CN102584568A - α-酮戊二酸的制备工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明为α-酮戊二酸的制备工艺，包含的步骤有：（a）二氯乙酸甲酯与丙烯酸甲酯在甲醇钠存在下反应得到2,2-二氯戊二酸二甲酯；（b）由步骤（a）得到的2,2-二氯戊二酸二甲酯与碱溶液反应得到α-酮戊二酸水溶液粗品；（c）纯化α-酮戊二酸水溶液粗品得到精制的α-酮戊二酸水溶液；（d）加入水调节好精制α-酮戊二酸水溶液的浓度。精制的α-酮戊二酸水溶液的收率约为75%。本发明的工艺避免使用大量的有机溶剂，能进行大批量生产的同时具有收率高、生产成本低，反应时间短的显著特点。

Description

α-酮戊二酸的制备工艺
技术领域
本发明是属于一种含有两个羧基的有效成分的医药配制品的制备方法，特别是生产过程中避免了使用大量的有机溶剂，得到的产品收率高，成本低的大批量制备α-酮戊二酸的制备工艺。
背景技术
α-酮戊二酸是一个重要的生物分子，是三羧酸循环中重要的中间产物之一，是氮的输送体和分子氧化中的共生物质。在微生物细胞的代谢中起着重要的作用，也是合成多种氨基酸，蛋白质的重要前体物质。在可用于营养强化剂，作为运动营养饮料的成分，有机中间体，生化试剂和测肝功能的配套试剂，体格增强补剂等方面。此外，α-酮戊二酸可制备1：1和2：1的L-精氨酸α-酮戊二酸，用于运动营养剂。
然而，传统的α-酮戊二酸的制备方法非常复杂，非常耗时，成本高，不适合于工业化生产。特别是传统的方法在反应中要使用大量的有机溶剂，这使得生产成本增加，生产时间长，不适合于批量生产，不能满足市场的需求。
发明内容
为了克服传统技术中缺陷，本发明提供了一种成本效率极佳的大量生产α-酮戊二酸的制备工艺。
本发明的特证是在生产α-酮戊二酸过程中不使用大量的有机溶剂。
本发明的特证是α-酮戊二酸生产时间短，得到的最终产物收率高。
通过以下的叙述及仪器检测手段和权利要求中的细节可了解到本发明的其它特证和特色。
按照本发明内容，本发明制备化合物α-酮戊二酸的工艺包括以下步骤：
（a.1）向反应器中加入等摩尔的二氯乙酸甲酯和丙烯酸甲酯；
（a.2）开始搅拌并控制反应温度在0～60℃；
（a.3）慢慢加入甲醇钠，甲醇钠的用量为丙烯酸甲酯重量的5∼15%，甲醇钠溶液的浓度为25～40%；
（a.4）反应器内，在控制的反应温度下，搅拌反应1～4h，生成反应产物；
（a.5）用水洗涤反应产物2次；
（a.6）分离出步骤（a.5）得到的反应产物中的有机层，该有机层经减压蒸馏得到2,2-二氯戊二酸二甲酯。
（b.1）将由步骤（a）得到的2,2-二氯戊二酸二甲酯与碱性溶液混合，在50～100℃的温度下反应0.5～8h，形成反应产物，其中2,2-二氯戊二酸二甲酯与碱的摩尔比为1ː0.7～1.3；
（b.2）向（b.1）步骤得到的反应产物中加入无机盐，搅拌0.5～5h，得到α-酮戊二酸盐沉淀，其中反应产物与无机盐的摩尔比为1ː0.5～1.2；
（b.3）过滤出α-酮戊二酸盐，在搅拌下加入水和无机酸调节pH<4.5；
（b.4）过滤除去无机盐得到α-酮戊二酸水溶液粗品。
（c.1）将α-酮戊二酸水溶液粗品经过阳离子、阴离子和阳离子交换树脂除去杂质得到精制的α-酮戊二酸水溶液；
（c.2）调整精制α-酮戊二酸水溶液浓度在25～55%（w/w）。
得到的精制的α-酮戊二酸水溶液收率约75%，在整个生产过程中不使用有机溶剂；
本发明提供了生产α-酮戊二酸的工艺过程，可用于大量生产1：1和2：1的L-精氨酸α-酮戊二酸。
在以下的伴有图示的细节描述及权利要求中可以看到本发明的目的、特征和特点。
附图说明
图1是本发明制备α-酮戊二酸的反应式，
图2是本发明α-酮戊二酸工艺方框图。
附图标号说明
1：二氯乙酸甲酯 2：丙烯酸甲酯 3：2,2-二氯戊二酸二甲酯
4：α-酮戊二酸 5：L-精氨酸α-酮戊二酸
6：L-精氨酸α-酮戊二酸1：1（n =0）或L-精氨酸α-酮戊二酸2：1二水合物（n =2）。
具体实施方式
图1和图2是本发明制备α-酮戊二酸的工艺步骤；
（a）等摩尔的二氯乙酸甲酯和丙烯酸甲酯在甲醇钠存在的情况下反应得到2,2-二氯戊二酸二甲酯；
（b）2,2-二氯戊二酸二甲酯与碱溶液反应得到粗品α-酮戊二酸水溶液；
（c）纯化α-酮戊二酸水溶液粗品得到精制的α-酮戊二酸水溶液；
（d）加入水调节精制α-酮戊二酸水溶液的浓度；
2,2-二氯戊二酸二甲酯的制备进一步描述如下：
在反应器中，加入等摩尔的二氯乙酸甲酯和丙烯酸甲酯，开始搅拌，控制反应温度在40℃～50℃。然后慢慢加入浓度为30%的甲醇钠溶液到反应器中，该溶液中甲醇钠重量为丙烯酸甲酯重量的11%。搅拌下反应4h，生成反应产物。然后加入水洗涤反应产物，共洗涤2次。分出有机层，将有机层减压蒸馏得到2,2-二氯戊二酸二甲酯。
换句话来说，步骤（a）是通过下面步骤进行的：
（a.1）将等摩尔得二氯乙酸甲酯和丙烯酸甲酯加入到反应器中；
（a.2）开始搅拌，反应器温度可控制在0～60℃；
（a.3）向反应器中慢慢加入浓度为30%的甲醇钠溶液；甲醇钠用量为丙烯酸甲酯重量的5～15%；
（a.4）可在0～60℃的反应温度下搅拌反应1～4h，生成反应产物；
（a.5）将步骤（a.4）得到的反应产物用水洗涤2次；
（a.6）分离出由步骤（a.5）得到的反应产物中的有机层，将该有机层减压蒸馏，得到2,2-二氯戊二酸二甲酯。
如上所述，值得注意的是本发明在制备2,2-二氯戊二酸二甲酯时不用有机溶剂。
由上述步骤（a.1）到（a.6）得到的2,2-二氯戊二酸二甲酯制备α-酮戊二酸的工艺详细描述如下：
由上述方法得到的2,2-二氯戊二酸二甲酯与 30%浓度的氢氧化钠溶液混合, 2,2-二氯戊二酸二甲酯与氢氧化钠的摩尔比为1∶0.7，在60℃温度下反应4h,形成反应产物。将氯化钙加入其中搅拌反应3h，生产大量的沉淀。其中上述反应产物与氯化钙的摩尔比为1∶0.7。然后过滤反应产物得到α-酮戊二酸盐，搅拌下用水和硫酸调节pH2-3。过滤除去无机盐，得到α-酮戊二酸水溶液粗品；
步骤（b）也可用如下步骤表示：
（b.1）将步骤（a）得到的2,2-二氯戊二酸二甲酯与氢氧化钠溶液混合，2,2-二氯戊二酸二甲酯与氢氧化钠的摩尔比为1∶0.7～1.3，在50～100℃温度下反应0.5～8h，形成反应产物；
（b.2）将氯化钙加入到反应产物中搅拌反应0.5～5h，用于沉淀出α-酮戊二酸盐，反应产物与氯化钙的摩尔比为1∶0.5～1.2。
（b.3）过滤出α-酮戊二酸盐，搅拌下加入水和硫酸调至pH<4.5；
（b.4）过滤除去无机盐得到α-酮戊二酸水溶液粗品。
α-酮戊二酸精制过程
将由上述工艺得到的α-酮戊二酸水溶液粗品经过阳离子、阴离子和阳离子交换树脂，除去杂质。然后浓缩到含量为25～55%（重量百分含量），该浓度适宜于作为制备摩尔比1：1和2：1的L-精氨酸α-酮戊二酸的原料。
步骤（c）如下：
（c.1）将α-酮戊二酸水溶液粗品经过阳离子、阴离子和阳离子交换树脂除去杂质得到精制的α-酮戊二酸水溶液；
（c.2）调整α-酮戊二酸水溶液浓度到25～55%（重量百分含量）。
值得注意的是，在步骤（c.1）中，用阳离子和阴两种离子交换树脂可有效地除去杂质。
本发明制备α-酮戊二酸的工艺条件收率高于75%，同时避免了使用大量的有机溶剂，本方面工艺路线具有收率高的显著优势，也就是说，本工艺可用于大规模制备α-酮戊二酸，具有生产周期短、成本低的优点。
通过以上实施例形式的具体方案，对本发明的上述内容进一步进行详细说明，但本发明的保护范围并不仅限于此。

Claims (7)

1.一种α-酮戊二酸的制备工艺， 其特征在于制备工艺步骤为：
二氯乙酸甲酯与丙烯酸甲酯在甲醇钠的存在下反应,得到2,2-二氯戊二酸二甲酯；
（b）2,2-二氯戊二酸二甲酯与碱溶液反应得到α-酮戊二酸水溶液粗品；
（c）纯化α-酮戊二酸水溶液粗品得到精制的α-酮戊二酸水溶液；
（d）加入水调节精制的α-酮戊二酸水溶液的浓度。
2.根据权利要求1 所述的α-酮戊二酸的制备工艺，其特征在于步骤（a）包括如下操作步骤：
（a.1）向反应器中加入等摩尔比的二氯乙酸甲酯和丙烯酸甲酯；
（a.2）开启搅拌，控制反应温度为0～60℃；
（a.3）向反应器中慢慢加入甲醇钠溶液，甲醇钠的用量为丙烯酸甲酯重量的5∼15%，甲醇钠溶液的浓度为25～40%;
（a.4）在控制的反应温度下搅拌反应1～4h，生成反应产物；
（a.5）用水洗涤反应产物2次；
（a.6）分离出步骤（a.5）得到的反应产物中的有机层，有机层经减压蒸馏，得到2,2-二氯戊二酸二甲酯。
3.根据权利要求1所述的α-酮戊二酸的制备工艺，其特征在于步骤（b）包括如下操作步骤：
（b.1）将步骤（a）得到的2,2-二氯戊二酸二甲酯与碱溶液混合，在50～100℃的反应温度下反应0.5～8h，形成反应产物，2,2-二氯戊二酸二甲酯与碱的摩尔比为1ː0.7～1.3；
（b.2）向上述反应产物中加入无机盐，搅拌反应0.5～5h，沉淀出α-酮戊二酸盐，反应产物与无机盐的摩尔比为1ː0.5～1.2；
（b.3）过滤出α-酮戊二酸盐，搅拌下加入水和无机酸调pH<4.5；
（b.4）过滤除去无机盐得到α-酮戊二酸水溶液粗品。
4.根据权利要求3所述的α-酮戊二酸的制备工艺，其特征在于步骤（c）包括如下操作步骤：
（c.1）将α-酮戊二酸水溶液粗品经过阳离子、阴离子和阳离子交换树脂除去杂质，得到精制的α-酮戊二酸水溶液。
5.根据权利要求4所述的α-酮戊二酸的制备工艺，其特征在于步骤（c）还包括如下操作步骤：
（c.2）调整精制α-酮戊二酸水溶液浓度到25～55%（重量百分含量）。
6.根据权利要求1所述的α-酮戊二酸的制备工艺，其特征在于精制的α-酮戊二酸水溶液的收率约为75%。
7.根据权利要求5所述的α-酮戊二酸的制备工艺，其特征在于精制的α-酮戊二酸水溶液的收率约为75%。
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