CN101880252A - 盐酸沃尼妙林的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物合成领域，特别涉及盐酸沃尼妙林的制备方法，具体步骤为截短侧耳素I在碱性溶剂中与对甲苯磺酰氯II回流反应得磺酸酯III，再在碱性条件下与2-巯基-2-甲基丙胺IV反应得硫醇酯V，再在碱性条件下与苄基正丁基氯化胺VI反应，得沃尼妙林VII粗品，进而制备成盐酸沃尼妙林，本方法提供了一种新的盐酸沃尼妙林合成技术路线，无需稀有金属作为催化剂参与其反应，在减少试剂使用的同时避免了繁杂的工序，保证工业化生产的简单、节能、低危险，低成本。

Description

盐酸沃尼妙林的制备方法
技术领域
本发明涉及药物合成领域，特别涉及盐酸沃尼妙林的制备方法。
背景技术
沃尼妙林(valnemulin)是利用截短侧耳素(Pleuromutilin)为原料合成的动物专用抗生素，具有很强的抗菌活性。其抗菌机理是与病原微生物核糖体上的50S亚基结合，抑制蛋白质的合成，即通过与病原微生物核糖体23S RNA的V区相互作用，阻止肽基转移酶正确定位于tRNA的CCA-末端，从而抑制了病原微生物蛋白质的合成并导致其死亡。临床上用于治疗动物感染性疾病，特别是用于治疗猪痢疾、猪腹泻和霉形体肺炎具有显著的治疗与预防效果。
申请号为200810022972.5的中国专利申请公开了一种制备沃尼妙林的方法，具体步骤为：氯化截短侧耳素制备、N-烯丙氧羰基缬氨酸的制备、1，1-二甲基-2-(N-烯丙氧羰基缬氨酰氨基)乙硫醇的制备、沃尼妙林的制备。申请号为200910074860.9的中国专利申请公开了一种制备沃尼妙林的方法，具体步骤为：将D-缬氨酸羟邓盐加入其质量十倍以上的四氢呋喃中，0℃-20℃下搅拌使其悬浮，滴加三乙胺、N，N-二甲基甲(乙)酰胺、N-甲基吗啉，至反应液澄清；加入摩尔量不超过D-缬氨酸羟邓盐的氯甲酸甲酯或D-缬氨酸羟邓盐的氯甲酸乙酯；将摩尔量不超过D-缬氨酸羟邓盐的(2-氨基-1，1-二甲基乙基)巯基乙酸，(3AS，4R，5S，6S，8R，9R，9AR，10R)-八氢-5，8-二羟基-4，6，9，10-四甲基-6-乙烯基-3A，9-丙烷-3AH-环戊环辛烯-1(4H)-酮-8-酯溶于等质量四氢呋喃，0～10℃滴入反应液并搅拌，0℃～20℃反应2～5h；除有机溶剂，残留物中加水用盐酸调PH值、升温、搅拌、除杂，滤液冷冻干燥得盐酸沃尼妙林。上述两种方法在制备沃尼妙林的过程中均使用了稀有元素催化剂，且反应速度慢，制备工艺复杂且生产成本高，反应条件过于苛刻而不适用工业化生产。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种适用于工业化生产的盐酸沃尼妙林的制备方法，该方法工艺简单，且成本低、收率高。
为实现上述目的，本发明的技术方案为：
盐酸沃尼妙林的制备方法，具体包括以下步骤：
a沃尼妙林粗品的制备：将截短侧耳素I在碱性溶剂中与对甲苯磺酰氯II回流反应得磺酸酯III，所述磺酸酯III在碱性条件下与2-巯基-2-甲基丙胺IV反应得硫醇酯V，所述硫醇酯V在碱性条件下与苄基正丁基氯化胺VI反应，得沃尼妙林VII粗品；
b盐酸沃尼妙林的制备：将步骤a所得沃尼妙林粗品溶于甲基叔丁基醚水溶液中，加水稀释后静置分层；收集甲基叔丁基醚层，加水稀释后用盐酸溶液调节pH至1.0～1.2，静置分层；收集水层，加甲基叔丁基醚稀释后，用氢氧化钠溶液调节pH至8.0～9.0，静置分层；收集甲基叔丁基醚层，加水稀释后，用盐酸溶液调节pH至2.5～3.0，静置分层；收集水层，除去溶剂，得盐酸沃尼妙林。
进一步，步骤a中，所述对甲苯磺酰氯与截短侧耳素的质量比为1∶2，所述碱性溶剂由甲基叔丁基醚、水及浓度为10mol/L的氢氧化钠按体积比为150∶40∶5的比例混合而成，所述碱性溶剂与截短侧耳素的质量比为1∶3～3.5；所述2-巯基-2甲基丙胺与截短侧耳素的质量比为0.5∶1；所述苄基正丁基氯化胺与截短侧耳素的质量比为6∶100。
本发明的有益效果在于：本方法工艺简单、反应速度快，本工艺无需使用价格昂贵的稀有金属催化剂即可完成盐酸沃尼妙林的制备，且收率高；本方法制备所需要的试剂价格便宜，为生产降低了成本。
具体实施方式
实施例盐酸沃尼妙林的制备
取截短侧耳素500g，对甲苯磺酰氯250g、甲基叔丁基醚1500mL和水400mL混和，滴加浓度为10mol/L的氢氧化钠溶液50ml。滴加完毕后，回流搅拌反应1小时。冷却至25℃，在搅拌下依次加入浓度为10mol/L的氢氧化钠溶液50ml和2-巯基-2-甲基丙胺250g、苄基正丁基氯化胺3.2g，控制温度在30℃以下。加完后升温到40℃，反应1小时，再加入500mL水，在0℃下搅拌15分钟。然后在25℃下真空干燥，得沃尼妙林粗品。
称取沃尼妙林200g与体积分数为75％的甲基叔丁基醚水溶液2000ml混合，在-10℃下搅拌30分钟，加入1500mL水，静置分层。甲基叔丁基醚层加入2000mL水，再用浓度为6mol/L盐酸14mL调节pH为1.2，反应结束后，静置分层，水层用甲基叔丁基醚洗3次后，再加入甲基叔丁基醚，用浓度为10mol/L氢氧化钠溶液调节到中性，然后用浓度为2mol/L氢氧化钠溶液调节pH为8.0，静置分层，甲基叔丁基醚层用1000ml水洗2次，在加入1500ml水，用浓度为2mol/L盐酸调节pH为3.0，搅拌后静置分层，水层真空蒸除溶剂，得到白色固体化合物盐酸沃尼妙林240g。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过参照本发明的优选实施例已经对本发明进行了描述，但本领域的普通技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离所附权利要求书所限定的本发明的精神和范围。

Claims (2)

1.盐酸沃尼妙林的制备方法，其特征在于，具体包括以下步骤：
a沃尼妙林粗品的制备：将截短侧耳素I在碱性溶剂中与对甲苯磺酰氯II回流反应得磺酸酯III，所述磺酸酯III在碱性条件下与2-巯基-2-甲基丙胺IV反应得硫醇酯V，所述硫醇酯V在碱性条件下与苄基正丁基氯化胺VI反应，得沃尼妙林VII粗品；
Figure FSA00000191807500011
b盐酸沃尼妙林的制备：将步骤a所得沃尼妙林粗品溶于甲基叔丁基醚水溶液中，加水稀释后静置分层；收集甲基叔丁基醚层，加水稀释后用盐酸溶液调节pH至1.0～1.2，静置分层；收集水层，加甲基叔丁基醚稀释后，用氢氧化钠溶液调节pH至8.0～9.0，静置分层；收集甲基叔丁基醚层，加水稀释后，用盐酸溶液调节pH至2.5～3.0，静置分层；收集水层，除去溶剂，得盐酸沃尼妙林。
2.根据权利要求1所述的盐酸沃尼妙林的制备方法，其特征在于：步骤a中，所述对甲苯磺酰氯与截短侧耳素的质量比为1∶2，所述碱性溶剂由甲基叔丁基醚、水及浓度为10mol/L的氢氧化钠按体积比为150∶40∶5的比例混合而成，所述碱性溶剂与截短侧耳素的质量比为1∶3～3.5；所述2-巯基-2甲基丙胺与截短侧耳素的质量比为0.5∶1；所述苄基正丁基氯化胺与截短侧耳素的质量比为6∶100。
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Pledgee: INNER MONGOLIA BRANCH OF BANK OF COMMUNICATIONS Co.,Ltd.

Pledgor: JINHE BIO-TECHNOLOGY Co.,Ltd.

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