BR112016015542B1 - 12-epi-pleuromutilinas, seus usos, e composição farmacêutica - Google Patents

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Werner Heilmayer
Rosemarie Riedl
Hermann Kollmann
Zrinka Ivezic- Schoenfeld
Wolfgang Wicha
Susanne Paukner
Dirk Strickmann
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Nabriva Therapeutics Ag
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Abstract

2-EPI-PLEUROMUTILINAS, SEUS USOS, E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA A presente invenção refere-se a um composto selecionado de 14-O-[((alquil-, cicloalquil-, heterocicloalquil-, heteoroaril-, ou aril)-sulfanil)-acetil]-12-epi-mutilinas, ou 14-O-[((alquil-, cicloalquil-, heterocicloalquil-, heteoroaril-, ou aril)-óxi)-acetil]-12-epi-mutilinas, em que 12-epi-mutilina é caracterizado pelo fato de que o anel mutilina na posição 12 é substituído por dois substituintes, o primeiro substituinte na posição 12 do anel mutilina é um grupo metila, cujo grupo metila tem a estereoquímica inversa comparado com a estereoquímica do grupo metila na posição 12 do anel pleuromutilina de ocorrência natural, o segundo substituinte na posição 12 do anel mutilina é um grupo hidrocarboneto compreendendo pelo menos um átomo de nitrogênio e todos os outros substituintes do anel mutilina tendo a mesma estereoquímica comparada com a estereoquímica dos substituintes nas correspondentes posições no anel pleuromutilina de ocorrência natural; opcionalmente na forma de um sal e/ou solvato, em que o pleuromutilina de ocorrência natural é de fórmula PLEU processos para a preparação de tais compostos e seu uso como produtos farmacêuticos.

Description

[001] A presente invenção se refere a compostos orgânicos, a saber pleuromutilinas.
[002] Pleuromutilina, um composto de fórmula
Figure img0001
é um antibiótico de ocorrência natural, por exemplo, produzido pelos basidiomicetos Pleurotus mutilus e P. passeckerianus, veja por exemplo, The Merck Index, 13a Ed., item 7617. Alguns outros pleuromutilinas sendo substituídos no grupo hidróxi da cadeia lateral C-14 e de outro modo tendo a principal estrutura de anel de pleuromutilina foram desenvolvidos, por exemplo, como antimicrobianos, tais como
Figure img0002
[003] A dos JP2006306727, JP2008280297, JP2009040709, JP2010100582, US20080221330, US20100197909, WQ2006070671, WQ2008117796, WQ2008143343 e WQ2000071560 e de E. Bacqué e outro, chem. comm., 2002, 20, 2312-2313 e S. Sato e outro Science of Synthesis, 2005, Vol 18, 821-968, compostos de fórmula
Figure img0003
na qual RA e RB têm vários significados e desse modo compreendendo que pleuromutilinas C-12 substituídos são conhecidos e sua atividade antimicrobiana é descrita. É notado que em todas estas publicações, a estereoquímica do grupo metila na posição C-12 no anel mutilina é a mesma como no pleuromutilina de ocorrência natural.
[004] Em H. Berner e outro, Monatshefte für Chemie, 1986, 117, 1073-1080, um derivado de pleuromutilina é descrito em que a metila na posição 12 do anel mutilina tem a estereoquímica inversa daquela na pleuromutilina de ocorrência natural. Mutilinas em que a metila na posição 12 da mutilina de anel têm a estereoquímica inversa daquela na pleuromutilina de ocorrência natural são aqui também designadas como "12-epi-mutilina(s)". O 12-epi mutilina de Berner e outro tem como segundo substituinte um grupo vinila na posição 12 do anel mutilina.
[005] 12-epi-Mutilinas são também descritos na Dissertação de S. Schindler, "Funktionalisierung des tricyclischen Gerüstes des Antibioticums Pleuromutilin", Universidade de Vienna, 2003, páginas 26 e 31, a saber, os compostos de fórmula
Figure img0004
e de fórmula
Figure img0005
em que RSCH é -NH-BOC, -NH2, ou NH3+Cl-.
[006] Constatou-se agora, surpreendentemente, que epi- pleuromutilinsa, em que em adição ao grupo metila invertido em C-12, o segundo substituinte em C-12 compreendendo pelo menos um átomo de nitrogênio, tem atividade interessante contra bactérias gram negativas e gram positivas, em particular atividade melhorada contra bactérias gram negativas, em particular atividade contra Escherichia coli.
[007] Em um aspecto, a presente invenção fornece um composto selecionado de 14-O-[((alquil-, cicloalquil-, heterocicloalquil-, heteoroaril-, ou aril)-sulfanil)-acetil]-12-epi- mutilinas, ou 14-O-[((alquil-, cicloalquil-, heterocicloalquil-, heteoroaril-, ou aril)-óxi)-acetil]-12-epi-mutilinas, onde 12-epi- mutilina é caracterizado em que o anel mutilina na posição 12 é substituído por dois substituintes, o primeiro substituinte na posição 12 do anel mutilina é um grupo metila cujo grupo metila tem estereoquímica inversa comparado com a estereoquímica do grupo metila na posição 12 do anel pleuromutilina de ocorrência natural, o segundo substituinte na posição 12 do anel mutilina é um grupo hidrocarboneto compreendendo peo menos um átomo de nitrogênio, e todos os outros substituintes do anel mutilina tendo a mesma estereoquímica comparado com a estereoquímica dos substituintes nas correspondentes posições no anel pleuromutilina de ocorrência natural; opcionalmente na forma de um sal e/ou solvato, em particular na forma de um sal, em que o pleuromutilina de ocorrência natural é de fórmula
Figure img0006
[008] Compostos fornecidos pela presente invenção a seguir também são referidos como "Composto(s) da (de acordo com) a presente invenção".
[009] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um composto da presente invenção que é de fórmula em que
Figure img0007
[0010] o grupo metila na posição 12 do anel mutilina tem a estereoquímica inversa comparada com a estereoquímica do grupo metila na posição 12 do anel pleuromutilina de ocorrência natural, todos os outros substituintes do anel mutilina tendo a mesma estereoquímica comparada com a estereoquímica dos substituintes nas correspondentes posições no anel pleuromutilina de ocorrência natural,
[0011] R1 é um grupo hidrocarboneto compreendendo 1 a 16, em particular 1 a 12 átomos de carbono compreendendo um átomo N, opcionalmente compreendendo um ou mais heteroátomos adicionais selecionados de N, O, S, halogênio, em particular N,
[0012] X é enxofre ou oxigênio, em particular enxofre, e
[0013] R2 é um grupo hidrocarboneto compreendendo 1 a 22 átomos de carbono, opcionalmente compreendendo heteroátomos selecionados de N, O, S, halogênio, em particular N ou O.
[0014] Em um outro aspecto, a presente invenção fornece um composto de fórmula I, em que
[0015] X e R2 são como definidos acima, e
[0016] R1 é (C1-16)alquila ou (C2-16)alquenila, substituído por (C1- 13)heterociclila, incluindo heterociclila alifático e heterociclila aromático compreendendo 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O, S, com a condição de que pelo menos um heteroátomo é um átomo de nitrogênio, ou
[0017] R1 é um grupo de fórmula
Figure img0008
em que
[0018] Y-N(R3R4) é
[0019] - (C1-16)alquil-N(R3R4),
[0020] em particular (C1-12)alquil-N(R3R4),
[0021] - (C1-16)alquil-(C6-14)aril-N(R3R4),
[0022] - (C1-16)alquil-(C6-14)aril-(C1-16)alquil-N(R3R4),
[0023] em particular (C1-4)alquil-fenil-(C1-6)alquil-N(R3R4),
[0024] - (C1-16)alquil-(C1-13)heterociclil -N(R3R4),
[0025] - (C1-16)alquil-(C1-13)heterociclil-(C1-16)alquil-N(R3R4),
[0026] - carbonil-N(R3R4),
[0027] - (C1-4)alquil-carbonil-N(R3R4),
[0028] - (C2-16)alquenil-N(R3R4),
[0029] - (C2-16)alquenil-(C6-14)aril-N(R3R4),
[0030] em particular (C2-4)alquenil-fenil-N(R3R4),
[0031] em particular etenil-fenil-N(R3R4),
[0032] - -N(R3R4) é - (C1-16)alquil-N(R3R4), em particular (C1-12)alquil-N(R3R4), - (C1-16)alquil-(C6-14)aril-N(R3R4), - (C1-16)alquil-(C6-14)aril-(C1-16)alquil-N(R3R4), em particular (C1-4)alquil-fenil-(C1-6)alquil-N(R3R4), - (C1-16)alquil-(C1-13)heterociclil -N(R3R4), - (C1-16)alquil-(C1-13)heterociclil-(C1-16)alquil-N(R3R4), - carbonil-N(R3R4), - (C1-4)alquil-carbonil-N(R3R4), - (C2-16)alquenil-N(R3R4), - (C2-16)alquenil-(C6-14)aril-N(R3R4), em particular (C2-4)alquenil-fenil-N(R3R4), em particular etenil-fenil-N(R3R4), - (C2-16)alquenil-(C6-14)aril-(C1-16)alquil-N(R3R4),
[0033] em particular (C2-16)alquenil-fenil-(C1-16)alquil-N(R3R4),
[0034] - (C2-16)alquenil-(C1-13)heterociclil-N(R3R4),
[0035] - (C2-16)alquenil-(C1-13)heterociclil-(C1-16)alquil-N(R3R4),
[0036] em que heterociclila inclui heterociclila aromático e alifático compreendendo pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O, S e em que alquila, arila, heterociclila ou alquenila é opcionalmente substituído compreendendo substituintes que opcionalmente tendo heteroátomos selecionados de O, N, S, halogênio;
[0037] em particular R1 é
[0038] aminometila, amino(-etil-, -propil-, -butil-, -pentil-, -hexil-, - octil-, -decil-)-aminometila, amino-propóxi-propil-aminometila, guanidino(-butil-, -hexil-)-aminometila, dimetilamino-propil-aminometila, amino(-propil-, -hexil-)-aminoetila, guanidino-etila, bis-aminometil-metil- aminometila,
[0039] aminometil-fenil-aminometila, aminofenil-metil-aminometila, aminometil-fenil-metil-aminometila em que fenila opcionalmente é também substituído por um ou mais halogênio, em particular por um ou mais flúor,
[0040] aminometil-fenil-propil-aminometila, guanidino-metil-fenil- metil-aminometila, amido-etil-fenil-metil-aminometila, opcionalmente substituído por amino, em que o nitrogênio de amido opcionalmente é substituído por um ou dois (C1-4)alquila, amido-fenil-metil-aminometila, aminopropil-aminocarbonil-fenil-metil-aminometila, aminometil-fenil- metil-aminoetila em que fenila opcionalmente é também substituído por um ou mais halogênio, em particular por um ou mais flúor, (aminoetóxi-fenil-metil-amino)-metila e -etila, aminometil-fenil-metil- aminocarbonila, aminopropil-aminocarbonila, fenil-metil-aminometila, piridil-etil-aminometila, hexil-aminometila, alil-aminometila, hidroxi- hexil-aminometila, di-hidroxipropil-aminometila, aminobutil-aminometila em que amino é substituído por (C1-4)alquilcarbonila e aminobutila, dimetilamido-pentil-aminometila, etoxicarbonil-pentil-aminometila opcionalmente substituído por amino, piperidino-aminometila, morfolino-N-propil-aminometila, amino-ciclo-hexil-aminometila, aminometil-ciclo-hexil-metil-aminometila, aminometil-fenil-carbonil- aminoetila, aminometil-fenil-propila, amino-hexila, amino-octila, aminoetil-aminometil-fenil-etila, aminometil-fenil-etila, piridinil-etenila, aminoetil-aminometil-fenil-etenila em que fenila é opcionalmente substituído por halogênio, em particular por flúor;
[0041] R3 e R4 independentemente uns dos outros são hidrogênio, (C1-16)alquila, (C2-16)alquenila, hidróxi(C1-16)alquila, amino-(C1-16)alquila, mono ou di-(C1-6)alquilamino-(C1-16)alquila, guanidino(C1-16)alquila, ureido(C1-16)alquila ou tioureido(C1-16)alquila, amino(C1-6)alquil-(C6- 14)aril-(C1-6)alquila, amino(C1-6)alquil-(C6-14)arila, guanidino(C1-6)alquil- (C6-14)aril-(C1-6)alquila, amino-(C1-6)alquilóxi-(C1-6)alquila, amino(C3- 8)cicloalquila, amino(C1-6)alquil-(C3-8)cicloalquila, amino(C3-8)cicloalquil- (C1-6)alquila, amino(C1-6)alquil-(C3-8)cicloalquil-(C1-6)alquila, (C1-13) heterociclil-(C1-16)alquila, (C6-14)aril-(C1-16)alquila, (C1-13)heterociclila, amino-(C6-14)aril-(C1-16)alquila, amino-(C1-6)alquilóxi-(C6-14)aril-(C1- 6)alquila, amino(C1-6)alquil-(C6-12)aril-carbonila, amino(C1-6)alquil- amido-(C6-12)aril(C1-6)alquila, (C1-4)alquilcarbonila, carbamimidoíla, carbamoíla, tiocarbamoíla, em que heterociclila inclui heterociclila aromático e alifático compreendendo pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O, S, e
[0042] em que alquila, cicloalquila, heterociclila, alquenila ou arila é opcionalmente também substituído, em particular uma ou duas vezes,
[0043] por amino(C1-4)alquila, amido, mono ou di-(C1-4)alquil- amido, (C1-6)alquilóxi-carbonila, halogênio, oxo, hidróxi; em particular por flúor, hidróxi, oxo.
[0044] Em uma modalidade preferida, R2 em um composto de fórmula I é (C1-16)alquila, em particular (C1-4)alquila, (C3-12)cicloalquila, em particular (C5-7)cicloalquila, em particular ciclo-hexila, (C1- 13)heterociclila, (C6-14)arila,
[0045] em que heterociclila inclui heterociclila aromático e alifático compreendendo pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O, S, e em que alquila, cicloalquila, arila, heterociclila é não substituído ou substituído por substituintes que opcionalmente tendo um heteroátomo selecionado de O, N, S, halogênio.
[0046] Em outra modalidade preferida da presente invenção em um composto de fórmula I, R2 é alquila, em particular (C1-4)alquila, opcionalmente substituído por -hidróxi ou amino, -(C3-12)cicloalquila em que o grupo cicloalquila é opcionalmente também substituído por amino ou amino(C1-4)alquila em que o grupo amino ou aminoalquila é opcionalmente também substituído por amino(C1-6)alquilcarbonila e opcionalmente (C1-4)alquila, -(C1-13)heterociclila, em que um nitrogênio no anel como um heteroátomo opcionalmente é também substituído por amino(C1-6)alquilcarbonila, cicloalquila, em particular (C3- 12)cicloalquila, opcionalmente substituído por -amino(C1-4)alquila, em que o grupo amino é opcionalmente também substituído por amino(C1- 6)alquilcarbonila, -hidróxi, -amino, em que o grupo amino é opcionalmente também substituído por amino(C1-6)alquilcarbonila e opcionalmente (C1-4)alquila, -amino e hidróxi, em que o grupo amino é opcionalmente também substituído por amino(C1-6)alquilcarbonila e opcionalmente (C1-4)alquila, -(C1-4)alquilamino, em que alquila é opcionalmente também substituído por um ou mais halogênio; heterociclila alifático, em particular (C2-13)heterociclila, compreendendo 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O, S, em particular nitrogênio,
[0047] em que o heteroátomo de nitrogênio opcionalmente é também substituído por -(C1-4)alquila, -amino(C1-6)alquilcarbonila, arila, em particular (C6-14)arila, particularmente fenila, opcionalmente substituído por
[0048] - hidróxi, halogênio, amino, hidróxi(C1-4)alquila, bis- (hidróxi(C1-4)alquil), amino(C1-4)alquila, bis-(amino(C1-4)alquil),
[0049] em que o grupo amino em amino(C1-4)alquila opcionalmente é também substituído, particularmente substituído por -(C3- 6)cicloalquila, (C2-6)alquenila, amino(C1-6)alquila, (C6-14)aril(C1-4)alquila, em que arila opcionalmente é também substituído por amino(C1- 4)alquila, -aminocarbonila, em que o nitrogênio opcionalmente é substituído por
[0050] - amino(C1-12)alquila, bis-(amino(C1-12)alquil), hidróxi(C1- 6)alquila, bis-(hidróxi(C1-6)alquil) ou diamino(C1-6)alquila, -(C1-12)alquila, cujo alquila opcionalmente é substituído por - amino, cujo amino opcionalmente é acilado, particularmente amino substituído por formila, (C1-4)alquilcarbonila, heterociclila saturado ou insaturado compreendendo 1 a 3 heteroátomos, particularmente N, e 4 a 8, particularmente 5 a 6 membros de anel, (C6-14)arila, particularmente fenila, cujo arila opcionalmente é substituído por amino(C1-4)alquila,
[0051] ou
[0052] - o nitrogênio do grupo aminocarbonila é parte de (C3- 8)heterociclila, incluindo heterociclila alifático e aromático, compreendendo um ou mais heteroátomos selecionados de N,O,S preferivelmente N, em que o heterociclo é opcionalmente também substituído por amino(C1-4)alquila;
[0053] - (C1-6)alquila, cujo grupo (C1-6)alquila é opcionalmente substituído por aminocarbonila em que o nitrogênio do grupo aminocarbonila é opcionalmente também substituído por amino(C1- 12)alquila, diamino-(C1-12)alquila, bis-(amino(C1-12)alquil), hidróxi(C1- 6)alquila, bis-(hidróxi(C1-6)alquil) ou o nitrogênio do grupo aminocarbonila é
[0054] acilado por amino(C1-4)alquila, particularmente em que o grupo acila inclui (C1-4)alquilcarbonila, em que alquila opcionalmente é também substituído por amino, fenila, particularmente incluindo amino(C1-4)alquilfenila, hidroxifenila, heterociclila aromático, em particular (C1-13)heterociclila, compreendendo 1 a 4 heteroátomos, em particular N,
[0055] em que o heterociclila aromático é opcionalmente substituído por (C1-6)alquila, amino ou hidróxi em que o grupo alquila é opcionalmente também substituído por halogênio ou amino ou o heterociclila aromático é opcionalmente substituído por aminocarbonila em que o grupo amino é opcionalmente também substituído por amino(C1-12)alquila, bis-(amino(C1-12)alquil), hidróxi(C1-6)alquila, bis- (hidróxi(C1-6)alquil) ou diamino(C1-6)alquila.
[0056] Em uma outra modalidade preferida da presente invenção no composto de fórmula I, R2 é amido-fenila, amido(C1-4)alquil-fenila, em que o nitrogênio do grupo amido é não substituído ou substituído por amino(C1-8)alquila, em que alquila opcionalmente é também substituído.
[0057] Em uma outra modalidade preferida da presente invenção no composto de fórmula I, R2 é amino (C3-12)cicloalquila, amino(C1- 4)alquil(C3-12)cicloalquila, amino(C3-12)cicloalquil(C1-4)alquila, ou amino(C1-4)alquil(C3-12)cicloalquil(C1-4)alquila, em que o grupo amino é não substituído ou substituído por amino(C1-6)alquilcarbonila, ou amino(C1-6)alquilcarbonila e (C1-4)alquila.
[0058] Em uma outra modalidade preferida da presente invenção no composto de fórmula I, R2 é (C2-11)heterociclila, em particular heterociclila alifático, compreendendo 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O, S, em particular nitrogênio, em que um nitrogênio no anel como heteroátomo é não substituído, ou opcionalmente também substituído por (C1-6)alquila ou amino(C1- 6)alquilcarbonila.
[0059] Em outra modalidade preferida da presente invenção em um composto de fórmula I, R2 é selecionado de aminoetil-amidometil- fenila, aminopropil-amidometil-fenila, hidroxifenil-(amino)etil- amidometil-fenila, aminometil-fenil-(amino)etil-amidometil-fenila, aminopropil-amidofenila, aminometil-fenilmetil-amido-fenila, aminometil-fenila, aminoacetil-aminometil-fenila, bis(aminometil)fenila, bisaminopropil-amidometil-fenila, (2-amino)-aminopropil-amidometil- fenila, aminoetil-aminometil-fenila, aminopropil-aminometil-fenila, alil- aminometil-fenila, aminometil-fenilmetil-aminometil-fenila, hidroximetil- fenila, bis(hidroximetil)-fenila, (tetrafluoro-hidroximetil)-fenila, amino- hidróxi-ciclo-hexila, hidroxietila, aminoetila, piperazinocarbonil-fenila, aminometil-piperidina-carbonil-fenila, piperidina-ilmetil-amido-fenila, piridina-ilmetil-amido-fenila, acetil-aminopropil-amido-fenila, formil- aminopropil-amido-fenila, amido-fenila, amino-hexil-amidofenila, aminoetil-amidofenila, (5-amino)-4H-[1,2,4]triazol-3-ila, piridinila, hidroxifenila, fluorofenila, purinila, aminofenila, acetil-aminometil-fenila, ciclopropil-aminometil-fenila, aminopropil-amidopiridinila, hidroxipropil- amidofenila, amino-purinila, difluoroetilamino-ciclo-hexila, amino- hidróxi-ciclo-hexila, azepanila, aminometilciclo-hexilmetila, N-metil- piperidinila, piperidinila, aminometilciclo-hexila, aminopropilfenila, fenila, N-aminometilcarbonil-piperidinila, N-aminoetilcarbonil- piperidinila, N-aminometilcarbonil-piperidinilmetila, aminometilamidometilciclo-hexila, aminometil-piridinila, aminometilamidociclo-hexila.
[0060] Em um outro aspecto, a presente invenção fornece um composto de acordo com a presente invenção que é de fórmula
Figure img0009
em que
[0061] R2 é como definido acima, n é 1 a 12 e
[0062] R3 é H, aminoetila, aminopropila, aminobutila, aminopentila, amino-hexila, amino-octila, aminodecila, dimetilaminopropila, dimetilamidopentila, guanidinobutila, guanidinoexila, carbamimidoila, aminometilciclo-hexilmetila, aminopropoxipropila, aminociclo-hexila, hidroxi-hexila, di-hidroxipropila, aminometilfenilmetila, guanidinometilfenilmetila, fenilmetila, morfolinopropila, piperidinila, hexila, piridiniletila, alila, amido-benzila, aminopropil-amidobenzila, (2- amino)-amidoetil-benzila, (2-amino)-dimetilamidoetil-benzila, 2-amino- 1-aminometil-etila, 5-amino-5-etoxicarbonil-pentila, aminometilfenilpropila, aminometilfenila, aminofenimetila, aminoetoxifenilmetila, aminometil-fluorofenil-metila, aminometil-di- fluorofenil-metila, e R4 é H, (C1-4)alquilcarbonila ou aminometilfenilcarbonila.
[0063] Em uma outra modalidade preferida da presente invenção no composto de fórmula I, R1 é aminometilfenilpropila, aminoetilaminometilfeniletenila, aminoetilaminometilfeniletila, aminometilfeniletila, aminometilfeniletila, piridiniletenila, aminoetilamino-fluorofenil-etenila.
[0064] Em um aspecto particular, a presente invenção fornece um composto da presente invenção que é de fórmula
Figure img0010
em que R1EX e R2EX são como estabelecido nos exemplos 1 a 160 abaixo.
[0065] Se não de outro modo especificamente definido aqui
[0066] Qualquer grupo (substituinte) definido aqui pode compreender 1 a 22 átomos de carbono, por exemplo, 1 a 18, tais como 1 a 16, por exemplo
[0067] - alquila por exemplo, inclui (C1-16)alquila, tal como (C1- 12)alquila, por exemplo, (C1-4)alquila;
[0068] - alquenila por exemplo, inclui (C2-16)alquenila, tal como (C2- 12)alquenila; por exemplo, (C2-6)alquenila;
[0069] - cicloalquila por exemplo, inclui (C3-12)cicloalquila, tal como (C3-7)cicloalquila, por exemplo, (C5-6)cicloalquila;
[0070] - alcóxi por exemplo, inclui (C1-16)alcóxi, tal como (C1- 12)alcóxi, por exemplo, (C1-4)alcóxi;
[0071] - arila inclui (C6-14)arila, por exemplo, fenila, naftila, fenantrenila, tal como fenila;
[0072] - alquilarila por exemplo, inclui (C1-16)alquil(C6-14)arila, tal como (C1-12)alquilfenila;
[0073] - arilalquila por exemplo, inclui (C6-14)aril(C1-16)alquila, tal como fenil(C1-12)alquila;
[0074] heterociclila inclui
[0075] - heterociclila alifático e heterociclila aromático,
[0076] - heterociclila tendo 1 a 13, tal como 4 a 8 membros de anel,
[0077] - heterociclila tendo 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O e/ou S,
[0078] - heterociclila opcionalmente anelado com outro anel (sistema), por exemplo, anelado com arila;
[0079] por exemplo, ou anelado com um anel heterocíclico (sistema);
[0080] - halogênio inclui F, Cl, Br, I, tal como F;
[0081] - amina inclui amina não substituído e amina substituído por alquila, alquenila, cicloalquila, arila, arilalquila, alquilarila, heterociclila.
[0082] Qualquer grupo definido aqui pode ser não substituído ou substituído, por exemplo, uma ou mais vezes.
[0083] Alquila, alquenila, cicloalquila, arila e heterociclila incluem não substituído ou substituído alquila, alquenila, cicloalquila, arila e heterociclila, por exemplo, substituídos por grupos que são convencionais em química orgânica. Substituintes incluem alquila, alquenila, alcóxi, hidróxi, oxo, carboxila, alquilcarbonila, amido, ureido, guanidino, tioureido, amino, halogênio.
[0084] Um composto da presente invenção inclui um composto em qualquer forma, por exemplo, em forma livre, na forma de um sal, na forma de um solvato e na forma de um sal e um solvato.
[0085] De acordo com outro aspecto, a presente invenção fornece um composto da presente invenção na forma de um sal; por exemplo, e/ou solvato.
[0086] Os sais incluem preferivelmente sais farmaceuticamente aceitáveis, apesar de sais farmaceuticamente inaceitáveis serem incluídos, por exemplo, para propósitos de preparação/isolação/purificação.
[0087] Um sal de um composto da presente invenção inclui um sal de adição de ácido. Sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de um composto de a presente invenção com um ácido, por exemplo, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido sulfúrico, ácido p-tolueno sulfônico, ácido metano sulfônico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido L-málico, ácido hipúrico, ácido D-glucônico, ácido L-lático, ácido benzoico, ácido hidrogenmaleico, ácido hidrogen sulfúrico, ácido hidrogenfosfórico, ácido hidrogen tartárico, ácido hidrogen fumárico, ácido hidrogen málico, ácido hidrogen succínico, ácido etano-1,2-dissulfônico, ácido maleico, ácido naftalin-1,5- sulfônico, ácido acético, ácido succínico, ácido salicílico, ácido azelaico, ácido 2-[(2,6-diclorofenil)amino]benzeno acético, ácido trifluoro acético, ácido clorídrico, ácido deuteroclórico, preferivelmente ácido clorídrico.
[0088] Sais farmaceuticamente aceitáveis são descritos em por exemplo, Stahl, P. H., Wermuth, C. G, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, Helvetica Chimica Acta/Wiley- VCH, 2001.
[0089] Um composto da presente invenção em forma livre pode ser convertido em um correspondente composto na forma de um sal, e vice versa. Um composto da presente invenção em forma livre ou na forma de um sal e/ou na forma de um solvato pode ser convertido em um correspondente composto em forma livre ou na forma de um sal em forma não solvatada, e vice versa.
[0090] Um composto da presente invenção pode existir na forma de isômeros e misturas do mesmo, por exemplo, isômeros óticos, diastereoisômeros, confôrmeros cis/trans. Um composto da presente invenção pode, por exemplo, conter átomos de carbono assimétricos e pode desse modo existir na forma de enantiômeros ou diastereoisômeros e misturas do mesmos, por exemplo, racematos ou misturas diastereoméricas. Qualquer átomo de carbono assimétrico pode estar presente na configuração (R), (S) ou (R,S), preferivelmente na configuração (R) ou (S).
[0091] A configuração de substituintes ligados aos átomos de carbono assimétricos da mutilina-triciclo é preferivelmente a mesma como em pleuromutilina natural exceto para o substituinte de metila na posição C-12 do anel mutilina que está presente na estereoquímica invertida comparada à estereoquímica do grupo metila no anel de pleuromutilina natural.
[0092] Misturas isoméricas podem ser separadas como apropriado, por exemplo, de acordo com, por exemplo, analogamente, a um método como convencional, para obter isômeros puros. A presente invenção inclui um composto da presente invenção em qualquer forma isomérica e em qualquer mistura isomérica. A presente invenção também inclui tautômeros de um composto da presente invenção, onde tautômeros podem existir.
[0093] Qualquer composto descrito aqui, por exemplo, um composto da presente invenção e intermediários podem ser preparados como apropriado, por exemplo, de acordo com, por exemplo, analogamente, a um método como convencional, por exemplo, ou como especificado aqui.
[0094] Um composto da presente invenção por exemplo, pode ser preparado de acordo com o seguinte Esquema de Reação 1:
Figure img0011
em que PG1 e PG2 são grupos de proteção.
[0095] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um processo para a produção de um composto da presente invenção, por exemplo, de fórmula I, compreendendo as etapas
[0096] fornecer um pleuromutilina em que o grupo hidróxi da cadeia lateral na posição 14 é ativado, por exemplo, ativado como um tosilato,
[0097] epimerizar o grupo metila ligado na posição 12 do anel mutilina em um mutilina obtido na etapa a) para obter a estereoquímica inversa de referido grupo metila, por exemplo, e do grupo vinila na mesma posição,
[0098] submeter o mutilina epimerizado de etapa b) à ozonólise a fim de obter o aldeído do grupo vinila,
[0099] submeter o aldeído obtido na etapa c) a outras reações a fim de obter uma cadeia lateral desejada, por exemplo, em que grupos reativos são protegidos,
[00100] reagir o grupo hidróxi ativado da cadeia lateral na posição 14 com uma cadeia lateral desejada, opcionalmente em forma protegida e/ou ativada, a fim de substituir o grupo hidróxi ativado pela cadeia lateral desejada,
[00101] remover os grupos de proteção opcionalmente presentes nas cadeias laterais ligados na posição 14 e na posição 12, e
[00102] isolar um composto da presente invenção da mistura de reação.
[00103] Um pleuromutilina ativado de acordo com etapa a), por exemplo, o tosilato de pleuromutilina, é conhecido ou pode facilmente ser fornecido e a preparação de tosilato de pleuromutilina é também descrita no Exemplo 1 da presente invenção.
[00104] Epimerização de acordo com etapa b) pode, por exemplo, ser realizada reagindo o pleuromutilina protegido de etapa a) com dietil zinco em um solvente orgânico e isolando o produto desejado.
[00105] Ozonólise de uma ligação dupla de acordo com etapa c) é um procedimento conhecido e pode facilmente ser realizada por uma pessoa versada na técnica.
[00106] Numerosos procedimentos para reagir um aldeído a fim de obter uma cadeia lateral desejada na posição 12 de acordo com etapa d) são conhecidos, ou descritos aqui.
[00107] Numerosos procedimentos são conhecidos para etapa e) da técnica anterior, ou são descritos aqui.
[00108] Numerosos métodos para remover (por exemplo, seletivamente) grupos de proteção de acordo com etapa f) são conhecidos também.
[00109] Alternativamente, um composto da presente invenção por exemplo, pode ser preparado de acordo com os seguintes Esquemas de Reação 2-4: Esquema de Reação 2
Figure img0012
Figure img0013
em que PG1 e PG2 são grupos de proteção.
[00110] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um processo para a produção de um composto da presente invenção, por exemplo, de fórmula I, compreendendo as etapas
[00111] a) submeter o mutilina epimerizado (Esquema de Reação 1) às condições acídicas resultando em um derivado de 4-epi-3- metóxi-pleuromutilina deslocado por hidreto,
[00112] b) hidroxilar o grupo vinila do produto obtido na etapa c) por meio de hidroboração,
[00113] c) reagir o grupo hidróxi ativado da cadeia lateral na posição 14 com uma cadeia lateral desejada, opcionalmente em forma protegida e/ou ativada, a fim de substituir o grupo hidróxi ativado pela cadeia lateral desejada,
[00114] d) oxidar o grupo hidroxila primário da cadeia lateral na posição 12 para o correspondente aldeído usando condições Dess- Martin
[00115] e) submeter o aldeído obtido na etapa f) a outras reações a fim de obter uma cadeia lateral desejada, por exemplo, em que grupos reativos são protegidos,
[00116] f) remover os grupos de proteção opcionalmente presentes nas cadeias laterais ligadas na posição 14 e na posição 12 juntamente com deslocamento de retro-hidreto concomitante, e
[00117] g) isolar um composto da presente invenção da mistura de reação.
[00118] Deslocamento de hidreto de acordo com etapa a) é um procedimento conhecido como, por exemplo, descrito em: Tetrahedron, 36, 1807 (1980), e pode facilmente ser realizado por uma pessoa versada na técnica.
[00119] Numerosos procedimentos para hidroxalar uma olefina a fim de obter um álcool desejado de acordo com etapa b) são conhecido, ou descritos aqui.
[00120] Numerosos procedimentos são conhecidos para etapa c) da técnica anterior, ou são descritos aqui.
[00121] Numerosos procedimentos para oxidar um álcool a fim de obter um aldeído de acordo com etapa d) são conhecidos, ou descritos aqui.
[00122] Numerosos procedimentos para reagir um aldeído a fim de obter uma cadeia lateral desejada na posição 12 de acordo com etapa e) são conhecidos, ou descritos aqui.
[00123] Numerosos métodos para remover (por exemplo, seletivamente) grupos de proteção de acordo com etapa f) são conhecidos também. O deslocamento de retro-hidreto concomitante de acordo com etapa f) é um procedimento conhecido como, por exemplo, descrito em: Tetrahedron, 36, 1807 (1980), e pode facilmente ser realizado por uma pessoa versada na técnica.
[00124] Alternativamente, a ordem da sequência de reação [a ^ b ^c ^ d ^ e ^ f] pode ser alterada, por exemplo, [a ^ b ^ d ^ e ^ c ^ f]. Esquema de Reação 3
Figure img0014
em que PG1 e PG2 são grupos de proteção.
[00125] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um processo para a produção de um composto da presente invenção, por exemplo, de fórmula I, compreendendo as etapas
[00126] a) reagir o grupo hidróxi ativado da cadeia lateral na posição 14 (Esquema de Reação 1) com uma cadeia lateral desejada, opcionalmente em forma protegida e/ou ativada, a fim de substituir o grupo hidróxi ativado pela cadeia lateral desejada,
[00127] b) submeter o produto obtido na etapa a) às condições de formação de ligação C-C, por exemplo, condições tipo Heck, desse modo alongando a cadeia lateral em C-12,
[00128] c) opcionalmente hidrogenar a ligação dupla da cadeia lateral na posição 12 do produto obtido na etapa b),
[00129] d) remover os grupos de proteção opcionalmente presentes nas cadeias laterais ligadas na posição 14 e na posição 12, e
[00130] e) isolar um composto da presente invenção da mistura de reação.
[00131] Numerosos procedimentos são conhecidos para etapa a) da técnica anterior, ou são descritos aqui.
[00132] Numerosos procedimentos para reagir uma olefina a fim de obter uma cadeia lateral desejada na posição 12 de acordo com etapa b) são conhecidos, ou descritos aqui.
[00133] Numerosos procedimentos para hidrogenar uma olefina a fim de obter uma cadeia lateral desejada na posição 12 de acordo com etapa c) são conhecidos, ou descritos aqui.
[00134] Numerosos métodos para remover (por exemplo, seletivamente) grupos de proteção de acordo com etapa d) são conhecidos também. Esquema de Reação 4
Figure img0015
epi-pleuromutilina em que PG1 e PG2 são grupos de proteção.
[00135] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um processo para a produção de um composto da presente invenção, por exemplo, de fórmula I, compreendendo as etapas
[00136] a) hidrolisar a cadeia lateral na posição 14 do mutilina de deslocamento de H epimerizado (Esquema de Reação 2) resultando em um derivado de mutilina deslocado de hidreto,
[00137] b) proteger o grupo oH do derivado de mutilina obtido na etapa a) como éter de silila,
[00138] c) hidroxilar o grupo vinila do produto obtido na etapa b) por meio de hidroboração,
[00139] d) oxidar o grupo hidroxila primário da cadeia lateral na posição 12 para o correspondente aldeído usando condições DessMartin,
[00140] e) submeter o aldeído obtido na etapa d) a outras reações a fim de obter uma cadeia lateral desejada, por exemplo, em que grupos reativos são protegidos ou mascarados como azido,
[00141] f) reduzir a função de azido da cadeia lateral na posição 12 do produto obtido na etapa e),
[00142] g) opcionalmente hidrogenar a ligação dupla da cadeia lateral na posição 12 do produto obtido na etapa f),
[00143] h) proteger a amina primária da cadeia lateral na posição 12 do produto obtido na etapa e ou f),
[00144] i) desproteger o grupo OH na posição 14 do produto obtido na etapa h),
[00145] j) substituir o grupo OH na posição 14 do produto obtido na etapa i) fornecendo um pleuromutilina em que o grupo hidróxi da cadeia lateral na posição 14 é ativado, por exemplo, ativado como um brometo,
[00146] k) reagir o grupo brometo da cadeia lateral na posição 14 do produto obtido na etapa j) com uma cadeia lateral desejada, opcionalmente em forma protegida e/ou ativada, a fim de substituir o grupo hidróxi ativado pela cadeia lateral desejada,
[00147] l) remover o grupo de proteção opcionalmente presente na cadeia lateral ligada na posição 14 e o grupo de proteção na posição 12 juntamente com deslocamento de retro-hidreto concomitante, e
[00148] g) isolar um composto da presente invenção da mistura de reação.
[00149] Hidrólise da cadeia lateral na posição 14 de um derivado de pleuromutilina de acordo com etapa a) é um procedimento conhecido como, por exemplo, descrito em: Tetrahedron, 36, 1807 (1980), e pode facilmente ser realizada por uma pessoa versada na técnica.
[00150] Numerosos procedimentos para proteger um grupo OH a fim de obter um éter de silila desejado de acordo com etapa b) são conhecidos, ou descritos aqui.
[00151] Numerosos procedimentos para hidroxalar uma olefina a fim de obter um álcool desejado de acordo com etapa c) são conhecidos, ou descritos aqui.
[00152] Numerosos procedimentos para oxidar um álcool a fim de obter um aldeído de acordo com etapa d) são conhecidos, ou descritos aqui.
[00153] Numerosos procedimentos para reagir um aldeído a fim de obter uma cadeia lateral desejada na posição 12 de acordo com etapa e) são conhecidos, ou descritos aqui.
[00154] Numerosos procedimentos para reduzir uma função de azido de acordo com etapa f) são conhecidos, ou são descritos aqui.
[00155] Numerosos procedimentos para hidrogenar uma olefina a fim de obter uma cadeia lateral desejada na posição 12 de acordo com etapa g) são conhecidos, ou descritos aqui.
[00156] Numerosos procedimentos para proteger uma amina a fim de obter uma função de amina protegida na cadeia lateral na posição 12 de acordo com etapa h) são conhecidos, ou descritos aqui.
[00157] Numerosos métodos para remover (por exemplo, seletivamente) um éter de silila de acordo com etapa i) são conhecidos, ou descritos aqui.
[00158] Numerosos procedimentos para substituir um grupo OH a fim de obter um derivado de acetóxi ativado de acordo com etapa j) são conhecidos, ou descritos aqui.
[00159] Numerosos procedimentos são conhecidos para etapa k) da técnica anterior, ou são descritos aqui.
[00160] Numerosos métodos para remover (por exemplo, seletivamente) grupos de proteção de acordo com etapa l) são conhecidos também. O deslocamento de retro-hidreto concomitante é descrito no Esquema de Reação 2.
[00161] Um composto de fórmula I desse modo obtido pode ser convertido em outro composto de fórmula I, por exemplo, ou um composto de fórmula I obtido em forma livre pode ser convertido em um sal de um composto de fórmula I e vice versa.
[00162] Intermediários (materiais de partida) na produção de um composto da presente invenção são conhecidos ou podem ser preparados de acordo com, por exemplo, analogamente, a um método como convencional ou como especificado aqui.
[00163] Os compostos da presente invenção exivem atividade farmacológica e são portanto úteis como produtos farmacêuticos.
[00164] Por exemplo, os compostos da presente invenção mostram atividade antimicrobiana, por exemplo, antibacteriana, contra bactéria Gram-negativa, tal como Enterobacteriaceae, por exemplo, Escherichia coli, Salmonella typhimurium, Citrobacter freundii, Klebsiella pneumoniae, e Enterobacter cloacae, bem como Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzeae, Moraxella catarrhalis, Acinetobacter lwoffii e Acinetobacter baumannii e contra bactéria Gram-positiva tal como staphilococci, por exemplo, Staphilococcus aureus, bem como streptococci, por exemplo, Streptococcus pneumoniae, e Enterococcus faecium. Os compostos também mostram atividade contra anaeróbios obrigatórios Gram- positivos tal como Clostridia, por exemplo, Clostridium difficile e Clostridium perfringens, tal como Eubacterium lentum, e Peptostreptococci, por exemplo, Peptostreptococcus anaerobius, Finegoldia magna, Anaerococcus prevotii, Peptoniphilus assaccharolyticus, bem como, organismos anaeróbicos obrigatórios Gram-negativos tal como Fusobacteria por exemplo, Fusobacterium fusiforme, Fusobacterium necrophorum, Fusobacterium mortiferum e Fusobacterium varium, Prevotella spp., por exemplo, Prevotella buccae e Prevotella oris, e Porphyromonas spp., por exemplo, Porphyromonas gingivalis, Porphyromonas asaccharolytica.
[00165] A atividade in vitro contra bactéria aeróbica foi determinada pelo Teste de Microdiluição de Caldo, de acordo com The Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI, former NCCLS) Document M7- A9 Vol,32, No. 2: "Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically; Approved Standard - Nona Edição (2012)"; e o teste contra bactéria anaeróbica foi realizado poelo Teste de Diluição de Ágar de acordo com o Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI, anterior NCCLS), Documento, M11-A8, Vol. 32, No. 5: "Methods for Antimicrobial Susceptibility Testing of Anaerobic Bacteria; Approved Standard - oitava edição (2012)". Padrões de desempenho e critérios interpretativos seguiram o Documento de CLSI, M100-S23: "Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing; Twenty-Third Informational Supplement" (2013). A atividade in vivo foi testada pelo modelo de camundongo de septicemia contra Staphilococcus aureus e Escherichia coli.
[00166] Compostos da presente invenção são portanto adequados para o tratamento e prevenção de doenças que são mediadas por micróbios, por exemplo, por bactéria, por exemplo, indicações potenciais para os compostos da presente invenção são infecções da pele bacteriana aguda e de estrutura da pele (ABSSSI), infecções do trato respiratório (RTI), tais como, pneumonia adquirida na comunidade (CABP), Peneumonia Bacteriana Adquirida no Hospital (HABP) e Pneumonia Bacteriana Associada com Ventilador (VABP); infecções do trato urinário (UTI), infecções intra-abdominais complicadas (cIAI) e outras indicações que podem incluir infecções transmitidas sexualmente (STI), tais como, gonorréia ou STI causada por Chlamydia, Mycoplasmas ou organismo anaeróbico, infecções articulares e de osso, infecções de corrente sanguínea e olho. Doenças que podem também ser tratadas incluem, por exemplo, doenças mediadas por Helicobacter, tal como Helicobacter pilori, e doenças mediadas por Mycobacterium tuberculosis. Doenças que podem também ser tratadas incluem, em geral, doenças inflamatórias, onde os micróbios estão mediando a referida inflamação, por exemplo, incluindo acne.
[00167] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um composto para uso como um produto farmacêutico, preferivelmente como um antimicrobiano, tal como um antibiótico, por exemplo, e um anti-anaeróbico.
[00168] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um composto da presente invenção para uso em tratamento de acne.
[00169] Em um outro aspecto, a presente invenção fornece um composto da presente invenção para uso na preparação de um medicamento oara o tratamento de doenças, mediadas por micróbios, tais como bactericidas, por exemplo:
[00170] - doenças mediadas por bactéria, por exemplo, selecionadas de staphilococci, streptococci, enterococci;
[00171] - doenças mediadas por bactéria, por exemplo, selecionadas de Moraxella, Haemophilus, Legionella, Neisseriaceae;
[00172] - doenças mediadas por bactéria, por exemplo,
Enterobacteriaceae
[00173] - doenças mediadas por Helicobacter;
[00174] - doenças mediadas por Mycobacterium tuberculosis;
[00175] - por exemplo, doenças mediadas por Mycoplasma, Chlamydia e anaeróbios obrigatórios;
[00176] e para o tratamento de acne.
[00177] Em um outro aspecto, a presente invenção fornece um método de tratamento de doenças mediadas por micróbios que compreende administrar a um indivíduo em necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção, por exemplo, na forma de uma composição farmacêutica.
[00178] Em um outro aspecto, a presente invenção fornece um método de tratamento de acne que compreende administrar a um indivíduo em necessidade de tal tratamento, uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção, por exemplo, na forma de uma composição farmacêutica.
[00179] O tratamento inclui tratamento e profilaxia.
[00180] Para tratamento de acne e antimicrobiano, a dosagem apropriada variará, naturalmente, dependendo de, por exemplo, a natureza química e os dados farmacocinéticos de um composto da presente invenção empregados, o hospedeiro individual, o modo de administração e a natureza e severidade das condições sendo tratadas. Contudo, em geral, para resultados satisfatórios em mamíferos maiores, por exemplo, humanos, uma dosagem diária indicada é na faixa de cerca de 0,5 mg a 3 g de um composto da presente invenção convenientemente administrado, por exemplo, em doses divididas até quatro vezes por dia. A administração pode também incluir infusão contínua se o composto for dado intravenosamente.
[00181] Um composto da presente invenção pode ser administrado por qualquer rotina convencional, por exemplo, entericamente, por exemplo, incluindo administração nasal, bucal, retal, oral; parentericamente, por exemplo, incluindo administração intravenosa, intramuscular, subcutânea; ou topicamente, por exemplo, incluindo administração epicutânea, intranasal, intratraqueal, por exemplo, na forma de comprimidos revestidos ou não revestidos, cápsulas, suspensões ou soluções injetáveis, por exemplo, na forma de ampôlas, frasconetes, na forma de cremes, geis, pastas, pó inalante, espumas, tinturas, batons, gotas, sprays, ou na forma de supositórios, por exemplo, de maneira análoga aos macrolídeos, tais como eritromicinas, por exemplo, claritromicina ou azitromicina.
[00182] Um composto da presente invenção pode ser administrado na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, por exemplo, um sal de adição de ácido ou em forma livre, opcionalmente na forma de um solvato. Um composto da presente invenção na forma de um sal exibe a mesma ordem de atividade como o composto em forma livre, opcionalmente na forma de um solvato.
[00183] Um composto da presente invenção pode ser usado para tratamento farmacêutico de acordo com a presente invenção sozinho ou em combinação com um ou mais outros agentes farmaceuticamente ativos. Tais outros agentes farmaceuticamente ativos incluem, por exemplo, outros agentes anti-inflamatórios e antibióticos, e, se um composto da presente invenção for usado no tratamento de acne, outros agentes farmacêuticos incluem também agentes que são ativos contra acne.
[00184] Combinações incluem combinações fixas, em que dois ou mais agentes farmaceuticamente ativos estão na mesma formulação; kits, em que dois ou mais agentes farmaceuticamente ativos em formulações separadas são vendidos mesmo pacote, por exemplo, com instrução para coadministração; e combinações livres em que os agentes farmaceuticamente ativos são empacotados separadamente, porém, instruções para administração simultânea ou sequencial são fornecidas.
[00185] Em outro aspecto, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto da presente invenção em forma livre ou na forma de um sal farmaceuticamente aceitável e/ou na forma de um solvato em associação com pelo menos um excipiente farmacêutico, por exemplo, veículo ou diluente, por exemplo, incluindo cargas, aglutinantes, desintegrantes, condicionadores de fluxo, realçadores de fluxo, deslizantes, lubrificantes, açúcares e adoçantes, fragrâncias, mascaradores de sabor, preservativos, estabilizantes, agentes umectantes e/ou emulsificantes, solubilizantes, sais para regular pressão osmótica e/ou tampões.
[00186] Em outro aspecto, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção, também compreendendo outro agente farmaceuticamente ativo.
[00187] Tais composições farmacêuticas podem ser fabricadas de acordo com, por exemplo, analogamente, a um método como convencional, por exemplo, por processos de misturar, granular, revestir, dissolver ou liofilizar. Forma de dosage única pode conter, por exemplo, de cerca de 0,5 mg a cerca de 2000 mg, tal como 10 mg a cerca de 1500 mg.
[00188] Os compostos da presente invenção são adicionalmente adequados como agentes veterinários, por exemplo, compostos ativos veterinários, por exemplo, na profilaxia e no tratamento de doenças microbianas, por exemplo, bacterians, em animais, tais como, frango, porcos e bezerros, por exemplo, e para diluir fluidos para inseminação artificial e para técnicas de imersão de ovo.
[00189] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um composto da presente invenção para uso como um agente veterinário.
[00190] Em um outro aspecto, a presente invenção fornece um composto da presente invenção para a preparação de uma composição veterinária que é útil como um agente veterinário.
[00191] Em outro aspecto, a presente invenção fornece um método veterinário para a profilaxia e o tratamento de doenças microbianas, por exemplo, bacterianas que compreende administrar a um indivíduo em necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção, por exemplo, na forma de uma composição veterinária.
[00192] De acordo com a presente invenção, foi constatadp que a inversão da estereoquímica do grupo metila na posição C-12 do anel mutilina comparada à estereoquímica do grupo metila na posição C-12 do pleuromutilina de ocorrência natural e a introdução de um substituinte em C-12 compreendendo pelo menos um átomo de nitrogênio aumentaram surpreendentemente e notavelmente a atividade contra Enterobacteriaceae, por exemplo, Escherichia coli.
[00193] Os compostos dos seguintes Exemplos 1 a 160 exibem atividade surpreendente contra bactéria Gram positiva e Gram negativa, isto é, Staphilococcus aureus ATCC 49951 e Escherichia coli ATCC 25922. Especialmente, a atividade melhorada contra bactéria Gram negativa, em particular Escherichia coli, é muito surpreendente, o que é ligado em um aspecto à inversão da estereoquímica do grupo metila na posição C-12 do anel mutilina comparada à estereoquímica do grupo metila na posição C-12 do pleuromutilina de ocorrência natural, e em outro aspecto para o segundo substituinte C-12 compreende pelo menos um átomo de nitrogênio. Além disso, a atividade contra Staphilococcus aureus foi confirmada ser retida. Todos os compostos exemplificados exibem MICs < 2 μg/mL contra Staphilococcus aureus ATCCC 49951 e MICs < 16 μg/mL contra
Escherichia coli ATCC 25922.
[00194] Em ainda um outro aspecto, a presente invenção fornece
[00195] A) Um composto selecionado de 14-O-[((alquil-, cicloalquil-, heterocicloalquil-, heteoroaril-, ou aril)-sulfanil)-acetil]-12-epi-mutilinas, ou 14-O-[((alquil-, cicloalquil-, heterocicloalquil-, heteoroaril-, ou aril)- óxi)-acetil]-12-epi-mutilinas, em que 12-epi-mutilina é caracterizadoem que
[00196] - existe um substituinte diferente do grupo vinila de ocorrência natural na posição 12 do anel mutilina;
[00197] - o grupo metila na posição 12 do anel mutilina tem a estereoquímica inversa comparado com o grupo metila na posição 12 no anel de pleuromutilina natural,
[00198] e
[00199] - todos os outros substituintes do anel mutilina tendo a mesma estereoquímica comparada com a estereoquímica dos correspondentes substituintes no anel de pleuromutilina natural,
[00200] para uso no tratamento de doenças mediadas por bactéria Gram negativa, em particular Escherichia coli.
[00201] B) 14-O-[((Alquil-, cicloalquil-, heterocicloalquil-, heteoroaril- , ou aril)-sulfanil)-acetil]-12-epi-mutilinas, ou 14-O-[((alquil-, cicloalquil-, heterocicloalquil-, heteoroaril-, ou aril)-óxi)-acetil]-12-epi-mutilinas, em que 12-epi-mutilina é caracterizadoem que
[00202] - existe um substituinte diferente do grupo vinila de ocorrência natural na posição 12 do anel mutilina;
[00203] - o grupo metila na posição 12 do anel mutilina tem a estereoquímica inversa comparado com o grupo metila na posição 12 no anel de pleuromutilina natural,
[00204] e
[00205] - todos os outros substituintes do anel mutilina tendo a mesma estereoquímica comparada com a estereoquímica dos correspondentes substituintes no anel de pleuromutilina natural,
[00206] com a condição de que os compostos
Figure img0016
em que RSCH é -NH-BOC, -NH2, ou NH3+Cl- sejam excluídos; cujos compostos são designados aqui também como "compostos prioritários".
[00207] C) Um composto prioritário como definido sob B) em que na cadeia lateral ligada ao anel mutilina na posição 12 um átomo de nitrogênio está presente.
[00208] D) Um composto prioritário de fórmula em que o grupo metila na posição 12 do anel mutilina tem a estereoquímica inversa comparada com o grupo metila na posição 12 no anel de pleuromutilina natural, todos os outros substituintes do anel mutilina tendo a mesma estereoquímica comparada com a estereoquímica dos correspondentes substituintes no anel de pleuromutilina natural.
Figure img0017
[00209] R1PRIO é um grupo hidrocarboneto compreendendo 1 a 16, em particular 1 a 12 átomos de carbono, opcionalmente compreendendo um ou mais heteroátomos selecionados de N, O, S, halogênio, em particular N, e sendo diferente do grupo vinila de ocorrência natural, XPRIO é enxofre ou oxigênio, preferivelmente enxofre, e
[00210] R2PRIO é um grupo hidrocarboneto compreendendo 1 a 22 átomos de carbono, opcionalmente compreendendo heteroátomos selecionados de N, O, S, halogênio, em particular N ou O,
[00211] com a condição de que os compostos de fórmula SCH1 e SCH2 em que RSCH é como definido acima sejam excluídos.
[00212] E) Um composto prioritário de fórmula IPRIO como definido sob D), em que
[00213] XPRIO é definido como sob D), R1PRIO é um grupo de fórmula
Figure img0018
[00214] n é 1 a 12, R2PRIO é (C1-16)alquila, (C3-12)cicloalquila, (C6- 12)arila, heterociclila, compreendendo 3 a 12 membros de anel, incluindo heterociclila alifático e aromático, compreendendo um heteroátomo selecionado de N, O, e/ou S, em que alquila, arila ou cicloalquila, heteroarila ou heterociclila alifático é substituído ou não substituído, compreendendo substituintes que opcionalmente tendo um heteroátomo selecionado de O, N, S, halogênio, e
[00215] R3PRIO e R4PRIO independentemente uns dos outros são
[00216] - hidrogênio, -(C1-16)alquila ou (C2-16) alquenila, opcionalmente substituído por um grupo hidrocarboneto compreendendo 1 a 12 átomos de carbono,
[00217] cujo grupo hidrocarboneto opcionalmente compreende substituintes, opcionalmente tendo um heteroátomo selecionado de N, O, S, halogênio, - carbamimidoila, carbamoíla, tiocarbamoíla, -(C3- 8)cicloalquila, -(C6-12)arila, opcionalmente compreendendo um heteroátomo selecionado de N, O, S, -heterociclila alifático compreendendo 3 a 8 membros de anel, e 1 a 3 heteroátomos selecionados de N, O, S, cujo cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila alifático opcionalmente compreende substituintes, que opcionalmente tendo um heteroátomo selecionado de O, N, S, halogênio;
[00218] F) Um composto prioritário de fórmula IPRIO como definido sob D), em que XPRIO e R2PRIO são como definidos acima, e R1PRIO é (C1-16)alquila ou (C1-16) alquenila compreendendo pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O, S, dentro da cadeia, ou em uma posição terminal, cujo alquila ou alquenila opcionalmente é substituído por
[00219] -(C3-8)cicloalquila, -heterociclila alifático compreendendo 3 a 8 membros de anel, e 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O, S,
[00220] - (C6-12)arila, opcionalmente compreendendo um heteroátomo selecionado de N, O, S, cujo alquila, alquenila, cicloalquila, arila, heteroarila ou heterociclila alifático opcionalmente compreende substituintes, opcionalmente tendo um heteroátomo selecionado de N, O, S, halogênio.
[00221] G) Um composto de fórmula I como definido sob D),
[00222] em que XPRIO e R1PRIO são como definidos acima,
[00223] R2PRIO é
[00224] alquila, tal como (C1-4)alquila, opcionalmente substituído por hidróxi, amino;
[00225] cicloalquila, tal como (C3-12)cicloalquila, opcionalmente substituído por amino, (C1-4)alquilamino, hidróxi, (C1-4)alquila;
[00226] arila, tal como (C5-12)arila, por exemplo, fenila, opcionalmente substituído por
[00227] -hidróxi, halogênio, amino, hidróxi(C1-4)alquila, bis- (hidróxi(C1-4)alquil), amino(C1-4)alquila, bis-(amino(C1-4)alquil),
[00228] por exemplo, em que o grupo amino em amino(C1-4)alquila opcionalmente é também substituído, por exemplo, por
[00229] (C3-6)cicloalquila, (C2-6)alquenila, amino(C1-6)alquila, (C5- 12)aril(C1-4)alquila em que arila opcionalmente é também substituído por amino(C1-4)alquila,
[00230] -aminocarbonila, em que o nitrogênio opcionalmente é substituído por amino(C1-12)alquila, bis-(amino(C1-12)alquil), hidróxi(C1- 6)alquila, bis-(hidróxi(C1-6)alquil),
[00231] (C1-6)alquila, cujo alquila opcionalmente é substituído por amino, cujo amino opcionalmente é acilado, por exemplo, substituído por formila, (C1-4)alquilcarbonila,
[00232] heterociclila saturado ou insaturado compreendendo 1 a 3 heteroátomos, por exemplo, N, e 4 a 8, tal como 5 a 6 membros de anel,
[00233] (C5-12)arila, por exemplo, fenila, cujo arila opcionalmente é substituído por amino(C1-4)alquila ou o nitrogênio do grupo aminocarbonila é parte de (C3-8)heterociclila, por exemplo, saturado ou unsaturado, contendo um ou mais heteroátomos selecionados de N, O, S, preferivelmente N, em que o heterociclo é opcionalmente também substituído por amino(C1-C4)alquila;
[00234] -(C1-6)alquila, cujo grupo (C1-6)alquila é opcionalmente substituído por aminocarbonila em que o nitrogênio do grupo aminocarbonila é opcionalmente também substituído por amino(C1- 12)alquila, bis-(amino(C1-12)alquil), hidróxi(C1-6)alquila, bis-(hidróxi(C1- 6)alquil),
[00235] -amino(C1-4)alquila acilado, por exemplo, em que o grupo acila inclui (C1-4)alquilcarbonila, em que alquila opcionalmente é também substituído por amino, fenila, por exemplo, incluindo amino(C1- 4)alquilfenila, hidroxifenila,
[00236] (C3-12)heterociclila saturado e insaturado, compreendendo 1 a 4 heteroátomos, preferivelmente N, por exemplo, heterociclila opcionalmente anelado com outro anel (sistema), cujo heterociclila é opcionalmente substituído por (C1-6)alquila, amino ou hidróxi em que o grupo alquila é opcionalmente também substituído por halogênio ou amino.
[00237] H) Um composto de fórmula IPRIO como definido sob D),
[00238] em que XPRIO e R1PRIO são como definidos em qualquer uma das definições sob D) a G), R2PRIO é amido(C0-4)alquil-fenila, em que o nitrogênio do grupo amido é não substituído ou substituído por amino(C1-8)alquila, em que alquila opcionalmente é também substituído.
[00239] J) Um composto de fórmula XPRIO como definido sob D),
[00240] em que XPRIO é S e R1PRIO é como definido em qualquer uma das definições sob D) a H), e
[00241] R2PRIO é
[00242] aminoetil-amidometil-fenila, aminopropil-amidometil-fenila, hidróxifenil-(amino)etil-amidometil-fenila, aminometil-fenil-(amino)etil- amidometil-fenila, aminopropil-amidofenila, aminometil-fenilmetil- amido-fenila, aminometil-fenila, aminoacetil-aminometil-fenila, bis(aminometil)fenila, bisaminopropil-amidometil-fenila, (2-amino)- aminopropil-amidometil-fenila, aminoetil-aminometil-fenila, aminopropil- aminometil-fenila, alil-aminometil-fenila, aminometil-fenilmetil- aminometil-fenila, hidroximetil-fenila, bis(hidroximetil)-fenila, (tetrafluoro)(hidroximetil)-fenila, amino-hidróxi-ciclo-hexila, hidroxietila, aminoetila, piperazincarbonil-fenila, aminometil-piperidina-carbonil- fenila, piperidina-ilmetil-amido-fenila, piridina-ilmetil-amido-fenila, acetil-aminopropil-amido-fenila, formil-aminopropil-amido-fenila, amido- fenila, amino-hexil-amidofenila, aminoetil-amidofenila, (5-amino)-4H- [1,2,4]triazol-3-ila, piridinila, hidroxifenila, fluorofenila, purinila, aminofenila, acetil-aminometil-fenila, ciclopropil-aminometil-fenila, aminopropil-amidopiridinila, hidroxipropil-amidofenila, amino-purinila, difluoroetilamino-ciclo-hexila, amino-hidróxi-ciclo-hexila, azepanila.
[00243] K) Um composto prioritário de fórmula
Figure img0019
em que n e R2PRIO são como das definições sob D) a J),
[00244] R3PRIO é H, ou aminoetila, aminopentila, amino-hexila, amino-octila, aminodecila, dimetilaminopropila, dimetilamidopentila, guanidinobutila, guanidinoexila, carbamimidoila, aminometilciclo-hexilmetila, aminopropoxipropila, aminociclo-hexila, hidroxi-hexila, di-hidroxipropila, aminometilfenilmetila, guanidinometilfenilmetila, fenilmetila, morfolinopropila, piperidinila, hexila, piridiniletila, alila, amido-benzila, aminopropil-amidobenzila, (2-amino)-amidoetil-benzila, (2-amino)- dimetilamidoetil-benzila, 2-amino-1-aminometil-etila, 5-amino-5- etoxicarbonil-pentila, e
[00245] R4PRIO é H ou (C1-4)alquilcarbonila.
[00246] L) Um composto de acordo com as definições sob D) que é de fórmula
Figure img0020
em que R1EX e R2EX são como estabelecido nos exemplos 1 a 42, 49 a 73, 85 a 97, 104 e 106 a 132.
[00247] M) Um composto prioritário como definido sob qualquer um sob A) a L)
[00248] - na forma de um sal e/ou solvato,
[00249] - para uso como uma substância de fármaco farmacêutica,
[00250] - em uma composição farmacêutica, adicionalmente compreendendo pelo menos um excipiente farmacêutico, opcionalmente também compreendendo outro agente farmaceuticamente ativo,
[00251] - em um método de tratamento de doenças mediadas por micróbios.
[00252] O nome trivial mutilina se refere ao nome sistemático de IUPAC (1S, 2R, 3S, 4S, 6R, 7R, 8R, 14R)-3,6-di-hidróxi-2,4,7,14- tetrametil-4-vinil-triciclo[5,4,3,01,8]tetradecan-9-ona.
Figure img0021
[00253] Nos seguintes exemplos, derivados de pleuromutilina são numerados em analogia ao sistema de numeração de mutilina descrito por H. Berner (Berner, H.; Schulz, G.; Schneider H. Tetrahedron 1980, 36, 1807-1811):
Figure img0022
[00254] Nos compostos da presente invenção, por exemplo, nos compostos de Exemplos 1 a 160, a estereoquímica do grupo metila na posição 12 (e por sua vez também a estereoquímica do segundo grupo ligado na posição 12 do anel mutilina) é invertida (derivados de epi-mutilina) e além disso, o grupo vinila é alterado e vários substituintes em vez de vinila foram introduzidos:
Figure img0023
[00255] Tosilato de pleuromutilina é um composto de fórmula:
Figure img0024
[00256] Tosilato de 12-epi-pleuromutilina e 12-epi-pleuromutilina são compostos de fórmula respectivamente.
Figure img0025
[00257] Aqui, incluindo os exemplos e o Esquema de Reação, as seguintes abreviações são usadas: 1H-RMN espectroscopia de ressonância magnética nuclear de próton approx. °C aproximadamente graus Celsius BOC terc-butoxicarbonila conc. concentrado BOC2O dicarbonato de di-terc-butila d dias DCM CH2Cl2 DBU 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno DCC N,N'-diciclo-hexilcarbodiimida DIEA Di-isopropiletilamina DIPEA Etil-di-isopropil-amina DMAP 4-dimetilaminopiridina DMA N,N-dimetilacetamida DMF N,N-dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido DPPA difenilfosforil azida dppf 1,1‘-Bis(difenilfosfino)ferroceno DTT 1,4-ditio-DL-treitol eq EtOAc equivalentes acetato de etila EtOH etanol h horas HATU hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dime- tilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio heptano n-heptano HOBt 1-hidroxibenzotriazol HPLC Cromatografia Líquida de Alto Desempenho LAH Hidreto de Alumínio de Lítio M molaridade MeOH metanol min minutos MS espectrometria de massa MsCl cloreto de metanossulfonila MTBE Metil terc-butil éter m/z relação de massa/carga Na2SO4 sulfato de sódio NMM N-Metilmorfolina Pd2(dba)3 PE Tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) Éter de petróleo PG grupo de proteção rt temperatura ambiente sat. saturado TLC cromatografia de camada fina TFA Ácido trifluoroacético TEA, Et3N trietilamina THF tetra-hidrofurano TLC cromatografia de camada fina wt peso w/w peso/peso Exemplo 1 Tri-cloridrato de 12-epi-12-desvinil-14-O-{{4-[(3-amino- propilcarbamoil)-metil]-fenilsulfanil}-acetil}-12-[(3-amino-propilamino)- metil]mutilina Etapa 1: Pleuromutilintosilato
[00258] A uma solução de 18,63 g de pleuromutilina e 9,39 g de toluenossulfonilcloreto em 1400 mL de metiletilcetona, uma solução de 4,98 g de trietilamina em 300 mL de metiletilcetona é lentamente adicionada em temperatura ambiente. A mistura obtida é agitada durante 24 h em temperatura ambiente, o precipitado formado é filtrado e ao filtrado obtido 2800 mL de água são adicionados. A solução obtida é extraída 3 vezes com EtOAc e a fase orgânica obtida é secada sobre Na2SO4 e evaporada até a secura sob pressão reduzida. O produto cru é usado para a etapa seguinte sem outra purificação.
[00259] 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, δ, ppm, sinais característicos): 0,49 (d, 3H, J = 7Hz, CH3-16); 0,8 (d, 3H, J = 7Hz, CH3 - 17); 1,02 (s, 3H, CH3- 18), 1,29 (s, 3H, CH3- 15); AB-sistema (UA = 4,75, UB = 4,62, J = 50Hz, CH2 - 22); 5,00 (m, 2H, H - 20); 5,52 (d, 1H, J = 8Hz, H - 14); 6,04 (dd, 1H, J = 11, 18Hz, H - 19), 7,46 (d, 2H, J = 8Hz, arom.); 7,79 (d, 2H, J = 8Hz, arom.). Etapa 2: 12-epi-Pleuromutilintosilato
[00260] 20 g de tosilato de pleuromutilina foram dissolvidos em 100 mL de THF e a solução obtida foi aquecida ao refluxo. 20 mL de dietilzinco (1 M em heptano) foram cuidadosamente adicionados durante 10 minutos e a reação foi mantida ao refluxo durante 7 horas. HPLC mostrou em seguida uma relação de 46:53 de tosilato de pleuromutilina: tosilato de 12-epi-pleuromutilina por área. A batelada foi resfriada para aproximadamente 50 °C, 2 mL de água foram adicionados; o precipitado resultante foi filtrado e a fase orgânica foi evaporada até a secura. O resíduo de evaporação obtido foi submetido à cromatografia sobre sílica-gel usando tolueno/acetona 80:1 como eluente.
[00261] 1H-RMN (200 MHz, DMSO-d6): 7,79 (d, 2H, arom., J=8 Hz), 7,45 (d, 1H, arom., J=8 Hz), 5,9 (dd, 1 H, H-19, JE=18 Hz, JZ=12 HZ), 5,49 (d, 1H, H-14, J=7,8 Hz), 4,92 - 4,85 (m, 2H, H-20), AB (2H, H-22, VA=4,76, VB=4,61, J=16 Hz), 4,25 (d, 1H, 11-OH, J=5,8 Hz), 2,40 (s, 3H, -CH3), 1,31 (s, 3H, H-15), 0,99 (s, 3H, H-18), 0,80 (d, 3H, H-17, J=6,6 Hz), 0,52 (d, 3H, H-16, J=6,2 Hz).
[00262] MS m/e: 550 [M+ + NH4]. Etapa 3: 12-epi-12-desvinil-14-O-{(tolueno-4-sulfonilóxi)-acetil}-12- formil mutilina
Figure img0026
[00263] 1 g de tosilato de 12-epi-pleuromutilina foi dissolvido em 25 mL de MeOH e 10 mL de EtOAc, resfriado para -78 °C (dióxido de carbono/acetona) e a mistura obtida foi submetida à ozonização em uma taxa de 70 L/h até uma coloração azul persistir (aproximadamente 10 minutos). À mistura ainda resfriada foram adicionados 0,85 g de iodeto de potássio em 2,3 mL de água, 1,3 mL de ácido acético e 8 mL de MeOH de uma maneira que a temperatura interna não exceda -50 °C. Após a adição, o frasco permaneceu no banho de resfriamento e foi deixado aquecer para cerca de 0 °C. A 0 °C, 10 mL de 20 % de solução de tiossulfato de sódio aquosa foram adicionados à mistura obtida e agitação foi continuada durante 30 min. A mistura de reação foi vertida em 100 mL de água e extraída com 3x 50 mL de EtOAc. As camadas orgânicas combinadas obtidas foram lavadas com 5 % de solução de NaHCO3, secadas sobre Na2SO4 e evaporadas até a secura. O resíduo de evaporação foi submetido à cromatografia sobre sílica-gel usando ciclo-hexano/EtOAc 3 : 1 como eluente.
[00264] 1H-RMN (200 MHz, DMSO-d6): 9,59 (s, 1H, -CHO), 7,80 (d, 2H, arom., J=8 Hz), 7,47 (d, 1H, arom., J=8 Hz), 5,34 (d, 1H, H-14, J=8,2 Hz), 4,83 (d, 1H, 11-OH, J=6,6 Hz), AB (2H, H-22, VA=4,76, VB=4,61, J=16 Hz), 3,57 - 3,5 (m, 1H, H-11), 2,41 (s, 3H, -CH3), 1,30 (s, 3H, H-15), 1,07 (s, 3H, H-18), 0,93 (d, 3H, H-17, J=6,6 Hz), 0,50 (d, 3H, H-16, J=6,6 Hz).
[00265] MS m/e: 552 [M+ + NH4].
[00266] A ozonólise de 11-oxo pleuromutilina para fornecer 12- desvinil-12-formil-11-oxo pleuromutilina usando o mesmo procedimento é, por exemplo, descrita em: Tetrahedron, 37, 915 (1981). Etapa 4: 12-epi-12-desvinil-14-O-{(tolueno-4-sulfonilóxi)-acetil}-12-[(3- terc- butoxicarbonilamino-propilamino)-metil] mutilina de fórmula
Figure img0027
[00267] 620 mg de 12-epi-12-desvinil-14-O-{(tolueno-4-sulfonilóxi)- acetil}-12-formil mutilina foram dissolvidos em dicloroetano, 202 mg de N-BOC-diaminopropano dissolvidos em um volume mínimo de dicloroetano foram adicionados e a mistura obtida foi agitada em temperatura ambiente durante uma hora. À mistura obtida, 541 mg de trisacetoxiboroidreto de sódio foram adicionados e a suspensão resultante foi agitada durante outra hora em temperatura ambiente. HPLC em seguida indicou a ausência do material de partida.
[00268] A mistura obtida foi saciada com 5 % de solução de NaHCO3 aquosa, a fase aquosa obtida foi lavada com DCM; as fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 e evaporadas até a secura. O resíduo de evaporação foi submetido à cromatografia sobre sílica-gel usando EtOAc/trietilamina 100 : 1 como eluente.
[00269] 1H-RMN (200 MHz, DMSO-d6): 7,80 (d, 2H, arom., J=8 Hz), 7,47 (d, 1H, arom., J=8,2 Hz), 6,87 (bs, 1H, BOC-NH), 5,50 (d, 1H, H- 14, J=7,2 Hz), AB (2H, H-22, VA=4,74, VB=4,62, J=16 Hz), 3,66 (bs, 1H, H-11), 2,41 (s, 3H, -CH3), 1,36 (s, 9H, 3x CH3), 1,30 (s, 3H, H-15), 0,91 (s, 3H, H-18), 0,80 (d, 3H, H-17, J=5,6 Hz), 0,51 (d, 3H, H-16, J=5,8 Hz).
[00270] MS m/e: 693 [M+ + H]. Etapa 5: 12-epi-12-desvinil-14-O-{{4-[(3-terc- butoxicarbonilamino- propilcarbamoil)-metil]-fenilsulfanil}-acetil}-12-[(3-terc- butoxicarbonilamino-propilamino)-metil] mutilina
Figure img0028
[00271] 440 mg de N-{3-[2-(4-mercapto-fenil)-acetilamino]-propil}- carbamato de terc-butila foram dissolvidos em 20 mL de acetonitrila, 152 mg de terc-butóxido de potássio foram adicionados seguidos por adição de 892 mg de 12-epi-12-desvinil-14-O-[(tolueno-4-sulfonilóxi)- acetil]-12-[(3-terc-butoxicarbonilamino-propilamino)-metil] mutilina em uma porção. A suspensão resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h, diluída com 60 mL de água e extraída com DCM (4x). As fases orgânicas combinadas foram lavadas 2x com solução de NaOH a 2 N aquosa, água, secadas sobre Na2SO4 e evaporadas até a secura. O resíduo de evaporação obtido submetido à cromatografia EtOAc/MeOH 8/1 para produzir cristais incolores.
[00272] 1H-RMN (200 MHz, DMSO-d6): 8,03 (t, 1H, CO-NH, J=6 Hz), 7,27 (d. 2H. arom. J=8 Hz), 7,17 (d, 1H, arom., J=8,2 Hz), 6,83 - 6,74 (m, 2H, 2x BOC-NH), 5,47 (d, 1H, H-14, J=7,2 Hz), 3,76 (s, 2H, H- 22), 3,40 (bs, 1H, H-11), 1,36 (s, 9H, 3x CH3), 1,30 (s, 3H, H-15), 0,80 - 0,76 (m, 6H, H-18, H-17), 0,57 (d, 3H, H-16, J=5,6 Hz). Etapa 6: Tri-cloridrato de 12-epi-12-desvinil-14-O-{{4-[(3-amino- propilcarbamoil)-metil]-fenilsulfanil}-acetil}-12-[(3-amino-propilamino)- metil] mutilina
Figure img0029
[00273] 654 mg de 12-epi-12-desvinil-14-O-{{4-[(3-terc- butoxicarbonilamino-propilcarbamoil)-metil]-fenilsulfanil}-acetil}-12-[(3- terc-butoxicarbonilamino-propilamino)-metil] mutilina foram dissolvidos em 2 mL de DCM, 11,5 mL de HCl a 1 N em dietil éter foram adicionados e a mistura obtida foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. Um precipitado formou-se e foi coletado com sucção, lavado 5x com dietil éter e secado em um vácuo elevado durante a noite.
[00274] O composto do título foi obtido na forma de um tri-cloridrato.
[00275] RMN: 1H-RMN (200 MHz, DMSO-d6): 7,29 (d, 2H, arom., J=8,4 Hz), 7,21 (d, 2H, arom., J=8,4 Hz), 5,44 (d, 1H, H-14, J=6 Hz), 5,36 (d, 11-OH, J=4 Hz), 1,35 (s, 3H, H-15), 0,57 (d, 3H, H-16, J=5,2 Hz).
[00276] MS m/e: 645 [M+ + H]. Preparação de etapa 5 - N-[3-[[2-(4-sulfanilfenil)-acetil]-amino]-propil]- carbamato de terc- butila intermediário Etapa a: Ácido 2-(4-acetilsulfanilfenil)-acético
[00277] 605 mg de ácido 4-mercaptofenilacético e 1,44 g de di- isopropiletilamina foram dissolvidos em 10 mL de DCM sob uma atmosfera de argônio, e a mistura obtida foi resfriada em um banho de gelo e tratada com 532 mg de anidrido acético. A mistura obtida foi agitada 10 min com resfriamento e em seguida 45 min em temperatura ambiente. À mistura obtida, 10 mL de HCl a 1 N foram adicionados e vigorosa agitação foi mantida durante 10 min, as fases obtidas foram separadas, a fase aquosa obtida foi lavada uma vez com DCM e as fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 e evaporadas até a secura. O composto do título foi obtido na forma de cristais amarelos pálidos (contendo solvente residual). Etapa b: S-[4-[2-[3-(terc-Butoxicarbonilamino)-propilamino]-2-oxo-etil]- fenil]-etanotioato
[00278] 770 mg de ácido 2-(4-acetilsulfanilfenil)-acético, 638 mg de N-BOC-1,3-diaminopropano e 560 mg de HOBt foram dissolvidos em 15 mL de DCM, agitados durante 20 min em temperatura ambiente, resfriados em um banho de gelo e tratados com 755 mg de DCC. O banho de resfriamento foi removido e a suspensão resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora e filtrada de diciclo- hexilureia. O filtrado obtido foi lavado com K2CO3 a 10 % aquoso, HCl a 0,1 N e NaHCO3 a 5 %, secado sobre Na2SO4 e evaporado até a secura. O resíduo de evaporação obtido foi triturado com 10 mL de acetonitrila, filtrado de material insolúvel e trazido até a secura. O composto do título na forma de cristais macios amarelos pálidos foi obtido. Etapa c: N-[3-[[2-(4-sulfanilfenil)-acetil]-amino]-propil]-carbamato de terc- butila
[00279] 560 mg (1,53 mmol) de S-[4-[2-[3-(terc- butoxicarbonilamino)-propilamino]-2-oxo-etil]-fenil]-etanotioato foram dissolvidos em 10 mL de MeOH, 422 mg (3,06 mmol) de carbonato de potássio em 4 mL de água foram adicionados e a solução amarela resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, seguida por diluição com 40 mL de água mais 7 mL de HCl a 1 N e extração com 10 mL de diclorometano. A fase aquosa foi lavada com diclorometano (2x), as fases orgânicas combinadas lavadas com 5 % de NaHCO3, secadas sobre Na2SO4 e evaporadas até a secura. O composto do título foi obtido na forma de cristais amarelos pálidos que foram usados na etapa seguinte sem outra purificação.
[00280] De acordo com, por exemplo, analogamente, a um método como convencional, ou de acordo com, por exemplo, analogamente a um método como estabelecido sob Exemplo 1 acima, porém usando apropriados materiais de partida, os compostos de fórmula
Figure img0030
em que R1EX e R2EX são como definido na tabela 1, são preparados. Dados de caracterização química são também estabelecidos na tabela 1.
Figure img0031
Figure img0032
Figure img0033
Figure img0034
Exemplo 14 Dicloridrato de 12-epi-12-desvinil-14-O-{{4-[(3-amino-propilcarbamoil)- metil]-fenilsulfanil}-acetil}-12-aminometila mutilina
Figure img0035
Etapa 1: 12-epi-12-desvinil-14-O-{{4-[(3-terc- Butoxicarbonilamino- propilcarbamoil)-metilfenilsulfanil]}-acetil}-12-aminometil mutilina
[00281] 120 mg de ácido N,N'-dimetilbarbitúrico e 6 mg de tetracis(trifenilfosfina) paládio (0) foram colocados sob uma corrente de argônio positiva em um frasco de base redonda de três gargalos juntamente com um agitador. 187 mg (0,257 mmol) de 12-epi-12- desvinil-14-O-{{4-[(3-terc-butoxicarbonilamino-propilcarbamoil)- metilfenilsulfanil]}-acetil}-12-[(alilamino)metil] mutilina (composto de Exemplo 13 antes da desproteção BOC) foram dissolvidos em 5 mL de DCM e desgaseificados em um banho ultrassônico durante 15 min e em seguida adicionados ao frasco de reação por meio de seringa e septo. A mistura foi agitada durante 6 horas sob uma atmosfera inerte. HPLC indicou que havia ainda material de partida deixado, portanto, 120 mg de ácido N,N'-dimetilbarbitúrico e 6 mg de tetracis(trifenilfosfina) paládio (0) foram adicionados à mistura obtida e agitação foi continuada durante a noite até a reação ser considerada completa. A mistura obtida foi diluída com DCM e lavada com 10 % de K2CO3 (2x), as fases aquosas combinadas foram lavadas com DCM e as camadas orgânicas combinadas obtidas foram secadas sobre Na2SO4 e evaporadas até a secura. Um resíduo laranja foi obtido, o qual foi sumetido à cromatografia de coluna (EtOAc/Et3N 50:1 e EtOH). O composto do título foi obtido na forma de cristais vermelhos-laranja. Etapa 2: dicloridrato de 12-epi-12-desvinil-14-O-{{4-[(3-amino- propilcarbamoil)-metil]-fenilsulfanil}-acetil}-12-aminometil mutilina
[00282] 100 mg de 12-epi-12-desvinil-14-O-{{4-[(3-terc- Butoxicarbonilamino-propilcarbamoil)-metilfenilsulfanil]}-acetil}-12- aminometil mutilina foram dissolvidos em 0,5 mL de DCM, tratados com 5 mL de HCl a 1 N em dietil éter e agitados em temperatura ambiente durante 1 h. Um precipitado formou-se e foi coletado com filtração por sucção, lavado 5x com dietil éter, secado 1 h em um evaporador rotatório e purificado por meio de cromatografia reversa com acetonitrila/H2O (0-75 %). As frações de acordo foram identificadas por HPLC, libertadas de solvente orgânico e liofilizadas durante a noite. O composto do título foi obtido na forma de cristais incolores.
[00283] MS m/e: 588 [M++H].
[00284] De acordo com, por exemplo, analogamente, a um método como convencional, ou de acordo com, por exemplo, analogamente a um método como estabelecido sob Exemplo 1 acima, porém usando apropriados materiais de partida, os compostos de fórmula IEX, em que R1EX e R2EX são como definidona tabela 2, são preparados. Dados de caracterização química são também estabelecidos na tabela 2.
Figure img0036
Figure img0037
Figure img0038
Exemplo 23 Tri-cloridrato de 12-epi-12-desvinil-14-O-{[4-(4-aminometil- benzilcarbamoil)-fenilsulfanil]-acetil}-12-[(6-amino-hexilamino)-metil] mutilina
[00285] Foi obtido similarmente e em analogia a um método como estabelecido no Exemplo 1, porém usando apropriados materiais de partida.
Figure img0039
[00286] 1H-RMN (200 MHz, DMSO-d6): 7,86 (d, 2H, arom., J=8 Hz), 7,44 - 7,31 (m, 6H, arom.), 5,46 (d, 1H, H-14, J=6,6 Hz), 5,36 (d, 1H, 11-OH, J=5,6 Hz), 4,44 (d, 2H, Ph-CH2-CO-, J=5,2 Hz), 3,97 (s, 2H, H- 22), 1,35 (s, 3H, H-15), 0,87 (s, 3H, H-18), 0,80 (d, 3H, H-17, J=6,2 Hz), 0,59 (d, 3H, H-16, J=5,6 Hz).
[00287] MS m/e: 735 [M+ + H]. Preparação do S-{4-[4-( terc- butoxicarbonilamino-metil)- benzilcarbamoil]-fenil} éster de ácido tioacético intermediário Etapa a: S-(4-clorocarbonil-fenil) éster de ácido tioacético
[00288] 4,48 g de ácido 4-acetilsulfanilbenzoico foram dissolvidos em 50 mL de DCM, tratados com 5,8 mL de cloreto de oxalila e uma gota de DMF e a mistura obtida foi agitada em temperatura ambiente durante 90 min. Os voláteis foram destilados em vácuo deixando o composto do título como resíduo. Etapa b: S-{4-[4-( terc- butoxicarbonilamino-metil)-benzilcarbamoil]-fenil} éster de ácido tioacético
[00289] 820 mg de N-[[4-(aminometil)-fenil]-metil]-carbamato de terc-butila e 421 mg de TEA foram dissolvidos em 10 mL de DCM, resfriados em um banho de gelo e 725 mg de S-(4-clorocarbonil-fenil) éster de ácido tioacético dissolvidos em 5 mL de DCM foram lentamente adicionados. A mistura obtida foi agitada durante 30 min em temperatura ambiente, as fases foram separadas, a fase orgânica obtida foi lavada sucessivamente com HCl a 2 N e 5 % de solução de NaHCO3 aquosa, secada sobre Na2SO4 e evaporada até a secura. O composto do título foi obtido na forma de cristais marrons pálidos.
[00290] De acordo com, por exemplo, analogamente, a um método como convencional, ou de acordo com, por exemplo, analogamente a um método como estabelecido sob Exemplos 1 e 23 acima, porém usando apropriados materiais de partida, os compostos de fórmula IEX, em que R1EX e R2EX são como definido na tabela 3 são preparados. Dados de caracterização química são também estabelecidos na tabela 3.
Figure img0040
Figure img0041
Figure img0042
Figure img0043
Figure img0044
Figure img0045
[00291] De acordo com, por exemplo, analogamente, a método como estabelecido sob Exemplo 100 abaixo, porém usando apropriados materiais de partida, os compostos de fórmula IEX, em que R1EX e R2EX são como definidos na tabela 4, são preparados. Dados de caracterização química são também estabelecidos na tabela 4.
Figure img0046
Figure img0047
Exemplo 47 Tri-cloridrato de 12-epi-12-desvinil-14-O-{[(4-aminometil-ciclo-hexil)- sulfanil]-acetil}-12-[(6-amino-hexilamino)-metil] mutilina
Figure img0048
[00292] Foi obtido similarmente e em analogia a um método como estabelecido no Exemplo 1, porém usando apropriados materiais de partida.
[00293] 1H-RMN (200 MHz, DMSO-d6): 5,47 (d, 1H, H-14, J=7,8 Hz), 1,40 (s, 3H, H-15), 0,98 (s, 3H, H-18), 0,82 (d, 3H, H-17, J=5,8 Hz), 0,64 (d, 3H, H-16, J=5 Hz)
[00294] MS m/e: 608 [M+ + H] Preparação do requerido S-[4-( terc- butoxicarbonilamino-metil)-ciclo-hexil] éster de ácido tioacético Etapa a: 4-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-ciclo-hexil éster de ácido metanossulfônico
[00295] A uma solução de 71 g de terc-butil éster de ácido (4- hidróxi-ciclo-hexilmetil)-carbâmico e 93,9 g de TEA em 1500 mL de DCM foram adicionados gota a gota 34,1 g de MsCl a 0 °C durante 30 min. Após a adição, a mistura foi deixada aquecer para temperatura ambiente e agitada nesta temperatura durante 2,5 h. A mistura de reação foi saciada por adição de água, a mistura resultante foi extraída 3x com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas 3x com ácido cítrico a 0,5 M, 2x com uma solução saturada de NaHCO3, água e secadas sobre Na2SO4. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título como óleo amarelo, e o produto cru foi usado diretamente para a etapa seguinte. Etapa b: S-[4-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-ciclo-hexil] éster de ácido tioacético
[00296] Uma suspensão de 52 g de 4-(terc-butoxicarbonilamino- metil)-ciclo-hexil éster de ácido metanossulfônico e 48,3 g de tioacetato de potássio em 1 L de DMF seco foi aquecida para 50 °C sob N2 e agitada durante 16 h. TLC mostrou que a reação foi concluída. A mistura de reação foi resfriada para 25 °C e vertida em água gelada, a mistura resultante foi extraída 5x com MTBE. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas 3x com ácido cítrico, 2x com solução saturada de NaHCO3 , 2x com salmoura e secadas sobre Na2SO4. Após filtração, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o produto cru como óleo vermelho. O produto cru foi purificado por cromatografia de sílica-gel (PE/EtOAc = 40:1 a 15:1) para fornecer o composto do título como sólido vermelho. Exemplo 48 Tri-cloridrato de 12-epi-12-desvinil-14-O-{[4-(3-amino-propil)- fenilsulfanil]-acetil}-12-[(6-amino-hexilamino)-metil] mutilina Etapa 1: 12-epi-12-desvinil-14-O-{{4-[3-(2,2,2-trifluoro-acetilamino)- propil]-fenilsulfanil}-acetil}-12-[(6-terc- butoxicarbonilamino-hexilamino)- metil] mutilina
[00297] O composto foi preparado em analogia ao composto 1, etapa 5 usando 2,2,2-trifluoro-N-[3-(4-mercapto-fenil)-propil]-acetamida como intermediário.
Figure img0049
Etapa 2: dicloridrato de 12-epi-12-desvinil-14-O-{{4-[3-(2,2,2-trifluoro- acetilamino)-propil]-fenilsulfanil}-acetil}-12-[(6-amino-hexilamino)-metil] mutilina
Figure img0050
[00298] O composto foi preparado em analogia ao composto 1, etapa 6. Etapa 3: tri-cloridrato de 12-epi-12-desvinil-14-O-{[4-(3-amino-propil)- fenilsulfanil]-acetil}-12-[(6-amino-hexilamino)-metil] mutilina
Figure img0051
[00299] 246 mg de 12-epi-12-desvinil-14-O-{{4-[3-(2,2,2-trifluoro- acetilamino)-propil]-fenilsulfanil}-acetil}-12-[(6-amino-hexilamino)-metil] mutilina foram dissolvidos em 10 mL de MeOH/H2O sob resfriamento e 0,51 mL de NaOH a 1 N foi adicionado. A reação foi agitada durante 1 h sob resfriamento, vertida em água e extraída com 3x com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4 e evaporada até a secura. A espuma incolor resultante foi purificada por cromatografia de fase reversa (eluente: acetonitrila em HCl a 1 N 0 - 35%) produzindo o composto do título.
[00300] 1H-RMN (200 MHz, DMSO-d6): 7.,58 (d, 2H, arom., J=5,6 Hz), 7,49 (d, 2H, arom., J=14 Hz), 4,43 (d, 1H, H-14, J=6,6 Hz), 1,34 (s, 3H, H-15), 0,84 (s, 3H, H-18), 0,79 (d, 3H, H-17, J=5,4 Hz), 0,54 (d, 3H, H-16, J=5,6 Hz)
[00301] MS m/e: 630 [M+ + H] Preparação do requerido 2,2,2-trifluoro-N-[3-(4-mercapto-fenil)-propil]- acetamida Etapa a: 2,2,2-Trifluoro-N-(3-fenil-propil)-acetamida
[00302] A uma solução de 50 g de benzenopropanamina em 600 mL de MeOH foram adicionados gota a gota 300 mL de CF3COOEt durante um período de 0,5 h a 0 °C. Após agitar a 20 °C durante 16 h, o solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto cru foi lavado com PE para fornecer o composto do título como sólido branco. Etapa b: cloreto de 4-[3-(2,2,2-trifluoro-acetilamino)-propil]-benzeno- ssulfonila
[00303] A uma solução de 32 g de 2,2,2-trifluoro-N-(3-fenil-propil)- acetamida em 32 mL de DCM foram adicionados gota a gota 200 mL de ClSO3H abaixo -10 °C. Em seguida, a mistura de reação foi aquecida para 15 °C e agitada durante 20 h. A mistura de reação foi vertida em água gelada a 0~5 °C e extraída 2x com DCM. A fase orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada para fornecer o produto cru que foi purificado por cromatografia de sílica-gel (PE/EtOAc = 10:1) para fornecer o composto do título como sólido amarelo. Etapa c: 2,2,2-trifluoro-N-[3-(4-mercapto-fenil)-propil]-acetamida
[00304] A uma solução de 100 mL de H2SO4 em 600 mL de água foram adicionados lentamente a 0 °C 102 g de pó de zinco e uma solução de 49 g de cloreto de 4-[3-(2,2,2-trifluoro-acetilamino)-propil]- benzenossulfonila em 50 mL de THF. Em seguida, a mistura de reação foi aquecida para 60 °C e agitada durante 4 h após o que ela foi resfriada e vertida em DCM. A mistura foi filtrada e separada. A fase orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada para fornecer o produto cru que foi lavado com PE/EtOAc = 40:1 para fornecer o composto do título como sólido branco. Exemplo 49 Dicloridrato de 12-epi-12-desvinil-14-O-{(4-[(3-amino-propilcarbamoil)- metil]-fenilsulfanil)-acetil}-12-{[(3-amino-propil)-acetilamino]-metil} mutilina
Figure img0052
[00305] Foi preparado analogamente ao método como estabelecido sob Exemplo 1, etapa 6, porém usando os apropriados materiais de partida.
[00306] 1H-RMN (200 MHz, DMSO-d6): 7,29 - 7,22 (m, 4H, arom.), 5,44 (d, 1H, H-14, J=5,6 Hz), 3,78 (s, 2H H-22), 2,05 (s, 3H, N-acetil), 1,30 (s, 3H, H-15) MS m/e: 687 [M+ + H] Preparação do 12-epi-12-desvinil-14-O-{([4-(3-terc-butoxicarbonilam- ino-propilcarbamoil)-metil]-fenilsulfanil)-acetil}-12-{[(3-terc- butoxicarbonilamino-propil)-acetilamino]-metil} mutilina intermediário
[00307] 500 mg de 12-epi-12-desvinil-14-O-{([4-(3-terc- butoxicarbonilamino-propilcarbamoil)-metil]-fenilsulfanil)-acetil}-12-[(3- terc-butoxicarbonilamino-propilamino)-metil] mutilina (Exemplo 1, etapa 5) foram dissolvidos em 7 mL de DCM. À mistura obtida, 134 μl de di- isopropiletilamina foram adicionados e a mistura obtida foi resfriada em um banho de gelo, tratada com 61,5 μl de anidrido acético em 1 mL de DCM e a agitação em temperatura ambiente foi mantida durante 1 h. À mistura obtida, 12 μl de base e 6 μl de anidrido acético foram adicionados e a agitação foi continuada durante 30 min e a reação foi considerada estar completa. A mistura obtida foi lavada com 5 % de NaHCO3, a fase aquosa foi novamente extraída com DCM, as fases orgânicas combinadas obtidas foram lavadas com água e salmoura, secadas sobre Na2SO4 e evaporadas até a secura para produzir o composto do título. Exemplo 50 Dicloridrato de 12-epi-12-desvinil-14-O-{(4-[(3-amino-propilcarbamoil)- metil]-fenilsulfanil)-acetil}-12-(3-amino-propilcarbamoil) mutilina Etapa 1: ácido pleuromutilintosilato-12-epi-12-desvinil-12-carboxílico
Figure img0053
[00308] 2,5 g de 12-epi-12-desvinil-14-O-[(tolueno-4-sulfonilóxi)- acetil]-12-formil mutilina (Exemplo 1, etapa 3) foram dissolvidos em 50 mL de DMF, 14,4 g de oxônio foram adicionados e a suspensão resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 4 dias. A mistura obtida foi diluída com 300 mL de água, 50 mL de HCl a 2 N foram adicionados e a mistura obtida foi extraída com EtOAc (2x). As fases obtidas foram separadas e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, secadas sobre Na2SO4, trazidas até a secura (resíduo semissólido) e submetidas à cromatografia de coluna (eluente: EtOAc/tolueno = 2:1). O composto do título foi obtido na forma de cristais incolores.
[00309] 1H-RMN (200 MHz, DMSO-d6): 7,79 (d, 2H, arom., J=8 Hz), 7,44 (d, 2H, arom., J=8 Hz), 5,41 (d, 1H, H-14, J=7,2 Hz), 4,70 AB- sistema (2H, H-22, VA=4,78, VB=4,70, J=16 Hz), 2,4 (s, 3H, tosil-CHs), 1,30 (s, 3H, H-15), 1,08 (s, 3H, H-18), 0,80 (d, 3H, H-17, J=5 Hz), 0,52 (d, 3H, H-16, J=5,6 Hz). Etapa 2: 12-epi-12-desvinil-14-O-[(tolueno-4-sulfonilóxi)-acetil]-12-(3- terc- butoxicarbonilamino-propilcarbamoil) mutilina
Figure img0054
[00310] 500 mg de ácido pleuromutilintosilato-12-epi-12-desvinil-12- carboxílico, 158 mg de N-BOC-1,3-diaminopropano, 139 mg de HOBt e 174 mg de cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida foram dissolvidos em 10 mL de DCM e a mistura obtida foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. Da mistura obtida, as fases foram separadas e a fase orgânica obtida foi lavada sucessivamente com
[00311] K2CO3 aquoso a 10 %, (2x), HCl a 1 N (1x) e 5 % de solução de NaHCO3 aquosa (1x), secada sobre Na2SO4, evaporada até a secura e o resíduo de evaporação obtido foi submetido à cromatografia sobre sílica-gel com tolueno/EtOAc = 2:1, 1:1, 1:2, 1:5 e EtOAc. O composto do título foi obtido na forma de uma espuma incolor.
[00312] MS m/e: 729 [M + Na] Etapa 3: 12-epi-14-O-{{[(3-terc-butoxicarbonilamino-propilcarbamoil)- metil]-fenilsulfanil}-acetil}-12-(3-terc- butoxicarbonilamino- propilcarbamoil) mutilina
Figure img0055
[00313] 314 mg de éster de ácido S-{4-[(3-terc-butoxicarbonilamino- propilcarbamoil)-metil]-fenil} tioacético foram dissolvidos em 10 mL de MeOH/H2O 4:1, 229 μl de solução de K2CO3 aquosa a 5 M foram adicionados e após 5 minutos, 404 mg de 12-epi-12-desvinil-14-O- [(tolueno-4-sulfonilóxi)-acetil]-12-(3-terc-butoxicarbonilamino- propilcarbamoil) mutilina. A mistura obtida foi agitada durante 15 min, diluída com 75 mL de água e extraída com EtOAc (2x). As camadas orgânicas combinadas obtidas foram lavadas com NaOH a 2 N (2x), HCl a 1 N e 5 % de NaHCO3, secadas sobre Na2SO4 e evaporadas até a secura. Cristais amarelos pálidos foram obtidos, os quais foram submetidos à cromatografia (eluente: EtOAc/tolueno = 2:1). O composto do título foi obtido na forma de cristais incolores.
[00314] MS m/e: 859 [M++H]. Etapa 4: dicloridrato de 12-epi-12-desvinil-14-O-{{4-[(3-amino- propilcarbamoil)-metil]-fenilsulfanil}-acetil}-12-{[(3-amino- propilcarbamoil) mutilina
Figure img0056
[00315] Desproteção BOC foi realizada como descrito no Exemplo 1, Etapa 6.
[00316] 1H-RMN (200 MHz, DMSO-d6): 8,38 (t,1H, CO-NH, J=4 Hz), 7,25 (d, 2H, arom., J=8 Hz), 7,17 (d, 2H, arom., J=8 Hz), 5,39 (d, 1H, H-14, J=7,4 Hz), 1,31 (s, 3H, H-15), 1,04 (s, 3H, H-18), 0,79 (d, 3H, H- 17, J=6 Hz), 0,57 (d, 3H, H-16, J=5,8 Hz);
[00317] MS m/e: 659 [M+ + H].
[00318] De acordo com, por exemplo, analogamente, ao método como estabelecido sob Exemplo 50 acima, porém usando apropriados materiais de partida, o composto de fórmula IEX, em que R1EX e R2EX são como definidos na tabela 5, é preparado. Dados de caracterização química são também estabelecidos na tabela 5.
Figure img0057
Exemplo 52 Tri-cloridrato de 12-epi-12-desvinil-14-O-{{4-[(3-amino- propilcarbamoil)-metil]-fenilsulfanil}-acetil}-12-[2-(3-amino-propilamino)- etil] mutilina Etapa 1: 4-epi-12-epi-3-deoxo-11-deóxi-3-metóxi-11-oxo-14-O- [(tolueno-4-sulfonilóxi)-acetil] mutilina
Figure img0058
[00319] 59,1 g de 12-epi-pleuromutilintosilato foram dissolvidos/suspensos em 1 L de MeOH, 66,8 mL de trimetilortoformiato foram adicionados e a mistura obtida foi resfriada em um banho de gelo. 13,15 mL de H2SO4 conc. foram adicionados ao mesmo tempo que mantendo a temperatura abaixo 10 °C. A mistura obtida foi agitada durante mais 30 min nesta temperatura, o banho de gelo foi removido e a mistura obtida foi agitada durante mais 120 h. 21,5 g de NaHCO3 sólido foram adicionados seguidos por adição de água até não existir mais nenhuma evolução de gás. Um precipitado formou-se e foi filtrado, lavado com água e os líquidos mãe obtidos foram extraídos com DCM. O precipitado e os extratos foram combinados e secados.
[00320] A síntese de 4-epi-3-metóxi-pleuromutilina é, por exemplo, descrita em: Tetrahedron, 36, 1807 (1980). Etapa 2:4-epi-12-epi-3-deoxo-11-deóxi-12-desvinil-12-(2-hidróxi-etil)-3- metóxi-11-oxo-14-O-[(tolueno-4-sulfonilóxi)-acetil] mutilina
Figure img0059
[00321] 1,5 g de 4-epi-12-epi-3-deoxo-11-deóxi-3-metóxi-11-oxo-14- O-[(tolueno-4-sulfonilóxi)-acetil] mutilina foram dissolvidos em 15 mL de THF seco e 10,8 mL de 9-borabiciclo[3,3,1]nonano a 0,5 M foram adicionados em temperatura ambiente. A mistura resultante foi refluxada durante 5 min, resfriada para temperatura ambiente durante 30 min e, eventualmente em um banho de gelo; 600 μl de 35 % de H2O2 e 600 μl de NaOH a 3 N foram adicionados. A mistura obtida foi deixada aquecer para temperatura ambiente durante 30 min e a suspensão resultante foi dividida entre água e EtOAc. As fases foram separadas, a fase orgânica obtida foi lavada com água, secada sobre Na2SO4, evaporada até a secura e o resíduo de evaporação foi submetido à cromatografia (eluente: tolueno/acetona = 10:1). O composto do título na forma de um sólido incolor foi obtido.
[00322] 1H-RMN (200 MHz, DMSO-d6): 7,83 (d, 2H, arom., J=8 Hz), 7,48 (d, 2H, arom., J=8 Hz), 4,76, AB-sistema (2H, H-22, VA=4,80, VB=4,71, J=16 Hz), 4,40 - 4,35 (m, -OH), 2,41 (s, 3H, tosil-CHs), 1,18 (s, 3H, H-15), 1,08 (s, 3H, H-18), 0,88 (d, 3H, H-17, J=6 Hz), 0,63 (d, 3H, H-16, J=6,2 Hz). Etapa 3j 4-epi-12-epi-14-O-{{4-[(3-terc-butoxicarbonilamino- propilcarbamoil)-metil]-fenilsulfanil}-acetil}-3-deoxo-11-deóxi-12- desvinil-12-(2-hidróxi-etil)-3-metóxi-11-oxo mutilina
Figure img0060
[00323] 430 mg de éster de ácido S-{4-[(3-terc-butoxicarbonilamino- propilcarbamoil)-metil]-fenil} tioacético foram dissolvidos em 10 mL de MeOH, 470 μl de solução de K2CO3 aquosa a 5 M foram adicionados e a agitação foi mantida durante 10 min. À mistura obtida, 663 mg de 4-epi-12-epi-3-deoxo-11-deóxi-12-desvinil-12-(2-hidróxi-etil)-3-metóxi- 11-oxo-14-O-[(tolueno-4-sulfonilóxi)-acetil] mutilina em 2 mL de MeOH foram adicionados e a mistura amarela resultante foi agitada durante 2 h. Da mistura obtida, o solvente foi evaporado e o resíduo de evaporação foi dividido entre EtOAc e salmoura. As fases foram separadas, a fase orgânica obtida foi secada sobre Na2SO4 e evaporada até a secura. O composto do título foi obtido na forma de uma espuma amarela.
[00324] 1H-RMN (200 MHz, DMSO-d6): 8,06 - 8,02 (m, 1H, -CO-NH-), 7,29 (d, 2H, arom., J=8 Hz), 7,18 (d, 2H, arom., J=8 Hz), 5,63 (d, 1H, H-14, J=10 Hz), 4,39 - 4,35 (m, 1H, -OH), 3,84 (bs, 2H, H- 22), 1,10 (s, 3H, H-18), 0,87 (d, 3H, H-17, J=5,8 Hz), 0,67 (d, 3H, H-16, J=6,4 Hz). Etapa 4 4-epi-12-epi-14-O-{{4-[(3-terc-butoxicarbonilamino- propilcarbamoil)-metil]-fenilsulfanil}-acetil}-3-deoxo-11-deóxi-12- desvinil-3-metóxi-11-oxo-12-(2-oxo-etil) mutilina
Figure img0061
[00325] 200 mg de 4-epi-12-epi-14-O-{{4-[(3-terc- butoxicarbonilamino-propilcarbamoil)-metil]-fenilsulfanil}-acetil}-3- deoxo-11-deóxi-12-desvinil-12-(2-hidróxi-etil)-3-metóxi-11-oxo mutilina foram dissolvidos em 10 mL de DCM com agitação, 118 mg de periodinano Dess-Martin foram adicionados e a agitação foi mantida durante a noite. Da mistura obtida, as fases foram separadas, a fase orgânica foi lavada com 5 % de solução de NaHCO3 aquosa, secada sobre Na2SO4 e trazida até a secura. O composto do título na forma de cristais espumosos incolores foi obtido, o qual foi usado sem purificação para a etapa seguinte. Etapa 5 4-epi-12-epi-14-O-{{4-[(3-terc-butoxicarbonilamino- propilcarbamoil)-metil]-fenilsulfanil}-acetil}-12-[2-(3-terc- butoxicarbonilamino-propilamino)-etil]-3-deoxo-11 -deóxi-12-desvinil-3- metóxi-11-oxo mutilina
Figure img0062
[00326] 200 mg de 4-epi-12-epi-14-O-{{4-[(3-terc butoxicarbonilamino-propilcarbamoil)-metil]-fenilsulfanil}-acetil}-3- deoxo-11-deóxi-12-desvinil-3-metóxi-11-oxo-12-(2-oxo-etil) mutilina e 50 mg de N-BOC-1,3-diaminopropano foram dissolvidos em 5 mL de DCM, 0,5 g de peneiras moleculares foi adicionado e a agitação foi mantida durante 3 h. À mistura obtida, 150 mg de triacetoxiboroidreto de sódio foram adicionados e a agitação foi continuada durante a noite. Da mistura obtida, as fases foram separadas, a fase orgânica obtida foi diluída com DCM, lavada com 5 % de solução de NaHCO3 aquosa, secada sobre Na2SO4 e evaporada até a secura. O composto do título foi obtido na forma de cristais incolores, os quais foram usados sem purificação para a etapa seguinte. MS m/e: 874 [M++H]. Etapa 6: tri-cloridrato de 12-epi-12-desvinil-14-O-{{4-[(3-amino- propilcarbamoil)-metil]-fenilsulfanil}-acetil}-12-[2-(3-amino-propilamino)- etil] mutilina
Figure img0063
[00327] Desproteção BOC do produto obtido na etapa 5, que resultou também em clivagem de metil éter e deslocamento de retro hidreto como descrito em Tetrahedron, 36, 1807 (1980), foi realizada como descrito no Exemplo 1, Etapa 6.
[00328] 1H-RMN (200 MHz, DMSO-d6): 7,28(d, 2H, arom., J=8 Hz), 7,23 (d, 2H, arom., J=8 Hz), 5,44 (d, 1H, H-14, J=7 Hz), 4,71 (d, 1H, 11-OH, J=4,4 Hz), 1,33 (s, 3H, H-15), 0,78 (bs, 6H, H-17, H-18), 0,58 (d, 3H, H-16, J=5,8 Hz); MS m/e: 659 [M+ + H].
[00329] De acordo com, por exemplo, analogamente, a um método como estabelecido sob Exemplo 1, porém usando apropriados materiais de partida, os compostos de fórmula IEX, em que R1EX e R2EX são como definidos na tabela 6, são preparados. Dados de caracterização química são também estabelecidos na tabela 6.
Figure img0064
Figure img0065
Figure img0066
Figure img0067
Figure img0068
Figure img0069
Figure img0070
Exemplo 78 Tri-cloridrato de 12-epi-12-desvinil-14-O-{[1 -(2-amino-acetil)-piperidin- 4-il-sulfanil)]-acetil}-12-[(4-aminometil-benzilamino)-metil] mutilina
Figure img0071
[00330] Foi obtido similarmente e em analogia a um método como estabelecido no Exemplo 1, porém usando apropriados materiais de partida.
[00331] 1H-RMN (200 MHz, DMSO-d6): 7,68 (d, 2H, arom., J=8 Hz), 7,54 (d, 2H, J=8 Hz), 5,46 (d, 1H, H-14, J=7,2 Hz), 5,32 (d, 1H, 11-OH, J=4Hz), 1,37 (s, 3H, H-15), 0,92 (s, 3H, H-18), 0,81, (d, 3H, H-17, J=6,2 Hz), 0,64 (d, 3H, H-16, J=6 Hz)
[00332] MS m/e: 657 [M+ + H] Preparação do requerido S-[1-(2-terc- butoxicarbonilamino-acetil)- piperidin-4-il] éster de ácido tioacético Etapa a: terc-butil éster de ácido 4-metanossulfonilóxi-piperidina-1- carboxílico
[00333] A uma mistura de 10 g de terc-butil éster de ácido 4-hidróxi- piperidina-1-carboxílico e 12,57 g de TEA em 100 mL de DCM foram adicionados 7,09 g de MsCl gota a gota a 0 °C sob N2. Após a adição, a mistura resultante foi agitada a 20 °C durante 4 horas. TLC mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi lavada 2x com salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para fornecer o composto do título como sólido branco. Etapa b: terc-butil éster de ácido 4-acetilsulfanil-piperidina-1- carboxílico
[00334] A uma solução de 13,50 g de terc-butil éster de ácido 4- metanossulfonilóxi-piperidina-1-carboxílico em 140 mL de DMF foram adicionados 11,04 g de etanotioato de potássio em uma porção a 20 oC sob N2. A mistura foi agitada a 20 oC durante 10 min. Em seguida, a mistura de reação foi aquecida para 60 oC e agitada durante 16 horas. TLC mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi resfriada para 20 oC e vertida em água gelada e agitada durante 20 min. A fase aquosa foi extraída 2x com MTBE. A fase orgânica combinada foi lavada 2x com salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel (PE/EtOAc = 30/1, 20/1) para fornecer o composto do título como óleo vermelho. Etapa c: Cloridrato de S-piperidin-4-il éster de ácido tioacético
[00335] Uma solução de 6,5 g de terc-butil éster de ácido 4- acetilsulfanil-piperidina-1-carboxílico em 100 mL de EtOAc foi acidificada adicionando uma solução de HCl/EtOAc gota a gota a 20 °C durante um período de 30 min. sob N2. A mistura resultante foi agitada a 20 °C durante 0,5 h após o que um sólido formou-se. TLC (PE: EtOAc = 10:1) mostrou que a reação foi concluída. A mistura de reação foi filtrada para fornecer o composto do título como sólido off-white. Etapa d: S-[1-(2-terc-butoxicarbonilamino-acetil)-piperidin-4-il] éster de ácido tioacético
[00336] A uma mistura de 4,70 g de cloridrato de S-piperidin-4-il éster de ácido tioacético, 3,84 g de N-BOC-Glicina e 7,29 g de DIPEA em 50 mL de DMF foram adicionados 10,96 g de HATU em uma porção a 20 °C sob N2. A mistura foi agitada a 20 °C durante 16 h. O resíduo foi vertido em água gelada e agitado durante 20 min. A fase aquosa foi extraída 3x com MTBE. A fase orgânica combinada foi lavada 2x com salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia (PE/EtOAc = 30/1, 20/1) para fornecer o composto do título como óleo amarelo.
[00337] De acordo com, por exemplo, analogamente, a um método como estabelecido sob Exemplo 78 acima, porém usando apropriados materiais de partida, os compostos de fórmula IEX, em que R1EX e R2EX são como definidos na tabela 7, são preparados. Dados de caracterização química são também estabelecidos na tabela 7.
Figure img0072
Figure img0073
Exemplo 83 Tri-cloridrato de 12-epi-12-desvinil-14-O-{[1 -(2-amino-acetil)-piperidin- 4-il-sulfanil]-acetil}-12{2-[4-(2-amino-etóxi)-benzilamino]-metil} mutilina
Figure img0074
[00338] Foi obtido similarmente e em analogia a um método como estabelecido no Exemplo 1 e 78, porém usando apropriados materiais de partida.
[00339] 1H-RMN (200 MHz, DMSO-d6): 7,57 (d, 2H, arom., J=8 Hz), 7,00 (d, 2H, arom., J=8 Hz), 5,45 (d, 1H, H-14, J=6,2 Hz), 1,39 (s, 3H, H-15), 0,93 (s, 3H, H-18), 0,81 (d, 3H, H-17, J=6 Hz), 0,64 (d, 3H, H- 16, J=5,4 Hz)
[00340] MS m/e: 687 [M+ + H] Preparação do requerido terc-butil éster de ácido [2-(4-aminometil- fenóxi)-etil]-carbâmico Etapa a: benzil éster de ácido (4-hidróxi-benzil)-carbâmico
[00341] 10 g de 4-aminometil-fenol foram dissolvidos em 200 mL de DMF, a solução foi resfriada para 0° C, 13,6 mL de trietilamina seguidos por 11,6 mL de cloroformiato de benzila foram adicionados e agitação foi continuada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi diluída com água e extraída 2x com EtOAc, as camadas orgânicas combinadas foram lavadas 2x com ácido clorídrico a 2 N, 5 % de solução de bicarbonato de sódio, secadas sobre Na2SO4 e evaporadas até a secura para fornecer um óleo quase incolor. O produto foi cromatografado sobre sílica-gel (eluente: tolueno/EtOAc = 10:1) e produziu o composto do título como óleo quase incolor. Etapa b: terc-butil éster de ácido {2-[4-(benziloxicarbonilamino-metil)- fenóxi]-etil}-carbâmico
[00342] 3,25 g de benzil éster de ácido (4-hidróxi-benzil)-carbâmico, 3,11 g de terc-butiléster de ácido (2-bromo-etil)-carbâmico, 4,10 g de carbonato de césio e 209 mg de iodeto de potássio foram refluxados em 20 mL de 2-butanona durante 24 horas. O solvente foi removido em vácuo, o resíduo dividido entre água e EtOAc. A fase aquosa foi lavada com EtOAc, as camadas orgânicas combinadas com solução de hidróxido de sódio a 2 N e finalmente com salmoura. Após secar sobre Na2SO4 anidroso e evaporação do solvente, um óleo amarelado foi obtido o qual foi cromatografado sobre sílica-gel (eluente: tolueno/EtOAc = 10:1) para produzir um óleo viscoso quase incolor. Etapa c: terc-butil éster de ácido [2-(4-aminometil-fenóxi)-etil]- carbâmico
[00343] 2,0 g de terc-butil éster de ácido {2-[4- (benziloxicarbonilamino-metil)-fenóxi]-etil}-carbâmico, dissolvidos em 120 mL de etanol, foram hidrogenados em um aparato de H-cube sobre Pd/C a 10 % a 10 bar e 50° C durante 3 dias. O solvente foi evaporado e o composto do título (contendo solvente residual) foi obtido como um óleo lentamente cristalizante. Exemplo 84 Tri-cloridrato de 12-epi-12-desvinil-14-O-{{4-[(2-amino-acetilamino)- metil]-ciclo-hexilsulfanil}-acetil}-12-[{4-[(2-amino-etóxi)-benzilamino]- metil} mutilina
Figure img0075
[00344] Foi obtido similarmente e em analogia a um método como estabelecido no Exemplo 1 e 83, porém usando apropriados materiais de partida.
[00345] MS m/e: 715 [M+ + H]
[00346] O requerido S-{4-[(2-terc-butoxicarbonilamino-acetilamino)- metil]-ciclo-hexil} éster de ácido tioacético foi preparado em analogia ao procedimento descrito no Exemplo 78 usando os apropriados materiais de partida. Exemplo 85 Tri-cloridrato de 12-epi-12-desvinil-14-O-[(4-aminometil-fenilsulfanil)- acetil]-12-[(3-amino-propilamino)-metil] mutilina Etapa 1: 12-epi-12-desvinil-14-O-[(4-azidometil-fenilsulfanil)-acetil]-12- [(3-terc- butoxicarbonilamino-propilamino)-metil] mutilina
Figure img0076
[00347] 264 mg de 12-epi-12-desvinil-14-O-[(4-hidroximetil- fenilsulfanil)-acetil]-12-[(3-terc-butoxicarbonilamino-propilamino)-metil] mutilina (Exemplo 57, antes de desproteção BOC) foram dissolvidos em 4 mL de THF e o frasco resfriado em um banho de gelo. À mistura obtida, 122 mg de DPPA foram adicionados, seguidos por 76 mg de DBU em 3 mL de THF durante cinco minutos. O banho de resfriamento foi removido, a mistura obtida foi agitada em temperatura ambiente durante a noite e 45 mg de DPPA e 30,5 mg de DBU foram também adicionados.
[00348] A mistura obtida foi agitada durante mais 6 h. HPLC revelou ainda algum material de partida restante; desse modo 56,8 mg de DPPA e 38,1 mg de DBU foi novamente adicionados, a agitação foi continuada durante a noite e a reação foi considerada estar completa. Cerca de 40 mL de água foram adicionados e a mistura obtida foi extraída com EtOAc (2x), as fases orgânicas combinadas foram lavadas com NaOH a 2 N e água, secadas sobre Na2SO4, evaporadas até a secura e submetidas à cromatografia de coluna sobre sílica-gel (eluente: EtOAc/Et3N = 80:1). O composto do título foi obtido na forma de um resíduo espumoso. Etapa 2: 12-epi-12-desvinil-14-O-[(4-aminometil-fenilsulfanil)-acetil]-12- [(3-terc- butoxicarbonilamino-propilamino)-metil] mutilina
Figure img0077
[00349] 155 mg de 12-epi-12-desvinil-14-O-[(4-azidometil- fenilsulfanil)-acetil]-12-[(3-terc-butoxicarbonilamino-propilamino)-metil] mutilina foram dissolvidos em 4 mL de EtOH e 1,3 mL de água em um banho untrassônico e 32,3 mg de NH4Cl e 20 mg de pó de zinco foram adicionados. A mistura obtida foi refluxada durante 10 minutos.
[00350] Visto que a reação não foi concluída, 164 mg de NH4Cl e 100 mg de pó de zinco foram adicionados e a mistura obtida foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. À mistura obtida, 75 mL de EtOAc e 5 mL de 25 % de solução de amônia foram adicionados, o precipitado formado foi filtrado e o filtrado obtido foi tratado com salmoura, agitado durante 5 min e da mistura obtida as fases foram separadas. A fase orgânica obtida foi secada sobre Na2SO4, evaporada até a secura e o resíduo de evaporação foi submetido à cromatografia de sílica-gel (eluente: EtOAc/EtOH/25 % de amônia = 100:2:0,5). O composto do título foi obtido na forma de cristais espumosos incolores. Etapa 3: tri-cloridrato de 12-epi-12-desvinil-14-O-[(4-aminometil- fenilsulfanil)-acetil]-12-[(3-amino-propilamino)-metil] mutilina
Figure img0078
[00351] Desproteção BOC do produto de etapa 2 acima foi realizada como descrito no Exemplo 1, Etapa 6.
[00352] 1H-RMN (200 MHz, DMSO-d6): 7,45 (d, 2H, arom., J=8,2 Hz), 7,23 (d,2H, arom., J=8,2 Hz), 5,46 (d, 1H, H-14, J=7 Hz), 3,88 (s, 2H, H-22), 1,37 (s, 3H, H-15), 0,89 (s, 3H, H-18), 0,81 (d, 3H, H-17, J=6,2 Hz), 0,59 (d, 3H, H-16, J=5,2 Hz)
[00353] MS m/e: 594 [M- + Cl]
[00354] De acordo com, por exemplo, analogamente, a um método como estabelecido sob Exemplo 85 acima, porém usando apropriados materiais de partida, os compostos de fórmula IEX, em que R1EX e R2EX são como definidos na tabela 8, são preparados. Dados de caracterização química são também estabelecidos na tabela 8.
Figure img0079
Figure img0080
Figure img0081
Exemplo 94 Tri-cloridrato de 12-epi-12-desvinil-14-O-[(4-aminometil-fenilsulfanil)- acetil]-12-{[4-(3-amino-propilcarbamoil)-benzilamino]-metil} mutilina
Figure img0082
[00355] Foi obtido similarmente e em analogia a um método como estabelecido no Exemplo 85, porém usando apropriados materiais de partida.
[00356] MS m/e: 727 [M+ + H] Preparação do N-[3-[[4-(aminometil)-benzoil]-amino]-propil]-carbamato de terc-butila intermediário Etapa a: terc-butil éster de ácido [3-(4-cianobenzoilamino)-propil]- carbâmico
[00357] Uma mistura de 1,47 g de ácido 4-cianobenzoico, 5,7 g de HATU e 2,58 g de DIEA em 25 mL de DMF foi agitada a 25 oC durante 45 min. À mistura obtida, 3,48 g de terc-butil éster de ácido (3-amino- propil)-carbâmico foram adicionados lentamente e a mistura obtida foi agitada em temperatura ambiente durante mais 2 h. A mistura obtida foi saciada com água e extraída com EtOAc (30 mL*3). As fases obtidas foram separadas e a fase orgânica foi lavada com água e salmoura, secada sobre Na2SO4, concentrada e o resíduo de concentração foi submetido à cromatografia (DCM/MeOH = 10:1) produzindo o composto do título. Etapa b: terc-butil éster de ácido [3-(4-aminometil-benzoilamino)- propil]-carbâmico
[00358] Uma mistura de 1 g de terc-butil éster de ácido [3-(4- cianobenzoilamino)-propil]-carbâmico e Pd/C (100 mg) em 25 mL de THF foi agitada a 25 oC sob hidrogênio durante 5 h. A mistura obtida foi filtrada e concentrada. O resíduo de concentração foi submetido à cromatografia (DCM/MeOH =10:1) produzindo o composto do título. Exemplo 95 Dicloridrato de 12-epi-12-desvinil-14-O-[(4-aminometil-fenilsulfanil)- acetil]-12-[(5-dimetilcarbamoil-pentilamino)-metil] mutilina
Figure img0083
[00359] Foi obtido similarmente e em analogia a um método como estabelecido no Exemplo 85, porém usando apropriados materiais de partida.
[00360] 1H-RMN (200 MHz, DMSO-d6): 7,45 (d, 2H, arom., J=8 Hz), 7,34 (d, 2H, arom., J=8 Hz), 5,46 (d, 1H, H-14, J=6,4 Hz), 1,37 (s, 3H, H-15), 0,88 (s, 3H, H-18), 0,80 (d, 3H, H-17, J=6,4 Hz), 0,59 (d, 3H, H- 16, J=5,6 Hz)
[00361] MS m/e: 678 [M+ + H]. Preparação do dimetilamida de ácido 6-amino-hexanoico intermediário
[00362] Etapa a: uma solução de 305 mg de Me2NH.HCl e 970 mg de DIPEA em 10 mL de DMF foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min e 500 mg de ácido N-benziloxicarbonil-6- aminocaproico e 1,07 g de HATU foram adicionados e a mistura obtida foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura obtida foi extraída 3x com 10 mL de EtOAc e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas e concentradas.
[00363] Etapa b: 400 mg do produto cru de etapa a foram dissolvidos em 15 mL de MeOH e Pd/C (úmido, 100 mg) foi adicionado. A mistura obtida foi agitada em temperatura ambiente sob 2,10 kg/cm2 (30 psi) de pressão de H2 durante a noite. TLC mostrou que a reação foi concluída. A mistura obtida foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O composto do título na forma de um sólido branco foi obtido e usado sem outra purificação. Exemplo 96 Tri-cloridrato de 12-epi-12-desvinil-14-O-[(4-aminometil-fenilsulfanil)- acetil]-12-{[4-(2-amino-2-carbamoil-etil)-benzilamino]-metil} mutilina
Figure img0084
[00364] Foi obtido similarmente e em analogia a um método como estabelecido no Exemplo 85, porém usando apropriados materiais de partida.
[00365] MS m/e: 679 [M+ + H] Preparação do N-[2-amino-1-[[4-(aminometil)-fenil]-metil]-2-oxo-etil]- carbamato de terc- butila intermediário Etapa a: metil éster de ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-ciano- fenil)-propiônico
[00366] Uma mistura de 8,4 g de metiléster de 4-ciano-fenilalanina (preparado em analogia a JACS, 129(1), 14-15; 2007), 9 g de BOC2O e 50 mg de DMAP em 150 mL de THF foi agitada em temperatura ambiente durante 3,5 h, diluída com água, extraída com EtOAc e submetida à cromatografia de coluna (DCM/MeOH = 100:4) produzindo o composto do título. Etapa b: ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-3-(4-ciano-fenil)-propiônico
[00367] Uma mistura de 1,91 g de metil éster de ácido 2-terc- butoxicarbonilamino-3-(4-ciano-fenil)-propiônico e 0,38 g de NaOH em 30 mL de THF e 15 mL de água foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h, concentrada para remover THF, extraída com EtOAc, acidificada por HCl para pH 3, extraída com EtOAc e concentrada para produzir o composto do título. Etapa c: terc-butil éster de ácido [1 -carbamoil-2-(4-ciano-fenil)-etil]- carbâmico
[00368] Uma mistura de 0,9 g de ácido 2-terc-butoxicarbonilamino- 3-(4-ciano-fenil)-propiônico, 1,413 g de HATU, e 1,6 g de DIPEA em 60 mL de DMF foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h e 9,3 mmol de NH4Cl foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h, diluída com água, extraída com EtOAc e submetida à cromatografia de coluna (DCM/MeOH = 100:5) produzindo o composto do título. Etapa d: N-[2-amino-1-[[4-(aminometil)-fenil]-metil]-2-oxo-etil]- carbamato de terc- butila
[00369] Uma mistura de 1,58 mmol de terc-butil éster de ácido [1- carbamoil-2-(4-ciano-fenil)-etil]-carbâmico, 50 mg de Ni e 50 mg de NH3.H2O em 50 mL de MeOH foi agitada em temperatura ambiente sob H2 durante 4 h, filtrada e concentrada para produzir o composto do título. Exemplo 97 Tri-cloridrato de 12-epi-12-desvinil-14-O-[(4-aminometil-fenilsulfanil)- acetil]-12-{[4-(2-amino-2-dimetilcarbamoil-etil)-benzilamino]-metil} mutilina
Figure img0085
[00370] Foi obtido similarmente e em analogia a um método como estabelecido no Exemplo 85, porém usando apropriados materiais de partida.
[00371] MS m/e: 707 [M+ + H] Preparação do N-[1 -[[4-(aminometil)-fenil]-metil]-2-(dimetilamino)-2- oxo-etil]-carbamato de terc- butila intermediário
[00372] Etapa a: uma solução de 305 mg de Me2NH.HCl e 970 mg em 10 mL de DMF foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min. À mistura obtida, 545 mg de ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-3- (4-ciano-fenil)-propiônico (veja exemplo 96) e 1,07 g de HATU foram adicionados e a mistura obtida foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura obtida foi extraída 3x com 10 mL de EtOAc, as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre Na2SO4, concentradas e usadas para a etapa seguinte sem outra purificação.
[00373] Etapa b: Uma mistura de 458 mg do resíduo de etapa a, 50 mg de Ni e 50 mg de NH3.H2O em 50 mL de MeOH foi agitada em temperatura ambiente sob H2 durante 4 h, filtrada e concentrada para produzir o composto do título. Exemplo 98 Tetracloridrato de 12-epi-12-desvinil-14-O-{[5-aminometil-piridin-2-il- sulfanil)]-acetil}-12-[(4-aminometil-benzilamino)-metil] mutilina
Figure img0086
[00374] Foi obtido similarmente e em analogia a um método como estabelecido no Exemplo 1, porém usando apropriados materiais de partida.
[00375] 1H-RMN (200 MHz, DMSO-d6): 7,83 - 7,78 (m, 1H, arom.), 7,70 (d, 2H, arom., J=8 Hz), 7,55 (d, 2H, arom., J=8 Hz), 7,41 - 7,37 (m, 1H, arom.), 5,45 (bs, 2H, H-14,11-OH), 3,92 (s, 2H, H-22), 1,37 (s, 3H, H-15), 0,89 (s, 3H, H-18), 0,79 (s, 3H, H-17, J=6 Hz), 0,64 (d, 3H, H-16, J=5,6 Hz)
[00376] MS m/e: 623 [M+ + H] Preparação do requerido S-[5-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-piridin- 2-il] éster de ácido tioacético Etapa a: terc-butil éster de ácido (6-mercapto-piridin-3-ilmetil)- carbâmico
[00377] A uma mistura de 12 g de 6-mercapto-nicotinamida (descrito em pedido internacional PCT, 2011039259) em 250 mL de THF, 46,7 mL de BH3-Me2S (gota a gota a 25 oC sob N2. A mistura foi agitada a 70 °C durante 12 horas. A mistura foi resfriada para 0 °C, 100 mL de HCl a 1 N) foram adicionados à reação e agitados a 45 oC durante 1 hora, a fase aquosa foi extraída 3x com EtOAc, a fase aquosa foi ajustada para pH = 13 com NaOH a 1 N. À solução foram adicionados 21,23 g de BOC2O e a mistura foi agitada a 25 oC durante 12 h. A fase aquosa foi extraída 3x com EtOAc. A fase orgânica combinada foi lavada 2x com salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel (PE/EtOAc = 10:1 a 1:3) para fornecer o composto do título como sólido amarelo. Etapa b: S-[5-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-piridin-2-il] éster de ácido tioacético
[00378] A uma mistura de 2,5 g de terc-butil éster de ácido (6- mercapto-piridin-3-ilmetil)-carbâmico em 25 mL de DCM, foram adicionados 4,21 g de TEA a 0 oC sob N2. A reação foi agitada a 0 oC durante 10 min e 1,63 g de cloreto de acetila foram adicionados gota a gota a 0 oC sob N2. A mistura foi agitada a 0 oC durante 20 min. A mistura foi vertida em água gelada e agitada durante 10 min. A fase aquosa foi extraída 3x com DCM. A fase orgânica combinada foi lavada com 2x salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel (PE/EtOAc = 1:1) para fornecer o composto do título como sólido amarelo. Exemplo 99 Tetracloridrato de 12-epi-12-desvinil-14-O-{[5-aminometil-piridin-2-il- sulfanil)]-acetil}-12-[(4-aminometil-3-fluoro-benzilamino)-metil] mutilina
Figure img0087
[00379] Foi obtido similarmente e em analogia a um método como estabelecido no Exemplo 98, porém usando apropriados materiais de partida.
[00380] MS m/e: 641 [M+ + H] Preparação do requerido terc-butil éster de ácido (4-aminometil-2- fluoro-benzil)-carbâmico Etapa a: terc-butil éster de ácido (4-ciano-2-fluoro-benzil)-carbâmico
[00381] A uma mistura de 16 g de N-[(4-bromo-2-fluoro- fenil)metil]carbamato de terc-butila em 480 mL de DMF foram adicionados 12,35 g de Zn(CN), 5,83 g de dppf, 687,98 mg de Zn e 4,82 g de Pd2(dba)3 sob N2. A mistura de reação foi aquecida para 120-128 °C e agitada durante 5 horas. TLC mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi resfriada para 25 oC e vertida em água gelada e agitada durante 20 min. A fase aquosa foi extraída 3x com EtOAc. A fase orgânica combinada foi lavada 2x com salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel (sílica-gel, PE/EtOAc = 30/1 a 5/1) para fornecer o produto como sólido amarelo. Etapa b: terc-butil éster de ácido (4-aminometil-2-fluoro-benzil)- carbâmico
[00382] A uma solução de 9,00 g de N-[(4-ciano-2-fluoro- fenil)metil]carbamato de terc-butila em 150 mL de MeOH-NH3 foram adicionados 1,80 g de níquel Raney sob N2. A suspensão foi desgaseificada em vácuo e purgada com H2 diversas vezes. A mistura foi agitada a 25 oC sob H2 (3,51 kg/cm2 (50 psi)) durante 8 horas. TLC (PE/EtOAc = 5:1) mostrou que o material de partida foi consumido completamente. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de sílica-gel eluída com DCM/MeOH = 100:1 a 10:1 para fornecer o composto do título como sólido marrom. Exemplo 100 Tri-cloridrato de 12-epi-12-desvinil-14-O-{[(4-aminometil-ciclo-hexil)- metilsulfanil)-acetil]{[(4-aminometil-ciclo-hexil)-metilsulfanil]--acetil}-12- [(4-aminometil-benzilamino)-metil] mutilina
Figure img0088
[00383] Foi obtido similarmente e em analogia a um método como estabelecido no Exemplo 1 e 85, porém usando apropriados materiais de partida.
[00384] 1H-RMN (200 MHz, DMSO-d6): 7,69 (d, 2H, arom., J=7,6 Hz), 7,57 (d, 2H, arom., J=7,4 Hz), 5,47 (d, 1H, H-14, J=4,8 Hz), 5,34 (bs, 1H, 11-OH), 1,41 (s, 3H, H-15), 0,93 (s, 3H, H-18), 0,84 (bs, 3H, H-17), 0,66 (bs, 3H, H-16)
[00385] MS m/e: 642 [M+ + H] Preparação do requerido S-(4-azidometil-ciclo-hexilmetil) éster de ácido tioacético Etapa a: S-(4-metanossulfoniloximetil-ciclo-hexilmetil) éster de ácido tioacético
[00386] 5 g de 4-metanossulfoniloximetil-ciclo-hexilmetil éster de ácido metanossulfônico (descrito em JOC, 22, 994-5; 1957) foram dissolvidos em 100 mL de DMF, 2,9 g de tioacetato de potássio foram adicionados e a mistura de reação aquecida para 110 °C durante 2 h. A reação foi saciada vertendo em água, extraída 3x com EtOAc, a fase orgânica lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4 e evaporada até a secura produzindo um óleo marrom que foi cromatografado sobre sílica usando ciclo-hexano/EtOAc = 2:1 como eluente. O composto do título foi obtido como óleo marrom. Etapa b: S-(4-azidometil-ciclo-hexilmetil) éster de ácido tioacético
[00387] 2,2 g de S-(4-metanossulfoniloximetil-ciclo-hexilmetil) éster de ácido tioacético foram dissolvidos em 100 mL de DMF, 2,1 g de azida de sódio foram adicionados e a mistura de reação agitada a 70 °C durante 16 h. A mistura de reação foi vertida em água, extraída 3x com EtOAc, a fase orgânica lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4 e evaporada até a secura produzindo um óleo marrom que foi usado para a etapa seguinte sem outra purificação.
[00388] De acordo com, por exemplo, analogamente, a um método como estabelecido sob Exemplo 99 acima, porém usando apropriados materiais de partida, os compostos de fórmula IEX, em que R1EX e R2EX são como definidos na tabela 9, são preparados. Dados de caracterização química são também estabelecidos na tabela 9
Figure img0089
Figure img0090
[00389] De acordo com, por exemplo, analogamente, a um método como estabelecido sob Exemplo 85 acima, porém usando apropriados materiais de partida, os compostos de fórmula IEX, em que R1EX e R2EX são como definidos na tabela 10, são preparados. Dados de caracterização química são também estabelecidos na tabela 10.
Figure img0091
Figure img0092
Exemplo 1 06 Tri-cloridrato de 12-epi-12-desvinil-14-O-{(4-[(2-amino-acetilamino)- metil]-fenilsulfanil)-acetil}-12-[(3-amino-propilamino)-metil] mutilina Etapa 1: 12-epi-12-desvinil-14-O-{(4-[(2-terc- butoxicarbonilamino- acetilamino)-metil]-fenilsulfanil)-acetil}-12-[(3-terc- butoxicarbonilamino- propilamino)-metil] mutilina
Figure img0093
[00390] Uma mistura de 0,3 mmol de BOC-Glicina, 0,45 mmol de HATU e 0,6 mmol de DIPEA em 15 mL de THF foi agitada a 25 oC durante 45 min. À mistura obtida, 0,3 mmol de 12-epi-12-desvinil-14-O- [(4-aminometil-fenilsulfanil)-acetil]-12-[(3-terc-butoxicarbonilamino- propilamino)-metil] mutilina (Exemplo 85, etapa 2) foi adicionado lentamente. A mistura obtida foi agitada em temperatura ambiente durante mais 2 h, saciada com água e extraída com EtOAc. A fase orgânica obtida foi lavada com água, salmoura, secada sobre Na2SO4, concentrada e o resíduo de concentração foi submetido à cromatografia (DCM/MeOH = 10:1) produzindo o composto do título. Etapa 2: tri-cloridrato de 12-epi-12-desvinil-14-O-{(4-[(2-amino- acetilamino)-metil]-fenilsulfanil)-acetil}-12-[(3-amino-propilamino)-metil] mutilina
Figure img0094
[00391] Desproteção BOC do composto obtido na etapa 1 foi realizada como descrito no Exemplo 1, Etapa 6.
[00392] 1H-RMN (200 MHz, DMSO-d6): 7,32 (d, 2H, arom., J=8 Hz), 7,25 (d, 2H, arom., J=8 Hz), 5,45 (d, 1H, H-14, J=5,4 Hz), 1,37 (s, 3H, H-15), 0,88 (s, 3H, H-18), 0,82 (d, 3H, H-17, J=5 Hz), 0,59 (d, 3H, H- 16, J=5,2 Hz);
[00393] MS m/e: 617 [M+ + H].
[00394] De acordo com, por exemplo, analogamente, a um método como estabelecido sob Exemplo 106 acima, porém usando apropriados materiais de partida, os compostos de fórmula IEX, em que R1EX e R2EX são como definidos na tabela 11, são preparados. Dados de caracterização química são também estabelecidos na tabela 11.
Figure img0095
Figure img0096
Exemplo 111 Dicloridrato de 12-epi-12-desvinil-14-O-{[(3-acetilamino-metil)- fenilsulfanil]-acetil}-12-[(3-amino-propilamino)-metil] mutilina
Figure img0097
[00395] Foi obtido similarmente e em analogia a um método como estabelecido no Exemplo 1, porém usando apropriados materiais de partida.
[00396] MS m/e: 602 [M+ + H]. Preparação do N-(3-mercapto-benzil)-acetamida intermediário Etapa a: [3-(3-hidroximetil-fenildisulfanil)-fenil]-metanol
[00397] 2 g de álcool de 3-mercaptobenzila foram dissolvidos em 20 mL de MeOH. 1,8 g de iodo foram adicionados em porções com resfriamento até a cor de iodo persistir. A mistura obtida foi diluída com EtOAc, lavada com salmoura; a fase orgânica foi secada sobre Na2SO4, trazida até a secura e o óleo marrom obtido foi usado sem purificação na etapa seguinte. Etapa b: 3-(3-metanossulfoniloximetil-fenildisulfanil)-benzil éster de ácido metanossulfônico
[00398] 2 g de [3-(3-hidroximetil-fenildisulfanil)-fenil]-metanol foram dissolvidos em 20 mL de THF, 2,7 mL de N-metilmorfolina foram adicionados, seguidos por 3,2 g de anidrido metanossulfônico e a agitação foi mantida durante a noite em temperatura ambiente. A mistura obtida foi diluída com EtOAc, lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4, evaporada até a secura e secada em vácuo elevado durante 30 min. O óleo marrom obtido foi usado sem purificação na etapa seguinte. Etapa c: 3-(3-aminometil-fenildisulfanil)-benzilamina
[00399] 3,1 g de 3-(3-metanossulfoniloximetil-fenildisulfanil)-benzil éster de ácido metanossulfônico foi apreendido em 50 mL de MeOH/25 % de solução de amônia 1 : 1 e agitado em temperatura ambiente durante a noite. A mistura obtida foi dividida entre salmoura e DCM; a fase orgânica obtida foi secada sobre Na2SO4 e trazida até a secura. Os cristais incolores obtidos foram usados sem purificação na etapa seguinte. Etapa d: N-{3-[3-(Acetilamino-metil)-fenildisulfanil]-benzil}-acetamida
[00400] 1,2 g de 3-(3-aminometil-fenildisulfanil)-benzilamina foram dissolvidos em 20 mL de DCM; resfriados para 0 - 5 °C e 3,1 mL de DIPEA e 1,7 mL de anidrido acético foram adicionados. A mistura obtida foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, diluída com EtOAc e lavada com HCl a 1 N. A fase aquosa obtida foi lavada com EtOAc, e as camadas orgânicas combinadas foram tratadas com salmoura, secadas sobre Na2SO4 e evaporadas até a secura. Os cristais incolores obtidos foram usados sem purificação na etapa seguinte. Etapa e: N-(3-Mercapto-benzil)-acetamida
[00401] 1,55 g de N-{3-[3-(acetilamino-metil)-fenildisulfanil]-benzil}- acetamida foram dissolvidos em 20 mL de DMF e 860 mg de DTT foram adicionados e a agitação foi mantida durante 2 h. A mistura obtida foi dividida entre EtOAc e salmoura, a fase orgânica foi secada sobre Na2SO4, o solvente foi evaporado até a secura e o resíduo obtido foi secado em vácuo elevado durante 10 min. O composto do título foi obtido na forma de um óleo incolor. Exemplo 112 Tetracloridrato de 12-epi-12-desvinil-14-O-{(4-{[2-amino-3-(4- aminometil-fenil)-propionilamino]-metil}-fenilsulfanil)-acetil}-12-[(3- amino-propilamino)-metil] mutilina
Figure img0098
[00402] Foi obtido similarmente e em analogia a um método como estabelecido no Exemplo 106, porém usando apropriados materiais de partida.
[00403] 1H-RMN (200 MHz, DMSO-d6): 7,44 (d, 2H arom., J=8 Hz), 7,28 (4H arom.), 7,12 (d, 2H arom. J=8 Hz), 5,46 (d, 1H, H-14, J=6,2 Hz), 1,37 (s, 3H, H-15), 0,89 (s, 3H, H-18), 0,81 (d, 3H, H-17, J=6,2 Hz), 0,58 (d, 3H, H-16, J=5,6 Hz); MS m/e: 736 [M+ + H]. Preparação do ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-3-[4-( terc- butoxicarbonilamino-metil)-fenil]-propanoico intermediário Etapa a: ácido 2-amino-3-(4-ciano-fenil)-propanoico
[00404] Uma mistura de 3,9 g de 4-bromometil-benzonitrila, 5,34 g de etil éster de ácido (benzidrilideno-amino)-acético, 522 mg de Bu4NBr e 5,16 g de K2CO3 em 100 mL de CH3CN foi agitada a 25 °C durante 24 h. A mistura obtida foi filtrada e o filtrado obtido foi concentrado. O resíduo de concentração obtido foi tratado com 50 mL de HCl a 2 N e 50 mL de THF em 12 h. A mistura obtida foi extraída com EtOAc (50 mL*3) e o pH da fase aquosa foi ajustado para pH = 8 com Na2CO3. A mistura obtida foi extraída 3x com 50 mL de EtOAc, a fase orgânica obtida foi lavada com água, salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada. O produto cru obtido foi usado sem purificação na etapa seguinte. Etapa b: 2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-[4-[(terc-butoxicarbonilamino)- metil]-fenil]-propanoato de etila
[00405] Uma mistura de 3 g de ácido 2-amino-3-(4-ciano-fenil)- propanoico, 7,2 g de BOC2O e 500 mg de Pd/C em 100 mL de THF foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h. A mistura obtida foi filtrada e o filtrado obtido foi concentrado em vácuo. O produto cru obtido foi usado sem purificação na etapa seguinte. Etapa c: ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-3-[4-(terc-butoxicarboni- lamino-metil)-fenil]-propanoico
[00406] Uma mistura de 6 g de 2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-[4- [(terc-butoxicarbonilamino)-metil]-fenil]-propanoato de etila e 1,1 g de NaOH em 40 mL de THF e 20 mL de água foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h. Da mistura obtida, THF foi removido em vácuo e o resíduo foi extraído 3x com 50 mL de EtOAc. O pH da fase aquosa foi ajustado para pH = 8 com Na2CO3. A mistura obtida foi extraída 3x com 50 mL de EtOAc. A fase orgânica obtida foi lavada com água, salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada produzindo o composto do título. Exemplo 113 Tetracloridrato de 12-epi-12-desvinil-14-O-{{4-[(3-amino-propilamino)- metil]-fenilsulfanil}-acetil}-12-[(3-amino-propilamino)-metil] mutilina Etapa 1: 12-epi-12-desvinil-14-O-[(4-Formil-fenilsulfanil)-acetil]-12-[(3- terc- butoxicarbonilamino-propilamino)-metil] mutilina
Figure img0099
[00407] Uma mistura de 0,92 g de 12-epi-12-desvinil-14-O-[(4- hidroximetil-fenilsulfanil)-acetil]-12-[(3-terc-butoxicarbonilamino- propilamino)-metil] mutilina (Exemplo 57 antes de desproteção BOC) e 1,18 g de reagente Dess-Martin em 40 mL de DCM foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h, diluída com água e extraída com DCM. A fase orgânica obtida foi secada sobre Na2SO4, evaporada até a secura e submetida à cromatografia de coluna (DCM/MeOH = 100/5). Após concentração, o composto do título foi obtido na forma de uma espuma branca. Etapa 2: 12-epi-12-desvinil-14-O-{{4-[(3-terc- butoxicarbonilamino- propilamino)-metil]-fenilsulfanil}-acetil}-12-[(3-terc- butoxicarbonilamino- propilamino)-metil] mutilina
Figure img0100
[00408] Uma mistura de 12-epi-12-desvinil-14-O-[(4-formil- fenilsulfanil)-acetil]-12-[(3-terc-butoxicarbonilamino-propilamino)-metil] mutilina (0,25 g) e terc-butil éster de ácido (3-amino-propil)-carbâmico (0,38 mmol) em dicloroetano (40 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. À mistura obtida, 161 mg de triacetoxiboroidreto de sódio foram adicionados e a mistura obtida foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h, saciada com NaHCO3, e extraída com DCM. A fase orgânica obtida foi secada sobre Na2SO4, evaporada até a secura e o resíduo de evaporação obtido foi submetido à cromatografia de coluna (DCM/MeOH/aq. NH3 = 10:1:0,1). Após concentração, o composto do título foi obtido na forma de uma espuma branca. Etapa 3: tetracloridrato de 12-epi-12-desvinil-14-O-{{4-[(3-amino- propilamino)-metil]-fenilsulfanil}-acetil}-12-[(3-amino-propilamino)-metil] mutilina
Figure img0101
[00409] Desproteção BOC do composto obtido na etapa 2 foi realizada como descrito no Exemplo 1, Etapa 6.
[00410] 1H-RMN (200 MHz, DMSO-d6): 7,56 (d, 2H, arom., J=8 Hz), 7,37 (d, 2H, arom., J=8 Hz), 5,47 (d, 1H, H-14, J=7,2 Hz), 1,36 (s, 3H, H-15), 1,0 (s, 3H, H-18), 0,82 (d, 3H, H-17, J=4,8 Hz), 0,60 (d, 3H, H- 16, J=4 Hz)
[00411] MS m/e: 614 [M+ + H].
[00412] De acordo com, por exemplo, analogamente, a um método como estabelecido sob Exemplo 113 acima, porém usando apropriados materiais de partida, os compostos de fórmula IEX, em que R1EX e R2EX são como definidos na tabela 12, são preparados. Dados de caracterização química são também estabelecidos na tabela 12.
Figure img0102
Figure img0103
Exemplo 122 Tri-cloridrato de 12-epi-12-desvinil-14-O-[5-(3-amino-propilcarbamoil)- piridin-2-ilsulfanil]-acetil-12-[(6-amino-hexilamino)-metil] mutilina
[00413] Foi obtido similarmente e em analogia a um método como estabelecido no Exemplo 1, porém usando apropriados materiais de partida.
Figure img0104
[00414] 1H-RMN (200 MHz, DMSO-d6): 7,47 (d, 1H, arom., J=8,4 Hz), 5,47 (d, 1H, H-14, J=5,8 Hz), 4,01 (s, 2H, H-22), 1,37 (s, 3H, H- 15), 0,92 (s, 3H, H-18), 0,81 (d, 3H, H-17, J=6 Hz), 0,64 (d, 3H, H-16, J=5,4 Hz)
[00415] MS m/e: 674 [M+ + H]. Preparação do N-[3-[(6-sulfanilpiridina-3-carbonil)-amino]-propil]- carbamato de terc- butila intermediário Etapa a: cloreto de 6-[(5-clorocarbonil-2-piridil)-disulfanil]-piridina-3- carbonila
[00416] 200 mg de ácido 6,6'-ditiodinicotínico foram refluxados em 5 mL de cloreto de tionila durante 1 h e o solvente foi removido azeotropicamente com CHCl3 em um evaporador rotatório. O dicloreto cru obtido foi usado imediatamente na etapa seguinte. Etapa b: N-[3-[[6-[[5-[3-(terc-butoxicarbonilamino)-propilcarbamoil]-2- piridil]-disulfanil]-piridina-3-carbonil]-amino]-propil]-carbamato de terc- butila
[00417] 222 mg de terc-butil éster de ácido (3-amino-propil)- carbâmico foram dissolvidos em 10 mL de DCM, 445 μl de TEA foram adicionados, seguidos por adição gota a gota de 220 mg de cloreto de 6-[(5-clorocarbonil-2-piridil)-disulfanil]-piridina-3-carbonila em 5 mL de DCM com resfriamento externo (banho de gelo). Após 30 min, a mistura obtida foi diluída com água e salmoura e filtrada bifasicamente. O resíduo filtrante foi sugado razoavelmente seco e secado em vácuo elevado durante a noite produzindo o composto do título como um pó marrom claro. Etapa c: N-[3-[(6-sulfanilpiridina-3-carbonil)-amino]-propil]-carbamato de terc- butila
[00418] 174 mg de N-[3-[[6-[[5-[3-(terc-butoxicarbonilamino)- propilcarbamoil]-2-piridil]-disulfanil]-piridina-3-carbonil]-amino]-propil]- carbamato de terc-butila e 58 mg de DTT foram dissolvidos em 20 mL de DMF e a mistura obtida foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min. A mistura obtida foi diluída com EtOAc, lavada com HCl a 1 N e água, secada sobre Na2SO4 e trazida até a secura produzindo o composto do título na forma de um pó marrom pálido. Exemplo 123 Tetracloridrato de 12-epi-12-desvinil-14-O-[(2,5-bis-aminometil- fenilsulfanil)-acetil]-12-[(3-amino-propilamino)-metil] mutilina Etapa 1: 12-epi-12-desvinil-14-O-[(2,5-Bis-hidroximetil-fenilsulfanil)- acetil]-12-[(3-terc- butoxicarbonilamino-propilamino)-metil] mutilina
Figure img0105
[00419] 81 mg de (4-hidroximetil-2-mercapto-fenil)-metanol foram dissolvidos em 4 mL de CH3CN, 53,4 mg de terc-butóxido de potássio foram adicionados seguidos por 300 mg de 12-epi-12-desvinil-14-O- [(tolueno-4-il-sulfonilóxi)-acetil]-12-[(3-terc-butiloxicarbonilamino- propilamino)metil] mutilina (Exemplo 1, etapa 4) em 2 mL de CH3CN e agitação durante 20 min. À mistura obtida, 5 mg de terc-butóxido de potássio e 7 mg do tiol foram adicionados e a agitação foi continuada durante mais 35 minutos após o que a reação foi considerada estar completa by HPLC determination. A mistura obtida foi diluída com água e extraída 4x com EtOAc, as fases orgânicas combinadas foram lavadas com NaOH a 2 N, água, secadas sobre Na2SO4 e evaporadas até a secura. A espuma incolor obtida foi usada para a etapa seguinte sem outra purificação. Etapa 2: 12-epi-12-desvinil-14-O-[(2,5-Bis-azidometil-fenilsulfanil)- acetil]-12-[(3-terc- butoxicarbonilamino-propilamino)-metil] mutilina
Figure img0106
[00420] 295 mg de 12-epi-12-desvinil-14-O-[(2,5-Bis-hidroximetil- fenilsulfanil)-acetil]-12-[(3-terc-butoxicarbonilamino-propilamino)-metil] mutilina foram dissolvidos em 4,5 mL de THF, 267 mg de DPPA foram adicionados com resfriamento externo, em seguida 169 mg de DBU em 2 mL de CH3CN durante 10 min. O banho de resfriamento foi removido e a mistura obtida foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. À mistura obtida, aproximadamente 20 mL água foram adicionados, a suspensão resultante foi extraída com EtOAc (2x), as fases orgânicas combinadas foram lavadas com água (2x) e salmoura, secadas sobre Na2SO4, trazidas até a secura e o resíduo seco obtido foi submetido à cromatografia (eluente: EtOAc/Et3N = 100:1). O composto do título foi obtido na forma de cristais espumosos incolores. Etapa 3: 12-epi-12-desvinil-14-O-[(2,5-Bis-aminometil-fenilsulfanil)- acetil]-12-[(3-terc- butoxicarbonilamino-propilamino)-metil] mutilina
Figure img0107
[00421] 184 mg de 12-epi-12-desvinil-14-O-[(2,5-Bis-azidometil- fenilsulfanil)-acetil]-12-[(3-terc-butoxicarbonilamino-propilamino)-metil] mutilina foram dissolvidos em 4 mL de EtOH, 1,35 mL de água foram adicionados e a mistura obtida foi sonicada para obter uma solução clara. À solução obtida, 62,1 mg de NH4Cl e 43,4 mg de pó de zinco foram adicionados e a mistura obtida foi aquecida ao refluxo durante 10 minutos e resfriada para temperatura ambiente. À mistura obtida, 2 mL de 25 % de NH4OH foram adicionados e as fases foram separadas. A fase aquosa obtida foi lavada com EtOAc (2x), as fases orgânicas combinadas foram secados, trazidas até a secura e o resíduo seco foi submetido à cromatografia sobre sílica-gel (eluente: EtOAc/EtOH/NH4OH = 90:10:2). O composto do título foi obtido na forma de uma espuma incolor. Etapa 4: tetracloridrato de 12-epi-12-desvinil-14-O-[(2,5-Bis- aminometil-fenilsulfanil)-acetil]-12-[(3-amino-propilamino)-metil] mutilina
Figure img0108
[00422] Desproteção BOC do composto obtido na etapa 3 foi realizada como descrito no Exemplo 1, Etapa 6.
[00423] 1H-RMN (200 MHz, DMSO-d6): 7,77 (s, 1H, H-2, arom.), AB-sistema (VA=7,54, 2H, arom., VB=7,44, 2H, J=8 Hz), 5,43 (d, 1H, H- 14, J=6,4 Hz), 1,34 (s, 3H, H-15), 0,92 (s, 3H, H-18), 0,81 (d, 3H, H-17, J=5,4 Hz), 0,55 (d, 3H, H-16, J=5,4 Hz)
[00424] MS m/e: 623 [M- + Cl]. Preparação do (4-hidroximetil-2-mercapto-fenil)-metanol intermediário Etapa a: Ácido 2-clorossulfoniltereftálico
[00425] 15,3 g de sal de sódio de ácido 2-sulfotereftálico e 49 g de pentacloreto de fósforo foram misturados e a mistura foi aquecida para 80 °C durante a noite, resfriada para temperatura ambiente e vertida em gelo seguida por extração com dietil éter. A fase orgânica obtida foi lavada sucessivamente com água gelada até pH = 4, e opcionalmente com salmoura, secada sobre Na2SO4 e evaporada até a secura. O produto foi obtido na forma de cristais incolores. Etapa b: Ácido 2-mercaptotereftálico
[00426] 19 g de ácido 2-clorossulfoniltereftálico foram dissolvidos em 200 mL de THF e com resfriamento externo, 66 g de trifenilfosfina foram adicionados, seguidos por 1 mL de água e aquecimento ao refluxo durante 1 h. A mistura obtida foi resfriada para temperatura ambiente e vertida em NaOH a 2 N. A mistura obtida foi lavada duas vezes com EtOAc; a fase aquosa obtida foi acidificada com 36 % de HCl, extraída com EtOAc, a fase orgânica obtida secada sobre Na2SO4 e evaporada até a secura produzindo o composto do título na forma de cristais incolores. Etapa c: (4-hidroximetil-2-mercapto-fenil)-metanol
[00427] 11,5 g (303 mmol) de LAH foram suspensos em 100 mL de THF seco e levados ao refluxo. Àquela mistura, 4,4 g de ácido 2- mercaptotereftálico, dissolvidos em 100 mL de THF seco, foram adicionados lentamente e após completa adição, a mistura obtida foi refluxada durante a noite. A mistura obtida foi resfriada em um banho de gelo e acidificada pela adição de cáutions de HCl conc.. A mistura acídica obtida foi extraída com EtOAc, a fase orgânica obtida foi agitada com NaHCO3 sólido, a mistura obtida foi decantada, a fase orgânica obtida foi secada sobre Na2SO4, evaporada até a secura e secada em vácuo elevado durante a noite produzindo o composto do título.
[00428] De acordo com, por exemplo, analogamente, a um método como estabelecido sob Exemplo 123 acima, porém usando apropriados materiais de partida, o composto de fórmula IEX, em que R1EX e R2EX são como definidos na tabela 13, é preparado. Dados de caracterização química são também estabelecidos na tabela 13.
Figure img0109
Exemplo 125 Dicloridrato de 12-epi-12-desvinil-14-O-{[(3-amino-propilcarbamoil)- fenilsulfanil]-acetil}-12-[(2-guanidino-etil] mutilina Etapa 1: 4-epi-12-epi-12-(2-amino-etil)-14-O-{{4-[(3-terc- butoxicarb- onilamino-propilcarbamoil)-metil]-fenilsulfanil}-acetil}-3-deoxo-11-deóxi- 12-desvinil-3-metóxi-11-oxo mutilina
[00429] 305 mg de 4-epi-12-epi-12-(2-alilamino-etil)-14-O-{{4-[(3- terc-butoxicarbonilamino-propilcarbamoil)-metil]-fenilsulfanil}-acetil}-3- deoxo-11-deóxi-12-desvinil-3-metóxi-11-oxo mutilina (preparado do intermediário de etapa 4, Exemplo 52, por meio de aminação redutiva com alilamina em analogia a Exemplo 1, etapa 4) em 10 mL de DCM foram desgaseificados em um banho untrassônico durante 10 min e em seguida adicionados a uma mistura de 382 mg de ácido N,N'- dimetilbarbitúrico e 19 mg de tetracis(trifenilfosfino) paládio (0) sob uma atmosfera de argônio. A mistura obtida foi agitada em temperatura ambiente durante 14 h. Visto que a reação não foi concluída, a mesma quantidade de reagentes foi adicionada e a agitação foi continuada durante mais 24 h. A mistura obtida foi diluída com DCM, lavada com solução de K2CO3 a 10 % (2x), as fases aquosas combinadas foram lavadas com DCM, as camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 e evaporadas até a secura. O resíduo na forma de cristais espumosos laranja foi submetido à cromatografia de sílica-gel (eluente: EtOAc/Et3N = 100:1, 80:1, 60:1 e finalmente MeOH/Et3N = 10:1). O composto do título de fórmula
Figure img0110
[00430] Foi obtido na forma de um óleo semicristalino laranja- vermelho. Etapa 2: 4-epi-12-epi-12-(2-guanidino-etil)-14-O-{{4-[(3-terc-butoxica- rbonilamino-propilcarbamoil)-metil]-fenilsulfanil}-acetil}-3-deoxo-11- deóxi-12-desvinil-3-metóxi-11-oxo mutilina
Figure img0111
[00431] 192 mg de 4-epi-12-epi-12-(2-amino-etil)-14-O-{{4-[(3-terc- butoxicarbonilamino-propilcarbamoil)-metil]-fenilsulfanil}-acetil}-3- deoxo-11-deóxi-12-desvinil-3-metóxi-11-oxo mutilina e 75 mg de iodeto de S-metilisotiurônio foram dissolvidos em 10 mL de THF e a mistura obtida foi agitada durante 14 h em temperatura ambiente. Em seguida, novamente 75 mg de iodeto de isotiurônio foram adicionados e a mistura obtida foi agitada durante mais 4 dias, diluída com EtOAc, lavada com 5 % de NaHCO3 (2x), secada sobre Na2SO4 e trazida até a secura. O composto do título foi obtido na forma de cristais laranja pálidos que foram usados sem purificação na etapa seguinte. Etapa 3: Dicloridrato de 12-epi-12-desvinil-14-O-{[(3-amino- propilcarbamoil)-fenilsulfanil]-acetil}-12-[(2-guanidino-etil] mutilina
Figure img0112
[00432] 174 mg de 4-epi-3-metóxi-12-epi-12-desvinil-14-O-{[4-(3- terc-butoxicarbonilamino-propilcarbamoil)-fenilsulfanil]-acetil}-12-(2- guanidino-etil) mutilina foram dissolvidos em 0,5 mL de DCM, 2 mL de HCl a 4 N em dioxano foram adicionados e após 15 min, 5 mL de dietil éter. A mistura obtida foi agitada durante 1 h e o precipitado formado foi filtrado com sucção, lavado 5x com éter e secado em um bulbo de Rotovap sob vácuo sem aquecimento durante 1 h. O produto cru (cristais marrons) foi submetido à cromatografia reversa (LiChroprep RP-18 (40-63 μm)) com CH3CN/H2O = 0 - 30 %. O composto do título foi obtido na forma de cristais incolores após liofilização.
[00433] MS m/e: 630 [M+ + H].
[00434] De acordo com, por exemplo, analogamente, a um método como estabelecido sob Exemplos 1 e 23 acima, porém usando apropriados materiais de partida, os compostos de fórmula IEX, em que R1EX e R2EX são como definidos na tabela 14, são preparados. Dados de caracterização química são também estabelecidos na tabela 14.
Figure img0113
Figure img0114
Exemplo 128 Tri-cloridrato de 12-epi-12-desvinil-14-O-{[3-(2,2-difluoro-etilamino)- ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-12-[(6-amino-hexilamino)-metil] mutilina
Figure img0115
[00435] Foi obtido similarmente e em analogia a um método como estabelecido no Exemplo 1, porém usando apropriados materiais de partida.
[00436] 1H-RMN (200 MHz, DMSO-d6): 5,48 (d, 1H, H-14, J=6,8 Hz), 1,40 (s, 3H, H-15), 0,98 (s, 3H, H-18), 0,82 (d, 3H, H-17, J=6 Hz), 0,65 (d, 3H, H-16, J=5 Hz)
[00437] MS m/e: 658 [M + H]. Preparação de S-[3-(2,2-difluoro-etilamino)-ciclo-hexil] éster de ácido tioacético Etapa a: S-(3-oxociclo-hexil) éster de ácido tioacético
[00438] Uma mistura de 2,45 mL de 2-ciclo-hexeno-1-ona, 1,96 mL de ácido tioacético e 11 mL de água foi agitada vigorosamente durante 5 horas em temperatura ambiente, extraída com DCM (2x); as fases orgânicas combinadas foram lavadas sucessivamente com 5 % de NaHCO3, HCl a 2 N e salmoura, secadas sobre Na2SO4 e evaporadas até a secura. O resíduo de evaporação obtido foi submetido à cromatografia sobre sílica-gel (eluente: ciclo-hexano/EtOAc = 30:1). O composto do título foi obtido na forma de um óleo amarelo pálido. Etapa b: S-[3-(2,2-difluoroetilamino)ciclo-hexil] éster de ácido tioacético
[00439] 1 g de S-(3-oxociclo-hexil) éster de ácido tioacético e 470 mg de 2,2-difluoroetilamina foram dissolvidos com agitação em 20 mL de dicloroetano; 2,7 g de triacetoxiboroidreto de sódio e 498 μL de ácido acético foram adicionados e a mistura obtida foi agitada durante a noite em temperatura ambiente seguida por neutralização com 5 % de solução de NaHCO3 aquosa e extração com EtOAc (2x). As fases orgânicas combinadas obtidas foram secadas sobre Na2SO4 e trazidas até a secura. O resíduo obtido foi submetido à cromatografia sobre sílica-gel (eluente: tolueno/acetona = 8:1) para obter o composto do título na forma de um óleo amarelo.
[00440] De acordo com, por exemplo, analogamente, a um método como estabelecido sob Exemplo 1 acima, porém usando apropriados materiais de partida, o composto de fórmula IEX, em que R1EX e R2EX são como definidos na tabela 15, é preparado. Dados de caracterização química são também estabelecidos na tabela 15.
Figure img0116
Exemplo 130 Tri-cloridrato de 12-epi-12-desvinil-14-O-[(azepan-4-ilsulfanil)-acetil]- 12-[(6-amino-hexilamino)-metil] mutilina
Figure img0117
[00441] Foi obtido similarmente e em analogia a um método como estabelecido no Exemplo 1, porém usando apropriados materiais de partida.
[00442] 1H-RMN (200 MHz, DMSO-d6): 5,47 (d, 1H, H-14, J=7 Hz), 5,35 (bs, 1H, 11-OH), 1,40 (s, 3H, H-15), 0,97 (s, 3H, H-18), 0,82 (d, 3H, H-17,J=5,8 Hz), 0,64 (d, 3H, H-16, J=5,2 Hz).
[00443] MS m/e: 594 [M + H] Preparação do 4-acetilsulfanil-azepano-1-carboxilato de terc-butila intermediário Etapa a: terc-butil éster de ácido 4-oxo-azepano-1-carboxílico
[00444] 2,5 g de terc-butil éster de ácido 4-oxo-piperidina-1- carboxílico foram dissolvidos em dietil éter, resfriados para -35 °C, 2 mL de dietil éster de ácido diazoacético e 2,15 mL de complexo de dietil éter de borontrifluoreto foram adicionados simultaneamente e agitação a -35 °C foi continuada durante uma hora. A mistura obtida foi deixada aquecer para temperatura ambiente e foi tornada alcalina com 30% de solução de K2CO3. A mistura obtida foi extraída com EtOAc, a fase orgânica obtida foi secada sobre Na2SO4, evaporada até a secura e o resíduo foi secado em vácuo elevado deixando um óleo amarelo. O óleo foi apreendido em 12 mL de THF, tratado com 1,8 g de LiOH em 4 mL de água e a mistura obtida foi refluxada durante a noite, resfriada para temperatura ambiente e dividida entre salmoura e EtOAc. As fases obtidas foram separadas e a fase orgânica obtida foi secada sobre Na2SO4, trazida até a secura e secada em vácuo elevado. O composto do título foi obtido na forma de cristais incolores. Etapa b: terc-butil éster de ácido 4-hidróxi-azepano-1-carboxílico
[00445] 2,06 g de terc-butil éster de ácido 4-oxo-azepano-1- carboxílico foram dissolvidos em 20 mL de THF/MeOH 4:1, tratados com resfriamento externo com 370 mg de boroidreto de sódio e agitados com resfriamento durante 1 h. A solução fria obtida foi saciada com 10 mL de MeOH/H2O 1:1, os solventes orgânicos foram removidos em vácuo e o resíduo obtido foi dividido entre DCM e água; a fase orgânica foi separada, secada sobre Na2SO4 e evaporada até a secura. O composto do título na forma de um óleo incolor foi obtido. Etapa c: 4-metilsulfonilóxi-azepano-1-carboxilato de terc- butila
[00446] 2,08 g de terc-butil éster de ácido 4-hidróxi-azepano-1- carboxílico, dissolvidos em 10 mL de DCM, foram tratados com resfriamento externo com 2,02 g de anidrido metanossulfônico seguidos por 2,02 mL de TEA e agitados durante uma hora. As fases obtidas foram separadas, a fase orgânica obtida foi lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4 e trazida até a secura. O composto do título na forma de um óleo semicristalino foi obtido. Etapa d: 4-acetilsulfanil-azepano-1-carboxilato de terc- butila
[00447] 2,75 g de 4-metilsulfonilóxi-azepano-1-carboxilato de terc- butila e 2,14 g de tioacetato de potássio foram dissolvidos em 10 mL de DMF e aquecidos para 70 °C durante 3 h. Da mistura obtida, o solvente foi parcialmente removido em vácuo, o resíduo dividido entre EtOAc/n-heptano = 3:1 e água, a fase orgânica foi separada, secada sobre Na2SO4 e evaporada até a secura. O composto do título na forma de um óleo laranja escuro foi obtido.
[00448] De acordo com, por exemplo, analogamente, a um método como estabelecido sob Exemplos 1 e 130 acima, porém usando apropriados materiais de partida, os compostos de fórmula IEX, em que R1EX e R2EX são como definidos na tabela 16, são preparados. Dados de caracterização química são também estabelecidos na tabela 16.
Figure img0118
[00449] De acordo com, por exemplo, analogamente, a um método como estabelecido sob Exemplo 52, porém com ordem alterada de eventos (etapa 2 ^ etapa 4 ^ etapa 5 ^ etapa 3 ^ etapa 6, cf. Esquema de Reação 2) e usando apropriados materiais de partida, os compostos de fórmula IEX, em que R1EX e R2EX são como definidos na tabela 17, são preparados. Dados de caracterização química são também estabelecidos na tabela 17.
Figure img0119
Figure img0120
Figure img0121
Exemplo 143 Tri-cloridrato de 12-epi-12-desvinil-14-O-[(azepan-4-ilsulfanil)-acetil]- 12-[(4-aminometil-fenilamino)-etil] mutilina Etapa 1: 4-epi-12-epi-3-deoxo-11-deóxi-12-desvinil-3-metóxi-11-oxo- 12-(2-oxo-etil)-14-O-[(tolueno-4-sulfonilóxi)-acetil] mutilina
Figure img0122
[00450] Foi preparado por oxidação Dess-Martin de 4-epi-12-epi-3- deoxo-11-deóxi-12-desvinil-12-(2-hidróxi-etil)-3-metóxi-11-oxo-14-O- [(tolueno-4-sulfonilóxi)-acetil] mutilina (Exemplo 52, etapa 2) em analogia ao procedimento descrito no Exemplo 52, etapa 4. Etapa 2: 4-epi-12-epi-3-deoxo-11-deóxi-12-desvinil-3-metóxi-11-oxo- 14-O-[(tolueno-4-sulfonilóxi)-acetil]-12-(2-{4-[(2,2,2-trifluoro- acetilamino)-metil]-fenilamino}-etil) mutilina
Figure img0123
[00451] Foi preparado por aminação redutiva de 4-epi-12-epi-3- deoxo-11-deóxi-12-desvinil-3-metóxi-11-oxo-12-(2-oxo-etil)-14-O- [(tolueno-4-sulfonilóxi)-acetil] mutilina com N-(4-amino-benzil)-2,2,2- trifluoro-acetamida de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, etapa 4. Etapa 3: 12-epi-12-desvinil-14-O-[(tolueno-4-sulfonilóxi)-acetil]-12-(2- {4-[(2,2,2-trifluoro-acetilamino)-metil]-fenilamino}-etil) mutilina
Figure img0124
[00452] 1,36 g de 4-epi-12-epi-3-deoxo-11-deóxi-12-desvinil-3- metóxi-11-oxo-14-O-[(tolueno-4-sulfonilóxi)-acetil]-12-(2-{4-[(2,2,2- trifluoro-acetilamino)-metil]-fenilamino}-etil) mutilina foram dissolvidos em 10 mL de 1,4 dioxano e 2,5 mL de reagente Lucas foram adicionados. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h, diluída com EtOAc e lavada com 2x água , NaHCO3 e salmoura, secada sobre Na2SO4 e evaporada até a secura. O produto foi obtido como espuma incolor e usado para a etapa seguinte sem outra purificação. Etapa 4: tri-cloridrato de 12-epi-12-desvinil-14-O-[(azepan-4-ilsulfanil)- acetil]-12-[2-(4-aminometil-fenilamino)-etil] mutilina
Figure img0125
[00453] Foi preparado em analogia ao Exemplo 1, etapa 5 e 6 e Exemplo 82 de 12-epi-12-desvinil-14-O-[(tolueno-4-sulfonilóxi)-acetil]- 12-(2-{4-[(2,2,2-trifluoro-acetilamino)-metil]-fenilamino}-etil) mutilina e S-azepan-4-il éster de ácido tioacético. A fim de assegurar completa clivagem do grupo N-trifluoroacetila, a mistura de reação foi agitada mais 20 min. a 40 °C. A amina livre de intermediário foi obtida como uma espuma off-white e convertida no sal de cloridrato sem outra purificação.
[00454] 1H-RMN (200 MHz, DMSO-d6): 7,47 (m, 2H, arom.), 5,46 (d, 1H, H-14, J=6,6 Hz), 1,38 (s, 3H, H-15), 0,91 (s, 3H, H-18), 0,81 (d, 3H, H-17, J=6 Hz), 0,63 (d, 3H, H-16, J=5,2 Hz)
[00455] MS m/e: 614 [M- + Cl] Preparação do requerido N-(4-amino-benzil)-2,2,2-trifluoro-acetamida:
[00456] A 1 g de 4-(aminometil)-anilina em 50 mL de etanol foram lentamente adicionados 1,16 g de 2,2,2-trifluoroacetato de etila a 4 °C. A mistura de reação foi deixada aquecer para temperatura ambiente, diluída com EtOAc, lavada com solução de NaHCO3 semissaturada e secada sobre Na2SO4. Após evaporação, o produto foi obtido como cristais amarelos. Preparação do requerido S-azepan-4-il éster de ácido tioacético:
[00457] 4-Acetilsulfanil-azepano-1-carboxilato de terc-butila (intermediário de Exemplo 130, etapa d) foi desprotegido em analogia ao Exemplo 1, etapa 6 para fornecer o composto do título.
[00458] De acordo com, por exemplo, analogamente, a um método como estabelecido sob Exemplo 143, porém usando apropriados materiais de partida, os compostos de fórmula IEX, em que R1EX e R2EX são como definidos na tabela 18, são preparados. Dados de caracterização química são também estabelecidos na tabela 18.
Figure img0126
Exemplo 146 Dicloridrato de 12-epi-12-desvinil-14-O-{[ 1 -(2-amino-acetil)-piperidin-4- il-sulfanil]-acetil}-12-(8-amino-octil) mutilina Etapa 1: 4-epi-12-epi-12-(8-Azido-oct-2-enil)-3-deoxo-11 -deóxi-12- desvinil-3-metóxi-11-oxo-14-O-trietilsilila mutilina
Figure img0127
[00459] 5,95 g de iodeto de 6-azidoexil-trifenilfosfônio foram dissolvidos em 90 mL de THF, 25 mL de hexametildisilazida de potássio a 0,5 M em THF foram adicionados gota a gota sob argônio a -78° C. Após agitar nesta temperatura durante 30 minutos, 4,47 g de 4- epi-12-epi-3-deoxo-11-deóxi-12-desvinil-3-metóxi-11-oxo-12-(2-oxo- etil)-14-O-trietilsilila mutilina em 20 mL THF foram adicionados gota a gota, a mistura de reação foi deixada no banho de resfriamento e deixada aquecer para temperatura ambiente durante a noite. A suspensão foi vertida em 500 mL de água/20 mL de HCl a 2 N, extraída 3x com EtOAc, as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 5 % de solução de bicarbonato de sódio, secadas sobre Na2SO4 e evaporadas até a secura, deixando um resídio semicristalino bege . Purificação sobre sílica-gel (tolueno/EtOAc = 20:1) produziu o produto como óleo amarelo pálido. Etapa 2: 4-epi-12-epi-12-(8-amino-oct-2-enil)-3-deoxo-11-deóxi-12- desvinil-3-metóxi-11-oxo-14-O-trietilsilil mutilina
Figure img0128
[00460] 4,31 g de 4-epi-12-epi-12-(8-Azido-oct-2-enil)-3-deoxo-11- deóxi-12-desvinil-3-metóxi-11-oxo-14-O-trietilsilil mutilina foram hidrogenados em um aparato de H-cube a 50 bar sobre Pd/C a 10 % (fluxo de 1 mL/min). Após evaporação do solvente, o composto do título foi isolado. Etapa 3: 4-epi-12-epi-12-(8-amino-octil)-3-deoxo-11-deóxi-12-desvinil- 3-metóxi-11-oxo-14-O-trietilsilil mutilina
Figure img0129
[00461] 2,9 g (5,29 mmol) de 4-epi-12-epi-12-(8-amino-oct-2-enil)-3- deoxo-11-deóxi-12-desvinil-3-metóxi-11-oxo-14-O-trietilsilil mutilina foram dissolvidos em 200 mL de THF/MeOH 1+1 e hidrogenados (balão) sobre 290 mg de Pd/C a 10 % durante 16 horas. O catalisador foi filtrado e o solvente evaporado produzindo o produto como óleo amarelo contendo algum solvente residual. Etapa 4: 4-epi-12-epi-3-deoxo-11-deóxi-12-desvinil-3-metóxi-11-oxo- 14-O-trietilsilil-12-[8-(2,2,2-trifluoro-acetilamino)-octil] mutilina
Figure img0130
[00462] 2,88 g de 4-epi-12-epi-12-(8-amino-octil)-3-deoxo-11-deóxi- 12-desvinil-3-metóxi-11-oxo-14-O-trietilsilil mutilina e 637 mg de trietilamina foram dissolvidos em 25 mL de diclorometano, resfriados em um banho de gelo, tratados gota a gota com 1,15 g de anidrido de ácido trifluoroacético em 15 mL de diclorometano e em seguida agitados em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi lavada com HCl a 1 N (20 mL), 5 % de solução de bicarbonato de sódio, secada sobre Na2SO4 e evaporada até a secura. O produto foi obtido como óleo amarelo. Etapa 5: 4-epi-12-epi-3-deoxo-11-deóxi-12-desvinil-3-metóxi-11-oxo- 12-[8-(2,2,2-trifluoro-acetilamino)-octil] mutilina
Figure img0131
[00463] 3,26 g de 4-epi-12-epi-3-deoxo-11-deóxi-12-desvinil-3- metóxi-11-oxo-14-O-trietilsilil-12-[8-(2,2,2-trifluoro-acetilamino)-octil] mutilina foram suspensos em 65 mL de etanol contendo 2 peso% de ácido clorídrico (aq) e agitados em temperatura ambiente. Após 3 horas, a mistura foi dividida entre 5 % de solução de bicarbonato de sódio e EtOAc, a fase aquosa lavada com EtOAc, as camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 e evaporadas até a secura para fornecer um óleo amarelo pálido que foi cromatografado sobre sílica-gel (DCM/terc-butil metil éter = 40:1) para fornecer um óleo incolor. Etapa 6: 4-epi-12-epi-14-O-Bromoacetil-3-deoxo-11-deóxi-12-desvinil- 3-metóxi-11 -oxo-12-[8-(2,2,2-trífluoro-acetHamino)-octH] mutilina
Figure img0132
[00464] 750 mg (1,41 mmol) de 4-epi-12-epi-3-deoxo-11-deóxi-12- desvinil-3-metóxi-11-oxo-12-[8-(2,2,2-trifluoro-acetilamino)-octil] mutilina foram dissolvidos em 10 mL de EtOAc, tratados com 571 mg de trietilamina, 52 mg de 4-dimetilaminopiridina e aquecidos com agitação para 50° C. 854 mg de brometo de ácido bromoacético em 10 mL de EtOAc foram adicionados gota a gota durante 20 minutos, tempo durante o qual a mistura de reação tornou-se marrom escuro. Após 15 minutos, 0,79 mL de Et3N seguido por 854 mg de brometo de ácido bromoacético em 5 mL de EtOAc e após mais 15 minutos, a mesma quantidade de Et3N e brometo de ácido bromoacético foram adicionados após o que nenhum material de partida pode ser detectado por TLC (tolueno/EtOAc 5:1). 1 mL de metanol foi adicionado para destruir brometo de ácido residual e a agitação foi continuada durante 45 minutos. Em seguida, a solução de reação foi agitada com HCl a 1 N, filtrada sobre celita bifasicamente, a camada orgânica lavada com 5 % de solução de bicarbonato de sódio, secada sobre Na2SO4 e evaporada até a secura. O produto cru (óleo preto) foi purificado por cromatografia sobre sílica-gel (eluente: DCM) e produziu o composto do título como óleo amarelo. Etapa 7: 4-epi-12-epi-14-O-{[1-(2-terc- butoxicarbonilamino-acetil)- piperidin-4-ilsulfanil]-acetil}-3-deoxo-11 -deóxi-12-desvinil-3-metóxi-11 - oxo-12-[8-(2,2,2-trifluoro-acetilamino)-octil] mutilina
Figure img0133
[00465] 320 mg de 4-epi-12-epi-14-O-bromoacetil-3-deoxo-11- deóxi-12-desvinil-3-metóxi-11-oxo-12-[8-(2,2,2-trifluoro-acetilamino)- octil] mutilina e 233 mg de S-[1-(2-terc-butoxicarbonilamino-acetil)- piperidin-4-il] éster de ácido tioacético foram dissolvidos em 10 mL de metanol e tratados com 294 μl de solução de carbonato de potássio aquosa a 5 M, agitados 15 minutos em temperatura ambiente e 30 minutos em um banho untrassônico. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, lavada com HCl a 1 N, NaOH a 2 N, 5 % de solução de bicarbonato de sódio, secada sobre Na2SO4 e trazida até a secura; o produto cru foi obtido como um óleo laranja. Etapa 8: 4-epi-12-epi-12-(8-amino-octil)-14-O-{[1 -(2-terc- butoxicar- bonilamino-acetil)-piperidin-4-ilsulfanil]-acetil}-3-deoxo-11 -deóxi-12- desvinil-3-metóxi-11-oxo mutilina
Figure img0134
[00466] 134 mg de 4-epi-12-epi-14-O-{[1-(2-terc- butoxicarbonilamino-acetil)-piperidin-4-ilsulfanil]-acetil}-3-deoxo-11- deóxi-12-desvinil-3-metóxi-11-oxo-12-[8-(2,2,2-trifluoro-acetilamino)- octil] mutilina foram dissolvidos em 10 mL de metanol, tratados com 1,6 mL de solução de hidróxido de sódio a 1 N e agitados em temperatura ambiente. Após 1 hora, 1,6 mL de solução de hidróxido de sódio a 1 N foram adicionados e a agitação foi continuada durante 1 h. A solução foi diluída com EtOAc e lavada 2x com água; as camadas aquosas combinadas foram lavadas com EtOAc, as fases orgânicas secadas sobre Na2SO4 e evaporadas até a secura para fornecer um óleo amarelo claro contendo algum solvente residual. Etapa 9: dicloridrato de 12-epi-12-desvinil-14-O-{[1-(2-amino-acetil)- piperidin-4-ilsulfanil]-acetil}-12-(8-amino-octil)-mutilina
Figure img0135
[00467] 129 mg de 4-epi-12-epi-12-(8-amino-octil)-14-O-{[1-(2-terc- butoxicarbonilamino-acetil)-piperidin-4-ilsulfanil]-acetil}-3-deoxo-11- deóxi-12-desvinil-3-metóxi-11-oxo mutilina foram dissolvidos em 0,5 mL de dioxano, tratados com 2 mL de HCl a 4 N em dioxano e a solução homogênea foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Em seguida, os voláteis foram removidos em vácuo e o resíduo (óleo amarelo) foi purificado por cromatografia de fase reversa (eluente: acetonitrila em água 0 a 35 %). O composto do título foi obtido como cristais incolores.
[00468] 1H-RMN (200 MHz, DMSO-d6): 5,46 (d, 1H, H-14, J=7,4 Hz), 1,33 (s, 3H, H-15), 0,83 -0,77 (m, 6H, H-18, H-17), 0,62 (d, 3H, H- 16, J=5,4 Hz)
[00469] MS m/e: 636 [M+ + H] Preparação do requerido iodeto 6-azidoexil-trifenilfosfônio: Etapa a: iodeto 6-hidroxi-hexil-trifenilfosfônio
[00470] 7,97 g de 6-iodoexanol e 9,17 g de trifenilfosfina foram dissolvidos em 10 mL de acetonitrila e refluxados durante 20 horas. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente, tratada com 150 mL de dietil éter, agitada durante cerca de 4 horas e deixada descansar durante a noite. O precipitado resultante foi filtrado, lavado cinco vezes com dietil éter e secado em vácuo elevado durante a noite; o produto foi obtido como pó incolor. Etapa b: iodeto 6-bromoexil-trifenilfosfônio
[00471] 7,97 g de 6-iodoexanol e 9,17 g de trifenilfosfina foram dissolvidos em 10 mL de acetonitrila e refluxados durante 20 horas. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente, tratada com 150 mL de dietil éter, agitada durante cerca de 4 horas e deixada descansar durante a noite. O precipitado resultante foi filtrado, lavado cinco vezes com dietil éter e secado em vácuo elevado durante a noite; o produto foi obtido como pó incolor. Etapa c: iodeto 6-azidoexil-trifenilfosfônio
[00472] 10,4 g de iodeto 6-bromoexil-trifenilfosfônio foram dissolvidos em 25 mL de etanol, 1,83 g de azida de sódio em 25 mL de água foram adicionados e a mistura foi refluxada durante aproximadamente 16 horas. Os voláteis foram quase completamente removidos e o resíduo foi agitado com 50 mL de diclorometano e 20 mL de água durante 30 minutos. Após separação de fase, a camada aquosa foi extraída 3x com diclorometano, as camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 e trazidas até a secura produzindo o composto do título como uma resina marrom claro. Preparação do requerido 4-epi-12-epi-3-deoxo-11-deóxi-12-desvinil-3- metóxi-11-oxo-12-(2-oxo-etil)-14-O-trietilsilil mutilina Etapa a: 4-epi-12-epi-3-deoxo-11-deóxi-3-metóxi-11-oxo mutilina
[00473] 53 g de hidróxido de sódio foram dissolvidos em 500 mL de metanol com ebulição. A temperatura foi reduzida em 5° C e em seguida 240 g de 4-epi-12-epi-3-deoxo-11-deóxi-3-metóxi-11-oxo-14- O-[(tolueno-4-sulfonilóxi)-acetil] mutilina foram carregados e a mistura foi refluxada durante 1 hora. Quase 90 % do solvente foram removidos em vácuo, o resíduo foi diluído com resfriamento externo com água, e em seguida extraído com EtOAc. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre Na2SO4 e concentradas para fornecer o composto do título como sólido amarelo. Etapa b: 4-epi-12-epi-3-deoxo-11-deóxi-3-metóxi-11-oxo-14-O-trietilsilil mutilina
[00474] 140 g de 4-epi-12-epi-3-deoxo-11-deóxi-3-metóxi-11-oxo mutilina, 57 g de imidazol e 26 g de DMAP foram dissolvidos em 2 L de DCM, em seguida 126 g de Et3SiCl foram adicionados e a mistura agitada em temperatura ambiente durante a noite. A reação foi saciada com água, extraída com EtOAc, as fases orgânicas foram combinadas, secadas sobre Na2SO4 e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia (PE/EtOAc = 10/1) para fornecer o composto do título como sólido amarelo. Etapa c: 4-epi-12-epi-3-deoxo-11-deóxi-12-desvinil-12-(2-hidróxi-etil)- 3-metóxi-11-oxo-14-O-trietilsilil mutilina
[00475] 140 g de 4-epi-12-epi-3-deoxo-11-deóxi-3-metóxi-11-oxo- 14-O-trietilsilil mutilina foram dissolvidos em 1 L de THF, em seguida 1,25 L de 9-BBN (0,5 m em THF) foram adicionados e a reação refluxada durante 2 h. A reação é resfriada em um banho de gelo, lentamente 350 g de H2O2 (30 %) e 310 mL de NaOH a 2 N foram adicionados e agitados durante 30 min. Após aquecimento para temperatura ambiente, água e EtOAc foram adicionados, a fase orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4, concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia (PE/EtOAc = 15/1) para fornecer o composto do título como sólido branco. Etapa d: 4-epi-12-epi-3-deoxo-11-deóxi-12-desvinil-3-metóxi-11-oxo- 12-(2-oxo-etil)-14-O-trietilsilil mutilina
[00476] 70 g de 4-epi-12-epi-3-deoxo-11-deóxi-12-desvinil-12-(2- hidróxi-etil)-3-metóxi-11-oxo-14-O-trietilsilil mutilina foram dissolvidos em 1 L de DCM, em seguida 64 g de reagente Dess-Martin foram adicionados e a reação agitada em temperatura ambiente. Após 2 h, a reação foi saciada por adição de solução de NaHCO3 saturada, a fase orgânica foi separada, secada sobre Na2SO4, concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia (PE/EtOAc = 8/1) para fornecer o composto do título como sólido branco.
[00477] De acordo com, por exemplo, analogamente, a um método como estabelecido sob Exemplo 1 e 146, porém usando apropriados materiais de partida, os compostos de fórmula IEX, em que R1EX e R2EX são como definidos na tabela 19, são preparados. Dados de caracterização química são também estabelecidos na tabela 19.
Figure img0136
Figure img0137
Exemplo 151 Tri-cloridrato de 12-epi-12-desvinil-14-O-{{4-[(2-amino-acetilamino)- metil]-ciclo-hexilsulfanil}-acetil}-12-[2-{4-[(2-amino-etilamino)-metil]- fenil}-etenil) mutilina Etapa 1: 12-epi-14-O-{4-[(2-terc- Butoxicarbonilamino-acetilamino)- metil]-ciclo-hexilsulfanil}-acetil mutilina
Figure img0138
[00478] 2,5 g de 12-epi-Pleuromutilintosilato foram acoplados com S-{4-[(2-terc-butoxicarbonilamino-acetilamino)-metil]-ciclo-hexil} éster de ácido tioacético (Exemplo 84) seguindo o procedimento geral como descrito no Exemplo 1, etapa 5. O composto do título foi obtido como espuma incolor. Etapa 2: 12-epi-12-desvinil-14-O-{{4-[(2-terc- Butoxicarbonilamino- acetilamino)-metil]-ciclo-hexilsulfanil}-acetil}-12-[(E)-2-(4-{[ terc- butoxicarbonil-(2-terc-butoxicarbonilamino-etil)-amino]-metil}-fenil)- etenil] mutilina
Figure img0139
[00479] 3,5 g de 12-epi-14-O-{4-[(2-terc-Butoxicarbonilamino- acetilamino)-metil]-ciclo-hexilsulfanil}-acetil mutilina foram dissolvidos em 20 mL de DMA, 5 g de terc-butil éster de ácido (2-terc- butoxicarbonilamino-etil)-(4-iodo-fenil)-carbâmico, 1,1 g de NMM e 223 mg de cloreto de bis-(benzonitrila)-paládio(II) foram adicionados e a mistura de reação agitada a 100 °C durante 20 h em um sintetizador de micro-ondas (Biotage). A mistura de reação foi vertida em água, extraída com EtOAc, lavada com salmoura e água e concentrada para fornecer o produto título como espuma incolor. Etapa 3: tri-cloridrato de 12-epi-12-desvinil-14-O-{{4-[(2-amino- acetilamino)-metil]-ciclo-hexilsulfanil}-acetil}-12-[2-{4-[(2-amino- etilamino)-metil]-fenil}-etenil) mutilina
[00480] O composto do título foi obtido seguindo o procedimento geral como descrito no Exemplo 1, etapa 6. O produto foi purificado por cromatografia de fase reversa (eluente: acetonitrila em água 0 a 35 %).
Figure img0140
[00481] 1H-RMN (200 MHz, DMSO-d6): 7,39 (d, 2H, arom., J=8 Hz), 7,49 (d, 2H, arom., J=8 Hz), 6,55 (d, 2H, J=16 Hz), 6,30 (d, 2H, J = 17 Hz), 5,57 (d, 1H, H-14, J=7 Hz), 1,41 (s, 3H, H-15), 1,19 (s, 3H, H-18), 0,88 (bs, 6H, H-17), 0,68 (bs, 3H, H-16)
[00482] MS m/e: 711 [M+ + H] Exemplo 152 Tri-cloridrato de 12-epi-12-desvinil-14-O-{{4-[(2-amino-acetilamino)- metil]-ciclo-hexilsulfanil}-acetil}-12-[2-{4-[(2-amino-etilamino)-metil]- fenil}-etil) mutilina Etapa 1: 12-epi-12-desvinil-14-O-{{4-[(2-terc- butoxicarbonilamino- acetilamino)-metil]-ciclo-hexilsulfanil}-acetil}-12-[(E)-2-(4-{[ terc- butoxicarbonil-(2-terc-butoxicarbonilamino-etil)-amino]-metil}-fenil)-etil] mutilina
Figure img0141
[00483] 2 g de 12-epi-12-desvinil-14-O-{{4-[(2-terc-butoxicarbon- ilamino-acetilamino)-metil]-ciclo-hexilsulfanil}-acetil}-12-[(E)-2-(4-{[terc- butoxicarbonil-(2-terc-butoxicarbonilamino-etil)-amino]-metil}-fenil)- etenil] mutilina foram dissolvidos em 1250 mL de MeOH e hidrogenados em um aparato de H-cube usando Pd/C a 10 % como catalisador (50°C, 1 mL/min, 60 bar). Após concentração, o produto foi obtido como espuma amarela. Etapa 2: tri-cloridrato de 12-epi-12-desvinil-14-O-{{4-[(2-amino- acetilamino)-metil]-ciclo-hexilsulfanil}-acetil}-12-[2-{4-[(2-amino- etilamino)-metil]-fenil}-etil) mutilina
Figure img0142
[00484] O produto foi obtido seguindo o procedimento geral como descrito no Exemplo 1, etapa 6. O produto foi purificado por cromatografia de fase reversa (eluente: acetonitrila em água 0 a 35 %).
[00485] 1H-RMN (200 MHz, DMSO-d6): 7,45 (m, 2H, arom.), 7,22 (m, 2H, arom.), 5,51 (d, 1H, H-14, J=5,8 Hz), 1,40 (s, 3H, H-15), 0,91 (s, 3H, H-18), 0,85 (bs, 3H, H-17), 0,66 (bs, 3H, H-16)
[00486] MS m/e: 713 [M+ + H] Preparação do requerido terc-butil éster de ácido (2-terc- butoxicarbonilamino-etil)-(4-iodo-fenil)-carbâmico: Etapa a: terc-butil éster de ácido [2-(4-Iodo-fenilamino)-etil]-carbâmico
[00487] A 10,5 g de brometo de 4-iodobenzila em 100 mL de THF foram adicionados 11,4 g de terc-butil éster de ácido (2-amino-etil)- carbâmico e a mistura de reação foi agitada durante 12 h em temperatura ambiente. A mistura de reação foi vertida em água, extraída com EtOAc, lavada com salmoura e água, secada sobre Na2SO4, concentrada e cromatografada sobre sílica usando DCM/MeOH = 30:1. O composto do título foi obtido como óleo amarelo. Etapa b: terc-butil éster de ácido (2-terc- butoxicarbonilamino-etil)-(4- iodo-fenil)-carbâmico
[00488] 8,6 g de terc-butil éster de ácido [2-(4-Iodo-fenilamino)-etil]- carbâmico foram dissolvidos em 200 mL de DCM, 5,4 g de BOC2O e 4,81 g de TEA foram adicionados e a mistura de reação agitada em temperatura ambiente durante 16 h. A mistura de reação foi vertida em água, extraída com EtOAc, lavada com HCl a 1 N e água. Após concentração, o composto do título foi obtido como cristais incolores.
[00489] De acordo com, por exemplo, analogamente, a um método como estabelecido sob Exemplos 1, 151 e 152, porém usando apropriados materiais de partida, os compostos de fórmula IEX, em que R1EX e R2EX são como definidos na tabela 20, são preparados. Dados de caracterização química são também estabelecidos na tabela 20.
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Figure img0144
Figure img0145
Exemplo 160 Tri-cloridrato de 12-epi-12-desvinil-14-O-[(5-aminometil-piridin-2- ilsulfanil)-acetil]-12-[2-(4-aminometil-benzoilamino)-etil] mutilina Etapa 1: 4-epi-12-epi-3-deoxo-11-deóxi-12-desvinil-12-(hidroxiimino- etil)-3-metóxi-11-oxo-14-O-[(tolueno-4-sulfonilóxi)-acetil] mutilina
Figure img0146
[00490] 617 mg de NH2OH.HCl e 355 mg de NaOH foram dissolvidos em 60 mL de MeOH, a mistura foi agitada a 25 °C durante 1 h, em seguida 5,0 g de 4-epi-12-epi-3-deoxo-11-deóxi-12-desvinil-3- metóxi-11-oxo-12-(2-oxo-etil)-14-O-[(tolueno-4-sulfonilóxi)-acetil] mutilina (Exemplo 143, etapa 1) foram adicionados e a mistura agitada a 25 °C durante 12 horas. A mistura foi concentrada e o resíduo purificado por cromatografia (PE/EtOAc = 3:1) para fornecer o composto do título como óleo incolor. Etapa 2: 4-epi-12-epi-12-(2-amino-etil)-3-deoxo-11-deóxi-12-desvinil-3- metóxi-11-oxo-14-O-[(tolueno-4-sulfonilóxi)-acetil] mutilina
Figure img0147
[00491] 2,9 g de 4-epi-12-epi-3-deoxo-11-deóxi-12-desvinil-12- (hidroxiimino-etil)-3-metóxi-11-oxo-14-O-[(tolueno-4-sulfonilóxi)-acetil] mutilina foram dissolvidos em 50 mL de MeOH, em seguida 672 mg de NiCl2 e 196 mg de NaBH4 foram adicionados a -78 °C, posteriormente agitados a -78 °C durante 2 h, aquecidos para 25 °C e agitados durante 2 h. A reação foi filtrada, concentrada, o resíduo foi dissolvido em DCM, lavado com água, a fase orgânica foi separada, secada sobre Na2SO4, concentrada para fornecer o composto do título como óleo incolor. Etapa 3: 4-epi-12-epi-12-{2-[4-( terc- Butoxicarbonilamino-metil)- benzoilamino]-etil}-3-deoxo-11 -deóxi-12-desvinil-3-metóxi-11 -oxo-14- O-[(tolueno-4-sulfonilóxi)-acetil] mutilina
Figure img0148
[00492] 440 mg de 4-epi-12-epi-12-(2-amino-etil)-3-deoxo-11-deóxi- 12-desvinil-3-metóxi-11-oxo-14-O-[(tolueno-4-sulfonilóxi)-acetil] mutilina foram dissolvidos em 10 mL de DCM, em seguida 240 mg de ácido 4-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-benzoico, 364 mg de HATU e 242 mg de TEA foram adicionados e a mistura foi agitada a 25 °C durante 12 horas. Em seguida, a mistura foi saciada com água, extraída com DCM, a fase orgânica foi separada, secada sobre Na2SO4, concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia (PE/EtOAc = 3:1) para fornecer o composto do título como sólido branco. Etapa 4: 4-epi-12-epi-12-{2-[4-( terc- butoxicarbonilamino-metil)- benzoilamino]-etil}-14-O-{[5-( terc- butoxicarbonilamino-metil)-piridin-2- ilsulfanil]-acetil}-3-deoxo-11-deóxi-12-desvinil-3-metóxi-11-oxo mutilina
Figure img0149
[00493] Foi preparado seguindo o procedimento geral como descrito no Exemplo 1, etapa 5. Após cromatografia (PE/EtOAc = 2:1), o composto do título foi obtido como sólido branco. Etapa 5: tri-cloridrato de 12-epi-12-desvinil-14-O-[(5-aminometil-piridin- 2-ilsulfanil)-acetil]-12-[2-(4-aminometil-benzoilamino)-etil] mutilina
Figure img0150
[00494] O produto foi obtido seguindo o procedimento geral como descrito no Exemplo 1, etapa 6.
[00495] MS m/e: 651 [M+ + H] Compostos de comparação
[00496] De acordo com um método como descrito em Monatshefte für Chemie 117, 1073 (1986) e um método como descrito nos exemplos,
Figure img0151
em particular nos Exemplos 1 e 62 acima, porém usando apropriados materiais de partida, compostos de fórmula IV são obtidos em que REX2C e o substituinte e sua estereoespecificidade na posição C-12 do anel mutilina são como definidos na tabela 21 abaixo.
Figure img0152
Figure img0153
Atividade antimicrobiana de derivados de p euromutilina da presente invenção
[00497] A atividade antibacteriana expressa como concentração inibitória mínima (MIC) foi determinada de acordo com as recomendações de referência padrão aprovadas de CLSI (anterior NCCLS) como descrito na descrição do pedido.
[00498] Compostos da presente invenção exibem atividade muito boa contra os patogênios bacterianos relevantes clínicos Staphilococcus aureus e Escherichia coli. Surpreendentemente, a atividade contra Escherichia coli é significantemente melhorada por introdução de substituintes C-12 com estereoquímica invertida do grupo metila na posição 12 do anel mutilina (12-epi mutilinas) de acordo com a presente invenção comparada com compostos em que a estereoquímica do substituinte metila na posição 12 do anel mutilina é como no pleuromutilina de ocorrência natural. A atividade in vitro contra Escherichia coli de um composto da presente invenção é significantemente e surpreendentemente melhor do que aquela do composto de comparação como estabelecido na tabela 22 abaixo. Tabela 22. Atividade antimicrobiana do composto de Exemplo 1 e do composto de comparação C2
Figure img0154
[00499] Tabela 23 abaixo apresenta a atividade in vitro de outros de compostos descritoa na presente invenção compreendendo surpreendente atividade contra Staphilococcus aureus e ainda mais surpreendente atividade contra Escherichia coli. Tabela 23. Atividade antimicrobiana dos compostos de outros exemplos descritos na presente invenção
Figure img0155
Figure img0156
[00500] Tabela 24 abaixo apresenta a atividade in vitro de
[00501] - o composto 12-epi-mutilina conhecido da técnica anterior (H. Berner e outro, Monatshefte für Chemie, 1986, 117, 1073-1080) (composto de Exemplo C1) com o grupo vinila de ocorrência natural na posição C-12 e o grupo metila em posição epi, e
[00502] - o composto C-12-epi substituído de Exemplo 66 com cadeia lateral idêntica na posição C-14 do anel mutilina como o composto de Exemplo C1. Evidentemente, a substituição do grupo vinila de ocorrência natural por um grupo de acordo com a presente invenção em um composto tendo o grupo metila na posição C-12 do anel mutilina invertido, a saber, contrário à estereoquímica do grupo metila na posição 12 no anel de pleuromutilina de ocorrência natural, significantemente e surpreendentemente melhora a atividade contra Escherichia coli. Tabela 24: Atividade antimicrobiana do composto de Exemplo 66 e comparador do composto de Exemplo C1
Figure img0157
[00503] Tabela 25 abaixo apresenta a atividade in vitro de dois compostos que são idênticos em estrutura com a exceção somente que a estereoquímica do substituinte de metila na posição C-12 do anel mutilina em um composto da presente invenção é invertida enquanto que no composto de comparação a estereoquímica de referido grupo metila é a mesma como no pleuromutilina de ocorrência natural. Desse modo, o composto C-12 epi de Exemplo 62 exibe signiificantemente atividade melhorada contra Staphilococcus aureus e Escherichia coli comparado com o composto de comparação de Exemplo C3 tendo a estereoquímica natural do grupo metila na posição C-12 e de outro modo é idêntico. Tabela 25. Atividade antimicrobiana do composto de Exemplo 62 e composto de comparação C3
Figure img0158
[00504] Tabela 26 abaixo mostra a atividade de tiamulina, econor e retapamulin contra Staphilococcus aureus e Escherichia coli. Embora retendo boa atividade contra Staphilococcus aureus, a atividade contra Escherichia coli é significantemente reduzida com MIC > 16 μg/ml. Tabela 26. Atividade antimicrobiana de tiamulina, econor e retapamulina
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Claims (14)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula
Figure img0160
na qual - o grupo metila na posição 12 do anel mutilina tem a estereoquímica inversa comparada com a estereoquímica do grupo metila na posição 12 do anel pleuromutilina de ocorrência natural, - todos os outros substituintes do anel mutilina tendo a mesma estereoquímica comparada com a estereoquímica dos substituintes nas correspondentes posições no anel pleuromutilina de ocorrência natural, R1 é (C1-16)alquila ou (C2-16)alquenila, substituído por heterociclila, incluindo heterociclila alifático e heterociclila aromático compreendendo 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O, S, com a condição de que pelo menos um heteroátomo seja um átomo de nitrogênio, ou R1 é um grupo de fórmula
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R4 , na qual Y-N(R3R4) é - (C1-16)alquil-N(R3R4), - (C1-16)alquil-(C6-14)aril-N(R3R4), - (C1-16)alquil-(C6-14)aril-(C1-16)alquil-N(R3R4), - (C1-16)alquil-(C1-13)heterociclila -N(R3R4), - (C1-16)alquil-(C1-13)heterociclil-(C1-16)alquil-N(R3R4), - carbonil-N(R3R4), - (C1-4)alquil-carbonil-N(R3R4), - (C2-16)alquenil-N(R3R4), - (C2-16)alquenil-(C6-14)aril-N(R3R4), - (C2-16)alquenil-(C6-14)aril-(C1-16)alquil-N(R3R4), - (C2-16)alquenil-(C1-13)heterociclil-N(R3R4), - (C2-16)alquenil-(C1-13)heterociclil-(C1-16)alquil-N(R3R4), sendo que heterociclila inclui heterociclila aromático e alifático compreendendo pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O, S e em que alquila, arila, heterociclila ou alquenila é opcionalmente substituído compreendendo substituintes que opcionalmente tendo heteroátomos selecionados de O, N, S, halogênio; R3 e R4 independentemente uns dos outros são - hidrogênio, - (C1-16)alquila, - (C2-16)alquenila, - hidróxi(C1-16)alquila, - amino-(C1-16)alquila, - mono ou di-(C1-6)alquilamino-(C1-16)alquila, - guanidino(C1-16)alquila, ureido(C1-16)alquila ou tioureido(C1- 16)alquila, - amino(C1-6)alquil-(C6-14)aril-(C1-6)alquila, - amino(C1-6)alquil-(C6-14)arila, - guanidino(C1-6)alquil-(C6-14)aril-(C1-6)alquila, - amino-(C1-6)alquilóxi-(C1-6)alquila, - amino(C3-8)cicloalquila, - amino(C1-6)alquil-(C3-8)cicloalquila, - amino(C3-8)cicloalquil-(C1-6)alquila, - amino(C1-6)alquil-(C3-8)cicloalquil-(C1-6)alquila, - (C1-13)heterociclil-(C1-16)alquila, - (C6-14)aril-(C1-16)alquila, - (C1-13)heterociclila, - amino-(C6-14)aril-(C1-16)alquila, - amino-(C1-6)alquilóxi-(C6-14)aril-(C1-6)alquila, - amino(C1-6)alquil-(C6-12)aril-carbonila, - amino(C1-6)alquil-amido-(C6-12)aril(C1-6)alquila, - (C1-4)alquilcarbonila, - carbamimidoíla, carbamoíla, tiocarbamoíla, sendo que heterociclila inclui heterociclila aromático e alifático compreendendo pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O, S, e sendo que alquila, cicloalquila, heterociclila, alquenila ou arila é opcionalmente também substituído, por - amino(C1-4)alquila, amido, mono ou di-(C1-4)alquil-amido, (C1-6)alquilóxi-carbonila, halogênio, oxo, hidróxi; X é enxofre ou oxigênio, em particular enxofre, e R2 é um grupo hidrocarboneto compreendendo 1 a 22 átomos de carbono, opcionalmente compreendendo heteroátomos selecionados de N, O, S, halogênio, em particular N ou O, opcionalmente na forma de um sal, sendo que a pleuromutilina de ocorrência natural apresenta a fórmula
Figure img0162
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: R2 é - (C1-16)alquila, - (C3-12)cicloalquila, - (C1-13)heterociclila, - (C6-14)arila, sendo que heterociclila inclui heterociclila aromático e alifático compreendendo pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O, S, e em que alquila, cicloalquila, arila, heterociclila é não substituído ou substituído por substituintes opcionalmente tendo um heteroátomo selecionado de O, N, S, e halogênio.
3. Composto, de acordo com reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que: R2 é alquila, opcionalmente substituído por - hidróxi ou amino, - (C3-12)cicloalquila em que o grupo cicloalquila é opcionalmente também substituído por amino ou amino(C1-4)alquila em que o grupo amino ou aminoalquila é opcionalmente também substituído por amino(C1-6)alquilcarbonila e opcionalmente (C1- 4)alquila, - (C2-11)heterociclila, em que um nitrogênio no anel como um heteroátomo opcionalmente é também substituído por amino(C1- 6)alquilcarbonila, cicloalquila, opcionalmente substituído por - amino(C1-4)alquila, em que o grupo amino é opcionalmente também substituído por amino(C1-6)alquilcarbonila, hidróxi, amino, em que o grupo amino é opcionalmente também substituído por amino(C1-6)alquilcarbonila e opcionalmente (C1- 4)alquila, - amino e hidróxi, em que o grupo amino é opcionalmente também substituído por amino(C1-6)alquilcarbonila e opcionalmente (C1-4)alquila, - (C1-4)alquilamino, em que alquila é opcionalmente também substituído por um ou mais átomos de halogênio; (C2-11)heterociclila alifático, compreendendo 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O, S, em que um nitrogênio no anel como heteroátomo é opcionalmente também substituído por - (C1-4)alquila, - amino(C1-6)alquilcarbonila, arila, opcionalmente substituído por - hidróxi, halogênio, amino, hidróxi(C1-4)alquila, bis- (hidróxi(C1-4)alquil), amino(C1-4)alquila, bis-(amino(C1-4)alquil), em que o grupo amino em amino(C1-4)alquila opcionalmente é também substituído, - aminocarbonila, em que o nitrogênio opcionalmente é substituído por - amino(C1-12)alquila, bis-(amino(C1-12)alquil), hidróxi(C1- 6)alquila, bis-(hidróxi(C1-6)alquil) ou diamino(C1-6)alquila, - (C1-12)alquila, cujo alquila opcionalmente é substituído por - amino, cujo amino opcionalmente é acilado, particularmente amino é substituído por formila, (C1-4)alquilcarbonila, heterociclila saturado ou insaturado compreendendo 1 a 3 heteroátomos, particularmente N, e 4 a 8, particularmente 5 a 6 membros de anel, (C6-14)arila, particularmente fenila, cujo arila opcionalmente é substituído por amino(C1-4)alquila, ou o nitrogênio do grupo aminocarbonila é parte de (C3- 8)heterociclila, incluindo heterociclila alifático e aromático, compreendendo um ou mais heteroátomos selecionados de N,O,S preferivelmente N, em que o heterociclo é opcionalmente também substituído por amino(C1-4)alquila; - (C1-6)alquila, cujo grupo (C1-6)alquila é opcionalmente substituído por aminocarbonila, em que o nitrogênio do grupo aminocarbonila é opcionalmente também substituído por amino(C1- 12)alquila, diamino-(C1-12)alquila, bis-(amino(C1-12)alquil), hidróxi(C1- 6)alquila, bis-(hidróxi(C1-6)alquil), - amino(C1-4)alquila acilado, (C1-13)heterociclila aromático, compreendendo 1 a 4 heteroátomos, sendo que o heterociclila aromático é opcionalmente substituído por (C1-6)alquila, amino ou hidróxi em que o grupo alquila é opcionalmente também substituído por halogênio ou amino ou o heterociclila aromático é opcionalmente substituído por aminocarbonila em que o grupo amino é opcionalmente também substituído por amino(C1-12)alquila, bis-(amino(C1-12)alquil), hidróxi(C1-6)alquila, bis- (hidróxi(C1-6)alquil) ou diamino(C1-6)alquila.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: R2 é amido-fenila, amido(C1-4)alquil-fenila, sendo que o nitrogênio do grupo amido é não substituído ou substituído por amino(C1-8)alquila, em que alquila opcionalmente é também substituído.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: R2 é - amino(C3-12)cicloalquila, - amino(C1-4)alquil(C3-12)cicloalquila, - amino(C3-12)cicloalquil(C1-4)alquila, ou - amino(C1-4)alquil(C3-12)cicloalquil(C1-4)alquila, em que o grupo amino é não substituído ou substituído por amino(C1-6)alquilcarbonila, ou amino(C1-6)alquilcarbonila e (C1-4)alquila.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: R2 é (C2-11)heterociclila compreendendo 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O, S, em que, se um nitrogênio no anel como um heteroátomo estiver presente, referido nitrogênio é não substituído ou opcionalmente também substituído por -(C1-4)alquila, -amino(C1-6)alquilcarbonila.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: X é S, R1 é como definido na reivindicação 1, e R2 é aminoetil-amidometil-fenila, aminopropil-amidometil- fenila, hidroxifenil-(amino)etil-amidometil-fenila, aminometil-fenil- (amino)etil-amidometil-fenila, aminopropil-amidofenila, aminometil- fenilmetil-amido-fenila, aminometil-fenila, aminoacetil-aminometil- fenila, bis(aminometil)fenila, bisaminopropil-amidometil-fenila, (2- amino)-aminopropil-amidometil-fenila, aminoetil-aminometil-fenila, aminopropil-aminometil-fenila, alil-aminometil-fenila, aminometil- fenilmetil-aminometil-fenila, hidroximetil-fenila, bis(hidroximetil)-fenila, (tetrafluoro-hidroximetil)-fenila, amino-hidróxi-ciclo-hexila, hidroxietila, aminoetila, piperazinocarbonil-fenila, aminometil-piperidina-carbonil- fenila, piperidina-ilmetil-amido-fenila, piridina-ilmetil-amido-fenila, acetil-aminopropil-amido-fenila, formil-aminopropil-amido-fenila, amido- fenila, amino-hexil-amidofenila, aminoetil-amidofenila, (5-amino)-4H- [1,2,4]triazol-3-ila, piridinila, hidroxifenila, fluorofenila, purinila, aminofenila, acetil-aminometil-fenila, ciclopropil-aminometil-fenila, aminopropil-amidopiridinila, hidroxipropil-amidofenila, amino-purinila, difluoroetilamino-ciclo-hexila, amino-hidróxi-ciclo-hexila, azepanila, aminometilciclo-hexilmetila, N-metil-piperidinila, piperidinila, aminometilciclo-hexila, aminopropilfenila, fenila, N-aminometilcarbonil- piperidinila, N-aminoetilcarbonil-piperidinila, N-aminometilcarbonil- piperidinilmetila, aminometilamidometilciclo-hexila, aminometil- piridinila, aminometilamidociclo-hexila.
8. Composto, de acordo com reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula
Figure img0163
na qual R2 é como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, n é 1 a 12 R3 é H, aminoetila, aminopropila, aminobutila, aminopentila, amino-hexila, amino-octila, aminodecila, dimetilaminopropila, dimetilamidopentila, guanidinobutila, guanidinoexila, carbamimidoíla, aminometilcilco-hexilmetila, aminopropoxipropila, aminociclo-hexila, hidroxi-hexila, di-hidroxipropila, aminometilfenilmetila, guanidinometilfenilmetila, fenilmetila, morfolinopropila, piperidinila, hexila, piridiniletila, alila, amido-benzila, aminopropil-amidobenzila, (2- amino)-amidoetil-benzila, (2-amino)-dimetilamidoetil-benzila, 2-amino- 1-aminometil-etila, 5-amino-5-etoxicarbonil-pentila, aminometilfenilpropila, aminometilfenila, aminofenimetila, aminoetoxifenilmetila, aminometil-fluorofenil-metila, aminometil- difluorofenil-metila, e R4 é H,(C1-4)alquilcarbonila ou aminometilfenilcarbonila.
9. Composto, de acordo com reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: R2 é como definido como em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, e R1 é aminometilfenilpropila, aminoetilaminometilfeniletenila, aminoetilaminometilfeniletila, aminometilfeniletila, aminometilfeniletila, piridiniletenila, aminoetilamino-fluorofenil-etenila.
10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo em: 12-epi-12-desvinil-14-O-{{4-[(3-amino-propilcarbamoil)- metil]-fenilsulfanil}-acetil}-12-[(3-amino-propilamino)-metil] mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-{{4-[(2-amino-etilcarbamoil)-metil]- fenilsulfanil}-acetil}-12-[(3-amino-propilamino)-metil] mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-{{4-([Bis-(3-amino-propil)- carbamoil]-metil}-fenilsulfanil)-acetil}-12-[(3-amino-propilamino)-metil] mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-{{4-[(2,3-diamino-propilcarbamoil)- metil]-fenilsulfanil}-acetil}-12-[(3-amino-propilamino)-metil] mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-{{4-[(2-amino-etilcarbamoil)-metil]- fenilsulfanil}-acetil}-12-[(2-amino-etilamino)-metil] mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-{{4-[(3-amino-propilcarbamoil)- metil]-fenilsulfanil}-acetil}-12-[(2-amino-etilamino)-metil] mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-{{4-[(3-amino-propilcarbamoil)- metil]-fenilsulfanil}-acetil}-12-[(4-amino-butilamino)-metil] mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-{{4-[(3-amino-propilcarbamoil)- metil]-fenilsulfanil}-acetil}-12-[(5-amino-pentilamino)-metil] mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-{{4-[(3-amino-propilcarbamoil)- metil]-fenilsulfanil}-acetil}-12-[(4-aminometil-benzilamino)-metil] mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-{{4-[(3-amino-propilcarbamoil)- metil]-fenilsulfanil}-acetil}-12-[(6-amino-hexilamino)-metil] mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-{{4-[(3-amino-propilcarbamoil)- metil]-fenilsulfanil}-acetil}-12-[(6-guanidino-hexilamino)-metil] mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-{{4-[(3-amino-propilcarbamoil)- metil]-fenilsulfanil}-acetil}-12-[(4-guanidino-butilamino)-metil] mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-{{4-[(3-amino-propilcarbamoil)- metil]-fenilsulfanil}-acetil}-12-[(alilamino)-metil] mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-{{4-[(3-amino-propilcarbamoil)- metil]-fenilsulfanil}-acetil}-12-aminometil mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-{{4-[(3-amino-propilcarbamoil)- metil]-fenilsulfanil}-acetil}-12-[(benzilamino)-metil] mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-{{4-[(3-amino-propilcarbamoil)- metil]-fenilsulfanil}-acetil}-12-[(4-guanidinometil-benzilamino)-metil] mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-{{4-[(3-amino-propilcarbamoil)- metil]-fenilsulfanil}-acetil}-12-[(6-hidróxi-hexilamino)-metil] mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-{{4-[(3-amino-propilcarbamoil)- metil]-fenilsulfanil}-acetil}-12-[(2,3-di-hidroxipropilamino)-metil] mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-{{4-[(3-amino-propilcarbamoil)- metil]-fenilsulfanil}-acetil}-12-[(4-piperidilamino)-metil] mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-{{4-[(3-amino-propilcarbamoil)- metil]-fenilsulfanil}-acetil}-12-[(3-morfolin-4-il-propilamino)-metil] mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-{{4-[(3-amino-propilcarbamoil)- metil]-fenilsulfanil}-acetil}-12-[(3-dimetilamino-propilamino)-metil] mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-{{4-[(3-amino-propilcarbamoil)- metil]-fenilsulfanil}-acetil}-12-[(S)-5-amino-5-etoxicarbonil-pentilamino- metil] mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-{[4-(4-aminometil-benzilcarbamoil)- fenilsulfanil]-acetil}-12-[(6-amino-hexilamino)-metil] mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-{[4-(4-aminometilbenzilcarbamoil)- fenilsulfanil]-acetil}-12-[(6-guanidino-hexilamino)-metil] mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-{[(4-piperazinilcarbamoil)- fenilsulfanil]-acetil}-12-[(6-guanidino-hexilamino)-metil] mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-{[4-(4-aminometil-piperidina-1- carbonil)-fenilsulfanil]-acetil}-12-[(6-guanidino-hexilamino)-metil] mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-{(4-[(Piperidin-4-ilmetil)-carbamoil]- fenilsulfanil)-acetil}-12-[(6-guanidino-hexilamino)-metil] mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-{(4-[(piridin-4-ilmetil)-carbamoil]- fenilsulfanil)-acetil}-12-[(6-amino-hexilamino)-metil] mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-{[3-(3-aminopropilcarbamoil)- fenilsulfanil]-acetil}-12-[(6-guanidino-hexilamino)-metil] mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-{[4-(3-acetilamino-propilcarbamoil)- fenilsulfanil]-acetil}-12-[(3-amino-propilamino)-metil] mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-{[4-(3-formilamino-propilcarbamoil)- fenilsulfanil]-acetil}-12-[(3-amino-propilamino)-metil] mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-{[4-(3-amino-propilcarbamoil)- fenilsulfanil]-acetil}-12-[(3-amino-propilamino)-metil] mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-{(4-[(3-aminopropilcarbamoil)- fenilsulfanil)-acetil}-12-[(4-aminometil-benzilamino)-metil] mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-{(4-[(3-aminopropilcarbamoil)- fenilsulfanil)-acetil}-12-[(6-amino-hexilamino)-metil] mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-{[4-(3-aminopropilcarbamoil)- fenilsulfanil]-acetil}-12-[(6-guanidino-hexilamino)-metil] mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-{[4-(3-aminopropilcarbamoil)- fenilsulfanil]-acetil}-12-[(8-amino-octilamino)-metil] mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-{[4-(3-aminopropilcarbamoil)- fenilsulfanil]-acetil}-12-[(10-amino-decilamino)-metil] mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-{(4-carbamoil-fenilsulfanil)-acetil}- 12-[(6-guanidino-hexilamino)-metil] mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-{[4-(3-amino-propilcarbamoil)- fenilsulfanil]-acetil}-12-{[3-(3-amino-propóxi)-propilamino)]-metil} mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-{[4-(3-amino-propilcarbamoil)- fenilsulfanil]-acetil}-12[(2-piridin-4-il-etilamino)-metil] mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-{[4-(6-amino-hexilcarbamoil)- fenilsulfanil]-acetil}-12-[(6-guanidino-hexilamino)-metil] mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-{[4-(2-amino-etilcarbamoil)- fenilsulfanil]-acetil}-12-[(6-guanidino-hexilamino)-metil] mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-{[4-(3-aminopropilcarbamoil)- fenilsulfanil]-acetil}-12-{[3-(4-aminometil-fenil)-propilamino]-metil} mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-{[(4-aminometil-ciclo-hexil)- metilsulfanil]-acetil}-12-[(6-amino-hexilamino)-metil] mutilina, 12-epi-14-O-[(1-metil-piperidin-4-ilsulfanil)-acetil}-12-[(6- guanidino-hexilamino)-metil] mutilina, 12-epi-14-O-[(piperidin-4-ilsulfanil)-acetil]-12-[(6-amino- hexilamino)-metil] mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-{[(4-aminometil-ciclo-hexil)-sulfanil]- acetil}-12-[(6-amino-hexilamino)-metil] mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-{[4-(3-amino-propil)-fenilsulfanil]- acetil}-12-[(6-amino-hexilamino)-metil] mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-{(4-[(3-amino-propilcarbamoil)- metil]-fenilsulfanil)-acetil}-12-{[(3-amino-propil)-acetilamino]-metil} mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-{(4-[(3-amino-propilcarbamoil)- metil]-fenilsulfanil)-acetil}-12-(3-amino-propilcarbamoil) mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-{[4-(3-amino-propilcarbamoil)- fenilsulfanil]-acetil}-12-(4-aminometil-benzilcarbamoil) mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-{{4-[(3-amino-propilcarbamoil)- metil]-fenilsulfanil}-acetil}-12-[2-(3-amino-propilamino)-etil] mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-[(3-hidroximetil-fenilsulfanil)-acetil]- 12-[(3-amino-propilamino)-metil] mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-[(3-hidroximetil-fenilsulfanil)-acetil]- 12-[(6-amino-hexilamino)-metil] mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-[(3-hidroximetil-fenilsulfanil)-acetil]- 12-[(4-aminometil-benzilamino)-metil] mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-[(3-hidroximetil-fenilsulfanil)-acetil]- 12-[(6-guanidino-hexilamino)-metil] mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-[(4-hidroximetil-fenilsulfanil)-acetil]- 12-[(3-amino-propilamino)-metil] mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-[(4-hidroximetil-fenilsulfanil)-acetil]- 12-[(4-aminometil-benzilamino)-metil] mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-[(4-hidroximetil-fenilsulfanil)-acetil]- 12-[(6-amino-hexilamino)-metil] mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-[(3,5-Bis-hidroximetil-fenilsulfanil)- acetil]-12-[(3-amino-propilamino)-metil] mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-{[(2,3,5,6-tetrafluoro-4-hidroximetil)- fenilsulfanil]-acetil}-12-[(4-aminometil-benzilamino)-metil]- mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-{[(1R,2R,4R)-4-amino-2-hidróxi- ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-12-[(3-amino-propilamino)-metil] mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-{[(1R,2R,4R)-4-amino-2-hidróxi- ciclo-hexilsulfanil]-acetil}-12-[(4-aminometil-benzilamino)-metil] mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-[(2-hidróxi-etilsulfanil)-acetil]-12-[(4- aminometil-benzilamino)-metil] mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-[(2-amino-etilsulfanil)-acetil]-12-[(4- aminometil-benzilamino)-metil] mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-{[(5-amino-4H-1,2,4-triazol-3-il)- sulfanil]-acetil}-12-[(6-amino-hexilamino)-metil] mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-[(2-amino-etilsulfanil)-acetil]-12-[(6- amino-hexilamino)-metil] mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-[(Piridin-4-ilsulfanil)-acetil]-12-[(6- amino-hexilamino)-metil] mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-[(piridin-4-ilsulfanil)-acetil]-12-[(6- guanidino-hexilamino)-metil] mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-[(3-hidróxi-fenilsulfanil)-acetil]-12- [(6-amino-hexilamino)-metil] mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-[(4-fluoro-fenilsulfanil)-acetil]-12-[(6- amino-hexilamino)-metil] mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-{[(7H-purin-6-il)-sulfanil]-acetil}-12- [(6-amino-hexilamino)-metil] mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-[(3-amino-fenilsulfanil)-acetil]-12- [(3-amino-propilamino)-metil] mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-(fenilsulfanil-acetil)-12-[(4- aminometil-benzilamino)-metil] mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-[(4-fluoro-fenilsulfanil)-acetil]-12-[(4- aminometil-benzilamino)-metil] mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-[(piridin-2-ilsulfanil)-acetil]-12-[(4- aminometil-benzilamino)-metil] mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-[(piridin-4-ilsulfanil)-acetil]-12-[(4- aminometil-benzilamino)-metil] mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-{[1-(2-amino-acetil)-piperidin-4-il- sulfanil)]-acetil}-12-[(4-aminometil-benzilamino)-metil] mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-{[1-(3-amino-propionil)-piperidin-4- il-sulfanil)]-acetil}-12-[(4-aminometil-benzilamino)-metil] mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-{[1-(3-amino-propionil)-piperidin-4- il-sulfanil]-acetil}-12-[(6-amino-hexilamino)-metil] mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-{[1-(2-amino-acetil)-piperidin-4-il- metilsulfanil]-acetil}-12-[(4-aminometil-fenilamino)-metil] mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-{[1-(2-amino-acetil)-piperidin-4-il- metilsulfanil]-acetil}-12-[(4-amino-benzilamino)-metil] mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-{[1-(2-amino-acetil)-piperidin-4-il- sulfanil]-acetil}-12{2-[4-(2-amino-etóxi)-benzilamino]-metil} mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-{{4-[(2-amino-acetilamino)-metil]- ciclo-hexilsulfanil}-acetil}-12-[{4-[(2-amino-etóxi)-benzilamino]-metil} mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-[(4-aminometil-fenilsulfanil)-acetil]- 12-[(3-amino-propilamino)-metil] mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-[(3-aminometil-fenilsulfanil)-acetil]- 12-[(3-amino-propilamino)-metil] mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-[(3-aminometil-fenilsulfanil)-acetil]- 12-[(6-guanidino-hexilamino)-metil] mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-[(4-aminometil-fenilsulfanil)-acetil]- 12-[(4-aminometil-benzilamino)-metil] mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-[(4-aminometil-fenilsulfanil)-acetil]- 12-[(6-amino-hexilamino)-metil] mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-[(3-aminometil-fenilsulfanil)-acetil]- 12-[((4-aminometil-ciclo-hexil)-metilamino)-metil] mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-[(4-aminometil-fenilsulfanil)-acetil]- 12-{[(4-aminociclo-hexil)-amino]-metil} mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-[(4-aminometil-fenilsulfanil)-acetil]- 12-[(hexilamino)-metil] mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-[(4-aminometil-fenilsulfanil)-acetil]- 12-[(4-carbamoilfenil)-metilamino)-metil] mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-[(4-aminometil-fenilsulfanil)-acetil]- 12-{[4-(3-amino-propilcarbamoil)-benzilamino]-metil} mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-[(4-aminometil-fenilsulfanil)-acetil]- 12-[(5-dimetilcarbamoil-pentilamino)-metil] mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-[(4-aminometil-fenilsulfanil)-acetil]- 12-{[4-(2-amino-2-carbamoil-etil)-benzilamino]-metil} mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-[(4-aminometil-fenilsulfanil)-acetil]- 12-{[4-(2-amino-2-dimetilcarbamoil-etil)-benzilamino]-metil} mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-{[5-aminometil-piridin-2-il-sulfanil)]- acetil}-12-[(4-aminometil-benzilamino)-metil] mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-{[5-aminometil-piridin-2-il-sulfanil)]- acetil}-12-[(4-aminometil-3-fluoro-benzilamino)-metil] mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-{[(4-aminometil-ciclo-hexil)- metilsulfanil)-acetil]{[(4-aminometil-ciclo-hexil)-metilsulfanil]-acetil}-12- [(4-aminometil-benzilamino)-metil] mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-{1-(2-amino-acetil)-piperidin-4-il- sulfanil]-acetil}-12-[(4-aminometil-3-fluoro-benzilamino)-metil] mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-{{4-[(2-amino-acetilamino)-metil]- ciclo-hexilsulfanil}-acetil}-12-[(4-aminometil-3-fluoro-benzilamino)-metil] mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-{[5-aminometil-piridin-2-il-sulfanil]- acetil}-12-[(4-aminometil-2,5-difluoro-benzilamino)-metil] mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-[(4-aminometil-fenilsulfanil)-acetil]- 12-[(2-amino-1-aminometil-etilamino)-metil] mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-[(5-aminometil-piridin-2-il-sulfanil)- acetil]-12-[(6-amino-hexilamino)-metil] mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-{(4-[(2-amino-acetilamino)-metil]- fenilsulfanil)-acetil}-12-[(3-amino-propilamino)-metil] mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-{(4-[(2-amino-3-(4-hidróxi-fenil)- propionilamino)-metil]-fenilsulfanil)-acetil}-12-[(3-amino-propilamino)- metil] mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-{(4-[(3-amino-propionilamino)- metil]-fenilsulfanil)-acetil}-12-[(3-amino-propilamino)-metil] mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-{(4-[(2-amino-acetilamino)-metil]- fenilsulfanil)-acetil}-12-[4-aminometil-benzilamino-metil] mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-{(4-[(2-amino-acetilamino)-metil]- fenilsulfanil)-acetil}-12-(6-amino-hexilamino-metil) mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-{[(3-acetilamino-metil)-fenilsulfanil]- acetil}-12-[(3-amino-propilamino)-metil] mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-{(4-{[2-amino-3-(4-aminometil-fenil)- propionilamino]-metil}-fenilsulfanil)-acetil}-12-[(3-amino-propilamino)- metil] mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-{{4-[(3-amino-propilamino)-metil]- fenilsulfanil}-acetil}-12-[(3-amino-propilamino)-metil] mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-{{3-[(3-amino-propilamino)-metil]- fenilsulfanil}-acetil}-12-[(3-amino-propilamino)-metil] mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-{{4-[(4-aminometil-benzilamino)- metil]-fenilsulfanil}-acetil}-12-[(3-amino-propilamino)-metil] mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-[(3-alilaminometil-fenilsulfanil)- acetil]-12-[(3-amino-propilamino)-metil] mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-{{4-[(3-amino-propilamino)-metil]- fenilsulfanil}-acetil}-12-{[3-(3-amino-propóxi)-propilamino]-metil} mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-[(4-ciclopropilaminometil- fenilsulfanil)-acetil]-12-[(3-amino-propilamino)-metil] mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-[(4-ciclopropilaminometil- fenilsulfanil)-acetil]-12-[(6-amino-hexilamino)-metil] mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-{{4-[(4-aminometil-benzilamino)- metil]-fenilsulfanil}-acetil}-12-[(6-amino-hexilamino)-metil] mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-{{4-[(4-aminometil-benzilamino)- metil]-fenilsulfanil}-acetil}-12-[(4-aminometil-benzilamino)-metil]- mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-[5-(3-amino-propilcarbamoil)-piridin- 2-ilsulfanil]-acetil-12-[(6-amino-hexilamino)-metil] mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-[(2,5-Bis-aminometil-fenilsulfanil)- acetil]-12-[(3-amino-propilamino)-metil] mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-[(3,5-Bis-aminometil-fenilsulfanil)- acetil]-12-[(3-amino-propilamino)-metil] mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-{[(3-amino-propilcarbamoil)- fenilsulfanil]-acetil}-12-[(2-guanidino-etil] mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-{[4-(3-hidróxi-propilcarbamoil)- fenilsulfanil]-acetil}-12-[(6-amino-hexilamino)-metil] mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-[(2-hidróxi-etilsulfanil)-acetil]-12-[(6- amino-hexilamino)-metil] mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-{[3-(2,2-difluoro-etilamino)-ciclo- hexilsulfanil]-acetil}-12-[(6-amino-hexilamino)-metil] mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-[(2-amino-7H-purin-6-ilsulfanil)- acetil]-12-[(6-amino-hexilamino)-metil] mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-[(azepan-4-ilsulfanil)-acetil]-12-[(6- amino-hexilamino)-metil] mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-[(azepan-4-ilsulfanil)-acetil]-12-[(6- guanidino-hexilamino)-metil] mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-[(azepan-4-ilsulfanil)-acetil]-12-[(4- aminometil-benzilamino)-metil] mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-[(azepan-4-ilsulfanil)-acetil]-12-[(6- amino-octilamino)-metil] mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-{[1-(2-amino-acetil)-piperidin-4-il- sulfanil)]-acetil}-12-[(6-amino-hexilamino)-etil] mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-{[1-(2-amino-acetil)-piperidin-4-il- sulfanil)]-acetil}-12-[(4-aminometil-benzilamino)-etil] mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-[5-hidroximetil-piridin-2-il- sulfanilacetil]-12-[(4-aminometil-3-fluoro-benzilamino)-etil] mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-{4-[(2-amino-acetilamino)-ciclo- hexilsulfanil]-acetil}-12-[(4-aminometil-3-fluoro-benzilamino)-etil] mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-{[1-(2-amino-acetil)-piperidin-4-il- sulfanil]-acetil}-12-[(4-aminometil-3-fluoro-benzilamino)-etil] mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-[(5-aminometil-piridin-2-il-sulfanil)- acetil]-12-[(4-aminometil-2,5-difluoro-benzilamino)-etil] mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-{[1-(2-amino-acetil)-piperidin-4-il- sulfanil]-acetil}-12-[(4-aminometil-2,5-difluoro-benzilamino)-etil] mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-{[1-(2-amino-acetil)-piperidin-4-il- sulfanil]-acetil}-12{2-[4-(2-amino-etóxi)-benzilamino]-etil} mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-{{4-[(2-amino-acetilamino)-metil]- ciclo-hexilsulfanil}-acetil}-12-[(4-aminometil-3-fluoro-benzilamino)-etil] mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-[(azepan-4-ilsulfanil)-acetil]-12-[(4- aminometil-fenilamino)-etil] mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-{{4-[(2-amino-acetilamino)]-ciclo- hexilsulfanil}-acetil}-12-[(4-aminometil-fenilamino)-etil] mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-{[1-(2-amino-acetil)-piperidin-4-il- metilsulfanil]-acetil}-12-[(4-aminometil-fenilamino)-etil] mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-{[1-(2-amino-acetil)-piperidin-4-il- sulfanil]-acetil}-12-(8-amino-octil) mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-{[1-(2-amino-acetil)-piperidin-4-il- sulfanil]-acetil}-12-[3-(4-aminometil-fenil)-propil] mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-[(azepan-4-il-sulfanil)-acetil]-12-[3- (4-aminometil-fenil)-propil] mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-[(azepan-4-il-sulfanil)-acetil]-12-(6- amino-hexil) mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-[(azepan-4-il-sulfanil)-acetil]-12-(8- amino-octil) mutilina,) 12-epi-12-desvinil-14-O-{{4-[(2-amino-acetilamino)-metil]- ciclo-hexilsulfanil}-acetil}-12-[2-{4-[(2-amino-etilamino)-metil]-fenil}- etenil) mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-{{4-[(2-amino-acetilamino)-metil]- ciclo-hexilsulfanil}-acetil}-12-[2-{4-[(2-amino-etilamino)-metil]-fenil}-etil) mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-[(azepan-4-ilsulfanil)-acetil]-12-[2- (4-aminometil-fenil)-etil]-mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-[(azepan-4-ilsulfanil)-acetil]-12-((E)- 2-piridin-3-il-etenil) mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-[(azepan-4-ilsulfanil)-acetil]-12-((E)- 2-{4-[(2-amino-etilamino)-metil]-fenil}-etenil) mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-[(azepan-4-ilsulfanil)-acetil]-12-[2- {4-[(2-amino-etilamino)-metil]-fenil}-etil) mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-[(azepan-4-ilsulfanil)-acetil]-12-((E)- 2-{4-[(2-amino-etilamino)-metil]-3-fluoro-fenil}-etenil) mutilina, 12-epi-14-O-{[1-(2-amino-acetil)-piperidin-4-il-sulfanil]- acetil}-12-((E)-2-{4-[(2-amino-etilamino)-metil]-fenil}-etenil) mutilina, 12-epi-14-O-{[1-(2-amino-acetil)-piperidin-4-il-sulfanil]- acetil}-12-[2-{4-[(2-amino-etilamino)-metil]-fenil}-etil) mutilina, 12-epi-12-desvinil-14-O-[(5-aminometil-piridin-2-ilsulfanil)- acetil]-12-[2-(4-aminometil-benzoilamino)-etil] mutilin.
11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que está na forma de um sal.
12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que é opcionalmente na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, para uso como um medicamento.
13. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, opcionalmente na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que é na preparação de uma composição farmacêutica para tratamento de doenças mediadas por bactéria Gram negativa, em particular Escherichia coli.
14. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 11, opcionalmente na forma de um sal farmaceuticamente aceitável, em associação com pelo menos um excipiente farmacêutico, opcionalmente também compreendendo outro agente farmaceuticamente ativo.
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