基硫烷基}-乙酰基}-12-[(2-氨基-乙基氨基)-甲基]木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-{{4-[(3-氨基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-苯基硫烷基}-乙酰基}-12-[(2-氨基-乙基氨基)-甲基]木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-{{4-[(3-氨基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-苯基硫烷基}-乙酰基}-12-[(4-氨基-丁基氨基)-甲基]木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-{{4-[(3-氨基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-苯基硫烷基}-乙酰基}-12-[(5-氨基-戊基氨基)-甲基]木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-{{4-[(3-氨基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-苯基硫烷基}-乙酰基}-12-[(4-氨基甲基-苄基氨基)-甲基]木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-{{4-[(3-氨基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-苯基硫烷基}-乙酰基}-12-[(6-氨基-己基氨基)-甲基]木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-{{4-[(3-氨基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-苯基硫烷基}-乙酰基}-12-[(6-胍基-己基氨基)-甲基]木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-{{4-[(3-氨基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-苯基硫烷基}-乙酰基}-12-[(4-胍基-丁基氨基)-甲基]木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-{{4-[(3-氨基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-苯基硫烷基}-乙酰基}-12-[(烯丙基氨基)-甲基]木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-{{4-[(3-氨基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-苯基硫烷基}-乙酰基}-12-氨基甲基木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-{{4-[(3-氨基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-苯基硫烷基}-乙酰基}-12-[(苄基氨基)-甲基]木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-{{4-[(3-氨基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-苯基硫烷基}-乙酰基}-12-[(4-胍基甲基-苄基氨基)-甲基]木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-{{4-[(3-氨基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-苯基硫烷基}-乙酰基}-12-[(6-羟基-己基氨基)-甲基]木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-{{4-[(3-氨基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-苯基硫烷基}-乙酰基}-12-[(2,3-二羟基丙基氨基)-甲基]木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-{{4-[(3-氨基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-苯基硫烷基}-乙酰基}-12-[(4-哌啶基氨基)-甲基]木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-{{4-[(3-氨基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-苯基硫烷基}-乙酰基}-12-[(3-吗啉-4-基-丙基氨基)-甲基]木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-{{4-[(3-氨基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-苯基硫烷基}-乙酰基}-12-[(3-二甲基氨基-丙基氨基)-甲基]木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-{{4-[(3-氨基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-苯基硫烷基}-乙酰基}-12-[(S)-5-氨基-5-乙氧基羰基-戊基氨基-甲基]木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-{[4-(4-氨基甲基-苄基氨基甲酰基)-苯基硫烷基]-乙酰基}-12-[(6-氨基-己基氨基)-甲基]木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-{[4-(4-氨基甲基苄基氨基甲酰基)-苯基硫烷基]-乙酰基}-12-[(6-胍基-己基氨基)-甲基]木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-{[(4-哌嗪基氨基甲酰基)-苯基硫烷基]-乙酰基}-12-[(6-胍基-己基氨基)-甲基]木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-{[4-(4-氨基甲基-哌啶-1-羰基)-苯基硫烷基]-乙酰基}-12-[(6-胍基-己基氨基)-甲基]木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-{(4-[(哌啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-苯基硫烷基)-乙酰基}-12-[(6-胍基-己基氨基)-甲基]木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-{(4-[(吡啶-4-基甲基)-氨基甲酰基]-苯基硫烷基)-乙酰基}-12-[(6-氨基-己基氨基)-甲基]木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-{[3-(3-氨基丙基氨基甲酰基)-苯基硫烷基]-乙酰基}-12-[(6-胍基-己基氨基)-甲基]木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-{[4-(3-乙酰基氨基-丙基氨基甲酰基)-苯基硫烷基]-乙酰基}-12-[(3-氨基-丙基氨基)-甲基]木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-{[4-(3-甲酰基氨基-丙基氨基甲酰基)-苯基硫烷基]-乙酰基}-12-[(3-氨基-丙基氨基)-甲基]木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-{[4-(3-氨基-丙基氨基甲酰基)-苯基硫烷基]-乙酰基}-12-[(3-氨基-丙基氨基)-甲基]木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-{(4-[(3-氨基丙基氨基甲酰基)-苯基硫烷基)-乙酰基}-12-[(4-氨基甲基-苄基氨基)-甲基]木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-{(4-[(3-氨基丙基氨基甲酰基)-苯基硫烷基)-乙酰基}-12-[(6-氨基-己基氨基)-甲基]木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-{[4-(3-氨基丙基氨基甲酰基)-苯基硫烷基]-乙酰基}-12-[(6-胍基-己基氨基)-甲基]木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-{[4-(3-氨基丙基氨基甲酰基)-苯基硫烷基]-乙酰基}-12-[(8-氨基-辛基氨基)-甲基]木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-{[4-(3-氨基丙基氨基甲酰基)-苯基硫烷基]-乙酰基}-12-[(10-氨基-癸基氨基)-甲基]木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-{(4-氨基甲酰基-苯基硫烷基)-乙酰基}-12-[(6-胍基-己基氨基)-甲基]木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-{[4-(3-氨基-丙基氨基甲酰基)-苯基硫烷基]-乙酰基}-12-{[3-(3-氨基-丙氧基)-丙基氨基)]-甲基}木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-{[4-(3-氨基-丙基氨基甲酰基)-苯基硫烷基]-乙酰基}-12[(2-吡啶-4-基-乙基氨基)-甲基]木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-{[4-(6-氨基-己基氨基甲酰基)-苯基硫烷基]-乙酰基}-12-[(6-胍基-己基氨基)-甲基]木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-{[4-(2-氨基-乙基氨基甲酰基)-苯基硫烷基]-乙酰基}-12-[(6-胍基-己基氨基)-甲基]木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-{[4-(3-氨基丙基氨基甲酰基)-苯基硫烷基]-乙酰基}-12-{[3-(4-氨基甲基-苯基)-丙基氨基]-甲基}木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-{[(4-氨基甲基-环己基)-甲基硫烷基]-乙酰基}-12-[(6-氨基-己基氨基)-甲基]木替灵,
12-表-14-O-[(1-甲基-哌啶-4-基硫烷基)-乙酰基}-12-[(6-胍基-己基氨基)-甲基]木替灵,
12-表-14-O-[(哌啶-4-基硫烷基)-乙酰基]-12-[(6-氨基-己基氨基)-甲基]木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-{[(4-氨基甲基-环己基)-硫烷基]-乙酰基}-12-[(6-氨基-己基氨基)-甲基]木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-{[4-(3-氨基-丙基)-苯基硫烷基]-乙酰基}-12-[(6-氨基-己基氨基)-甲基]木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-{(4-[(3-氨基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-苯基硫烷基)-乙酰基}-12-{[(3-氨基-丙基)-乙酰基氨基]-甲基}木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-{(4-[(3-氨基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-苯基硫烷基)-乙酰基}-12-(3-氨基-丙基氨基甲酰基)木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-{[4-(3-氨基-丙基氨基甲酰基)-苯基硫烷基]-乙酰基}-12-(4-氨基甲基-苄基氨基甲酰基)木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-{{4-[(3-氨基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-苯基硫烷基}-乙酰基}-12-[2-(3-氨基-丙基氨基)-乙基]木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-[(3-羟基甲基-苯基硫烷基)-乙酰基]-12-[(3-氨基-丙基氨基)-甲基]木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-[(3-羟基甲基-苯基硫烷基)-乙酰基]-12-[(6-氨基-己基氨基)-甲基]木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-[(3-羟基甲基-苯基硫烷基)-乙酰基]-12-[(4-氨基甲基-苄基氨基)-甲基]木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-[(3-羟基甲基-苯基硫烷基)-乙酰基]-12-[(6-胍基-己基氨基)-甲基]木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-[(4-羟基甲基-苯基硫烷基)-乙酰基]-12-[(3-氨基-丙基氨基)-甲基]木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-[(4-羟基甲基-苯基硫烷基)-乙酰基]-12-[(4-氨基甲基-苄基氨基)-甲基]木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-[(4-羟基甲基-苯基硫烷基)-乙酰基]-12-[(6-氨基-己基氨基)-甲基]木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-[(3,5-双-羟基甲基-苯基硫烷基)-乙酰基]-12-[(3-氨基-丙基氨基)-甲基]木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-{[(2,3,5,6-四氟-4-羟基甲基)-苯基硫烷基]-乙酰基}-12-[(4-氨基甲基-苄基氨基)-甲基]-木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-{[(1R,2R,4R)-4-氨基-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-12-[(3-氨基-丙基氨基)-甲基]木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-{[(1R,2R,4R)-4-氨基-2-羟基-环己基硫烷基]-乙酰基}-12-[(4-氨基甲基-苄基氨基)-甲基]木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-[(2-羟基-乙基硫烷基)-乙酰基]-12-[(4-氨基甲基-苄基氨基)-甲基]木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-[(2-氨基-乙基硫烷基)-乙酰基]-12-[(4-氨基甲基-苄基氨基)-甲基]木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-{[(5-氨基-4H-1,2,4-三唑-3-基)-硫烷基]-乙酰基}-12-[(6-氨基-己基氨基)-甲基]木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-[(2-氨基-乙基硫烷基)-乙酰基]-12-[(6-氨基-己基氨基)-甲基]木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-[(吡啶-4-基硫烷基)-乙酰基]-12-[(6-氨基-己基氨基)-甲基]木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-[(吡啶-4-基硫烷基)-乙酰基]-12-[(6-胍基-己基氨基)-甲基]木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-[(3-羟基-苯基硫烷基)-乙酰基]-12-[(6-氨基-己基氨基)-甲基]木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-[(4-氟-苯基硫烷基)-乙酰基]-12-[(6-氨基-己基氨基)-甲基]木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-{[(7H-嘌呤-6-基)-硫烷基]-乙酰基}-12-[(6-氨基-己基氨基)-甲基]木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-[(3-氨基-苯基硫烷基)-乙酰基]-12-[(3-氨基-丙基氨基)-甲基]木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-(苯基硫烷基-乙酰基)-12-[(4-氨基甲基-苄基氨基)-甲基]木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-[(4-氟-苯基硫烷基)-乙酰基]-12-[(4-氨基甲基-苄基氨基)-甲基]木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-[(吡啶-2-基硫烷基)-乙酰基]-12-[(4-氨基甲基-苄基氨基)-甲基]木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-[(吡啶-4-基硫烷基)-乙酰基]-12-[(4-氨基甲基-苄基氨基)-甲基]木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-{[1-(2-氨基-乙酰基)-哌啶-4-基-硫烷基)]-乙酰基}-12-[(4-氨基甲基-苄基氨基)-甲基]木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-{[1-(3-氨基-丙酰基)-哌啶-4-基-硫烷基)]-乙酰基}-12-[(4-氨基甲基-苄基氨基)-甲基]木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-{[1-(3-氨基-丙酰基)-哌啶-4-基-硫烷基]-乙酰基}-12-[(6-氨基-己基氨基)-甲基]木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-{[1-(2-氨基-乙酰基)-哌啶-4-基-甲基硫烷基]-乙酰基}-12-[(4-氨基甲基-苯基氨基)-甲基]木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-{[1-(2-氨基-乙酰基)-哌啶-4-基-甲基硫烷基]-乙酰基}-12-[(4-氨基-苄基氨基)-甲基]木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-{[1-(2-氨基-乙酰基)-哌啶-4-基-硫烷基]-乙酰基}-12{2-[4-(2-氨基-乙氧基)-苄基氨基]-甲基}木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-{{4-[(2-氨基-乙酰基氨基)-甲基]-环己基硫烷基}-乙酰基}-12-[{4-[(2-氨基-乙氧基)-苄基氨基]-甲基}木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-[(4-氨基甲基-苯基硫烷基)-乙酰基]-12-[(3-氨基-丙基氨基)-甲基]木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-[(3-氨基甲基-苯基硫烷基)-乙酰基]-12-[(3-氨基-丙基氨基)-甲基]木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-[(3-氨基甲基-苯基硫烷基)-乙酰基]-12-[(6-胍基-己基氨基)-甲基]木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-[(4-氨基甲基-苯基硫烷基)-乙酰基]-12-[(4-氨基甲基-苄基氨基)-甲基]木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-[(4-氨基甲基-苯基硫烷基)-乙酰基]-12-[(6-氨基-己基氨基)-甲基]木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-[(3-氨基甲基-苯基硫烷基)-乙酰基]-12-[((4-氨基甲基-环己基)-甲基氨基)-甲基]木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-[(4-氨基甲基-苯基硫烷基)-乙酰基]-12-{[(4-氨基环己基)-氨基]-甲基}木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-[(4-氨基甲基-苯基硫烷基)-乙酰基]-12-[(己基氨基)-甲基]木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-[(4-氨基甲基-苯基硫烷基)-乙酰基]-12-[(4-氨基甲酰基苯基)-甲基氨基)-甲基]木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-[(4-氨基甲基-苯基硫烷基)-乙酰基]-12-{[4-(3-氨基-丙基氨基甲酰基)-苄基氨基]-甲基}木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-[(4-氨基甲基-苯基硫烷基)-乙酰基]-12-[(5-二甲基氨基甲酰基-戊基氨基)-甲基]木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-[(4-氨基甲基-苯基硫烷基)-乙酰基]-12-{[4-(2-氨基-2-氨基甲酰基-乙基)-苄基氨基]-甲基}木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-[(4-氨基甲基-苯基硫烷基)-乙酰基]-12-{[4-(2-氨基-2-二甲基氨基甲酰基-乙基)-苄基氨基]-甲基}木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-{[5-氨基甲基-吡啶-2-基-硫烷基)]-乙酰基}-12-[(4-氨基甲基-苄基氨基)-甲基]木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-{[5-氨基甲基-吡啶-2-基-硫烷基)]-乙酰基}-12-[(4-氨基甲基-3-氟-苄基氨基)-甲基]木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-{[(4-氨基甲基-环己基)-甲基硫烷基)-乙酰基]{[(4-氨基甲基-环己基)-甲基硫烷基]-乙酰基}-12-[(4-氨基甲基-苄基氨基)-甲基]木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-{1-(2-氨基-乙酰基)-哌啶-4-基-硫烷基]-乙酰基}-12-[(4-氨基甲基-3-氟-苄基氨基)-甲基]木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-{{4-[(2-氨基-乙酰基氨基)-甲基]-环己基硫烷基}-乙酰基}-12-[(4-氨基甲基-3-氟-苄基氨基)-甲基]木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-{[5-氨基甲基-吡啶-2-基-硫烷基]-乙酰基}-12-[(4-氨基甲基-2,5-二氟-苄基氨基)-甲基]木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-[(4-氨基甲基-苯基硫烷基)-乙酰基]-12-[(2-氨基-1-氨基甲基-乙基氨基)-甲基]木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-[(5-氨基甲基-吡啶-2-基-硫烷基)-乙酰基]-12-[(6-氨基-己基氨基)-甲基]木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-{(4-[(2-氨基-乙酰基氨基)-甲基]-苯基硫烷基)-乙酰基}-12-[(3-氨基-丙基氨基)-甲基]木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-{(4-[(2-氨基-3-(4-羟基-苯基)-丙酰基氨基)-甲基]-苯基硫烷基)-乙酰基}-12-[(3-氨基-丙基氨基)-甲基]木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-{(4-[(3-氨基-丙酰基氨基)-甲基]-苯基硫烷基)-乙酰基}-12-[(3-氨基-丙基氨基)-甲基]木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-{(4-[(2-氨基-乙酰基氨基)-甲基]-苯基硫烷基)-乙酰基}-12-[4-氨基甲基-苄基氨基-甲基]木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-{(4-[(2-氨基-乙酰基氨基)-甲基]-苯基硫烷基)-乙酰基}-12-(6-氨基-己基氨基-甲基)木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-{[(3-乙酰基氨基-甲基)-苯基硫烷基]-乙酰基}-12-[(3-氨基-丙基氨基)-甲基]木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-{(4-{[2-氨基-3-(4-氨基甲基-苯基)-丙酰基氨基]-甲基}-苯基硫烷基)-乙酰基}-12-[(3-氨基-丙基氨基)-甲基]木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-{{4-[(3-氨基-丙基氨基)-甲基]-苯基硫烷基}-乙酰基}-12-[(3-氨基-丙基氨基)-甲基]木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-{{3-[(3-氨基-丙基氨基)-甲基]-苯基硫烷基}-乙酰基}-12-[(3-氨基-丙基氨基)-甲基]木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-{{4-[(4-氨基甲基-苄基氨基)-甲基]-苯基硫烷基}-乙酰基}-12-[(3-氨基-丙基氨基)-甲基]木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-[(3-烯丙基氨基甲基-苯基硫烷基)-乙酰基]-12-[(3-氨基-丙基氨基)-甲基]木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-{{4-[(3-氨基-丙基氨基)-甲基]-苯基硫烷基}-乙酰基}-12-{[3-(3-氨基-丙氧基)-丙基氨基]-甲基}木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-[(4-环丙基氨基甲基-苯基硫烷基)-乙酰基]-12-[(3-氨基-丙基氨基)-甲基]木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-[(4-环丙基氨基甲基-苯基硫烷基)-乙酰基]-12-[(6-氨基-己基氨基)-甲基]木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-{{4-[(4-氨基甲基-苄基氨基)-甲基]-苯基硫烷基}-乙酰基}-12-[(6-氨基-己基氨基)-甲基]木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-{{4-[(4-氨基甲基-苄基氨基)-甲基]-苯基硫烷基}-乙酰基}-12-[(4-氨基甲基-苄基氨基)-甲基]-木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-[5-(3-氨基-丙基氨基甲酰基)-吡啶-2-基硫烷基]-乙酰基-12-[(6-氨基-己基氨基)-甲基]木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-[(2,5-双-氨基甲基-苯基硫烷基)-乙酰基]-12-[(3-氨基-丙基氨基)-甲基]木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-[(3,5-双-氨基甲基-苯基硫烷基)-乙酰基]-12-[(3-氨基-丙基氨基)-甲基]木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-{[(3-氨基-丙基氨基甲酰基)-苯基硫烷基]-乙酰基}-12-[(2-胍基-乙基]木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-{[4-(3-羟基-丙基氨基甲酰基)-苯基硫烷基]-乙酰基}-12-[(6-氨基-己基氨基)-甲基]木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-[(2-羟基-乙基硫烷基)-乙酰基]-12-[(6-氨基-己基氨基)-甲基]木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-{[3-(2,2-二氟-乙基氨基)-环己基硫烷基]-乙酰基}-12-[(6-氨基-己基氨基)-甲基]木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-[(2-氨基-7H-嘌呤-6-基硫烷基)-乙酰基]-12-[(6-氨基-己基氨基)-甲基]木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-[(氮杂环庚烷-4-基硫烷基)-乙酰基]-12-[(6-氨基-己基氨基)-甲基]木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-[(氮杂环庚烷-4-基硫烷基)-乙酰基]-12-[(6-胍基-己基氨基)-甲基]木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-[(氮杂环庚烷-4-基硫烷基)-乙酰基]-12-[(4-氨基甲基-苄基氨基)-甲基]木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-[(氮杂环庚烷-4-基硫烷基)-乙酰基]-12-[(6-氨基-辛基氨基)-甲基]木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-{[1-(2-氨基-乙酰基)-哌啶-4-基-硫烷基)]-乙酰基}-12-[(6-氨基-己基氨基)-乙基]木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-{[1-(2-氨基-乙酰基)-哌啶-4-基-硫烷基)]-乙酰基}-12-[(4-氨基甲基-苄基氨基)-乙基]木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-[5-羟基甲基-吡啶-2-基-硫烷基乙酰基]-12-[(4-氨基甲基-3-氟-苄基氨基)-乙基]木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-{4-[(2-氨基-乙酰基氨基)-环己基硫烷基]-乙酰基}-12-[(4-氨基甲基-3-氟-苄基氨基)-乙基]木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-{[1-(2-氨基-乙酰基)-哌啶-4-基-硫烷基]-乙酰基}-12-[(4-氨基甲基-3-氟-苄基氨基)-乙基]木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-[(5-氨基甲基-吡啶-2-基-硫烷基)-乙酰基]-12-[(4-氨基甲基-2,5-二氟-苄基氨基)-乙基]木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-{[1-(2-氨基-乙酰基)-哌啶-4-基-硫烷基]-乙酰基}-12-[(4-氨基甲基-2,5-二氟-苄基氨基)-乙基]木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-{[1-(2-氨基-乙酰基)-哌啶-4-基-硫烷基]-乙酰基}-12{2-[4-(2-氨基-乙氧基)-苄基氨基]-乙基}木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-{{4-[(2-氨基-乙酰基氨基)-甲基]-环己基硫烷基}-乙酰基}-12-[(4-氨基甲基-3-氟-苄基氨基)-乙基]木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-[(氮杂环庚烷-4-基硫烷基)-乙酰基]-12-[(4-氨基甲基-苯基氨基)-乙基]木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-{{4-[(2-氨基-乙酰基氨基)]-环己基硫烷基}-乙酰基}-12-[(4-氨基甲基-苯基氨基)-乙基]木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-{[1-(2-氨基-乙酰基)-哌啶-4-基-甲基硫烷基]-乙酰基}-12-[(4-氨基甲基-苯基氨基)-乙基]木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-{[1-(2-氨基-乙酰基)-哌啶-4-基-硫烷基]-乙酰基}-12-(8-氨基-辛基)木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-{[1-(2-氨基-乙酰基)-哌啶-4-基-硫烷基]-乙酰基}-12-[3-(4-氨基甲基-苯基)-丙基]木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-[(氮杂环庚烷-4-基-硫烷基)-乙酰基]-12-[3-(4-氨基甲基-苯基)-丙基]木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-[(氮杂环庚烷-4-基-硫烷基)-乙酰基]-12-(6-氨基-己基)木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-[(氮杂环庚烷-4-基-硫烷基)-乙酰基]-12-(8-氨基-辛基)木替灵，
12-表-12-去乙烯基-14-O-{{4-[(2-氨基-乙酰基氨基)-甲基]-环己基硫烷基}-乙酰基}-12-[2-{4-[(2-氨基-乙基氨基)-甲基]-苯基}-乙烯基)木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-{{4-[(2-氨基-乙酰基氨基)-甲基]-环己基硫烷基}-乙酰基}-12-[2-{4-[(2-氨基-乙基氨基)-甲基]-苯基}-乙基)木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-[(氮杂环庚烷-4-基硫烷基)-乙酰基]-12-[2-(4-氨基甲基-苯基)-乙基]-木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-[(氮杂环庚烷-4-基硫烷基)-乙酰基]-12-((E)-2-吡啶-3-基-乙烯基)木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-[(氮杂环庚烷-4-基硫烷基)-乙酰基]-12-((E)-2-{4-[(2-氨基-乙基氨基)-甲基]-苯基}-乙烯基)木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-[(氮杂环庚烷-4-基硫烷基)-乙酰基]-12-[2-{4-[(2-氨基-乙基氨基)-甲基]-苯基}-乙基)木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-[(氮杂环庚烷-4-基硫烷基)-乙酰基]-12-((E)-2-{4-[(2-氨基-乙基氨基)-甲基]-3-氟-苯基}-乙烯基)木替灵,
12-表-14-O-{[1-(2-氨基-乙酰基)-哌啶-4-基-硫烷基]-乙酰基}-12-((E)-2-{4-[(2-氨基-乙基氨基)-甲基]-苯基}-乙烯基)木替灵,
12-表-14-O-{[1-(2-氨基-乙酰基)-哌啶-4-基-硫烷基]-乙酰基}-12-[2-{4-[(2-氨基-乙基氨基)-甲基]-苯基}-乙基)木替灵,
12-表-12-去乙烯基-14-O-[(5-氨基甲基-吡啶-2-基硫烷基)-乙酰基]-12-[2-(4-氨基甲基-苯甲酰基氨基)-乙基]木替灵。
13.权利要求1-12中任一项的化合物，呈盐和/或溶剂合物的形式。
14. 权利要求1-13中任一项的化合物，任选地呈药学上可接受的盐形式，其用作药物物质，特别是用于治疗由革兰氏阴性细菌、特别是大肠杆菌(Escherichia coli)介导的疾病。
15.治疗由微生物介导的疾病的方法，所述方法包括给予需要这样的治疗的受试者有效量的权利要求1-13中任一项的化合物，任选地呈药学上可接受的盐形式。
16.药物组合物，其包含权利要求1-13中任一项的化合物，任选地呈药学上可接受的盐形式，与至少一种药用赋形剂联合，任选地还包含另一种药学活性剂。
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